[go: up one dir, main page]

RS56873B1 - Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera - Google Patents

Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera

Info

Publication number
RS56873B1
RS56873B1 RS20180153A RSP20180153A RS56873B1 RS 56873 B1 RS56873 B1 RS 56873B1 RS 20180153 A RS20180153 A RS 20180153A RS P20180153 A RSP20180153 A RS P20180153A RS 56873 B1 RS56873 B1 RS 56873B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
butyl
tert
mmol
phenyl
mixture
Prior art date
Application number
RS20180153A
Other languages
English (en)
Inventor
Ruah Sarah S Hadida
Anna R Hazlewood
Peter D J Grootenhuis
Goor Fredrick F Van
Ashvani K Singh
Jinglan Zhou
Jason Mccartney
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35429349&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56873(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of RS56873B1 publication Critical patent/RS56873B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04—Nitro compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/58—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/17—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/49—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C211/50—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton with at least two amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/52—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/70—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C215/78—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring containing at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/34—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C68/02—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from phosgene or haloformates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
    • G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
    • G01N33/48707—Physical analysis of biological material of liquid biological material by electrical means
    • G01N33/48728—Investigating individual cells, e.g. by patch clamp, voltage clamp
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G01N33/5035—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects on sub-cellular localization
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Toxicology (AREA)

Description

OPIS
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na kompozicije koje sadrže modulatore ATP-vezujudih kasetnih (‘ABC’) transportera ili fragmenata uključujudi regulator cistično fibrozne transmembranske provodnosti (‘CFTR’). Prikazani pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja i kompozicije za upotrebu u metodama lečenja bolesti posredovanih ABC transporterom.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] ABC transporteri su familija membranskih transportnih proteina koji regulišu transport širokog spektra farmakoloških agenasa, potencijalno toksičnih lekova i ksenobiotika kao i anjona. ABC transporteri su homologne membrane proteina koje se vezuju i koriste delijski adenozin trifosfat (ATP) za njihovu specifičnu aktivnost. Neki od ovih transportera otkriveni su kao proteini otpornosti na višestruke lekove (kao MDR1-P glikoprotein ili protein otpornosti na višestruke lekove MRP1) koje brane maligne delije kancera od hemoterapijskih sredstava. Do danas, identifikovano je 48 ABC transportera koji su grupisani u 7 familija na bazi sekvencijalnog identiteta i funkcije.
[0003] ABC transporteri regulišu mnoge od važnih fizioloških uloga u telu i obezbeđuju odbranu od štetnih jedinjenja iz okoline. Zbog toga, oni predstavljaju važna potencijalna ciljana mesta leka za lečenje bolesti povezanim sa defektima u transporterima, prevenciju transporta leka van ciljane delije i intervenciju kod drugih bolesti u kojima modulacija aktivnosti ABC transportera može da bude korisna.
[0004] Jedan član familije ABC transportera koji se često povezuje sa bolestima je cAMP/ATP-srednji anjonski kanal, CFTR. CFTR se javlja kod mnogih delijskih tipova uključujudi apsorpcione i sekretorne epitelne delije gde reguliše anjonski fluks preko membrane kao i aktivnost drugih jonskih kanala i proteina. U epitelnim delijama, normalno funkcionisanje CFTR-a je kritično za održavanje transporta elektrolita kroz telo uključujudi respiratorno i digestivno tkivo. CFTR sadrži otprilike 1480 aminokiselina koje šifruju protein koji je izgrađen od tandema ponovljenih transmembranskih domena, gde svaki sadrži šest transmembranskih heliksa i vezujudi domen nukleotida. Dva transmembranska domena vezana su velikim, polarnim regulatornim (R) domenom sa višestrukim mestima fosforilacije koji reguliše aktivnost kanala i delijski transport.
[0005] Šifrovani gen CFTR identifikovan je i sekvencioniran (videti Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D.P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Defekt u ovom genu izaziva mutacije u CFTR rezultujudi u cističnoj fibrozi
najčešdoj fatalnoj genetičkoj bolesti kod ljudi. Cistična fibroza se javlja približno kod jednog na svakih 2500 novorođenčadi u Sjedinjenim Američkim Državama. Što se tiče uopšte populacije u SAD-u, do 10 miliona ljudi nosi jednu kopiju defektnog gena bez očiglednih znakova bolesti. S druge strane, individue sa dve kopije gena koji sadrži CF pate od slabosti i fatalnih efekata cistične fibroze uključujudi i hronične bolesti pluda.
[0006] Kod pacijenata sa cističnom fibrozom, mutacije u CFTR endogeno se javljaju u respiratornim epitelima što vodi do smanjene apikalne sekrecije anjona izazivajudi neuravnotežen transport jona i fluida. Dobijeno smanjenje transporta anjona doprinosi povedanoj akumulaciji sluzi u pludima i pratedim mikrobiološkim infekcijama koje na kraju izazivaju smrt kod pacijenata sa CF-om. Dodatno respiratornim bolestima, pacijenti sa CF-om tipično pate od gastrointestinalnih problema i pankreasne insuficijencije koji ako se ne leče dovode do smrti. Dodatno, vedina muškaraca sa cističnom fibrozom je neplodna, a kod žena sa cističnom fibrozom plodnost je smanjena. Suprotno ozbiljnim efektima dve kopije gena koji nose CF, individue sa jednom kopijom gena koji nosi CF izložen je povedanoj otpornosti na koleru i dehidrataciju koju izaziva dijareja – što možda objašnjava visok nivo CF gena u populaciji.
[0007] Sekvencijalna analiza CF hromozoma CFTR gena otkriva raznovrsnost mutacija koje izaziva bolest. (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Do danas, više od 1000 bolesti koje izazivaju mutaciju u CF genu su identifikovane (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). Mutacija koja preovlađuje je delecija fenilalanina na poziciji 508 sekvence CFTR aminokiseline i često se odnosi na ΔF508-CFTR. Ova mutacija se javlja otprilike u 70% slučajeva cistične fibroze i povezana je sa ozbiljnom bolešdu.
[0008] Delecija ostatka 508 u ΔF508-CFTR sprečava nascentni protein da se pravilno savije. Ovo rezultuje u tome da onemogudi mutiranom proteinu da napusti ER i put do membrane plazme. Kao rezultat, broj kanala prisutnih u membrani je mnogo manji nego u posmatranim delijama koje ispoljava preovlađujudi (eng. wild-type) CFTR. U dodatku oštedenom prenosu, mutacija rezultuje u defektnom ulazu u kanal. Zajedno, redukovani broj kanala u membrani i defektni ulaz vode, do redukovanog transporta anjona, preko epitela što dovodi do defektnih jona i transporta fluida Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Međutim, studije pokazuju da je redukovani broj ΔF508-CFTR u membrani funkcionalan, ali manje od preovlađujudih (eng. wild-type) CFTR. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). U dodatku ΔF508-CFTR druge bolesti koje izazivaju mutacije u CFTR rezultuju u defektnom transportu, sintezi i/ili prolasku kroz kanal može da bude regulisana viša ili niža promena sekrecije anjona i da se modifikuje progresija bolesti i/ili njena ozbiljnost.
[0009] Iako CFTR transportuje raznovrsne molekule u dodatku anjonima jasno je da ova uloga (transport anjona) predstavlja jedan element u važnom mehanizmu transporta jona i vode kroz epitel. Drugi elementi uključuju epitelne Na<+>kanale, ENaC, Na<+>/2Cl-/K<+>ko-transporter, Na<+>-K<+>pumpu i bazolateralnu membranu K<+>kanala koji su odgovorni za unos hlorida u deliju.
[0010] Ovi elementi rade zajedno da postignu usmeren transport preko epitela pomodu njegove selektivne ekspresije i lokalizacije u deliji. Apsorpcija hlorida odvija se pomodu kordinisane aktivnosti ENaC i prisutne CFTR na apikalnoj membrani i Na<+>-K<+>pumpe i Cl<->kanala izraženih na bazolateralnoj površini delije. Sekundarni aktivni transport hlorida iz luminalne strane dovodi do akumulacije intercelularnih hlorida koji onda pasivno ostavljaju deliju preko Cl-kanala rezultujudi u vektorskom transportu. Raspored Na<+>/2Cl-/K<+>ko-transportera, Na<+>-K<+>pumpe i bazolateralne membrane K<+>kanala na bazolateralnoj površini i CFTR na luminalnoj strani koordiniše sekreciju hlorida preko CFTR na luminalnoj strani. Zbog toga što se voda verovatno nikad sama ne transportuje aktivno, njen protok preko epitela zavisi od sidušnih transepitelnih osmotskih gradijenata generisanih velikim protokom natrijuma i hlorida.
[0011] Dodatno cističnoj fibrozi, modulacija CFTR aktivnosti može da bude korisna za druge bolesti, ne direktno izazvanim mutacijama u CFTR kao što su sekretorne bolesti i druge bolesti savijanja proteina pomodu CFTR. One uključuju, ali nisu ograničene na to, hronično opstruktivne bolesti pluda, sindrom suvog oka i Sjörgen-ov sindrom. Hronične opstruktivne bolesti pluda karakterišu se ograničenim protokom vazduha koji je progresivan i ne potpuno reverzibilan. Ograničenje protoka vazduha je zbog hipersekrecije sluzi, efizema i bronhiolitisa. Aktivatori mutiranih ili preovlađujudih (eng. wild type) CFTR predstavljaju potencijalan tretman hipersekrecije sluzi i oštedenih mukocilijarnih zazora koji su česti kod hronične opstruktivne bolesti pluda. Specifično, povedanje sekrecije anjona preko CFTR može da olakša transport fluida na površinu disajnih puteva da bi hidriralo sluz i optimizovalo viskoznost fluida. Ovo vodi do povedavanja mukocilijarnih prostora i redukcije simptoma povezanih sa COPD. Sindrom suvog oka karakteriše smanjeno lučenje suza i abnormalne lipide filma suza, oblike proteina i mucina. Postoji mnogo uzroka sindroma suvog oka, neki od njih uključuju godine, lasersku operaciju očiju, artritis, lekove, hemijske/termičke opekotine, alergije i bolesti kao što su cistična fibroza i Sjörgens-ovog sindroma. Povedavanjem sekrecije anjona preko CFTR bi povedalo transport fluida iz endotelnih delija rožnjače i sekretornih žlezda koje okružuju oko da bi se povedala hidratacija rožnjače. Ovo bi pomoglo da se ublaže simptomi povezani sa sindromom suvog oka. Sjörgens-ov sindrom je autoimuna bolest u kojoj imuni sistem napada žlezde koje proizvode vlažnost kroz telo uključujudi oko, usta, kožu, respiratorno tkivo, jetru, vaginu i stomak. Simptomi uključuju sindrom suvog oka, ustiju i vagine kao i bolesti pluda. Bolest je takođe povezana sa reumatoidnim artritisom, sistemskim lupusom, sistemskom sklerozom i polimiositisom/dermatomiositisom. Veruje se da kretanje defektnog proteina izaziva bolest za čiji su tretman opcije ograničene. Modulatori CFTR aktivnosti mogu da hidriraju različite organe koji su zahvadeni bolešdu i da pomognu da se ublaže povezani simptomi.
[0012] Kao što je diskutovano iznad, veruje se da delecija ostatka 508 u ΔF508-CFTR sprečava nascentni protein da se pravilno savija rezultujudi u nemogudnosti ovog mutiranog proteina da izađe iz ER i transportuje do plazmatične membrane. Kao rezultat, prisutna je nedovoljna količina zrelog proteina u plazmatičnoj membrani i transport hlorida u epitelnim tkivima je znatno smanjen. U stvari, ovaj delijski fenomen defektnog ER koji obrađuje ABC transportere pomodu ER pokazuje da je baza ne samo za CF bolest, ved i za širok opseg drugih izolovanih i naslednih bolesti. Dva načina da ER mašinerija zastane je ili gubitak para za iznošenje proteina iz ER koji dovode do degradacije ili preko akumulacije ER ovih defektnih/loše savijenih proteina [Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745-751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp.466- 469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp.186-198 (1999)+. Bolesti povezane sa prvom klasom lošeg funkcionisanja ER su cistična fibroza (zbog lošeg savijanja ΔF508-CFTR kao što je prikazano iznad), nasledna emfizema (zbog a1-antitripsina; non Pizvariants), nasledna hemohromatoza, nedostatak koagulacione fibrinolize, kao što je nedostatak vitamina C, tip 1 nasledni angioedem, nedostatak procesnih lipida što je poznato kao hiperholestarolemija, tip 1 hilomikronemija, abetalipoproteinemija, bolesti skladištenja lizozoma kao što je I-delija bolest/pseudo-Hurler, mukopolisaharidoze (zbog lipozomskih procesnih enzima), Sandhof/Tay-Sachs-ova (zbog β-heksoaminidaze), Crigler-Najjar tip II (zbog UDP glukuronilsialil-transferaze), poliendokrinopatije/hiperinsulinemije, Diabetes mellitus (zbog receptora isulina), patuljast rast (zbog rasta receptora hormona), melanom (zbog tirozinaze). Bolesti povezane sa kasnijom klasom nefunkcionalnog ER su glukanoza CDG tip 1, nasledna emfizema (zbog α1-antitripsina (PiZ varijanta)), kongenitalni hipertiroidizam, osteogeneza imperfecta (zbog tipova I, II, IV prokolagena), nasledna hipofibrinogenemija (zbog fibrinogena), nedostatak ACT-a (zbog α1-antihimotripsina), diabetes insipidus (DI), neurohipofizijalni DI (zbog hormona vazopresina/V2 receptor), nefrogenski DI (zbog akvapona II), Charcot-Marie Tooth sindrom (zbog perifernog mijelin proteina 22), Pelizaeus-Merzbacher-ova bolest, neurodegeneativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest (zbog βAPP i presenilina), Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivna supranuklearna paraliza, Pikova bolest, nekoliko neuroloških poremedaja poliglutamina kao što je Hantington, spinocerebleralna ataksija tip I, kičmena i bulbarna mišidna atrofija, dentatorubalna Pallidolusieva atrofija i miotonična distrofija, kao i spongiform encefalopatije, kao što je nasledna Creutzfeldt-Jakob-ljeva bolest (zbog defekta procesiranja priona), Fabry-jeva bolest (zbog lizozomne α-galaktozidaze A) i Gertsman-Sträussler-Scheinker-ov sindrom (zbog defekta procesiranja Prp).
[0013] U dodatku povedanja CPTR aktivnosti, redukovanje sekrecije anjona pomodu CFTR modulatora može da bude korisno za lečenje sekretornih dijareja u kojima je transport vode kroz epitel dramatično povedan kao rezultat sekretorno aktiviranog transporta hlorida. Mehanizam uključuje elevaciju cAMP i stimulaciju CFTR.
[0014] Iako postoji mnogo slučajeva dijareje, glavne posledice ovih bolesti rezultuju u prekomernom transportu hlorida što je zajedničko za sve vrste dijareja i uključuju dehidrataciju, acidozu, neujednačen rast i smrt.
[0015] Akutne i hronične dijareje predstavljaju veliki medicinski problem u mnogim delovima sveta. Dijareja je značajan faktor kod neuhranjenosti i vodedi uzrok smrti (5000000 smrti godišnje) kod dece mlađe od pet godina.
[0016] Sekretorne dijareje su takođe opasna stanja kod pacijenata sa sindromom stečene imunodeficijencije (Sida) i hroničnih upala crevnih bolesti. Šesnaest miliona putnika koji dolaze iz industrijskih zemalja u zemlje u razvoju dobiju dijareju pri čemu ozbiljnost i broj slučajeva zavisi od zemlje i oblasti u koju se putuje.
[0017] Dijareja kod štalskih životinja i kudnih ljubimaca kao što su krave, svinje, konji, ovce, mačke i psi glavni je uzrok smrti kod ovih životinja. Ona može da izazove mnoge velike promene kao što su dojenje mladunca i psihički pokreti, kao i odgovor na razne bakterijske ili virusne infekcije koje se generalno javljaju u prvih nekoliko sati života životinje.
[0018] Najčešda bakterija koja izaziva dijareju je enterotoksogenična E.coli (ETEC) koja ima K99 pilus antigen. Zajednički virusni uzroci dijareje uključuju rotavirus i koronavirus. Ostali infektivni agensi uključuju kriptosporidijum, giardia lamblia i salmonelu između ostalih.
[0019] Simptomi rotavirusne infekcije uključuju ekskreciju vodenog fecesa, dehidrataciju i slabost. Koronavirus uzrokuje mnogo ozbiljnije bolesti kod novorođenih životinja i ima vedu stopu smrtnosti nego rotavirusne infekcije. Često, međutim, mlada životinja može da bude zaražena sa više virusa ili kombinacijom virusnih i bakterijskih mikroorganizama istovremeno. Ovo dramatično povedava ozbiljnost bolesti.
[0020] Prema tome, postoji potreba za modulatorima aktivnosti ABC transportera i kompozicija koje mogu da se koriste za podešavanje aktivnosti ABC transportera u delijskoj membrani sisara.
[0021] Postoji potreba za metodama tretiranja bolesti povezanim sa ABC transporterom koristedi modulatore aktivnosti ABC transportera.
[0022] Postoji potreba za metodama modulisanja aktivnosti ABC transportera u ex vivo delijskim membranama sisara.
[0023] Postoji potreba za modulatorima CFTR aktivnosti koji mogu da se koriste za modulaciju aktivnosti CFTR delijskih membrana sisara.
[0024] Postoji potreba za metodama tretiranja bolesti koje su povezane sa CFTR koristedi modulatore CFTR aktivnosti.
[0025] Postoji potreba za metodama modulacije CFTR aktivnosti u ex vivo delijskim membranama sisara.
SUŠTINA PRONALASKA
[0026] Sada je pronađeno da farmaceutske kompozicije koje sadrže ovde opisana jedinjenja su korisna kao modulatori aktivnosti ABC transportera. Ova jedinjenja koja se koriste u pronalasku su obuhvadena opštom formulom I:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i Ar<1>opisani generalno dole u klasama i podklasama. Jedinjenje koje je korišdeno u pronalasku je N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butilfenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Kompozicije prema pronalasku dalje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač ili adjuvant i dodatno sedstvo koje je izabrano između muklolitičkog sredstva, bronhodilatatora, antibiotika, antiinfektivnog sredstva, antiinflamatornog sredstva, modulatora regulatora cistično fibrozne transmembranske provodljivosti (CFTR), ili nutricinog sredstva. Pronalazak se takođe odnosi na N-(5-hidroksi-2,4-diterc butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u lečenju ili ublažavanju ozbiljnosti stanja cistične fibroze kod pacijenata.
[0027] Ove farmaceutski prihvatljive kompozicije su korisne za tretiranje ili smanjivanje ozbiljnosti različitih bolesti, poremedaja ili stanja, uključujudi, ali nisu ograničeni na njih, cističnu fibrozu, naslednu emfizemu, naslednu hemohromatozu, nedostatak koagulacione fibrinolize kao što su nedostatak proteina C, tip I nasledni angioedem, nedostatak procesnih lipida kao što je familijarna hiperholestarolemija, tip 1 hilomikronemija, abetalipoproteinemija, bolesti skladištenja lizozoma kao što je I-delija bolest/Pseudo-Hurler, mikopolisaharidoza, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tip II, poliendokrinopatija/hiperinsulemija, diabetes mellitus, Laronov patuljast rast, nedostatak mileoperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanozu CDG tip 1, nasledni emfizem, komgenitalni hipertiroidizam, Osteogenesis imperfecta, nasledna hipofibrinogenemija, nedostatak ACT, Diabetes insipidus (DI), neurofizealni DI, nefrogenski DI, Charcot-Marie Tooth sindrom, Perlizaeus-Merzbacher bolest, neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivna supranuklearna paraliza, Pikova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških poremedaja kao što su Hantington, Spinocerebularna ataksija tipa I, kičmena i bulbarna mišidna atrofija, dentatorubalna Pallidolusieva atrofija i miotonična distrofija kao i spongiform encefalopatije kao što su nasledne Creutzfeldt-Jakob-ljeva bolest, Fabrijeva bolest, Straussler-Scheinker sindrom, COPD, bolest suvog oka i Sjorgenova bolest.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
I. Opšti opis jedinjenja pronalaska:
[0028] Jedinjenje korišdeno u pronalasku je N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Ovdo jedinjenje je obuhvadeno formulom I i korisno je kao modulator aktivnosti ABC transportera:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli gde je:
Ar<1>5-6očlani aromatični monociklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrani kao azot, kiseonik ili sumpor gde je pomenuti prsten opciono povezan u 5-12očlani monociklični ili biciklični, aromatični, parcijalno nezasiden ili zasiden prsten gde svaki prsten sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabrani kao azot, kiseonik ili sumpor gde Ar<1>ima m supstituenata, svaki nezavisno izabran iz –WR<W>; W je veza ili je ociono supstituisan C1-C6alkildien lanac gde su do dve metilenske jedinice W opciono i nezavisno zamenjene pomodu -CO-, -CS-, -COCO-, - CONR’-, -CONR’NR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’NR’, - NR’NR’CO-, -NR’CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2-, ili -NR’SO2NR’-;
R<W>je nezavisno R’, halo, NO2, CN, CF3ili OCF3;
m je 0-5;
svaki od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>su nezavisni X-R<X>;
X je veza ili je opciono supstituisan C1-C6lanac alkildiena gde su do dve metilenske jedinice X opciono i nezavisno zamenjene pomodu -CO-, -CS-, -COCO-, - CONR’-, -CONR’NR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’NR’, - NR’NR’CO-, -NR’CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2- ili -NR’SO2NR’-;
R<X>je nezavisno R’, halo, NO2, CN, CF3ili OCF3;
R<6>je vodonik, CF3, -OR’, -SR’ ili opciono supstituisana C1-6alifatična grupa;
R<7>je vodonik ili C1-6alifatična grupa opciono supstituisanih sa –X-R<x>;
R’ je nezavisno izabran kao vodonik ili opciono supstituisana C1-C8alifatična grupa, 3-8očlani zasiden, parcijalno nezasiden ili potpuno nezasiden monociklični prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabrani kao azot, kiseonik ili sumpor ili kao 8-12očlani zasideni, parcijalno nezasideni ili potpuno nezasideni biciklični prsten koji ima 0-5 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, kiseonik ili sumpor; ili dva slučaja R‘ koji su uzeti zajedno sa atomom ili atomima za koje su vezani kako bi se formirao opciono supstituisani 3-12očlani zasideni, parcijalno nezasideni ili potpuno nezasideni monociklični ili biciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, kiseonik ili sumpor.
[0029] Ovde su opisana jedinjenja formule I:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli gde je:
Ar<1>je 5-6očlani aromatični monociklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, kiseonik ili sumpor gde je pomenuti prsten spojen sa 5-12očlanim monocikličnim ili bicikličnim, aromatičnim nezasidenim ili zasidenim prstenom gde svaki prsten sadrži 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, kiseonik ili sumpor gde Ar<1>ima m supstituenata svaki nezavisno izabrani –WR<W>; W je veza ili opciono supstituisan C1-C6lanac alkildiena gde su do dve metilenske jedinice W opciono i nezavisno zamenjene pomodu -CO-, -CS-, -COCO-, - CONR’-, -CONR’NR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’NR’, - NR’NR’CO-, -NR’CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2-, -NR’SO2NR’-;
R<w>je nezavisno R’, halo, NO2, CN, CF3ili OCF3;
m je 0-5;
svaki od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>je nezavisni -X-R<x>;
X je veza ili opciono supstituisani C1-C6lanac alkildiena gde su do dve metilenske jedinice X opciono i nezavisno zamenjene -CO-, -CS-, -COCO-, - CONR’-, -CONR’NR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’NR’, - NR’NR’CO-, -NR’CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2- ili -NR’SO2NR’-;
R<X>je nezavisno R’, halo, NO2, CN, CF3ili OCF3;
R<6>je vodonik, CF3, -OR’, -SR’ ili opciono supstituisana C1-C8alifatična grupa;
R<7>je vodonik ili C1-C6alifatična grupa opciono supstituisana sa -X-R<X>;
R‘ je nezavisno izabran kao vodonik ili opciono supstituisana grupa izabrana kao C1-C8alifatična grupa, 3-8očlani zasiden, parcijalno nezasiden monociklični prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, kiseonik ili 8-12očlani zasiden, parcijalno nezasiden ili potpuno nezasiden biciklični prsten koji ima 0-5 heteroatoma nezavisno izabrani kao azot, kiseonik ili sumpor; ili dva slučaja R‘ koji su uzeti kao atom ili atomi za koje su vezani da bi formirali opciono supstituisani 3-12očlani zasideni, parcijalno nezasideni ili potpuno nezasideni monociklični ili biciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani kao azot, kiseonik ili sumpor;
koji obezbeđuju da:
i) kada su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik onda Ar<1>nije fenil, 2-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2-metilfenil, 2,6-dihlorofenil, 2,4-dihlorofenil, 2-bromofenil, 4-bromofenil, 4-hidroksifenil, 2,4-dinitrofenil, fenil 3,5-dikarboksilne kiseline, 2,4-dimetilfenil, 2,6-dimetilfenil, 2-etilfenil, 3-nitro-4-metilfenil, fenil 3-karboksilne kiseline, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 3-trifluorometilfenil, 3-etoksifenil, 4-hlorofenil, 3-metoksifenil, 4-dimetilaminofenil, 3,4-dimetilfenil, 2-etilfenil ili 4-etoksikarbonilfenil;
ii) kada su R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik i R<4>je metoksi, onda Ar<1>nije 2-fluorofenil ili 3-fluorofenil;
iii) kada su R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik, R<2>je 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-il-sulfonil, onda Ar<1>nije 3-trifluorometilfenil;
iv) kada su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<7>vodonik, R<6>je metil, onda Ar<1>nije fenil;
v) kada su R<1>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik, kada su R<2>i R<3>, uzeti zajedno, metilendioksi, onda Ar<1>nije 4-hlorofenil, 4-bromofenil, 4-nitrofenil, 4-karboetoksifenil, 6-etoksi-benzotiazol-2-il, 6-karboetoksibenzotiazol-2-il, 6-halobenzotiazol-2-il, 6-nitro-benzotiazol-2-il ili 6-tiocijano-benzotiazol-2-il.
vi) kada su R<1>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik, kada su R<2>i R<3>, uzeti zajedno, metilendioksi, onda Ar<1>nije 4-supstituisani fenil gde je pomenuti supstituent -SO2NHR<XX>, gde je R<XX>2-piridinil, 4-metil-2-pirimidinil, 3,4-dimetil-5-izoksazolil;
vii) kada su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik, onda Ar<1>nije tiazol-2-il, 1H-1,2,4-triazol-3-il ili 1H-1,3,4-triazol-2-il;
viii) kada su R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik, i kada je R<4>CF3, OMe, hloro, SCF3ili OCF3, onda Ar<1>nije 5-metil-1,2-oksazol-3-il, tiazol-2-il, 4-fluorofenil, pirimidin-2-il, 1-metil-1,2-(1H)-pirazol-5-il, piridin-2-il, fenil, N-metil-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 5-metil-imidazol-2-il, 1,3-oksazol-2-il ili 1,3,5-(1H)-triazol-2-il;
ix) kada je svaki R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik, onda Ar<1>nije pirimidin-2-il, 4,6-dimetil-pirimidin-2-il, 4-metoksi-6-metil-1,3,5-triazin-2-il; 5-bromo-piridin-2-il, piridin-2-il ili 3,5-dihloro-piridin-2-il;
x) kada je svaki R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<7>vodonik, R<6>je hidroksi, onda Ar<1>nije 2,6-dihloro-4-aminosulfonilfenil;
xi) kad su R<2>ili R<3>opciono supstituisani N-piperazil, N-piperidil ili N-morfolinil, onda Ar<1>nije opciono supstituisani prsten izabran kao tiazol-2-il, piridil, fenil, tiadiazolil, benzotiazol-2-il ili indazolil;
xii) kada je R<2>opciono supstituisan cikloheksilamino, onda Ar<1>nije opciono supstituisani fenil, piridil ili tiadiazolil;
xiii) Ar<1>nije opciono supstituisani tetrazolil;
xiv) kada je svaki od R<2>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik i kada su R<1>i R<3>oba simultano CF3, hloro, metil ili metoksi, onda Ar<1>nije 4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il, tiazol-2-il ili [3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil;
xv) kada je svaki od R<1>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik i Ar<1>je tiazol-2-il, onda ni R<2>ni R<3>nisu izopropil, hloro ili CF3;
xvi) kada je Ar<1>4-metoksifenil, 4-trifluorometilfenil, 2-fluorofenil, fenil ili 3-hlorofenil, onda:
a) kada je svaki od R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik, onda R<3>nije metoksi; ili
b) kada je svaki od R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik, onda R<2>nije hloro; ili
c) kada je svaki od R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, R<6>, R<7>vodonik, onda R<4>nije metoksi; ili
d) kada je svaki od R<1>, R<3>, R<4>, R<6>i R<7>vodonik i R<5>je etil, onda R<2>nije hloro;
e) kada je svaki od R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik onda R<3>nije hloro;
xvi) kada je svaki od R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik, R<2>je CF3ili OCF3, onda Ar<1>nije [3,5-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil;
xvii) kada je svaki od R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>vodonik i R<3>je vodonik ili CF3, onda Ar<1>nije supstituisan fenil sa -OCH2CH2Ph, -OCH2CH2(2-trifluorometil-fenil), -OCH2CH2-(6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-il), ili supstituisani 1H-pirazol-3-il; i
xviii) slededa dva jedinjenja su isključena:
i
2. Jedinjenja i definicije:
[0030] Jedinjenje korišdeno u ovom pronalasku je N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Ovde korišdene, sledede definicije se mogu primeniti ukoliko drugačije nije navedeno.
[0031] Pojam “ABC-transporter” koji je korišden ovde predstavlja protein ABC-transportera ili njegov fragment koji sadrži najmanje jedan vezujudi domen gde je pomenuti protein ili njegov fragment prisutan in vitro ili in vivo. Pojam “vezujudi domen” je domen ABC-transportera koji može da veže modulator. Videti, na primer, Hwang, T. C.et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111 (3), 477-90.
[0032] Pojam “CFTR” koji se ovde koristi je regulator transmembranske provodnosti cistične fibroze ili njena mutacija sposobna za regulatornu aktivnost, uključujudi, ali nije ograničena na njih, ΔF508 CFTR i G551D CFTR (videti, e.g., http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, za CFTR mutacije).
[0033] Pojam “modulacija” predstavlja povedavanje ili smanjivanje pomodu merljive
[0034] Za potrebe ovog pronalaska hemijski elementi su identifikovani prema periodnom sistemu elemenata, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Dodatno, opšti principi organske hemije opisani su u "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, i "March’s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. i March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001.
[0035] Kao što je ovde opisano, jedinjenja koja su ovde opisana mogu opciono da budu supstituisana sa jednim ili više supstituenata kao što je ilustrovano iznad, ili dato u ovde opisanim primerima određenih klasa, podklasa i vrsta. Cenilo bi se da se fraza “opciono supstituisani” koristi naizmenično sa frazom “supstituisani ili nesupstituisani”. Uopšteno, termin “supstituisani”, bilo da prethodi terminu “opcioni” ili ne, odnosi se na zamenu radikala vodonika u datoj strukturi sa radikalom specifičnog supstituenta. Ako nije drugačije naznačeno opciono supstituisana grupa može da ima supstituent na svakoj zamenljivoj poziciji grupe i kada više od jedne pozicije na bilo kojoj strukturi može da se supstituiše više od jednim supstituentom izabranim iz specifične grupe, supstituent može da bude ili isti ili različit na svakoj poziciji. Poželjne kombinacije supstituenata predviđene ovim opisom su one koje rezultuju u formaciji stabilnih ili hemijski mogudih jedinjenja. Pojam “stabilan” odnosi se na jedinjenja koja nisu supstancijalno izmenjena kada su podvrgnuta uslovima koji dozvoljavaju njihovu proizvodnju, detekciju, poželjan njihov oporavak, prečišdavanje i koristi se za jednu ili više namena koje su ovde obelodanjene. U nekim slučajevima, stabilno jedinjenje ili hemijski mogude jedinjenje je ono koje nije supstancijalno izmenjeno kada se čuva na temperaturi od 40°C ili manje u odsustvu vlage ili drugih hemijski reaktivnih stanja najmanje nedelju dana.
[0036] Termin “alifatični” ili “alifatična grupa” koji se ovde koriste predstavlja ravan lanac (npr. nerazgranat) ili razgranat, supstituisan ili nesupstituisan hidrokarbonski lanac koji je kompletno zasiden ili koji sadrži jednu ili više nezasidenih jedinica, ali koja nije aromatična (takođe se odnosi na “karbocikličan”, “cikloalifatičan” ili “cikloalkilni”), ima jedno mesto vezivanja za ostatak molekula. Ako nije drugačije naglašeno, alifatične grupe sadrže 1-20 alifatičnih ugljenikovih atoma. U nekim slučajevima, alifatične grupe sadrže 1-6 alifatičnih ugljenikovih atoma, a u još jednom slučaju alifatične grupe sadrže 1-8 alifatičnih ugljenikovih atoma. U ostalim slučajevima, alifatične grupe sadrže 1-6 alifatičnih ugljenikovih atoma, a dalje alifatične grupe sadrže 1-4 alifatičnih ugljenikovih atoma. U nekim slučajevima, “cikloalifatični” (ili “karbociklični” ili “cikloalkil”) odnose se na monociklični C3-C8ugljovodonik, biciklični ili triciklični C8-C14ugljovodonik koji je potpuno zasiden ili da sadrži jednu ili više jedinica nezasidenja, ali koja nije aromatična, koja ima jedno mesto vezivanja za ostali deo molekula gde bilo koji individualni prsten je biciklični sistem koji ima 3-7 članova. Pogodne alifatične grupe uključuju, ali nisu ograničene na njih, linearne ili razgranate, supstituisane ili nesupstituisane alkil, alkenil, alkinil grupe i njihove hibride kao što su (cikloalkil)alkil, (cikloalkenil)alkil ili (cikloalkil)alkenil. Pogodne cikloalifatične grupe uključuju cikloalkil, biciklični cikloalkil (npr. dekalin), premošdeni bicikloalkil kao što je norbornil ili *2,2,2+biciklo-oktil ili premošdeni triciklični kao što je adamantil.
[0037] Izraz "heteroalifatični", kako je ovde korišden, označava alifatične grupe u kojima jedan ili dva ugljenikova atoma su nezavisno zamenjena sa jednim ili više između kiseonika, sumpora, azota, fosfora ili silicijuma. Heteroalifatične grupe mogu biti supstituisane ili nesusptituisane, razgranate ili nerazgranate, ciklične ili aciklične i obuhvataju "heterocikl", "heterociklil", "heterocikloalifatične", ili "heterocikloalifatične" grupe.
[0038] Termini “heterocikl”, “heterociklil”, “heterocikloalifatični” ili “heterociklični” koji se ovde označavaju nearomatične, biciklične ili triciklične prstenove u kojima je jedan ili više članova prstena nezavisno izabran heteroatom. U nekim slučajevima “heterocikl”, “heterociklil”, “heterocikloalifatična” ili “heterociklična” grupa ima tri do četrnaest članova prstena u kojima je jedan ili više članova prstena heteroatom nezavisno izabran kao kiseonik, sumpor, azot ili fosfor i svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 članova.
[0039] Termin “heteroatom” označava jedan ili više kiseonika, sumpora, azota, fosfora ili silikona (uključujudi bilo koju oksidovanu formu azota, sumpora, fosfora ili silikona); kvaternizovanu formu bilo kog osnovnog azota ili azot koji može da bude zamenjen na heterocikličnom prstenu, na primer N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolilu), NH (kao u pirolidinilu) ili NR<+>(kao u N-supstituisanom pirolidinilu).
[0040] Termin “nezasiden” kao ovde korišden znači da ostatak ima jednu ili više jedinica nezasidenja.
[0041] Termin “alkoksi” ili “tioalkil”, koji je ovde korišden, odnosi se na alkil grupu kao što je prethodno definisano, vezuje se za glavni ugljenični lanac preko kiseoničnog (“alkoksi”) ili sumpornog (“tioalkil”) atoma.
[0042] Termini “haloalifatični” i “haloalkoksi” označavaju alifatični ili alkoksi, zavisno od slučaja, supstituisanih sa jednim ili više halo atoma. Termin “halogen” ili “halo” označava F, Cl, Br ili I. Primeri haloalifatičnih jedinjenja uključuju CHF2, -CH2F, -CF3, -CF2-, ili perhaloalkil, kao što je, -CF2CF3.
[0043] Termin “aril” koristi se samostalno ili kao deo velikog ostatka kao što je “aralkil”, “aralkoksi” ili “ariloksialkil”, odnosi se na monociklični, biciklični i triciklični sistem prstenova koji ima od pet do četrnaest članova gde je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan i gde svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 članova. Termin “aril” može da se koristi naizmenično sa terminom “arilov prsten”.Termin „aril“ takođe se odnosi na heteroarilski sistem prstenova kao što je definisano ispod.
[0044] Termin “heteroaril” koristi se samostalno ili kao deo vedeg ostatka kao što je “heteroaralkil” ili “heteroarilalkoksi” i odnosi se na monociklični, biciklični i triciklični sistem prstenova koji ima ukupno od pet do četrnaest članova prstena gde je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan, najmanje jedan prsten u sistemu sadrži jedan ili više heteroatoma i gde svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 članova prstena. Termin “heteroaril” može da se koristi nezavisni sa terminom “heteroarilski prsten” ili terminom “heteroatomatični.”
[0045] Aril (uključujudi aralkil, aralkoksi, ariloksialkil i sl.) ili heteroaril (uključujudi heteroaralkil i heteroarilalkoksi i sl.) grupa može da sadrži jedan ili više supstituenata. Pogodni supstituenti na nezasidenom atomu ugljenika aril ili heteroaril grupe su izabrane kao halo; -R°-; -OR°; -SR°; 1,2-metilen-dioksi; 1,2-etilendioksi; fenil (Ph) opciono supstituisan sa R°; -O(Ph) opciono supstituisan sa R°; -(CH2)1-2(Ph), opciono supstituisan sa R°; -CH=CH(Ph), opciono supstituisan sa R°; -NO2; -CN; -N(R°)2; -NR°C(O)R°; -NR°C(O)N(R°)2; -NR°CO2R°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)2; -NR°NR°CO2R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -CO2R°; -C(O)R°; -C(O)N(R°)2; -OC(O)N(R°)2; -S(O)2R°; -SO2N(R°)2; -S(O)R°; -NR°SO2N(R°)2; -NR°SO2R°; -C(=S)N(R°)2; -C(=NH)-N(R°)2; ili -(CH2)°-2NHC(O)R° gde svaka nezavisna pojava R<°>je izabrana kao vodonik, opciono supstituisani C1-6alifatični, nesupstituisani 5-6očlani heteroaril ili heterociklični prsten, fenil, -O(Ph) ili –CH2(Ph) ili uprkos definiciji iznad, dve nezavisne pojave R<°>na istom ili različitom supstituentu uzeti su zajedno sa atomom/atomima za koji je vezana svaka R° grupa, formira 3-8očlani cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilski prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, kiseonik ili sumpor. Opcioni supstituenti na alifatičnoj grupi R<°>izabrani su kao NH2, NH(C1-4alifatični), N(C1-4alifatični)2, halo, C1-4alifatični, OH, O(C1-4alifatčni), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4alifatični), O(halo C1-4alifatični) ili halo C1-4alifatični, gde je svaka od prethodih C1-4alifatičnih grupa R<°>nesupstituisana.
[0046] Alifatična, heteroalifatična grupa ili nearomatični heterociklični prsten može da sadrži jedan ili više supstituenata. Pogodni supstituenti na zasidenom ugljeniku alifatične, heteroalifatične grupe ili nearomatomatičnog heterocikličnog prstena izabrani su kao oni izlistani iznad za nezasiden ugljenik ili aril ili heteroaril grupa i dodatno uključuju sledede: =O, =S, =NNHR<*>, =NN(R<*>)2, =NNHC(O)R<*>, =NNHCO2(alkil), =NNHSO2(alkil) ili =NR<*>gde je svako R<*>nezavisno izabrano kao vodonik ili opciono supstituisani alifatični C1-6. Opcioni supstituenti na alifatičnoj grupi R<*>izabrani su iz NH2, NH(C1-4alifatični), N(C1-4alifatični)2, halo, C1-4alifatični, OH, O(C1-4alifatični), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4alifatični), O(halo C1-4alifatični) ili halo(C1-4alifatični), gde je svaki od prethodnih C1-4alifatičnih grupa na R<*>nesupstituisano.
[0047] Opcioni supstituenti na azotu nearomatičnog heterocikličnog prstena izabrani su -R<+>, -N(R<*>)2, -C(O)R<+>, -CO2R<+>, -C(O)C(O)R<+>, -C(O)CH2C(O)R<+>, -SO2R<+>, -SO2N(R<+>)2, -C(=S)N(R<+>)2, -C(=NH)-N(R<+>)2, ili -NR<+>SO2R<+>; gde je R<+>vodonik, opciono supstituisani alifatični C1-6, opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani –O(Ph), opciono supstituisani –CH2(Ph), opciono supstituisani –(CH2)1-2(Ph); ili nesupstituisani 5-6očlani heteroaril ili heterociklični prsten koji ima jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabrani kao kiseonik, azot ili sumpor ili kao prethodno definisano iznad, dve nezavisne pojave R<+>na istom supstituentu ili različitim supstituentima uzeti zajedno sa atomom/atomima za koji je svaka R<+>grupa vezana formira 3-8očlani cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabrani kao azot, kiseonik ili sumpor. Opcioni supstituenti na alifatičnoj grupi ili fenil prsten R<+>izabran je iz NH2, NH(alifatični C1-4), N(alifatični C1-4)2, halo, alifatični C1-4, OH, O(alifatični C1-4), NO2, CN, CO2H, CO2(alifatični C1-4), O(halo alifatični C1-4) ili halo(alifatični C1-4), gde je svaka od prethodih C1-4alifatičnih grupa R<+>nesupstituisana.
[0048] Termin “alkildienski lanac” odnosi se na ravan ili razgranat ugljovodonični lanac koji može da bude potpuno zasiden ili da ima jednu ili više jedinica nezasidenja i ima dva mesta vezivanja za ostatak molekula. Termin “spirocikloalkildien” odnosi se na karbociklični prsten koji može da bude potpuno zasiden ili da ima jednu ili više jedinica nezasidenja i ima dva mesta vezivanja na istom prstenu ugljenikovog atoma za ostatak molekula.
[0049] Kao što je opisano iznad, u nekim slučajevima dve nezavisne pojave R<°>(ili R<+>ili bilo koja druga slična promenjiva koja je ovde opisana) uzimaju se zajedno sa atomom/atomima za koji svaka veza promenljive formira 3-8očlani cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilski prsten koji ima 0-3 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, kiseonik ili sumpor. Na primer, prstenovi koji su formirani kada su dve nezavisne pojave R<°>(ili R<+>ili bilo koja druga slična promenjiva koja je ovde opisana) uzete zajedno sa atomom/atomima za koji je svaka veza promenjive uključena, ali nije ograničena na sledede: a) dve nezavisne pojave R° (ili R<+>ili bilo koja slična promenljiva ovde opisana) vezane su za isti atom i uzete zajedno sa atomom azota da bi formirale piperidin-1-il, piperazin-1-il ili morfolin-4-il grupu; i b) R° (ili R<+>ili bilo koja slična promenljiva ovde opisana) koje su vezane koje za različite atome i uzete su zajedno sa oba atoma da bi formirale prsten, na primer gde je fenil grupa supstituisana sa dva slučaja OR<°>
ove dve pojave R° su uzete zajedno sa atomima kiseonika za koji su vezani da bi formirali spojen šestočlani prsten koji sadrži kiseonik:
Jasno je i da drugi različiti prstenovi mogu da se formiraju kada su dva nezavisna slučaja R° (ili R<+>ili bilo koja slična promenljiva ovde opisana) uzeta zajedno sa atomom/atomima za koji je svaka promenjiva vezana i da primeri opisani iznad nisu ograničavajudi.
[0050] Supstituent vezan npr. u bicikličan sistem prstenova, kao što je pokazano ispod, znači da supstituent može da bude zakačen za bilo koji zamenljivi atom na prstenu, na bilo kom prstenu bicikličnog sistema prstenova:
[0051] Ako nije drugačije naglašeno, na ovde prikazane strukture, misli se da uključuju sve izomere (npr. enantiomernu, dijastereomernu i geometrijsku (ili konformacionu) formu strukture); na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar, (Z) i (E) dvostruka veza izomera i (Z) i (E) konformacioni izomeri. Dakle, pojedinačan stereohemijski izomer kao i enantiomerni, dijastereomerni i geometrijski (konformacioni) smeše prisutnih jedinjenja nalaze se u polju pronalaska. Ako nije drugačije naglašeno, sve tautomerne forme jedinjenja pronalaska nalaze se u polju pronalaska. Npr. kada je R<5>u jedinjenju formule I vodonik, jedinjenja formule I mogu da postoje kao tautomeri:
Dodatno, ukoliko nije drugačije naglašeno, na ovde prikazane strukture, takođe se misli da uključuju jedinjenja koja se razlikuju samo u prisustvu jednog ili više izotopnih atoma. Na primer, jedinjenja koja imaju prisutne strukture osim za izmenu vodonika deuterijumom ili tricijumom ili zamenu ugljenika<13>C- ili<14>C- obogadenim ugljenikom nalaze se polju pronalaska. Ovakva jedinjenja su korisna, na primer, kao analitičke metode ili ispitivanja u biološkim eksperimentima.
3. Opis primera jedinjenja:
[0052] U nekim opisanim izvođenjima Ar<1>je izabran između
gde je prsten A<1>5-6očlani aromatični monociklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrana kao azot, kiseonik ili sumpor.
[0053] U nekim slučajevima, A1je opciono supstituisan šestočlani aromatični prsten koji ima 0-4 heteroatoma gde je heteroatom azot. U nekim slučajevima A1je opciono supstituisan fenil. Ili, A1je opciono supstituisani piridil, pirimidinil, pirazinil ili triazinil. Ili Atje opciono supstituisani pirazinil ili triazinil. Ili, A1je opciono supstituisani piridil.
[0054] U nekim slučajevima, A1je opciono supstituisani petočlani aromatični prsten koji ima 0-3 heteroatoma, gde je pomenuti heteroatom azot, kiseonik ili sumpor. U nekim slučajevima, A1je opciono supstituisani petočlani aromatični prsten koji ima 1-2 atoma azota. U drugom slučaju, A1je opciono supstituisani petočlani aromatični prsten osim tiazolila.
[0055] U drugim slučajevima, W je veza ili je opciono supstituisani C1-6lanac alkildiena gde su jedna ili dve metilenske jedinice opciono i nezavisno zamenjene pomodu O, NR’, S, SO, SO2ili COO, CO, SO2NR’, NR’SO2, C(O)NR’, NR’C(O), OC(O), OC(O)NR’ i R<W>je R’ ili halo. Dalje, svaki slučaj WR<W>je nezavisan -C1-C3alkil, C1-C3perhaloalkil, -O(C1-C3alkil), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, - Cl, -Br ili -COOR’, -COR’, -O(CH2)2N(R’)(R’), -O(CH2)N(R’)(R’), -CON(R’)(R’), - (CH2)2OR’, -(CH2)OR’, opciono supstituisan monociklični ili biciklični aromatični prsten, opciono supstituisan arilsulfon, opciono supstituisan petočlani heteroarilski prsten -N(R’)(R’), -(CH2)2N(R’)(R’) ili -(CH2)N(R’)(R’).
[0056] U nekim slučajevima m je 0. Ili, m je 1, ili je 2, a u nekim slučajevima je 3. U ostalim slučajevima je 4.
[0057] U jednom slučaju nt, R5 je X-R<x>. U nekim slučajevima R<5>je vodonik, ili je R<5>opciono supstituisana C1-8alifatična grupa. U nekim slučajevima, R<5>je opciono supstituisan alifatičan C1-4, ili je R<5>benzil.
[0058] U nekim slučajevima R<6>je vodonik ili je R<6>opciono supstituisana C1-8alifatična grupa. U nekim slučajevima R<6>je opciono supstituisani alifatičan C1-4. U određenim drugim slučajevima R<6>je -(alifatični O-C1-4) ili -( alifatični S-C1-4). Poželjno je da je R<6>-OMe ili - SMe. U određenim drugim slučajevima R<6>je CF3.
[0059] U jednom opisanom izvođenju u opisu, R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su simultano vodonik. U drugim slučajevima, R<6>i R<7>su oba simultano vodonik.
[0060] U drugom opisanom izvođenju u opisu R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R su simultano vodonik. U drugom slučaju, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>su simultano vodonik.
[0061] U narednom opisanom izvođenju u opisu, R<2>je X-R<X>, gde je X - SO2NR’- i RX je R’; na primer, R2 U jednom slučaju, dva R<’>se ovde uzimaju zajedno da bi formirali opciono supstituisani 5-7očlani prsten sa 0-3 dodatna heteroatoma izabrana kao azot, kiseonik ili sumpor. Ili su R<1>, R<3>, R<4>, R<5>i R<6>simultano vodonik i R<2>je SO2N(R’)2.
[0062] U nekim slučajevima, X je veza ili je opciono supstituisan lanac C1-6alkildiena gde su jedna ili dve nesusedne metilenske jedinice opciono i nezavisno zamenjene pomodu O, NR’, S, SO2ili COO, CO, i RX je R’ ili halo. U daljim slučajevima, svaki slučaj je XR<x>nezavisno -C1-3alkil, -O(C1-3alkil), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F,-Cl, -Br, OH; -COOR’, -COR’, -O(CH2)2N(R’)(R’), -O(CH2)N(R’)(R’), -CON(R’)(R’),-(CH2)2OR’, -(CH2)OR’, opciono supstituisani fenil, -N(R’)(R’), -(CH2)2N(R’)(R’), ili - (CH2)N(R’)(R’).
[0063] U nekim slučajevima, R<7>je vodonik. U određenim drugim slučajevima R<7>je alifatični C1-4ravan ili razgranat niz.
[0064] U nekim slučajevima, R<W>je izabran kao halo, cijano, CF3, CHF2, OCHF2, Me, Et, CH(Me)2, CHMeEt, n-propil, t-butil, OMe, OEt, OPh, O-fluorofenil, O-difluorofenil, O-metoksifenil, O-tolil, O-benzil, SMe, SCF3, SCHF2, SEt, CH2CN, NH2, NHMe, N(Me)2, NHEt, N(Et)2, C(O)CH3, C(O)Ph, C(O)NH2, SPh, SO2-(amino-piridil), SO2NH2, SO2Ph, SO2NHPh, SO2-N-morfolino, SO2-N-pirolidil, N-pirolil, N-morfolino, 1-piperidil, fenil, benzil, (cikloheksil-metilamino)metil, 4-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-on-2-il, benzimidazol-2il, furan-2-il, 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il, 3-(4’-hlorofenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il, NHC(O)Me, NHC(O)Et, NHC(O)Ph, NHSO2Me, 2-indolil,5-indolil, - CH2CH2OH, -OCF3, O-(2,3-dimetilfenil), 5-metilfuril, -SO2-N-piperidil, 2-tolil, 3-tolil, 4-tolil, Obutil, NHCO2C(Me)3, CO2C(Me)3, izopropenil, n-butil, O-(2,4-dihlorofenil), NHSO2PhMe O-(3-hloro-5-trifluorometil-2-piridil), fenilhidroksimetil, 2,5-dimetilpirolil, NHCOCH2C(Me)3, O-(2-terc-butil)fenil, 2,3-dimetilfenil, 3,4-dimetilfenil, 4-hidroksimetil fenil, 4-dimetilaminofenil, 2-trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfenil, 4-trifluorometilfenil, 4-cijanometilfenil, 4-izobutilfenil, 3-piridil, 4-piridil, 4-izopropilfenil, 3-izopropilfenil, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 3,4-metilendioksifenil, 2-etoksifenil, 3-etoksifenil, 4-etoksifenil, 2-metiltiofenil, 4-metiltiofenil, 2,4-dimetoksifenil, 2,5-dimetoksifenil, 2,6-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 5-hloro-2-metoksifenil, 2-OCF3-fenil, 3-trifluorometoksi-fenil, 4-trifluorometoksifenil, 2-fenoksifenil, 4-fenoksifenil, 2-fluoro-3-metoksi-fenil, 2,4-dimetoksi-5-pirimidil, 5-izopropil-2-metoksifenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 3-cijanofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 2,3-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,5-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,5difluorofenil, 3-hloro-4-fluorofenil, 3,5-dihlorofenil, 2,5-dihlorofenil, 2,3-dihlorofenil, 3,4-dihlorofenil, 2,4-dihlorofenil, 3-metoksikarbonilfenil, 4-metoksikarbonil fenil, 3-izopropiloksikarbonilfenil, 3-acetamidofenil, 4-fluoro-3-metilfenil, 4-metansulfinil-fenil, 4-metansulfonil-fenil, 4-N-(2-N,N-dimetilaminoetil)karbamoilfenil, 5-acetil-2-tienil, 2-benzotienil, 3-benzotienil, furan-3-il, 4-metil-2-tienil, 5-cijano-2-tienil, N’-fenilkarbonil-N-piperazinil, -NHCO2Et, -NHCO2Me, N-pirolidinil, -NHSO2(CH2)2N-piperidin, -NHSO2(CH2)2N-morfolin, -NHSO2(CH2)2N(Me)2, COCH2N(Me)COCH2NHMe, -CO2Et, O-propil,-CH2CH2NHCO2C(Me)3, hidroksi, aminometil, pentil, adamantil, ciklopentil, etoksietil, C(Me)2CH2OH, C(Me)2CO2Et, -CHOHMe, CH2CO2Et, -C(Me)2CH2NHCO2C(Me)3, O(CH2)2OEt, O(CH2)2OH, CO2Me, hidroksimetil, 1-metil-1-cikloheksil, 1-metil-1-ciklooktil, 1-metil-1-cikloheptil, C(Et)2C(Me)3, C(Et)3, CONHCH2CH(Me)2, 2-aminometilfenil, etenil, 1-piperidinilkarbonil, etinil, cikloheksil, 4-metilpiperidinil, -OCO2Me, - C(Me)2CH2NHCO2CH2CH(Me)2, -C(Me)2CH2NHCO2CH2CH2CH3, -C(Me)2CH2NHCO2Et, - C(Me)2CH2NHCO2Me, -C(Me)2CH2NHCO2CH2C(Me)3,-CH2NHCOCF3,-CH2NHCO2C(Me)3,-C(Me)2CH2NHCO2(CH2)3CH3, C(Me)2CH2NHCO2(CH2)2OMe, C(OH) (CF3)2,-C(Me)2CH2NHCO2CH2-tetrahidrofuran-3-il, C(Me)2CH2O(CH2)2OMe ili 3-etil-2,6-dioksopiperidin-3-il.
[0065] U jednom slučaju, R’ je vodonik.
[0066] U jednom slučaju, R’ je C1-C8alifatična grupa, opciono supstituisani sa 3 supstituenta izabranih kao halo, CN, CF3, CHF2, OCF3ili OCHF2, gde su do dve metilenske jedinice pomenutog C1-C8opciono zamenjene sa -CO-, -CONH(C1-C4alkil)-, -CO2-, -OCO-, -N(C1-C4alkil)CO2-, -O-, -N(C1-C4alkil)CON(C1-C4alkil)-, -OCON(C1-C4alkil)-, -N(C1-C4alkil)CO-, -S-, -N(C1-C4alkil)-, -SO2N(C1-C4alkil)-, N(C1-C4alkil)SO2-ili -N(C1-C4alkil)SO2N(C1-C4alkil)-.
[0067] U jednom slučaju R’ je 3-8očlani zasiden, parcijalno nezasiden ili potpuno nezasiden monociklični prsten koji ima 0-3 heteroatoma izabranih kao CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2ili C1-C6alkil gde su do dve metilenske jedinice pomenutog alkil C1-C6opciono zamenjene sa -CO-, -CONH(C1-C4alkil)-, -CO2-, -OCO-, -N(C1-C4alkil)CO2-,-O-, -N(C1-C4alkil)CON(C1-C4alkil)-, -OCON(C1-C4alkil)-, -N(C1-C4alkil)CO-, -S-, -N(C1-C4alkil)-, -SO2N(C1-C4alkil)-, N(C1-C4alkil)SO2- ili -N(C1-C4alkil)SO2N(C1-C4alkil)-.
[0068] U jednom slučaju, R’ je 8-12očlani zasiden, parcijalno nezasiden ili potpuno nezasiden sistem bicikličnih prstenova koji ima 0-5 heteroatoma nezavisno izabranih kao azot, kiseonik ili sumpor; gde je R‘ opciono supstituisan do 3 supstituenta izabranih kao halo, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2ili C1-C6alkil, gde su do dve metilenske jedinice pomenutog alkil C1-C6opciono zamenjene sa -CO-, -CONH(C1-C4alkil)-, -CO2-, -OCO-, -N(C1-C4alkil)CO2-, -O-, -N(C1-C4alkil)CON(C1-C4alkil)-, -OCON(C1-C4alkil)-, -N(C1-C4alkil)CO-, -S-, -N(C1-C4alkil)-, -SO2N(C1-C4alkil)-, N(C1-C4alkil)SO2- ili -N(C1-C4alkil)SO2N(C1-C4alkil)-.
[0069] U jednom slučaju, dve pojave R’ uzete zajedno sa atomom/atomima za koji su vezani da bi formirali opciono supstituisani 3-12očlani zasideni, parcijalno nezasideni ili potpuno nezasideni monociklični ili biciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabrani kao azot, kiseonik ili sumpor, gde je R’ opciono supstituisan najviše sa 3 supstituenta izabranih kao halo, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2ili C1-C6alkil, gde su do dve metilenske jedinice pomenutog alkil C1-C6opciono zamenjene sa -CO-,-CONH(C1-C4alkil)-, -CO2-, -OCO-, -N(C1-C4alkil)CO2-, -O-, -N(C1-C4alkil)CON(C1-C4alkil)-, -OCON(C1-C4alkil)-; -N(C1-C4alkil)CO-, -S-, -N(C1-C4alkil)-, -SO2N(C1-C4alkil)-, N(C1-C4alkil)SO2-ili -N(C1-C4alkil)SO2N(C1-C4alkil)-.
[0070] Dalje su ovde opisana jedinjenja formule IIA:
[0071] Ovde su opisana jedinjenja formule IIIA:
gde je svaki od X1, X2, X3, X4, i X5nezavisno izabran kao CH ili N.
[0072] U jednom slučaju, jedinjenja formule IIIA, imaju y slučajeva supstituenata X-R<x>, gde je y 0-4. Ili je y jednako 1 ili 2.
[0073] U nekoliko primera formule IIIA, X1, X2, X3, X4i X5uzeti zajedno sa WR<W>i m je opciono supstituisani fenil.
[0074] U nekim primerima formule IIIA, X1, X2, X3, X4i X5uzeti zajedno je opciono supstituisani prsten izabran iz:
[0075] U nekim slučajevima, R<W>je izabran kao halo, cijano, CF3, CHF2, OCHF2, Me, Et, CH(Me)2, CHMeEt, n-propil, t-butil, OMe, OEt, OPh, O-fluorofenil, O-difluorofenil, O-metoksifenil, O-tolil, O-benzil, SMe, SCF3, SCHF2, SEt, CH2CN, NH2, NHMe, N(Me)2, NHEt, N(Et)2, C(O)CH3, C(O)Ph, C(O)NH2, SPh, SO2-(amino-piridil), SO2NH2, SO2Ph, SO2NHPh, SO2-N-morfolino, SO2-N-pirolidil, N-pirolil, N-morfolino, 1-piperidil, fenil, benzil, (cikloheksil-metilamino)metil, 4-metil-2,4-dihidro-pirazol-3-on-2-il, benzimidazol-2-il, furan-2-il, 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il, 3-(4’-hlorofenil)-[1,2,4]oksadiazol-5-il, NHC(O)Me, NHC(O)Et, NHC(O)Ph ili NHSO2Me.
[0076] U nekim slučajevima, X i R<X>uzeti zajedno, su Me, Et, halo, CN, CF3, OH, OMe, OEt, SO2N(Me)(fluorofenil), SO2-(4-metil-piperidin-1-il ili SO2-N-pirolidinil.
[0077] Opisana su jedinjenja formule IVA:
[0078] U jednom izvođenju jedinjenja formule IVA imaju y slučajeva supstituenta X-R<x>, gde y ima vrednosti 0-4. Ili y ima vrednost 1 ili 2.
[0079] Ovde su dalje opisana jedinjenja formule IVA, , gde je X veza, a R<x>je vodonik.
[0080] Ovde su opisana jedinjenja formule VA-1:
gde je svaki od WR<w2>i WR<w4>nezavisno izabran kao vodonik, CN, CF3, halo, ravan ili razgranat C1-C6alkil, 3-12očlani cikloalifatični, fenil, C5-C10heteroaril ili C3-C7heterociklični, gde pomenuti heteroaril ili heterocikl ima do 3 heteroatoma izabranih kao O, S ili N, gde su pomenuti WR<w2>i WR<w4>nezavisno i opciono supstituisani sa najviše 3 supstituenta izabranih kao -OR’, -CF3, -OCF3, SR’, S(O)R’, SO2R’, -SCF3, halo, CN, -COOR’, -COR’, -O(CH2)2N(R’)(R’), -O(CH2)N(R’)(R’),-CON(R’)(R’), -(CH2)2OR’, -(CH2)OR’, CH2CN, opciono supstituisani fenil ili fenoksi, - N(R’)(R’), -NR’C(O)OR’, -NR’C(O)R’, -(CH2)2N(R’)(R’) ili -(CH2)N(R’)(R’); i
WR<W5>je izabran kao vodonik, -OH, NH2, CN, CHF2, NHR’, N(R’)2, -NHC(O)R’, -NHC(O)OR’, NHSO2R’, -OR’, CH2OH, CH2N(R’)2, C(O)OR’, SO2NHR’ SO2N(R’)2ili CH2NHC(O)OR’. Ili WR<W4>i
WR<W5>uzimaju zajedno formu 5-7očlanog prstena koji ima 0-3 heteroatoma izabranih kao N, O, or S, gde je pomenuti prsten opciono supstituisan do tri WR<W>supstituenata.
[0081] U jednom izvođenju, jedinjenja formule VA-1 imaju y javljanja X-R<x>, gde y je 0-4. U jednom izvođenju y je 0.
[0082] Prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule VA-1, gde je u X veza, a R<x>je vodonik.
[0083] Ovde su dalje opisana jedinjenja formule VA-1, gde je:
svaki od WR<W2>i WR<W4>su nezavisno izabrani kao vodonik, CN, CF3, halo, ravan ili razgranat C1-C6alkil, 3-12očlani cikloalifatični ili fenil, gde su pomenuti WR<W2>i WR<W4>nezavisno i opciono supstituisani sa najviše 3 supstituenta izabranih kao -OR’, -CF3, -OCF3, -SCF3, halo, -COOR’, -COR’, -O(CH2)2N(R’)(R’),-O(CH2)N(R’)(R’), -CON(R’)(R’), -(CH2)2OR’, -(CH2)OR’, opciono supstituisani fenil, -N(R’)(R’), -NC(O)OR’, -NC(O)R’, -(CH2)2N(R’)(R’) ili -(CH2)N(R’)(R’); i WR<W5>izabran je kao vodonik, -OH, NH2, CN, NHR’, N(R’)2, -NHC(O)R’,-NHC(O)OR’, NHSO2R’, -OR’, CH2OH, C(O)OR’, SO2NHR’ ili CH2NHC(O)O-(R’).
[0084] Ovde su dalje opisana jedinjenja formule VA-1, gde je:
WR<W2>fenilni prsten opciono supstituisan sa najviše tri supstituenta izabraniH kao -OR’, -CF3, -OCF3, SR’,S(O)R’, SO2R’, -SCF3, halo, CN, -COOR’, -COR’,-O(CH2)2N(R’)(R’), -O(CH2)N(R’)(R’), -CON(R’)(R’), (CH2)2OR’, -(CH2)OR’, CH2CN, opciono supstituisani fenil ili fenoksi, -NR’C(O)R’,-(CH2)2N(R’)(R’) ili -(CH2)N(R’)(R’);
WR<W4>je ravan ili razgranat alkil C1-C6; i
WR<W5>je OH.
[0085] U jednom slučaju, svaki od WR<W2>i WR<W4>je nezavisno izabran kao CF3ili halo. U narednom slučaju, svaki od WR<W2>i WR<W4>su nezavisno izabrani kao opciono supstituisani vodonik, ravan ili razgranat alkil C1-C6. U određenim slučajevima, svaki od WR<W2>i WR<W4>su nezavisno izabrani kao opciono supstituisani n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, t-butil, 1,1-dimetil-2-hidroksietil, 1,1-dimetil-2-(etoksikarbonil)-etil, 1,1-dimetil-3-(t-butoksikarbonil-amino) propil ili n-pentil.
[0086] U jednom slučaju, svaki od WR<W2>i WR<W4>su nezavisno izabrani kao opcioni supstituisan 3-12očlani cikloalifatik. Primeri ovakvih cikloalifatika uključuju ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, norbonil, adamantil, [2.2.2.]biciklo-oktil, [2.3.1.] biciklo-oktil ili [3.3.1]biciklo-nonil.
[0087] U određenim slučajevima WR<W2>je vodonik i WR<W4>je C1-C6ravan ili razgranat alkil. U određenim slučajevima WR<W4>je izabran kao metil, etil, propil, n-butil, sek-butil ili t-butil.
[0088] U određenim slučajevima WR<W4>je vodonik i WR<W2>je C1-C6ravan ili razgranat alkil. U određenim slučajevima WR<W2>je izabran kao metil, etil, propil, n-butil, sek-butil, t-butil ili n-pentil
[0089] U određenim slučajevima svaki od WR<W2>i WR<W4>je C1-C6ravan ili razgranat alkil. U određenim slučajevima WR<W2>i WR<W4>je izabran kao metil, etil, propil, n-butil, sek-butil, t-butil ili pentil.
[0090] U određenim slučajevima, WR<W5>izabran je kao vodonik, CHF2, NH2, CN, NHR’, N(R’)2, CH2N(R’)2, -NHC(O)R’, -NHC(O)OR’, -OR’, C(O)OR’ ili SO2NHR’. Ili je WR<W5>- OR’, npr., OH.
[0091] U određenim slučajevima, WR<W5>izabran je kao vodonik, NH2, CN, CHF2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)(C1-C6alkil), -CH2NHC(O)O(C1-C6alkil), -NHC(O)O(C1-C6alkil), -OH, -O(C1-C6alkil), C(O)O(C1-C6alkil), CH2O(C1-C6alkil) ili SO2NH2. U još jednom slučaju, WR<W5>izabran je kao -OH, OMe, NH2, -NHMe, -N(Me)2, -CH2NH2, CH2OH, NHC(O)OMe, NHC(O)OEt, CN, CHF2, -CH2NHC(O)O(t-butil), -O-(etoksietil), -O-(hidroksietil), -C(O)OMe ili -SO2NH2.
[0092] U jednom slučaju, jedinjenje formule VA-1 ima jednu, poželjno više, a najpoželjnije sve od slededih svojstava:
i) WR<W2>je vodonik;
ii) WR<W4>je C1-C6ravan ili razgranat alkil ili monociklični ili biciklični alifatični; i
iii) WR<W5>je izabran kao vodonik, CN, CHF2, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, -NHC(O)(C1-C6alkil),
-NHC(O)O(C1-C6alkil), -CH2C(O)O(C1-C6alkil), -OH, -O(C1-C6alkil), C(O)O(C1-C6alkil) ili SO2NH2.
[0093] U jednom slučaju jedinjenja formule VA-1 ima jednu, poželjno više, a najpoželjnije sve od slededih svojstava:
i) WR<W2>je halo, C1-C6alkil, CF3, CN, ili fenil opciono supstituisan sa najviše 3 supstituenata izabranih kao C1-
C4alkil, -O(C1-C4alkil) ili halo;
ii) WR<W4>je CF3, halo, C1-C6alkil ili C6-C10cikloalifatični; i
iii) WR<W5>je OH. NH2. NH(C1-C6alkil) ili N(C1-C6alkil).
[0094] U jednom slučaju, X-R<x>je na šestoj poziciji hinolinilskog prstena.
[0095] U jednom slučaju, X-R<X>je na petoj poziciji hinolinil prstena.
[0096] Dalje opisano jedinjenje formule VA-1, gde su WR<W4>i WR<W5>uzeti zajedno formiraju 5-7očlani prsten koji sadrži heteroatome izabrane kao N, O ili S, gde je pomenuti prsten opciono supstituisan sa do 3 WR<w>supstituenata.
[097] U određenim slučajevima, WR<W4>i WR<W5>uzeti zajedno formiraju opciono supstituisani 5-7očlani zasideni, nezasideni ili aromatični prsten koji sadrži 0 heteroatoma. U drugim slučajevima WR<W4>i WR<W5>uzeti zajedno formiraju opciono supstituisani 5-7očlani prsten koji sadrži 1-3 heteroatoma izabranih kao N, O ili S. U određenim drugim slučajevima, WR<W4>i WR<W5>uzimaju zajedno formu kao opcioni supstituisani zasideni, nezasideni ili aromatični 5-7očlani prsten koji sadrži 1 heteroatom azota. U određenim drugim slučajevima, WR<W4>i WR<W5>uzeti zajedno formiraju opciono supstituisani 5-7očlani prsten koji sadrži 1 heteroatom kiseonika.
[098] Ovde se dalje opisuju jedinjenja formule V-A-2:
gde je:
Y je CH2, C(O)O, C(O) ili S(O)2;
m je 0-4; i
X, R<X>, W i R<W>kao što je definisano iznad.
[0099] U jednom slučaju, jedinjenja formule VA-2 ima y slučajeva X-R<x>gde je y od 0 do 4. U jednom slučaju y je 0 ili 1 ili je 2.
[0100] U jednom slučaju, Y je C(O). U drugom slučaju Y je C(O)O. Ili je Y S(O)2, ili je Y CH2.
[0101] U jednom slučaju, m je 1 ili 2. Ili je m jednako 1 ili jednako 0.
[0102] U jednom slučaju W predstavlja vezu.
[0103] U drugom slučaju R<w>je C1-C6alifatični, halo, CF3ili fenil opciono supstituisan sa C1-C6alkil, halo, cijano ili CF3, gde su do dve metilenske jedinice pomenutog C1-C6alifatični ili C1-C6alkil je ociono zamenjen sa -CO-, -CONR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’CO-, -S-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2-, ili -NR’SO2NR’-. U još jednom slučaju, R’ iznad je C1-C4alkil.
Primeri WR<w>uključuju metil, etil, terc-butil ili 2-etoksifenil.
[0104] U narednom slučaju R<w>u Y-R<w>je C1-C6alifatični opciono supstituisan sa N(R")2, gde je R" vodonik, C1-C6alkil ili dva R" uzeta zajedno formiraju 5-7očlani heterociklični prsten sa do 2 dodatna heteroatoma izabrana kao O, S ili NR’. Primeri ovakvih heterocikličnih prstenova uključuju pirolidinil, piperidil, morfolinil ili tiomorfolinil.
[0105] Ovde su opisana jedinjenja formule V-A-3:
gde:
Q je W;
R<Q>je R<W>;
m je 0-4;
n je 0-4; i
X, R<X>, W i R<W>imaju vrednosti kao što je definisano iznad.
[0106] U jednom slučaju, jedinjenja formule VA-3 imaju y slučajeva X-R<x>gde je y od 0-4. U jednom slučaju, y je 0 ili je 1 ili je 2.
[0107] U jednom slučaju, n je od 0-2.
[0108] U narednom slučaju m je od 0-2. U jednom slučaju m je 0. U jednom slučaju m je 1. Ili m je 2.
[0109] U jednom slučaju, QR<Q>uzet zajedno je halo, CF3, OCF3, CN, C1-C6alifatični, O-C1-C6alifatični, O-fenil, NH(C1-C6alifatični) ili N(C1-C6alifatični)2, gde su pomenuti alifatični i fenil opciono supstituisani najviše sa tri supstituenta izabranih kao C1-C6alkil, O-C1-C6alkil, halo, cijano, OH ili CF3, gde su najviše do dve jedinice C1-C6alifatičnog ili C1-C6alkil opciono zamenjene sa -CO-, -CONR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’CO-, -S-, -NR’-, SOR’, SO2R’, -SO2NR’-, NR’SO2- ili -NR’SO2NR’-. U narednom slučaju, R’ iznad je C1-C4alkil.
[0110] Primeri QR<Q>uključuju metil, izopropil, sek-butil, hidroksimetil, CF3, NMe2, CN, CH2CN, fluoro, hloro, OEt, OMe, SMe, OCF3, OPh, C(O)OMe, C(O)O-iPr, S(O)Me, NHC(O)Me ili S(O)2Me.
[0111] Ovde su opisana jedinjenja formule V-A-4:
gde su X, R<X>i R<W>definisani iznad.
[0112] jednom slučaju jedinjenja formule VA-4 ima y slučajeva X-R<x>, gde je y 0 ili 1 ili 2.
[0113] U jednom slučaju, R<W>je C1-C12alifatični, C5-C10cikloalifatični ili C5-C7heterociklični prsten, gde je pomenuti alifatični, cikloalifatični ili heterociklični prsten opciono supstituisan sa najviše tri supstituenta kao što su C1-C6alkil, halo, cijano, okso, OH ili CF3, gde su do dve metilenske jedinice pomenutog C1-C6alifatičnog, C1-C6alkil opciono su zamenjene sa -CO-, -CONR’-, -CO2-, -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’CO-, -S-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2-, ili -NR’SO2NR’-. U narednom slučaju, R’ iznad je C1-C4alkil.
[0114] Primeri R<W>uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, t-butil, n-pentil, vinil, cijanometil, hidroksimetil, hidroksietil, hidroksibutil, cikloheksil, adamanti ili -C(CH3)2-NHC(O)O-T, gde je T C1-C4alkil, metoksietil, ili tetrahidrofuranilmetil.
[0115] Ovde su opisana jedinjenja formule V-A-5:
gde:
m je 0-4; i
X, R<X>, W, R<W>i R’ su definisani iznad.
[0116] U jednom slučaju, jedinjenja formule VA-5 imaju y slučajeva X-R<x>gde je y od 0-4. U jednom slučaju y je 0, 1 ili 2.
[0117] U jednom slučaju, m je 0-2, ili je m jednako 1. Ili m je 2.
[0118] U narednom slučaju oba R’ su vodonik. Ili, jedan R‘ je vodonik, a drugi R‘ je C1-C4alkil, npr. metil. Ili, oba R‘ su -C4alkil, npr. metil.
[0119] U narednom slučaju, m je 1 ili 2, R<w>je halo, CF3, CN, C1-C6alifatični, O- C1-C6alifatični ili fenil, gde su pomenute alifatična grupa ili fenil opciono supstituisane sa do tri supstituenta izabranih kao C1-C6alkil, O- C1-C6alkil, halo, cijano, OH ili CF3gde su najviše dve metilenske jedinice pomenutog C1-C6alifatičnog ili C1-C6alkil ugljovodonika opciono zamenjene sa -CO-, -CONR’-, -CO2- -OCO-, -NR’CO2-, -O-, -NR’CONR’-, -OCONR’-, -NR’CO-, -S-, -NR’-, -SO2NR’-, NR’SO2- ili -NR’SOxNR’-. U drugom slučaju, R’ iznad je C1-C4alkil.
[0120] Primeri R<W>uključuju hloro, CF3, OCF3, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, t-butil, metoksi, etoksi,propiloksi ili 2-etoksifenil.
[0121] Ovde su dalje opisana jedinjenja formule V-A-6:
gde je:
prsten B 5-7očlani monociklični ili biciklični, heterociklični ili heteroaril prsten supstituisan sa n slučajeva Q-R<Q>, gde je n od 0-4, a Q i R<Q>su definisani iznad; a Q, R<Q>, X, R<x>, W i R<w>su definisani iznad.
[0122] U jednom slučaju formule VA-6 ima y slučajeva X-R<x>, gde je y od 0-4. U jednom slučaju, y je 0, 1, ili 2.
[0123] U jednom slučaju m je od 0-2. Ili je m 0. Ili m je 1.
[0124] U jednom slučaju n je 0-2. Ili je n 0. Ili n je 1.
[0125] U narednom slučaju, prsten B je 5-7očlani monociklični, heterociklični prsten koji ima do 2 heteroatoma izabranih kao O, S ili N, opciono supstituisanih sa n slučajeva –Q-R<Q>. Primer heterocikličnih prstenova su N-morfolinil, N-piperidinil, 4-benzoil-piperazin-1-il, pirolidin-1-il ili 4-metil-piperidin-1-il.
[0126] U narednom slučaju, prsten B je 5-6očlani monociklični, heteroarilski prsten koji ima do 2 heteroatoma izabranih kao O, S ili N, opciono supstituisanih sa do n slučajeva -Q-R<Q>. Primeri ovakvih prstenova uključuju benzimidazol-2-il, 5-metil-furan-2-il, 2,5-dimetil-pirol-1-il, piridin-4-il, indol-5-il, indol-2-il, 2,4-dimetoksi-pirimidin-5-il, furan-2-il, furan-3-il, 2-acil-tien-2-il, benzotiofen-2-il, 4-metiltien-2-il, 5-cijano-tien-2-il, 3-hloro-5-trifluorometilpiridin-2-il.
[0127] Opisana su jedinjenja jedinjenja formule I’:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i Ar<1>definisani iznad za jedinjenja formule I’.
[0128] U jednom slučaju, svaki od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i Ar<1>u jedinjenjima primera formule I’ su nezavisni kao i oni definisani iznad za bilo koji primer formule I.
[0129] Dole u tabeli 1, jedinjenje korišdeno u pronalasku je 433. Preostala jedinjenja su uporedni primeri koju su obuhvadeni samo kao reference.
Tabela 1
[0130] Opisana su jedinjenja korisna kao intermedijari u sintezi jedinjenja formule I. U jednom izvođenju, takva jedinjenja uključuju jedinjenja formule A-I:
ili njene soli; gde je:
G1je vodonik, R’, C(O)R’, C(S)R’, S(O)R’, S(O)2R’, Si(CH3)2R’, P(O)(OR’)3, P(S)(OR’)3ili B(OR’)2;
G2je halo, CN, CF3, izopropil ili fenil gde su pomenuti izopropil ili fenil opciono supstituisani sa najviše 3 supstituenta nezavisno izabrani kao WR<w>gde su W i R<w>definisani iznad za formulu I i njene primere;
G3je izopropil ili C3-C10cikloalifatični prsten, gde je pomenuti G3opciono supstituisan sa najviše do 3 supstituenta nezavisno izabrani kao WR<w>, gde su W i R<w>definisani iznad za formulu I i njene primere; omogudava se da kada je G1metoksi, G3je terc-butil, onda G2nije 2-amino-4-metoksi-5-terc-butilfenil.
[0131] Ovde su dalje opisana jedinjenja formule A-I, uz uslov da kada je svaki G2i G3t-butil, da G1nije vodonik.
[0132] U narednom slučaju:
G1je vodonik;
G2je halo ili izopropil, gde je spomenuti izopropil opciono supstituisan sa najviše do 3 supstituenta nezavisno izabrani kao R’; i
G3je izopropil ili C3-C10cikloalifatični prsten, gde je pomenuti G3opciono supstituisan sa najviše 3 supstituenta nezavisno izabrani kao R’.
[0133] U narednom slučaju:
G1je vodonik;
G2je halo, poželjno fluoro; i
G3je C3-C10cikloalifatični prsten, gde je pomenuti G3opciono supstituisan sa najviše 3 supstituenata nezavisno izabran kao metil, etil, propil ili butil.
[0134] U narednom slučaju:
G1je vodonik;
G2je CN, halo ili CF3; i
G3je izopropil ili C3-C10cikloalifatični prsten, gde je pomenuti G3opciono supstituisan sa najviše 3 supstituenata nezavisno izabran kao R’.
[0135] U narednom slučaju:
G1je vodonik;
G2je fenil, opciono supstituisan sa najviše 3 supstituenata nezavisno izabran kao -OC1-C4alkil, CF3, halo ili CN; i
G3je izopropil ili C3-C10cikloalifatični prsten, gde je pomenuti G3opciono supstituisan sa najviše 3 supstituenata nezavisno izabran kao R’.
[0136] Primeri G3uključuju opciono supstituisani ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil ili adamantil. Ili, G3je C3-C8razgranat alifatični lanac. Primeri G3uključuju izopropil, t-butil, 3,3-dietil-prop-3-il ili 3,3-dietil-2,2-dimetilprop-3-il.
[0137] U narednom slučaju:
G1je vodonik;
G2je t-butil; i
G3je t-butil.
4. Opšta šema sinteze
[0138] Jedinjenja korišdena u ovom pronalasku i druga ovde opisana jedinjenja se lako pripremaju pomodu metoda poznatih u praksi. Ispod su ilustrovani primeri metoda za pripremu jedinjenja korišdenih u pronalasku i drugih ovde opisanih jedinjenja.
[0139] Šema ispod ilustruje sintezu prekursora kiselina jedinjenja ovog pronalaska i ovde opisanih jedinjena.
Sinteza prekursora kiselina P-IV-A:
a) (CO2Et)2CH2; b) (CO2Et)2CH=CH(OEt); c) CF3CO2H, PPh3, CCl4, Et3N; d) MeI; e) PPA ili difeniletar; f) NaOH.
[0141] Sinteza prekursora kiselina P-IV-A:
a) AcONH4; b) EtOCHC(CO2Et)2, 130°C; c) Ph2O, ΔT; d) I2) EtOH; e) NaOH.
Sinteza prekursora kiselina P-IV-A:
[0142]
[0143] POCl3; b) R’ONa; c) n-BuLi, ClCO2Et; d) NaOH
Sinteze prekursora amina P-III-A:
[0144]
(CH3)2SO4; b) K3Fe(CN)6, NaOH, H2O c) HNO3, H2SO4; d) RCOCH3, MeOH), NH3; e) H2, Reni-Nikl Sinteze prekursora amina P-IV-A:
[0145]
[0146] HNO3, HOAc; b) Na2S2O4, THF/H2O; c) H2, Pd/C.
Sinteze prekursora amina P-V-A-1:
[0147]
[0148] KNO3, H2SO4; b) NaNO2, H2SO4- H2O; c) NH4CO2H Pd-C; d) R’X; e) NH4CO2H Pd-C Sinteze prekursora amina P-V-A-1:
[0149]
a) SO2Cl2, R2= Cl; b) R2OH, R2=alkil; c) NBS, R1=Br; d) ClCO2R, TEA; e) HNO3, H2SO4; f) baza; g) ArB(OH)2, R1=Br; h) *H+; I) R’X, R1= Br; j) ClCF2CO2Me; k) [H];1) [H].
Sinteza prekursora amina P-V-A-1:
[0151] KNO3; b) [H]; c) KNO3; d) AcCl; e) [H]; f) i) NaNO2; ii) H2O; g) HCl Sinteze prekursora amina P-V-A-1:
[0152]
[0153] HNO3, H2SO4; b) *H+; c) zaštita; d) R’CHO; e) skidanje zaštite; f) *H+; g) Na2S, S, H2O; h) nitrovanje; i) (BOC)2O; j) *H+; k) RX;1) *H+; PG= zaštitna grupa
Sinteze prekursora amina P-V-A-1 ili P-V-A-2:
[0154]
a) Br2; b) Zn(CN)2, Pd(PPh)3; c) [H]; d) BH3; e) (BOC)2O; f) [H]; g) H2SO4, H2O; h) R’X; i) *H+; j) LiAlH4Sinteza prekursora amina P-V-A-1 ili P-V-A-2:
[0155]
(i)NaNO2, HCl; ii) Na2SO3, CuSO4, HCl; b) NH4Cl; c) [H]
Sinteza prekursora amina P-V-A-1:
[0156]
a) CHCl2OMe; b) KNO3, H2SO4; c) deokso-fluor; d) Fe
Sinteza prekursora amina P-V-A-3:
[0157]
Ar = aril ili heteroaril
a) nitrovanje; b) ArB(OH)2, Pd; c) BH3; d) (BOC)2O
Sinteza prekursora amina P-V-A-3 i P-V-A-6:
[0158] A1= aril ili heteroaril
a) ArB(OH)2, Pd(PPh3)4,K2CO3, H2O, THF ili ArB(OH)2, Pd2(dba)3, P(tBu)3, KF, THF [0159] Sinteza prekursora amina P-V-A-4:
R= CN, CO2Et; a) MeI, NaOtBu, DMF; b) HCO2K, Pd-C, EtOH ili HCO2NH4, Pd-C, EtOH
Sinteza prekursora amina P-V-A-4:
[0160]
a) ArBr, Pd(OAc)2, PS-PPh3, K2CO3, DMF.
Sinteza jedinjenja formule I:
[0161]
a) Ar1R7NH, kuplovan reagens, baza, rastvarač. Primeri uslova pod kojim se odvija reakcija: HATU, DIEA; BOP, DIEA, DMF; HBTU, Et3N, CH2Cl2; PFPTFA, piridine.
Sinteza jedinjenja formule I’:
[0162]
R<5>= alifatični: a) R<5>X (X= Br, I), Cs2CO3, DMF
Sinteze jedinjenja V-A-2 i V-A-5:
[0163]
a) SnCl2.2H2O, EtOH; b) PG= BOC: TFA, CH2Cl2; c) CH2O, NaBH3CN, CH2Cl2, MeOH; d) RXCl, DIEA, THF ili RXCl, NMM, 1,4-dioksan ili RXCl, CH2Cl2, DMF; e) R’R"NH, LiClO4, CH2Cl2, iPrOH
Sinteza jedinjenja formule V-A-2:
[0164]
a) Kada je PG = BOC: TFA, CH2Cl2
a) Kada je PG = BOC: TFA, CH2Cl2; b) ROCOCl, Et3N, DMF
[0165] U šemi iznad, radikal R predstavlja supstituent, npr., R<w>kao što je iznad definisano. Ljudi iz struke prihvataju da su putevi sinteze za različite supstituente one reakcije čiji uslovi reakcije i koraci ne utiču na modifikaciju supstituenata.
5. Primena, formulacija i administracija
Farmaceutski prihvatljive kompozicije
[0166] Kao što je diskutovano iznad, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebe jedinjenja koja su korisna kao modulatori ABC transportera i stoga su korisni u tretmanu bolesti, poremedaja ili stanja kao što su cistična fibroza, nasledna emfizema, nasledna hemohromatoza, nedostatak koagulacija-fibrinoliza, kao što je nedostatak proteina C, tip 1 naslednog angioedema, nedostatak procesnih lipida, kao što je familijarna hiperholestarolemija, bolest skladištenja lizozoma, kao što je bolest I-delija/pseudo-Hurler, mukopolisaharidoza, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Naiiar tip II, poliendokrinopatija/hiperinsulinemija, Diabetes mellitus, Laronov patuljast rast, nedostatak mieloperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanoza CDG tip 1, kogenitalni hipertiroidizam, osteogenesis imperfecta, nasledna hipofibrinogenemija, nedostatak ACT, Diabetes insipidus (DI), neurohipofizijalni DI, nefronski DI, Charcot-Marie-Tooth sindrom, Pelizaeus-Merzbacher-ova bolest, neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivna supranuklearna paraliza, Pikova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških poremedaja kao što su Hantington, spinocerebralna ataksija tip I, kičmena ili bulbarna mišidna atrofija, dentatorubralna Pallidolusieva atrofija i miotonična distrofija, kao i spongiform encefalitisi kao što je nasledna Creutzfeldt-Jakob-ljeva bolest (zbog defekta procesnih proteina priona), Fabrijeva bolest, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-ov sindrom, COPD, sindrom suvog oka ili Sjorgenova bolest.
[0167] Prikazani pronalazak obezbeđuje farmaceutski prihvatljive kompozicije, gde ove kompozicije sadrže N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butilfenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač ili adjuvant. Ove kompozicije dalje sadrže jedan ili više dodatnih terapeutskih sredstava.
[0168] Takođe se ceni da određena jedinjenja ovde opisana mogu da egzistiraju u slobodnoj formi za lečenje, ili gde je prikladno, kao farmaceutski prihvatljivi derivati ili prolek. Farmaceutski prihvatljiv derivate ili polek koji uključuju, ali nisu ograničeni na njih, farmaceutski prihvatljive soli, estre, soli ovih estara ili bilo koji drugi adukt ili derivat koji su pri administraciji pacijentu sposobni da obezbede, direktno ili indirektno, jedinjenje koje je inače ovde opisano ili njegov metabolit ili ostatak.
[0169] Kao što je ovde korišdeno, termin “farmaceutski prihvatljive soli” odnose se na soli koje su zajedno sa obimom medicinske procene, prikladne za korišdenje koje dolazi u kontakt sa ljudskim tkivom i nižim životinjama bez neprikladne toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije i sl., i srazmerne su razumnom odnosu koristi/rizika. “Farmaceutski prihvatljiva so” označava svaku netoksičnu so ili so estra jedinjenja ovog pronalaska koje je pri administaciji sposobno da obezbedi, ili direktno ili indirektno, jedinjenje ovog pronalaska ili inhibitorno aktivne metabolite ili njihov ostatak.
[0170] Farmaceutski prihvatljive soli su veoma dobro poznate u praksi. Na primer, S. M. Berge, et al. opisuje detaljno farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ovog pronalaska uključuju one koje su izvedene iz pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih soli su soli kiselina amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna i perhlorna kiselina ili formirane sa organskim kiselinama kao što su acetatna, oksalna, maleinska, vinska, limunska, sukcinatna ili malonska kiselina ili formirane koristedi druge metode u praksi kao što je jonska izmena. Ostale farmaceutski prihvatljive soli uključuju adipatne, alginatne, askorbatne, benzensulfonatne, benzoatne, bisulfatne, boratne, butiratne, kamforne, kamforsulfonatne, citratne, ciklopentanpropionatne, diglukonatne, dodecilsulfatne, etansulfatne, formijatne, fumaratne, glukoheptonske, glicerinfosfatne, glukonatne, hemisulfatne, heptanske, heksanske, jodovodonične, 2-hidroksietansulfonske, laktobionatne, laktatne, lauratne, lauril sulfatne, malatne, maleatne, malonatne, metansulfatne, 2-naftalensulfatne, nikotinske, nitratne, oleinske, oksalatne, palmitinske, pamoatne, pektinske, persulfatne, 3-fenilpropionske, fosfatne, pikrinske, pivalatne, propionske, stearatne, sukcinatne, sulfatne, tartarate, tiocijanatne, p-toluensulfonske, undekanoatne, valerijanske soli i sl. Derivati soli iz odgovarajudih baza uključuju alkalne metale, zemnoalkalne metale, amonijak i N<+>(C1-4alkil)4soli. Ovaj pronalazak takođe predviđa kvaternizaciju bilo koje azotne baze koja sadrži grupe jedinjenja koje se ovde zahteva. Voda ili proizvodi rastvorljivi u ulju, dispergovani proizvodi mogu da se dobiju ovakvom kvaternizacijom. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala uključuju natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i sl. Dalje, farmaceutski prihvatljive soli, uključuju, kada je to potrebno, netoksični amonijak, kvaternerne amonijačne i aminske katjone formirane koristedi negativne jone kao što su halidi, hidroksidi, karboksilati, sulfati, fosfati, nitrati, niži alkil sulfonati i aril sulfonati.
[0171] Kao što je opisano iznad, farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska dodatno sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, ili ađuvant, koji kao što je ovde korišdeno, uključuje bilo koji ili sve rastvarače, razređivače ili druge tečne inertne medijume, disperzije ili suspenzije, površinski aktivne agense, izotonične agense, zgušnjivače ili emulzione agense, konzervanse, veziva čvrstih materijala, lubrikante i sl, koji su prikladni kao partikularna željena doza. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) obelodanjuje razne nosače korišdene u formulaciji farmaceutski prihvatljivih kompozicija i poznatih tehnika za njihovu pripremu. Osim što je toliko konvencionalnih nosača medijuma nekompatibilno sa jedinjenjima pronalaska koji kao takvi, proizvode bilo koji neželjeni biološki efekat ili na drugi način interaguju u štetnom maniru sa bilo kojom komponentom/komponentama farmaceutski prihvatljive kompozicije, njihova upotreba je razmatrana da bude u okviru ovog pronalaska. Neki primeri materijala koji mogu da posluže kao farmaceutski prihvatljivi nosači, ali nisu ograničeni na njih, su izmenjivači jona, aluminijum oksid, aluminijum stearat, lecitin, serum proteini, kao što je ljudski serum albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina ili kalijum sorbat, parcijalne smeše glicerida zasidenih biljnih masnih kiselina, voda, soli ili elektroliti kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, natrijum hidrogen fosfat, polietilen-polioksipropilen-blok polimeri, lanolin, šederi kao što su laktoza, glukoza i sukroza; skrob kao što je kukuruzni skrob i skrob iz krompira; celuloza i njeni derivati kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i acetatna celuloza; tragakant u prahu; slad; želatin; talk; ekscipijensi kao što su puter od kokosa i supozitorijalni voskovi; ulja kao što su ulja od kikirikija, semena pamuka, šafranike, susama, maslinovo ulje; kukuruzovo i ulje od soje; glikoli: kao što su propilen glikol ili polietilen glikol; estri kao što su etil oleat i etil laurat; agar; puferski agensi kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginatne kiseline; depirogenizacija; izotonični rastvor; Ringerov rastvor; etil alkohol i fosfatni puferski rastvori, kao i drugi netoksični kompatibilni lubrikanti kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i agensi boje, otpuštajudi agensi, agensi za prevlake, zaslađivači, korigensi i mirisni agensi, konzervansi i antioksidansi mogu takođe da se nađu u kompoziciji, prema proceni onog koji pravi formulaciju.
Primena jedinjenja i farmaceutski prihvatljivih kompozicija
[0172] Ovde je opisan postupak za tretiranje stanja, bolesti ili poremedaja impliciranih od strane aktivnosti ABC transportera, npr, CFTR. Opisan je postupak za tretiranja stanja, bolesti ili poremedaja impliciranih nedostatkom aktivnost ABC transportera, gde postupak predstavlja administraciju kompozicija koje sadrže jedinjenje formule (I) subjektu, poželjno sisaru kome je to potrebno.
[0173] Ovde je opisan postupak za lečenje cistične fibroze, naslednog emfizema, nasledne hemohromatoze, Fibrinolize (koagulacija), kao što je nedostatak proteina C, tipa 1 naslednog angioedema, nedostatak procesnih lipida, kao što je familijarna hiperholestarolemija, Type 1 hilomikronemija, abetalipoproteinemija, bolest skladištenja lizozoma, kao što je bolest I-delija/pseudo-Hurler, mukopolisaharidoza, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Naiiar tip II, poliendokrinopatija/hiperinsulinemija, Diabetes mellitus, Laronov patuljast rast, nedostatak mieloperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanoza CDG tip 1, kogenitalni hipertiroidizam, osteogenesis imperfecta, nasledna hipofibrinogenemija, nedostatak ACT, Diabetes insipidus (DI), neurohipofizijalni DI, nefronski DI, Charcot-Marie-Tooth sindrom, Pelizaeus-Merzbacher-ova bolest, neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivna supranuklearna paraliza, Pikova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških poremedaja kao što su Hantington, spinocerebralna ataksija tip I, kičmena ili bulbarna mišidna atrofija, dentatorubralna Pallidolusieva atrofija i miotonična distrofija, kao i spongifolm encefalitisi kao što je nasledna Creutzfeldt-Jakob-ljeva bolest (zbog defekta procesnih proteina priona), Fabrijeva bolest, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-ov sindrom, COPD, sindrom suvog oka ili Sjorgenova bolest koji obuhvata korak administriranja efektivne količine kompozicije koja sadrži jedinjenje ovog pronalaska pomenutim sisarima.
[0174] Opisan je postupak tretiranja cistične fibroze koji obuhvata korak davanja pomenutom sisaru kompozicije koji sadrži korak davanja pomenutom sisaru efektivne količine određene kompozicije koja sadrži jedinjenje prema prikazanom pronalasku.
[0175] “Efektivna količina” jedinjenja farmaceutski prihvatljive kompozicije je ona efektivna količina za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti cistične fibroze, naslednog emfizema, nasledne hemohromatoze, Fibrinolize (koagulacija), kao što je nedostatak proteina C, tipa 1 naslednog angioedema, nedostatak procesnih lipida, kao što je familijarna hiperholestarolemija, Tip 1 hilomikronemija, abetalipoproteinemija, bolest skladištenja lizozoma, kao što je bolest I-delija/pseudo-Hurler, mukopolisaharidoza, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Naiiar tip II, poliendokrinopatija/hiperinsulinemija, Diabetes mellitus, Laronov patuljast rast, nedostatak mieloperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanoza CDG tip 1, kogenitalni hipertiroidizam, osteogenesis imperfecta, nasledna hipofibrinogenemija, nedostatak ACT, Diabetes insipidus (DI), neurohipofizijalni DI, nefronski DI, Charcot-Marie-Tooth sindrom, Pelizaeus-Merzbacher-ova bolest, neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivna supranuklearna paraliza, Pikova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških poremedaja kao što su Hantington, spinocerebralna ataksija tip I, kičmena ili bulbarna mišidna atrofija, dentatorubralna Pallidolusieva atrofija i miotonična distrofija, kao i spongifolm encefalitisi kao što je nasledna Creutzfeldt-Jakob-ljeva bolest (zbog defekta procesnih proteina priona), Fabrijeva bolest, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-ov sindrom, COPD, sindrom suvog oka ili Sjorgenova bolest.
[0176] Jedinjenja i kompozicije korišdeni u prikazanom pronalasku, mogu da se administriraju koristedi bilo koju količinu i bilo koji put administracije za efektivno lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti cistične fibroze, naslednog emfizema, nasledne hemohromatoze, fibrinoliza (koagulacija), kao što je nedostatak proteina C, tipa 1 naslednog angioedema, nedostatak procesnih lipida, kao što je familijarna hiperholestarolemija, tip 1 hilomikronemija, abetalipoproteinemija, bolest skladištenja lizozoma, kao što je bolest I-delija/pseudo-Hurler, mukopolisaharidoza, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Naiiar tip II, poliendokrinopatija/hiperinsulinemija, Diabetes mellitus, Laronov patuljast rast, nedostatak mieloperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanoza CDG tip 1, kogenitalni hipertiroidizam, osteogenesis imperfecta, nasledna hipofibrinogenemija, nedostatak ACT, Diabetes insipidus (DI), neurohipofizijalni DI, nefronski DI, Charcot-Marie-Tooth sindrom, Pelizaeus-Merzbacher-ova bolest, neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivna supranuklearna paraliza, Pikova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških poremedaja kao što su Hantington, spinocerebralna ataksija tip I, kičmena ili bulbarna mišidna atrofija, dentatorubralna Pallidolusieva atrofija i miotonična distrofija, kao i spongifolm encefalitisi kao što je nasledna Creutzfeldt-Jakob-ljeva bolest (zbog defekta procesnih proteina priona), Fabrijeva bolest, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-ov sindrom, COPD, sindrom suvog oka ili Sjorgenova bolest.
[0177] Jedinjenja i kompozicije ovog pronalaska su korisni za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti cistične fibroze kod pacijenta.
[0178] U pojedinim slučajevima, jedinjenja i kompozicije ovog pronalaska su korisni za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti cistične fibroze kod pacijenata kod kojih se javlja rezidualna aktivnost CFTR u apikalnoj membrani respiratornog i nerespiratornog epitela. Prisustvo rezidualne CFTR aktivnosti na površini epitela može spremno da se detektuje koristedi metode koje su poznate u praksi, npr, standardne elektrofiziološke, biohemijske ili histohemijske tehnike. Ovakve metode identifikuju CFTR aktivnost koristedi in vivo ili ex vivo elektrofiziološke tehnike, merenjem koncentracije Cl iz znoja i pljuvačke ili ex vivo biohemijske ili histohemijske tehnike za pradenje gustine površine delije. Koristedi ovakve metode, rezidualna CFTR aktivnost može brzo da se detektuje kod heterozigotnih ili homozigotnih pacijenata za različite mutacije, uključujudi homozigotne ili heterozigotne pacijente za najčešdu mutaciju ΔF508.
[0179] U narednom slučaju, jedinjenja i kompozicije ovog pronalaska su korisne za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti cistične fibroze kod pacijenata koji imaju indukovanu ili povedanu rezidualnu CFTR aktivnost koristedi farmakološke metode ili gensku terapiju. Ovakve metode povedavaju količinu prisutnog CFTR na površini delije, time indukujudi dosad odsutnu CFTR aktivnost kod pacijenta ili povedanje postojedeg nivoa rezidualne CFTR aktivnosti kod pacijenta.
[0180] U jednom slučaju, jedinjenja i kompozicije ovog pronalaska su korisne za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti cistične fibroze kod pacijenata sa određenim genotipovima koji ispoljavaju rezidualnu CFTR aktivnost, npr, III klasa mutacija (nesparena regulacija ili ulZ), IV klasa mutacija (izmenjena provodljivost) ili V klasa mutacija (redukovana sinteza) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, and V cystic fibrosis Tansmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521 - 529, 2000). Drugačiji genotipovi kod pacijenata koji ispoljavaju CFTR aktivnost uključuju homozigotne pacijente za jednu od ovih klasa ili heterozigotne sa bilo kojom drugom klasom mutacija, uključujudi I klasu, II klasu ili mutaciju koja nije klasifikovana.
[0181] U narednom slučaju, jedinjenja i kompozicije ovog pronalaska su korisni za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti cistične fibroze kod pacijenata sa određenim kliničkim fenotipovima, npr, umereni do blagi klinički fenotip koji tipično koreliše sa količinom rezidualne CFTR aktivnosti u apikalnoj membrani epitela. Ovakvi fenotipovi uključuju pacijente kod kojih se ispoljava pankreasna suficijencija ili pacijente kod kojih je dijagnostikovan idiopatski pankreatitis i kogenitalno bilateralno odsustvo vas deferans ili blaga bolest pluda.
[0182] Tačna, zahtevana količina varira od subjekta do subjekta, zavisi od vrste, godišta i opšteg stanja subjekta, ozbiljnosti infekcije, određenog agensa, načina administracije i sl. Jedinjenja pronalaska poželjno je formulisati u formu dozne jedinice za olakšavanje administracije i uniformnosti doze. Izraz “forma dozne jedinice” koji se ovde koristi odnosi se na fizičku diskretnu jedinicu agensa prikladnu za pacijenta koji se leči. Međutim, shvata se, da o ukupnoj dnevnoj upotrebi jedinjenja i kompozicija ovog pronalaska odlučuje lekar prema medicinskoj proceni. Specifični nivo efektivne doze za nekog određenog pacijenta ili organizam zaviside od raznovrsnih faktora uključujudi poremedaj koji se leči ili ublažavanje poremedaja; aktivnost specifičnih jedinjenja je uključena; specifična kompozicija je uključena; godine, telesna težina, opšte zdravlje, pol i dijeta pacijenta; vreme administracije, način administracije i stopa ekskrecije specifičnih jedinjenja koja su uključena; trajanje tretmana; lekovi korišdeni u kombinaciji ili slučajno sa specifičnim jedinjenjem koje je uključeno i sl. faktori dobro poznati u medicinskoj praksi.
[0183] Farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska mogu da se administriraju ljudima i životinjama oralno, rektalno, parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, topikalno (kao što su puderi, masti ili kapi), bukalno, kao oralni ili nazalni sprej i sl, što zavisi od ozbiljnosti infekcije koja se leči. U određenim oblicima, jedinjenja pronalaska mogu da se administriraju oralno ili parenteralno pri nivoima doze od oko 0.01 mg/kg do oko 50 mg/kg i poželjno od oko 1 mg/kg do oko 25 mg/kg prema telesnoj težini subjekta, jednom ili više puta dnevno, da bi se dobio željeni terapeutski efekat.
[0184] Tečni oblici doza za oralnu administraciju uključuju, ali nisu ograničeni na njih, farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. U dodatku aktivnim komponentama, tečni oblici doza mogu da sadrže inertne rastvarače koji se često koriste u praksi i oni su voda ili drugi rastvarači, rastvarajudi agensi i emulgatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (posebno ulja semena pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, maslinovog, ricinusovog i susamovog ulja), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i masne kiseline estara sorbitana i njegove smeše. Pored inertnih rastvarača, oralne kompozicije mogu takođe da uključe ađuvante kao što su sredstva za vlaženje, zaslađivači, korigensi i mirisni agensi.
[0185] Preparati koji se injektiraju, na primer, sterilni vodeni rastvor za injektiranje ili masne suspenzije mogu da budu formulisani prema onima poznatim u praksi koristedi pogodne disperzione, agense za vlaženje ili suspenzione agense. Sterilni preparati za injektiranje mogu takođe da budu sterilni rastvori za injektiranje, suspenzija ili emulzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao što je rastvor 1,3-butandiol. Među prihvatljivim inertnim medijumima i rastvaračima su oni koji mogu da sadrže vodu, Ringerov rastvor, U.S.P. i izotonični rastvor natrijum hlorida. U dodatku, sterilna, nearomatična ulja se konvencionalno koriste kao rastvarač ili suspenzioni medijum. Za ovu primenu bilo koje blago nearomatično ulje može da se koristi koristedi sintetske mono- ili digliceridi. U dodatku, masne kiseline kao što su oleinska kiselina koriste se u pripremi injekcija.
[0186] Injektabilne formulacije mogu da se sterilišu, na primer, pomodu filtracije kroz filter na kome ostaju bakterije ili uključivanjem sterilišudih agenasa u formi čvrstih, sterilnih kompozicija koje mogu da se rastvore ili disperguju u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injektibilnom medijumu koji se koristi.
[0187] Sa ciljem da se produži efekat jedinjenja ovog pronalaska, često je poželjno da se uspori apsorpcija jedinjenja za potkožno i intramuskulatorno injektiranje. Ovo može da se postigne korišdenjem tečne suspenzije kristaliničnog ili amorfnog materijala koje se slabo rastvaraju u vodi. Brzina apsorpcije jedinjenja onda zavisi od brzine rastvaranja koja, zauzvrat, može da zavisi od veličine kristala i kristalinične forme. Alternativno, zakasnela apsorpcija parenteralno administrirane forme jedinjenja postiže se rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u uljanom inertnom medijumu. Injektibilni depoi se formiraju formiranjem matrica za mikroenkapsulaciju jedinjenja u biodegradabilnim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. Zavisedi od brzine jedinjenja do polimera i prirode određenog polimera, brzina otpuštanja jedinjenja može da se kontroliše. Primeri drugih biodegradabilnih polimera uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depoi injektibilnih formulacija takođe se pripremaju ubacivanjem jedinjenja u lipozome ili mikroemulzije koje su kompatibilne sa tkivom tela.
[0188] Kompozicije za rektalnu ili vaginalnu administraciju su poželjno supozitorije koje mogu da se pripremaju mešanjem jedinjenja pronalaska sa pogodnim ekscipijensima koji ne izazivaju iritaciju ili nosačima kao što su puter od kokosa, polietilen glikol ili supozitorijalni vosak koji je čvrst na okolnoj temperaturi, ali tečan na temperaturi tela i stoga se topi u rektumu ili vaginalnom otvoru i otpušta aktivno jedinjenje.
[0189] Čvrste forme doza za oralnu administraciju uključuju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U ovakvim formama doza, aktivna komponenta se meša sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačem kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili punjenje ili a) dodaci ishrani kao što su skrobovi, laktoza, sukroza, glukoza ili silicijumova kiselina, b) veziva kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinoni, sukroza i akacija, c) humektanti kao što je glicerol, d) razgrađujudi agensi kao što je agar-agar, kalcijum karbonat, krompirni ili tapioka skrob, alginatna kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat, e) rastvor agenasa za usporavanje kao što je parafin, f) ubrzavanje apsorpcije pomodu kvaternernih amonijumovih jedinjenja, g) agensi za vlaženje kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbensi kao što je kaolin i bentonit glina i i) lubrikanti kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, forma doze može da sadrži pufere.
[0190] Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu da se koriste kao fileri mekih i čvrstih želatinskih kapsula koristedi ekscipijense kao što su laktoza ili mlečni šeder kao i polietilene velikih molekulskih masa i sl. Čvrste forme tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula pripremaju se sa prevlakama i opnama kao što su enterične prevlake i druge prevlake dobro poznate u farmaceutskoj formulacionoj praksi. One opciono mogu da sadrže neprozirne agense i takođe mogu da budu samo od kompozicija koje otpuštaju aktivan sastojak/sastojke ili prvenstveno u određenom delu intestinalnog trakta, opciono koje deluju nakon nekog vremenskog perioda. Primeri ugrađivanja kompozicija koje mogu da se koriste uključuju polimerne supstance i voskove. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se koriste kao fileri u mekim i čvrstim želatinskim kapsulama koristedi ekscipijense kao što su laktoza ili mlečni šeder kao i polietilen glikoli velike molekulske mase i sl.
[0191] Aktivna jedinjenja takođe mogu da budu mikroenkapsulirana sa jednim ili više ekscipijenasa pomenutim iznad. Čvrste forme tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu da se pripreme sa prevlakama i opnama kao što su enterične prevlake, prevlake sa kontrolisanim otpuštanjem i druge prevlake koje su dobro poznate u farmaceutskoj formulacionoj praksi. U ovakvim čvrstim dozama aktivna komponenta može da se pomeša sa najmanje jednim inertnim razblaživačem kao što je sukroza, laktoza ili skrob. Ovakve forme takođe mogu da sadrže, što je rutina u praksi, dodatne supstance pored inertnih razblaživača, npr, lubrikante za tabletiranje i druga pomodna sredstva za tabletiranje kao što je magnezijum stearat i mikrokristalinična celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, forme mogu takođe da sadrže pufere. Oni mogu opciono da sadrže neprozirne agense i takođe mogu da budu od kompozicija koje otpuštaju samo aktivni sastojak/sastojke ili prvenstveno u određenom delu intestinalnog trakta, opciono koje deluju nakon nekog vremenskog perioda. Primeri ugrađivanja kompozicija koje mogu da se koriste uključuju polimerne supstance i voskove.
[0192] Doze za topikalnu i transdermalnu administraciju jedinjenja ovog pronalaska uključuju masti, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalatore ili flastere. Aktivna komponenta je umešana pod sterilnim uslovima sa farmaceutski aktivnim nosačem i potrebnim konzervansom ili puferom koji može da bude potreban. Oftamološke formulacije, kapi za uši i oči su takođe razmatrani u okviru ovog pronalaska. Dodatno, ovde se razmatra i upotreba transdermalnih flastera koji imaju dodatu prednost kako bi obezbedili kontrolisano otpuštanje jedinjenja u telo. Ovakve doze pripremaju se rastvaranjem i dispergovanjem jedinjenja u odgovarajudem medijumu. Takođe mogu da se koriste pojačivači apsorpcije da bi se povedao fluks jedinjenja kroz kožu. Brzina može da se kontroliše ili omogudavanjem brzine kontrolisanja membrane ili dispergovanjem jedinjenja u polimerni matriks ili gel.
[0193] Kao što je uopšte opisano iznad, jedinjenja pronalaska su korisna kao modulatori ABC transportera. Stoga, bez potrebe da se vezuje pomodu neke određene teorije, jedinjenja i kompozicije su prvenstveno korisne za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti bolesti, stanja ili poremedaja gde je hiperaktivnost ili neaktivnost ABC transportera umešana u bolest, stanje ili poremedaj. Kada su hiperaktivnost ili neaktivnost ABC transportera umešani u bolest, stanje ili poremedaj, bolest, stanje ili poremedaj mogu takođe da se odnose na “ABC transporter-posredovanu bolest, stanje ili poremedaj”. Prema tome, sa drugog aspekta, opis opisuje postupak za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti bolesti, stanja ili poremedaja gde su hiperaktivnost ili neaktivnost ABC transportera umešani u bolest, stanje ili poremedaj.
[0194] Aktivnost jedinjenja iskorišdenih u ovom pronalasku kao modulator ABC transportera može da se testira prema opštim metodama opisanim u praksi i primerima koji su ovde dati.
[0195] Takođe se ceni da jedinjenja i farmaceutski prihvatljive kompozicije ovog pronalaska mogu da se koriste u kombinovanim terapijama, što znači, da jedinjenja i farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu da se administriraju konkurentno sa, pre njih, ili posle željenih terapeutskih ili medicinskih procedura. Određena kombinacija terapija (terapeutici ili procedure) za korišdenje u kombinovanom režimu ide na konto kompatibilnosti željenih terapeutika i/ili procedure da bi se postigao željeni terapeutski efekat. Takođe se ceni da terapije koje se koriste mogu da postignu željeni efekat za isti poremedaj (na primer, inventivno jedinjenje može da se administrira konkurentno sa drugim agensom koji se koristi za tretiranje istog poremedaja) ili mogu da postignu različite efekte (npr, kontrola štetnih efekata). Kao što je ovde korišdeno, dodatni terapeutski agensi koji se rutinski administriraju da leče ili spreče određenu bolest ili stanje poznati su kao “pogodni za bolesti i stanja koja se leče”.
[0196] U jednom obliku, dodatni agens je izabran kao mukolitični agens, bronhodijalator, antibiotik, antiinfektivni agens, antiinflamatorni agens, CFTR modulator osim jedinjenja ovog pronalaska ili nutricioni agens.
[0197] Količina dodatnih terapeutskih agenasa prisutnih u kompozicijama ovog pronalaska bide ne veda od količine koja bi se normalno administrirala u kompoziciju koja sadrži terapeutski agens kao jedini aktivni agens. Poželjna količina dodatnog terapeutskog agensa u prisutnoj kompoziciji je u opsegu od 50 do 100% od količine normalno prisutne u kompoziciji koja sadrži terapeutski agens kao jedini aktivni agens.
[0198] Jedinjenja ovog pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu takođe da se inkorporiraju u kompozicije za prevlačenje implantabilnih medicinskih uređaja, kao što su proteze, veštački zalisci, vaskularni grafovi, stentovi i kateteri. Ovde su opisane kompozicije za prevlačenje implantabilnih uređaja koji sadrže jedinjenje ovog pronalaska kao što je opisano iznad, klase i podklase i nosač pogodan za prevlačenje pomenutih implantabilnih uređaja. S još jednog aspekta, ovde su opisani implantabilni uređaji prevučeni kompozicijama koje sadrže jedinjenje ovog pronalaska kao što je opisano iznad, klase i podklase i nosač pogodan za prevlačenje pomenutih implantabilnih uređaja. Pogodne prevlake i generalna priprema prevučenih implantabilnih uređaja opisani su u US Patents 6,099,562; 5,886,026; i 5,304,121. Prevlake su tipično biokompatibilni polimerni materijali kao što su hidrogel polimeri, polimetildisiloksan, polikaprolakton, polietilen glikol, polilaktonska kiselina, etilen vinil acetat i njihove smeše. Prevlake mogu opciono da budu prekrivene pogodnim slojem fluorosilikona, polisaharida, polietilen glikola, fosfolipida ili njihovoj kombinaciji da bi se dobilo kontrolisano otpuštanje karakteristika kompozicije.
[0199] Još jedan aspekat opisa odnosi se na modulaciju aktivnosti ABC transportera u biološkom uzorku ili pacijentu (npr in vitro ili in vivo) čiji metod sadrži administraciju pacijentu ili kontaktira pomenuti biološki uzorak sa jedinjenjima formule I ili kompoziciju koju sadrži pomenuto jedinjenje. Termin “biološki uzorak” koji se ovde koristi, uključuje, bez ograničenja, delijske kulture ili njene ekstrakte; materijal ili njegov ekstrakt koji se uzima biopsijom iz sisara; i krv, pljuvačka, urin, feces, sperma, suze ili druge telesne tečnosti ili njihove ekstrakte.
[0200] Modulacija aktivnosti ABC transportera, npr, CFTR u biološkim uzorcima je korisna za raznolike upotrebe koje su poznate u praksi. Primeri ovih namena uključuju, ali nisu ograničeni na njih, studiju ABC transportera kao biološkom i patološkom fenomenu i komparativnu evaluaciju novih modulatora ABC transportera.
[0201] Ovde je opisan metod modulacione aktivnosti anjonskih kanala in vitro ili in vivo omogudava da korak sadrži vezu pomenutog kanala sa jedinjenjem formule I. Poželjno je da je anjonski kanal, kanal hlorida ili bikarbonatni kanal. U drugim poželjnim slučajevima, anjonski kanal je hloridni kanal.
[0202] Opisan je opisan metod povedanja broja funkcionalnih ABC transportera u delijskoj membrani sadrži korak koji dovodi u kontakt pomenutu deliju sa jedinjenjem formule I. Termin “funkcionalni ABC transporter” koji se ovde koristi označava ABC transporter koji je sposoban za transportnu aktivnost. Pomenuti funkcionalni ABC transporter je CFTR.
[0203] Prema narednom slučaju, aktivnost ABC transportera se meri pomodu merenja transmembranskog napona. Značaj merenja napona preko membrane u biološkom uzorku je da može da se koristi bilo koja metoda poznata u praksi, kao što je test napona optičke membrane ili druge elektrofiziološke metode.
[0204] Test napona optičke membrane koristi voltažno-senzitivne FRET senzore opisane prema Gonzalez and Tsien (See, Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) u kombinaciji sa instumentacijom za merenje fluorescentnih promena kao što je Voltage/Ion Probe Reader (VIPR) (videti, Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
[0205] Ovi testovi osetljivosti napona su bazirani na transferu fluorescentne rezonantne energije (FRET) između propustljive membrane, napon-senzitivne boje, DiSBAC2(3) i fluorescentnog fosfolipida CC2-DMPE koji je vezan za spoljni listast deo plazmatične membrane i ponaša se kao FRET donor. Promene u membranskom potencijalu (Vm) izazivaju da se negativno naelektrisan DiSBAC2(3) i fluorescentni fosfolipid CC2-DMPE ponovo razdvajaju preko plazmatične membrane i da se prema tome količina energije preneta sa CC2-DMPE menja. Promene u emisiji fluorescencije može da se prati koristedi VIPR™ II koji je integrisan tečni regulator i fluorescentni detektor napravljen da provodi delijski bazirane ekrane mikrotitarske pločice sa 96- i 384- udubljenja.
[0206] Ovde je opisana oprema za merenje aktivnosti ABC transportera ili njegovih delova u biološkom uzorku in vitro ili in vivo koja sadrži i) kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I ili bilo koji njen oblik iznad naveden; i (ii) instrukcije za a) dovođenje u kontakt kompozicije sa biološkim uzorkom; b) merenje aktivnosti pomenutog ABC transportera ili njegovih fragmenata u prisustvu pomenutog dodatnog jedinjenja i c) poređenje aktivnosti ABC transportera u prisustvu dodatnih jedinjenja sa gustinom ABC transportera u prisustvu kompozicije formule I. Poželjno, oprema se koristi za merenje CFTR.
[0207] U cilju da se ovde opisan pronalazak potpunije razume, navedeni su slededi primeri. Treba da se ima u vidu da su ovi primeri samo za ilustrativne svrhe.
PRIMERI
Primer 1:
Opšta šema za pripremu ostataka kiseline:
[0208]
a) 140-150 °C; b) PPA, POCl3, 70 °C ili difenil etar, 220 °C; c) i) 2N NaOH ii) 2N HCl
Specifični primer: Dietil estar 2-fenilaminometilen-malonske kiseline
[0209]
[0210] Smeša anilina (25.6g, 0.28 mol) i dietil 2-(etoksimetilen)malonata (62.4 g, 0.29 mol) zagreva se 2 sata na 140-150°C. Smeša se hladi do sobne temperature i suši pod sniženim pritiskom da bi se nagradio dietil estar 2-fenilaminometilen-malonske kiseline kao čvrsta supstanca koja se koristi u narednom koraku bez daljeg prečišdavanja.<1>H NMR (d-DMSO) δ 11.00 (d, 1H), 8.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 3 H), 4.17-4.33 (m, 4H), 1.18-1.40 (m, 6H).
Etil estar 4-hidroksihinolin-3-karboksilne kiseline
[0211] Jedan litar balona sa tri otvora sa mehaničkim mešanjem napunjen je dietil estrom 2-fenilaminometilen-malonske kiseline (26.3 g, 0.1 mol), polifosfornom kiselinom (270g) i fosforil hloridom (750 g). Smeša se zagreva na oko 70°C i meša 4 sata. Smeša se hladi do sobne temperature i filtrira. Ostatak se tretira vodenim rastvorom Na2CO3, filtrira, spira vodom i suši. Etil estar 4-hidroksihinolin-3-karboksilne kiseline dobija se kao bledo braon čvrsta supstanca (15.2 g, 70%). Sirov proizvod koristi se u slededem koraku bez daljeg prečišdavanja.
A-1; 4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina
[0212] Etil estar 4-hidroksihinolin-3-karboksilne kiseline (15 g, 69 mmol) suspendovan je u rastvoru natrijum hidroksida (2N, 150ml) i meša se 2h pod refluksom. Posle hlađenja, smeša se filtrira i filtrat se zakišeljava do pH 4 pomodu 2N HCl. Rezultujudi talog se skuplja putem filtracije, spira vodom i suši pod vakuumom da bi se dobila 4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina (A-1) kao bleda bela čvrsta supstanca (10.5 g, 92%).<1>H NMR (d-DMSO) δ 15.34 (s, 1 H), 13.42 (s, 1 H), 8.89 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 1 H).
Specifični primer: A-2; 6-fluoro-4-hidroksi-hinolin-3-karboksilna kiselina
[0213]
[0214] 6-fluoro-4-hidroksi-hinolin-3-karboksilna kiselina (A-2) sintetiše se slededom šemom iznad polazedi od 4-fluoro-fenilamina. Ukupni prinos (53%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 15.2 (br s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 7.93-7.85 (m, 2 H), 7.80-7.74 (m, 1 H); ESI-MS 207.9 m/z (MH<+>).
Primer 2:
[0215]
2-Bromo-5-metoksi-phenilamin
[0216] Smeša 1-bromo-4-metoksi-2-nitro-benzena (10 g, 43 mmol) i Reni - Nikla (5g) u etanolu (100 ml) meša se pod H2(1 atm) 4 sata na sobnoj temperaturi. Reni Nikl se isfiltrira i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Rezultujuda čvrsta supstanca prečišdava se pomodu hromatografske kolone da bi se dobio 2-bromo-5-metoksi-fenilamin (7.5 g, 86%).
Dietil estar 2-[(2-bromo-5-metoksi-fenilamino)-metilen]-malonske kiseline
[0217] Smeša 2-bromo-5-metoksi-fenilamina (540 mg, 2.64 mmol) i dietil 2-(etoksimetilen)malonata (600 mg, 2.7 mmol) meša se 2 sata na 100°C. Posle hlađenja, reakciona smeša se rekristalizuje iz metanola (10 ml) da bi se dobio dietil estar 2-[(2-bromo-5-metoksi-fenilamino)-metilen]-malonske kiseline kao žuta čvrsta supstanca (0.8 g, 81%).
Etil estar 8-bromo-5-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilne kiseline
[0218] Dietil estar 2-[(2-bromo-5-metoksi-fenilamino)-metilen]-malonske kiseline (9 g, 24.2 mmol) se polako dodaje polifosfornoj kiselini (30 g) na 120°C. Smeša se meša na ovoj temperaturi dodatnih 30 minuta i onda se hladi do sobne temperature. Dodaje se anhidrovani etanol (30 ml) i rezultujuda smeša se refluksuje 30 minuta. Smeša se bazifikuje vodenim natrijum bikarbonatom na 25°C i ekstrahuje sa EtOAc (4 x 100ml). Kombinuju se organski slojevi, suše i rastvarač isparava da bi se dobio etil estar 8-bromo-5-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilne kiseline (2.3 g, 30%).
etil estar 5-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilne kiseline
[0219] Smeša etil estra 8-bromo-5-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilne kiseline (2.3 g, 7.1 mmol), natrijum acetata (580 mg, 7.1 mmol) i 10% Pd/C (100 mg) u glacijalnoj acetatnoj kiselini (50 ml) meša se pod H2(2.5 atm) preko nodi. Katalizator se uklanja filtracijom i reakciona smeša se koncentruje pod redukovanim pritiskom. Rezultujude ulje se rastvara u CH2Cl2(100 mL) i spira vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodom. Organski sloj se suši, filtrira i koncentruje. Sirov proizvod se prečišdava pomodu hromatografske kolone da bi se nagradio etil estar 5-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilne kiseline kao žuta čvrsta supstanca (1 g, 57%).
A-4; 5-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilna kiselina
[0220+ Smeša etil estra 5-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilne kiseline (1 g, 7.1 mmol) u 10% rastvora NaOH (50 ml) zagreva se do refluksa preko nodi i onda se hladi do sobne temperature. Smeša se ekstrahuje etrom. Vodena faza odvaja se i zakišeljava koncentrovanim rastvorom HCl do pH vrednosti 1-2. Rezultujudi talog skuplja se filtracijom da bi se dobila 5-metoksi-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilna (A-4) (530 mg, 52 %).<1>H NMR (DMSO) δ: 15.9 (s, 1 H), 13.2 (br, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.71 (t, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.82 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H); ESI-MS 219.9 m/z (MH<+>).
Primer 3:
[0221]
Dietil estar natrijum 2-(merkapto-fenilamino-metilen)-malonske kiseline
[0222] Suspenziji NaH (60% u mineralnom ulju, 6 g, 0.15 mol) u Et2O na sobnoj temperaturi dodaje se kap po kap, preko 30 minuta, etil malonat (24 g, 0.15 mol). Fenil izotiocijanat (20.3 g, 0.15 mol) se onda dodaje kap po kap uz mešanje 30 minuta. Smeša se refluksuje 1 sat i onda se meša preko nodi na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca se odvaja, spira anhidrovanim etrom (200 ml) i suši pod vakuumom da bi se dobio prinos detil estra natrijum 2-(merkapto-fenilamino-metilen)-malonske kiseline kao bledo žut prah (46 g, 97 %).
Dietil estar 2-(metilsulfanil-fenilamino-metilen)-malonske kiseline
[0223] Preko 30 minuta, metil jodid (17.7 g, 125 mmol) dodaje se kap po kap rastvoru dietil estra natrijum 2-(merkaptofenilamino-metilen)-malonske kiseline (33 g, 104 mmol) u DMF (100 ml) hladi se u ledeno hladnom vodenom kupatilu. Smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat i onda se sipa u ledeno hladnu vodu (300 ml). Rezultujuda čvrsta supstanca skuplja se filtracijom, spira vodom i suši da bi se dobio dietil estar 2-(metilsulfanil-fenilamino-metilen)-malonske kiseline kao bleda žuta čvrsta supstanca (27 g, 84%).
Etil estar 4-hidroksi-2-metilsulfanil-hinolin-3-karboksilne kiseline
[0224] Smeša dietil estra 2-(metilsulfanil-fenilamino-metilen)-malonske kiseline (27 g, 87 mmol) u 1,2-dihlorbenzenu (100 ml) zagreva se do refluksa 1.5 h. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom i uljani ostatak se sprašuje heksanom da bi se nagradila čvrsta, bledo žuta supstanca koja se prečišdava pomodu preparativne HPLC da bi se dobio prinos etil estra 4-hidroksi-2-metilsulfanilhinolin-3-karboksilne kiseline (8 g, 35%).
A-16; 2-metilsulfanil-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilna kiselina
[0225] etil estar 4-hidroksi-2-metilsulfanil-hinolin-3-karboksilne kiseline (8 g, 30 mmol) zagreva se 1.5 sat pod refluksom u rastvoru NaOH (10%, 100 ml). Posle hlađenja, smeša se zakišeljava koncentrovanom HCl do pH 4. Rezultujuda čvrsta supstanca skuplja se filtracijom, spira vodom (100 ml) i MeOH (100 ml) da bi se dobila 2-metilsulfanil-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina (A-16) kao bela čvrsta supstanca (6 g, 85%).<1>H NMR (CDCl3) δ 16.4 (br s, 1 H), 11.1 (br s, 1 H), 8.19 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 8, 8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H); ESI-MS 235.9 m/z (MH<+>).
Primer 4:
[0226]
a) PPh3, Et3N, CCl4, CF3CO2H; b) dietil malonat; c) T∼ 200°C; d) 10% NaOH
2,2,2-trifluoro-N-fenil-acetimidoil hlorid
[0227] Smeša Ph3P (138.0 g, 526 mmol), Et3N (21.3 g, 211 mmol), CCl4(170 ml) i TFA (20 g, 175 mmol) meša se 10 minuta u ledenom vodenom kupatilu. Dodaje se anilin (19.6 g, 211 mmol) rastvoren u CCl4(20 ml). Smeša se meša 3 sata na refluksu. Rastvarač se uklanja pod vakuumom i dodaje se heksan. Talozi (Ph3PO i Ph3P) se isfiltriraju i spiraju heksanom. Filtrat se destiliše pod sniženim pritiskom da bi se dobio prinos 2,2,2-trifluoro-N-fenil-acetimdoil hlorid (19 g), koji se koristi u narednom koraku bez daljeg prečišdavanja.
Dietil estar 2-(2,2,2-trifluoro-1-fenilimino-etil)-malonske kiseline
[0228] Suspenziji NaH (3.47 g, 145 mmol, 60 % u mineralnom ulju) u THF (200 ml) dodaje se dietil malonat (18.5 g, 116 mmol) na 0 °C. Smeša se meša 30 minuta na ovoj temperaturi i dodaje se 2,2,2-trifluoro-N-fenil-acetimidoil hlorid (19 g, 92 mmol) na 0°C. Dozvoljeno je da se reakciona smeša zagreje do sobne temperature i meša preko nodi. Smeša se razblažuje pomodu CH2Cl2, spira zasidenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasidenim vodenim rastvorom soli. Kombinovani organski sloj suši se pomodu Na2SO4, filtrira i koncentruje kako bi se dobio dietil estar 2-(2,2,2-trifluoro-1-feniliminoetil)-malonske kiseline koji se direktno koristi u slededem koraku bez daljeg prečišdavanja.
Etil estar 4-hidroksi-2-trifluorometil-hinolin-3-karboksilne kiseline
[0229] Dietil estar 2-(2,2,2-Trifluoro-1-fenilimino-etil)-malonske kiseline zagreva se 1 sat na 210 °C uz kontinualno mešanje. Smeša se prečišdava pomodu hromatografske kolone (petroleum etar) da bi se dobio prinos etil estra 4-hidroksi-2-trifluorometil-hinolin-3-karboksilne kiseline (12 g, 24 % pomodu 3 koraka).
A-15; 4-hidroksi-2-trifluorometil-hinolin-3-karboksilna kiselina
[0230] Suspenzija etil estra 4-hidroksi-2-trifluorometil-hinolin-3-karboksilne kiseline (5 g, 17.5 mmol) u 10% vodenom rastvoru NaOH zagreva se 2 sata na refluksu. Posle hlađenja, dodaje se dihlormetan i vodena faza se odvaja i zakišeljava koncentrovanom HCl do pH 4. Rezultujudi talog skuplja se filtracijom, spira vodom i sa Et2O da bi se dobila 4-hidroksi-2-trifluorometil-hinolin-3-karboksilna kiselina (A-15) (3.6 g, 80).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.18-8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.92-7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.79-7.83 (t, J = 14.4 Hz, 1 H), 7.50-7.53 (t, J = 15 Hz, 1 H); ESI-MS 257.0 m/z (MH+).
Primer 5:
[0231]
a) CH3C(O)ONH4, toluen; b) EtOCHC(CO2Et)2, 130°C; c) Ph2O; d) I2, EtOH; e) NaOH
3-amino-cikloheks-2-enon
[0232] Smeša cikloheksan-1,3-diona (56.1 g, 0.5 mol) i AcONH4(38.5 g, 0.5 mol) u toluenu zagreva se 5 sati na refluksu pomodu Dean-Stark aparature. Rezultujudi uljani sloj se izdvaja i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-amino-cikloheks-2-enon (49.9 g, 90%) koji se direktno koristi u narednom korako bez daljeg prečišdavanja.
Dietil estar 2-[(3-okso-cikloheks-1-enilamino)-metilen]-malonske kiseline
[0233] Smeša 3-amino-cikloheks-2-enona (3.3 g, 29.7 mmol) i dietil 2-(etoksimetilen)malonata (6.7 g, 31.2 mmol) meša se 4 sata na 130°C. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i rezultujude ulje se prečišdava pomodu hromatografske kolone (silika gel, etil acetat) da bi se dobio dietil estar 2-[(3-okso-cikloheks-1-enilamino)-metilen]-malonske kiseline (7.5 g, 90%).
Etil estar 4,5-diokso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-hinolin-3-karboksilne kiseline
[0234] Smeša dietil estra 2-[(3-okso-cikloheks-1-enilamino)-metilen]-malonske kiseline (2.8 g, 1 mmol) i difeniletra (20 ml) refluksuje se 15 minuta. Posle hlađenja dodaje se n-heksan (80 ml). Rezultujuda čvrsta supstranca izoluje se filtracijom i rekristalizuje se iz metanola da bi se dobio etil estar 4,5-diokso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-hinolin-3-karboksilne kiseline (1.7 g 72 %).
Etil estar 5-hidroksi-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilne kiseline
[0235] Rastvoru 4,5-diokso-1,4,5,6,7,8-heksahidro-hinolin-3-karboksilne kiseline (1.6 g, 6.8 mmol) u etanolu (100 ml) dodaje se jod (4.8 g, 19 mmol). Smeša se refluksuje 19 sati i onda koncentruje pod sniženim pritiskom. Rezultujuda čvrsta komponenta spira se etil acetatom, vodom i acetonom i onda se rekristalizuje iz DMF da bi se dobio etil estar 5-hidroksi-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilne kiseline (700 mg, 43%).
A-3; 5-hidroksi-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilna kiselina
[0236] Smeša etil estra 5-hidroksi-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilne kiseline (700 mg, 3 mmol) u 10% NaOH (20 ml) zagreva se na refluksu preko nodi. Posle hlađenja, smeša se ekstrahuje etrom. Vodena faza se odvaja i zakišeljava koncentrovanom HCl do pH 1-2. Rezultujudi talog skuplja se filtracijom da bi se dobila 5-hidroksi-4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilna kiselina (A-3) (540 mg, 87 %).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 13.7 (br, 1 H), 13.5 (br, 1 H), 12.6 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 7.68 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H); ESIMS 205.9 m/z (MH<+>).
Primer 6:
[0237]
a) POCl3; b) MeONa; c) n-BuLi, ClCO2Et; d) NaOH
2,4-Dihlorohinolin
[0238] Suspenzija hinolin-2,4-diola (15 g, 92.6 mmol) u POCl3zagreva se 2 sata na refluksu. Posle hlađenja, rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom da bi se dobio prinos 2,4-dihidrohinolina koji se koristi bez daljeg prečišdavanja.
2,4-Dimetoksihinolin
[0239] Suspenziji 2,4-dihlorhinolina u MeOH (100 ml) dodaje se natrijum metoksid (50 g). Smeša se zagreva na refluksu 2 dana. Posle hlađenja smeša se filtrira. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobio prinos ostatka koji se rastvara u vodi i ekstrahuje pomodu CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi suše se preko Na2SO4i koncentruju da bi se dobio 2,4-dimetoksihinolin kao bela čvrsta supstanca (13 g, 74% u 2 koraka).
Etil 2,4-dimetoksihinolin-3-karboksilat
[0240] Rastvoru 2,4-dimetoksihinolina (11.5 g, 60.8 mmol) u anhidrovanom THF dodaje se kap po kap n-BuLi (2.5 M u heksanu, 48.6 ml, 122 mmol) na 0 °C. Posle mešanja 1.5 sat na 0°C smeša se dodaje rastvoru etil hloroformata u anhidrovanom THF i meša na 0°C dodatnih 30 minuta i na sobnoj temperaturi preko nodi. Reakciona smeša sipa se u vodu i ekstrahuje pomodu CH2Cl2. Organski sloj suši se preko Na2SO4i koncentruje pod vakuumom. Rezultujudi ostatak se prečišdava pomodu hromatografske kolone (petroleum etar/ EtOAc = 50/1) da bi se dobio etil 2,4-dimetoksihinolin-3-karboksilat (9.6 g, 60%).
A-17; 2,4-dimetoksihinolin-3-karboksilna kiselina
[0241] Etil 2,4-dimetoksihinolin-3-karboksilat (1.5 g, 5.7 mmol) zagreva se na refluksu u rastvoru NaOH (10%, 100 ml) 1 sat. Posle hlađenja, smeša se zakišeljava koncentrovanom HCl do pH 4. Rezultujudi talog skuplja se filtracijom i spira vodom i etrom da bi se dobila 2,4-dimetoksihinolin-3-karboksilna kiselina (A-17) kao bela čvrsta supstanca (670 mg, 50%).<1>H NMR (CDCl3) δ 8.01-8.04 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.66-7.76 (m, 2 H), 7.42-7.47 (t, J = 22 Hz, 2 H), 4.09 (s, 3 H).3.97 (s, 3 H); ESI-MS 234.1 m/z (MH<+>).
Komercijalno dostupne kiseline
[0242]
Fenoli
Primer 1:
[0242]
2-terc -butil-5-nitroanilin
[0243] Ohlađenom rastvoru sumporne kiseline (90%, 50 ml) dodaje se kap po kap 2-terc-butilfenilamin (4.5 g, 30 mmol) na 0°C. Kalijum nitrat (4.5 g, 45 mmol) dodaje se u porcijama na 0°C. Reakciona smeša se meša 5 minuta na 0-5°C, sipa u ledenu vodu i onda ekstrahuje sa EtOAc tri puta. Kombinovani organski slojevi spiraju se zasidenim vodenim rastvorom soli i suše preko Na2SO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišdava pomodu rekristalizacije koristedi 70% EtOH-H2O da bi se dobio 2-terc -butil-5-nitroanilin (3.7 g, 64%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 1.46 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 3.27 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 195.3 m/z (MH+).
C-1-a; 2-terc-butil-5-nitrofenol
[0244] Smeši 2-terc-butil-5-nitroanilina (1.94 g, 10 mmol) u 40 ml 15 % H2SO4dodaje se kap po kap rastvor NaNO2(763 mg, 11.0 mmol) u vodu (3ml) na 0°C. Rezultujuda smeša meša se na 0-5°C 5 minuta. Višak NaNO2neutrališe se ureom, onda se 5 ml H2SO4-H2O (v/v 1:2) dodaje dok se zagreva na refluksu. Tri dodatna 5 ml alikvotnog H2SO4-H2O (v/v 1:2) dodaje se dok se zagreva na refluksu. Reakciona smeša se hladi do sobne temperature i ekstrahuje dvaput pomodu EtOAc. Kombinovani organski slojevi spiraju se zasidenim vodenim rastvorom soli i suše preko MgSO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišdava pomodu hromatografske kolone (0-10% EtOAc-heksan) da bi se dobio 2-terc-butil-5-nitrofenol (C-1-a) (1.2 g, 62 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 1.45 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 3.46 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run.
C-1; 2-terc-butil-5-aminofenol
[0245] Refluksnom rastvoru 2-terc-butil-5-nitrofenola (C-1-a) (196 mg, 1.0 mmol) u EtOH (10 ml) dodaje se amonijum format (200 mg, 3.1 mmol), praden sa 140 mg 10% Pd-C. Reakciona smeša refluksuje se dodatnih 30 minuta, hladi do sobne temperature i filtrira kroz filter od celita. Filtrat se koncentruje do suva i prečišdava pomodu hromatografske kolone (20-30% EtOAc-heksan) da bi se dobio 2-terc-butil-5-aminofenol (C-1) (144 mg, 87%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 1.26 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 2.26 min, 10-99 % CH3CN, 5 min trajanje; ESI-MS 166.1 m/z (MH<+>).
Primer 2:
Opšta šema:
[0246]
a) RX (X = Br, I), K2CO3ili Cs2CO3, DMF; b) HCO2NH4ili HCO2K, Pd-C, EtOH
Specifični primer:
[0247]
1-terc-butil-2-metoksi-4-nitrobenzen
[0248] Smeši 2-terc-butil-5-nitrofenola (C-1-a) (100 mg, 0.52 mmol) i K2CO3(86 mg, 0.62 mmol) u DMF (2 ml) dodaje se CH3I (40 ul, 0.62 mmol). Reakciona smeša meša se 2 sata na sobnoj temperaturi, razblažuje se vodom i ekstrahuje pomodu EtOAc. Kombinovani organski slojevi spiraju se zasidenim vodenim rastvorom soli i suše preko MgSO4. Posle filtracije, filtrat se uparava do suva da bi se dobio 1-terc-butil-2-metoksi-4-nitrobenzen (82 mg, 76%) koji se koristi bez daljeg prečišdavanja.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
C-2; 4-terc-butil-3-metoksianilin
[0249] Refluksnom rastvoru 1-terc-butil-2-metoksi-4-nitrobenzenu (82 mg, 0.4 mmol) u EtOH (2 ml) dodaje se kalijum format (300 mg, 3.6 mmol) u vodi (1 ml), praden sa 10% Pd-C (15 mg). Reakciona smeša refluksuje se dodatnih 60 minuta, hladi do sobne temperature i filtrira kroz filter od celita. Filtrat se koncentruje do suva da bi se dobio 4-terc-butil-3-metoksianilin (C-2) (52 mg, 72%) koji se koristi bez daljeg prečišdavanja. HPLC retenciono vreme 2.29 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 180.0 m/z (MH<+>).
Drugi primeri:
[0250]
C-3; 3-(2-etoksietoksi)-4-terc-butilbenzenamin
[0251] 3-(2-etoksietoksi)-4-terc-butilbenzenamin (C-3) sintetiše se pratedi opštu šemu iznad polazedi od 2-terc-butil-5-nitrofenola (C-1-a) i 1-bromo-2-etoksietana.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H); HPLC retenciono vreme 2.55 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 238.3 m/z (MH<+>).
C-4; 2-(2-terc-butil-5-aminofenoksi)etanol
[0252] 2-(2-terc-butil-5-aminofenoksi)etanol (C-4) sintetiše se pratedi opštu šemu polazedi od 2-tercbutil-5-nitrofenola (C-1-a) i 2-bromoetanola. HPLC retenciono vreme 2.08 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESIMS 210.3 m/z (MH<+>).
Primer 4:
Opšta šema:
[0253]
X = F, Cl; a) ROH, H2SO4ili MeSO3H, CH2Cl2; b) R’CO2Cl, Et3N, 1,4-dioksan ili CHCl3; c) HNO3, H2SO4ili KNO3, H2SO4ili HNO3, AcOH; d) piperidin, CH2Cl2; e) HCO2NH4, Pd-C, EtOH ili SnCl2.2H2O, EtOH ili H2, Pd-C, MeOH.
Specifični primer
[0254]
2-terc-butil-4-fluorofenol
[0255] 4-fluorofenol (5g, 45 mmol) i terc-butanol (5.9 ml, 63 mmol) rastvaraju se u CH2Cl2(80 ml) i tretiraju koncentrovanom sumpornom kiselinom (98%, 3 ml). Smeša se meša preko nodi na sobnoj temperaturi. Organski sloj se spira vodom, neutrališe pomodu NaHCO3suši preko MgSO4i koncentruje. Ostatak se prečišdava pomodu hromatografske kolone (5-15% EtOAc-heksan) da bi se dobio 2-terc-butil-4-fluorofenol (3.12 g, 42%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H).
2-terc-butil-4-fluorofenil metil karbonat
[0256] Rastvoru 2-terc-butil-4-fluorofenol (2.63g, 15.7 mmol) i NEt3(3.13 ml, 22.5 mmol) u dioksanu (45 ml) dodaje se hloroformat (1.27 ml, 16.5 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Talog se uklanja filtracijom. Filtrat se onda razblažuje vodom i ekstrahuje etrom. Ekstrakt etra se spira vodom i suši preko MgSO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišdava pomodu hromatografske kolone da bi se dobio 2-terc-butil-4-fluorofenil metil karbonat (2.08g, 59%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenil metil karbonat (C-7-a) i 2-terc-butil-4-fluoro-6-nitrofenil metil karbonat (C-6-a)
[0257] Rastvoru 2-terc-butil-4-fluorofenil metil karbonata (1.81g, 8 mmol) u H2SO4(98 %, 1 ml) polako se dodaje ohlađena smeša H2SO4(1ml) i H2NO3(1ml) na 0°C. Smeša se meša 2 sata, dok se zagreva do sobne temperature, sipa u led i ekstrahuje dietil etrom. Ekstrakt etra spira se zasidenim vodenim rastvorom soli, suši preko MgSO4i koncentruje. Ostatak se prečišdava pomodu hromatografske kolone (0-10% EtOAc-heksan) da bi se dobili 2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenil metil karbonat (C-7-a) (1.2 g, 55 %) i 2-terc-butil-4-fluoro-6-nitrofenil metil karbonat (C-6-a) (270 mg, 12 %).2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenil metil karbonat (C-7-a):<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).2-terc-butil-4-fluoro-6-nitrofenil metil karbonat (C-6-a):<1>H NMR,(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (dd, J = 7.6, 3.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 10.1, 3.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenol
[0258] Rastvoru 2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenil metil karbonata (C-7-a) (1.08 g, 4 mmol) u CH2Cl2(40 ml) dodaje se piperidin (3.94 ml, 10 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat i ekstrahuje sa 1N NaOH (3x). Vodeni sloj se zakišeljava sa 1N HCl i ekstrahuje dietil etrom. Ekstrakt etra spira se zasidenim vodenim rastvorom soli, suši (MgSO4) i koncentruje da bi se dobio 2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenol (530 mg, 62%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).
C-7; 2-terc-butil-5-amino-4-fluorofenol
[0259] Refluksnom rastvoru 2-terc-butil-4-fluoro-5-nitrofenola (400 mg, 1.88 mmol) i amonijum formata (400 mg, 6.1 mmol) u EtOH (20 ml) dodaje se 5% Pd-C (260mg). Smeša se refluksuje dodatnih sat vremena, hladi i filtrira kroz celit. Rastvarač se uklanja uparavanjem da bi se dobio 2-terc-butil-5-amino-4-fluorofenol (C-7) (550 mg, 83 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (br s, 1H), 6.66 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.74 (br s, 2H), 1.26 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 2.58 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 184.0 m/z (MH<+>).
Ostali primeri:
[0260]
C-10; 2-terc-butil-5-amino-4-hlorofenol
[0261] 2-terc-butil-5-amino-4-hlorophenol (C-10) sintetiše se pratedi opštu šemu iznad polazedi od 4-hlorofenola i terc-butanola. Ukupni prinos (6%). HPLC retenciono vreme 3.07 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 200.2 m/z (MH<+>).
C-13; 5-amino-4-fluoro-2-(1-metilcikloheksil)fenol
[0262] 5-amino-4-fluoro-2-(1-metilcikloheksil)fenol (C-13) sintetiše se pratedi opštu šemu iznad polazedi od 4-fluorofenola i 1-metilcikloheksanola. Ukupni prinos (3%). HPLC retenciono vreme 3.00 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 224.2 m/z (MH+).
C-19; 5-amino-2-(3-etilpentan-3-il)-4-fluoro-fenol
[0263] 5-amino-2-(3-etilpentan-3-il)-4-fluoro-fenol (C-19) sintetiše se pratedi opštu šemu iznad polazedi od 4-fluorofenola i 3-etil-3-pentanola. Ukupni prinos (1%).
C-20; 2-admantil-5-amino-4-fluoro-fenol
[0264] 2-admantil-5-amino-4-fluoro-fenol (C-20) sintetiše se pratedi opštu šemu iznad polazedi od 4-fluorofenola i adamantan-1-ola.
C-21; 5-amino-4-fluoro-2-(1-metilcikloheptil)fenol
[0265] 5-amino-4-fluoro-2-(1-metilciklohepti)fenol (C-21) sintetiše se pratedi opštu šemu iznad polazedi od 4-fluorofenola i 1-metil-cikloheptanola.
C-22; 5-amino-4-fluoro-2-(1-metilciklooktil)fenol
[0266] 5-amino-4-fluoro-2-(1-metilciklooktil)fenol (C-22) sintetiše se pratedi opštu šemu iznad polazedi od 4-fluorofenola i 1-metil-ciklooktanola.
C-23; 5-amino-2-(3-etil-2,2-dimetilpentan-3-il)-4-fluoro-fenol
[0267] 5-amino-2-(3-etil-2,2-dimetilpentan-3-il)-4-fluoro-fenol (C-23) sintetiše se pratedi opštu šemu iznad polazedi od 4-fluorofenola i 3-etil-2,2-dimetil-pentan-3-ola.
Primer 5:
[0268]
C-6; 2-terc-butil-4-fluoro-6-aminofenil metil karbonat
[0269] Refluksni rastvor 2-terc-butil-4-fluoro-6-nitrofenil metil karbonata (250 mg, 0.92 mmol) i amonijum formata (250 mg, 4 mmol) u EtOH (10 ml) dodaje se 5% Pd-C (170 mg). Smeša se refluksuje dodatnih sat vremena, hladi i filtrira kroz celit. Rastvarač se uklanja uparavanjem i ostatak se prečišdava pomodu hromatografske kolone (0-1%, EtOAc-heksan) da bi se dobio 2-terc-butil-4-fluoro-6-aminofenil metil karbonat (C-6) (60 mg, 27%). HPLC retenciono vreme 3.35 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 242.0 m/z (MH<+>).
Primer 6:
[0270]
karbonska kiselina 2,4-di-terc-butil-fenil estar metil estar
[0271] Metil hloroformat (58 ml, 750 mmol) dodaje se kap po kap rastvoru 2,4-di-terc-butil-fenola (103.2g, 500 mmol), Et3N (139 ml, 1000 mmol) i DMAP (3.05g, 24 mmol) u dihlormetanu (400 ml) hladi se u ledeno hladnom vodenom kupatilu do 0°C. Dozvoljeno je da se smeša zagreva do sobne temperature dok se meša preko nodi, onda se filtrira kroz silika gel (otprilike 1 l) koristedi 10% etil acetat-heksan (~ 4l) kao eulent. Kombinovani filtrati se koncentruju da bi se dobila karbonska kiselina 2,4-di-terc-butil-fenil estar metil estar kao žuto ulje (132 g, kvant.)<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).
karbonska kiselina 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenil estar metil estar i karbonska kiselina 2,4-di-tercbutil-6-nitro-fenil estar metil estar
[0272] Smeši karbonske kiseline 2,4-di-terc-butil-fenil estra metil estra (4.76 g, 18 mmol) koja se meša u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (2ml), ohlađenoj u ledeno hladnom vodenom kupatilu, dodaje se ohlađena smeša sumporne kiseline (2 ml) i azotne kiseline (2 ml). Adicija se završava polako tako da reakciona temperatura ne prelazi 50°C. Dozvoljeno je da se reakcija meša 2 sata dok se zagreva do sobne temperature. Reakciona smeša se onda dodaje ledenoj vodi i ekstrahuje u dietil etar. Sloj etra se suši (MgSO4), koncentruje i prečišdava pomodu hromatografske kolone (0-10% etil acetat-heksan) da bi se dobio prinos smeše karbonske kiseline 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenil estar metil estra i karbonske kiseline 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenil estar metil estra kao bleda žuta čvrsta supstanca (4.28g), koja se direktno koristi u narednom koraku.
2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenol i 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenol
[0273] Smeša karbonske kiseline 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenil estar metil estra i karbonske kiseline 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenil estar metil estra (4.2 g, 12.9 mmol) rastvara se u MeOH (65 ml) i dodaje se KOH (2.0 g, 36 mmol). Smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša onda postaje kisela (pH 2-3) tako što se dodaje koncentrovana HCl i podeljena je između vode i dietil etra.
Sloj etra se suši (MgSO4), koncentruje i prečišdava pomodu hromatografske kolone (0-5% etil acetatheksan) da bi se dobio 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenol (1.31 g, 29 % pomodu 2 koraka) i 2,4-di-tercbutil-6-nitrofenol. 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenol:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H, OH), 7.34 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.30 (s, 9H). 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenol:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.48 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.34 (s, 9H).
C-9; 5-amino-2,4-di-terc-butil-fenol
[0274] Refluksnom rastvoru 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenola (1.86 g, 7.4 mmol) i amonijum formata (1.86 g) u etanolu (75 ml) dodaje se Pd-5 mas % na aktivnom ugljeniku (900 mg). Reakciona smeša meša se na refluksu 2 sata, hladi do sobne temperature i filtrira kroz celit. Celit se spira metanolom i kombinovani filtrati koncentruju se da bi se dobio prinos 5-amino-2,4-di-terc-butil-fenol kao siva čvrsta supstanca (1.66 g, kvantitativno).<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.64 (s, 1H, OH), 6.84 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.39 (s, 2H, NH2), 1.27 (m, 18H); HPLC retenciono vreme 2.72 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 222.4 m/z (MH<+>).
C-8; 6-amino-2,4-di-terc-butil-fenol
[0275] Rastvor 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenol (27 mg, 0.11 mmol) i SnCl2∙2H2O (121 mg, 0.54 mmol) u EtOH (1.0 ml) zagreva se u mikrotalasnoj rerni 30 minuta na 100°C. Smeša se razblažuje sa EtOAc i vodom, bazifikuje zasidenim NaHCO3i filtrira kroz celit. Organski sloj se odvaja i suši preko Na2SO4. Rastvarač se uklanja uparavanjem da bi se dobio 6-amino-2,4-di-terc-butil-fenol (C-8), koji se koristi bez daljeg prečišdavanja. HPLC retenciono vreme 2.74 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 222.5 m/z (MH<+>).
Primer 7:
[0276]
4-terc-butil-2-hloro-fenol
[0277] Rastvoru 4-terc-butil-fenola (40.0 g, 0.27 mol) i SO2Cl2(37.5 g, 0.28 mol) u CH2Cl2dodaje se MeOH (9.0 g, 0.28 mol) na 0°C. Nakon završene adicije, smeša se meša preko nodi na sobnoj temperaturi i onda se dodaje voda (200 ml). Rezultujudi rastvor se ekstrahuje pomodu etil acetata. Kombinovani organski slojevi suše se preko anhidrovanog Na2SO4i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečišdava pomodu hromatografske kolone (Pet. etar/EtOAc, 50:1) da bi se dobio 4-tercbutil-2-hloro-fenol (47.0 g, 95%).
4-terc-butil-2-hlorofenil metil karbonat
[0278] Rastvoru 4-terc-butil-2-hlorofenola (47.0 g, 0.25 mol) u dihlormetanu (200 ml) dodaje se Et3N (50.5 g, 0.50 mol), DMAP (1g) i metil hloroformat (35.4 g, 0.38 mol) na 0°C. Dozvoljeno je da se reakcija zagreva do sobne temperature i meša dodatnih 30 minuta. Reakciona smeša spira se vodom i organski sloj suši se preko Na2SO4i koncentruje da bi se dobio 4-terc-butil-2-hlorofenil metil karbonat (56.6 g, 92%) koji se koristi direktno u narednom koraku.
4-terc-butil-2-hloro-5-nitrofenil metil karbonat
[0279] 4-terc-butil-2-hlorofenil metil karbonat (36.0 g, 0.15 mol) rastvara se u koncentrovanoj H2SO4na 0°C. Dodaje se KNO3(0.53 g, 5.2 mmol) u porcijama preko 25 minuta. Reakcija se meša 1.5 sat i sipa u led (200 g). Vodeni sloj se ekstrahuje pomodu dihlormetana. Kombinovani organski sloj spira se vodenim rastvorom NaHCO3, suši preko Na2SO4i koncentruje pod vakuumom da bi se dobio 4-tercbutil-2-hloro-5-nitrofenil metil karbonat (41.0 g) koji se koristi bez daljeg prečišdavanja.
4-terc-butil-2-hloro-5-nitrofenol
[0280] Kalijum hidroksid (10.1 g, 181 mmol) dodaje se 4-terc-butil-2-hloro-5-nitrofenil metil karbonatu (40.0 g, 139 mmol) u MeOH (100 ml). Posle 30 minuta reakcija se zakišeljava sa 1N HCl i ekstrahuje pomodu dihlormetana. Kombinovani organski slojevi se kombinuju, suše preko Na2SO4i koncentruju pod vakuumom. Sirovi ostatak se prečišdava pomodu hromatografske kolone (Pet. etar/EtOAc, 30:1) da bi se dobio 4-terc-butil-2-hloro-5-nitrofenol (23.0 g, 68% preko 2 koraka).
C-11; 4-terc-butil-2-hloro-5-amino-fenol
[0281] Rastvoru 4-terc-butil-2-hloro-5-nitrofenola (12.6 g, 54.9 mmol) u MeOH (50 ml) dodaje se Ni (1.2 g). Reakcija se meša pod H24 sata. Reakciona smeša se filtrira i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečišdava pomodu hromatografske kolone (P.E./EtOAc 20:1) da bi se dobio 4-terc-butil-2-hloro-5-amino-fenol (C-11) (8.5 g, 78%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 1.23 (s, 9 H); ESIMS 200.1 m/z (MH<+>).
Primer 8:
[0282]
2-Admantil-4-metil-fenil etil karbonat
[0283] Etil hloroformat (0.64 ml, 6.7 mmol) dodaje se kap po kap rastvoru 2-admantil-4-metilfenola (1.09 g, 4.5 mmol), Et3N (1.25 ml, 9 mmol) i DMAP (količina katalizatora) u dihlormetanu (8 ml) ohlađenim u ledenom vodenom kupatilu do 0°C. Dozvoljeno je da se smeša zagreje do sobne temperature dok se meša preko nodi, onda filtrira i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečišdava pomodu hromatografske kolone (10-20% etil acetat-heksan) da bi se dobio prinos 2-admantil-4-metilfenil etil karbonata kao žuto ulje (1.32 g, 94%).
2-Admantil-4-metil-5-nitrofenil etil karbonat
[0284] Ohlađenom rastvoru 2-admantil-4-metil-fenil etil karbonata (1.32 g, 4.2 mmol) u H2SO4(98%, 10 ml) dodaje se KNO3(510 mg, 5,0 mmol) u malim porcijama na 0°C. Smeša se meša 3 sata, dok se zagreva do sobne temperature, sipa u led i onda ekstrahuje dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi spiraju se MaHCO3i zasidenim vodenim rastvorom soli, suše preko MgSO4i koncentruju do suva. Ostatak se prečišdava pomodu hromatografske kolone (0-10% EtOAc-heksan) da bi se dobio prinos 2-admantil-4-metil-5-nitrofenil etil karbonata (378 mg, 25%).
2-Admantil-4-metil-5-nitrofenol
[0285] Rastvoru 2-admantil-4-metil-5-nitrofenil etil karbonata (378 mg, 1.05 mmol) u CH2Cl2(5 ml) dodaje se piperidin (1.0 ml). Rastvor se meša na sobnoj temperaturi 1 sat, apsorbuje na silika gelu pod sniženim pritiskom i prečišdava pomodu “flash” hromatografije na silika gelu (0-15% EtOAcheksan) da bi se dobio 2-admantil-4-metil-5-nitrofenol (231 mg, 77%).
C-12; 2-admantil-4-metil-5-aminofenol
[0286] Rastvoru 2-admantil-4-metil-5-nitrofenol (231 mg, 1.6 mmol) u EtOH (2 ml) dodaje se Pd-5 mas % na ugljenik (10 mg). Smeša se meša pod H2(1 atm) preko nodi i onda filtrira kroz celit. Filtat se uparava do suva da bi se dobio 2-admantil-4-metil-5-aminofenol (C-12) koji se koristi bez daljeg prečišdavanja. HPLC retenciono vreme 2.52 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 258.3 m/z (MH<+>).
Primer 9:
[0287]
2-terc-butil-4-bromofenol
[0288] Rastvoru 2-terc-butilfenola (250 g, 1.67 mol) u CH3CN (1500 ml) dodaje se NBS (300 g, 1.67 mol) na sobnoj temperaturi. Posle adicije, smeša se meša preko nodi na sobnoj temperaturi i onda se uklanja rastvarač. Dodaje se petroleum etar, a rezultujudi beli talog se isflitrira. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov 2-terc-butil-4-bromofenol (380 g) koji se koristi bez daljeg prečišdavanja.
Metil (2-terc-butil-4-bromofenil) karbonat
[0289] Rastvoru 2-t-butil-4-bromofenolu (380 g, 1.67 mol) u dihlormetanu (1000 ml) dodaje se Et3N (202 g, 2 mol) na sobnoj temperaturi. Metil hloroformat (155 ml) dodaje se kap po kap rastvoru iznad na 0°C. Posle adicije, smeša se meša 2 sata na 0°C, usporava zasidenim rastvorom amonijum hlorida i razblažuje vodom. Organski sloj se odvaja i spira vodom i zasidenim vodenim rastvorom soli, suši preko Na2SO4i koncentruje da bi se dobio sirov metil (2-terc-butil-4-bromofenil) karbonat (470 g) koji se koristi bez daljeg prečišdavanja.
Metil (2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenil) karbonat
[0290] Metil (2-terc-butil-4-bromofenil) karbonat (470 g, 1.67 mol) rastvara se u koncentrovanoj H2SO4(1000 ml) na 0°C. Dodaje se KNO3(253 g, 2.5 mol) u porcijama preko 90 minuta. Reakciona smeša se meša 2 sata na 0°C i sipa u ledenu vodu (20 l). Rezultujudi talog se skuplja filtracijom i temeljno spira vodom, suši i rekristalizuje iz etra da bi se dobio metil (2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenil) karbonat (332 g, 60% preko 3 koraka).
C-14-a; 2-terc-butil-4-bromo-5-nitro-fenol
[0291] Rastvoru metil (2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenil) karbonata (121.5 g, 0.366 mol) u metanolu (1000 ml) dodaje se kalijum hidroksid (30.75 g, 0.549 mol) u porcijama. Posle adicije, smeša se meša na sobnoj temperaturi 3 sata i zakišeljava pomodu 1N HCl do pH 7. Metanol se uklanja i dodaje se voda. Smeša se ekstrahuje pomodu etil acetata i organski sloj se odvaja, suši preko Na2SO4i koncentruje da bi se dobio 2-terc-butil-4-bromo-5-nitro-fenol (C-14-a) (100 g, 99 %).
1-terc-butil-2-(benziloksi)-5-bromo-4-nitrobenzen
[0292] Smeši 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenola (C-14-a) (1.1 g, 4 mmol) i Cs2CO3(1.56 g, 4.8 mmol) u DMF (8 ml) dodaje se benzil bromid (500 μl, 4.2 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 4 sata, razblažuje vodom i ekstrahuje dvaput sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi spiraju se zasidenim vodenim rastvorom soli i suše preko MgSO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišdava preko hromatografske kolone (0-5% EtOAc - heksan) da bi se dobio prinos 1-terc-butil-2-(benziloksi)-5-bromo-4-nitrobenzena (1.37 g, 94%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.62 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 1.42 (s, 9H).
1-terc-butil-2-(benziloksi)-5-(trifluorometil)-4-nitrobenzen
[0293] Smeša 1-terc-butil-2-(benziloksi)-5-bromo-4-nitrobenzena (913 mg, 2.5 mmol), KF (291 mg, 5 mmol), KBr (595 mg, 5 mmol), CuI (570 mg, 3 mmol), metil hlorodifluoroacetata (1.6 ml, 15 mmol) i DMF (5 ml) meša se na 125°C u zatvorenoj epruveti, hladi se do sobne temperature, razblažuje vodom i ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi spiraju se zasidenim vodenim rastvorom soli i suše preko anhidrovanog MgSO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišdava preko hromatografske kolone (0-5% EtOAc - heksan) da bi se dobio prinos 1-terc-butil-2-(benziloksi)-5-(trifluorometil)-4-nitrobenzena (591 mg, 67%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.66 (s, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 1.32 (s, 9H).
C-14; 5-amino-2-terc-butil-4-trifluorometil-fenol
[0294] Refluksnom rastvoru 1-terc-butil-2-(benziloksi)-5-(trifluorometil)-4-nitrobenzena (353 g, 1.0 mmol) i amonijum formata (350 mg, 5.4 mmol) u EtOH (10 ml) dodaje se 10% Pd-C (245 mg). Smeša se refluksuje dodatna 2 sata, hladi do sobne temperature i filtrira kroz celit. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišdava preko hromatografske kolone da bi se dobio prinos 5-amino-2-tercbutil-4-trifluorometil-fenol (C-14) (120 mg, 52 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 1.28 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 3.46 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 234.1 m/z (MH<+>).
Primer 10:
Opšta šema:
[0295]
a) ArB(OH)2, K2CO3, Pd(PPh3)4, H2O, DMF ili ArB(OH)2, (dppf)PdCl2, K2CO3, EtOH; b) H2, Reni Ni, MeOH ili HCO2NH4, Pd-C, EtOH ili SnCl2.2H2O.
Specifični primer:
[0296]
2-terc-butil-4-(2-etoksifenil)-5-nitrofenol
[0297] Rastvoru 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenolu (C-14-a) (8.22 g, 30 mmol) u DMF (90 ml) dodaje se 2-etoksifenil boronske kiseline (5.48 g, 33 mol), kalijum karbonat (4.56 g, 33 mmol), voda (10 ml) i Pd(PPh3)4(1.73 g, 1.5 mmol). Smeša se zagreva 3 sata na 90°C pod azotom. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom. Ostatak se deli između vode i etil acetata. Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasidenim vodenim rastvorom soli i suše i prečišdavaju preko hromatografske kolone (petroleum etar-etil acetat, 10:1) da bi se nagradio 2-terc-butil-4-(2-etoksifenil)-5-nitrofenol (9.2 g, 92 %).<1>HNMR (DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.28 (m, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 6.99 (t, 1 H, J = 7.35 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 3.84 (q, 2 H, J = 6.6 Hz), 1.35 (s, 9 H), 1.09 (t, 3 H, J = 6.6 Hz); ESI-MS 314.3 m/z (MH<+>).
C-15; 2-terc-butil-4-(2-etoksifenil)-5-aminofenol
[0298] Rastvoru 2-terc-butil-4-(2-etoksifenil)-5-nitrofenola (3.0 g, 9.5 mmol) u metanolu (30 ml) dodaje se Reni Ni (300 mg). Smeša se meša pod H2(1 atm), 2 sata na sobnoj temperaturi. Katalizator se isfiltrira i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečišdava preko hromatografske kolone (petroleum etar-etil acetat, 6:1) da bi se nagradio 2-terc-butil-4-(2-etoksifenil)-5-aminofenol (C-15) (2.35 g, 92 %).
<1>HNMR (DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 7.19 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.94 (t, 1H, J = 3.6 Hz), 6.67 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 4.25 (s, 1 H), 4.00 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 1.26 (s, 9H), 1.21 (t, 3 H, J = 6.9 Hz); ESI-S 286.0 m/z (MH<+>).
Ostali primeri:
[0299]
C-16; 2-terc-butil-4-(3-etoksifenil)-5-aminofenol
[0300] 2-terc-butil-4-(3-etoksifenil)-5-aminofenol (C-16) sintetiše se pratedi opštu šemu iznad polazedi od 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenola (C-14-a) i 3-etoksifenil boronske kiseline. HPLC retenciono vreme 2.77 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 286.1 m/z (MH<+>).
C-17; 2-terc-butil-4-(3-metoksikarbonilfenil)-5-aminofenol (C-17)
[0301] 2-terc-butil-4-(3-metoksikarbonilfenil)-5-aminofenol (C-17) sintetiše se pratedi opštu šemu iznad polazedi od 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenola (C-14-a) i 3-(metoksikarbonil)fenilboronske kiseline. HPLC retenciono vreme 2.70 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 300.5 m/z (MH<+>).
Primer 11;
[0302]
1-terc-butil-2-metoksi-5-bromo-4-nitrobenzen
[0303] Smeši 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenola (C-14-a) (1.5 g, 5.5 mmol) i Cs2CO3(2.2 g, 6.6 mmol) u DMF (6 ml) dodaje se metil jodid (5150 μl, 8.3 mmol). Smeša se meša 4 sata na sobnoj temperaturi, rasblažuje vodom i ekstrahuje dvaput pomodu EtOAc. Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasidenim vodenim rastvorom soli i suše preko MgSO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se spira heksanom da bi se dobio prinos 1-terc-butil-2-metoksi-5-bromo-4-nitrobenzena (1.1 g, 69 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
1-terc-butil-2-metoksi-5-(trifluorometil)-4-nitrobenzen
[0304] Smeša 1-terc-butil-2-metoksi-5-bromo-4-nitrobenzena (867 mg, 3.0 mmol), KF (348 mg, 6 mmol), KBr (714 mg, 6 mmol), CuI (684 mg, 3.6 mmol), metil hlorodifluoroacetata (2.2 ml, 21.0 mmol) u DMF (5 ml) meša se na 125°C u zatvorenoj epruveti preko nodi, hladi se do sobne temperature, razblažuje vodom i ekstrahuje tri puta sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi spiraju se zasidenim vodenim rastvorom soli i suše preko anhidrovanog MgSO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišdava preko hromatografske kolone (0-5% EtOAc - heksan) da bi se dobio prinos 1-terc-butil-2-metoksi-5-(trifluorometil)-4-nitrobenzena (512 mg, 61 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
C-18; 1-terc-butil-2-metoksi-5-(trifluorometil)-4-aminobenzen
[0305] Refluksnom rastvoru 1-terc-butil-2-metoksi-5-(trifluorometil)-4-nitrobenzena (474 mg, 1.7 mmol) i amonijum formata (473 mg, 7.3 mmol) u EtOH (10 ml) dodaje se 10% Pd-C (200 mg). Smeša se refluksuje 1 sat, hladi i filtrira kroz celit. Rastvarač se uklanja uparavanjem da bi se dobio prinos 1-terc-butil-2-metoksi-5-(trifluorometil)-4-aminobenzena (C-18) (403 mg, 95 %).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.02 (bs, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).
Primer 12:
[0306]
C-27; 2-terc-butil-4-bromo-5-amino-fenol
[0307] Rastvoru 2-terc-butil-4-bromo-5-nitrofenolu (C-14-a) (12 g, 43.8 mmol) u MeOH (90 ml) dodaje se Ni (2.4 g). Reakciona smeša meša se 4 sata pod H2(1 atm). Smeša se isfiltrira, a filtrat se koncentruje. Sirovi proizvod se rekristalizuje iz etil acetata i petroleum etra da bi se dobio 2-tercbutil-4-bromo-5-amino-fenol (C-27) (7.2 g, 70 %).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.90 (br s, 2 H), 1.22 (s, 9 H); ESIMS 244.0 m/z (MH<+>).
Primer 13:
[0308]
C-24; 2,4-di-terc-butil-6-(N-metilamino)fenol
[0309] Smeša 2,4-di-terc-butil-6-amino-fenola (C-9) (5.08 g, 23 mmol), NaBH3CN (4.41 g, 70 mmol) i formaldehida (2.1 g, 70 mmol) u metanolu (50 ml) meša se 3 sata na refluksu. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišdava preko hromatografske kolone (petroleum etar- EtOAc, 30:1) da bi se dobio 2,4-di-terc-butil-6-(N-metilamino)fenol (C-24) (800 mg, 15 %).<1>HNMR (DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 4.36 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 1.23 (s, 18 H); ESI-MS 236.2 m/z (MH<+>).
Primer 14:
[0310]
2-metil-2-fenil-propan-1-ol
[0311] Rastvoru 2-metil-2-fenil-propionske kiseline (82 g, 0.5 mol) u THF (200 ml) dodaje se kap po kap boranmetil sulfid (2M, 100 ml) na 0-5°C. Smeša se meša na ovoj temperaturi 30 minuta i onda se zagreva 1 sat na refluksu. Posle hlađenja, dodaju se metanol (150 ml) i voda (50 ml). Smeša se ekstrahuje pomodu EtOAc (100 ml x 3) i kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasidenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4i koncentruju da bi se dobio 2-metil-2-fenil-propan-1-ol kao ulje (70 g, 77%).
2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-benzen
[0312] Suspenziji NaH (29 g, 0.75 mol) u THF (200 ml) dodaje se kap po kap rastvora 2-metil-2-fenilpropan-1-ola (75 g, 0.5 mol) u THF (50 ml) na 0°C. Smeša se meša 30 minuta na 20°C i onda se rastvor 1-bromo-2-metoksi-etana (104 g, 0.75 mol) u THF (100 ml) dodaje kap po kap na 0°C. Smeša se meša preko nodi na 20°C, sipa u vodu (200 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasidenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4i koncentruju. Ostatak se prečišdava pomodu hromatografske kolone (silika gel, petroleum etar) da bi se dobio 2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-benzen kao ulje (28 g, 27%).
1-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-4-nitro-benzen
[0313] Rastvoru 2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-benzena (52 g, 0.25 mol) u CHCl3(200 ml) dodaje se KNO3(50.5 g, 0.5 mol) i TMSCl (54 g, 0.5 mol). Smeša se meša 30 minuta na 20°C i onda se dodaje AlCl3(95 g, 0.7 mol). Reakciona smeša se meša 1 sat na 20°C i sipa u ledenu vodu. Organski sloj se odvaja i vodeni sloj se ekstrahuje pomodu CHCl3(50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasidenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4i koncentruju. Ostatak se prečišdava pomodu hromatografske kolone (silika gel, petroleum etar) da bi se dobio 1-[2-(2-metoksietoksi)-1,1-dimetil-etil]-4-nitro-benzen (6 g, 10%).
4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenilamin
[0314] Suspenziji 1-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-4-nitro-benzena (8.1 g, 32 mmol) i Reni Ni (1 g) u MeOH (50 ml) meša se na sobnoj temperaturi 1 sat pod H2. Katalizator se isfiltrira i filtrat se koncentruje da bi se dobio 4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenilamin (5.5 g, 77%).
4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenilamin
[0315] Rastvoru 4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenilamina (5.8 g, 26 mmol) u H2SO4(20 ml) dodaje se KNO3(2.63 g, 26 mmol) na 0°C. Posle završene adicije, smeša se meša 20 minuta na ovoj temperaturi i onda se sipa u ledenu vodu. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (50 ml x 3). Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasidenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4i koncentruju. Ostatak se prečišdava pomodu hromatografske kolone (petroleum etar-EtOAc, 100:1) da bi se dobio 4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenilamin (5 g, 71%).
N-{4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenil}-acetamid
[0316] Suspenziji NaHCO3(10 g, 0.1 mol) u dihlormetanu (50 ml) dodaje se 4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenilamin (5 g, 30 mmol) i acetilhlorid (3 ml, 20 mmol) na 0-5°C. Smeša se meša preko nodi na 15°C i onda se sipa u vodu (200 ml). Organski sloj se odvaja i vodeni sloj se ekstrahuje dihlormetanom (50 ml x 2). Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasidenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4i koncentruje do suva da bi se dobio N-{4-[2-(2-metoksietoksi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenil}-acetamid (5.0 g, 87%).
N-{3-amino-4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamid
[0317] Smeša N-{4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-3-nitro-fenil}-acetamida (5 g, 16 mmol) i Reni Ni (1 g) u MeOH (50 ml) meša se pod H2(1 atm), 1 sat na sobnoj temperaturi. Katalizator se isfiltrira i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečišdava preko hromatografske kolone (petroleum etar – EtOAc, 100:1) da bi se dobio N-{3-amino-4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamid (1.6 g, 35%).
N-{3-hidroksi-4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamid
[0318] Rastvoru N-{3-amino-4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamida u H2SO4(15%, 6 ml) dodaje se NaNO2na 0-5°C. Smeša se meša na ovoj temperaturi 20 minuta i onda se sipa u ledenu vodu. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (30 ml x 3). Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasidenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4i koncentruju. Ostatak se prečišdava preko hromatografske kolone (petroleum etar – EtOAc, 100:1) da bi se dobio N-{3-hidroksi-4-[2-(2-metoksietoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamid (0.7 g, 38%).
C-25; 2-(1-(2-metoksietoksi)-2-metilpropan-2-il)-5-aminofenol
[0319] Smeša N-{3-hidroksi-4-[2-(2-metoksi-etoksi)-1,1-dimetil-etil]-fenil}-acetamida (1 g, 3.5 mmol) i HCl (5 ml) zagreva se 1 sat na refluksu. Smeša se bazifikuje rastvorom Na2CO3do pH 9 i onda ekstrahuje pomodu EtOAc (20 ml x 3). Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasidenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4i koncentruju do suva. Ostatak se prečišdava preko hromatografske kolone (petroleum etar – EtOAc, 100:1) da bi se dobio 2-(1-(2-metoksietoksi)-2-metilpropan-2-il)-5-aminofenol (C-25) (61 mg, 6%).<1>HNMR (CDCl3) δ 9.11 (br s, 1 H), 6.96-6.98 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.26-6.27 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.17-6.19 (m, 1 H), 3.68-3.69 (m, 2 H), 3.56-3.59 (m, 4 H), 3.39 (s, 3 H), 1.37 (s, 6 H); ESI-MS 239.9 m/z (MH<+>).
Primer 15:
[0320]
4,6-di-terc-butil-3-nitrocikcloheksa-3,5-dien-1,2-dion
[0321] Rastvoru 3,5-di-terc-butilcikloheksa-3,5-dien-1,2-diona (4.20 g, 19.1 mmol) u acetatnoj kiselini (115 ml) polako se dodaje HNO3(15 ml). Smeša se zagreva 40 minuta na 60°C pre nego što se sipa u vodu (50 ml). Dozvoljeno je da smeša stoji na sobnoj temperaturi 2 sata, onda se stavlja u ledeno vodeno kupatilo 1 sat. Čvrsta supstanca skuplja se i spira vodom da bi se dobio 4,6-di-terc-butil-3-nitrocikcloheksa-3,5-dien-1,2-dion (1.2 g, 24%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.89 (s, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.24 (s, 9H).
4,6-di-terc-butil-3-nitrobenzen-1,2-diol
[0322] U levku za odvajanje nalazi se THF/H2O (1:1, 400 ml), 4,6-di-terc-butil-3-nitrocikcloheksa-3,5-dien-1,2-dion (4.59 g, 17.3 mmol) i Na2S2O4(3 g, 17.3 mmol). Levak za odvajanje se zatvara i mudka 2 minuta. Smeša se razblažuje sa EtOAc (20 ml). Slojevi se odvajaju i organski sloj se spira zasidenim vodenim rastvorom soli, suši preko MgSO4i koncentruje da bi se dobio 4,6-di-terc-butil-3nitrobenzen-1,2-diol (3.4 g, 74%) koji se koristi bez daljeg prečišdavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.25 (s, 9H).
C-26; 4,6-di-terc-butil-3-aminobenzen-1,2-diol
[0323] Rastvoru 4,6-di-terc-butil-3-nitrobenzen-1,2-diola (1.92 g, 7.2 mmol) u EtOH (70 ml) dodaje se Pd-5 mas. % na ugljeniku (200 mg). Smeša se meša 2 sata pod H2(1 atm). Smeša se dopunjuje sa PD-5 mas % na ugljeniku (200 mg) i meša pod H2(1 atm) dodatna 2 sata. Smeša se filtrira kroz celit i filtrat se koncentruje i prečišdava preko hromatografske kolone (10-40 % etil acetat - heksan) da bi se dobio 4,6-di-terc-butil-3-aminobenzen-1,2-diol (C-26) (560 mg, 33%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (s, 9H).
Anilini
Primer 1:
[0324]
Opšta šema:
Specifični primer
[0325]
D-1; 4-hloro-benzen-1,3-diamin
[0326] Smeša 1-hloro-2,4-dinitro-benzena (100 mg, 0.5 mmol) i SnCl2∙ 2H2O (1.12 g, 5 mmol) u etanolu (2.5 ml) meša se preko nodi na sobnoj temperaturi. Dodaje se voda i onda se smeša bazifikuje do pH 7-8 pomodu zasidenog rastvora NaHCO3. Rastvor se ekstrahuje pomodu etil acetata. Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom i zasidenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju da bi se dobio 4-hloro-benzen-1,3-diamin (D-1) (79 mg, kvant.). HPLC retenciono vreme 0.38 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 143.1 m/z (MH<+>)
Ostali primeri:
[0327]
D-2; 4,6-dihloro-benzen-1,3-diamin
[0328] 4,6-dihloro-benzen-1,3-diamin (D-2) sintetiše se pratedi opštu šemu iznad polazedi od 1,5-dihloro-2,4-dinitro-benzena. Prinos (95 %). HPLC retenciono vreme 1.88 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 177.1 m/z (MH<+>).
D-3; 4-metoksi-benzen-1,3-diamin
[0329] 4-metoksi-benzen-1,3-diamin (D-3) sintetiše se pratedi opštu šemu iznad polazedi od 1-metoksi-2,4-dinitro-benzena. Prinos (kvantitativni). HPLC retenciono vreme 0.31 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run.
D-4; 4-trifluorometoksi-benzen-1,3-diamin
[0330] 4-trifluorometoksi-benzen-1,3-diamin (D-4) sintetiše se pratedi opštu šemu iznad polazedi od 2,4-dinitro-1-trifluorometoksi-benzena. Prinos (89 %). HPLC retenciono vreme 0.91 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 193.3 m/z (MH<+>).
D-5; 4-propoksibenzen-1,3-diamin
[0331] 4-propoksibenzen-1,3-diamin (D-5) sintetiše se pratedi opštu šemu iznad polazedi od 5-nitro-2-propoksi-fenilamina. Prinos (79%). HPLC retenciono vreme 0.54 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 167.5 m/z (MH<+>).
Primer 2:
[0332]
Opšta šema:
a) HNO3, H2SO4; b) SnCl2∙2H2O, EtOH ili H2, Pd-C, MeOH
Specifični primer:
[0333]
2,4-dinitro-propilbenzen
[0334] Rastvor propilbenzena (10 g, 83 mmol) u koncentrovanoj H2SO4(50 ml) hladi se 30 minuta na 0°C i koncentrovani rastvor H2SO4(50 ml) i dimnog HNO3(25 ml), prethodno ohlađeni na 0°C, dodaju se u porcijama 15 minuta. Smeša se meša na 0°C dodatnih 30 minuta i onda je dozvoljeno da se ohladi do sobne temperature. Smeša se sipa u led (200 g) – vodu (100 ml) i ekstrahuje etrom (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi se spiraju vodom (100 ml) i zasidenim vodenim rastvorom soli (100 ml), suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju da bi se nagradio 2,4-dinitro-propilbenzen (15.6 g, 89%).<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.73 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.3, J = 2.2, 1H), 7.6 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.96 (dd, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
D-6; 4-propil-benzen-1,3-diamin
[0335] Rastvoru 2,4-dinitro-propilbenzena (2.02 g, 9.6 mmol) u etanolu (100 ml) dodaje se SnCl2(9.9 g, 52 mmol) praden koncentrovanom HCl (10 ml). Smeša se refluksuje 2 sata, sipa u ledenohladnu vodu (100 ml) i neutrališe natrijum bikarbonatom. Rastvor se dalje bazifikuje 10% rastvorom NaOH do pH ~ 10 i ekstrahuje etrom (2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi se spiraju zasidenim vodenim rastvorom soli (100 ml), suše preko MgSO4, filtriraju i koncentruju da bi se dobio 4-propilbenzen-1,3-diamin (D-6) (1.2 g, 83%). Dalje prečišdavanje nije potrebno za korišdenje u narednom koraku; međutim, proizvod nije stabilan u dužem vremenskom periodu.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 7.5, J = 2.2 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.49 (br s, 4H, NH2), 2.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.2 Hz, 3H); ESI-MS 151.5 m/z (MH<+>).
Ostali primeri:
[0336]
D-7; 4-etilbenzen-1,3-diamin
[0337] 4-etilbenzen-1,3-diamin (D-7) sintetiše se pratedi opštu šemu iznad polazedi od etilbenzena. Ukupni prinos (76%).
D-8; 4-izopropilbenzen-1,3-diamin
[0338] 4-izopropilbenzen-1,3-diamin (D-8) sintetiše se pratedi opštu šemu iznad polazedi od izopropilbenzena. Ukupni prinos (78 %).
D-9; 4-terc-butilbenzen-1,3-diamin
[0339] 4-terc-butilbenzen-1,3-diamin (D-9) sintetiše se pratedi opštu šemu iznad polazedi od tercbutilbenzena. Ukupni prinos (48%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.59 (br, 4H), 1.37 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 145.5, 145.3, 127.6, 124.9, 105.9, 104.5, 33.6, 30.1; ESI-MS 164.9 m/z (MH<+>).
Primer 3:
[0340]
Opšta šema
a) KNO3, H2SO4; b) (i) HNO3, H2SO4; (ii) Na2S, S, H2O; c) Boc2O, NaOH, THF; d) H2, Pd-C, MeOH
Specifični primer:
[0341]
4-terc-butil-3-nitro-fenilamin
[0342] Smeši 4-terc-butil-fenilamina (10.0 g, 67.01 mmol) rastvorenoj u H2SO4(98%, 60 ml) polako se dodaje KNO3(8.1 g, 80.41 mmol) na 0°C. Posle adicije, dozvoljeno je da se reakcija zagreva do sobne temperature i meša preko nodi. Smeša se onda sipa u ledenu vodu i bazifikuje zasidenim vodenim rastvorom NaHCO3do pH 8. Smeša se ekstrahuje nekoliko puta sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi se spiraju zasidenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4i koncentruju. Ostatak se prečišdava preko hromatografske kolone (petroleum etar – EtOAc, 10:1) da bi se dobio 4-terc-butil-3-nitro-fenilamin (10 g, 77%).
terc-butil estar (4-terc-butil-3-nitro-fenil)-karbaminske kiseline
[0343] Smeša 4-terc-butil-3-nitro-fenilamina (4.0 g, 20.6 mmol) i Boc2O (4.72 g, 21.6 mmol) u NaOH (2N, 20 ml) i THF (20 ml) meša se preko nodi na sobnoj temperaturi. THF se uklanja pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvara u vodi i ekstrahuje pomodu CH2Cl2. Organski sloj se spira sa NaHCO3i zasidenim vodenim rastvorom soli, suši preko Na2SO4i koncentruje da bi se nagradio terc-butil estar (4-terc-butil-3-nitro-fenil)-karbaminske kiseline (4.5 g, 74%).
D-10; terc-butil estar (3-amino-4-terc-butil-fenil)-karbaminske kiseline
[0344] Suspenziji terc-butil estra (4-terc-butil-3-nitro-fenil)-karbaminske kiseline (3.0 g, 10.19 mol) i 10% Pd-C (1 g) u MeOH (40 ml) meša se pod H2(1 atm) preko nodi na sobnoj temperaturi. Posle filtracije, filtrat se koncentruje i ostatak se prečišdava preko hromatografske kolone (petroleum etar – EtOAc, 5:1) da bi se dobio terc-butil estar (3-amino-4-terc-butil-fenil)-karbaminske kiseline (D-10) kao braon ulje (2.5 g, 93%).<1>H NMR (CDCl3) δ 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.50-6.53 (m, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 3.62 (br s, 2 H), 1.50 (s, 9 H), 1.38 (s, 9 H); ESI-MS 528.9 m/z (2M+H<+>).
Ostali primeri:
[0345]
D-11; terc-butil estar (3-amino-4-izopropil-fenil)-karbaminske kiseline
[0346] Terc-butil estar (3-amino-4-izopropil-fenil)-karbaminske kiseline (D-11) sintetiše se pratedi opštu šemu iznad polazedi od izopropilbenzena. Ukupni prinos (56%).
D-12; terc-butil estar (3-amino-4-etil-fenil)-karbaminske kiseline
[0347] Terc-butil estar (3-amino-4-etil-fenil)-karbaminske kiseline (D-12) sintetiše se pratedi opštu šemu iznad polazedi od etilbenzena. Ukupni prinos (64%).<1>H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 6.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 8.1, J= 2.2, 1H), 2.47 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.19 (t, J= 7.4 Hz, 3H); ESI-MS 237.1 m/z (MH<+>).
D-13; terc-butil estar (3-amino-4-propil-fenil)-karbaminske kiseline
[0348] Terc-butil estar (3-amino-4-propil-fenil)-karbaminske kiseline (D-13) sintetiše se pratedi opštu šemu iznad polazedi od propilenzena. Ukupni prinos (48%).
Primer 4:
[0349]
benzil estar (3-amino-4-terc-butil-fenil)-karbaminske kiseline
[0350] Rastvor 4-terc-metilbenzen-1,3-diamina (D-9) (657 mg, 4 mmol) i piridina (0.39 ml, 4.8 mmol) u CH2Cl2/MeOH (12/1.8 ml) hladi se do 0°C i rastvor benzil hloroformata (0.51 ml, 3.6 mmol) u CH2Cl2(8 ml) dodaje se kap po kap 10 minuta. Smeša se meša na 0°C 15 minuta, onda se zagreva do sobne temperature. Posle 1 sat, smeša se spira sa 1M limunske kiseline (2 x 20 ml), zasidenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml), suši (Na2SO4), filtrira i koncentruje u vakuumu da bi se nagradio sirov benzil estar (3-amino-4-terc-butil-fenil)-karbaminske kiseline kao braon viskozna guma (0.97 g) koja se koristi bez daljeg prečišdavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.32 (m, 6H,), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (br s, 1H), 6.57 (dd, J= 2.3, 8.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 1.38 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3, rotametrijski) δ 153.3 (br), 145.3, 136.56, 136.18, 129.2, 128.73, 128.59, 128.29, 128.25, 127.14, 108.63 (br), 107.61 (br), 66.86, 33.9, 29.7; ESI-MS 299.1 m/z (MH<+>).
benzil estar (4-terc-butil-3-formilamino-fenil)-karbaminske kiseline
[0351] Rastvor benzil estra (3-amino-4-terc-butil-fenil)-karbaminske kiseline (0.97 g, 3.25 mmol) i piridina (0.43 ml, 5.25 mmol) u CH2Cl2(7.5 ml) hladi se do 0°C, i rastvor formijatnog-acetatnog anhidrida (3.5 mmol, priprema se finim mešanjem formijatne kiseline (158 μl, 4.2 mmol, 1.3 ekviv) i acetatnog anhidrida (0.32 ml, 3.5 mmol, 1.1 ekviv) 1 sat) u CH2Cl2(2.5 ml), dodaje se kap po kap 2 minuta. Posle završene adicije, dozvoljeno je da se smeša zagreje do sobne temperature posle čeka se skladišti talog, a rezultujuda gusta supstanca se meša preko nodi. Smeša se spira 1M linunskom kiselinom (2 x 20 ml), zasidenim vodenim natrijum bikarbonatom (20 ml), suši (Na2SO4) i filtrira. Mutna smeša skladišti tanak sloj čvrste supstance iznad agensa za sušenje, HPLC analiza pokazuje da je to željeni formamid. Agens za sušenje (Na2SO4) je razmuden sa metanolom (50 ml), filtriran i filtrat se kombinuje sa materijalom iz rekristalizacije CH2Cl2/heksan. Rezultujuda smeša koncentruje se da bi se nagradio benzil estar (4-terc-butil-3-formilamino-fenil)-karbaminske kiseline kao prljavo bele čvrste supstance (650 mg, 50% preko 2 koraka).<1>H i<13>C NMR (CD3OD) pokazuju proizvode kao rotametrijsku smešu.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD, rotamerijski) δ 8.27 (s, 1H-a), 8.17 (s, 1Hb), 7.42-7.26 (m, 8H), 5.17 (s, 1H-a), 5.15 (s, 1H-b), 4.86 (s, 2H), 1.37 (s, 9H-a), 1.36 (s, 9H-b);<13>C NMR (100 MHz, CD3OD, rotamerijski) δ 1636.9, 163.5, 155.8, 141.40, 141.32, 139.37, 138.88, 138.22, 138.14, 136.4, 135.3, 129.68, 129.65, 129.31, 129.24, 129.19, 129.13, 128.94, 128.50, 121.4 (br), 118.7 (br), 67.80, 67.67, 35.78, 35.52, 31.65, 31.34; ESI-MS 327.5 m/z (MH<+>).
N-(5-amino-2-terc-butil-fenil)-formamid
[0352] Erlenmajer od 100 ml puni se benzil estrom (4-terc-butil-3-formilamino-fenil)-karbaminske kiseline (650 mg, 1.99 mmol), metanolom (30 ml) i 10% Pd-C (50 mg) i meša se 20 sati pod H2(1 atm). Dodaje se CH2Cl2da bi se usporio katalizator, smeša se onda filtrira kroz celit i koncentruje da bi se nagradio N-(5-amino-2-terc-butil-fenil)-formamid kao prljavo bela čvrsta supstanca (366 mg, 96%). Rotamerijski pomodu<1>H i<13>C NMR (DMSO-d6).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, rotamerijski) δ 9.24 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J=2.5Hz, 1H), 6.46 (dd, J= 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.39 (dd, J= 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 2.5Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 1.27 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6, rotamerjski) δ 164.0, 160.4, 147.37, 146.74, 135.38, 135.72, 132.48, 131.59, 127.31, 126.69, 115.15, 115.01, 112.43, 112.00, 33.92, 33.57, 31.33, 30.92; ESI-MS 193.1 m/z (MH<+>).
D-14; 4-terc-butil-N<3>-metil-benzen-1,3-diamin
[0353] Erlenmajer od 100 ml puni se N-(5-amino-2-terc-butil-fenil)-formamidom (340 mg, 1.77 mmol) i čisti se azotom. Dodaje se THF (10 ml) i rastvor se hladi do 0°C. Rastvor litijum aluminijum hidrida u THF (4.4 ml, 1M rastvora) dodaje se 2 minuta. Onda je dozvoljeno da se smeša zagreva do sobne temperature. Posle refluksovanja od 15 sati, žuta suspenzija se hladi do 0°C, usporava vodom (170 ml). Sekvencijalno se dodaju 15% vodeni NaOH (170 ml) i voda (510 ml) i mešaju na sobnoj temperaturi 30 minuta. Smeša se filtrira kroz celit i filtraciona pogača spira se metanolom (50 ml).
Kombinovani filtrati koncentruju se u vakuumu da bi se dobila sivo-braon čvrsta supstanca koja je podeljena između hloroforma (75 ml) i vode (50 ml). Organski slojevi se odvajaju, spiraju vodom (50 ml), suše (Na2SO4), filtriraju i koncentruju da bi se nagradio 4-terc-butil-N<3>-metil-benzen-1,3-diamin (D-14) kao braon ulje koje očvršdava stajanjem (313 mg, 98%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.05 (dd, J= 2.4, 8.1 Hz, 1H), 6.03 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.52 (br s, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.36 (s, 9H);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 148.4, 145.7, 127.0, 124.3, 103.6, 98.9, 33.5, 31.15, 30.31; ESI-MS 179.1 m/z (MH<+>).
Primer 5:
[0354]
Specifični primer:
[0355]
2,4-dinitro-propilbenzen
[0356] Rastvor propilbenzena (10 g, 83 mmol) u koncentrovanoj H2SO4(50 ml) hladi se 30 minuta na 0°C i rastvor koncentrovane H2SO4i dimnog HNO3(25 ml) prethodno ohlađenim do 0°C dodaje se u porcijama 15 minuta. Smeša se meša na 0°C dodatnih 30 minuta i onda je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature. Smeša se sipa u led (200 g) – voda (100 ml) i ekstrahuje se etrom (2 x 100 ml). Kombinovani ekstrakti spiraju se vodom (100 ml) i zasidenim vodenim rastvorom soli, suše se preko MgSO4, filtriraju i koncentruju da bi se nagradio 2,4-dinitro-propilbenzen (15.6 g, 89%).<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.73 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.6 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 2.96 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
4-propil-3-nitroanilin
[0357] Suspenzija 2,4-dinitro-propilbenzena (2 g, 9.5 mmol) u vodi (100 ml) zagreva se blizu refluksa i iscrpno meša. Čist narandžasto-crven rastvor polisulfida (300 ml (10 ekviv), prethodno pripremljen zagrevanjem natrijum sulfid nanohidrata (10.0 g), praha sumpora (2.60 g) i vode (400 ml) dodaju se kap po kap 45 minuta. Crveno-braon rastvor se zagreva na refluksu 1.5 sat. Smeša se hladi do 0°C i onda ekstrahuje etrom (2 x 200 ml). Kombinovani organski ekstrakti suše se preko MgSO4, filtriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom da bi se nagradio 4-propil-3-nitroanilin (1.6 g, 93%) koji se koristi bez daljeg prečišdavanja.
terc butil estar (3-nitro-4-propil-fenil)-karbamske kiseline
[0358] 4-propil-3-nitroanilin (1.69 g, 9.4 mmol) rastvara se u piridinu (30 ml) sa mešanjem. Dodaje se Boc anhidrid (2.05 g, 9.4 mmol). Smeša se meša i zagreva na refluksu 1 sat pre nego što se rastvarač ukloni u vakuumu. Dobijeno ulje se ponovo rastvara u CH2Cl2(300 ml), spira vodom (300 ml) i zasidenim vodenim rastvorom soli (300 ml), suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje. Sirovo ulje koje sadrži i mono i bis-acilovane nitro proizvode prečišdavaju se pomodu hromatografske kolone (0-10% CH2Cl2-MeOH da bi se nagradio terc butil estar (3-nitro-4-propil-fenil)-karbamske kiseline (2.3 g, 87%).
terc butil estar metil-(3-nitro-4-propil-fenil)-karbamske kiseline
[0359] Rastvoru terc butil estra (3-nitro-4-propil-fenil)-karbamske kiseline (200 mg, 0.71 mmol) u DMF (5 ml) dodaje se Ag2O (1.0 g, 6.0 mmol) praden metil jodidom (0.20 ml, 3.2 mmol). Rezultujuda suspenzija meša se na sobnoj temperaturi 18 sati i filtrira kroz filter od celita. Filtraciona pogača spira se sa CH2Cl2(10 ml). Filtrat se koncentruje u vakuumu. Sirovo ulje prečišdava se preko hromatografske kolone (0-10% CH2Cl2-MeOH da bi se nagradio terc butil estar metil-(3-nitro-4-propilfenil)-karbamske kiseline kao žuto ulje (110 mg, 52%).<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.78 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.81 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.97 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
D-15; terc-butil estar (3-amino-4-propil-fenil)-metil-karbamske kiseline
[0360] Rastvoru terc butil estra metil-(3-nitro-4-propil-fenil)-karbamske kiseline (110 mg, 0.37 mmol) u EtOAc (10 ml) dodaje se 10% Pd-C (100 mg). Rezultujuda suspenzija meša se na sobnoj temperaturi 2 dana pod H2(1 atm). Napredak reakcije prati se pomodu TLC. Kada se reakcija završi reakciona smeša se filtrira kroz filter od celita. Filtrat se koncentruje u vakuumu da bi se nagradio terc-butil estar (3-amino-4-propil-fenil)-metil-karbamske kiseline (D-15) kao bezbojno kristalinično jedinjenje (80 mg, 81%). ESI-MS 265.3 m/z (MH<+>).
Ostali primeri:
D-16; terc-butil estar (3-amino-4-etil-fenil)-metil-karbamske kiseline
[0362] Terc-butil estar (3-amino-4-etil-fenil)-metil-karbamske kiseline (D-16) sintetiše se pratedi opštu šemu iznad polazedi od etilbenzena. Ukupni prinos (57%).
D-17; terc-butil estar (3-amino-4-izopropil-fenil)-metil-karbaminska kiselina
[0363] Terc-butil estar (3-amino-4-izopropil-fenil)-metil-karbaminska kiselina (D-17) sintetiše se pratedi opštu šemu iznad polazedi od izopropilbenzena. Ukupni prinos (38%).
Primer 6:
[0364]
2’-etoksi-2,4-dinitro-bifenil
[0365] Erlenmajer pod pritiskom puni se 2-etoksifenilboronskom kiselinom (0.66 g, 4.0 mmol), KF (0.77 g, 13 mmol), Pd2(dba)3(16 mg, 0.02 mmol) i 2,4-dinitro-bromobenzenom (0.99 g, 4.0 mmol) u THF (5 ml). Reakcija u posudi je očišdena pomodu argona 1 minut praden dodatkom tri-tercbutilfosfinom (0.15 ml, 0.48 mmol, 10% rastvora u heksanu). Reakcija u posudi je dodatno očišdena argonom dodatnih 1 min, zatvara se i zagreva na 80°C preko nodi. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvor se filtrira kroz celit. Fitracionu pogaču prati CH2Cl2(10 ml) i kombinovani organski ekstrakt koncentruje se pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirov 2’-etoksi-2,4-dinitrobifenil (0.95 g, 82%). Dalje prečišdavanje nije izvršeno.<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.43 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.44 (q, J= 6.6 Hz, 2H), 1.24 (t, J= 6.6 Hz, 3H); HPLC retenciono vreme 3.14 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent.
2’-etoksi-2-nitrobifenil-4-il amin
[0366] Bistri narandžasto-crveni rastvor polisulfida (120 ml, 7.5 ekviv) prethodno pripremljen zagrevanjem natrijum sulfid monohidrata (10 g), sumpora (1.04 g) i vode (160 ml) dodaje se kap po kap 45 minuta na 90°C suspenziji 2’-etoksi-2,4-dinitro-bifenilu (1.2 g, 4.0 mmol) u vodi (40 ml). Crveno-braon rastvor zagreva se na refluksu 1.5 sat. Smeša se hladi do sobne temperature i dodaje se čvrsti NaCl (5 g). Rastvor se ekstrahuje pomodu CH2Cl2(3 x 50 ml) i kombinovani organski ekstrakti se koncentruju da bi se dobio 2’-etoksi-2-nitrobifenil-4-il amin (0.98 g, 95%) koji se koristi u narednom koraku bez daljeg prečišdavanja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 (m, 2H), 7.17 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 6.83 (m, 2H), 3.91 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H); HPLC retenciono vreme 2.81 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 259.1 m/z (MH<+>).
terc butil estar (2’-etoksi-2-nitrobifenil-4-il)-karbaminske kiseline
[0367] Smeša 2’-etoksi-2-nitrobifenil-4-il amina (0.98 g, 4.0 mmol) i Boc2O (2.6 g, 12 mmol) zagreva se pištoljem sa vrelim vazduhom. Nakon što se potroši početni materijal kao što je naznačeno pomodu TLC, sirova smeša se prečišdava pomodu ‘flash’ hromatografije (silika gel, CH2Cl2) da bi se dobio terc butil estar (2’-etoksi-2-nitrobifenil-4-il)-karbaminske kiseline (1.5 g, 83%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (m, 2H), 3.88 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.50 (s, 9 H), 1.18 (t, J= 6.9 Hz, 3H); HPLC retenciono vreme 3.30 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent.
D-18; terc-butil estar (2’-etoksi-2-aminobifenil-4-il)-karbamske kiseline
[0368] Rastvoru NiCl2∙6H2O (0.26 g, 1.1 mmol) u EtOH (5 ml) dodaje se NaBH4(40 mg, 1.1 mmol) na -10°C. Posmatra se dobijanje gasa i formira se crn talog. Posle 5 minuta mešanja dodaje se rastvor terc-butil estar (2’-etoksi-2-nitrobifenil-4-il)-karbaminske kiseline (0.50 g, 1.1 mmol) u EtOH (2 ml). Dodatni NaBH4(80 mg, 60 mmol) dodaje se u 3 porcije za 20 minuta. Reakcija se meša na 0°C 20 minuta pradena dodatkom NH4OH (4 ml, 25% vodeni rastvor). Rezultujuda smeša se meša 20 minuta. Sirova smeša se filtrira kroz kratak čep od silike. Pogača od silike se spira 5% MeOH u CH2Cl2(10 ml) i kombinovani organski ekstrakti se koncentruju pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil estar etoksi-2-aminobifenil-4-il)-karbamske kiseline (D-18) (0.36 g, kvant.) koji se koristi bez daljeg prečišdavanja. HPLC retenciono vreme 2.41 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 329.3 m/z (MH<+>).
Primer 7:
[0369]
D-19; N-(3-amino-5-trifluorometil-fenil)-metansulfonamid
[0370] Rastvor 5-trifluorometil-benzen-1,3-diamina (250 mg, 1.42 mmol) u piridinu (0.52 ml) i CH2Cl2(6.5 ml) hladi se do 0°C. Metansulfonil hlorid (171 mg, 1.49 mmol) polako se dodaje takvom brzinom da temperatura rastvora ostane ispod 10°C. Smeša se meša na ~ 8°C i onda je posle 30 minuta dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature. Posle mešanja 4 sata na sobnoj temperaturi, reakcija je skoro završena kao što je naznačeno pomodu LCMS analize. Reakciona smeša se usporava zasidenim vodenim rastvorom NH4Cl (10 ml), ekstrahuje sa CH2Cl2(4 x 10 ml), suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje da bi se dobio prinos N-(3-amino-5-trifluorometil-fenil)-metansulfonamida (D-19) kao crvenkasta polučvrsta supstanca (0.35 g, 97%) koja se koristi bez daljeg prečišdavanja.<1>H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.76 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.02 (s, 3H); ESI-MS 255.3 m/z (MH<+>).
Ostali amini
Primer 1:
[0371]
4-bromo-3-nitrobenzonitril
[0372] Rastvoru 4-bromobenzonitrila (4.0 g, 22 mmol) u koncentrovanoj H2SO4(10 ml) dodaje se kap po kap azotna kiselina (6 ml) na 0°C. Reakciona smeša se meša 30 minuta na 0°C i onda se meša 2.5 sata na sobnoj temperaturi. Rezultujudi rastvor se sipa u ledenu vodu. Beli talog se skuplja filtracijom i spira vodom, dok ispiranjem ne postane neutralan. Čvrsta supstanca se rekristalizuje iz smeše etanol/voda (1:1, 20 ml) dvaput da bi se dobio 4-bromo-3-nitrobenzonitril kao bela kristalinična čvrsta supstanca (2.8 g, 56%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H);<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 150.4, 137.4, 136.6, 129.6, 119.6, 117.0, 112.6; HPLC retenciono vreme 1.96 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 227.1 m/z (MH<+>).
2’-etoksi-2-nitrobifenil-4-karbonitril
[0373] Balon sa okruglim dnom od 50 ml napunjen je 4-bromo-3-benzonitrilom (1.0 g, 4.4 mmol), 2-etoksifenilboronskom kiselinom (731 mg, 4.4 mmol), Pd2(dba)3(18 mg, 0.022 mmol) i kalijum fluoridom (786 mg, 13.5 mmol). Reakcioni sud se prazni i puni se argonom. Suvi THF (300 ml) dodaje se praden adicijom P(t-Bu)3(0.11 ml, 10 mas % u heksanu). Reakciona smeša meša se na sobnoj temperaturi 30 minuta i onda se zagreva 16 sati na 80°C. Posle hlađenja do sobne temperature, rezultujuda smeša se filtrira kroz filter celita i koncentruje. Izoluje se 2’-etoksi-2-nitrobifenil-4-karbonitril kao žuta čvrsta supstanca (1.12 g, 95%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.12 (t, J= 7.2 Hz, 3H);<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 154.9, 149.7, 137.3, 137.2, 134.4, 131.5, 130.4, 128.4, 125.4, 121.8, 117.6, 112.3, 111.9, 64.1, 14.7; HPLC retenciono vreme 2.43 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 269.3 m/z (MH<+>).
4-aminometil-2’-etoksi-bifenil-2-il-amin
[0374] Rastvoru 2’-etoksi-2-nitrobifenil-4-karbonitrila (500 mg, 1.86 mmol) u THF (80 ml) dodaje se rastvor BH3(5.6 ml, 10 mas % u THF, 5.6 mmol) na 0°C 30 minuta. Reakciona smeša meša se 3 sata na 0°C i onda 15 sati na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor se ohladi do 0°C i dodaje se smeša H2O/THF (3 ml). Posle mudkanja 6 sati na sobnoj temperaturi, isparljive supstance se uklanjaju pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvara u EtOAc (100 ml) i ekstrahuje sa 1N HCl (2 x 100 ml). Vodena faza se bazifikuje sa 1N rastvorom NaOH do pH 1 i ekstrahuje pomodu EtOAc (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi se spiraju vodom (50 ml), suše pomodu Na2SO4, filtriraju i uparavaju. Posle sušenja u vakuumu, izoluje se 4-aminometil-2’-etoksi-bifenil-2-il-amin kao braon ulje (370 mg, 82%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (dt, J= 7.2 Hz, J=1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 7.2 Hz, J= 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.96 (dt, J= 7.2 Hz, J= 0.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J= 7.5 Hz, J= 1.5 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.02 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.21 (t, J= 6.9 Hz, 3H); HPLC retenciono vreme 1.54 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 243.3 m/z (MH<+>).
E-1; terc-butil estar (2-amino-2’-etoksi-bifenil-4-il-metil)karbamske kiseline
[0375] Rastvor Boc2O (123 mg, 0.565 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml) se dodaje u periodu od 30 minuta rastvoru 4-aminometil-2’-etoksi-bifenil-2-il-aminu (274 mg, 1.13 mmol) u 1,4-dioksanu (10 ml). Reakciona smeša se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Isparljive supstance se uklanjaju na rotornom isparivaču. Ostatak se prečišdava pomodu ‘flash’ hromatografije (silika gel, EtOAc – CH2Cl2, 1:4) da bi se nagradio terc-butil estar (2-amino-2’-etoksi-bifenil-4-il-metil)karbamske kiseline (E-1) kao bledo žuto ulje (119 mg, 31%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (m, 2H), 7.07 (dd, J= 7.2 Hz, J=1.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=7.2 Hz, J= 0.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.45 (dd, J= 7.8 Hz, J= 1.5 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.00 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H); HPLC retenciono vreme 2.34 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 343.1 m/z (MH<+>).
Primer 2:
[0376]
2-bromo-1-terc-butil-4-nitrobenzen
[0377] Rastvoru 1-terc-butil-4-nitrobenzena (8.95 g, 50 mmol) i srebro sulfata (10 g, 32 mmol) u 50 ml 90% sumporne kiseline dodaje se kap po kap brom (7.95 g, 50 mmol). Mešanje se nastavlja na sobnoj temperaturi preko nodi i onda se smeša sipa u razblažen rastvor natrijum bisulfita i ekstrahuje pomodu EtOAc tri puta. Kombinovani organski slojevi se spiraju zasidenim vodenim rastvorom soli i suše preko MgSO4. Posle filtracije, filtrat se koncentruje da bi se dobio 2-bromo-1-terc-butil-4-nitrobenzen (12.7 g, 98%) koji se koristi bez daljeg prečišdavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 4.05 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent.
2-terc-butil-5-nitrobenzonitril
[0378] Rastvoru 2-bromo-1-terc-butil-4-nitrobenzena (2.13 g, 8.2 mmol) i Zn(CN)2(770 mg, 6.56 mmol) u DMF (10 ml) dodaje se Pd(PPh3)4(474 mg, 0.41 mmol) pod atmosferom azota. Smeša se zagreva u zatvorenom sudu 5 sati na 205°C. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša se spira vodom i ekstrahuje dvaput pomodu EtOAc. Kombinovani organski slojevi se spiraju zasidenim vodenim rastvorom soli i suše preko MgSO4. Posle uklanjanja rastvarača ostatak se prečišdava preko hromatografske kolone (0-10% EtOAc – heksan) da bi se dobio 2-terc-butil-5-nitrobenzonitril (1.33 g, 80%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 3.42 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent.
E-2; 2-terc-butil-5-aminobenzonitril
[0379] Refluksnom rastvoru 2-terc-butil-5-nitrobenzonitrila (816 mg, 4.0 mmol) u EtOH (20 ml) dodaje se amonijum format (816 mg, 12.6 mmol) praden sa 10% Pd-C (570 mg). Reakciona smeša refluksuje se dodatnih 90 minuta, hladi do sobne temperature i filtrira kroz celit. Filtrat se koncentruje da bi se dobio 2-terc-butil-5-aminobenzonitril (E-2) (630 mg, 91%) koji se koristi bez daljeg prečišdavanja. HPLC retenciono vreme 2.66 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 175.2 m/z (MH<+>).
Primer 3:
[0380]
(2-terc-butil-5-nitrofenil)metanamin
[0381] Rastvoru 2-terc-butil-5-aminobenzonitrila (612 mg, 3.0 mmol) u THF (10 ml) dodaje se rastvor BH3.THF (12 ml, 1M u THF, 12.0 mmol) pod azotom. Reakciona smeša se meša na 70°C preko nodi i hladi se do 0°C. Metanol (2 ml) se dodaje praden adicijom 1N HCl (2 ml). Posle refluksovanja 30 minuta, rastvor se razblažuje vodom i ekstrahuje pomodu EtOAc. Vodeni sloj se bazifikuje sa 1N NaOH i ekstrahuje dvaput sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se spiraju zasidenim vodenim rastvorom soli i suše pomodu Mg2SO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišdava preko hromatografske kolone (0-10% MeOH-CH2Cl2) da bi se dobio (2-terc-butil-5-nitrofenil)metanamin (268 mg, 43%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.00 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 2.05 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 209.3 m/z (MH<+>).
terc-butil 2-terc-butil-5-nitrobenzilkarbamat
[0382] Rastvor (2-terc-butil-5-nitrofenil)metanamina (208 mg, 1 mmol) i Boc2O (229 mg, 1.05 mmol) u THF (5 ml) refluksuje se 30 minuta. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvor se rastvara vodom, i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se spiraju zasidenim vodenim rastvorom soli, suše preko MgSO4. Posle filtracije, filtrat se koncentruje da bi se dobio terc-butil 2-terc-butil-5-nitrobenzilkarbamat (240 mg, 78%) koji se koristi bez daljeg prečišdavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 18H); HPLC retenciono vreme 3.72 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent.
E-4; terc-butil 2-terc-butil-5-aminobenzilkarbamat
[0383] Rastvoru terc-butil 2-terc-butil-5-nitrobenzilkarbamata (20 mg, 0.065 mmol) u 5% AcOH-MeOH (1 ml) dodaje se 10% Pd-C (14 mg) pod atmosferom azota. Smeša se meša pod H2(1 atm) na sobnoj temperaturi 1 sat. Katalizator se uklanja preko filtracije kroz celit i filtrat se koncentruje da bi se dobio terc-butil 2-terc-butil-5-aminobenzilkarbamat (E-4) koja se koristi bez daljeg prečišdavanja.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.61 (br s, 1H), 4.40 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.15 (br s, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.29 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 2.47 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 279.3 m/z (MH<+>).
Primer 4:
[0384]
2-terc-butil-5-nitrobenzoeva kiselina
[0385] Rastvor 2-terc-butil-5-nitrobenzonitrila (204 mg, 1 mmol) u 5 ml 75% H2SO4greje se u mikrotalasnoj rerni 30 minuta na 200°C. Reakciona smeša sipa se u led, ekstrahuje sa EtOAc, spira se zasidenim vodenim rastvorom soli i suši preko MgSO4. Posle filtracije, filtrat se koncentruje da bi se dobila 2-terc-butil-5-nitrobenzoeva kiselina (200 mg, 90%) koja se koristi bez daljeg prečišdavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 1.51 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 2.97 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent.
Metil 2-terc-butil-5-nitrobenzoat
[0386] Smeši 2-terc-butil-5-nitrobenzoeve kiseline (120 mg, 0.53 mmol) i K2CO3(147 mg, 1.1 mmol) u DMF (5.0 ml) dodaje se CH3I (40 μl, 0.64 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta, rastvara vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se spiraju zasidenim vodenim rastvorom soli, suše preko MgSO4. Posle filtracije, filtrat se koncentruje da bi se dobio metil 2-terc-butil-5-nitrobenzoat koji se koristi bez daljeg prečišdavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
E-6; Metil 2-terc-butil-5-aminobenzoat
[0387] Refluksnom rastvoru 2-terc-butil-5-nitrobenzoatu (90 mg, 0.38 mmol) u EtOH (2.0 ml) dodaje se kalijum format (400 mg, 4.76 mmol) u vodi (1 ml); praden sa 20 mg 10% Pd-C. Reakciona smeša refluksuje se dodatnih 40 minuta, hladi do sobne temperature i filtrira kroz celit. Filtrat se koncentruje da bi se dobio metil 2-terc-butil-5-aminobenzoat (E-6) (76 mg, 95%) koji se koristi bez daljeg prečišdavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.34 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 2.19 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 208.2 m/z (MH<+>).
Primer 5:
[0388]
2-terc-butil-5-nitrobenzen-1-sulfonil hlorid
[0389] Suspenziji 2-terc-butil-5-nitrobenzenamina (0.971 g, 5 mmol) u koncentrovanoj HCl (5 ml) hladi se do 5-10°C i i rastvor NaNO2(0.433 g, 6.3 mmol) u H2O (0.83 ml) dodaje se kap po kap. Mešanje se nastavlja 0.5 sati, posle čega se smeša filtrira u vakuumu. Filtrat se dodaje simultano sa rastvorom Na2SO3(1.57 g, 12.4 mmol) u HCl (11.7 ml) i H2O (2.7 ml) na 3-5°C. Mešanje se nastavlja 0.5 sati i rezultujudi talog se isfiltrira, spira vodom i suši da bi se dobio 2-terc-butil-5-nitrobenzen-1-sulfonil hlorid (0.235 g, 17%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.59 (s, 9H).
2-terc-butil-5-nitrobenzen-1-sulfonamid
[0390] Rastvoru 2-terc-butil-5-nitrobenzen-1-sulfonil hlorida (100 mg, 0.36 mmol) u etru (2 ml) dodaje se vodeni NH4OH (128 μl, 3.6 mmol) na 0°C. Smeša se meša na sobnoj temperaturi preko nodi, razblažuje vodom i ekstrahuje etrom. Kombinovani ekstrakti etra spiraju se zasidenim vodenim rastvorom soli i suše preko Na2SO4. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak se prečišdava preko hromatografske kolone (0-50% EtOAc-heksan) da bi se dobio 2-terc-butil-5-nitrobenzen-1-sulfonamid (31.6 mg, 34%).
E-7; 2-terc-butil-5-aminobenzen-1-sulfonamid
[0391] Rastvor 2-terc-butil-5-nitrobenzen-1-sulfonamida (32 mg, 0.12 mmol) i SnCl2∙ 2H2O (138 mg, 0.61 mmol) u EtOH (1.5 ml) zagreva se u mikrotalasnoj rerni 30 minuta na 100°C. Smeša se razblažuje sa EtOAc i vodom, bazifikuje zasidenim NaHCO3i filtrira kroz celit. Organski sloj izdvaja se iz vode i suši preko Na2SO4. Rastvarač se uklanja uparavanjem da bi se dobio 2-terc-butil-5-aminobenzen-1-sulfonamid (E-7) (28 mg, 100%) koji se koristi bez daljeg prečišdavanja. HPLC retenciono vreme 1.99 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 229.3 m/z (MH<+>).
Primer 6:
[0392]
E-8; (2-terc-butil-5-aminofenil)metanol
[0393] Rastvoru 2-terc-butil-5-aminobenzoata (159 mg, 0.72 mmol) u THF (5 ml) dodaje se kap po kap LiAlH4(1.4 ml, 1M u THF, 1.4 mmol) na 0°C. Reakciona smeša refluksuje se 2 sata, razblažuje vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi spiraju se zasidenim vodenim rastvorom soli i suše preko MgSO4. Posle filtracije, filtrat se koncentruje da bi se dobio (2-terc-butil-5-aminofenil)metanol (E-8) (25 mg, 20%) koja se koristi bez daljeg prečišdavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 1.36 (s, 9H).
Primer 7:
[0394]
so 1-metil-piridinijum monometil sumporne kiseline
[0395] Metil sulfat (30 ml, 39.8 g, 0.315 mol) dodaje se kap po kap suvom piridinu (25.0 g, 0.316 mol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta, onda 2 sata na 100°C. Smeša se hladi do sobne temperature da bi se dobila sirova so 1-metil-piridinijum monometil sumporne kiseline (64.7 g, kvant.), koja se koristi bez daljeg prečišdavanja.
1-metil-2-piridon
[0396] Rastvor soli 1-metil-piridinijum monometil sumporne kiseline (50 g, 0.243 mol) u vodi (54 ml) hladi se do 0°C. Odvojeni rastvori kalijum fericijanida (160 g, 0.486 mol) u vodi (320 ml) i natrijum hidroksida (40 g, 1.000 mol) u vodi (67 ml) priprema se i dodaje kap po kap iz dva različita levka dobro izmešanom rastvoru soli 1-metil-piridinijum monometil sumporne kiseline takvom brzinom da temperatura reakcione smeše ne raste iznad 10°C. Brzina dodavanja ova dva rastvora je regulisana tako da se rastvor natrijum hidroksida uvodi u reakcionu smešu kada je dodata polovina kalijum fericijanida. Posle završene adicije, dozvoljeno je da se smeša zagreje do sobne temperature i da se meša preko nodi. Dodaje se suvi natrijum karbonat (91.6 g) i smeša se meša 10 minuta. Organski slojevi se odvajaju i vodeni sloj se ekstrahuje pomodu CH2Cl2(100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi se suše i koncentruju da bi se dobio prinos 1-metil-2-piridona (25.0 g, 94%) koji se koristi bez daljeg prečišdavanja.
1-metil-3,5-dinitro-2-piridon
[0397] 1-metil-2-piridon (25.0 g, 0.229 mol) dodaje se sumpornoj kiselini (500 ml) na 0°C. Posle 5 minuta mešanja, dodaje se kap po kap azotna kiselina (200 ml) na 0°C. Posle adicije, reakciona temperatura se polako podiže do 100°C i održava se tako 5 sati. Reakciona smeša se sipa u led, bazifikuje kalijum karbonatom do pH 8 i ekstrahuje sa CH2Cl2(100 ml x 3). Kombinovani organski slojevi suše se preko Na2SO4i koncentruju da bi se dobio prinos 1-metil-3,5-dinitro-2-piridona (12.5 g, 28%) koji se koristi bez daljeg prečišdavanja.
2-izopropil-5-nitro-piridin
[0398] Rastvoru 1-metil-3,5-dinitro-2-piridona (8.0 g, 40 mmol) u metil alkoholu (20 ml) dodaje se kap po kap 3-metil-2-butanon (5.1 ml, 48 mmol) praden amonijačnim rastvorom u metil alkoholu (10.0 g, 17%, 100 mmol). Reakciona smeša se zagreva 2.5 sata na 70°C na atmosferskom pritisku. Rastvarač se uklanja pod vakuumom i ostatak u vidu ulja se rastvara u CH2Cl2i onda filtrira. Filtrat se suši preko Na2SO4i koncentruje da bu se nagradio 2-izopropil-5-nitro-piridin (1.88 g, 28%).
E-9; 2-izopropil-5-amino-piridin
[0399] 2-izopropil-5-nitro-piridin (1.30 g, 7.82 mmol) rastvara se u metil alkoholu (20 ml) i dodaje se Reni Ni (0.25 g). Smeša se meša pod H2(1 atm) 2 sata na sobnoj temperaturi. Katalizator se isfiltrira i filtrat se koncentruje pod vakuumom da bi se dobio 2-izopropil-5-amino-piridin (E-9) (0.55 g, 52%).
<1>H NMR (CDCl3) δ 8.05 (s, 1 H), 6.93-6.99 (m, 2 H), 3.47 (br s, 2 H), 2.92-3.02 (m, 1 H), 1.24-1.26 (m, 6 H). ESI-MS 137.2 m/z (MH<+>).
Primer 8:
[0400]
Fosforna kiselina 2,4-di-terc-butil-fenil estar dietil estar
[0401] Suspenziji NaH (60% u mineralnom ulju, 6.99 g, 174.7 mmol) u THF (350 ml) dodaje se kap po kap rastvor 2,4-di-terc-butilfenol (35 g, 169.6 mmol) u THF (150 ml) na 0°C. Smeša se meša 15 minuta na 0°C i onda se dodaje kap po kap dietil estar H2ClO3P (30.15 g, 174.7 mmol) na 0°C. Posle adicije, smeša se meša na ovoj temperaturi 15 minuta. Reakcija se usporava zasidenim NH4Cl (300 ml). Organski sloj se odvaja i vodena faza se ekstrahuje sa Et2O (350 ml x 2). Kombinovani organski slojevi spiraju se zasidenim vodenim rastvorom soli, suše preko anhidrovanog Na2SO4i koncentruju pod vakuumom da bi se dobila sirova fosforna kiselina 2,4-di-terc-butil-fenil estar dietil estar kao žuto ulje (51 g, kontaminiran izvesnom količinom mineralnog ulja) koji se direktno koristi u slededem koraku.
1,3-di-terc-butil-benzen
[0402] U NH3(tečni, 250 ml) dodaje se rastvor fosforne kiseline 2,4-di-terc-butil-fenil estar dietil estra (51 g, sirov iz prethodnog koraka, oko 0.2 mol) u Et2O (anhidrovani, 150 ml) na -78°C pod atmosferom N2. Metal litijum se dodaje rastvoru u malim delovima dok se ne dobije plava boja. Reakciona smeša se meša 15 minuta na -78°C i onda se usporava zasidenim rastvorom NH4Cl, dok smeša ne postane bezbojna. Tečni NH3isparava i ostatak se rastvara u vodi, ekstrahuje sa Et2O (300 ml x 2). Kombinovane organske faze suše se preko Na2SO4i koncentruju da bi se dobio sirov 1,3-diterc-butil-benzen kao žuto ulje (30.4 g, 94% preko 2 koraka, kontaminiran izvesnom količinom mineralnog ulja) koji se direktno koristi u narednom koraku.
2,4-di-terc-butil-benzaldehid i 3,5-di-terc-butil-benzaldehid
[0403] Izmešanom rastvoru 1,3-di-terc-butil-benzena (30 g, 157.6 mmol) u suvom CH2Cl2(700 ml) dodaje se TiCl4(37.5 g, 197 mmol) na 0°C i pradenim dodatkom kap po kap MeOCHCl2(27.3 g, 236.4 mmol). Dozvoljeno je da se reakcija zagreje do sobne temperature i meša 1 sat. Smeša se sipa u ledenu vodu i koncentruje sa CH2Cl2. Kombinovane organske faze spiraju se pomodu NaHCO3i zasidenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4i koncentruju. Ostatak se prečišdava preko hromatografske kolone (petroleum etar) da bi se dobila smeša 2,4-di-terc-butil-benzaldehida i 3,5-terc-butil-benzaldehida (21 g, 61 %).
2,4-Di-terc-butil-5-nitro-benzaldehid i 3,5-di-terc-butil-2-nitro-benzaldehid
[0404] Smeši 2,4-di-terc-butil-benzaldehida i 3,5-di-terc-butil-benzaldehida u H2SO4(250 ml) dodaje se KNO3(7.64 g, 75.6 mmol) u porcijama na 0°C. Reakciona smeša se meša na ovoj temperaturi 20 minuta i onda se sipa u smrvljen led. Smeša se bazifikuje rastvorom NaOH do pH 8 i ekstrahuje pomodu Et2O (10 ml x 3). Kombinovani organski slojevi spiraju se vodom, zasidenim vodenim rastvorom soli i koncentruju. Ostatak se prečišdava preko hromatografske kolone (petroleum etar) da bi se dobila smeša 2,4-di-terc-butil-5-nitro-benzaldehida i 3,5-di-terc-butil-2-nitro-benzaldehida (2:1 preko NMR) kao žuta čvrsta supstanca (14.7 g, 82%). Posle daljeg prečišdavanja preko hromatografske kolone (petroleum etar) izoluje se 2,4-di-terc-butil-5-nitro-benzaldehida (2.5 g, koji sadrži 10% 3,5-di-terc-butil-2-nitro-benzaldehida).
1,5-di-terc-butil-2-difluorometil-4-nitro-benzen i 1,5-di-terc-butil-3-difluorometil-2-nitro-benzen
[0405] 2,4-di-terc-butil-5-nitro-benzaldehid (2.4 g, 9.11 mmol, kontaminiran 3,5-di-terc-butil-nitrobenzaldehidom) u čistom deoksofluor rastvoru meša se 5 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se sipa u ohlađen rastvor NaHCO3i ekstrahuje se dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi suše se preko Na2SO4, koncentruju i prečišdavaju preko hromatografske kolone (petroleum etar) da bi se dobio 1,5-di-terc-butil-2-difluorometil-4-nitro-benzen (1.5 g) i smeša 1,5-di-terc-butil-2-difluorometil-4-nitro-benzena i 1,5-di-terc-butil-3-difluorometil-2-nitro-benzena (0.75 g, koji sadrži 28% 1,5-di-terc-butil-3-difluorometil-2-nitro-benzena).
E-10; 1,5-di-terc-butil-2-difluorometil-4-amino-benzen
[0406] Suspenziji sprašenog gvožđa (5.1 g, 91.1 mmol) u 50% acetatnoj kiselini (25 ml) dodaje se 1,5-di-terc-butil-2-difluorometil-4-nitro-benzen (1.3 g, 4.56 mmol). Reakciona smeša se zagreva 15 minuta na 115°C. Čvrsta supstanca se isfiltrira i spira pomodu acetatne kiseline i CH2Cl2. Kombinovani filtrat se koncentruje i tretira pomodu HCl/MeOH. Talog se skuplja filtracijom, spira pomodu MeOH i suši da bi se dobio 1,5-di-terc-butil-2-difluorometil-4-amino-benzenova HCl so (E-10) kao bela čvrsta supstanca (1.20 g, 90%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 7.35-7.70 (t, J= 53.7 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 1.33-1.36 (d, J= 8.1 Hz, 1H); ESI-MS 256.3 m/z (MH<+>).
Primer 9
[0407]
Opšta šema:
A) Pd(PPh3)4, K2CO3, H2O, THF; B) Pd2(dba)3, P(tBu)3, KF, THF
Metod A
[0408] U bočicu sa poklopcem, 2-bromanilin (100 mg, 0.58 mmol) u korespodenciji sa aril boronskom kiselinom (0.82 mmol) rastvara se u THF (1 ml). Dodaje se H2O (500 μl) pradena K2CO3(200 mg, 1.0 mmol) i Pd(PPh3)4(100 mg, 0.1 mmol). Bočica se čisti argonom i zatvara. Bočica se onda zagreva 18 sati na 75°C. Sirov uzorak se razblažuje u EtOAc i filtrira kroz čep silika gela. Organski slojevi se koncentruju preko Savant Speed-vakuuma. Sirov amin se koristi bez daljeg prečišdavanja.
Metod B
[0409] U u bočicu sa poklopcem, korespondujuda aril boronska kiselina (0.58 mmol) dodaje se pradena sa KF (110 mg, 1.9 mmol). Čvrste supstance suspenduju se u THF (2 ml) i onda se dodaje 2-bromanilin (70 μl, 0.58 mmol). Bočica se čisti argonom 1 minut. Dodaje se P(tBu)3(100 μl, 10% sol u heksanu) praden sa Pd2(dba)3(900 μl, 0.005 M u THF). Bočica se čisti ponovo argonom i zatvara. Bočica se stavlja na orbitalni mešač na sobnoj temperaturi 30 minuta i zagreva u bloku za zagrevanje 16 sati na 80°C. Bočica se onda ohladi do 20°C i suspenzija se propušta kroz filter od celita. Filter se spira pomodu EtOAc (5 ml). Organski slojevi se kombinuju i koncentruju pod vakuumom da bi se dobio sirovi amin koji se koristi bez daljeg prečišdavanja.
[0410] Tabela ispod uključuje amine dobijene pratedi opštu šemu.
Primer 10:
[0411]
Etil 2-(4-nitrofenil)-2-metilpropanoat
[0412] Natrijum t-butoksid (466 mg, 4.85 mmol) dodaje se u DMF (20 ml) na 0°C. Mutan rastvor se ponovo hladi do 5°C. Dodaje se etil 4-nitrofenilacetat (1.0 g, 4.78 mmol). Gusta ljubičasta supstanca hladi se do 5°C i dodaje se metil jodid (0.688 ml, 4.85 mmol) 40 minuta. Smeša se meša 20 minuta na 5-10°C i onda se ponovo puni natrijum t-butoksidom (466 mg, 4.85 mmol) i metil jodidom (0.699 ml, 4.85 mmol). Smeša se meša 20 minuta na 5-10°C i trede punjenje natrijum t-butoksidom (47 mg, 0.48 mmol) je pradeno metil jodidom (0.057 ml, 0.9 mmol). Dodaju se etil acetat (100 ml) i HCl (0.1 N, 50 ml). Organski sloj se odvaja, spira zasidenim vodenim rastvorom soli i suši preko Na2SO4. Posle filtracije, filtrat se koncentruje da bi se dobio etil 2-(4-nitrofenil)-2-metilpropanoat (900 mg, 80 %).
G-1; Etil 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoat
[0413] Rastvor etil 2-(4-nitrofenil)-2-metilpropanoata (900 mg, 3.8 mmol) u EtOH (10 ml) tretira se 10% Pd-C (80 mg) i zagreva do 45°C. Rastvor kalijum formata (4.10 g, 48.8 mmol) u H2O (11 ml) dodaje se u vremenskom periodu od 15 minuta. Reakciona smeša se meša 2 sata na 65°C i onda se tretira sa dodatnih 300 mg Pd/C. Reakcija se meša 1.5 sat i onda se filtrira kroz celit. Jačina rastvarača se redukuje otprilike do 50% pod sniženim pritiskom i ekstrahuje pomodu EtOAc. Organski slojevi suše se preko Na2SO4i onda se rastvarač uklanja pod sniženim pritiskom da bi se dobio prinos etil 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoata (G-1) (670 mg, 85%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Primer 11:
[0414]
G2; 2-(4-aminofenil)-2-metilpropan-1-ol
[0415] Rastvor etil 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoata (30 mg, 0.145 mmol) u THF (1 ml) tretiran je sa LiAlH4(1M rastvor u THF, 0.226 ml, 0.226 mmol) na 0°C i meša se 15 minuta. Reakcija je tretirana sa 0.1N NaOH, ekstrahovana sa EtOAc i organski slojevi se suše preko Na2SO4. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom da bi se dobio prinos 2-(4-aminofenil)-2-metilpropan-1-ola (G-2), koji se koristi bez daljeg prečišdavanja:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.28 (s, 6H).
Primer 12:
[0416]
2-metil-2-(4-nitrofenil)propannitril
[0417] Suspenzija natrijum terc-butoksida (662 mg, 6.47 mmol) u DMF (20 ml) na 0°C tretira se pomodu 4-nitrofenilacetonitrila (1000 mg, 6.18 mmol) i meša se 10 minuta. Metiljodid (400 μl, 6.47 mmol) dodaje se kap po kap 15 minuta. Rastvor se meša 15 minuta na 0-10°C i onda na sobnoj temperaturi dodatnih 15 minuta. Ovom ljubičastom rastvoru dodaje se natrijum terc-butoksid (662 mg, 6.47 mmol) i reakcija se meša 15 minuta. Metil jodid (400 μl, 6.47 mmol) se dodaje kap po kap 15 minuta i rastvor se meša preko nodi. Dodaje se natrijum terc-butoksid (192 mg, 1.94 mmol) i reakcija se meša 10 minuta na 0°C. Dodaje se metil jodid (186 μl, 2.98 mmol) i reakcija se meša 1 sat. Reakciona smeša se onda deli između 1N HCl (50 ml) i EtOAc (75 ml). Organski sloj se spira 1N HCl, zasidenim vodenim rastvorom soli, suši preko Na2SO4i koncentruje da bi se dobio 2-metil-2-(4-nitrofenil)propannitril kao zelena voskasta čvrsta supstanca (1.25 g, 99%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J =8.9 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.77 (s, 6H).
2-metil-2-(4-nitrofenil)propan-1-amin
[0418] Ohlađenom rastvoru 2-metil-2-(4-nitrofenil)propannitrila (670 mg, 3.5 mmol) u THF (15 ml) dodaje se BH3(1M u THF, 14 ml, 14 mmol) kap po kap na 0°C. Smeša se meša do sobne temperature i greje se 2 sata na 70°C. Dodaje se 1N rastvoru HCl (2 ml) praden adicijom NaOH dok pH > 7. Smeša se ekstrahuje etrom i ekstrakt etra se koncentruje da bi se dobio 2-metil-2-(4-nitrofenil)propan-1-amin (610 mg, 90%) koji se koristi bez daljeg prečišdavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.38 (s, 6H).
terc-butil 2-metil-2-(4-nitrofenil)propilkarbamat
[0419] Ohlađenom rastvoru 2-metil-2-(4-nitrofenil)propan-1-amina (600 mg, 3.1 mmol) i 1N NaOH (3 ml, 3 mmol) u 1,4-dioksanu (6 ml) i vodi (3 ml) dodaje se Boc2O (742 mg, 3.4 mmol) na 0°C. Dozvoljeno je da se reakcija zagreje do sobne temperature i meša preko nodi. Reakcija se zakišeljava pomodu 5% rastvora KHSO4i onda ekstrahuje etil acetatom. Organski sloj se suši preko MgSO4i koncentruje da bi se dobio terc-butil 2-metil-2-(4-nitrofenil)propilkarbamat (725 mg, 80%) koji se koristi bez daljeg prečišdavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.31-1.29 (m, 15H).
G3; terc-butil 2-metil-2-(4-aminofenil)propilkarbamat
[0420] Refluksnom rastvoru terc-butil 2-metil-2-(4-nitrofenil)propilkarbamata (725 mg, 2.5 mmol) i amonijum formata (700 mg, 10.9 mmol) u EtOH (25 ml) dodaje se Pd-5 mas % na ugljeniku (400 mg). Smeša se refluksuje 1 sat, hladi i filtrira kroz celit. Filtrat se koncentruje da bi se dobio terc-butil 2-metil-2-(4-aminofenil)propilkarbamat (G-3) (550 mg, 83%) koji se koristi bez daljeg prečišdavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.01 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.12 (s, 6H); HPLC retenciono vreme 2.02 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 265.2 m/z (MH<+>).
Primer 15:
[0421]
N-(2-bromo-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamid
[0422] Rastvoru 2-bromobenzilaminu (1.3 ml, 10.8 mmol) u metanolu (5 ml) dodaje se etil trifluoroacetat (1.54 ml, 21.6 mmol) i trietilamin (1.4 ml, 10.8 mmol) pod atmosferom azota. Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša koncentruje se pod vakuumom da bi se dobio prinos N-(2-bromo-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (3.15 g, kvant.). HPLC retenciono vreme 2.86 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 283.9 m/z (MH<+>).
I-1; N- amino-bifenil-2-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-acetamid
[0423] Smeša N-(2-bromo-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (282 mg, 1.0 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (284 mg, 1.3 mmol), Pd(OAc)2(20 mg, 0.09 mmol) i PS-PPh3(40 mg, 3 mmol/g, 0.12 mmol) rastvara se u DMF (5 ml) i dodaje se 4M rastvora K2CO3(0.5 ml). Reakcija se zagreva preko nodi na 80°C. Smeša se filtrira, koncentruje i prečišdava preko hromatografske kolone (0-50% etil acetat-heksan) da bi se dobio prinos N- amino-bifenil-2-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (I-1) (143 mg, 49%). HPLC retenciono vreme 1.90 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 295.5 m/z (MH<+>).
Komercijalno dostupni amini
[0424]
Amidi (jedinjenja formule I)
[0424].
Opšta šema:
a) Ar1R7NH, kuplujudi reagens, baza, rastvarač. Primeri korišdenih uslova: HATU, DIEA, DMF; BOP, DIEA, DMF; HBTU, Et3N, CH2Cl2; PFP-TFA, piridin
Specifični primeri:
[0425]
215; 4-okso-N-fenil-1H-hinolin-3-karboksamid
[0426] Rastvoru 4-hidroksi-hinolin-3-karboksilne kiseline (A-1) (19 mg, 0.1 mmol), HATU (38 mg, 0.1 mmol) i DIEA (34.9 ml, 0.2 mmol) u DMF (1 ml) dodaje se anilin (18.2 ml, 0.2 mmol) i reakciona smeša se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Rezultujudi rastvor se filtrira i prečišdava pomodu HPLC (10-99% CH3CN/H2O) da bi se dobio prinos 4-okso-N-fenil-1H-hinolin-3-karboksamida (215) (12 mg, 45%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 12.50 (s, 1H), 8.89 (s,1H), 8.34 (dd, J = 8.1,1.1 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 6.8 Hz, 1H); HPLC retenciono vreme 3.02 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 265.1 m/z (MH<+>).
[0427] Jedinjenje 433 je jedinjenje korišdeno u pronalasku. Preostala jedinjenja dole data su uporedni primeri koji su uključeni samo za svrhe reference. Donja tabela pokazuje ostale primere sintetizovane pomodu opšte šeme iznad.
Fenoli Primer 1:
[0428] Opšta šema:
Specifični primer:
[0429]
275; 4-benziloksi-N-(3-hidroksi-4-terc-butil-fenil)-hinolin-3-karboksamid
[0430] Smeši N-(3-hidroksi-4-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida (428) (6.7 mg, 0.02 mmol) i Cs2CO3(13 mg, 0.04 mmol) u DMF (0.2 ml) dodaje se BnBr (10 ul, 0.08 mmol). Reakciona smeša meša se 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se filtrira i prečišdava koristedi HPLC da bi se dobio 4-benziloksi-N-(3-hidroksi-4-terc-butil-fenil)-hinolin-3-karboksamid (275).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.38-7.26 (m; 6H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.4,2.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 1.35 (s, 9H). HPLC retenciono vreme 3.93 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 427.1 m/z (MH<+>).
Slededi primer:
[0431]
415; N-(3-hidroksi-4-terc-butil-fenil)-4-metoksi-hinolin-3-karboksamid
[0432] N-(3-hidroksi-4-terc-butil-fenil)-4-metoksi-hinolin-3-karboksamid (415) sintetiše se pratedi opštu šemu iznad tako što N-(3-hidroksi-4-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid (428) reaguje sa metiljodidom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.42 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.35 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 3.46 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 351.5 m/z (MH<+>).
Primer 2:
[0433]
476; N-(4-terc-butil-2-cijano-5-hidroksifenil)-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid
[0434] Suspenziji N-(4-terc-butil-2-bromo-5-hidroksifenil)-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida (C-27-I) (84 mg, 0.2 mmol), Zn(CN)2(14 mg, 0.12 mmol) u NMP (1 ml) dodaje se Pd(PPh3)4(16 mg, 0.014 mmol) pod azotom. Smeša se zagreva u mikrotalasnoj rerni 1 sat na 200°C, filtrira i prečišdava koristedi preparativnu HPLC da bi se dobio N-(4-terc-butil-2-cijano-5-hidroksifenil)-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid (476).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (d, J =6.4 Hz, 1H), 12.91 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.89 (d, J =6.8Hz, 1H), 8.34 (d, J =8.2Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 1.35 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 3.42 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 362.1 m/z (MH<+>).
Anilini
Primer 1:
[0435]
Opšta šema:
Specifični primer:
260; N-(5-amino-2-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid
[0437] Smeša terc butil estra [3-[(4-okso-1H-hinolin-3-il)karbonilamino]-4-terc-butilfenil]aminoformijatne kiseline (353) (33 mg, 0.08 mmol), TFA (1 ml) i CH2Cl2(1 ml) meša se preko nodi na sobnoj temperaturi. Rastvor se koncentruje i ostatak se rastvara u DMSO (1 ml) i prečišdava pomodu HPLC (10-99% CH3CN/H2O da bi se dobio proizvod N-(5-amino-2-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid (260) (15 mg, 56%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.20 (s, 1H), 10.22 (br s, 2H), 8.88 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 3H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 2.33 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 336.3 m/z (MH<+>).
[0438] Tabela ispod prikazuje ostale primere sintetizovanja pratedi opštu šemu iznad.
Primer 2:
[0439]
Opšta šema:
Specifični primer:
[0440]
485; N-(3-dimetilamino-4-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid
[0441] Suspenziji N-(3-amino-4-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida (271) (600 mg, 1.8 mmol u CH2Cl2(15 ml) i metanola (5 ml) dodaje se acetatna kiselina (250 μl) i formaldehid (268 μl, 3.6 mmol, 37 mas % u vodi). Posle 10 minuta, natrijum cijanoborohidrid (407 mg, 6.5 mmol) dodaje se u jednoj porciji. Dodaje se dodatni formaldehid (135 μl, 1.8 mmol, 37 mas % u vodi) na 1.5 i 4.2 sata. Posle 4.7 sati, smeša se razblažuje etrom (40 ml), spira vodom (25 ml) i zasidenim vodenim rastvorom soli (25 ml), suši (Na2SO4), filtrira i koncentruje. Rezultujuda crvena-braon pena se prečišdava preko preparativne HPLC da bi se nagradio N-(3-dimetilamino-4-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid (485) (108 mg, 17%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.13 (br s, 1H), 12.78 (s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72-7.58 (m, 2H), 7.47-7.31 (m, 3H), 3.34 (s, 6H), 1.46 (s, 9H); HPLC retenciono vreme 2.15 min, 10-100 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 364.3 m/z (MH<+>).
[0442] Tabela ispod predstavlja ostale primere sintetisane pratedi opštu šemu iznad.
Primer 3:
[0443] Opšta šema:
Specifični primer:
[0444]
94; N-(5-amino-2-metil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid
[0445] Rastvoru 4-hidroksi-hinolin-3-karboksilne kiseline (A-1) (50 mg, 0.26 mmol), HBTU (99 mg, 0.26 mmol) i DIEA (138 μl, 0.79 mmol) u THF dodaje se 2-metil-5-nitro-fenilamin (40 mg, 0.26 mmol). Smeša se zagreva na 150°C u mikrotalasnoj rerni 20 minuta i rezultujudi rastvor se koncentruje. Ostatak se rastvara u EtOH (2 ml) i dodaje se SnCl2∙2H2O (293 mg, 1.3 mmol). Reakcija se meša preko nodi na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se bazifikuje zasidenim rastvorom NaHCO3do pH 7-8 i ekstrahuje etil acetatom. Kombinovani organski slojevi spiraju se zasidenim vodenim rastvorom soli, suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju. Ostatak se rastvara u DMSO i prečišdava preko HPLC (10-99% CH3CN/H2O) da bi se dobio proizvod N-(5-amino-2-metil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid (94) (6 mg, 8%). HPLC retenciono vreme 2.06 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 294.2 m/z (MH<4>).
Slededi primer:
[0446]
17; N-(5-amino-2-propoksi-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid
[0447] N-(5-amino-2-propoksi-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid (17) dobija se pratedi opštu šemu polazedi od 4-hidroksihinolin-3-karboksilne kiseline (A-1) i 5-nitro-2-propoksi-fenilamina. Prinos (9 %). HPLC retenciono vreme 3.74 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 338.3 m/z (MH<+>).
Primer 4:
[0448]
Opšta šema:
X= CO, CO2, SO2: a) R2XCl, DIEA, THF ili R2XCl, NMM, 1,4-dioksan ili R2XCl, Et3N, CH2Cl2, DMF.
Specifičan primer:
[0449]
248; N-(3-acetilamino-4-metil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid
[0450] Rastvoru N-(3-amino-4-metil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida (167) (33 mg, 0.11 mmol) i DIEA (49 μl, 0.28 mmol) u THF (1 ml) dodaje se acetil hlorid (16 μl, 0.22 mmol). Reakcija se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. LCMS analiza pokazuje da dolazi do diacilovanja. Rastvor piperidina (81 μl, 0.82 mmol) dodaje se u CH2Cl2(2 ml) i reakcija se meša još 30 minuta što je vreme za koje se detektuje samo željeni proizvod pomodu LCMS. Reakcioni rastvor koncentruje se i ostatak se rastvara u DMSO i prečišdava preko HPLC (10-99% CH3CN/H2O) da bi se dobio proizvod N-(3-acetilamino-4-metil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid (248) (4 mg, 11%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); HPLC retenciono vreme 2.46 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 336.3 m/z (MH<+>).
[0451] Tabela ispod pokazuje primere sintetisanja pratedi opštu šemu iznad.
Primer 5:
[0452]
Opšta šema:
Specifični primer:
[0453]
4-okso-N-[3-(trifluorometil)-5-(vinilsulfonamido)fenil]-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamid
[0454] Suspenziji N-[3-amino-5-(trifluorometil)fenil]-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida (429) (500 mg, 1.4 mmol) u 1,4-dioksanu (4 ml) dodaje se NMM (0.4 ml, 3.6 mmol). Dodaje se 3-hloroetilsulfonil hlorid (0.16 ml, 1.51 mmol) pod atmosferom argona. Smeša se meša na sobnoj temperaturi 6 i po sati posle čega TLC (CH2Cl2– EtOAc, 8:2) pokazuje novo mesto koje je veoma slično kao Rfpočetnog materijala. Dodaje se 0.5 ekviv. NMM i smeša se meša preko nodi na sobnoj temperaturi. LCMS analiza sirovog materijala pokazuje >85% konverziju u željeni proizvod. Smeša se koncentruje, tretira 1M HCl (5 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 10 ml) i CH2Cl2(3 x 10 ml). Kombinovani organski ekstrakti suše se preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju da bi se dobio 4-okso-N-[3-(trifluorometil)-5-(vinilsulfonamido)fenil]-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamid kao narandžasta pena (0.495 g, 79%) koja se koristi u slededem koraku bez daljeg prečišdavanja.<1>H-NMR (d6-aceton, 300 MHz) δ 8.92 (s, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.78 (br s, 2H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.87-6.79 (dd, J = 9.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 9.9 Hz, 1H); ESI-MS 436.4 m/z (MH-)
318; 4-okso-N-[3-[2-(1-piperidil)etilsulfonilamino]-5-(trifluorometil)fenil]-1H-hinolin-3-karboksamid
[0455] Smeša 4-okso-N-[3-(trifluorometil)-5-(vinilsulfonamido)fenil]-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamida (50 mg, 0.11 mmol), piperidina (18 μL, 1.6 eq) u LiClO4(20 mg, 1.7 ekviv) je suspendovana u 1:1 rastvoru CH2Cl2:izopropanol (1.5 ml). Smeša se refluksuje 18 sati na 75°C. Posle ovog vremena, LCMS analiza pokazuje >95% konverziju željenog proizvoda. Sirova smeša se prečišdava reverznom fazom HPLC da bi se dobio 4-okso-N-[3-[2-(1-piperidil)etilsulfonilamino]-5-(trifluorometil)fenil]-1H-hinolin-3-karboksamid (318) kao žudkasta čvrsta tečnost (15 mg, 25%).<1>H-NMR (d6-aceton, 300 MHz) δ 8.92 (br s, 1H), 8.4 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.94 (brs, 1H), 7.78 (br s, 2H), 7.53-751 (m, 1H), 7.36 (br s, 1H), 3.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.31-3.24 (m, 6H), 1.36-1.31 (m, 4H); ESI-MS 489.1 m/z (MH<+>).
[0456] Tabela ispod pokazuje primere sinteza pratedi opštu šemu iznad.
Ostali
Primer 1:
[0457]
Opšta šema:
Specifični primer:
[0458]
163; 4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilna kiselina (4-aminometil-2’-etoksi-bifenil-2-il)-amid
[0459] terc-butil estar ,2’-etoksi-2-[(4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-carbonil)-amino]-bifenil-4-ilmetil}-karbamske kiseline (304) (40 mg, 0.078 mmol) meša se u smeši CH2Cl2/TFA (3:1, 20 ml) 1 sat na sobnoj temperaturi. Isparljive supstance se uklanjaju na rotorskom isparivaču. Sirovi proizvod se prečišdava preko preparativne HPLC da bi se nagradio 4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-karboksilna kiselina (4-aminometil-2’-etoksi-bifenil-2-il)-amid (163) kao tamno žuta čvrsta supstanca (14 mg, 43%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 11.83 (s, 1H), 8.76 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (br s, 2H), 8.01 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (dt, J= 8.1 Hz, J= 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 7.5 Hz, J= 1.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (dt, J= 7.5 Hz, J = 0.9 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H); HPLC retenciono vreme 1.71 min, 10-100 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS 414.1 m/z (MH+).
Slededi primer:
[0460]
390; N-[3-(aminometil)-4-terc-butil-fenil]-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid
[0461] N-[3-(aminometil)-4-terc-butil-fenil]-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid (390) sintetiše se pratedi opštu šemu iznad polazedi od terc-butil estra [5-[(4-okso-1H-hinolin-3-il)karbonilamino]-2-terc-butil-fenil]metilaminoformijatne kiseline (465). HPLC retenciono vreme 2.44 min, 10-99 % CH3CN, 5 min gradijent; ESI-MS m/z 350.3 (M H)4.
Primer 2:
[0462]
Opšta šema:
Specifični primer:
[0463]
3-(2-(4-(1-amino-2-metilpropan-2-il)fenil)acetil)hinolin-4(1H)-on
[0464] terc-butil estar (2-metil-2-{4-[2-okso-2-(4-okso-1,4-dihidro-hinolin-3-il)-etil]-fenil}-propil)-karbamska kiselina (88) (0.50 g, 1.15 mmol), TFA (5 mL) i CH2Cl2(5 mL) kombinuju se i mešaju na sobnoj temperaturi preko nodi. Reakciona smeša se onda neutrališe sa 1N NaOH. Talog se skuplja filtracijom da bi se dobio proizvod 3-(2-(4-(1-amino-2-metilpropan-2-il)fenil)acetil)hinolin-4(1H)-on kao braon čvrsta supstanca (651 mg, 91%). HPLC retenciono vreme 2.26 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESI-MS 336.5 m/z (MH<+>).
323; metil estar [2-metil-2-[4-[(4-okso-1H-hinolin-3-il)karbonilamino]fenil]-propil] aminoformijatne kiseline
[0465] Metil hloroformijat (0.012 g, 0.150 mmol) dodaje se rastvoru 3-(2-(4-(1-amino-2-metilpropan-2-il)fenil)acetil)hinolin-4(1H)-on (0.025 g, 0.075 mmol), TEA (0.150 mmol, 0.021 ml) i DMF (1 ml) i mešaju se 1 sat na sobnoj temperaturi. Onda se dodaje piperidin (0.074 ml, 0.750 mmol) i reakcija se meša još 30 minuta. Reakciona smeša se filtrira i prečišdava preko preparativne HPLC (10-99% CH3CN-H2O) da bi se dobio prinos proizvoda metil estra [2-metil-2-[4-[(4-okso-1H-hinolin-3-il)karbonilamino]fenil]-propil] aminoformijatne kiseline (323).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (br s, 1H), 12.44 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.33 (dd, J= 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.17 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H); HPLC retenciono vreme 2.93 min, 10-99 % CH3CN, 5 min run; ESIMS 394.0 m/z (MH<+>).
[0466] Jedinjenje 433 je jedinjenje korišdeno u pronalasku. Preostala dole navedena jedinjenja su uporedni primeri, pripremljeni prema gornjim primerima.
Tabela 2
NMR podaci za izabrana jedinjenja su prikazana ispod u tabeli 2-A. Jedinjenje 433 je jedinjenje korišdeno u pronalasku. Preostala jedinjenja su uporedni primeri.
B) Testovi za detektovanje i merenja ΔF508-CFTR modulacionih osobina jedinjenja
l) Optičke metode membranskog potencijala za testiranje ΔF508-CFTR modulacionih osobina jedinjenja
[0467] Kod testova potencijala optičke membrane iskorišden je naponski osetljiv FRET senzor opisan od strane Gonzalez and Tsien (videti Gonzalez, J. E. i R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in singlecells" Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) u kombinaciji sa instrumentacijom za merenje fluorescentnih promena kao što je Voltage/Ion Probe Reader (VIPR) (videti Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
[0468] Ovi naponski osetljivi testovi baziraju se na promeni transfera fluorescentne rezonantne energije (FRET) između propustljive membrane, naponski osetljive boje, DiSBAC2(3) i fluorescentnog fosfolipida, CC2-DMPE koji se vezuje za spoljni deo plazmatične membrane i ponaša se kao FRET donor. Promene u membranskom potencijalu (Vm) izazivaju da se negativno naelektrisan DiSBAC2(3) ponovo prenosi preko plazme i takođe da bi se transportovala količina energije sa CC2-DMPE. Promene u emisiji fluorescencije prate se pomodu VIPR™ II koji je integrisan tečni regulator i fluorescentni detektor napravljen da provodi delijski bazirane ekrane mikrotitarske pločice sa 96- i 384- udubljenja.
Identifikacija korekcionih jedinjenja
[0469] Da bi se identifikovali mali molekuli koji ispravljaju pradeni defekt koji je povezan sa ΔF508-CFTR razvija se pojedinačna adicija testova HTS formata. Delije se inkubiraju u medijumu bez seruma 16 sati na 37°C u prisustvu ili odsustvu jedinjenja (negativna kontrola) koje se testira. Kao pozitivna kontrola, delije postavljene u pločicu sa 384 udubljenja inkubiraju se 16 sati na 27°C da bi se korigovala temperatura ΔF508-CFTR. Delije se zatim ispiraju 3x sa Krebs Ringers-ovim rastvorom i pune naponski osetljivim bojama. Da bi se aktivirao ΔF508-CFTR, dodaju se 10 μM forskolin i potencijator CFTR, genstein (20 μM) dodaje se zajedno u medijum bez Cl svakom udubljenju. Adicija medijuma bez Cl pospešuje isticanje Cl<->kao odgovor na aktivaciju i rezultujuda depolarizacija membrane prati se koristedi napon-senzorna obojenja na bazi FRET-a.
Identifikacija jedinjenja potencijatora
[0470] Da bi se identifikovao potencijator ΔF508-CFTR, razvija se dvostruka adicija HTS testa. Tokom prve adicije, medijum bez Cl sa ili bez test jedinjenja dodaje se svakom udubljenju. Posle 22 sekunde, druga adicija medijuma bez Cl sadrži 2-10 μM forskolina i dodaje se kako bi se aktivirao ΔF508-CFTR. Ekstracelularna koncentracija Cl koja prati obe adicije je 28 mM i pospešuje isticanje Cl<->kao reakciju na aktivaciju ΔF508-CFTR, a rezultujuda depolarizacija membrane prati se koristedi napon-senzorna obojenja na bazi FRET-a.
Rastvori
Rastvor u posudi #1: (u mM) NaCl 160, KCl 4.5, CaCl22, MgCl21, HEPES 10, pH 7.4 sa NaOH.
Rastvor u posudi bez hlorida: hloridne soli u Bath Solution #1 zamenjene su solima glukonata.
CC2-DMPE: Priprema se kao 10 mM standardizovan rastvor u DMSO i čuva na -20°C.
DiSBAC2(3): Priprema se kao 10 mM standardizovan rastvor u DMSO i čuva na -20°C.
Delijske kulture
[0471] Fibroblasti NIH3T3 miševa koji stabilno ispoljavaju ΔF508-CFTR koriste se za optička merenja potencijala membrane. Delije se održavaju na 37°C u 5% CO2i 90% vlažnom Dulbecco-vom modifikovanom Eagle-ovom medijumu dopunjen sa 2 mM glutamina, 10% seruma goveđeg fetusa, 1 x NEAA, β-ME, 1x pen/strep i 25 mM HEPES u 175 cm<2>erlenmajerima kultura. Za sve optičke testove, delije se seju 30000/po udubljenju u pločice sa 384 udubljenja obloženim matrigelom i gaje se 2 sata na 37°C pre nego što se gaje na 27°C 24 sata za potencijatorski test. Za korekcione testove, delije se gaje na 27°C ili 37°C sa ili bez jedinjenja 16- 24 časa. b) Elektrofiziološki testovi za testiranje ΔF508-CFTR modulacionih osobina jedinjenja
1.Test pomodu Ussing-ove aparature
[0472] Ovi eksperimenti vrše se na polarizovanim epitelnim delijama koje ispoljavaju ΔF508-CFTR da bi se dalje okarakterisali ΔF508-CFTR modulatori identifikovani u optičkim testovima. Ubacuju se FRT ΔF508-CFTR epitelne delije koje rastu na Costar Snapwell delijskoj kulturi i postavljaju se u Ussing-ovu aparaturu (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), i monoslojevi se kontinualno kratko spajaju koristedi Voltage-clamp System Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, and, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). Transepitelni otpor meri se primenjujudi 2-mV puls. Pod ovim uslovima, FRT epitel pokazuje otpornost od 4 KΩ/ cm<2>ili više. Rastvor se održava na 27°C i vazduhom sa mehuridima. Elektrodni ofset potencijal i otpornost fluida koriguju se unošenjem slobodnih delija. Pod ovim uslovima, struja odražava protok Cl<->kroz ΔF508-CFTR koji se javlja u apikalnoj membrani. ISC se digitalno koristi pomodu MP100A-CE interfejsa i AcqKnowledge softvera (ν3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA).
Identifikacija korekcionih jedinjenja
[0473] Tipični protokol korišden je za koncentracioni gradijent Cl<->bazolateralne do apikalne membrane. Da bi se dobio gradijent, normalni Ringerov rastvor se koristi na bazolateralnoj membrani gde se apikalni NaCl zamenjuje ekvimolarnim natrijum glukonatom (titrisanim do pH 7.4 sa NaOH) da bi se dobio veliki Cl<->koncentracioni gradijent kroz epitel. Svi eksperimenti se vrše sa netaknutim monoslojevima. Da bi se potpuno aktivirao ΔF508-CFTR, forskolin (10 μM) i PDE inhibitor, IBMX (100 μM) primenjuju se pradeni adicijom CFTR potencijatora, genistein (50 μM).
[0474] Kao što je posmatrano u drugim delijskim tipovima, inkubacija na niskim temperaturama FRT delija koje stabilno izražavaju ΔF508-CFTR povedava se funkcionalna gustina CFTR u plazmi membrane. Da bi se utvrdila aktivnost korekcionih jedinjenja, delije se inkubiraju sa 10 μM test jedinjenja 24 sata na 37°C i zatim se spiraju 3x pre beleženja. cAMP- i genistein-posredujude ISC u jedinjenjima tretiranih delija normalizuju se na 27°C i 37°C i kontrolišu i ispoljavaju kao procentna aktivnost. Preinkubacija delija sa korekcionim jedinjenjem znatno povedava cAMP- i genisteinposredujudi ISC porededi ih sa onima koji se kontrolišu na 37°C.
Identifikacija potencijatora jedinjenja
[0475] Tipični protokol korišden je za koncentracioni gradijent Cl<->bazolateralne do apikalne membrane. Da bi se uspostavio gradijent, normalni Ringerov rastvor koriste se na bazolateralnoj membrani i permeabilizuju sa nistatinom (360 μg/ml) gde se apikalni NaCl zamenjuje ekvimolarnim natrijum glukonatom (titrisanim do pH 7.4 sa NaOH) da bi se dobila velika količina Cl<->gradijenta preko epitela. Svi eksperimenti se vrše 30 minuta nakon permeabilizacije nistatina. Dodaje se forskolin (10 μM) i sva test jedinjenja sa obe strane delijske kulture. Efikasnost pretpostavljenih ΔF508-CFTR potencijatora poredi se sa poznatim potencijatorom, genisteinom.
Rastvori
Bazolateralni rastvor (u mM): NaCl (135), CaCl2(1.2), MgCl2(1.2), K2HPO4(2.4), KHPO4(0.6), N-2-hidroksietilpiperazin-N’-2-etanesulfonska kiselina (HEPES) (10), i dekstroza (10). Rastvor se titriše do pH 7.4 sa NaOH. Apikalni rastvor (u mM): Isto kao bazolateralni rastvor sa NaCl koji je zamenjen sa Na glukonatom (135).
Ćelijske kulture
[0476] Fisher-ove epitelne delije pacova (FRT) ispoljavaju ΔF508-CFTR (FRTΔF508-CFTR) i koriste se za eksperimente Ussing-ovom aparaturom za pretpostavljeni modulator ΔF508-CFTR identifikovan iz našeg optičkog testa. Delije se gaje na Costar Snapwell delijskoj kulturi gde su ubačene i gaje se pet dana na 37°C i 5% CO2u Coon-ovom modifikovanom Ham-ovom F-12 medijumu u koji je ubačeno 5% fetalnog seruma teleta, 100 U/ml penicilina i 100 mg/ml streptomicina. Primarno za korišdenje za karakterizaciju potencijatorskih aktivnosti jedinjenja, delije se inkubiraju na 27°C ili 37°C sa ili bez jedinjenja 24 sata.
2. Beleženje prolaska struje kroz višestruke kanale ćelija simultano
[0477] Makroskopska ΔF508-CFTR struja (IΔF508) u temperaturnoj i korekciji test jedinjenja NIH3T3 delija pokazuju stabilnost ΔF508-CFTR koja se prati koristedi perforiranu “patch clamp” tehniku. Ukratko, IΔF508 se beleži metodom “voltage clamp” i to na sobnoj temperaturi koristedi Axopatch 200B patch-clamp amplifier (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Sva beleženja se vrše na frekvenciji uzorka od 10 kHz i kroz filter koji prenosi signal na niskoj frekvenciji od 1 kHz. Pipete imaju otpornost od 5-6 MΩ kada se napune intracelularnim rastvorom. Pod ovim uslovima pri kojima se beleži, izračunati reverzni napon za Cl<->(ECl) na sobnoj temperaturi je -28 mV. Sva beleženja imaju otpor >20 GΩ i seriju otpora <15 MΩ. Pulsna generacija, prikupljanje podataka i analiza vrši se koristedi kompjuter opremljenim Digidata 1320 A/D interfejsom u sprezi sa Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Posuda sadrži < 250 ml rastvora i kontinualno se prenosi protokom od 2 ml/min koristedi gravitacioni perfuzioni sistem.
Identifikacija korekcionih jedinjenja
[0478] Da bi se utvrdila aktivnost korekcionih jedinjenja za povedavanje gustine funkcionalnog ΔF508-CFTR u plazmatičnoj membrani, koristili smo gore opisane perforirane-patch-beleženje tehnike da bi se izmerila trenutna gustina pradena 24-očasovnim tretmanom korekcionim jedinjenjem. Da bi se potpuno aktivirao ΔF508-CFTR deliji se dodaju 10 μM forskolina i 20 μM geinsteina. Pod ovim uslovima, trenutna gustina pradena 24-očasovnom inkubacijom na 27°C je viša nego ona pradena 24-oročasovnom inkubacijom na 37°C. Ovi rezultati su konzistentni sa poznatim efektima inkubacije na niskim temperaturama na gustinu ΔF508-CFTR plazmatične membrane. Da bi se utvrdili efekti korekcionih jedinjenja na trenutnu CFTR gustinu, delije se inkubiraju sa 10 μM test jedinjenja 24 sata na 37°C i gustina se poredi na 27°C i 37°C (% aktivnost). Pre beleženja, delije se ispiraju 3 puta sa ekstracelularnim medijumom da bi se uklonili mogudi ostaci test jedinjenja. Preinkubacija sa 10 μM korekcionog jedinjenja značajno povedava cAMP- i genistein zavisne struje na 37°C.
Identifikacija potencijatorskih jedinjenja
[0479] Sposobnost ΔF508-CFTR potencijatora da povedaju makroskopsku ΔF508-CFTR Cl<->struju (IΔF508) u NIH3T3 delijama stabilno ispoljavajudi ΔF508-CFTR se takođe istražuje koristedi perforirane-patch-beležničke tehnike. Potencijatori identifikovani iz optičkih testova izazivaju povedanje u IΔF508 zavisnih od doza sa sličnom snagom i efikasnošdu posmatranim u optičkim testovima. Pregledanjem svih delija reverzni potencijal pre i posle ubacivanja potencijatora su otprilike oko -30 mV što je i izračunato ECl (-28 mV).
Rastvori
Intracelularni rastvor (in mM): Cs-aspartat (90), CsCl (50), MgCl2(1), HEPES (10), i 240 µg/ml amfotericin-B (pH podešen na 7.35 sa CsOH). Ekstracelularni rastvor (u mM): N-metil-D-glukamine(NMDG)-Cl (150), MgCl2(2), CaCl2(2), HEPES (10) (pH podešen na 7,35 sa HCl).
Ćelijske kulture
[0480] NIH3T3 fibroblasti miševa koji stabilno ispoljavaju ΔF508-CFTR koriste se za beleženje prolaska struje kroz višestruke kanale delija simultano. Delije se održavaju na 37°C u 5% CO2i 90% vlažnom Dulbecco-vom modifikovanom Eagle-ovom medijumu suplementiranim sa 2 mM glutamina, 10% fetalnim goveđim serumom, 1 x NEAA, β-ME, 1 x pen/strep i 25 mM HEPES u erlenmajerima od 175 cm<2>sa kulturama. Za beleženje prolaska struje kroz višestruke kanale delija simultano, 2500 do 5000 delija se seje na poli-L-lizin-obloženoom staklu i gaji 28 – 48 sati na 27°C pre testa aktivnosti potencijatora; i inkubirani su sa ili bez korekcionog jedinjenja na 37°C za merenje aktivnosti korekcija.
3.Beleženje jednog kanala
[0481] Aktivnosti pojedinačnog kanala temeraturno korigovanog ΔF508-CFTR stabilno se ispoljavaju u NIH3T3 delijama i posmatraju se aktivnosti potencijatora koristedi prerezani inside-out membranski patch. Ukratko, “voltage-clamp” beleženja aktivnosti pojedinačnog kanala izvode se na sobnoj temperaturi pomodu Axopatch 200B patch-clamp amplifier (Axon Instruments Inc.). Sva beleženja se vrše na frekvenciji uzorka od 10 kHz i kroz filter koji prenosi signal na niskoj frekvenciji od 400 Hz. Patch pipete se izrađuju od Coming Kovar Sealing #7052 glass (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) i imaju otpornost od 5-8 MΩ kada su ispunjene ekstracelularnim rastvorom. ΔF508-CFTR se aktivira posle izrezivanja dodavanjem 1 mM Mg-ATP i 75 nM cAMP-zavisnog proteina kinaze, katalitička podjedinica. (PKA; Promega Corp. Madisom, WI). Posle stabilizovanja aktivnosti kanala, patch se prenosi pomodu gravitacionog mikroperfuzionog sistema. Priticanje se podešava prema patch-u rezultujudi u potpunoj izmeni rastvora za 1-2 sekunde. Da bi se održala aktivnost ΔF508-CFTR tokom brzog proticanja, nespecifični inhibitor fosfataze F<->(10 mM NaF) dodaje se u rastvor u posudi. Pod ovim uslovima, aktivnost kanala ostaje konstantan u periodu beleženja (do 60 min). Struje koje proizvodi pozitivno naelektrisanje pomeraju se iz intra- u ekstracelularne rastvore ( anjoni se pomeraju u suprotnom pravcu) predstavljaju pozitivne struje. Napon pipeta (Vp) ostaje na 80 mV.
[0482] Delijska aktivnost se analizira iz membrane koja sadrži ≤ 2 aktivna kanala. Maksimalan broj simultanih otvaranja određen je brojem aktivnih kanala tokom napredovanja eksperimenta. Da bi se odredila amplituda pojedinačnog kanala, podaci zabeleženi iz 120 pokazuju da je ΔF508-CFTR aktivnost isfiltrirana na 100 Hz i onda se koristi za konstruisanje histograma svih tačaka amplituda koji fituju multi gausovoj funkciji koristedi Bio-Patch Analysis software (Bio-Logic Comp. France). Ukupna mikroskopska struja i otvorena mogudnost (Po) određuje se pomodu aktivnosti kanala tokom 120 sekundi. Po se određuje koristedi Bio-Patch softver ili iz veze Po=I/i(N), gde je I struja, i amplituda pojedinačnog kanala i N je broj aktivnih kanala.
Rastvori
Ekstracelularni rastvor (in mM): NMDG (150), aspartatna kiselina (150), CaCl2(5), MgCl2(2) i HEPES (10) (pH podešeni na 7.35 pomodu Tris baze).
Intracelularni rastvor (in mM): NMDG-Cl (150), MgCl2(2), EGTA (5), TES (10), i Tris baza (14) (pH podešeno na 7.35 sa HCl).
Ćelijske kulture
[0483] NIH3T3 fibroblasti miševa koji ispoljavaju ΔF508-CFTR koriste se za ekscitovane membrane beleženje “patch clamp-om”. Delije se održavaju na 37°C u 5% CO2i 90% vlažnom Dulbecco-vom modifikovanom Eagle-ovom medijumu suplementiranim sa 2 mM glutamina, 10% fetalnim goveđim serumom, 1 x NEAA, β-ME, 1 x pen/strep i 25 mM HEPES u erlenmajerima od 175 cm<2>sa kulturama. Za beleženje prolaska struje kroz višestruke kanale delija simultano, 2500 do 5000 delija se seje na poli-L-lizin-obloženoom staklu i gaji 28 – 48 sati na 27°C pre korišdenja.
[0484] Jedinjenja pronalaska su korisna kao modulatori ATP vezujudih kasetnih transportera. Tabela 3 ispod ilustruje EC50 i relativne efikasnosti određenih primera u tabeli 1. U tabeli 3, jedinjenje broj 433 je jedinjenje prema pronalasku. Sva ostala jedinjenja su komparativna jedinjenja.
[0485] U tabeli 3 ispod, sledede oznake odnose se na:
EC50: "+++" znači <10 uM; "++" znači između 10uM i 25 uM; "+" znači između 25 uM i 60uM.
% Efikasnost: "+" znači < 25%; "++" znači između 25% i 100%; "+++" znači > 100%.
Tabela 3

Claims (10)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde pomenuta kompozicija dalje sadrži:
a) farmaceutski prihvatljiv nosač ili adjuvant; i
b) dodatno sredstvo izabrano između mukolitičkog sredstva, bronhodilatara, antibiotika, antiinfektivnog sredstva, antiinflamatornog sredstva, modulatora cistično fibroznog transmembranskog receptora (CFTR) ili nutricionog sredstva;
2. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, gde je dodatno sredstvo CFTR modulator.
3. Kompozicija prema zahtevu 1, gde je dodatno sredstvo mukolitičko sredstvo.
4. Kompozicija prema zahtevu 1,.gde je dodatno sredstvo bronhodilatator.
5. Kompozicija prema zahtevu 1, gde je dodatno sredstvo antibiotik.
6. Kompozicija prema zahtevu 1, gde je dodatno sredstvo antiinfektivno sredstvo.
7. Kompozicija prema zahtevu 1, gde je dodatno sredstvo antiinflamatrono sredstvo.
8. Kompozicija prema zahtevu 1, gde je dodatno sredstvo nutriciono sredstvo.
9. Jedinjenje N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili
farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid ili njegovu farmaceutski prihvatljvu so i farmaceutski prihvatljiv nosač ili adjuvant;
za upotrebu u lečenju ili ublažavanju ozbiljnosti stanja cistične fibroze kod pacijenta.
10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, što pomenuta kompozicija dalje sadrži:
a) farmaceutski prihvatljiv nosač ili adjuvant; i
b) dodatno sredstvo izabrano uzmeđu modulatora cistično fibroznog transmembranskog receptora (CFTR).
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180153A 2004-06-24 2005-06-24 Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera RS56873B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58267604P 2004-06-24 2004-06-24
US63012704P 2004-11-22 2004-11-22
US63567404P 2004-12-13 2004-12-13
US65821905P 2005-03-03 2005-03-03
US66131105P 2005-03-11 2005-03-11
EP12152224.7A EP2489659B1 (en) 2004-06-24 2005-06-24 Modulators of ATP-binding cassette transporters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56873B1 true RS56873B1 (sr) 2018-04-30

Family

ID=35429349

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180153A RS56873B1 (sr) 2004-06-24 2005-06-24 Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
RS20150171A RS53895B1 (sr) 2004-06-24 2005-06-24 Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
RS20170557A RS56037B1 (sr) 2004-06-24 2005-06-24 Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20150171A RS53895B1 (sr) 2004-06-24 2005-06-24 Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
RS20170557A RS56037B1 (sr) 2004-06-24 2005-06-24 Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera

Country Status (25)

Country Link
US (14) US7495103B2 (sr)
EP (6) EP2502902A3 (sr)
JP (8) JP4947658B2 (sr)
CN (6) CN101006076B (sr)
AU (4) AU2005258320B2 (sr)
BR (2) BR122018075478B8 (sr)
CA (3) CA2881078C (sr)
CY (4) CY1116116T1 (sr)
DK (3) DK2502911T3 (sr)
ES (4) ES2628026T3 (sr)
HR (3) HRP20150277T1 (sr)
HU (3) HUE032540T2 (sr)
IL (9) IL180224A (sr)
LT (3) LT2502911T (sr)
LU (1) LU92761I2 (sr)
ME (3) ME02970B (sr)
MX (3) MX365890B (sr)
NL (1) NL300748I1 (sr)
NZ (6) NZ587551A (sr)
PL (3) PL1773816T3 (sr)
PT (3) PT1773816E (sr)
RS (3) RS56873B1 (sr)
SI (1) SI2489659T1 (sr)
WO (1) WO2006002421A2 (sr)
ZA (1) ZA200700601B (sr)

Families Citing this family (263)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7973169B2 (en) 2003-09-06 2011-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN1925854A (zh) * 2003-11-14 2007-03-07 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atp－结合弹夹转运蛋白调控剂的噻唑和噁唑
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
RS56873B1 (sr) * 2004-06-24 2018-04-30 Vertex Pharma Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
US20140343098A1 (en) * 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7855289B2 (en) * 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US8088928B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
ES2431050T3 (es) 2005-08-04 2013-11-22 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzotiazoles y tiazolopiridinas como moduladores de la sirtuína
US8093401B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
MX2008002019A (es) 2005-08-11 2008-04-16 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica.
KR101561482B1 (ko) 2005-11-08 2015-10-20 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ 결합 카세트 수송체의 헤테로사이클릭 조정제
KR20080074220A (ko) 2005-12-08 2008-08-12 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 키나아제 억제 활성을 갖는 비시클릭 화합물
CA2634113A1 (en) * 2005-12-24 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of abc transporters
CA2635214A1 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
US7691902B2 (en) * 2005-12-28 2010-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
AU2013201426B2 (en) * 2005-12-28 2016-06-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2016219571B2 (en) * 2005-12-28 2018-03-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
EP3219705B1 (en) * 2005-12-28 2020-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of the amorphous form of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
PT2674428T (pt) 2006-04-07 2016-07-14 Vertex Pharma Modeladores de transportadores de cassetes de ligação de atp
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
CA2652072A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
JPWO2008053764A1 (ja) * 2006-10-30 2010-02-25 公立大学法人名古屋市立大学 抗プリオン活性化合物、抗プリオン活性剤及び異常型プリオンタンパク質生成の阻害方法
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8283351B2 (en) * 2007-04-02 2012-10-09 Institute For Oneworld Health Cyclic and acyclic hydrazine derivatives compositions including them and uses thereof
WO2008138123A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Thomas David Y Screening assay to identify correctors of protein trafficking defects
NZ581259A (en) 2007-05-09 2012-07-27 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2008147952A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
BRPI0813176A2 (pt) * 2007-06-15 2014-12-30 Mission Pharma Co Moléculas e composições par ainibir fator edema e adenilil ciclase
TW200916472A (en) * 2007-06-20 2009-04-16 Sirtris Pharmaceuticals Inc Sirtuin modulating compounds
WO2009023509A2 (en) * 2007-08-09 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic combinations useful in treating cftr related diseases
NZ583420A (en) 2007-08-24 2012-06-29 Vertex Pharma Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) cystic fibrosis
CA2699292A1 (en) 2007-09-14 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
EP2201010B1 (en) 2007-09-14 2013-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA2702835A1 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Amide linked modulators of .gamma.-secretase
EP2215066A1 (en) * 2007-11-01 2010-08-11 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Amide derivatives as sirtuin modulators
US20110009381A1 (en) * 2007-11-08 2011-01-13 Sirtis Pharmaceuticals, Inc. Solubilized thiazolopyridines
HUE026334T2 (en) * 2007-11-16 2016-06-28 Vertex Pharma Isokinoline modulators of ATP-binding cassette (ABC) transporters
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
HUE031913T2 (en) 2007-12-07 2017-08-28 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
EP2237768A2 (en) * 2007-12-07 2010-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
NZ585794A (en) 2007-12-07 2012-05-25 Vertex Pharma Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
ES2422741T3 (es) * 2007-12-13 2013-09-13 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
ES2647531T3 (es) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de heteroarilo como moduladores de CFTR
CN101981011B (zh) 2008-03-31 2014-05-07 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的吡啶基衍生物
WO2009131948A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health High-throughput cell-based cftr assay
WO2009131954A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
WO2009131951A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
US20090264433A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Triazine Derivatives
US20100099677A1 (en) * 2008-04-21 2010-04-22 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Thiazole Derivatives
US20090264471A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Triazole Derivatives
EP2278879B1 (en) 2008-04-21 2016-06-15 PATH Drug Solutions Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
US20090270398A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US20100256184A1 (en) * 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
JP2012503005A (ja) * 2008-09-19 2012-02-02 インスティテュート フォア ワンワールド ヘルス イミダゾール誘導体およびトリアゾール誘導体を含む、化合物、組成物ならびに方法。
MX2011003249A (es) * 2008-09-29 2011-05-19 Vertex Pharma Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co.
CN102227430A (zh) 2008-10-23 2011-10-26 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂
AU2009308241B2 (en) * 2008-10-23 2016-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluoromethyl) phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
JP5645833B2 (ja) * 2008-10-23 2014-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の修飾因子
HRP20150288T1 (hr) 2008-11-06 2015-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatori atp-vezujuä†ih kasetnih transportera
UA104876C2 (uk) * 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
WO2010071853A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Thiazolopyridine sirtuin modulating compounds
WO2010078103A1 (en) * 2008-12-30 2010-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI461197B (zh) * 2009-03-12 2014-11-21 2-mercaptoquinoline-3-carboxamide as a KCNQ2 / 3 modifier
NZ595151A (en) 2009-03-20 2013-11-29 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
PT2408750E (pt) * 2009-03-20 2015-10-15 Vertex Pharma Processo para a produção de modeladores do regulador de condutância transmembranar da fibrose cística
US8511216B2 (en) * 2009-03-30 2013-08-20 Kanzaki Kokyukoki Mfg. Co., Ltd. Hydraulic actuator unit
US8343976B2 (en) * 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
US8703808B2 (en) 2009-06-23 2014-04-22 Centre National De La Recherche Scientifique Use of derivatives of indoles for the treatment of cancer
EP2266562A1 (en) * 2009-06-23 2010-12-29 Centre National de la Recherche Scientifique Use of derivatives of indoles for the treatment of cancer
JP5793496B2 (ja) * 2009-09-17 2015-10-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ アザ二環式化合物を調製するプロセス
WO2011050325A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
MX2012004790A (es) * 2009-10-23 2013-02-01 Vertex Pharma Proceso para preparar moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica.
US8389727B2 (en) * 2009-10-23 2013-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-(4-(7-Azabicyclo[2.2.1]Heptan-7-yl)-2-Trifluoromethyl)Phenyl)-4-Oxo-5-(Trifluoromethyl)-1,4-Dihydroquinoline-3-Carboxamide
WO2011069298A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cyclopropane indolinone derivatives
AU2011227021A1 (en) 2010-03-19 2012-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
WO2011123693A1 (en) * 2010-04-02 2011-10-06 Senomyx, Inc. Sweet flavor modifier
ME02446B (me) 2010-04-07 2016-09-20 Vertex Pharma Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeve kiseline
LT3150198T (lt) 2010-04-07 2021-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoinės rūgšties farmacinė kompozicija ir jos įvedimas
JP2013525371A (ja) 2010-04-22 2013-06-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロアルキルカルボキサミド−インドール化合物の製造方法
EP3138563A1 (en) 2010-04-22 2017-03-08 Vertex Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CA2796646A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
EP2560650A1 (en) 2010-04-22 2013-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
AR081920A1 (es) 2010-05-20 2012-10-31 Vertex Pharma Procesos de produccion de moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica
AU2011255237A1 (en) 2010-05-20 2012-11-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
WO2012011548A1 (ja) * 2010-07-23 2012-01-26 国立大学法人 東京大学 含窒素複素環誘導体
JP5926731B2 (ja) * 2010-09-14 2016-05-25 インスティト ビオ ハイミ イ ビオフィスキ パン 変異ｃｆｔｒタンパク質の修飾因子としての化合物及びｃｆｔｒタンパク質異常に関連する病気の治療へのその使用
AU2015201409B2 (en) * 2010-09-14 2016-11-03 Instytut Biochemii I Biofizyki Pan Compounds as modulators of a mutant CFTR protein and their use for treating diseases associated with CFTR protein malfunction
US8802700B2 (en) * 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
MX349159B (es) * 2011-05-18 2017-07-14 Concert Pharmaceuticals Inc Derivados deuterados de ivacaftor.
CN102816175B (zh) * 2011-06-09 2015-12-16 上海汇伦生命科技有限公司 一种杂环并吡啶酮类化合物,其中间体、制备方法和用途
MX336378B (es) 2011-08-12 2016-01-15 Senomyx Inc Modificador del sabor dulce.
AU2012332225A1 (en) 2011-11-02 2014-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (N- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl] - 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - ca rboxamide) for treating CFTR mediated diseases
CA2852991C (en) 2011-11-08 2019-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
CN108066306B (zh) 2012-01-25 2021-09-07 沃泰克斯药物股份有限公司 药物制剂及其制备方法
EP2819670A1 (en) 2012-02-27 2015-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CA2869847A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
WO2013185112A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceuticl compositions for the treatment of cftr -mediated disorders
HK1209318A1 (en) 2012-07-16 2016-04-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
US10092574B2 (en) 2012-09-26 2018-10-09 Valorisation-Recherche, Limited Partnership Inhibitors of polynucleotide repeat-associated RNA foci and uses thereof
WO2015042685A1 (en) * 2013-09-25 2015-04-02 Valorisation-Recherche Inhibitors of polynucleotide repeat-associated rna foci and uses thereof
SMT202500078T1 (it) 2012-11-02 2025-03-12 Vertex Pharma Composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie mediate da cftr
JP6146990B2 (ja) * 2012-11-16 2017-06-14 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
WO2014078842A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated cftr potentiators
CN109364075B (zh) * 2012-11-21 2021-10-29 顶点制药（欧洲）有限公司 氘化cftr增效剂
CN103044263A (zh) * 2013-01-14 2013-04-17 中国药科大学 一种治疗囊性纤维化药物的中间体的制备方法
EP2951158B1 (en) 2013-01-31 2019-05-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of ivacaftor and solvates thereof
US9573902B2 (en) 2013-02-15 2017-02-21 Laurus Labs Private Ltd. Process for the preparation of Ivacaftor and its intermediates
BR112015023328A2 (pt) 2013-03-13 2017-07-18 Flatley Discovery Lab compostos de piridazinona e métodos para o tratamento de fibrose cística
US9944700B2 (en) 2013-03-13 2018-04-17 Novartis Ag Notch2 binding molecules for treating respiratory diseases
WO2014167326A1 (en) * 2013-04-09 2014-10-16 Cresset Biomolecular Discovery Ltd The local treatment of inflammatory ophthalmic diseases
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
CA2918814C (en) * 2013-07-23 2021-10-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives and use thereof as factor xia/plasma
NZ720958A (en) 2013-11-12 2022-02-25 Vertex Pharma Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
CA2927661A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Apotex Inc. Solid forms of ivacaftor and processes for the preparation thereof
WO2015128882A2 (en) * 2014-02-27 2015-09-03 Msn Laboratories Private Limited Crystalline forms of n-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide and process for the preparation thereof
HUE039062T2 (hu) 2014-04-15 2018-12-28 Vertex Pharma Gyógyszerészeti készítmények cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor által mediált betegségek kezelésére
EP2932966A1 (en) 2014-04-16 2015-10-21 Novartis AG Gamma secretase inhibitors for treating respiratory diseases
DK3231444T3 (da) 2014-05-12 2020-03-16 Verona Pharma Plc Ny behandling
EP3146313A4 (en) * 2014-05-23 2018-02-14 Université Laval Fluorescent nanosensors and uses thereof
US10138232B2 (en) * 2014-06-03 2018-11-27 Novartis Ag Naphthyridinedione derivatives
AR101196A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Compuestos de pirimidina sustituidos
AR101198A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Pirimidinas 2,5-sustituidas como inhibidores de pde4b
AR101704A1 (es) 2014-08-28 2017-01-04 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos heterocíclicos fusionados
GB201415381D0 (en) 2014-08-29 2014-10-15 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
MX2017004543A (es) 2014-10-06 2017-10-04 Vertex Pharma Moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quística.
US9701639B2 (en) 2014-10-07 2017-07-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2016069891A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Abbvie Inc. Substituted tetrahydropyrans and method of use
BR112017008738B1 (pt) 2014-11-07 2021-06-15 Firmenich Incorporated Ácidos 4-amino-5-(ciclohexilóxi)quinolina-3-carboxílicos substituídos como modificadores de sabores adoçantes
PT3221692T (pt) 2014-11-18 2021-09-10 Vertex Pharma Processo de realização de testagem de alta produtividade por cromatografia líquida de alta eficiência
CA2976449C (en) 2015-02-11 2022-08-09 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Benzenesulfonamide upregulators of npc1 for neimann-pick disease and other lysosomal storage disorders
GB201504878D0 (en) 2015-03-23 2015-05-06 Algipharma As Use of alginate oligomers and CFTR modulators in the treatment of conditions associated with CFTR dysfuntion
WO2016181414A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the synthesis of ivacaftor and related compounds
US10512636B2 (en) 2015-05-29 2019-12-24 Emory University 3-(phenyl)-N-(4-phenoxybenzyl)-1,2,4-oxadiazole-5-carboxamide compounds for the management of CFTR protein mediated diseases
EP4272820A3 (en) 2015-05-29 2024-01-03 Emory University 2-amino-n'-benzylideneacetohydrazides and derivatives for the management of cftr protein mediated diseases
RU2017146661A (ru) 2015-06-02 2019-07-15 Эббви С.А.Р.Л. Замещенные пиридины и способ их применения
US9840513B2 (en) 2015-07-16 2017-12-12 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tricyclics and method of use
CN105130872B (zh) * 2015-08-25 2018-01-30 江西师范大学 一种3位三氟甲基取代吲哚的制备方法
WO2017037672A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Laurus Labs Private Limited Processes for the preparation of ivacaftor
EP3352758A2 (en) 2015-09-25 2018-08-01 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated cftr potentiators
WO2017060779A1 (en) 2015-10-06 2017-04-13 Optimus Drugs (P) Limited Industrial process for making an ivacaftor and its intermediates
GB201517639D0 (en) 2015-10-06 2015-11-18 Algipharma As Use of alginate oligomers to treat or prevent microbial overgrowth in the intestinal tract
TW201735769A (zh) 2015-10-09 2017-10-16 盧森堡商艾伯維公司 經取代之吡唑并［３，４－ｂ］吡啶－６－羧酸及使用方法
US9890158B2 (en) 2015-10-09 2018-02-13 Abbvie S.Á.R.L. N-sulfonylated pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxamides and method of use
JP2018529707A (ja) 2015-10-09 2018-10-11 アッヴィ・エス・ア・エール・エル 嚢胞性線維症の処置のための新規な化合物
CN109071542B (zh) 2016-02-19 2021-07-20 凤凰分子设计公司 可用作rsk抑制剂的羧酰胺衍生物
HUP1600271A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftor és Lumacaftor sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadható készítményei
US10206915B2 (en) 2016-04-25 2019-02-19 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of Ivacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600269A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Lumacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyászati készítményei
US10383865B2 (en) 2016-04-25 2019-08-20 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical combination composition comprising complex formulations of Ivacaftor and Lumacaftor and their salts and derivatives, process for their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US10376501B2 (en) 2016-04-25 2019-08-13 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of lumacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600270A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadott készítményei
CA3016303A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Abbvie S.A.R.L. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein
WO2017208253A2 (en) 2016-05-30 2017-12-07 Council Of Scientific & Industrial Research An improved process for the synthesis of ivacaftor
US10138227B2 (en) 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
CN105884628B (zh) * 2016-06-06 2018-06-29 上海工程技术大学 2,4-二叔丁基-5-氨基酚的制备方法
CN106046376B (zh) * 2016-06-16 2019-02-22 上海交通大学 含叔丁基b′b2型三胺单体和其超支化聚酰亚胺及制备方法
PT3519401T (pt) 2016-09-30 2021-12-27 Vertex Pharma Modulador de regulador de condutância transmembranar de fibrose quística, composições farmacêuticas, métodos de tratamento e processo para fazer o modulador
US9981910B2 (en) 2016-10-07 2018-05-29 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US10399940B2 (en) 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
WO2018107100A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
WO2018116185A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 AbbVie S.à.r.l. Deuterated cftr modulators and methods of use
JP2017105824A (ja) * 2017-02-10 2017-06-15 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
TW201831471A (zh) 2017-02-24 2018-09-01 盧森堡商艾伯維公司 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法
CN108623561B (zh) * 2017-03-24 2025-04-01 中国海洋大学 一种制备哌尼诺酸化合物的方法
US20180280349A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations
US11253509B2 (en) 2017-06-08 2022-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AU2018304168B2 (en) 2017-07-17 2023-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AR112467A1 (es) 2017-08-02 2019-10-30 Vertex Pharma Procesos para preparar compuestos
WO2019028456A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Axial Biotherapeutics, Inc. INHIBITORS OF MICROBIAL INDUCED AMYLOID FORMATION
US10988454B2 (en) 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
CA3078504A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Ohio State Innovation Foundation Bicyclic peptidyl inhibitors
CA3078230A1 (en) * 2017-10-06 2019-04-11 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods for increasing cftr activity
IL273831B2 (en) 2017-10-19 2024-10-01 Vertex Pharma Crystalline forms and compositions of cftr modulators
KR102720000B1 (ko) 2017-12-01 2024-10-21 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막관통 조절 인자의 제조 방법
EP3720849A2 (en) 2017-12-08 2020-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MX2020006115A (es) 2017-12-13 2020-11-09 Praxis Biotech LLC Inhibidores de la vía de respuesta al estrés integrada.
WO2019136314A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 The Curators Of The University Of Missouri Compounds and methods for treatment of cystic fibrosis
EP3746105A4 (en) 2018-01-29 2022-05-18 Ohio State Innovation Foundation CYCLIC PEPTIDYLIN HIBITORS OF THE CAL-PDZ-BINDING DOMAIN
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
ES2939775T3 (es) 2018-02-15 2023-04-26 Vertex Pharma Macrociclos como moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, composiciones farmacéuticas de los mismos, su uso en el tratamiento de la fibrosis quística, y procesos para elaborarlos
WO2019193062A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Abbvie S.Á.R.L Substituted pyrrolidines and their use
WO2019200246A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
MX2020013269A (es) 2018-06-05 2021-02-18 Praxis Biotech LLC Inhibidores de la vía de respuesta al estrés integrada.
JP6654223B2 (ja) * 2018-08-13 2020-02-26 バーテックス ファーマシューティカルズ （ヨーロッパ） リミテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
CN111056950A (zh) * 2018-10-16 2020-04-24 广东石油化工学院 一种制备3’,4’-二氯-2-氨基联苯的方法
WO2020158870A1 (ja) * 2019-01-30 2020-08-06 学校法人慶應義塾 パーキンソン病治療薬
JP2022520382A (ja) 2019-02-11 2022-03-30 フェニックス モレキュラー デザインズ Ｒｓｋ阻害剤の結晶形態
AR118555A1 (es) 2019-04-03 2021-10-20 Vertex Pharma Agentes moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
CZ309045B6 (cs) * 2019-04-08 2021-12-22 Univerzita Palackého v Olomouci Způsob přípravy 6-amino-2,3-difluorbenzonitrilu
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
US12303502B2 (en) 2019-04-18 2025-05-20 Kinedexe UK Limited Oral liquid composition comprising ivacaftor
US11345691B2 (en) 2019-06-03 2022-05-31 AbbVie Global Enterprises Ltd. Prodrug modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
CN114466654A (zh) * 2019-06-12 2022-05-10 普拉西斯生物技术有限责任公司 整合应激反应通路调节剂
TW202115014A (zh) 2019-07-12 2021-04-16 美商奧佛麥德公司 用於治療囊腫纖維化之化合物
AU2020328028B2 (en) 2019-08-14 2025-03-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of CFTR modulators
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
AU2020328568A1 (en) 2019-08-14 2022-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4058434A1 (en) 2019-11-12 2022-09-21 Genzyme Corporation 6-membered heteroarylaminosulfonamides for treating diseases and conditions mediated by deficient cftr activity
WO2021113806A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
WO2021113809A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
CN111012782B (zh) * 2019-12-27 2023-08-04 郑州大学第一附属医院 一种g蛋白偶联受体gpr84抑制剂及其应用
WO2022013360A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ivacaftor
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
KR20230051216A (ko) 2020-08-13 2023-04-17 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Cftr 조절제의 결정질 형태
AU2021329507A1 (en) 2020-08-20 2023-03-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for treating respiratory diseases characterized by mucus hypersecretion
IL301122A (en) * 2020-09-11 2023-05-01 Univ California Compositions and methods for treating muscular dystrophies
EP3970718A1 (en) 2020-09-18 2022-03-23 Charité - Universitätsmedizin Berlin New medical use of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (cftr) modulators
EP4225765A2 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076627A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CR20230197A (es) 2020-10-07 2023-07-06 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
IL301755A (en) 2020-10-07 2023-05-01 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076628A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230373974A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076620A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230382924A1 (en) 2020-10-07 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076626A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230365587A1 (en) 2020-10-07 2023-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US12324802B2 (en) 2020-11-18 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MX2023006770A (es) 2020-12-10 2023-08-14 Vertex Pharma Metodos de tratamiento para fibrosis quistica.
US20220213041A1 (en) 2021-01-06 2022-07-07 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein and Methods of Use
US20220211692A1 (en) 2021-01-06 2022-07-07 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein and Methods of Use
CN113149881B (zh) * 2021-03-04 2022-07-19 宁波大学 一种手性衍生化试剂及其制备方法和应用
CN113461612B (zh) * 2021-07-20 2022-10-14 上海应用技术大学 一种喹诺酮类端锚聚合酶2抑制剂及其制备方法和应用
CN113683590B (zh) * 2021-08-23 2023-05-09 南京大学 具有阿扎菲酮结构的偶联试剂及其在制备多肽、蛋白质偶联物中的应用
EP4396176A1 (en) 2021-09-03 2024-07-10 Genzyme Corporation Indole compounds and uses thereof in the treatement of cystic fibrosis
EP4396179A1 (en) 2021-09-03 2024-07-10 Genzyme Corporation Indole compounds and methods of use
WO2023044556A1 (en) 2021-09-24 2023-03-30 Enveric Biosciences Canada Inc. Aminated psilocybin derivatives and methods of using
WO2023150237A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
EP4472983A1 (en) 2022-02-03 2024-12-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing and crystalline forms of (6a,12a)-17-amino-12-methyl-6,15-bis(trifluoromethyl)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[ 12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol
AU2023218262A1 (en) 2022-02-08 2024-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4479138A1 (en) 2022-02-14 2024-12-25 Accent Therapeutics, Inc. Inhibitors of rna helicase dhx9 and uses thereof
GEAP202516620A (en) 2022-04-06 2025-04-10 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2023273614A1 (en) 2022-05-16 2024-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AU2023272562A1 (en) 2022-05-16 2024-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation
US20260034064A1 (en) 2022-08-04 2026-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for the treatment of cftr-mediated diseases
EP4321162A1 (en) 2022-08-08 2024-02-14 Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) Antiviral agents for the treatment of infections by coronaviruses
EP4335434A1 (en) 2022-08-17 2024-03-13 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions comprising ivacaftor
CN115353478B (zh) * 2022-08-17 2023-10-27 南京工业大学 一种吲哚类化合物的制备方法
WO2024054851A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocyclic compounds, compositions and methods of using thereof
KR20250091331A (ko) 2022-09-07 2025-06-20 시오나 테라퓨틱스 인크. 거대환식 화합물, 조성물, 및 이의 사용 방법
WO2024054845A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocycic compounds, compositions, and methods of using thereof
WO2024056791A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of macrocyclic cftr modulators with cftr correctors and / or cftr potentiators
CA3267795A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd MACROCYCLICAL CFTR MODULATORS
CN115961298B (zh) * 2022-12-31 2024-10-01 广西师范大学 一种电化学介导乙烯基苯胺与醇合成2，3-二烷氧基取代吲哚啉化合物、合成方法及应用
CN116082163B (zh) * 2023-01-06 2023-10-13 河北凡克新材料有限公司 一种3’,4’-二氟-2’-胺基联苯的制备方法
WO2025076235A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2025076240A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2025132358A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of infectious diseases
WO2025166342A1 (en) 2024-02-04 2025-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination of vanzacaftor, tezacaftor, deutivacaftor for use in treating cystic fibrosis
WO2025186214A1 (en) 2024-03-05 2025-09-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators
WO2026006653A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination comprising exacaftor/tezacaftor/ivacaftor for use in treating cystic fibrosis where the patient has at least one cftr mutation

Family Cites Families (332)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US574471A (en) * 1897-01-05 Corn-harvester
DE279887C (sr)
FR960299A (sr) 1950-04-15
US3812094A (en) * 1964-11-05 1974-05-21 Pennwalt Corp Tertiary aliphatic alpha-(imido)azo compounds
US5874424A (en) 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US3524858A (en) * 1967-05-18 1970-08-18 Warner Lambert Pharmaceutical 1,4 - dihydro-1-substituted alkyl-6,7-methylenedioxy - 4 - oxoquinoline-3-carboxylic acid
US3443939A (en) * 1967-07-24 1969-05-13 Polaroid Corp Differential mobility of color moiety in color transfer
DE1908548A1 (de) 1968-02-29 1970-11-05 Warner Lambert Co Chinolinderivate
BE757639A (fr) 1969-10-17 1971-04-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la cephalosporine et procede de preparation
AT308173B (de) * 1970-02-03 1973-06-25 Maurer Friedrich Soehne Überbrückungsvorrichtung für Dehnungsfugen in Brücken od. dgl.
JPS5146719B2 (sr) * 1972-06-29 1976-12-10
US4110355A (en) * 1972-12-26 1978-08-29 Polaroid Corporation Anthraquinone compounds useful in photographic processes
US3931145A (en) 1972-12-27 1976-01-06 Gaf Corporation Keto-amido containing phenylazophenyl dyestuffs
GB1433774A (en) 1973-02-26 1976-04-28 Allen & Hanburys Ltd Heterocyclic compounds apparatus for conveying articles
GB1433151A (en) * 1973-04-05 1976-04-22 Allen & Hanburys Ltd Benzo-ij-quinolizines
FR2281761A1 (fr) 1974-08-13 1976-03-12 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2324304A2 (fr) 1975-09-22 1977-04-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2340092A2 (fr) 1976-02-09 1977-09-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2340735A1 (fr) 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
US4221779A (en) 1977-06-28 1980-09-09 Graham Neil B Pharmaceutical composition for treating tropical diseases
DE2808070A1 (de) 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
FR2443467A1 (fr) * 1978-12-08 1980-07-04 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
US4312870A (en) 1979-06-21 1982-01-26 Ciba-Geigy Corporation Pyrazoloquinolines
JPS56110612A (en) 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Readily disintegrable and absorbable compression molded article of slightly soluble drug
US4390541A (en) * 1980-12-19 1983-06-28 Lilly Industries Limited Quinolone derivatives and their use in a method of controlling an immediate hypersensitivity disease
HU190796B (en) 1981-06-12 1986-11-28 Roussel Uclaf,Fr Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives
FR2509728A1 (fr) * 1981-07-17 1983-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
US5281612A (en) 1982-09-09 1994-01-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents
US4638067A (en) 1982-09-09 1987-01-20 Warner-Lambert Co. Antibacterial agents
FR2537140B1 (fr) 1982-12-07 1986-07-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 4-hydroxy-3-quinoleine carboxamide, leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant
SU1360584A3 (ru) 1983-08-12 1987-12-15 Варнер-Ламберт Компани (Фирма) Способ получени нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединени кислоты
US4845105A (en) 1984-10-30 1989-07-04 Roussel Uclaf 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity
EP0180548B1 (de) * 1984-11-01 1989-06-28 Ciba-Geigy Ag Gegen Lichteinwirkung stabilisierte Ueberzugsmittel
JPH0620877B2 (ja) * 1986-04-23 1994-03-23 トヨタ自動車株式会社 車両の加速スリツプ制御方法
US4687539A (en) 1986-10-29 1987-08-18 International Business Machines Corp. End point detection and control of laser induced dry chemical etching
DE3702393A1 (de) 1987-01-28 1988-08-11 Bayer Ag 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel
DD279887A1 (de) 1987-07-03 1990-06-20 Inst Pharmakologische Forschun Verfahren zur herstellung von d-alpha-(4(1h)-1,5-naphthyridon-3-carboxamido)-benzylpenicillin und anderen beta-lactamantibiotika
US4777252A (en) 1987-08-13 1988-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
DE3827253A1 (de) 1987-08-20 1989-03-02 Sandoz Ag Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen
DE3731516A1 (de) 1987-09-18 1989-03-30 Bayer Ag N-aryl-stickstoffheterocyclen
DE3811341A1 (de) 1987-10-09 1989-04-27 Bayer Ag In 7-stellung c-verknuepfte chinolon- und 1,8-naphthyridin-4-on-carbonsaeure und ein verfahren zu ihrer herstellung
JPH01116431A (ja) 1987-10-30 1989-05-09 Saginomiya Seisakusho Inc 複合力試験機における相互干渉補正方法
US4786644A (en) * 1987-11-27 1988-11-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinolinecarboxamide
DE3808117A1 (de) 1988-03-11 1989-09-21 Bayer Ag N-cyclopropylaniline und deren verwendung in verfahren zur herstellung von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und deren derivaten
DE3808118A1 (de) 1988-03-11 1989-09-21 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und deren derivaten
DE3816119A1 (de) 1988-05-11 1989-11-23 Bayer Ag 7-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
JPH01287066A (ja) 1988-05-13 1989-11-17 Fujimoto Seiyaku Kk 新規なアントラニル酸誘導体
DK273689A (da) 1988-06-06 1989-12-07 Sanofi Sa 4-amino-3-carboxyquinoliner og -naphthyridiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse deraf i laegemidler
DE3827221A1 (de) 1988-08-11 1990-02-15 Bayer Ag Substituierte n-phenyl-stickstoff- bzw. stickstoff-schwefel-heterocyclen, verfahren sowie entsprechende heterocyclische phenolderivate, phenyliso(thio)cyanate und -carbamate als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre verwendung in herbiziden und pflanzenwuchsregulierenden mitteln
US5491139A (en) 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
DE3903799A1 (de) * 1989-02-09 1990-08-16 Bayer Ag N-aryl-stickstoffheterocyclen
JPH0334977A (ja) 1989-06-29 1991-02-14 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd イミダゾリルベンゾラクタム化合物
DE3924052A1 (de) * 1989-07-21 1991-01-24 Bayer Ag N- (indol-6-yl)-heterocyclen
GB2236751B (en) 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US5254135A (en) * 1989-10-20 1993-10-19 L'oreal Methods for dyeing keratinous fibres with aminoindoles, compositions and devices for use
LU87611A1 (fr) * 1989-10-20 1991-05-07 Oreal Composition tinctoriale pour fibres keratiniques contenant des precurseurs de colorants par oxydation et des coupleurs amino indoliques,procedes de teinture mettant en oeuvre ces compositions et composes nouveaux
FR2659552B2 (fr) * 1989-10-20 1994-11-04 Oreal Procede de teinture des fibres keratiniques avec des aminoindoles, composition et dispositif de mise en óoeuvre.
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
FR2662713B1 (fr) * 1990-05-29 1994-04-08 Oreal Procede de teinture de fibres keratiniques avec un aminoindole associe a un derive quinonique.
DE4017516A1 (de) 1990-05-31 1991-12-05 Wella Ag Oxidationshaarfaerbemittel mit einem gehalt an 3-aminophenol-derivaten, verfahren zum oxidativen faerben von haaren sowie neue 3-aminophenol-derivate
US5409503A (en) 1990-05-31 1995-04-25 Wella Aktiengesellschaft Oxidation hair dye with a content of 5-aminophenyl derivatives, process for oxidative dyeing of hair and new 5-aminophenol derivatives
DE4026530A1 (de) 1990-08-22 1992-02-27 Basf Ag Synergistische mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
US5175151A (en) 1990-09-07 1992-12-29 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
EP0549729B1 (en) 1990-09-07 1997-12-17 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
WO1992004328A1 (en) 1990-09-07 1992-03-19 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
JPH04171521A (ja) 1990-11-05 1992-06-18 Fujitsu Ltd タッチパネル
IL100917A0 (en) 1991-02-16 1992-11-15 Fisons Plc Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2065106A1 (en) 1991-04-04 1992-10-05 Junichi Fukawa Silver halide photographic light-sensitive material and photographic product for film-making process
US5938792A (en) * 1991-04-18 1999-08-17 L'oreal Process for dyeing keratinous fibers with aminoindoles and oxidation dye precursors at basic Ph's and dyeing agents
FR2675380A1 (fr) * 1991-04-18 1992-10-23 Oreal Procede de teinture des fibres keratiniques avec des aminoindoles, a ph basique, compositions mises en óoeuvre et nouveaux composes.
GB9108547D0 (en) 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
CA2075154A1 (en) 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
JPH05345780A (ja) 1991-12-24 1993-12-27 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤
JPH05184185A (ja) 1991-12-27 1993-07-23 Copal Electron Co Ltd Ｄｃブラシレスモータ速度制御方法
JPH05231760A (ja) 1992-02-24 1993-09-07 Sanyo Electric Co Ltd 冷蔵庫の温度制御装置
WO1993023040A1 (en) 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. 17-ethers and thioethers of 4-aza-steroids
EP0649306B1 (en) 1992-05-20 2001-01-10 Merck & Co. Inc. Ester derivatives of 4-aza-steroids
JPH0672979A (ja) 1992-06-08 1994-03-15 Hiroyoshi Hidaka アミノベンジル誘導体
US5352690A (en) 1992-07-01 1994-10-04 Eli Lilly And Company 1,2,4-trioxygenated benzene derivatives useful as leukotriene antagonists
DE69310367T2 (de) 1992-07-10 1997-08-14 Glaxo Lab Sa Anilide-derivate
US5322847A (en) 1992-11-05 1994-06-21 Pfizer Inc. Azabenzimidazoles in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
JPH06171521A (ja) 1992-12-07 1994-06-21 Mitsubishi Motors Corp 油圧パワーステアリング装置
WO1994014797A1 (en) 1992-12-23 1994-07-07 Smithkline Beecham Corporation Quinoline compounds and the treatment of leucotriene related diseases therewith
JPH06278180A (ja) 1993-03-26 1994-10-04 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 型盤開限度ストッパ装置
US5750754A (en) 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
JP3760474B2 (ja) 1993-04-22 2006-03-29 ダイキン工業株式会社 電気エネルギーを発生させる方法、装置およびそれに用いるｎ−ｆ結合を有する化合物
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
JPH0733729A (ja) 1993-07-26 1995-02-03 Kirin Brewery Co Ltd Ｎ−シアノ−ｎ′−置換−アリールカルボキシイミダミド化合物の製造法
JPH0782498A (ja) 1993-09-17 1995-03-28 Fuji Photo Film Co Ltd ビスアゾ化合物
GB9420590D0 (en) 1993-10-22 1994-11-30 Zeneca Ltd Pyridazino quinoline compounds
JPH07179407A (ja) 1993-11-12 1995-07-18 Green Cross Corp:The 新規縮合環系化合物またはその塩、およびその医薬用途
JP3319838B2 (ja) 1993-11-12 2002-09-03 本田技研工業株式会社 車両のトラクション制御装置
AU7706394A (en) 1994-02-25 1995-09-11 Arrieta Munguia, Judith Marcia Quinolonylcarboxamidocephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2720397B1 (fr) 1994-05-24 1996-08-23 Laphal Laboratoires Sa Nouveaux oxathiolanes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui en renferment.
ITMI941099A1 (it) 1994-05-27 1995-11-27 Smithkline Beecham Farma Derivati chinolinici
SK282721B6 (sk) 1994-05-27 2002-11-06 Smithkline Beecham S.P.A. Nepeptidové NK3 antagonistické látky, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
EP0705835A1 (de) 1994-09-01 1996-04-10 Ciba-Geigy Ag Oxa- oder thiaaliphatisch überbrückte Chinoxalin-2,3-dione
WO1996015099A1 (en) 1994-11-09 1996-05-23 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
JP3556982B2 (ja) 1994-12-15 2004-08-25 小島プレス工業株式会社 ラゲ−ジトレイ
WO1996019239A1 (en) 1994-12-21 1996-06-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Solid composition with improved solubility and absorbability
GB9501567D0 (en) 1995-01-26 1995-03-15 Pharmacia Spa Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
JPH08301849A (ja) 1995-05-01 1996-11-19 Takeda Chem Ind Ltd ヘテロ環化合物およびその製造法
JPH0971534A (ja) 1995-06-26 1997-03-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
DE19601142A1 (de) 1995-07-13 1997-01-16 Agfa Gevaert Ag Verfahren zur Erzeugung eines farbigen Bildes
DK0841929T3 (da) 1995-08-02 2003-09-01 Darwin Discovery Ltd Quinoloner og deres terapeutiske anvendelse
WO1997004775A1 (en) 1995-08-02 1997-02-13 Chiroscience Limited Quinolones and their therapeutic use
US5721474A (en) 1995-08-11 1998-02-24 Samsung Electronics Co., Ltd. Method and apparatus for preventing excessive current flow in a motor
DE19532235A1 (de) 1995-08-31 1997-03-06 Keppler Bernhard K Priv Doz Dr An Phosphonsäuren gekoppelte antibakteriell wirksame Verbindungen zur Therapie von Infektionen im Bereich des Knochens
ATE223902T1 (de) 1995-10-19 2002-09-15 Takeda Chemical Industries Ltd Chinolinderivate als gnrh antagonisten
GB9526546D0 (en) * 1995-12-23 1996-02-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
CA2242598A1 (en) * 1996-02-21 1997-08-28 John Gary Montana Quinolones and their therapeutic use
US6215016B1 (en) 1996-03-27 2001-04-10 Toray Industries, Inc. Ketone derivatives and medical application thereof
DE19615262A1 (de) 1996-04-18 1997-10-23 Bayer Ag Heteroverknüpfte Phenylglycinolamide
JP2000510866A (ja) 1996-05-20 2000-08-22 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド Ｔｎｆとｐｄｅ―ｉｖのインヒビターとしてのキノリンスルホンアミド
EP0952832B1 (en) 1996-05-20 2008-08-27 Darwin Discovery Limited Quinoline carboxamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
JP2000514048A (ja) 1996-06-20 2000-10-24 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 薬理学的活性調製物を提供するための化合物および方法ならびにそれらの使用
JP2000515527A (ja) 1996-07-23 2000-11-21 ニューロジェン・コーポレーション 特定のアミド―およびアミノ―置換ベンジルアミン誘導体；新種の神経ペプチドｙ１特異的リガンド
GB9717576D0 (en) * 1997-08-19 1997-10-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US6069151A (en) 1996-11-06 2000-05-30 Darwin Discovery, Ltd. Quinolines and their therapeutic use
DE19651099A1 (de) 1996-12-09 1998-06-10 Consortium Elektrochem Ind Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung
DE19654147A1 (de) * 1996-12-23 1998-06-25 Basf Ag Verwendung von Aminoisothiazolen als Mikrobizide
WO1998031226A1 (de) 1997-01-15 1998-07-23 Novartis Ag Herbizides mittel
US5948814A (en) 1997-02-20 1999-09-07 The Curators Of The University Of Missouri Genistein for the treatment of cystic fibrosis
ZA986594B (en) 1997-07-25 1999-01-27 Abbott Lab Urokinase inhibitors
US6258822B1 (en) 1997-08-06 2001-07-10 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
DK0901786T3 (da) 1997-08-11 2007-10-08 Pfizer Prod Inc Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed
ES2192781T3 (es) 1997-08-26 2003-10-16 Aventis Pharma Inc Composicion farmaceutica para combinacion de piperidinoalcanol y un descongestivo.
US6429207B1 (en) 1997-11-21 2002-08-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
DE1049664T1 (de) 1997-12-22 2001-05-03 Bayer Corp., Pittsburgh Hemmung der raf-kinase unter verwendung von symmetrisch und unsymmetrisch substituierten harnstoffen
CN1300279A (zh) * 1998-03-12 2001-06-20 诺沃挪第克公司 蛋白质酪氨酸磷酸酶的调节物
WO1999046237A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases
ATE308546T1 (de) * 1998-03-12 2005-11-15 Novo Nordisk As Modulatoren der protein tyrosin phosphatase (ptpases)
WO1999046267A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
DE19818614A1 (de) 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue substituierte Amide, deren Herstellung und Anwendung
JP2000016982A (ja) 1998-06-30 2000-01-18 Kumiai Chem Ind Co Ltd キノリン誘導体及びこれを有効成分とする除草剤
US6133285A (en) 1998-07-15 2000-10-17 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
US6444617B1 (en) 1998-07-28 2002-09-03 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Fused-heterocycle dicarboxylic acid diamide derivatives or salts thereof, herbicide and usage thereof
AU751873B2 (en) 1998-08-03 2002-08-29 Merck Serono Sa Process for the synthesis of (1H)-benzo(C)quinolizin-3-ones derivatives
US7001770B1 (en) 1998-10-15 2006-02-21 Canji, Inc. Calpain inhibitors and their applications
FR2786483B1 (fr) 1998-12-01 2001-02-16 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation de 4-hydroxyquinoleines et/ou formes tautomeres
US6248736B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
US6248739B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company Quinolinecarboxamides as antiviral agents
EP1033364B1 (en) 1999-03-01 2005-02-23 Pfizer Products Inc. Cyano containing oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands
JP2000256358A (ja) 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
CA2371472A1 (en) 1999-05-06 2000-11-16 Neurogen Corporation Substituted 4-oxo-quinoline-3-carboxamides: gaba brain receptor ligands
CO5200844A1 (es) 1999-09-17 2002-09-27 Novartis Ag Una combinacion que comprende nateglinida y cuando por menos otro compuesto antidiabetico usada para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con dibetes
PL199781B1 (pl) 1999-10-25 2008-10-31 Active Biotech Ab Nowe związki pochodne chinoliny, zastosowanie związków pochodnych chinoliny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania
SE0002320D0 (sv) 1999-10-25 2000-06-21 Active Biotech Ab Malignant tumors
DE19951671A1 (de) 1999-10-27 2001-05-03 Basf Ag 2-(4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionssäure-Natriumsalz und seine Verwendung als Endothelinantagonist
ATE312820T1 (de) * 1999-10-28 2005-12-15 Trine Pharmaceuticals Inc Pumpeninhibitoren zur freisetzung von medikamenten
JP2001199965A (ja) * 1999-11-08 2001-07-24 Sankyo Co Ltd 含窒素複素環誘導体
AU1302301A (en) * 1999-11-08 2001-06-06 Sankyo Company Limited Nitrogenous heterocycle derivatives
UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
CO5261615A1 (es) 1999-12-01 2003-03-31 Agouron Pharma Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y elongacion de neuronas
DE60026883T2 (de) * 1999-12-23 2006-11-23 Astrazeneca Ab Methoden und zusammensetzungen zur behandlung von schmerzen
JP2001233859A (ja) 2000-02-23 2001-08-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 抗ヘリコバクター・ヒ゜ロリ化合物の新規製造法及びその中間体
JP2003528102A (ja) * 2000-03-21 2003-09-24 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗ウイルス剤としての４−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
GB0011409D0 (en) 2000-05-11 2000-06-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
PL202548B1 (pl) 2000-05-17 2009-07-31 Syngenta Participations Ag Sposób wytwarzania związku anilinowego i zastosowanie tego związku oraz 3-metylo-7-nitro-3H-izobenzofuran-1-on i jego zastosowanie
US6800297B2 (en) 2000-06-15 2004-10-05 Acusphere, Inc. Porous COX-2 inhibitor matrices and methods of manufacture thereof
WO2002003938A1 (en) * 2000-06-29 2002-01-17 Clairol Incorporated Iodo-containing organic couplers for use in oxidative hair dyeing
PL360398A1 (en) 2000-07-13 2004-09-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Lipid-rich plaque inhibitors
AU2001277731A1 (en) 2000-08-09 2002-02-18 Welfide Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
WO2002038126A2 (en) 2000-11-08 2002-05-16 Aeromatic-Fielder Ag A process for production of particles for pharmaceutical compositions having increased bioavailability
JP2002212179A (ja) 2001-01-15 2002-07-31 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規アニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
GB2372986A (en) 2001-01-17 2002-09-11 Xenova Ltd 2-oxo, 4-hydroxy pyrroles and quinolines
GB0102687D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
DE10108271A1 (de) 2001-02-21 2002-08-22 Schering Ag Chinolin-, Isochinolin- und Phthalazinderivate als Antagonisten des Gonadotropin freisetzenden Hormons
US6515001B2 (en) 2001-03-05 2003-02-04 Chemokine Therapeutic Corporation IL-8 receptor ligands-drugs for inflammatory and autoimmune diseases
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
CN1610547A (zh) * 2001-03-29 2005-04-27 伊莱利利公司 用作5－ht6受体拮抗剂的n－(2－芳乙基)苄胺
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
JP2002322054A (ja) 2001-04-26 2002-11-08 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 薬剤排出ポンプ阻害薬
JP2002322154A (ja) 2001-04-27 2002-11-08 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 抗真菌化合物
JP2002326935A (ja) * 2001-05-07 2002-11-15 Sankyo Co Ltd 含窒素複素環誘導体を含有する医薬
EP1396490A1 (en) 2001-05-24 2004-03-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. 3-quinoline-2-(1h)-ylideneindolin-2-one derivatives
JP2003012667A (ja) 2001-06-26 2003-01-15 Rrf Kenkyusho:Kk キノリンカルボキサミド骨格を有する抗菌剤
JP4047658B2 (ja) 2001-09-18 2008-02-13 株式会社リコー 単層型電子写真感光体、電子写真方法、電子写真装置、及び電子写真装置用プロセスカートリッジ
AU2002349882A1 (en) 2001-09-21 2003-04-01 Case Western Reserve University Q4n2neg2 enhances cftr activity
MXPA04002537A (es) 2001-10-12 2004-05-31 Warner Lambert Co Alquinos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz.
TW200300349A (en) * 2001-11-19 2003-06-01 Sankyo Co A 4-oxoqinoline derivative
US7084156B2 (en) 2001-11-27 2006-08-01 Merck & Co., Inc. 2-Aminoquinoline compounds
US7582657B2 (en) 2001-12-10 2009-09-01 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
MXPA04007435A (es) 2002-02-01 2004-10-11 Pfizer Prod Inc Metodo para preparar dispersiones solidas amorfas de farmacos secadas por pulverizacion utilizando inyectores a presion.
JP2003238413A (ja) 2002-02-14 2003-08-27 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ステロイドスルファターゼ阻害剤
DE20221945U1 (de) 2002-03-15 2009-10-15 Wella Aktiengesellschaft Chinolinium-Salze enthaltende Färbemittel
US6930131B2 (en) 2002-04-10 2005-08-16 Wyeth Aryl substituted 3-ethoxy phenyl trifluoromethane sulfonamides for the treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM)
US7718663B2 (en) 2002-04-26 2010-05-18 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Quinazoline derivatives and medicaments
US7037913B2 (en) 2002-05-01 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclo 4.4.0 antiviral derivatives
ATE423778T1 (de) 2002-05-14 2009-03-15 Xenova Ltd Verfahren zur herstellung von anthranilsäurederivat-hydrat
CN1652784A (zh) 2002-05-14 2005-08-10 加利福尼亚大学董事会 取代的喹诺酮羧酸、它们的衍生物、作用部位、以及其用途
DE10222968A1 (de) * 2002-05-23 2003-12-04 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Isocyanaten
SE0201669D0 (sv) 2002-06-03 2002-06-03 Pharmacia Ab New formulation and use thereof
NZ537858A (en) 2002-07-15 2008-04-30 Myriad Genetics Inc Compounds, compositions, and methods employing same
US20040033959A1 (en) 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
WO2004014377A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 4-hydroxyquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
TWI314041B (en) 2002-10-21 2009-09-01 Sankyo Agro Co Ltd Quinolyl-3-carboxamide compound
PE20040844A1 (es) * 2002-11-26 2004-12-30 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2
JP2004189738A (ja) * 2002-11-29 2004-07-08 Nippon Nohyaku Co Ltd 置換アニリド誘導体、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
EP1601657A1 (en) 2003-03-12 2005-12-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole modulators of atp-binding cassette transporters
WO2004105779A2 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Cesare Montecucco Green tea and oplyphenol inhibitors of bacterial proteases
DE602004022819D1 (de) 2003-06-06 2009-10-08 Vertex Pharma Von atp-bindende kassette transportern
MXPA06000675A (es) 2003-07-24 2006-04-19 Astellas Pharma Inc Derivado de quinolona o sal del mismo.
CN1191252C (zh) 2003-08-11 2005-03-02 中国药科大学 3－位取代的喹诺酮衍生物及其在药学上的应用
US7973169B2 (en) 2003-09-06 2011-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US20050059035A1 (en) 2003-09-09 2005-03-17 Quest Diagnostics Incorporated Methods and compositions for the amplification of mutations in the diagnosis of cystic fibrosis
PT2821067T (pt) 2003-09-12 2017-12-01 Amgen Inc Formulação de cinacalcet de dissolução rápida
WO2005028467A1 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds
KR20060121909A (ko) 2003-10-08 2006-11-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 사이클로알킬 또는 피라닐 그룹을 포함하는 ａｔｐ-결합카세트 수송자의 조절자
CN1925854A (zh) 2003-11-14 2007-03-07 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atp－结合弹夹转运蛋白调控剂的噻唑和噁唑
CN101664411A (zh) 2003-11-14 2010-03-10 味之素株式会社 苯丙氨酸衍生物的固体分散体或固体分散体医药制剂
US20050208095A1 (en) 2003-11-20 2005-09-22 Angiotech International Ag Polymer compositions and methods for their use
WO2005055983A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 Medcrystalforms, Llc Method of preparation of mixed phase co-crystals with active agents
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
JP2007519756A (ja) 2004-01-30 2007-07-19 アンジオテック インターナショナル アーゲー 拘縮を治療するための組成物および方法
WO2005075435A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
SE0400235D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New composition containing quinoline compounds
WO2005094805A1 (ja) * 2004-04-01 2005-10-13 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. イミン誘導体及びアミド誘導体
JP2006206612A (ja) 2004-05-27 2006-08-10 Ono Pharmaceut Co Ltd 固形製剤用組成物
US7939558B2 (en) 2004-06-04 2011-05-10 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
RS56873B1 (sr) 2004-06-24 2018-04-30 Vertex Pharma Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
WO2006014427A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Advancis Pharmaceutical Corporation Tablet for pulsed delivery
EP1804814B1 (en) 2004-09-21 2013-12-11 Thomas Joseph Lally Multi-purpose bio-material composition
EP2363128B1 (en) 2005-03-11 2016-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole modulators of ATP-binding cassette transporters
BRPI0608453A2 (pt) 2005-03-18 2009-12-29 Univ California compostos tendo atividade na correção de processamento de cftr mutante e usos destes
JP5118962B2 (ja) 2005-04-28 2013-01-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定化組成物
JP5426878B2 (ja) 2005-05-24 2014-02-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ−結合カセットトランスポーターのモジュレーター
MX2008002019A (es) 2005-08-11 2008-04-16 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica.
ZA200802172B (en) 2005-08-11 2009-06-24 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8314256B2 (en) 2005-10-06 2012-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
KR101561482B1 (ko) 2005-11-08 2015-10-20 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ 결합 카세트 수송체의 헤테로사이클릭 조정제
US20080057047A1 (en) 2005-11-29 2008-03-06 Benedikt Sas Use of bacillus amyloliquefaciens PB6 for the prophylaxis or treatment of gastrointestinal and immuno-related diseases
US7989430B2 (en) 2005-12-06 2011-08-02 Regents Of The University Of Minnesota Antibacterial agents
CA2634113A1 (en) 2005-12-24 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of abc transporters
WO2007074472A2 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Jubilant Organosys Limited Mouth dissolving pharmaceutical composition and process for preparing the same using a high amount of silicon dioxide
CA2635214A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
EP3219705B1 (en) * 2005-12-28 2020-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of the amorphous form of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7691902B2 (en) 2005-12-28 2010-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
ES2427247T3 (es) 2006-03-13 2013-10-30 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoquinolonas como inhibidores de GSK-3
WO2007106957A1 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Laboratoires Smb S.A. Multiple units controlled-release floating dosage forms
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
PT2674428T (pt) 2006-04-07 2016-07-14 Vertex Pharma Modeladores de transportadores de cassetes de ligação de atp
ES2581600T3 (es) 2006-04-20 2016-09-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibidores de quinasa c-fms
CA2652072A1 (en) 2006-05-12 2007-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
BRPI0716234A2 (pt) 2006-09-12 2013-10-15 Glaxo Group Ltd Composição farmacêutica compreendendo uma série de minicomprimidos compreendendo um inibidor do fator xa
RU2009120976A (ru) 2006-11-03 2010-12-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Производные азаиндола в качестве модуляторов cftr
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
WO2008083130A2 (en) 2006-12-26 2008-07-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amorphous and crystalline form a of carvedilol phosphate
NZ581259A (en) 2007-05-09 2012-07-27 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2008147952A1 (en) 2007-05-25 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2009023509A2 (en) 2007-08-09 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic combinations useful in treating cftr related diseases
NZ583420A (en) 2007-08-24 2012-06-29 Vertex Pharma Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) cystic fibrosis
CA2699292A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
EP2201010B1 (en) * 2007-09-14 2013-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
HUE026334T2 (en) 2007-11-16 2016-06-28 Vertex Pharma Isokinoline modulators of ATP-binding cassette (ABC) transporters
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
HUE031913T2 (en) 2007-12-07 2017-08-28 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
EP2237768A2 (en) 2007-12-07 2010-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
NZ585794A (en) 2007-12-07 2012-05-25 Vertex Pharma Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
ES2422741T3 (es) 2007-12-13 2013-09-13 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
ES2647531T3 (es) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de heteroarilo como moduladores de CFTR
CN101981011B (zh) 2008-03-31 2014-05-07 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的吡啶基衍生物
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
SMT202100077T1 (it) 2008-08-13 2021-05-07 Vertex Pharma Composizione farmaceutica e sue somministrazioni
US20100256184A1 (en) * 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
WO2010025126A1 (en) 2008-08-26 2010-03-04 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Rapidly disintegrating tablets comprising lipase, amylase, and protease
MX2011003249A (es) 2008-09-29 2011-05-19 Vertex Pharma Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co.
US20110257223A1 (en) 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
JP5645833B2 (ja) 2008-10-23 2014-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の修飾因子
AU2009308241B2 (en) 2008-10-23 2016-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluoromethyl) phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
CN102227430A (zh) 2008-10-23 2011-10-26 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂
HRP20150288T1 (hr) 2008-11-06 2015-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatori atp-vezujuä†ih kasetnih transportera
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
US8321242B1 (en) * 2008-12-02 2012-11-27 Fox Chase Bank Personalized time release messaging
WO2010078103A1 (en) 2008-12-30 2010-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
NZ595151A (en) 2009-03-20 2013-11-29 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
PT2408750E (pt) * 2009-03-20 2015-10-15 Vertex Pharma Processo para a produção de modeladores do regulador de condutância transmembranar da fibrose cística
JP5793496B2 (ja) 2009-09-17 2015-10-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ アザ二環式化合物を調製するプロセス
WO2011050325A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
MX2012004790A (es) 2009-10-23 2013-02-01 Vertex Pharma Proceso para preparar moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica.
US8389727B2 (en) 2009-10-23 2013-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-(4-(7-Azabicyclo[2.2.1]Heptan-7-yl)-2-Trifluoromethyl)Phenyl)-4-Oxo-5-(Trifluoromethyl)-1,4-Dihydroquinoline-3-Carboxamide
AU2011227021A1 (en) 2010-03-19 2012-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
EP3181561B1 (en) 2010-03-25 2020-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Synthetic intermediate of (r)-1(2,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2yl)-1h-indol-5yl)cyclopropanecarboxamide
ME02446B (me) 2010-04-07 2016-09-20 Vertex Pharma Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeve kiseline
LT3150198T (lt) 2010-04-07 2021-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoinės rūgšties farmacinė kompozicija ir jos įvedimas
EP2560650A1 (en) * 2010-04-22 2013-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CA2796646A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
JP2013525371A (ja) 2010-04-22 2013-06-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロアルキルカルボキサミド−インドール化合物の製造方法
EP3138563A1 (en) * 2010-04-22 2017-03-08 Vertex Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and administrations thereof
AU2011255237A1 (en) 2010-05-20 2012-11-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
AR081920A1 (es) 2010-05-20 2012-10-31 Vertex Pharma Procesos de produccion de moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
FR2961171B1 (fr) 2010-06-10 2013-03-08 Messier Bugatti Aeronef equipe d'un dispositif de deplacement autonome.
EP2585075B8 (en) 2010-06-24 2021-09-22 ViroPharma Biologics LLC Methods of treatment for esophageal inflammation
WO2012027247A2 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxy propyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration therof
RU2013113627A (ru) 2010-08-27 2014-10-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтическая композиция и ее введения
CN102487499B (zh) * 2010-12-01 2015-05-27 华为技术有限公司 隧道重定向的方法及互通功能实体
US8802700B2 (en) * 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
AU2012332225A1 (en) 2011-11-02 2014-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (N- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl] - 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - ca rboxamide) for treating CFTR mediated diseases
US20140127901A1 (en) 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
CA2852991C (en) 2011-11-08 2019-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
CN108066306B (zh) 2012-01-25 2021-09-07 沃泰克斯药物股份有限公司 药物制剂及其制备方法
EP2819670A1 (en) 2012-02-27 2015-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
WO2013185112A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceuticl compositions for the treatment of cftr -mediated disorders
HK1209318A1 (en) 2012-07-16 2016-04-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
SMT202500078T1 (it) 2012-11-02 2025-03-12 Vertex Pharma Composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie mediate da cftr
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
NZ720958A (en) 2013-11-12 2022-02-25 Vertex Pharma Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
HUE039062T2 (hu) 2014-04-15 2018-12-28 Vertex Pharma Gyógyszerészeti készítmények cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor által mediált betegségek kezelésére
US9701639B2 (en) 2014-10-07 2017-07-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
PT3221692T (pt) 2014-11-18 2021-09-10 Vertex Pharma Processo de realização de testagem de alta produtividade por cromatografia líquida de alta eficiência
WO2016086136A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
EP3226861A2 (en) 2014-12-05 2017-10-11 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) Compounds for treating cystic fibrosis
EP3229791A4 (en) 2014-12-09 2018-09-26 Laurus Labs Limited Novel polymorphs of ivacaftor, process for its preparation and pharmaceutical composition thereof
EP3277647A1 (en) 2015-03-31 2018-02-07 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated vx-661
GB201507926D0 (en) 2015-05-08 2015-06-24 Proqr Therapeutics N V Improved treatments using oligonucleotides
WO2016181414A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the synthesis of ivacaftor and related compounds
UY36680A (es) 2015-05-19 2016-12-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa
CA3021752A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Aizant Drug Research Solutions Private Limited Nanoparticulate ivacaftor formulations
US20180280349A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations

Also Published As

Publication number Publication date
EP2489659A1 (en) 2012-08-22
NZ587549A (en) 2012-10-26
AU2010251789A1 (en) 2011-01-06
AU2010249302B2 (en) 2013-01-17
DK2489659T3 (en) 2018-02-12
PL2489659T3 (pl) 2018-06-29
HK1105970A1 (en) 2008-02-29
AU2010251787A1 (en) 2011-01-06
LT2502911T (lt) 2017-09-11
ES2628026T3 (es) 2017-08-01
EP2532650A3 (en) 2013-11-06
PT2489659T (pt) 2018-03-07
CN101006076B (zh) 2010-09-29
WO2006002421A3 (en) 2006-09-21
RS53895B1 (sr) 2015-08-31
US20130331567A1 (en) 2013-12-12
CN101006076A (zh) 2007-07-25
ES2534606T3 (es) 2015-04-24
US8741925B2 (en) 2014-06-03
PL1773816T3 (pl) 2015-06-30
US20140187770A9 (en) 2014-07-03
HK1212672A1 (zh) 2016-06-17
AU2005258320A1 (en) 2006-01-05
IL180224A0 (en) 2007-07-04
IL245365A0 (en) 2016-06-30
SI2489659T1 (en) 2018-04-30
US20150315186A2 (en) 2015-11-05
NL300748I2 (sr) 2016-01-12
EP2532650A2 (en) 2012-12-12
AU2010249302A1 (en) 2011-01-06
HUE036512T2 (hu) 2018-07-30
LTC1773816I2 (lt) 2017-06-26
EP2502902A3 (en) 2013-11-20
IL213158A (en) 2016-05-31
IL180224A (en) 2012-10-31
HK1150602A1 (en) 2012-01-06
IL257540A (en) 2018-04-30
RS56037B1 (sr) 2017-09-29
HRP20180300T1 (hr) 2018-04-20
EP1773816B1 (en) 2015-01-07
PT2502911T (pt) 2017-07-10
CY2015026I1 (el) 2017-04-05
US20160318931A1 (en) 2016-11-03
US20140343315A1 (en) 2014-11-20
US8324242B2 (en) 2012-12-04
DK1773816T3 (en) 2015-01-26
NZ587548A (en) 2012-05-25
US20140155431A1 (en) 2014-06-05
CN103641765A (zh) 2014-03-19
US20140163011A1 (en) 2014-06-12
US20150065487A1 (en) 2015-03-05
BRPI0511321A (pt) 2007-07-31
BR122018075478B8 (pt) 2023-10-31
RU2382779C2 (ru) 2010-02-27
IL213155A0 (en) 2011-07-31
CN104788328B (zh) 2017-09-12
AU2010251789C1 (en) 2013-05-23
EP2530075A2 (en) 2012-12-05
EP2530075A3 (en) 2014-12-24
HRP20170847T1 (hr) 2017-08-25
JP2012107069A (ja) 2012-06-07
DK2502911T3 (en) 2017-06-06
IL273332A (en) 2020-04-30
MX341797B (es) 2016-09-02
NZ587547A (en) 2012-09-28
BRPI0511321B8 (pt) 2021-05-25
CA2810655C (en) 2013-12-10
US20090298876A1 (en) 2009-12-03
US8829204B2 (en) 2014-09-09
NZ552543A (en) 2010-09-30
AU2010251789B2 (en) 2012-11-15
CY2015026I2 (el) 2017-04-05
ME02156B (me) 2015-10-20
PL2502911T3 (pl) 2017-09-29
US9090619B2 (en) 2015-07-28
US20130035327A1 (en) 2013-02-07
NL300748I1 (sr) 2016-01-12
EP2502902A2 (en) 2012-09-26
CN103641765B (zh) 2016-08-17
JP2008504291A (ja) 2008-02-14
EP2522659A3 (en) 2013-11-27
ME02799B (me) 2018-01-20
BRPI0511321B1 (pt) 2019-03-26
LT2489659T (lt) 2018-03-26
EP2522659A2 (en) 2012-11-14
US20190144450A1 (en) 2019-05-16
IL221827A0 (en) 2012-10-31
US20080071095A1 (en) 2008-03-20
AU2005258320B2 (en) 2010-09-16
CN101935301B (zh) 2013-10-16
IL221826A0 (en) 2012-10-31
CA2810655A1 (en) 2006-01-05
IL213155B (en) 2018-02-28
JP5712117B2 (ja) 2015-05-07
JP4947658B2 (ja) 2012-06-06
US8629162B2 (en) 2014-01-14
CN101935301A (zh) 2011-01-05
CA2881078C (en) 2018-10-02
RU2007102578A (ru) 2008-07-27
US20060074075A1 (en) 2006-04-06
US7495103B2 (en) 2009-02-24
IL221828B (en) 2018-08-30
MX365890B (es) 2019-06-19
US20150031722A1 (en) 2015-01-29
JP5654979B2 (ja) 2015-01-14
CY1119100T1 (el) 2018-02-14
CN104788328A (zh) 2015-07-22
CA2881078A1 (en) 2006-01-05
LU92761I2 (en) 2016-07-02
CN101891680A (zh) 2010-11-24
IL221828A0 (en) 2012-10-31
IL213158A0 (en) 2011-07-31
HUS1500035I1 (hu) 2017-10-30
PT1773816E (pt) 2015-04-29
JP2012056963A (ja) 2012-03-22
JP2012062319A (ja) 2012-03-29
ME02970B (me) 2018-07-20
JP5762940B2 (ja) 2015-08-12
JP6285004B2 (ja) 2018-02-28
ES2656017T3 (es) 2018-02-22
NZ598393A (en) 2014-05-30
ES2786563T3 (es) 2020-10-13
LTPA2015028I1 (lt) 2015-08-25
US10662192B2 (en) 2020-05-26
CN107501099A (zh) 2017-12-22
CA2571949C (en) 2015-05-12
CA2571949A1 (en) 2006-01-05
BR122018075478B1 (pt) 2019-05-28
HRP20150277T1 (hr) 2015-04-10
ZA200700601B (en) 2008-11-26
MX2007000095A (es) 2007-03-21
US8101767B2 (en) 2012-01-24
US20090227797A1 (en) 2009-09-10
HK1152707A1 (en) 2012-03-09
JP2012056962A (ja) 2012-03-22
JP2014156468A (ja) 2014-08-28
NZ587551A (en) 2012-01-12
AU2010251787B2 (en) 2012-08-16
CY1119963T1 (el) 2018-12-12
EP1773816A2 (en) 2007-04-18
CY1116116T1 (el) 2017-02-08
JP2015172087A (ja) 2015-10-01
CN107501099B (zh) 2021-03-19
JP2017061565A (ja) 2017-03-30
IL257540B (en) 2020-04-30
US20140051724A1 (en) 2014-02-20
HUE032540T2 (en) 2017-09-28
CN101891680B (zh) 2014-10-29
WO2006002421A2 (en) 2006-01-05
EP2489659B1 (en) 2017-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2489659T3 (en) Modulators of ATP binding cassette conveyors
WO2011072241A9 (en) 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxamides as modulators of atp-binding cassette transporters
HK1242682A1 (en) Intermediates for the preparation of modulators of atp-binding cassette transporters
HK1175167A (en) Modulators of atp-binding cassette transporters
HK1212672B (en) Modulators of atp-binding cassette transporters
HK1191003B (en) Modulators of atp-binding cassette transporters