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KR100287984B1 - 신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그 염 및 이 물질을유효성분으로 하는 항균제 - Google Patents

신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그 염 및 이 물질을유효성분으로 하는 항균제 Download PDF

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KR100287984B1
KR100287984B1 KR1020007009582A KR20007009582A KR100287984B1 KR 100287984 B1 KR100287984 B1 KR 100287984B1 KR 1020007009582 A KR1020007009582 A KR 1020007009582A KR 20007009582 A KR20007009582 A KR 20007009582A KR 100287984 B1 KR100287984 B1 KR 100287984B1
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KR
South Korea
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mixture
amino
chloro
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
KR1020007009582A
Other languages
English (en)
Inventor
야자키아키라
니이노요시코
오오시타요시히로
히라오유조
아마노히로타카
하야시노리히로
구라모토야스히로
Original Assignee
기스케 와구나가, 구사이 요시히로
와쿠나가 세이야쿠 가부시키 가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 기스케 와구나가, 구사이 요시히로, 와쿠나가 세이야쿠 가부시키 가이샤 filed Critical 기스케 와구나가, 구사이 요시히로
Application granted granted Critical
Publication of KR100287984B1 publication Critical patent/KR100287984B1/ko
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

하기 화학식 1
[식중, R1은 수소원자 또는 카르복실보호기를 나타내고, R2는 히드록실기, 저급알콕시기 또는 치환 또는 무치환의 아미노기를 나타내고, R3은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, R4는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, R5는 할로겐원자 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 포화 고리상 아미노기를 나타내고, R6은 수소원자, 할로겐원자, 니트로기 또는 보호되어 있어도 되는 아미노기를 나타내고, X, Y 및 Z는 각각 동일 또는 상이해도 되고, 질소원자, -CH= 또는 -CR7= (여기서, R7은 저급알킬기, 할로겐원자 또는 시아노기를 나타낸다)을 나타내고 (단, X, Y 및 Z중 적어도 하나는 질소원자를 나타낸다), W는 질소원자 또는 -CR8= (여기서, R8은 수소원자, 할로겐원자 또는 저급알킬기를 나타낸다)을 나타낸다]
로 표시되는 피리돈카르복실산 유도체 또는 그 염, 및 이것을 함유하는 항균제를 제공한다.

Description

신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그 염 및 이 물질을 유효성분으로 하는 항균제{NOVEL PYRIDONECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES OR THEIR SALTS AND ANTIBACTERIAL AGENT COMPRISING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 우수한 항균작용과 경구 흡수성을 갖는 신규의 피리돈카르복실산 유도체 또는 그 염 및 이를 함유하는 항균제에 관한 것이다.
배경기술
피리돈카르복실산을 기본 골격으로 하는 화합물중에는 우수한 항균력과 폭넓은 항균 스펙트럼을 갖기 때문에 합성 항균제로서 유용한 것이 수 없이 알려져 있다. 그 중에서도 노르플록사신(일본 특개소 53-141286호 공보), 에녹사신(일본 특개소 55-31042호 공보), 오플록사신(일본 특개소 57-46986호 공보), 시프로플록사신(일본 특개소 58-76667호 공보), 토수플록사신(일본 특개소 60-228479호 공보) 등은 감염증 치료제로서 임상에서 널리 사용되고 있다.
그러나, 이들 화합물은 항균력, 장관 흡수성, 대사 안정성 및 부작용, 특히 광독성이나 세포독성 등의 점에서 아직도 불충분한 것이었다.
따라서, 본 발명의 목적은 이들의 점을 만족하는 신규의 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 이와같은 실정에 비추어 임상상 우수한 합성 항균제가 될 수 있는 화합물을 얻기 위해 예의 검토한 결과, 하기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물이 그램 음성균 및 그램 양성균에 대하여 우수한 항균성을 가짐과 동시에 극히 저독성이어서 합성 항균제로서 극히 유용함을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀던 것이다.
(화학식 1)
[식중, R1은 수소원자 또는 카르복실보호기를 나타내고, R2는 히드록실기, 저급알콕시기 또는 치환 또는 무치환의 아미노기를 나타내고, R3은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, R4는 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, R5는 할로겐원자 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 포화 고리상 아미노기를 나타내고, R6은 수소원자, 할로겐원자, 니트로기 또는 보호되어 있어도 되는 아미노기를 나타내고, X, Y 및 Z는 각각 동일 또는 상이해도 되고, 질소원자, -CH= 또는 -CR7= (여기서, R7은 저급알킬기, 할로겐원자 또는 시아노기를 나타낸다)을 나타내고 (단, X, Y 및 Z중 적어도 하나는 질소원자를 나타낸다), W는 질소원자 또는 -CR8= (여기서, R8은 수소원자, 할로겐원자 또는 저급알킬기를 나타낸다)을 나타낸다]
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피리돈카르복실산 유도체 또는 그 염, 및 이 피리돈카르복실산 유도체 또는 그 제약상 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 하는 항균제를 제공하는 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 신규 피리돈카르복실산 유도체는 상기 화학식 1로 표시되는 것인데, 상기 화학식 1로 표시되는 피리돈카르복실산 유도체의 치환기에 있어서「저급」이란, 그 치환기가 쇄상인 경우는 탄소수 1∼7의 것을 나타내지만, 특히 탄소수 1∼5의 것이 바람직하고, 또 그 치환기가 고리상인 경우는 탄소수 3∼7의 것을 의미한다.
또, 상기 화학식 1중, R1은 수소원자 또는 카르복실보호기를 나타내는 것인데, 이 경우 카르복실보호기란, 카르복실산 에스테르의 에스테르 잔기를 말하고, 비교적 용이하게 해열하여, 대응하는 유리의 카르복실기를 생기게 하는 임의의 것을 들 수 있다. 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기 등의 저급알킬기; 비닐기, 알릴기, 1-프로펜일기, 부텐일기, 펜텐일기, 헥센일기, 헵텐일기 등의 저급알켄일기; 벤질기, 1-페닐에틸기 등의 아랄킬기; 페닐기, 나프틸기 등의 아릴기 등의 가수분해나 접촉환원 등의 온화한 조건으로 처리함으로써 이탈하는 것, 또는 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기 등의 저급알칸오일옥시 저급알킬기; 메톡시카르보닐옥시메틸기, 1-에톡시카르보닐옥시에틸기 등의 저급알콕시카르보닐옥시 저급알킬기; 메톡시메틸기등의 저급알콕시메틸기; 프탈리딜기 등의 락톤일기; 1-디메틸아미노에틸기 등의 디저급알킬아미노 저급알킬기; (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기등의 생체내에서 용이하게 이탈하는 것 등을 들수 있다. 또한, R1으로서는 수소원소가 특히 바람직하다.
상기 화학식 1중, R2는 히드록실기, 저급알콕시기 또는 치환 또는 무치환의 아미노기를 나타내는데, 이 경우 치환 아미노기에 있어서의 치환기로서는 예를들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기 등의 저급알킬기; 비닐기, 알릴기, 1-프로펜일기, 부텐일기, 펜텐일기, 헥센일기, 헵텐일기 등의 저급알켄일기; 벤질기, 1-페닐에틸기 등의 아랄킬기; 페닐기, 나프틸기 등의 아릴기; 포르밀기, 아세틸기, 프로피온일기, 부틸릴기, 이소부틸릴기 등의 저급알칸오일기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 저급알콕시카르보닐기; 벤조일기, 나프토일기 등의 아로일기, 글리실, 루실, 발릴, 알라닐, 페닐알라닐, 알라닐-알라닐, 글리실-발릴, 글리실-글리실-발릴 등의 아미노산 잔기 혹은 올리고펩티드 잔기 및 관능기가 아실기나 저급아랄킬 등의 펩티드 화학에서 관용의 다른 보호기로 보호된 아미노산 잔기 혹은 올리고펩티드 잔기, 또는 고리상 아미노기 등을 들수 있다. 이들 치환기는 1∼2개의 동종 또는 이종의 것에서 임의로 선택할 수가 있다. 이와같은 아미노산 잔기 혹은 펩티드 잔기로 보호된 화합물은 수용성이 향상되는 것이 기대된다.
바람직한 R2로서는 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기, 저급 알칸오일아미노기, 아미노산 치환 아미노기 및 올리고펩티드 치환 아미노기를 들수 있다. 더욱 바람직한 R2의 예로서는 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기 등을 들 수 있고, 이들 중에서도 아미노기가 특히 바람직하다. 또한, 이 R2로서 사용되는 저급알콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등의 탄소수 1∼4의 저급알콕시기가 예시되고 이들 중에서는 메톡시기가 바람직하게 사용된다.
다음에 상기 화학식 1중, R3은 수소원자 또는 할로겐원자, R4는 수소원자 또는 할로겐원자, R5는 할로겐원자 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 포화 고리상 아미노기를 나타내고, R6은 수소원자, 할로겐원자, 니트로기 또는 보호되어 있어도 되는 아미노기를 나타내고, X, Y 및 Z는 각각 질소원자, -CH= 또는 -CR7= (여기서, R7은 저급알킬기, 할로겐원자 또는 시아노기를 나타낸다)을 나타내고, W는 질소원자 또는 -CR8= (여기서, R8은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타낸다)을 나타내는 것이다.
상기 R3, R4, R5, R6, R7및 R8로 표시되는 할로겐원자로서는 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있지만, 그 중에서도 플루오르원자 또는 염소원자가 바람직하고, 특히 R3∼R7에 있어서는 플루오르원자가, R8에 있어서는 염소원자 또는 브롬원자가 바람직하다.
또, 상기 R7및 R8로 표시되는 저급알킬기로서는 예를들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기 등 탄소수 1∼7의 것을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기이다.
여기서, 상기 X, Y 및 Z는 2 또는 3개가 동일한 것이더라도, 각각 다르더라도 좋지만, 적어도 X, Y 및 Z중 어느 하나는 질소원자이어야 한다. 이들 X, Y 및 Z의 조합으로서는 X가 질소원자이고 Y 및 Z가 -CH= 또는 -CR7= (여기서 R7은 저급알킬기, 할로겐원자 또는 시아노기를 나타낸다)인 경우, Y가 질소원소이고 X 및 Z가 -CH= 또는 -CR7= (여기서 R7은 저급알킬기 또는 할로겐원자를 나타낸다)인 경우, X 및 Y가 질소원자이고 Z가 -CH= 또는 -CR7= (여기서 R7은 저급알킬기 또는 할로겐원자를 나타낸다)인 경우가 바람직하다.
또, 화학식 1의 화합물은 W가 질소원자를 나타내는 경우에는 나프틸리딘 골격을 갖고 W가 -CR8=을 나타내는 경우에는 퀴놀린 골격을 갖게 되지만, W가 -CR8= (여기서 R8은 할로겐원자 또는 저급알킬기를 나타낸다)인 경우가 특히 바람직하다.
다음에 상기 R5로 표시되는 치환기를 갖고 있어도 되는 포화 고리상 아미노기는 그 고리내에 1 또는 2이상의 질소원자, 산소원자, 황원자 등의 이종원자 및 카르보닐탄소를 더 포함하고 있어도 되고, 또 단일고리이거나 2∼3 고리성이더라도 좋다. 단일고리식의 경우는 4∼7원 고리, 2고리식의 경우는 7∼11원 고리, 3고리식의 경우는 9∼15원 고리가 바람직하다. 이와같은 고리상 아미노기로서는 예를들면 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 등의 질소원자 1개를 갖는 포화 단일고리식 3∼7원의 고리상 아미노기, 예를들면 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일 등의 질소원자 2개를 갖는 포화의 단일고리식 3∼7원의 고리상 아미노기; 예를들면, 옥사졸리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 티아졸리딘-1-일, 티오모르폴린-4-일 등의 질소원자 이외에 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 헤테로원자를 갖는 포화의 단일고리식 3∼7원의 고리상 아미노기; 예를들면, 테트라히드로퀴놀린-1-일 등의 포화의 2∼3 고리성의 고리상 아미노기, 예를들면 2,8-디아자스피로[4.4]노난-2-일, 5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일, 2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난-8-일, 5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일 등의 스피로식 및 가교식의 포화 5∼12원의 고리상 아미노기등을 들 수 있다.
이들 포화 고리상 아미노기의 고리를 구성하는 원자는 적당한 치환기로 치환되어 있어도 되고, 이와같이 치환할 수 있는 기로서는 예를들면 히드록실기, 저급알킬기, 치환 또는 무치환의 아미노기, 치환 또는 무치환의 아미노 저급알킬기, 저급알콕시기, 할로겐원자 등을 들수 있다.
여기서, 포화 고리상 아미노기로 치환할 수 있는 저급 알킬기로서는 예를들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기 등 탄소수 1∼7의 것을, 저급알콕시기로서는 예를들면 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기 등의 탄소수 1∼7의 것을, 할로겐원자로서는 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자 등을 들 수 있다. 또, 상기의 포화 고리상 아미노기상의 치환기중, 치환 아미노기, 치환 아미노 저급알킬기에 있어서의 치환기로서는, R2로 표시한 것과 동일한 것을 들 수 있고, 이들 치환 아미노기 및 치환 또는 무치환의 아미노 저급알킬기의 특히 바람직한 예로서는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 아미노메틸기, 1-아미노에틸기, 2-아미노에틸기, 1-아미노-1-에틸기, 메틸아미노메틸기, 에틸아미노메틸기, 디메틸아미노메틸기, 글시실-아미노기, 루실-아미노기, 발릴-아미노기, 알라닐-아미노기, 알라닐-알라닐-아미노기 등을 들 수 있다.
이들 포화 고리상 아미노기중, R5로서 특히 바람직한 기로서는 하기 식 (a) 및 (b)로 표시되는 것을 들수 있다.
[식중, A는 산소원자, 황원자 또는 NR9(여기서 R9는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다)를 나타내고, e는 3∼5의 수를 나타내고, f는 1∼3의 수를 나타내고, g는 0∼2의 수를 나타내고, J1, J2및 J3은 동일 또는 상이해도 좋고 수소원자, 히드록실기, 저급알킬기, 아미노 저급알킬기, 아미노기, 저급알킬아미노기, 저급알콕시기, 할로겐원자를 나타낸다]
더욱이, 상기 식 (a) 및 (b)에 있어서, 저급알킬기, 아미노 저급알킬기, 저급알킬아미노기, 저급알콕시기 및 할로겐원자로서는 상기 R2∼R5로 나타낸 기와 동일한 것이 예시된다.
상기 식 (a)로 표시되는 고리상 아미노기로서는 예를들면 아제티딘-1-일기, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기를 들 수 있고, 식 (b)로 표시되는 고리상 아미노기로서는 예를들면 피페라진-1-일기, 모르폴린-4-일기, 티오모르폴린-4-일기, 호모피페라진-1-일기, N-티아졸리딘일기, N-옥사졸리딘일기 등을 들 수 있다. 여기서, R5를 고리상 아미노기로 할 경우는 식 (a)로 표시되는 고리상 아미노기가 더욱 바람직하고, 아제티딘-1-일기 또는 피롤리딘-1-일기가 특히 바람직하다.
식 (a) 및 (b)로 표시되는 기의 특히 바람직한 구체예를 나타내면 다음과 같다. 3-아미노아제티딘-1-일기, 3-메틸아미노아제티딘-1-일기, 3-디메틸아미노아제티딘-1-일기, 3-아미노메틸아제티딘-1-일기, 3-아미노-2-메틸아제티딘-1-일기, 3-아미노-3-메틸아제티딘-1-일기, 3-알라닐-아미노아제티딘-1-일기, 3-발릴-아미노아제티딘-1-일기, 3-피롤리딘-1-일기, 3-히드록시피롤리딘-1-일기, 3,4-디히드록시피롤리딘-1-일기, 3-메톡시피롤리딘-1-일기, 3-메틸피롤리딘-1-일기, 3-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-일기, 3-아미노피롤리딘-1-일기, 3-메틸아미노피롤리딘-1-일기, 3-디메틸아미노피롤리딘-1-일기, 3-에틸아미노피롤리딘-1-일기, 3-디에틸아미노피롤리딘-1-일기, 3-아미노메틸피롤리딘-1-일기, 3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일기, 3-아미노-4-메틸피롤리딘-1-일기, 3-아미노-5-메틸피롤리딘-1-일기, 3-메틸아미노-4-메틸피롤리딘-1-일기, 3-디메틸아미노-4-메틸피롤리딘-1-일기, 3-에틸아미노-4-메틸피롤리딘-1-일기, 3-디에틸아미노-3-메틸피롤리딘-1-일기, 3-디에틸아미노-4-메틸피롤리딘-1-일기, 3-아미노메틸-4-메틸피롤리딘-1-일기, 3-메틸아미노메틸-4-메틸피롤리딘-1-일기, 3-디메틸아미노메틸-4-메틸피롤리딘-1-일기, 3-에틸아미노메틸-4-메틸피롤리딘-1-일기, 3-(1-아미노에틸)-4-메틸피롤리딘-1-일기, 3-(2-아미노에틸)-4-메틸피롤리딘-1-일기, 3-아미노-4-에틸피롤리딘-1-일기, 3-메틸아미노-4-에틸피롤리딘-1-일기, 3-디메틸아미노-4-에틸피롤리딘-1-일기, 3-에틸아미노-4-에틸피롤리딘-1-일기, 3-디에틸아미노-4-에틸피롤리딘-1-일기, 3-아미노메틸-4-에틸피롤리딘-1-일기, 3-메틸아미노메틸-4-에틸피롤리딘-1-일기, 3-디메틸아미노메틸-4-에틸피롤리딘-1-일기, 3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일기, 3-메틸아미노-3-메틸피롤리딘-1-일기, 3-디메틸아미노-3-메틸피롤리딘-1-일기, 3-아미노-3,4-디메틸피롤리딘-1-일기, 3-아미노-4,4-디메틸피롤리딘-1-일기, 3-아미노-4,5-디메틸피롤리딘-1-일기, 3-아미노-2,4-디메틸피롤리딘-1-일기, 3-메틸아미노-3,4-디메틸피롤리딘-1-일기, 2-메틸-3-아미노피롤리딘-1-일기, 2-메틸-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일기, 3-아미노-4-메톡시피롤리딘-1-일기, 3-알라닐-아미노피롤리딘-1-일기, 3-발릴-아미노피롤리딘-1-일기, 피페라진-1-일기, 4-메틸피페라진-1-일기, 3-메틸피페라진-1-일기, 2-메틸피페라진-1-일기, 3,4-디메틸피페라진-1-일기, 3,5-디메틸피페라진-1-일기, 3,3-디메틸피페라진-1-일기, 3,4,5-트리메틸피페라진-1-일기, 피페리딘-1-일기, 4-아미노피페리딘-1-일기, 4-디메틸아미노피페리딘-1-일기, 4-히드록시피페리딘-1-일기, 모르폴린-4-일기, 2-아미노메틸모르폴린-4-일기, 2-메틸아미노모르폴린-4-일기, 2-디메틸아미노모르폴린-4-일기, 티오모르폴린-4-일기, 호모피페라진-1-일기, 4-메틸호모피페라진-1-일기, N-티아졸리딘일기, N-옥사졸리딘일기.
R6으로 표시되는 보호되어 있어도 되는 아미노기란, 아미노기 외에, 적당한 보호기로 보호된 아미노기를 말한다. 즉, 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 피발로일, 헥산오일 등의 저급알칸오일기, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, t-부톡시카르보닐, t-펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등의 저급알콕시카르보닐기, 벤조일, 톨루오일, 나프토일 등의 아로일기, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐 등의 알릴 저급알칸오일기, 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐 등의 아릴옥시카르보닐기, 페녹시아세틸, 페녹시프로피온일 등의 아릴옥시 저급알칸오일기, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐 등의 아랄킬옥시카르보닐기, 벤질, 페네틸, 벤즈히드릴, 트리틸 등의 아랄킬기 등으로 보호된 아미노기를 들수 있다.
상기 화학식 1에 있어서의 바람직한 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z 및 W의 조합은 R1이 수소원자; R2가 아미노기, 저급알킬아미노기, 디저급알킬아미노기; R3이 할로겐원자; R4가 할로겐원자; X가 질소원자; Y 및 Z가 -CH= 또는 -CR7= (여기서 R7은 저급알킬기 또는 할로겐원자를 나타낸다); W가 -CR8= (여기서 R8은 할로겐원자 또는 저급알킬기를 나타낸다); R5가 식 (a)로 표시되는 기(e=3 또는 4); R6이 수소원자인 경우이고, 더욱 바람직한 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z 및 W의 조합은 R1이 수소원자; R2가 아미노기; R3이 플루오르원자; R4가 플루오르원자; X가 질소원자; Y가 -CF=; Z가 -CH=; W가 -CCl=, -CBr= 또는 -CCH3=; R5가 식 (a)로 표시되는 기 (e=3); R6이 수소원자인 경우이다.
상기 화학식 1의 피리돈카르복실산 유도체의 염으로는 산부가염 또는 염기부가염 양쪽을 형성할 수 있다. 또한, 이 염에는 붕소화합물과의 킬레이트염을 형성한 것도 포함된다. 산부가염으로는 예를들면 (i) 염산, 황산 등의 광산(鑛酸)과의 염, (ii) 포름산, 시트르산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 말레산 등의 유기 카르복실산과의 염, (iii) 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산, 나프탈렌술폰산 등의 술폰산과의 염을, 또 염기부가염으로는 예를들면 (i') 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, (ii') 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류금속과의 염, (iii') 암모늄염, (iv') 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민, 시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 함질소 유기 염기와의 염을 들수 있다. 또, 붕소화합물로는 플루오르화붕소 등의 할로겐화붕소, 아세톡시붕소 등의 저급아실옥시붕소를 들 수 있다.
본 발명의 피리돈카르복실산 유도체 또는 그 염은 미용매화형만이 아니라, 수화물 또는 용매화물로서도 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명 화합물은 그 모든 결정형 및 수화 혹은 용매화물을 함유하는 것이다. 또, 이 피리돈카르복실산 유도체 또는 그 염은 광학활성체로서 존재할 수 있고, 이들 광학활성체도 본 발명 화합물에 포함된다. 또한, 상이한 입체이성질체(시스형, 트란스형)로서도 존재할 수 있고, 이들 입체이성질체도 또한 본 발명 화합물에 포함된다.
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 피리돈카르복실산 유도체 또는 그 염은 치환기의 종류 등에 따라 거기에 알맞는 임의의 방법으로 제조되나, 그 일례를 들면 다음과 같다.
(공정 1)
화학식 1로 표시되는 화합물 중, R1이 수소원자 또는 저급알킬기이고, R5가 할로겐원자인 화합물(1a)의 제조는 예를들면 이하의 반응식으로 표시되는 일련의 공정 1에 따라 제조된다.
[식중, R1a는 저급알킬기를 나타내고, R10은 저급알킬기를 나타내고, L1은 할로겐원자를 나타내고, R5a는 할로겐원자를 나타내고, R2a는 히드록실기, 저급알콕시기, 치환 또는 무치환의 아미노기 또는 보호된 아미노기를 나타내고, R6a는 수소원자, 할로겐원자 또는 니트로기를 나타내고, R6b는 보호되어 있어도 되는 아미노기를 나타내고, R2, R3, R4, R6, X, Y, Z 및 W는 상기와 같은 의미를 갖는다]
즉, 본 발명 화합물(1a)은 화합물(A)에 오르토포름산에틸 또는 오르토포름산메틸 등의 오르토포름산 에스테르류를 반응시켜 아크릴산에스테르 유도체(B)로 한 후, 아미노화합물(C)을 반응시켜 화합물(D)로 하고, 이어서 고리화반응시켜 화합물(E)로 하고, 이것을 가수분해함으로써 화합물(1a)을 얻을 수 있다.
화합물(A)과 오르토포름산 에스테르류와의 반응은 통상 0∼160℃, 바람직하게는 50∼150℃에서 행해지고, 반응시간은 통상 10분∼48시간, 바람직하게는 1∼10시간이다. 또 오르토포름산 에스테르류의 사용량은 화합물(A)에 대하여 등몰이상, 특히 약 1∼10배 몰이 바람직하다. 또, 반응 보조제로서 무수아세트산 등의 카르복실산 무수물을 가하는 것이 바람직하다. 반응보조제의 양으로는 화합물(A)에 대하여 등몰 이상, 특히 약 1∼10배 몰이 바람직하다.
화합물(C)과의 반응은 무용매 또는 적당한 용매중에서 행해진다. 여기서 사용되는 용매로는 그 반응에 영향을 주지 않는 것이면 어느 것이나 좋고, 예를들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노글라임, 디글라임 등과 같은 에테르류; 펜탄, 헥산, 헵탄, 리그로인 등과 같은 지방족 탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등과 같은 비양성자성 극성 용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올류 등을 들수 있다. 본 반응은 통상 0∼150℃, 바람직하게는 0∼100℃에서 행해지고, 반응시간은 통상 10분∼48시간이다. 화합물(C)의 사용량은 화합물(A)에 대해 등몰 이상, 바람직하게는 등몰∼2배몰이다.
또, 다른 방법으로서, 화합물(A)에 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈, N-디메틸포름아미드디에틸아세탈 등의 아세탈류를 반응시킨 후, 화합물(C)을 반응시켜서 화합물(D)로 유도할 수도 있다. 아세탈류와의 반응에 사용되는 용매로 본 반응에 영향을 주지 않는 것이라면 어떤 것을 사용하여 되고, 예를들면, 상기한 것을 들수 있다. 본 반응은 통상 0∼150℃, 바람직하게는 실온∼100℃에서 행해지고, 반응시간은 통상 10분∼48시간, 바람직하게는 1∼10시간이다.
다음에, 화합물(D)을 고리화반응시켜 화합물(E)을 얻는 반응은 염기성 화합물의 존재하 또는 비존재하 적당한 용매중에서 행해진다. 본 반응에 사용되는 용매로는 반응에 영향을 주지 않는 것이라면 어느 것이나 사용가능하며, 예를들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노글라임 등과 같은 에테르류; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등과 같은 알코올류; 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등과 같은 비양성자성 극성 용매를 들수 있다. 또, 사용되는 염기성 화합물로는 금속나트륨, 금속칼륨 등과 같은 알칼리금속류; 수소화나트륨, 수소화칼슘 등과 같은 금속수소화물; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 무기염류; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드 등과 같은 알콕시드류; 플루오르화나트륨, 플루오르화칼륨 등과 같은 금속플루오르화물; 트리에틸아민, 1,8-디아자비스클로[5.4.0]운데센(DBU)등과 같은 유기염류를 들수 있다. 본 반응의 반응온도는 통상 0∼200℃, 바람직하게는 실온∼180℃가 좋고, 반응은 통상 5분∼24시간에 종료한다. 염기성 화합물의 사용량은 화합물(D)에 대하여 등몰 이상, 바람직하게는 등몰∼2배몰이 좋다.
화합물(E)을 가수분해하여, R1a의 카르복실보호기 및/또는 R2a의 아미노보호기를 이탈시킴으로써 화합물(1a)을 얻을 수 있다.
가수분해는 통상의 가수분해반응에 사용되는 반응조건중 어느 것이든 적용할 수 있으나, 예를들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 염기성 화합물; 염산, 황산, 브롬화수소산 등의 광산; 혹은 p-톨루엔술폰산 등의 유기산 등의 존재하, 물, 메탄올, 에탈올, 프로판올 등과 같은 알코올류, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등과 같은 케톤류, 아세트산 등의 용매 또는 이들의 혼합용매 중에서 행해진다. 본 반응은 통상 실온∼180℃, 바람직하게는 실온∼140℃에서 행해지고, 반응시간 통상 1∼24시간이다.
또한, 화학식 1중의 R6이 보호되어 있어도 되는 아미노기인 화합물은 R6a가 할로겐원자 또는 니트로기인 화합물(A)을 출발원료로 사용하여 상기 반응을 행함으로써 화합물(E)로 한 후, 그 할로겐원자를 아미노화함으로써 또는 니트로기를 환원시킴으로써 상기 화합물(E1a)을 얻고, 또한 희망에 따라 아미노보호기를 이탈시킨 후, 카르복실보호기를 이탈시킴으로써 상기 화합물(1a)로 유도할 수 있다.
(공정 2)
상기 화합물 1로 표시되는 본 발명 화합물 중, R5가 치환기를 가지고 있어도 되는 포화 고리상 아미노기인 화합물은 예를들면 이하의 반응식으로 표시되는 공정 2에 의해 제조된다.
[식중, R5b는 치환기를 갖고 있어도 되는 포화 고리상 아미노기를 나타내고, R1, R2, R3, R4, R5a, R6, X, Y, Z 및 W는 상기와 같은 의미를 갖는다]
즉, 화합물(F)을 식 R5b-H로 표시되는 화합물을 사용하여 아미노화함으로써 화합물(G)을 얻을 수 있다.
본 반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소류; 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올류; 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노글라임 등과 같은 에테르류; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 비양성자성 극성 용매; 아세토니트릴, 피리딘 등의 반응에 영향을 주지 않은 용매중, 필요에 따라서 탈산제, 예를들면 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센(DBU) 등의 존재하 실온∼160℃에서 행해진다. 반응시간은 수분∼48시간, 바람직하게는 10분∼24시간이다. 화합물 R5b-H의 사용량은 화합물(F)에 대하여 등몰이상, 바람직하게는 등몰∼5배몰로 하는 것이 좋다. 또한, 화합물(F)은 상기 (공정 1)과 동일하게 하여 얻을 수가 있고, 또 R1이 카르복실보호기인 경우, 소망에 따라 가수분해함으로써 수소원자로 변환시킬 수 있다.
(공정 3)
화학식 1로 표시되는 화합물 중, R1이 카르복실보호기인 화합물은, 예를들면 이하의 반응식으로 표시되는 공정 3에 의하여 제조된다.
[식중, R1b는 카르복실보호기를 나타내고, L2는 할로겐원자를 나타내고, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z 및 W는 상기와 같은 의미를 갖는다]
즉, 화합물(1)은 화합물(H)에 할로겐 화합물 R1b-L2를 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 여기서 사용되는 용매로서는 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소류; 염화메틸렌, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등과 같은 비양성자성 극성 용매류; 아세토니트릴 등의 불활성 용매를 들수 있다. 반응온도는 통상 실온∼100℃ 부근이다. 본 반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, DBU, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등과 같은 염기성 화합물의 존재하에 행하는 것이 바람직하다. 또한 화합물(H)은 상기 (공정 1) 또는 (공정 2)에 의하여 얻을 수 있다.
상기의 공정 1∼3에서 사용되는 원료 화합물중에 본 반응에 관여하지 않는 아미노기, 이미노기, 히드록시기, 메르캅토기 또는 카르복실기 등이 존재하는 경우에는 이들 기를 보호한 형으로 사용하고, 반응완료후, 상법에 의하여 그 보호기를 제거할 수 있다. 이 경우의 보호기로서는 반응에 의하여 형성되는 본 발명의 화합물의 구조를 파괴하지 않고 제거할 수 있는 것이라면 어떠한 것이라도 좋고, 펩티드, 아미노당, 헥산의 화학의 분야에서 통상 사용되고 있는 기가 바람직하게 사용된다. ('Protective Groups in Organic Synthesis' Second Editor, T.W. Green and P.G.M. Wuts. John Wiley ＆ Sons Inc. 1991).
또한, 원료 화합물(A)은 이하의 문헌에 기재된 방법 혹은 이에 준한 방법으로 제조할 수 있다.
1) J. Heterocyclic Chem. 22, 1033 (1985)
2) Liebigs Ann. Chem. 29 (1987)
3) J. Med. Chem. 31, 991 (1988)
4) J. Org. Chem. 35, 930 (1970)
5) 일본특개소 62-246541호
6) 일본특개소 62-26272호
7) 일본특개소 63-145268호
8) J. Med. Chem. 29, 2363 (1986)
9) J. Fluorin Chem. 28, 361 (1985)
10) 일본특개소 63-198664호
11) 일본특개소 63-264461호
12) 일본특개소 63-104974호
13) 유럽특허출원 제230948호
14) 일본특개평 2-282384호
15) 일본특표평 3-502452호
16) J. Het. Chem. 27, 1609 (1990)
또, 원료화합물(C)은 임의의 방법에 의하여 제조할 수 있지만, 일례를 들면 아래와 같다.
즉, 공지의 할로겐 아민 치환반응에 따라, 6원 고리를 구성하는 탄소원자에 결합하고 있는 할로겐원자를 암모니아, 알킬아민, 벤질아민 등의 아민류로 치환함으로써 얻을 수 있다. 또한, 아민으로서 알킬아민, 벤질아민 등의 치환 아민을 사용할 경우에는 하기 반응식에 표시한 바와 같이, 적당히 상법에 의하여 그 치환 아미노기의 치환기를 이탈시키면 된다. 이 경우, R2a가 치환 또는 무치환의 아미노기 또는 보호기로 치환된 아미노기인 경우, 마찬가지의 할로겐 아민 치환 반응을 순차로 행하면 된다.
[상기 식중, Hal은 F, Cl 등의 할로겐원자, Hc·NH 및 Hc'·NH는 각각 치환 아미노기 또는 보호기로 치환된 아미노기이고, Hc·NH2및 Hc'·NH2는 그 아민이다. 또 R2b는 히드록실기 또는 저급 알콕시기를 나타낸다. R3, X, Y, Z는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
여기서 목적물의 함질소 6원 고리상의 치환기(R3, 및 X, Y, Z가 -CH7= 또는 -CH=인 경우는 R7및 수소원자)에 대응하는 치환기를 갖는 원료가 되는 디할로겐 치환 함질소 6원 고리 화합물의 입수가 곤란한 경우에는 상기의 치환 아미노기에 의한 할로겐-아민 치환반응과 병행하여 적당한 치환기 교환반응을 행함으로써 보다 입수가 용이한 디할로겐 치환 함질소 6원 고리 화합물을 출발물질로 하여 목적물을 얻을 수 있다. 특히 유용한 상기 치환기 교환반응으로서는 할로겐원자를 아미노기로 치환하고, 다시 이것을 샌드마이어 반응이나 시이만 반응에 의하여 별도의 할로겐원자나 시아노기로 치환하는 방법, 할로겐원자를 히드록시기로 치환하고, 다시 이것을 할로겐화인이나 옥시할로겐화인으로 처리함으로써 별도의 할로겐원자로 치환하는 방법, 브롬원자나 염소원자를 플로오르화칼륨 등을 사용하여 플르오르원자로 치환하는 방법, 할로겐원자를 수소첨가 반응에 의하여 수소원자로 치환하는 방법, 알콕시카르보닐기나 아실기를 하이드라이드 화합물 등에 의하여 환원시키고 저급알킬기로 치환하는 방법, 카르복실기를 탈카르복실 반응에 의하여 수소원자로 치환하는 방법등을 들수 있고, 이들을 조합하는 것도 가능하다. 또 상기의 치환기 교환반응을 행함에 있어서, 도입한 아미노기나 히드록실기를 갖는 화합물을 다시 치환기 교환 반응에 제공하는 경우에는 이들 아미노기나 히드록실기를 보호해둘 필요가 있는 경우가 있다. 이런 경우에는 아미노기에 있어서는 프탈이미드화 등에 의하여, 또 히드록시기에서는 벤질옥시화 등에 의하여 보호하고, 원하는 시점에서 탈보호하면 된다. 또, 상기 반응식중 Hal로 표시한 할로겐-아민 치환반응에 관여하는 할로겐원자는 특별히 제한되지는 않지만, 반응성이 높은 플르오르 원자인 것이 바람직하고, 이 경우 반응성이 높은 다른 부위에도 치환기로서 플루오르 원자가 존재하는 경우에는 이것을 상기 반응에 의하여 브롬원자나 염소원자 등의 다른 할로겐 원자로 치환하여 그 부위를 보호해 둘 수 있다.
또, 하기 반응식에 표시한 바와 같이, 상법에 따라서 니트로기를 아미노기로 환원시키는 방법에 의하여 상기 원료화합물(C)을 얻을 수도 있다.
[R2b, R3, X, Y, Z는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
이와같이 하여 얻어진 본 발명의 화합물은 상법에 따라 단리, 정제된다. 단리, 정제조건에 의하여, 염의 형, 유리 카르복실산이나 유리 아민의 형으로 얻을 수 있지만, 이들은 소망에 따라서 상호 변환되어 목적하는 형의 본 발명의 화합물이 제조된다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그 염은 항균제로서, 주사, 경직장, 점안등의 비경구투여, 고형 혹은 액체형태로의 경구투여 등을 위한 제약상 허용할 수 있는 담체와 함께 조성물을 처방할 수 있다.
주사제를 위한 본 발명 항균제 조성물의 형태로서는 제약상 허용할 수 있는 무균수 혹은 비수용액, 현탁액 혹은 유탁액을 들수 있다. 적당한 비수담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로서는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 식물유, 예를들면 올리브유 및 주사가능한 유기에스테르, 예를들면 올레산에틸을 들수 있다. 이와같은 조성물은 보조제, 예를들면 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제도 함유할 수 있다. 이들 조성물은 예를들면 세균유지 필터에 의한 여과에 의하여 또는 사용 직전에 감균제 혹은 약간의 다른 감균주사 가능한 매질에 용해할 수 있는 무균 고형 조성물의 형태로 감균제를 혼입함으로써 감균할 수가 있다.
점안 투여를 위한 제제는 바람직하게는 본 발명 화합물에 더하여, 용해보조제, 보존제, 등장화제 및 증점제 등을 가할 수가 있다.
경구투여를 위한 고형제제로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제 등을 들수 있다. 이 고형 제제의 조제에 있어서는 일반적으로 본 발명 화합물을 적어도 1종의 불활성 희석제, 예를들면, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼화한다. 이 제제는 또 통상의 제제화에 있어서 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를들면 활택제(예를들면 스테아르산마그네슘 등)를 사용해도 된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에는 완충제를 더 사용해도 된다. 정제 및 환제에는 장용성 피막을 시행해도 된다.
경구투여를 위한 액체 제제로는 당업자간에서 보통으로 사용되는 불활성 희석제, 예를들면 물을 함유하는 제약상 허용할 수 있는 유제, 용액, 현탁제, 시럽제 및 엘릭실제를 들수 있다. 이와같은 불활성 희석제에 더하여, 조성물에는 보조제, 예를들면 습윤제, 유화, 현탁제 및 감미, 조미 및 향미제도 배합할 수 있다.
경직장 투여를 위한 제제는 바람직하게는 본 발명 화합물에 더하여 부형제, 예를들면 카카오지 혹은 좌제 왁스를 함유해도 된다.
본 발명 화합물의 투여량은 투여되는 화합물의 성상, 투여경로, 원하는 처치기간 및 기타의 요인에 따라서 좌우되지만, 일반적으로 일당 약 0.1∼1000㎎/㎏, 특히 약 0.5∼100㎎/㎏이 바람직하다. 또, 소망에 따라서 이 1일량을 2∼4회로 분할하여 투여할 수도 있다.
본 발명의 신규 피리돈카르복실산 유도체 및 그 염은 극히 항균효과가 높고 광독성, 세포독성이 낮기 때문에 인체 및 동물용의 의약품으로서, 또 어병약(魚病藥), 농약, 식품 보존제 등으로 널리 사용할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 항 바이러스작용, 특히 항 HIV (사람 면역 부전 바이러스) 작용을 갖는 것을 기대할 수 있고, 에이즈의 예방 또는 치료에 효과가 있다고 고려된다.
이하, 실시예 및 참고예에 의하여 본 발명을 더 상세히 설명하지만, 본 발명은 이것에 한정되지는 않는다.
[실시예]
[참고예 1]
2-(t-부틸아미노)-3,5,6-트리플루오로피리딘의 합성
2,3,5,6-테트라플루오로피리딘 11.0g과 t-부틸아민 18.5g을 40ml의 아세토니트릴에 가하고, 60℃에서 3일간 교반한 후, 용매등을 감압하 증류제거하였다. 잔사에 100ml의 클로로포름을 가하여 50ml의 증류수로 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하여 담황색의 유상물로서 9.7g의 표기 화합물을 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ;
1.45(s, 9H), 4.40(brs, 1H), 7.16(ddd, J=7Hz, 8Hz, 9Hz, 1H)
[참고예 2]
2-벤질아미노-6-(t-부틸아미노)-3,5-디플루오로피리딘의 합성
2-(t-부틸아미노)-3,5,6-트리플루오로피리딘 9.7g을 15.5g의 벤질아민과 함께 20ml의 N-메틸피롤리딘에 가하여, 160℃에서 하루동안 교반하였다. 방냉한 후, 50ml의 클로로포름을 가하여 500ml의 증류수로 3회 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하여 암녹색의 유상물로서 약 16.5g의 조제(粗製)의 표기 화합물을 얻었다.
[참고예 3]
2-아미노-6-(t-부틸아미노)-3,5-디플루오로피리딘의 합성
상기의 조제 2-벤질아미노-6-(t-부틸아미노)-3,5-디플루오로피리딘 10.7g을 1.10g의 10% 팔라듐 탄소와 3.8g의 농염산과 함께 60ml의 메탄올에 가하여 실온에서 하루동안 수소첨가하였다. 촉매를 여별한 후 용매등을 감압하 증류제거하였다. 잔사에 150ml의 클로로포름을 가하고, 80ml의 10% 탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 세액을 50ml의 클로로포름으로 재추출하였다. 클로로포름층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하고, 잔사를 크로마토그래피하여(실리카겔 100g, 용출액 클로로포름·n-헥산 2:1 → 클로로포름) 담갈색의 유상물로서 3.3g의 표기 화합물을 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ;
1.43(s, 9H), 4.11(brs, 2H), 6.94(t, J=10Hz, 1H)
[실시예 1]
에틸 1-[6-(t-부틸아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일]-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
4.20g의 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일아세트산에틸에스테르로부터 상법에 따라 작성한 3-에톡시-2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴산에틸에스테르를 용해한 클로로포름용액 15ml에 2-아미노-6-(t-부틸아미노)-3,5-디플루오로피리딘 3.30g을 가하였다. 이 용액을 감압하에 농축하고 오렌지색의 고형 잔사를 얻었다. 이에 4.0g의 무수 탄산칼륨과 8ml의 N,N-디메틸포름아미드를 가하여 90℃에서 10분 교반하였다. 방냉하고, 50ml의 클로로포름과 500ml의 증류수를 가하여 분액하고, 뒤이어 클로로포름층을 500ml의 증류수로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하고 방치하였다. 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르의 순서로 세척하여 4.67g의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 203-205℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.39(s, 9H), 1.40(t, J=7Hz, 3H), 4.40(q, J=7Hz, 2H), 4.70(brs, 1H), 7.21(dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8.31(dd, J=8Hz, 10H, 1H), 8.50(s, 1H)
[실시예 2]
에틸 8-브로모-1-[6-(t-부틸아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일]-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
1.32g의 3-브로모-2,4,5-트리플루오로벤조일아세트산에틸에스테르로부터 상법에 따라 작성한 3-에톡시-2-(3-브로모-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴산에틸에스테르를 용해한 클로로포름용액 5ml에 2-아미노-6-(t-부틸아미노)-3,5-디플루오로피리딘을 TLC로 반응을 추적하면서 아미노아크릴레이트체로의 변환이 종료할 때까지 가하였다. 이 용액을 감압하에 농축하여 황색의 고형 잔사를 얻었다. 이에 1.2g의 무수 탄산칼륨과 2ml의 N,N-디메틸포름아미드를 가하여 90℃에서 15분 교반하였다. 방냉하고, 30ml의 클로로포름과 300ml의 증류수를 가하여 분액하고, 뒤이어 클로로포름층을 300ml의 증류수로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하고 방치하였다. 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 1.41g의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 198-203℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.38(s, 9H), 1.40(t, J=7Hz, 3H), 4.40(q, J=7Hz, 2H), 4.71(brs, 1H), 7.20(dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8.36(dd, J=9Hz, 10H, 1H), 8.54(s, 1H)
[실시예 3]
에틸 1-[6-(t-부틸아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일]-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
0.27g의 2,3,4,5-테트라플루오로벤조일아세트산에틸에스테르로부터 상법에 따라 작성한 3-에톡시-2-(2,3,4,5-테트라플루오로벤조일)아크릴산에틸에스테르를 용해한 클로로포름용액 1ml에 2-아미노-6-(t-부틸아미노)-3,5-디플루오로피리딘을 TLC로 반응을 추적하면서 아미노아크릴레이트체로의 변환이 종료할 때까지 가하였다. 이 용액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 0.6g의 무수 탄산칼륨과 1ml의 N,N-디메틸포름아미드를 가하여 90℃에서 15분 교반하였다. 방냉하고, 30ml의 클로로포름과 300ml의 증류수를 가하여 분액하고, 뒤이어 클로로포름층을 300ml의 증류수로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하여 방치하였다. 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 0.15g의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 174-178℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.40(t, J=7Hz, 3H), 1.42(s, 9H), 4.40(q, J=7Hz, 2H), 4.71(brs, 1H), 7.25(dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8.16(ddd, J=2Hz, 8Hz, 10H, 1H), 8.48(s, 1H)
[실시예 4]
에틸 1-[6-(t-부틸아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일]-7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프틸리딘-3-카르복실레이트의 합성
0.27g의 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노일아세트산에틸에스테르로부터 상법에 따라 작성한 3-메톡시-2-(2,6-디클로로-5-플루오로니코티노일)아크릴산에틸에스테르를 용해한 클로로포름용액 1ml에 2-아미노-6-(t-부틸)아미노-3,5-디플루오로피리딘을 TLC로 반응을 추적하면서 아미노아크릴레이트체로의 변환이 종료할 때까지 가하였다. 이 용액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 0.5g의 무수 탄산칼륨과 1ml의 N,N-디메틸포름아미드를 가하여 90℃에서 15분 교반하였다. 방냉하고, 30ml의 클로로포름과 300ml의 증류수를 가하여 분액하고, 뒤이어 클로로포름층을 300ml의 증류수로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하여 방치하였다. 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 0.19g의 표기 화합물을 황색 결정으로 얻었다.
융점: 158-160℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.39(t, J=7Hz, 3H), 1.45(s, 9H), 4.40(q, J=7Hz, 2H), 4.68(brs, 1H), 7.27(t, J=9Hz, 1H), 8.48(d, J=7Hz, 1H), 8.75(s, 1H)
[실시예 5]
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
에틸 1-[6-(t-부틸아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일]-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 4.10g을 10ml의 4N 염산과 10ml의 아세트산의 혼액을 가하여 5시간 교반가열환류하였다. 20ml의 증류수를 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 3.32g의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 280℃이상
1HNMR (d6-DMSO) δ;
6.80(s, 2H), 7.99(t, J=9Hz, 1H), 8.38(t, J=9Hz, 1H), 8.93(s, 1H)
[참고예 4]
2-벤질아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘의 합성
2,3,5,6-테트라플루오로피리딘 12.0g과 벤질아민 18.0g을 50ml의 아세토니트릴에 가하여 2시간 교반가열환류한 후, 용매 등을 감압하 증류제거하였다. 잔사에 150ml의 아세트산에틸을 가하고 150ml의 증류수에 이어서 150ml의 10% 시트르산 수용액으로 2회 세정하였다. 아세트산에틸층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하여 담황색의 유상물로서 16.0g의 표기 화합물을 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ;
4.58(d, J=6Hz, 2H), 4.81(brs, 1H), 7.23(m, 1H), 7.35(m, 5H)
[참고예 5]
2-아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘의 합성
상기의 조제 2-벤질아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘의 7.60g을 0.55g의 10% 팔라듐탄소와 2ml의 아세트산과 함께 40ml의 메탄올에 가하여 50℃에서 하루동안 수소첨가하였다. 촉매를 여별한 후 용매등을 감압하 증류제거하였다. 석출물을 n-헥산에 분산하고 여취하여 3.85g의 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ;
4.53(brs, 2H), 7.27(m, 1H)
[참고예 6]
2-아미노-3,5-디플루오로-6-(p-메톡시벤질아미노)피리딘의 합성
2-아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘 3.90g을 7.60g의 p-메톡시벤질아민과 함께 10ml의 N-메틸피롤리돈에 가하여 질소분위기하 140℃에서 하루동안 교반하였다. 방냉한 후, 50ml의 클로로포름을 가하고 500ml의 증류수로 3회 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하고 잔사를 크로마토그래피하여(실리카겔 32g, 용출액: 클로로포름) 담황색의 유상물로서 4.50g의 조제의 표기 화합물을 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ;
3.80(s, 3H), 4.18(brs, 1H), 4.49(brs, 3H), 6.87(d, J=9Hz, 2H), 6.99(t, J=10Hz, 1H), 7.28(t, J=10Hz, 2H)
[실시예 6]
에틸 8-클로로-1-[3,5-디플루오로-6-(p-메톡시벤질아미노)피리딘-2-일]-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
2.52g의 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일아세트산에틸에스테르로부터 상법에 따라 작성한 3-에톡시-2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴산에틸에스테르를 용해한 클로로포름 용액 18ml에 2-아미노-3,5-디플루오로-6-(p-메톡시벤질아미노)피리딘 2.65g을 가하였다. 이 용액을 감압하에 농축하고 잔사에 2.5g의 무수 탄산칼륨과 6ml의 N,N-디메틸포름아미드를 가하여 90℃에서 15분 교반하였다. 방냉하고, 50ml의 클로로포름과 500ml의 증류수를 가하여 분액하고, 뒤이어 클로로포름층을 500ml의 증류수로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하여 방치하였다. 석출물을 에탄올에 분산하여 여취하고 에탄올로 세척하여 3.20g의 표기 화합물을 황색분말로서 얻었다.
융점: 197-200℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.40(t, J=7Hz, 3H), 3.80(s, 3H), 4.41(q, J=7Hz, 2H), 4.48(m, 2H), 5.10(brs, 1H), 6.83(d, J=7Hz, 2H), 7.20(d, J=7Hz, 2H), 7.25(dd, J=8Hz, 9Hz, 1H), 8.31(dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8.47(s, 1H)
[실시예 7]
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
에틸 8-클로로-1-[3,5-디플루오로-6-(p-메톡시벤질아미노)피리딘-2-일]-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 3.00g을 6ml의 4N 염산과 6ml의 아세트산의 혼액에 가하여 16시간 교반가열 환류하였다. 방냉, 방치하여 석출물을 따라내어 취하고, 뒤이어 소량의 증류수를 가하여 진동시키고 정치하고 따라내어 세척하였다. 10ml의 에탄올을 가하여 1시간 교반가열환류하고, 방냉, 방치하여 석출물을 따라내어 취하고, 다시 10ml의 클로로포름을 가하여 1시간 교반가열환류하고 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 1.25g의 표기 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다.
[실시예 8]
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-7-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3,5-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 60mg, (3S)-3-아미노피롤리딘 60mg을 250mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 90℃에서 1시간 가열환류하였다. 1ml의 에탄올을 가한후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 41mg의 표기 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점: 248-250℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
1.73(m, 1H), 2.03(m, 1H), 4.67(m, 2H), 6.75(brs, 2H), 7.95(t, J=9Hz, 1H), 7.98(d, J=14Hz, 1H), 8.73(s, 1H)(일부의 시그날은 물의 양성자와 겹쳐 판별할수 없었다)
[실시예 9]
7-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100mg, 3-아미노아제티딘 이염산염 80mg, N-메틸피롤리딘 150mg을 350mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 1ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 86mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 260-263℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
3.73(m, 1H), 4.09(m, 2H), 4.67(m, 2H), 6.74(brs, 2H), 7.86(d, J=14Hz, 1H), 7.94(t, J=9Hz, 1H), 8.68(s, 1H)
[실시예 10]
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(3-메틸아미노아제티딘-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 90mg, 3-메틸아미노아제티딘 이염산염 80mg, N-메틸피롤리딘 160mg을 400mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 0.5ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 92mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 259-265℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
2.20(s, 3H), 3.48(m, 1H), 4.14(m, 2H), 4.64(m, 2H), 6.75(brs, 2H), 7.86(d, J=14Hz, 1H), 7.94(t, J=9Hz, 1H), 8.68(s, 1H)
[실시예 11]
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-7-(3-아미노-3-메틸아제티딘-1-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 80mg, 3-아미노-3-메틸아제티딘 이염산염 60mg, N-메틸피롤리딘 150mg을 350mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 40분간 90℃에서 교반하였다. 0.5ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올로 세척하여 64mg의 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
융점: 280℃ 이상
1HNMR (d6-DMSO) δ;
1.35(s, 3H), 4.19(m, 2H), 4.30(m, 2H), 6.75(brs, 2H), 7.86(d, J=14Hz, 1H), 7.94(t, J=9Hz, 1H), 8.68(s, 1H)
[실시예 12]
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(3-히드록시아제티딘-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산·3-히드록시아제티딘염의 합성
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100mg, 3-히드록시아제티딘 염산염 60mg, N-메틸피롤리딘 150mg을 800mg의 아세토니트릴에 가하여 1시간 가열환류하였다. 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 56mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 185-190℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
3.45(m, 2H), 3.65(m, 2H), 4.14(m, 2H), 4.39(m, 1H), 4.46(m, 1H), 4.68(m, 2H), 6.70(brs, 2H), 7.80(d, J=14Hz, 1H), 7.91(t, J=9Hz, 1H), 8.52(s, 1H)
[실시예 13]
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(3-히드록시아제티딘-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산·N-메틸피롤리딘염의 합성
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 300mg, 3-히드록시아제티딘 염산염 110mg, N-메틸피롤리딘 300mg을 2000mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 10시간 동안 80℃에서 교반하였다. 2ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 222mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 234-238℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
1.67(m, 4H), 2.24(s, 1H), 2.38(m, 4H), 4.18(m, 2H), 4.47(m, 1H), 4.71(m, 2H), 5.73(m, 1H), 6.75(brs, 2H), 7.86(d, J=14Hz, 1H), 7.94(t, J=9Hz, 1H), 8.67(s, 1H)
[실시예 14]
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-7-피페라지노-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 50mg, 피페라진 50mg을 170mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 1시간 90℃에서 교반하였다. 약 0.3ml의 에탄올을 가하여 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 33mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 273-277℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
2.82(m, 4H), 3.16(m, 4H), 6.76(brs, 2H), 7.95(t, J=9Hz, 1H), 8.05(d, J=12Hz, 1H), 8.79(s, 1H)
[참고예 7]
3,5,6-트리플루오로-2-(메틸아미노)피리딘의 합성
2,3,5,6-테트라플루오로피리딘 4.5g과 메틸아민(10% 수용액) 10ml를 10ml의 아세토니트릴에 가하여 50℃에서 2시간 교반한 후 50ml의 클로로포름을 가하고, 250ml의 증류수로 4회 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하여 담갈색의 유상물로서 조제의 표기 화합물을 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ;
2.99(d, J=5Hz, 3H), 4.53(brs, 1H), 7.20(ddd, J=7Hz, 8Hz, 9Hz, 1H)
[참고예 8]
2-벤질아미노-3,5-디플루오로-6-(메틸아미노)피리딘의 합성
상기의 3,5,6-트리플루오로-2-(메틸아미노)피리딘 전량을 10g의 벤질아민과 함께 20ml의 N-메틸피롤리돈에 가하여 140℃에서 19시간 교반하였다. 방냉한 후, 50ml의 클로로포름을 가하고 200ml의 증류수로 6회 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하여 유상물로서 조제의 표기 화합물을 얻었다.
[참고예 9]
2-아미노-3,5-디플루오로-6-(메틸아미노)피리딘의 합성
2-벤질아미노-3,5-디플루오로-6-(메틸아미노)피리딘의 전량을 0.55g의 10% 팔라듐 탄소와 함께 10ml의 메탄올과 1ml의 농염산의 혼액에 가하고, 50℃에서 하룻밤 수소첨가하였다. 촉매를 여별한 후 용매등을 감압하 증류제거하였다. 잔사에 50ml의 클로로포름을 가하고 50ml의 5% 탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하고, 석출한 고체를 여취하여 840mg의 표기 화합물을 담회색 고체로서 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ;
2.95(d, J=5Hz, 3H), 4.19(brs, 3H), 6.98(t, J=10Hz, 1H)
[실시예 15]
에틸 8-클로로-6,7-디플루오로-1-(3,5-디플루오로-6-메틸아미노피리딘-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
0.70g의 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일아세트산에틸에스테르로부터 상법에 따라 작성한 3-에톡시-2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴산에틸에스테르를 용해한 클로로포름용액 5ml에 2-아미노-3,5-디플루오로-6-(메틸아미노)피리딘 430mg을 가하였다. 이 용액을 감압하에 농축하였다. 이에 0.3g의 무수 탄산칼륨과 2ml의 N,N-디메틸포름아미드를 가하여 90℃에서 10분 교반하였다. 방냉하고, 30ml의 클로로포름과 300ml의 증류수를 가하여 분액하고, 뒤이어 클로로포름층을 300ml의 증류수로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하고 방치하였다. 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 784mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 207-209℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.41(t, J=7Hz, 3H), 2.98(d, J=5Hz, 3H), 4.41(q, J=7Hz, 2H), 4.85(brs, 1H), 7.23(dd, J=8Hz, 9Hz, 1H), 8.32(dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8.50(s, 1H)
[실시예 16]
8-클로로-6,7-디플루오로-1-(3,5-디플루오로-6-메틸아미노피리딘-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
에틸 8-클로로-6,7-디플루오로-1-(3,5-디플루오로-6-메틸아미노피리딘-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 510mg을 3ml의 4ml의 4N 염산과 1ml의 아세트산의 혼액(1:1, v/v)에 가하여 2시간반 교반가열환류하였다. 2ml의 증류수를 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 454mg의 표기 화합물을 회색 분말로서 얻었다.
융점: 236-242℃
1HNMR (d6-DMSO) δ;
2.67(d, J=5Hz, 3H), 5.94(brs, 1H), 7.06(t, J=8Hz, 1H), 7.45(dd, J=10Hz, 12Hz, 1H), 8.41(dd, J=9Hz, 10Hz, 1H), 8.72(s, 1H)
[실시예 17]
7-(3-아미노아제티딘-1-일)-8-클로로-6-플루오로-1-(3,5-디플루오로-6-메틸아미노피리딘-2-일)-4-옥소-1,4-디히드록시퀴놀린-3-카르복실산의 합성
8-클로로-6,7-디플루오로-1-(3,5-디플루오로-6-메틸아미노피리딘-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100mg, 3-아미노아제티딘 이염산염 60mg, N-메틸피롤리딘 120mg을 400mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 0.5ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 102mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 222-227℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
2.77(d, J=5Hz, 3H), 3.75(m, 1H), 4.07(m, 2H), 4.67(m, 2H), 7.19(brs, 1H), 7.88(d, J=14Hz, 1H), 7.95(t, J=7Hz, 1H), 8.70(s, 1H)
[참고예 10]
2-벤질아미노-3,5,6-트리플루오로-4-메틸피리딘의 합성
2,3,5,6-테트라플루오로-4-메틸피리딘 1.65g과 벤질아민 2.30g을 2ml의 N-메틸피롤리딘에 가하여 80℃에서 2시간 교반하였다. 방냉한 후, 25ml의 클로로포름을 가하고 300ml의 증류수로 3회 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하여 조제의 표기 화합물을 얻었다.
[참고예 11]
2-아미노-3,5,6-트리플루오로-4-메틸피리딘의 합성
상기의 조제 2-벤질아미노-3,5,6-트리플루오르-4-메틸피리딘의 전량을 0.18g의 10% 팔라듐 탄소와 2ml의 아세트산과 함께 4ml의 메탄올에 가하여 50℃에서 하루동안 수소첨가하였다. 촉매를 여별한 후 용매등을 감압하 증류제거하여 1.35g의 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ;
2.26(t, J=2Hz, 3H), 4.40(brs, 2H)
[참고예 12]
2-아미노-3,5-디플루오로-6-(p-메톡시벤질아미노)-4-메틸피리딘의 합성
2-아미노-3,5,6-트리플루오로-4-메틸피리딘 1.35g을 3.0g의 p-메톡시벤질아민과 함께 3ml의 N-메틸피롤리돈에 가하여 질소분위기하 140℃에서 18시간 교반하였다. 방냉한 후, 30ml의 클로로포름을 가하고 300ml의 증류수로 3회 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하고, 잔사를 크로마토그래피하여(실리카겔 20g, 용출액: 클로로포름·n-헥산 1:1 → 클로로포름) 담황색의 유상물로서 0.90g의 조제의 표기 화합물을 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ;
2.15(t, J=2Hz, 3H), 3.80(s, 3H), 4.11(brs, 2H), 4.41(brs, 1H), 4.48(m, 2H), 6.87(d, J=8Hz, 2H), 7.27(d, J=8Hz, 2H)
[실시예 18]
에틸 8-클로로-1-[3,5-디플루오로-6-(p-메톡시벤질아미노)-4-메틸피리딘-2-일]-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
0.78g의 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일아세트산에틸에스테르로부터 상법에 따라 작성한 3-에톡시-2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴산에틸에스테르를 용해한 클로로포름용액 3ml에 2-아미노-3,5-디플루오로-6-(p-메톡시벤질아미노)-4-메틸피리딘 0.90g을 가하였다. 이 용액을 감압하에 농축하고, 잔사에 1.3g의 무수탄산칼륨과 3ml의 N,N-디메틸포름아미드를 가하여 90℃에서 15분 교반하였다. 방냉하고, 30ml의 클로로포름과 300ml의 증류수를 가하여 분액하고, 뒤이어 클로로포름층을 300ml의 증류수로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하여 갈색의 유상물로서 조제의 표기 화합물을 얻었다.
[실시예 19]
1-(6-아미노-3,5-디플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
에틸 8-클로로-1-[3,5-디플루오로-6-(p-메톡시벤질아미노)-4-메틸피리딘-2-일]-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 전량을 2.5ml의 4N 염산과 2.5ml의 아세트산의 혼액에 가하여 3시간 교반가열환류하였다. 방냉, 방치하고 잔사에 10ml의 증류수를 가하여 감압하에 농축하고, 뒤이어 10ml의 에탄올을 가하여 감압하에 농축하는 조작을 3회 반복한 후, 잔사에 6ml의 클로로포름을 가하여 1시간 교반가열환류하고 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 128mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 253-257℃
1HNMR (d6-DMSO) δ;
2.24(s, 3H), 6.67(brs, 2H), 8.38(t, J=9Hz, 1H), 8.89(s, 1H)
[실시예 20]
7-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(6-아미노-3,5-디플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3,5-디플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 50mg, 3-아미노아제티딘 이염산염 40mg, N-메틸피롤리딘 120mg을 280mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 1시간 90℃에서 교반하였다. 0.4ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 45mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 243-245℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
2.23(s, 3H), 3.71(m, 1H), 4.05(m, 2H), 4.67(m, 2H), 6.60(brs, 2H), 7.85(d, J=14Hz, 1H), 8.64(s, 1H)
[참고예 13]
4-(t-부틸아미노)-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘의 합성
펜타플루오로피리딘 24.5g을 100ml의 아세토니트릴에 가하고, 얼음욕에서 교반하면서 t-부틸아민 30g을 적하하였다. 실온으로 가온하고 150ml의 클로로포름을 가하고 800ml의 증류수로 2회 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하여 담황색의 유상물로서 23g의 표기 화합물을 얻었다.
[참고예 14]
2-벤질아미노-4-(t-부틸아미노)-3,5,6-트리플루오로피리딘의 합성
4-(t-부틸아미노)-2,3,5,6-테트라플루오로피리딘 6.8g을 7.2g의 벤질아민과 함께 10ml의 N-메틸피롤리돈에 가하여 115℃에서 하루동안 교반하였다. 방냉한 후, 40ml의 클로로포름을 가하고 400ml의 증류수로 3회 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하여 암녹색의 유상물로서 약 8.0g의 조제의 표기 화합물을 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ;
1.39(s, 9H), 4.16(brs, 1H), 4.55(brs, 2H), 4.48(m, 2H), 7.35(m, 5H)
[참고예 15]
2-아미노-4-(t-부틸아미노)-3,5,6-트리플루오로피리딘의 합성
조제 2-벤질아미노-4-(t-부틸)아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘의 4.0g을 0.43g의 10% 팔라듐 탄소와 함께 13ml의 아세트산에 가하여 60℃에서 6시간 수소첨가하였다. 촉매를 여별한 후 용매 등을 감압하 증류제거하여 갈색의 유상물로서 조제의 표기 화합물을 얻었다.
[참고예 16]
에틸 3-[(4-t-부틸아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴레이트의 합성
에틸 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일아세테이트 1.4g에 무수 아세트산 1.5g, 오르토포름산트리에틸 1.5g을 가하여 2시간 가열환류후, 용매를 증류제거하고 잔사에 톨루엔을 가하여 공비시켰다. 잔사의 반량에 클로로포름 3ml를 가하여 2-아미노-3,5,6-트리플루오로-4-(t-부틸아미노)피리딘 1g의 클로로포름 5ml 용액을 빙냉하에서 적하시키고 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 증류제거하여 석출한 고체를 여취하고 디에틸에테르로 세척하여 표기 화합물 1.4g을 얻었다.
[실시예 21]
에틸 1-(4-t-부틸아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
에틸 3-[(4-t-부틸아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)아미노]-2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴레이트 1.14g의 N,N-디메틸포름아미드 6ml 용액에 탄산칼륨 700mg을 가하여 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응액을 빙수중에 주입하고, 아세트산에틸을 가하여 추출하고 유기층을 분취하여 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류제거하고 고체를 여취하여 무색 분말의 표기 화합물 1.25g을 얻었다.
융점: 145-146℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.40(t, J=7Hz, 3H), 1.48(s, 9H), 4.41(q, J=7Hz, 2H), 4.78(1H, brs), 8.31(t, J=9Hz, 1H), 8.44(1H, s)
[실시예 22]
1-(4-아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
에틸 1-(4-t-부틸아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 300mg에 12N 염산 3ml, 아세트산 0.5ml를 가하여 1.5시간 가열환류하였다. 반응액을 방냉한 후 석출한 고체를 여취하고 에탄올에 이어서 디에틸에테르로 세척하여 무색 분말의 표기 화합물 168mg을 얻었다.
융점: 280-283℃
1HNMR (d6-DMSO) δ;
7.54(s, 1H), 8.38(dd, J=9Hz, 10Hz, 1H), 8.98(s, 1H)
[실시예 23]
7-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(4-아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
3-아미노아제티딘 이염산염 70mg, 트리에틸아민 250mg의 디메틸술폭시드 1ml 용액을 80℃에서 교반하면서 1-(4-아미노-3,5,6-트리플루오르피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 150mg을 가하여 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 디에틸에테르로 따라내고, 잔사에 에탄올을 가하여 고체를 분산시키고, 여취하여 고체를 에탄올로 세척하고 건조시켜 담황색 분말의 표기 화합물 85mg을 얻었다.
융점: 230℃이상에서 분해
1HNMR (d6-DMSO+TFA) δ;
4.05(m, 1H), 4.45(m, 2H), 4.77(m, 2H), 7.50(2H, brs), 7.93(d, J=14Hz, 1H), 8.32(brs, 2H), 8.80(s, 1H)
[참고예 17]
3,5-디아미노-2-클로로피리딘의 합성
철분말 2.19g, 물 5ml, 에탄올 10ml를 합하여 80℃에서 2분간 교반하였다. 농염산 1ml를 조금씩 가하여 동온에서 액성이 중성이 될 때까지 교반하였다. 2-클로로-3,5-디니트로피리딘 1g을 에탄올 5ml에 현탁시켜 반응액에 조금씩 가하여 80℃에서 40분 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 철을 셀리트로 여과제거하고 여액의 용매를 증류제거하였다. 잔사에 에탄올을 가하여 고체를 분산시키고 여취하여 표기 화합물 360mg을 얻었다.
[참고예 18]
에틸-3-[(5-아미노-6-클로로피리딘-3-일)아미노]-2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴레이트의 합성
에틸 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일아세테이트 1.4g에 무수 아세트산 1.5g, 오르토포름산트리에틸 1.5g을 가하여 2시간 가열환류후, 용매를 증류제거하고 잔사에 톨루엔을 가하여 공비시켰다. 잔사의 반량에 클로로포름 3ml를 가하고 3,5-디아미노-2-클로로피리딘 360mg의 에탄올 3ml 용액을 실온에서 적하하여 실온에서 30분 교반하였다. 반응액의 용매를 증류제거하고 칼럼크로마토그래피에 의하여 정제하여 표기 화합물 200mg을 얻었다.
[실시예 24]
에틸 1-(5-아미노-6-클로로피리딘-3-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
에틸 3-[(5-아미노-6-클로로피리딘-3-일)아미노]-2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴레이트 180mg의 N,N-디메틸포름아미드 3ml 용액에 탄산칼륨 57mg을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 빙수중에 주입하고, 아세트산에틸을 가하여 추출하고 유기층을 분취하고 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류제거하고 고체를 여취하여 담황색 분말의 표기 화합물 125mg을 얻었다.
융점: 233-236℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.39(t, J=7Hz, 3H), 4.40(q, J=7Hz, 2H), 4.46(brs, 2H), 7.04(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.86(s, 1H), 8.32(t, J=9Hz, 1H), 8.37(s, 1H)
[실시예 25]
1-(5-아미노-6-클로로피리딘-3-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
에틸 1-(5-아미노-6-클로로피리딘-3-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 100mg에 농염산 3ml를 가하여 2시간 환류하였다. 반응액을 방냉한 후 석출한 고체를 여취하였다. 고체를 에탄올로 세척하여 담황색 분말의 표기 화합물 86mg을 얻었다.
융점: 277-281℃
1HNMR (d6-DMSO) δ;
7.37(s, 1H), 7.86(s, 1H), 8.41(t, J=9Hz, 1H), 8.69(s, 1H)
[실시예 26]
7-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(5-아미노-6-클로로피리딘-3-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
3-아미노아제티딘·이염산염 53mg, 트리에틸아민 146mg의 디메틸술폭시드 1ml 용액을 80℃에서 교반하면서 1-(5-아미노-6-클로로피리딘-3-일)-8-클로로-6,7-디플루오르-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 80mg을 가하여 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 디에틸에테르로 따라내고 잔사에 에탄올을 가하여 고체를 분산시키고, 여취하여 고체를 에탄올로 세척하고 건조시켜 담황색 분말의 표기 화합물 45mg을 얻었다.
융점: 280℃ 이상
1HNMR (d6-DMSO) δ;
3.78(m, 1H), 4.14(m, 2H), 4.64(m, 2H), 6.04(br, 2H), 7.30(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.89(d, J=14Hz, 1H), 8.49(s, 1H)
[참고예 19]
2, 4-디클로로-5-플루오로피리딘의 합성
5-플루오로우라실 25.3g을 오염화인 72.9g과 충분히 혼합하고 서서히 130℃로 가열하여 4시간 반응시켰다. (약 1시간에 액화하고 급속히 반응을 진행시켰다.) 300ml의 빙수와 200ml의 클로로포름을 가하여 20분 교반하였다. 불용물을 셀리트를 통하여 여별하고 여액을 분액하였다. 클로로포름층을 5% 탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축하여 갈색의 유상물로서 (저온에서는 결정화) 30.6g의 표기 화합물을 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ; 8.49(s, 1H)
[참고예 20]
4-(t-부틸아미노)-2-클로로-5-플루오로피리미딘의 합성
2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 6.4g, t-부틸아민 7.0g을 20ml의 아세토니트릴에 가하여 50℃에서 20분 교반하였다. 감압하에 농축하고, 40ml의 증류수와 70ml의 클로로포름을 가하여 분액하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축하고, 석출한 담황색의 결정을 디이소프로필에테르에 분산하고 여취하여 4.1g의 표기 화합물을 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ;
1.51(s, 9H), 5.07(brs, 1H), 7.83(d, J=3Hz, 1H)
[참고예 21]
2-벤질아미노-4-(t-부틸아미노)-5-플루오로피리미딘의 합성
4-(t-부틸아미노)-2-클로로-5-플루오로피리미딘 1.8g, 벤질아민 4.0g을 5ml의 N-메틸피롤리딘에 가하여 140℃에서 17시간 교반하였다. 300ml의 증류수와 40ml의 클로로포름을 가하여 분액하였다. 클로로포름층을 300ml의 증류수로 2회 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축하고, 석출한 담황색의 결정을 디이소프로필에테르로 분산하고 여취하여 1.9g의 표기 화합물을 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ;
1.40(s, 9H), 4.54(d, J=6Hz, 2H), 4.71(brs, 1H), 5.06(brs, 1H), 7.33(m, 5H), 7.65(d, J=3Hz, 1H)
[참고예 22]
2-아미노-4-(t-부틸아미노)-5-플루오로피리미딘의 합성
2-벤질아미노-4-(t-부틸아미노)-5-플루오로피리딘 1.00g을 215mg의 10% 팔라듐 탄소와 함께 8ml의 아세트산에 가하여 60℃에서 10일간 수소첨가하였다. 촉매를 여별한 후 용매등을 감압하 증류제거하였다. 10ml의 에탄올을 가하여 감압하에 농축하는 조작을 3회 반복한 후, 잔사를 칼럼크로마토그래피(실리카겔, 25g, 용출액; 클로로포름 → 클로로포름:메탄올=200:1)로 분리하고, 대응하는 분획을 모아 감압하에 농축하여 360mg의 표기 화합물을 담회색 고체로서 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ;
1.47(s, 9H), 4.92(brs, 1H), 5.57(brs, 2H), 7.51(d, J=3Hz, 1H)
[실시예 27]
에틸 1-[4-(t-부틸아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일]-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
210mg의 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일아세트산에틸에스테르로부터 상법에 따라 작성한 3-에톡시-2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴산에틸에스테르를 용해한 클로로포름용액 3ml에 2-아미노-4-(t-부틸아미노)-5-플루오로 피리미딘 340mg을 가하였다. 이 용액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 550mg의 무수탄산칼륨과 2ml의 N,N-디메틸포름 아미드를 가하여 90℃에서 1시간 10분 교반하였다. 방냉하고, 30ml의 클로로포름과 300ml의 증류수를 가하여 분액하고, 뒤이어 클로로포름층을 300ml의 증류수로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하였다. 잔사를 칼럼크로마토그래피(실리카겔, 16g, 용출액; 클로로포름: 메탄올=200:1)로 분리하고 대응하는 분획을 모아 감압하에 농축하였다. 잔사에 0.5ml의 에탄올을 가하여 방치하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 98ml의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 201-205℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.38(t, J=7Hz, 3H), 1.43(s, 9H), 4.39(q, J=7Hz, 2H), 5.30(brs, 1H), 8.02(d, J=3Hz, 1H), 8.24(t, J=9Hz, 1H), 8.90(s, 1H)
[실시예 28]
1-(4-아미노-5-플루오로피리미딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
에틸 1-[4-(t-부틸아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일]-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 90mg을 0.4ml의 4N 염산과 1ml의 아세트산의 혼액(1:1, v/v)에 가하여 3시간 반 교반가열환류하였다. 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 48mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 242-246℃
1HNMR (d6-DMSO) δ;
8.04(brs, 2H), 8.33(d, J=3Hz, 1H), 8.34(t, J=9Hz, 1H), 9.02(s, 1H)
[실시예 29]
7-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(4-아미노-5-플루오로피리미딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(4-아미노-5-플루오로피리미딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오르-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 25mg, 3-아미노아제티딘 이염산염 20mg, N-메틸피롤리딘 50mg을 100mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 90℃에서 1시간 교반하였다. 0.2ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 10mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 269-271℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
3.73 (m, 1H), 4.07(m, 2H), 4.67(m, 2H), 7.81(d, J=15Hz, 1H), 7.95(brs, 1H), 8.29(d, J=3Hz, 1H), 8.83(s, 1H)
[참고예 23]
2-아미노-3,5-디플루오로-6-메톡시피리딘의 합성
2-아미노-3,5,6-트리플루오로피리딘 500mg을 800mg의 28% 나트륨메톡시드/메탄올 용액과 함께 1ml의 메탄올에 가하여 70℃에서 3시간반 교반하였다. 방냉한 후, 25ml의 클로로포름을 가하여 5ml의 증류수로 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하여 표기 화합물을 얻었다.
[실시예 30]
에틸 8-클로로-1-(3,5-디플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
0.78g의 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일아세트산에틸에스테르로부터 상법에 따라 작성한 3-에톡시-2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴산에틸 에스테르를 용해한 클로로포름용액 3ml에 2-아미노-3,5-디플루오로-6-메톡시피리딘을 TLC로 반응을 추척하면서 아미노아크릴레이트체로의 변환이 종료할 때까지 가하였다. 이 용액을 감압하에 농축하고, 잔사에 0.80g의 무수 탄산칼륨 2ml의 N,N-디메틸포름아미드를 가하여 90℃에서 15분 교반하였다. 방냉하고, 30ml의 클로로포름과 300ml의 증류수를 가하여 분액하고, 뒤이어 클로로포름층을 300ml의 증류수로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하고 방치하였다. 석출물을 에탄올에 분산하여 여취하고 에탄올로 세척하여 615mg의 표기 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점: 140-143℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.41(t, J=7Hz, 3H), 3.99(s, 3H), 4.41(q, J=7Hz, 2H), 7.44(t, J=8Hz, 1H), 8.33(dd, J=8Hz, 10Hz), 8.45(s, 1H)
[실시예 31]
8-클로로-1-(3,5-디플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
에틸 8-클로로-1-(3,5-디플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드록퀴놀린-3-카르복실레이트 385mg을 1ml의 4N 염산과 1ml의 아세트산의 혼액을 가하여 30분간 교반가열환류하였다. 2ml의 증류수를 가하여 방냉, 방치하고 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 297mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 205-210℃
1HNMR (d6-DMSO) δ;
3.92(s, 3H), 8.39(t, J=9Hz, 1H), 8.40(t, J=9Hz, 1H), 9.03(s, 1H)
[실시예 32]
7-(3-아미노아제티딘-1-일)-8-클로로-1-(3,5-디플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
8-클로로-1-(3,5-디플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드록퀴놀린-3-카르복실산 75mg, 3-아미노아제티딘 이염산염 65mg, N-메틸피롤리딘 150mg을 500mg의 아세토니트릴에 가하여 1시간 가열환류하였다. 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 28mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 171-175℃
1HNMR (d6-DMSO) δ;
3.70(m, 1H), 3.91(s, 3H), 4.05(m, 2H), 4.66(m, 2H), 7.88(d, J=14Hz, 1H), 8.34(t, J=9Hz, 1H), 8.79(s, 1H)
[실시예 33]
에틸 7-클로로-1-(3,5-디플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프틸리딘-3-카르복실레이트의 합성
1.25g의 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노일아세트산에틸에스테르로부터 상법에 따라 작성한 3-에톡시-2-(2,6-디클로로-5-플루오로니코티노일)아크릴산에틸 에스테르를 용해한 클로로포름 용액 10ml에 조제 2-아미노-3,5-디플루오로-6-메톡시피리딘을 TLC로 반응을 추적하면서 아미노아크릴레이트체로의 변환이 종료할 때까지 가하였다. 이 용액을 감압하에 농축하였다. 여기에 2.0g의 무수 탄산칼륨과 4ml의 N,N-디메틸포름아미드를 가하여 90℃에서 20분 교반하였다. 방냉하고, 50ml의 클로로포름과 300ml의 증류수를 가하여 분액하고, 뒤이어 클로로포름층을 300ml의 증류수로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압하에 농축하였다. 석출물을 에탄올로 분산하여 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 1010mg의 표기 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점: 208-212℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.42(t, J=7Hz, 3H), 4.04(s, 3H), 4.40(q, J=7Hz, 2H), 7.50(t, J=8Hz, 1H), 8.48(d, J=7Hz, 1H), 8.69(s, 1H)
[실시예 34]
7-클로로-1-(3,5-디플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산의 합성
에틸 7-클로로-1-(3,5-디플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프틸리딘-3-카르복실레이트 300mg을 1.5ml의 3N 염산과 아세트산의 혼액(1:1, v/v)에 가하여 1시간 교반가열환류하였다. 2ml의 증류수를 가하여 10분 가열환류한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 248mg의 표기 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점: 220-225℃
1HNMR (d6-DMSO) δ;
3.97(s, 3H), 8.42(t, J=9Hz, 1H), 8.76(d, J=7Hz, 1H), 9.21(s, 1H)
[실시예 35]
7-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-1-(3,5-디플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산의 합성
7-클로로-1-(3,5-디플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산 82mg, (3S)-3-아미노피롤리딘 70mg, 트리에틸아민 60mg을 400mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 80℃에서 30분간 가열환류하였다. 2.5ml의 에탄올을 가하여 5분 가열환류한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 102mg의 표기 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점: 231-233℃
1HNMR (d6-DMSO) δ;
1.65(m, 1H), 1.93(m, 1H), 3.95(s, 3H), 8.02(d, J=13Hz, 1H), 8.35(t, J=9Hz, 1H), 8.94(s, 1H)(일부의 시그날은 물의 양성자와 겹쳐 판별할 수 없었다)
[실시예 36]
7-[(3S,4S)-3-아미노-4-메틸피롤리딘-1-일]-1-(3,5-디플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산의 합성
7-클로로-1-(3,5-디플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산 85mg, (3S,4S)-3-아미노-4-메틸피롤리딘 이염산염 70mg, 트리에틸아민 150mg을 500mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 80℃에서 30분간 가열환류하였다. 2.5ml의 에탄올을 가하여 5분 가열환류한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 105mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 226-229℃
1HNMR (d6-DMSO) δ;
0.94(brd, J=8Hz, 3H), 2.16(m, 1H), 3.95(s, 3H), 8.02(d, J=13Hz, 1H), 8.35(m, 1H), 8.95(s, 1H)(일부의 시그날은 물의 양성자와 겹쳐 판별할 수 없었다)
[실시예 37]
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
에틸 8-브로모-1-[6-(t-부틸아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일]-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 1.38g을 3.5ml의 4N 염산과 3.5ml의 아세트산의 혼액에 가하여 5시간 교반가열환류하였다. 5ml의 증류수를 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 1.10g의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 272-278℃
1HNMR (d6-DMSO) δ;
6.80(s, 2H), 7.99(t, J=9Hz, 1H), 8.38(t, J=9Hz, 1H), 8.93(s, 1H)
[실시예 38]
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
에틸 1-[6-(t-부틸아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일]-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 235mg을 0.5ml의 4N 염산과 0.5ml의 아세트산의 혼액에 가하여 7시간 교반가열환류하였다. 1ml의 증류수를 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 182mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 280℃ 이상
1HNMR (d6-DMSO) δ;
6.81(brs, 2H), 8.04(t, J=9Hz, 1H), 8.23(m, 1H), 8.98(s, 1H)
[실시예 39]
7-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 105mg, 3-아미노아제티딘 이염산염 70mg, N-메틸피롤리딘 150mg을 300mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 90℃에서 1시간 교반하였다. 0.3ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 79mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 258-264℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
3.73(m, 1H), 4.06(m, 2H), 4.69(m, 2H), 6.75(brs, 2H), 7.89(d, J=14Hz, 1H), 7.94(t, J=9Hz, 1H), 8.70(s, 1H)
[실시예 40]
7-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 90mg, 3-아미노아제티딘 이염산염 50mg, N-메틸피롤리딘 110mg을 270mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 90℃에서 1시간 교반하였다. 0.3ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 70mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 256-260℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
3.76(m, 1H), 3.94(m, 2H), 4.44(m, 2H), 6.74(brs, 2H), 7.78(d, J=13Hz, 1H), 7.99(t, J=9Hz, 1H), 8.73(s, 1H)
[실시예 41]
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-6-플루오로-7-(3-메틸아미노아제티딘-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 260mg, 3-메틸아미노아제티딘 이염산염 130mg, N-메틸피롤리딘 300mg을 800mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 90℃에서 1시간 교반하였다. 0.5ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 247mg의 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
융점: 238-245℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
2.21(s, 3H), 3.46(m, 1H), 4.12(m, 2H), 4.63(m, 2H), 6.75(brs, 2H), 7.88(d, J=14Hz, 1H), 7.94(t, J=9Hz, 1H), 8.70(s, 1H)
[실시예 42]
7-[3-(에틸아미노)아제티딘-1-일]-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100mg, 3-(에틸아미노)아제티딘 이염산염 70mg, N-메틸피롤리딘 150mg을 310mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 15분간 90℃에서 교반하였다. 1ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 107mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 241-245℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
0.98(t, J=7Hz, 3H), 2.49(q, J=7Hz, 2H), 3.55(m, 1H), 4.14(m, 2H), 4.66(m, 2H), 6.76(brs, 2H), 7.86(d, J=14Hz, 1H), 7.95(t, J=9Hz, 1H), 8.69(s, 1H)
[실시예 43]
7-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100mg, 3-(디메틸아미노)아제티딘 이염산염 100mg, N-메틸피롤리딘 150mg을 310mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 15분간 90℃에서 교반하였다. 1ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 87mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 283-287℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
2.07(s, 6H), 3.03(m, 1H), 4.24(m, 2H), 4.55(m, 2H), 6.77(brs, 2H), 7.86(d, J=14Hz, 1H), 7.95(t, J=9Hz, 1H), 8.70(s, 1H)
[실시예 44]
7-[3-(아미노메틸)아제티딘-1-일]-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 80mg, 3-(아미노메틸)아제티딘 이염산염 100mg, N-메틸피롤리딘 200mg을 280mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 25분간 90℃에서 교반하였다. 0.5ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 42mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 249-254℃
1HNMR (d6-DMSO) δ;
2.67(m, 1H), 2.80(m, 2H), 4.21(m, 2H), 4.49(m, 2H), 6.73(brs, 2H), 7.80(d, J=14Hz, 1H), 7.93(t, J=10Hz, 1H), 8.56(s, 1H)
[참고예 24]
4-아미노-3-클로로-2,5,6-트리플루오로피리딘의 합성
3-클로로-2,4,5,6-테트라플루오로피리딘 20.5g을 100ml의 아세토니트릴에 용해하여 수냉, 교반하면서 25%의 암모니아수 30ml를 3회로 나누어 가하였다. 그대로 30분 교반하였다. 감압하에 농축하였다. 고형 잔사에 200ml의 클로로포름을 가하고 50ml의 증류수로 세척하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하고 석출물을 여취하여 무색 인편상 결정으로서 16.6g의 표기 화합물을 얻었다.
[참고예 25]
4-브로모-3-클로로-2,5,6-트리플루오로피리딘의 합성
4-아미노-3-클로로-2,5,6-트리플루오로피리딘 9.4g을 45ml의 아세토니트릴에 용해하여 45℃에서 교반하면서 t-부틸나이트라이트 7.5g을 25분에 걸쳐 적하하였다. 40분 가열환류후 감압하에 농축하였다. 잔사 150ml의 클로로포름과 100ml의 2N 염산을 가하여 분액하였다. 클로로포름층을 20ml의 증류수로 세척하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하여 담황색 유상물로서 10.2g의 표기 화합물을 얻었다.
[참고예 26]
4-브로모-2-(t-부틸아미노)-5-클로로-3,6-디플루오로피리딘의 합성
4-브로모-3-클로로-2,5,6-트리플루오로피리딘 10.2g과 t-부틸아민 10.5g을 40ml의 아세토니트릴에 가하여 1시간 가열환류 후 용매 등을 감압하 증류제거하였다. 잔사에 80ml의 클로로포름을 가하고 50ml의 증류수로 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하여 적주황색의 유상물로서 12.8g의 표기 화합물을 얻었다.
[참고예 27]
2-(t-부틸아미노)-5-클로로-3,6-디플루오로피리딘의 합성
4-브로모-2-(t-부틸아미노)-5-클로로-3,6-디플루오로피리딘 12.8g과 트리에틸아민 2.5g을 0.57g의 10% 팔라듐 탄소와 함께 30ml의 메탄올에 가하고, 50℃에서 5일간 수소첨가하였다. 촉매를 여과제거후 용매 등을 감압하 증류제거하였다. 잔사에 80ml의 클로로포름을 가하고 70ml의 증류수로 세척하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하여 갈색 유상물로서 9.3g의 표기 화합물을 얻었다.
[참고예 28]
2-벤질아미노-6-(t-부틸아미노)-3-클로로-5-플루오로피리딘의 합성
2-(t-부틸아미노)-5-클로로-3,6-디플루오로피리딘 6.8g을 8.0g의 벤질아민과 함께 10ml의 N-메틸피롤리돈에 가하여 150℃에서 하루동안 교반하였다. 방냉한 후, 80ml의 클로로포름을 가하고 300ml의 증류수로 3회 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하였다. 잔사를 칼럼크로마토그래피(실리카겔, 100g, 용출액; 클로로포름:n-헥산=1:1)하여 담갈색 유상물로서 약 7.0g의 조제 표기 화합물을 얻었다.
[참고예 29]
2-아미노-6-(t-부틸아미노)-3-클로로-5-플루오로피리딘 및 2-아미노-6-(t-부틸아미노)-5-플루오로피리딘의 합성
2-벤질아미노-6-(t-부틸아미노)-3-클로로-5-플루오로피리딘 3.1g을 0.33g의 10% 팔라듐 탄소와 함께 18ml의 메탄올과 1.4g의 농염산 혼액에 가하여 30℃에서 1시간 수소첨가하였다. 촉매를 여과제거후 용매 등을 감압하 증류제거하였다. 잔사에 50ml의 클로로포름을 가하고 10ml의 6% 수산화나트륨수용액으로 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하였다. 잔사를 칼럼크로마토그래피(실리카겔, 40g, 용출액; 클로로포름:n-헥산=3:1 → 1:1)하여 담갈색 유상물로서 2-아미노-6-(t-부틸아미노)-3-클로로-5-플루오로피리딘 1.35g, 갈색 유상물로서 2-아미노-6-(t-부틸아미노)-5-플루오로피리딘 0.32g을 얻었다.
2-아미노-6-(t-부틸아미노)-3-클로로-5-플루오로피리딘
1HNMR (CDCl3) δ;
1.44(s, 9H), 4.32(brs, 1H), 4.37(brs, 1H), 7.02(d, J=10Hz, 1H)
2-아미노-6-(t-부틸아미노)-5-플루오로피리딘
1HNMR (CDCl3) δ;
1.46(s, 9H), 3.99(brs, 1H), 4.30(brs, 1H), 5.61(dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 6.91(dd, J=8Hz, 11Hz, 1H)
[실시예 45]
에틸 1-[6-(t-부틸아미노)-3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일]-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
0.84g의 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일아세트산에틸에스테르로부터 상법에 따라 작성한 3-에톡시-2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴산에틸에스테르를 용해한 클로로포름용액 3ml에 2-아미노-6-(t-부틸아미노)-3-클로로-5-플루오로피리딘 0.65g을 가하였다. 이 용액을 감압하에 농축하여 황색의 고형 잔사를 얻었다. 여기에 0.7g의 무수 탄산칼륨과 3ml의 N,N-디메틸포름아미드를 가하여 90℃에서 25분 교반하였다. 방냉하여 40ml의 클로로포름과 300ml의 증류수를 가하여 분액하고, 이어서 클로로포름층을 300ml의 증류수로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하여 방치하였다. 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 1.06g의 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
융점: 210-213℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.38(s, 9H), 1.41(t, J=7Hz, 3H), 4.41(q, J=7Hz, 2H), 4.84(brs, 1H), 7.32(d, J=10Hz, 1H), 8.32(dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8.45(s, 1H)
[실시예 46]
1-(6-아미노-3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
에틸 1-[6-(t-부틸아미노)-3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일]-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 600mg을 2.5ml의 4N 염산과 아세트산의 혼액(1:1)에 가하여 4.5시간 교반가열환류하였다. 2ml의 증류수를 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 458mg의 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
융점: 280℃ 이상
1HNMR (d6-DMSO) δ;
7.10(brs, 2H), 7.99(d, J=10Hz, 1H), 8.40(t, J=10Hz, 1H), 8.89(s, 1H)
[실시예 47]
7-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(6-아미노-3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100mg, 3-아미노아제티딘 이염산염 70mg, N-메틸피롤리딘 150mg을 300mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 30분간 90℃에서 교반하였다. 0.3ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 95mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 268-270℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
3.71(m, 1H), 4.08(m, 2H), 4.67(m, 2H), 7.04(brs, 2H), 7.87(d, J=14Hz, 1H), 7.94(d, J=10Hz, 1H), 8.62(s, 1H)
[실시예 48]
1-(6-아미노-3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(3-메틸아미노아제티딘-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 103mg, 3-메틸아미노아제티딘 이염산염 85mg, N-메틸피롤리딘 150mg을 300mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 30분간 85℃에서 교반하였다. 0.3ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 98mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 277-280℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
2.20(s, 3H), 3.45(m, 1H), 4.13(m, 2H), 4.64(m, 2H), 7.04(brs, 2H), 7.87(d, J=14Hz, 1H), 7.94(d, J=10Hz, 1H), 8.62(s, 1H)
[실시예 49]
에틸 1-[6-(t-부틸아미노)-5-플루오로피리딘-2-일]-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
0.56g의 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일아세트산에틸에스테르로부터 상법 따라 합성한 3-에톡시-2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴산에틸에스테르를 용해한 클로로포름용액 2ml에 2-아미노-6-(t-부틸아미노)-5-플루오로피리딘 0.42g을 가하였다. 이 용액을 감압하에 농축하여 황색의 고형 잔사를 얻었다. 여기에 0.6g의 무수 탄산칼륨과 1.5ml의 N,N-디메틸포름아미드를 가하여 90℃에서 20분 교반하였다. 방냉하여 40ml의 클로로포름과 300ml의 증류수를 가하여 분액하고, 이어서 클로로포름층을 300ml의 증류수로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하고, 2ml의 에탄올을 가하여 방치하였다. 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 0.48g의 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
융점: 207-210℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.37(s, 9H), 1.40(t, J=7Hz, 3H), 4.40(q, J=7Hz, 2H), 4.82(brs, 1H), 6.52(dd, J=3Hz, 8Hz, 1H), 7.25(dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8.31(dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8.61(s, 1H)
[실시예 50]
1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
에틸 1-[6-(t-부틸아미노)-5-플루오로피리딘-2-일]-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 450mg을 2ml의 4N 염산과 아세트산의 혼액(1:1)에 가하여 3시간 교반가열환류하였다. 1ml의 증류수를 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 342mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 232-235℃
1HNMR (d6-DMSO) δ;
6.87(brs, 2H), 6.91(dd, J=3Hz, 8Hz, 1H), 7.64(dd, J=8Hz, 11Hz, 1H), 8.36(t, J=9Hz, 1H), 8.77(s, 1H)
[실시예 51]
7-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 55mg, 3-아미노아제티딘 이염산염 70mg, N-메틸피롤리딘 80mg을 270mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 15분간 90℃에서 교반하였다. 0.3ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 62mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 250-254℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
3.71(m, 1H), 4.05(m, 2H), 4.67(m, 2H), 6.78(dd, J=3Hz, 8Hz, 1H), 6.80(brs, 2H), 7.60(dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 7.85(d, J=14Hz, 1H), 8.60(s, 1H)
[실시예 52]
1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(3-메틸아미노아제티딘-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 101mg, 3-아미노아제티딘 이염산염 85mg, N-메틸피롤리딘 150mg을 300mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 30분간 85℃에서 교반하였다. 0.3ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 82mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 252-255℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
2.21(s, 3H), 3.46(m, 1H), 4.13(m, 2H), 4.62(m, 2H), 6.78(m, 1H), 6.81(brs, 2H), 7.60(dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 7.84(d, J=14Hz, 1H), 8.60(s, 1H)
[참고예 30]
N-(3-클로로-2,5,6-트리플루오로피리딘-4-일)프탈이미드의 합성
3-클로로-2,4,5,6-테트라플루오로피리딘 18.5g을 20.5g의 프탈이미드칼륨과 함께 40ml의 디클로로메탄과 20ml의 N,N-디메틸포름아미드 혼액에 가하여 40℃에서 하루동안 교반하였다. 40ml의 클로로포름을 가하여 500ml의 증류수로 2회, 500ml의 0.5% 수산화나트륨 수용액으로 1회 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하였다. 석출물을 디이소프로필에테르에 분산하고 여취하여 32.0g의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
[참고예 31]
N-[2-(t-부틸아미노)-5-클로로-3,6-디플루오로피리딘-4-일]프탈이미드의 합성
N-(3-클로로-2,5,6-트리플루오로피리딘-4-일)프탈이미드 30.0g을 42.2g의 t-부틸아민과 함께 150ml의 아세토니트릴에 가하여 30분 교반가열환류하였다. 감압하에 농축하고, 200ml의 클로로포름을 가하여 100ml의 증류수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하여 표기 화합물을 무색 고형 잔사로서 얻었다.
[참고예 32]
N-(2-아미노-5-클로로-3,6-디플루오로피리딘-4-일)프탈이미드의 합성
N-[2-(t-부틸아미노)-5-클로로-3,6-디플루오로피리딘-4-일]프탈이미드 전량을 80ml의 트리플루오로아세트산에 가하여 70℃에서 5시간반 교반하였다. 감압하에 농축하였다. 석출물을 클로로포름에 분산하고 여취하여 19.5g의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
[참고예 33]
N-(2,5-디클로로-3,6-디플루오로피리딘-4-일)프탈이미드의 합성
N-(2-아미노-5-클로로-3,6-디플루오로피리딘-4-일)프탈이미드 21.3g을 14.0g의 염화제2구리와 함께 80ml의 아세토니트릴에 가하여 실온에서 교반하면서 t-부틸나이트라이트 15.8g을 30ml의 아세토니트릴에 용해하여 10분에 걸쳐 적하하였다. 60℃에서 1시간 교반하였다. 감압하에 농축하였다. 잔사에 500ml의 클로로포름과 250ml의 2N 염산을 가하여 분액하였다. 클로로포름층을 50ml의 증류수로 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하였다. 석출물을 디이소프로필에테르에 분산하고 여취하여 16.2g의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
[참고예 34]
4-아미노-2,5-디클로로-3,6-디플루오로피리딘의 합성
N-(2,5-디클로로-3,6-디플루오로피리딘-4-일)프탈이미드 16.2g을 20ml의 25% 암모니아 수용액과 함께 100ml의 클로로포름과 40ml의 메탄올 혼액에 가하여 실온에서 30분 교반하였다. 감압하에 농축하고, 잔사에 150ml의 클로로포름을 가하여 20ml의 15% 수산화나트륨 수용액에 이어서 10ml의 증류수로 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하였다. 석출물로서 4.55g의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
[참고예 35]
4-아미노-2,5-디플루오로피리딘의 합성
4-아미노-2,5-디클로로-3,6-디플루오로피리딘 4.5g과 트리에틸아민 4.5g을 0.40g의 10% 팔라듐 탄소와 함께 40ml의 메탄올에 가하여 50℃에서 12일간 수소첨가하였다. 촉매를 여과제거한 후 용매 등을 감압하 증류제거하였다. 잔사에 100ml의 클로로포름을 가하여 10ml의 증류수로 세척하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하였다. 잔사에 트리에틸아민 1.5g, 10% 팔라듐 탄소 0.35g, 메탄올 30ml을 가하여 50℃에서 41시간 수소첨가하였다. 촉매를 여과제거후 용매 등을 감압하 증류제거하였다. 잔사에 100ml의 클로로포름을 가하고 10ml의 증류수로 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하였다. 석출물로서 2.67g의 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
[참고예 36]
2-벤질아미노-4-아미노-5-플루오로피리딘의 합성
4-아미노-2,5-디플루오로피리딘 410mg을 930mg의 벤질아민과 함께 1ml의 N-메틸피롤리돈에 가하여 질소분위기하 150℃에서 3일간 반응시켰다. 방냉한 후, 30ml의 클로로포름을 가하고 300ml의 증류수로 2회 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하였다. 잔사를 칼럼크로마토그래피(실리카겔, 15g, 용출액; 클로로포름:메탄올=1:0 → 50:1)하여 무색고체로서 400mg의 표기 화합물을 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ;
4.06(brs, 2H), 4.40(d, J=6Hz, 2H), 4.60(brs, 1H), 5.69(d, J=6Hz, 1H), 7.33(m, 5H), 7.75(d, J=3Hz, 1H)
[참고예 37]
2,4-디아미노-5-플루오로피리딘 염산염의 합성
2-벤질아미노-4-아미노-5-플루오로피리딘 350mg을 50mg의 10% 팔라듐 탄소와 함께 400mg의 농염산을 가한 4ml의 메탄올에 가하여 40℃에서 2일간 수소첨가하였다. 촉매를 여과제거 후 용매 등을 감압하 증류제거하였다. 잔사에 10ml의 증류수를 가하여 감압하 농축하는 조작을 4회, 10ml의 에탄올을 가하여 감압하 농축하는 조작을 2회 행하였다. 잔사로서 260mg의 표기 화합물을 황주황색 페이스트로서 얻었다.
[참고예 38]
에틸 3-(4-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)아미노-2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴레이트 및 에틸 3-(2-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)아미노-2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴레이트의 합성
0.34g의 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일아세트산에틸에스테르로부터 상법에 따라 작성한 3-에톡시-2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴산에틸에스테르를 용해한 클로로포름용액 1.2ml에 2,4-디아미노-5-플루오로피리딘 염산염 0.25g을 0.28g의 N-메틸피롤리딘과 함께 가하였다. 이 용액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 0.52g의 무수 탄산칼륨과 0.8ml의 N,N-디메틸포름아미드를 가하여 90℃에서 15분간 교반하였다. 방냉하여 20ml의 클로로포름과 100ml의 증류수를 가하여 분액하고, 이어서 클로로포름층을 100ml의 증류수로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하였다. 잔사를 칼럼크로마토그래피(실리카겔 14g, 용출액; 클로로포름:메탄올 = 1:0 → 100:1)하여 주 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축하였다. 석출물을 에탄올에 분산하여 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 1.06g의 표기 화합물(NMR로는 약 1:1)을 담갈색 분말로서 얻었다.
[실시예 53]
에틸 1-(4-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
에틸 3-(4-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)아미노-2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴레이트 및 에틸 3-(2-아미노-5-플루오로피리딘-4-일)아미노-2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴레이트 혼합물 150mg에 230mg의 무수 탄산칼륨과 450mg의 N,N-디메틸포름아미드를 가하여 100℃에서 20분 교반하였다. 빙냉하여 20ml의 클로로포름과 100ml의 증류수를 가하여 분액하고, 이어서 클로로포름층을 100ml의 증류수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하였다. 잔사를 칼럼크로마토그래피(실리카겔, 3.2g, 용출액; 클로로포름:메탄올 = 100:1)하여 주 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축하였다. 황색 고형 잔사로서 35mg의 표기 화합물을 얻었다.
융점: 140-148℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.38(t, J=7Hz, 3H), 4.37(q, J=7Hz, 2H), 4.78(brs, 2H), 6.78(d, J=6Hz, 1H), 8.11(d, J=3Hz, 1H), 8.27(dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8.55(s, 1H)
[실시예 54]
1-(4-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
에틸 1-(4-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 35mg을 400mg의 4N 염산과 아세트산의 혼액(1:1)에 가하여 3시간 교반가열환류하였다. 방냉하여 석출물을 여취하고 증류수, 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 31mg의 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
융점: 280℃ 이상
1HNMR (d6-DMSO) δ;
6.86(brs, 2H), 7.00(d, J=7Hz, 1H), 8.12(d, J=3Hz, 1H), 8.39(t, J=9Hz, 1H), 8.74(s, 1H)
[실시예 55]
7-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(4-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(4-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 23mg, 3-아미노아제티딘 이염산염 20mg, N-메틸피롤리딘 50mg을 110mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 20분간 90℃에서 교반하였다. 50mg의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 23mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 280℃ 이상
1HNMR (d6-DMSO) δ;
3.75(m, 1H), 4.10(m, 2H), 4.66(m, 2H), 6.77(brs, 2H), 6.92(d, J=7Hz, 1H), 7.86(d, J=14Hz, 1H), 8.08(d, J=3Hz, 1H), 8.57(s, 1H)
[참고예 39]
메틸 2,6-디클로로-5-플루오로니코티네이트의 합성
2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산 21.0g, 옥살릴클로리드 10ml, N,N-디메틸포름아미드 10방울을 60ml의 디클로로메탄에 가하여 실온에서 하루동안 교반하였다. 용매와 과잉 시약을 감압하 유거하고, 잔사를 50ml의 클로로포름에 용해하였다. 여기에 10ml의 메탄올을 적하하였다. 실온에서 60분 교반한 후 15g의 무수 탄산칼륨을 가하여 다시 30분 교반하였다. 반응액에 150ml의 클로로포름과 150ml의 증류수를 가하여 분액하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하였다. 무색 유상 잔사로서 26.6g의 조제의 표기화합물을 얻었다.
[참고예 40]
메틸 6-t-부틸아미노-2,5-디플루오로니코티네이트의 합성
상기에서 합성한 메틸 2,6-디클로로-5-플루오로니코티네이트의 4분의 3(19.95g), 플루오르화칼륨(분무건조됨) 14.5g, 테트라메틸암모늄클로리드 1.6g을 30ml의 디메틸술폭시드에 가하여 110℃에서 2시간 교반하였다. 방냉하고 100ml의 클로로포름을 가하여 1ℓ의 증류수로 2회, 1ℓ의 1% 탄산나트륨수용액으로 1회 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하였다. 갈색 유상 잔사로서 조제의 메틸 2,5,6-트리플루오로니코티네이트를 얻었다. 이것을 60ml의 아세토니트릴에 용해하고 12.0g의 t-부틸아민을 가하였다. 감압하에 농축하여 잔사에 100ml의 클로로포름과 60ml의 증류수를 가하여 분액하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하였다. 석출물을 n-헥산에 분산하고 여취하여 6.85g의 표기 화합물을 무색 결정으로서 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ;
1.50(s, 9H), 3.86(s, 3H), 5.04(brs, 1H), 7.71(dd, J=7Hz, 11Hz, 1H)
[참고예 41]
메틸 6-t-부틸아미노-5-플루오로-2-(1,1,3,3-테트라메틸부틸아미노)니코티네이트의 합성
메틸 6-t-부틸아미노-2,5-디플루오로니코티네이트 2.44g, 1,1,3,3-테트라메틸부틸아민 4.0g을 7ml의 N-메틸피롤리돈에 가하여 140℃에서 16시간 교반하였다. 방냉하고 50ml의 클로로포름을 가하여 300ml의 증류수로 3회 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하였다. 갈색 유상 잔사를 칼럼크로마토그래피(실리카겔, 40g, 용출액; 클로로포름:n-헥산 = 1:1)하여 무색 유상 잔사로서 2.90g의 표기 화합물을 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ;
0.96(s, 9H), 1.51(s, 9H), 1.53(s, 6H), 3.76(s, 3H), 4.87(brs, 1H), 7.52(d, J=12Hz, 1H), 8.38(brs, 1H)
[참고예 42]
2-t-부틸아미노-3-플루오로-5-메틸-6-(1,1,3,3-테트라메틸부틸아미노)피리딘의 합성
리튬알루미늄하이드라이드 850mg을 20ml의 테트라히드로푸란에 분산하였다. 수냉하여 교반하면서 2.80g의 메틸 6-t-부틸아미노-5-플루오로-2-(1,1,3,3-테트라메틸부틸아미노)니코티네이트를 30ml의 테트라히드로푸란에 용해하여 적하하였다. 반응기를 50℃의 유욕에 담가서 2시간반 교반하였다. 수냉하고 8ml의 아세트산에틸을 적하하여 1시간 교반하였다. 이어서, 8ml의 에탄올을 적하하여 1시간 교반하였다. 또한, 8ml의 증류수를 적하하여 하룻밤 교반하였다. 석출물을 여별하여 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 칼럼크로마토그래피(실리카겔, 40g, 용출액; 클로로포름:n-헥산 = 1:1)하여 무색 유상 잔사로서 1.67g의 표기 화합물을 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ;
0.99(s, 9H), 1.47(s, 9H), 1.52(s, 6H), 1.91(s, 3H), 3.73(brs, 1H), 4.11(brs, 1H), 6.81(d, J=12Hz, 1H)
[참고예 43]
2,6-디아미노-3-플루오로-5-메틸피리딘의 합성
2-t-부틸아미노-3-플루오로-5-메틸-6-(1,1,3,3-테트라메틸부틸아미노)피리딘 340mg을 800mg의 트리플루오로아세트산에 가하여 실온에서 30분 방치하였다. 감압하에 농축하여 담갈색의 고형 잔사로서 조제의 2,6-디아미노-3-플루오로-5-메틸피리딘을 얻었다.
[실시예 56]
에틸 1-(6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
280mg의 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일아세트산에틸에스테르로부터 상법에 따라 작성한 3-에톡시-2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴산에틸에스테르를 용해한 클로로포름 용액 1ml에 상기 2,6-디아미노-3-플루오로-5-메틸피리딘 전량을 2ml의 메탄올, 4ml의 클로로포름과 함께 가하였다. 40분 실온에서 방치한 후 감압하에 농축하였다. 잔사에 600mg의 무수 탄산칼륨과 1ml의 N,N-디메틸포름아미드를 가하여 85℃에서 15분 교반하였다. 방냉하고, 30ml의 클로로포름과 300ml의 증류수를 가하여 분액하고, 이어서 클로로포름층을 300ml의 증류수로 2회 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하였다. 잔사에 0.5ml의 에탄올을 가하여 하룻밤 방치하였다. 석출물을 에탄올에 분산하여 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 171mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 198-202℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.40(t, J=7Hz, 3H), 2.02(s, 3H), 4.39(q, J=7Hz, 2H), 4.71(brs, 2H), 7.25(d, J=10Hz, 1H), 8.34(t, J=10Hz, 1H), 8.34(s, 1H)
[실시예 57]
1-(6-아미노-5-플루오로-3-메틸피롤리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
에틸 1-(6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 160mg을 800mg의 4N 염산과 아세트산의 혼액(1:1)에 가하여 30분 교반가열환류하였다. 0.5ml의 증류수를 가하여 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 145mg의 표기 화합물을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점: 279-284℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
1.94(s, 3H), 6.62(brs, 2H), 7.57(d, J=11Hz, 1H), 8.40(t, J=9Hz, 1H), 8.72(s, 1H)
[실시예 58]
7-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 80mg, 3-아미노아제티딘 이염산염 60mg, N-메틸피롤리딘 120mg을 250mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 85℃에서 45분간 교반하였다. 0.5ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 72mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 256-258℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
1.90(s, 3H), 3.69(m, 1H), 4.03(m, 2H), 4.66(m, 2H), 6.57(brs, 2H), 7.52(d, J=11Hz, 1H), 7.87(d, J=14Hz, 1H), 8.47(s, 1H)
[실시예 59]
7-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-1-(6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 25mg, 3-(메틸아미노)아제티딘 이염산염 25mg, N-메틸피롤리딘 70mg을 90mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 85℃에서 45분간 교반하였다. 0.2ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 20mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 251-253℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
1.90(s, 3H), 2.20(s, 1H), 3.44(m, 1H), 4.12(m, 2H), 4.63(m, 2H), 6.57(brs, 2H), 7.52(d, J=11Hz, 1H), 7.86(d, J=14Hz, 1H), 8.47(s, 1H)
[참고예 44]
6-t-부틸아미노-2-클로로-3-시아노-5-플루오로피리딘의 합성
2,6-디클로로-3-시아노-5-플루오로피리딘 7.6g의 아세토니트릴 용액 40ml에 t-부틸아민 8.8g을 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액의 용매를 증류제거하였다. 잔사에 염화메틸렌, 물을 가하여 분액하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류제거하여 6g의 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
융점: 84-85℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.50(s, 9H), 5.15(brs, 1H), 7.25(d, J=11Hz, 1H)
[참고예 45]
2-벤질아미노-6-t-부틸아미노-3-시아노-5-플루오로피리딘의 합성
6-t-부틸아미노-2-클로로-3-시아노-5-플루오로피리딘 6g의 N-메틸피롤리돈 40ml 용액에 벤질아민 6.3g을 가하여 질소치환하 160℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 방냉한 후 클로로포름, 물을 가하여 분액하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류제거하고 잔사에서 석출한 결정을 여취하여 표기 화합물 2g을 담황색 분말로서 얻었다.
성상:
융점: 138-140℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.38(s, 9H), 4.63(d, J=6Hz, 2H), 4.87(brs, 1H), 5.25(brs, 1H), 7.31(s, 5H)
[참고예 46]
2-아미노-6-t-부틸아미노-3-시아노-5-플루오로피리딘의 합성
2-벤질아미노-6-t-부틸아미노-3-시아노-5-플루오로피리딘 500mg에 아세트산 3ml, 에탄올 0.5ml를 가하고 팔라듐블랙을 미크로스파튤라(microspatula)로 10수저 가하여 수소치환하 60℃에서 2일간 교반하였다. 멤브레인필터로 촉매를 여과제거하고 여액의 용매를 증류제거하였다. 잔사에 클로로포름을 가하여 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 유기층을 분취하여 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류제거하여 조제로 약 300mg의 표기 화합물을 얻었다.
[실시예 60]
에틸 1-(6-t-부틸아미노-3-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀론-3-카르복실레이트의 합성
3-에톡시-2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴산에틸에스테르 420mg의 에탄올 2ml 용액에 미정제의 2-아미노-6-t-부틸아미노-3-시아노-5-플루오로피리딘 300mg의 에탄올 2ml 용액을 실온에서 적하하여 하룻밤 교반하였다. 반응액의 용매를 증류제거하여 잔사의 N,N-디메틸포름아미드 3ml에 탄산칼륨 210mg을 가하여 실온에서 90분간, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물, 아세트산에틸을 가하여 추출하고 유기층을 분취하여 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류제거하여 잔사를 에탄올로 여취하고 디에틸에테르로 세척하여 280mg의 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
융점: 245℃ 이상 (분해)
1HNMR (CDCl3) δ;
1.39(s, 9H), 1.41(t, J=7Hz, 3H), 4.41(q, J=7Hz, 2H), 5.39(brs, 1H), 7.43(d, J=10Hz, 1H), 8.32(t, J=9Hz, 1H), 8.53(s, 1H)
[실시예 61]
1-(6-아미노-3-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥시퀴놀론-3-카르복실산의 합성
에틸 1-(6-t-부틸아미노-3-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀론-3-카르복실레이트 280mg에 12N 염산 3ml를 가하여 6시간 가열환류하였다. 반응액을 방냉한 후, 석출한 고체를 여취하고, 에탄올에 이어서 디에틸에테르로로 세척하여 120mg의 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
융점: 277℃ 이상 (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
8.00(brs, 2H), 8.21(d, J=11Hz, 1H), 8.40(t, J=9Hz, 1H), 9.05(s, 1H)
[실시예 62]
7-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(6-아미노-3-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀론-3-카르복실산의 합성
3-아미노아제티딘·이염산염 40mg, 트리에틸아민 80mg, N,N-디메틸포름아미드 300mg 용액을 90℃에서 교반하는 중에 1-(6-아미노-3-시아노-5-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀론-3-카르복실산 50mg을 가하여 90℃에서 10분간 교반하였다. 반응액에 에탄올 1ml를 가하여 석출한 고체를 여취하고 건조시켜 36mg의 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
융점: 290℃ 이상
1HNMR (d6-DMSO) δ;
4.09(m, 1H), 4.48(m, 2H), 4.79(m, 2H), 7.90-8.06(m, 3H), 8.16(d, J=11Hz, 1H), 8.33(brs, 2H), 8.85(s, 1H)
[실시예 63]
에틸 1-[6-(t-부틸아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일]-6,7-디플루오로-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
에틸 2,4,5-트리플루오로-3-메틸벤조일아세테이트 3.4g에 무수 아세트산 3.2g, 오르토포름산트리에틸 2.3g을 가하여 4시간 가열환류후, 용매를 증류제거하고, 잔사에 톨루엔을 가하여 공비시켰다. 잔사에 에탄올 5ml를 가하고, 0℃에서 2-아미노-6-(t-부틸아미노)-3,5-디플루오로피리딘 2.7g을 에탄올 20ml에 용해시킨 것을 적하하여 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액의 용매를 증류제거하고 실리카겔칼럼크로마토그래피하여 아세트산에틸:헥산, 1:8의 용출부에서 4.6g의 유상 에틸 2-(2,4,5-트리플루오로-3-메틸벤조일)-3-[6-(t-부틸아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일]아미노아크릴레이트를 얻었다.
얻어진 에틸 2-(2,4,5-트리플루오로-3-메틸벤조일)-3-[6-(t-부틸아미노)-3, 5-디플루오로피리딘-2-일]아미노아크릴레이트 4.6g의 디메틸포름아미드 10ml 용액에 탄산칼륨 1.35g을 가하여, 100℃에서 50분간 교반하였다. 반응액에 물, 아세트산에틸을 가하여 추출하고 유기층을 분취하여 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류제거하고, 잔사를 에탄올로 여취하고 디에틸에테르로 세척하여 2.6g의 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
융점: 207-211℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.34-1.48(m, 12H), 1.82(d, J=3Hz, 3H), 4.40(q, J=7Hz, 2H), 4.75(brs, 1H), 7.23(t, J=9Hz, 1H), 8.22(t, J=10Hz, 1H), 8.50(s, 1H)
[실시예 64]
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,7-디플루오로-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성
에틸 1-[6-(t-부틸아미노)-3,5-디플루오로피리딘-2-일]-6,7-디플루오로-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 2.5g에 12N 염산 10ml를 가하여 하룻밤 가열환류하였다. 반응액을 방냉한 후, 석출한 고체를 여취하고, 에탄올에 이어서 디에틸에테르로 세척하여 1.7g의 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
융점: 274-277℃
1HNMR (d6-DMSO) δ;
1.84(s, 3H), 6.91(brs, 2H), 8.03(t, J=9Hz, 1H), 8.25(t, J=9Hz, 1H), 8.93(s, 1H)
[실시예 65]
7-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성
3-메틸아미노아제티딘·이염산염 70mg, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센 200mg, 피리딘 300mg 용액을 100℃에서 교반하고 있는 중에 1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,7-디플루오로-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 110mg을 가하여 100℃에서 6시간 교반하였다. 반응액의 용매를 증류제거하고, 잔사에 아세트산 1방울, 에탄올 3ml를 가열하면서 가하여 방치하고, 석출한 고체를 여취하고 건조시켜 13mg의 담황색 분말로서 표기 화합물을 얻었다.
융점: 280℃ 이상
1HNMR (d6-DMSO) δ;
1.60(s, 3H), 3.77(m, 2H), 3.93(m, 1H), 4.46(m, 2H), 6.86(brs, 2H), 7.75(d, J=13Hz, 1H), 7.95(t, J=9Hz, 1H), 8.70(s, 1H)
[실시예 66]
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-8-메틸-7-(3-메틸아미노아제티딘-1-일)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀론-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,7-디플루오로-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 180mg, 3-메틸아미노아제티딘·이염산염 110mg을 사용한 것 이외는 실시예 65와 같이 하여 표기 화합물을 20mg의 담황색 분말로서 얻었다.
융점: 229℃ 이상
1HNMR (d6-DMSO) δ;
1.63(s, 3H), 2.21(s, 3H), 3.87(m, 1H), 4.02(m, 1H), 4.43(m, 2H), 6.86(brs, 2H), 7.75(d, J=14Hz, 1H), 7.97(t, J=10Hz, 1H), 8.71(s, 1H)
[실시예 67]
7-(3-아미노-3-메틸아제티딘-1-일)-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6-플루오로-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀론-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,7-디플루오로-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 180mg, 3-아미노-3-메틸아제티딘·이염산염 110mg을 사용한 것 이외는 실시예 65와 같이 하여 담황색 분말로서 표기 화합물을 60mg 얻었다.
융점: 235℃ 이상
1HNMR (d6-DMSO) δ;
1.37(s, 3H), 1.62(s, 3H), 3.87(m, 1H), 4.08(m, 3H), 6.85(brs, 2H), 7.74(d, J=14Hz, 1H), 7.96(t, J=10Hz, 1H), 8.70(s, 1H)
[실시예 68]
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,8-디플루오로-7-(3-메틸아미노아제티딘-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 65mg, 3-메틸아미노아제티딘 이염산염 45mg, N-메틸피롤리딘 100mg을 200mg의 N,N-디메틸포름아미드에 에탄올 3방울과 함께 가하여 85℃에서 30분간 교반하였다. 0.2ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고, 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 52mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 262-268℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
2.19(s, 3H), 3.52(m, 1H), 4.01(m, 2H), 4.44(m, 2H), 6.75(brs, 2H), 7.77(d, J=13Hz, 1H), 7.99(t, J=9Hz, 1H), 8.74(s, 1H)
[실시예 69]
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-6-플루오로-7-(3-히드록시아제티딘-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 110mg, 3-히드록시아제티딘 염산염 50mg, N-메틸피롤리딘 100mg을 270mg의 N,N-디메틸포름아미드에 에탄올 3방울과 함께 가하여 85℃에서 25분간 교반하였다. 0.5ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고, 에탄올, 디이소프로필에테르 순으로 세척하여 101mg의 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
융점: 215-220℃
1HNMR (d6-DMSO) δ;
4.06(m, 2H), 4.51(m, 3H), 5.75(brs, 1H), 6.76(brs, 2H), 7.79(d, J=13Hz, 1H), 7.99(t, J=9Hz, 1H), 8.75(s, 1H)
[실시예 70]
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(3-히드록시아제티딘-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 2.00g, 3-히드록시아제티딘 염산염 1.00g, N-메틸피롤리딘 2.00g을 3.5g의 N,N-디메틸포름아미드에 에탄올 0.2ml와 함께 가하여 85℃에서 10분간 교반하였다. 감압하에 용매등을 증류제거하였다. 잔사에 10ml의 에탄올을 가하여 10분간 가열환류한 후 방냉하여 석출물을 여취하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 2.10g의 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
융점: 235-238℃
1HNMR (d6-DMSO) δ;
4.18(m, 2H), 4.48(m, 1H), 4.72(m, 2H), 5.74(d, J=6Hz, 1H), 6.76(brs, 2H), 7.86(d, J=14Hz, 1H), 7.95(t, J=9Hz, 1H), 8.70(s, 1H)
[실시예 71]
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,8-디플루오로-7-(3-히드록시아제티딘-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 125mg, 3-히드록시아제티딘 염산염 60mg, N-메틸피롤리딘 120mg을 280mg의 N,N-디메틸포름아미드에 에탄올 3방울과 함께 가하여 85℃에서 10분간 교반하였다. 0.8ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 90mg의 표기 화합물을 담황색 분말로서얻었다.
융점: 269-272℃
1HNMR (d6-DMSO) δ;
4.06(m, 2H), 4.51(m, 3H), 5.75(brs, 1H), 6.76(brs, 2H), 7.79(d, J=13Hz, 1H), 7.99(t, J=9Hz, 1H), 8.75(s, 1H)
[실시예 72]
에틸 8-브로모-1-[6-(t-부틸아미노)-5-플루오로피리딘-2-일]-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
0.65g의 3-브로모-2,4,5-트리플루오로벤조일아세트산에틸에스테르로부터 상법에 따라 작성한 3-에톡시-2-(3-브로모-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴산에틸에스테르를 용해한 클로로포름용액 1ml에 2-아미노-6-(t-부틸아미노)-5-플루오로피리딘 0.3g을 가하였다. 이 용액을 감압하에 농축하고, 황등색의 고형 잔사를 얻었다. 이것에 0.4g의 무수 탄산칼륨과 2ml의 N,N-디메틸포름아미드를 가하여 90℃에서 25분 교반하였다. 방냉하고 25ml의 클로로포름과 400ml의 증류수를 가하여 분액하고, 이어서 클로로포름층을 400ml의 증류수로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하고, 2ml의 에탄올을 가하여 방치하였다. 석출물을 에탄올에 분산하여 여취하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 0.53g의 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
융점: 192-195℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.37(s, 9H), 1.40(t, J=7Hz, 3H), 4.40(q, J=7Hz, 2H), 4.83(brs, 1H), 6.50(dd, J=3Hz, 8Hz, 1H), 7.24(dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8.35(t, J=9Hz, 1H), 8.65(s, 1H)
[실시예 73]
1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
에틸 8-브로모-1-[6-(t-부틸아미노)-5-플루오로피리딘-2-일]-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 480mg을 4ml의 4N 염산과 아세트산의 혼액(1:1)에 가하여 2시간 교반가열환류하였다. 4ml의 증류수를 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 345mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 245-251℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
6.84-6.92(m, 3H), 7.64(dd, J=8Hz, 11Hz, 1H), 8.40(t, J=9Hz, 1H), 8.79(s, 1H)
[실시예 74]
7-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 80mg, 3-아미노아제티딘 이염산염 55mg, N-메틸피롤리딘 150mg을 250mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 10분간 90℃에서 교반하였다. 0.3ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 68mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 245-250℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
3.72(m, 1H), 4.02(m, 2H), 4.67(m, 2H), 6.73(dd, J=2Hz, 8Hz, 1H), 6.82(brs, 2H), 7.59(dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 7.87(d, J=14Hz, 1H), 8.69(s, 1H)
[실시예 75]
1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-6-플루오로-7-(3-메틸아미노아제티딘-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-8-브로모-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 80mg, 3-메틸아미노아제티딘 이염산염 80mg, N-메틸피롤리딘 200mg을 250mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 85℃에서 10분간 교반하였다. 0.5ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 66mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 210-218℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
2.22(s, 3H), 3.48(m, 1H), 4.12(m, 2H), 4.61(m, 2H), 6.74(d, J=10Hz, 2H), 6.81(brs, 2H), 7.59(t, J=10Hz, 1H), 7.87(d, J=14Hz, 1H), 8.68(s, 1H)
[참고예 47]
2-아미노-5-클로로-3,6-디플루오로피리딘의 합성
2-아미노-4-브로모-5-클로로-3,6-디플루오로피리딘 2.7g과 트리에틸아민 1. 15g을 0.145g의 10% 팔라듐 탄소와 함께 25ml의 메탄올에 가하여 실온에서 1.5시간 수소첨가하였다. 촉매를 여과제거한 후 용매 등을 감압하에 증류제거하였다. 잔사에 50ml의 클로로포름을 가하여 30ml의 증류수로 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하였다. 생긴 무색 인편상 결정을 디이소프로필에테르와 n-헥산의 혼액(1:2)에 분산하고 여취하여 1.62g의 표기 화합물을 얻었다.
[참고예 48]
2-아미노-5-클로로-3-플루오로-6-(p-메톡시벤질아미노)피리딘의 합성
2-아미노-5-클로로-3,6-디플루오로피리딘 510mg을 910mg의 p-메톡시벤질아민과 함께 2ml의 N-메틸피롤리돈에 가하여 150℃에서 하루동안 교반하였다. 방냉한 후, 60ml의 벤젠과 n-헥산의 혼액(1:1, v/v)을 가하여 400ml의 증류수로 2회 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하였다. 갈색의 유상물로서 960mg의 조제의 표기 화합물을 얻었다.
1HNMR (CDCl3) δ;
3.80(s, 3H), 4.35(brs, 2H), 4.50(m, 2H), 4.86(brs, 1H), 6.87(d, J=8Hz, 2H), 7.15(d, J=10Hz, 1H), 7.27(d, J=8Hz, 2H)
[실시예 76]
에틸-8-클로로-1-[5-클로로-3-플루오로-6-(p-메톡시벤질아미노)피리딘-2-일]-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
0.56g의 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일아세트산에틸에스테르로부터 상법에 의하여 작성한 3-에톡시-2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴산에틸에스테르를 용해한 클로로포름용액 2ml에 2-아미노-5-클로로-3-플루오로-6-(p-메톡시벤질아미노)피리딘 0.66g을 가하였다. 이 용액을 감압하에 농축하였다. 이것에 0.5g의 무수 탄산칼륨과 1.5ml의 N,N-디메틸포름아미드를 가하여 90℃에서 20분간 교반하였다. 방냉하고 30ml의 클로로포름과 300ml의 증류수를 가하여 분액하고, 이어서 클로로포름층을 300ml의 증류수로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하고, 4ml의 에탄올을 가하여 방치하였다. 석출물을 여취하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 0.56g의 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
융점: 168-171℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.40(t, J=7Hz, 3H), 3.80(s, 3H), 4.40(d, J=7Hz, 2H), 4.42(q, J=7Hz, 2H), 5.46(brs, 1H), 6.83(d, J=9Hz, 2H), 7.18(d, J=9Hz, 2H), 7.53(d, J=8Hz, 1H), 8.29(t, J=9Hz, 1H), 8.48(s, 1H)
[실시예 77]
에틸 1-(6-아미노-5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
에틸 8-클로로-1-[5-클로로-3-플루오로-6-(p-메톡시벤질아미노)피리딘-2-일] -6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 530mg에 트리플루오로아세트산 2ml를 가하여 실온에서 30분간 방치하였다. 감압하에 농축하고, 잔사에 4ml의 에탄올을 가하여 재차 감압하에 농축하였다. 석출물을 에탄올에 분산하여 여취하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 462mg의 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
융점: 186-189℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.40(t, J=7Hz, 3H), 4.40(q, J=7Hz, 2H), 5.02(brs, 2H), 7.57(d, J=8Hz, 2H), 8.30(t, J=9Hz, 1H), 8.48(s, 1H)
[실시예 78]
1-(6-아미노-5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
에틸 1-(6-아미노-5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 430mg을 2ml의 4N 염산과 아세트산의 혼액(1:1)에 가하여 6시간 교반가열환류하였다. 방냉하여 석출물을 여취하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 375mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 280℃ 이상
1HNMR (d6-DMSO) δ;
6.86(brs, 2H), 8.15(d, J=9Hz, 1H), 8.38(t, J=9Hz, 1H), 8.95(s, 1H)
[실시예 79]
7-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(6-아미노-5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 90mg, 3-아미노아제티딘 이염산염 70mg, N-메틸피롤리딘 160mg을 280mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 20분간 85℃에서 교반하였다. 0.3ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 50mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 240-245℃
1HNMR (d6-DMSO) δ;
3.71(m, 1H), 4.06(m, 2H), 4.66(m, 2H), 6.79(brs, 2H), 7.85(d, J=14Hz, 1H), 8.08(d, J=9Hz, 1H), 8.70(s, 1H)
[참고예 49]
2,3,5-트리플루오로-6-이소프로필아미노피리딘의 합 성
2,3,5,6-테트라플루오로피리딘 6.0g과 이소프로필아민 6.0g을 20ml의 아세토니트릴에 가하여 실온에서 2시간 교반한 후 감압하에 농축하였다. 40ml의 클로로포름을 가하여 50ml의 3% 탄산칼륨수용액으로 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하여 무색의 유상물로서 1.9g의 표기 화합물을 얻었다.
[참고예 50]
3,5-디플루오로-2-이소프로필아미노-6-(p-메톡시벤질아미노)피리딘의 합성
상기의 2,3,5-트리플루오로-6-이소프로필아미노피리딘의 전량을 3.1g의 p-메톡시벤질아민과 함께 4.1g의 N-메틸피롤리돈에 가하여 150℃에서 15시간 교반하였다. 방냉한 후, 50ml의 벤젠과 n-핵산의 혼액(1:1, v/v)을 가하여 400ml의 증류수로 2회 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하였다. 갈색의 유상물로서 3.9g의 조제의 표기 화합물을 얻었다.
[참고예 51]
2-아미노-3,5-디플루오로-6-이소프로필아미노피리딘의 합성
3,5-디플루오로-2-이소프로필아미노-6-(p-메톡시벤질아미노)피리딘 1.9g에 트리플루오로아세트산 4ml를 가하여 실온에서 15분간 방치하였다. 감압하에 농축하고, 잔사에 25ml의 클로로포름을 가하여 25ml의 5% 탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하고, 잔사를 칼럼크로마토그래피(실리카겔, 40g, 용출액;클로로포름)하여 갈색의 유상물로서 0.6g의 표기 화합물을 얻었다.
[실시예 80]
에틸 8-클로로-6,7-디플루오로-1-(3,5-디플루오로-6-이소프로필아미노피리딘-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
0.70g의 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일아세트산에틸에스테르로부터 상법에 의하여 작성한 3-에톡시-2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴산에틸에스테르를 용해한 클로로포름용액 2.5ml에 상기의 2-아미노-3,5-디플루오로-6-이소프로필아미노피리딘 600mg을 가하였다. 이 용액을 감압하에 농축하였다. 이것에 600mg의 무수 탄산칼륨과 2ml의 N,N-디메틸포름아미드를 가하여 90℃에서 20분간 교반하였다. 방냉하고, 30ml의 클로로포름과 400ml의 증류수를 가하여 분액하고, 이어서 클로로포름층을 400ml의 증류수로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하여 방치하였다. 석출물을 여취하고 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 620mg의 표기 화합물을 담황색 분말을 얻었다.
융점: 206-209℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.20(d, J=7Hz, 3H), 1.24(d, J=7Hz, 3H), 1.40(t, J=7Hz, 3H), 4.11(m, 1H), 4.40(q, J=7Hz, 2H), 4.60(brs, 1H), 7.22(dd, J=8Hz, 9Hz, 1H), 8.32(dd, J=8Hz, 10Hz, 1H), 8.49(s, 1H)
[실시예 81]
8-클로로-6,7-디플루오로-1-(3,5-디플루오로-6-이소프로필아미노피리딘-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
에틸 8-클로로-6,7-디플루오로-1-(3,5-디플루오로-6-이소프로필아미노피리딘-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 300mg을 3ml의 4N 염산과 아세트산의 혼액(1:1, v/v)에 가하여 19시간 교반가열환류하였다. 석출물을 여취하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 265mg의 표기 화합물을 황색분말로서 얻었다.
융점: 226-230℃
1HNMR (d6-DMSO) δ;
1.10(d, J=7Hz, 3H), 1.16(d, J=7Hz, 3H), 3.94(m, 1H), 7.02(brd, J=8Hz, 2H), 7.97(t, J=9Hz, 1H), 8.39(t, J=9Hz, 1H), 8.92(s, 1H)
[실시예 82]
7-(3-아미노아제티딘-1-일)-8-클로로-6-플루오로-1-(3,5-디플루오로-6-이소프로필아미노피리딘-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
8-클로로-6,7-디플루오로-1-(3,5-디플루오로-6-이소프로필아미노피리딘-2-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 55mg, 3-아미노아제티딘 이염산염 35mg, N-메틸피롤리딘 120mg을 160mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 30분간 80℃에서 교반하였다. 0.5ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 51mg의 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 220-223℃
1HNMR (d6-DMSO) δ;
1.13(d, J=7Hz, 3H), 1.16(d, J=7Hz, 3H), 3.70(m, 1H), 3.96(m, 2H), 4.06(m, 1H), 4.65(m, 2H), 6.92(brd, J=7Hz, 2H), 7.87(d, J=14Hz, 1H), 7.92(t, J=9Hz, 1H), 8.66(s, 1H)
[실시예 83]
에틸 1-[3,5-디플루오로-6-(p-메톡시벤질아미노)피리딘-2-일]-5,6,7,8-테트라플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
5.6g의 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일아세트산에틸에스테르로부터 상법에 의하여 작성한 3-에톡시-2-펜타플루오로벤조일아크릴산에틸에스테르를 용해한 클로로포름 용액 200ml에, 2-아미노-3,5-디플루오로-6-(p-메톡시벤질아미노)피리딘을 TLC로 분석하여 아크릴산에틸에스테르의 스포트가 소실될 때까지 가하였다. 이 용액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 4.3g의 무수 탄산칼륨과 15ml의 N,N-디메틸포름아미드를 가하여 90℃에서 15분간 교반하였다. 방냉하고, 100ml의 클로로포름과 1ℓ의 증류수를 가하여 분액하고, 이어서 클로로포름층을 1ℓ의 증류수로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하였다. 석출물을 에탄올에 분산하여 여취하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 6.15g의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 203-208℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.40(t, J=7Hz, 3H), 3.80(s, 3H), 4.40(d, J=7Hz, 2H), 4.42(q, J=7Hz, 2H), 5.46(brs, 1H), 6.83(d, J=9Hz, 2H), 7.18(d, J=9Hz, 2H), 7.53(d, J=8Hz, 1H), 8.29(t, J=9Hz, 1H), 8.48(s, 1H)
[실시예 84]
에틸 1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
에틸 1-[3,5-디플루오로-6-(p-메톡시벤질아미노)피리딘-2-일]-5,6,7,8-테트라플루오로-4옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 1080mg에 트리플루오로아세트산 4ml를 가하여 실온에서 30분간 방치하였다. 감압하에 농축하고, 잔사에 4ml의 에탄올을 가하여 재차 감압하에 농축하였다. 석출물을 에탄올에 분산하여 여취하고, 에탄올로 세척하여 960mg의 표기 화합물을 회색 분말로서 얻었다.
융점: 223-230℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.39(t, J=7Hz, 3H), 4.38(d, J=7Hz, 2H), 4.83(brs, 2H), 6.83(d, J=9Hz, 2H), 7.35(t, J=9Hz, 1H), 8.32(s, 1H)
[실시예 85]
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
에틸 1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 320mg을 2ml의 4N 염산과 아세트산의 혼액(1:1)에 가하여 3시간 교반가열환류하였다. 방냉하여 석출물을 여취하고, 에탄올로 세척하여 280mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 236-242℃
1HNMR (d6-DMSO) δ;
6.82(brs, 2H), 8.03(t, J=9Hz, 1H), 8.92(s, 1H)
[실시예 86]
7-(3-아미노아제티딘-1-일-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-5,6,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 100mg, 3-아미노아제티딘 이염산염 70mg, N-메틸 피롤리딘 150mg을 300mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 30분간 90℃에서 교반하였다. 0.3ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 50mg의 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
융점: 264-271℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
3.77(m, 1H), 3.96(m, 2H), 4.46(m, 2H), 6.75(brs, 2H), 7.97(t, J=9Hz, 1H), 8.66(s, 1H)
[실시예 87]
에틸 5-벤질아미노-1-[3,5-디플루오로-6-(p-메톡시벤질아미노)피리딘-2-일]- 6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
에틸 1-[3,5-디플루오로-6-(p-메톡시벤질아미노)피리딘-2-일]-5,6,7,8-테트라플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 1.58g을 0.68g의 벤질아민과 함께 8ml의 톨루엔에 가하여 110℃에서 20분간 교반하였다. 방냉하고 15ml의 톨루엔과 15ml의 n-헥산을 가하여 300ml의 증류수로 2회 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하였다. 잔사에 4ml의 에탄올을 가하여 방치하고, 석출물을 여취하고, 에탄올로 세척하여 1.20g의 표기 화합물을 황색분말로서 얻었다.
융점: 146-148℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.37(t, J=7Hz, 3H), 3.79(s, 3H), 4.37(q, J=7Hz, 2H), 4.47(brs, 1H), 4.68(m, 2H), 5.01(brs, 1H), 6.84(d, J=9Hz, 2H), 7.16-7.40(m, 10H), 8.22(s, 1H)
[실시예 88]
에틸 1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-5-벤질아미노-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
에틸 5-벤질아미노-1-[3,5-디플루오로-6-(p-메톡시벤질아미노)피리딘-2-일]- 6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 600mg에 트리플루오로아세트산 2ml를 가하여 실온에서 20분간 방치하였다. 감압하에 농축하고, 잔사에 3ml의 에탄올을 가하여 재차 감압하에 농축하였다. 석출물을 에탄올에 분산하여 여취하고, 에탄올로 세척하여 530mg의 표기 화합물을 황색분말로서 얻었다.
융점: 176-180℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.36(t, J=7Hz, 3H), 4.36(q, J=7Hz, 2H), 4.47(brs, 1H), 4.68(d, J=4Hz, 2H), 4.74(brs, 1H), 6.84(d, J=9Hz, 2H), 7.24-7.40(m, 6H), 8.21(s, 1H)
[실시예 89]
에틸 5-아미노-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
에틸 1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-5-벤질아미노-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 260mg을 50mg의 10% 팔라듐 탄소와 함께 5ml의 아세트산에 가하여 실온에서 4시간 수소첨가하였다. 촉매를 여과제거한후, 용매등을 감압하에 증류제거하였다. 잔사에 10ml의 에탄올을 가하여 감압하에 농축하는 조작을 2회 반복하였다. 석출물을 에탄올에 분산하여 여취하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 160mg의 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
융점: 225-230℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.38(t, J=7Hz, 3H), 4.38(q, J=7Hz, 2H), 4.73(brs, 2H), 4.68(d, J=4Hz, 2H), 6.8(brs, 2H), 6.84(d, J=9Hz, 2H), 7.32(t, J=9Hz, 1H), 8.25(s, 1H)
[실시예 90]
5-아미노-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
에틸 5-아미노-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 145mg을 1.5ml의 4N 염산과 아세트산의 혼액(1:1)에 가하여 17시간 교반가열환류하였다. 방냉하여 석출물을 여취하고, 에탄올로 세척하여 129mg의 표기 화합물을 황색분말로서 얻었다.
1HNMR (d6-DMSO) δ;
6.78(brs, 2H), 7.75(brs, 1H), 7.99(t, J=9Hz, 1H), 8.77(s, 1H)
[실시예 91]
5-아미노-7-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
5-아미노-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,7,8-트리틀루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 50mg, 3-아미노아제티딘 이염산염 40mg, N-메틸피롤리딘 150mg을 210mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 1시간 90℃에서 교반하였다. 감압하에 농축하였다. 2ml의 디이소프로필에테르를 가하여 교반한 후, 따라내는 조작을 2회 반복하였다. 잔사에 2ml의 에탄올과 40ml의 N-메틸피롤리딘을 가하여 하루동안 방치하여 석출물을 여취하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 26mg의 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
융점: 205-210℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
3.72(m, 1H), 3.88(m, 2H), 4.37(m, 2H), 6.71(brs, 2H), 7.23(brs, 2H), 7.94(t, J=9Hz, 1H), 8.50(s, 1H)
[실시예 92]
에틸 1-(6-t-부틸아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-5-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
3.25g의 3-클로로-2,4,5-트리플루오로-6-니트로벤조일아세트산에틸에스테르로부터 상법에 의하여 작성한 3-에톡시-2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로-6-니트로 벤조일)아크릴산에틸에스테르를 용해한 클로로포름용액 10ml에 2-아미노-3,5-디플루오로-6-t-부틸아미노피리딘 2.14g을 가하였다. 이 용액을 감압하에 농축하였다. 이것에 2.7g의 무수 탄산칼륨과 10ml의 N,N-디메틸포름아미드를 가하여 90℃에서 5분간 교반하였다. 방냉하고, 100ml의 클로로포름과 500ml의 2% 시트르산 수용액을 가하여 분액하고, 이어서 클로로포름층을 500ml의 2% 시트르산 수용액으로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하였다. 석출물을 에탄올에 분산하여 여취하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 3.13g의 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
융점: 215-217℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.37(t, J=7Hz, 3H), 1.39(s, 9H), 4.39(q, J=7Hz, 2H), 4.77(brs, 1H), 7.24(t, J=8Hz, 1H), 8.35(t, J=9Hz, 1H), 8.52(s, 1H)
[실시예 93]
5-아미노-1-(6-아미노-3,5-디플로오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
에틸 1-(6-t-부틸아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-5-니트로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 960mg을 철분말 1.0g과 함께 10ml의 포름산에 가하여 80-90℃에서 5시간 40분 교반하였다. 셀리트를 통하여 불용물을 여과제거하고, 포름산, 클로로포름으로 여과제거물, 셀리트를 세정하였다. 여·세액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 6ml의 4N 염산과 아세트산의 혼액(1:1)을 가하여 2시간 교반가열환류하였다. 방냉하여 석출물을 여취하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 625mg의 표기 화합물을 황색분말로서 얻었다.
융점: 280℃ 이상
1HNMR (d6-DMSO) δ;
6.77(brs, 2H), 7.94(t, J=9Hz, 1H), 8.20(brs, 2H), 8.70(s, 1H)
[실시예 94]
5-아미노-7-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
5-아미노-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 185mg, 3-아미노아제티딘 이염산염 110mg, N-메틸피롤리딘 200mg을 550mg의 피리딘에 가하여 30분간 100℃에서 교반하였다. 감압하에 농축하였다. 2ml의 에탄올을 가하여 교반하고, 석출물을 여취하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 48mg의 표기 화합물을 황색분말로서 얻었다.
1HNMR (d6-DMSO) δ;
3.83(m, 1H), 4.14(m, 2H), 4.61(m, 2H), 6.71(brs, 2H), 7.52(brs, 2H), 7.89(t, J=9Hz, 1H), 8.51(s, 1H)
[실시예 95]
에틸 6,7-디플루오로-1-(3,5-디플루오로-6-p-메톡시벤질아미노피리딘-2-일)-8-메틸-5-니트로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
에틸 3,4,6-트리플루오로-5-메틸-2-니트로벤조일아세테이트 5.0g에 무수 아세트산 11.5g, 오르토포름산트리에틸 4.7g을 가하여 1.5시간 가열환류하였다. 반응액을 방냉후, 시약등을 감압증류제거하고, 다시 톨루엔 30ml를 가하여 공비하였다. 잔사에 에탄올 10ml를 가하고, 2-아미노-3,5-디플루오로-6-(p-메톡시벤질아미노)피리딘 5.0g의 에탄올 15ml 용액을 빙냉하에 적하하여 실온에서 10분간 교반하엿다. 반응액의 용매를 증류제거하였다. 실리카겔 칼럼크로마토그래피하고, 아세트산에틸:헥산 1:10의 용출부에서 유상물 7.1g을 얻었다. 이 유상물 7.0g에 N,N-디메틸포름아미드 10ml와 탄산칼륨 2.0g을 가하여 70℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸, 물을 가하여 유기층을 분취하고, 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 증류제거하였다. 잔사에 에탄올을 가하여 고체를 분산하고 여취하여 1.5g의 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
융점: 225-227℃
1HNMR (CDCl3) δ;
1.37(t, J=7Hz, 3H), 1.68(d, J=3Hz, 3H), 3.81(s, 3H), 4.39(q, J=7Hz, 2H), 4.45(s, 2H), 5.29(brs, 1H), 6.83(d, J=8Hz, 2H), 7.17(d, J=8Hz, 2H), 7.31(t, J=9Hz, 1H), 8.45(s, 1H)
[실시예 96]
에틸 5-아미노-6,7-디플루오로-1-(3,5-디플루오로-6-p-메톡시벤질아미노피리딘-2-일)-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
에틸 6,7-디플루오로-1-(4,6-디플루오로-3-p-메톡시벤질아미노피리딘-2-일)-8-메틸-5-니트로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 1.7g의 아세트산 10ml 용액에 철분말 1.4g을 가하여 90℃에서 4시간 40분간 가열교반하였다. 반응액중의 촉매를 여과제거하고, 여액의 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피하고, 클로로포름, 메탄올 10:1의 용출부의 농축잔사에 에탄올을 가하고, 석출한 분말을 여취하여 표기 화합물 1.3g을 담갈색 분말로서 얻었다.
융점: 150-153℃
1HNMR (d6-DMSO) δ;
1.24(t, J=7Hz, 3H), 1.30(s, 3H), 3.71(s, 3H), 4.20(q, J=7Hz, 2H), 4.33(dd, J=5Hz, 12Hz, 2H), 6.76(d, J=8Hz, 2H), 7.14(d, J=8Hz, 2H), 7.85(brs, 1H), 7.93(t, J=10Hz, 1H), 8.27(s, 1H)
[실시예 97]
5-아미노-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-6,7-디플루오로-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성
에틸 5-아미노-6,7-디플루오로-1-(3,5-디플루오로-6-p-메톡시벤질아미노피리딘-2-일)-8-메틸-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 0.99g에 12N 염산 10ml를 가하여 10시간 가열환류하였다. 반응액을 방냉후, 고체를 여취하였다. 고체를 에탄올에 이어서 디에틸에테르로 세척하여 표기 화합물 880mg을 황색분말로서 얻었다.
융점: 250℃ 이상(분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
1.60(s, 3H), 6.80(brs, 2H), 7.96(t, J=9Hz, 1H), 8.69(s, 1H)
[참고예 52]
2-아미노-4-브로모-5-클로로-3,6-디플루오로피리딘의 합성
4-브로모-3-클로로-2,5,6-트리플루오로피리딘 4.9g과 25% 암모니아수 4ml를 20ml의 아세토니트릴에 가하여 55℃에서 2시간 교반한 후, 용매등을 감압하 증류제거하였다. 잔사에 50ml의 클로로포름을 가하여 50ml의 증류수로 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하였다. 담황색의 침상 결정을 디이소프로필에테르와 n-헥산의 혼액에 분산하고 여취하여 3.8g의 표기 화합물을 얻었다.
[참고예 53]
2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로-6-(1,1,3,3-테트라메틸부틸아미노)피리딘의 합성
2-아미노-4-브로모-5-클로로-3,6-디플루오로피리딘 2.4g, 1,1,3,3-테트라메틸부틸아민 3.5g을 6ml의 N-메틸피롤리돈에 가하여 140℃에서 82시간 교반하였다. 방냉하고, 50ml의 벤젠과 n-헥산의 혼액(1:1, v/v)을 가하여 400ml의 증류수로 2회 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하였다. 갈색 유상 잔사를 칼럼크로마토그래피(실리카겔, 30g, 용출액;클로로포름:n-헥산 = 1:1)하여 무색 유상 잔사로서 1.6g의 표기 화합물을 얻었다.
[참고예 54]
2-아미노-3-플루오로-6-(1,1,3,3-테트라메틸부틸아미노)피리딘의 합성
2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로-6-(1,1,3,3-테트라메틸부틸아미노)피리딘 1.6g을 0.47g의 트리에틸아민과 0.09g의 10% 팔라듐 탄소와 함께 10ml의 메탄올에 가하여 실온에서 39시간 수소첨가하였다. 촉매를 여과제거한 후, 용매등을 감압하 증류제거하였다. 잔사에 50ml의 클로로포름을 가하여 50ml의 증류수로 세정하였다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하였다. 잔사를 칼럼크로마토그라피(실리카겔, 25g, 용출액; 클로로포름)하여 담갈색의 유상물로서 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-6-(1,1,3,3-테트라메틸부틸아미노)피리딘 0.2g을 얻었다.
[실시예 98]
에틸 1-[3-플로오로-6-(1,1,3,3-테트라메틸부틸아미노)피리딘-2-일]-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
0.84g의 3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일아세트산에틸에스테르로부터 상법에 의하여 작성한 3-에톡시-2-(3-클로로-2,4,5-트리플루오로벤조일)아크릴산에틸에스테르를 용해한 클로로포름 용액 3ml에 2-아미노-3-플루오로-6-(1,1,3,3-테트라메틸부틸아미노)피리딘 0.75g을 가하였다. 이 용액을 감압하에 농축하였다. 이것에 0.65g의 무수 탄산칼륨과 1.5ml의 N,N-디메틸포름아미드를 가하여 90℃에서 1시간 교반하였다. 방냉하고, 30ml의 클로로포름과 300ml의 증류수를 가하여 분액하고, 이어서 클로로포름층을 300ml의 증류수로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조후 감압하에 농축하여 방치하였다. 석출물을 여취하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 0.45g의 표기 화합물을 담황색 분말로서 얻었다.
융점: 178-180℃
1HNMR (CDCl3) δ;
0.96(s, 9H), 1.41(m, 9H), 1.77(dd, J=15Hz, 22Hz, 2H), 4.42(q, J=7Hz, 2H), 4.53(brs, 1H), 6.44(dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 7.30(t, J=9Hz, 1H), 8.30(t, J=9Hz, 1H), 8.56(s, 1H)
[실시예 99]
1-(6-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
에틸 1-[3-플루오로-6-(1,1,3,3-테트라메틸부틸아미노)피리딘-2-일]-8-클로로-6,7-디플로오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 235mg을 1.2ml의 4N 염산과 아세트산의 혼액(1:1)에 가하여 6시간 교반가열환류하였다. 방냉하여 석출물을 여취하고, 에탄올로 세척하여 145mg의 표기 화합물을 회색 분말로서 얻었다.
융점: 228-230℃
1HNMR (d6-DMSO) δ;
6.70(dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 7.66(t, J=9Hz, 1H), 8.38(t, J=9Hz, 1H), 8.87(s, 1H)
[실시예 100]
7-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-(6-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-(6-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플로오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 57mg, 3-아미노아제티딘 이염산염 37mg, N-메틸피롤리딘 100mg을 190mg의 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 30분간 90℃에서 교반하였다. 0.2ml의 에탄올을 가한 후 방냉하여 석출물을 여취하고, 에탄올, 디이소프로필에테르의 순으로 세척하여 40mg의 표기 화합물을 무색 분말로서 얻었다.
융점: 250-255℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
3.71(m, 1H), 4.04(m, 2H), 4.67(m, 2H), 6.44(brs, 2H), 6.62(dd, J=3Hz, 9Hz, 1H), 7.61(d, J=9Hz, 1H), 7.85(t, J=14Hz, 1H), 8.63(s, 1H)
[실시예 101]
5-아미노-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(3-메틸아미노아제티딘-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
5-아미노-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 120mg, 3-메틸아미노아제티딘 이염산염 80mg, N-메틸피롤리딘 250mg을 300mg의 피리딘에 가하여 100℃에서 10분간 교반하였다. 5ml의 디에틸에테르를 가하여 교반하고, 1시간 방치하고, 윗물을 제거하였다. 2ml의 에탄올을 가하여 교반하여 석출물을 여취하고, 에탄올, 디에틸에테르의 순으로 세척하여 72mg의 표기 화합물을 황색 분말로서 얻었다.
융점: 204-213℃
1HNMR (d6-DMSO) δ;
2.02(s, 3H), 4.05(m, 2H), 4.57(m, 2H), 6.70(brs, 2H), 7.48(brs, 1H), 7.89(t, J=10Hz, 1H), 8.49(s, 1H)
[실시예 102]
2-아미노-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-7-(3-히드록시아미노아제티딘-1-일)-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성
5-아미노-1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 120mg, 3-히드록시아미노아제티딘 일염산염 80mg, N-메틸피롤리딘 250mg을 300mg의 피리딘에 가하여 100℃에서 3분간 교반하였다. 5ml의 디에틸에테르를 가하여 교반하고 1시간 방치하여, 윗물을 제거하였다. 2ml의 에탄올을 가하여 교반하고, 석출물을 여취하고, 에탄올, 디에틸에테르의 순으로 세척하여 64mg의 표기 화합물을 황색분말로서 얻었다.
융점: 267-290℃ (분해)
1HNMR (d6-DMSO) δ;
4.09(m, 2H), 4.45(m, 1H), 4.63(m, 2H), 5.69(d, J=6Hz, 1H), 6.71(brs, 2H), 7.48(brs, 1H), 7.89(t, J=10Hz, 1H), 8.51(s, 1H)
(1)항균작용
상기 실시예 9, 10, 12 및 39의 화합물에 관하여, 일본 화학요법학회 표준법(CHEMOTHERAPY, 29(1), 76, 1981)에 준하여, 표준주(S. aureus 299P, S. epidermidis IFO 12293, P. aeruginosa IFO 3445)에 대한 최소발육저지농도(MIC: ㎍/ml)를 측정하였다. 결과를 표 1에 표시한다. 또한 비교로서 종래의 항균제인 시프로플록사신, 레보플록사신, 스파르플록사신 및 토수플록사신에 관하여 동일하게 최소발육저지농도(MIC: ㎍/ml)를 측정하였다. 결과를 표 1에 병기한다.
화합물 S.aureus S.epidermidis P.aeruginosa
실시예 9의 화합물 ＜0.013 0.025 0.05
실시예10의 화합물 ＜0.013 0.025 0.10
실시예12의 화합물 ＜0.013 ＜0.013 0.39
실시예39의 화합물 ＜0.013 0.025 0.05
시프로플록사신 0.10 0.39 0.20
레보플록사신 0.10 0.39 0.39
스파르플록사신 0.10 0.20 0.78
토수플록사신 0.05 0.20 0.39
표 1의 결과에서, 본 발명 화합물이 종래의 항균제를 능가하는 우수한 항균활성을 보유하는 것을 확인할 수 있다.
(2) 광독성 시험
상기 실시예 9, 10, 12 및 39의 화합물에 관하여, 다음 방법에 의하여 광독성 시험을 행하였다.
암컷 ICR 마우스(5∼6주령)에 피험화합물을 정맥내투여(40mg/kg/10ml)한 후, 자외선(320∼400nm, 1.8mW/㎠/sec)을 4시간 조사하였다. 조사 직후를 0시간으로 하고, 24, 48시간 후의 귀의 이상을 관찰하였다. 귀의 이상에 관해서는 이상없음(0점), 가벼운 홍반(1점), 중등도(中等度)의 홍반(2점), 중도(重度)의 홍반 또는 부종(3점)으로 평가하였다. 결과를 표 2에 표시한다. 또한 비교로서 종래 공지의 항균제 토수플록사신에 관해서도 동일한 시험을 행하였다. 결과를 표 2에 병기한다.
화합물 0시간
(평점, 빈도)		 24시간 48시간
실시예 9의 화합물 0, 0/3 0, 0/3 0, 0/3
실시예10의 화합물 0, 0/3 0, 0/3 0, 0/3
실시예12의 화합물 0, 0/3 0, 0/3 0, 0/3
실시예39의 화합물 0, 0/3 0, 0/3 0, 0/3
토수플록사신 1.8, 4/5 0.8, 4/5 0.2, 1/5
표 2의 결과에서, 본 발명 화합물이 극히 독성이 낮다는 것을 확인할 수 있다.
본 발명의 신규 피리돈카르복실산 유도체 및 그 염은 극히 항균효과가 높고 광독성, 세포독성이 낮기 때문에 인체 및 동물용의 의약품으로서, 또 어병약(魚病藥), 농약, 식품 보존제 등으로 널리 사용할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 항 바이러스작용, 특히 항 HIV (사람 면역 부전 바이러스) 작용을 갖는 것을 기대할 수 있고, 에이즈의 예방 또는 치료에 효과가 있다고 고려된다.

Claims (2)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 피리돈카르복실산 유도체 또는 그 염.
  2. 유효성분으로서 제 1항의 피리돈카르복실산 유도체 또는 그 염을 포함하는 항균제.
KR1020007009582A 1995-09-22 2000-08-29 신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그 염 및 이 물질을유효성분으로 하는 항균제 Expired - Lifetime KR100287984B1 (ko)

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