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KR100938297B1 - (3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민 - Google Patents

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KR100938297B1
KR100938297B1 KR1020077023153A KR20077023153A KR100938297B1 KR 100938297 B1 KR100938297 B1 KR 100938297B1 KR 1020077023153 A KR1020077023153 A KR 1020077023153A KR 20077023153 A KR20077023153 A KR 20077023153A KR 100938297 B1 KR100938297 B1 KR 100938297B1
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사빈 콜크제브스키
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옌스-우베 피터스
루신다 스튜워드
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 5-HT5A 수용체에 대해 양호한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 5-HT5A 수용체 관련 질환에 대한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112007072614629-pct00041
상기 식에서, R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고; R2는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 저급 알킬 또는 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며; n은 1 또는 2이다.

Description

(3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민{(3,4-DIHYDRO-QUINAZOLIN-2-YL)-INDAN-1-YL-AMINES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
Figure 112007072614629-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 저급 알킬 또는 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되고;
n은 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물은 몇몇 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태, 및 각각의 개별적인 거울상 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 5-HT5A 수용체에 대해 양호한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 우울증(이 용어는 이극성 우울증, 단극성 우울증; 정신병적 소견, 긴장증적 소견, 멜랑코리성 소견, 비정형 소견 또는 산후 발병을 동반하거나 동반하지 않는 단일 또는 재발성 주요 우울증 에피소드, 계절성 정동장애 및 경우울증; 심근경색증, 당뇨, 낙태 또는 유산을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 일반적 의학 병태로부터 기인하는 우울성 장애를 포함한다), 불안 장애(이는 범불안 장애 및 사회적 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장공포증, 사회공포증, 강박반응성 장애, 외상후 스트레스 장애, 통증(특히 신경병인성 통증), 기억 장애(치매, 기억상실증 및 연령관련 기억력 장애를 포함한다), 섭식행동 장애(식욕부진 및 신경성 거식증을 포함한다), 성기능 장애, 수면 장애(일주기성 리듬 장애, 수면이상, 불면증, 수면 무호흡증 및 기면증을 포함한다), 약물남용 금단(예를 들어, 코카인, 에탄올, 니코틴, 벤조다이아제핀, 알코올, 카페인, 펜사이클리딘-유사 화합물, 아편제, 예컨대 대마, 헤로인, 모르핀, 진정 수면제, 암페타민 또는 암페타민관련 약물), 운동성 장애, 예를 들어 파킨슨병, 파킨슨병 치매, 신경이완제유발 파킨슨증 및 지연성 운동장애, 및 기타 정신 장애, 및 위장관 장애, 예를 들어 과민성 대장 증후군(WO 2004/096771)의 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
신경전달물질 5-하이드록시트립타민(5-HT, 세로토닌)은 중추 신경계 및 말초 신경계에서 불안, 수면 조절, 공격, 영양 및 우울증을 포함하는 광범위한 생리학 및 병리학적 과정을 조절한다(Hoyer et al., Pharmacol . Rev. 46, 157-204, 1994). 몇몇 5-HT 수용체 유전자들의 약리학적 특성 및 분자 클로닝(cloning)으로 인해 5-HT 매개체는 수용체 아형의 다양성을 통해 자신의 여러 가지 생리 작용을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 이들 수용체는 두 개 이상의 상이한 단백질 군(superfamily): 리간드관문 이온채널 수용체(5-HT3) 및 G-단백질-결합 7-막횡단 수용체(현재까지 클로닝된 13개의 뚜렷한 수용체)에 속한다. 또한, G-단백질-결합 수용체 내에서, 세로토닌은 신호전달 메커니즘의 다양성을 통해 작용한다.
인간 5-HT5A 세로토닌 수용체의 클로닝 및 특성은 문헌[FEBS Letters, 355, 242-246(1994)]에 기술되어 있다. 그 서열은, 인간 5-HT1B 수용체와 35%의 최상의 상동성을 갖지만, 이미 알려진 세로토닌 수용체의 어느 것과도 밀접하게 관련되어 있지 않다. 이는 7개의 잠정적인 막횡단 도메인을 가지면서 예견된 357개의 아미노산 단백질을 암호화하며, 이는 G-단백질 결합 수용체의 서열과 일치한다. 이 서열은 막횡단 도메인 V과 VI 사이에 인트론을 함유하는 특징이 있다. 가장 최근에는 Gi/o α 메커니즘 결합이 포스콜린(forskolin) 자극성 cAMP를 억제하는 것으로 드러났고, 또한 더욱 복잡한 G-단백질 매개 결합성 메커니즘에 관한 증거로도 제안되었다(Francken et al. Eur. J. Pharmacol. 361, 299-309, 1998; Noda et al., J. Neurochem. 84, 222-232, 2003). 또한, WO 2004/096771에는, 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장공포증, 사회공포증, 강박반응성 장애, 외상후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식행동 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물남용 금단, 운동성 장애, 예를 들어 파킨슨병, 정신 장애 또는 위장관 장애의 치료용 5-HT5A 세로토닌 수용체에 활성이 있는 화합물의 용도가 기재되어 있다. 문헌[Journal of Psychiatric Research, 38, 371-376(2004)]은 정신분열증, 특히 후 발현성을 갖는 환자에서 5-HT5A 유전자의 잠재적인 중요한 역할을 증명하였다.
본 발명에 관한 바람직한 용도는 불안, 우울증, 수면 장애 및 정신분열증의 치료이다.
본원에 사용된 "저급 알킬(lower alkyl)"이란 용어는 1 내지 7개의 탄소 원자, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 함유하는 포화 직선형- 또는 분지형-사슬기를 나타낸다. 바람직한 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
"저급 알콕시"란 용어는 알킬 잔기(residue)가 위에서 정의된 바와 같고, 산소 원자를 통해 결합되어 있는 기를 나타낸다.
"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
"할로겐으로 치환된 저급 알킬"이란 용어는 위에서 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 나타내며, 이때 하나 이상의 수소 원자는 할로겐 원자에 의해 대체될 수 있으며, 예를 들어 CH2F, CHF2, CF3 등이 있다.
"아릴"이란 용어는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 단환 또는 이환식 방향족 탄화수소기를 나타내며, 이들의 예는 페닐 또는 나프틸이고, 바람직한 아릴기는 페닐이다. 선택적으로, 이들 아릴기는 위에서 정의된 바와 같은 할로겐 또는 알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 더 치환될 수 있다.
"헤테로아릴기"란 용어는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 방향족 헤테로고리기를 나타낸다. 이러한 방향족 헤테로고리기의 예로는 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴 또는 1,3,4-티아다이아졸릴 등을 들 수 있고, 바람직한 기는 티오페닐 및 아이속사졸릴이다.
"헤테로아릴기"는 위에서 정의된 바와 같은 할로겐 또는 알킬기로부터 선택되는 몇몇 치환체에 의해 더 치환될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"이란 용어는 무기 및 유기 산과의 염, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R2가 수소인 경우이고, 예를 들어 (3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-(R)-인단-1-일-아민, (5-클로로-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민, 인단-1-일-(8-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민, (6-플루오로-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민, (5,6-다이클로로-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민, (5-플루오로-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민, 인단-1-일-(6-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민, 인단-1-일-(5-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민, 인단-1-일-(6-메톡시-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민, (7-클로로-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민, 인단-1-일-(7-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민, 인단-1-일-(7-메톡시-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민, (6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민, (3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-(S)-인단-1-일-아민 또는 (6-클로로-4-페닐-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민이다.
더욱 바람직한 화합물은 R2가 메틸인 경우이고, 예를 들어 인단-1-일-(4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민 또는 (6,7-다이클로로-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민이다.
더욱 바람직한 화합물은 R2가 페닐인 경우이고, 선택적으로 할로겐에 의해 치환된 화합물로서, 예를 들어 인단-1-일-(4-페닐-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민, [4-(2,5-다이클로로-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-(S)-인단-1-일-아민, [4-(2,5-다이클로로-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-(R)-인단-1-일-아민, [6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-(S)-인단-1-일-아민 또는 [6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-(R)-인단-1-일-아민이다.
더욱 바람직한 화합물은 R2가 티오페닐 또는 아이속사졸릴인 경우이고, 선택적으로 저급 알킬에 의해 치환된 화합물로서, 예를 들어 (R)-인단-1-일-(4-티오펜-3-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민, (S)-인단-1-일-(4-티오펜-3-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민, [4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-(R)-인단-1-일-아민 또는 [4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-(S)-인단-1-일-아민이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 아래와 같은 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이는 하기 화학식 II의 화합물을 1-아미노인단과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 얻고, 필요한 경우, 위에서 얻은 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시킴을 포함한다:
화학식 I
Figure 112007072614629-pct00002
Figure 112007072614629-pct00003
상기 식에서, R1 및 R2는 전술된 바와 같다.
실시예 1-26 및 하기 반응식 1에서, 화학식 I의 화합물의 제조를 더욱 상세히 기술한다. 출발 물질은 공지의 화합물이거나 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007072614629-pct00004
3,4-다이하이드로-1H-퀴나졸린-2-티온(VI)은 적합한 용매, 예를 들어 아세톤 에서 아킬화제 R3-X, 예를 들어 요오드화 메틸과 반응하여 2-알킬설파닐-3,4-다이하이드로-퀴나졸린(II)을 수득하며, 이는 통상적인 방법, 예를 들어 여과과정을 통해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 그 다음, 화학식 II의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 아세토나이트릴에서 1-아미노인단과 함께 가열된다. 그 다음, 상응하는 화학식 I의 (3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민은 통상적인 정제과정을 통해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
3,4-다이하이드로-1H-퀴나졸린-2-티온(VI)은 몇몇 방법에 의해 제조될 수 있다. 하나의 방법에서, 화학식 VII의 2-아미노-벤자마이드는 적합한 용매, 예를 들어 THF에서 수소화물 이동 시약, 예를 들어 LiAlH4와 반응한다. 이 반응을 수행하기 위해서는 승온이 필요할 수 있다. 과잉 반응물의 가수분해 후, 화학식 VIII의 2-아미노메틸-페닐아민은 통상적인 부가반응(workup) 및 정제과정을 통해 혼합물로부터 단리된다. 그 다음, 화학식 VIII의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 다이에틸 에터에서 티오포스젠(thiophosgene) 또는 티오포스젠 등가물과 반응될 수 있다. 염기, 예를 들어 트라이에틸아민은 반응 혼합물에 첨가되어 산성 부가물을 중화시킬 수 있다. 용매를 증발시킨 후, 조생성물은 보통 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있다.
3,4-다이하이드로-1H-퀴나졸린-2-티온(VI)을 수득하기 위한 또 다른 방법은 다음과 같다. 화학식 III의 안트라닐산은, 예를 들어 커플링 시약, 예컨대 HBTU에 의해 적절하게 활성화되고, 적합한 용매, 예를 들어 DMF 및 선택적으로 염기, 예를 들어 NMM의 존재하에서 N,O-다이메틸하이드록시아민에 의해 화학식 IV의 바인렙 아마이드(Weinreb amide)로 전환된다. 통상적인 수단에 의한 단리 및 정제 후, 이어서 화학식 IV의 화합물은 적합한 용매, 예를 들어 THF에서, 예를 들어 반응 혼합물을 저온, 예를 들어 -78℃에서 상온으로 가온시킴으로써 금속유기 시약 R2-M, 예를 들어 알킬리튬에 의해 전환된다. 그 다음, 통상적인 부가반응 및 정제과정을 통해 화학식 V의 페닐알카논을 수득한다. 화학식 V의 화합물은 중간체를 단리하지 않고 수행될 수 있는 반응 순서로 화학식 VI의 3,4-다이하이드로-1H-퀴나졸린-2-티온으로 전환될 수 있다. 적합한 용매에서, 화학식 V의 화합물은 먼저 수소화물 시약, 예를 들어 수소화붕소 나트륨과 반응하고, 이어서 동일 반응계에서 티오시아네이트염, 예를 들어 KSCN 및 산, 예를 들어 HCl로부터 생성될 수도 있는 HSCN과 반응한다. 보통 이 반응을 수행하기 위해서는 승온이 필요하다. 그 다음, 화학식 VI의 화합물은 통상적인 부가반응 및 반응 혼합물의 정제과정을 통해 수득될 수 있다.
하기의 약어가 사용되었다.
HBTU = O-벤조트라이아졸-1-일-N,N, N' , N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트
DMF = N,N-다이메틸폼아마이드
NMM = N-메틸모폴린
THF = 테트라하이드로퓨란
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 가용한 부가염은 귀중한 약학적 특성을 가진다. 본 발명의 화합물은 5-HT5A 수용체에 대해 활성이 있는 것으로 밝혀졌기 때문에, 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장공포증, 사회공포증, 강박반응성 장애, 외상후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식행동 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물남용 금단, 운동성 장애, 예를 들어 파킨슨병, 정신 장애 또는 위장관 장애 등의 치료에 적합하다.
실험 설명
인간 배아 신장-EBNA(HEK-EBNA) 세포에서 일시적으로 (cDNA) 발현된 5-HT5A 수용체 막(membrane)에서 [H3]LSD 방사능리간드 결합 분석(radioligand binding assay)을 사용하여 재조합 인간 5-HT5A 수용체에 대한 화합물의 친화성을 결정하였다. 분석용 완충제는 1mM의 EGTA, 10mM의 MgCl2(pH 7.4) 및 10μM의 파르길린을 함유한 트라이스(50 mM) 완충제로 구성하였다. 완충제 최종 부피 200㎕에서 [H3]LSD(약 1nM), 약 2㎍/well의 막단백질 및 0.5㎎의 이시-폴리-1-라이신(Ysi-poly-1-lysine) SPA 비즈의 존재하에 세포배양판(96-well-plate)에서 위의 결합 분석을 수행하였다. 메티오테핀 2μM을 사용하여 비특이적 결합을 규정하였다. 10가지 농도에서 화합물을 실험하였다. 모든 분석을 두 번 되풀이하였고, 2회 이상 반복하였다. 분석 판을 원심분리하기 전에 실온에서 120분 동안 배양시켰다. 팩카드 탑카운트(Packard Topcount) 섬광 계수기를 사용하여 결합 리간드를 결정하였다. IC50 값은 비선형 곡선 피팅 프로그램을 사용하여 계산되었고, Ki 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 사용하여 계산되었다.
본 발명 화합물의 활성을 하기 표에 나타내었다.
Figure 112007072614629-pct00005
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 약학 제제 형태로 이용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들어 정제, 피복정, 당제, 경성 및 연성 젤라틴 캡슐, 액제, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 이러한 투여는 예를 들어 좌약의 형태로 직장 투여될 수 있거나, 예를 들어 주사액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
약학 제제를 생성하기 위해 화학식 I의 화합물을 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체로 처리할 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그 염 등은, 예를 들어 정제, 피복정, 당제 및 경성 젤라틴 캡슐용 담체로 사용될 수 있다. 연성 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는, 예를 들어 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등을 들 수 있다. 그러나 활성 물질의 성질에 따라 연성 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 일반적으로 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 생성에 적합한 담체로는, 예를 들어 물, 폴리올, 글라이세롤, 식물유 등을 들 수 있다. 좌약에 적합한 담체로는, 예를 들어 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등을 들 수 있다.
또한, 약학 제제는 보존제, 용해화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미료, 삼투압 조절용 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이는 또한 기타 치료용으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료용 불활성 담체를 함유하는 약제 또한, 이들의 제조 방법과 마찬가지로, 본 발명의 목적이며, 이는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 및, 필요한 경우, 기타 하나 이상의 치료용으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료용 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 제공하는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 중추신경계 장애, 예를 들어 불안, 우울증, 수면 장애 및 정신분열증을 치료하는 것들을 포함하는 것이다.
투여량은 광범위한 한계 범위 내에서 달라질 수 있고, 이는 물론 각각의 구체적인 경우마다 개인별 요건에 따라 조절되어야 할 것이다. 경구 투여의 경우, 성인 투여량은 약 0.01㎎ 내지 1000㎎/day의 일반 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 일일 투여량은 일회 투여량 또는 분할 투여량으로 투여될 수 있고, 또한 그 상한치가 지시가 있을 경우에는 상한치를 초과할 수도 있다.
정제 제형(습식 과립법)
Figure 112007072614629-pct00006
캡슐 제형
Figure 112007072614629-pct00007
화학식 I의 화합물은 하기에서 설명되는 바와 같이 제조될 수 있다.
출발 물질로서 2- 아미노벤질아민의 제조
a) 2- 아미노메틸 -6- 메틸 - 페닐아민
Figure 112007072614629-pct00008
아르곤 분위기 하에서, THF(25㎖) 중의 2-아미노-3-메틸벤자마이드(1.2g, 80mmol) 용액을 THF(25㎖) 중의 LiAlH4(1.52g, 40mmol) 현탁액에 20분간에 걸쳐 첨가하였다. 현탁액을 가열하여 환류시켰다(4h). 부가반응을 위해, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 이어서 H2O 1.5㎖, 4n NaOH 3㎖ 및 H2O 3㎖를 첨가하였다. 현탁액을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 증발시켰다. 표제 화합물(338㎎, 31%)을 크로마토그래피에 의한 정제과정(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH(2M NH3)=9:1)을 통해 잔류물로부터 단리하였다.
MS: m/e=136[M+]
1H NMR(CDCl3): δ 2.20(3H, s), 3.92(2H, s), 6.64(1H, t), 6.92(1H, d), 6.99(1H, d).
b) 2- 아미노메틸 -4- 메틸 - 페닐아민
Figure 112007072614629-pct00009
a)(2-아미노메틸-6-메틸-페닐아민)와 유사한 방식으로 2-아미노-5-메틸벤자마이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
MS: m/e=136[M+]
1H NMR(CDCl3): δ 2.23(3H, s), 3.86(2H, s), 6.61(1H, d), 6.88(2H, m).
c) 2- 아미노메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐아민
Figure 112007072614629-pct00010
a)(2-아미노메틸-6-메틸-페닐아민)와 유사한 방식으로 2-아미노-4-트라이플루오로벤자마이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 2-아미노-4-트라이플루오로벤자마이드는 문헌[Anderson, P.L., US 4307113, 1981]의 방법에 의해 제조될 수 있다.
MS: m/e=190[M+]
1H NMR(CDCl3): δ 1.45(4H, bs), 3.94(2H, s), 6.88(1H, s), 6.92(1H, d), 7.10(1H, d).
d) 2- 아미노메틸 -5- 메톡시 - 페닐아민
Figure 112007072614629-pct00011
a)(2-아미노메틸-6-메틸-페닐아민)와 유사한 방식으로 2-아미노-4-메톡시벤자마이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 2-아미노-4-메톡시벤자마이드는 문헌[Koko, M.C.; Santilli, A.A. US 5948775, 1999]의 방법에 의해 제조될 수 있다.
최종 화합물의 제조
<실시예 1>
(3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-(R)-인단-1-일-아민
Figure 112007072614629-pct00012
a) 2- 메틸설파닐 -3,4- 다이하이드로 - 퀴나졸린 하이드로아이오다이드
질소 분위기 하에서, 다이에틸 에터 중의 티오포스젠 용액을 -78℃에서 2-아미노벤질아민, 트라이에틸아민 및 다이에틸 에터의 혼합물에 천천히 첨가하였다. -78℃에서 추가 15분 동안 방치한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 침전물을 여과하고, 다이에틸 에터로 세척하고, MeOH중에 용해시켰다. 이 용액에 KOH를 첨가하고, 여과과정을 통해 침전물 KCl을 제거하고, 그 여과물을 감압하에 증발시켰다. 얻어진 생성물(7.55g, 70%)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
요오드화 메틸(11.5㎖, 184mmol)을 에탄올(150㎖)중의 3,4-다이하이드로-1H-퀴나졸린-2-티온(7.55g, 46mmol)에 첨가하고, 그 혼합물을 가열하여 환류시켰다(3.5h). 그 다음, 용매의 대부분을 감압하에 증발시키고, 여과과정을 통해 침전물을 수집하고, 소량의 냉각 에탄올로 세척하였다. 이와 같이 얻어진 표제 화합물(9.60g, 68%)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR(d6-DMSO): δ 2.74(3H, s), 4.72(2H, s), 7.06(1H, d), 7.24(2H, m), 7.35(1H, m).
b) (3,4- 다이하이드로 - 퀴나졸린 -2-일)-(R)-인단-1-일-아민
2-메틸설파닐-3,4-다이하이드로-퀴나졸린 하이드로아이오다이드(50㎎, 0.28mmol) 및 (R)-1-아미노인단(37㎎, 0.28mmol)을 아세토나이트릴(1㎖)중에 현탁시키고, 스크류-캐핑된 비알(screw-capped vial)에서 85℃(6h)까지 가열하였다. 제조용 HPLC(YMC CombiPrep C18 칼럼 50×20㎜, 6.0분간에 걸친 0.1% TFA(aq)중의 용매 농도기울기 5-95% CH3CN, λ=230nm, 유속 40㎖/분)에 의해 반응 혼합물로부터 생성물을 단리하여 표제 화합물(18㎎, 24%)을 수득하였다.
MS: m/e=264.2[M+H+]
1H NMR(CDCl3): δ 1.88-1.98(1H, m), 2.55-2.61(1H, m), 2.71-2.79(1H, m), 2.85-2.92(1H, m), 4.39(2H, s), 5.12(1H, bs), 6.94-7.26(8H, m).
<실시예 2>
(5-클로로-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민
Figure 112007072614629-pct00013
실시예 1과 유사한 방식으로 (+/-)-1-아미노인단 및 2-아미노-6-클로로벤질아민으로부터 표제 화합물(MS:m/e=298.3[M+H+])을 제조하였다.
<실시예 3>
인단-1-일-(8-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112007072614629-pct00014
실시예 1과 유사한 방식으로 (+/-)-1-아미노인단 및 2-아미노메틸-6-메틸-페닐아민으로부터 표제 화합물(MS:m/e=278.3[M+H+])을 제조하였다.
<실시예 4>
(6-플루오로-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민
Figure 112007072614629-pct00015
실시예 1과 유사한 방식으로 (+/-)-1-아미노인단 및 2-아미노메틸-4-플루오로-페닐아민으로부터 표제 화합물(MS:m/e=282.3[M+H+])을 제조하였다.
<실시예 5>
(5,6-다이클로로-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민
Figure 112007072614629-pct00016
실시예 1과 유사한 방식으로 (+/-)-1-아미노인단 및 2-아미노메틸-3,4-다이클로로-페닐아민으로부터 표제 화합물(MS:m/e=332.1[M+H+])을 제조하였다.
<실시예 6>
(5-플루오로-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민
Figure 112007072614629-pct00017
실시예 1과 유사한 방식으로 (+/-)-1-아미노인단 및 2-아미노메틸-3-플루오로-페닐아민으로부터 표제 화합물(MS:m/e=282.3[M+H+])을 제조하였다.
<실시예 7>
인단-1-일-(6-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112007072614629-pct00018
실시예 1과 유사한 방식으로 (+/-)-1-아미노인단 및 2-아미노메틸-4-메틸-페닐아민으로부터 표제 화합물(MS:m/e=278.2[M+H+])을 제조하였다.
<실시예 8>
인단-1-일-(5-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112007072614629-pct00019
실시예 1과 유사한 방식으로 (+/-)-1-아미노인단 및 2-아미노-3-메틸벤질아민으로부터 표제 화합물(MS:m/e=278.3[M+H+])을 제조하였다.
<실시예 9>
인단-1-일-(4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112007072614629-pct00020
a) 4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -1H- 퀴나졸린 -2- 티온
65℃의 온도에서, 수소화붕소 나트륨(281㎎, 4.4mmol)을 에탄올(6㎖)중의 2-아미노아세토페논(1.00g, 7.4mmol) 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 교반하였다(65℃). 이어서, H2O(1.5㎖), 티오시안산 칼륨(H2O 1.5㎖중의 800㎎, 8.2mmol) 및 HCl(H2O 2㎖중의 1.5㎖ HCl 농도)을 실온에서 첨가하였다. 그 다음, 그 혼합물을 65℃에서 3h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 아세트산 에틸중에서 잔류물을 취하고, 물로 세척하였다. 건조(Na2SO4)하고 용매를 증발시킨 후, 아이소프로판올로부터 잔류물을 재결정화하여 표제 화합물(410㎎, 31%)을 수득하였다.
1H NMR(d6-DMSO): δ 1.32(3H, d), 4.55(1H, q), 6.93-7.00(2H, m), 7.12-7.19(2H, m), 8.71(1H, bs), 10.43(1H, bs).
b) 4- 메틸 -2- 메틸설파닐 -3,4- 다이하이드로 - 퀴나졸린 하이드로아이오다이드
요오드화 메틸(0.43㎖, 6.94mmol)을 아세톤(5㎖)중의 4-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴나졸린-2-티온(410㎎, 2.30mmol) 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 15분 동안(실온) 교반하고, 표제화합물(500㎎, 67%)을 여과과정을 통해 반응 혼합물로부터 단리하였다.
1H NMR(d6-DMSO): δ 1.46(3H, d), 2.76(3H, s), 5.02(1H, q), 7.11(1H, d), 7.27-7.39(3H, m), 10.25(1H, bs), 12.03(1H, bs).
인단-1-일-(4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 - 퀴나졸린 -2-일)-아민
4-메틸-2-메틸설파닐-3,4-다이하이드로-퀴나졸린 하이드로아이오다이드(31㎎, 0.10mmol) 및 (+/-)-1-아미노인단(17㎎, 0.12mmol)을 아세토나이트릴(1㎖)중에 현탁시키고, 스크류-캐핑된 비알에서 85℃(12h)까지 가열시켰다. 제조용 HPLC(YMC CombiPrep C18 칼럼 50×20㎜, 7.0분간에 걸친 0.1% TFA(aq)중의 용매 농도기울기 5-95% CH3CN, λ=230nm, 유속 40㎖/분)에 의해 반응 혼합물로부터 생성물을 단리하여 표제 화합물(MS: m/e=264.2[M+H+])을 수득하였다.
<실시예 10>
(6,7-다이클로로-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민
Figure 112007072614629-pct00021
실시예 9와 유사한 방식으로 1-(2-아미노-4,5-다이클로로-페닐)-에탄온으로부터 표제 화합물(MS:m/e=346.1[M+H+])을 제조하였다. 1-(2-아미노-4,5-다이클로로-페닐)-에탄온은 문헌[Conrad, R.A.; White, W.A. US 4379929, 1983]의 방법에 의해 제조될 수 있다.
<실시예 11>
인단-1-일-(6-메톡시-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112007072614629-pct00022
실시예 1(b)와 유사한 방식으로 (+/-)-1-아미노인단 및 6-메톡시-3,4-다이하이드로-1H-퀴나졸린-2-티온으로부터 표제 화합물(MS:m/e=294.2[M+H+])을 제조하였다. 6-메톡시-3,4-다이하이드로-1H-퀴나졸린-2-티온은 문헌[Manetsch, Roman; Zheng, Lei; Reymond, Martine T.; Woggon, Wolf-Dietrich; Reymond, Jean-Louis Chemistry - A European Journal 2004, 10(10), 2487-2506]의 방법에 의해 제조될 수 있다.
<실시예 12>
(7-클로로-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민
Figure 112007072614629-pct00023
실시예 1과 유사한 방식으로 (+/-)-1-아미노인단 및 2-아미노메틸-5-클로로-페닐아민으로부터 표제 화합물(MS:m/e=298.3[M+H+])을 제조하였다.
<실시예 13>
인단-1-일-(7-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112007072614629-pct00024
실시예 1과 유사한 방식으로 (+/-)-1-아미노인단 및 2-아미노메틸-5-트라이플루오로메틸-페닐아민으로부터 표제 화합물(MS:m/e=332.2[M+H+])을 제조하였다.
<실시예 14>
인단-1-일-(4-페닐-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112007072614629-pct00025
실시예 1(b)와 유사한 방식으로 (+/-)-1-아미노인단 및 2-메틸설파닐-4-페닐-3,4-다이하이드로-퀴나졸린 하이드로아이오다이드로부터 표제 화합물(MS:m/e=340.3[M+H+])을 제조하였다. 2-메틸설파닐-4-페닐-3,4-다이하이드로-퀴나졸린 하이드로아이오다이드는 문헌[Kosasayama, A; Higashi, K; Ishikawa, F. Chem. Pharm . Bull. 1979, 27(4), 880-892.]의 방법에 의해 제조될 수 있다.
<실시예 15>
인단-1-일-(7-메톡시-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112007072614629-pct00026
실시예 1과 유사한 방식으로 (+/-)-1-아미노인단 및 2-아미노메틸-5-메톡시-페닐아민으로부터 표제 화합물(MS:m/e=294.2[M+H+])을 제조하였다.
<실시예 16>
(6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민
Figure 112007072614629-pct00027
실시예 1과 유사한 방식으로 (+/-)-1-아미노인단 및 2-아미노메틸-4,5-다이메톡시-페닐아민으로부터 표제 화합물(MS:m/e=324.3[M+H+])을 제조하였다.
<실시예 17>
(3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-(S)-인단-1-일-아민
Figure 112007072614629-pct00028
실시예 1과 유사한 방식으로 (S)-1-아미노인단 및 2-아미노벤질아민으로부터 표제 화합물(MS:m/e=264.2[M+H+])을 제조하였다.
<실시예 18>
(6-클로로-4-페닐-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민
Figure 112007072614629-pct00029
실시예 1(b)와 유사한 방식으로 (+/-)-1-아미노인단 및 6-클로로-2-메틸설파닐-4-페닐-3,4-다이하이드로-퀴나졸린으로부터 표제 화합물(MS:m/e=374.1[M+H+])을 제조하였다. 6-클로로-2-메틸설파닐-4-페닐-3,4-다이하이드로-퀴나졸린은 문헌[Richter, P.; Oertel, F. Pharmazie 1990, 45(10), 721-724]의 방법에 의해 제조될 수 있다.
<실시예 19>
[4-(2,5-다이클로로-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-(S)-인단-1-일-아민
Figure 112007072614629-pct00030
실시예 9와 유사한 방식으로 (S)-1-아미노인단 및 (2-아미노-페닐)-(2,5-다이클로로-페닐)-메탄온으로부터 표제 화합물(MS:m/e=408.3[M+H+])을 제조하였다.
<실시예 20>
[4-(2,5-다이클로로-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-(R)-인단-1-일-아민
Figure 112007072614629-pct00031
실시예 9와 유사한 방식으로 (R)-1-아미노인단 및 (2-아미노-페닐)-(2,5-다이클로로-페닐)-메탄온으로부터 표제 화합물(MS:m/e=408.2[M+H+])을 제조하였다.
<실시예 21>
[6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-(S)-인단-1-일-아민
Figure 112007072614629-pct00032
실시예 9와 유사한 방식으로 (S)-1-아미노인단 및 (2-아미노-5-클로로-페닐)-(2-클로로-페닐)-메탄온으로부터 표제 화합물(MS:m/e=408.3[M+H+])을 제조하였다.
<실시예 22>
[6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-(R)-인단-1-일-아민
Figure 112007072614629-pct00033
실시예 9와 유사한 방식으로 (R)-1-아미노인단 및 (2-아미노-5-클로로-페닐)-(2-클로로-페닐)-메탄온으로부터 표제 화합물(MS:m/e=408.3[M+H+])을 제조하였다.
<실시예 23>
(R)-인단-1-일-(4-티오펜-3-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112007072614629-pct00034
실시예 9와 유사한 방식으로 (R)-1-아미노인단 및 (2-아미노-페닐)-티오펜-3-일-메탄온으로부터 표제 화합물(MS:m/e=346.3[M+H+])을 제조하였다. (2-아미노-페닐)-티오펜-3-일-메탄온은 문헌[Fritz Hunziker et. al.: Europ . J. Med . Chem. 1981, 16(5), 391]의 방법에 의해 제조될 수 있다.
<실시예 24>
(S)-인단-1-일-(4-티오펜-3-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민
Figure 112007072614629-pct00035
실시예 9와 유사한 방식으로 (S)-1-아미노인단 및 (2-아미노-페닐)-티오펜-3-일-메탄온으로부터 표제 화합물(MS:m/e=346.3[M+H+])을 제조하였다. (2-아미노-페닐)-티오펜-3-일-메탄온은 문헌[Fritz Hunziker et. al.: Europ . J. Med . Chem. 1981, 16(5), 391]의 방법에 의해 제조될 수 있다.
<실시예 25>
[4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-(R)-인단-1-일-아민
Figure 112007072614629-pct00036
실시예 9와 유사한 방식으로 (R)-1-아미노인단 및 (2-아미노-페닐)-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-메탄온으로부터 표제 화합물(MS:m/e=359.3[M+H+])을 제조하였다. (2-아미노-페닐)-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-메탄온은 문헌[Leo H. Sternbach et. al.: J. Heterocyclic Chem. 1975, 12(1), 49]의 방법에 의해 제조될 수 있다.
<실시예 26>
[4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-(S)-인단-1-일-아민
Figure 112007072614629-pct00037
실시예 9와 유사한 방식으로 (S)-1-아미노인단 및 (2-아미노-페닐)-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-메탄온으로부터 표제 화합물(MS:m/e=359.0[M+H+])을 제조하였다. (2-아미노-페닐)-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-메탄온은 문헌[Leo H. Sternbach et. al.: J. Heterocyclic Chem. 1975, 12(1), 49]의 방법에 의해 제조될 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:
    [화학식 I]
    Figure 112009038572761-pct00038
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐, 또는 할로겐으로 치환된 C1-C7 알킬이고;
    R2는 수소, C1-C7 알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴 또는 1,3,4-티아다이아졸릴이고, 이때 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴 및 1,3,4-티아다이아졸릴은 비치환되거나 C1-C7 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    (3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-(R)-인단-1-일-아민, (5-클로로-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민, 인단-1-일-(8-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민, (6-플루오로-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민, (5,6-다이클로로-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민, (5-플루오로-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민, 인단-1-일-(6-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민, 인단-1-일-(5-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민, 인단-1-일-(6-메톡시-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민, (7-클로로-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민, 인단-1-일-(7-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민, 인단-1-일-(7-메톡시-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민, (6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민, (3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-(S)-인단-1-일-아민 또는 (6-클로로-4-페닐-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2가 메틸인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    인단-1-일-(4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민 또는 (6,7-다이클로로-4-메틸-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 비치환되거나 할로겐으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    인단-1-일-(4-페닐-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민, [4-(2,5-다이클로로-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-(S)-인단-1-일-아민, [4-(2,5-다이클로로-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-(R)-인단-1-일-아민, [6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-(S)-인단-1-일-아민 또는 [6-클로로-4-(2-클로로-페닐)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-(R)-인단-1-일-아민인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R2가 비치환되거나 C1-C7 알킬로 치환된 티오페닐 또는 아이속사졸릴인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    (R)-인단-1-일-(4-티오펜-3-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민, (S)-인단-1-일-(4-티오펜-3-일-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아민, [4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-(R)-인단-1-일-아민 또는 [4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일]-(S)-인단-1-일-아민인 화학식 I의 화합물.
  10. 하기 화학식 II의 화합물을 1-아미노인단과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 얻고, 필요한 경우, 상기에서 얻은 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure 112009038572761-pct00039
    [화학식 II]
    Figure 112009038572761-pct00040
    상기 식에서, R1, R2 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  11. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장공포증, 사회공포증, 강박반응성 장애, 외상후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식행동 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물남용 금단, 운동성 장애, 정신 장애 또는 위장관 장애의 치료용 약제.
  12. 제 1 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 공황 장애, 광장공포증, 사회공포증, 강박반응성 장애, 외상후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식행동 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 약물남용 금단, 운동성 장애, 정신 장애 또는 위장관 장애의 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제 11 항에 있어서,
    운동성 장애가 파킨슨병인 약제.
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