CN1652784A - 取代的喹诺酮羧酸、它们的衍生物、作用部位、以及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明披露了取代的喹诺酮羧酸及其衍生物。这些化合物通过GABAA受体复合物上的新颖部位以与治疗相关的方式调节γ－氨基丁酸(GABA)的效应并且可以用来改善易受GABAA受体复合物调节控制的CNS障碍。
Description
相关申请
本申请要求2002年5月14日提交的美国临时申请第60/380,641号的优先权。
技术领域
本发明属于药物化学领域。尤其是，本发明涉及取代的喹诺酮羧酸和它们的衍生物，其通过独特的部位以与治疗相关的方式调节γ-氨基丁酸(GABA)对GABAA受体复合物的效应并且可以用来改善易受GABAA受体复合物调节控制的CNS障碍。
背景技术
在哺乳动物脑中GABA是最多量的抑制性神经递质。通过对神经元膜施加抑制功能(即通过改变其对特种离子的通透性)GABA可以调控脑兴奋性。GABA结合于GABAA型(GABAA)受体可增加神经元膜对氯离子(Cl-)的通透性。在大多数神经元中，膜外的相对氯离子浓度大于膜内的氯离子浓度。因而，由GABA结合引发的对氯离子的选择通透性允许氯离子沿其电化学梯度向下流入细胞。大多数快速抑制性突触传递(synaptic transmission)是GABA结合于GABAA受体的结果。对于遍及CNS的GABAA受体的存在是利用几乎所有的神经元染色来进行普遍存在地表达。GABAA受体是烟碱型乙酰胆碱受体总科的杂五聚体蛋白质结构。天然GABAA受体是形成自至少19个有关的亚单位。这些亚单位被分为α、β、δ、ε、π以及ρ科。GABAA受体的最普遍的组合是2×α、2×β以及1×γ亚单位的化学计量组合，而剩余的亚单位归属于在特异性发育表达期间或在高度特异性脑区定位中代替γ亚单位。成年脑主要表达α1β2γ2亚单位组合(60％)以及α2β3γ2和α3βnγ2亚单位，其包括大多数(35％)的剩余受体。在特异性脑区或神经元回路中表达的GABAA受体亚单位影响GABA的相对效应。
GABA的神经生理效应由GABA结合于GABAA受体时发生的构象变化产生。GABAA受体和相关的离子通道复合物(GRC)是配体门控型离子通道，其识别许多化合物，而这些化合物变构地调节GABA结合于GABAA受体的能力。变构调节器在GRC上具有不同的部位。这些部位是和识别GABA的部位分开的并且是独特的。受到最广泛研究和表征的GRC的变构调节器的种类是与苯并二氮杂(BZ)部位相互作用的变构调节器。
已描述了用于调节GRC的可替换部位。例如，刺激神经的类固醇是非激素类固醇，其结合并功能上调节GRC。在GABAA受体药理学中刺激神经的类固醇的公认作用获得了压倒性证据的支持。电生理和生化技术已证实刺激神经的类固醇通过独特的作用部位变构地调节GRC的能力。在实验中刺激神经的类固醇呈现类似、但不同于苯二氮杂的药理学分布图。刺激神经的类固醇产生抗焦虑、抗惊厥、以及镇静催眠性能。
在临床报告中已暗示某些抗菌药氟喹诺酮抗生素是引起人类惊厥的原因(Ball P(1986)Journal of Antimicrobial Chemotherapy.18Suppl D 187-193；Simpson KJ，Brodie MJ(1985)Lancet ii：161，1985；Hori S，et al.(1987)Program and Abstracts of the Twenty-SeventhInterscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy，New York 1987.Abstract 30，pg101)。在实验中，已证明氟喹诺酮在小鼠中可以产生惊厥和死亡。另外，在临床上和实验中已报道非甾醇类抗炎药(NSAIDs)以及其副产物可以增强氟喹诺酮的惊厥效应。对于氟喹诺酮抗菌药的致惊厥副作用的忧虑已导致了人们对于氟喹诺酮与GABAA受体的相互作用的关注。已经积累了令人信服的证据，该证据提示氟喹诺酮与GRC相互作用而抑制GABA作用。氟喹诺酮以较高的微摩尔效能拮抗[3H]蝇蕈醇并与[3H]GABA结合于GRC。电生理研究已经证明氟喹诺酮单独地略微减少由GABA诱发的电流。同样，放射性配体结合测定已经表明，氟喹诺酮与NSAIDs联合在一起可以在GABAA受体-氯离子通道复合物中诱导构象变化，其显示了和GABA的功能拮抗作用一致的药理相关反应。
有许多资料证明，调节GRC可以改善焦虑、癫痫发作行为以及失眠症。因而，GABA和作用与GABA或促进GABA效应类似的药物(例如，在治疗上有用的巴比妥酸盐(或酯)和苯并二氮杂(BZs)如安定)通过与GRC上的特异性调节部位相互作用可产生其在治疗上有用的效应。然而，没有已知的药物在GABA受体的α-2亚单位上是选择性地有效的。因此，它们呈现出不希望的镇静副作用，并在氟喹诺酮存在的情况下，呈现出不希望的惊厥副作用。因而，目前需要GRC调节器，该GNC调节器有效但没有副作用。
发明内容
本发明涉及调节GRC的分子，其在GABA的α-2亚单位上具有选择性效能从而产生在治疗上有用的效应而没有副作用。本发明进一步涉及由化学式I表示的取代的喹诺酮，其作为通过GABAA受体复合物(GRC)介导的GABA促进的氯离子流动的增强子。
本发明还涉及治疗GABA对GABA受体的增强作用起反应的哺乳动物障碍的方法，具体是：通过给予有效量的化学式I的化合物以及通过新颖部位的激活作用，该新颖部位介导化学式I的化合物的作用如本文中所述。该新颖部位是通过排他标准来进行定义，其中化学式I的化合物并不作用于GRC的已知部位，该已知部位包括用于下述的作用部位：GABA、苯并二氮杂、刺激神经的类固醇、叔丁二环磷酰硫酸盐(t-butylbicyclophosphorothionate)/木防已苦毒素、巴比妥酸盐(或酯)、4’-氯地西泮、抗菌喹诺酮、伊维菌素、氯瑞唑/甲芬那酸、呋喃苯胺酸以及普鲁泊福(propofol)(E.R.Korpi，G.Grunder，H.Luddens，Progress Neurobiology 67：113-159，2002)。
本发明的化合物，是用于GRC上独特部位的配体，因而适用于治疗和/或预防各种中枢神经系统障碍。这样的障碍包括焦虑性障碍，如有或没有旷野恐怖症的恐慌性障碍，无恐慌性障碍史的旷野恐怖症，动物和其他恐怖症包括社交恐怖症，强迫性神经失调，应激障碍包括创伤后应激障碍和急性应激障碍，以及泛化性或药物诱发性焦虑症；神经机能病；惊厥；急性和慢性疼痛；认知障碍；失眠症；偏头痛；以及抑郁症或双相性障碍，例如，单发作或复发严重的抑郁性障碍、心境恶劣障碍、双相I型和双相II型躁狂症以及循环性精神障碍。
本发明的另一个方面在于应用介导了化学式I的化合物的活性的部位作为GABA促进氯离子电导(其通过GABAA受体复合物介导)的增强子或抑制剂。GABA介导的氯离子电导的增强可用于治疗和预防这样的障碍如焦虑和应激相关障碍、抑郁和其他情感障碍、癫痫症和其他癫痫发作、失眠症和相关的睡眠障碍、以及急性和慢性疼痛。抑制GABA介导的氯离子电导可用于治疗和预防与学习和记忆有关的障碍如轻度认知缺损、与年龄相关的认知衰退、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、涉及减弱觉醒的睡眠障碍如发作性睡病和特发性睡眠过度。
此外，本发明的一个方面是提供一种药物组合物，其可用于治疗通过GRC介导的对GABA促进的氯离子流动的增强作用起反应的障碍，该药物组合物在含有一种或多种药用载体或稀释剂的混合物中含有有效量的化学式I的化合物。
迄今还未报道过在本发明中有用的化合物。因而，本发明的目的还在于提供具有化学式I结构的新颖的取代喹诺酮。
此外，本发明目的还在于提供用3H、35S、36Cl、125I、131I和14C放射性标记的化学式I的化合物以及将其用作在GRC上用于其结合部位的放射性配体。
本发明的另外的具体实施例和优点将部分地在以下描述中进行陈述，以及部分内容通过该描述将是显而易见的，或部分内容可以通过实施本发明而知道。通过在所附权利要求书中特别指出的要素和组合将可以了解本发明的具体实施例和优点。
应当明了，上面的一般描述和以下的详细描述仅是示例性和说明性的而不是用来限制本发明的。
附图说明
图1描述了在胚胎大鼠海马神经元中7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(C3，5μM)对GABA(G，10μM)诱导的氯离子电流的增强效应。这些数据表明，C3是GABA门控型氯离子通道的正效力调节器。
图2描述了在表达的人类GABAA受体(该GABAA受体含有α1β2γ2与α2β2γ2亚单位)中7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物3，CMP3)与地西泮(DZP)对GABA诱导电流(IGABA)的受体亚单位选择性和剂量依赖的正效力。
图3描述了在焦虑的小鼠光照-黑暗转换模型中7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物3)和地西泮(DZP)对在黑暗中度过时间的比较。这些数据表明，化合物3的抗焦虑效应，如由在黑暗中度过时间的增加所示，和DZP相差不大。
图4描述了7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(CMP3)和地西泮(DZP)对惩罚反应的比较，其通过测量在焦虑的Vogel模型中利用口渴了24小时的大鼠在3分钟内舌舔次数所得到。这些数据表明，化合物3的抗焦虑效应，如由增加的惩罚性舌舔所示，和DZP相差不大。
图5描述了在没有(空心圆)或有3μM(实心圆)和10μM(实心方块)GABAA受体拮抗物(+)-比枯枯灵碱的情况下7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物3)对结合于大鼠皮质的2nM[35S]TBPS的影响。这些数据表明：化合物3对GABA的绝对依赖为有效力以及化合物3变构地偶联于但不直接作用于[35S]TBPS部位。
图6描述了7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物3，实心圆)、氯硝西泮(空心圆)、以及5α-孕烷-3α-醇-20-酮(3α，5α-P，空心方块)对结合于大鼠皮质的BZ受体的0.2nM[3H]氟硝西泮的影响。这些数据表明化合物3变构地偶联于但不直接作用于BZ受体。
图7描述了7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物3，实心圆)和GABA(空心圆)对结合于大鼠皮质的GABAA受体的5nM[3H]蝇蕈醇的影响。这些数据表明化合物3并不直接作用于GABAA受体。
图8描述了10μM 7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物3，实心圆)或100nM 3α，5α-P(空心方块)对5α-孕烷-3α，20α-二醇(5α，20α-二醇，空心圆)抑制结合于大鼠皮质的2nM[35S]TBPS的影响。如所预期的，增加5α，20α-二醇(部分激动剂)的浓度可以拮抗3α，5α-P(全激动剂)的效应。5α，20α-二醇不能拮抗化合物3的效应，表明化合物3并不直接作用于GRC的神经类固醇部位。
图9描述了在没有(空心圆)或有30μM诺氟沙星(实心圆)以及100μM诺氟沙星(实心方块)的情况下7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物3)对结合于大鼠皮质的2nM[35S]TBPS的影响。诺氟沙星不能产生化合物3剂量-反应曲线的剂量依赖性向右平移，表明化合物3并不直接作用于和抗菌喹诺酮诺氟沙星相同的部位。
图10描述了2nM[35S]TBPS结合自大鼠皮质的解离，其是在没有(实心方块)或有(实心三角形)30μM戊巴比妥的情况下由10μM 7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物3)所引发。戊巴比妥加速结合的[35S]TBPS解离的能力，其表明化合物3和巴比妥酸盐戊巴比妥并不共有共同的作用部位。
图11描述了在没有(空心圆)或有0.3μM(实心圆)、1μM(实心方块)、以及30μM Ro5-4864(4’-氯地西泮，实心三角形)的情况下7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物3)对结合于大鼠皮质的2nM[35S]TBPS的影响。4’-氯地西泮不能产生化合物3/[35S]TBPS剂量-反应曲线的剂量依赖性向右平移，表明化合物3并不直接作用于和4’-氯地西泮相同的部位。
图12描述了2nM[35S]TBPS结合自小鼠前脑的解离，其是在没有(空心圆)或有(实心方块)10μM伊维菌素的情况下由10μM7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物3)所引发。伊维菌素加速结合的[35S]TBPS解离的能力，其表明化合物3和伊维菌素并不共有共同的作用部位。
图13描述了2nM[35S]TBPS结合自小鼠前脑的解离，其是在没有(空心圆)或有(实心方块)10μM甲芬那酸的情况下由10μM7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物3)所引发。甲芬那酸加速结合的[35S]TBPS解离的能力，其表明化合物3和甲芬那酸并不共有共同的作用部位。
图14描述了在没有(空心圆)或有30μM呋喃苯胺酸(实心圆)的情况下7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物3)对结合于大鼠小脑的2nM[35S]TBPS的影响。呋喃苯胺酸不能产生化合物3剂量-反应曲线的剂量依赖性向右平移，表明化合物3并不直接作用于和袢利尿剂呋喃苯胺酸在GRC上的相同部位。
具体实施方式
在本发明的这个方面有用的化合物是由化学式I表示的取代的喹诺酮：
或其药用盐、药物前体或溶剂化物，其中：
R1是选自由氢、可选取代的烷基、氨基、芳基以及芳烷基组成的组；
每个R2是选自由氢和可选取代的烷基组成的组；
每个R3是选自由氢、可选取代的烷基、基团OR11和基团NR12R13组成的组；
R5、R7以及R8是独立地选自由氢、可选取代的烷基以及卤素组成的组；
R9和R10是独立地选自由氢、可选取代的烷基、芳烷基、环烷基以及环芳烷基组成的组；或R9和R10与和它们相连的氮原子一起形成杂环，但须R9和R10不同时为氢；
R11是选自由氢、碱金属、阴电荷以及可选取代的烷基组成的组；
R12和R13是独立地选自由氢、可选取代的烷基、芳烷基、芳基、环烷基以及环芳烷基组成的组；或R12和R13与和它们相连的氮原子一起形成杂环。
本发明还涉及由化学式II表示的喹诺酮：
或其药用盐、药物前体或溶剂化物，其中：
R1是选自由氢、可选取代的烷基以及芳烷基组成的组；
每个R2是选自由氢和可选取代的烷基组成的组；
R5、R7以及R8是独立地选自由氢、可选取代的烷基以及卤素组成的组；
R9和R10是独立地选自由可选取代的烷基、芳烷基、环烷基以及环芳烷基组成的组；或R9和R10与和它们相连的氮原子一起形成杂环。
此外，本发明还涉及化学式III的化合物：
或其药用盐、药物前体或溶剂化物，其中：
R1、R2、R5、R7、R8、R9是先前相对于化学式I和II所定义的，而n是整数0、1、2、3或4。
就用于药物而言，化学式I-III的化合物的盐是药用盐。然而，其他盐也可以用于制备根据本发明的化合物或其药用盐。本发明的化合物的适当药用盐包括酸加成盐，其可以，例如，通过混合根据本发明的化合物的溶液和药用酸溶液而形成，如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、或磷酸。此外，在本发明的化合物含有酸性部分的情况下，其适当的药用盐可以包括碱金属盐，例如，钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如，钙盐或镁盐；以及由适当的有机配体形成的盐，例如，季铵盐。
本发明在其范围内包括上述化学式I的化合物的药物前体。一般而言，这类药物前体应该是化学式I的化合物的官能衍生物，其容易在体内转化成所需要的化学式I的化合物。选择和制备适当药物前体衍生物的常规方法描述于，例如，Design of Prodrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
在根据本发明的化合物具有至少一个不对称中心的情况下，它们可以相应地作为对映异构体存在。在根据本发明的化合物具有两个或更多不对称中心的情况下，它们还可以作为非对映异构体存在。应当明了，所有这类异构体和其任何比例的混合物是包括在本
发明的范围内的。
有用的卤素基团包括氟、氯、溴以及碘。
有用的烷基基团包括直链和支链的C1-20烷基基团，更优选为C5-20烷基基团。典型的C5-20烷基基团包括正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基以及二十烷基。
有用的芳基基团是C6-14芳基，尤其是C6-10芳基。典型的C6-14芳基基团包括苯基、萘基、蒽基、茚基以及联苯基。
有用的芳烷基基团包括用任何上述C6-10芳基基团取代的任何上述的C1-20烷基基团。有用的芳烷基基团包括苄基和苯乙基。
有用的环烷基烷基基团包括用任何上述环烷基基团取代的任何上述C1-20烷基基团。有用的环烷基烷基基团的实例包括环己基甲基和环丙基甲基。
有用的卤代甲基基团包括被一个或多个氟、氯、溴或碘原子取代的C1-20烷基基团，包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基以及1，1-二氟乙基。
有用的羟烷基基团包括被羟基取代的C1-20烷基基团，包括羟甲基、1-和2-羟乙基以及1-羟丙基。
有用的烷氧基基团包括氧取代的上述C1-20烷基基团之一。
有用的烷硫基基团包括硫取代的上述C1-20烷基基团之一，包括癸硫基和十六烷硫基。
有用的烷氨基基团和二烷氨基基团是-NHR9和-NR9R10，其中R9和R10是C1-20烷基。
有用的二烷氨基烷基基团包括用任何上述二烷氨基基团取代的任何上述C1-20烷基。
有用的烷硫羟基基团包括用-SH基团取代的任何上述C1-20烷基。
羧基基团是-COOH。
氨基基团是-NH2。
在本文中，术语杂环是用来指饱和的、或完全不饱和或部分不饱和的3-7元单环、或7-10元二环系统，其包括碳原子和独立地选自O、N以及S的一至四个杂原子，其中氮和硫杂原子可以可选地被氧化，氮可以可选地被季铵化，并且包括任何二环基团，其中任何上述定义的杂环被稠合于苯环，并且如果生成的化合物是稳定的，则其中杂环可以在碳或氮上被取代。实例包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、1，2，3，4-四氢喹啉以及类似物。
在R1至R13上的可选取代基包括上述的任何基团之一：卤基、卤代(C1-20)烷基、芳基、环烷基、C1-20烷基、芳基(C1-20)烷基、环烷基(C1-20)烷基、羟基(C1-20)烷基、氨基(C1-20)烷基、烷氧基(C1-20)烷基、氨基、羟基、硫羟、烷氧基、以及C1-20烷硫羟基。优选的可选取代基包括：卤基、卤代(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、烷氧基、以及氨基。
化学式I中其中R7＝Cl以及R10＝H的化合物的合成，可以通过在1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中将伯胺R9NH2和7-氯-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(2，可购自Acros公司，见图解1)进行反应来完成。
图解1
R9NH2的实例包括取代的苄胺、取代的苯乙胺、3-苯基氨基丙烷、1-氨基茚满以及1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。
对于在R1不是乙基和环丙基的化学式I的化合物6-氟-7-氯起始材料(8)的合成，可以如在图解2中从购得的2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯(4，Lancaster合成法)开始进行制备。
图解2
R1NH2的实例包括2-氟乙胺、可选取代的苄胺以及可选取代的苯乙胺。可以使用如在Atkins等人的Org.Process Res.& Develop.(1997)，1，185-197中所述的其他组合喹诺酮环的方法，。
体外结合测定1
[35S]TBPS结合测定。来自雄性Sprague-Dawley大鼠(重量160-200g)的皮质在实施断头术后立即被除去并在冰上进行解剖。如先前所述进行P2匀浆的制备并将其用于结合测定(Gee KW公司的苯基喹啉PK 8165和PK 9084通过新颖的Ro5 4864部位变构地调节在大鼠脑中结合于氯离子载体的[35S]叔丁二环磷酰硫酸盐。J.Pharmacol.Exp.Ther.240：747-753，1987)。在0.32M蔗糖(J.T.Baker化学制品公司，Phillipsburg，NJ，USA)中用覆盖了聚四氟乙烯的研棒对组织进行匀化，然后在1,000Xg下离心10分钟。收集上清液并在9,000Xg下离心20分钟。将生成的P2小球再悬浮于冰冷的含有200mM NaCl(J.T.Baker)的50mM磷酸钠钾(J.T.Baker)缓冲液(pH7.4)中，并立即用于结合测定。在有或没有5μM GABA(Sigma化学制品公司，St.Louis，MO)的情况下将2nM浓度的[35S]TBPS(86 Ci/mmol；New England Nuclear公司，Boston，MA，USA)用100μl的组织匀浆(10％w/v)进行温育，然后将试验药物的5μl等分试样溶解在二甲亚砜(Sigma化学制品公司)(≤10μl的溶剂用于所有测定)中。在所用的浓度(≤1％)下，二甲亚砜对特异性[35S]TBPS结合没有影响。用含有200mM NaCl的50mM磷酸钠钾缓冲液(pH7.4)使所有测定达到1ml的最终体积。非特异性结合被定义为：在有2μM TBPS(NEN公司，Boston，MA)的情况下的结合，并且该结合占总结合的约30％。在25℃下稳态温育90分钟后通过用玻璃纤维过滤器(no.32；Schleicher & Schuell公司，Keene，N.H.)迅速过滤而终止测定。结合的[35S]TBPS的解离过程动力学测定如下：通过将饱和浓度的[35S]TBPS结合的已知抑制剂或试验化合物加入到用2nM[35S]TBPS进行预平衡的组织匀浆中来引发解离过程，接着在加入已知抑制剂或试验化合物以后的不同时间点进行过滤。已知抑制剂或试验化合物的变构调节器将改变在这些条件下的解离速率，而作用于共同部位的制剂对该速率将没有影响。过滤器结合的(filter-bound)放射性是通过液体闪烁分光光度法来进行量化的。这些数据用非线性回归进行评估(GraphPad公司，San Diego，CA)以获得IC50(浓度，在该浓度下发生放射性配体的半最大抑制)值。
体外结合测定2
[3H]氟硝西泮结合：测定是在与[35S]TBPS结合测定相同的条件下并使用同样的组织标本来进行的，不同之处在于将1μM GABA而不是5μM GABA加入到所有样品中。用0.2nM[3H]氟硝西泮(75Ci/mmol，New England Nuclear公司，Boston，MA)来标记BZ部位。非特异性结合被定义为：在有1μM氯硝西泮的情况下的结合。这些数据用非线性回归进行评估以获得IC50和EC50值。
体外结合测定3
[3H]蝇蕈醇结合测定：来自雄性Sprague-Dawley大鼠的皮质(160-200g)在施行安乐死后立即被除去并在冰上进行解剖。在15vol的0.32M蔗糖中对组织进行匀化，接着在1000Xg下离心10分钟。上清液被转移到38mL的聚碳酸酯管(Beckman Instruments公司，Palo Alto CA)中，并在20,000Xg下离心20分钟。膜小球被再悬浮于10vol的去离子水(dH2O)中，并在8,000Xg下离心20分钟。生成的小球用去离子水洗涤一次并用无钠离子的测定缓冲液(40mM KH2PO4，100mM KCl，pH7.4)进行洗涤。小球被再悬浮于35mL的无钠离子的测定缓冲液中，在37℃温育30分钟，然后在31,000Xg下离心20分钟。最终的小球被再悬浮于10vol的无钠离子的测定缓冲液中。通过BCA试剂蛋白质测定，膜制剂的蛋白质浓度为约1mg/mL。膜悬浮液的等分试样(100μL)在无钠离子的测定缓冲液中温育，该测定缓冲液中含有5nM[3H]蝇蕈醇(25Ci/mmol，New England Nuclear公司，Boston，MA)以及5μL二甲亚砜(DMSO)或溶解于DMSO中的药物。温育介质的最终体积为1mL。非特异性结合被定义为：在有1mM GABA的情况下的结合。在加入膜以后，聚碳酸酯管被短暂地涡流并在黑暗中于4℃下进行温育。在60分钟以后，通过用玻璃纤维过滤器迅速过滤来终止温育，接着用冰冷的测定缓冲液洗涤三次。在经过一夜提取之后，通过LSC对过滤器结合的放射性进行量化。这些数据用非线性回归进行评估以获得IC50和EC50值。
电生理测定1
妊娠的Sprague-Dawgue大鼠，其育有妊娠17天-19天的胚胎，通过施行颈脱位被处死。这些胚胎在无菌条件下被除去而脑被快速切除并在室温(18-22℃)下放置于汉克平衡盐溶液(HBSS，Gibco公司)中。将海马进行解剖并切割成碎片(约2mm3)然后转移到酶溶液中，该酶溶液中含有(单位：mM)：NaCl 116、KCl 5.4、NaHCO326、NaH2PO4 1、CaCl2 1.5、MgSO4 1、EDTA 0.5、葡萄糖25、半胱氨酸1以及木瓜蛋白酶20U/ml(Sigma公司)，接着在37℃、5％CO2、100％相对湿度下温育1小时。在含有1mg/ml牛血清白蛋白(BSA)和1mg/ml卵类粘蛋白(两者均来自Sigma公司)的HBSS中洗涤组织碎片。组织被转移到另外的3-4ml的这种溶液中并利用火琢巴斯德移液管轻轻地研磨成单细胞悬浮液。该单细胞悬浮液在5ml含有10mg/ml BSA和10mg/ml卵类粘蛋白的HBSS上分层，并在100Xg下离心10分钟。除去上清液而细胞再悬浮于3-4ml的无谷氨酰胺的最低必需培养基(MEM，Gibco公司)中，其补充以热灭活的胎牛血清(5％v/v Gibco公司)、热灭活的马血清(5％v/vGibco公司)、链霉素和青霉素(分别为50μg/ml和5000i.u./ml)、谷氨酰胺和葡萄糖(最终浓度分别为2mM和20mM[Gibco公司和BDH公司])。大约1-2×105细胞被平皿培养于每个35mm(Falcon“Primaria”)的组织培养皿中，该组织培养皿中含有约1ml的富集血清MEM。平皿被保持在37℃、5％CO2以及100％相对湿度下直到用于电生理研究。在开始解离7天后非神经元成分的本底增殖用阿糖胞苷(10μM，Sigma公司)抑制48小时。
激动剂诱发的膜电流是利用膜片钳技术的全细胞构型记录自海马神经元。在-60mV下利用List电子仪器公司的L/M EPC-7转换头载物台(converter head stage)和放大器对神经元应用电压钳技术。给细胞灌注外(槽)记录溶液，该溶液含有(单位mM)：NaCl140、KCl2.8、MgCl22、CaCl22以及HEPES-NaOH10(pH7.2)。河豚毒素(TTX，0.3μM)包括在记录溶液中用以抑制突触活性。外溶液是通过Watson-Marlow液流泵经非无菌管进行递送(约2ml/min)，该非无菌管连接于塑料插管(端部直径1mm)。输入插管是安装在Prior显微操作器上并非常接近(＜1mm)于要研究的细胞。经过19G针从皿中排出槽液，其中针通过柔性管连接于培养槽抽吸泵。记录电极装满内溶液，其包括(单位mM)：CsCl或KCl140、MgCl22、CaCl20.1、EGTA1.1(游离的Ca2+约10-8M)、HEPES-NaOH10以及ATP-Mg2+2。记录电极是在Narishige PB7二级玻璃电极拉管器上由玻璃血细胞容量管(Kimble公司的钠钙管73811)制作的。电极在端部的100μm内覆盖有“Sylgard”(Dow Corning公司)并在使用前进行火琢。利用Picospritzer II装置(General Valve公司)并通过从改进的记录移液管的端部加压排出(1.4Kpa，10-80msec，0.1-0.033Hz)而将激动剂局部施加于电压钳神经元的体组织。利用Leitz显微操作器将含有激动剂的移液管定位在细胞的0.1mm内。显微镜和显微操作器都安装在放置于法拉第笼内的无振动隔振风动工作台(Wentworth公司)上。激动剂诱发的全细胞电流是用存储示波器(Tektronix 2212)进行监测与记录的，在数字脉冲编码调制(频率响应14kHz，Sony PCM 701)以后，并显示于多迹(Electromed公司)描笔式图表记录器(频率响应0.5kHz)上。除了激动剂，所有药物都通过过冷液灌注(superfusion)系统施加于细胞。激动剂诱发的全细胞电流是在其峰值处进行测量。在有药物的情况下的响应表示为：算术平均值±没有(对照)药物的情况下响应的标准平均误差(SEM)。
电生理测定2
利用Dulbecco的改良Eagle培养基，GABAA亚单位转染的HEK细胞被保持在37℃和5％CO2下，其中该培养基含有L-谷氨酰胺但没有丙酮酸钠(Irvine Scienticif#9031，Irvine CA)并且补充以10％胎牛血清(Irvine Scienticif#3000)，10U/ml潮霉素B(Calbiochem#400051)，以及包括100μg/ml硫酸链霉素、0.25μg/ml两性霉素B、100单位/ml青霉素G的抗生素混合剂(Gibco 15240-096，Gaithersburg MD)。用磷酸缓冲盐水(PBS)pH7.4对细胞洗涤两次并当融合达到约90％时利用在PBS中的1X胰蛋白酶/EDTA溶液(0.5mg/ml胰蛋白酶，0.2mg/ml EDTA，Irvine Scienticif#9342)对细月包进行抬高。
在载玻片上，GABAA亚单位转染的HEK细胞生长到约70％融合。细胞被转移到连续灌注以胞外盐水的槽中。细胞外培养基含有145mM NaCl、3mM KCl、1.5mM CaCl2、1mM MgCl2、5.5mM d-葡萄糖以及10mM HEPES，pH7.4，重量渗摩尔浓度为320-330mosM。在室温下利用全细胞膜片钳技术进行记录。膜片移液管溶液(patch pipette solution)含有147mM N-甲基-D-葡糖胺盐酸盐、5mM CsCl、5mM K2ATP、5mM HEPES、1mM MgCl2、0.1mM CaCl2以及1.1mM EGTA，pH7.2，重量渗摩尔浓度为315mosM。移液管至槽的电阻通常为3-5Mohms。在-60mV对细胞应用电压钳技术，而氯离子平衡电位约为0mV。药物溶解于细胞外培养基中并通过局部灌注迅速施加于细胞。电动机驱动的多通道开关系统在大约20ms内调换溶液。
体内药理学
Vogel冲突
成年雄性大鼠被随机分成每组6只大鼠。动物被阻止饮水过夜(24小时)。在口渴时可以自由获得食物。在注射(i.p.)试验药物30分钟后，阳性对照药物(地西泮，1mg/kg)、或载体对照大鼠被放置在方形Plexiglas盒中，其包括连接于液耗仪电路一侧的不锈钢底部。在液耗仪电路的另一侧连接水瓶，如此放置以便饮水管延伸到Plexiglas盒中。当受验者自瓶中饮水时，电路断开，并在记录7次舌舔后在管中给予电击。记录在3分钟时间内舌舔的次数。抗焦虑药将增加动物为获得水而愿意忍受电击的次数。
光照-黑暗转换
使用雄性NSA小鼠(25-30g)。装置包括顶部开口的盒，其通过底层有孔的隔板分成较小和较大的区域。较小的隔间漆成黑色而较大的隔间漆成白色。白色隔间用灯光进行照明而黑色隔间用红光照明。在5分钟试验期间记录在明亮与黑暗隔间度过的时间和在两隔间之间转移的次数。载体或试验化合物是在试验前30分钟给予。给予(i.p.)地西泮(2mg/kg)作为阳性对照。抗焦虑药将减少动物愿意在黑暗隔间度过的时间并增加在两隔间之间转移的次数。
载体
除给予作为天然化学药品的化合物以外，本发明的化合物可以作为药物制剂的一部分给予，该药物制剂含有包括赋形剂和助剂的适当的药用载体，其促进化合物进入制剂的过程，其可以药用。优选地，这些制剂，特别是那些可以口服和可以用于优选给药类型的制剂，如片剂、糖衣丸、以及胶囊剂，还有可以直肠给药的制剂，如栓剂，以及通过注射或口服给药的适当溶液，其与赋形剂一起，含有约0.01％至99％、优选约0.25％至75％的活性化合物。
适当的赋形剂，尤其是填充剂如糖类，例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂如淀粉糊，使用例如，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要的话，可以加入崩解剂，如上述淀粉以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐，如海藻酸钠。助剂，最主要的是流动调节剂和润滑剂，例如，硅石、滑石粉、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇。给糖衣丸核提供适当的包衣，如果需要的话，其可以耐胃液。为此目的，可以使用浓缩的糖类溶液，其可以可选地含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆用(lacquer)溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生耐胃液的包衣，可以使用适当的纤维素制剂溶液，如邻苯二甲酸乙酰纤维素酯或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯。染料或颜料可以加入片剂或糖衣丸包衣中，例如，用于识别或为了表征活性化合物剂量的组合。
其他可以口服的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊剂、以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软质密封胶囊剂。推入配合胶囊剂可以含有颗粒形式的活性化合物，其可以与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉、和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁、以及可选地，与稳定剂进行混合。在软质胶囊剂中，活性化合物优选溶解或悬浮在适当的液体中，如脂肪油、或液体石蜡中。此外，还可以加入稳定剂。
可以直肠使用的可能的药物制剂包括，例如栓剂，其包括一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合。适当的栓剂基质为，例如，天然或合成的甘油三酯、或链烷烃。此外，也可以使用明胶直肠胶囊剂，其包括活性化合物与基质的组合。可能的基质材料包括，例如，液体甘油三酯、聚乙二醇、或链烷烃。
用于胃肠外给药的适当剂型包括水溶形式的活性化合物的水溶液，例如，水溶性盐溶液和水溶性碱性溶液。此外，可以给予活性化合物的悬浮液，其是作为合适的油状注射悬浮液。适当的亲脂溶剂或载体包括脂肪油，例如，麻油，或合成脂肪酸酯，例如，油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(这些化合物可溶于PEG-400)。含水注射悬浮液可以含有一些物质，其增加悬浮液的粘度，并且包括，例如，羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或右旋糖酐。可选地，悬浮液也可以含有稳定剂。
实施例1
7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
通过注射器在7-氯-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(Acros公司；6.02g，22.3mmol)的30mL 1-甲基-2-吡咯烷酮悬浮液中逐滴地加入纯1，2，3，4-四氢-1-氨基萘(20mL，20.5g，140mmol)。将生成的淡黄色混合物放置在140℃的油浴中17小时。一旦冷却到室温后，在反应产物中加入120mL的2N HCl水溶液和冰。通过过滤分离形成的固体，用2N HCl水溶液(120mL)、水(2×100mL)、甲醇(3×50mL)和乙酸乙酯(50mL)进行洗涤。剩余的固体然后从MeOH(1400mL)中再结晶。将形成的黄色针状结晶分离并用甲醇(2×50mL)洗涤。然后将该固体进行闪蒸柱层析。将固体溶于35mL 4％MeOH/CH2Cl2中，将该溶液加入到在直径为5cm的柱中的16cm硅石中。用1L 7.5％和500mL 10％的MeOH/CH2Cl2进行洗脱，得到968mg(11％)的标题化合物，其为黄色固体，熔点(mp)为246-247℃。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ15.14(s，1H)，8.66(s，1H)，7.80(s，1H)，7.63(s，1H)，7.32(d，1H，J＝7.7Hz)，7.26-7.16(m，3H)，4.90(s，2H)，4.33(q，2H，J＝7.2Hz)，2.92-2.80(m，2H)，2.12-2.00(m，2H)，1.92-1.86(m，2H)，1.60(t，3H，J＝7.2Hz)。MS(M+Na)+419。对于C22H21ClN2O3+0.25HCl的分析计算为：C，65.08；H，5.28；Cl，10.92；N，6.90。实际测定为：C，65.09；H，5.33；Cl，10.85；N，6.81。
利用上述方法制备了下述化合物：
(R)-7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
(S)-7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(1-氨基茚满基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(5-甲基-1-氨基茚满基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(2-氨基茚满基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(苄氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(2-苯乙基氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸。反应如在实施例1中所进行，只是未处理的反应混合物用EtOAc进行稀释，得到所需要的化合物，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.15(brs，1H)，8.64(s，1H)，7.63(s，1H)，7.58(s，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.29-7.24(m，3H)，4.68(t，1H，J＝5.4Hz)，4.31(q，2H，J＝7.3Hz)，3.59(q，2H，J＝6.4Hz)，3.03(t，2H，J＝6.9Hz)，1.58(t，3H，J＝7.3Hz)；
7-氯-1-甲基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.10(s，1H)，8.62(s，1H)，7.77(s，1H)，7.62(s，1H)，7.33(d，1H，J＝7.0Hz)，7.25-7.17(m，3H)，4.91(brs，2H)，3.99(s，3H)，2.86(m，2H)，2.11-2.01(m，2H)，1.91-1.87(m，2H)；
7-氯-1-乙基-6-[4-甲氧基(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-环丙基-6-[4-甲氧基(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-[3-甲氧基(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-[2-甲氧基(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-[4-溴(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-[4-氯(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-[4-氟(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(3-苯基丙氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(4-苯基丁氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(4-苯基丁基-2-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(2-苯基环丙氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(2-苯基环丙氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(1-萘基乙基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(1-萘基甲氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；以及
7-氯-1-乙基-6-(2-苯氧基乙氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸。
实施例2
7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-(正丙基)羧酸酰胺
在-10℃下在7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(37mg，0.093mmol)的5mL CHCl3溶液中加入纯三乙胺(Et3N)(30μL，22mg，0.22mmol)和氯甲酸苄酯(17μL，20mg，0.117mmol)。在搅拌冷却45分钟后，在-20℃下通过注射器在反应液中加入纯丙胺(10μL，7.2mg，0.122mmol)。然后使反应液经过2小时升温至室温并加入10％K2CO3水溶液和CHCl3各7mL。分离有机层并用水(2×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。残余物溶解于CH2Cl2并加入到在直径为2cm柱中的10cm闪蒸硅胶中。用100％CH2Cl2(100mL)和2.5％MeOH/CH2Cl2(200mL)进行洗脱，得到37mg(91％)的标题化合物，其为黄色固体。
利用在实施例2中提供的一般方法制备了下述化合物：
7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-(2-苯乙基)羧酸酰胺；
7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-(2-二甲基氨乙基)羧酸酰胺；以及
7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-(吡啶基甲氨基)羧酸酰胺。
实施例3
7-氯-1-(2-苯乙基)-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
a.2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯。在室温下搅拌3，3-二甲氨基丙烯酸乙酯(3.10g，21.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(8.0mL，5.94g，45.9mmol)的混合物，并通过另外的漏斗经20分钟逐滴地加入2，4-二氯-5-苯甲酰氯(4.92g，21.6mmol)溶液。将形成的黄色混浊液放置在85-90℃的油浴中。经过3小时后，过滤形成的混合物并用苯洗涤固体。将黑色滤液浓缩并用己烷(50mL)研磨残余物。收集不溶解的固体并用己烷(20mL)洗涤。生成的固体在水和乙酸乙酯(EtOAc)之间进行分配。乙酸乙酯层用水(3×25mL)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到5.0g(69％)的所需要的化合物。
b.2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-(2-苯乙基氨基)丙烯酸乙酯。将2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯(1.014g，3.03mmol)在10mL乙醇(EtOH)中的悬浮液用通过注射器逐滴加入的纯苯乙胺(0.4mL，386mg，3.19mmol)进行处理。在室温下搅拌75分钟以后，过滤形成的混合物并用EtOH洗涤固体，得到620mg(50％)的丙烯酸酯，其为白色固体。
c.7-氯-6-氟-1-(2-苯乙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。在2-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-(2-苯乙基氨基)丙烯酸乙酯(656mg，1.60mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入固体K2CO3(227mg，1.64mmol)。将生成的混合物放置在130℃的油浴中16小时。一旦冷却到室温后，在反应物中加入水。形成的胶质固体在水和乙酸乙酯之间进行分配。水层用乙酸乙酯(2×10mL)进行萃取。合并的有机层用水(2×15mL)、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。抽真空除去溶剂，得到572mg(96％)所需要的喹诺酮。
d.7-氯-6-氟-1-(2-苯乙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸。将在5.7mL 6N HCl中的7-氯-6-氟-1-(2-苯乙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(516mg，1.38mmol)水溶液放置在113℃的油浴中3小时40分钟。一旦冷却到室温后，过滤混合物并用水(2×10mL)洗涤，得到466mg(98％)的酸，其为固体。
e.7-氯-1-(2-苯乙基)-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸。利用在实施例1中所述的方法，分离标题化合物，其产率为6％。
利用实施例3中的方法，制备了以下化合物：
7-氯-1-(苄基)-6-(4-苯基丁基-2-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸。
实施例4
通过7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸调节大鼠皮质中的[35S]TBPS结合
根据前述方法测定了7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸抑制[35S]TBPS结合的能力。对于表1和表2中的以下化合物也测定了其抑制或增强[35S]TBPS结合于大鼠皮质的能力。
表1：通过6-取代的喹诺酮抑制或增强[35S]TBPS结合
表2：通过喹诺酮酰胺和酯抑制[35S]TBPS结合于大鼠皮质
在10μM下，在大鼠皮质中2nM TBPS的抑制或{增强}％
Claims (33)
1.一种具有化学式I的化合物：
或其药用盐、药物前体或溶剂化物，其中：
R1是选自由氢、可选取代的烷基以及芳烷基组成的组；
每个R2是选自由氢和可选取代的烷基组成的组；
每个R3是选自由氢、可选取代的烷基、基团OR11和基团NR12R13组成的组；
R5、R7以及R8是独立地选自由氢、可选取代的烷基以及卤素组成的组；
R9和R10是独立地选自由氢、可选取代的烷基、芳烷基、环烷基以及环芳烷基组成的组；或R9和R10与和它们相连的氮原子一起形成杂环；
R11是选自由氢、碱金属、阴电荷以及可选取代的烷基组成的组；
R12和R13是独立地选自由氢、可选取代的烷基、芳烷基、芳基、环烷基以及环芳烷基组成的组；或R12和R13与和它们相连的氮原子一起形成杂环。
2.一种具有化学式II的化合物：
或其药用盐、药物前体或溶剂化物，其中：
R1是选自由氢、可选取代的烷基以及芳烷基组成的组；
每个R2是选自由氢和可选取代的烷基组成的组；
R5、R7以及R8是独立地选自由氢、可选取代的烷基以及卤素组成的组；
R9和R10是独立地选自由可选取代的烷基、芳烷基、环烷基以及环芳烷基组成的组；或R9和R10与和它们相连的氮原子一起形成杂环。
3.一种具有化学式III的化合物：
或其药用盐、药物前体或溶剂化物，其中：
R1、R2、R5、R7、R8、R9是如在权利要求1中所定义；
n是整数0、1、2、3或4。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中n是2。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是烷基，R2、R5以及R8是氢，而R7是卤素。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
(R)-7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
(S)-7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(1-氨基茚满基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(2-氨基茚满基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(苄氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(苯乙基-2-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-[4-甲氧基(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-[3-甲氧基(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-[2-甲氧基(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-[4-溴(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-[4-氯(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(3-苯基丙氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(4-苯基丁氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(4-苯基丁基-2-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(2-苯基丙氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(2-苯氧基乙氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；或
7-氯-1-甲基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
或其药用盐、药物前体或溶剂化物。
7.一种药物组合物，包括化学式I的化合物：
或其药用盐、药物前体或溶剂化物，其中：
R1是选自由氢、可选取代的烷基以及芳烷基组成的组；
每个R2是选自由氢和可选取代的烷基组成的组；
每个R3是选自由氢、可选取代的烷基、基团OR11和基团NR12R13组成的组；
R5、R7以及R8是独立地选自由氢、可选取代的烷基以及卤素组成的组；
R9和R10是独立地选自由可选取代的烷基、芳烷基、环烷基以及环芳烷基组成的组；或R9和R10与和它们相连的氮原子一起形成杂环；
R11是选自由氢、碱金属、阴电荷以及可选取代的烷基组成的组；
R12和R13是独立地选自由氢、可选取代的烷基、芳烷基、芳基、环烷基以及环芳烷基组成的组；或R12和R13与和它们相连的氮原子一起形成杂环；以及
药用载体，其选自由赋形剂和助剂组成的组。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述化合物包括具有化学式I的化合物：
或其药用盐、药物前体或溶剂化物，其中：
R1是选自由氢、可选取代的烷基以及芳烷基组成的组；
每个R2是选自由氢和可选取代的烷基组成的组；
每个R3是选自由氢、可选取代的烷基、基团OR11和基团NR12R13组成的组；
R5、R7以及R8是独立地选自由氢、可选取代的烷基以及卤素组成的组；
R9和R10是独立地选自由氢、可选取代的烷基、芳烷基、环烷基以及环芳烷基组成的组；或R9和R10与和它们相连的氮原子一起形成杂环；
R11是选自由氢、碱金属、阴电荷以及可选取代的烷基组成的组；
R12和R13是独立地选自由氢、可选取代的烷基、芳烷基、芳基、环烷基以及环芳烷基组成的组；或R12和R13与和它们相连的氮原子一起形成杂环。
9.根据权利要求7所述的组合物，其中所述化合物包括具有化学式II的化合物：
或其药用盐、药物前体或溶剂化物，其中：
R1是选自由氢、可选取代的烷基以及芳烷基组成的组；
每个R2是选自由氢和可选取代的烷基组成的组；
R5、R7以及R8是独立地选自由氢、可选取代的烷基以及卤素组成的组；
R9和R10是独立地选自由可选取代的烷基、芳烷基、环烷基以及环芳烷基组成的组；或R9和R10与和它们相连的氮原子一起形成杂环。
10.根据权利要求7所述的组合物，其中所述化合物包括具有化学式III的化合物：
或其药用盐、药物前体或溶剂化物，其中：
R1、R2、R5、R7、R8、R9是如在权利要求1中所定义；
n是整数0、1、2、3、或4。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中n是2。
12.根据权利要求10所述的组合物，其中R1是烷基，R2、R5以及R8是氢，而R7是卤素。
13.根据权利要求7所述的组合物，其中所述化合物是：
7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
(R)-7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
(S)-7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(1-氨基茚满基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(2-氨基茚满基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(苄氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(苯乙基-2-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-[4-甲氧基(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-[3-甲氧基(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-[2-甲氧基(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-[4-溴(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-[4-氯(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(3-苯基丙氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(4-苯基丁氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(4-苯基丁基-2-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(2-苯基丙氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(2-苯氧基乙氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；或
7-氯-1-甲基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
或其药用盐、药物前体或溶剂化物。
一种用于治疗CNS障碍的方法，包括以下步骤：
给予需要这类治疗的患者有效量的化学式I的化合物：
或其药用盐、药物前体或溶剂化物，其中：
R1是选自由氢、可选取代的烷基以及芳烷基组成的组；
每个R2是选自由氢和可选取代的烷基组成的组；
每个R3是选自由氢、可选取代的烷基、基团OR11和基团NR12R13组成的组；
R5、R7以及R8是独立地选自由氢、可选取代的烷基以及卤素组成的组；
R9和R10是独立地选自由可选取代的烷基、芳烷基、环烷基以及环芳烷基组成的组；或R9和R10与和它们相连的氮原子一起形成杂环；
R11是选自由氢、碱金属、阴电荷以及可选取代的烷基组成的组；
R12和R13是独立地选自由氢、可选取代的烷基、芳烷基、芳基、环烷基以及环芳烷基组成的组；或R12和R13与和它们相连的氮原子一起形成杂环。
根据权利要求14所述的方法，其中所述化合物包括具有化学式II的化合物：
或其药用盐、药物前体或溶剂化物，其中：
R1是选自由氢、可选取代的烷基以及芳烷基组成的组；
每个R2是选自由氢和可选取代的烷基组成的组；
R5、R7以及R8是独立地选自由氢、可选取代的烷基以及卤素组成的组；
R9和R10是独立地选自由可选取代的烷基、芳烷基、环烷基以及环芳烷基组成的组；或R9和R10与和它们相连的氮原子一起形成杂环。
根据权利要求14所述的方法，其中所述化合物包括具有化学式III的化合物：
或其药用盐、药物前体或溶剂化物，其中：
R1、R2、R5、R7、R8、R9是如在权利要求1中所定义；
n是整数0、1、2、3、或4。
17.根据权利要求16所述的方法，其中n是2。
18.根据权利要求16所述的方法，其中R1是烷基，R2、R5以及R8是氢，而R7是卤素。
19.根据权利要求9所述的方法，其中所述化合物是：
7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
(R)-7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
(S)-7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(1-氨基茚满基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(2-氨基茚满基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(苄氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(苯乙基-2-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-[4-甲氧基(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-[3-甲氧基(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-[2-甲氧基(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-[4-溴(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-[4-氯(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(3-苯基丙氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(4-苯基丁氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(4-苯基丁基-2-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(2-苯基丙氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
7-氯-1-乙基-6-(2-苯氧基乙氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；或
7-氯-1-甲基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
或其药用盐、药物前体或溶剂化物。
20.一种用于治疗焦虑和相关障碍的方法，其包括给予需要这类治疗的患者有效量的如在权利要求1中所定义的化学式I的化合物或其药用盐。
21.一种用于治疗惊厥的方法，其包括给予需要这类治疗的患者有效量的如在权利要求1中所定义的化学式I的化合物或其药用盐。
22.一种用于治疗失眠症的方法，其包括给予需要这类治疗的患者有效量的如在权利要求1中所定义的化学式I的化合物或其药用盐。
23.一种用于治疗严重的抑郁性障碍和双相性精神障碍的方法，其包括给予需要这类治疗的患者有效量的如在权利要求1中所定义的化学式I的化合物或其药用盐。
24.一种用于治疗慢性或急性疼痛的方法，其包括给予需要这类治疗的患者有效量的如在权利要求1中所定义的化学式I的化合物或其药用盐。
25.一种用于治疗神经机能病的方法，其包括给予需要这类治疗的患者有效量的如在权利要求1中所定义的化学式I的化合物或其药用盐。
26.一种用于治疗由药物滥用引起的停药诱导惊厥的方法，其包括给予需要这类治疗的患者有效量的如在权利要求1中所定义的化学式I的化合物或其药用盐。
27.一种用于治疗恐怖症的方法，其包括给予需要这类治疗的患者有效量的如在权利要求1中所定义的化学式I的化合物或其药用盐。
28.一种用于治疗惊恐性障碍的方法，其包括给予需要这类治疗的患者有效量的如在权利要求1中所定义的化学式I的化合物或其药用盐。
29.一种用于治疗泛化性焦虑症的方法，其包括给予需要这类治疗的患者有效量的如在权利要求1中所定义的化学式I的化合物或其药用盐。
30.一种用于治疗强迫性神经失调的方法，其包括给予需要这类治疗的患者有效量的如在权利要求1中所定义的化学式I的化合物或其药用盐。
31.一种用于治疗创伤后应激障碍和急性应激障碍的方法，其包括给予需要这类治疗的患者有效量的如在权利要求1中所定义的化学式I的化合物或其药用盐。
32.一种用于治疗偏头痛的方法，其包括给予需要这类治疗的患者有效量的如在权利要求1中所定义的化学式I的化合物或其药用盐。
33.一种用于治疗双相性躁狂症的方法，其包括给予需要这类治疗的患者有效量的如在权利要求1中所定义的化学式I的化合物或其药用盐。
34.一种用于治疗认知缺陷症的方法，其包括给予需要这类治疗的患者有效量的如在权利要求1中所定义的化学式I的化合物或其药用盐。
35.一种用于治疗诸如焦虑和应激相关的障碍、抑郁和其他情感障碍、癫痫症和其他的癫痫发作、失眠症和相关的睡眠障碍、以及急性和慢性疼痛这样的障碍的方法，其通过增强经过介导如在权利要求1中所定义的化学式I的化合物或其药用盐的作用部位的氯离子电导来进行治疗。
36.一种用于治疗诸如轻度认知缺损、与年龄相关的认知衰退、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、涉及减弱觉醒的睡眠障碍如发作性睡病和特发性睡眠过度这样的与学习和记忆有关的障碍的方法，其通过抑制经过介导了如在权利要求1中所定义的化学式I的化合物或其药用盐的作用部位的氯离子电导来进行治疗。
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