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DE69617750T2 - Neue pyridoncarbonsäure-derivate oder ihre salze und antibakterielle mittel, die diese als aktiven wirkstoff enthalten - Google Patents

Neue pyridoncarbonsäure-derivate oder ihre salze und antibakterielle mittel, die diese als aktiven wirkstoff enthalten

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Publication number
DE69617750T2
DE69617750T2 DE69617750T DE69617750T DE69617750T2 DE 69617750 T2 DE69617750 T2 DE 69617750T2 DE 69617750 T DE69617750 T DE 69617750T DE 69617750 T DE69617750 T DE 69617750T DE 69617750 T2 DE69617750 T2 DE 69617750T2
Authority
DE
Germany
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group
amino
mixture
added
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69617750T
Other languages
English (en)
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DE69617750D1 (de
Inventor
Hirotaka Amano
Norihiro Hayashi
Yuzo Hirao
Yasuhiro Kuramoto
Yoshiko Niino
Yoshihiro Ohshita
Akira Yazaki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Application filed by Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
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Publication of DE69617750D1 publication Critical patent/DE69617750D1/de
Publication of DE69617750T2 publication Critical patent/DE69617750T2/de
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Description

    Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyridoncarbonsäure-Derivate oder Salze davon mit hervorragenden antibakteriellen Eigenschaften und hervorragender oraler Absorption, sowie antibakterielle Mittel, die sie enthalten.
    • Stand der Technik
  • Von vielen Verbindungen mit einem Pyridoncarbonsäure-Grundskelett ist bekannt, dass sie nützliche synthetische antibakterielle Mittel mit hervorragenden antibakteriellen Eigenschaften und einem breiten antibakteriellen Spektrum sind. Unter diesen Verbindungen finden Norfloxacin (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 53-141286), Enoxacin (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 55-31042), Ofloxacin (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 57-46986), Ciprofloxacin (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 58-7667), Tosufloxacin (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 60-228479) und dergleichen in der klinischen Behandlung weitverbreitet Verwendung bei der Behandlung von Infektionen.
  • Diese Verbindungen bedürfen jedoch weiteren Verbesserungen, was ihre antibakterielle Aktivität, die Darmabsorption, die Stoffwechselbeständigkeit und die Nebenwirkungen, insbesondere die Phototoxizität und Zytotoxizität, betrifft.
  • Die WO 95/05373 offenbart Chinoloncarbonsäurederivate der Formel
  • worin X ein Kohlenwasserstoff, ein Fluorkohlenwasserstoff oder ein Stickstoffatom, Y Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R¹ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe (1-5 Kohlenstoffatome) und R² eine 2- oder 4-Pyridinylgruppe mit 3- oder 2-Fluorsubstitution sein können.
  • Die US-A-4.994.599 offenbart Chinolon-3-carbonsäuren der folgenden Formel
  • worin R&sup0; ein Wasserstoff-, Halogen-, Stickstoffatom oder Niederalkoxy sein kann, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Niederalkoxy-, Pyridinyl-, Phenyl-, Cycloalkyl-, Piperazinyl- oder Pyrrolidinylgruppe sein kann, R² Wasserstoff oder Niederalkyl (1-4 Kohlenstoffatome) sein kann und R¹ unter anderem eine Pyridinylgruppe aufweisen kann. Substitutionen am Pyridinyl von R¹ werden nicht geoffenbart.
    • Offenbarung der Erfindung
  • In Anbetracht dieser Situation haben die Erfinder des vorliegenden Anmeldungsgegenstandes intensive Untersuchungen durchgeführt, um Verbindungen zu finden, die hervorragende synthetische antibakterielle Mittel in der klinischen Praxis wären, und herausgefunden, dass neue Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (1) hervorragende antibakterielle Eigenschaften gegenüber gramnegativen und -positiven Bakterien sowie extrem niedrige Toxizität aufweisen und daher sehr nützliche synthetische antibakterielle Mittel wären. Die vorliegende Erfindung ist auf Basis dieser Ergebnisse gemacht worden.
  • [In der Formel stellt R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe dar, R² stellt eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkoxygruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe dar; R³ stellt ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom dar; R&sup4; stellt ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom dar, R³ stellt ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte, gesättigte, zyklische Aminogruppe dar; R&sup6; stellt ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe dar; X, Y und Z können gleich oder voneinander verschieden sein und stellen jeweils ein Stickstoffatom, -CH= oder -CR&sup7;= dar (worin R&sup7; eine Niederalkylgruppe, ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe darstellt) (mit der Maßgabe, dass zumindest eines von X, Y und Z das Stickstoffatom darstellt), und W stellt ein Stickstoffatom oder -CR&sup8;= dar (worin R&sup8; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt.)]
  • Demgemäß liefert die vorliegende Erfindung Pyridoncarbonsäure-Derivate der obigen allgemeinen Formel (1) oder Salze davon sowie antibakterielle Mittel, welche die Pyridoncarbonsäure-Derivate oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon als Wirkkomponenten enthalten, jedoch unter Ausnahme des Falls, dass R¹ Wasserstoff ist, R² Amino ist, R³ und R&sup4; beide Fluor sind, R&sup6; Wasserstoff ist, X Stickstoff ist, Y -CR&sup7;= ist und R&sup7; Fluor ist, Z -CH= ist, W -CR&sup8;= ist und R&sup8; Chlor ist und R&sup5; 3-Hydroxyazetidin-1-yl ist.
    • Beste Art der Durchführung der Erfindung
  • Die neuen Pyridoncarbonsäure-Derivate gemäß vorliegender Erfindung besitzen die allgemeine Formel (1), wie oben dargestellt, und der Begriff "Nieder-", der für die Substituenten der Pyridoncarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (1) verwendet wird, bedeutet, dass der Substituent im Fall eines unverzweigten Substituenten 1 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome, umfasst und dass der Substituent im Fall eines zyklischen Substituenten 3 bis 7 Kohlenstoffatome umfasst.
  • In der allgemeinen Formel (1) stellt R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe dar, und der Begriff Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet in der vorliegenden Beschreibung den Esterrest eines Carboxylatesters, und die Carboxyl-Schutzgruppe kann ein beliebiger Carboxylatesterrest sein, der sich relativ leicht abspaltet, um die entsprechende freie Carboxylgruppe zu ergeben. Beispiele für Carboxyl-Schutzgruppen sind jene, die durch Hydrolyse, katalytische Reduktion und andere Behandlungen unter schonenden Bedingungen eliminiert werden können, beispielsweise Niederalkylgruppen, wie z.B. die Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, i-Propylgruppe, n-Butylgruppe, i-Butylgruppe, t-Butylgruppe, Pentylgruppe, Hexylgruppe und Heptylgruppe; Niederalkenylgruppen, wie z.B. die Vinylgruppe, Allylgruppe, 1-Propenylgruppe, Butenylgruppe, Pentenylgruppe, Hexenylgruppe und Heptenylgruppe; Aralkylgruppen, wie z.B. die Benzylgruppe; und Arylgruppen, wie z.B. die Phenylgruppe und Naphthylgruppe; sowie jene, die leicht im Körper eliminiert werden können, beispielsweise Niederalkanoyloxy-Niederalkylgruppen, wie z.B. die Acetoxymethylgruppe und Pivaloyloxymethylgruppe; Niederalkoxycarbonyloxy-Niederalkylgruppen, wie z.B. die Methoxycarbonyloxymethylgruppe und 1-Ethoxycarbonyloxyethylgruppe; Niederalkoxymethylgruppen, wie z.B. die Methoxymethylgruppe; Lactonylgruppen, wie z.B. Phthalidyl; Di- Niederalkylamino-Niederalkylgruppen, wie z.B. die 1-Dimethylaminoethylgruppe; und die (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylgruppe. Es ist anzumerken, dass R¹ am meisten bevorzugt ein Wasserstoffatom ist.
  • In der allgemeinen Formel (1) stellt R² eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkoxygruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe dar. Beispiele für Substituenten für die substituierte Aminogruppe sind Niederalkylgruppen, wie z.B. die Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, i-Propylgruppe, n-Butylgruppe, i-Butylgruppe, t- Butylgruppe, Pentylgruppe, Hexylgruppe und Heptylgruppe; Niederalkenylgruppen, wie z.B. die Vinylgruppe, Allylgruppe, 1-Propenylgruppe, Butenylgruppe, Pentenylgruppe, Hexenylgruppe und Heptenylgruppe; Aralkylgruppen, wie z.B. die Benzylgruppe und 1- Phenylethyl, Arylgruppen, wie z.B. die Phenylgruppe und Naphthylgruppe, Niederalkanoylgruppen, wie z.B. die Formylgruppe, Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butinylgruppe und Isobutinylgruppe; Niederalkoxycarbonylgruppen, wie z.B. die Methoxycarbonylgruppe und Ethoxycarbonylgruppe; Aroylgruppen, wie z.B. die Benzoylgruppe und Naphthoylgruppe, Aminosäurereste oder Oligopeptidreste, wie z.B. Glycyl, Leucyl, Valyl, Alanyl, Phenylalanyl, Alanylalanyl, Glycylvalyl und Glycylglycylvalyl, und Aminosäurereste oder Oligopeptidreste, worin die funktionelle Gruppe mit einem Acyl, einem Niederaralkyl oder anderen Schutzgruppen geschützt ist, die üblicherweise in der Peptidchemie verwendet werden; sowie zyklische Aminogruppen. Eine oder zwei Substituenten, die gleich oder voneinander verschieden sein können, können aus den oben beschriebenen Substituenten ausgewählt werden. Es wird erwartet, dass die mit dem Aminosäurerest oder dem Oligopeptidrest geschützte Verbindung verbesserte Wasserlöslichkeit aufweist.
  • Vorzugsweise ist R² eine Aminogruppe, einer Niederalkylaminogruppe, eine Di-Niederalkylaminogruppe, einer Niederalkanoylaminogruppe, eine Aminosäure-substituierte Aminogruppe oder eine Oligopeptid-substituierte Aminogruppe. Mehr bevorzugte Beispiele für R² sind eine Aminogruppe, Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe oder Dimethylaminogruppe, von denen die Aminogruppe am meisten bevorzugt wird. Es sollte angemerkt werden, dass zu den beispielhaften Niederalkoxygruppen, die als R² verwendet werden, Niederalkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zählen, wie z.B. die Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe und Butoxygruppe, und von diesen die Verwendung der Methoxygruppe bevorzugt wird.
  • Als nächstes stellt R³ in der allgemeinen Formel (1) ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom dar; R&sup4; stellt ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom dar; R&sup5; stellt ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte, gesättigte, zyklische Aminogruppe dar; R&sup6; stellt ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe dar, X, Y und Z können gleich oder voneinander verschieden sein und stellen jeweils ein Stickstoffatom, -CH= oder -CR&sup7;= dar (worin R&sup7; eine Niederalkylgruppe, ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe darstellt), und W stellt ein Stickstoffatom oder -CR&sup8;= dar (worin R&sup8; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt).
  • Zu den durch R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; dargestellten Halogenatomen zählen Fluoratome, Chloratome, Bromatome und Iodatome. Davon werden Fluoratome und Chloratome bevorzugt, und insbesondere sind R³ bis R&sup7; vorzugsweise Fluoratome, und R&sup8; ist vorzugsweise ein Chloratom oder Bromatom.
  • Zu den durch R&sup7; und R&sup8; dargestellten Niederalkylgruppen zählen jene, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, wie z.B. die Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Butylgruppe, Pentylgruppe, Hexylgruppe und Heptylgruppe, von denen die Methylgruppe die bevorzugte ist.
  • Was X, Y und Z betrifft, können zwei oder drei von X, Y und Z gleich sein, oder alternativ dazu können sie voneinander verschieden sein. Es ist jedoch erforderlich, dass zumindest eines von X, Y und Z ein Stickstoffatom ist. Beispielhafte bevorzugte Kombinationen von X, Y und Z sind Stickstoff für X und -CH= oder -CR&sup7;= (worin R&sup7; eine Niederalkylgruppe, ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe darstellt) für Y und Z, Stickstoff für Y und -CH= oder -CR&sup7;= (worin R&sup7; eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom darstellt) für X und Z; und Stickstoff für X und Y und -CH= oder -CR&sup7;= (worin R&sup7; für eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom steht) für Z.
  • Es sollte auch angemerkt werden, dass die Verbindung der Formel (I) ein Naphthylidinskelett aufweist, wenn W Stickstoff darstellt, und ein Chinolinskelett, wenn W -CR&sup8;= darstellt, und es wird am meisten bevorzugt, dass W -CR&sup8;= darstellt (worin R&sup8; ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt).
  • Als nächstes kann die durch R&sup5; dargestellte, gegebenenfalls substituierte, gesättigte, zyklische Aminogruppe, zusätzlich 1 oder mehr Heteroatome, wie z.B. ein Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom, sowie einen Carbonylkohlenstoff in ihrem Ring enthalten und kann entweder monozyklisch oder bi- oder trizyklisch sein. Die gesättigte zyklische Aminogruppe ist vorzugsweise ein 4- bis 7-gliedriger Ring, wenn sie monozyklisch ist, ein 7- bis 11-gliedriger Ring, wenn sie bizyklisch ist, und ein 9- bis 15- gliedriger Ring, wenn sie trizyklisch ist. Beispiele für solche zyklische Aminogruppen sind gesättigte monozyklische Aminogruppen mit 3- bis 7-gliedrigem Ring, die ein Stickstoffatom enthalten, wie z.B. Aziridin-1-yl, Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl und Piperidin-1- yl; gesättigte monozyklische Aminogruppen mit 3- bis 7-gliedrigem Ring, die zwei Stickstoffatome enthalten, wie z.B. Piperazin-1-yl und Homopiperazin-1-yl; gesättigte monozyklische Aminogruppen mit 3- bis 7-gliedrigem Ring, die zusätzlich zum Stickstoffatom ein aus Sauerstoffatom und Schwefelatom ausgewähltes Heteroatom enthalten, wie z.B. Oxazolidin-3-yl, Morpholin-4-yl, Thiazolidin-1-yl und Thiomorpholin-4-yl; gesättigte bi- oder trizyklische Aminogruppen, wie z.B. Tetrahydrochinolin-1-yl; und Spiro- oder vernetzte gesättigte Aminogruppen mit 5- bis 12-gliedrigem Ring, wie z.B. 2,8-Diazaspiro- [4.4]nonan-2-yl, 5-Azaspiro[2.4]heptan-5-yl, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl, 2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl, 5-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl und 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl.
  • Das Atom, das den Ring einer solchen gesättigten zyklischen Aminogruppe bildet, kann mit einem geeigneten Substituenten substituiert sein, und Beispiele für solche Substituenten sind Hydroxylgruppen, Niederalkylgruppen, substituierte und unsubstituierte Aminogruppen, substituierte und unsubstituierte Amino-Niederalkylgruppen, Niederalkoxygruppen und Halogenatome.
  • Beispiele für Niederalkylgruppen als Substituent der gesättigten zyklischen Aminogruppe sind jene, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, wie z.B. die Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Butylgruppe, Pentylgruppe, Hexylgruppe und Heptylgruppe; und Beispiele für Niederalkoxygruppen umfassen jene, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, wie z.B. die Methoxygruppe, Ethoxygruppe und n-Propoxygruppe; und Beispiele für Halogengruppen umfassen das Fluoratom, Chloratom und Bromatom. Von den Substituenten der gesättigten zyklischen Aminogruppen können die substituierten Aminogruppen und substituierten Amino-Niederalkylgruppen einen Substituenten aufweisen, der derselbe sein kann wie die für R² beschriebenen, und bevorzugte Beispiele für die substituierten Aminogruppen und die substituierten und unsubstituierten Amino-Niederalkylgruppen sind die Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe, Dimethylaminogruppe, Aminomethylgruppe, 1-Aminoethylgruppe, 2-Aminoethylgruppe, 1-Amino-1-ethylgruppe, Methylaminomethylgruppe, Ethylaminomethylgruppe, Dimethylaminomethylgruppe, Glycylaminogruppe, Leucylaminogruppe, Valylaminogruppe, Alanylaminogruppe und Alanylalanylaminogruppe.
  • Von den gesättigten zyklischen Aminogruppen wie oben beschrieben umfassen die am meisten bevorzugten Gruppen für R¹ jene der folgenden Formeln (a) und (b):
  • [worin A ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder NR&sup9; darstellt (worin R&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt), e eine Zahl von 3 bis 5 darstellt, f eine Zahl von 1 bis 3 darstellt, g eine Zahl von 0 bis 2 darstellt, J¹, J² und J³, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Hydroxylgruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Amino-Niederalkylgruppe, eine Aminogruppe, eine Niederalkylaminogruppe, eine Niederalkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellen.]
  • Beispiele für die Niederalkylgruppe, die Amino-Niederalkylgruppe, die Niederalkylaminogruppe, die Niederalkoxygruppe und das Halogenatom in den Formeln (a) und (b) wie oben beschrieben sind dieselben wie die für R² bis R&sup5; angeführten.
  • Beispiele für zyklische Aminogruppen, die durch die Formel (a) dargestellt werden, sind Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl und Piperidin-1-yl, und Beispiele für zyklische Aminogruppen die durch die Formel (b) dargestellt sind, sind Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Homopiperazin-1-yl, N-Thiazolidinyl und N-Oxazolidinyl. Wenn R&sup5; eine zyklische Aminogruppe ist, ist R&sup5; vorzugsweise die durch Formel (a) dargestellte zyklische Aminogruppe, und R&sup5; ist am meisten bevorzugt Azetidin-1-yl oder Pyrrolidin- 1-yl.
  • Die am meisten bevorzugten Beispiele für die durch die Formeln (a) und (b) dargestellten Gruppen sind die nachstehend angeführten.
  • 3-Aminoazetidin-1-ylgruppe, 3-Methylaminoazetidin-1-ylgruppe, 3-Dimethylaminoazetidin-1-ylgruppe, 3-Aminomethylazetidin-1-ylgruppe, 3-Amino-2-methylazetidin-1-ylgruppe, 3-Amino-3-methylazetidin-1-ylgruppe, 3-Alanylaminoazetidin-1-ylgruppe, 3-Valylaminoazetidin-1-ylgruppe, 3-Pyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Hydroxypyrrolidin-1-ylgruppe, 3,4-Dihydroxypyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Methoxypyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Hydroxy-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Aminopyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Methylaminopyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Dimethylaminopyrrolidin-1-ylgruppe, 3- Ethylaminopyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Diethylaminopyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Aminomethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Amino-3-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 4-Amino-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Amino-5-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Methylamino-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Dimethylamino-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Ethylamino-4- methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Diethylamino-3-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 4-Diethylamino-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Aminomethyl-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3- Methylaminomethyl-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Dimethylaminomethyl-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Ethylaminomethyl-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-(1-Aminoethyl)-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-(2-Aminoethyl)-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3- Amino-4-ethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Methylamino-4-ethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Dimethylamino-4-ethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Ethylamino-4-ethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3- Diethylamino-4-ethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Aminomethyl-4-ethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Methylaminomethyl-4-ethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Dimethylaminomethyl-4- ethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Amino-3-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Methylamino-3- methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Dimethylamino-3-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Amino- 3,4-dimethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Amino-4,4-dimethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Amino-4,5-dimethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Amino-2,4-dimethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3- Methylamino-3,4-dimethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 2-Methyl-3-aminopyrrolidin-1-ylgruppe, 2-Methyl-3-dimethylaminopyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Amino-4-methoxypyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Alanylaminopyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Valylaminopyrrolidin-1-ylgruppe, Piperazin-1-ylgruppe, 4-Methylpiperazin-1-ylgruppe, 3-Methylpiperazin-1-ylgruppe, 2-Methylpiperazin-1-ylgruppe, 3,4-Dimethylpiperazin-1-ylgruppe, 3,5-Dimethylpiperazin-1-ylgruppe, 3,3-Dimethylpiperazin-1-ylgruppe, 3,4,5-Trimethylpiperazin-1-ylgruppe, Piperidin-1-ylgruppe, 4-Aminopiperidin-1-ylgruppe, 4-Dimethylaminopiperidin-1-ylgruppe, 4- Hydroxypiperidin-1-ylgruppe, Morpholin-4-ylgruppe, 2-Aminomethylmorpholin-4-ylgruppe, 2-Methylaminomorpholin-4-ylgruppe, 2-Dimethylaminomorpholin-4-ylgruppe, Thiomorpholin-4-ylgruppe, Homopiperazin-1-ylgruppe, 4-Methylhomopiperazin-1-ylgruppe, N-Thiazolidinylgruppe und N-Oxazolidinylgruppe.
  • Die durch R&sup6; dargestellte gegebenenfalls geschützte Aminogruppe umfasst Aminogruppen sowie Aminogruppen, die mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt sind. Beispiele für solche geschützte Aminogruppen sind Aminogruppen, die mit folgenden Gruppen geschützt sind: Niederalkanoylgruppen, wie z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, Hexaloyl oder dergleichen; Niederalkoxycarbonylgruppen, wie z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl oder dergleichen; Aroyl, wie z.B. Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl oder dergleichen; Aryl-Niederalkanoylgruppen, wie z.B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl oder dergleichen; Aryloxycarbonylgruppen, wie z.B. Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl oder dergleichen; Aryloxy-Niederalkanoylgruppen, wie z.B. Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl oder dergleichen; Aralkyloxycarbonylgruppen, wie z.B. Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl oder dergleichen; oder Aralkylgruppen, wie z.B. Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl oder dergleichen.
  • Eine bevorzugte Kombination aus R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, X, Y, Z und W ist jene, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist, R² eine Aminogruppe, eine Niederalkylaminogruppe oder eine Di-Niederalkylaminogruppe ist, R³ ein Halogenatom ist, R&sup4; ein Halogenatom ist, X ein Stickstoffatom ist, Y und Z -CH= oder -CR&sup7;= sind (worin R¹ eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom ist), W -CR&sup8;= ist (R&sup8; ist ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe), R³ eine Gruppe der Formel (a) ist (e = 3 oder 4), und R&sup6; ein Wasserstoffatom ist. Eine mehr bevorzugte Kombination aus R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, X, Y, Z und W ist jene, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist, R² eine Aminogruppe ist, R³ ein Fluoratom ist, R&sup4; ein Fluoratom ist, X ein Stickstoffatom ist, Y -CF= ist, Z -CH= ist, W -CCl= , -CBr= oder -CCH&sub3;= ist, R&sup5; eine Gruppe der Formel (a) ist (e = 3) und R&sup6; ein Wasserstoffatom ist.
  • Die Salze der Pyridoncarbonsäure-Derivate der Formel (1) wie oben beschrieben können entweder Säureadduktsalze oder Basenadduktsalze sein. Der Begriff Salze, wie hierin verwendet, umfasst auch Chelatsalze mit einer Borverbindung. Beispiele für Säureadduktsalze sind (i) Salze mit einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure; (ii) Salze mit einer organischen Carbonsäure, wie z.B. Ameisensäure, Citronensäure, Trichloressigäsure, Tirfluoressigsäure, Bernsteinsäure oder Maleinsäure; und (iii) Salze mit einer Sulfonsäure, wie z.B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mesitylensulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure; und Beispiele für Basenadduktsalze sind (i') Salze mit einem Alkalimetall, wie z.B. Natrium oder Kalium; (ii') Salze mit einem Erdalkalimetall, wie z.B. Kalzium oder Magnesium; (iii') Ammoniumsalze; (iv) Salze mit einer stickstoffhältigen organischen Base, wie z.B. Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Cyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, 1-Ephenamin oder N,N'-Dibenzylethylendiamin. Beispiele für Borverbindungen sind Borhalogenide, wie z.B. Borfluorid, und Niederacyloxybore, wie z.B. Acetoxybor.
  • Die Pyridoncarbonsäure-Derivate und Salze davon gemäß vorliegender Erfindung können neben der nicht-solvatisierten Form auch in Form eines Hydrats oder Solvats vorliegen. Demgemäß umfasst die Verbindung gemäß vorliegender Erfindung sowohl die kristalline Form, die Hydratform als auch die Solvatform. Weiters können die Pyridoncarbonsäure-Derivate und Salze davon in Form einer optisch aktiven Substanz vorliegen, und eine solche optisch aktive Substanz fällt ebenfalls in den Schutzumfang der Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung. Weiters können das Pyridoncarbonsäure-Derivat und das Salz davon in Form eines (cis- oder trans-) Stereoisomers vorliegen, und ein solches Stereoisomer fällt ebenfalls in den Schutzumfang der Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung.
  • Die Pyridoncarbonsäure-Derivate und die Salze davon gemäß vorliegender Erfindung, die durch Formel (1) wie oben beschrieben dargestellt werden können, können nach jedem beliebigen Verfahren hergestellt werden, das Faktoren, wie z.B. der Art der Substituenten, entsprechend gewählt wird, und beispielhafte Verfahren werden nachstehend beschrieben.
    • (Verfahren 1)
  • Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können die Verbindungen (1a), worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist, und R¹ ein Halogenatom ist, beispielsweise gemäß Verfahren 1 hergestellt werden, das durch das nachstehend beschriebene Reaktionsschema darstellt ist:
  • [worin R1a eine Niederalkylgruppe darstellt; R¹&sup0; eine Niederalkylgruppe darstellt; L¹ ein Halogenatom darstellt; R3a ein Halogenatom darstellt; R2a eine Hyroxylgruppe, eine Niederalkoxygruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe oder geschützte Aminogruppe darstellt; R6a ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe darstellt; R6b eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt; und R², R³, R&sup4;, R&sup6;, X, Y, Z und W wie oben definiert sind.]
  • Zur besseren Veranschaulichung wird die Verbindung (1a) gemäß vorliegender Erfindung hergestellt, indem Verbindung (A) mit einem Orthoformiat, wie z.B. Methylorthoformiat oder Ethylorthoformiat, umgesetzt wird, um Acrylatderivat (B) zu erzeugen; das Acrylatderivat (B) mit einer Aminoverbindung (C) umgesetzt wird, um Verbindung (D) herzustellen; die Verbindung (D) zyklisiert wird, um Verbindung (E) herzustellen; und die Verbindung (E) hydrolysiert wird, um die Verbindung (1a) herzustellen.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (A) und dem Orthoformiat wird im Allgemeinen bei 0 bis 160ºC, vorzugsweise 50 bis 150ºC, üblicherweise über eine Reaktionszeit von 10 min bis 48 h, vorzugsweise 1 bis 10 h, durchgeführt. Das Orthoformiat wird, bezogen auf Verbindung (A), in äquimolarer Menge oder mehr, vorzugsweise in einer Menge des Ein- bis Zehnfachen der molaren Menge von Verbindung (A) eingesetzt.
  • Die Reaktion mit der Verbindung (C) kann ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Bei dem für diese Reaktion verwendeten Lösungsmittel kann es sich um jedes beliebige Lösungsmittel handeln, solange die Reaktion vom Lösungsmittel nicht beeinflusst wird, und Beispiele für Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglyme und Diglyme; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Pentan, Hexan, Heptan und Ligroin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; aprotische, polare Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid; und Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol und Propanol. Diese Reaktion wird im Allgemeinen bei 0 bis 150ºC, vorzugsweise bei 0 bis 100ºC, üblicherweise für eine Reaktionszeit von 10 min bis 48 h durchgeführt. Die Verbindung (C) wird, bezogen auf Verbindung (A), in äquimolarer Menge oder mehr, vorzugsweise in einer Menge des Ein- bis Zweifachen der molaren Menge von Verbindung (A), eingesetzt.
  • Alternativ dazu kann die Verbindung (A) mit einem Acetal, wie z.B. N,N-Dimethylformamiddimethylacetal oder N,N-Dimethylformaiddiethyfacetal, und dann mit Verbindung (C) umgesetzt werden, um die Verbindung (D) zu erzeugen. Das bei der Reaktion mit dem Acetal verwendete Lösungsmittel kann jedes beliebige Lösungsmittel sein, solange die Reaktion durch das Lösungsmittel nicht beeinflusst wird, und Beispiele für Lösungsmittel sind die oben beschriebenen. Diese Reaktion wird im Allgemeinen bei 0 bis 150 ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 100ºC, im Allgemeinen für eine Reaktionszeit von 10 min bis 48 h, vorzugsweise 1 bis 10 h, durchgeführt.
  • Als nächstes erfolgt die Zyklisierung der Verbindung (D) zu Verbindung (E) in einem geeigneten Lösungsmittel entweder in Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen Verbindung. Bei dem bei dieser Reaktion verwendeten Lösungsmittel kann es sich um jedes beliebige Lösungsmittel handeln, solange die Reaktion vom Lösungsmittel nicht beeinträchtigt wird, und Beispiele für Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und Monoglyme; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol; und aprotische, polare Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Beispiele für verwendete basische Verbindungen sind Alkalimetalle, wie z.B. metallisches Natrium und metallisches Kalium; Metallhydride, wie z.B. Natriumhydrid und Kalziumhydrid; anorganische Salze, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Alkoxide, wie z.B. Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid; Metallfluoride, wie z.B. Natriumfluorid und Kaliumfluorid; organische Salze, wie z.B. Triethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (DBU). Diese Reaktion wird bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 200ºC durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 180ºC, und die Reaktion ist im Allgemeinen in 5 min bis 24 h abgeschlossen. Die basische Verbindung wird, bezogen auf Verbindung (D), in äquimolarer Menge oder mehr, vorzugsweise in einer Menge des Ein- bis Zweifachen der molaren Menge von Verbindung (D), eingesetzt.
  • Die Verbindung (E) wird Hydrolyse unterzogen, um die Carboxylschutzgruppe R1a und/ oder die Aminoschutzgruppe R2a zu entfernen, um Verbindung (1a) zu erhalten.
  • Die Hydrolyse kann unter sämtlichen Bedingungen durchgeführt werden, die üblicherweise zur Hydrolyse eingesetzt werden, beispielsweise in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure und Bromwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, und eines Lösungsmittels, wie z.B. Wasser, eines Alkohols, wie z.B. Methanol, Ethanol oder Propanol, oder eines Ethers, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxian, eines Ketons, wie z.B. Aceton oder Methylethylketon, von Essigsäure, oder eines Gemischs derartiger Lösungsmittel. Die Reaktion wird im Allgemeinen bei Raumtemperatur bis 180ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 140ºC, üblicherweise für eine Reaktionszeit von 1 bis 24 h, durchgeführt.
  • Es ist anzumerken, dass im Fall der Herstellung einer Verbindung, worin R&sup6; in Formel (1) eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe ist, die Verbindung (E) zunächst durch die Reaktionen wie oben beschrieben unter Verwendung einer Verbindung (A), worin R6a ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe ist, als Ausgangsmaterial hergestellt wird, und die Verbindung (E1a) dann durch Aminieren des Halogenatoms oder durch Reduzieren der Nitrogruppe gebildet wird, und die Verbindung (1a) von der Verbindung (E1a) durch Eliminieren der Aminoschutzgruppe, falls notwendig, und durch Eliminieren der Carboxylschutzgruppe abgeleitet wird.
    • (Verfahren 2)
  • Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können die Verbindungen, worin R&sup5; eine gegebenenfalls substituierte, gesättigte, zyklische Aminogruppe ist, beispielsweise gemäß Verfahren 2 hergestellt werden, das durch das Reaktionsschema wie nachstehend beschrieben dargestellt ist:
  • [worin R&sup5;b eine gegebenenfalls substituierte, gesättigte, zyklische Aminogruppe darstellt; und R¹, R², R³, R&sup4;, R5a, R&sup6;, X, Y, Z und W wie oben definiert sind.]
  • Besser veranschaulicht wird Verbindung (G) erhalten, indem Verbindung (F) unter Verwendung der durch die Formel R5b-H dargestellten Verbindung aminiert wird.
  • Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol; einem Alkohol, wie z.B. Methanol oder Ethanol; einem Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Monoglyme; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff; einem aprotischen, polaren Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidon; Acetonitril, oder Pyridin, und in der optionalen Gegenwart eines Neutralisators, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliziumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (DBU), bei Raumtemperatur bis 160ºC. Die Reaktionszeit beträgt von mehreren Minuten bis 48 h, vorzugsweise 10 min bis 24 h. Die Verbindung R5b-H wird, bezogen auf Verbindung (F) in äquimolarer Menge oder mehr, vorzugsweise in einer Menge des ein- bis fünffachen Überschusses gegenüber der molaren Menge von Verbindung (F), eingesetzt. Es sollte angemerkt werden, dass die Verbindung (F) gemäß Verfahren 1 wie oben beschrieben erhalten werden kann und dass, wenn R¹ eine Carboxylschutzgruppe ist, diese durch Hydrolyse durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden kann.
    • (Verfahren 3)
  • Von den Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (1) dargestellt sind, können die Verbindungen, worin R¹ eine Carboxylschutzgruppe ist, beispielsweise gemäß Verfahren 3 hergestellt werden, das durch das Reaktionsschema wie nachstehend beschrieben dargestellt ist:
  • [worin R1b eine Carboxylschutzgruppe darstellt; L² ein Halogenatom darstellt; und R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, X, Y, Z und W wie oben definiert sind.]
  • Zur besseren Veranschaulichung wird Verbindung (I) erhalten, indem die Verbindung (H) mit einer Halogenverbindung R1b-L² umgesetzt wird. Zu den Lösungsmitteln, die bei dieser Reaktion eingesetzt werden können, zählen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol und Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid und Chloroform; aprotische, polare Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid; und inerte Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril. Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise Raumtemperatur bis 100ºC. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie z.B. Triethylamin, Diisoproylethylamin, Dicyclohexylamin, DBU, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydroxid, durchgeführt. Es sei angemerkt, dass die Verbindung (H) gemäß Verfahren 1 und Verfahren 2, wie oben beschrieben, erhalten werden kann.
  • Wenn eine Aminogruppe, Iminogruppe, Hydroxygruppe, Mercaptogruppe, Carboxylgruppe oder dergleichen, die nicht an der Reaktion beteiligt ist, in den Ausgangsmaterialien der Verfahren 1, 2 oder 3, wie oben beschrieben, vorhanden ist, kann eine solche Gruppe während der Reaktion geschützt werden, und die Schutzgruppe kann nach Beendigung der Reaktion durch ein herkömmliches Verfahren entfernt werden. Die in einem solchen Fall verwendete Schutzgruppe kann jede beliebige Gruppe sein, solange von der Verbindung gemäß vorliegender Erfindung, die durch die Reaktion erzeugt wird, ohne Zerlegung ihrer Struktur die Schutzgruppe entfernt werden kann, und vorzugsweise kann jede Gruppe verwendet werden, die üblicherweise auf dem Gebiet von Peptid-, Aminozucker- und Nukleinsäurechemie eingesetzt wird ("Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Aufl., T.W. Green und P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., 1991).
  • 1) J. Heterocyclic Chem. 22, 1033 (1985)
  • 2) Liebigs Ann. Chem. 29 (1987)
  • 3) J. Med. Chem. 31, 991 (1988)
  • 4) J. Org. Chem. 35, 930 (1970)
  • 5) offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 62-246541
  • 6) offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 62-26272
  • 7) offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 63-145268
  • 8) J. Med. Chem. 29, 2363 (1986)
  • 9) J. Fluorin Chem. 28, 361 (1985)
  • 10) offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 63-198664
  • 11) offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 63-264461
  • 12) offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 63-104974
  • 13) Europäische Patentanmeldung Nr. 230948
  • 14) offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 2-282384
  • 159 veröffentlichte japanische Übersetzung der internationalen PCT-Veröffentlichung der Patentanmeldung Nr. 3-502452
  • 16) J. Het. Chem. 27, 1609 (1990)
  • Die Ausgangsverbindung (C) kann nach jedem Verfahren hergestellt werden, und ein beispielhaftes Herstellungsverfahren ist wie nachstehend beschrieben.
  • Die Ausgangsverbindung (C) kann erhalten werden, indem das Halogenatom, das an das den 6-gliedrigen Ring bildende Kohlenstoffatom gebunden ist, durch eine bekannte Halogen-Amin-Substitutionsreaktion durch ein Amin, wie z.B. Ammoniak, ein Alkylamin, Benzylamin oder dergleichen, erhalten werden kann. Es sollte angemerkt werden, dass, wenn ein substituiertes Amin, wie z.B. ein Alkylamin oder Benzylamin, als Amin verwendet wird, der Substituent der substituierten Aminogruppe nach einem bekannten Verfahren, wie im nachstehenden Reaktionsschema gezeigt, in geeigneter Weise entfernt werden kann. Wenn R2a eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe oder eine mit einer Schutzgruppe substituierte Aminogruppe ist, können ähnliche Halogen- Amin-Austauschreaktion durchgeführt werden.
  • [In der Formel steht Hal für ein Halogenatom, wie z.B. F oder Cl; Hc·NH und Hc'·NH sind jeweils eine substituierte Aminogruppe oder eine Aminogruppe, die mit einer Schutzgruppe substituiert ist; Hc·NH&sub2; und HC'·NH&sub2; sind jeweils das zugehörige Amin. R2b stellt eine Hydroxylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe dar. R³, X, Y und Z sind wie oben definiert.]
  • Wenn es kein leicht verfügbares Kandidaten-Ausgangsmaterial gibt, das heißt die dihalogensubstituierte, stickstoffhältige Verbindung mit sechsgliedrigem Ring und den Substituenten, die den Substituenten (R³ und wenn X, Y und Z -CR&sup7;= oder -CH= sind, R&sup7; oder Wasserstoff) auf dem stickstoffhältigen 6-gliedrigen Ring der Zielsubstanz entsprechen, kann die Zielsubstanz unter Verwendung einer leichter erhältlichen dihalogensubstituierten, stickstoffhältigen Verbindung mit 6-gliedrigem Ring als Ausgangsmaterial hergestellt werden. Zur besseren Veranschaulichung kann eine geeignete Substituenten- Austauschreaktion gleichzeitig mit der Halogen-Amin-Austauschreaktion durch die substituierte Aminogruppe bewirkt werden. Beispiele für geeignete Substituenten-Austauschreaktionen sind ein Verfahren, worin das Halogenatom durch eine Aminogruppe ersetzt wird und die Aminogruppe weiters durch eine Reaktion, wie z.B. eine Sandmeyer-Reaktion oder Schiemann-Reaktion, durch ein anderes Halogenatom oder eine Cyanogruppe ersetzt wird; ein Verfahren, worin das Halogenatom durch eine Hydroxylgruppe ersetzt wird und die Hydroxylgruppe weiters durch ein anderes Halogenatom ersetzt wird, indem ein Phosporhalogenid oder ein Phosphoroxyhalogenid eingesetzt wird; ein Verfahren, worin das Bromatom oder das Chloratom durch ein Fluoratom ersetzt wird, indem ein Reagens, wie z.B. Kaliumfluorid, verwendet wird; ein Verfahren, worin das Halogenatom durch Hydrierung durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird; ein Verfahren, worin die Alkoxycarbonylgruppe oder die Acylgruppe zu einer Niederalkylgruppe reduziert wird, indem eine Hydridverbindung verwendet wird; ein Verfahren, worin die Carboxylgruppe durch Decarboxylierung durch ein Wasserstoffatom ersetzt wird; und eine Kombination der oben genannten Verfahren. Es sei angemerkt, dass, wenn die Verbindung mit der so eingeführten Aminogruppe oder Hydroxylgruppe einer weiteren Substituenten-Austauschreaktion unterzogen wird, gegebenenfalls Schützen der Aminogruppe oder der Hydroxylgruppe notwendig ist. In einem solchen Fall kann das Schützen im Fall der Aminogruppe durch Phthalimidierung erreicht werden, und im Fall der Hydroxylgruppe durch Benzyloxidation. Von der geschützten Gruppe kann in einer nachfolgenden geeigneten Stufe die Schutzgruppe entfernt werden. Das an der Halogen-Amin-Austauschreaktion beteiligte Halogenatom, das im oben gezeigten Reaktionsschema durch Hal dargestellt ist, ist nicht auf einen bestimmten Typ beschränkt. Das Halogenatom ist jedoch vorzugsweise ein Fluoratom mit hoher Reaktivität. In einem solchen Fall kann, wenn das Fluoratom als Substituent in einer der hochreaktiven anderen Stellen vorhanden ist, eine solche Stelle ersetzt werden, indem das Fluoratom durch die Reaktionen wie oben beschrieben durch ein anderes Halogenatom, wie z.B. ein Bromatom oder ein Chloratom, ersetzt wird.
  • Alternativ dazu kann die Ausgangsverbindung (C) hergestellt werden, indem die Nitrogruppe durch ein herkömmliches Verfahren, wie im folgenden Reaktionsschema gezeigt, zu einer Aminogruppe reduziert wird
  • [In der Formel sind R2b, R³, X, Y, und Z wie oben definiert.]
  • Die so erhaltene Verbindung gemäß vorliegender Erfindung wird nach einem Standardverfahren isoliert und gereinigt. Die Verbindung wird je nach den Bedingungen der Isolierung und Trennung in Form eines Salzes, einer freien Carbonsäure oder eines freien Amins erhalten. Die Form der Verbindung kann jedoch jeweils umgewandelt werden, und die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung können in der gewünschten Form hergestellt werden.
  • Die durch die obige allgemeine Formel (1) dargestellte Verbindung oder das Salz davon kann zu einer antibakteriellen Zusammensetzung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger formuliert werden, der zur parenteralen Verabreichung, wie z.B. Injektion, rektale Verabreichung oder als Augentropfen, oder zur oralen Verabreichung in fester oder flüssiger Form geeignet ist.
  • Wenn die antibakterielle Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung in Form einer Injektion vorliegt, kann sie in Form einer Lösung, einer Suspension oder einer Emulsion in pharmazeutisch annehmbarem sterilisiertem Wasser oder einem nicht-wässrigen Medium vorliegen. Beispiele für geeignete nicht-wässrige Träger, Verdünner, Medien und Vehikel sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle, wie z.B. Olivenöl, und für die Injektion geeignete organische Ester, wie z.B. Ethyloleat. Eine solche Zusammensetzung kann auch Additive, wie z.B. Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel, enthalten. Die Zusammensetzung kann sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtration durch einen Bakterien entfernenden Filter, oder durch Aufnahme eines Sterilisators in Form eines Sterilisators oder einer sterilen festen Zusammensetzung, die in einem sterilisierbaren Medium zur Injektion löslich ist, unmittelbar vor ihrer Verwendung.
  • Ein Präparat zur Verabreichung als Augentropfen kann zusätzlich zur Verbindung gemäß vorliegender Erfindung vorzugsweise ein Solubilisierungsmittel, ein Konservierungsmittel, ein Isotonisierungsmittel, einen Verdicker und dergleichen enthalten.
  • Feste Präparate zur oralen Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulat. Bei der Herstellung derartiger fester Präparate werden die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung typischerweise mit zumindest einem inerten Verdünner, wie z.B. Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Das Präparat kann auch andere Substanzen als die inerten Verdünner enthalten, wie z.B. Schmiermittel (beispielsweise Magnesiumstearat usw.). Im Fall von Kapsein, Tabletten oder Pillen kann das Präparat auch einen Puffer enthalten. Die Tabletten und Pillen können einen erst im Darm löslichen Überzug aufweisen.
  • Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die einen inerten Verdünner enthalten, der normalerweise nach dem Stand der Technik verwendet wird, wie etwa Wasser. Zusätzlich zu einem solchen inerten Verdünner kann die Zusammensetzung auch Additive, wie z.B. Netzmittel, Emulgatoren, Suspendiermittel, sowie Süßungsmittel, Aroma- und Geschmacksstoffe, enthalten.
  • Präparate für enterale Verabreichungen können zusätzlich zur Verbindung gemäß vorliegender Erfindung vorzugsweise einen Exzipienten, wie z.B. Kakaobutter oder Suppositorienwachs, enthalten.
  • Die Dosierung der Verbindung gemäß vorliegender Erfindung variiert je nach der Art der verabreichten Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem gewünschten Behandlungszeitraum und anderen Faktoren. Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung werden jedoch typischerweise in etwa 0,1 bis 1.000 mg/kg pro Tag, insbesondere in etwa 0,5 bis 100 mg/kg pro Tag, verabreicht. Falls gewünscht kann eine solche Dosis in 2 bis 4 Portionen verabreicht werden.
  • Die neuen Pyridoncarbonsäure-Derivate und Salze gemäß vorliegender Erfindung weisen sehr starke antibakterielle Wirkung sowie geringe Phototoxizität und Zytotoxizität auf, und wären daher in weitem Umfang als Pharmazeutika für Mensch und Tier sowie als Pharmazeutika für Fische, als Pestizide, Nahrungsmittelkonservierungsstoffe und dergleichen anwendbar. Von der Verbindung gemäß vorliegender Erfindung wird auch erwartet, dass sie antivirale Eigenschaften und insbesondere Anti-HIV- (Human-Immunschwächevirus)- Wirkung zeigt und für die Vorbeugung gegen und Behandlung von AIDS wirksam ist.
  • Als nächstes wird die vorliegende Erfindung detaillierter unter Bezugnahme auf Beispiele und Bezugsbeispiele beschrieben, die den Schutzumfang der Erfindung keineswegs einschränken sollen.
    • [Bezugsbeispiel 1] Synthese von 2-(t-Butylamino)-3,5,6-trifluorpyridin
  • Zu 40 ml Acetonitril wurden 11,0 g 2,3,5,6-Tetrafluorpyridin und 18,5 g t-Butylamin zugegeben, das Gemisch wurde bei 60ºC 3 d lang gerührt, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden abdestilliert. Dem Rückstand wurden 100 ml Chloroform zugegeben, und das Gemisch wurde mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat gewaschen und unter reduziertem Druck eingeengt, was 9,7 g der Titelverbindung als gelbliches Öl ergab.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ :
  • 1.45 (s, 9H), 4.40 (brs, 1H), 7.16 (ddd, J = 7 Hz, 8 Hz, 9 Hz, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 2] Synthese von 2-Benzylamino-6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin
  • Zu 20 ml N-Methylpyrrolidon wurden 9,7 g 2-(t-Butylamino)-3,5,6-trifluorpyridin gemeinsam mit 15,5 g Benzylamin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 160ºC 1d lang gerührt und abkühlen gelassen. Nach Zugabe von 50 ml Chloroform wurde das Gemisch dreimal mit 500 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was etwa 16,5 g der Titelverbindung als dunkelgrünes Öl ergab.
    • [Bezugsbeispiel 3] Synthese von 2-Amino-6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin
  • Zu 60 ml Methanol wurden 10,7 g des rohen 2-Benzylamino-6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridins wie oben beschrieben gemeinsam mit 1,10 g 10% Palladium/Aktivkohle und 3,8 g konzentrierter Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde 1d lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 150 ml Chloroform zugegeben, und das Gemisch wurde mit 80 ml 10%iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, und die Waschlösungen wurden erneut mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde Chromatographie (Kieselgel, 200 g; Eluent: Chloroform : n-Hexan = 2 : 1, danach Chloroform) unterzogen, was 3,3 g der Titelverbindung als bräunliches Öl ergab.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ :
  • 1.43 (s, 9H), 4.11 (brs, 2H), 6.94 (t, J = 10Hz, 1H)
    • [Beispiel 1] Synthese von Ethyl-1-[6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin-2-yl]-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo- 1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 15 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat, das nach einem herkömmlichen Verfahren aus 4,20 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 3,30 g 2-Amino-6-(t-butylamino)-3,5- difluorpyridin zugegeben. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, was einen orangefarbenen festen Rückstand ergab. Diesem Rückstand wurden 4,0 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 8 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 10 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde unter Zugabe von 50 ml Chloroform und 500 ml destilliertem Wasser ausgeschüttelt, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 500 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol und anschließend Diisopropylether gewaschen, was 4,67 g der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 203-205ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.39 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.70 (brs, 1H), 7.21 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8 Hz, 10H), 8.50 (s, 1H)
    • [Beispiel 2] Synthese von Ethyl-8-brom-1-[6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin-2-yl]-6,7-difluor-4-oxo- 1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 5 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-brom-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat, das nach einem herkömmlichen Verfahren aus 1,32 g Ethyl-3-brom-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurde 2-Amino-6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin zugegeben, bis vollständiger Umsatz zur Aminoacrylatform durch Überwachen der Reaktion mittels DC bestätigt worden war. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, was einen gelben festen Rückstand ergab. Diesem Rückstand wurden 1,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 2 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 15 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde ausgeschüttelt, indem 30 ml Chloroform und 300 ml destilliertes Wasser zugegeben wurden, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 1,41 g der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 198-203ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.38 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.71 (brs, 1H), 7.20 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 9 Hz, 10H), 8.54 (s, 1H)
    • [Beispiel 3] Synthese von Ethyl-1-[6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin-2-yl]-6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 1 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)acrylat, das nach einem herkömmlichen Verfahren aus 0,27 g Ethyl-2,3,4,5-tetrafluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurde 2-Amino-6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin zugegeben, bis der vollständiger Umsatz zur Aminoacrylatform durch Überwachen der Reaktion mittels DC bestätigt worden war. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 0,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 15 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde ausgeschüttelt, indem 30 ml Chloroform und 300 ml destilliertes Wasser zugegeben wurden, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol und anschließend Diisopropylether gewaschen, was 0,15 g der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 174-178ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.71 (brs, 1H), 7.25 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.16 (ddd, J = 2 Hz, 8 Hz, 10H), 8.48 (s, 1H)
    • [Beispiel 4] Synthese von Ethyl-1-[6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin-2-yl]-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4- dihydro-1,8-naphthylidin-3-carboxylat
  • Zu 1 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)acrylat, das nach einem herkömmlichen Verfahren aus 0,27 g Ethyl-2,6-dichlor-5-fluornicotinoylacetat hergestellt worden war, wurde 2-Amino-6-(t-butyl)amino-3,5-difluorpyridin zugegeben, bis vollständiger Umsatz zur Aminoacrylatform durch Überwachen der Reaktion mittels DC bestätigt worden war. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 0,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 15 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde ausgeschüttelt, indem 30 ml Chloroform und 300 ml destilliertes Wasser zugegeben wurden, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol und anschließend Diisopropylether gewaschen, was 0,19 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle ergab.
  • Fp.: 158-160ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.39 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.68 (brs, 1H), 7.27 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7 Hz), 8.75 (s, 1H)
    • [Beispiel 5] Synthese von 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu einer Mischlösung aus 10 ml 4 n Salzsäure und 10 ml Essigsäure wurden 4,10 g Ethyl-1-[6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin-2-yl]-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin3-carboxylat zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss 5 h lang gerührt. Nach Zugabe von 20 ml destilliertem Wasser wurde die Lösung abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 3,23 g der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: ≥280ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 6.80 (s, 2H), 7.99 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 4] Synthese von 2-Benzylamino-3,5,6-trifluorpyridin
  • Zu 50 ml Acetonitril wurden 12,0 g 2,3,5,6-Tetrafluorpyridin und 18,0 g Benzylamin zugegeben, das Gemisch wurde unter Rückfluss 2 h lang gerührt, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden abdestilliert. Dem Rückstand wurden 150 ml Ethylacetat zugegeben, und das Gemisch wurde zweimal mit 150 ml destilliertem Wasser und 150 ml 10%iger wässriger Citronensäurelösung gewaschen. Die Ethylacetatphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was 16,0 g der Titelverbindung als gelbliches Öl ergab.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 4.58 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.81 (brs, 1H), 7.23 (m. 1H), 7.35 (m, 5H)
    • [Bezugsbeispiel 5] Synthese von 2-Amino-3,5,6-trifluorpyridin
  • Zu 40 ml Methanol wurden 7,60 g des rohen 2-Benzylamino-3,5,6-trifluorpyridins, wie oben beschrieben, gemeinsam mit 0,55 g 10% Palladium/Aktivkohle und 2 ml Essigsäure zugegeben, und das Gemisch wurde bei 50ºC 1 d lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Niederschlag wurde in n-Hexan dispergiert und abfiltriert, was 3,85 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff ergab.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 4.53 (brs, 2H), 7.27 (m, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 6] Synthese von 2-Amino-3,5-difluor-6-(p-methoxybenzylamino)pyridin
  • Zu 10 ml N-Methylpyrrolidon wurden 3,90 g 2-Amino-3,5,6-trifluorpyridin und 7,60 g p-Methoxybenzylamin zugegeben, und das Gemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 140ºC 1 d lang gerührt und abkühlen gelassen. Der Lösung wurden 50 ml Chloroform zugegeben, und die Lösung wurde dreimal mit 500 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde Chromatographie (Kieselgel, 32 g; Eluent: Chloroform) unterzogen, was 4,50 g der Titelverbindung als gelbliches rohes Öl ergab.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 3.80 (s, 3H), 4.18 (brs, 1H), 4.49 (brs, 3H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 10 Hz, 2H)
    • [Beispiel 6] Synthese von Ethyl-8-chlor-1-[3,5-difluor-6-(p-methoxybenzylamino)pyridin-2-yl]-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 18 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat, das nach einem herkömmlichen Verfahren aus 1,52 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 2,65 g 2-Amino-3,5-difluor-6-(p- methoxybenzylamino)pyridin zugegeben. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, dem Rückstand wurden 2,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 6 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 15 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde ausgeschüttelt, indem 50 ml Chloroform und 500 ml destilliertes Wasser zugegeben wurden, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 500 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, was 3,20 g der Titelverbindung als gelbes Pulver ergab.
  • Fp.: 197-200ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.48 (m, 2H), 5.10 (brs, 1H), 6.83 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8 Hz, 9 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H)
    • [Beispiel 7] Synthese von 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Einer Mischlösung aus 6 ml 4 n Salzsäure und 6 ml Essigsäure wurden 3,00 g Ethyl-8- chlor-1-[3,5-difluor-6-(p-methoxybenzylamino)pyridin-2-yl]-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren 16 h lang rückflusserhitzt. Die Lösung wurde abkühlen und stehen gelassen, und der Niederschlag wurde durch Dekantieren gesammelt und gewaschen, indem eine geringe Menge an destilliertem Wasser zugegeben, geschüttelt, stehen gelassen und dekantiert wurde. Dem Niederschlag wurden 10 ml Ethanol zugegeben, das Gemisch wurde unter Rühren 1 h lang rückflusserhitzt und abkühlen und stehen gelassen, und der Niederschlag wurde durch Dekantieren gesammelt. Diesem Niederschlag wurden wieder 10 ml Chloroform zugegeben, das Gemisch wurde unter Rückfluss 1 h lang gerührt und abkühlen gelassen, und der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 1,25 g der Titelverbindung als bräunliches Pulver ergab.
    • [Beispiel 8] Synthese von 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-8-chlor- 6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 250 mg N,N-Dimethylformamid wurden 60 mg 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)- 8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure und 60 mg (3S)-3-Aminopyrrolidin zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren bei 90ºC 1 h lang rückflusserhitzt. Nach Zugabe von 1 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 41 mg der Titelverbindung als bräunliches Pulver ergab.
  • Fp.: 248-250ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 1.73 (m, 1H), 2.03 (m, IH), 4.67 (m, 2H), 6.75 (brs, 2H), 7.95 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H)
  • (Ein Teil der Signale überlappte mit dem Proton von Wasser, und sie waren nicht unterscheidbar.)
    • [Beispiel 9] Synthese von 7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6- fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 350 mg N,N-Dimethylformamid wurden 100 mg 1-(6-Amino-3,5-difluorpypridin-2- yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 80 mg 3-Aminoazetidindihydrochlorid und 150 mg N-Methylpyrrolidin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 1 h lang gerührt. Nach Zugabe von 1 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 86 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 260-263ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 3.73 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 6.74 (brs, 2H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H)
    • [Beispiel 10] Synthese von 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6-fluor-7-(3-methylaminoazetidin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 400 mg N,N-Dimethylformamid wurden 90 mg 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)- 8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 80 mg 3-Methylaminoazetidindichydrochlorid und 160 mg N-Methylpyrrolidin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 1 h lang gerührt. Nach Zugabe von 0,5 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 92 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 259-265ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 2.20 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 6.75 (brs, 2H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H)
    • [Beispiel 11] Synthese von 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-7-(3-amino-3-methylazetidin-1-yl)-8- chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 350 mg N,N-Dimethylformamid wurden 80 mg 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)- 8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 60 mg 3-Amino-3-methylazetidindihydrochlorid und 150 mg N-Methylpyrrolidon zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 40 min lang gerührt. Nach Zugabe von 0,5 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, was 64 mg der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: ≥280ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO)
  • 1.35 (s, 3H), 4.19 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 6.75 (brs, 2H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H)
    • [Beispiel 12] Synthese des 3-Hydroxyazetidinsalzes von 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6- fluor-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 800 mg Acetonitril wurden 100 mg 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7- difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 60 mg 3-Hydroxyazetidinhydrochlorid und 150 mg N-Methylpyrrolidin zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h lang rückflusserhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 56 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 185-190ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 3.45 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 6.70 (brs, 2H), 7.80 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H)
    • [Beispiel 13] Synthese des N-Methylpyrrolidinsalzes von 1-(6-Amino-3,5-diflorpyridin-2-yl)-8-chlor-6- fluor-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochmolin-3-carbonsäure
  • Zu 2.000 mg N,N-Dimethylformamid wurden 300 mg 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2- yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 110 mg 3-Hydroxyazetidinhydrochlorid und 300 mg N-Methylpyrrolidin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 80ºC 10 h lang gerührt. Nach Zugabe von 2 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 222 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 234-238ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 1.67 (m, 4H), 2.24 (s, 1H), 2.38 (m, 4H), 4.18 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.71 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 6.75 (brs, 2H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H)
    • [Beispiel 14] Synthese von 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6-fluor-4-oxo-7-piperazino-1,4- dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 170 mg N,N-Dimethylformamid wurden 50 mg 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)- 8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 50 mg Piperazin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 1 h lang gerührt. Nach Zugabe von etwa 0,3 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 33 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 273-277ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 2.82 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 6.76 (brs, 2H), 7.95 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 7] Synthese von 3,5,6-Trifluor-2-(methylamino)pyridin
  • Zu 10 ml Acetonitril wurden 4,5 g 2,3,5,6-Tetrafluorpyridin und 10 ml Methylamin (10%ige wässrige Lösung) zugegeben, und das Gemisch wurde bei 50ºC 2 h lang gerührt. Der Lösung wurden 50 ml Chloroform zugegeben, und das Gemisch wurde viermal mit 250 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was die Titelverbindung als bräunliches rohes Öl ergab.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 2.99 (d, J = 5 Hz, 3H), 4.53 (brs, 1H), 7.20 (ddd, J = 7 Hz, 8 Hz, 9 Hz, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 8] Synthese von 2-Benzylamino-3,5-difluor-6-(methylamino)pyridin
  • Zu 20 ml N-Methylpyrrolidon wurde die Gesamtmenge des oben beschriebenen 3,5,6- Trifluor-2-(methylamino)-pyridins gemeinsam mit 10 g Benzylamin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 140ºC 19 h lang gerührt und abkühlen gelassen. Der Lösung wurden 50 ml Chloroform zugegeben, und das Gemisch wurde sechsmal mit 200 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was die Titelverbindung als rohes Öl ergab.
    • [Bezugsbeispiel 9] Synthese von 2-Amino-3,5-difluor-6-(methylamino)pyridin
  • Einer Mischlösung aus 10 ml Methanol und 1 ml konzentrierter Salzsäure wurde die Gesamtmenge des oben beschriebenen 2-Benzylamino-3,5-difluor-6-(methylamino)pyridins gemeinsam mit 0,55 g 10% Palladium/Aktivkohle zugegeben, und das Gemisch wurde bei 50ºC über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 50 ml Chloroform zugegeben, und das Gemisch wurde mit 50 ml 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, was 840 mg der Titelverbindung als blassgrauen Feststoff ergab.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 2.95 (d, J = 5 Hz, 3H), 4.19 (brs, 3H), 6.98 (t, J = 10 Hz, 1H)
    • [Beispiel 15] Synthese von Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(3,5-difluor-6-methylaminopyridin-2-yl)-4-oxo- 1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 5 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat, das nach einem herkömmlichen Verfahren aus 0,70 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 430 mg 2-Amino-3,5-difluor-6-(methylamino)pyridin zugegeben. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 0,3 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 2 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 10 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde unter Zugabe von 30 ml Chloroform und 300 ml destilliertem Wasser ausgeschüttelt, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 784 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 207-209ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.41 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.98 (d, J = 5Hz, 3H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.85 (brs, 1H), 7.23 (dd, J = 8 Hz, 9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H)
    • [Beispiel 16] Synthese von 8-Chlor-6,7-difluor-1-(3,5-difluor-6-methylaminopyridin-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 3 ml einer Mischlösung (Volumsverhältnis 1 : 1) aus 4 ml 4 n Salzsäure und 1 ml Essigsäure wurden 510 mg Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(3,5-difluor-6-methylaminopyridin-2- yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren 2,5 h lang rückflusserhitzt. Nach Zugabe von 2 ml destilliertem Wasser wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 454 mg der Titelverbindung als graues Pulver ergab.
  • Fp.: 236-242ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 2.67 (d, J = 5 Hz, 3H), 5.94 (brs, 1H), 7.06 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10 Hz, 12 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 9 Hz, 10 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H)
    • [Beispiel 17] Synthese von 7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1-(3,5-difluor-6-methylaminopyridin-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 400 mg N,N-Dimethylformamid wurden 100 mg 8-Chlor-6,7-difluor-1-(3,5-difluor-6- methylaminopyridin-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 60 mg 3-Aminoazetidindihydrochlorid und 120 mg N-Methylpyrrolidin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 100ºC 1 h lang gerührt. Nach Zugabe von 0,5 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 102 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 222-227ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 2.77 (d, J = 5 Hz, 3H), 3.75 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 7.19 (brs, 1H), 7.88 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 10] Synthese von 2-Benzylamino-3,5,6-trifluor-4-methylpyridin
  • Zu 2 ml N-Methylpyrrolidon wurden 1,65 g 2,3,5,6-Tetrafluor-4-methylpyridin und 2,30 g Benzylamin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 80ºC 2 h lang gerührt und abkühlen gelassen. Nach Zugabe von 25 ml Chloroform wurde das Gemisch dreimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was die Titelverbindung als Rohprodukt ergab.
    • [Bezugsbeispiel 11] Synthese von 2-Amino-3,5,6-trifluor-4-methylpyridin
  • Zu 4 ml Methanol wurde die Gesamtmenge des rohen 2-Benzylamino-3,5,6-trifluor-4- methylpyridins, wie oben beschrieben, gemeinsam mit 0,18 g 10% Palladium/Aktivkohle und 2 ml Essigsäure zugegeben, und das Gemisch wurde bei 50ºC 1d lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert, was 1,35 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff ergab.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 2.26 (t, J = 2 Hz, 3H), 4.40 (brs, 2H)
    • [Bezugsbeispiel 12] Synthese von 2-Amino-3,5-difluor-6-(p-methoxybenzylamino)-4-methylpyridin
  • Zu 3 ml N-Methylpyrrolidon wurden 1,35 g 2-Amino-3,5,6-trifluor-4-methylpyridin gemeinsam mit 3,0 g p-Methoxybenzylamin zugegeben, und das Gemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 140ºC 18 h lang gerührt und abkühlen gelassen. Nach Zugabe von 30 ml Chloroform wurde das Gemisch dreimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde Chromatographie (Kieselgel, 20 g; Eluent: Chloroform : n-Hexan = 1 : 1, anschließend Chloroform) unterzogen, was 0,90 g der Titelverbindung als gelbliches rohes Öl ergab.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 2.15 (t, J = 2 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.11 (brs, 2H), 4.41 (brs, 1H), 4.48 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 2H)
    • [Beispiel 18] Synthese von Ethyl-8-chlor-1-[3,5-difluor-6-(p-methoxybenzylamino)-4-methyl pyridin-2- yl]-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 3 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzyl)acrylat, das nach einem herkömmlichen Verfahren aus 0,78 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 0,90 g 2-Amino-3,5-difluor-6-(p-methoxybenzylamino)-4-methylpyridin zugegeben. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, dem Rückstand wurden 1,3 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 3 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 15 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde unter Zugabe von 30 ml Chloroform und 300 ml destilliertem Wasser ausgeschüttelt, die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was die Titelverbindung als braunes rohes Öl ergab.
    • [Beispiel 19] Synthese von 1-(6-Amino-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4- dihyrochinol in-3-carbonsäure
  • Einer Mischlösung aus 2,5 ml 4 n Salzsäure und 2,5 ml Essigsäure wurde die Gesamtmenge des oben beschriebenen 8-Chlor-1-[3,5-difluor-6-(p-methoxybenzylamino)-4-methylpyridin-2-yl]-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylats zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren 3 h lang rückflusserhitzt und abkühlen und stehen gelassen. Dem Rückstand wurden 10 ml destilliertes Wasser zugegeben, und die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Vorgang der Zugabe von 10 ml Ethanol und des Einengens der Lösung unter reduziertem Druck wurde dreimal wiederholt, und 6 ml Chloroform wurden dem Rückstand zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren 1 h lang rückflusserhitzt und abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 128 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 253-257ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 2.24 (s, 3H), 6.67 (brs, 2H), 8.38 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H).
    • [Beispiel 20] Synthese von 7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(6-amino-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)-8- chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 280 mg N,N-Dimethylformamid wurden 50 mg 1-(6-Amino-3,5-difluor-4-methylpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 40 mg 3-Aminoazetidindihydrochlorid und 120 mg N-Methylpyrrolidin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 1 h lang gerührt. Nach Zugabe von 0,4 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 45 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 243-245ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 2.23 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 6.60 (brs, 2H), 7.85 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 13] Synthese von 4-(t-Butylamino)-2,3,5,6-tetrafluorpyridin
  • Zu 100 ml Acetonitril wurden 24,5 g Pentafluorpyridin zugegeben, und das Gemisch wurde in einem Eisbad unter Zutropfen von 30 g t-Butylamin gerührt. Als sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt hatte, wurden 150 ml Chloroform zugegeben und das Gemisch zweimal mit 800 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesium getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was 23 g der Titelverbindung als gelbliches Öl ergab.
    • [Bezugsbeispiel 14] Synthese von 2-Benzylamino-4-(t-butylamino)-3,5,6-trifluorpyridin
  • Zu 10 ml N-Methylpyrrolidon wurden 6,8 g 4-(t-Butylamino)-2,3,5,6-tetrafluorpyridin gemeinsam mit 7,2 g Benzylamin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 115ºC 1d lang gerührt und abkühlen gelassen. Nach Zugabe von 40 ml Chloroform wurde das Gemisch dreimal mit 400 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was 8,0 g der Titelverbindung als dunkelgrünes rohes Öl ergab.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.39 (s, 9H), 4.16 (brs, 1H), 4.55 (brs, 2H), 4.48 (m, 2H), 7.35 (m, 5H)
    • [Bezugsbeispiel 15] Synthese von 2-Amino-4-(t-butylamino)-3,5,6-trifluorpyridin
  • Zu 13 ml Essigsäure wurden 4,0 g des rohen 2-Benzylamino-4-(t-butyl)amino-3,5,6-trifluorpyridins wie oben beschrieben gemeinsam mit 0,43 g 10% Palladium/Aktivkohle zugegeben, und das Gemisch wurde bei 60ºC 6 h lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert, was die Titelverbindung als braunes rohes Öl ergab.
    • [Bezugsbeispiel 16] Synthese von Ethyl-3-[(4-t-butylamino-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)amino]-2-(3-chlor-2,4,5- trifluorbenzoyl)acrylat
  • Zu 1,4 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat wurden 1,5 g Essigsäureanhydrid und 1,5 g Triethylorthoformiat zugegeben, und das Gemisch wurde 2 h lang rückflusserhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und Toluol wurde dem Rückstand zur Azeotrop- Destillation zugegeben. 3 ml Chloroform wurden der Hälfte des Rückstands zugegeben, und 5 ml einer Chloroformlösung von 1 g 2-Amino-3,5,6-trifluor-4-(t-butylamino)pyridin wurden zum Gemisch unter Eiskühlung zugetropft, dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der feste Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, was 1,14 g der Titelverbindung ergab.
    • [Beispiel 21] Synthese von Ethyl-1-(4-t-butylamino-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo- 1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 6 ml einer N,N-Dimethylformamidlösung von 1,14 g Ethyl-3-[(4-t-butylamino-3,5,6- trifluorpyridin-2-yl)amino]-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat wurden 700 mg Kaliumcarbonat zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3,5 h lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Eiswasser gegossen, und Ethylacetat wurde zur Extraktion zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, und Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der feste Anteil wurde abfiltriert, was 1,25 g der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 145-146ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.78 (1H, brs), 8.31 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.44 (1H, s)
    • [Beispiel 22] Synthese von 1-(4-Amino-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 300 mg Ethyl-1-(4-t-butylamino-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo- 1,3-dihydrochinolin-3-carboxylat wurden 3 ml 12 n Salzsäure und 0,5 ml Essigsäure zugegeben, und das Gemisch wurde 1,5 h lang rückflusserhitzt. Die Reaktionslösung wurde abkühlen gelassen und der feste Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 168 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 280-283ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 7.54 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 9 Hz, 10 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H)
    • [Beispiel 23] Synthese von 7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(4-amino-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6- fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 1 ml einer Dimethylsulfoxidlösung von 70 mg 3-Aminoazetidindihydrochlorid und 250 mg Triethylamin mit 80ºC wurden unter Rühren 150 mg 1-(4-Amino-3,5,6-trifluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure zugegeben, und das Gemisch wurde bei 80ºC 1 h lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde abkühlen gelassen und mit Diethylether dekantiert. Ethanol wurde dem Rückstand zugegeben, um die festen Anteile zu dispergieren, und die festen Anteile wurden abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, was 85 mg der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: ≥230ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO + TFA) δ;
  • 4.05 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.77 (m, 2H), 7.50 (2H, brs), 7.93 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.32 (brs, 2H), 8.80 (s, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 17] Synthese von 3,5-Diamino-2-chlorpyridin
  • Ein Gemisch aus 2,19 g Eisenpulver, 5 ml Wasser und 10 ml Ethanol wurde bei 80ºC 2 min lang gerührt. Nach der portionsweisen Zugabe von 1 ml konzentrierter Salzsäure wurde das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt, bis die Lösung neutral wurde. Der Reaktionslösung wurde allmählich eine Suspension von 1 g 2-Chlor-3,5-dinitropyridin in 5 ml Ethanol zugegeben, und das Gemisch wurde bei 80ºC 40 min lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde abkühlen gelassen, das Eisen wurde durch Filtration mit Celit entfernt, und das Lösungsmittel des Filtrats wurde abdestilliert. Ethanol wurde dem Rückstand zugegeben, um die festen Anteile zu dispergieren, und die festen Anteile wurden abfiltriert, was 360 mg der Titelverbindung ergab.
    • [Bezugsbeispiel 18] Synthese von Ethyl-3-[5-amino-6-chlorpyridin-3-yl)amino]-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat
  • Zu 1,4 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat wurden 1,5 g Essigsäureanhydrid und 1,5 g Triethylorthoformiat zugegeben, und das Gemisch wurde 2 h lang rückflusserhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und Toluol wurde dem Rückstand zur Azeotrop- Destillation zugegeben. 3 ml Chloroform wurden der Hälfte des Rückstands zugegeben, eine Lösung von 360 mg 3,5-Diamino-2-chlorpyridin in 3 ml Ethanol wurden bei Raumtemperatur zum Gemisch zugetropft, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, was 200 mg der Titelverbindung ergab.
    • [Beispiel 24] Synthese von Ethyl-1-(5-amino-6-chlorpyridin-3-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu einer Lösung von 180 mg Ethyl-3-[(5-amino-6-chlorpyridin-3-yl)amino]-2-(3-chlor- 1,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat in 3 ml N,N-Dimethylformamid wurden 57 mg Kaliumcarbonat zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Eiswasser gegossen und durch Zugabe von Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Die festen Anteile wurde abfiltriert, was 125 mg der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: 233-236ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.39 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.46 (brs, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.32 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H)
    • [Beispiel 25] Synthese von 1-(5-Amino-6-chlorpyridin-3-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 100 mg Ethyl-1-(5-Amino-6-chlorpyridin-3-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat wurden 3 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde 2 h lang rückflusserhitzt. Die Reaktionslösung wurde abkühlen gelassen, und der ausgefallenen Feststoff wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Ethanol gewaschen, was 86 mg der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: 277-281ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 7.37 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.41 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H)
    • [Beispiel 26] Synthese von 7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(5-amino-6-chlorpyridin-3-yl)-8-chlor-6-fluor-4- oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 1 ml einer Dimethylsulfoxidlösung von 53 mg 3-Aminoazetidindihydrochlorid und 146 mg Triethylamin mit 80ºC wurden unter Rühren 80 mg 1-(5-Amino-6-chlorpyridin- 3-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure zugegeben, und das Gemisch wurde bei 80ºC 1 h lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde abkühlen gelassen und mit Diethylether dekantiert. Ethanol wurde dem Rückstand zugegeben, um die festen Anteile zu dispergieren, und die festen Anteile wurden abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, was 45 mg der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: ≥280ºC
  • HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 3.78 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 6.04 (br, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.89 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 19] Synthese von 2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin
  • 25,3 g 5-Fluoruracil wurden gründlich mit 72,9 g Phosphorpentachlorid vermischt, und das Gemisch wurde allmählich auf 130ºC erhitzt und 4 h lang umgesetzt. (Das Reaktionsgemisch wurde nach etwa 1 h flüssig, und die Reaktion schritt rasch voran.) Nach Zugabe von 300 ml Eiswasser und 200 ml Chloroform wurde das Gemisch 20 min lang gerührt. Die unlöslichen Anteile wurden durch Filtration mit Celit abgetrennt, und das Filtrat wurde ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wurde mit 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was 30,6 g der Titelverbindung als braunes Öl ergab (das bei niedrigeren Temperaturen kristallisierte).
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ; 8.49 (s, 1H).
    • [Bezugsbeispiel 20] Synthese von 4-(t-Butylamino)-2-chlor-5-fluorpyrimidin
  • Zu 20 ml Acetonitril wurden 6,4 g 2,4-Dichlor-5-fluorpyrimidin und 7,0 g t-Butylamin zugegeben, wonach das Gemisch bei 50ºC 20 min lang gerührt wurde. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt und unter Zugabe von 40 ml destilliertem Wasser und 70 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen gelblichen Kristalle wurden in Diisopropylether dispergiert und abfiltriert, was 4,1 g der Titelverbindung ergab.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.51 (s, 9H), 5.07 (brs, 1H), 7.83 (d, J = 3 Hz, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 21] Synthese von 2-Benzylamino-4-(t-butylamino)-5-fluorpyrimidin
  • Zu 5 ml N-Methylpyrrolidon wurden 1,8 g 4-(t-Butylamino)-2-chlor-5-fluorpyrimidin und 4,0 g Benzylamin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 140ºC 17 h lang gerührt und unter Zugabe von 300 ml destilliertem Wasser und 40 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen gelblichen Kristalle wurden in Diisopropylether dispergiert und abfiltriert, was 1,9 g der Titelverbindung ergab.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.40 (s, 9H), 4.54 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.71 (brs, 1H), 5.06 (brs, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.65 (d, J = 3 Hz, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 22] Synthese von 2-Amino-4-(t-butylamino-5-fluorpyrimidin
  • Zu 8 ml Essigsäure wurden 1,00 g 2-Benzylamino-4-(t-butylamino)-5-fluorpyrimidin gemeinsam mit 215 mg 10% Palladium/Aktivkohle zugegeben, und das Gemisch wurde bei 60ºC 10d lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Vorgang der Zugabe von 10 ml Ethanol und des Einengens unter reduziertem Druck wurde dreimal wiederholt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, 25 g; Eluent: Chloroform, anschließend Chloroform : Methanol = 200 : 1) aufgetrennt, und die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und unter reduziertem Druck eingeengt, was 360 mg der Titelverbindung als blassgrauen Feststoff ergab.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.47 (s, 9H), 4.92 (brs, 1H), 5.57 (brs, 2H), 7.51 (d, J = 3 Hz, 1H)
    • [Beispiel 27] Synthese von Ethyl-1-[4-(t-butylamino)-5-fluorpyrimidin-2-yl]-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo- 1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 3 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)- acrylat, das nach einem herkömmlichen Verfahren aus 210 mg Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 340 mg 2-Amino-4-(t-butylamino)-5- fluorpyrimidin zugegeben. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 550 mg wasserfreies Kaliumcarbonat und 2 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 1 h 10 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde unter Zugabe von 30 ml Chloroform und 300 ml destilliertem Wasser ausgeschüttelt, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, 16 g; Eluent: Chloroform : Methanol = 200 : 1) aufgetrennt, und die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 0,5 ml Ethanol zugegeben, und der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 98 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 201-205ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.38 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 4.39 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.30 (brs, 1H), 8.02 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H)
    • [Beispiel 28] Synthese von 1-(4-Amino-5-fluorpyrimidin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu einer Mischlösung (Volumsverhältnis 1 : 1) aus 0,4 ml 4 n Salzsäure und 1 ml Essigsäure wurden 90 mg Ethyl-1-[4-(t-butylamino)-5-fluorpyrimidin-2-yl]-8-chlor-6,7-difluor- 4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren 3,5 h lang rückflusserhitzt und abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 48 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 242-246ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 8.04 (brs, 2H), 8.33 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 9 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H)
    • [Beispiel 29] Synthese von 7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(4-amino-5-fluorpyrimidin-2-yl)-8-chlor-6-fluor- 4-oxo-1,34-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 100 mg N,N-Dimethylformamid wurden 25 mg 1-(4-Amino-5-fluorpyrimidin-2-yl)-8- chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 20 mg 3-Aminoazetidindihydrochlorid und 50 mg N-Methylpyrrolidon zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 1 h lang gerührt. Nach Zugabe von 0,2 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 10 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 269-271ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO)
  • 3.73 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 7.81 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.95 (brs, 1H), 8.29 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 23] Synthese von 2-Amino-3,5-difluor-6-methoxypyridin
  • Zu 1 ml Methanol wurden 500 mg 2-Amino-3,5,6-trifluorpyridin gemeinsam mit 800 mg 28%iger Natriummethoxid/Methanol-Lösung zugegeben, und das Gemisch wurde bei 70ºC 3,5 h lang gerührt und abkühlen gelassen. Nach Zugabe von 25 ml Chloroform wurde das Gemisch mit 5 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was die Titelverbindung ergab.
    • [Beispiel 30] Synthese von Ethyl-8-chlor-1-(3,5-difluor-6-methoxypridin-2-yl)-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 3 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat, das nach einem herkömmlichen Verfahren aus 0,78 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 2-Amino-3,5-difluor-6-methoxypyridin zugegeben, bis vollständiger Umsatz zum Aminoacrylat durch Überwachung der Reaktion mittels DC bestätigt worden war. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, dem Rückstand wurden 0,80 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 2 ml N,N- Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 15 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde unter Zugabe von 30 ml Chloroform und 300 ml destilliertem Wasser ausgeschüttelt, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, was 615 mg der Titelverbindung als bräunliches Pulver ergab.
  • Fp.: 140-143ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.41 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz), 8.45 (s, 1H)
    • [Beispiel 31] Synthese von 8-Chlor-1-(3,5-difluor-6-methoxypyridin-2-yl)-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu einer Mischlösung aus 1 ml 4 n Salzsäure und 1 ml Essigsäure wurden 385 mg Ethyl- 8-chlor-1-(3,5-difluor-6-methoxypyridin-2-yl)-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3- carboxylat zugegeben und das Gemisch unter Rühren 30 min lang rückflusserhitzt. Nach Zugabe von 2 ml destilliertem Wasser wurde die Lösung abkühlen und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 297 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 205-210ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 3.92 (s, 3H), 8.39 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 9 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H)
    • [Beispiel 32] Synthese von 7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-8-chlor-1-(3,5-difluor-6-methoxypridin-2-yl)-6- fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 500 mg Acetonitril wurden 75 mg 8-Chlor-1-(3,5-difluor-6-methoxypyridin-2-yl)-6,7- difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 65 mg 3-Aminoazetidindihydrochlorid und 150 mg N-Methylpyrrolidin zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h lang rückflusserhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 28 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 171-175ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 3.70 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 7.88 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H)
    • [Beispiel 33] Synthese von Ethyl-7-chlor-1-(3,5-difluor-6-methoxypyridin-2-yl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthylidin-3-carboxylat
  • Zu 10 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)acrylat, das nach einem herkömmlichen Verfahren aus 1,25 g Ethyl-2,6-dichlor-5-fluornicotinoylacetat hergestellt worden war, wurde das rohe 2-Amino-3,5-difluor-6-methoxypyridin zugegeben, bis vollständiger Umsatz zur Aminoacrylatform durch Überwachen der Reaktion mittels DC bestätigt worden war. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, dem Rückstand wurden 2,0 g wasserfeies Kaliumcarbonat und 4 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 20 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde unter Zugabe von 50 ml Chloroform und 300 ml destilliertem Wasser ausgeschüttelt, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 1.010 mg der Titelverbindung als bräunliches Pulver ergab.
  • Fp.: 208-212ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.42 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7 Hz), 8.69 (s, 1H)
    • [Beispiel 34] Synthese von 7-Chlor-1-(3,5-difluor-6-methoxypyridin-2-yl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro- 1,8-naphthylidin-3-carbonsäure
  • Zu 1,5 ml einer Mischlösung (Volumsverhältnis 1 : 1) aus 3 n Salzsäure und Essigsäure wurden 300 mg Ethyl-7-chlor-1-(3,5-difluor-6-methoxypyridin-2-yl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthylidin-3-carboxylat zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren 1 h lang rückflusserhitzt. Nach Zugabe von 2 ml destilliertem Wasser wurde das Gemisch 10 min lang rückflusserhitzt und abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 248 mg der Titelverbindung als bräunliches Pulver ergab.
  • Fp.: 220-225ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 3.97 (s, 3H), 8.42 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 7 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H)
    • [Beispiel 35] Synthese von 7-[(3S)-3-Aminopyrrolidin-1-yl]-1-(3,5-difluor-6-methoxypyridin-2-yl)-6- fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthylidin-3-carbonsäure
  • Zu 400 mg N,N-Dimethylformamid wurden 82 mg 7-Chlor-1-(3,5-difluor-6-methoxypyridin-2-yl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthylidin-3-carbonsäure, 70 mg (3S)-3- Aminopyrrolidin und 60 mg Triethylamin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 80 ºC 30 min lang rückflusserhitzt. Nach Zugabe von 2,5 ml Ethanol wurde das Gemisch 5 min lang rückflusserhitzt und abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 102 mg der Titelverbindung als bräunliches Pulver ergab.
  • Fp.: 231-233ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 1.65 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 8.02 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H)
  • (Ein Teil der Signale überlappte mit dem Proton von Wasser, und sie waren nicht unterscheidbar.)
    • [Beispiel 36] Synthese von 7-[(3S,4S)-3-Amino-4-methylpyrrolidin-1-yl]-1-(3,5-difluor-6-methoxypyridin-2-yl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthylidin-3-carbonsäure
  • Zu 500 mg N,N-Dimethylformamid wurden 85 mg 7-Chlor-1-(3,5-difluor-6-methoxypyridin-2-yl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthylidin-3-carbonsäure, 70 mg (3S,4S)-3- Amino-4-methylpyrrolidindihydrochlorid und 150 mg Triethylamin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 80ºC 30 min lang rückflusserhitzt. Nach Zugabe von 2,5 ml Ethanol wurde das Gemisch 5 min lang rückflusserhitzt und abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 105 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 226-229ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 0.94 (brd, J = 8 Hz, 3H), 2.16 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 8.02 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.95 (s, 1H)
  • (Ein Teil der Signale überlappte mit dem Proton von Wasser, und sie waren nicht unterscheidbar.)
    • [Beispiel 37] Synthese von 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-brom-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu einer Mischlösung aus 3,5 ml 4 n Salzsäure und 3,5 ml Essigsäure wurden 1,38 g Ethyl-8-brom-1-[6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin-2-yl]-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren 5 h lang rückflusserhitzt. Nach Zugabe von 5 ml destilliertem Wasser wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 1,10 g der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 272-278ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 6.80 (s, 2H), 7.99 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H)
    • [Beispiel 38] Synthese von 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu einer Mischlösung aus 0,5 ml 4 n Salzsäure und 0,5 ml Essigsäure wurden 235 mg Ethyl-1-[6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin-2-yl]-6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin- 3-carboxylat zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren 7 h kang rückflusserhitzt. Nach Zugabe von 1 ml destilliertem Wasser wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 182 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: ≥280ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 6.81 (brs, 2H), 8.04 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.98 (s, 1H)
    • [Beispiel 39] Synthese von 7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-brom-6- fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 300 mg N,N-Dimethylformamid wurden 105 mg 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)- 8-brom-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 70 mg 3-Aminoazetidindihydrochlorid und 150 mg N-Methylpyrrolidin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 1 h lang gerührt. Nach Zugabe von 0,3 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 79 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 258-264ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 3.73 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 4.69 (m, 2H), 6.75 (brs, 2H), 7.89 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H)
    • [Beispiel 40] Synthese von 7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-6,8-difluor-4- oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 270 mg N,N-Dimethylformamid wurden 90 mg 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)- 6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 50 mg 3-Aminoazetidindihydrochlorid und 110 mg N-Methylpyrrolidin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 1 h lang gerührt. Nach Zugabe von 0,3 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abflitriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 70 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 256-260ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 3.76 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 6.74 (brs, 2H), 7.78 (d, J = 13 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H)
    • [Beispiel 41] Synthese von 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-brom-6-fluor-7-(3-methylaminoazetidin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 800 mg N,N-Dimethylformamid wurden 260 mg 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)- 8-brom-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 130 mg 3-Methylaminoazetidindihydrochlorid und 300 mg N-Methylpyrrolidin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 1 h lang gerührt. Nach Zugabe von 0,5 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 247 mg der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: 238-245ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 2.21 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 6.75 (brs, 2H), 7.88 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H)
    • [Beispiel 42] Synthese von 7-[3-(Ethylamino)azetidin-1-yl]-1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-chlor- 6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 310 mg N,N-Dimethylformamid wurden 100 mg 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)- 8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 70 mg 3-(Ethylamino)azetidindihydrochlorid und 150 mg N-Methylpyrrolidin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 15 min lang gerührt. Nach Zugabe von 1 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 107 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 241-245ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 0.98 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.49 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.55 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 6.76 (brs, 2H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 98z, 1H), 8.69 (s, 1H)
    • [Beispiel 43] Synthese von 7-[3-(Dimethylamino)azetidin-1-yl]-1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8- chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinol in-3-carbonsäure
  • Zu 310 mg N,N-Dimethylformamid wurden 100 mg 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)- 8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 100 mg 3-(Dimethylamino)azetidindihydrochlorid und 150 mg N-Methylpyrrolidin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 15 min lang gerührt. Nach Zugabe von 1 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 87 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 283-287ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 2.07 (s, 6H), 3.03 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 6.77 (brs, 2H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H)
    • [Beispiel 44] Synthese von 7-[3-(Aminomethyl)azetidin-1-yl]-1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8- chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 280 mg N,N-Dimethylformamid wurden 80 mg 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)- 8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 100 mg 3-(Aminomethyl)azetidindihydrochlorid und 200 mg N-Methylpyrrolidin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 25 min lang gerührt. Nach Zugabe von 0,5 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 42 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 249-254ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 2.67 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 6.73 (brs, 2H), 7.80 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 24] Synthese von 4-Amino-3-chlor-2,5,6-trifluorpyridin
  • In 100 ml Acetonitril wurden 20,5 g 3-Chlor-2,4,5,6-tetrafluorpyridin gelöst, und 30 ml 25%ige wässrige Ammoniaklösung wurde in drei Teilmengen zugegeben, während das Gemisch gerührt und mit Wasser gekühlt wurde, und das Rühren wurde weitere 30 min lang fortgesetzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von 200 ml Chloroform zum festen Rückstand wurde die Lösung mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, was 16,6 g der Titelverbindung als farblose, plättchenartige Kristalle ergab.
    • [Bezugsbeispiel 25] Synthese von 4-Brom-3-chlor-2,5,6-trifluorpyridin
  • Zu 45 ml Acetonitril wurden 9,4 g 4-Amino-3-chlor-2,5,6-trifluorpyridin gelöst, 7,5 g t- Butylnitrit wurden innerhalb von 25 min unter Rühren bei 45ºC zugetropft, das Gemisch wurde 40 min lang rückflusserhitzt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Zugabe von 150 ml Chloroform und 100 ml 2 n Salzsäure ausgeschüttelt, und die Chloroformphase wurde mit 20 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was 10,2 g der Titelverbindung als gelbliches Öl ergab.
    • [Bezugsbeispiel 26] Synthese von 4-Brom-2-(t-butylamino)-5-chlor-3,6-difluorpyridin
  • In 40 ml Acetonitril wurden 10,2 g 4-Brom-3-chlor-2,5,6-trifluorpyridin und 10,5 g t-Butylamin gelöst, und das Gemisch wurde 1 h lang rückflusserhitzt, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 80 ml Chloroform zugegeben, und das Gemisch wurde mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was 12,8 g der Titelverbindung als rötlich-orangefarbenes Öl ergab.
    • [Bezugsbeispiel 27] Synthese von 2-(t-Butylamino)-5-chlor-3,6-difluorpyridin
  • Zu 30 ml Methanol wurden 12,8 g 4-Brom-2-(t-butylamino)-5-chlor-3,6-difluorpyridin und 2,5 g Triethylamin gemeinsam mit 0,57 g 10% Palladium/Aktivkohle zugegeben, und das Gemisch wurde bei 50ºC 5 d lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 80 ml Chloroform zugegeben, das Gemisch wurde mit 70 ml destilliertem Wasser gewaschen, und die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was 9,3 g der Titelverbindung als braunes Öl ergab.
    • [Bezugsbeispiel 28] Synthese von 2-Benzylamino-6-(t-butylamino)-3-chlor-5-fluorpyridin
  • Zu 10 ml N-Methylpyrrolidon wurden 6,8 g 2-(t-Butylamino)-5-chlor-3,6-difluorpyridin gemeinsam mit 8,0 g Benzylamin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 150ºC 1 d lang gerührt und abkühlen gelassen. Nach Zugabe von 80 ml Chloroform wurde das Gemisch dreimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde Säulenchromatographie (Kieselgel, 100 g; Eluent: Chloroform : n-Hexan = 1 : 1) unterzogen, was etwa 7,0 g der Titelverbindung als bräunliches rohes Öl ergab.
    • [Bezugsbeispiel 29] Synthese von 2-Amino-6-(t-butylamino)-3-chlor-5-fluorpyridin und 2-Amino-6-(t-butylamino)-5-fluorpyridin
  • Zu einer Mischlösung von 18 ml Methanol und 1,4 g konzentrierter Salzsäure wurden 3,1 g 2-Benzylamino-6-(t-butylamino)-3-chlor-5-fluorpyridin gemeinsam mit 0,33 g 10% Palladium/Aktivkohle zugegeben, und das Gemisch wurde bei 30ºC 1 h lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 50 ml Chloroform zugegeben, das Gemisch wurde mit 10 ml 6%iger wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, und die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde Säulenchromatographie (Kieselgel, 40; Eluent: Chloroform : n-Hexan = 3 : 1, anschließend 1 : 1) unterzogen, was 1,35 g 2-Amino-6-(t-butylamino)-3-chlor-5-fluorpyridin als bräunliches Öl und 0,32 g 2-Amino-6-(t-butylamino)-5-fluorpyridin als braunes Öl ergab.
    • 2-Amino-6-(t-butylamino)-3-chlor-5-fluorpyridin
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.44 (s, 9H), 4.32 (brs, 1H), 4.37 (brs, 1H), 7.02 (d, J = 10 Hz, 1H)
    • 2-Amino-6-(t-butylamino)-5-fluorpyridin
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.46 (s, 9H), 3.99 (brs, 1H), 4.30 (brs, 18), 5.61 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8 Hz, 11 Hz, 1H)
    • [Beispiel 45] Synthese von Ethyl-1-[6-(t-butylamino)-3-chlor-5-fluorpyridin-2-yl]-8-chlor-6,7-difluor-4- oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 3 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat, das nach einem herkömmlichen Verfahren aus 0,84 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 0,65 g 2-Amino-6-(t-butylamino)-3- chlor-5-fluorpyridin zugegeben. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, was einen gelben festen Rückstand ergab. Diesem Rückstand wurden 0,7 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 3 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 25 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde ausgeschüttelt, indem 40 ml Chloroform und 300 ml destilliertes Wasser zugegeben wurden, und das Gemisch wurde bei 90ºC 25 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde unter Zugabe von 40 ml Chloroform und 300 ml destilliertem Wasser ausgeschüttelt, die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 1,06 g der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: 210-213ºC
  • ¹HNMR (CDCl³) δ;
  • 1.38 (s, 911), 1.41 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.84 (brs, 1H), 7.32 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H)
    • [Beispiel 46] Synthese von 1-(6-Amino-3-chlor-5-fluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu einer Mischlösung (1 : 1) aus 2,5 ml 4 n Salzsäure und Essigsäure wurden 600 mg Ethyl-1-[6-(t-butylamino)-3-chlor-5-fluorpyridin-2-yl]-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren 4,5 h lang rückflusserhitzt. Nach Zugabe von 2 ml destilliertem Wasser wurde die Lösung abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 458 mg der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: ≥280ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 7.10 (brs, 2H), 7.99 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H)
    • [Beispiel 47] Synthese von 7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(6-amino-3-chlor-5-fluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6- fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 300 mg N,N-Dimethylformamid wurden 100 mg 1-(6-Amino-3-chlor-5-fluorpyridin- 2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 70 mg 3-Aminoazetidindihydrochlorid und 150 mg N-Methylpyrrolidon zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 30 min lang gerührt. Nach Zugabe von 0,3 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 95 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 268-270ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 3.71 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 7.04 (brs, 2H), 7.87 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H)
    • [Beispiel 48] Synthese von 1-(6-Amino-3-chlor-5-fluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6-fluor-7-(3-methylaminoazetidin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 300 mg N,N-Dimethylformamid wurden 103 mg 1-(6-Amino-3-chlor-5-fluorpyridin- 2-yl)-8-chlor-6,-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 85 mg 3-Methylaminoazetidindihydrochlorid und 150 mg N-Methylpyrrolidon zugegeben, und das Gemisch wurde bei 85ºC 30 min lang gerührt. Nach Zugabe von 0,3 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 98 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 277-280ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 2.20 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 7.04 (brs, 2H), 7.87 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H)
    • [Beispiel 49] Synthese von Ethyl-1-[6-(t-butylamino)-5-fluorpyridin-2-yl]-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4- dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 2 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)- acrylat, das nach einem herkömmlichen Verfahren aus 0,56 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 0,42 g 2-Amino-6-(t-butylamino)-5- fluorpyridin zugegeben. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, was einen gelben festen Rückstand ergab. Diesem Rückstand wurden 0,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1,5 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 20 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde unter Zugabe von 40 ml Chloroform und 300 ml destilliertem Wasser ausgeschüttelt, die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt, mit 2 ml Ethanol ergänzt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 0,48 g der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: 207-210ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.37 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.82 (brs, 1H), 6.52 (dd, J = 3 Hz, 8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H)
    • [Beispiel 50] Synthese von 1-(6-Amino-5-fluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 2 ml Mischlösung (1 : 1) aus 4 n Salzsäure und Essigsäure wurden 450 mg Ethyl-1-[6- (t-butylamino)-5-fluorpyridin-2-yl]-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren 3 h lang rückflusserhitzt. Nach Zugabe von 1 ml destilliertem Wasser wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 342 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 232-235ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 6.87 (brs, 2H), 6.91 (dd, J = 3 Hz, 8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8 Hz, 11 Hz, 1H), 8.36 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H)
    • [Beispiel 51] Synthese von 7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(6-amino-5-fluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6-fluor-4- oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 270 mg N,N-Dimethylformamid wurden 55 mg 1-(6-Amino-5-fluorpyridin-2-yl)-8- chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 70 mg 3-Aminoazetidindihydrochlorid und 80 mg N-Methylpyrrolidin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 15 min lang gerührt. Nach Zugabe von 0,3 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 62 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 250-254ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 3.71 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 3 Hz, 8 Hz, 1H), 6.80 (brs, 2H), 7.60 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H)
    • [Beispiel 52] Synthese von 1-(6-Amino-5-fluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6-fluor-7-(3-methylaminoazetidin- 1-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinoiin-3-carbonsäure
  • Zu 300 mg N,N-Dimethylformamid wurden 101 mg 1-(6-Amino-5-fluorpyridin-2-yl)-8- chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 85 mg 3-Methylaminoazetidindihydrochlorid und 150 mg N-Methylpyrrolidin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 85ºC 30 min lang gerührt. Nach Zugabe von 0,3 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 82 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 252-255ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 2.21 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.81 (brs, 2H), 7.60 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 30] Synthese von N-(3-Chlor-2,5,6-trifluorpyridin-4-yl)phthalimid
  • Zu einer Mischlösung aus 40 ml Dichlormethan und 20 ml N,N-Methylformamid wurden 18,5 g 3-Chlor-2,4,5,6-tetrafluorpyridin und 20,5 g Kaliumphthalimid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 40ºC 1d lang gerührt. Nach Zugabe von 40 ml Chloroform wurde das Gemisch zweimal mit 500 ml destilliertem Wasser und einmal mit 500 ml 0,5%iger wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde in Diisopropylether dispergiert und abfiltriert, was 32,0 g der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
    • [Bezugsbeispiel 31] Synthese von N-[2-(t-Butylamino)-5-chlor-3,6-difluorpyridin-4-yl]phthalimid
  • Zu 150 ml Acetonitril wurden 30,0 g N-(3-Chlor-2,5,6-trifluorpyridin-4-yl)phthalimid gemeinsam mit 42,2 g t-Butylamin zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren 30 min lang rückflusserhitzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, dann wurden 200 ml Chloroform zugegeben und mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was die Titelverbindung als farblosen festen Rückstand ergab.
    • [Bezugsbeispiel 32] Synthese von N-(2-Amino-5-chlor-3,6-difluorpyridin-4-yl)phthalimid
  • Zu 80 ml Trifluoressigsäure wurde die Gesamtmenge an N-[2-(t-Butylamino)-5-chlor-3,6- difluorpyridin-4-yl]phthalimid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 70ºC 5,5 h lang gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde in Chloroform dispergiert und abfiltriert, was 19,5 g der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
    • [Bezugsbeispiel 33] Synthese von N-(2,5-Dichlor-3,6-difluorpyridin-4-yl)phthalimid
  • Zu 80 ml Acetonitril wurden 21,3 g N-(2-Amino-5-chlor-3,6-difluorpyridin-4-yl)phthalimid gemeinsam mit 14,0 g Kupfer(II)-chlorid zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, wobei gleichzeitig 15,8 g t-Butylnitrit, gelöst in 30 ml Acetonitril innerhalb von 10 Minuten zugetropft wurden. Das Gemisch wurde bei 60ºC 1 h lang gerührt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Zugabe von 500 ml Chloroform und 250 ml 2 n Salzsäure ausgeschüttelt, und die Chloroformphase wurde mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde gelöst und abfiltriert, was 16,2 g der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
    • [Bezugsbeispiel 34] Synthese von 4-Amino-2,5-dichlor-3,6-difluorpyridin
  • Zu einer Mischlösung aus 100 ml Chloroform und 40 ml Methanol wurden 16,2 g N- (2,5-Dichlor-3,6-difluorpyridin-4-yl)phthalimid gemeinsam mit 20 ml 25%iger wässriger Ammoniaklösung zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und nach Zugabe von 150 ml Chloroform zum Rückstand wurde das Gemisch mit 20 ml 15%iger wässriger Ammoniaklösung und anschließend mit 10 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was 4,55 g der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
    • [Bezugsbeispiel 35] Synthese von 4-Amino-2,5-difluorpyridin
  • Zu 40 ml Methanol wurden 4,5 g 4-Amino-2,5-dichlor-3,6-difluorpyridin und 4,5 g Triethylamin gemeinsam mit 0,40 g 10% Palladium/Aktivkohle zugegeben, und das Gemisch wurde bei 50ºC 12d lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 100 ml Chloroform zugegeben, und das Gemisch wurde mit 10 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 1,5 g Triethylamin, 0,35 g 10% Palladium/Aktivkohle und 30 ml Methanol zugegeben, und das Gemisch wurde bei 50ºC 41 h lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 100 ml Chloroform zugegeben, und das Gemisch wurde mit 10 ml destillliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was 2,67 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff-Niederschlag ergab.
    • [Bezugsbeispiel 36] Synthese von 2-Benzylamino-4-amino-5-fluorpyridin
  • Zu 1 ml N-Methylpyrrolidon wurden 410 mg 4-Amino-2,5-difluorpyridin gemeinsam mit 930 mg Benzylamin zugegeben, und das Gemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 150ºC 3d lang reagieren und abkühlen gelassen. Nach Zugabe von 30 ml Chloroform wurde das Gemisch zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde Säulenchromatographie (Kieselgel, 15 g; Eluent: Chloroform : Methanol = 1 : 0, anschließend 50 : 1) unterzogen, was 400 mg der Titelverbindung als farblosen Feststoff ergab.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 4.06 (brs, 2H), 4.40 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.60 (brs, 1H), 5.69 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.75 (d, J = 3 Hz, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 37] Synthese von 2,4-Diamino-5-fluorpyridinhydrochlorid
  • Zu 4 ml Methanol, dem 400 mg konzentrierte Salzsäure zugegeben worden waren, wurden 350 mg 2-Benzylamino-4-amino-5-fluorpyridin gemeinsam mit 50 mg 10% Palladium/Aktivkohle zugegeben, und das Gemisch wurde bei 40ºC 2d lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Vorgang der Zugabe von 10 ml destilliertem Wasser zum Rückstand und des Einengens unter reduziertem Druck wurde viermal wiederholt, und der Vorgang der Zugabe von 10 ml Ethanol und des Einengens unter reduziertem Druck wurde zweimal wiederholt. 260 mg der Titelverbindung wurden als Rückstand in Form einer gelblich-orangefarbenen Paste erhalten.
    • [Bezugsbeispiel 38] Synthese von Ethyl-3-(4-amino-5-fluorpyridin-2-yl)amino-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat und Ethyl-3-(2-amino-5-fluorpyridin-4-yl)amino-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat
  • Zu 1,2 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat, das nach einem herkömmlichen Verfahren aus 0,34 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 0,25 g 2,4-Diamino-5-fluorpyridinhydrochlorid gemeinsam mit 0,28 g N-Methylpyrrolidin zugegeben. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und dem Rückstand wurden 0,52 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,8 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 15 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde ausgeschüttelt, indem 20 ml Chloroform und 100 ml destilliertes Wasser zugegeben wurden, und die Chloroformphase wurde mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde Säulenchromatographie (Kieselgel, 14 g; Eluent: Chloroform : Methanol = 1 : 0, anschließend 100 : 1) unterzogen, und die Fraktion, die das Hauptprodukt enthielt, wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 1,06 g des Titelgemisches (1 : 1 laut NMR) als bräunliches Pulver ergab.
    • [Beispiel 53] Synthese von Ethyl-1-(4-amino-5-fluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 150 mg des Gemisches aus Ethyl-3-(4-amino-5-fluorpyridin-2-yl)amino-2-(3-chlor- 2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat und Ethyl-3-(2-amino-5-fluorpyridin-4-yl)amino-2-(3-chlor- 2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat wurden 230 mg wasserfreies Kaliumcarbonat und 450 mg N,N-Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 100ºC 20 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde unter Zugabe von 20 ml Chloroform und 100 ml destilliertem Wasser ausgeschüttelt, die Chloroformphase wurde mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde Säulenchromatographie (Kieselgel, 3,2 g; Eluent: Chloroform : Methanol = 100 : 1) unterzogen, und die Fraktion, die das Hauptprodukt enthielt, wurde unter reduziertem Druck eingeengt, was 34 mg der Titelverbindung als gelben festen Rückstand ergab.
  • Fp.: 140-148ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.38 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.37 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.78 (brs, 2H), 6.78 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H)
    • [Beispiel 54] Synthese von 1-(4-Amino-5-fluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 400 mg einer Mischlösung (1 : 1) aus 4 n Salzsäure und Essigsäure wurden 35 mg Ethyl-1-(4-amino-5-fluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren 3 h lang rückflusserhitzt und abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit destilliertem Wasser, Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 31 mg der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: ≥280ºC
  • ¹HNMR (d&sub3;-DMSO) δ;
  • 6.86 (brs, 2H), 7.00 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H)
    • [Beispiel 55] Synthese von 7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(4-amino-5-fluorpyridin-2-yl)-8-ch lor-6-fluor-4- oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 110 mg N,N-Dimethylformamid wurden 23 mg 1-(4-Amino-5-fluorpyridin-2-yl)-8- chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 20 mg 3-Aminoazetidindihydrochlorid und 50 mg N-Methylpyrrolidin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90ºC 20 min lang gerührt. Nach Zugabe von 500 mg Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 23 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: ≥280ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 3.75 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 6.77 (brs, 2H), 6.92 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 39] Synthese von Methyl-2,6-dichlor-5-fluornicotinat
  • Zu 60 ml Dichlormethan wurden 21,0 g 2,6-Dichlor-5-fluornicotinsäure, 10 ml Oxalylchlorid und 10 Tropfen N,N-Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 d lang gerührt. Das Lösungsmittel und die überschüssigen Reagenzien wurden unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in 50 ml Chloroform gelöst. 10 ml Methanol wurden zur Lösung zugetropft, die Lösung wurde bei Raumtemperatur 60 min lang gerührt, 15 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden der Lösung zugegeben, und die Lösung wurde für weitere 30 min gerührt. Die Lösung wurde ausgeschüttelt, indem 150 ml Chloroform und 150 ml destilliertes Wasser zugegeben wurden, die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was 26,6 g der Titelverbindung als farblosen, rohen, öligen Rückstand ergab.
    • [Bezugsbeispiel 40] Synthese von Methyl-6-t-butylamino-2,5-difluornicotinat
  • Zu 30 ml Dimethylsulfoxid wurden drei Viertel (19,95 g) des wie oben beschrieben synthetisierten Methyl-2,6-dichlor-5-fluornicotinats, 14,5 g Kaliumfluorid (sprühgetrocknet) und 1,6 g Tetramethylammoniumchlorid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 110 ºC 2,5 h lang gerührt und abkühlen gelassen. Nach Zugabe von 100 ml Chloroform wurde das Gemisch zweimal mit 1 l destilliertem Wasser und einmal mit 1 l 1%iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Rohes Methyl-2,5,6-trifluornicotinat wurde in Form eines braunen öligen Rückstands erhalten, dieser Rückstand wurde in 60 ml Acetonitril gelöst, und dieser Lösung wurden 12,0 g t-Butylamin zugegeben. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Zugabe von 100 ml Chloroform und 60 ml destilliertem Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde in n-Hexan dispergiert und abfiltriert, was 6,85 g der Titelverbindung als farblose Kristalle ergab.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.50 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 5.04 (brs, 1H), 7.71 (dd, J = 7 Hz, 11 Hz, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 41] Synthese von Methyl-6-t-butylamino-5-fluor-2-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)nicotinat
  • Zu 7 ml N-Methylpyrrolidon wurden 2,44 g Methyl-6-t-butylamino-2,5-difluornicotinat und 4,0 g 1,1,3,3-Tetramethylbutylamin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 140 ºC 16 h lang gerührt und abkühlen gelassen. Nach Zugabe von 50 ml Chloroform wurde das Gemisch dreimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der braune ölige Rückstand wurde Säulenchromatographie (Kieselgel, 40 g; Eluent: Chloroform : n-Hexan = 1 : 1) unterzogen, was 2,90 g der Titelverbindung als farblosen öligen Rückstand ergab.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 0.96 (s, 9K), 1.51 (s, 9H), 1.53 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 4.87 (brs, 1H), 7.52 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.38 (brs, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 42] Synthese von 2-t-Butylamino-3-fluor-5-methyl-6-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)pyridin
  • In 20 ml Tetrahydrofuran wurden 850 mg Lithiumaluminiumhydrid dispergiert. Die Dispersion wurde mit Wasser gekühlt und unter Zutropfen von 2,80 g Methyl-6-t-butylamino-5-fluor-2-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)nicotinat, das in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst war, gerührt. Der Reaktor wurde in ein Ölbad mit 50ºC eingetaucht, und das Gemisch wurde 2,5 h fang gerührt. Der Reaktor wurde dann mit Wasser gekühlt, 8 ml Ethylacetat wurden zugetropft, und das Gemisch wurde 1 h lang gerührt. 8 ml Ethanol wurden zugetropft, und das Gemisch wurde 1 h lang gerührt; anschließend wurden 8 ml destilliertes Wasser zugetropft, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde Säulenchromatographie (Kieselgel, 40 g; Eluent: Chloroform : n-Hexan = 1 : 1) unterzogen, was 1,67 g der Titelverbindung als farblosen öligen Rückstand ergab.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 0.99 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.52 (s, 6H), 1.91 (s, 3H), 3.73 (brs, 1H), 4.11 (brs, 1H), 6.81 (d, J = 12 Hz, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 43] Synthese von 2,6-Diamino-3-fluor-5-methylpyridin
  • Zu 800 mg Trifluoressigsäure wurden 340 mg 2-t-Butylamino-3-fluor-5-methyl-6- (1,1,3,3-tetramethylbutylamino)pyridin zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang stehengelassen. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, was rohes 2,6-Diamino-3-fluor-5-methylpyridin als bräunlichen festen Rückstand ergab.
    • [Beispiel 56] Synthese von Ethyl-1-(6-Amino-5-fluor-3-methylpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo- 2,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 1 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)- acrylat, das nach einem herkömmlichen Verfahren aus 280 mg Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurde das gesamte 2,6-Diamino-3-fluor-5- methylpyridin wie oben beschrieben gemeinsam mit 2 ml Methanol und 4 ml Chloroform zugegeben. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur für 40 min wurde die Lösung unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 600 mg wasserfreies Kaliumcarbonat und 1 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, und das Gemisch wurde bei 85ºC 15 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde unter Zugabe von 30 ml Chloroform und 300 ml destilliertem Wasser ausgeschüttelt, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 0,5 ml Ethanol zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 171 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 198-202ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.71 (brs, 2H), 7.25 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H)
    • [Beispiel 57] Synthese von 1-(6-Amino-5-fluor-3-methylpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 800 mg einer Mischlösung (1 : 1) aus 4 n Salzsäure und Essigsäure wurden 160 mg Ethyl-1-(6-amino-5-fluor-3-methylpridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinon-3-carboxylat zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren 30 min lang rückflusserhitzt. Nach Zugabe von 0,5 ml destilliertem Wasser wurde die Lösung abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 145 mg der Titelverbindung als bräunliches Pulver ergab.
  • Fp.: 279-284ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 1.94 (s, 3H), 6.62 (brs, 2H), 7.57 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H)
    • [Beispiel 58] Synthese von 7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(6-amino-5-fluor-3-methylpyridin-2-yl)-8-chlor- 6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 250 mg N,N-Dimethylformamid wurden 80 mg 1-(6-Amino-5-fluor-3-methylpyridin- 2-y1)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,3-dihydrochinlin-3-carbonsäure, 60 mg 3-Aminoazetidindihydrochlorid und 120 mg N-Methylpyrrolidin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 85ºC 45 min lang gerührt. Nach Zugabe von 0,5 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 72 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 256-258ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 1.90 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 6.52 (brs, 2H), 7.52 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H)
    • [Beispiel 59] Synthese von 7-[3-(Methylamino)azetidin-1-yl]-1-(6-amino-5-fluor-3-methylpyrdin-2-yl)- 8-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 90 mg N,N-Dimethylformamid wurden 25 mg 3-(Methylamino)azetidindihydrochlorid und 70 mg N-Methylpyrrolidin zugegeben, und das Gemisch wurde bei 85ºC 45 min lang gerührt. Nach Zugabe von 0,2 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 20 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 251-253ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 1.90 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 3.44 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 6.57 (brs, 2H), 7.52 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 44] Synthese von 6-t-Butylamio-2-chlor-3-cyano-5-fluorpyridin
  • Zu einer Lösung von 7,6 g 2,6-Dichlor-3-cyano-5-fluorpyridin in 40 ml Acetonitril wurden 8,8 g t-Butylamin zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionslösung abdestilliert. Der Rückstand wurde unter Zugabe von Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, was 6 g der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: 84-85ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.50 (s, 9H), 5.15 (brs, 1H), 7.25 (d, J = 11 Hz, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 45] Synthese von 2-Benzylamino-6-t-butylamino-3-cyano-5-fluorpyridin
  • Zu 40 ml einer N-Methylpyrrolidonlösung von 6 g 6-t-Butylamino-2-chlor-3-cyano-5- fluorpyridin wurden 6,3 g Benzylamin zugegeben, und das Gemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 160ºC 3 h lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Reaktionslösung wurde durch Zugabe von Chloroform und Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Die ausgefallenen Kristalle wurden vom Rückstand abfiltriert, was 2 g der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: 138-140ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.38 (s, 9H), 4.63 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.87 (brs, 1H), 5.25 (brs, 1H), 7.31 (s, 5H)
    • [Bezugsbeispiel 46] Synthese von 2-Amino-6-t-butylamino-3-cyano-5-fluorpyridin
  • Zu 500 mg 2-Benzylamino-6-t-butylamino-3-cyano-5-fluorpyridin wurden 3 ml Essigsäure und 0,5 ml Ethanol und dann 10 Mikrospateln Palladiumschwarz zugegeben, und das Gemisch wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei 60ºC 2d lang gerührt. Der Katalysator wurde mit einem Membranfilter entfernt, und das Lösungsmittel des Filtrats wurde abdestilliert. Dem Rückstand wurde Chloroform zugegeben, und das Gemisch wurde mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde gesammelt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, was 300 mg der Titelverbindung ergab.
    • [Beispiel 60] Synthese von Ethyl-1-(6-t-Butylamino-3-cyano-5-fluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4- dihydro-4-oxochinolon-3-carboxylat
  • Eine Lösung von 300 mg ungereinigtem 2-Amino-6-t-butylamino-3-cyano-5-fluorpyridin in 2 ml Ethanol wurde zu einer Lösung von 420 mg Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat in 2 ml Ethanol bei Raumtemperatur zugetropft, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionslösung abdestilliert, dem Rückstand wurden 3 ml N,N-Dimethylformamid und 210 mg Kaliumcarbonat zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 90 min lang und bei 80ºC 2 h lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde extrahiert, indem Wasser und Ethylacetat zugegeben wurden, und die organische Phase wurde gesammelt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde unter Einsatz von Ethanol abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, was 280 mg der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: ≥245ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (CDCh) δ;
  • 1.39 (s, 9H), 1.41 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.39 (brs, 1H), 7.43 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H)
    • [Beispiel 61] Synthese von 1-(6-Amino-3-cyano-5-fluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4- oxochinolon-3-carbonsäure
  • Zu 280 mg Ethyl-1-(6-t-butylamino-3-cyano-5-fluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4- dihydro-4-oxochinolon-3-carboxylat wurden 3 ml 12 n Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde 6 h lang rückflusserhitzt und abkühlen gelassen. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diethylether gewaschen, was 120 mg der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: 277ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 8.00 (brs, 2H), 8.21 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 9 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H)
    • [Beispiel 62] Synthese von 7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(6-amino-3-cyano-5-fluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6- fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolon-3-carbonsäure
  • Eine Lösung von 40 mg 3-Aminoazetidindihydrochlorid und 80 mg Triethylamin in 300 mg N,N-Dimethylformamid wurde bei 90ºC gerührt, und 50 mg 1-(6-Amino-3-cyano-5- fluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolon-3-carbonsäure wurden der Lösung zugesetzt und bei 90ºC 10 min lang gerührt. Der Reaktionslösung wurde 1 ml Ethanol zugesetzt, und der feste Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, was 36 mg der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: ≥290ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 4.09 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.79 (m, 2H), 7.90-8.06 (m, 3H), 8.16 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.33 (brs, 2H), 8.85 (s, 1H)
    • [Beispiel 63] Synthese von Ethyl-1-[6-(t-butylamin)-3,5-difluorpyridin-2-yl]-6,7-difluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
  • Zu 3,4 g Ethyl-2,4,5-trifluor-3-methylbenzoylacetat wurden 3,2 g Essigsäureanhydrid und 2,3 g Triethylorthoformiat zugesetzt, das Gemisch wurde 4 h lang rückflusserhitzt, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Toluol wurde dem Rückstand zugesetzt, und die Lösung wurde azeotropdestilliert. Nach Zugabe von 5 ml Ethanol zum Rückstand wurde eine Lösung von 2,7 g 2-Amino-6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin in 20 ml Ethanol bei 0ºC zugetropft, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 min lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionslösung abdestilliert, und der Rückstand wurde Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, und mit dem Eluenten Ethylacetat : Hexan = 1 : 8 wurden 4,6 g Ethyl-2-(2,4,5-trifluor-3-methylbenzoyl)-3-[6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin-2-yl]aminacrylat als Öl erhalten.
  • Einer Lösung von 4,6 g des so erhaltenen Ethyl-2-(2,4,5-trifluor-3-methylbenzoyl)-3-[6-(t- butylamino)-3,5-difluorpyridin-2-yl]aminoacrylats in 10 ml Dimethylformamid wurden 1,35 g Kaliumcarbonat zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 100ºC 50 min lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Zugabe von Wasser und Essigsäure extrahiert, und die organische Phase wurde gesammelt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde durch Filtration mit Ethanol gesammelt und mit Diethylether gewaschen, was 2,6 g der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: 207-211ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.34-1.48 (m, 12H), 1.82 (d, J = 3 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.75 (brs, 1H), 7.23 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H)
    • [Beispiel 64] Synthese von 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-6,7-difluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 2,5 g Ethyl-1-[6-(t-butylamino)-3,5-difluorpyridin-2-yl]-6,7-difluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat wurden 10 ml 12 n Salzsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht rückflusserhitzt. Die Reaktionslösung wurde stehen gelassen, und der feste Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol und anschließend mit Diethylether gewaschen, was 1,7 g der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: 274-277ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 1.84 (s, 3H), 6.91 (brs, 2H), 8.03 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H)
    • [Beispiel 65] Synthese von 7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-6-fluor-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung von 70 mg 3-Aminoazetidindihydrochlorid, 200 mg 1,8-Diazabicyclo- [5,4,0]undecen und 300 mg Pyridin wurde bei 100ºC gerührt, 110 mg 1-(6-Amino-3,5- difluorpyridin-2-yl)-6,7-difluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure wurden der Lösung zugesetzt, und die Lösung wurde bei 100ºC 6 min lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionslösung abdestilliert, dem Rückstand wurden ein Tropfen Essigsäure und 3 ml Ethanol unter Erhitzen zugesetzt, und die Lösung wurde stehen gelassen. Der teste Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, was 13 mg der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: ≥280ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 1.60 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 6.86 (brs, 2H), 7.75 (d, J = 13 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H)
    • [Beispiel 66] Synthese von 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-6-fluor-8-methyl-7-(3-methylaminoazetidin-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolon-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung (20 mg) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 65 als gelbliches Pulver erhalten, wobei jedoch 180 mg 1-(6-Amino-3,5-difluorpyrdin-2-yl)-6,7-difluor-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 110 mg 3-Aminoazetidindihydrochlorid verwendet wurden.
  • Fp.: ≥229ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 1.63 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 6.86 (brs, 2H), 7.75 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H)
    • [Beispiel 67] Synthese von 7-(3-Amino-3-methylazetidin-1-yl)-1-(6-amino-3,5-difluorpyridin2-yl)-6- fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolon-3-carbonsäure
  • Die Titelverbindung (60 mg) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 65 als gelbliches Pulver erhalten, mit der Ausnahme, dass 180 mg 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-6,7- difluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 110 mg 3-Amino-3-methylazetidindihydrochlorid verwendet wurden.
  • Fp.: ≥235ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 1.37 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 4.08 (m, 3H), 6.85 (brs, 2H), 7.74 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H)
    • [Beispiel 68] Synthese von 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-6,8-difluor-7-(3-methylaminoazetidin- 1-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 200 mg N,N-Dimethylformamid wurden 65 mg 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)- 6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 45 mg 3-Methylaminoazetidindihydrochlorid und 100 mg N-Methylpyrrolidin gemeinsam mit 3 Tropfen Ethanol zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 85ºC 30 min lang gerührt. Nach Zugabe von 0,2 ml Ethanol wurde die Lösung abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 52 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 262-268ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 2.19 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 6.75 (brs, 2H), 7.77 (d, J = 13 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 9 Hz, H), 8.74 (s, 1H)
    • [Beispiel 69] Synthese von 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-brom-6-fluor-7-(3-hydroazetidin-1-yl)- 4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 270 mg N,N-Dimethylformamid wurden 110 mg 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)- 8-brom-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 50 mg 3-Hydroxyazetidinhydrochlorid und 100 mg N-Methylpyrrolidin gemeinsam mit 3 Tropfen Ethanol zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 85ºC 25 min lang gerührt. Nach Zugabe von 0,5 ml Ethanol wurde die Lösung abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 101 mg der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: 215-220ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 4.06 (m, 2H), 4.51 (m, 3H), 5.75 (brs, 1H), 6.76 (brs, 2H), 7.79 (d, J = 13 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H)
    • [Beispiel 70] Synthese von 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6-fluor-7-(3-hydroxyazetidin-1- yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 3,5 g N,N-Dimethylformamid wurden 2,00 g 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8- chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 1,00 g 3-Hydroxyazetidinhydrochlorid und 2,00 g N-Methylpyrrolidin gemeinsam mit 0,2 ml Ethanol zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 85ºC 10 min lang gerührt. Das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 10 ml Ethanol zum Rückstand wurde das Gemisch 10 min lang rückflusserhitzt und abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 2,10 g der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: 235-238ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 4.18 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 5.74 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.76 (brs, 2H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H)
    • [Beispiel 71] Synthese von 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-6,8-difluor-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)- 4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 280 mg N,N-Dimethylformamid wurden 125 mg 1-(6-Amino-3,5-difluorpypridi-2-yl)- 6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 60 mg 3-Hydroxyazetidinhydrochlorid und 120 mg N-Methylpyrrolidin gemeinsam mit 3 Tropfen Ethanol zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 85ºC 10 min lang gerührt. Nach Zugabe von 0,8 ml Ethanol wurde die Lösung abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 90 mg der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: 269-272ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 4.06 (m, 2H), 4.51 (m, 3H), 5.75 (brs, 1H), 6.76 (brs, 2H), 7.79 (d, J = 13 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H)
    • [Beispiel 72] Synthese von Ethyl-8-brom-1-[6-(t-butylamino)-5-fluorpyridin-2-yl]-6,7-difluor-4-oxo-1,4- dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 1 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-brom-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat, das nach einem herkömmlichen Verfahren aus 0,65 g Ethyl-3-brom-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 0,3 g 2-Amino-6-(t-butylamino)-5- fluorpyridin zugesetzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, was einen gelblich-orangefarbenen festen Rückstand ergab. Diesem Rückstand wurden 0,4 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 2 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90ºC 25 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde unter Zugabe von 25 ml Chloroform und 400 ml destilliertem Wasser ausgeschüttelt, die Chloroformphase wurde mit 400 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von 2 ml Ethanol wurde die Lösung und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert und abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 0,53 g der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: 192-195ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.37 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.83 (brs, 1H), 6.50 (dd, J = 3 Hz, 8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H)
    • [Beispiel 73] Synthese von 1-(6-Amino-5-fluorpyridin-2-yl)-8-brom-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 4 ml einer Mischlösung (1 : 1) aus 4 n Salzsäure und Essigsäure wurden 480 mg Ethyl- 8-brom-1-[6-(t-butylamino)-5-fluorpyridin-2-yl]-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3- carboxylat zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rühren 2 h lang rückflusserhitzt. Nach Zugabe von 4 ml destilliertem Wasser wurde die Lösung abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 345 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 245-251ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 6.84-6.92 (m, 3H), 7.64 (dd, J = 8 Hz, 11 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H)
    • [Beispiel 74] Synthese von 7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(6-amino-5-fluorpyridin-2-yl)-8-brom-6-fluor-4- oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 250 mg N,N-Dimethylformamid wurden 80 mg 1-(6-Amino-5-fluorpyridin-2-yl)-8- brom-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 55 mg 3-Aminoazetidindihydrochlorid und 150 mg N-Methylpyrrolidin zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90 ºC 10 min lang gerührt. Nach Zugabe von 0,3 ml Ethanol wurde die Lösung abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 68 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab. Fp.: 245-250ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 3.72 (m, 18), 4.02 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 6.82 (brs, 2H), 7.59 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 18), 7.87 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H)
    • [Beispiel 75] Synthese von 1-(6-Amino-5-fluorpyridin-2-yl)-8-brom-6-fluor-7-(3-methylaminoazetidin- 1-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 250 mg N,N-Dimethylformamid wurden 80 mg 1-(6-Amino-5-fluorpyridin-2-yl)-8- brom-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 80 mg 3-Methylaminoazetidindihydrochlorid und 200 mg N-Methylpyrrolidin zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 85ºC 10 min lang gerührt. Nach Zugabe von 0,5 ml Ethanol wurde die Lösung abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 66 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 210-218ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 2.22 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 6.74 (d, J = 10 Hz, 2H), 6.81 (brs, 2H), 7.59 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 47] Synthese von 2-Amino-5-chlor-3,6-difluorpyridin
  • Zu 25 ml Methanol wurden 2,7 g 2-Amino-4-brom-5-chlor-3,6-difluorpyridin und 1,15 g Triethylamin gemeinsam mit 0,145 g 10% Palladium/Aktivkohle zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 h lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 50 ml Chloroform zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 30 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Die resultierenden farblosen plättchenartigen Kristalle wurden in einer Mischlösung aus Diisopropylether und n-Hexan (1 : 2) dispergiert und abfiltriert, was 1,62 g der Titelverbindung ergab.
    • [Bezugsbeispiel 48] Synthese von 2-Amino-5-chlor-3-fluor-6-(p-methoxybenzylamino)pyridin
  • Zu 2 ml N-Methylpyrrolidon wurden 510 mg 2-Amino-5-chlor-3,6-difluorpyridin und 910 mg p-Methoxybenzylamin zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 150ºC 1 d lang gerührt und abkühlen gelassen. Nach Zugabe einer Mischlösung aus 60 ml Benzol und n-Hexan (Volumsverhältnis 1 : 1) wurde die Lösung zweimal mit 400 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was 960 mg der Titelverbindung als braunes rohes Öl ergab.
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 3.80 (s, 3H), 4.35 (brs, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.86 (brs, 1H), 6.87 (d, J = 88z, 2H), 7.15 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 2H)
    • [Beispiel 76] Synthese von Ethyl-8-chlor-1-[5-chlor-3-fluor-6-(p-methoxybenzylamino)pyridin-2-yl]-6,7- difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 2 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat, das nach einem herkömmlichen Verfahren aus 0,56 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 0,66 g 2-Amino-5-chlor-3-fluor-6-(p- methoxybenzylamino)pyridin zugesetzt. Dem Rückstand wurden 0,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1,5 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90ºC 20 min gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde ausgeschüttelt, wobei 30 ml Chloroform und 300 ml destilliertes Wasser zugesetzt wurden, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Die Lösung wurde stehen gelassen, nachdem 4 ml Ethanol zugesetzt worden waren. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 0,56 g der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: 168-171ºC
  • tHNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.40 (d, J = 7 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.46 (brs, 1H), 6.83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)
    • [Beispiel 77] Synthese von Ethyl-1-(6-amino-5-chlor-3-fluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4- dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 530 mg Ethyl-8-chlor-1-[5-chlor-3-fluor-6-(p-methoxybenzylamino)pyridin-2-yl]-6,7- difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat wurden 2 ml Trifluoracetat zugesetzt, und die Lösung wurde 30 min lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, dem Rückstand wurden 4 ml Ethanol zugesetzt, und die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 462 mg der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: 186-189ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.02 (brs, 2H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.30 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)
    • [Beispiel 78] Synthese von 1-(6-Amino-5-chlor-3-fluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 2 ml einer Mischlösung aus 4 n Salzsäure und Essigsäure (1 : 1) wurden 430 mg Ethyl- 1-(6-amino-5-chlor-3-fluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3- carboxylat zugesetzt, und das Gemisch wurde 6 h lang unter Rühren rückflusserhitzt und abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 375 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 280ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 6.86 (brs, 2H), 8.15 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H)
    • [Beispiel 79] Synthese von 7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(6-amino-5-chlor-3-fluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6- fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 280 mg N,N-Dimethylformamid wurden 90 mg 1-(6-Amino-5-chlor-3-fluorpyridin-2- yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 70 mg 3-Aminoazetidindihydrochlorid und 160 mg N-Methylpyrrolidin zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 85ºC 20 min lang gerührt. Nach Zugabe von 0,3 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 50 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 240-245ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 3.71 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 6.79 (brs, 2H), 7.85 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 49] Synthese von 2,3,5-Trifluor-6-isoproyplaminopyridin
  • Zu 20 ml Acetonitril wurden 6,0 g 2,3,5,6-Tetrafluorpyridin und 6,0 g Isopropylamin zugesetzt, das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt und unter reduziertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von 40 ml Chloroform wurde die Lösung mit 50 ml 3%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was 1,9 g der Titelverbindung als farbloses Öl ergab.
    • [Bezugsbeispiel 50] Synthese von 3,5-Difluor-2-isopropylamino-6-(p-methoxybenzylamino)pyridin
  • Zu 4,1 g N-Methylpyrrolidon wurde die Gesamtmenge des 2,3,5-Trifluor-6-isopropylaminopyridins, wie oben beschrieben, gemeinsam mit 3,1 g p-Methoxybenzylamin zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 150ºC 15 h lang gerührt und abkühlen gelassen. Nach Zugabe von 50 ml einer Mischlösung aus Benzol und n-Hexan (Volumsverhältnis 1 : 1) wurde die Lösung zweimal mit 400 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, was 3,9 g der Titelverbindung als braunes rohes Öl ergab.
    • [Bezugsbeispiel 51] Synthese von 2-Amino-3,5-difluor-6-isopropylaminopyridin
  • Zu 1,9 g 3,5-Difluor-2-isopropylamino-6-(p-methoxybenzylamino)pyridin wurden 4 ml Trifluoracetat zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 min lang stehen gelassen. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, 25 ml Chloroform wurden dem Rückstand zugesetzt, und die Lösung wurde mit 25 ml 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde Säulenchromatographie (Kieselgel, 40 g; Eluent: Chloroform) unterzogen, was 0,6 g der Titelverbindung als braunes Öl ergab.
    • [Beispiel 80] Synthese von Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(3,5-difluor-6-isopropylaminopyridin-2-yl)-4- oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 2,5 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat, das nach einem herkömmlichen Verfahren aus 0,70 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 600 mg 2-Amino-3,5-difluor-6-isopropylaminopyridin zugesetzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 600 mg wasserfreies Kaliumcarbonat und 2 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90 ºC 20 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde unter Zugabe von 30 ml Chloroform und 400 ml destilliertem Wasser ausgeschüttelt, und die Chloroformphase wurde zweimal mit 400 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingeengt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 620 mg der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: 206-209ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.20 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.11 (m, 1H), 4.40 (g, J = 7 Hz, 2H), 4.60 (brs, 1H), 7.22 (dd, J = 8 Hz, 9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)
    • [Beispiel 81] Synthese von 8-Chlor-6,7-difluor-1-(3,5-difluor-6-isopropylaminopyridin-2-yl)-4-oxo-1,4- dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 3 ml einer Mischlösung aus 4 n Salzsäure und Essigsäure (Volumsverhältnis 1 : 1) wurden 300 mg Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(3,5-difluor-6-isopropylaminopyridin-2-yl)-4-oxo- 1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat zugesetzt, und das Gemisch wurde 19 h lang unter Rühren rückflusserhitzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 265 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver ergab.
  • Fp.: 226-230ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 1.10 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7 Hz, 3H), 3.94 (m, 1H), 7.02 (brd, J = 8 Hz, 2H), 7.97 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H)
    • [Beispiel 82] Synthese von 7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1-(3,5-difluor-6-isopropylaminopyridin-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 160 mg N,N-Dimethylformamid wurden 55 mg 8-Chlor-6,7-difluor-1-(3,5-difluor-6- isopropylaminopyridin-2-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 35 mg 3-Aminoazetidindihydrochlorid und 120 mg N-Methylpyrrolidin zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 80ºC 30 min lang gerührt. Nach Zugabe von 0,5 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 51 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 220-223ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 1.13 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7 Hz, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 6.92 (brd, J = 7 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 14 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H)
    • [Beispiel 83] Synthese von Ethyl-1-[3,5-difluor-6-(p-methoxybenzylamino)pyridin-2-yl]-5,6,7,8-tetrafluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 20 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-pentafluorbenzoylacrylat, das nach einem herkömmlichen Verfahren aus 5,6 g Ethyl-2,3,4,5,6-pentafluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurde 2-Amino-3,5-difluor-6-(p-methoxbenzylamino)pyridin zugesetzt, bis der Ethylacrylatfleck in der DC-Analyse verschwand. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 4,3 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 15 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90ºC 15 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde unter Zugabe von 100 ml Chloroform und 1 l destilliertem Wasser ausgeschüttelt, die Chloroformphase wurde zweimal mit 1 l destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 6,15 g der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 203-208ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.40 (d, J = 7 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.46 (brs, 1H), 6.83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)
    • [Beispiel 84] Synthese von Ethyl-1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrafluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 1.080 mg Ethyl-1-[3,5-difluor-6-(p-methoxybenzylamino)pyridin-2-yl]-5,6,7,8-tetrafluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat wurden 4 ml Trifluoressigsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang stehen gelassen. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, 4 ml Ethanol wurden dem Rückstand zugesetzt, und die Lösung wurde wieder unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, was 960 mg der Titelverbindung als graues Pulver ergab.
  • Fp.: 223-230ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.39 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.38 (d, 3 = 7 Hz, 2H), 4.83 (brs, 2H), 6.83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H)
    • [Beispiel 85] Synthese von 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrafluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 2 ml einer Mischlösung (1 : 1) von 4 n Salzsäure und Essigsäure wurden 320 mg Ethyl-1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrafluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3- carboxylat zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 lang unter Rühren rückflusserhitzt und abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, was 280 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 236-242ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 6.82 (brs, 2H), 8.03 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H)
    • [Beispiel 86] Synthese von 7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-5,6 8-trifluor- 4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 300 mg N,N-Dimethylformamid wurden 100 mg 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)- 5,6,7,8-tetrafluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 70 mg 3-Aminoazetidindihydrochlorid und 150 mg N-Methylpyrrolidin zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90 ºC 30 min lang gerührt. Nach Zugabe von 0,3 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 50 mg der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: 264-271ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 3.77 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 6.75 (brs, 2H), 7.97 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H)
    • [Beispiel 87] Synthese von Ethyl-5-benzylamino-1-[3,5-difluor-6-(p-methoxybenzylamino)pyridin-2- yl]-6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihydrochinlin-3-carboxvlat
  • Zu 8 ml Toluol wurden 1,58 g Ethyl-1-[3,5-difluor-6-(p-methoxybenzylamio)pyridin-2- yl]-5,6,7,8-tetrafluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat gemeinsam mit 0,68 g Benzylamin zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 110ºC 20 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Nach Zugabe von 15 ml Toluol und 15 ml n-Hexan wurde das Gemisch zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 4 ml Ethanol zugesetzt, die Lösung wurde stehen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, was 1,20 g der Titelverbindung als gelbes Pulver ergab.
  • Fp.: 146-148ºC
  • ¹HNMR(CDCl&sub3;) δ;
  • 1.37 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.37 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.47 (brs, 1H), 4.68 (m, 2H), 5.01 (brs, 1H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.16-7.40 (m, 10 H), 8.22 (s, 1H)
    • [Beispiel 88] Synthese von Ethyl-1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-5-benzylamino-6,7,8-trifluor-4- oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 600 mg Ethyl-5-benzylamino-1-[3,5-difluor-6-(p-methoxybenzylamino)pyridin-2-yl]- 6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat wurden 2 ml Trifluoressigsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 min lang stehen gelassen. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, 3 ml Ethanol wurden dem Rückstand zugesetzt, und die Lösung wurde erneut unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, was 530 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver ergab.
  • Fp.: 176-180ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.36 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.36 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.47 (brs, 1H), 4.68 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.74 (brs, 1H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.24-7.40 (m, 6H), 8.21 (s, 1H)
    • [Beispiel 89] Synthese von Ethyl-5-amino-1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4- dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 5 ml Essigsäure wurden 260 mg Ethyl-1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-5-benzylamino-6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat gemeinsam mit 50 mg 10% Palladium/Aktivkohle zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Vorgang der Zugabe von 10 ml Ethanol zum Rückstand und des Einengens unter reduziertem Druck wurden zweimal wiederholt. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 160 mg der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: 225-230ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.38 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.73 (brs, 2H), 4.68 (d, J = 4 Hz, 2H), 6.8 (brs, 2H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H)
    • [Beispiel 90] Synthese von 5-Amino-2-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 1,5 ml einer Mischlösung (1 : 1) aus 4 n Salzsäure und Essigsäure wurden 145 mg Ethyl-5-amino-1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat zugesetzt, und das Gemisch wurde 17 h lang unter Rühren rückflusserhitzt und abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, was 129 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver ergab.
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 6.78 (brs, 2H), 7.75 (brs, 1H), 7.99 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H)
    • [Beispiel 91] Synthese von 5-Amino-7-(3-aminoazetidin-1-yl)-1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-6,8- difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 210 mg N,N-Dimethylformamid wurden 50 mg 5-Amino-1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-6,7,8-trifluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 40 mg 3-Aminoazetidindihydrochlorid und 150 mg N-Methylpyrrolidin zugesetzt, das Gemisch wurde bei 90ºC 1 h lang gerührt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Vorgang der Zugabe von 2 ml Diisopropylether zum Rückstand, des Aufrührens und des Dekantierens wurde zweimal wiederholt. 2 ml Ethanol und 40 mg N-Methylpyrrolidin wurden dem Rückstand zugesetzt, das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 26 mg der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: 205-210ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 3.72 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 6.71 (brs, 2H), 7.23 (brs, 2H), 7.94 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H)
    • [Beispiel 92] Synthese von Ethyl-1-(6-t-butylamino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-5-nitro- 4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 10 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-triflur-6-nitrobenzoyl)acrylat, das nach einem herkömmlichen Verfahren aus 3,25 g Ethyl-3-chlor-2,4,5- trifluor-6-nitrobenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 2,14 g 2-Amino-3,5-difluor- 6-t-butylaminopyridin zugesetzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, dem Rückstand wurden 2,7 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 10 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90ºC 5 min lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde unter Zugabe von 100 ml Chloroform und 500 ml 2%- iger wässriger Zitronensäurelösung ausgeschüttelt, die Chloroformphase wurde zweimal mit 500 ml 2%iger wässriger Zitronensäurelösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 3,13 g der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: 215-217ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.37 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 4.39 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.77 (brs, 1H), 7.24 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H)
    • [Beispiel 93] Synthese von 5-Amino-1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4- dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 10 ml Ameisensäure wurden 960 mg Ethyl-1-(6-t-butylamino-3,5-difluorpyridin-2-yl)- 8-chlor-6,7-difluor-5-nitro-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat gemeinsam mit 1,0 g Eisenpulver zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 80 bis 90ºC 5 h 40 min lang gerührt. Die unlöslichen Anteile wurden durch Filtration durch Celit abgetrennt, und die durch Celit abgetrennten Anteile und Celit wurden mit Ameisensäure und Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden unter reduziertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 6 ml einer Mischlösung aus 4 n Salzsäure und Essigsäure (1 : 1) zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 h lang unter Rühren rückflusserhitzt und abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 625 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver ergab.
  • Fp.: ≥280ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 6.77 (brs, 2H), 7.94 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.20 (brs, 2H), 8.70 (s, 1H)
    • [Beispiel 94] Synthese von 5-Amino-7-(3-aminoazetidin-1-yl)-1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8- chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 550 mg Pyridin wurden 185 mg 5-Amino-1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-chlor- 6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 110 mg 3-Aminoazetidindihydrochlorid und 200 mg N-Methylpyrrolidin zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 100ºC 30 min lang gerührt und unter reduziertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von 2 ml Ethanol wurde das Gemisch gerührt, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 48 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver ergab.
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 3.83 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 6.71 (brs, 2H), 7.52 (brs, 2H), 7.89 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H)
    • [Beispiel 95] Synthese von Ethyl-6,7-difluor-1-(3,5-difluor-6-p-methoxybenzylaminopyridin-2-yl)-8- methyl-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
  • Zu 5,0 g Ethyl-3,4,6-trifluor-5-methyl-2-nitrobenzoylacetat wurden 11,5 g Essigsäureanhydrid und 4,7 g Triethylorthoformiat zugesetzt, und das Gemisch wurde 1,5 h lang rückflusserhitzt. Die Reaktionslösung wurde abkühlen gelassen, das Reagens und dergleichen wurden abdestilliert, und Toluol wurde dem Rückstand zur Azeotrop-Destillation zugesetzt. Der Rückstand wurde zu 10 ml Ethanol zugesetzt, eine Lösung von 5,0 g 2-Amino-3,5-difluor-6-(p-methoxybenzylamino)pyridin in 15 ml Ethanol wurde dem Gemisch in einem Eisbad zugetropft, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 min lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionslösung abdestilliert, und der Rückstand wurde Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen, was 7,1 g Öl aus den mit Ethylacetat : Hexan = 1 : 10 eluierten Fraktionen ergab. Zu 7,0 g dieses Öls wurden 10 ml N,N-Dimethylformamid und 2,0 g Kaliumcarbonat zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 70ºC 30 min lang gerührt. Der Reaktionslösung wurden Ethylacetat und Wasser zugesetzt, die organische Phase wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und Ethanol wurde dem Rückstand zugesetzt, um die festen Anteile zum Abfiltrieren zu dispergieren, was 1,5 g der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: 225-227ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 1.37 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 3 Hz, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.39 (q, J = 78z, 2H), 4.45 (s, 2H), 5.29 (brs, 1H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H)
    • [Beispiel 96] Synthese von Ethyl-5-amino-6,7-difluor-1-(3,5-difluor-6-p-methoxybenzylaminopyridin- 2-yl)-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
  • Zu 10 ml einer Essigsäurelösung von 1,7 g Ethyl-6,7-difluor-1-(4,6-difluor-3-p-methoxybenzylaminopyridin-2-yl)-8-methyl-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat wurden 1,4 g Eisenpulver zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90ºC 4 h 40 min lang erhitzt und gerührt. Der Katalysator in der Reaktionslösung wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel im Filtrat wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Die mit Chloroform : Methanol = 10 : 1 eluierte Fraktion wurde eingeengt, und Ethanol wurde dem Rückstand zugesetzt. Der pulverförmige Niederschlag wurde abfiltriert, was 1,3 g der Titelverbindung als bräunliches Pulver ergab.
  • Fp.: 150-153ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 1.24 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.20 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 5 Hz, 12 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.85 (brs, 1H), 7.93 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H)
    • [Beispiel 97] Synthese von 5-Amino-1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-6,7-difluor-8-methyl-1,4-dihydro-2-oxochinol in-3-carbonsäure
  • Zu 0,99 g Ethyl-5-amino-6,7-difluor-1-(3,5-difluor-6-p-methoxybenzylaminopyridin-2-yl)- 8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat wurden 10 ml 12 n Salzsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde 10 h lang rückflusserhitzt. Die Reaktionslösung wurde abkühlen gelassen und die festen Anteile wurde abfiltriert. Die festen Anteile wurden mit Ethanol und dann mit Diethylether gewaschen, was 880 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver ergab.
  • Fp.: ≥250ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 1.60 (s, 3H), 6.80 (brs, 2H), 7.96 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H)
    • [Bezugsbeispiel 52] Synthese von 2-Amino-4-brom-5-chlor-3,6-difluorpyridin
  • Zu 20 ml Acetonitril wurden 4,9 g 4-Brom-3-chlor-2,5,6-trifluorpyridin und 4 ml 25%ige wässrige Ammoniaklösung zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 55ºC 2 h lang gerührt. Das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. 50 ml Chloroform wurden dem Rückstand zugesetzt, und die Lösung wurde mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischlösung aus Diisopropylether und n-Hexan dispergiert und abfiltriert, was 3,8 g der Titelverbindung als gelbliche, nadelförmige Kristalle ergab.
    • [Bezugsbeispiel 53] Synthese von 2-Amino-4-brom-5-chlor-3-fluor-6-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)pyridin
  • Zu 6 ml N-Methylpyrrolidon wurden 2,4 g 2-Amino-4-brom-5-chlor-3,6-difluorpyridin und 3,5 g 1,1,3,3-Tetramethylbutylamin zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 140ºC 82 h lang gerührt und abkühlen gelassen. 50 ml einer Mischlösung aus Benzol und n- Hexan (Volumsverhältnis 1 : 1) wurden zugesetzt, und die Lösung wurde zweimal mit 400 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der braune ölige Rückstand wurde Säulenchromatographie (Kieselgel, 30 g; Eluent: Chloroform : n-Hexan = 1 : 1) unterzogen, was 1,6 g der Titelverbindung als farblosen öligen Rückstand ergab.
    • [Bezugsbeispiel 54] Synthese von 2-Amino-3-fluor-6-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)pyridin
  • Zu 10 ml Methanol wurden 1,6 g 2-Amino-4-brom-5-chlor-3-fluor-6-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)pyridin gemeinsam mit 0,47 g Triethylamin und 0,09 g 10% Palladium/Aktivkohle zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 39 h lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel und dergleichen wurden unter reduziertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 50 ml Chloroform zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde Chromatographie (Kieselgel, 25 g; Eluent: Chloroforml unterzogen, was 0,75 g 2-Amino-3-fluor-6-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)pyridin als bräunliches Öl und 0,2 g 2-Amino-4-brom-3-fluor-6-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)pyridin als braunes Öl ergab.
    • [Beispiel 98] Synthese von Ethyl-1-[3-fluor-6-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)pyridin-2-yl]-8-chlor-6,7- difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
  • Zu 3 ml einer Chloroformlösung von Ethyl-3-ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylat, das nach einem herkömmlichen Verfahren aus 0,84 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurden 0,75 g 2-Amino-3-fluor-6-(1,1,3,3- tetramethylbutylamino)pyridin zugesetzt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, dem Rückstand wurden 0,65 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1,5 ml N,N- Dimethylformamid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90ºC 1 h lang gerührt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde unter Zugabe von 30 ml Chloroform und 300 ml destilliertem Wasser ausgeschüttelt, die Chloroformphase wurde zweimal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 0,45 g der Titelverbindung als gelbliches Pulver ergab.
  • Fp.: 178-180ºC
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ;
  • 0.96 (s, 9H), 1.41 (m, 9H), 1.77 (dd, J = 15 Hz, 22 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.53 (brs, 1H), 6.44 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.30 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H)
    • [Beispiel 99] Synthese von 1-(6-Amino-3-fluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 1,2 ml einer Mischlösung aus 4 n Salzsäure und Acetat (1 : 1) wurden 235 mg Ethyl-1- [3-fluor-6-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)pyridin-2-yl]-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat zugesetzt, und das Gemisch wurde 6 h lang unter Rühren rückflusserhitzt und abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, was 145 mg der Titelverbindung als graues Pulver ergab.
  • Fp.: 228-230ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 6.70 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H)
    • [Beispiel 100] Synthese von 7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(6-amino-3-fluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6-fluor-4- oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 190 mg N,N-Dimethylformamid wurden 57 mg 1-(6-Amino-3-fluorpyridin-2-yl)-8- chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 37 mg 3-Aminoazetidindihydrochlorid und 100 mg N-Methylpyrrolidin zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 90 ºC 30 min lang gerührt. Nach Zugabe von 0,2 ml Ethanol wurde das Gemisch abkühlen gelassen, der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 40 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver ergab.
  • Fp.: 250-255ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 3.71 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 4.67 (m, 2H), 6.44 (brs, 2H), 6.62 (dd, J = 3 Hz, 9 Hz, 18), 7.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 14 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H)
    • [Beispiel 101] Synthese von 5-Amino-1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-7-(3-methylaminoazetidin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 300 mg Pyridin wurden 120 mg 5-Amino-1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-chlor- 6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 80 mg 3-Methylaminoazetidindiacetat und 250 mg N-Methylpyrrolidin zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 100ºC 10 min lang gerührt. Nach Zugabe von 5 ml Diethylether wurde das Gemisch gerührt, 1 h lang abkühlen gelassen und dekantiert. 2 ml Ethanol wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diethylether gewaschen, was 72 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver ergab.
  • Fp.: 204-213ºC
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 2.02 (St 3H), 4.05 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 6.70 (brs, 2H), 7.48 (brs, 1H), 7.89 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)
    • [Beispiel 102] Synthese von 5-Amino-1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-chlor-6-fluor-7-(3-hydroxyaminoazetidin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Zu 300 mg Pyridin wurden 120 mg 5-Amino-1-(6-amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-chlor- 6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 80 mg 3-Hydroxyaminoazetidinhydrochlorid und 250 mg N-Methylpyrrolidin zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 100 ºC 3 min lang gerührt. Nach Zugabe von 5 ml Diethylether wurde das Gemisch 1 h lang stehen gelassen und dekantiert. 2 ml Ethanol wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diethylether gewaschen, was 64 mg der Titelverbindung als gelbes Pulver ergab.
  • Fp.: 267-290ºC (Zers.)
  • ¹HNMR (d&sub6;-DMSO) δ;
  • 4.02 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 5.69 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.71 (brs, 2H), 7.48 (brs, 1H), 7.89 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H)
    • (1) Antibakterielle Wirkung
  • Die Verbindungen der Beispiele 9, 10, 12 und 39, wie oben beschrieben, wurden nach dem Standardverfahren der Japan Chemotherapy Society (Chemotherapy 29(1), 76 [1981]) unter Einsatz von Standard-Stämmen (S. aureus 209P, S. epidermidis IFO12293, P. aeruginosa IFO 3445) bezüglich ihrer minimalen wachstumshemmenden Konzentration (MIC, ug/ml) bewertet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt. Es ist festzuhalten, dass Ciprofloxacin, Levofloxacin, Sparfloxacin und Tosufloxacin, die herkömmliche Antibakterielle Mittel sind, zu Vergleichszwecken ebenfalls bezüglich ihrer minimalen wachstumshemmenden Konzentration (MIC, ug/ml) bewertet wurden. Die Ergebnisse werden ebenfalls in Tabelle 1 gezeigt.
  • Die in Tabelle 1 gezeigten Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung hervorragende antibakterielle Wirkung zeigen, die jenen der herkömmlichen antibakteriellen Mittel überlegen ist.
    • (2) Phototoxizitätstest
  • Die Verbindungen der Beispiele 9, 10, 12 und 39, wie oben beschrieben, wurden einem Phototoxizitätstest nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren unterzogen.
  • Weiblichen (5 bis 6 Wochen alten) ICR-Mäusen wurde die Testverbindung (40 mg/kg/ 10 ml) intravenös verabreicht, und sie wurden mit UV-Licht (320 bis 400 nm, 1,8 mW/cm²/s) 4 h lang bestrahlt. Anomalien in den Ohren wurden nach 0 Stunden (unmittelbar nach der Bestrahlung) und nach 24 und 48 h aufgezeichnet. Die Ohren-Anomalie wurde nach den folgenden Kriterien bewertet: keine Anomalie (0 Punkte), sehr geringe Hautrötung (1 Punkt), gut definierte Hautrötung (2 Punkte), mäßige bis starke Hautrötung und Ödem-Bildung (3 Punkte). Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt. Tosufloxacin, das ein herkömmliches bekanntes antibakterielles Mittel ist, wurde zu Vergleichszwecken ebenfalls auf ähnliche Weise getestet. Die Ergebnisse werden ebenfalls in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
  • Die in Tabelle 2 gezeigten Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sehr niedrige Toxizität aufweisen.

Claims (10)

1. Pyridoncarbonsäure-Derivat der folgenden allgemeinen Formel (I) oder ein Salz davon:
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe darstellt; R² eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkoxygruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe darstellt; R³ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt; R&sup4; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt; R¹ ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls substituierte, gesättigte, zyklische Aminogruppe darstellt; R&sup6; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe darstellt; X, Y und Z gleich oder voneinander verschieden sein können und aus Stickstoffatomen, -CH= und -CR&sup7;= ausgewählt sind (worin R&sup7; eine Niederalkylgruppe, ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe darstellt), mit der Maßgabe, dass zumindest eines von X, Y und Z ein Stickstoffatom darstellt, und W ein Stickstoffatom oder -CR&sup8;= darstellt (worin R&sup8; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt);
aber mit Ausnahme jenes Falls, dass R¹ Wasserstoff ist, R² Amino ist, R³ und R&sup4; beide Fluor sind, R&sup6; Wasserstoff ist, X Stickstoff ist, Y -CR¹= ist und R&sup7; Fluor ist, Z -CH= ist, W -CR&sup8;= ist und R&sup8; Chlor ist und R¹ 3-Hydroxyazetidin-1-yl ist.
2. Pyridoncarbonsäure-Derivat oder ein Salz davon nach Anspruch 1, worin W -CR&sup8;= ist.
3. Pyridoncarbonsäure-Derivat oder ein Salz davon nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ eine Gruppe der folgenden Formel (a) oder (b) ist.
worin A ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder NR&sup9; darstellt (worin R&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe darstellt), e eine Zahl von 3 bis 5 ist, f eine Zahl von 1 bis 3 ist, g eine Zahl von 0 bis 2 ist, und J¹, J² und J³, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Amino-Niederalkyl-Gruppe, eine Aminogruppe, eine Niederalkyl-Amino- Gruppe, eine Niederalkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellen.
4. Pyridoncarbonsäure-Derivat oder ein Salz davon nach Anspruch 3, worin R¹ eine Gruppe der Formel (a) ist.
5. Pyridoncarbonsäure-Derivat oder ein Salz davon nach Anspruch 4, worin e in Formel (a) 3 oder 4 ist.
6. Pyridoncarbonsäure-Derivat oder ein Salz davon nach Anspruch 5, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist, R² eine Aminogruppe, eine Niederalkyl-Amino-Gruppe oder eine Di-Niederalkyl-Aminogruppe ist, R³ ein Halogenatom ist, R&sup4; ein Halogenatom ist, R&sup6; Wasserstoffatom ist, X ein Stickstoffatom ist, Y und Z -CH= oder -CR&sup7;= sind (worin R&sup7; eine Niederalkylgruppe oder ein Halogenatom ist), W -CR&sup6;= ist (worin R&sup8; ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe ist).
7. Pyridoncarbonsäure-Derivat oder ein Salz davon nach Anspruch 6, worin R² eine Aminogruppe ist, R³ ein Fluoratom ist, R&sup4; ein Fluoratom ist, Y -CF= ist, Z -CH= ist, W -CR&sup8;= ist (worin R&sup8; ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Methylgruppe ist) und e in Formel (a) die Zahl 3 darstellt.
8. Pyridoncarbonsäure-Derivat oder ein Salz davon nach Anspruch 1, worin die durch Formel (1) dargestellte Verbindung 1-(6-Amino-3,5-difluorpyridin-2-yl)-8-brom-6- fluor-7-(3-methylaminoazetidin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure ist.
9. Antibakterielles Mittel, das eine Verbindung, wie in Anspruch 1 definiert, als Wirkbestandteil und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
10. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung bakterieller oder viraler Infektionen bei Menschen oder Tieren.
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