[go: up one dir, main page]

HU225224B1 - Pyridonecarboxylic acid derivatives and their salts and antibacterial compositions containing them - Google Patents

Pyridonecarboxylic acid derivatives and their salts and antibacterial compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU225224B1
HU225224B1 HU9902714A HUP9902714A HU225224B1 HU 225224 B1 HU225224 B1 HU 225224B1 HU 9902714 A HU9902714 A HU 9902714A HU P9902714 A HUP9902714 A HU P9902714A HU 225224 B1 HU225224 B1 HU 225224B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
added
difluoro
chloro
oxo
Prior art date
Application number
HU9902714A
Other languages
English (en)
Inventor
Akira Yazaki
Yoshiko Niino
Yoshihiro Ohshita
Yuzo Hirao
Hirotaka Amano
Norihiro Hayashi
Yasuhiro Kuramoto
Original Assignee
Wakunaga Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26498637&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU225224(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wakunaga Pharma Co Ltd filed Critical Wakunaga Pharma Co Ltd
Priority to HU9904390A priority Critical patent/HUP9904390A3/hu
Publication of HUP9902714A2 publication Critical patent/HUP9902714A2/hu
Publication of HUP9902714A3 publication Critical patent/HUP9902714A3/hu
Publication of HU225224B1 publication Critical patent/HU225224B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A leírás terjedelme 38 oldal
HU 225 224 Β1
(a) ahol az (a) általános képletben e értéke 3, 4 vagy 5, J1, J2 és J3 egyikének jelentése hidrogénatom, a másik két szubsztituens jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, (1^4 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(1—4 szénatomos alkil)amino-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amino-(1-4 szénatomos alkilj-csoport vagy hidroxil-amino-csoport, a (b) általános képletben A jelentése egy -NR9- általános képletű csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom, f értéke 2, g értéke 2, J1, J2 és J3 jelentése hidrogénatom,
R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, aminocsoport vagy benzil-amino-csoport,
X, Y és Z jelentése egyformán vagy különbözően nitrogénatom, -CH= vagy -CR7- csoport, ahol R7 jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy cianocsoport, azzal a feltétellel, hogy X, Y és Z legalább egyikének jelentése nitrogénatom,
W jelentése nitrogénatom vagy -CR8= csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány tárgyát új piridon-karbonsav-származékok és ezek sói képezik, melyek antibakteriális tulajdonsága és orális felszivódóképessége kiváló. A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó antibakteriális gyógyszerkészítmények, valamint a vegyületek alkalmazása baktériumos és vírusos fertőzések elleni gyógyszerkészítmények előállítására.
Számos - alapvázukban piridon-karbonsavat tartalmazó - vegyületről ismeretes, hogy kiváló antibakteriális tulajdonságaik és széles antibakteriális spektrumuk miatt hasznos szintetikus antibakteriális szerként alkalmazhatók. Ezek közül a klinikai gyakorlatban bakteriális fertőzések kezelésére több vegyületet alkalmaztak széles körben, így például a norfloxacint (53-141286 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés), az enoxacint (55-31042 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés), az ofloxacint (57-46986 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés), a ciprofloxacint (58-76667 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés), a tosufloxacint (60-228479 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés) és hasonlókat.
E vegyületek azonban - antibakteriális hatásuk, bélben történő felszívódásuk, metabolikus stabilitásuk és mellékhatásaik, és különösen fototoxicitásuk és citotoxicitásuk tekintetében - további javításra szorulnak.
A WO 9505373 számon publikált PCT-bejelentés kinolon-karbonsav-származékokat, a 4,994,599 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-származékokat ismertet, amelyek nitrogénatomja piridil- vagy fluor-piridil-cso60 porttal helyettesített. Az ismert vegyületek antibakteriális hatása azonban messze elmarad a levofloxacin vagy az ofloxacin hatásától.
A találmány szerinti megoldás kidolgozása során olyan új vegyületek kifejlesztését tűztük ki célul, amelyek megfelelnek a fentebb vázolt szempontoknak.
Kiterjedt kutatómunkát végeztünk a klinikai gyakorlatban kiválóan működő, szintetikus, antibakteriális hatóanyagokként alkalmazható vegyületek feltárása érdekében, és azt találtuk, hogy az (1) általános képletű vegyületek Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok esetében egyaránt jó antibakteriális hatást fejtenek ki, továbbá rendkívül kis toxicitásúak, így különösen előnyösen alkalmazhatók szintetikus antibakteriális hatóanyagként. A találmány szerinti megoldás ezen a felismerésen alapul.
Az (1) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
HU 225 224 Β1
R2 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, (1-8 szénatomos alkíl)-amino-csoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-benzil-amino-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
R5 jelentése halogénatom vagy egy (a) vagy (b) általános képletű telített gyűrűs aminocsoport
(a) ahol az (a) általános képletben e értéke 3, 4 vagy 5, J1, J2 és J3 egyikének jelentése hidrogénatom, a másik két szubsztituens jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(1—4 szénatomos alkil)amino-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amino-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy hidroxil-amino-csoport, a (b) általános képletben A jelentése egy -NR9 általános képletű csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom, f értéke 2, g értéke 2, J1, J2 és J3 jelentése hidrogénatom,
R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, aminocsoport vagy benzil-amino-csoport,
X, Y és Z jelentése egyformán vagy különbözően nitrogénatom, -CH= vagy -CR7= csoport, ahol R7 jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy cianocsoport, azzal a feltétellel, hogy X, Y és Z legalább egyikének jelentése nitrogénatom,
W jelentése nitrogénatom vagy -CR8= csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a kivétellel, hogy az (1) általános képletű vegyület egyidejűleg nem hordozhatja az alábbi jelentéseket: R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése aminocsoport, R3 jelentése fluoratom, R4 jelentése fluoratom, R5 jelentése 3-hidroxi-azetidin-1-il-csoport, R6 jelentése hidrogénatom, W jelentése -CCI= csoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -CF=csoport és Z jelentése -CH= csoport.
Az (1) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely utóbbi a karboxilcsoportot védi, és enyhe feltételek mellett végezhető kezeléssel, például hidrolízissel eltávolítható. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy t-butil-csoport. Megjegyezzük, hogy az (1) általános képletben R1 jelentése a legelőnyösebben hidrogénatom.
Az (1) általános képletben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, (1-8 szénatomos alkilj-amino-csoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-
benzil-amino-csoport. Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxicsoport, közülük a legelőnyösebb a metoxicsoport. Az 1-8 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, n-pentil-, η-hexil-, n-heptil-, η-oktil-, tetrametil-butil-csoport stb. lehet. R2 jelentése különösen előnyösen aminocsoport. Az R2 helyén jelen levő (1-4 szénatomos alkoxi)-benzil-amino-csoport egyszerűen átalakítható aminocsoporttá.
Az (1) általános képlet további helyettesítői jelentésében a halogénatom fluor-, klór-, bróm-vagy jódatom. Közülük a fluor- és a klóratom előnyös. R3, R4, R5, R6, R7 jelentésében a halogénatom előnyösen fluoratom, míg R8 jelentésében a halogénatom előnyösen fluoratom.
Az X, Y és Z szubsztituenst illetően közülük kettő vagy három egyforma lehet, vagy más módon különbözhetnek egymástól, azonban feltétel, hogy X, Y és Z legalább egyikének a jelentése nitrogénatom legyen. Az X, Y és Z szubsztituensek jellemzően előnyös kombinációi a következők: X jelentése nitrogénatom, Y és Z jelentése pedig -CH= vagy -CR7= csoport, mely utóbbiban R7 jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy cianocsoport; Y jelentése nitrogénatom, X és Z jelentése pedig -CH= vagy -CR7= csoport, mely utóbbiban R7 jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és X és Y jelentése nitrogénatom, Z jelentése pedig -CH= vagy -CR7= csoport, mely utóbbiban R7 jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (1) általános képletű vegyület naftilidin-alapvázú abban az esetben, ha W jelentése nitrogénatom, így kinolinalapvázzal bír, ha W jelentése -CR8= csoport. A találmány szerinti megoldás szempontjából W jelentése a legelőnyösebben -CR8= csoport, amelyben R8 jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (1) általános képletben R5 csoportként szereplő (a) általános képletű csoport egy nitrogénatomot, a (b) általános képletű csoport két nitrogénatomot tartalmazhat. Az (a) általános képletű csoport 4-6 tagú, a (b) ál3
HU 225 224 Β1 talános képletű csoport 6 tagú lehet. Az (a) általános képletű csoport például azetidin-1-il-, pirrolidin-1 -ilvagy piperidin-1-il-csoport, a (b) általános képletű csoport piperazin-1-il-csoport. E csoportok különféle helyettesítőket is hordozhatnak J1, J2 és J3 definíciója szerint.
Az (a) általános képletű csoport különösen előnyösen 3-amino-azetidin-1-il-, 3-amino-3-metil-azetidin-1-ίΙ-, 3-(metil-amino)-azetidin-1-il-, 3-(etil-amino)-azetidin-1-il-, 3-(dimetil-amino)-azetidin-1-il-, 3(amino-metil)-azetidin-l-il-, 3-(hidroxi-amino)-azetidin-1-il-, 3-amino-pirrolidin-1 -ii-, 3-amino-4-metil-pirrolidin-1-il- vagy piridilcsoport.
A leírásban használt „kis szénatomszámú” kifejezés 1-4 szénatomos csoportra vonatkozik.
A fentebb leírt, (1) általános képletű piridon-karbonsav-származékok sói savaddíciós és bázisaddíciós sók egyaránt lehetnek. A leírásban alkalmazott „só” kifejezés magában foglalja a bórvegyületekkel képzett kelátsókat is. A savaddíciós sók példái közé tartoznak a kö- 20 vetkezők: (i) szervetlen savakkal (például sósavval vagy kénsavval) képzett sók; (ii) szerves karbonsavval (például hangyasavval, citromsavval, triklór-ecetsavval, trifluor-ecetsavval, fumársawal vagy maleinsawal) képzett sók; és (iii) szulfonsavval (például metánszul- 25 fonsavval, benzolszulfonsawal, p-toluolszulfonsavval, mezitilénszulfonsawal vagy naftalinszulfonsavval) képzett sók. A bázisaddíciós sók példái közé tartoznak a következők: (i1) alkálifémmel (például nátriummal vagy káliummal) képzett sók; (ii’) alkáliföldfémmel (pél- 30 dául kalciummal vagy magnéziummal) képzett sók; (iii') ammóniumsók; és (iv’) nitrogéntartalmú szerves bázissal, például trimetil-aminnal, trietil-aminnal, tributil-aminnal, piridinnel, Ν,Ν-dimetil-anilinnel, N-metil-piperidinnel, N-metil-morfolinnal, dietil-aminnal, ciklohexil-aminnal, 1-efenaminnal vagy N,N’-dibenzil-etilén-diaminnal képzett sók. Az alkalmazható bórvegyü5 letek példái között említhetők a bór-halogenidek, mint például a bór-fluorid, valamint a kis szénatomszámú acil-oxi-bór-vegyületek, mint például az acetoxi-bór.
A találmány szerinti piridon-karbonsav-származékok és sóik - a nem szolvatált alakokon kívül - hidrát vagy 10 szolvát alakban is állhatnak. Ennek megfelelően a találmány tárgyához tartoznak a találmány szerinti vegyületek kristályos alakjai, hidrátjai és szolvátjai is. Ezenfelül a találmány szerinti piridon-karbonsav-származékok és sóik optikailag aktív anyagok alakjában is állhatnak, s 15 az ilyen optikailag aktív anyagok szintén a találmány tárgyát képezik. Ezen túlmenően a találmány szerinti piridon-karbonsav-származékok és sóik (cisz vagy transz) sztereoizomerek is lehetnek, és az ilyen sztereoizomerek szintén a találmány tárgyához tartoznak.
A találmány szerinti, (1) általános képletű piridon-karbonsav-származékok és sóik bármilyen alkalmas eljárással előállíthatok. Az alkalmas eljárások bizonyos tényezők (mint például a szubsztituensek típusa) figyelembevételével választhatók ki. Az alábbiakban a találmány szerinti vegyületek egy jellemző előállítási eljárását írjuk le.
1. eljárás
Az (1) általános képletű vegyületek közül az (1a) általános képletű vegyületek (melyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, és R5 jelentése halogénatom), például a következő reakcióvázlatban bemutatott 1. eljárással állíthatók elő:
(A) (B)
HU 225 224 Β1
R54 Ο
COOR'4 hidrolízis
Y^X
R24 R3 (E)
COOR14 (védőcsoport eltávolítása) hidrolízis
A reakcióvázlatban R1a jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; R10 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; L1 jelentése halogénatom; R5a jelentése halogénatom; R2a jelentése hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált aminocsoport vagy védőcsoporttal ellátott aminocsoport; R6a jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy nitrocsoport; R6b jelentése adott esetben szubsztituált aminocsoport; és R2, R3, R4, R6, X, Y, Z és W jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal.
Szemléletesebben, a találmány szerinti (1a) általános képletű vegyület előállítása céljából az (A) általános képletű vegyületet egy ortoformiáttal (például metil-ortoformiáttal vagy etil-ortoformiáttal) reagáltatjuk, miáltal a (B) általános képletű akrilátszármazékot kapjuk. A kapott akrilátszármazékot a (C) általános képletű aminovegyülettel reagáltatva (D) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet gyűrűvé zárva (E) általános képletű vegyülethez jutunk, s ezt a vegyületet hidrolizálva az (1a) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az (A) általános képletű vegyület és az ortoformiát reakcióját általában 0 °C és 160 °C közötti, előnyösen 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, rendszerint 10 perctől 48 óráig, előnyösen 1 órától 10 óráig terjedő ideig végezzük. Az ortoformiátot az (A) általános képletű vegyület anyagmennyiségéhez viszonyítva ekvimoláris vagy nagyobb mennyiségben, előnyösen az (A) általános képletű vegyület anyagmennyiségére vonatkoztatva 1-10-szeres mennyiségben alkalmazzuk.
A (C) általános képletű vegyülettel végzendő reakciót oldószer jelenlétében és hiányában egyaránt végrehajthatjuk. Amennyiben oldószert alkalmazunk, bármilyen - a reakció szempontjából közömbös - oldószer alkalmazható, melyek példái közé tartoznak az aromás szénhidrogének, mint például a benzol, toluol és xilol; az éterek, mint például a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, monoglyme, diglyme; az alifás szénhidrogének, mint például a pentán, hexán, heptán és ligroin; a halogénezett szénhidrogének, mint például a metilén-klorid, kloroform és szén-tetraklorid; a nem protonos poláros oldószerek, mint például a dimetil-formamid és a dimetil-szulfoxid; valamint az alkoholok, mint például a metanol, etanol és propánok Ezt a reakciót rendszerint 0 °C és 150 °C közötti, előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, általában 10 perctől 48 óráig terjedő ideig végezzük. A (C) általános képletű vegyületet az (A) általános képletű vegyület anyagmennyiségéhez viszonyítva ekvimoláris vagy nagyobb mennyiségben, előnyösen az (A) általános képletű vegyület anyagmennyiségére vonatkoztatva 1-10-szeres mennyiségben alkalmazzuk.
Más módon, a (D) általános képletű vegyület előállítása céljából az (A) általános képletű vegyületet acetállal (például N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetállal vagy N-dimetil-formamid-dietil-acetállal), s ezt köve5
HU 225 224 Β1 tőén (C) általános képletű vegyülettel reagáltathatjuk.
Az acetállal végzett reakció során bármilyen - a reakció szempontjából közömbös - oldószer alkalmazható.
Az ilyen oldószerek példáiként a fentebb felsorolt oldószerek említhetők. Ezt a reakciót általában 0 °C-tól í 150 °C-ig, előnyösen szobahőmérséklettől 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten, rendszerint 10 perctől 48 óráig, előnyösen 1 órától 10 órától terjedő ideig végezzük.
Ezt követően a (D) általános képletű vegyület (E) általános képletű vegyületté történő gyűrűvé zárását 1 megfelelő oldószerben - bázikus vegyület jelenlétében vagy hiányában - hajtjuk végre. E reakcióban bármilyen - a reakció szempontjából közömbös - oldószer alkalmazható, melyek példáiként említhetők az aromás szénhidrogének, mint például a benzol, toluol és xilol; 1 az éterek, mint például a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán és monoglyme; a halogénezett szénhidrogének, mint például a metilén-klorid, kloroform és szén-tetraklorid; az alkoholok, mint például a metanol, etanol, propanol és butanol; és a nem protonos poláros 2 oldószerek, mint például a dimetil-formamid és a dimetil-szuIfoxid. Az e reakcióban alkalmazható bázikus vegyületek példái közé tartoznak az alkálifémek, mint például a fémnátrium és a kalcium-hidrid; a szervetlen sók, mint például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, 2 nátrium-karbonát és kálium-karbonát; az alkoxidok, mint például a nátrium-metoxid, nátrium-etoxid és kálium-t-butoxid; a fém-fluoridok, mint például a nátrium-fluorid és a kálium-fluorid; a szerves sók, mint például a trietil-amin és az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undecén 3 (DBU). Ezt a reakciót általában 0 °C-tól 200 °C-ig, előnyösen szobahőmérséklettől 180 °C-ig terjedő hőmérsékleten, rendszerint 5 perctől 24 óráig terjedő ideig végezzük. A reakcióban a bázikus vegyületet a (D) általános képletű vegyület anyagmennyiségéhez viszo- 3 nyitva ekvimoláris vagy nagyobb mennyiségben, előnyösen a (D) általános képletű vegyület anyagmennyiségéhez viszonyítva 1-2-szeres mennyiségben alkalmazzuk.
Az (E) általános képletű vegyületet - az R1a védőcsoport és/vagy az R2a amino-védőcsoport eltávolítása céljából - hidrolízisnek vetjük alá, miáltal az (1a) általános képletű vegyületet kapjuk.
A hidrolízis bármilyen - hidrolízis során általánosan alkalmazott - feltételek között elvégezhető, például bázikus vegyület (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát és kálium-karbonát), szervetlen sav (például sósav, kénsav és hidrogén-bromid) vagy szerves sav (például p-toluolszulfonsav) jelenlétében, és megfelelő oldószerben, így például vízben, alkoholban (például metanolban, etanolban vagy propanolban), éterben (például tetrahidrofuránban vagy dioxánban), ketonban (például acetonban vagy metil-etil-ke5 tonban), ecetsavban vagy ezek elegyében. A reakciót általában szobahőmérséklettől 180 °C-ig, előnyösen szobahőmérséklettől 140 °C-ig terjedő hőmérsékleten, rendszerint 1-24 óra hosszat végezzük.
Meg kell jegyeznünk, hogy azon vegyület előállítása során, amelyben az (1) általános képletben R6 jelentése adott esetben védőcsoporttal ellátott aminocsoport, a fentebb leírt reakciókkal először az (E) általános képletű vegyületet állítjuk elő, oly módon, hogy kiindulási vegyületként olyan (A) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R6a jelentése halogénatom vagy nitrocsoport, majd az (E1a) általános képletű vegyületet az R6a halogénatom aminálásával vagy az R6a nitrocsoport redukálásával állítjuk elő, és az (1a) általános képletű vegyületet az (E1a) általános képletű vegyületből úgy származtatjuk le, hogy - amennyiben szükséges - eltávolítjuk az amino-védőcsoportot és eltávolítjuk a karboxil-védőcsoportot.
2. eljárás
Az (1) általános képletű vegyületek közül azok, amelyek képletében R5 jelentése adott esetben szubsztituált, telített ciklikus aminocsoport, például a következő reakcióvázlatban bemutatott 2. eljárással állíthatók elő:
(θ) ahol R5b jelentése adott esetben szubsztituált, telített ciklikus aminocsoport; és R1, R2, R3, R4, R5a, R6, X, Y, 2 és W jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal.
Részletesebben; a (G) általános képletű vegyületet az (F) általános képletű vegyület - R5b-H képletű vegyület alkalmazásával végzett - aminálásával állítjuk elő.
HU 225 224 Β1
Ezt a reakciót a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például aromás szénhidrogénben (így például benzolban, toluolban vagy xilolban), alkoholban (például metanolban vagy etanolban), éterben (például tetrahidrofuránban, dioxánban vagy monoglimben), ha- 5 logénezett szénhidrogénben (például metilén-kloridban, kloroformban vagy szén-tetrakloridban), nem protonos, poláris oldószerben (például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy N-metil-pirrolidinben), acetonitrilben vagy piridinben, és adott esetben semlegesítő- 10 szer, például nátrium-karbonát, kalcium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, trietil-amin, 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undecén (DBU) jelenlétében, szobahőmérséklettől 160 °C-ig terjedő hőmérsékleten, néhány perctől 48 óráig, előnyösen 10 perctől 24 óráig terjedő ideig vé- 15 gezhetjük. Az R5b-H vegyületet az (F) általános képletű vegyület anyagmennyiségéhez viszonyítva ekvimoláris vagy nagyobb mennyiségben, előnyösen az (F) általános képletű vegyület anyagmennyiségéhez viszonyítva
1-5-szörös mennyiségben alkalmazzuk. Meg kell jegyeznünk, hogy az (F) általános képletű vegyület az 1. eljárásban leírtak szerint állítható elő, továbbá abban az esetben, ha R1 jelentése karboxil-védőcsoport, hidrolízissel hidrogénatommal helyettesíthető.
3. eljárás
Az (1) általános képletű vegyületek közül azok, amelyben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, például az alábbi reakcióvázlatban bemutatott 3. eljárással állíthatók elő:
R3
0) ahol R1b jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; L2 jelentése halogénatom; és R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z és 35 W jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal.
Részletesebben; az (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (H) általános képletű vegyületet egy R1b-L2 képletű halogénvegyülettel reagáltatjuk. E reakció során oldószerként aromás szénhidrogéneket 40 (például benzolt vagy toluolt); halogénezett szénhidrogéneket (például metilén-kloridot vagy kloroformot); nem protonos, poláris oldószereket (például dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot), valamint inért oldószereket, például acetonitrilt alkalmazhatunk. A reak- 45 ciót rendszerint szobahőmérséklettől 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen bázikus vegyület (például trietil-amin, diizopropil-etil-amin, diciklohexil-amin, DBU, nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid) jelenlétében végezzük. A (H) általános 50 képletű vegyület a fentebb leírt 1. és 2. eljárással állítható elő.
Amennyiben az 1., 2. vagy 3. eljárás kiindulási anyagaiban a reakcióban szerepet nem játszó aminocsoport, iminocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport 55 vagy hasonló csoport van jelen, az a reakció során védőcsoporttal látható el, amely a reakció lezajlása után hagyományos eljárás alkalmazásával távolítható el.
Ilyen esetekben bármilyen védőcsoport alkalmazható, feltéve, hogy a reakcióval előállított, találmány szerinti 60 vegyületről az alkalmazott védőcsoport a vegyület szerkezetének megváltozása nélkül távolítható el. Védőcsoportként a peptid-, aminosav- és nukleinsavkémiában általánosan alkalmazott védőcsoportok bármelyike alkalmazható [„Protective Groups in Organic Synthesis”, szerk.: T. W. Green és P. G. M. Wuts, Jonh Wiley and Sons Inc. (1991); J. Heterocyclic Chem. 22, 1033 (1985); Liebigs Ann. Chem. 29, (1987); J. Med. Chem. 31, 991 (1988); J. Org. Chem. 35, 930 (1970); 62-246541 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés; 62-26272 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés; 63-145268 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés; J. Med. Chem. 29, 2363 (1986); J. Fluorin Chem. 28, 361 (1985); 63-198664 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés; 63-264461 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés; 63-104974 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés; 230948 számú európai szabadalmi bejelentés; 2-282384 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés; a 3-502452 számú nemzetközi közzétételi irat publikált japán fordítása; J. Hét. Chem. 27, 1609 (1990)].
A (C) általános képletű kiindulási vegyület bármilyen eljárással előállítható; a következőkben egy jellemző előállítási eljárást írunk le.
A (C) általános képletű kiindulási vegyületet a hattagú gyűrűt képező szénatomhoz kapcsolódó halogénatom aminnal (például ammóniával, alkil-aminnal, ben7
HU 225 224 Β1 zil-aminnal vagy hasonlókkal) - ismert halogén-amin szubsztitúciós reakcióval - történő helyettesítésével állíthatjuk elő. Meg kell jegyezni, hogy amennyiben aminként szubsztituált amint (például alkil-amint vagy benzil-amint) alkalmazunk, a szubsztituens hagyományos 5 eljárással távolítható el (lásd az alábbi reakcióvázlatot). Amennyiben R2a jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált aminocsoport vagy védőcsoporttal ellátott aminocsoport, hasonló halogén-amin szubsztitúciós reakció hajtható végre.
Z-Y
R3_^y-Hal·
Hal
Hc-NH:
Z-Y
R3-# y-NH-I-Ic Hal
Hc'-NH,
Hc-NH,
Hc'-NHz
A reakcióvázlatban szereplő képletekben „Hal” jelentése halogénatom, például fluor- vagy klóratom; Hc-NH és Hc’-NH jelentése szubsztituált aminocsoport, illetve védőcsoporttal ellátott aminocsoport; Hc-NH2 és Hc’ NH2 jelentése ezek megfelelő aminjai; R2b jelentése hidroxilcsoport vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport; és R3, X, Y és Z jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal.
Amennyiben nem áll rendelkezésre könnyen hozzáférhető kiindulási anyag - nevezetesen a két halogénatommal szubsztituált, nitrogéntartalmú, hattagú gyűrűs vegyület, amely a kívánt termékvegyület nitrogéntartalmú, hattagú gyűrűjén lévő szubsztituenseknek 60 (R3, és amennyiben X, Y és Z jelentése -CR7= vagy -CH=, R7 vagy hidrogén) megfelelő szubsztituenseket 50 tartalmazza -, a kívánt termékvegyület könnyebben hozzáférhető, két halogénatommal szubsztituált, nitrogéntartalmú, hattagú gyűrűs vegyületből is előállítható. Közelebbről; a halogén-amin szubsztitúciós reakcióval egyidejűleg - a szubsztituált aminocsoporttal - megfe55 lelő szubsztituenshelyettesítéses reakció is végezhető. A jellemző szubsztituenshelyettesítéses reakciók közé tartoznak a következő eljárások: a halogénatom aminocsoporttal, majd az aminocsoport egy másik halogénatommal vagy cianocsoporttal történő helyettesítése (például Sandmeyer-reakcióval vagy Schie8
HU 225 224 Β1 mann-reakcióval); a halogénatom hidroxilcsoporttal, majd a hidroxilcsoport - foszfor-halogenid vagy foszfor-oxi-halogenid alkalmazásával - egy másik halogénatommal történő helyettesítése; a brómatom vagy klóratom - például kálium-fluorid alkalmazásával - fluor- 5 atommal történő helyettesítése; a halogénatom hidrogénezési reakcióval hidrogénatommal történő helyettesítése; az alkoxi-karbonil- vagy az acilcsoport kis szénatomszámú alkilcsoporttá történő redukálása (hidridvegyület alkalmazásával). Meg kell jegyeznünk, hogy 10 amennyiben az így bevitt aminocsoportot vagy hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet további szubsztitúciós reakciónak vetjük alá, néha szükség van az aminovagy hidroxilcsoport védésére. Ilyen esetben az aminocsoport védése ftálimidálási reakcióval, a hidroxilcso- 15 port védése pedig benziloxidálással valósítható meg. A védőcsoportok egy következő lépésben távolíthatók el. A halogén-amin szubsztitúciós reakcióban részt vevő halogénatom (amelyet a fenti reakcióvázlatban „Hal” rövidítéssel jelölünk) bármilyen halogénatom lehet, azonban - nagy reaktivitása miatt - a fluoratomot részesítjük előnyben. Amennyiben a nagy reaktivitású egyéb helyeken szubsztituensként fluoratom van jelen, ezek a helyek a fluoratom más halogénatommal (például bróm- vagy klóratommal) történő helyettesítésével - a fentebb leírt reakciók alkalmazásával - védhetők.
Más módon, a (C) általános képletű kiindulási vegyület a nitrocsoport aminocsoporttá - hagyományos eljárással - történő redukálásával is előállítható, a következő reakcióvázlat szerint:
Z-Y
no2 redukció o2n
ahol R2b, R3, X, Y és Z jelentése megegyezik a fentebb megadottakkal.
A fentebb leírtak szerint előállított, találmány szerinti vegyület hagyományos eljárásokkal izolálható és 35 tisztítható, és a terméket - az izolálási és elválasztási körülményektől függően - só, szabad karbonsav vagy szabad amin alakjában kapjuk, azonban a vegyület különböző alakjai kölcsönösen átalakíthatok egymássá, így a találmány szerinti vegyület a kívánt alakban állít- 40 ható elő.
Az (1) általános képletű vegyületből vagy sójából parenterális beadáshoz (például injektálás, transzrektális beadás, szemcseppentés, szilárd vagy folyékony alakban történő orális beadás) alkalmas, gyógyászati 45 szempontból elfogadható hordozó alkalmazásával antibakteriális készítmény állítható elő.
A találmány szerinti injektálható antibakteriális készítmény - gyógyászati szempontból elfogadható sterilizált vízben vagy nemvizes közegben készített - oldat, 50 szuszpenzió vagy emulzió lehet. Az ilyen célra alkalmas nemvizes hordozók, oldószerek és közegek közé tartoznak a propilénglikol, polietilénglikol, növényi olajok (például olívaolaj), valamint az injektálásra alkalmas szerves észterek, például az etil-oleát. Az ilyen 55 készítmények adalék anyagokat - például tartósítószereket, nedvesítőszereket, emulgeátorokat és diszpergálószereket - is tartalmazhatnak. A készítményt például baktériumokat eltávolító szűréssel sterilizálhatjuk, vagy oly módon, hogy az injektálható, sterilizálható kő- 60 zegbe - közvetlenül felhasználása előtt - oldható sterilizálószert vagy steril szilárd készítményt adunk.
A szemcseppentéses beadásra alkalmas készítmény - a találmány szerinti vegyületen kívül - előnyösen szolubilizálószert, tartósítószert, izotonizálószert, sűrítőszert és hasonlókat tartalmaz.
Az orális beadásra alkalmas szilárd készítmények közé tartoznak a kapszulák, tabletták, pirulák, porok és granulátumok. Az ilyen szilárd halmazállapotú készítmények előállítása során a találmány szerinti vegyületeket rendszerint legalább egy inért töltőanyaggal (például szacharózzal, laktózzal vagy keményítővel) elegyítjük. A készítmények az inért töltőanyagokon kívül egyéb anyagokat, így például síkosítószert (például magnézium-sztearátot stb.) is tartalmazhatnak. A kapszulák, tabletták és pirulák esetében a készítmények puffért is tartalmazhatnak. A tabletták és pirulák bélben oldódó bevonattal láthatók el.
Az orális beadásra alkalmas folyékony készítmények közé - szokványos inért oldószert, például vizet tartalmazó - gyógyászati szempontból elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek tartoznak. Az ilyen készítmények az inért oldószeren kívül adalék anyagokat is tartalmazhatnak, így például nedvesítőszert, emulgeátort, szuszpendálószert, valamint édesítőszert és ízanyagot.
A bélben oldódó készítmények - a találmány szerinti vegyületen kívül - előnyösen kötőanyagot (például kakaóvajat vagy viaszt) is tartalmaznak.
HU 225 224 Β1
A találmány szerinti vegyület adagolása az adott vegyület természetétől, a beadás módjától, a kezelés időtartamától és egyéb tényezőktől függ. A találmány szerinti vegyületet jellemzően napi 0,1-1000 mg/kg, előnyösebben napi 0,5-100 mg/kg dózisban alkalmazzuk. Kívánt esetben a napi dózis 2-4 részletben adható be.
A találmány szerinti új piridon-karbonsav-származékok és sóik nagyon erős antibakteriális aktivitásúak, emellett fototoxicitásuk és citotoxicitásuk alacsony, következésképpen széles körben alkalmazhatók emberek és más emlősök, valamint halak gyógyászati készítményeiként, továbbá peszticidként, élelmiszer-tartósítószerként és hasonló szerekként. A találmány szerinti vegyület várhatóan jó vírusellenes aktivitást mutat, különösen az emberi immundeficiencia-vírus (HÍV) ellen, és várhatóan hatásosan alkalmazható az AIDS megelőzésére és kezelésére.
A következőkben a találmány szerinti megoldást a példák és összehasonlító példák leírásán keresztül ismertetjük. A találmány tárgya nem korlátozódik kizárólag a példákban leírt megvalósítási módokra.
1. összehasonlító példa
2-(t-Butil-amino)-3,5,6-trlfluor-piridin szintézise ml acetonitrilhez 11,0 g 2,3,5,6-tetrafluor-piridint és 18,5 g t-butil-amint adtunk, az elegyet 6 °C-on három napig kevertük, majd az oldószert lepároltuk. A visszamaradt anyaghoz 100 ml kloroformot adtunk, s az így kapott elegyet 50 ml desztillált vízzel mostuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, miáltal a címvegyület 9,7 g-ját halványságra olajként kaptuk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,45 (s, 9H), 4,40 (széles s, 1H),
7,16 (ddd, J=7 Hz, 8 Hz, 9 Hz, 1H).
2. összehasonlító példa
2-/Benzil-amino/-6-(t-butil-amino)-3,5-difluor-piridin szintézise ml N-metil-pirrolidinhez 9,7 g 2-(t-butil-amino)-3,5,6-trifluor-piridint és 15,5 g benzil-amint adtunk, az elegyet 160 °C-on egy napig kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az elegyhez ezután 50 ml kloroformot adtunk, majd 500 ml desztillált vízzel három alkalommal mostuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, miáltal a címvegyület kb. 16,5 g-ját sötétzöld olajként kaptuk.
3. összehasonlító példa
2-Amino-6-(t-butil-amino)-3,5-difluor-pirídin szintézise ml metanolhoz 10,7 g nyers 2-benzil-amino-6(t-butil-amino)-3,5-difluor-piridint, valamint 1,10 g 10 palládiumot tartalmazó - szenet és 3,8 g koncentrált sósavat adtunk, majd az elegyet egy napig hidrogéneztük. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk, majd az oldószert és hasonlókat csökkentett nyomáson végzett desztillációval elpárologtattuk. A visszamaradt anyaghoz 150 ml kloroformot adtunk, az elegyet 80 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mostuk, és a mosóoldatokat 50 ml kloroformmal ismételten extraháltuk. A kloroformos fázisokat összeöntöttük, magnézium-szulfáton szárítottuk, és csökkentett nyomáson betöményítettük. A visszamaradt anyagot szilikagélen (100 g), eluensként 2:1 tömegarányú kloroform/hexán elegy, majd kloroform alkalmazásával kromatografáltuk, miáltal a címvegyület 3,3 g-ját világosbarna olajként kaptuk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,43 (s, 9H), 4,11 (széles s, 2H),
6,94 (t, J=10 Hz, 1H).
1. példa
Etil-1-[6-(t-butil-amino)-3,5-difluor-piridin-2il]-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3karboxilát szintézise
A standardeljárással 4,20 g etil-3-klór-2,4,5-trifluorbenzoil-acetátból előállított etil-3-etoxi-2-(3-klór-2,4,5trifluor-benzoil)-akrilát kloroformban készített, 15 ml térfogatú oldatához 3,30 g 2-amino-6-(t-butil-amino)-3,5-difluor-piridint adtunk. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítve narancsszínű szilárd anyagot kaptunk. Ehhez 4,0 g vízmentes kálium-karbonátot és 8 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adtunk, a kapott anyagot 90 °C-on 10 percig kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldatot 50 ml kloroform és 500 ml desztillált víz hozzáadásával elválasztottuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, csökkentett nyomáson betöményítettük és állni hagytuk. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 4,67 g-ját kaptuk (olvadáspont: 203-205 °C). 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,39 (s, 9H), 1,40 (t, J=7 Hz, 3H),
4,40 (q, J=7 Hz, 2H), 4,70 (széles s, 1H), 7,21 (dd,
J=8 Hz, 10 Hz, 1H), 8,31 (dd, J=8 Hz, 10H, 1H)
8,50 (s, 1H).
2. példa
Etil-8-bróm-1-[6-(t-butil-amino)-3,5-difluor-piridin-2-il]-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3karboxilát szintézise
A standardeljárással 1,32 g etil-3-bróm-2,4,5-trifluorbenzoil-acetátból előállított etil-3-etoxi-2-(3-bróm-2,4,5trifluor-benzoilj-akrilát kloroformban készített, 5 ml térfogatú oldatához - az amino-akrilát-alakká történő átalakulás bekövetkezésének (amit vékonyréteg-kromatográfiával ellenőriztünk) megfelelő mennyiségben - 2-amino-6-(t-butil-amino)-3,5-difluor-piridint adtunk. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítve sárga szilárd anyagot kaptunk. Ehhez 1,2 g vízmentes kálium-karbonátot és 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adtunk, a kapott anyagot 90 °C-on 15 percig kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldatot 30 ml kloroform és 300 ml desztillált víz hozzáadásával elválasztottuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, csökkentett nyomáson betöményítettük és állni hagytuk. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület
1,41 g-ját kaptuk (olvadáspont: 198-203 °C).
HU 225 224 Β1 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,38 (s, 9H), 1,40 (t, J=7 Hz, 3H),
4,40 (q, J=7 Hz, 2H), 4,71 (széles s, 1H), 7,20 (dd,
J=8 Hz, 10 Hz, 1H), 8,36 (dd, J=9 Hz, 10H, 1H,)
8,54 (s, 1H).
3. példa
Etil-1 -[6-(t-butil-amino)-3,5-difluor-piridin-2-il]6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilát szintézise
A standardeljárással 0,27 g etil-2,3,4,5-tetrafluorbenzoil-acetátból előállított etil-3-etoxi-2-(2,3,4,5tetrafluor-benzoil)-akrilát kloroformban készített, 1 ml térfogatú oldatához - az amino-akrilát-alakká történő átalakulás bekövetkezésének (amit vékonyréteg-kromatográfiával ellenőriztünk) megfelelő mennyiségben - 2-amino-6-(t-butil-amino)-3,5-difluor-piridint adtunk. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük, s a visszamaradt anyaghoz 0,6 g vízmentes kálium-karbonátot és 1 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adtunk. A kapott anyagot 90 °C-on 15 percig kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldatot 30 ml kloroform és 300 ml desztillált víz hozzáadásával elválasztottuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, csökkentett nyomáson betöményítettük és állni hagytuk. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 0,15 g-ját kaptuk (olvadáspont: 174-178 °C).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,40 (t, J=7 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H),
4,40 (q, J=7 Hz, 2H), 4,71 (széles s, 1H), 7,25 (dd,
J=8 Hz, 10 Hz, 1H), 8,16 (ddd, J=2 Hz, 8 Hz, 10H,
1H), 8,48 (s, 1H).
4. példa
Etil-1-[6-(t-butil-amino)-3,5-difluor-piridin-2il]- 7-klór-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-karboxilát szintézise
A standardeljárással 0,27 g etil-2,6-diklór-5-fluornikotinoil-acetátból előállított etil-3-etoxi-2-(2,6diklór-5-fluor-nikotinoil)-akrilát kloroformban készített, 1 ml térfogatú oldatához - az amino-akrilát-alakká történő átalakulás bekövetkezésének (amit vékonyréteg-kromatográfiával ellenőriztünk) megfelelő mennyiségben - 2-amino-6-(t-butil-amino)-3,5-difluor-piridint adtunk. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük, s a visszamaradt anyaghoz 0,5 g vízmentes kálium-karbonátot és 1 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adtunk. A kapott anyagot 90 °C-on 15 percig kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldatot 30 ml kloroform és 300 ml desztillált víz hozzáadásával elválasztottuk, és a kloroformos fázist 300 ml desztillált vízzel kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, csökkentett nyomáson betöményítettük és állni hagytuk. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal sárga kristályos anyagként a címvegyület 0,19 g-ját kaptuk (olvadáspont: 158-160 °C).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,39 (t, J=7 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H),
4,40 (q, J=7 Hz, 2H), 4,68 (széles s, 1H), 7,27 (t,
J=9 Hz, 1H), 8,48 (d, J=7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H).
5. példa
1- (6-Amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise ml 4 N sósav és 10 ml ecetsav elegyéhez 4,10 g éti 1-1 -[6-(t-butil-ami no)-3,5-difl uor-piridi n-2-il]-8klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilátot adtunk, és az elegyet visszafolyatással 5 óra hosszat kevertük. Az oldathoz ezután 20 ml desztillált vizet adtunk, majd hagytuk lehűlni. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 3,32 g-ját kaptuk (olvadáspont 280 °C vagy nagyobb).
4. összehasonlító példa
2- (Benzil-amino)-3,5,6-trifluor-piridin szintézise ml acetonitrilhez 12,0 g 2,3,5,6-tetrafluor-piridint és 18,0 g benzil-amint adtunk, majd a kapott elegyet visszafolyatással két óra hosszat kevertük, és az oldószert és hasonlókat desztillációval elpárologtattuk. A visszamaradt anyaghoz 150 ml etil-acetátot adtunk, és az elegyet 150 ml desztillált vízzel és 150 ml 10 tömeg%-os vizes citromsavoldattal kétszer mostuk. Az etil-acetátos réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, miáltal halványsárga olajként a címvegyület 16,0 g-ját kaptuk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 4,58 (d, J=6 Hz, 2H), 4,81 (széles s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,35 (m, 5H).
5. összehasonlító példa
2-Amino-3,5,6-trifluor-piridin szintézise ml metanolhoz a fentiek szerint előállított nyers 2-(benzil-amino)-3,5,6-trifluor-piridin 7,60 g-ját, valamint 0,55 g - 10 tömeg% palládiumot tartalmazó - szenet és 2 ml ecetsavat adtunk. A reakcióelegyet 50 °C-on egy napig hidrogéneztük, a katalizátort szűréssel eltávolítottuk, majd az oldószert és hasonlókat csökkentett nyomáson végzett desztillációval elpárologtattuk. A csapadékot n-hexánban diszpergáltuk, majd szűréssel összegyűjtöttük, miáltal színtelen, szilárd anyagként a címvegyület 3,85 g-ját kaptuk. 1H-NMR (CDCI3) δ: 4,53 (széles s, 2H), 7,27 (m, 1H).
6. összehasonlító példa
2-Amino-3,5-difluor-6-(p-metoxi-benzil-amino)-piridin szintézise ml N-metil-pirrolidinhez 3,90 g 2-amino-3,5,6trifluor-piridint és 7,60 g p-metoxi-benzil-amint adtunk, a kapott elegyet nitrogénatmoszféra alatt egy napig 140 °C-on kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldathoz 50 ml kloroformot adtunk, s az oldatot 500 ml desztillált vízzel háromszor mostuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, majd a visszamaradt anyag szilikagélen (32 g) - eluensként kloroform alkalmazásával végzett - kromatografálásával halványsárga nyers olajként a címvegyület 4,50 g-ját kaptuk.
HU 225 224 Β1 1H-NMR (CDCI3) δ: 3,80 (s, 3H), 4,18 (széles s, 1H),
4,49 (széles s, 3H), 6,87 (d, J=9 Hz, 2H), 6,99 (t,
J=10 Hz, 1H), 7,28 (t, J=10 Hz, 2H).
6. példa
Etil-8-klór-1 -[3,5-difluor-6-(p-metoxibenzil-amino)-pirídin-2-il]-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilát szintézise
A 2,52 g etil-3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-acetátból standardeljárással előállított etil-3-etoxi-2-(3-klór2,4,5-trifl(jor-benzoil)-akrilát kloroformban készített, 18 ml térfogatú oldatához 2,65 g 2-amino-3,5-difluor-6-(p-metoxi-benzil-amino)-piridint adtunk. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük, s a visszamaradt anyaghoz 2,5 g vízmentes kálium-karbonátot és 6 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adtunk. Az így kapott elegyet 90 °C-on 15 percig kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldatot 50 ml kloroform és 500 ml desztillált víz hozzáadásával elválasztottuk, és a kloroformos fázist 500 ml desztillált vízzel kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, csökkentett nyomáson betöményítettük és állni hagytuk. A csapadékot etanolban diszpergáltuk, szűréssel összegyűjtöttük, majd etanollal mostuk, miáltal sárga porként a címvegyület 3,20 g-ját kaptuk (olvadáspont: 197-200 °C). 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,40 (t, J=7 Hz, 3H), 3,80 (s, 3H),
4,41 (q, J=7 Hz, 2H), 4,48 (m, 2H), 5,10 (széles s,
1H), 6,83 (d, J=7 Hz, 2H), 7,20 (d, J=7 Hz, 2H),
7,25 (dd, J=8 Hz, 9 Hz, 1H), 8,31 (dd, J=8 Hz,
Hz, 1H), 8,47 (s, 1H).
7. példa
1-(6-Amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise ml 4 N sósav és 6 ml ecetsav elegyéhez 3,00 g etil-8-klór-1-[3,5-difluor-6-(p-metoxi-benzil-amino)-piridin-2-il]-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilátot adtunk, és az elegyet visszafolyatással 16 óra hosszat kevertük. Az oldatot állni hagyva lehűtöttük, a csapadékot dekantálással összegyűjtöttük, kis mennyiségű vízzel mostuk, összeráztuk, ismét állni hagytuk, majd dekantáltuk. A csapadékhoz 10 ml etanolt adtunk, s az elegyet visszafolyatással egy óra hosszat melegítettük, majd állni hagyva lehűtöttük. A csapadékot ismét dekantálással gyűjtöttük össze, majd 10 ml kloroformot adtunk hozzá. Az elegyet visszafolyatással egy óra hosszat kevertük, majd hagytuk lehűlni, a képződött csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal - halványbarna porként - a címvegyület 1,25 g-ját kaptuk.
8. példa
1-(6-Amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-7-[(3S)-3amino-pirrolidin-1 -il]-8-klór-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
Ν,Ν-dimetil-formamid 250 mg-jához 60 mg 1-(6amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat és 60 mg (3S)-3-amino-pirrolidint adtunk, és a reakcióelegyet visszafolyatással és keveréssel egy óra hosszat 90 °C-on melegítettük. 1 ml etanol hozzáadása után az elegyet hagytuk lehűlni, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, és egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal világosbarna porként a címvegyület 41 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 248-250 °C, lebomlással).
1H-NMR (dg-DMSO) δ: 1,73 (m, 1H), 2,03 (m, 1H),
4,67 (m, 2H), 6,75 (széles s, 2H), 7,95 (t, J=9 Hz,
1H), 7,98 (d, J=14 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H) (a jelek egy része átfedő volt a víz protonjával, s ezek megkülönböztethetetlenek voltak).
9. példa
7-(3-Amino-azetidin-1-il)-1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin3-karbonsav szintézise
350 mg N,N-dimetil-formamidhoz 100 mg 1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 80 mg 3-amino-azetidin-hidrokloridot és 150 mg N-metil-pirrolídínt adtunk, s a kapott elegyet 90 °C-on egy óra hosszat kevertük. 1 ml etanol hozzáadása után az elegyet hagytuk lehűlni, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, és egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 86 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 260-263 °C, lebomlással).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3,73 (m, 1H), 4,09 (m, 2H),
4,67 (m, 2H), 6,74 (széles s, 2H), 7,86 (d, J=14 Hz,
1H), 7,94 (t, J=9 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H).
10. példa
1-(6-Amino-3,5-difluor-pirídin-2-il)-8-klór-6fluor- 7-[3-(metil-amino) -azetidin-1 -il]-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
400 mg N,N-dimetil-formamidhoz 90 mg 1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 80 mg 3-metil-aminoazetidin-dihidrokloridot és 160 mg N-metil-pirrolidint adtunk, majd a kapott elegyet 90 °C-on egy óra hosszat kevertük. 0,5 ml etanol hozzáadása után az elegyet hagytuk lehűlni, a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, és egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 92 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 259-265 °C, lebomlással).
1H-NMR (dg-DMSO) δ: 2,20 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,64 (m, 2H), 6,75 (széles s, 2H), 7,86 (d,
J=14 Hz, 1H), 7,94 (t, J=9 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H).
11. példa
1-(6-Amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-7-(3-amino-3metil-azetidin-1-il)-8-klór-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
350 mg N,N-dimetil-formamidhoz 80 mg 1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 60 mg 3-amino-3metil-azetidin-dihidrokloridot és 150 mg N-metil-pirrolidint adtunk, majd a kapott elegyet 90 °C-on 40 percig
HU 225 224 Β1 kevertük. 0,5 ml etanol hozzáadása után az elegyet hagytuk lehűlni, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük és etanollal mostuk, miáltal halványsárga porként a címvegyület 64 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 280 °C vagy nagyobb).
1H-NMR (dg-DMSO) δ: 1,35 (s, 3H), 4,19 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 6,75 (széles s, 2H), 7,86 (d, J=14 Hz, 1H),
7,94 (t, J=9 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H).
12. példa
-(6-Amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór-6fluor-7-(3-hidroxi-azetidin-1 -il)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav N-metil-pirrolidin-sójának szintézise
2000 mg N-N-dimetíl-formamidhoz 300 mg 1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 110 mg 3-hidroxi-azetidin-hidrokloridot és 300 mg N-metil-pirrolidint adtunk, és a reakcióelegyet 80 °C-on 10 óra hosszat kevertük. 2 ml etanol hozzáadása után az elegyet hagytuk lehűlni, majd a képződött csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, egymás után etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 222 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 234-238 °C, lebomlással).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,67 (m, 4H), 2,24 (s, 1H), 2,38 (m, 4H), 4,18 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,71 (m, 2H),
5,73 (m, 1H), 6,75 (széles s, 2H), 7,86 (d, J=14 Hz,
1H), 7,94 (t, J=9 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H).
13. példa
1-(6-Amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór-6fluor-4-oxo- 7-piperazino-1,4-dihidrokinolin-3karbonsav szintézise
170 mg N-N-dimetil-formamidhoz 50 mg 1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat és 50 mg piperazint adtunk, és a reakcióelegyet 90 °C-on 1 óra hosszat kevertük. Körülbelül 0,3 ml etanol hozzáadása után az elegyet hagytuk lehűlni, majd a képződött csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 33 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 273-277 °C, lebomlással).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,82 (m, 4H), 3,16 (m, 4H),
6,76 (széles s, 2H), 7,95 (t, J=9 Hz, 1H), 8,05 (d,
J=12 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H).
7. összehasonlító példa
3,5,6-Trifluor-2-(metil-amino)-piridin szintézise ml acetonitrilhez 4,5 g 2,3,5,6-tetrafluor-piridint és 10 ml metil-amint (10 t%-os vizes oldat) adtunk, majd a reakcióelegyet 50 °C-on két óra hosszat kevertük. Az oldathoz ezután 50 ml kloroformot adtunk, és 250 ml desztillált vízzel négyszer mostuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményitettük, miáltal a címvegyületet halványbarna nyers olajként kaptuk. 1H-NMR (CDCI3) δ: 2,99 (d, J=5 Hz, 3H), 4,53 (széles s, 1H), 7,20 (ddd, J=7 Hz, 8 Hz, 9 Hz, 1H).
8. összehasonlító példa
2-(Benzil-amino)-3,5-difluor-6-(metil-amino)-pirídin szintézise ml N-metil-pirrolidinhez - 10 g benzil-aminnal együtt - hozzáadtuk a 3,5,6-trifluor-2-(metil-amino)-piridin előző összehasonlító példában előállított teljes mennyiségét, és a reakcióelegyet 140 °C-on 19 óra hosszat kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldathoz 50 ml kloroformot adtunk, majd 200 ml desztillált vízzel hatszor mostuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményitettük, miáltal a címvegyületet nyers olajként kaptuk.
9. összehasonlító példa
2-Amino-3,5-difluor-6-(metil-amino)-piridin szintézise ml metanol és 1 ml koncentrált sósav elegyéhez - 0,55 g 10 t% palládium/szén katalizátorral együtt hozzáadtuk a 2-(benzil-amino)-3,5-difluor-6-(metil-amino)-piridin előző összehasonlító példában előállított teljes mennyiségét, és a reakcióelegyet 50 °C-on egy éjszakán át hidrogéneztük. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk, majd az oldószert és hasonlókat csökkentett nyomáson végzett desztillációval elpárologtattuk. A visszamaradt anyaghoz 50 ml kloroformot adtunk, és az elegyet nátrium-karbonát 50 ml 5 t%-os vizes oldatával mostuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményitettük, és a szilárd csapadékot szűréssel összegyűjtve - halványszürke szilárd anyagként - a címvegyület 840 mg-ját kaptuk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,95 (d, J=5 Hz, 3H), 4,19 (széles s, 3H), 6,98 (t, J=10Hz, 1H).
14. példa
Etil-8-klór-6,7-di fluor-1-(3,5-difluor-6-/metil-amino/-piridin-2-il)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxHát szintézise
A 0,70 g etil-3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-acetátból standardeljárással előállított etil-3-etoxi-2-(3-klór-2,4,5trifluor-benzoil)-akrilát kloroformban készített 5 ml térfogatú oldatához 430 mg 2-amino-3,5-difluor-6-(metil-amino)-piridint adtunk, és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményitettük. A visszamaradt anyaghoz 0,3 g vízmentes kálium-karbonátot és 2 ml N,N-dimetil-formamidot adtunk, és az így kapott elegyet 90 °C-on 10 percig kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldathoz 30 ml kloroformot és 300 ml vizet adtunk, majd extrahálás után a kloroformos réteget 300 ml desztillált vízzel kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményitettük, majd állni hagytuk. A képződött csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, és egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal - színtelen porként - a címvegyület 784 mg-ját kaptuk, (olvadáspont: 207-209 °C). 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,41 (t, J=7 Hz, 3H), 2,98 (d,
J=5 Hz, 3H), 4,41 (q, J=7 Hz, 2H), 4,85 (széles s,
1H), 7,23 (dd, J=8 Hz, 9 Hz, 1H), 8,32 (dd, J=8 Hz,
Hz, 1H), 8,50 (s, 1H).
HU 225 224 Β1
15. példa
8-Klór-6,7-difluor-1-(3,5-difluor-6-/metil-amino/-piridin-2-il)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise ml 4 N sósav és 1 ml ecetsav 1:1 térfogatarányú elegyéhez 510 mg etil-8-klór-6,7-difluor-1-(3,5-difluor-6metil-amino-piridin-2-il)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3karboxilátot adtunk, és a reakcióelegyet visszafolyatással és keveréssel 2,5 óra hosszat melegítettük. 2 ml desztillált víz hozzáadása után az elegyet hagytuk lehűlni, a képződött csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, és egymást követően etanollal és diizopropíl-éterrel mostuk, miáltal - szürke porként - a címvegyület 454 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 236-242 °C).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,67 (d, J=5 Hz, 3H), 5,94 (széles s, 1H), 7,06 (t, J=8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=10 Hz,
Hz, 1H), 8,41 (dd, J=9 Hz, 10 Hz, 1H), 8,72 (s,
1H).
16. példa
7-(3-Amino-azetidin-1-il)-8-klór-6-fluor-1-(3,5-difluor-6-/metil-amino/-piridin-2-il)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsa v szintézise
400 mg N,N-dimetil-formamidhoz 100 mg 8-klór6,7-difluor-1-(3,5-difluor-6-/metil-amino/-piridin-2-il)-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 60 mg 3-amino-azetidin-dihidrokloridot és 120 mg N-metil-pirrolidint adtunk, majd a reakcióelegyet 100 °C-on egy óra hosszat kevertük. 0,5 ml etanol hozzáadása után az elegyet hagytuk lehűlni, a képződött csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, és egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal - színtelen porként - a címvegyület 102 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 222-227 °C).
1H-NMR (dg-DMSO) δ: 2,77 (d, J=5 Hz, 3H), 3,75 (m,
1H), 4,07 (m, 2H), 4,67 (m, 2H), 7,19 (széles s, 1H),
7,88 (d, J=14 Hz, 1H), 7,95 (t, J=7 Hz, 1H), 8,70 (s,
1H).
10. összehasonlító példa
2-Benzil-amino-3,5,6-trifluor-4-metil-piridin szintézise ml N-metil-pirrolidonhoz 1,65 g 2,3,5,6-tetrafluor-4-metil-piridint és 2,30 g benzil-amint adtunk, és a reakcióelegyet 80 °C-on két óra hosszat kevertük, majd hagytuk lehűlni. 25 ml kloroform hozzáadása után az elegyet 300 ml desztillált vízzel háromszor mostuk, a kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, miáltal a címvegyületet nyers alakban kaptuk.
11. összehasonlító példa
2-Amino-3,5,6-trifluor-4-metil-piridin szintézise ml metanolhoz - 0,18 g 10 t%-os palládium/szén katalizátorral és 2 ml ecetsavval együtt - hozzáadtuk a 2-benzil-amino-3,5,6-trifluor-4-metil-piridin előző összehasonlító példában előállított teljes mennyiségét, és az elegyet 50 °C-on egy napig hidrogéneztük. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk, majd az oldószert és hasonlókat csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítottuk, miáltal színtelen, szilárd anyagként a címvegyület 1,35 g-ját kaptuk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,26 (t, J=2 Hz, 3H), 4,40 (széles s, 2H).
12. összehasonlító példa
2-Amino-3,5-difluor-6-(p-metoxi-benzil-amino)-4metil-piridin szintézise ml N-metil-pirrolidinhez 1,35 g 2-amino-3,5,6trifluor-4-metil-piridint és 3,0 g p-metoxi-benzil-amint adtunk, majd az elegyet 140 °C-on nitrogénatmoszféra alatt 18 óra hosszat kevertük, végül hagytuk lehűlni. 30 ml kloroform hozzáadása után a reakcióelegyet 300 ml desztillált vízzel háromszor mostuk, a kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, majd a visszamaradt anyagot szilikagélen (20 g) - eluensként 1:1 térfogatarányú kloroform:n-hexán elegy, majd kloroform alkalmazásával - kromatografáltuk, miáltal halványsárga nyers olajként a címvegyület 0,90 g-ját kaptuk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,15 (t, J=2 Hz, 3H), 3,80 (s, 3H),
4,11 (széles s, 2H), 4,41 (széles s, 1H), 4,48 (m,
2H), 6,87 (d, J=8 Hz, 2H), 7,27 (d, J=8 Hz, 2H).
17. példa
Etil-8-klór-1 -[3,5-difluor-6-(p-metoxibenzil-amino)-4-metil-piridin-2-il]-6,7-difluor-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilát szintézise A 0,78 g etil-3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-acetátból standardeljárással előállított etil-3-etoxi-2-(3-klór2,4,5-trifluor-benzoil)-akrilát 3 ml kloroformban készített oldatához 0,90 g 2-amino-3,5-difluor-6-(p-metoxibenzil-amino)-4-metil-piridint adtunk. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük, majd a visszamaradt anyaghoz 1,3 g vízmentes kálium-karbonátot és 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adtunk, és a reakcióelegyet 90 °C-on 15 percig kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldatot 30 ml kloroform és 300 ml desztillált víz hozzáadásával extraháltuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, miáltal a címvegyületet barna nyers olajként kaptuk.
18. példa
1-(6-Amino-3,5-difluor-4-metil-piridin-2il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3karbonsav szintézise
2,5 ml 4 N sósav és 2,5 ml ecetsav kevert elegyéhez hozzáadtuk az etil-8-klór-1 -[3,5-difluor-6-(pmetoxi-benzil-amino)-4-metil-piridin-2-il]-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilát előző példában előállított teljes mennyiségét, és a reakcióelegyet visszafolyatással és keveréssel három óra hosszat melegítettük, majd állás közben hagytuk lehűlni. A visszamaradt anyaghoz 10 ml desztillált vizet adtunk, és az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük. Az oldathoz - háromszori ismétléssel -10 ml etanolt adtunk és csökkentett nyomáson betöményítettük. A visszamaradt anyaghoz 6 ml kloroformot adtunk, és az ele14
HU 225 224 Β1 gyet visszafolyatással, keverés közben egy óra hosszat melegítettük, majd hagytuk lehűlni. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal - színtelen porként - a címvegyület 128 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 253-257 °C).
1H-NMR (dg-DMSO) S: 2,24 (s, 3H), 6,67 (széles s,
2H), 8,38 (t, J=9 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H).
19. példa
7-(3-Amino-azetidin-1-il)-1-(6-amino-3,5-difluor-4metil-piridin-2-il)-8-klór-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
280 mg N,N-dimetil-formamidhoz 50 mg 1-(6-amino-3,5-difluor-4-metil-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 40 mg 3-amino-azetidin-dihidrokloridot és 120 mg N-metil-pirrolidint adtunk, majd a reakcióelegyet 90 °C-on egy óra hosszat kevertük. Az elegyhez ezután 0,4 ml etanolt adtunk és hagytuk lehűlni. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 45 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 243-245 °C, lebomlással).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,23 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,67 (m, 2H), 6,60 (széles s, 2H), 7,85 (d,
J=14 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H).
13. összehasonlító példa
4-(t-Butil-amino)-2,3,5,6-tetrafluor-piridin szintézise
100 ml acetonitrilhez 24,5 g pentafluor-piridint adtunk, és a reakcióelegyhez jeges vízfürdőben, keverés mellett 30 g t-butil-amint csepegtettünk. Amikor az elegy szobahőmérsékletre melegedett, 150 ml kloroformot adtunk hozzá, és 800 ml desztillált vízzel kétszer mostuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, miáltal halványsárga olajként a címvegyület 23 g-ját kaptuk.
14. összehasonlító példa
2-(Benzil-amino)-4-(t-butil-amino)-3,5,6trifluor-piridin szintézise ml N-metil-pirrolidinhez 6,8 g 4-(t-butil-amino)-2,3,5,6-tetrafluor-piridint és 7,2 g benzil-amint adtunk, majd a reakcióelegyet 115 °C-on egy napig kevertük, végül hagytuk lehűlni. 40 ml kloroform hozzáadása után az elegyet 400 ml desztillált vízzel háromszor mostuk, a kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, miáltal sötétzöld nyers olajként a címvegyület 8,0 g-ját kaptuk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,39 (s, 9H), 4,16 (széles s, 1H),
4,55 (széles s, 2H), 4,48 (m, 2H), 7,35 (m, 5H).
15. összehasonlító példa
2-Amino-4-(t-butil-amino)-3,5,6-trifluor-piridin szintézise ml ecetsavhoz az előző összehasonlító példában leírtak szerint előállított nyers 2-(benzil-amino)-4(t-butil-amino)-3,5,6-trifluor-piridin 4,0 g-ját, valamint 0,43 g 10 t%-os palládium/szén katalizátort adtunk, és az elegyet 60 °C-on 6 óra hosszat hidrogéneztük. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk, majd az oldószert és hasonlókat csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, miáltal a címvegyületet barna nyers olajként kaptuk.
16. összehasonlító példa
Etil-3-[(4-/t-butil-amino/-3,5,6-trifluor-piridin-2il)-amino]-2-(3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil)-akrilát szintézise
1,4 g etil-3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-acetáthoz
1,5 g ecetsavanhidridet és 1,5 g trietil-ortoformiátot adtunk, és a reakcióelegyet visszafolyatással két óra hosszat melegítettük. Az oldószer ledesztillálása után a visszamaradt anyaghoz - azeotrop desztilláció céljából - toluolt adtunk. A maradék feléhez 3 ml kloroformot adtunk, és az elegyhez - jeges vízfürdőben - 1 g 2-amino-3,5,6-trifluor-4-(t-butil-amino)-piridin 5 ml térfogatú kloroformos oldatát csepegtettük, majd az elegyet szobahőmérsékleten két óra hosszat kevertük. Az oldószert ledesztilláltuk, a szilárd csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, dietil-éterrel mostuk, és a címvegyület 1,14 g-ját kaptuk.
20. példa
Etil-1 -(4-/t-butil-amino/-3,5,6-trifluor-piridin-2il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilát szintézise
Az etil-3-[(4-/t-butil-amino/-3,5,6-trifluor-piridin-2il)-amino]-2-(3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil)-akrilát 1,14 g-jának 6 ml Ν,Ν-dimetil-formamidos oldatához 700 mg kálium-karbonátot adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3,5 óra hosszat kevertük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntöttük, és extrahálás céljából etil-acetátot adtunk hozzá. A szerves fázist elválasztottuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, és az oldószert desztillációval elpárologtattuk. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtöttük, miáltal színtelen porként a címvegyület 1,25 g-ját kaptuk (olvadáspont: 145-146 °C).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,40 (t, J=7 Hz, 3H), 1,48 (s, 9H),
4,41 (q, J=7 Hz, 2H), 4,78 (1H, széles s), 8,31 (t,
J=9 Hz, 1H), 8,44(1 H,s).
21. példa
1-(4-Amino-3,5,6-trifluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
300 mg etil-1 -(4-t-butil-amino-3,5,6-trifluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3karboxiláthoz 3 ml 12 N sósavat és 0,5 ml ecetsavat adtunk, és a reakcióelegyet visszafolyatással 1,5 óra hosszat melegítettük, majd hagytuk lehűlni, a kivált szilárd csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, egymást követően etanollal és dietil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 168 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 280-283 °C).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,54 (s, 1H), 8,38 (dd, J=9 Hz,
Hz, 1H), 8,98 (s, 1H).
HU 225 224 Β1
22. példa
7-(3-Amino-azetidin-1 -il)-1 -(4-amino-3,5,6trifluor-piridin-2-il)-8-klór-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise mg 3-amino-azetidin-dihidroklorid és 250 mg trietil-amin 1 ml dimetil-szulfoxidos oldatához keverés közben 150 mg 1-(4-amino-3,5,6-trifluor-piridín-2-il)8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat adtunk, és a reakcióelegyet 80 °C-on egy óra hosszat kevertük. Az elegyet hagytuk lehűlni, majd dietil-éterrel dekantáltuk. A maradékhoz - a szilárd anyag diszpergálása céljából - etanolt adtunk, a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtöttük, etanollal mostuk, majd szárítás után halványsárga porként a címvegyület 85 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 230 °C vagy nagyobb). 1H-NMR (d6-DMSO+TFA) δ: 4,05 (m, 2H), 4,77 (m,
2H), 7,50 (2H, széles s), 7,93 (d, J=14 Hz, 1H),
8,32 (széles s, 2H), 8,80 (s, 1H).
17. összehasonlító példa
3,5-Diamino-2-klór-piridin szintézise
2,16 vaspor, 5 ml víz és 10 ml etanol elegyét 80 °C-on két percig kevertük. 1 ml koncentrált sósav növekvő adagokban történő hozzáadása után a reakcióelegyet 80 °C-on kevertük mindaddig, míg az oldat semleges kémhatású nem lett. A reakcióelegyhez ezután növekvő adagokban 1 g 2-klór-3,5-dinitro-piridin 5 ml etanolban készített szuszpenzióját adtuk, és az elegyet 80 °C-on 40 percig kevertük, majd hagytuk lehűlni, és a vasat Celite-membránon végzett szűréssel eltávolítottuk. A szűrletből az oldószert desztillálással elpárologtattuk, majd a szilárd anyag diszpergálása céljából a maradékhoz etanolt adtunk. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtve a címvegyület 360 g-ját kaptuk.
18. összehasonlító példa
Etil-3-[(5-amino-6-klór-piridin-3-il)-amino]-2(3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil)-akrilát szintézise
1,4 g etil-3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-acetáthoz
1,5 g ecetsavanhidridet és 1,5 g trietil-ortoformiátot adtunk, és a reakcióelegyet visszafolyatással két óra hosszat melegítettük. Az oldószer ledesztillálása után a visszamaradt anyaghoz - azeotrop desztilláció céljából - toluolt adtunk. A maradék feléhez 3 ml kloroformot adtunk, és az így kapott elegyhez szobahőmérsékleten 360 mg 3,5-diamino-2-klór-piridin 3 ml etanolban készített oldatát csepegtettük, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertük. Az oldószert ledesztilláltuk, és a visszamaradt anyagot oszlopkromatográfiával tisztítva a címvegyület 200 mg-ját kaptuk.
23. példa
Etil-1-(5-amino-6-klór-piridin-3-il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilát szintézise 180 mg etil-3-[(5-amino-6-klór-piridin-3-il)-amino]-2-(3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil)-akrilát 3 ml N,N-dimetil-formamidban készített oldatához 57 mg kálium-karbonátot adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten két óra hosszat kevertük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntöttük, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist elkülönítettük, magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az oldószert ledesztilláltuk. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtve - halványsárga porként - a címvegyület 125 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 233-236 °C).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,39 (t, J=7 Hz, 3H), 4,40 (q,
J=7 Hz, 2H), 4,46 (széles s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,32 (t, J=9 Hz, 1H), 8,37 (s,
1H).
24. példa
-(5-Amino-6-klór-piridin-3-il)-8-klór-6,7-difluor4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
100 mg etil-1 -(5-amino-6-klór-piridin-3-il)-8-klór6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxiláthoz 3 ml koncentrált sósavat adtunk, az elegyet visszafolyatással két óra hosszat melegítettük, majd hagytuk lehűlni. A kicsapódott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtöttük, etanollal mostuk, miáltal halványsárga porként a címvegyület 86 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 277-281 °C). 1H-NMR (dg-DMSO) δ: 7,37 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,41 (t, J=9 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H).
25. példa
7-(3-Amino-azetidin- 1-il)- 1-(5-amino-6-klór-piridin-3-il)-8-klór-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise mg 3-amino-azetidin-dihidroklorid és 146 mg trietil-amin 1 ml dimetil-szulfoxidos oldatához 80 °C-on, keverés közben 80 mg 1-(5-amino-6-klór-piridin3-il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat adtunk, a reakcióelegyet 80 °C-on egy óra hosszat kevertük, majd hagytuk lehűlni, és dietil-éterrel dekantáltuk. A maradékhoz - a szilárd anyag diszpergálása céljából - etanolt adtunk, a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtöttük, etanollal mostuk és szárítottuk, miáltal halványsárga porként a címvegyület 45 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 280 °C vagy nagyobb).
1H-NMR (dg-DMSO) δ: 3,78 (m, 1H), 4,14 (m, 2H),
4,64 (m, 2H), 6,04 (széles, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,89 (d, J=14 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H).
19. összehasonlító példa
2,4-Diklór-5-fluor-pirimidin szintézise
25,3 g 5-fluor-uracilt 72,9 g foszfor-pentakloriddal tökéletesen összekevertünk, majd az elegyet fokozatosan 130 °C-ra melegítettük, és négy óra hosszat reagáltattuk (a reakcióelegy kb. egy óra alatt folyékonnyá vált, és a reakció nagy sebességgel játszódott le). 300 ml jeges víz és 200 ml kloroform hozzáadása után az elegyet 20 percig kevertük, az oldhatatlan anyagot Celite-membránon végzett szűréssel elkülönítettük, és a szűrletet összegyűjtöttük. A kloroformos fázist 5 t%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, miáltal barna olajként (amely alacsony hőmérsékleten kristályosodott) a címvegyület 30,6 g-ját kaptuk.
1H-NMR (CDCIj) δ: 8,49 (s, 1H).
HU 225 224 Β1
20. összehasonlító példa
4-(t-Butil-amino)-2-klór-5-fluor-pirimidin szintézise ml acetonitrilhez 6,4 g 2,4-diklór-5-fluor-pirimidint és 7,0 g t-butil-aminot adtunk, és az elegyet 50 °C-on 20 percig kevertük. Az oldatott csökkentett nyomáson betöményítettük, majd 40 ml desztillált víz és 70 ml kloroform hozzáadásával extraháltuk. A kloroformos réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, majd a kicsapódott halványsárga kristályokat diizopropil-éterben diszpergáltuk, és szűréssel összegyűjtve a címvegyület 4,1 g-ját kaptuk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,51 (s, 9H), 5,07 (széles s, 1H),
7,83 (d, J=3 Hz, 1H).
21. összehasonlító példa
2-(Benzil-amino)-4-(t-butil-amino)-5-fluor-pirimidin szintézise ml N-metil-pirrolidinhez 1,8 g 4-(t-butil-amino)-2klór-5-fluor-pirimidint és 4,0 g benzil-amint adtunk, és az elegyet 140 °C-on 17 óra hosszat kevertük. A reakcióelegyet 300 ml desztillált víz és 40 ml kloroform hozzáadásával extraháltuk, majd a kloroformos fázist 300 ml desztillált vízzel kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük. A kicsapódott halványsárga kristályokat diizopropil-éterben diszpergáltuk, és szűréssel összegyűjtve a címvegyület 1,9 g-ját kaptuk. 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,40 (s, 9H), 4,54 (d, J=6 Hz, 2H),
4,71 (széles s, 1H), 5,06 (széles s, 1H), 7,33 (m,
5H), 7,65 (d, J=3 Hz, 1H).
22. összehasonlító példa
2-Amino-4-(t-butil-amino)-5-fluor-pirimidin szintézise ml ecetsavhoz 1,00 g 2-(benzil-amino)-4-(t-butil-amino)-5-fluor-pirimidint és 215 mg 10 t%-os palládium/szén katalizátort adtunk, majd a reakcióelegyet 60 ’C-on tíz napig hidrogéneztük. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk, és az oldószert és hasonlókat csökkentett nyomáson ledesztilláltuk. A visszamaradt anyaghoz 10 ml etanolt adtunk, és az oldatot betöményítettük (ezt háromszor ismételtük), majd a visszamaradt anyagot szilikagélen (25 g), eluensként kloroform, majd 200:1 térfogatarányú kloroform:metanol elegy alkalmazásával végzett kromatografálással elkülönítettük, a megfelelő frakciókat összegyűjtöttük, és csökkentett nyomáson végzett betöményítéssel halványszürke, szilárd anyagként a címvegyület 360 mg-ját kaptuk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,47 (s, 9H), 4,92 (széles s, 1H),
5,57 (széles s, 2H), 7,51 (d, J=3 Hz, 1H).
26. példa
Etil-1-[4-(t-butil-amino)-5-fluor-pirimidin-2il]-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3karboxilát szintézise
210 mg etil-3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-acetátból standardeljárással előállított etil-3-etoxi-2-(3-klór2,4,5-trifluor-benzoil)-akrilát 3 ml kloroformos oldatához 340 mg 2-amino-4-(t-butil-amino)-5-fluor-pirimidint adtunk, s az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük. A visszamaradt anyaghoz 550 mg vízmentes kálium-karbonátot és 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adtunk, és a reakcióelegyet 90 °C-on egy óra tíz percig kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldatot 30 ml kloroform és 300 ml desztillált víz hozzáadásával extraháltuk, a kloroformos réteget 300 ml desztillált vízzel kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük. A visszamaradt anyagot szilikagél-oszlopkromatográfiával (16 g szilikagél), eluensként 200:1 térfogatarányú kloroform:metanol elegy alkalmazásával elválasztottuk, a megfelelő frakciókat összegyűjtöttük és csökkentett nyomáson betöményítettük. A maradékhoz 0,5 ml etanolt adtunk, a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 98 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 201-205 °C).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,38 (t, J=7 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H),
4,39 (q, J=7 Hz, 2H), 5,30 (széles s, 1H), 8,02 (d,
J=3 Hz, 1H), 8,24 (t, J=9 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H).
27. példa
1- (4-Amino-5-fluor-pirimidin-2-il)-8-klór-6,7-difluor4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
0,4 ml 4 N sósav és 1 ml ecetsav 1:1 térfogatarányú, kevert oldatához 90 mg etil-1 -[4-(t-butil-amino)-5-fluor-pirimidin-2-il]-8-klór-6,7-difluor-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilátot adtunk, és az elegyet visszafolyatással 3,5 óra hosszat melegítettük, majd hagytuk lehűlni. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 48 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 242-246 °C).
1 H-NMR (d6-DMSO) δ: 8,04 (széles s, 2H), 8,33 (d,
J=3 Hz, 1H), 8,34 (t, J=9 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H).
28. példa
7-(3-Amino-azetidin-1-il)-1-(4-amino-5fluor-pirimidin-2-il)-8-klór-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
100 mg N,N-dimetil-formamidhoz 25 mg 1-(4amino-5-fluor-pirimidin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 20 mg 3-amino-azetidin-dihidrokloridot és 50 mg N-metil-pirrolidint adtunk, és a reakcióelegyet 90 ’C-on egy óra hosszat kevertük. 0,2 ml etanol hozzáadása után az elegyet hagytuk lehűlni, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 10 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 269-271 °C, lebomlással). 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3,73 (m, 1H), 4,07 (m, 2H),
4,67 (m, 2H), 7,81 (d, J=15 Hz, 1H), 7,95 (széles s,
1H), 8,29 (d, J=3 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H).
23. összehasonlító példa
2- Amino-3,5-difluor-6-metoxi-piridin szintézise ml metanolhoz 500 mg 2-amino-3,5,6-trifluor-piridint és 800 mg 28 t%-os nátrium-metoxid/metanol ol17
HU 225 224 Β1 datot adtunk, és a reakcióelegyet 70 °C-on 3,5 óra hosszat kevertük, majd hagytuk lehűlni. 25 ml kloroform hozzáadása után az elegyet 5 ml desztillált vízzel mostuk, a kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, miáltal a címvegyületet kaptuk.
29. példa
Etil-8-klór-1-(3,5-difluor-6-metoxi-piridin-2-il)6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilát szintézise
A 0,78 g etil-3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-acetátból standardeljárással előállított etil-3-etoxi-2-(3-klór2,4,5-trifluor-benzoil)-akrilát 3 ml kloroformos oldatához - az amino-akriláttá történő teljes átalakulás bekövetkezéséig (amit vékonyréteg-kromatográfiával ellenőriztünk) - 2-amino-3,5-difluor-6-metoxi-piridint adtunk. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük, a visszamaradt anyaghoz 0,80 g vízmentes kálium-karbonátot és 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adtunk, a kapott elegyet 90 °C-on 15 percig kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldatot 30 ml kloroform és 300 ml desztillált víz hozzáadásával extraháltuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, majd állni hagytuk. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük és etanollal mostuk, miáltal halványbarna porként a címvegyület 615 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 140-143 °C).
1H-NMR (CDCIg) δ: 1,41 (t, J=7 Hz, 3H), 3,99 (s, 3H),
4,41 (q, J=7 Hz, 2H), 7,44 (t, J=8 Hz, 1H), 8,33 (dd,
J=8 Hz, 10 Hz), 8,45 (s, 1H).
30. példa
8-Klór-1-(3,5-difluor-6-metoxi-piridin-2-il)-6,7difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise ml 4 N sósav és 1 ml ecetsav kevert oldatához 385 mg etil-8-klór-1-(3,5-difluor-6-metoxi-piridin-2il)-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilátot adtunk, és a reakcióelegyet visszafolyatással 30 percig kevertük. 2 ml desztillált víz hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 297 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 205-210 °C). 1H-NMR (dg-DMSO) δ: 3,92 (s, 3H), 8,39 (t, J=9 Hz,
1H), 8,40 (t, J=9 Hz, 1H), 9,03 (s, 1H).
31. példa
7-(3-Amino-azetidin-1-il)-8-klór-1-(3,5-difluor-6-metoxi-piridin-2-il)-6-fluor-4-oxo-1,4-dibidrokinolin-3-karbonsav szintézise
500 mg acetonitrilhez 75 mg 8-klór-1-(3,5-difluor-6-metoxi-piridin-2-il)-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 65 mg 3-amino-azetidin-dihidrokloridot és 150 mg N-metil-pirrolidint adtunk, majd az elegyet visszafolyatással egy óra hosszat melegítettük. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 28 mg-ját kaptuk (olvadáspont 171-175 °C).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3,70 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,66 (m, 2H), 7,88 (d, J=14 Hz, 1H), 8,34 (t, J=9 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H).
32. példa
Etil-7-klór-1-(3,5-difíuor-6-metoxi-piridin-2il)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftalidin-3karboxilát szintézise
Az 1,25 g etil-2,6-diklór-5-fluor-nikotinoil-acetátból standardeljárással előállított etil-3-etoxi-2-(2,6-diklór5-fluor-nikotinoil)-akrilát 10 ml kloroformos oldatához az amino-akrilát-alakká történő teljes átalakulás bekövetkezéséig (amit vékonyréteg-kromatográfiával ellenőriztünk) - nyers 2-amino-3,5-difluor-6-metoxi-piridint adtunk. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük, a visszamaradt anyaghoz 2,0 g vízmentes kálium-karbonátot és 4 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adtunk, a kapott elegyet 90 °C-on 20 percig kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldatot 50 ml kloroform és 300 ml desztillált víz hozzáadásával extraháltuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük. A csapadékot etanolban diszpergáltuk, szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal halványbarna porként a címvegyület 1010 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 208-212 °C). 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,42 (t, J=7 Hz, 3H), 4,04 (s, 3H),
4,40 (q, J=7 Hz, 2H), 7,50 (t, J=8 Hz, 1H), 8,48 (d,
J=7 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H).
33. példa
7-Klór-1-(3,5-difluor-6-metoxi-piridin-2-il)-6fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftalidin-3-karbonsav szintézise
N sósav és ecetsav 1:1 térfogatarányú, 1,5 ml térfogatú kevert oldatához 300 mg etíl-7-klór-1-(3,5-difluor-6-metoxi-piridin-2-il)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftalidin-3-karboxilátot adtunk, és a reakcióelegyet visszafolyatással, keverés mellett egy óra hosszat melegítettük. 2 ml desztillált víz hozzáadása után az oldatot visszafolyatással 10 percig melegítettük és hagytuk lehűlni, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal halványbarna porként a címvegyület 248 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 220-225 °C).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3,97 (s, 3H), 8,42 (t, J=9 Hz,
1H), 8,76 (d, J=7 Hz, 1H), 9,21 (s, 1H).
34. példa
7-[(3S)-3-Amino-pirrolidin-1 -il]-1 -(3,5-difluor-6-metoxi-piridin-2-il)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftilidin-3-karbonsav szintézise
400 mg N,N-dimetil-formamidhoz 82 mg 7-klór-1(3,5-difluor-6-metoxi-piridin-2-il)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftalidin-3-karbonsavat, 70 mg (3S)-3amino-pirrolidint és 60 mg trietil-amint adtunk, és a reakcióelegyet 80 °C-on visszafolyatással 30 percig melegítettük. 2,5 ml etanol hozzáadása után az oldatot visszafolyatással 5 percig melegítettük és hagytuk lehűlni, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük,
HU 225 224 Β1 egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal halványbarna porként a címvegyület 102 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 231-233 °C).
1H-NMR (dg-DMSO) δ: 1,65 (m, 1H), 1,93 (m, 1H),
3,95 (s, 3H), 8,02 (d, J=13 Hz, 1H), 8,35 (t, J=9 Hz,
1H), 8,94 (s, 1H) (a jelek egy része átfedő volt a vízből származó proton jeleivel, így ezek megkülönböztethetetlenek voltak).
35. példa
7-[(3S, 4S)-3-Amino-4-metil-pirrolidin-1-/7/-1 -(3,5-difluor-6-metoxi-pirídin-2-il)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-nafialidin-3-karbonsav szintézise
500 mg N,N-dimetil-formamidhoz 80 mg 7-klór-1(3,5-difluor-6-metoxi-piridin-2-il)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftalidin-3-karbonsavat, 70 mg (3S,4S)-3amino-4-metil-pirrolidin-dihidrokloridot és 150 mg trietil-amint adtunk, és a reakcióelegyet 80 °C-on visszafolyatással 30 percig melegítettük. 2,5 ml etanol hozzáadása után az oldatot visszafolyatással 5 percig melegítettük és hagytuk lehűlni, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, és egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 105 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 226-229 °C). 1H-NMR (dg-DMSO) δ: 0,94 (széles d, J=8 Hz, 3H),
2,16 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 8,02 (d, J=13 Hz, 1H),
8,35 (m, 1H), 8,95 (s, 1H) (a jelek egy része átfedő volt a vízből származó proton jeleivel, így ezek megkülönböztethetetlenek voltak).
36. példa
1-(6-Amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-bróm-6,7difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
3,5 ml 4 N sósav és 3,5 ml ecetsav kevert oldatához 1,38 g etil-8-bróm-1-[6-(t-butil-amino)-3,5-difluor-piridin-2-il]-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin3-karboxilátot adtunk, és a reakcióelegyet visszafolyatással, keverés mellett 5 óra hosszat melegítettük. 5 ml desztillált víz hozzáadása után az elegyet hagytuk lehűlni, a képződött csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 1,10 g-ját kaptuk (olvadáspont: 272-278 °C).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 6,80 (s, 2H), 7,99 (t, J=9 Hz,
1H), 8,38 (t, J=9 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H).
37. példa
-(6-Amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-6,7,8-trifluor-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise 0,5 ml 4 N sósav és 0,5 ml ecetsav kevert oldatához 235 mg etil-1 -[6-(t-butil-amino)-3,5-difluor-piridin-2-il]-6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilátot adtunk, és a reakcióelegyet visszafolyatással, keverés mellett 7 óra hosszat melegítettük. 1 ml desztillált víz hozzáadása után az elegyet hagytuk lehűlni, a képződött csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 182 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 280 °C vagy nagyobb).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 6,81 (széles s, 2H), 8,04 (t,
J=9 Hz, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,98 (s, 1H).
38. példa
7-(3-Amino-azetidin- 1-il)-1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-bróm-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
300 mg N,N-dimetil-formamidhoz 80 mg 1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-bróm-6,7-difluor-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 70 mg 3-amino-azetidin-dihidrokloridot és 150 mg N-metil-pirrolidint adtunk, és a reakcióelegyet 90 °C-on egy óra hosszat kevertük. 0,3 ml etanol hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, és egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 79 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 258-264 °C, lebomlással).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3,73 (m, 1H), 4,06 (m, 2H),
4,69 (m, 2H), 6,75 (széles s, 2H), 7,89 (d, J=14 Hz,
1H), 7,94 (t, J=9 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H).
39. példa
7-(3-Amino-azetidin- 1-il)-1-( 6-amino-3,5-difluor-pirídin-2-il)-6,8-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3karbonsav szintézise
270 mg Ν,Ν-dimetil-formamidhoz 90 mg 1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4dihidrokinolin-3-karbonsavat, 50 mg 3-amino-azetidin-dihidrokloridot és 110 mg N-metil-pirrolidint adtunk, és a reakcióelegyet 90 °C-on egy óra hosszat kevertük. 0,3 ml etanol hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, és egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 70 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 256-260 °C, lebomlással).
1H-NMR (dg-DMSO) δ: 3,76 (m, 1H), 3,94 (m, 2H),
4,44 (m, 2H), 6,74 (széles s, 2H), 7,78 (d, J=13 Hz,
1H), 7,99 (t, J=9 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H).
40. példa
-(6-Amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-bróm-6fluor- 7-(3-/metil-amino/-azetidin-1 -il) -4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
800 mg Ν,Ν-dimetil-formamidhoz 260 mg 1-(6-amino-3,5-difluor-pi ridin-2-i I )-8-bróm-6,7-difluor-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 130 mg 3-(metil-amino)-azetidin-dihidrokloridot és 300 mg N-metil-pirrolidint adtunk, és a reakcióelegyet 90 °C-on egy óra hosszat kevertük. 0,5 ml etanol hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, és egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal halványsárga porként a címvegyület 247 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 238-245 °C, lebomlással).
1H-NMR (dg-DMSO) δ: 2,21 (s, 3H), 3,46 (m, 1H),
4,12 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 6,75 (széles s, 2H),
7,88 (d, J=14 Hz, 1H), 7,94 (t, J=9 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H).
HU 225 224 Β1
41. példa
7-[3-(Etil-amino)-azetidin-1 -il]-1 -(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
310 mg N,N-dimetil-formamidhoz 100 mg 1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 70 mg 3-(etil-amino)-azetidin-dihidrokloridot és 150 mg N-metil-pirrolidint adtunk, és a reakcióelegyet 90 °C-on 15 percig kevertük. 1 ml etanol hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, és egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 107 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 241-245 °C, lebomlással).
1H-NMR (dg-DMSO) δ: 0,98 (t, J=7 Hz, 3H), 2,49 (q,
J=7 Hz, 2H), 3,55 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 4,66 (m,
2H), 6,76 (széles s, 2H), 7,86 (d, J=14 Hz, 1H),
7,95 (t, J=9 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H).
42. példa
7-[3-(Dimetil-amino)-azetidin-1-il]-1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór-6-fluor-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise 310 mg Ν,Ν-dimetil-formamidhoz 100 mg 1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 100 mg 3-(dimetil-amino)-azetidin-dihidrokloridot és 150 mg N-metil-pirrolidint adtunk, és a reakcióelegyet 90 °C-on 15 percig kevertük. 1 ml etanol hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, és egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 87 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 283-287 °C, lebomlással). 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,07 (s, 6H), 3,03 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 4,55 (m, 2H), 6,77 (széles s, 2H), 7,86 (d,
J=14 Hz, 1H), 7,95 (t, J=9 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H).
43. példa
7-[3-(Amino-metil)-azetidin-1-il]-1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
280 mg Ν,Ν-dimetil-formamidhoz 80 mg 1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 100 mg 3-(amino-metil)-azetidin-dihidrokloridot és 200 mg N-metil-pirrolidint adtunk, és a reakcióelegyet 90 °C-on 25 percig kevertük. 0,5 ml etanol hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, és egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 42 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 249-254 °C, lebomlással).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,67 (m, 1H), 2,80 (m, 2H),
4,21 (m, 2H), 4,49 (m, 2H), 6,73 (széles s, 2H),
7,80 (d, J=14 Hz, 1H), 7,93 (t, J=10 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
24. összehasonlító példa
4-Amino-3-klór-2,5,6-trifluor-piridin szintézise
100 ml acetonitrilben 20,5 g 3-klór-2,4,5,6-tetrafluor-piridint oldottunk, és az oldathoz három részletben 30 ml 25 t%-os vizes ammóniaoldatot adtunk, miközben az elegyet folyamatosan kevertük és vízzel hűtöttük, majd a keverést további 30 percig folytattuk. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük. A szilárd maradékhoz 200 ml kloroformot adtunk, az oldatot 50 ml vízzel mostuk, és a kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtve színtelen, pikkelyes kristályokként a címvegyület 16,6 g-ját kaptuk.
25. összehasonlító példa
4-Bróm-3-klór-2,5,6-trifluor-piridin szintézise ml acetonitrilben 9,4 g 4-amino-3-klór-2,5,6trifluor-piridint oldottunk, és az oldathoz 45 °C-on végzett keverés mellett, 25 perc alatt 7,5 g t-butil-nitrilt csepegtettünk. A reakcióelegyet visszafolyatással 40 percig melegítettük, majd csökkentett nyomáson betöményítettük. A maradékot 150 ml kloroform és 100 ml 2 N sósav hozzáadásával elválasztottuk, és a kloroformos fázist 20 ml vízzel mostuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, miáltal halványsárga olajként a címvegyület 10,2 g-ját kaptuk.
26. összehasonlító példa
4-Bróm-2-(t-butil-amino)-5-klór-3,6-difluor-piridín szintézise ml acetonitrilben 10,2 g 4-bróm-3-klór-2,5,6trifluor-piridint és 10,5 g t-butil-amint oldottunk, az oldatot visszafolyatással egy óra hosszat melegítettük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláltuk. A maradékhoz 80 ml kloroformot adtunk, az oldatot 50 ml vízzel mostuk, és a kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, miáltal vörösesnarancs olajként a címvegyület 12,8 g-ját kaptuk.
27. összehasonlító példa
2-(t-Butil-amino)-5-klór-3,6-difluor-piridin szintézise ml etanolhoz 12,8 g 4-bróm-2-(t-butil-amino)-5klór-3,6-difluor-piridint és 2,5 g trietil-amint, valamint 0,57 g 10 t%-os palládium/szén katalizátort adtunk, és az elegyet 50 °C-on 5 napig hidrogéneztük. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk, majd az oldószert és hasonlókat csökkentett nyomáson ledesztilláltuk. A visszamaradt anyaghoz 80 ml kloroformot adtunk, az elegyet 70 ml desztillált vízzel mostuk, majd a kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, miáltal barna olajként a címvegyület 9,3 g-ját kaptuk.
28. összehasonlító példa
2-(Benzil-amino)-6-(t-butil-amino)-3-klór-5fluor-piridin szintézise ml N-metil-pirrolidinhez 6,8 g 2-(t-butil-amino)-5-klór-3,6-difluor-piridint és 8,0 g benzil-amint adtunk, az elegyet 150 °C-on egy napig kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az elegyhez 80 ml kloroformot adtunk,
HU 225 224 Β1 majd 300 ml desztillált vízzel háromszor mostuk, a kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük. A visszamaradt anyagot szilikagél-oszlopkromatográfiával (100 g szilikagél, eluensként pedig 1:1 térfogatarányú kloroform.n-hexán elegy alkalmazásával) tisztítottuk, miáltal halványbarna olajként a címvegyület kb. 7,0 g-ját kaptuk.
29. összehasonlító példa
2-Amino-6-(t-butil-amino)-3-klór-5-fluor-piridin és 2-amino-6-(t-butil-amino)-5-fluor-piridin szintézise ml metanol és 1,4 g tömény sósav kevert oldatához 3,1 g 2-benzil-amino-6-(t-butil-amino)-3-klór-5fluor-piridint és 0,33 g 10 t%-os palládium/szén katalizátort adtunk, és az elegyet 30 °C-on egy óra hosszat hidrogéneztük. A katalizátort szűréssel elkülönítettük, és az oldószert és hasonlókat csökkentett nyomáson ledesztilláltuk. A visszamaradt anyaghoz 50 ml kloroformot adtunk, az elegyet 10 ml 6 t%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal mostuk, majd a kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük. A visszamaradt anyagot (40 g szilikagél; és eluensként 3:1, majd 1:1 térfogatarányú kloroform:n-hexán elegy alkalmazásával) szilikagél-oszlopkromatográfiának vetettük alá, miáltal halványbarna olajként a 2-amino-6-(t-butil-amino)-3-klór-5-fluor-piridin 1,35 g-ját, barna olajként pedig a 2-amino-6-(t-butil-amino)-5-fluor-piridin 0,32 g-ját kaptuk.
2-Amino-6-(t-butil-amino)-3-klór-5-fluor-piridin: 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,44 (s, 9Η), 4,32 (széles s, 1Η),
4,37 (széles s, 1H), 7,02 (d, J=10 Hz, 1H);
2-amino-6-(t-butil-amino)-5-fluor-piridin:
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,46 (s, 9H), 3,99 (széles s, 1H),
4,30 (széles s, 1H), 5,61 (dd, J=2 Hz, 8 Hz, 1H),
6,91 (dd, J=8 Hz, 11 Hz, 1H).
44. példa
Etil-1 -[6-(t-butil-amino)-3-klór-5fluor-piridin-2-il]-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilát szintézise
A 0,84 g etil-3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-acetátból standardeljárással előállított etil-3-etoxi-2-(3-klór2,4,5-trifluor-benzoil)-akrilát 3 ml térfogatú kloroformos oldatához 0,65 g 2-amino-6-(t-butil-amino)-3-klór-5fluor-piridint adtunk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson betöményítve sárga, szilárd anyagot kaptunk, amihez 0,7 g vízmentes kálium-karbonátot és 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adtunk. A kapott elegyet 90 °C-on 25 percig kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldatot 40 ml kloroformmal és 300 ml desztillált vízzel extraháltuk, a kloroformos fázist 300 ml desztillált vízzel kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, majd állni hagytuk. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal halványsárga porként a címvegyület 1,06 g-ját kaptuk (olvadáspont: 210-213 °C).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,38 (s, 9H), 1,41 (t, J=7 Hz, 3H),
4,41 (q, J=7 Hz, 2H), 4,84 (széles s, 1H), 7,32 (d,
J=10 Hz, 1H), 8,32 (dd, J=8 Hz, 10 Hz, 1H), 8,45 (s,
1H).
45. példa
-(6-Amino-3-klór-5-fluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
2,5 ml 4 N sósav és ecetsav 1:1 térfogatarányú, kevert oldatához 600 mg etil-1 -[6-(t-butil-amino)-3-klór-5fluor-piridin-2-il]-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilátot adtunk, és a kapott elegyet visszafolyatással, keverés mellett 4,5 óra hosszat melegítettük. 2 ml desztillált víz hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal halványsárga porként a címvegyület 458 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 280 °C vagy nagyobb).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,10 (széles s, 2H), 7,99 (d,
J=10 Hz, 1H), 8,40 (t, J=10 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H).
46. példa
7-(3-Amino-azetidin-1-11)-1-(6-amino-3-klór-5fluor-piridin-2-il)-8-klór-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
300 mg N,N-dimetil-formamidhoz 100 mg 1-(6amino-3-klór-5-fluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 70 mg 3-amino-azetidin-dihidrokloridot és 150 mg N-metil-pirrolidint adtunk, és a reakcióelegyet 90 °C-on 30 percig kevertük. 0,3 ml etanol hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, és egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 95 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 268-270 °C, lebomlással).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3,71 (m, 1H), 4,08 (m, 2H),
4,67 (m, 2H), 7,04 (széles s, 2H), 7,87 (d, J=14 Hz,
1H), 7,94 (d, J=10 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H).
47. példa
1-(6-Amino-3-klór-5-fluor-piridin-2-il)-8klór-6-fluor-7-(3-/metil-amino/-azetidin-1-il)-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise 300 mg N,N-dimetil-formamidhoz 103 mg 1-(6amino-3-klór-5-fluor-piridin-2-jl)-8-klór-6,7-difluor-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 85 mg 3-/metil-amino/-azetidin-dihidrokloridot és 150 mg N-metil-pirrolidint adtunk, és a reakcióelegyet 85 °C-on 30 percig kevertük. 0,3 ml etanol hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, és egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 98 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 277-280 °C, lebomlással).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,20 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,64 (m, 2H), 7,04 (széles s, 2H), 7,87 (d,
J=14 Hz, 1H), 7,94 (d, J=10 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H).
HU 225 224 Β1
48. példa
Etil-1 -[6-(t-butil-amino)-5-fluor-piridin-2il]-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3karboxilát szintézise
A 0,56 g etil-3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-acetátból standardeljárással előállított etil-3-etoxi-2-(3-klór2,4,5-trifluor-benzoil)-akrilát 2 ml térfogatú kloroformos oldatához 0,42 g 2-amino-6-(t-butil-amino)-5-fluor-piridint adtunk. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítve sárga, szilárd anyagot kaptunk, amihez 0,6 g vízmentes kálium-karbonátot és 1,5 ml N,N-dimetil-formamidot adtunk. A kapott elegyet 90 °C-on 20 percig kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldatot 40 ml kloroform és 300 ml desztillált víz hozzáadásával elválasztottuk, a kloroformos fázist 300 ml vízzel kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, majd 2 ml etanol hozzáadása után állni hagytuk. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal halványsárga porként a címvegyület 0,48 g-ját kaptuk (olvadáspont: 207-210 °C).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,37 (s, 9H), 1,40 (t, J=7 Hz, 3H),
4,40 (q, J=7 Hz, 2H), 4,82 (széles s, 1H), 6,52 (dd,
J=3 Hz, 8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=8 Hz, 10 Hz, 1H),
8,31 (dd, J=8 Hz, 10 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H).
49. példa
-(6-Amino-5-fluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
N sósav és ecetsav 1:1 térfogatarányú, 2 ml térfogatú kevert oldatához 450 mg etil-1-[6-(t-butil-amino)-5-fluor-piridin-2-il]-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilátot adtunk, és a kapott elegyet visszafolyatással, keverés mellett 3 óra hosszat melegítettük. 1 ml desztillált víz hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 342 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 232-235 °C). 1H-NMR (d6-DMSO) 8: 6,87 (széles s, 2H), 6,91 (dd,
J=3 Hz, 8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=8 Hz, 11 Hz, 1H),
8,36 (t, J=9 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H).
50. példa
7-(3-Amino-azetidin-1-il)-1-(6-amino-5fluor-piridin-2-il)-8-klór-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
270 mg N,N-dimetil-formamidhoz 55 mg 1-(6amino-5-fluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 70 mg 3-amino-azetidin-dihidrokloridot és 80 mg N-metil-pírrolidint adtunk, és a reakcióelegyet 90 °C-on 15 percig kevertük. 0,3 ml etanol hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, és egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 62 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 250-254 °C, lebomlással).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3,71 (m, 1H), 4,05 (m, 2H),
4,67 (m, 2H), 6,78 (dd, J=3 Hz, 8 Hz, 1H), 6,80 (széles s, 2H), 7,60 (dd, J=8 Hz, 10 Hz, 1H), 7,85 (d, J=14Hz, 1H), 8,60 (s, 1H).
51. példa
1-(6-Amino-5-fluor-piridin-2-il)-8-klór-6fluor-7-(3-/metil-amino/-azetidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
300 mg N,N-dimetil-formamidhoz 101 mg 1-(6amino-5-fluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 85 mg 3-/metil-amino/-azetidin-dihidrokloridot és 150 mg N-metil-pirrolidint adtunk, és a reakcióelegyet 85 °C-on 30 percig kevertük. 0,3 ml etanol hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, és egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 82 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 252-255 °C, lebomlással).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,21 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,62 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,81 (széles s,
2H), 7,60 (dd, J=8 Hz, 10 Hz, 1H), 7,84 (d, J=14 Hz,
1H), 8,60 (s, 1H).
30. összehasonlító példa
N-(3-Klór-2,5,6-trifluor-piridin-4-il)-ftálimid szintézise ml diklór-metán és 20 ml N,N-dimetil-formamid kevert oldatához 18,5 g 3-klór-2,4,5,6-tetrafluor-piridint és 20,5 g kálium-ftálimidet adtunk, és a reakcióelegyet egy napig 40 °C-on kevertük. 40 ml kloroform hozzáadása után az elegyet 500 ml desztillált vízzel kétszer és 500 ml 0,5 t%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal egyszer mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, a csapadékot diizopropil-éterben diszpergáltuk és szűréssel összegyűjtöttük, miáltal színtelen porként a címvegyület 32,0 g-ját kaptuk.
31. összehasonlító példa
N-[2-(t-Butil-amino)-5-klór-3,6-difluor-piridin-4il]-ftálimid szintézise
150 ml acetonitrilhez 30,0 g N-(3-klór-2,5,6trifluor-piridin-4-il)-ftálimidet és 42,2 g t-butil-amint adtunk, és az elegyet visszafolyatással, keverés mellett 30 percig melegítettük. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük, majd 200 ml kloroformot adtunk hozzá, és 100 ml desztillált vízzel mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, miáltal színtelen, szilárd anyagként a címvegyületet kaptuk.
32. összehasonlító példa
N-(2-Amino-5-klór-3,6-difluor-piridin-4-il)-ftálimid szintézise ml trifluor-ecetsavhoz hozzáadtuk az N-[2-(t-butil-amino)-5-klór-3,6-difluor-piridin-4-il]-ftálimid előző összehasonlító példában előállított teljes mennyiségét, és a reakcióelegyet 70 °C-on 5,5 óra hosszat melegítettük. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítet22
HU 225 224 Β1 tűk, a csapadékot kloroformban diszpergáltuk, majd szűréssel összegyűjtve színtelen porként a címvegyület 19,5 g-ját kaptuk.
33. összehasonlító példa
N-(2,5-Diklór-3,6-difluor-piridin-4-il)-ftálimid szintézise ml acetonitrilhez 21,3 g N-(2-amino-5klór-3,6-difluor-piridin-4-il)-ftálimidet és 14,0 g réz(ll)-kloridot adtunk, és az elegyhez szobahőmérsékleten végzett keverés mellett, 10 perc alatt - 30 ml acetonitrilben oldott - 15,8 g t-butil-nitrilt csepegtettünk. A reakcióelegyet 60 °C-on egy óra hosszat kevertük és csökkentett nyomáson betöményítettük, a visszamaradt anyagot 500 ml kloroform és 250 ml 2 N sósav hozzáadásával elválasztottuk, majd a kloroformos fázist 50 ml desztillált vízzel mostuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, majd a csapadékot feloldottuk és szűréssel összegyűjtöttük, miáltal színtelen porként a címvegyület 16,2 g-ját kaptuk.
34. összehasonlító példa
4-Amino-2,5-diklór-3,6-difíuor-piridin szintézise
100 ml kloroform és 40 ml metanol kevert oldatához 16,2 N-(2,5-diklór-3,6-difluor-piridin-4-il)-ftálimidet és 20 ml 25 t%-os vizes ammóniaoldatot adtunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertük. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük, a maradékhoz 150 ml kloroformot adtunk, és a kapott elegyet 20 ml 15 t%-os vizes ammóniaoldattal, majd 10 ml desztillált vízzel mostuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, miáltal színtelen porként a címvegyület 4,55 g-ját kaptuk.
35. összehasonlító példa
4-Amino-2,5-difluor-piridin szintézise
400 ml metanolhoz 4,5 g 4-amino-2,5-diklór-3,6-difluor-piridint és 4,5 g trietil-amint, valamint 0,40 g 10 t%-os palládium/szén katalizátort adtunk, és az elegyet 50 °C-on 12 napig hidrogéneztük. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk, és az oldószert és hasonlókat csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítottuk. A visszamaradt anyaghoz 100 ml kloroformot adtunk, majd 10 ml desztillált vízzel mostuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük. Az így kapott anyaghoz 1,5 g trietil-amint, 0,35 g 10 t%-os palládium/szén katalizátort és 30 ml metanolt adtunk, és a reakcióelegyet 50 °C-on 41 óra hosszat hidrogéneztük. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk, és az oldószert és hasonlókat csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítottuk. A visszamaradt anyaghoz 100 ml kloroformot adtunk, majd 10 ml desztillált vízzel mostuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, miáltal színtelen, szilárd anyagként a címvegyület
2,67 g-ját kaptuk.
36. összehasonlító példa
2-(Benzil-amino)-4-amino-5-fíuor-piridin szintézise 1 ml N-metil-pirrolidinhez 410 mg 4-amino-2,5-difluor-piridint és 930 mg benzil-amint adtunk, a reakcióelegyet nitrogénatmoszféra alatt 150 °C-on három napig reagáltattuk, majd hagytuk lehűlni. 30 ml kloroform hozzáadása után az elegyet 300 ml desztillált vízzel kétszer mostuk, a kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük. A visszamaradt anyagot - 15 g szilikagélen, eluensként kloroform, majd 50:1 arányú kloroform/metanol elegy alkalmazásával - oszlopkromatográfiának vetettük alá, miáltal színtelen, szilárd anyagként a címvegyület 400 mg-ját kaptuk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 4,06 (széles s, 2H), 4,40 (d, J=6 Hz, 2H), 4,60 (széles s, 1H), 5,69 (d, J=6 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,75 (d, J=3 Hz, 1H).
37. összehasonlító példa
2,4-Diamino-5-fluor-piridin-hidroklorid szintézise 4 ml metanol és 400 mg tömény sósav elegyéhez
350 mg 2-(benzil-amino)-4-amino-5-fluor-piridint és 50 mg 10 t%-os palládium/szén katalizátort adtunk, és az elegyet 40 °C-on 2 napig hidrogéneztük. A katalizátort szűréssel elkülönítettük, és az oldószert és hasonlókat csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítottuk. A visszamaradt anyaghoz 10 ml desztillált vizet adtunk, és az elegyet csökkentett nyomáson betöményítettük (ezt a folyamatot négyszer ismételtük), majd a maradékhoz - kétszeri ismétléssel - 10 ml etanolt adtunk, és az elegyet csökkentett nyomáson betöményítettük, miáltal - sárgásnarancs masszaként - a címvegyület 260 mg-ját kaptuk
38. összehasonlító példa Etil-3-(4-amino-5-fíuor-piridin-2-il)-amino-2(3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil)-akrilát és etil-3-(2-amino-5-fluor-piridin-4-il)-amino-2-(3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil)-akrilát szintézise A 0,34 g etil-3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-acetátból standardeljárással előállított etil-3-etoxi-2-(3-klór2,4,5-trifluor-benzoil)-akrilát 1,2 ml térfogatú, kloroformos oldatához 0,25 g 2,4-diamino-5-fluor-piridin-hidrokloridot és 0,28 g N-metil-pirrolidint adtunk. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük, a maradékhoz 0,52 g vízmentes kálium-karbonátot és 0,8 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adtunk, s a reakcióelegyet 90 °C-on 15 percig kevertük, végül hagytuk lehűlni. Az oldatot 20 ml kloroform és 100 ml desztillált víz hozzáadásával elválasztottuk, a kloroformos fázist 100 ml desztillált vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük. A visszamaradt anyagot - 14 g szilikagélen, eluensként kloroform, majd 100:1 térfogatarányú kloroform/metanol elegy alkalmazásával - oszlopkromatográfiának vetettük alá, és a főterméket tartalmazó frakciót csökkentett nyomáson betöményítettük. A csapadékot etanolban diszpergáltuk, szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal halványbarna porként a cím23
HU 225 224 Β1 vegyületek (NMR alapján 1:1 térfogatarányú) elegyének 1,06 g-ját kaptuk.
52. példa
Etil-1-(4-amino-5-fluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilát szintézise
Az etil-3-(4-amino-5-fluor-piridin-2-il)-amino-2-(3klór-2,4,5-trifluor-benzoil)-akrilát és az etil-3-(2-amino-5-fluor-piridin-4-il)-amino-2-(3-klór-2,4,5-trifluorbenzoil)-akrilát elegyének 150 mg-jához 230 mg vízmentes kálium-karbonátot és 450 mg Ν,Ν-dimetil-formamidot adtunk, és a reakcióelegyet 100 °C-on 20 percig kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldatot 20 ml kloroform és 100 ml desztillált víz hozzáadásával elválasztottuk, a kloroformos fázist 100 ml desztillált vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük. A visszamaradt anyagot - 3,2 g szilikagélen, eluensként kloroform, majd 100:1 térfogatarányú kloroform/metanol elegy alkalmazásával - oszlopkromatográfiának vetettük alá, és a főterméket tartalmazó frakciót csökkentett nyomáson betöményítve sárga, szilárd anyagként a címvegyület 35 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 140-148 °C). 1H-NMR (CDCI3) 8: 1,38 (t, J=7 Hz, 3H), 4,37 (q,
J=7 Hz, 2H), 4,78 (széles s, 2H), 6,78 (d, J=6 Hz,
1H), 8,11 (d, J=3 Hz, 1H), 8,27 (dd, J=8 Hz, 10 Hz,
1H), 8,55 (s, 1H).
53. példa
1-(4-Amino-5-fluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsa v szintézise
N sósav és ecetsav 1:1 térfogatarányú, 400 mg tömegű kevert oldatához 35 mg etil-1-(4-amino5-fluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4dihidrokinolin-3-karboxilátot adtunk, és az elegyet visszafolyatással, keverés közben három óra hosszat melegítettük, majd hagytuk lehűlni. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, és egymást követően desztillált vízzel, etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal halványsárga porként a címvegyület 31 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 280 °C vagy nagyobb).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 6,86 (széles s, 2H), 7,00 (d,
J=7 Hz, 1H), 8,12 (d, J=3 Hz, 1H), 8,39 (t, J=9 Hz,
1H), 8,74 (s, 1H).
54. példa
7-(3-Amino-azetidin-1 -il)-1 -(4-amino-5fluor-piridin-2-il)-8-klór-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
110 mg N,N-dimetil-formamidhoz 23 mg 1-(4-amino-5-fluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 20 mg 3-amino-azetidin-dihidrokloridot és 50 mg N-metil-pirrolidint adtunk, és a reakcióelegyet 90 °C-on 20 percig kevertük. 500 mg etanol hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, és egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 23 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 280 °C vagy nagyobb).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3,75 (m, 1H), 4,10 (m, 2H),
4,66 (m, 2H), 6,77 (széles s, 2H), 6,92 (d, J=7 Hz,
1H), 7,86 (d, J=14 Hz, 1H), 8,08 (d, J=3 Hz, 1H),
8,57 (s, 1H).
39. összehasonlító példa
Metil-2,6-diklór-5-fluor-nikotinát szintézise ml diklór-metánhoz 21,0 g 2,6-diklór-5fluor-nikontinsavat, 10 ml oxalil-kloridot és 10 csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy napig kevertük. Az oldószert és a felesleges reagenseket csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, majd a visszamaradt anyagot 50 ml kloroformban feloldottuk. Az oldathoz 10 ml metanolt csepegtettünk, az így kapott oldatot 60 percig kevertük, majd 15 vízmentes kálium-karbonát hozzáadása után a keverést további 30 percig folytattuk. Az oldatot 150 ml kloroform és 150 desztillált víz hozzáadásával elválasztottuk, a kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, miáltal színtelen, olajszerű nyers anyagként a címvegyület 26,6 g-ját kaptuk.
40. összehasonlító példa
Metil-6-(t-butil-amino)-2,5-difluor-nikotinát ml dimetil-szulfoxidhoz hozzáadtuk a metil-2,6-diklór-5-fluor-nikotinát előző összehasonlító példában előállított mennyiségének háromnegyedét (19,95 g), továbbá 14,5 g - porlasztva szárított - kálium-fluoridot és 1,6 g tetrametil-ammónium-kloridot, az elegyet 110 °C-on két és fél óra hosszat kevertük, majd hagytuk lehűlni. 100 ml kloroform hozzáadása után az elegyet egy liter desztillált vízzel kétszer, majd egy liter 1 t%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal egyszer mostuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, miáltal barna olajként nyers metil-2,5,6-trifluor-nikotinátot kaptunk, amelyet 60 ml acetonitrilben oldottunk, és az oldathoz 12,0 g t-butil-amint adtunk. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük, a visszamaradt anyagot 100 ml kloroform és 60 ml desztillált víz hozzáadásával elválasztottuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük. A csapadékot n-hexánban diszpergáltuk és szűréssel összegyűjtöttük, miáltal színtelen kristályokként a címvegyület 6,85 g-ját kaptuk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,50 (s, 9H), 3,86 (s, 3H), 5,04 (széless, 1H), 7,71 (dd, J=7 Hz, 11 Hz, 1H).
41. összehasonlító példa
Metil-6-(t-butil-amino)-5-fluor-2-(1,1,3,3-tetrametil-butil-amino)-nikotinát szintézise ml N-metil-pirrolidonhoz 2,44 g metil-6-(t-butil-amino)-2,5-difluor-nikotinátot és 4,0 g 1,1,3,3-tetrametil-butil-amint adtunk, az elegyet 140 °C-on 16 óra hosszat kevertük, majd hagytuk lehűlni. 50 ml kloroform hozzáadása után az elegyet 300 ml desztillált vízzel háromszor mostuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyo24
HU 225 224 Β1 máson betöményítettük, majd a visszamaradt barna olajat - 40 g szilikagélen, eluensként 1:1 térfogatarányú kloroform/n-hexán elegy alkalmazásával - oszlopkromatográfiának vetettük alá, miáltal színtelen, olajszerű anyagként a címvegyület 2,90 g-ját kaptuk. 1H-NMR (CDCI3) δ: 0,96 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 1,53 (s,
6H), 3,76 (s, 3H), 4,87 (széles s, 1H), 7,52 (d,
J=12 Hz, 1H), 8,38 (széles s, 1H).
42. összehasonlító példa
2- (t-Butil-amino)-3-fluor-5-metil-6-(1,1,3,3-tetrametil-butil-amino)-piridin szintézise ml tetrahidrofuránban 850 mg lítium-alumínium-hidridet diszpergáltunk. A diszperziót vízben hűtöttük, és keverés közben 2,80 g metil-6-(t-butil-amino)-5-fluor-2-(1,1,3,3-tetrametil-butil-amino)-nikotinát 30 ml tetrahidrofuránban készített oldatát csepegtettük hozzá. A reakcióedényt 50 °C-os olajfürdőbe helyeztük, és az elegyet két és fél óra hosszat kevertük. Ezután a reakcióedényt vízzel hűtöttük, 8 ml etil-acetátot csepegtettünk hozzá, és az elegyet egy órán át kevertük. Ezt követően az elegyhez 8 ml etanolt csepegtettünk, majd újabb egyórás keverést követően 8 ml desztillált vizet csepegtettünk hozzá, s az elegyet egy éjszakán át kevertük. A csapadékot szűréssel elkülönítettük, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítettük, s a visszamaradt anyagot - 40 g szilikagélen, eluensként 1:1 térfogatarányú kloroform/n-hexán elegy alkalmazásával - oszlopkromatográfiával tisztítottuk, miáltal színtelen olajként a címvegyület 1,67 g-ját kaptuk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,99 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,52 (s,
6H), 1,91 (s, 3H), 3,73 (széles s, 1H), 4,11 (széles s, 1H), 6,81 (d, J=12 Hz, 1H).
43. összehasonlító példa
2,6-Diamino-3-fluor-5-metit-piridin szintézise
800 mg trifluor-ecetsavhoz 340 mg 2-(t-butil-amino)-3-fluor-5-metil-6-(1,1,3,3-tetrametil-butil-amino)-piridint adtunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percig állni hagytuk. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítve halványbarna, szilárd anyagként a nyers 2,6-diamino-3-fluor-5-metil-piridint kaptuk.
55. példa
Etil-1 -(6-amino-5-fluor-3-metil-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin3- karboxilát szintézise
A 280 mg etil-3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-acetátból standardeljárással előállított etil-3-etoxi-2-(3-klór2,4,5-trifluor-benzoil)-akrilát 1 ml térfogatú kloroformos oldatához - 2 ml metanollal és 4 ml kloroformmal együtt - hozzáadtuk a 2,6-diamino-3-fluor-5-metil-piridin előző összehasonlító példában előállított teljes mennyiségét. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 percig állni hagytuk, majd csökkentett nyomáson betöményítettük. A visszamaradt anyaghoz 600 mg vízmentes kálium-karbonátot és 1 ml N,N-dimetil-formamidot adtunk, a kapott elegyet 85 °C-on 15 percig kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldatot 30 ml kloroform és 300 ml desztillált víz hozzáadásával elválasztottuk, és a kloroformos fázist 300 ml desztillált vízzel kétszer mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük. Az így kapott maradékhoz 0,5 ml etanolt adtunk, és ezt az elegyet egy éjszakán át állni hagytuk. A csapadékot etanolban diszpergáltuk, szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 171 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 198-202 °C).
1H-NMR (CDCI3) δ. 1,40 (t, J=7 Hz, 3H), 2,02 (s, 3H),
4,39 (q, J=7 Hz, 2H), 4,71 (széles s, 2H), 7,25 (d,
J=10 Hz, 1H), 8,34 (t, J=10 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H).
56. példa
1-(6-Amino-5-fluor-3-metil-piridin-2-il)-8-klór-6,7difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
N sósav és ecetsav 1:1 térfogatarányú, 800 mg tömegű kevert oldatához 160 mg etil-1-(6-amino5-fluor-3-metil-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4dihidrokinolin-3-karboxilátot adtunk, és a kapott elegyet visszafolyatással, keverés mellett 30 percig melegítettük. 0,5 ml desztillált víz hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal halványbarna porként a címvegyület 145 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 279-284 °C, lebomlással).
1H-NMR (dg-DMSO) δ: 1,94 (s, 3H), 6,62 (széles s,
2H), 7,57 (d, J=11 Hz, 1H), 8,40 t, J=9 Hz, 1H),
8,72 (s, 1H).
57. példa
7-(3-Amino-azetidin-1-il)-1-(6-amino-5-fluor-3metil-piridin-2-il)-8-klór-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
250 mg N,N-dimetil-formamidhoz 80 mg 1-(6amino-5-fluor-3-metil-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 60 mg 3-amino-azetidin-dihidrokloridot és 120 mg N-metil-pirrolidint adtunk, és a reakcióelegyet 85 °C-on 45 percig kevertük. 0,5 ml etanol hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, és egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 72 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 256-258 °C, lebomlással).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,90 (s, 3H), 3,69 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 4,66 (m, 2H), 6,57 (széles s, 2H), 7,52 (d,
J=11 Hz, 1H), 7,87 (d, J=14 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H).
58. példa
7-[3-(Metil-amino)-azetidin-1-il]-1-(6-amino-5fluor-3-metil-piridin-2-il)-8-klór-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsa v szintézise mg N,N-dimetil-formamidhoz 25 mg 1-(6amino-5-fluor-3-metil-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 25 mg 3-(me25
HU 225 224 Β1 til-amino)-azetidin-dihidrokloridot és 70 mg N-metil-pirrolidint adtunk, és a reakcióelegyet 85 °C-on 45 percig kevertük. 0,2 ml etanol hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, és egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 20 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 251-253 °C, lebomlással).
1H-NMR (dg-DMSO) δ: 1,90 (s, 3H), 2,20 (s, 1H), 3,44 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 6,57 (széles s,
2H), 7,52 (d, J=11 Hz, 1H), 7,86 (d, J=14 Hz, 1H),
8,47 (s, 1H).
44. összehasonlító példa
6-(t-Butil-amino)-2-klór-3-ciano-5-fluor-piridin szintézise
7,6 g 2,6-diklór-3-ciano-5-fluor-piridin 40 ml acetonitrilben készített oldatához 8,8 g t-butil-amint adtunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertük. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot metilén-klorid és víz hozzáadásával elválasztottuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, és az oldószer ismételt ledesztillálása után halványsárga porként a címvegyület 6 g-ját kaptuk (olvadáspont: 84-85 °C).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,50 (s, 9H), 5,15 (széles s, 1H),
7,25 (d, J=11 Hz, 1H).
45. összehasonlító példa
2-(Benzil-amino)-6-(t-butíl-amino)-3-ciano-5fluor-piridin szintézise g 6-(t-butil-amino)-2-klór-3-ciano-5-fluor-piridin 40 ml N-metil-pirrolidines oldatához 6,3 g benzil-amint adtunk, és a reakcióelegyet 160 °C-on, nitrogénatmoszféra alatt három óra hosszat kevertük, majd hagytuk lehűlni. A reakcióelegyet kloroform és víz hozzáadásával elválasztottuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, és az oldószert desztillációval elpárologtattuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtve halványsárga porként a címvegyület 2 g-ját kaptuk (olvadáspont: 138-140 °C).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,38 (s, 9H), 4,63 (d, J=6 Hz, 2H),
4,87 (széles s, 1H), 5,25 (széles s, 1H), 7,31 (s,
5H).
46. összehasonlító példa
2-Amino-6-(t-butil-amino)-3-ciano-5-fluor-piridin szintézise
500 mg 2-(benzil-amino)-6-(t-butil-amino)-3-ciano5-fluor-piridinhez 3 ml ecetsavat és 0,5 ml etanolt, majd tíz mikrospatulányi palládiumos szenet adtunk, és az elegyet hidrogénatmoszféra alatt 60 °C-on két napig kevertük. A katalizátort membránszűrőn eltávolítottuk, és a szűrletből az oldószert desztillációval elpárologtattuk. A visszamaradt anyaghoz kloroformot adtunk, és az így kapott elegyet nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával mostuk. A szerves fázist összegyűjtöttük, magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az oldószer elpárologtatósa után a címvegyület 300 mg-ját kaptuk.
59. példa
Etil-1-[6-(t-butil-amino)-3-ciano-5-fluor-piridin-2il]-8-klór-6,7-difluor-1,4-dihidro-4oxo-kinolon-3-karboxilát szintézise 300 mg - tisztítás nélküli - 2-amino-6-(t-butil-amino)-3-ciano-5-fluor-piridin 2 ml etanolban készített oldatához szobahőmérsékleten 420 mg etil-3etoxi-2-(3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil)-akrilát 2 ml etanolban készített oldatát csepegtettük, és az elegyet egy éjszakán át kevertük. Az oldószert ledesztilláltuk, s a visszamaradt anyaghoz 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot és 210 mg kálium-karbonátot adtunk, s az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 90 percig, majd 80 °C-on 2 óra hosszat kevertük. A reakcióelegyet víz és etil-acetát hozzáadásával extraháltuk, a szerves fázist összegyűjtöttük, majd magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószer ledesztillálása után a visszamaradt anyagot - etanol alkalmazásával végzett - szűréssel összegyűjtöttük és dietil-éterrel mostuk, miáltal halványsárga porként a címvegyület 280 mg-ját kaptuk (olvadáspont. 245 °C vagy nagyobb, lebomlással).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,39 (s, 9H), 1,41 (t, J=7 Hz,
3H), 4,41 (q, J=7 Hz, 2H), 5,39 (széles s, 1H),
7,43 (d, J=10 Hz, 1H), 8,32 (t, J=9 Hz, 1H), 8,53 (s,
1H).
60. példa
1-(6-Amino-3-cíano-5-fluor-píridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolon-3-karbonsav szintézise
280 mg etil-1 -(6-/t-butil-amino/-3-ciano-5-fluorpiridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxokinolon-3-karboxiláthoz 3 ml 12 N sósavat adtunk, az elegyet visszafolyatással hat óra hosszat melegítettük, majd hagytuk lehűlni. A szilárd csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és dietil-éterrel mostuk, miáltal halványsárga porként a címvegyület 120 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 277 °C vagy nagyobb, lebomlással).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 8,00 (széles s, 2H), 8,21 (d,
J=11 Hz, 1H), 8,40 (t, J=9 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H).
61. példa
7-(3-Amino-azetidin-1-il)-1-(6-amino-3-ciano-5fluor-piridin-2-il)-8-klór-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolon-3-karbonsav szintézise mg 3-amino-azetidin-dihidroklorid és 80 mg trietil-amin 300 mg Ν,Ν-dimetil-formamidban készített oldatát 90 °C-on kevertük, az oldathoz 50 mg 1-(6ami ηο-3-cia ηο-5-f luor-p irid in-2-i I )-8-kló r-6,7-d ifluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolon-3-karbonsavat adtunk, majd a keverést 90 °C-on 10 percig folytattuk. Ezután a reakcióelegyhez 1 ml etanolt adtunk, a szilárd csapadékot összegyűjtöttük és megszárítottuk, miáltal halványsárga porként a címvegyület 36 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 290 °C vagy nagyobb).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 4,09 (m, 1H), 4,48 (m, 2H),
4,79 (m, 2H), 7,90-8,06 (m, 3H), 8,16 (d, J=11 Hz,
1H), 8,33 (széles s, 2H), 8,85 (s, 1H).
HU 225 224 Β1
62. példa
Etil-1-[6-(t-butil-amino)-3,5-difluor-piridin-2il]-6,7-difluor-8-metil-1,4-díhidro-4-oxo-kinolin-3karboxilát szintézise
3.4 g etil-2,4,5-trifluor-3-metil-benzoil-acetáthoz 3,2 g ecetsavanhídridet és 2,3 g trietil-ortoformiátot adtunk, az elegyet visszafolyatással 4 óra hosszat melegítettük, majd az oldószert desztillációval elpárologtattuk. A visszamaradt anyaghoz toluolt adtunk, s a kapott oldatot azeotrop desztillációnak vetettük alá. A maradékhoz 5 ml etanolt adtunk, majd az oldathoz 0 °C-on
2,7 g 2-amino-6-(t-butil-amino)-3,5-difluor-piridin 20 ml etanolban készített - oldatát adtuk, s az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig kevertük. Az oldószert ledesztilláltuk, a visszamaradt anyagot - eluensként 1:8 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegy alkalmazásával - szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítottuk, miáltal olajként 4,6 g etil-2-(2,4,5-trifluor-3-metilbenzoil)-3-[6-(t-butil-amino)-3,5-difluor-piridin-2-il]-amino-akrilátot kaptunk.
A köztestermék (4,6 g) 10 ml dimetil-formamidban készített oldatához 1,35 g kálium-karbonátot adtunk, és az elegyet 100 °C-on 50 percig kevertük, majd víz és ecetsav hozzáadásával extraháltuk, a szerves fázist összegyűjtöttük, majd magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószer ledesztillálása után a visszamaradt anyagot etanol alkalmazásával végzett szűréssel összegyűjtöttük és dietil-éterrel mostuk, miáltal halványsárga porként a címvegyület 2,6 g-ját kaptuk (olvadáspont: 207-211 °C).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,34-1,48 (m, 12H), 1,82 (d,
J=3 Hz, 3H), 4,40 (q, J=7 Hz, 2H), 4,75 (széles s,
1H), 7,23 (t, J=9 Hz, 1H), 8,22 (t, J=10 Hz, 1H),
8,50 (s, 1H).
63. példa
1-(6-Amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-6,7-difluor-8metil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav szintézise
2.5 g etil-1 -[6-(t-butil-amino)-3,5-difluor-piridin-2il]-6,7-difluor-8-metil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karboxiláthoz 10 ml 12 N sósavat adtunk, és az elegyet visszafolyatással egy éjszakán át melegítettük. A reakcióelegyet állni hagytuk, a képződött szilárd csapadékot szűréssel összegyűjtöttük és etanollal, majd dietil-éterrel mostuk, miáltal halványsárga porként a címvegyület 1,7 g-ját kaptuk (olvadáspont: 274-277 °C). 1H-NMR (dg-DMSO) δ: 1,84 (s, 3H), 6,91 (széles s,
2H), 8,03 (t, J=9 Hz, 1H), 8,25 (t, J=9 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H).
64. példa
7-(3-Amino-azetidin-1 -il)-1 -(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-6-fluor-8-metil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav szintézise mg 3-amino-azetidin-dihidroklorid, 200 mg 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undecén és 300 mg piridin oldatát 100 °C-on kevertük, majd 110 mg 1-(6-amino-3,5-difluor-piridi η-2-i I )-6,7-difluor-8-metil-1,4dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat adtunk hozzá, és
100 °C-on további 6 percig kevertük. Az oldószert ledesztilláltuk, a visszamaradt anyaghoz melegítés közben egy csepp ecetsavat és 3 ml etanolt adtunk, majd állni hagytuk. A szilárd csapadékot összegyűjtve és megszárítva halványsárga porként a címvegyület 13 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 280 °C vagy nagyobb).
1H-NMR (dg-DMSO) δ: 1,60 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 6,86 (széles s, 2H), 7,75 (d,
J=13 Hz, 1H), 7,95 (t, J=9 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H).
65. példa ·( 6-Amino-3,5-difiuor-piridin-2-il)-6-fluor-8metil- 7-(3-amino-azetidin- 1-il)-1,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsa v szintézise Ezt a vegyületet (20 mg) halványsárga porként, a
65. példában leírtakkal azonos módon kaptuk, azzal a különbséggel, hogy 180 mg 1-(6-amino-3,5-difluorpiridin-2-il)-6,7-difluor-8-metíl-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat és 110 mg 3-amino-azetidin-dihidrokloridot alkalmaztunk (olvadáspont: 229 °C vagy nagyobb).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,63 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,87 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 6,86 (széles s,
2H), 7,75 (d, J=14 Hz, 1H), 7,97 (t, J=10 Hz, 1H),
8,71 (s, 1H).
66. példa
7-(3-Amino-3-metil-azetidin-1-il)-1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-6-fluor-8-metil-1,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsav szintézise
Ezt a vegyületet (60 mg) halványsárga porként, a
65. példában leírtakkal azonos módon kaptuk, azzal a különbséggel, hogy 180 mg 1-(6-amino-3,5-difluorpiridin-2-il)-6,7-difluor-8-metil-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsavat és 110 mg 3-amino-3-metil-azetidin-dihidrokloridot alkalmaztunk (olvadáspont: 235 °C vagy nagyobb).
1H-NMR (dg-DMSO) δ: 1,37 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,87 (m, 1H), 4,08 (m, 3H), 6,85 (széles s, 2H), 7,74 (d,
J=14 Hz, 1H), 7,96 (t, J=10 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H).
67. példa
1-(6-Amino-3,5-difluor-pirídin-2-il)-6,8-difluor-7(3-metil-amino-azetidin-1 -il)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
200 mg N,N-dimetil-formamidhoz 65 mg 1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4dihidrokinolin-3-karbonsavat, 45 mg 3-metil-amino-azetidin-díhidrokloridot és 100 mg N-metil-pirrolidint, valamint 3 csepp etanolt adtunk, s az elegyet 85 °C-on 30 percig kevertük. 0,2 ml etanol hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 52 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 262-268 ’C, lebomlással).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3,52 (m, 1H), 4,01 (m, 2H),
4,44 (m, 2H), 6,75 (széles s, 2H), 7,77 (d, J=13 Hz,
1H), 7,99 (t, J=9 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H).
HU 225 224 Β1
68. példa
1-(6-Amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-bróm-6fluor-7-(3-hidroxi-azetidin-1 -il)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
270 mg N,N-dimetil-formamidhoz 110 mg 1-(6-amino-3,5-d ifluor-p irid in-2-i l)-8-bróm-6,7-difluor-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 50 mg 3-hidroxi-azetidin-hidrokloridot és 100 mg N-metil-pirrolidint, valamint 3 csepp etanolt adtunk, s az elegyet 85 °C-on 25 percig kevertük. 0,5 ml etanol hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal halványsárga porként a címvegyület 101 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 215-220 ’C).
1H-NMR (dg-DMSO) δ: 4,06 (m, 2H), 4,51 (m,
3H), 5,75 (széles s, 1H), 6,76 (széles s, 2H),
7,79 (d, J=13 Hz, 1H), 7,99 (t, J=9 Hz, 1H), 8,75 (s,
1H).
69. példa
1-(6-Amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór-6fluor-7-(3-hidroxi-azetidin-1 -il)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
3,5 g N,N-dimetil-formamidhoz 2,00 g 1-(6-amino-3,5-difl uor-pi rid in-2-i l)-8-klór-6,7-d ifi uor-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 1,00 g 3-hidroxi-azetidin-hidrokloridot és 2,00 g N-metil-pirrolidint, valamint 0,2 ml etanolt adtunk, s az elegyet 85 °C-on 10 percig kevertük. Az oldószert és hasonlókat csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, majd a maradékhoz 10 ml etanolt adtunk, az elegyet visszafolyatással 10 percig melegítettük, majd hagytuk lehűlni. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal halványsárga porként a címvegyület 2,10 g-ját kaptuk (olvadáspont: 235-238 °C).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 4,18 (m, 2H), 4,48 (m, 1H),
4,72 (m, 2H), 5,74 (d, J=6 Hz, 1H), 6,76 (széles s,
2H), 7,86 (d, J=14 Hz, 1H), 7,95 (t, J=9 Hz, 1H),
8,70 (s, 1H).
70. példa
1-(6-Amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-6,8-difluor-7(3-hidroxi-azetidin-1 -il)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3karbonsav szintézise
280 mg Ν,Ν-dimetil-formamidhoz 125 mg 1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4dihidrokinolin-3-karbonsavat, 60 mg 3-hidroxi-azetidin-hidrokloridot és 120 mg N-metil-pirrolidint, valamint három csepp etanolt adtunk, s az elegyet 85 °C-on 10 percig kevertük. 0,8 ml etanol hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal halványsárga porként a címvegyület 90 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 269-272 °C).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 4,06 (m, 2H), 4,51 (m, 3H),
5,75 (széles s, 1H), 6,76 (széles s, 2H), 7,79 (d,
J=13 Hz, 1H), 7,99 (t, J=9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H).
71. példa
Etil-8-bróm-1-[6-(t-butil-amino)-5-fluor-piridin2-il]-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihídrokinolin-3-karboxilát szintézise
A 0,65 g etíl-3-bróm-2,4,5-trifluor-benzoil-acetátból standardeljárással előállított etil-3-etoxi-2-(3-bróm2,4,5-trifluor-benzoil)-akrilát 1 ml térfogatú kloroformos oldatához 0,3 g 2-amino-6-(t-butil-amino)-5-fluor-piridint adtunk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson betöményítve sárgásnarancs színű szilárd maradékot kaptunk. Ehhez 0,4 g vízmentes kálium-karbonátot és 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adtunk, a kapott elegyet 90 °C-on 25 percig kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldatot 25 ml kloroform és 400 ml desztillált víz hozzáadásával elválasztottuk, a kloroformos fázist 400 ml desztillált vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük. 2 ml etanol hozzáadása után az oldatot állni hagytuk, a csapadékot etanolban diszpergáltuk, szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal halványsárga porként a címvegyület 0,53 g-ját kaptuk (192-195 °C). 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,37 (s, 9H), 1,40 (t, J=7 Hz, 3H),
4,40 (q, J=7 Hz, 2H), 4,83 (széles s, 1H), 6,50 (dd,
J=3 Hz, 8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J=8 Hz, 10 Hz, 1H),
8,35 (t, J=9 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H).
72. példa
1-(6-Amino-5-fluor-piridin-2-il)-8-bróm-6,7difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
N sósav és ecetsav 1:1 térfogatarányú, 4 ml térfogatú kevert oldatához 480 mg etil-8-bróm-1-[6-(t-butil-amino)-5-fluor-piridin-2-il]-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilátot adtunk, és az elegyet visszafolyatással, keverés mellett két óra hosszat melegítettük. 4 ml desztillált víz hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 345 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 245-251 °C, lebomlással).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 6,84-6,92 (m, 3H), 7,64 (dd,
J=8 Hz, 11 Hz, 1H), 8,40 (t, J=9 Hz, 1H), 8,79 (s,
1H).
73. példa
7-(3-Amino-azetidin-1-il)-1 -(6-amino-5fluor-piridin-2-il)-8-bróm-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
250 mg Ν,Ν-dimetil-formamidhoz 80 mg 1-(6-amino-5-fluor-piridin-2-il)-8-bróm-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 55 mg 3-amino-azetidin-dihidrokloridot és 150 mg N-metil-pirrolidint adtunk, s az elegyet 90 °C-on 10 percig kevertük. 0,3 ml etanol hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 68 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 245-250 °C, lebomlással).
HU 225 224 Β1 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3,72 (m, 1H), 4,02 (m, 2H),
4,67 (m, 2H), 6,73 (dd, J=2 Hz, 8 Hz, 1H), 6,82 (széles s, 2H), 7,59 (dd, J=8 Hz, 10 Hz, 1H), 7,87 (d, J=14 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H).
74. példa
1- (6-Amino-5-fluor-piridin-2-il)-8-bróm-6fluor-7-(3-metil-amino-azetidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
250 mg N,N-dimetil-formamidhoz 80 mg 1-(6amino-5-fluor-piridin-2-il)-8-bróm-6,7-difluor-4-oxo1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 80 mg 3-metilamino-azetidin-dihidrokloridot és 200 mg Nmetil-pirrolidint adtunk, s az elegyet 85 °C-on 10 percig kevertük. 0,5 ml etanol hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 66 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 210-218 °C, lebomlással).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,22 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 6,74 (d, J=10 Hz, 2H), 6,81 (széles s, 2H), 7,59 (t, J=10 Hz, 1H), 7,87 (d,
J=14Hz, 1H), 8,68 (s, 1H).
47. összehasonlító példa
2- Amino-5-klór-3,6-difluor-piridin szintézise ml metanolhoz 2,7 g 2-amino-4-bróm-5-klór3,6-difluor-piridint és 1,15 g trietil-amint, valamint 0,145 g 10 t%-os palládium/szén katalizátort adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat hidrogéneztük. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk, és az oldószert és hasonlókat csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítottuk. A visszamaradt anyaghoz 50 ml kloroformot adtunk, majd 30 ml desztillált vízzel mostuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, s az így kapott pikkelyszerű, színtelen kristályokat 1:2 térfogatarányú diizopropil-éter/n-hexán elegyben diszpergáltuk, majd szűréssel összegyűjtve a címvegyület 1,62 g-ját kaptuk.
48. összehasonlító példa
2-Amino-5-klór-3-fluor-6-(p-metoxibenzil-amino)-piridin szintézise ml N-metil-pirrolidonhoz 510 mg 2-amino-5-klór-3,6-difluor-piridint és 910 mg p-metoxibenzil-amint adtunk, a kapott elegyet 150 °C-on egy napig kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldathoz benzol és n-hexán 60 ml térfogatú, 1:1 térfogatarányú elegyét adtuk, majd 400 ml desztillált vízzel kétszer mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, miáltal barna nyers olajként a címvegyület 960 mg-ját kaptuk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,80 (s, 3H), 4,35 (széles s,
2H), 4,50 (m, 2H), 4,86 (széles s, 1H), 6,87 (d,
J=8 Hz, 2H), 7,15 (d, J=10 Hz, 1H), 7,27 (d, J=8 Hz,
2H).
75. példa
Etil-8-klór-1-[5-klór-3-fluor-6-(p-metoxibenzil-amino)-piridin-2-il]-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilát szintézise 0,56 g etil-3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-acetátból standardeljárással előállított etil-3-etoxi-2-(3-klór2,4,5-trifluor-benzoil)-akrilát 2 ml kloroformos oldatához 0,66 g 2-amino-5-klór-3-fluor-6-(p-metoxi-benzilaminoj-piridint adtunk, majd az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük. A visszamaradt anyaghoz 0,5 g vízmentes kálium-karbonátot és 1,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adtunk, s az elegyet 90 °C-on 20 percig kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldatot 30 ml kloroform és 300 ml desztillált víz hozzáadásával elválasztottuk, a kloroformos fázist 300 ml desztillált vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük. A maradékhoz 4 ml etanolt adtunk, és az oldatot állni hagytuk. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal halványsárga porként a címvegyület 0,56 g-ját kaptuk (olvadáspont: 168-171 °C).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,40 (t, J=7 Hz, 3H), 3,80 (s, 3H),
4,40 (d, J=7 Hz, 2H), 4,42 (q, J=7 Hz, 2H), 5,46 (széles s, 1H), 6,83 (d, J=9 Hz, 2H), 7,18 (d,
J=9 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8 Hz, 1H), 8,29 (t, J=9 Hz,
1H), 8,48 (s, 1H).
76. példa
Etil-1 -(6-amino-5-klór-3-fluor-piridin-2-il)-8klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilát szintézise
530 g etil-8-klór-1-[5-klór-3-fluor-6-(p-metoxibenzil-amino)-piridin-2-il]-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxiláthoz 2 ml trifluor-acetátot adtunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig állni hagytuk. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük, a maradékhoz 4 ml etanolt adtunk, majd az oldatot csökkentett nyomáson ismét betöményítettük. A csapadékot etanolban diszpergáltuk, szűréssel összegyűjtöttük, egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal halványsárga porként a címvegyület 462 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 186-189 °C).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,40 (t, J=7 Hz, 3H), 4,40 (q,
J=7 Hz, 2H), 5,02 (széles s, 2H), 7,57 (d, J=8 Hz,
2H), 8,30 (t, J=9 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H).
77. példa
-(6-Amino-5-klór-3-fluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
N sósav és ecetsav 1:1 térfogatarányú, 2 ml térfogatú kevert oldatához 430 mg etil-1 -(6-amino-5-klór-3fluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilátot adtunk, és az elegyet visszafolyatással, keverés mellett hat óra hosszat melegítettük, majd hagytuk lehűlni. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 375 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 280 °C vagy nagyobb).
HU 225 224 Β1 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 6,86 (széles s, 2H), 8,15 (d,
J=9 Hz, 1H), 8,38 (t, J=9 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H).
78. példa
7-(3-Amino-azetidin-1-il)-1-(6-amino-5-klór-3fluor-piridin-2-il)-8-klór-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
280 mg Ν,Ν-dimetil-formamidhoz 90 mg 1-(6amino-5-klór-3-fluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 70 mg 3-amino-azetidin-dihidrokloridot és 160 mg N-metil-pirrolidint adtunk, s az elegyet 85 °C-on 20 percig kevertük. 0,3 ml etanol hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 50 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 240-245 °C, lebomlással).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3,71 (m, 1H), 4,06 (m, 2H),
4,66 (m, 2H), 6,79 (széles s, 2H), 7,85 (d, J=14 Hz,
1H), 8,08 (d, J=9 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H).
49. összehasonlító példa
2.3.5- Trifluor-6-(izopropil-amino)-piridin szintézise ml acetonitrilhez 6,0 g 2,3,5,6-tetrafluor-piridint és 6,0 g izopropil-amint adtunk, az elegyet szobahőmérsékleten két óra hosszat kevertük, majd csökkentett nyomáson betöményítettük. 40 ml kloroform hozzáadása után az oldatot 50 ml 3 tömeg%-os vizes kálium-karbonát-oldattal mostuk, a kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, miáltal színtelen olajként a címvegyület 1,9 g-ját kaptuk.
50. összehasonlító példa
3.5- Difluor-2-(izopropil-amino)-6-(p-metoxibenzil-amino)-piridin szintézise
4,1 g N-metil-pirrolidonhoz - 3,1 g p-metoxibenzil-aminnal együtt - hozzáadtuk a 2,3,5-trifluor6-izopropil-amino-piridin előző összehasonlító példában előállított teljes mennyiségét, és az elegyet 150 °C-on 15 óra hosszat kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldathoz benzol és n-hexán 1:1 térfogatarányú, 50 ml térfogatú elegyét adtunk, majd 400 ml desztillált vízzel kétszer mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, miáltal barna nyers olajként a címvegyület 3,9 g-ját kaptuk.
51. összehasonlító példa
2-Amino-3,5-difluor-6-(izopropil-amino)-piridin szintézise
1,9 g 3,5-difluor-2-izopropil-amino-6-(p-metoxibenzil-amino)-piridinhez 4 ml trifluor-acetátot adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig állni hagytuk. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük, a visszamaradt anyaghoz 25 ml kloroformot adtunk, és a kapott oldatot 25 ml 5 t%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mostuk. A kloroformos fázist csökkentett nyomáson betöményítettük, s a maradékot szilikagélen (40 g), eluensként kloroform alkalmazásával oszlopkromatográfiával tisztítottuk, miáltal barna olajként a címvegyület 0,6 g-ját kaptuk.
79. példa
Etil-8-klór-6,7-difluor-1-(3,5-difluor-6-/izopropil-amino/-piridin-2-il)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilát szintézise
0,70 g etil-3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-acetátból standardeljárással előállított etil-3-etoxi-2-(3-klór2,4,5-trifluor-benzoil)-akrilát 2,5 ml térfogatú kloroformos oldatához 600 mg 2-amino-3,5-difluor-6-izopropil-amino-piridint adtunk, és az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük. A visszamaradt anyaghoz 600 mg vízmentes kálium-karbonátot és 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adtunk, s az elegyet 90 °C-on 20 percig kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldatot 30 ml kloroform és 400 ml desztillált víz hozzáadásával elválasztottuk, a kloroformos fázist 400 ml desztillált vízzel mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, csökkentett nyomáson betöményítettük és állni hagytuk. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal halványsárga porként a címvegyület 620 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 206-209 °C).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,20 (d, J=7 Hz, 3H), 1,24 (d,
J=7 Hz, 3H), 1,40 (t, J=7 Hz, 3H), 4,11 (m, 1H),
4,40 (q, J=7 Hz, 2H), 4,60 (széles s, 1H), 7,22 (dd,
J=8 Hz, 9 Hz, 1H), 8,32 (dd, J=8 Hz, 10 Hz, 1H),
8,49 (s, 1H).
80. példa
8-Klór-6,7-difluor-1-(3,5-difluor-6-izopropil-amino-piridin-2-il)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
N sósav és ecetsav 1:1 térfogatarányú, 3 ml térfogatú kevert oldatához 300 mg etil-8-klór-6,7-difluor-1 (3,5-difluor-6-izopropil-amino-piridin-2-il)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilátot adtunk, és az elegyet visszafolyatással, keverés mellett 19 óra hosszat melegítettük. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 265 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 226-230 °C).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1,10 (d, J=7 Hz, 3H), 1,16 (d,
J=7 Hz, 3H), 3,94 (m, 1H), 7,02 (széles d, J=8 Hz,
2H), 7,97 (t, J=9 Hz, 1H), 8,39 (t, J=9 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H).
81. példa
7-(3-Amino-azetidin-1-il)-8-klór-6-fluor-1-(3,5difluor-6-izopropil-amino-piridin-2-il)-4-oxo-1,4dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
160 mg N,N-dimetil-formamidhoz 55 mg
8-klór-6,7-difluor-1-(3,5-difluor-6-izopropil-amino-piridin-2-il)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 35 mg
3-amino-azetidin-dihidrokloridot és 120 mg N-metil-pirrolidint adtunk, s az elegyet 80 °C-on 30 percig kevertük. 0,5 ml etanol hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtöttük,
HU 225 224 Β1 majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 51 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 220-223 °C).
1H-NMR (dg-DMSO) δ: 1,13 (d, J=7 Hz, 3H), 1,16 (d,
J=7 Hz, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 4,06 (m,
1H), 4,65 (m, 2H), 6,92 (széles d, J=7 Hz, 2H), 7,87 (d, J=14 Hz, 1H), 7,92 (t, J=9 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H).
82. példa
Etil-1-[3,5-difluor-6-(p-metoxi-benzil-amino)-piridin-2-il]-5,6,7,8-tetrafluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilát szintézise
Az 5,6 g etil-2,3,4,5,6-pentafluor-benzoil-acetátból standardeljárással előállított etil-3-etoxi-2-pentafluorbenzoil-akrilát 20 ml kloroformos oldatához 2-amino-3,5-difluor-6-(p-metoxi-benzil-amino)-piridint adagoltunk mindaddig, amíg vékonyréteg-kromatográfiás analízissel az etil-akrilát már nem volt kimutatható. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük, a maradékhoz 4,3 g vízmentes kálium-karbonátot és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adtunk, s a kapott elegyet 90 °C-on 15 percig kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldatot 10 ml kloroform és 1000 ml desztillált víz hozzáadásával elválasztottuk, a kloroformos fázist 1000 ml desztillált vízzel kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük. A csapadékot etanolban diszpergáltuk, szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 6,15 g-ját kaptuk (olvadáspont: 203-208 °C).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,40 (t, J=7 Hz, 3H), 3,80 (s, 3H),
4,40 (d, J=7 Hz, 2H), 4,42 (q, J=7 Hz, 2H), 5,46 (széles s, 1H), 6,83 (d, J=9 Hz, 2H), 7,18 (d,
J=9 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8 Hz, 1H), 8,29 (t, J=9 Hz,
1H), 8,48 (s, 1H).
83. példa
Etil-1 -(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrafluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilát szintézise 1080 mg etil-1-[3,5-difluor-6-(p-metoxi-benzil-amino)-piridin-2-il]-5,6,7,8-tetrafluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxiláthoz 4 ml trifluor-ecetsavat adtunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig állni hagytuk. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük, a maradékhoz 4 ml etanolt adtunk, s az oldatot csökkentett nyomáson ismét betöményítettük. A csapadékot etanolban diszpergáltuk, szűréssel összegyűjtöttük, majd etanollal mosva szürke porként a címvegyület 960 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 223-230 °C). 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,39 (t, J=7 Hz, 3H), 4,38 (d,
J=7 Hz, 2H), 4,83 (széles s, 2H), 6,83 (d, J=9 Hz,
2H), 7,35 (t, J=9 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H).
84. példa
1-(6-Amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrafluor-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
N sósav és ecetsav 1:1 térfogatarányú, 2 ml térfogatú kevert oldatához 320 mg etil-1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrafluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilátot adtunk, és az elegyet visszafolyatással, keverés mellett 3 óra hosszat melegítettük, majd hagytuk lehűlni. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd etanollal mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 280 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 236-242 °C).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 6,82 (széles s, 2H), 8,03 (t,
J=9 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H).
85. példa
7-(3-Amino-azetidin-1 -il)-1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-5,6,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3karbonsav szintézise
300 mg N,N-dimetil-formamidhoz 100 mg 1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-i 1)-5,6,7,8-tetrafl uor-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 70 mg 3-amino-azetidin-dihidrokloridot és 150 mg N-metil-pirrolidint adtunk, s az elegyet 90 °C-on 30 percig kevertük. 0,3 ml etanol hozzáadása után az oldatot hagytuk lehűlni, a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal halványsárga porként a címvegyület 50 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 264-271 °C).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3,77 (m, 1H), 3,96 (m, 2H),
4,46 (m, 2H), 6,75 (széles s, 2H), 7,97 (t, J=9 Hz,
1H), 8,66 (s, 1H).
86. példa
Etil-5-benzil-amino-1 -[3,5-difluor-6-(p-metoxibenzil-amino)-piridin-2-il]-6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilát szintézise ml toluolhoz 1,58 g etil-1-[3,5-difluor-6-(p-metoxibenzil-a m ino)-pi rid in-2-i l]-5,6,7,8-tetrafl uor-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilátot és 0,68 g benzil-amint adtunk, a kapott elegyet 110 °C-on 20 percig kevertük, majd hagytuk lehűlni. 15 ml toluol és 15 ml n-hexán hozzáadása után a reakcióelegyet 300 ml desztillált vízzel kétszer mostuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük. A visszamaradt anyaghoz 4 ml etanolt adtunk, az oldatot állni hagytuk, majd a képződött csapadékot szűréssel összegyűjtöttük és etanollal mostuk, miáltal sárga porként a címvegyület 1,20 g-ját kaptuk (olvadáspont: 146-148 °C).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,37 (t, J=7 Hz, 3H), 3,79 (s, 3H),
4,37 (q, J=7 Hz, 2H), 4,47 (széles s, 1H), 4,68 (m,
2H), 5,01 (széles s, 1H), 6,84 (d, J=9 Hz, 2H),
7,16-7,40 (m, 10H), 8,22 (s, 1H).
87. példa
Etil-1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-5-(benzil-amino)-6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilát szintézise
600 mg etil-5-(benzil-amino)-[3,5-difluor-6-(p-metoxi-be nzi l-a m i η o )-p i r i din-2-i l]-6,7,8-tr if I uor-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxiláthoz 2 ml trifluor-ecetsavat adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig állni hagytuk. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük, a maradékhoz 3 ml etanolt ad31
HU 225 224 Β1 tünk, és az oldatot csökkentett nyomáson ismét betöményítettük. A csapadékot etanolban diszpergáltuk, szűréssel összegyűjtöttük és etanollal mostuk, miáltal sárga porként a címvegyület 530 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 176-180 °C).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,36 (t, J=7 Hz, 3H), 4,36 (q,
J=7 Hz, 2H), 4,47 (széles s, 1H), 4,68 (d, J=4 Hz,
2H), 4,74 (széles s, 1H), 6,84 (d, J=9 Hz, 2H),
7,24-7,40 (m, 6H), 8,21 (s, 1H).
88. példa
Etil-5-amino-1-(6-amino-3,5-difluor-pirídin-2il)-6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilát szintézise ml ecetsavhoz 260 mg etil-1-(6-amino-3,5difluor-piridin-2-il)-5-benzil-amino-6,7,8-trifluor-4-oxo1,4-dihidrokinolin-3-karboxilátot és 50 mg 10 t%-os palládium/szén katalizátort adtunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat kevertük. A katalizátort szűréssel elkülönítettük, és az oldószert és hasonlókat csökkentett nyomáson ledesztilláltuk. A visszamaradt anyaghoz 10 ml etanolt adtunk és csökkentett nyomáson betöményitettük, majd ezt még egyszer megismételtük. A csapadékot etanolban diszpergáltuk, szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal halványsárga porként a címvegyület 160 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 225-230 °C).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,38 (t, J=7 Hz, 3H), 4,38 (q,
J=7 Hz, 2H), 4,73 (széles s, 2H), 4,68 (d, J=4 Hz,
2H), 6,8 (széles s, 2H), 6,84 (d, J=9 Hz, 2H), 7,32 (t, J=9 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H).
89. példa
5-Amino-1 -(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-6,7,8trifIuor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
N sósav és ecetsav 1:1 térfogatarányú, 1,5 ml térfogatú, kevert oldatához 320 mg etil-5-amino-1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il )-6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4dihidrokinolin-3-karboxilátot adtunk, és az elegyet visszafolyatással, keverés mellett 17 óra hosszat melegítettük, majd hagytuk lehűlni. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd etanollal mostuk, miáltal sárga porként a címvegyület 129 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 236-242 °C).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 6,78 (széles s, 2H), 7,75 (széles s, 1H), 7,99 (t, J=9 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H).
90. példa
5-Amino-7-(3-amino-azetidin-1 -il)-1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-6,8-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise 210 mg N,N-dimetil-formamidhoz 100 mg 5-amino1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-6,7,8-trifluor-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 40 mg 3-amino-azetidin-dihidrokloridot és 150 mg N-metil-pirrolidint adtunk, s az elegyet 90 °C-on 1 óra hosszat kevertük, és csökkentett nyomáson betöményitettük. A visszamaradt anyaghoz 2 ml diizopropil-étert adtunk, kevertük és dekantáltuk, és ezt még egyszer megismételtük. A maradékhoz 2 ml etanolt és 40 mg N-metil-pirrolidint adtunk, az elegyet egy éjszakán át állni hagytuk, a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal halványsárga porként a címvegyület 26 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 205-210 °C, lebomlással). 1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3,72 (m, 1H), 3,88 (m, 2H),
4,37 (m, 2H), 6,71 (széles s, 2H), 7,23 (széles s,
2H), 7,94 (t, J=9 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H).
91. példa
Etil-1-(6-/t-butil-amino/-3,5-difluor-piridin-2il)-8-klór-6,7-difluor-5-nitro-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilát szintézise
A 3,25 g etil-3-klór-2,4,5-trifluor-6-nitro-benzoil-acetátból standardeljárással előállított etil-3-etoxi-2-(3klór-2,4,5-trifluor-6-nitro-benzoil)-akrilát 10 ml térfogatú kloroformos oldatához 2,14 g 2-amino-3,5-difluor-6-t-butil-amino-piridint adtunk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson betöményitettük, a maradékhoz
2,7 g vízmentes kálium-karbonátot és 10 ml N,N-dimetil-formamidot adtunk, és az elegyet 90 °C-on 5 percig kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldatot 100 ml kloroform és 500 ml 2 t%-os vizes citromsavoldat hozzáadásával elválasztottuk, a kloroformos fázist 500 ml 2 t%-os vizes citromsavoldattal kétszer mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményitettük. A csapadékot etanolban diszpergáltuk, szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal halványsárga porként a címvegyület 3,13 g-ját kaptuk (olvadáspont: 215-217 °C).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,37 (t, J=7 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H),
4,39 (q, J=7 Hz, 2H), 4,77 (széles s, 1H), 7,24 (t,
J=8 Hz, 1H), 8,35 (t, J=9 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H).
92. példa
5-Amino-1 -(6-amino-3,5-difluor-piridin-2il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3karbonsav szintézise ml hangyasavhoz 960 mg etil-1-(6-/t-butil-amino/-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-5-nitro-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilátot és 1,0 g vasport adtunk, majd az elegyet 80-90 °C-on 5 óra 40 percig kevertük. Az oldhatatlan anyagot Celite-membránon végzett szűréssel elkülönítettük, és az elkülönített anyagot, valamint a Celite membránt hangyasavval és kloroformmal mostuk. A szűrletet és a mosóoldatokat csökkentett nyomáson betöményitettük, majd a visszamaradt anyaghoz 4 N sósav és ecetsav 1:1 térfogatarányú, 6 ml térfogatú kevert oldatát adtuk, és az elegyet visszafolyatással, keverés mellett két óra hosszat melegítettük, majd hagytuk lehűlni. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal sárga porként a címvegyület 625 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 280 °C vagy nagyobb).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 6,77 (széles s, 2H), 7,94 (t,
J=9 Hz, 1H), 8,20 (széles s, 2H), 8,70 (s, 1H).
HU 225 224 Β1
93. példa
5-Amino- 7-(3-amino-azetidin-1 -il)-1-(6-amino-3,5-dífluor-piridin-2-il)-8-klór-6-fluor-4oxo-1,4-dihidmkinolin-3-karbonsav szintézise 550 mg piridinhez 185 mg 5-amino-1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 110 mg 3-amino-azetidin-dihidrokloridot és 200 mg N-metil-pirrolidint adtunk, és az elegyet 100 °C-on 30 percig kevertük, majd csökkentett nyomáson betöményítettük. 2 ml etanol hozzáadása után az elegyet összekevertük, a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal sárga porként a címvegyület 48 mg-ját kaptuk.
1H-NMR (dg-DMSO) δ: 3,83 (m, 1H), 4,14 (m, 2H),
4,61 (m, 2H), 6,71 (széles s, 2H), 7,52 (széles s, 2H), 7,89 (t, J=9 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H).
94. példa
Etil-6,7-difluor-1-(3,5-difluor-6-p-metoxibenzil-amino-piridin-2-il)-8-metil-5-nitro-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxilát szintézise 5,0 g etil-3,4,6-trifluor-5-metil-2-nitro-benzoil-acetáthoz 11,5 g ecetsavanhidridet és 4,7 g trietil-ortoformiátot adtunk, és a kapott elegyet visszafolyatással 1,5 óra hosszat melegítettük. A reakcióelegyet hagytuk lehűlni, a reagenst és hasonlókat ledesztilláltuk, majd a visszamaradt anyaghoz toluolt adtunk, és azeotrop desztillációt végeztünk. A maradékhoz 10 ml etanolt adtunk, és jégfürdőben 5,0 g 2-amino-3,5-difluor-6-(p-metoxi-benzil-amino)-piridin 15 ml etanolban készített oldatát csepegtettük hozzá, majd szobahőmérsékleten 10 percig kevertük. Az oldószert ledesztilláltuk, s a visszamaradt anyagot - eluensként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegy alkalmazásával - szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítva 7,1 g olajat kaptunk. A kapott olaj 7,0 g-jához 10 ml N,N-dimetil-formamidot és 2,0 g kálium-karbonátot adtunk, és az elegyet 70 °C-on 30 percig kevertük. A reakcióelegyhez etil-acetátot és vizet adtunk, a szerves fázist elkülönítettük, majd magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószert ledesztilláltuk, a maradékot etanolban diszpergáltuk, s a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtve halványsárga porként a címvegyület 1,5 g-ját kaptuk (olvadáspont: 225-227 °C).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,37 (t, J=7 Hz, 3H), 1,68 (d, J=3 Hz, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,39 (q, J=7 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 5,29 (széles s, 1H), 6,83 (d, J=8 Hz, 2H), 7,17 (d, J=8 Hz, 2H), 7,31 (t, J=9 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H).
95. példa
Etil-5-amino-6,7-difluor-1-(3,5-difluor-6-/p-metoxibenzil-amino/-piridin-2-il)-8-metil-1,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karboxilát szintézise
1,7 g etil-6,7-difluor-1-(4,6-difluor-3-/p-metoxibenzil-amino/-piridin-2-il)-8-metil-5-nitro-1,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karboxilát 10 ml ecetsavas oldatához 1,4 g vasport adtunk, és az elegyet 90 °C-on 4 óra 40 percig kevertük. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk, a szűrletben lévő oldószert pedig ledesztilláltuk. A visszamaradt anyagot szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítottuk, s a 10:1 térfogatarányú kloroform/metanol eleggyel eluált frakciót betöményítettük, és a maradékhoz etanolt adtunk. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, miáltal halványbarna porként a címvegyület 1,3 g-ját kaptuk (olvadáspont: 150-153 °C).
1H-NMR (dg-DMSO) δ: 1,24 (t, J=7 Hz, 3H), 1,30 (s,
3H), 3,71 (s, 3H), 4,20 (q, J=7 Hz, 2H), 4,33 (dd,
J=5 Hz, 12 Hz, 2H), 6,76 (d, J=8 Hz, 2H), 7,14 (d,
J=8 Hz, 2H), 7,85 (széles s, 1H), 7,93 (t, J=10 Hz,
1H), 8,27 (s, 1H).
96. példa
5-Amino-1 -(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-6,7-difluor-8-metil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav szintézise
0,99 g etil-5-amino-6,7-difluor-1-(3,5-difluor-6-/pmetoxi-benzil-amino/-piridin-2-il)-8-metil-1,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karboxiláthoz 10 ml 12 N sósavat adtunk, és az elegyet visszafolyatással 10 óra hosszat melegítettük. A reakcióelegyet hagytuk lehűlni, a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtöttük, etanollal, majd dietil-éterrel mostuk, miáltal sárga porként a címvegyület 880 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 250 °C vagy nagyobb, lebomlással).
1H-NMR (dg-DMSO) δ: 1,60 (s, 3H), 6,80 (széles s,
2H), 7,96 (t, J=9 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H).
52. összehasonlító példa
2-Amino-4-bróm-5-klór-3,6-difluor-pirídin szintézise ml acetonitrilhez 4,9 g 4-bróm-3-klór-2,5,6trifluor-piridint és 4 ml 25 t%-os vizes ammóniaoldatot adtunk, és a kapott elegyet 55 °C-on két óra hosszat melegítettük. Az oldószert és hasonlókat csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, a maradékhoz 50 ml kloroformot adtunk, és az oldatot 50 ml desztillált vízzel mostuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, a visszamaradt anyagot diizopropil-éter és n-hexán kevert oldatában diszpergáltuk, majd szűréssel összegyűjtve halványsárga, tű alakú kristályokként a címvegyület 3,8 g-ját kaptuk.
53. összehasonlító példa
2-Amino-4-bróm-5-klór-3-fluor-6-( 1,1,3,3-tetrametil-butil-amino)-piridin szintézise ml N-metil-pirrolidonhoz 2,4 g 2-amino-4-bróm-5klór-3,6-difluor-piridint és 3,5 g 1,1,3,3-tetrametil-butil-amint adtunk, az elegyet 140 °C-on 82 óra hosszat melegítettük, majd hagytuk lehűlni. Az elegyhez benzol és n-hexán 1:1 térfogatarányú, kevert oldatát (50 ml) adtuk, majd 400 ml desztillált vízzel kétszer mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük. A barna, olajszerű maradékot - 30 g szilikagélen, eluensként 1:1 térfogatarányú kloroform/n-hexán elegy alkalmazásával - oszlopkromatográfiának vetettük alá,
HU 225 224 Β1 miáltal színtelen olajként a címvegyület 1,6 g-ját kaptuk.
54. összehasonlító példa
2-Amino-3-fluor-6-(1,1,3,3-tetrametil-butil-amino)-piridin szintézise ml metanolhoz 1,6 g 2-amino-4-bróm-5-klór-3fluor-6-(1,1,3,3-tetrametil-butil-amino)-piridint, 0,47 g trietil-amint és 0,09 g 10 t%-os palládium/szén katalizátort adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 39 óra hosszat hidrogéneztük. A katalizátort szűréssel elkülönítettük, majd az oldószert és hasonlókat csökkentett nyomáson ledesztilláltuk. A visszamaradt anyaghoz 50 ml kloroformot adtunk, majd 50 ml desztillált vízzel mostuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük, a maradékot - 25 g szilikagélen, eluensként kloroform alkalmazásával - oszlopkromatográfiának vetettük alá, miáltal halványbarna olajként a 2-amino-3-fluor-6-(1,1,3,3-tetrametil-butil-amino)-piridin 0,75 g-ját, és barna olajként a 2-amino-4bróm-3-fluor-6-(1,1,3,3-tetrametil-butil-amino)-piridin 0,2 g-ját kaptuk.
97. példa
Etil-1-[3-fluor-6-( 1,1,3,3-tetrametil-butil-amino)-piridin-2-il]-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilát szintézise
A 0,84 g etil-3-klór-2,4,5-trifluor-benzoil-acetátból standardeljárással előállított etil-3-etoxi-2-(3-klór2,4,5-trifluor-benzoil)-akrilát 3 ml kloroformos oldatához 0,75 g 2-amino-3-fluor-6-(1,1,3,3-tetrametil-butil-amino)-piridint adtunk, az oldatot csökkentett nyomáson betöményítettük, a visszamaradt anyaghoz 0,65 g vízmentes kálium-karbonátot és 1,5 ml N,N-dimetil-formamidot adtunk. A kapott elegyet 90 °C-on egy óra hosszat kevertük, majd hagytuk lehűlni. Az oldatot 30 ml kloroform és 300 ml desztillált víz hozzáadásával elválasztottuk, a kloroformos fázist 300 ml desztillált vízzel kétszer mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal halványsárga porként a címvegyület 0,45 g-ját kaptuk (olvadáspont: 178-180 °C).
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,96 (s, 9H), 1,41 (m, 9H), 1,77 (dd, J=15 Hz, 22 Hz, 2H), 4,42 (q, J=7 Hz, 2H), 4,53 (széles s, 1H), 6,44 (dd, J=3 Hz, 9 Hz, 1H), 7,30 (t,
J=9 Hz, 1H), 8,30 (t, J=9 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
98. példa
1-(6-Amino-3-fluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
N sósav és ecetsav 1:1 térfogatarányú, 1,2 ml térfogatú, kevert oldatához 235 mg etil-1 -[3-fluor-6(1,1,3,3-tetrametil-butil-amino)-piridin-2-il]-8-klór6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karboxilátot adtunk, és a kapott elegyet visszafolyatással, keverés mellett hat óra hosszat melegítettük, majd hagytuk lehűlni. A csapadékot szűréssel összegyűjtöttük és etanollal mostuk, miáltal szürke porként a címvegyület 145 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 228-230 °C).
1H-NMR (dg-DMSO) δ: 6,70 (dd, J=3 Hz, 9 Hz, 1H), 7,66 (t, J=9 Hz, 1H), 8,38 (t, J=9 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H).
99. példa
7-(3-Amino-azetidin-1-il)-1-(6-amino-3fluor-piridin-2-il)-8-klór-G-fluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise
190 mg Ν,Ν-dimetil-formamidhoz 57 mg 1-(6amíno-3-fluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 37 mg 3-amino-azetidin-dihídrokloridot és 100 mg N-metil-pirrolidint adtunk, s az elegyet 90 °C-on 30 percig kevertük. 2 ml etanol hozzáadása után az elegyet hagytuk lehűlni, a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és diizopropil-éterrel mostuk, miáltal színtelen porként a címvegyület 40 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 250-255 °C, lebomlással).
1H-NMR (dg-DMSO) δ: 3,71 (m, 1H), 4,04 (m, 2H),
4,67 (m, 2H), 6,44 (széles s, 2H), 6,62 (dd, J=3 Hz,
Hz, 1H), 7,61 (d, J=9 Hz, 1H), 7,85 (t, J=14 Hz,
1H), 8,63 (s, 1H).
100. példa
5-Amino-1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2il)-8-klór-6-fluor-7-(3-/metil-amino/-azetidin-1-il)-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise 300 mg piridinhez 120 mg 5-amino-1-(6-amino3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat, 80 mg 3-/metil-amino/-azetidin-diacetátot és 250 mg N-metil-pirrolidint adtunk, majd az elegyet 100 °C-on 10 percig kevertük. 5 ml dietil-éter hozzáadása után az elegyet összekevertük, és egy óra hosszat hűlni hagytuk, majd dekantáltuk. Az elegyhez ezután 2 ml etanolt adtunk, összekevertük, a képződött csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és dietil-éterrel mostuk, miáltal sárga porként a címvegyület 72 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 204-213 °C).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,02 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,57 (m, 2H), 6,70 (széles s, 2H), 7,48 (széles s, 1H),
7,89 (t, >10 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H).
101. példa
5-Amino-1 -(6-amino-3,5-difluor-piridin-2il)-8-klór-6-fluor- 7-(3-hidroxi-amino-azetidin-1-il)-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav szintézise 300 mg piridinhez 120 mg 5-amino-1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór-6,7-difluor-4-oxo-1,4dihidrokinolin-3-karbonsavat, 80 mg 3-(hidroxi-amino)-azetidin-hidrokloridot és 250 mg N-metil-pirrolidint adtunk, majd az elegyet 100 °C-on 3 percig kevertük. 5 ml dietil-éter hozzáadása után az elegyet egy óra hosszat állni hagytuk, majd dekantáltuk. Az elegyhez ezután 2 ml etanolt adtunk, összekevertük, a képződött csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd egymást követően etanollal és dietil-éterrel mostuk, miáltal sár34
HU 225 224 Β1 ga porként a címvegyület 64 mg-ját kaptuk (olvadáspont: 267-290 °C, lebomlással).
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 4,09 (m, 2H), 4,45 (m, 1H),
4,63 (m, 2H), 5,69 (d, J=6 Hz, 1H), 6,71 (széles s, 2H), 7,48 (széles s, 1H), 7,89 (t, J=10 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H).
A 9., 10., 13., 16. és 38. példában leírt módon előállított vegyületeket, továbbá a 102., 103., 104. és 105. számú, az (1) általános képletnek megfelelő vegyületeket a Japán Kemoterápiái Társaság standardeljárása [Chemotherapy 29(1), 76 (1981)] szerint a bakteriális szaporodás gátlásához szükséges minimális koncentrációjuk (MIC, pg/ml) megállapítása céljából, standard törzsek (S. aureus 209P, S. epidermidis IFO 12293 és P. aeruginosa IFO 3445) alkalmazásával teszteltük. Az eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be. A szaporodást gátló minimális koncentrációt - összehasonlításként - a 4,994,599 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert, közelálló kémiai szerkezetű α, β és χ jelű vegyületek, továbbá a terápiás gyakorlatban használatos antibakteriális hatóanyagok (ofloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin, sparfloxacin és tosufloxacin) esetében is meghatároztuk. Ezek eredményeit szintén az 1. táblázatban mutatjuk be.
102: 7-(3-amino-azetidin-1-il)-1-(3,5-difluor-6-amino-piridin-2-il)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav,
103: 7-(3-amino-azetidin-1-il)-1-(3,5-difluor-6-metoxipiridin-2-il)-6-fluor-8-klór-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin3-karbonsav,
104: 7-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-1-(3,5-difluor-6-aminopirid in-2-il )-8-klór-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav,
105: 1-(3,5-difluor-6-amino-piridin-2-il)-6-fluor-8klór-7-( pi rid i n-1 -i I)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav.
a: 1 -(4-piridil)-6-fluor-7-( 1 -piperazinil)-1,4-díhidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav (a 4,994,599 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 19. példája szerinti vegyület), β: 1-(4-piridil)-6-fluor-7-(4-metil-1-piperazinil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav (a 4,994,599 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 20. példája szerinti vegyület), χ: 1 -(4-piridil)-6-fluor-7-(3-amino-azetidin-1 -il)-1,4dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav (a fenti ismert vegyületekhez hasonló kémiai szerkezetű kontrollvegyület).
1. táblázat
Vegyület (példa száma) S.aureus S. epidermidis P. aeruginosa
9. <0,013 0,025 0,05
10. <0,013 0,025 0,10
13. 0,1 1,56 0,78
16. 0,013 0,013 0,025
Vegyület (példa száma) S. aureus S. epidermidis P. aeruginosa
38. <0,013 0,025 0,05
102. 0,2 0,78 0,39
103. 0,013 0,1 0,78
104. 0,015 0,06 1
105. 0,2 0,39 6,25
α 3,13 >12,5 12,5
β 3,13 12,5 12,5
z 6,25 >12,5 6,25
Ofloxacin 0,20 0,78 0,78
Ciprofloxacin 0,10 0,39 0,20
Levofloxacin 0,10 0,39 0,39
Sparfloxacin 0,10 0,20 0,78
Tosufloxacin 0,05 0,20 0,39
Az eredmények alapján látható, hogy a találmány szerinti vegyületek kiváló - a közelálló kémiai szerkezetű ismert vegyületeknél, illetve az ismert antibakteriális hatóanyagoknál is jobb - antibakteriális hatásúak.
(2) Fototoxicitási teszt
A 9., 10., és 38. példában előállított vegyületeket fototoxicitási vizsgálatnak vetettük alá, az alábbiak szerint.
A tesztelni kívánt vegyületeket intravénásán 5-6 hetes, nőstény ICR egerekbe injektáltuk (40 mg/kg/10 ml), majd az egereket 4 óra hosszat UV fénnyel (320-400 nm, 1,8 mW/cm2/másodperc) világítottuk meg. A rendellenességeket (közvetlenül a megvilágítás után, majd 24 és 48 órával később) az egerek fülén vizsgáltuk, és a következők szerint értékeltük: rendellenesség hiánya - 0 pont; nagyon enyhe bőrpír - 1 pont; jól látható bőrpír - 2 pont; mérsékelt-súlyos bőrpír és ödéma - 3 pont. Az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be. Ezt a tesztet összehasonlításul a tosufloxacinnal is elvégeztük.
2. táblázat
Vegyület 0. óra (pont, előfordulás) 24. óra 48. óra
9. példa 0, 0/3 0, 0/3 0, 0/3
10. példa 0,0/3 0, 0/3 0,0/3
38. példa 0, 0/3 0, 0/3 0, 0/3
Tosufloxacin 1,8; 4/5 0,8; 4/5 0,2; 1/5
A 2. táblázatban látható eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek nagyon alacsony toxicitásúak.
HU 225 224 Β1

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    Az (1) általános képletű piridon-karbonsav-származék vagy sója amelyben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, (1-8 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-benzil-amino-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
    R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
    R5 jelentése halogénatom vagy egy (a) vagy (b) általános képletű telített gyűrűs aminocsoport (a) ahol az (a) általános képletben e értéke 3, 4 vagy 5, J1, J2 és J3 egyikének jelentése hidrogénatom, a másik két szubsztituens jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, (1—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, di(1—4 szénatomos alkil)amino-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amino-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy hidroxil-amino-csoport, a (b) általános képletben A jelentése egy -NR9- általános képletű csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom, f értéke 2, g értéke 2, J1, J2 és J3 jelentése hidrogénatom,
    R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, aminocsoport vagy benzil-amino-csoport,
    X, Y és Z jelentése egyformán vagy különbözően nitrogénatom, -CH= vagy -CR7= csoport, ahol R7 jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy cianocsoport, azzal a feltétellel, hogy X, Y és Z legalább egyikének jelentése nitrogénatom,
    W jelentése nitrogénatom vagy -CR®= csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a kivétellel, hogy az (1) általános képletű vegyület egyidejűleg nem hordozhatja az alábbi jelentéseket: R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése aminocsoport, R3 jelentése fluoratom, R4 jelentése fluoratom, R5 jelentése 3-hidroxi-azetidin-1-il-csoport, R6 jelentése hidrogénatom, W jelentése -CCI= csoport, X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -CF= csoport és Z jelentése -CH= csoport.
  2. 2. Antibakteriális gyógyszerkészítmény, amely aktív komponensként az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű piridon-karbonsav-származékot, ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6, W, X, Y és Z jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal, vagy sóját tartalmazza gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag és/vagy segédanyag kíséretében.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti piridon-karbonsav-származék és sói, ahol a képletben R5 jelentése egy (a) általános képletű csoport, ahol e, J1, J2, J3, R1, R2, R3, R4, R6, W, X, Y és Z jelentése az 1. igénypontban megadott.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti piridon-karbonsav-származék és sói, ahol a képletben e értéke 3 vagy 4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, W, X, Y és Z jelentése a 3. igénypontban megadott.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti piridon-karbonsav-származék és sói, ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése aminocsoport vagy (1-8 szénatomos alkil)-amino-csoport, R3 és R4 jelentése halogénatom, R6 jelentése hidrogénatom, X jelentése nitrogénatom, Y és Z jelentése -CH= vagy -CR7= csoport, ahol R7 jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, W jelentése -CR8= csoport, ahol R8 jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R5 jelentése pedig egyezik a 4. igénypontban megadottal.
    HU 225 224 Β1
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti piridon-karbonsav-származék és sói, ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése aminocsoport, R3 és R4 jelentése fluoratom, Y jelentése -CF= csoport, Z jelentése -CH= csoport, W jelentése -CR8= csoport, ahol R8 jelentése 5 klór- vagy brómatom vagy metilcsoport, R5, R6 és X jelentése egyezik az 5. igénypontban megadottal, azzal a korlátozással, hogy az R5 helyén álló (a) általános képletű csoportban e értéke 3.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti piridon-karbonsav-származékként 1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-bróm6-fluor-7-(3-metil-amino-azetidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav és sói.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti piridon-karbonsav-származékként 1-(6-amino-3,5-difluor-piridin-2-il)-8-klór6-fluor-7-(3-hidroxí-azetidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav és sói.
  9. 9. Az 1. igénypontban meghatározott (1) általános képletű piridon-karbonsav-származék és sói alkalmazása baktériumos fertőzések ellen hatásos embergyógyászati készítmény előállítására.
  10. 10. Az 1. igénypontban meghatározott (1) általános képletű piridon-karbonsav-származék és sói alkalmazása baktériumos fertőzések ellen hatásos állatgyógyászati készítmény előállítására.
  11. 11. Az 1. igénypontban meghatározott (1) általános képletű piridon-karbonsav-származék és sói alkalmazása vírusos fertőzések ellen hatásos embergyógyászati készítmény előállítására.
  12. 12. Az 1. igénypontban meghatározott (1) általános képletű piridon-karbonsav-származék és sói alkalmazása vírusos fertőzések ellen hatásos állatgyógyászati készítmény előállítására.
HU9902714A 1995-09-22 1996-09-20 Pyridonecarboxylic acid derivatives and their salts and antibacterial compositions containing them HU225224B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9904390A HUP9904390A3 (en) 1995-09-22 1996-09-20 Novel amino-pyridine compounds

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP26928095 1995-09-22
JP17846296 1996-06-19
PCT/JP1996/002710 WO1997011068A1 (fr) 1995-09-22 1996-09-20 Nouveaux derives de l'acide pyridone-carboxylique ou leurs sels et agent antibacterien les contenant comme ingredient actif

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9902714A2 HUP9902714A2 (hu) 1999-12-28
HUP9902714A3 HUP9902714A3 (en) 2002-03-28
HU225224B1 true HU225224B1 (en) 2006-08-28

Family

ID=26498637

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9902714A HU225224B1 (en) 1995-09-22 1996-09-20 Pyridonecarboxylic acid derivatives and their salts and antibacterial compositions containing them
HU9904390A HUP9904390A3 (en) 1995-09-22 1996-09-20 Novel amino-pyridine compounds
HU9904389A HU225225B1 (en) 1995-09-22 1996-09-20 Antibacterial pyridonecarboxylic acid derivative and its salts and use thereof

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9904390A HUP9904390A3 (en) 1995-09-22 1996-09-20 Novel amino-pyridine compounds
HU9904389A HU225225B1 (en) 1995-09-22 1996-09-20 Antibacterial pyridonecarboxylic acid derivative and its salts and use thereof

Country Status (17)

Country Link
US (3) US5998436A (hu)
EP (3) EP0911327B1 (hu)
JP (3) JP3103380B2 (hu)
KR (2) KR100343331B1 (hu)
CN (3) CN1105715C (hu)
AT (3) ATE241601T1 (hu)
AU (1) AU721805B2 (hu)
BR (2) BR9612862B8 (hu)
CA (3) CA2232728C (hu)
DE (3) DE69628466T2 (hu)
DK (3) DK0952151T3 (hu)
ES (3) ES2183473T3 (hu)
HK (2) HK1016602A1 (hu)
HU (3) HU225224B1 (hu)
PT (3) PT952151E (hu)
RU (3) RU2167873C2 (hu)
WO (1) WO1997011068A1 (hu)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0594379U (ja) * 1992-05-11 1993-12-24 株式会社イナックス 便器洗浄水タンクの手洗鉢
WO1999007704A1 (en) * 1997-08-06 1999-02-18 Suntory Limited 1-aryl-1,8-naphthylidin-4-one derivative as type iv phosphodiesterase inhibitor
JP3477465B2 (ja) * 1999-07-01 2003-12-10 湧永製薬株式会社 キノリンカルボン酸誘導体又はその塩
CA2383759A1 (en) * 1999-09-02 2001-03-15 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolinecarboxylic acid derivative or its salt
JP2005097116A (ja) * 1999-11-11 2005-04-14 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体アルカリ金属塩及びこれを用いたキノリンカルボン酸誘導体の精製法
JP2005232000A (ja) * 2000-03-10 2005-09-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩
ES2292642T3 (es) * 2000-11-20 2008-03-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Compuestos deshalogenados.
JP2004535370A (ja) * 2001-03-05 2004-11-25 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 味をマスクした液体製薬学的組成物
WO2003031443A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety
US20070155714A1 (en) 2003-04-30 2007-07-05 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Use of oxazolidinone-quinoline hybrid antibiotics for the treatment of anthrax and other infections
DE10340485B4 (de) 2003-09-03 2015-05-13 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden
WO2005026145A2 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
PT1709044E (pt) 2003-12-18 2008-10-27 Morphochem Aktiengese Fur Komb Antibióticos híbridos de oxazolidinona-quinolona
US8158797B2 (en) * 2003-12-18 2012-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
US7576216B2 (en) * 2004-07-30 2009-08-18 Abbott Laboratories Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials
MX2007001134A (es) 2004-07-30 2007-04-17 Abbott Lab Preparacion de antibacterianos de acido piridonacarboxilico.
US20090156577A1 (en) * 2004-09-09 2009-06-18 Benjamin Davis 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
EP1796673A2 (en) * 2004-09-23 2007-06-20 Reddy US Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
DK3056492T3 (da) * 2004-10-08 2021-12-13 Abbvie Inc Megluminsalt og krystallinke former deraf af et lægemiddel (delafloxacin)
KR20070084159A (ko) * 2004-11-17 2007-08-24 와쿠나가 세이야쿠 가부시키 가이샤 신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그 염
US20080287399A1 (en) * 2004-12-14 2008-11-20 Astrazeneca Ab Substituted Aminopyridines and Uses Thereof
EP1848541A4 (en) * 2005-02-07 2013-01-16 Pharmalight Inc METHOD AND DEVICE FOR OPHTHALMIC DELIVERY OF PHARMACEUTICALLY ACTIVE INGREDIENTS
RS52354B (en) * 2005-04-11 2012-12-31 Abbott Laboratories PHARMACEUTICAL MIXTURES WHICH HAVE ADVANCED DISSOLUTION PROFILES FOR Slightly Soluble Medicines
JP2009530288A (ja) * 2006-03-16 2009-08-27 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 特に黒色腫の処置のためのヘテロ環式有機化合物
EP2102165A2 (en) 2006-11-24 2009-09-23 AC Immune S.A. N-(methyl)-1h-pyrazol-3-amine, n-(methyl)-pyridin-2-amine and n-(methyl)-thiazol-2-amine derivatives for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins, like e.g. alzheimer's
US7902227B2 (en) 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
BRPI0919241B8 (pt) 2008-09-24 2021-05-25 Melinta Subsidiary Corp processo para fabricação de compostos de quinolona, e composição compreendendo composto de quinolona
EA025637B1 (ru) 2008-11-15 2017-01-30 Мелинта Терапьютикс, Инк. Противомикробные композиции
DE102009021535B8 (de) 2009-05-15 2012-12-13 Stabilo International Gmbh Verschlusskappe
EP2311823A1 (en) 2009-10-15 2011-04-20 AC Immune S.A. 2,6-Diaminopyridine compounds for treating diseases associated with amyloid proteins or for treating ocular diseases
CN102666490A (zh) * 2009-12-25 2012-09-12 宇部兴产株式会社 氨基吡啶化合物
CN103936717B (zh) * 2013-01-22 2016-08-10 上海医药工业研究院 一种delafloxacin中间体及其制备方法
CN103936718B (zh) * 2013-01-22 2016-06-29 上海医药工业研究院 一种高纯度delafloxacin的制备方法
WO2014152332A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Melinta Therapeutics, Inc. Methods of treating infections in overweight and obese patients using antibiotics
CN104098548B (zh) * 2013-04-11 2017-07-18 上海医药工业研究院 一种Delafloxacin的精制方法
TW201609652A (zh) * 2013-11-12 2016-03-16 陶氏農業科學公司 用於氟化化合物之過程（三）
CN104876911A (zh) * 2014-02-27 2015-09-02 南京工业大学 一种简易的方法合成德拉沙星
TWI732337B (zh) 2014-06-20 2021-07-01 美商梅琳塔有限責任公司 醫藥組成物及其用途
AU2015346023A1 (en) 2014-11-14 2017-06-01 Melinta Subsidiary Corp. Method for treating, preventing, or reducing the risk of skin infection
BR112018016842A2 (pt) * 2016-02-19 2018-12-26 Novartis Ag compostos de piridona tetracíclica como antivirais
CN108084161A (zh) * 2017-12-28 2018-05-29 北京沃邦医药科技有限公司 德拉沙星及其中间体的制备方法
CN108033948A (zh) * 2017-12-28 2018-05-15 北京沃邦医药科技有限公司 一种德拉沙星及其中间体的制备
CN114507230B (zh) * 2020-11-17 2023-07-21 西华大学 一种双环吡啶酮类衍生物、其合成方法及其用途
CN114539213A (zh) * 2021-08-18 2022-05-27 广东工业大学 一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3776917A (en) * 1972-06-05 1973-12-04 Schering Corp 2-amino-6-phenalkyl-aminopyridines and derivatives thereof
US3849429A (en) * 1973-03-30 1974-11-19 Olin Corp Halogenation of diaminopyridines in acidic media
US4994599A (en) * 1987-11-20 1991-02-19 Abbott Laboratories Intermediates for producing quinolone-3-carboxylic acids
JPS61152682A (ja) * 1984-12-27 1986-07-11 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
US5328908A (en) * 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
JPH03112919A (ja) * 1989-09-26 1991-05-14 Kao Corp 角質繊維染色剤組成物
JPH03112966A (ja) * 1989-09-26 1991-05-14 Koei Chem Co Ltd ３―アルキル―２，６―ジアミノピリジンの製造法
NO304832B1 (no) * 1992-05-27 1999-02-22 Ube Industries Aminokinolonderivater samt middel mot HIV
JP2993316B2 (ja) * 1992-05-27 1999-12-20 宇部興産株式会社 アリール基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体及びエイズ治療剤
AU679961B2 (en) * 1993-08-13 1997-07-17 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Novel quinolone carboxylic acid derivatives
DE4425647A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Heterocyclyl-1-phenyl substituierte Chinoloncarbonsäuren
DE4425659A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Neue N1-diverse 6-Fluor-8-difluormethoxy substituierte Chinoloncarbonsäuren
MX9700871A (es) * 1994-08-02 1997-05-31 Procter & Gamble Procedimiento para hacer compuestos antimicrobianos.
JPH0848252A (ja) * 1994-08-04 1996-02-20 Otec Japan:Kk 荷 車
EP0787720B1 (en) * 1994-10-20 2003-07-16 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyridonecarboxylate derivative or salt thereof and antibacterial containing the same as active ingredient
KR100499366B1 (ko) * 1995-01-30 2005-09-08 와쿠나가 세이야쿠 가부시키 가이샤 신규피리돈카르복실산유도체또는그염및그물질을유효성분으로하는항균제
NL1000360C2 (nl) * 1995-05-15 1996-11-18 Akzo Nobel Nv Werkwijze ter bereiding van pyridine-2, 6-diamines

Also Published As

Publication number Publication date
MX9802192A (es) 1998-09-30
EP0952151A2 (en) 1999-10-27
EP0952151A3 (en) 2001-08-01
CN1201459A (zh) 1998-12-09
CA2290709A1 (en) 1997-03-27
AU7001696A (en) 1997-04-09
DK0952151T3 (da) 2003-09-22
ES2169811T3 (es) 2002-07-16
HU225225B1 (en) 2006-08-28
CA2290712C (en) 2003-09-09
EP0992501B1 (en) 2002-08-28
HU9904390D0 (en) 2000-01-28
EP0992501A2 (en) 2000-04-12
HK1016602A1 (en) 1999-11-05
US6156903A (en) 2000-12-05
DE69628466D1 (de) 2003-07-03
CN1136216C (zh) 2004-01-28
CN1105715C (zh) 2003-04-16
DE69628466T2 (de) 2004-04-01
ATE241601T1 (de) 2003-06-15
PT952151E (pt) 2003-10-31
KR100343331B1 (ko) 2002-07-15
CA2290712A1 (en) 1997-03-27
ATE222906T1 (de) 2002-09-15
RU2167873C2 (ru) 2001-05-27
ATE210129T1 (de) 2001-12-15
JP3187795B2 (ja) 2001-07-11
CA2232728A1 (en) 1997-03-27
PT992501E (pt) 2003-01-31
JP3103380B2 (ja) 2000-10-30
DE69617750T2 (de) 2002-08-08
EP0911327A1 (en) 1999-04-28
RU2000113595A (ru) 2004-02-20
KR19990063671A (ko) 1999-07-26
BR9610485A (pt) 1999-07-27
DE69617750D1 (de) 2002-01-17
DK0911327T3 (da) 2002-04-02
CN1258674A (zh) 2000-07-05
ES2183473T3 (es) 2003-03-16
CN1258672A (zh) 2000-07-05
JPH11322715A (ja) 1999-11-24
AU707565B2 (en) 1999-07-15
JP2000136191A (ja) 2000-05-16
DE69623358D1 (de) 2002-10-02
DK0992501T3 (da) 2002-10-28
EP0952151B1 (en) 2003-05-28
HUP9902714A2 (hu) 1999-12-28
JP3304311B2 (ja) 2002-07-22
WO1997011068A1 (fr) 1997-03-27
PT911327E (pt) 2002-05-31
KR100299430B1 (ko) 2001-09-06
RU2177945C1 (ru) 2002-01-10
EP0911327B1 (en) 2001-12-05
EP0992501A3 (en) 2001-09-05
RU2171252C2 (ru) 2001-07-27
BR9610485B8 (pt) 2014-08-05
CN1196683C (zh) 2005-04-13
AU721805B2 (en) 2000-07-13
EP0911327A4 (hu) 1999-04-28
BR9610485B1 (pt) 2010-08-10
CA2232728C (en) 2003-11-04
DE69623358T2 (de) 2003-05-08
ES2200439T3 (es) 2004-03-01
HUP9902714A3 (en) 2002-03-28
HUP9904389A3 (en) 2002-03-28
BR9612862B8 (pt) 2014-08-05
HU9904389D0 (en) 2000-01-28
HUP9904390A3 (en) 2002-03-28
CA2290709C (en) 2003-11-04
US5998436A (en) 1999-12-07
AU3122799A (en) 1999-08-12
HK1028032A1 (en) 2001-02-02
US6133284A (en) 2000-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225224B1 (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives and their salts and antibacterial compositions containing them
JP2815119B2 (ja) 抗菌剤
EP0945435B1 (en) Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and drugs containing the same as the active ingredient
EP1193266B1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivative or salts thereof
KR100287984B1 (ko) 신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그 염 및 이 물질을유효성분으로 하는 항균제
JPH03188074A (ja) 新規キノロン誘導体及びこれを含有する抗菌剤
AU727457B2 (en) Pyridonecarboxylic acid derivative
JPH0616678A (ja) キノリンカルボン酸誘導体
MXPA99009408A (en) Derivatives of pyridine carboxyl antibacterial acid
MXPA98002192A (en) Novedous derivatives of the piridone carboxylic acid or its salts, and antibacterial agents containing them as its components
MXPA00002143A (es) Compuesto amino intermediario del acido piridonacarboxilico
MXPA00002138A (es) Un derivado especifico del acido piridonacarboxil
HU203100B (en) Process for producing quinoline-carboxylic acids substituted with heterocyclic group