RU2485116C2 - Производные 4-пиримидинсульфамида - Google Patents
Производные 4-пиримидинсульфамида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2485116C2 RU2485116C2 RU2010109543/04A RU2010109543A RU2485116C2 RU 2485116 C2 RU2485116 C2 RU 2485116C2 RU 2010109543/04 A RU2010109543/04 A RU 2010109543/04A RU 2010109543 A RU2010109543 A RU 2010109543A RU 2485116 C2 RU2485116 C2 RU 2485116C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- treatment
- hypertension
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims abstract description 14
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- -1 2,4-dimethoxybenzyl group Chemical group 0.000 description 6
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HLIBJQGJVDHCNB-UHFFFAOYSA-N benzylsulfamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 HLIBJQGJVDHCNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950005348 benzylsulfamide Drugs 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- WEEFLZORZXLIJE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC(Cl)=C1C1=CC=C(Br)C=C1 WEEFLZORZXLIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- PIUMVXYVNAISNG-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=NC=NC(O)=C1C1=CC=C(Br)C=C1 PIUMVXYVNAISNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKULOVKANLVDEA-UHFFFAOYSA-N ACT-132577 Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C=1C(NS(=O)(=O)N)=NC=NC=1OCCOC1=NC=C(Br)C=N1 DKULOVKANLVDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 3
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000005062 tracheal ring Anatomy 0.000 description 3
- QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 4-Bromophenyl acetate Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 2
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000022901 Reynold syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 2
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 2
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- LXPHPKVWHQLBBA-UHFFFAOYSA-N sarafotoxin s6c Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C2CSSCC(C(NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)NC(CCSC)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)N2)C(C)O)=O)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(N)CSSC1)CC1=CN=CN1 LXPHPKVWHQLBBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPLBPDUKNRCHGG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloropentane Chemical compound CCCC(Cl)CCl PPLBPDUKNRCHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- LYRFIBPNLPLILT-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-4-[2-(5-bromopyrimidin-2-yl)oxyethoxy]-6-[propyl(sulfamoyl)amino]pyrimidine Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C=1C(N(CCC)S(N)(=O)=O)=NC=NC=1OCCOC1=NC=C(Br)C=N1 LYRFIBPNLPLILT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=N1 XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059193 Acute hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- DKTFFXBFXSNAJP-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)CN(C2=C(C(=NC=N2)Cl)C3=CC=C(C=C3)Br)S(=O)(=O)N Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CN(C2=C(C(=NC=N2)Cl)C3=CC=C(C=C3)Br)S(=O)(=O)N DKTFFXBFXSNAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRBOJXYINZYFGN-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)CN(C2=C(C(=NC=N2)OCCOC3=NC=C(C=N3)Br)C4=CC=C(C=C4)Br)S(=O)(=O)N Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CN(C2=C(C(=NC=N2)OCCOC3=NC=C(C=N3)Br)C4=CC=C(C=C4)Br)S(=O)(=O)N FRBOJXYINZYFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CBrc1cnc(*)nc1 Chemical compound CBrc1cnc(*)nc1 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004425 Makrolon Substances 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIQIKJNRAFJKTQ-UHFFFAOYSA-N O=S(NCc1ccccc1)(Nc1ncnc(OCCOc(nc2)ncc2Br)c1-c(cc1)ccc1Br)=O Chemical compound O=S(NCc1ccccc1)(Nc1ncnc(OCCOc(nc2)ncc2Br)c1-c(cc1)ccc1Br)=O VIQIKJNRAFJKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- YHINEJSSSOUUOQ-UHFFFAOYSA-O [NH4+].[Cs].[O-][N+]([O-])=O Chemical compound [NH4+].[Cs].[O-][N+]([O-])=O YHINEJSSSOUUOQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000037628 acute hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- NMVVJCLUYUWBSZ-UHFFFAOYSA-N aminomethylideneazanium;chloride Chemical compound Cl.NC=N NMVVJCLUYUWBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007486 appendectomy Methods 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UODIEONWLZBSEK-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(4-bromophenyl)propanedioate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)C1=CC=C(Br)C=C1 UODIEONWLZBSEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008246 gaseous mixture Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000015201 grapefruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- QHJOWSXZDCTNQX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 QHJOWSXZDCTNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- PYMXCGPYXDGGDZ-UHFFFAOYSA-N potassium;benzylsulfamoylazanide Chemical compound [K+].[NH-]S(=O)(=O)NCC1=CC=CC=C1 PYMXCGPYXDGGDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- LQYHTXUYYNNFPZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(benzylsulfamoyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NS(=O)(=O)NCC1=CC=CC=C1 LQYHTXUYYNNFPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы (I)
Description
Настоящее изобретение относится к {5-(4-бромфенил)-6-[2-(5-бромпиримидин-2-илокси)этокси]пиримидин-4-ил}сульфамиду и его солям, способу получения этого соединения и его применению в медицине.
{5-(4-Бромфенил)-6-[2-(5-бромпиримидин-2-илокси)этокси]пиримидин-4-ил}сульфамид имеет формулу (I)
Соединение формулы (I) является ингибитором эндотелин рецептора и применяется в качестве антагониста эндотелин рецептора. Соединение формулы (I) является новым членом структурного семейства, которое в основном было открыто ранее в публикации WO 02/053557.
Неожиданно было установлено, что соединение формулы (I) обладает улучшенными свойствами по сравнению со структурно близкими соединениями, конкретно раскрытыми в WO 02/053557. В частности, соединение формулы (I) проявляет антагонистическую активность в отношении эндотелин рецептора в условиях in vivo со значительно более длительным периодом полураспада и значительно более коротким временем выведения по сравнению с соответствующими алкилированными производными. Это делает соединение формулы (I) особенно подходящим для применения в пролонгированных фармацевтических композициях.
Вследствие способности ингибировать связывание эндотелина соединение формулы (I) может быть использовано для лечения болезней, обусловленных повышенным сжатием сосудов, пролиферацией или воспалением, индуциируемых эндотелином. Примерами таких болезней являются гипертензия, легочная гипертензия, коронарные болезни, сердечная недостаточность, ишемия почек и миокарда, почечная недостаточность, церебральная ишемия, деменция, мигрень, субарахноидальное кровотечение, синдром Рейнольда, пальцевидная язва и портальная гипертензия. Эти соединения могут быть также использованы при лечении или профилактике атеросклероза, рестеноза после баллонной или стентовой ангиопластики, воспаления, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, рака, меланомы, рака простаты, гипертрофии простаты, эректильной дисфункции, потери слуха, слепоты, хронического бронхита, астмы, легочного фиброза, грамотрицательной септицемии, шока, серповидно-клеточной анемии, гломерулонефрита, почечной колики, глаукомы, болезней соединительных тканей, при лечении и профилактике диабетических осложнений, осложнений при сосудистой или сердечной хирургии или после трансплантации органов, осложнений, связанных с лечением циклоспорином, боли, гиперлипидемии, а также других болезней, связь которых с эндотелином в настоящее время установлена.
Соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли могут быть, таким образом, использованы в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций для энтерального или парентерального введения.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным, аддитивным солям неорганической или органической кислоты и/или основания. Ссылка может быть сделана на "Salt selection for basic drugs". Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Изобретение поэтому, в первую очередь, относится к соединению формулы (I) или его соли (в частности, к фармацевтически приемлемой соли).
Изобретение также относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства.
Изобретение далее относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного компонента соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и, по крайней мере, один фармацевтически инертный наполнитель.
Кроме того, соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для получения лекарственного средства и являются подходящими для лечения гипертензии, легочной гипертензии, коронарных болезней, сердечной недостаточности, ишемии почек и миокарда, почечной недостаточности, церебральной ишемии, деменции, мигрени, субарахноидального кровотечения, синдрома Рейнольда, пальцевидной язвы и портальной гипертензии. Эти соединения могут быть также использованы при лечении или профилактике атеросклероза, рестеноза после баллонной или стентовой ангиопластики, воспаления, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, рака, меланомы, рака простаты, гипертрофии простаты, эректильной дисфункции, потери слуха, слепоты, хронического бронхита, астмы, легочного фиброза, грамотрицательной септицемии, шока, серповидно-клеточной анемии, гломерулонефрита, почечной колики, глаукомы, болезней соединительных тканей, при лечении и профилактике диабетических осложнений, осложнений при сосудистой или сердечной хирургии или после трансплантации органов, осложнений, связанных с лечением циклоспорином, боли, гиперлипидемии.
Более предпочтительно, соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для получения лекарственного средства, и являются подходящими для лечения болезни, выбранной из группы, включающей гипертензию, легочную гипертензию (включая легочную артериальную гипертензию), диабетическую артериопатию, сердечную недостаточность, эректильную дисфункцию и стенокардию.
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для получения лекарственного средства и являются подходящими для лечения гипертензии (особенно артериальной гипертензии).
Согласно другому особенно предпочтительному варианту осуществления изобретения соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для получения лекарственного средства, и являются подходящими для лечения легочной гипертензии (особенно легочной артериальной гипертензии).
Соединение формулы (I) может быть получено, как описано в WO 02/053557 или как приведено далее в описании (в частности, в примере).
Получение фармацевтических композиций может быть проведено методом, 20 известным любому специалисту из области техники (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]) посредством внесения описанного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими подходящими субстанциями, в лекарственную форму для введения вместе с подходящим, нетоксичным, инертным, терапевтически совместимым твердым или жидким носителем и, при необходимости, обычными фармацевтическими добавками.
Соединение формулы (I) может быть получено в соответствии с настоящим изобретением при использовании методов, описанных далее.
Получение соединения формулы (I)
Аббревиатуры
Аббревиатуры, используемые в данном описании:
Ас - ацетил. Бок - трет-бутоксикарбонил, ДБУ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]индец-7-ен, ДХМ - дихлорметан, ДАД - диодный сетчатый детектор, ДХМ - дихлорметан, ДМАП - 4-диметиламинопиридин, ДМФ - N,N-диметилформамид, ДМЭ - 1,2-диметоксиэтан, ЭА - этилацетат, ЭТ - эндотелин, эфир - диэтиловый эфир, ЖХ - жидкостная хроматография, МеОН - метанол, МС - масс-спектроскопия, ЯМР - ядерный магнитный резонанс, ТЭА - триэтиламин, ТГФ - тетрагидрофуран, ТСХ - тонкослойная хроматография, tR - время удерживания.
Общие препаративные методы
Соединение формулы (I) может быть получено в соответствии с общей последовательностью реакций, приведенных ниже, методами, приведенными в примере, или аналогичными методами. Оптимальные реакционные условия могут варьироваться в зависимости от особенностей используемых реагентов или растворителей, при этом такие условия могут быть выбраны специалистом в области техники путем проведения ряда оптимизированных опытов. В данном тексте описано только несколько синтетических возможностей, приводящих к соединению формулы (I).
Полученное таким образом соединение формулы (I), если необходимо, может быть превращено в его соли, а именно в его фармацевтически приемлемые соли, стандартными методами.
Соединение формулы (I) получают из соединения формулы (I)-1
где ЗГ обозначает подходящую защитную группу, посредством отщепления защитной группы ЗГ. Подходящими защитными группами являются, например, бензильная группа, которая может быть отщеплена при помощи BCl3, или BBr3 (например, в растворителе, таком как хлороформ), или 4-метокси- или 2,4-диметоксибензильной группы, которые могут быть удалены посредством окислительного расщепления, например, с помощью аммонийнитрата цезия (например, в растворителе, таком как смесь ацетонитрила с водой) или 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинон (например, в растворителе, таком как ДХМ, 1,2-дихлорпентан, ацетон или толуол, в присутствии или отсутствие воды).
Соединения формулы (1)-1 могут быть получены посредством реакции соединения формулы (I)-2
с соединением формулы (I)-3
где G1 обозначает реакционную группу, такую как хлор или бром, или метилсульфонильную или этилсульфонильную группу, в присутствии сильного основания, такого как LiH, NaH, СаН2 и им подобных, в растворителе таком, как ТГФ, ДМФ, диоксан и им подобные, или в их смесях. Некоторые соединения формулы (I)-3 являются коммерчески доступными; другие могут быть получены с помощью стандартных методов, известных специалистам из области техники.
Соединения формулы (I)-2 могут быть получены посредством реакции соединения формулы (I)-4
где G2 обозначает реакционную группу такую, как атом галогена, предпочтительно хлор, с этиленгликолем в присутствии основания такого, как трет-бутилат калия, NaH, LiH, и им подобных, в присутствии или отсутствие дополнительного растворителя такого, как 1,2-диметоксиэтан, ТГФ, диоксан (и особенно в присутствии 1,2-диметоксиэтана), предпочтительно при повышенных температурах (например, в интервале от 50 до 100°С, в частности при температурах от 80 до 100°С).
Соединения формулы (I)-4 могут быть получены посредством реакции соединения формулы (I)-5
с соединением формулы (I)-6
в присутствии основания такого, как трет-бутилат калия, ТЭА, этилдиизопропиламин и им подобные, или, предпочтительно, с солью соединения формулы (I)-6, предпочтительно с калиевой солью, в растворителе таком, как ДМСО, ДМФ, ТГФ и им подобных, или в их смесях, в присутствии или отсутствие дополнительного основания при температурах от 20 до 80°С и предпочтительно от 20 до 40°С.
Соединения формулы (I)-5 получают, например, обработкой соединения формулы (I)-7
с помощью POCl3, PCl3, PCl5 или их смесей, или POBr3, в присутствии или отсутствие тетраэтиламмонийхлорида, триэтиламина или диметил- или диэтиланилина, и в присутствии или отсутствие дополнительного растворителя такого, как хлороформ, 1,2-дихлорэтан, толуол, ксилол или ацетонитрил, при повышенных температурах (например, в интервале от 60 до 120°С).
Соединение формулы (I)-7 получают посредством реакции соединения формулы (I)-8
где R обозначает алкильную группу, предпочтительно метильную или этильную группу, с формамидином или его солью, аналогично методам, описанным в литературе (например, A.Gomtsyan et al., J. Med. Chem., (2002), 45, 3639-3648; W. Neidhart et al., Chimia, (1996), 50, 519-524).
Сложный эфир 2-(4-бромфенил)малоновой кислоты формулы (1)-8 может быть получен из коммерчески доступной 4-бромфенилуксусной кислоты по аналогии с приведенными в литературе методиками (например, J.Lee, J.-H.Lee, S.Y.Kim, N.A.Perry, N.E.Lev/in, J.A.Ayres, P.M.Blumberg, Bioorg. Med. n., 14 (2006), 2022-2031).
Сульфамиды формулы (I)-6 могут быть получены трехстадийным методом из хлорсульфонилизоцианата аналогично литературным методам (например, G.Dewynter et al., Tetrahedron, (1993), 49, 65-76; S.Ghassemi, K.Fuchs, Molecular Diversity, (2005), 9, 295-299; J.-Y.Winum et al., Organic Letters, (2001), 3, 2241-2243). На первой стадии хлорсульфонилизоцианат вводят в реакцию с трет-бутанолом и затем, на второй стадии, с соответствующим амином ЗГ-NH2 с получением Бок - защищенного промежуточного соединения формулы (I)-6. На третьей стадии Бок-группу отщепляют в кислых условиях, получая соединение формулы (I)-6. Альтернативно, соединение формулы (I)-6 может быть получено аналогично литературным методам (например, R.Е.Olson, et al., J.Med. Chem., (1999), 42, 1178-1192, и литературе, цитированной в этой публикации), посредством реакции соответствующего промежуточного сульфамоилхлорида формулы (I)-9
с аммиаком.
Способ по изобретению
Изобретение, следовательно, также относится к способу получения соединения формулы (I) по определению выше, заключающемуся в проведении следующих стадий:
а) реакции соединения формулы (I)-2B
с соединением формулы (I)-3
где G1 обозначает атомы хлора или брома или метилсульфонильную, или этилсульфонильную группу (предпочтительно, атом хлора), в присутствии сильного основания; и
б) отщеплении бензильной группы соединения формулы (I)-1B, полученного на стадии а)
при помощи BCl3 или BBr3.
Предпочтительно, стадию а) приведенного выше процесса проводят в растворителе, выбранном из группы, включающей ТГФ, ДМФ и диоксан, или в смеси растворителей, выбранных из группы, включающей ТГФ, ДМФ и диоксан (например, в смеси ТГФ и ДМФ). Сильное основание для стадии а) описанного выше процесса предпочтительно выбирают из группы, включающей LiH, NaH и СаН2. На стадии а) реакцию предпочтительно проводят при температурах от 20°С до температуры кипения растворителя и, в частности, при температурах от 20°С до 70°С.
Предпочтительно, стадию б) приведенного выше процесса проводят в растворителе, выбранном из группы, включающей хлороформ и ДХМ, или в смеси хлороформа и ДХМ (например, в хлороформе), предпочтительно при температурах от 20°С до 40°С и, в частности, при температурах от 20°С до 30°С.
Согласно предпочтительному варианту проведения описанного выше способа соединение формулы (I)-2B получают из соединения формулы (I)-4, как указано в разделе "Общие препаративные методы" (ЗГ является бензилом), благодаря дополнительной стадии, описанной в этом разделе. Предпочтительно, согласно названному варианту, само соединение формулы (I)-4 получают из соединения формулы (I)-5 и соединения формулы (I)-6 (где ЗГ обозначает бензил), оба из которых описаны в разделе "Общие препаративные методы", благодаря дополнительной стадии, описанной в этом разделе (при этом соединение формулы (I)-5 и соединение формулы (I)-6 могут быть сами по себе получены благодаря дополнительным стадиям, как описано в разделе "Общие препаративные методы").
Описанный выше способ может быть также направлен на получение соли (в частности, фармацевтически приемлемой соли) соединения формулы (I). В этом случае способ включает дополнительную стадию превращения соединения формулы (I), полученного на стадии б), в его соль (в частности, в его фармацевтически приемлемую соль).
Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения описаны в следующем примере, который более детально иллюстрирует изобретение, никоим образом не ограничивая его объема.
Пример
Соединения следующего примера получены согласно методикам, приведенным ниже. Все соединения охарактеризованы с помощью 1Н-ЯМР (300 МГц) и иногда с помощью 13С-ЯМР (75 МГц) (Varian Oxford, 300 МГц; химические сдвиги приведены в м.д. относительно используемого растворителя; мультиплеты: s=синглет, d=дублет, t=триплет; m=мультиплет), с помощью ЖХ-МС (Finnigan Navigator with HP 1100 Binary Pump и DAD, колонка: 4,6×50 мм, Develosil RP Aqueous, 5 мкм, 120 А, градиент: 5-95% ацетонитрила в воде, 1 мин, с 0,04% трифторуксусной кислоты, истечение: 4,5 мл/мин), tR дано в мин; с помощью ТСХ (ТСХ-пластины от фирмы Merck, силикагель 60 F254); и иногда с помощью температур плавления.
Препаративный метод А: калиевая соль бензилсульфамида:
A.i. Бензилсульфамид:
Хлорсульфонилизоцианат (14,14 г) растворяют в ДХМ (50 мл), охлаждают до температуры 0°С и в течение 30 мин добавляют раствор трет-BuOH (9,6 мл) в ДХМ (50 мл). Перемешивание продолжают дополнительно в течение 30 мин при комнатной температуре. Полученный таким образом раствор затем добавляют при температуре 0°С в течение 1 ч к раствору бензиламина (10,7 г) и ТФК (15,32 мл) в ДХМ (200 мл). Перемешивание продолжают в течение 10 ч при комнатной температуре. Смесь концентрируют в вакууме, переносят в этилацетат (500 мл) и промывают водой (дважды по 40 мл) и рассолом (30 мл), высушивают над MgSO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и сырое вещество кристаллизуют из этилацетата и высушивают в высоком вакууме, получая N-бензил-N′-трет-бутоксикарбонилсульфамид (13,68 г).
1Н ЯМР (CDCl3):(1,46 (s, 9H); 4,25 (s, 2H); 5,42 (s расширенный, 1Н); 7,30-7,40 (m, 5H).
ЖХ-МС:tR=0,90 мин, [M+H]+=287,09.
Это вещество растворяют в диоксане (20 мл) и добавляют к нему 4-молярный раствор HCl в диоксане (120 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь затем перемешивают в течение 8 ч, после чего растворитель выпаривают и остаток высушивают в высоком вакууме, получая бензилсульфамид в виде грязно-белого порошка (9,47 г).
1Н ЯМР (D6-ДМСО):δ (4,05 (d, J=6,4 Гц, 2H); 6,60 (s, 2H); 7,04 (s, J - 6,4 Гц, 1Н); 7,20-7,36 (m, 5H).
ЖХ-МС: tR=0,60 мин, [M+H+CH3CN]+=228,17.
A.ii. Калиевая соль бензилсульфамида:
К раствору бензилсульфамида (17,98 г) в МеОН (300 мл) осторожно добавляют трет-бутилат калия (10,8 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего растворитель выпаривают.Остаток высушивают в высоком вакууме, получая калиевую соль бензилсульфамида в виде грязно-белого порошка (21,73 г).
Препаративный метод Б: 5-(4-бромфенил)-4,6-дихлорпиримидин:
Б.i. Метиловый эфир 4-бромфенилуксусной кислоты:
К раствору 4-бромфенилуксусной кислоты (50 г) в метаноле (250 мл) добавляют по каплям тионилхлорид (34,2 мл), поддерживая при этом температуру реакционной смеси в интервале от 0 до 5°С. После завершения прикапывания охлаждение прекращают и смесь оставляют самопроизвольно нагреваться до комнатной температуры. Затем перемешивание продолжают в течение 75 мин, после чего растворитель удаляют в вакууме. Полученное желтое масло растворяют в бензоле и снова концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, рассолом, 2-нормальным водным раствором Na2CO3 и снова рассолом. Органический экстракт высушивают над MgSO4, фильтруют, концентрируют и высушивают в высоком вакууме при температуре 85°С в течение 30 мин, получая ожидаемый продукт в виде желтого масла (52,4 г).
1Н-ЯМР (D6-ДМСО): δ 3,60 (s, 3Н); 3,67 (s, 2Н); 7,22 (d, 8,5, 2H); 7,50 (d, J -8,5 Гц, 2H).
Б.ii. Диметиловый эфир 2-(4-бромфенил)малоновой кислоты:
При температуре 40°С раствор промежуточного соединения (Б.i) (52 г) в ТГФ (100 мл) осторожно прибавляют в течение 40 мин к суспензии NaH (15,6 г) в сухом ТГФ (450 мл). Перемешивание продолжают в течение 70 мин без нагревания, при этом температура опускается до 27°С. Выделение газа при этом прекращается, после чего к реакционной смеси по каплям прибавляют диметилкарбонат (76,42 мл), поддерживая температуру смеси в пределах от 29 до 31°С. Затем перемешивание продолжают в течение 22 ч при комнатной температуре, смесь охлаждают до температуры -10°С и осторожно нейтрализуют ее до рН 6-7 с помощью водного раствора HCl, после чего ТГФ удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (700 мл), трижды промывают 1-нормальным водным раствором НС1 и однократно рассолом, а затем высушивают над MgSO4. Большую часть этилацетата выпаривают, после чего добавляют гексан. Полученный продукт кристаллизуется в течение ночи при температуре 4°С. Кристаллы отделяют, промывают гексаном и высушивают, получая ожидаемый продукт в виде бледно-желтых кристаллов (45,9 г).
1Н-ЯМР (D6-ДМСО): 5 3,66 (s, 6H); 5,07 (s, 1H); 7,30-7,34 (m, 2H); 7,55-7,59 (m, 2H).
E.iii. 5-(4-Бромфенил)пиримидин-4,6-диол:
Раствор промежуточного соединения (Б.ii) (11,73 г) в МеОН (100 мл) добавляют при температуре 0°С к раствору натрия (2,83 г) в МеОН (100 мл). Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего добавляют гидрохлорид формамидина (4,10 г). Образовавшуюся суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляют и остаток суспендируют в 10%-ном водном растворе лимонной кислоты (100 мл), а затем перемешивают в течение 10 мин. Белый осадок отделяют, промывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, водой, трижды выпаривают из циклогексана и высушивают в высоком вакууме при температуре 40°С, получая 5-(4-бромфенил)пиримидин-4,6-диол в виде бледно-бежевого порошка (9,90 г).
1Н-ЯМР(D6-ДМСО):δ 7,43-7,48 (m, 2Н), 7,50-7,55 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 12,1 (s расширенный, 2H).
ЖХ-МС: tR=0,62 мин, [М+Н]+=266,89/268,89 (Br-изотопы).
Б.iv. 5-(4-Бромфенил)-4,6-дихлорпиримидин:
К суспезии 5-(4-бромфенил)пиримидин-4,6-диола (9,90 г) в POCl3 (130 мл) осторожно прибавляют N,N-диметиланилин (13,5 мл). Смесь нагревают затем при температуре 130°С в течение 2 ч. Темно-коричневый раствор концентрируют в вакууме и остаток переносят в смесь воды со льдом. Суспензию затем разбавляют 2-нормальным водным раствором HCl и водой и перемешивают в течение 20 мин. Образовавшийся осадок отделяют и промывают водой. Твердое вещество растворяют в этилацетате, промывают 1-нормальным водным раствором HCl и рассолом. Органическую фазу высушивают над MgSO4 и выпаривают. Полученное вещество затем очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан: ЭА в соотношении от 95:5 до 1:1, затем кристаллизуют из смеси гексан: ЭА при температуре -20°С, получая при этом 4,6-дихлор-5-(4-бромфенил)пиримидин в виде бледно-желтых кристаллов (8,3 г).
1Н-ЯМР(D6-ДМСО):δ 7,39-7,44 (m, 2H), 7,72-7,76 (m, 2H), 8,94 (s, 1H), ЖХ-МС: tR=1,02 мин.
Пример 1: {5-(4-бромфенил)-6-[2-(5-бромпиримидин-2-илокси)этокси]пиримидин-4-ил}сульфамид:
1.i. [6-Хлор-5-(4-бромфенил)пиримидин-4-ил]амид бензилсульфаминовой кислоты
Раствор 5-(4-бромфенил)-4,6-дихлорпиримидина (4,00 г, 13,2 ммоля) и калиевой соли бензилсульфамида (7,38 г, 32,9 ммоля) в ДМСО (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего разбавляют 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (200 мл). Образовавшуюся суспензию фильтруют, отделяют твердую часть и тщательно промывают ее водой и высушивают в высоком вакууме при температуре 40°С в течение 48 ч, получая ожидаемый продукт в виде белого порошка (6,15 г).
1Н ЯМР (CDCl3):δ 4,23 (d, J=5,9 Гц, 2Н); 5,94 (t расширенный, J=6 Гц, 1Н); 7,05 (d, J=8,2 Гц, 2Н); 7,20-7,35 (m, 5H); 7,68 (d, J=8,2 Гц, 2Н); 8,61 (s, 1H).
ЖХ-МС: tR=1,02 мин, [М+Н]+=452,95.
1.ii. [5-(4-Бромфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-4-ил]амид бензилсульфаминовой кислоты
трет-Бутилат калия (18,5 г, 164,5 ммоля) прибавляют по частям к суспензии промежуточного соединения (1.i) (7,46 г, 16,4 ммоля) в этиленгликоле (50 мл). Смесь при этом становится теплой и вязкой, после чего ее разбавляют ДМЭ (75 мл). Затем смесь перемешивают при температуре 95°С в течение 24 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (50 мл) и 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (250 мл). Молочную суспензию экстрагируют этилацетатом (дважды по 300 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO4, фильтруют и фильтрат концентрируют. Оставшееся кристаллическое вещество суспендируют в МеОН, отделяют, тщательно промывают МеОН и высушивают в высоком вакууме, получая ожидаемый продукт в виде белого кристаллического порошка (6,49 г).
1Н ЯМР (CDCl3):δ 2,50 (t расширенный, J=6 Гц, 1H); 3,80-3,88 (m, 2Н); 4,20 (d, J=5,9 Гц, 2Н); 4,46-4,50 (m, 2Н); 5,99 (t расширенный, J=6,4 Гц. 1H); 6,85 (s расширенный, 1H); 7,12 (d, J=8,2 Гц, 2Н); 7,23-7,34 (m, 5H); 7,64 (d, J=8,2 Гц, 2Н); 8,44 (s, 1H).
ЖХ-МС: tR=0,93 мин, [M+H]+=479,08.
1.iii. [5-(4-Бромфенил)-6-{2-(5-бромпиримидин-2-илокси)этокси}пиримидин-4-ил]амид бензилсульфаминовой кислоты
К раствору промежуточного соединения (1.ii) (6,49 г, 13,5 ммоля) в ТГФ (120 мл) осторожно прибавляют NaH (1,77 г, 40,6 ммоля, 55%-ная дисперсия в минеральном масле). Смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего добавляют 2-хлор-5-бромпиримидин (3,93 г, 20,3 ммоля). Затем смесь разбавляют ДМФ (15 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, потом смесь нагревают до температуры 60°С и перемешивают в течение 3 ч, после чего снова охлаждают до комнатной температуры. Реакцию останавливают водой и 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (250 мл) и далее смесь экстрагируют этилацетатом (дважды по 300 мл). Органические экстракты промывают водой, объединяют, высушивают над MgSO4, фильтруют и растворитель из фильтрата выпаривают. Сырой продукт кристаллизуют из смеси МеОН с эфиром. Кристаллическое вещество отделяют, промывают дополнительным количеством смеси МеОН с эфиром и высушивают в высоком вакууме, получая ожидаемый продукт в виде белого порошка (6,47 г).
1Н ЯМР (CDCl3): δ 4,20 (d, J=6,4 Гц, 2Н); 4,59-4,64 (m, 2H); 4,69-4,74 (m, 2H); 5,98 (t расширенный, J=6,4 Гц, 1Н); 6,83 (s расширенный, 1Н); 7,06-7,10 (m, 2H); 7,24-7,34 (m, 5H); 7,54-7,58 (m, 2H); 8,44 (s, 1Н); 8,50 (s, 2H).
ЖХ-МС: tR=1,06 мин, [М+H]+=634,98.
1.iv. {5-(4-Бромфенил)-6-[2-(5-бромпиримидин-2-илокси)этокси1пиримидин-4-ил} сульфамид:
Раствор трибромида бора (25,5 мл, 1-молярный в ДХМ) медленно прибавляют к раствору промежуточного соединения (1.iii) (6,50 г, 10,2 ммоля) в хлороформе (250 мл). Смесь становится мутной, при этом отделяется масляный слой. Смесь перемешивают при комнатной температуре и прибавляют следующие порции раствора трибромида бора (5 мл) с промежутками в 6, 24 и 33 ч. После добавления последней порции BBr3 образовавшуюся бежевую суспензию энергично перемешивают дополнительно в течение 2 ч, а затем осторожно гасят реакционную смесь добавлением МеОН. Смесь становится слегка теплой и прозрачной, после чего раствор промывают холодной водой (0°С, дважды по 150 мл). Промывные воды экстрагируют ДХМ. Объединенные органические экстракты промывают водой, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептан: ЭА в соотношении 1:1, с последующей кристаллизацией из ДХМ. Очищенный кристаллический продукт высушивают в высоком вакууме при температуре 45°С в течение 48 ч, получая ожидаемый продукт в виде белого кристаллического порошка (1,62 г).
1Н ЯМР (CDCl3): δ 4,60-4,65 (m, 2H), 4,71-4,74 (m, 2H), 5,50 (s расширенный, 2H), 7,10 (s расширенный, 1Н), 7,13-7,17 (m, 2H), 7,55-7,59 (m, 2H), 8,49 (s, 2H), 8,50 (s, 1Н).
ЖХ-МС: tR=0.93 мин, [М+H]+=544,70.
Фармакологические свойства соединения по изобретению
1) Ингибирование связывания эндотелина с мембранами СНО клеток, несущих человеческие ЕТ рецепторы
Экспериментальные методы:
Для исследования конкурентного связывания мембран были использованы СНО клетки, экспрессирующие человеческие рекомбинантные ETA или ETB рецепторы. Были получены микросомальные мембраны из рекомбинантных СНО клеток, после чего анализ связывания был проведен, как было описано ранее (Breu V., et al, FEBS Lett. (1993), 334, 210).
Анализ проводили в 200 мкл 50 мМ Трис/HCl буфере, рН 7,4, включающем 25 мМ MnCl2, 1 мМ ЭДТА и 0,5% БСА в полипропиленовых планшетах для микротитрования. Мембраны, содержащие 0,5 мкг белка, были инкубированы в течение 2 ч при температуре 20°С с 8 пМ [125I]ЕТ-1 (4000 импульсов/мин) и возрастающих концентрациях немаркированных антагонистов. Максимальное и минимальное связывание устанавливалось в образцах без и с наличием 100 нМ ЕТ-1 соответственно. Спустя 2 ч мембраны были отфильтрованы на фильтровальных планшетах, содержащих GF/C фильтры (Unifilterplates от фирмы Canberra Packard S.A.ZÜrich, Switzerland). В каждую ячейку добавляли 50 мкл сцинтилляционного коктейля (MicroScint 20, фирма Canberra Packard S.A.Zurich, Switzerland), и планшеты для фильтрования считывались в микропланшетном счетчике (TopCount, фирма Canberra Packard S.A.ZÜrich, Switzerland).
Все тестируемые соединения растворяли, разбавляли и добавляли в ДМСО. Анализ проводился в присутствии 2,5% ДМСО, который, как было установлено, существенно не влияет на связывание. IC50 вычисляли, как 50%-ную концентрацию антагонистического ингибирования специфического связывания ЕТ-1. Для контрольных соединений были найдены следующие IC50 величины: ETA клетки: 0,075 нМ (н = 8) для ЕТ-1 и 118 нМ (н = 8) для ЕТ-3; ETВ клетки: 0,067 нМ (н = 8) для ЕТ-1 и 0,092 нМ (н = 3) для ЕТ-3.
Результаты:
IC50 величины, полученные для соединения формулы (I), приведены ниже в таблице 1.
| Таблица 1 | ||
| Структура соединения | IC50 (НМ) ETA | IC50 (нМ) ETB |
| |
3,7 | 1280 |
2) Ингибирование эндотелин-индуцируемых мышечных сокращений на изолированных аортальных кольцах крыс (ETA рецепторы) и трахеальных кольцах крыс (ETB рецепторы)
Экспериментальные методы:
Функциональная ингибиторная потенция антагонистов эндотелина была проанализирована посредством ингибирования мышечного сокращения, индуцируемого эндотелином-1 на аортальных кольцах крыс (ETA рецерторы), и мышечного сокращения, индуцируемого сарафотоксином S6c на трахеальных кольцах крыс (ETB рецерторы). Взрослые особи Wistar крыс подвергались анастезии и обескровливанию. Торокальная (грудная) аорта или трахея вскрывались, препарировались и разрезались на кольца размером 3-5 мм. Эндотелий/эпителий удаляли посредством мягкого стирания интимальной поверхности. Каждое кольцо суспендировали в 10 мл бане для изолированного органа, наполненной раствором Кребса-Хензелайта (в мМ; NaCl 115, KCl 4,7, MgSO4 1,2, KH2PO4 1,5, NaHCO3 25, CaCl2 2,5, глюкоза 10), поддерживая температуру 37°С, и продуваемую газообразной смесью, состоящей из 95% О2 и 5% СО2. Кольца связывали с силовыми преобразователями, после чего регистрировали изометрическое растяжение (ЕМКА Technologies SA, Paris, France). Затем кольца вытягивались до остаточного растяжения 3 г (аорта) или 2 г (трахея). Совокупные дозы ЕТ-1 (аорта) или сарафотоксин S6c (трахея) были добавлены после 10-минутного инкубирования с тестируемым соединением или его растворителем. Функциональная ингибиторная потенция тестируемого соединения была проанализирована посредством подсчета концентрационного соотношения, то есть сдвигом вправо ЕС50, индуцируемого различными концентрациями тестируемого соединения. ЕС50 представляет собой концентрацию эндотелина, необходимого для получения полумаксимального мышечного сокращения, рА2 представляет собой отрицательный логарифм антагонистической концентрации, которая индуцирует двукратный сдвиг ЕС50 величины.
Результаты:
Величины рА2, полученные для соединения формулы (I) (n = 3), приведены ниже в таблице 2.
| Таблица 2 | ||
| Структура соединения | рА2 аорты (крыса) | рА2 трахеи (крыса) |
 |
6,7±0,2 | 5,5±0,3 |
Фармакокинетика после одноразового орального дозирования у крыс
Экспериментальные методы:
Животные, используемые для проведения исследования
Мужские особи крыс Wistar с массой тела 200-250 г были использованы для фармакокинетических экспериментов после ассимиляционного периода, по крайней мере, в течение 7 дней. Все животные содержались в условиях в соответствии с NIH-руководством. За два дня до эксперимента крысы были анестезированы смесью кетамина (90 мг/кг) и ксилазина 2% (10 мг/кг). Катетер был имплантирован в асептических условиях в яремную вену с целью многократного отбора проб крови. После отхода от основной анестезии животные индивидуально содержались в стандартных лабораторных условиях в клетках с проволочными сетчатыми крышами типа-3 Makrolon со стандартизованной мягкой деревянной подстилкой. Животные имели свободный доступ к воде и пище в оздоровительный период и во время проведения эксперимента.
Экспериментальная методика
Фармакокинетические эксперименты осуществлялись на Wistar крысах (m=2-3) после каннюлирования яремной вены для проведения серии отбора образцов крови. Тестируемые соединения вводились орально через зонд в дозах 10 мг/кг. Кровь затем отбиралась в соответствии с заранее установленными временными точками в течение 24 ч, после чего плазму отделяли центрифугированием. Лекарственную концентрацию в плазме количественно определяли с помощью жидкостной хроматографии совместно с масс-спектроскопией (лимит квантификации: 4,6 нг/мл). Фармакокинетический анализ осуществлялся при помощи некомпарментального анализа.
Результаты:
Время полураспада t1/2 и скорость клиренса, измеренные с помощью жидкостной хроматографии у крыс для соединения формулы (I) и для контрольного соединения из WO 02/053557, представлены ниже в таблице 3.
| Таблица 3 | ||
| Структура соединения | t1/2(ч) | ЖХ (мл·мин-1·кг-1) |
 [соединение, раскрытое в WO 02/053557] |
2,8-4,2 | 5,7-10,0 |
| Структура соединения | t1/2 (ч) | ЖХ (мл·мин-1·кг-) |
 [соединение формулы (I)] |
8,7 | 1,3 |
Фармакокинетика после введения мультиплетной оральной дозы человеку
Экспериментальные методы:
Это исследование проводилось как двойное-слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное, восходяще дозированное (фаза I) исследование.
Темы, зарегистрированные в исследовании
Многолетний уровень тестируемых доз, выбор 8 здоровых субъектов мужского пола для клинических испытаний после проведенного контроля за их право быть избранными для проведения массового обследования.
Избранные субъекты должны отвечать всем из следующих включенных критериев:
- Мужчины в возрасте от 20 до 50 лет (включительно).
- Здоровье на основе медицинской истории болезни и оценки, сделанной при скрининге.
- Индекс массы тела от 18 до 28 кг/м2.
- Нормальное кровяное давление (КД) и скорость пульса (СП), например, СКД: 100-140 мм Hg, ДКД: 50-90 мм Hg и СП: 45-90 бпм после 10 мин в положении лежа (ограничения включены).
- 12-Канальная ЭКГ без клинических соответствующих отклонений.
- Гематологические, биохимические и урологические тесты без отклонений от нормальных, принятых клинических пределов.
- Отрицательные результаты при лекарственном скрининге (кокаин, марихуана, опиаты, бензодиазепины, барбитураты, трициклические антидепрессанты, метадон и амфетамины).
- Способность к общению с исследователем на местном языке и к пониманию и исполнению требований исследования.
У выбранных субъектов не должен быть зарегистрирован ни один из следующих исключительных критериев:
- В течение трехлетнего периода, предшествующего сканированию, историческое или клиническое доказательство алкоголизма или лекарственной зависимости.
- В течение трехлетнего периода, предшествующего сканированию, историческое или клиническое доказательство любой болезни и/или наличия любого хирургического или медицинского условия, которое может препятствовать абсорбции, распределению, метаболизму или выделению изучаемого лекарства (например, печеночная или почечная недостаточность, сахарный диабет, сердечно-сосудистые нарушения, болезни поджелудочной железы, хронические симптомы ясно выраженных запора или диарреи или другие острые симптомы, связанные с желудочно-кишечным трактом, за исключением допускаемых аппендеэктомии или герниотомии).
- Наличие гепатитов В или С и/или положительных результатов, полученных из серологии гепатита, которые указывают на острый или хронический гепатит В или С (искючая вакцинированных субъектов).
- Положительные результаты на ВИЧ серологию.
- Курение.
- История клинической релевантной гиперчувствительности или серьезные неблагоприятные реакции на любое лекарство.
- Участие в другом клиническом исследовании в течение трехмесячного периода, предшествующего скрининговым испытаниям.
- Предварительное или сопутствующее лечение любым лекарственным препаратом (выписанным по рецепту или принимаемому без рецепта) за две недели до первого приема лекарства.
- Потеря 250 мл или более крови в течение трех месяцев перед испытанием.
- Симптомы клинического релевантного заболевания в течение 4-недельного периода, предшествующего скринингу (например, острая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция).
Сопутствующее медикаментозное лечение, диетические аспекты, спирт, курение, физическая активность.
Никакое сопутствующее лечение не разрешается, за исключением лечения при ухудшающемся состоянии.
Субъекты голодают от 10 до 4 час после введения лекарства на 1 и 10 день проведения исследования. Во время проведения исследования субъекты получают следующую стандартизованную пищу:
- завтрак (1 раз в день) во 2-11 дни (никакого завтрака в 1 и 10 дни);
- ланч (1 раз в день) в 1 и 10 дни около полудня или приблизительно спустя 4 часа после принятия лекарства;
- легкая закуска (1 раз в день) в 1 и 10 дни приблизительно через 8 часов после введения лекарства и
- обед (1 раз в день) в 1 и 10 дни приблизительно около 19.00 ч или приблизительно через 11 часов после введения лекарства.
Субъекты в группах с различным дозированием получают одинаковую еду в соответствующие проведению эксперимента дни. Пища в 1 и 10 дни одинаковая. Потребление воды - по желанию.
От начала скрининга до конца проведения исследования, субъекты должны воздерживаться от усиленных физических упражнений и напряженных спортивных занятий (спортивные нагрузки) и не употреблять любые алкогольсодержащие напитки, грейпфруты или грейпфрутовый сок. Потребление ксантинсодержащих напитков не разрешается в клинике.
Экспериментальная методика
[5-(4-Бромфенил)-6-[2-(5-бромпиримидин-2-илокси)этокси]пиримидин-4-ил]амид пропилсульфаминовой кислоты (см. WO 02/053557 или WO 2007/031933; называемый в дальнейшем «Контрольное соединение») является пригодным в виде свободного основания для клинического испытания в твердых желатиновых капсулах для орального введения с дозировкой, составляющей 1 мг и 10 мг. Сопоставимые плацебо капсулы содержат те же самые вспомогательные вещества без «контрольного соединения».
Контрольное соединение вводят в виде восходящих мультиплетных доз в количестве 1, 3, 10 и 30 мг (соответственно в виде 1 капсулы по 1 мг, 3 капсул по 1 мг, 1 капсулы по 10 мг и 3 капсул по 10 мг). Субъекты подвергаются лечению в течение 10 дней. Присвоение номера и кода для идентификации субъекта основано на обязательстве анонимности. Только номер субъекта и дата рождения идентифицируют субъектов.
Это исследование осуществляется двойным-слепым методом. 6 субъектов рандомизируют по уровню дозы для лечения «контрольным соединением» и 2 субъекта лечатся путем введения плацебо.
Субъекты принимают лекарство, находясь в положении стоя, запивая его 150 мл воды, утром, после чего они голодают, по крайней мере, в течение 10 часов в 1 и 10 дни. В другие дни проведения исследования лекарство вводится за 30 мин до завтрака. Для каждого субъекта интервал между каждым приемом лекарства составляет 24±0,5 часа, но прием лекарства всегда проводится между 7.00 ч и 9.00 ч.
Все введения лекарств осуществляются под прямым медицинским наблюдением. Проверка ротовой полости проводится немедленно после каждого приема лекарства. Измерение в плазме уровня контрольного соединения и/или его метаболита, например, соединения формулы (I), во время аналитической фазы служит в качестве дальнейшего контроля соблюдения режима и схемы лечения.
Концентрация контрольного соединения и его метаболита, например, соединения формулы (I), в плазме и моче определяют с помощью ЖХ-МС. Предельное значение количественного анализа установлено на уровне 1 нг/мл для обоих анализов.
Результаты
Видимое элиминирование полураспада (t1/2), измеряемое у человека на 10-й день исследования, для соединения формулы (I) и для контрольного соединения в отношении каждого из различных доз суточного введения (1, 3, 10 и 30 мг соответственно) представлено ниже в таблице 4 (данные найдены геометрическим способом).
| Таблица 4 | ||||
| Соединение | t1/2 (ч) | |||
| 1 мг доза | 3 мг доза | 10 мг доза | 30 мг доза | |
| Контрольное соединение | 15,2 | 18,5 | 13,7 | 14,3 |
| Соединение формулы (I) | 46,6 | 55,8 | 43,0 | 47,0 |
Краткое изложение фармакологических свойств соединения по изобретению
Как видно из полученных результатов, соединение формулы (I) является антагонистом рецептора эндотелина (см. "Ингибирование связывания эндотелина с мембранами из СНО клеток, несущих ЕТ рецерторы", таблица 1, и "Ингибирование эндотелин-индуцируемых мышечных сокращений на изолированных аортальных кольцах крыс (ETA рецепторы) и трахеальных кольцах крыс (ETB рецепторы), таблица 2), которое имеет значительно более высокий период полураспада (у крыс и людей) и значительно более низкий коэффициент выведения (у крыс), чем контрольное соединение WO 02/053557 (см. "Фармакокинетика после одноразового орального дозирования у крыс", таблица 3, и "Фармакокинетика после введения мультиплетной оральной дозы человеку", таблица 4).
Claims (14)
1. Соединение формулы (I)
,
или его соль.
или его соль.
2. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве лекарственного средства для лечения болезней, обусловленных повышенным сжатием сосудов, пролиферацией или воспалением, вызванных эндотелином.
3. Фармацевтическая композиция для лечения болезней, обусловленных повышенным сжатием сосудов, пролиферацией или воспалением, вызванных эндотелином, содержащая в качестве активного компонента соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и по крайней мере одно терапевтически инертное вспомогательное вещество.
4. Применение соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения болезней, обусловленных повышенным сжатием сосудов, пролиферацией или воспалением, вызванных эндотелином.
5. Применение по п.4, где полученное лекарственное средство предназначено для лечения болезни, выбранной из группы, включающей гипертензию, легочную гипертензию, диабетическую артериопатию, сердечную недостаточность, эректильную дисфункцию и стенокардию.
6. Применение по п.5, где полученное лекарственное средство предназначено для лечения гипертензии.
7. Применение по п.5, где полученное лекарственное средство предназначено для лечения легочной гипертензии.
8. Применение по п.7, где полученное лекарственное средство предназначено для лечения легочной артериальной гипертензии.
9. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для лечения болезней, обусловленных повышенным сжатием сосудов, пролиферацией или воспалением, вызванных эндотелином.
10. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.9 для лечения болезни, выбранной из группы, включающей гипертензию, легочную гипертензию, диабетическую артериопатию, сердечную недостаточность, эректильную дисфункцию и стенокардию.
11. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.9 для лечения гипертензии.
12. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.9 для лечения легочной гипертензии.
13. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.9 для лечения легочной артериальной гипертензии.
14. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий следующие стадии:
а) взаимодействия в растворителе, выбранном из группы, включающей тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и диоксан, или в смеси растворителей, выбранных из группы, включающей тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и диоксан, при температурах от 20°С до температуры кипения растворителя, соединения формулы (I)-2В
с соединением формулы (I)-3
где G1 обозначает атом хлора или брома, или метилсульфонильную или этилсульфонильную группу, в присутствии сильного основания, выбранного из группы, включающей LiH, NaH и СаН2; и
б) отщепления бензильной группы от соединения формулы (I)-1B, полученного на стадии (а),
при температурах от 20°С до 40°С в растворителе, выбранном из группы, включающей хлороформ и дихлорметан, или в смеси хлороформа и дихлорметана, с использованием BCl3 или BBr3.
а) взаимодействия в растворителе, выбранном из группы, включающей тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и диоксан, или в смеси растворителей, выбранных из группы, включающей тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и диоксан, при температурах от 20°С до температуры кипения растворителя, соединения формулы (I)-2В
с соединением формулы (I)-3
где G1 обозначает атом хлора или брома, или метилсульфонильную или этилсульфонильную группу, в присутствии сильного основания, выбранного из группы, включающей LiH, NaH и СаН2; и
б) отщепления бензильной группы от соединения формулы (I)-1B, полученного на стадии (а),
при температурах от 20°С до 40°С в растворителе, выбранном из группы, включающей хлороформ и дихлорметан, или в смеси хлороформа и дихлорметана, с использованием BCl3 или BBr3.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IBPCT/IB2007/053292 | 2007-08-17 | ||
| IB2007053292 | 2007-08-17 | ||
| IBPCT/IB2008/052571 | 2008-06-26 | ||
| IB2008052571 | 2008-06-26 | ||
| PCT/IB2008/053282 WO2009024906A1 (en) | 2007-08-17 | 2008-08-15 | 4-pyrimidinesulfamide derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010109543A RU2010109543A (ru) | 2011-09-27 |
| RU2485116C2 true RU2485116C2 (ru) | 2013-06-20 |
Family
ID=40140023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010109543/04A RU2485116C2 (ru) | 2007-08-17 | 2008-08-15 | Производные 4-пиримидинсульфамида |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8324232B2 (ru) |
| EP (1) | EP2190837B1 (ru) |
| JP (1) | JP5323075B2 (ru) |
| KR (1) | KR101528946B1 (ru) |
| CN (1) | CN101772494B (ru) |
| AR (1) | AR070018A1 (ru) |
| AU (1) | AU2008290234B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0815360B8 (ru) |
| CA (1) | CA2695511C (ru) |
| CY (1) | CY1113255T1 (ru) |
| DK (1) | DK2190837T3 (ru) |
| ES (1) | ES2394584T3 (ru) |
| FI (1) | FIC20240041I1 (ru) |
| FR (1) | FR24C1047I1 (ru) |
| HK (1) | HK1144196A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20120878T1 (ru) |
| HU (1) | HUS2400041I1 (ru) |
| IL (1) | IL203936A (ru) |
| MA (1) | MA31702B1 (ru) |
| MX (1) | MX2010001837A (ru) |
| MY (1) | MY152281A (ru) |
| NL (1) | NL301304I2 (ru) |
| NO (1) | NO2024053I1 (ru) |
| NZ (1) | NZ583990A (ru) |
| PL (1) | PL2190837T3 (ru) |
| PT (1) | PT2190837E (ru) |
| RU (1) | RU2485116C2 (ru) |
| SI (1) | SI2190837T1 (ru) |
| TW (1) | TWI411437B (ru) |
| WO (1) | WO2009024906A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201001872B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2907811A1 (en) * | 2014-02-14 | 2015-08-19 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives |
| WO2017093903A1 (en) * | 2015-11-30 | 2017-06-08 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for the preparation of macitentan |
| WO2017191565A1 (en) * | 2016-05-04 | 2017-11-09 | Shilpa Medicare Limited | Process for preparation of macitentan |
| EP3658140A1 (en) * | 2017-02-27 | 2020-06-03 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combinations of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with active ingredients for the treatment of endothelin related diseases |
| US12144811B2 (en) * | 2017-11-30 | 2024-11-19 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combination of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with an SGLT-2 inhibitor for the treatment of endothelin related diseases |
| CN108997223B (zh) * | 2018-08-09 | 2020-06-30 | 浙江先锋科技股份有限公司 | 5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法 |
| TWI841649B (zh) | 2018-12-21 | 2024-05-11 | 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 | 用於治療肺動脈高血壓之醫藥組成物 |
| TW202042818A (zh) | 2019-01-25 | 2020-12-01 | 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 | 用於治療慢性血栓性肺高血壓之醫藥組成物 |
| EP4056182A1 (en) * | 2019-11-07 | 2022-09-14 | Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. | Crystal form of aprocitentan, preparation method therefor and use thereof |
| US20230167090A1 (en) | 2020-05-21 | 2023-06-01 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of aprocitentan and process for preparation thereof |
| WO2023111797A1 (en) * | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Janssen Biotech, Inc. | Pyrimidine sulfamide derivatives and process for manufacturing them |
| CN119255805A (zh) | 2022-05-22 | 2025-01-03 | 爱杜西亚药品有限公司 | 用于治疗高血压的阿普昔腾坦 |
| KR20250019676A (ko) | 2022-05-25 | 2025-02-10 | 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 | 소듐 (5-(4-브로모페닐)-6-(2-((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)에톡시)피리미딘-4-일)(술파모일)아미드의 결정질 형태 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002053557A1 (en) * | 2000-12-18 | 2002-07-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists |
| RU2005120769A (ru) * | 2002-12-02 | 2006-02-27 | Актелион Фармасьютиклз Лтд (Ch) | Пиримидинсульфамиды и их использование в качестве антагонистов эндотелиальных рецепторов |
| WO2007031933A2 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Stable pharmaceutical composition comprising a pyrimidine-sulfamide |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2801584A1 (de) | 1978-01-14 | 1979-07-19 | Bayer Ag | Halogensubstituierte pyrimidin (2)yl-thiono-thiol-phosphor(phosphon)- saeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als insektizide und akarizide |
| JPH04103525A (ja) | 1990-08-22 | 1992-04-06 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 難水溶性薬物の持続性製剤化方法 |
| RU2086544C1 (ru) | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
| TW394761B (en) | 1993-06-28 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Sulfonylamino Pyrimidines |
| US5523204A (en) | 1993-12-10 | 1996-06-04 | Becton Dickinson And Company | Detection of nucleic acids in cells by strand displacement amplification |
| WO1996016963A1 (de) | 1994-11-25 | 1996-06-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sulfonamide und deren verwendung als heilmittel |
| TW313568B (ru) | 1994-12-20 | 1997-08-21 | Hoffmann La Roche | |
| US5739333A (en) | 1995-05-16 | 1998-04-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Sulfonamide derivative and process for preparing the same |
| TW442301B (en) | 1995-06-07 | 2001-06-23 | Sanofi Synthelabo | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
| WO1997022595A1 (fr) | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives arylethenesulfonamide et composition de medicaments renfermant ces derives |
| US20010014352A1 (en) | 1998-05-27 | 2001-08-16 | Udit Batra | Compressed tablet formulation |
| TWI284642B (en) | 1999-01-18 | 2007-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel heterocyclic sulfonamides |
| HUP0201402A3 (en) | 1999-09-03 | 2003-12-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Bis-sulfonamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU3536701A (en) | 1999-12-22 | 2001-07-03 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Butyne diol derivatives |
| US20040062803A1 (en) | 1999-12-22 | 2004-04-01 | Hedden David B. | Sustained-release formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor |
| EP1244657B1 (en) | 1999-12-31 | 2004-12-29 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| WO2001081335A1 (en) | 2000-04-20 | 2001-11-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine-sulfonamides having endothelin-antagonist activity |
| AU2001265871A1 (en) | 2000-04-25 | 2001-11-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Substituted sulfonylaminopyrimidines |
| JP2001335469A (ja) | 2000-05-26 | 2001-12-04 | Lion Corp | 固体製剤の製造方法 |
| MXPA02012795A (es) | 2000-06-28 | 2004-07-30 | Teva Pharma | Carvedilol. |
| WO2002046172A2 (en) | 2000-12-07 | 2002-06-13 | Cv Therapeutics, Inc. | Substituted 1, 3, 5-triazines and pyrimidines as abca-1 elevating compounds against coronary artery disease or atherosclerosis |
| FR2819720B1 (fr) | 2001-01-22 | 2004-03-12 | Fournier Lab Sa | Nouveaux comprimes de fenofibrate |
| KR20030041577A (ko) | 2001-11-20 | 2003-05-27 | 디디에스텍주식회사 | 난용성 약물과 치환된 시클로덱스트린을 함유하는고체분산체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
| EP1480679B1 (en) | 2002-02-26 | 2007-05-23 | Astrazeneca AB | Pharmaceutical formulation of iressa comprising a water-soluble cellulose derivative |
| AU2004216258B2 (en) | 2003-02-25 | 2006-10-19 | Eli Lilly And Company | Crystalline non-solvated 1-(4-(2-piperidinylethoxy)phenoxy)-2-(4-methanesulfonylphenyl)-6-hydroxynaphthalene hydrochloride |
| AR062501A1 (es) | 2006-08-29 | 2008-11-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Composiciones terapeuticas |
| AU2009215329B2 (en) | 2008-02-20 | 2014-08-21 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Combination comprising paclitaxel for treating ovarian cancer |
| PT2315587T (pt) | 2008-08-13 | 2018-01-31 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Produto que contém macitentan, composição farmacêutica que o contém e uso de macitentan |
-
2008
- 2008-02-07 MX MX2010001837A patent/MX2010001837A/es active IP Right Grant
- 2008-08-14 AR ARP080103552A patent/AR070018A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-08-15 PL PL08807330T patent/PL2190837T3/pl unknown
- 2008-08-15 US US12/673,413 patent/US8324232B2/en active Active
- 2008-08-15 MY MYPI20100680 patent/MY152281A/en unknown
- 2008-08-15 CN CN2008801016796A patent/CN101772494B/zh active Active
- 2008-08-15 PT PT08807330T patent/PT2190837E/pt unknown
- 2008-08-15 WO PCT/IB2008/053282 patent/WO2009024906A1/en active Application Filing
- 2008-08-15 NZ NZ583990A patent/NZ583990A/en unknown
- 2008-08-15 DK DK08807330.9T patent/DK2190837T3/da active
- 2008-08-15 KR KR1020107004945A patent/KR101528946B1/ko active IP Right Grant
- 2008-08-15 BR BRPI0815360A patent/BRPI0815360B8/pt active IP Right Grant
- 2008-08-15 ES ES08807330T patent/ES2394584T3/es active Active
- 2008-08-15 AU AU2008290234A patent/AU2008290234B2/en active Active
- 2008-08-15 TW TW097131323A patent/TWI411437B/zh active
- 2008-08-15 CA CA2695511A patent/CA2695511C/en active Active
- 2008-08-15 RU RU2010109543/04A patent/RU2485116C2/ru active
- 2008-08-15 JP JP2010520674A patent/JP5323075B2/ja active Active
- 2008-08-15 EP EP08807330A patent/EP2190837B1/en active Active
- 2008-08-15 SI SI200830785T patent/SI2190837T1/sl unknown
-
2010
- 2010-02-14 IL IL203936A patent/IL203936A/en active IP Right Grant
- 2010-03-12 MA MA32692A patent/MA31702B1/fr unknown
- 2010-03-16 ZA ZA2010/01872A patent/ZA201001872B/en unknown
- 2010-11-12 HK HK10110542.0A patent/HK1144196A1/xx unknown
-
2012
- 2012-10-25 CY CY20121101015T patent/CY1113255T1/el unknown
- 2012-10-30 HR HRP20120878AT patent/HRP20120878T1/hr unknown
-
2024
- 2024-11-27 HU HUS2400041C patent/HUS2400041I1/hu unknown
- 2024-12-02 FI FIC20240041C patent/FIC20240041I1/fi unknown
- 2024-12-03 NO NO2024053C patent/NO2024053I1/no unknown
- 2024-12-05 FR FR24C1047C patent/FR24C1047I1/fr active Active
- 2024-12-10 NL NL301304C patent/NL301304I2/nl unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002053557A1 (en) * | 2000-12-18 | 2002-07-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists |
| RU2005120769A (ru) * | 2002-12-02 | 2006-02-27 | Актелион Фармасьютиклз Лтд (Ch) | Пиримидинсульфамиды и их использование в качестве антагонистов эндотелиальных рецепторов |
| WO2007031933A2 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Stable pharmaceutical composition comprising a pyrimidine-sulfamide |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2485116C2 (ru) | Производные 4-пиримидинсульфамида | |
| CA3099037A1 (en) | Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same | |
| AU2008210266A1 (en) | Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof | |
| SK19199A3 (en) | Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants | |
| CN112236416A (zh) | 嘧啶环己烯基糖皮质激素受体调节剂 | |
| US6103724A (en) | 2-methoxyphenylpiperazine derivatives | |
| JPH01249757A (ja) | 血糖低下剤としてのピペラジニルアルキルピリミジン | |
| JPH03106875A (ja) | １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体 | |
| JPS6024794B2 (ja) | オキサジアゾロピリミジン誘導体 | |
| JP2004043456A (ja) | ベンゾアゼピン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬 | |
| KR100938297B1 (ko) | (3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-인단-1-일-아민 | |
| US3578666A (en) | Substituted imidazolines,pyrimidines and diazepines | |
| KR100556559B1 (ko) | 2-(4-(4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸)-1-피페라지닐)-5-플루오로피리미딘, 이것의 제조 방법 및 이것의치료적 용도 | |
| US20020151552A1 (en) | Novel compounds | |
| US20040038966A1 (en) | Cyclic amine derivatives and use thereof | |
| EP0668276A1 (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof | |
| FR2539131A1 (fr) | Nouvelles carboxy-thiazolo(3,2-a)pyrimidines substituees utiles notamment comme antiallergiques et leurs procedes de fabrication | |
| CA3211778A1 (en) | Heterocyclic rip1 kinase inhibitors | |
| JPH02289551A (ja) | ピリミジン誘導体を有効成分とする脳機能改善剤 | |
| JPH0797370A (ja) | ２−アルコキシピラジン誘導体およびその用途 | |
| NZ622558B2 (en) | Hiv replication inhibitors | |
| JPH06199815A (ja) | ２−アルコキシ−５，６，７，８−テトラハイドロキノキサリン誘導体およびその用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20171123 |