CN114539213A - 一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114539213A CN114539213A CN202210177192.8A CN202210177192A CN114539213A CN 114539213 A CN114539213 A CN 114539213A CN 202210177192 A CN202210177192 A CN 202210177192A CN 114539213 A CN114539213 A CN 114539213A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- fluoro
- chloro
- dihydro
- oxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用，本发明公开的氟喹诺酮类化合物抗菌谱广，有非常好的抑制或杀菌活性，因此具有较好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
喹诺酮是一类具有吡啶酮酸并联苯或吡啶等芳香环结构骨架的化合物。喹诺酮类抗生素含有4-喹诺酮双环核心结构，第一个喹诺酮类抗生素通常被认为是萘啶酸，是合成抗疟疾化合物氯喹时意外发现的副产物。1962年，Lescher发现萘啶酸对各种革兰氏阴性杆菌具有中等活性。上世纪70-80年代，氟喹诺酮类药物的发现推动了喹诺酮类药物的快速发展，并使其表现出比第一代喹诺酮类药物更宽的活性谱和更好的药代动力学。氟喹诺酮类药物，如环丙沙星和氧氟沙星，不仅对革兰阴性菌和革兰阳性菌都有作用，而且还可以抑制结核杆菌。氟喹诺酮类抗菌素经过50多年的发展，已经己成为继头孢菌素之后目前临床上使用最为广泛的一类广谱、高效、低毒性的一线抗感染化疗药物。然而，随着这类药物的广泛使用甚至滥用，细菌耐药性逐年增加，己成为世界范围的棘手问题。甚至出现了抗生素限制使用(限抗)的问题。因此，开发更具特点的优秀氟喹诺酮类抗菌药势在必行。
德拉沙星(Delafloxacin)是由日本Wakunaga制药公司和美国Melinta生物公司共同研究开发的最新一代广谱氟喹诺酮抗菌药物，于2017年被FDA批准用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(Expert Opinion on Investigational Drugs,2015,24,433-442；Infection and Drug Resistance,2018,11,479-488.)。德拉沙星化学名称为1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，德拉沙星的化学结构与其他大多数氟喹诺酮类药物不同，主要体现在以下3点：1)它在C-7位缺乏强碱性基团，使其呈弱酸性，可以增强在弱酸性环境中的抗菌活性；2)C-8位的氯(与C-6位的氟一致)会对芳环产生强烈的吸电子效应，有助于提高分子的稳定性；3)在N-1位上存在一个6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基取代，与其他氟喹诺酮类相比，可以形成更大的分子表面(Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials,2016,15,34.)。临床研究显示德拉沙星相比于其他喹诺酮类药物，德拉沙星的抗菌谱更广，抗菌效果更佳，尤其对革兰氏阳性菌抗菌性的增大，使其在未来抗菌药市场具有很强的竞争性，可以用于治疗多种疾病。
发明内容
本发明就是在此背景下，对氟喹喏酮药物德拉沙星的结构进行改造，提供了一系列未报道的抗菌谱广、抗菌活性强、毒副作用较低的喹诺酮类化合物及其制备方法和应用，该喹诺酮类化合物在抗菌活性测试中显现良好的结果。
为实现上述目的，所采取的技术方案：一种如式(I)所示的氟喹诺酮类化合物，或其盐或水合物：
其中，R1、R2、R3、R4分别为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C5～C6环烷基、C1～C6烷基氧基、C1～C6羟基亚烷基、C1～C6烷基巯基、C1～C6巯基亚烷基、C1～C6烷基氨基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、一氟甲基、一氟甲氧基中的一种；R5为C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、NRbRc或多元杂环基。
优选地，所述R1、R2、R3、R4分别为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基中的一种；所述R5为NRbRc或多元杂环基。
优选地，所述R1、R2、R3、R4分别为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基中的一种；所述R5为NH(CH3)、NH(CH2CH2CH3)、NH(CH2CH2CH2CH3)、N(CH2CH2CH3)2、N(CH3)(CH2CH3)、N(CH3)(CH2CH2CH3)、N(CH3)(CH2CH2CH2CH3)、N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)、N(CH2CH3)(CH2CH2CH2CH3)、
或多元杂环基。
优选地，所述R1、R2、R3、R4分别为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基中的一种；所述R5为
优选地，所述氟喹诺酮类化合物选自：
化合物1
1-(2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(环丙基(甲基)氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物2
1-(2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(环丁基(甲基)氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物3
1-(2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-吡咯烷基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物4
1-(2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物5
1-(6-甲基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-环丁胺基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物6
1-(6-甲基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物7
1-(5-乙基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(环戊基(甲基)氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物8
1-(5-乙基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-环戊基氨基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物9
1-(4-甲氧基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(环己基(甲基)氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物10
1-(4-甲氧基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物11
1-(3,5-二甲基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物12
1-(3-溴-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(4-甲基哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物13
1-(3-溴-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物14
1-(4-氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物15
1-(4-氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物16
1-(5-氯-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物17
1-(5-氯-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-吗啉-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物18
1-(6-羟基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物19
1-(6-羟基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-硫代吗啉-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物20
1-(6-巯基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物21
1-(6-巯基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌啶基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物22
1-(3-氰基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物23
1-(3-氰基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-吡咯烷基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物24
1-(4-硝基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物25
1-(4-硝基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物26
1-(4-三氟甲基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物27
1-(4-三氟甲基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-氨基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物28
1-(5-三氟甲氧基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物29
1-(5-三氟甲氧基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-氨基氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物30
1-(6-二氟甲基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物31
1-(4-二氟甲氧基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物32
1-(3-碘-5-溴-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物33
1-(3-硝基-6-氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物34
1-(2-喹啉基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸。
优选地，所述盐为所述氟喹诺酮类化合物与酸所形成的盐，所述酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸或苹果酸。
优选地，所述水合物的结晶水数目为0-16中的任意实数。
本发明提供了一种上述所述的氟喹诺酮类化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
将3-氯-2,4,5-三氟苯甲酰氯和N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯发生加成偶联反应后，再与取代的2-氨基吡啶进行取代反应，随后通过分子内亲核取代进行环合，再水解得到化合物V，最后通过与仲胺进行芳香亲核取代反应后得到所述氟喹诺酮类化合物；所述制备方法的反应式如下：
本发明提供了一种药物组合物，包含上述所述的氟喹诺酮类化合物或其盐或水合物，以及药学上可接受的载体。
本发明提供了上述所述的氟喹诺酮类化合物或其盐或水合物或上述所述的药物组合物在制备抗菌药物中的应用。
有益效果：
本发明提供了一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用，本发明公开的氟喹诺酮类化合物抗菌谱广，有非常好的抑制或杀菌活性，因此具有较好的应用前景。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：1-(2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(环丙基(甲基)氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物1)的制备：
a)将N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯(3.1g,24.0mmol)，三乙胺(2.6g,26.2mmol)，甲苯(40mL)混合，滴加3-氯-2,4,5-三氟苯甲酰氯(5g,21.8mmol)甲苯(20mL)混合溶液，加热至50℃，TLC监控约1小时反应完毕，浓缩，得化合物II 7.3g，收率99％。LC/MS[M+H]+＝336.05、[M+Na]+＝358.08、[M+K]+＝374.04。
b)将化合物II(7g,20.8mmol),乙醇(70mL)，冰醋酸(3mL)混合，室温下滴加2-氨基吡啶(2.1g,22.8mmol)的乙醇溶液,滴加完毕加热至40℃，TLC监控反应完毕后，冷却，反应液中缓慢加入适量水，搅拌过滤，干燥后得化合物III 7.6g，收率95％。LC/MS[M+H]+＝385.05、[M+Na]+＝407.06、[M+K]+＝423.05。
c)将化合物III(7.6g,19.7mmol)，无水碳酸钾(4.1g,29.6mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(50mL)混合，加热至90℃搅拌2小时，TLC监控反应完毕后，冷却，反应液中缓慢加入适量水，搅拌过滤，干燥后得化合物IV 6.9g，收率96％。LC/MS[M+H]+＝365.04、[M+Na]+＝387.06、[M+K]+＝403.04。
d)将化合物IV(6.9g,18.9mmol)，乙酸(20mL)，6M HCl(4mL)混合，加热至90-95℃回流反应4小时，TLC监控反应完毕后，冷却，反应液中缓慢加入适量水，搅拌过滤，水洗滤饼至中性，干燥后得化合物V 6.0g，收率94％。LC/MS[M+H]+＝337.01、[M+Na]+＝359.03、[M+K]+＝375.04。
e)将化合物V(1.7g，5.0mmol)加入到N-甲基环丙胺(0.5g，7.5mmol)、三乙胺(1.0g，10.0mmol)和乙腈(20mL)的悬浮液中，然后将混合物回流直至通过TLC检测(通常5-8小时)不存在起始原料。将溶液冷却至室温并过滤，滤饼用水和乙醚洗涤后得粗产物。随后通过重结晶(DMF/EtOH)纯化后得到目标产物1-(2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(环丙基(甲基)氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸1.1g，收率56％。LC/MS[M+H]+＝388.08、[M+Na]+＝410.05、[M+K]+＝426.01。
实施例2：1-(2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(环丁基(甲基)氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物2)的制备：
将化合物V(1.7g，5.0mmol)加入到N-甲基环丙胺(0.6g，7.5mmol)、三乙胺(1.0g，10.0mmol)和乙腈(20mL)的悬浮液中，然后将混合物回流直至通过TLC检测(通常5-8小时)不存在起始原料。将溶液冷却至室温并过滤，滤饼用水和乙醚洗涤后得粗产物。随后通过重结晶(DMF/EtOH)纯化后得到目标产物1-(2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(环丁基(甲基)氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸1.2g，收率60％。LC/MS[M+H]+＝402.08、[M+Na]+＝424.09、[M+K]+＝440.06。
实施例3：1-(2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-吡咯烷基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物3)的制备：
将化合物V(1.7g，5.0mmol)加入到四氢吡咯(0.5g，7.5mmol)、三乙胺(1.0g，10.0mmol)和乙腈(20mL)的悬浮液中，然后将混合物回流直至通过TLC检测(通常5-8小时)不存在起始原料。将溶液冷却至室温并过滤，滤饼用水和乙醚洗涤后得粗产物。随后通过重结晶(DMF/EtOH)纯化后得到目标产物1-(2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(环丁基(甲基)氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸1.0g，收率53％。LC/MS[M+H]+＝388.08、[M+Na]+＝410.05、[M+K]+＝426.08。
实施例4：1-(2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物4)的制备：
将化合物V(1.7g，5.0mmol)加入到无水哌嗪(0.6g，7.5mmol)、三乙胺(1.0g，10.0mmol)和乙腈(20mL)的悬浮液中，然后将混合物回流直至通过TLC检测(通常5-8小时)不存在起始原料。将溶液冷却至室温并过滤，滤饼用水和乙醚洗涤后得粗产物。随后通过重结晶(DMF/EtOH)纯化后得到目标产物1-(2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(环丁基(甲基)氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸1.3g，收率65％。LC/MS[M+H]+＝403.09、[M+Na]+＝425.08、[M+K]+＝441.09。
实施例5：1-(6-甲基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-环丁胺基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物5)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物5，收率62％。LC/MS[M+H]+＝403.09、[M+Na]+＝425.08、[M+K]+＝441.09。
实施例6：1-(6-甲基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物6)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物6，收率58％。LC/MS[M+H]+＝417.11、[M+Na]+＝439.10、[M+K]+＝455.11。
实施例7：1-(5-乙基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(环戊基(甲基)氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物7)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物7，收率49％。LC/MS[M+H]+＝444.14、[M+Na]+＝466.13、[M+K]+＝482.11。
实施例8：1-(5-乙基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-环戊基氨基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物8)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物8，收率53％。LC/MS[M+H]+＝430.13、[M+Na]+＝452.15、[M+K]+＝468.13。
实施例9：1-(4-甲氧基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(环己基(甲基)氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物9)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物9，收率56％。LC/MS[M+H]+＝460.14、[M+Na]+＝482.14、[M+K]+＝498.14。
实施例10：1-(4-甲氧基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物10)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物10，收率63％。LC/MS[M+H]+＝433.09、[M+Na]+＝435.10、[M+K]+＝471.10。
实施例11：1-(3,5-二甲基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物11)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物11，收率60％。LC/MS[M+H]+＝431.11、[M+Na]+＝453.12、[M+K]+＝469.12。
实施例12：1-(3-溴-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(4-甲基哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物12)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物12，收率58％。LC/MS[M+H]+＝495.02、[M+Na]+＝517.02、[M+K]+＝533.02。
实施例13：1-(3-溴-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物13)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物13，收率55％。LC/MS[M+H]+＝481.00、[M+Na]+＝503.00、[M+K]+＝519.01。
实施例14：1-(4-氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物14)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物14，收率63％。LC/MS[M+H]+＝421.08、[M+Na]+＝443.08、[M+K]+＝459.09。
实施例15：1-(4-氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物15)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物15，收率55％。LC/MS[M+H]+＝435.10、[M+Na]+＝457.09、[M+K]+＝473.10。
实施例16：1-(5-氯-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物16)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物16，收率48％。LC/MS[M+H]+＝465.09、[M+Na]+＝487.08、[M+K]+＝503.08。
实施例17：1-(5-氯-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-吗啉-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物17)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物17，收率57％。LC/MS[M+H]+＝438.03、[M+Na]+＝460.03、[M+K]+＝476.03。
实施例18：1-(6-羟基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物18)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物18，收率44％。LC/MS[M+H]+＝419.08、[M+Na]+＝441.09、[M+K]+＝457.08。
实施例19：1-(6-羟基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-硫代吗啉-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物19)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物19，收率46％。LC/MS[M+H]+＝436.05、[M+Na]+＝458.05、[M+K]+＝474.04。
实施例20：1-(6-巯基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物20)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物21，收率43％。LC/MS[M+H]+＝435.06、[M+Na]+＝457.06、[M+K]+＝473.06。
实施例21：1-(6-巯基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌啶基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物21)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物21，收率48％。LC/MS[M+H]+＝434.07、[M+Na]+＝456.08、[M+K]+＝472.07。
实施例22：1-(3-氰基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物22)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物22，收率56％。LC/MS[M+H]+＝429.08、[M+Na]+＝450.08、[M+K]+＝466.08。
实施例23：1-(3-氰基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-吡咯烷基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物23)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物23，收率59％。LC/MS[M+H]+＝413.07、[M+Na]+＝435.08、[M+K]+＝451.07。
实施例24：1-(4-硝基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物24)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物24，收率64％。LC/MS[M+H]+＝448.09、[M+Na]+＝470.07、[M+K]+＝486.07。
实施例25：1-(4-硝基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物25)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物25，收率53％。LC/MS[M+H]+＝449.06、[M+Na]+＝471.06、[M+K]+＝487.05。
实施例26：1-(4-三氟甲基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物26)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物26，收率60％。LC/MS[M+H]+＝471.09、[M+Na]+＝493.08、[M+K]+＝509.08。
实施例27：1-(4-三氟甲基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-氨基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物27)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物27，收率44％。LC/MS[M+H]+＝471.08、[M+Na]+＝493.09、[M+K]+＝509.08。
实施例28：1-(5-三氟甲氧基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物28)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物28，收率41％。LC/MS[M+H]+＝474.05、[M+Na]+＝496.04、[M+K]+＝512.05。
实施例29：1-(5-三氟甲氧基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-氨基氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物29)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物29，收率40％。LC/MS[M+H]+＝473.06、[M+Na]+＝495.06、[M+K]+＝511.06。
实施例30：1-(6-二氟甲基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物30)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物30，收率63％。LC/MS[M+H]+＝453.09、[M+Na]+＝475.06、[M+K]+＝491.09。
实施例31：1-(4-二氟甲氧基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物31)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物31，收率54％。LC/MS[M+H]+＝469.09、[M+Na]+＝491.08、[M+K]+＝507.10。
实施例32：1-(3-碘-5-溴-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物32)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物32，收率58％。LC/MS[M+H]+＝606.89、[M+Na]+＝628.90、[M+K]+＝644.90。
实施例33：1-(3-硝基-6-氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物33)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物33，收率66％。LC/MS[M+H]+＝466.07、[M+Na]+＝488.07、[M+K]+＝504.05。
实施例34：1-(2-喹啉基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸(化合物34)的制备：
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物34，收率51％。LC/MS[M+H]+＝453.09、[M+Na]+＝475.11、[M+K]+＝491.12。
实施例35：本发明的化合物的抗菌活性测试
为了明确所合成化合物的实用性，依据CLSI标准，用琼脂稀释法测定了部分目标化合物的最小抑菌浓度(MIcs)。实验培养基为Mueller.Hinton琼脂，培养板在35℃培养18～24h。具体抗菌活性测试具体结果见表1：
表1本发明化合物的体外抗菌活性
实验结果表明，化学结构通式I中所包含的化合物普遍具有较强的抗菌活性。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种如式(I)所示的氟喹诺酮类化合物，或其盐或水合物：
其中，R1、R2、R3、R4分别为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C5～C6环烷基、C1～C6烷基氧基、C1～C6羟基亚烷基、C1～C6烷基巯基、C1～C6巯基亚烷基、C1～C6烷基氨基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、一氟甲基、一氟甲氧基中的一种；R5为C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、NRbRc或多元杂环基。
2.根据权利要求1所述的氟喹诺酮类化合物，或其盐或水合物，其特征在于，所述R1、R2、R3、R4分别为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基中的一种；所述R5为NRbRc或多元杂环基。
3.根据权利要求1或2所述的氟喹诺酮类化合物，或其盐或水合物，其特征在于，所述R1、R2、R3、R4分别为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基中的一种；所述R5为NH(CH3)、NH(CH2CH2CH3)、NH(CH2CH2CH2CH3)、N(CH2CH2CH3)2、N(CH3)(CH2CH3)、N(CH3)(CH2CH2CH3)、N(CH3)(CH2CH2CH2CH3)、N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)、N(CH2CH3)(CH2CH2CH2CH3)、
或多元杂环基。
4.根据权利要求1-3任一所述的氟喹诺酮类化合物，或其盐或水合物，其特征在于，所述R1、R2、R3、R4分别为氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基中的一种；所述R5为
5.根据权利要求1-3任一所述的氟喹诺酮类化合物，或其盐或水合物，其特征在于，所述氟喹诺酮类化合物选自：
化合物1
1-(2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(环丙基(甲基)氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物2
1-(2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(环丁基(甲基)氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物3
1-(2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-吡咯烷基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物4
1-(2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物5
1-(6-甲基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-环丁胺基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物6
1-(6-甲基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物7
1-(5-乙基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(环戊基(甲基)氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物8
1-(5-乙基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-环戊基氨基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物9
1-(4-甲氧基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(环己基(甲基)氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物10
1-(4-甲氧基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物11
1-(3,5-二甲基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物12
1-(3-溴-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(4-甲基哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物13
1-(3-溴-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物14
1-(4-氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物15
1-(4-氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物16
1-(5-氯-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物17
1-(5-氯-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-吗啉-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物18
1-(6-羟基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物19
1-(6-羟基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-硫代吗啉-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物20
1-(6-巯基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物21
1-(6-巯基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌啶基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物22
1-(3-氰基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物23
1-(3-氰基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-吡咯烷基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物24
1-(4-硝基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物25
1-(4-硝基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物26
1-(4-三氟甲基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物27
1-(4-三氟甲基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-氨基吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物28
1-(5-三氟甲氧基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物29
1-(5-三氟甲氧基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-氨基氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物30
1-(6-二氟甲基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物31
1-(4-二氟甲氧基-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物32
1-(3-碘-5-溴-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物33
1-(3-硝基-6-氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸，
化合物34
1-(2-喹啉基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-哌嗪基-4-氧代-3-喹啉羧酸。
6.根据权利要求1-5任一所述的氟喹诺酮类化合物或其盐或水合物，其特征在于，所述的盐为所述氟喹诺酮类化合物与酸所形成的盐，所述酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸或苹果酸。
7.根据权利要求1-5任一所述的氟喹诺酮类化合物或其盐或水合物，其特征在于，所述水合物的结晶水数目为0-16中的任意实数。
8.一种如权利要求1-7任一所述的氟喹诺酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
将3-氯-2,4,5-三氟苯甲酰氯和N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯发生加成偶联反应后，再与取代的2-氨基吡啶进行取代反应，随后通过分子内亲核取代进行环合，再水解得到化合物V，最后通过与仲胺进行芳香亲核取代反应后得到所述氟喹诺酮类化合物；所述制备方法的反应方程式如下：
9.一种药物组合物，包含如权利要求1-7任一所述的氟喹诺酮类化合物或其盐或水合物，以及药学上可接受的载体。
10.如权利要求1-7任一所述的氟喹诺酮类化合物或其盐或水合物或如权利要求9所述的药物组合物在制备抗菌药物中的应用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2021109469734 | 2021-08-18 | ||
| CN202110946973 | 2021-08-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114539213A true CN114539213A (zh) | 2022-05-27 |
Family
ID=81678994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210177192.8A Pending CN114539213A (zh) | 2021-08-18 | 2022-02-24 | 一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114539213A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116606279A (zh) * | 2023-03-13 | 2023-08-18 | 广东工业大学 | 一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1201459A (zh) * | 1995-09-22 | 1998-12-09 | 涌永制药株式会社 | 新型吡啶酮羧酸衍生物或其盐以及以它们为有效成分的抗菌剂 |
| US6136823A (en) * | 1996-11-28 | 2000-10-24 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and drugs containing the same as the active ingredient |
| CN101061109A (zh) * | 2004-11-17 | 2007-10-24 | 湧永制药株式会社 | 新的吡啶酮羧酸衍生物或其盐 |
| CN101792443A (zh) * | 2010-03-09 | 2010-08-04 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 氟代喹诺酮衍生物及其制备方法和用途 |
| CN103524487A (zh) * | 2013-09-29 | 2014-01-22 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 一种西他沙星的制备方法 |
-
2022
- 2022-02-24 CN CN202210177192.8A patent/CN114539213A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1201459A (zh) * | 1995-09-22 | 1998-12-09 | 涌永制药株式会社 | 新型吡啶酮羧酸衍生物或其盐以及以它们为有效成分的抗菌剂 |
| US6136823A (en) * | 1996-11-28 | 2000-10-24 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and drugs containing the same as the active ingredient |
| CN101061109A (zh) * | 2004-11-17 | 2007-10-24 | 湧永制药株式会社 | 新的吡啶酮羧酸衍生物或其盐 |
| CN101792443A (zh) * | 2010-03-09 | 2010-08-04 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 氟代喹诺酮衍生物及其制备方法和用途 |
| CN103524487A (zh) * | 2013-09-29 | 2014-01-22 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 一种西他沙星的制备方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116606279A (zh) * | 2023-03-13 | 2023-08-18 | 广东工业大学 | 一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU617735B2 (en) | Derivatives of 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3- guinolinecarboxylic acids, their preparation and application as medicines | |
| JPH0841050A (ja) | ７−（４−アミノメチル−３−オキシム）ピロリジン置換体を持つ新規なキノリンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| GB2057440A (en) | Quinoline carboxylic acid derivatives | |
| KR20130095831A (ko) | 퀴놀론 화합물 | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| US4840954A (en) | 6,7-disubstituted 1-cycloproply-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids | |
| US4980353A (en) | 1-aryl-4-quinolone-3-carboxylic acids | |
| JPS61205258A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 | |
| JPS62169789A (ja) | ７−（アザビシクロアルキル）−キノロンカルボン酸及び−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| CN114539213A (zh) | 一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 | |
| JPH07285941A (ja) | ５−ビニル−及び５−エチニル−キノロン−及び−ナフチリドン−カルボン酸 | |
| JPH04502317A (ja) | 抗菌性キノロン化合物 | |
| HU195495B (en) | Process for the production of new derivatives of kynolincarbonic acid and medical preparatives containing them | |
| IE61624B1 (en) | Tricyclic compounds | |
| JP5373320B2 (ja) | フルオロキノロン類の新規合成法 | |
| US4889857A (en) | Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof | |
| JPH07188230A (ja) | １−（２−フルオロシクロプロピル）−キノロンカルボン酸および１−（２−フルオロシクロプロピル）−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| CN116606280A (zh) | 一种氟喹诺酮类化合物及其在制备抗菌药物中的应用 | |
| AU2019260015B2 (en) | Process for the hydrolysis of quinolone carboxylic esters | |
| JPS6270370A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| CN116606279A (zh) | 一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN102603731B (zh) | 一类新喹诺酮衍生物 | |
| KR970001159B1 (ko) | 신규 1,8-나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPH0625224A (ja) | 抗微生物活性を有する新規ピリドンカルボン酸アゼチジン誘導体 | |
| JPH07300472A (ja) | 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220527 |