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DE69623358T2 - Pyridoncarbonsäurederivate als antibakterielle Wirkstoffe - Google Patents

Pyridoncarbonsäurederivate als antibakterielle Wirkstoffe

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Publication number
DE69623358T2
DE69623358T2 DE69623358T DE69623358T DE69623358T2 DE 69623358 T2 DE69623358 T2 DE 69623358T2 DE 69623358 T DE69623358 T DE 69623358T DE 69623358 T DE69623358 T DE 69623358T DE 69623358 T2 DE69623358 T2 DE 69623358T2
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DE
Germany
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compound
reaction
group
acid
amino
Prior art date
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Application number
DE69623358T
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DE69623358D1 (de
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Hirotaka Amano
Norihiro Hayashi
Yuzo Hirao
Yasuhiro Kuramoto
Yoshiko Niino
Yoshihiro Ohshita
Akira Yazaki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Publication of DE69623358T2 publication Critical patent/DE69623358T2/de
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Description

    Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyridoncarbonsäurederivate oder Salze davon mit hervorragenden antibakteriellen Eigenschaften und hervorragender oraler Absorption, sowie antibakterielle Mittel, die selbige enthalten.
    • Stand der Technik
  • Von vielen Verbindungen mit einem Pyridoncarbonsäure-Skelett ist bekannt, dass sie aufgrund ihrer hervorragenden antibakteriellen Eigenschaften und ihres breiten antibakteriellen Spektrums nützliche, synthetische antibakterielle Mittel sind. Von diesen Verbindungen finden Norfloxacin (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 53- 141286), Enoxacin (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 55-31042), Ofloxacin (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 57-46986), Ciprofloxacin (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 60-228479) und dergleichen in der klinischen Praxis zur Behandlung von Infektionen weitverbreitet Anwendung.
  • Diese Verbindungen bedürfen jedoch weiterer Verbesserungen, was die antibakteriellen Aktivitäten, die Absorption im Darm, die metabolische Stabilität sowie Nebenwirkungen und insbesondere Phototoxizität und Zytotoxizität betrifft.
  • Demgemäß ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung neue Verbindungen bereitzustellen, die derartige Aspekte erfüllen.
    • Offenbarung der Erfindung
  • In Anbetracht dieser Situation haben die Erfinder des vorliegenden Anmeldungsgegenstandes intensive Untersuchungen durchgeführt, um Verbindungen zu finden, die hervorragende synthetische Bakterizide in der klinischen Praxis sein würden, und herausgefunden, dass eine neue, durch die nachstehende Formel (1) dargestellte Verbindung gute antibakterielle Eigenschaften gegenüber gramnegativen und -positiven Bakterien sowie extrem geringe Toxizität aufweist und daher ein sehr nützliches synthetisches Bakterizid sein sollte. Die vorliegende Erfindung ist auf Basis dieses Ergebnisses gemacht worden.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Pyridoncarbonsäurederivat der obigen Formel (1), Salze davon sowie antibakterielle Mittel bereit, die das Pyridoncarbonsäurederivat oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon als ihre Wirkkomponenten enthalten.
    • Beste Art der Durchführung der Erfindung
  • Das neue Pyridoncarbonsäurederivat gemäß vorliegender Erfindung ist durch die oben gezeigte Formel (1) dargestellt.
  • Die Salze des Pyridoncarbonsäurederivats der Formel (1), wie oben beschrieben, können entweder Säureadduktsalze oder Basenadduktsalze sein. Der Begriff Salze, wie hierin verwendet, umfasst auch Chelatsalze mit einer Borverbindung. Beispiele für Säureadduktsalze sind (i) Salze mit einer Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure; (ii) Salze mit einer organischen Carbonsäure, wie z. B. Ameisensäure, Citronensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure; und (iii) Salze mit einer Sulfonsäure, wie z. B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mesitylensulfonsäure oder Naphthalinsülfonsäure, und Beispiele für Basenadduktsalze sind (i') Salze mit einem Alkalimetall, wie z. B. Natrium oder Kalium; (ii') Salze mit einem Erdalkalimetall, wie z. B. Kalzium oder Magnesium; (iii') Ammoniumsalze; (iv') Salze mit einer Stickstoff-haltigen organische Base, wie z.B. Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Cyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, 1-Ephenamin oder N,N'-Dibenzylethylendiamin. Beispiele für Borverbindungen sind Borhalogenide, wie z. B. Borfluorid, und Niederacyloxybore, wie z. B. Acetoxybor.
  • Das Pyridoncarbonsäurederivat und seine Salze gemäß vorliegender Erfindung können neben der nichtsolvatisierten Form auch in Form eines Hydrats oder eines Solvats vorliegen. Demgemäß umfasst die Verbindung gemäß vorliegender Erfindung jeweils kristalline Formen, Hydratformen und Solvatformen. Weiters können das Pyridoncarbonsäurederivat und seine Salze in Form einer optisch aktiven Substanz vorliegen, und derartige optisch aktive Substanzen fallen ebenfalls in den Schutzumfang der Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung. Außerdem können das Pyridoncarbonsäurederivat und sein Salz in Form eines (cis- oder trans-) Stereoisomers vorliegen, und solche Stereoisomere fallen ebenfalls in den Schutzumfang der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Das Pyridoncarbonsäurederivat und seine Salze gemäß vorliegender Erfindung, die durch Formel (1) wie oben beschrieben dargestellt sind, können nach jedem beliebigen Verfahren hergestellt werden, das gemäß Faktoren wie der Art des Substituenten entsprechend gewählt wird, und ein exemplarisches Verfahren ist das nachstehend beschriebene.
  • Die Verfahren werden unter Bezugnahme auf eine allgemeine Formel (1') beschrieben, wofür die hierin beanspruchten Verbindungen Ausführungsformen sind:
  • [In der Formel steht R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe; R² steht für eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkoxygruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe; R³ steht für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom; R&sup4; steht für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom; R&sup5; steht für ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte, gesättigte, zyklische Aminogruppe; R&sup6; steht für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe; X, Y und Z können gleich oder voneinander verschieden sein und stehen jeweils für ein Stickstoffatom, -CH= bzw. -CR&sup7;= (worin R&sup7; für eine Niederalkylgruppe, ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe steht) (mit der Maßgabe, dass zumindest eines von X, Y und Z das Stickstoffatom darstellt); und W steht für ein Stickstoffatom oder -CR&sup8;= (worin R&sup8; für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe steht.)]
    • (Verfahren 1)
  • Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (1') können die Verbindungen (1a), worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist und R&sup5; ein Halogenatom ist, beispielsweise nach Verfahren 1 hergestellt werden, das durch das nachstehend beschriebene Reaktionsschema dargestellt ist:
  • [worin R1a für eine Niederalkylgruppe steht; R¹&sup0; für eine Nie Niederalkylgruppe steht; L¹ für ein Halogenatom steht; R5a für ein Halogenatom steht; R2a für eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkoxygruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe oder geschützte Aminogruppe steht; R6a für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe steht; R6b für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht; und R², R³, R&sup4;, R&sup6;, X, Y, Z und W wie oben beschrieben sind.]
  • Zur besseren Veranschaulichung wird die Verbindung (1a) gemäß vorliegender Erfindung hergestellt, indem Verbindung (A) mit einem Orthoformiat, wie z. B. Methylorthoformiat oder Ethylorthoformiat, umgesetzt wird, um Acrylatderivat (B) zu erzeugen; das Acrylatderivat (B) mit einer Aminoverbindung (C) umgesetzt wird, um Verbindung (D) zu erzeugen; die Verbindung (D) zyklisiert wird, um Verbindung (E) zu erzeugen; und die Verbindung (E) hydrolysiert wird, um die Verbindung (1a) zu erhalten.
  • Die Reaktion zwischen Verbindung (A) und dem Orthoformiat wird im Allgemeinen bei 0 bis 160ºC und vorzugsweise 50 bis 150ºC üblicherweise für eine Reaktionszeit von 10 min bis 48 h und vorzugsweise 1 bis 10 h durchgeführt. Das Orthoformiat wird in äquimolarer Menge oder darüber, bezogen auf Verbindung (A), eingesetzt; vorzugsweise beträgt sie das 1- bis 10fache der molaren Menge von Verbindung (A).
  • Die Umsetzung mit Verbindung (C) kann ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Das bei dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel kann jedes beliebige Lösungsmittel sein, solange die Reaktion vom Lösungsmittel nicht beeinträchtigt wird, und Beispiele für Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglyme und Diglyme; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Pentan, Hexan, Heptan und Ligroin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; aprotische polare Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid; sowie Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Propanol. Diese Reaktion wird im Allgemeinen bei 0 bis 150ºC und vorzugsweise bei 0 bis 100ºC üblicherweise für eine Reaktionszeit von 10 min bis 48 h durchgeführt. Die Verbindung (C) wird in äquimolarer Menge oder darüber, bezogen auf Verbindung (A) eingesetzt; vorzugsweise macht sie das 1- bis 2fache der molaren Menge von Verbindung (A) aus.
  • Alternativ dazu kann Verbindung (A) mit einem Acetal, wie z. B. N,N-Dimethylformamiddimethylacetal oder N-Dimethylformamiddiethylacetal, und dann mit Verbindung (C) umgesetzt werden, um Verbindung (D) zu erzeugen. Das bei der Reaktion mit dem Acetal verwendete Lösungsmittel kann jedes beliebige Lösungsmittel sein, solange die. Reaktion durch das Lösungsmittel nicht beeinträchtigt wird, und Beispiele für Lösungsmittel sind die oben beschriebenen. Die Reaktion wird im Allgemeinen bei 0 bis 150 ºC und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 100ºC im Allgemeinen für eine Reaktionszeit von 10 min bis 48 h und vorzugsweise für 1 bis 10 h durchgeführt.
  • Als nächstes wird die Zyklisierung von Verbindung (D) zu Verbindung (E) in einem geeigneten Lösungsmittel entweder in Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen Verbindung durchgeführt. Das bei dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel kann jedes beliebige Lösungsmittel sein, solange die Reaktion nicht durch das Lösungsmittel beeinträchtigt wird, und Beispiele für Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und Monoglyme; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; Alkohole; wie z. B. Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol; und aprotische polare Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Beispiele für verwendete basische Verbindungen sind Alkalimetalle, wie z. B. metallisches Natrium und Kalium; Metallhydride, wie z. B. Natriumhydrid und Kalziumhydrid; anorganische Salze; wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Alkoxide, wie z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid; Metallfluoride, wie z. B. Natriumfluorid und Kaliumfluorid; organische Salze, wie z. B. Triethylamin und 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]-undecen (DBU). Diese Reaktion wird bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 200ºC und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 180ºC durchgeführt, und die Reaktion ist im Allgemeinen nach 5 min bis 24 h abgeschlossen. Die basische Verbindung wird in äquimolarer Menge oder darüber, bezogen auf Verbindung (D), eingesetzt; vorzugsweise macht sie das 1- bis 2- fache der molaren Menge von Verbindung (D) aus.
  • Verbindung (E) wird einer Hydrolyse unterzogen, um die Carboxylschutzgruppe R1a und/oder die Aminoschutzgruppe R2a zu beseitigen und Verbindung (1a) zu erhalten.
  • Die Hydrolyse kann unter beliebigen Bedingungen durchgeführt werden, die üblicherweise bei der Hydrolyse zum Einsatz kommen, beispielsweise in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, einer Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure und Bromwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, und in einem Lösungsmittel wie Wasser, einem Alkohol, wie z. B. Methanol, Ethanol oder Propanol, oder einem Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Keton, wie z. B. Aceton oder Methylethylketon, Essigsäure oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel. Die Reaktion wird im Allgemeinen bei Raumtemperatur bis 180ºC und vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 140ºC üblicherweise für eine Reaktionszeit von 1 bis 24 h durchgeführt.
  • Es ist anzumerken, dass im Fall er Herstellung einer Verbindung, worin R&sup6; in Formei (1) eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe ist, die Verbindung (E) zunächst durch die Umsetzungen wie oben beschrieben unter Verwendung einer Verbindung (A), worin R6a eine Halogenatom oder eine Nitrogruppe ist, als Ausgangsmaterial erzeugt wird, und die Verbindung (E1a) dann durch Aminieren des Halogenatoms oder durch Reduzieren der Nitrogruppe erzeugt wird, und die Verbindung (1a) aus Verbindung (E1a) durch Entfernung der Aminoschutzgruppe, falls notwendig, und Entfernung der Carboxylschutzgruppe abgeleitet wird.
    • (Verfahren 2)
  • Von den durch die allgemeine Formel (1) dargestellten Verbindungen können die Verbindungen, worin R&sup5; eine gegebenenfalls substituierte, gesättigte, zyklische Aminogruppe ist, beispielsweise nach/erfahren 2 hergestellt werden, das durch das nachstehend beschriebene Reaktionsschema dargestellt ist:
  • [worin R5b für eine gegebenenfalls substituierte, gesättigte, zyklische Aminogruppe steht; und R¹, R², R³, R&sup4;, R5a, R&sup6;, X, Y, Z und W wie oben definiert sind.]
  • Zur besseren Veranschaulichung wird Verbindung (G) durch Aminieren von Verbindung (F) unter Verwendung der durch die Formel R5b-H dargestellten Verbindung erhalten.
  • Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol; einem Alkohol, wie z. B. Methanol oder Ethanol; einem Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Monoglyme; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff; einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidon; Acetonitril oder Pyridin, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Neutralisierungsmittels, wie z. B. Natriumcarbonat, Kalziumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]-undecen (DBU) bei Raumtemperatur bis 160ºC. Der Reaktionszeitraum beträgt wenige Minuten bis 48 h, und vorzugsweise 10 min bis 24 h. Die Verbindung R5b-H wird in äquimolarer Menge oder darüber, bezogen auf Verbindung (F) eingesetzt; vorzugsweise macht sie das 1- bis 5fache der molaren Menge von Verbindung (Figur) aus. Es sollte festgestellt werden, dass die Verbindung (F) wie in Verfahren 1 wie oben beschrieben erhalten werden kann und dass, wenn R¹ eine Carboxylschutzgruppe ist, diese durch Hydrolyse durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden kann.
    • (Verfahren 3)
  • Von den durch die allgemeine Formel (1) dargestellten Verbindungen können die Verbindungen, worin R¹ eine Carboxylschutzgruppe ist, beispielsweise nach Verfahren 3 hergestellt werden, das durch das nachstehend beschriebene Reaktionsschema dargestellt ist:
  • [worin R1b eine Carboxylschutzgruppe darstellt; L² ein Halogenatom darstellt; und R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, X, Y, Z und W wie oben definiert sind.]
  • Zur besseren Veranschaulichung wird Verbindung (I) durch Umsetzen von Verbindung (H) mit einer Halogenverbindung R1b-L² erhalten. Zu den Lösungsmitteln, die bei dieser Reaktion eingesetzt werden können, zählen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol und Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid und Chloroform; aprotische polare Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid; und inerte Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril. Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise Raumtemperatur bis 100ºC. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dicyclohexylamin, DBU, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydroxid, durchgeführt. Es ist anzumerken, dass Verbindung (H) nach Verfahren 1 und Verfahren 2 wie oben beschrieben erhalten werden kann.
  • Wenn Aminogruppe, Iminogrupppe, Hydroxygruppe, Mercaptogruppe, Carboxylgruppe oder dergleichen, die nicht an der Reaktion beteiligt sind, in den Ausgangsmaterialien der Verfahren 1, 2 und 3, wie oben beschrieben, vorhanden ist, kann eine solche Gruppe während der Reaktion geschützt werden, und die Schutzgruppe kann nach dem Abschluss der Reaktion nach einem herkömmlichen Verfahren entfernt werden. Bei der in einem solchen Fall verwendeten Schutzgruppe kann es sich um jede beliebige Gruppe handeln, solange die Schutzgruppe von der durch die Reaktion erzeugten Verbindung gemäß vorliegender Erfindung entfernt werden kann, ohne dass deren Struktur zerstört wird, und vorzugsweise kann jede beliebige Gruppe eingesetzt werden, die üblicherweise auf dem Gebiet von Peptid-, Aminozucker- und Nukleinsäure-Chemie zum Einsatz kommt ("Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Aufl., T. W. Green und P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., 1991).
  • 1) J. Heterocyclic Chem. 22, 1033 (1985)
  • 2) Liebigs Ann. Chem. 29 (1987)
  • 3) J. Med. Chem. 31, 991 (1988)
  • 4) J. Org. Chem. 35, 930 (1970)
  • 5) Offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 62-246541
  • 6) Offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 62-26272
  • 7) Offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 63-145268
  • 8) J. Med. Chem. 29, 2363 (1986)
  • 9) J. Fluorin Chem. 28, 3611 (1985)
  • 10) Offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 63-198664
  • 11) Offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 63-264461
  • 12) Offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 63-104974
  • 13) Europäische Patentanmeldung Nr. 230948
  • 14) Offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 2-282384
  • 15) Veröffentliche japanische Übersetzung der internationalen PCT-Veröffentlichung zu Patentanmeldung Nr. 3-502452
  • 16) J. Het. Chem. 27, 1609 (1990)
  • Die Ausgangsverbindung (C) kann nach jedem beliebigen Verfahren hergestellt werden, und ein Beispiel für das Herstellungsverfahren wird nachstehend beschrieben.
  • Die Ausgangsverbindung (C) kann erhalten werden, indem das Halogenatom, das an das Kohlenstoffatom gebunden ist, das den 6-gliedrigen Ring bildet, nach einer bekannten Halogen-Amin-Substitutionsreaktion durch ein Amin, wie z. B. Ammoniak, ein Alkylamin, Benzylamin oder dergleichen, ersetzt wird. Es ist anzumerken, dass, wenn als Amin ein substituiertes Amin, wie z. B. ein Alkylamin oder Benzylamin, verwendet wird, der Substituent der substituierten Aminosäure nach einem herkömmlichen Verfahren geeignet eliminiert werden kann, wie im nachstehenden Reaktionsschema gezeigt. Wenn R2a eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe oder eine Aminogruppe ist, die mit einer Schutzgruppe substituiert ist, kann eine ähnliche Halogen-Amin-Substitutionsreaktion durchgeführt werden.
  • [In der Formel steht Hal für ein Halogenatom, wie z. B. F oder Cl; Hc·NH und Hc'·NH sind jeweils eine substituiere Aminogruppe oder eine mit einer Schutzgruppe substituierte Aminogruppe; Hc·NH&sub2; und Hc'·NH&sub2; sind das jeweile Amin davon. R2b steht für eine Hydroxylgruppe oder Eine Niederalkoxygruppe. R³, X, Y und Z sind wie oben definiert.]
  • Wenn kein leicht verfügbares Kandidaten-Ausgangsmaterial, nämlich die Di-Halogensubstituierte, Stickstoff-hältige Verbindung mit sechsgliedrigem Ring mit den Substituenten, die den Substituenten (R³ und, wenn X, Y und Z -CR&sup7;= oder -CH= sind, R&sup7; oder Halogen) auf dem Stickstoff-hältigen sechsgliedrigen Ring der Zielsubstanz entsprechen, vorhanden ist, kann die Zielsubstanz hergestellt werden, indem als Ausgangsmaterial eine leichter verfügbare Di-Halogensubstituierte, Stickstoff-hältige Verbindung mit sechsgliedrigem Ring verwendet wird. Zur besseren Veranschaulichung kann eine geeignete Substituenten-Austauschreaktion gleichzeitig mit der Halogen-Amin-Austauschreaktion durch die substituierte Aminogruppe durchgeführt werden. Beispiele für nützliche Substituentenaustauschreaktionen sind Verfahren, worin das Halogenatom durch eine Aminogruppe ersetzt wird, und die Aminogruppe in einer Reaktion, wie z. B. der Sandmeyer-Reaktion oder der Schiemann-Reaktion, durch ein weiteres Halogenatom oder eine Cyanogruppe weiter ersetzt wird; Verfahren, worin das. Halogenatom durch eine Hydroxylgruppe ersetzt: wird und die Hydroxylgruppe weiters durch ein weiteres Halogenatom ersetzt wird, indem ein Phosphorhalogenid oder ein Phosphoroxidhalogenid verwendet wird; Verfahren, worin das Bromatom oder das Chloratom durch ein Fluoratom ersetzt wird, indem ein Reagens wie Kaliumfluorid verwendet wird; Verfahren, worin das Halogenatom durch Hydrierung durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird; Verfahren, worin die Alkoxycarbonylgruppe oder die Acylgruppe unter Verwendung einer Hydridverbindung zu einer Niederalkylgruppe reduziert wird; Verfahren, worin die Carboxylgruppe durch Decarboxylierung durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird; und eine Kombination der obigen Verfahren. Es ist anzumerken, dass, wenn die Verbindung mit der so eingeführten Aminogruppe oder Hydroxylgruppe einer weiteren Substituentenaustauschreaktion unterzogen wird, der Schutz der Aminogruppe oder der Hydroxylgruppe manchmal erforderlich ist. In einem solchen Fall kann der Schutz durch Phthalimidierung im Fall der Aminogruppe und durch Benzyloxidierung im Fall der Hydroxylgruppe erreicht werden. Die geschützte Gruppe kann in einer geeigneten nachfolgender Stufe entfernt werden. Das im oben gezeigten Reaktionsschema durch Hal dargestellte Halogenatom, das an der Halogen-Amin-Austauschreaktion beteiligt ist, ist nicht auf einen bestimmten Typ beschränkt. Das Halogenatom ist jedoch vorzugsweise ein Fluoratom mit hoher Reaktivität. In einem solchen Fall kann, wenn das Fluoratom als Substituent an einer der hochreaktiven anderen Stellen vorhanden ist, eine solche Stelle geschützt werden, indem das Fluoratom durch die oben beschriebenen Reaktionen durch ein anderes Halogenatom, wie z. B. ein Bromatom oder ein Chloratom, ersetzt wird.
  • Alternativ dazu kann die Ausgangsverbindung (C) erzeugt werden, indem die Nitrogruppe durch ein normales Verfahren, wie im nachstehenden Reaktionsschema gezeigt, zu einer Aminogruppe reduziert wird.
  • [In der Formel sind R2b, R³, X, Y und Z wie oben definiert.]
  • Die so erhaltene Verbindung gemäß vorliegender Erfindung wird nach einem Standardverfahren isoliert und gereinigt. Die Verbindung wird je nach den Bedingungen der Isolierung und der Trennung in Form eines Salzes, einer freien Carbonsäure oder eines freien Amins erhalten. Die Formen der Verbindung können jedoch beliebig ineinander übergeführt werden, und die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der gewünschten Form hergestellt werden.
  • Aus der durch die obige allgemeine Formel (1) dargestellten Verbindung oder ihrem Salz kann eine antibakterielle Zusammensetzung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger formuliert werden, der zur parenteralen Verabreichung, wie z. B. Injektion, transrektaler Verabreichung oder als Augentropfen, oder zur oralen Verabreichung in fester oder flüssiger Form geeignet ist.
  • Wenn die antibakterielle Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung in Form einer Injektion vorliegt, kann sie in Form einer Lösung, einer Suspension oder einer Emulsion in pharmazeutisch annehmbarem, sterilisiertem Wasser oder einem nichtwässrigen Medium vorliegen. Beispiele für geeignete nichtwässrige Träger, Verdünner, Medien und Vehikel sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle, wie z. B. Olivenöl, sowie organische Ester, die zur Injektion geeignet sind, wie z. B. Ethyloleat. Eine solche Zusammensetzung kann auch Additive, wie z. B. Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoron und Dispergiermittel, enthalten. Die Zusammensetzung kann beispielsweise durch Filtration durch ein Filter zur Bakterienbeseitigung oder durch Aufnahme eines Sterilisators in Form eines Sterilisators oder einer sterilen festen Zusammensetzung, die in einem sterilisierbaren Medium zur Injektion unmittelbar vor ihrer Verwendung löslich ist, sterilisiert werden.
  • Ein Präparat zur Verabreichung als Augentropfen kann zusätzlich zur erfindungsgemäßen Verbindung vorzugsweise ein Solubilisierungsmittel, ein Konservierungsmittel, ein Isotonisierungsmittel, einen Verdicker und dergleichen enthalten.
  • Feste Präparate zur oralen Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. Bei der Herstellung derartiger fester Präparate werden die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung typischerweise mit zumindest einem inerten Verdünner, wie z. B. Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Das Präparat kann auch andere Substanzen als die inerten Verdünner enthalten, wie z. B. Gleitmittel (beispielsweise Magnesiumstearat usw.). Im Fall von Kapseln, Tabletten oder Pillen kann das Präparat auch einen Puffer umfassen. Die Tabletten und die Pillen können einen darmlöslichen Überzug aufweisen.
  • Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die einen inerten Verdünner enthalten, der nach dem Stand der Technik normalerweise verwendet wird, wie beispielsweise Wasser. Zusätzlich zu einem solchen inerten Verdünner kann die Zusammensetzung auch Additive, wie z. B. Netzmittel, Emulgatoren, Suspendiermittel sowie Süßungsmittel, Würzmittel und Geschmacksstoffe, enthalten.
  • Präparate zur enteralen Verabreichung können zusätzlich zur Verbindung gemäß vorliegender Erfindung vorzugsweise einen Exzipienten, wie z. B. Kakaobutter, oder Suppositorienwachs enthalten.
  • Die Dosierung der Verbindung gemäß vorliegender Erfindung variiert je nach der Beschaffenheit der verabreichten Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem gewünschten Behandlungszeitraum und anderen Faktoren. Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung werden jedoch typischerweise in einer Menge von etwa 0,1 bis 1.000 mg/kg pro Tag und insbesondere etwa 0,5 bis 100 mg/kg pro Tag verabreicht. Falls gewünscht kann eine solche Dosis in 2 bis 4 Teilmengen verabreicht werden.
  • Die neuen Pyridoncarbonsäurederivate und Salze gemäß vorliegender Erfindung weisen sehr starke antibakterielle Wirkung sowie niedrige Phototoxizität und Zytotoxizität auf, und sind daher weitverbreitet als Pharmazeutika für Menschen und Tiere sowie als Pharmazeutika für Fische, als Pestizide, als Nahrungsmittelkonservierungsmittel und dergleichen anwendbar. Es ist auch zu erwarten, dass die Verbindung gemäß vorliegender Erfindung antivirale Eigenschaften und insbesondere Anti-HIV- (Human-Immunschwächevirus-) Wirkung aufweist und bei der Vorbeugung gegen und der Behandlung von AIDS wirksam ist.
  • Als nächstes wird die vorliegende Erfindung detaillierter unter Bezugnahme auf Beispiele und Bezugsbeispiele beschrieben, die den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung keineswegs einschränken sollen.
    • [Bezugsbeispiel 1] Synthese von 2-(t-Butylamino)-3,5,6-trifluorpyridin
  • Zu 40 ml Acetonitril wurden 11,0 g 2,3,5,6-Tetrafluorpyridin und 18,5 g t-Butylamin zugegeben, das Gemisch wurde bei 60ºC 3 Tage lang gerührt, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden abdestilliert. Dem Rückstand wurden 100 ml Chloroform zugegeben, und das Gemisch wurde mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was 9,7 g der Titelverbindung als blassgelbes Öl ergab.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ; 1.45 (s, 9H), 4.40 (brs, 1H), 7.16 (ddd, J = 7 Hz, 8 Hz, 9 Hz, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 2] Synthese von 2-Benzylamino-6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin
  • Zu 20 ml N-Methylpyrrolidon wurden 9,7 g 2-(t-Butylamino)-3,5,6-trifluorpyridin gemeinsam mit 15,5 g Benzylamin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 160ºC einen Tag lang gerührt und abkühlen gelassen. Nach Zugabe von 50 ml Chloroform wurde das Gemisch dreimal mit 500 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was 16,5 g der Titelverbindung als dunkelgrünes Öl ergab.
    • [Bezugsbeispiel 3] Synthese von 2-Amino-6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin
  • Zu 60 ml Methanol wurden 10,7 g des rohen 2-Benzylamino-6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridins, wie oben beschrieben, gemeinsam mit 1,10 g 10%igem Palladium/Aktivkohle und 3,8 g konzentrierter Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde einen Tag lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 150 ml Chloroform zugegeben, und das Gemisch wurde mit 80 ml 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, und die Wäschen wurden wieder mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde Chromatographie (Kieselgel: 100 g, Elutionsmittel: Chloroform : n-Hexan = 2 : 1, danach Chloroform) unterzogen, was 3,3 g der Titelverbindung als blassbraunes Öl ergab.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ; 1.43 (s, 9H), 4.11 (brs, 2H), 6.94 (t, J = 10 Hz, 1H)
    • [Beispiel 1] Synthese von Ethyl-1-[6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin-2-yl]-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo- 1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 15 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat, das nach einem herkömmlichen Verfahren aus 4,20 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 3,30 g 2-Amino-6-(6-butylamino)- 3,5-difluorpyridin zugegeben. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, was einen organgefarbenen, festen Rückstand ergab. Diesem Rückstand wurden 4,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 8 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 10 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde getrennt, indem 50 ml Chloroform und 500 ml destilliertes Wasser zugegeben wurden, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 500 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 4,67 g der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Schmelzpunkt: 203 bis 205ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ; 1.39 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.70 (brs, 1H), 7.21 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8 Hz, 10H), 8.50 (s, 1H)
    • [Beispiel 2] Synthese von Ethyl-8-brom-1-[6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin-2-yl]-6,7-difluor-4-oxo- 1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 5 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-brom-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat, das nach einem herkömmlichen Verfahren aus 1,32 g Ethyl-3-brom-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurde 2-Amino-6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin zugegeben, bis der Abschluss des Umsatzes in die Aminoacrylat-Form durch Verfolgung der Reaktion mittels DC bestätigt war. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, was einen gelben, festen Rückstand ergab. Diesem Rückstand wurden 1,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 2 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 15 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde durch Zugabe von 30 ml Chloroform und 300 ml destilliertem Wasser getrennt, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 1,41 g der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Schmelzpunkt: 198 bis 203ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ; 1.38 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H);, 4.71 (brs, 1H), 7.20 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 9 Hz, 10H), 8.54 (s, 1H)
    • [Beispiel 3] Synthese von Ethyl-1-[6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin-2-yl]-6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4- dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 1 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)acrylat, das nach einem normalen Verfahren aus 0,27 g Ethyl-2,3,4,5-tetrafluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurde 2-Amino-6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin zugegeben, bis der Abschluss des Umsatzes in die Aminoacrylat-Form durch Überwachung der Reaktion mittels DC bestätigt wurde. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 0,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 15 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde getrennt, indem 30 ml Chloroform und 300 ml destilliertes Wasser zugegeben wurden, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, um 0,15 g der Titelverbindung als farbloses Pulver zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 174 bis 178ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ; 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.71 (brs, 1H), 7.25 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.16 (ddd, J = 2 Hz, 8 Hz, 10H), 8.48 (s, 1H)
    • [Beispiel 4] Synthese von Ethyl-1-[6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin-2-yl]-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4- dihydro-1,8-naphthylidin-3-carboxylat
  • Zu 1 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)acrylat, das nach einem normalen Verfahren aus 0,27 g Ethyl-2,6-dichlor-5-fluornicotinoylacetat hergestellt worden war, wurde 2-Amino-6-(t-butyl)amino-3,5-difluorpyridin zugegeben, bis der Abschluss des Umsatzes in die Aminoacrylat-Form durch Überwachung der Reaktion mittels DC bestätigt wurde. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 0,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC für 15 min gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde getrennt, indem 30 ml Chloroform und 300 ml destilliertes Wasser zugegeben wurden, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 0,19 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle ergab.
  • Schmelzpunkt: 158 bis 160ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ; 1.39 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.68 (brs, 1H), 7.27 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7 Hz), 8.75 (s, 1H)
    • [Beispiel 5] Synthese von 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu einem Lösungsgemisch aus 10 ml 4 N Salzsäure und 10 ml Essigsäure wurden 4,10 g Ethyl-1-[6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin-2-yl]-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss 5 h lang gerührt. Nach Zugabe von 20 ml destilliertem Wasser wurde die Lösung abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 3,32 g der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Schmelzpunkt: 280 ºC oder darüber
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ; 6.80 (s, 2H), 7.99 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 4] Synthese von 2-Benzylamino-3,5,6-trifluorpyridin
  • Zu 50 ml Acetonitril wurden 12,0 g 2,3,5,6-Tetrafluorpyridin und 18,0 g Benzylamin zugegeben, das Gemisch wurde unter Rückfluss 2 h lang gerührt, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden abdestilliert. Dem Rückstand wurden 150 ml Ethylacetat zugegeben, und das Gemisch wurde zweimal mit 150 ml destilliertem Wasser und 150 ml 10%iger wässriger Citronensäurelösung gewaschen. Die Ethylactatphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was 16,0 g der Titelverbindung als blassgelbes Öl ergab.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ; 4.58 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.81 (brs, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.35 (m, 5H)
    • [Bezugsbeispiel 5] Synthese von 2-Amino-3,5,6-trifluorpyridin
  • Zu 40 ml Methanol wurden 7,60 g des rohen 2-Benzylamino-3,5,6-trifluropyridins, wie oben beschrieben, gemeinsam mit 0,55 g 10%igem Palladium/Aktivkohle und 2 ml Essigsäure zugegeben, und das Gemisch wurde bei 50ºC für einen Tag hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Niederschlag wurde in n-Hexan dispergiert und abfiltriert, was 3,85 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff ergab.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ; 4.53 (brs, 2H), 7.27 (m, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 6] Synthese von 2-Amino-3,5-difluor-6-(p-methoxybenzylaminio)pyridin
  • Zu 10 ml N-Methylpyrrolidon wurden 3,90 g 2-Amino-3,5,6-trifluorpyridin und 7,60 g p-Methoxybenzylamin zugegeben, und das Gemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 140ºC einen Tag lang gerührt und abkühlen gelassen. Der Lösung wurden 50 ml Chloroform zugegeben, und die Lösung wurde dreimal mit 500 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde Chromatographie (Kieselgel: 32 g; Elutionsmittel: Chloroform) unterzogen, was 4,50 g der Titelverbindung als blassgelbes rohes Öl ergab.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ; 3.80 (s, 3H), 4.18 (brs, 1H), 4.49 (brs, 3H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 10 Hz, 2H)
    • [Beispiel 6] Synthese von Ethyl-8-chlor-1-[3,5-difluor-6-(p-methoxybenzylamino)pyridin-2-yl]-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinelin-3-carboxylat
  • Zu 18 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat, das nach einem normalen Verfahren aus 2,52 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurde 2-Amino-3,5-difluor-6-(p-methoxybenzylamino)pyridin zugegeben. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, dem Rückstand wurden 2,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 6 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC für 15 min gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde getrennt, indem 50 ml Chloroform und 500 ml destilliertes Wasser zugegeben wurden, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, was 3,20 g der Titelverbindung als gelbes Pulver ergab.
  • Schmelzpunkt: 197 bis 200ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ; 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.48 (m, 2H), 5.10 (brs, 1H), 6.83 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8 Hz, 9 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H)
    • [Beispiel 7] Synthese von 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu einem Lösungsgemisch aus 6 ml 4 N Salzsäure und 6 ml Essigsäure wurden 3,00 g Ethyl-8-chlor-1-[3,5-difluor-6-(p-methoxybenzylamino)pyridin-2-yl]-6,7-difluor-4-oxo-1,4- dihydrochinolin-3-carboxylat zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren 16 h lang rückflusserhitzt. Die Lösung wurde abkühlen und stehen gelassen, der Niederschlag wurde abdekantiert und durch Zugabe einer geringen Menge an destilliertem Wasser, Schütteln, Stehenlassen und Dekantieren gewaschen. Dem Niederschlag wurden 10 ml Ethanol zugegeben, das Gemisch wurde unter Rühren 1 h lang rückflusserhitzt, abkühlen und stehen gelassen, und der Niederschlag wurde abdekantiert. Diesem Niederschlag wurden erneut 10 ml Chloroform zugegeben, das Gemisch wurde unter Rückfluss 1 h lang gerührt und abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 1,25 g der Titelverbindung als blassbraunes Pulver ergab:
    • [Beispiel 12] Synthese des 3-Hydroxyazetidinsalzes von 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6- fluor-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 800 mg Acetonitril wurden 100 mg 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7- difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 60 mg 3-Hydroxyazetidinhydrochlorid und 150 mg N-Methylpyrrolidin zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h lang rückflusserhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 56 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Schmelzpunkt: 185 bis 190ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ; 3.45 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 6.70 (brs, 2H), 7.80 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H)
    • [Beispiel 13] Synthese des N-Methylpyrrolidinsalzes von 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl-8-chlor-6- fluor-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 2000 mg N,N-Dimethylformamid wurden 300 mg 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2- yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 110 mg 3-Hydroxyazetidinhydrochlorid und 300 mg N-Methylpyrrolidin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 80ºC 10 h lang gerührt. Nach Zugabe von 2 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 222 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Schmelzpunkt: 234 bis 238ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ; 1.67 (m, 4H), 2.24 (s, 1H), 2.38 (m, 4H), 4.18 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.71 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 6.75 (brs, 2H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H)
    • (1) Antibakterielle Wirkung
  • Die Verbindung aus Beispiel 12, wie oben beschrieben, würde gemäß dem Standard- Verfahren der Japan Chemotherapy Society (Chemotherapy 29(1), 76 [1981]) unter Einsatz der Standard-Stämme (S. aureus 209P, S. epidermidis IFO 12293, P. aeruginosa IFO 3445) bezüglich der minimalen wachstumshemmenden Konzentration (MIC, ug/ml) bewertet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt. Es ist festzustellen, dass Ciprofloxacin, Levofloxacin, Sparfloxacin und Tosufloxacin, die herkömmliche Bakterizide sind, zu Vergleichszwecken ebenfalls bezüglich ihrer minimalen wachstumshemmenden Konzentration (MIC, ug/ml) bewertet wurden. Die Ergebnisse werden ebenfalls in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
  • Die in Tabelle 1 angeführten Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragende antibakterielle Wirkung zeigen, die jener von herkömmlichen Bakteriziden überlegen ist.
    • (2) Phototoxizitätstest
  • Die Verbindung aus Beispiel 12, wie oben beschrieben, wurde nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren einem Phototoxizitätstest unterzogen.
  • Weiblichen ICR-Mäusen (5 bis 6 Wochen alt) wurde die Testverbindung (40 mg/kg/10 ml) intravenös verabreicht, und sie wurden für 4 h mit UV-Licht (320 bis 400 nm, 1,8 mW/cm²/s) bestrahlt. Anomalien in den Ohren wurden nach 0 h (unmittelbar nach der Bestrahlung) und nach 24 Eis 38 h überprüft. Die Ohren-Anomalien wurden nach den folgenden Kriterien beurteilt: keine Anomalien (0 Punkte), sehr Leichtes Erythem (1 Punkt), gut definiertes Erythem (2 Punkte), mäßiges bis starkes Erythem und Ödem-Bildung (3 Punkte). Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt. Tosufloxacin, das ein bekanntes, herkömmliches andbakterielles Mittel ist, wurde zu Vergleichszwecken ebenfalls auf ähnliche Weise getestet. Die Ergebnisse werden ebenfalls in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
  • Die in Tabelle 2 gezeigten Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung gemäß vorliegender Erfindung sehr geringe Toxizität aufwies.

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1. Pyridoncarbonsäureverbindung der Formel:
oder ein Salz davon.
2. Verwendung der Verbindung oder eines Salzes nach Anspruch 1 als antibakterielles Mittel.
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