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CN101664411A - 苯丙氨酸衍生物的固体分散体或固体分散体医药制剂 - Google Patents

苯丙氨酸衍生物的固体分散体或固体分散体医药制剂 Download PDF

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CN101664411A
CN101664411A CN200910176286A CN200910176286A CN101664411A CN 101664411 A CN101664411 A CN 101664411A CN 200910176286 A CN200910176286 A CN 200910176286A CN 200910176286 A CN200910176286 A CN 200910176286A CN 101664411 A CN101664411 A CN 101664411A
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CN
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alkyl
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solid dispersion
pharmaceutical preparation
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樋口祐幸
萩尾博和
小川宪一
矢吹昭
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Ajinomoto Co Inc
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Ajinomoto Co Inc
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Abstract

本发明涉及包含式(1)表示的苯丙氨酸化合物[式中，A表示式(2)等，B表示烷氧基等，E表示氢原子等，D表示取代的苯基等，T、U、和V表示羰基等，Arm表示苯环，R1表示烷基等，R2、R3、R4可以相同或不同，表示氢原子、取代的氨基等，J和J’表示氢原子等]或其可药用的盐和水溶性高分子物质的固体分散体或固体分散体医药制剂、以及其制造方法，含有化合物(I)或其可药用的盐和增溶剂的可溶化医药制剂。该固体分散体医药制剂或可溶化医药制剂，尽管是以式(1)表示的难溶性苯丙氨酸化合物作为有效成分，仍得到溶解性和口服吸收性高的医药制剂。

Description

苯丙氨酸衍生物的固体分散体或固体分散体医药制剂
本发明申请是PCT专利申请PCT/JP2004/016942，申请日为2004年11月15日发明名称为“苯丙氨酸衍生物的固体分散体或固体分散体医药制剂”的发明专利申请的分案申请，母案进入中国的申请号为200480033660.4。
技术领域
本发明涉及具有α4整联蛋白抑制作用，可用作炎症性肠疾病等的治疗剂的苯丙氨酸衍生物或其可药用的盐的固体分散体或固体分散体医药制剂。此外还涉及上述衍生物或其可药用的盐的可溶化医药制剂。
背景技术
以往就已知，将难溶性药物分散于高分子中作为固体分散体，可改善其溶解性、吸收性。例如已知，将灰黄霉素(Griseofulvin)分散于水溶性高分子物质聚乙二醇聚合物制成分散体，改善其溶解性等(非专利文献1)。
本发明中作为对象的即以式(1)表示的化合物或其可药用的盐是具有α4整联蛋白抑制作用，可用作炎症性肠疾病等的治疗药的化合物，也可依据专利文献1所记载的方法制造，并且该公报中记载了配合有式(1)表示的化合物或其可药用的盐的片剂、胶囊剂，但并未公开其固体分散体或固体分散体医药制剂。此外，也没有公开可溶化医药制剂。式(1)表示的化合物或其可药用的盐是难溶性药物，其溶解性、吸收性有改善的余地。
专利文献1：国际公开第02/16329号小册子
非专利文献1：J.Pharm.Sci.，60，9，pp1281-1302，(1971)
发明内容
本发明的目的在于提供式(1)表示的化合物或其可药用的盐的溶解性、吸收性得到提高的形态和医药制剂。
本发明人从制剂学观点出发，对上述课题进行了多方面探讨，其结果是，发现通过将式(1)表示的化合物或其可药用的盐以非晶质状态和水溶性高分子物质形成固体分散体，其溶解性改善，吸收性也改善，从而完成了本发明。
此外还发现，通过将式(1)表示的化合物或其可药用的盐溶解、分散于增溶剂中，可改善溶解性，吸收性也改善，从而完成了本发明。此时，也可以添加表面活性剂或可药用的油。
即，本发明涉及固体分散剂，其特征在于，式(1)表示的苯丙氨酸化合物(以下简称为化合物(I))或其可药用的盐以非晶质状态分散于水溶性高分子物质中，其中，
[化1]
Figure G2009101762868D00021
[式中，A表示下式(2)、(3)、(3-1)或(3-2)表示的基团的任一种，
[化2]
Figure G2009101762868D00022
(式中，Arm是含有0、1、2、3或4个选自氧原子、硫原子或氮原子的杂原子的环烷基或芳香环。式(3-2)中的实线和虚线的复合线表示单键或双键。此外，U、V、X表示C(＝O)、S(＝O)2、C(-R5)(-R6)、C(＝C(R5)(R6))、C(＝S)、S(＝O)、P(＝O)(-OH)、P(-H)(＝O)的任一种，W表示C(-R7)、氮原子的任一种。
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7分别可以相同也可以不同，表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、取代的低级链烯基、低级炔基、取代的低级炔基、环烷基(环中也可含有杂原子)、芳基、杂芳基、以环烷基(环中也可含有杂原子)取代的低级烷基、以芳基取代的低级烷基、以杂芳基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、以环烷基(环中也可含有杂原子)取代的低级烷氧基和低级烷硫基、以芳基取代的低级烷氧基和低级烷硫基、以杂芳基取代的低级烷氧基和低级烷硫基、环烷基(环中也可含有杂原子)氧基、芳氧基、杂芳氧基、羟基低级烷基、羟基低级链烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级烷硫基、卤代低级链烯基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、羧基、低级烷氧基羰基、取代或未取代的氨甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷基磺酰基、取代或未取代的氨磺酰基、铵基的任一种，并且，R5和R6也可结合形成环，有时，环中也可含有1或2个氧原子、氮原子、硫原子。
B表示羟基、低级烷氧基、羟氨基的任一种，
E表示氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、以环烷基(环中也可含有杂原子)取代的低级烷基、以芳基取代的低级烷基、以杂芳基取代的低级烷基的任一种，
D表示低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基(环中也可含有杂原子)、芳基、杂芳基、以环烷基(环中也可含有杂原子)取代的低级烷基、以芳基取代的低级烷基、以杂芳基取代的低级烷基、低级烷氧基、以环烷基(环中也可含有杂原子)取代的低级烷氧基、以芳基取代的低级烷氧基、以杂芳基取代的低级烷氧基、环烷基(环中也可含有杂原子)氧基、芳氧基、杂芳氧基、羟基低级烷基、羟基低级链烯基、羟基低级烷氧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、卤代低级链烯基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、羧基、低级烷氧基羰基、取代或未取代的氨甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、取代或未取代的氨磺酰基的任一种。
此外，E和D也可以结合成环，有时，环中也可含有1或2个氧原子、氮原子、硫原子。
T表示原子间键、C(＝O)、C(＝S)、S(＝O)、S(＝O)2、N(H)-C(＝O)、N(H)-C(＝S)的任一种，
J和J’分别可以相同也可不同，表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、硝基的任一种。)
本发明还涉及将上述固体分散体经过例如选自混合工序、制粒工序、混炼工序、压片工序、胶囊填充工序、包衣工序的1种或1种以上的工序，制剂加工而成的固体分散体医药制剂。
本发明还涉及将含有上述固体分散体的核成分用包衣剂包衣而成的固体分散体医药制剂。
本发明还涉及固体分散体的制造方法，其特征在于，采用将上述化合物(I)或其可药用的盐(i)以及水溶性高分子物质溶解或分散到有机溶剂后，将有机溶剂除去；或(ii)在加热下溶解或分散于水溶性高分子物质后，冷却；或(iii)在加热及加压下溶解或分散于水溶性高分子物质后，冷却；或(iv)和水溶性高分子物质一起混合后，粉碎的任一工序进行制造。
本发明还涉及含有上述化合物(I)或其可药用的盐和增溶剂的可溶化医药制剂。
附图说明
图1是表示实施例1的粉末X射线衍射图的说明图。
图2是表示将实施例12和13的固体分散体、实施例25的可溶化医药制剂、比较例1的混悬液、以及比较例2的普通片剂，口服给予小猎犬时，化合物A的血浆浓度变化的说明图。
图3是表示将实施例14～18的固体分散体医药制剂、比较例1的混悬液、以及比较例2的普通片剂，口服给予小猎犬时，化合物A的血浆浓度变化的说明图。
图4时表示将实施例19～24的固体分散体医药制剂，口服给予小猎犬时，化合物A的血浆浓度变化的说明图。
图5是表示将实施例26的固体分散体医药制剂，口服给予小猎犬时，化合物A的血浆浓度变化的说明图。
具体实施方式
本说明书中，对于式(1)、(2)、(3)、(3-1)和(3-2)的各基团的定义，低级烷基等的“低级”一词指的是碳原子数为1～6的基团，优选碳原子数为1～4。作为烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷酰基、烷氨基等的成分的烷基、链烯基、炔基可以是直链或支链。作为烷基的例子，可以举出，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，优选碳原子数为1～6，更优选为1～4。链烯基可举出乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等，优选碳原子数为2～6，更优选为2～4。炔基可举出乙炔基、丙炔基、丁炔基等，优选碳原子数为2～8，更优选为2～4。环烷基指的是取代或未取代的环烷基，例如可举出，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片烷基、金刚烷基、环己烯基等，优选碳原子数为3～8，更优选为3～5。烷氧基可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等，优选碳原子数为1～6，更优选为1～4。
杂原子可举出氮、氧、硫等。卤原子表示氟、氯、溴、碘。卤代烷基可举出，氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、三氟乙基、五氟甲基等。卤代烷氧基等可举出，三氯甲氧基、三氟甲氧基等。羟基烷基可举出羟甲基、羟乙基等。环中也可含有杂原子的环烷基可以是取代的也可以是未取代的，例如优选，环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、尿嘧啶基等4～8员环，更优选5～7员环。
芳基指的是取代或未取代的芳基，可举出苯基、1-萘基、2-萘基等，优选苯基和取代的苯基，更优选以卤原子、烷氧基、烷基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基作为取代基。杂芳基指的是取代或未取代的杂芳基，可举出吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、三嗪基(トリアジル)、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、咪唑基等，优选吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基及取代的吡啶基、呋喃基、噻吩基等，更优选以卤原子、烷氧基、烷基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基作为取代基。以芳基取代的低级烷基，例如可举出，取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯乙基等，尤其优选以卤原子、烷氧基、烷基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基作为取代基。作为以杂芳基取代的低级烷基的例子，例如可以举出吡啶甲基，更优选以卤原子、烷氧基、烷基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基作为取代基。
作为烷酰基，可举出，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基等。作为芳酰基，分别可举出取代或未取代的苯甲酰基、吡啶羰基等，尤其优选以卤原子、烷氧基、烷基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基作为取代基。作为卤代烷酰基，可以举出三氯乙酰基、三氟乙酰基等。作为烷基磺酰基，可以举出甲磺酰基、乙磺酰基等。作为芳磺酰基，可以举出苯磺酰基、对甲苯磺酰基等。作为杂芳基磺酰基，可以举出吡啶磺酰基等。作为卤代烷基磺酰基，可以举出三氟甲磺酰基等。作为烷氧基羰基，可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等，此外，作为芳基取代的烷氧基羰基，可以举出，苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基等。
作为取代的氨甲酰基，可以举出，甲基氨甲酰基、苯基氨甲酰基、取代的苯基氨甲酰基等，尤其优选以卤原子、烷氧基、烷基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基作为取代基。作为取代的硫代氨甲酰基，可以举出，甲硫基氨甲酰基、苯硫基氨甲酰基、取代的苯硫基氨甲酰基等，尤其优选以卤原子、烷氧基、烷基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基作为取代基。本说明书中的取代的氨基指的是单取代或双取代的氨基，作为其取代基，可以举出低级烷基、以芳基取代的低级烷基、以杂芳基取代的低级烷基、低级烷酰基、芳酰基、卤代低级烷酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、卤代烷基磺酰基、低级烷氧基羰基、芳基取代的低级烷氧基羰基、取代或未取代的氨甲酰基、取代或未取代的硫代氨甲酰基。作为铵基，例如可举出三烷基铵基。
此外，本发明的式(1)所示苯丙氨酸化合物，由于含有手性碳，因此也可认为是旋光异构体，本发明所示的化合物也可含有该旋光异构体。但优选L体。
此外，对于存在非对映异构体(ジアテステレマ一)的化合物而言，也包括其非对映异构体和非对映异构体混合物。此外，本发明式(1)所示苯丙氨酸化合物，由于含有移动性氢原子，可认为是多种互变异构体，本发明所示的化合物也包含该互变异构体。此外，本发明化合物中的羧基，可以由在生物体内可转变成羧基的适宜取代基取代，作为这样的取代基，例如可举出，低级烷氧基羰基。
当本发明式(1)所示的化合物能形成盐时，其盐可以是可药用的化合物，例如，对于式中的羧基等酸性基团，可以举出其和碱金属(钠、钾、铵等)形成的盐、和碱土金属(钙、镁等)形成的盐、铝盐、锌盐、和有机胺(三乙胺、乙醇胺、吗啉、哌啶、二环己胺等)等形成的盐、和碱性氨基酸(精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。
此外，对于式中存在碱性基团时的碱性基团，可以举出其和无机酸(盐酸、硫酸、磷酸等)形成的盐、和有机羧酸(醋酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸)形成的盐、和有机磺酸(甲磺酸、对甲苯磺酸等)形成的盐。作为成盐方法，可通过将式(1)化合物和必要的酸或碱以适当比例在溶剂、分散剂中混合，或者是通过以其他盐的形式经阳离子交换或阴离子交换来得到。
此外，本发明化合物也包含式(1)所示化合物的溶剂合物，例如水合物、醇加成物等。
化合物(I)或其可药用的盐，可通过WO02-16329(专利文献1)记载的方法制备。WO02-16329公报记载的内容也包含在本说明书的记载中。此外，作为化合物(I)的具体例子，可以举出WO02-16329(专利文献1)记载的实施例1～213。
就化合物(I)或其可药用的盐而言，式(1)表示的苯丙氨酸化合物优选：R1表示甲基或乙基，R2、R3、R4表示氢原子、卤原子、羟基、取代的低级烷基、取代的低级链烯基、取代的低级炔基、杂芳基、羟基低级烷基、以低级烷基取代的氨基、以低级烷基取代的氨甲酰基的任一种(其中，作为取代的低级烷基、取代的低级链烯基、取代的低级炔基中的取代基，可以举出氨基、以低级烷基取代的氨基、羧基、低级烷氧基羰基、氰基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基)。
就化合物(I)或其可药用的盐而言，优选的例子可举出，WO02-16329(专利文献1)记载的实施例1、108、162、169、122、66、91、99、89、75、147、148、202、201、196、193、198、197。如下所示。
[化3]
Figure G2009101762868D00081
[化4]
Figure G2009101762868D00091
[化5]
Figure G2009101762868D00101
最优选的是WO02-16329(专利文献1)记载的实施例196。以下记为本化合物(以下称为化合物(A))。
[化6]
Figure G2009101762868D00111
本发明中的“固体分散体”指的是将药物以非晶质状态分散于水溶性高分子而成的。通过成为这种形式，发现本发明可增加药物的溶解度。通过固体分散体化，适宜情况是，药物在USP(美国药典)24记载的磷酸缓冲液(pH6.8)中的溶解度有望增加1.5倍或1.5倍以上，更好的是增加2倍或2倍以上。此处，溶解度例如可通过如下方法确定，将USP24记载的磷酸缓冲液(pH6.8)500mL保持在37±0.5℃，在其中加入相当于20mg化合物(I)的固体分散体，求出50rpm、60分钟后的药物溶出量。
本发明中使用的水溶性高分子物质，只要是水溶性，并且能够溶解或分散化合物(I)或其可药用的盐就可以，可使用合成高分子或天然高分子。这些水溶性高分子物质，例如优选，纤维素类及其衍生物(例如，甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素)；合成高分子(例如，聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯缩乙醛二乙氨基醋酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物-E、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物-RS、甲基丙烯酸共聚物-L、甲基丙烯酸共聚物-LD、甲基丙烯酸共聚物-S、羧基乙烯基聚合物)；天然高分子及糖类(例如，阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸丙二醇酯、琼脂、明胶、黄蓍胶、黄原酸胶)等。
作为水溶性高分子物质，可举出，甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等，尤其优选使用甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素。这些高分子物质可以单独或者混合使用。
本发明的固体分散体或固体分散体医药制剂中的化合物(I)和水溶性高分子物质的比例，前者为1重量份时，后者优选为0.1～100重量份，更优选为0.25～20重量份，尤其优选为0.5～10重量份。
本发明的固体分散体，例如可通过溶剂法、熔融法、加热加压熔融混炼法、混合粉碎法来制备。
溶剂法是将化合物(I)或其可药用的盐和水溶性高分子物质一起溶解或分散于有机溶剂后，将有机溶剂以常规方法除去的方法。
作为溶解或分散于有机溶剂的方法，可举出，
(i)只将化合物(I)或其可药用的盐溶解或分散于有机溶剂，再将该溶液分散于水溶性高分子物质的方法，和
(ii)将化合物(I)或其可药用的盐和水溶性高分子物质一起溶解或分散于有机溶剂的方法。
作为溶剂法所使用的有机溶剂，只要是可溶解或分散化合物(I)或其可药用的盐的，就没有限制。这样的有机溶剂，可举出脂肪族卤代烃类(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、醇类(例如，甲醇、乙醇、丙醇)、酮类(例如，丙酮、甲乙酮)、醚类(例如，二乙醚、二丁醚)、脂肪烃类(例如，正己烷、环己烷、正庚烷)、芳香烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯)、有机酸类(例如，醋酸、丙酸)、酯类(例如，乙酸乙酯)、酰胺类(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)、以及它们的混合溶剂。这些有机溶剂中，优选卤代烃类、醇类、它们的混合溶剂。尤其可优选举出二氯甲烷、甲醇、乙醇以及它们的混合溶剂。
此外，作为溶剂法中使用的有机溶剂，还可举出，上述有机溶剂和水的混合溶剂。
作为将化合物(I)或其可药用的盐分散并吸附于水溶性高分子物质的方法，具体而言，可举出，将化合物(I)或其可药用的盐溶解于有机溶剂，再将水溶性高分子物质溶解或分散于该有机溶剂，通过常规方法在减压或常压下将该有机溶剂蒸馏除去的方法，或者是，将化合物(I)或其可药用的盐溶解于有机溶剂，再将水溶性高分子物质溶解或分散于该有机溶剂中，然后将该混合液和赋形剂、崩解剂等助剂一起用搅拌制粒装置、流化床制粒装置、喷雾干燥装置、博乐(ボ一レ)容器混合器、V型混合装置等，制粒或混合后，采用常规方法在减压或常压下将该有机溶剂蒸馏除去的方法。
有机溶剂的除去，例如可通过减压干燥或加热干燥进行。处理压力、处理温度、处理时间等条件，尽管会因所使用的化合物、水溶性高分子物质、有机溶剂等而有所差异，但通常处理压力维持在1mmHg～常压，处理温度在室温～250℃，处理时间在几分钟～几天的范围内。
熔融法指的是将化合物(I)或其可药用的盐在加热下溶解或分散于水溶性高分子物质后，再冷却的方法。作为溶解或分散方法，可举出将化合物(I)或其可药用的盐或水溶性高分子物质加热搅拌到熔点或软化点以上的方法。此时，可添加增塑剂(例如，聚乙二醇、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、丙二醇、柠檬酸三乙酯、蓖麻油、三醋酸甘油酯)、表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸醇酯)作为添加剂。
用熔融法制造固体分散体医药制剂，例如可使用带有加热的搅拌制粒装置来制造。
具体而言，预先制备化合物(I)或其可药用的盐和水溶性高分子物质的混合物。根据需要，可在该混合物中添加上述增塑剂、表面活性剂等。尽管处理温度、处理时间等条件根据使用的化合物、水溶性高分子物质、添加剂等而有所不同，但处理温度都在室温～300℃，处理时间在几分钟～十几小时的范围内。此外，冷却温度为-100℃～室温的范围内。
加热加压熔融混炼法指的是将化合物(I)或其可药用的盐和水溶性高分子物质在加热和加压下混合的方法。尽管处理螺旋旋转数、处理温度、处理时间等条件因使用的化合物、水溶性高分子物质、添加剂等而有所不同，处理螺旋旋转数都在10～500rpm，处理温度为室温～300℃，处理时间在几分钟～十几小时的范围内。用加热加压熔融混炼法制造固体分散体，例如可采用带有加热装置的双轴挤压机，混炼机等制造。具体而言，如下制造。
将化合物(I)或其可药用的盐和水溶性高分子物质以及根据需要而添加的上述添加剂预先混合。然后将其以10～200g～g/分钟的粉体供给速度供给。处理螺旋旋转数为50～300rpm，处理温度为25℃～300℃。将该塑性固体分散体用粉碎机粉碎，得到固体分散体。
混合粉碎法指的是将化合物(I)或其可药用的盐和水溶性高分子物质一起混合后，粉碎使化合物(I)或其可药用的盐成为非晶质态。
混合和粉碎可使用混合机和粉碎机，用常规方法进行。此处，优选用切磨机(カツタ一ミル)、球磨机、锤磨机、乳钵等将水溶性高分子和化合物(I)粉碎。
本发明中的固体分散体，可直接作为散剂、细粒剂、颗粒剂使用，也可依据常规方法，再经过制剂加工工序(例如，混合工序、制粒工序、混炼工序、压片工序、胶囊填充工序、包衣工序)，可制成片剂、胶囊剂等固体分散体医药制剂。此处，混合工序指的是，例如，将本发明的固体分散体通过混合装置等和其他化合物进行混合的工序；制粒工序指的是，例如，将本发明的固体分散体通过制粒混合装置等进行制粒的工序；混炼工序指的是，例如，将本发明的固体分散体通过混炼装置等进行混炼的工序；压片工序指的是，例如，将本发明的固体分散体通过压片装置等进行压片的工序；胶囊填充工序指的是，例如，将本发明的固体分散体通过胶囊填充装置等进行胶囊填充的工序；包衣工序指的是，例如，将本发明的固体分散体用包衣剂通过包衣装置等进行包衣的工序。
制成制剂时，根据需要，可在其中添加如下添加剂：赋形剂(糖类(例如，乳糖、白糖、葡萄糖、还原麦芽糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、海藻糖)、淀粉类及其衍生物(例如，部分α化淀粉、糊精、支链淀粉(プルラン)、玉米淀粉、马铃薯淀粉)、纤维素类(例如，结晶纤维素、微晶纤维素、结晶纤维素·羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素)、偏硅酸铝镁(メタケイ酸アルミン酸マグネシウム)、二氧化硅、轻质无水硅酸、氨基酸等)、着色剂、矫味剂(例如，蔗糖、天冬酰苯丙氨酸甲酯、甘露糖醇、糊精、糖精、薄荷醇、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、土常山叶茶(アマチヤ)、茴香(ウイキヨウ)、乙醇、果糖、木糖醇、甘草酸、精制白糖、L-谷氨酸、环糊精)、崩解剂(例如，羟丙基纤维素、低取代度羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、α化淀粉、甲基纤维素、藻酸钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、结晶纤维素·羧甲基纤维素钠)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、轻质无水硅酸、硬脂酸钙、氧化镁、十二烷基硫酸钠、偏硅酸铝镁)、表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯)等。
本发明的固体分散体医药制剂中，包含固体分散体的核成分可以是固体分散体本身的粒子，也可以是和其他制剂成分共同制粒形成的。
核成分是固体分散体本身时，优选将固体分散体粉碎后整粒。在和其他制剂化成分共同制粒时，优选使用例如，搅拌制粒装置、流化床制粒装置、挤出制粒装置、博乐容器混合器、V型混合装置、喷雾干燥装置等，进行搅拌制粒、流化床制粒、挤出制粒、喷雾干燥制粒。
此外，本发明固体分散体医药制剂，也可以含有发泡剂，优选在本发明的固体分散体医药制剂中含有发泡剂。
本发明中，发泡剂没有特殊限定，通常可以是含有作为二氧化碳源起作用的试剂和诱发二氧化碳释放的试剂的。作为二氧化碳源起作用的制剂，可以举出，可药用的碳酸的单或双碱式盐，例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐；碳酸钙、碳酸镁、碳酸钡等碱土金属碳酸盐；碳酸甘氨酸钠等。这些碳酸的单或双碱式盐可以单独使用，也可2种或2种以上混合使用。其中，优选碳酸氢钠。此外，诱导二氧化碳释放的试剂，可举出，可药用的有机酸以及它们的盐或酸酐，例如，琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、己二酸、柠檬酸酐、琥珀酸酐、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、磷酸二氢钠、草酸、磷酸二氢钾等。它们可以单独使用，也可2种或2种以上混合使用。其中，优选酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸，尤其优选酒石酸。
本发明的固体分散体或固体分散体医药制剂中的化合物(A)和发泡剂的比例，相对于前者1重量份，后者优选为0.001～200重量份，更优选为0.01～1重量份，进一步优选为0.06～50重量份。
此外，作为二氧化碳源起作用的试剂的碳酸单或双碱式盐和有机酸及其它们的盐和酸酐的比例，相对于前者1重量份，后者优选为0.01～100重量份，更优选为0.1～50重量份，进一步优选为0.25～25重量份的范围。碳酸单或双碱式盐和有机酸以及它们的盐和酸酐的混合方法，优选使用博乐容器混合器，V型混合装置混合或手振荡混合。
就本发明的固体分散体医药制剂而言，可以在固体分散体中添加发泡剂，压片制成医药制剂，发泡剂的添加方法可以举出，制粒时将其与原料和制剂化成分一起添加的方法，和将其混合到制粒后得到的颗粒中的方法。
在发泡剂和制粒颗粒一起制粒时，可使用例如，搅拌制粒装置、流化床制粒装置、挤出制粒装置、喷雾干燥装置等，进行搅拌制粒、流化床制粒、挤出制粒、喷雾干燥制粒。在添加制粒后得到的颗粒时，优选使用博乐容器混合器、V型混合装置、搅拌制粒以及流化床制粒进行混合。
其后，也可以如下添加包衣剂。
本发明的固体分散体医药制剂中，包衣剂可以使用本制剂领域常用的任何包衣剂，例如，丙烯酸衍生物(例如，甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物LD、氨基烷基甲基丙烯酸共聚物E)、纤维素衍生物(例如，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、欧巴代、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、乙烯基衍生物(例如，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯缩乙醛二乙氨基醋酸酯)、淀粉(糊精、支链淀粉)、天然高分子及糖类(例如，虫胶、明胶、琼脂、阿拉伯胶)。这些包衣剂可以单独，也可以2种或2种以上使用。
例如，优选的是，氨基烷基甲基丙烯酸共聚物E、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、欧巴代、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、糊精、支链淀粉、明胶、琼脂、阿拉伯胶。
包衣时，为增加膜基材的成膜性，增添新的特征，例如也可合并使用增塑剂(例如，聚乙烯醇、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、丙二醇、柠檬酸三乙酯、蓖麻油、三醋酸甘油酯)、或遮光剂(例如，氧化钛、氧化铁、三氧化二铁)。
此处，包衣的量是使得固体分散体的溶出速度几乎不变的量，制剂的固形分被覆率为，例如，0.1～20重量％，优选0.5～10重量％，更为优选的1～7重量％。
本发明的可溶化医药制剂是含有化合物(I)或其可药用的盐和增溶剂的可溶化医药制剂，还可以含有表面活性剂或可药用的油。
可溶化医药制剂中的增溶剂，可举出，碳酸丙烯酯、丙二醇、聚乙二醇类(例如，聚乙二醇600等)、柠檬酸三乙酯、单脂肪酸甘油酯(例如，单癸酸甘油酯、单油酸甘油酯)、甘油三辛酸酯、聚山梨醇酯80、聚桂醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油类、甘油、橄榄油、失水山梨糖醇油酸酯、失水山梨糖醇月桂酸酯、二甘醇单乙醚、中链脂肪酸三甘油酯、油醇、油酸、癸酸、盐酸，优选碳酸丙烯酯、丙二醇、聚乙二醇类、柠檬酸三乙酯、单癸酸甘油酯、单油酸甘油酯。
此处，可溶化医药制剂中的表面活性剂，可使用非离子性表面活性剂、离子性表面活性剂和疏水性表面活性剂等。
非离子性表面活性剂，可以举出，聚氧乙烯型表面活性剂(例如，聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基酚、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯单脂肪酸、聚氧乙烯单聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯固醇、聚氧乙烯植物油、聚氧乙烯氢化植物油)、烷基葡糖苷、烷基麦芽糖苷、烷基硫代葡糖苷、月桂基聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、蔗糖醚、甘油酯等。此外，还可以举出，选自脂肪酸、甘油酯、植物油、氢化植物油、氢化植物油和固醇的至少一种和多元醇的反应混合物。
离子性表面活性剂，可以举出，胆汁酸盐、氨基酸、烷基铵盐、寡肽或多肽的脂肪酸缩合物、磷脂、溶血磷脂等。
疏水性表面活性剂，可以举出，聚氧乙烯烷基醚、胆汁酸、乙酰化甘油脂肪酸酯、乳酸酯、丙二醇二甘油酯。
优选聚氧乙烯型表面活性剂，更优选聚氧乙烯硬化蓖麻油(例如，聚氧乙烯硬化蓖麻油50、60、100(HCO50、60、100)、聚氧乙烯单脂肪酸(例如，聚氧乙烯40硬脂酸)、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇(例如，普流尼克、PEP101)。
可溶化医药制剂中的可药用的油，可举出，肉豆蔻酸、油酸、大豆油、失水山梨糖醇单脂肪酸酯(例如，失水山梨糖醇单油酸酯)、脂肪酸的甘油酯(例如，油酸甘油酯、辛酸甘油酯、月桂酸甘油酯)、聚氧乙烯硬化蓖麻油(例如，聚氧乙烯硬化蓖麻油10、聚氧乙烯硬化蓖麻油30)。
优选碳原子数为6～18的脂肪酸的甘油酯(例如，油酸甘油酯、辛酸甘油酯、月桂酸甘油酯)、聚氧乙烯硬化蓖麻油(例如，聚氧乙烯硬化蓖麻油10、聚氧乙烯硬化蓖麻油30)。
尽管增溶剂单独时也具有可溶化效果，但优选和可药用的表面活性剂或油组合使用。
优选由(i)聚氧乙烯型表面活性剂，和(ii)碳原子数为6～18的脂肪酸的甘油酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、失水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯的任一种可药用的油组合而成的可溶化医药制剂。
更优选由(i)聚氧乙烯硬化蓖麻油60，和(ii)油酸甘油酯、辛酸甘油酯、月桂酸甘油酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油10、聚氧乙烯硬化蓖麻油30的任一种可药用的油组合而成的可溶化医药制剂。
化合物(I)或其可药用的盐、表面活性剂、增溶剂、可药用的油等各成分的比例，在设化合物(I)或其可药用的盐为1时，优选增溶剂为1～100，表面活性剂为0.1～20，可药用的油为0.01～20的重量比的范围。
可溶化医药制剂的制造方法，可举出，将化合物(I)或其可药用的盐用搅拌机、均质器、高压均质器、超声波、超声波均质器分散、溶解于增溶剂中而制造的方法。在含有表面活性剂、可药用的油的情况下，可举出通过在化合物(I)或其可药用的盐、增溶剂中添加并混合表面活性剂或可药用的油制造的方法。
可溶化医药制剂优选作为溶液剂、乳剂、填充于胶囊的制剂、将药物吸附于赋形剂上而成的制剂而进行给药。
乳剂是通过将上述溶液剂与适当水溶性稀释剂混合或者是用该稀释剂稀释而成的。填充于胶囊的制剂，例如，可举出将上述溶液剂填充于明胶而成的制剂。
本发明包含可使含有化合物(I)或其可药用的盐的制剂在胃内迅速分解、溶解的固体分散体或固体分散体医药制剂或可溶化医药制剂。
本发明的固体分散体或固体分散体医药制剂大幅改善生物利用率等药物动力学参数，比混悬剂、普通片剂表现出更优越的口服吸收性。本发明的可溶化医药制剂大幅改善生物利用率等药物动力学参数，比混悬剂、普通片剂表现出更优越的口服吸收性。
关于本发明的固体分散体、固体分散体医药制剂、可溶化医药制剂，列举实施例进行说明，但本发明不被这些实施例限定。
以下，化合物(A)是WO02-16329(专利文献1)的实施例196。
(实施例1)固体分散体(聚乙烯吡咯烷酮0.1倍量)
将化合物(A)15g和聚乙烯吡咯烷酮(コリドンK30、BASF)1.5g加入到二氯甲烷约230g、甲醇约57g中，充分振荡混合溶解。用喷雾干燥机，以入口温度80℃、热风流量42～48mmH2O、喷雾速度8.3g/min，喷雾干燥该液，蒸馏除去溶剂，得到固体分散体。
(实施例2)固体分散体(聚乙烯吡咯烷酮0.5倍量)
将化合物(A)15g和聚乙烯吡咯烷酮(コリドンK30、BASF)7.5g加入到二氯甲烷约227g、甲醇约56g中，充分振荡混合溶解。用喷雾干燥机，以入口温度80℃、热风流量40～48mmH2O、喷雾速度7.9g/min，喷雾干燥该液，蒸馏除去溶剂，得到固体分散体。
(实施例3)固体分散体(聚乙烯吡咯烷酮1倍量)
将化合物(A)10g和聚乙烯吡咯烷酮(コリドンK30、BASF)10g加入到二氯甲烷约226g、甲醇约58g中，充分振荡混合溶解。用喷雾干燥机，以入口温度80℃、热风流量38～44mmH2O、喷雾速度7.7g/min，喷雾干燥该液，蒸馏除去溶剂，得到固体分散体。
(实施例4)固体分散体(聚乙烯吡咯烷酮5倍量)
将化合物(A)3g和聚乙烯吡咯烷酮(コリドンK30、BASF)15g加入到二氯甲烷约227g、甲醇约57g中，充分振荡混合溶解。用喷雾干燥机，以入口温度80℃、热风流量38～46mmH2O、喷雾速度8.2g/min，喷雾干燥该液，蒸馏除去溶剂，得到固体分散体。
(实施例5)固体分散体(甲基纤维素1倍量)
将化合物(A)3g和甲基纤维素(メトロ一ズSM4、信越化学工业)3g加入到二氯甲烷约220g、甲醇约55g中，充分振荡混合溶解。用喷雾干燥机，以入口温度80℃、热风流量36～40mmH2O、喷雾速度10g/min，喷雾干燥该液，蒸馏除去溶剂，得到固体分散体。
(实施例6)固体分散体(甲基纤维素0.1倍量)
将化合物(A)30g和甲基纤维素(メトロ一ズSM4、信越化学工业)3g加入到二氯甲烷约220g、甲醇约55g中，充分振荡混合溶解。用喷雾干燥机，以入口温度80℃、热风流量36～40mmH2O、喷雾速度10g/min，喷雾干燥该液，蒸馏除去溶剂，得到固体分散体。
(实施例7)固体分散体(甲基纤维素0.5倍量)
将化合物(A)15g和甲基纤维素(メトロ一ズSM4、信越化学工业)7.5g加入到二氯甲烷约222g、甲醇约58g中，充分振荡混合溶解。用喷雾干燥机，以入口温度80℃、热风流量40mmH2O、喷雾速度6g/min，喷雾干燥该液，蒸馏除去溶剂，得到固体分散体。
(实施例8)固体分散体(羟丙基甲基纤维素5倍量)
将化合物(A)3g和羟丙基甲基纤维素(メトロ一ズTC-5E、信越化学工业)15g加入到二氯甲烷约218g、甲醇约56g中，充分振荡混合溶解。用喷雾干燥机，以入口温度80℃、热风流量36～40mmH2O、喷雾速度9g/min，喷雾干燥该液，蒸馏除去溶剂，得到固体分散体。
(实施例9)固体分散体(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯5倍量)
将化合物(A)3g和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCPHP55、信越化学工业)15g加入到二氯甲烷约229g、甲醇约57g中，充分振荡混合溶解。用喷雾干燥机，以入口温度80℃、热风流量34～38mmH2O、喷雾速度8.1g/min，喷雾干燥该液，蒸馏除去溶剂，得到固体分散体。
(实施例10)固体分散体(聚乙二醇5倍量)
将化合物(A)3g和聚乙二醇6000(PEG6000、日本油脂)15g加入到二氯甲烷约228g、甲醇约57g中，充分振荡混合溶解。用喷雾干燥机，以入口温度80℃、热风流量36～44mmH2O、喷雾速度8.2g/min，喷雾干燥该液，蒸馏除去溶剂，得到固体分散体。
(实施例11)固体分散体(聚乙烯吡咯烷酮5倍量)
将化合物(A)100g和聚乙烯吡咯烷酮(コリドンK30)500g加入到塑料袋中，手振荡约200次进行混合。将该混合粉体以约19g/分钟的速度定量供给于桶内温度设置为80℃、螺旋旋转数设置为192rpm的捏合机，得到固状物。将该固状物用粉碎机粉碎，得到固体分散体。
(实施例12)固体分散体(甲基纤维素)
在甲基纤维素(SM4、信越化学工业)10g中加入二氯甲烷80g、甲醇120g，充分混合溶解。在该液26.8g中，加入化合物(A)0.3g，充分振荡混合溶解。再在该液体中加入交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-sol、旭化成工业)0.3g，振荡混合。然后用旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂后，用乳钵粉碎，得到固体分散体。
(实施例13)固体分散体(羟丙基甲基纤维素)
在羟丙基甲基纤维素(TC-5R、信越化学工业)10g中加入二氯甲烷80g、甲醇120g，充分混合溶解。在该液36.7g中，加入化合物(A)0.3g，充分振荡混合溶解。再在该液体中加入交联羧甲基纤维素钠0.3g，振荡混合。然后用旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂后，用乳钵粉碎，得到固体分散体。
(实施例14)固体分散体医药制剂(甲基纤维素搅拌制粒)
在甲基纤维素(SM4：信越化学工业)55g中加入甲醇205g，使甲基纤维素整体润湿，再在其中加入二氯甲烷820g，搅拌溶解后，添加化合物(A)22g，搅拌溶解。以在此制备的溶液作为后述的喷雾液。在搅拌制粒装置(深江パウテツク：LFS-2)的槽内，加入部分α化淀粉(PCS PC-10：旭化成工业)150g、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol：旭化成工业)40g、低取代度羟丙基纤维素(LH-11：信越化学工业)70g、结晶纤维素(セオラスKG-802：信越化学工业)100g、乳糖(200M：DMV)88g，在约80℃循环温水的状态下，搅拌混合，干燥。之后，将前述制备的喷雾液1000g在氮气气流下边喷雾边用搅拌制粒装置制粒，喷雾结束后，减压搅拌干燥，得到粗颗粒。此外，根据需要，用流化床干燥机进行适当的追加干燥。得到的粗颗粒用快速磨机(speedmill)等整粒机整粒。整粒得到的颗粒在添加0.5％硬脂酸镁后，压片得到片芯。将得到的片芯用羟丙基甲基纤维素进行薄膜包衣，得到固体分散体医药制剂。
(实施例15)固体分散体医药制剂(甲基纤维素流化床制粒)
和实施例14一样，制备喷雾液，并在流化床制粒装置(FLO-1：フロイント产业)内加入PC-10188g、Ac-Di-Sol 50g、LH-1163g、セオラスKG-802125g、制粒乳糖(DCL-11：DMV)110g，混合并干燥后，将喷雾液1237g喷雾，进行流化床制粒，喷雾结束后，用流化床制粒装置干燥，得到颗粒。所得颗粒在添加0.5％硬脂酸镁后，压片得到片芯。将得到的片芯用羟丙基甲基纤维素进行薄膜包衣，得到固体分散体医药制剂。
(实施例16)固体分散体医药制剂(甲基纤维素喷雾干燥制粒)
将二氯甲烷3.6kg、甲醇0.9kg、甲基纤维素(SM4：信越化学工业)0.5kg搅拌溶解后，添加Ac-Di-Sol 116g，分散后，再追加添加二氯甲烷2.4kg、甲醇0.6kg后，添加化合物(A)200g，使其溶解分散。将得到的溶液用喷雾干燥机(TCSD：日本车辆)喷雾干燥，得到喷雾干燥粉末。将该粉末0.76Kg再次溶解于二氯甲烷5.6kg和甲醇1.4kg中，再用喷雾干燥机喷雾干燥，得到喷雾干燥粉末。将得到的喷雾干燥粉末82g、LH-1150g、制粒乳糖(DCL-11：DMV)316g、结晶纤维素(アビセルPH-301：旭化成工业)50g混合后，再添加硬脂酸镁2.5g混合，将得到的粉体压片后，用羟丙基甲基纤维素进行薄膜包衣，得到固体分散体医药制剂。
(实施例17)固体分散体医药制剂(甲基纤维素 搅拌制粒)
在甲基纤维素(SM4：信越化学工业)175g中加入甲醇658g，使甲基纤维素整体润湿，再在其中加入二氯甲烷2635g，搅拌溶解后，添加化合物(A)35g，搅拌溶解。以在此制备的溶液作为后述的喷雾液。在搅拌制粒装置(深江パウテツク：LFS-2)的槽内，加入PC-10 83g、Ac-Di-Sol 26g、LH-11 39g、セオラスKG-802 77g、乳糖200M 103g，在约80℃循环温水的状态下，搅拌混合，干燥。之后，将前述制备的喷雾液1100g在氮气气流下边喷雾边用搅拌制粒装置制粒，喷雾结束后，减压搅拌干燥，得到粗颗粒。此外，根据需要，用流化床干燥机进行适当的追加干燥。得到的粗颗粒用快速磨机等整粒机整粒。整粒得到的颗粒在添加0.5％硬脂酸镁后，压片得到片芯。将得到的片芯用羟丙基甲基纤维素进行薄膜包衣，得到固体分散体医药制剂。
(实施例18)固体分散体医药制剂(羟丙基甲基纤维素搅拌制粒)
在羟丙基甲基纤维素(TC-5E：信越化学工业)116g中加入甲醇302g，使羟丙基甲基纤维素整体润湿，再在其中加入二氯甲烷705g，搅拌溶解后，添加化合物(A)33g，搅拌溶解。以在此制备的溶液作为后述的喷雾液。在搅拌制粒装置内，加入PCS PC-10 112g、Ac-Di-Sol30g、LH-11 38g、セオラスKG-802 75g、乳糖200M 51g，在约80℃循环温水的状态下，搅拌混合，干燥。之后，将前述制备的喷雾液525g在氮气气流下边喷雾边用搅拌制粒装置制粒，喷雾结束后，减压搅拌干燥，得到粗颗粒。此外，根据需要，用流化床干燥机进行适当的追加干燥。得到的粗颗粒用快速磨机等整粒机整粒。整粒得到的颗粒在添加0.5％硬脂酸镁后，压片得到片芯。将得到的片芯用羟丙基甲基纤维素进行薄膜包衣，得到固体分散体医药制剂。
(实施例19)固体分散体医药制剂(甲基纤维素 流化床制粒)
在甲基纤维素(SM4：信越化学工业)312.5g中加入甲醇约1139g，使甲基纤维素整体润湿，再在其中加入二氯甲烷约4552.1g，搅拌溶解后，添加化合物(A)250.0g，搅拌溶解。以在此制备的溶液作为后述的喷雾液。在流化床制粒装置(FLO-1：フロイント产业)的槽内，加入部分α化淀粉(PCS PC-10：旭化成工业)56.0g、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol：旭化成工业)44.8g、结晶纤维素(アビセル PH 102：旭化成工业)84.0g、甘露糖糖(マンニツト P：东和化成工业)22.4g，以吸气温度90℃混合，干燥后，以喷雾气压0.15Mpa、喷雾速度30g/min，将喷雾液3500g喷雾，进行流化床制粒，喷雾结束后，用流化床制粒装置干燥，得到颗粒。得到的颗粒在添加0.5％硬脂酸镁后，压片得到片芯。将得到的片芯用羟丙基甲基纤维素进行薄膜包衣，得到固体分散体医药制剂。
(实施例20)固体分散体医药制剂(甲基纤维素 流化床制粒)
在甲基纤维素(SM4：信越化学工业)225.1g中加入甲醇约825.0g，使甲基纤维素整体润湿，再在其中加入二氯甲烷约3300.0g，搅拌溶解后，添加化合物(A)150.1g，搅拌溶解。以在此制备的溶液作为后述的喷雾液。在流化床制粒机(FLO-1：フロイント产业)内，加入PC-1056.0g、Ac-Di-Sol 44.8g、アビセル PH10284.0g、マンニツト P 22.4g，混合，干燥后，将喷雾液4200g喷雾，进行流化床制粒，喷雾结束后，用流化床制粒装置干燥，得到颗粒。得到的颗粒在添加0.5％硬脂酸镁后，压片得到片芯。将得到的片芯用羟丙基甲基纤维素进行薄膜包衣，得到固体分散体医药制剂。
(实施例21)固体分散体医药制剂(甲基纤维素 流化床制粒)
在甲基纤维素(SM4：信越化学工业)198.0g中加入甲醇约728.2g，使甲基纤维素整体润湿，再在其中加入二氯甲烷约2906.7g，搅拌溶解后，添加化合物(A)132.0g，搅拌溶解。以在此制备的溶液作为后述的喷雾液。在流化床制粒机(FLO-1：フロイント产业)内，加入PC-1070.0g、Ac-Di-Sol 44.8g、アビセル PH102 84.0g、制粒乳糖(DCL-11：DMV)47.3g，混合，干燥后，将喷雾液3733.0g喷雾，进行流化床制粒，喷雾结束后，用流化床制粒装置干燥，得到颗粒。得到的颗粒在添加0.5％硬脂酸镁后，压片得到片芯。将得到的片芯用羟丙基甲基纤维素进行薄膜包衣，得到固体分散体医药制剂。
(实施例22)固体分散体医药制剂(甲基纤维素 流化床制粒)
在甲基纤维素(SM4：信越化学工业)150.0g中加入甲醇约550.0g，使甲基纤维素整体润湿，再在其中加入二氯甲烷约2200.0g，搅拌溶解后，添加化合物(A)100.0g，搅拌溶解。以在此制备的溶液作为后述的喷雾液。在流化床制粒机(FLO-1：フロイント产业)内，加入PC-10140.0g、Ac-Di-Sol 44.8g、アビセルPH102 84.0g、DCL11 55.1g，混合，干燥后，将喷雾液g喷雾，进行流化床制粒，喷雾结束后，用流化床制粒装置干燥，得到颗粒。得到的颗粒，在添加0.5％硬脂酸镁后，压片得到片芯。将得到的片芯用羟丙基甲基纤维素进行薄膜包衣，得到固体分散体医药制剂。
(实施例23)固体分散体医药制剂(甲基纤维素流化床制粒)
在甲基纤维素(SM4：信越化学工业)112.5g中加入甲醇约412.5g，使甲基纤维素整体润湿，再在其中加入二氯甲烷约1650.0g，搅拌溶解后，添加化合物(A)75.0g，搅拌溶解。以在此制备的溶液作为后述的喷雾液。在流化床制粒机(FLO-1：フロイント产业)内，加入PC-10140.0g、Ac-Di-Sol 44.8g、アビセル PH102 84.0g、DCL-11 57.4g、低取代度羟丙基纤维素(LH11：信越化学工业)56.0g混合，干燥后，将喷雾液2100g喷雾，进行流化床制粒，喷雾结束后，用流化床制粒装置干燥，得到颗粒。得到的颗粒在添加0.5％硬脂酸镁后，压片得到片芯。将得到的片芯用羟丙基甲基纤维素进行薄膜包衣，得到固体分散体医药制剂。
(实施例24)固体分散体医药制剂(甲基纤维素流化床制粒)
在甲基纤维素(SM4：信越化学工业)150.0g中加入甲醇约555.0g，使甲基纤维素整体润湿，再在其中加入二氯甲烷约2220.0g，搅拌溶解后，添加化合物(A)75.0g，搅拌溶解。以在此制备的溶液作为后述的喷雾液。在流化床制粒机(FLO-1：フロイント产业)内，加入PC-10140.0g、Ac-Di-Sol 44.8g、アビセル PH102 84.0g、DCL-11 57.4g、低取代度羟丙基纤维素(LH11：信越化学工业)56.0g混合，干燥后，将喷雾液2100g喷雾，进行流化床制粒，喷雾结束后，用流化床制粒装置干燥，得到颗粒。得到的颗粒在添加0.5％硬脂酸镁后，压片得到片芯。将得到的片芯用羟丙基甲基纤维素进行薄膜包衣，得到固体分散体医药制剂。
(实施例25)可溶化医药制剂
取12N盐酸2mL，加入碳酸丙烯酯(昭和电工)到20mL。从得到的溶液取6mL，加入碳酸丙烯酯到10mL。取化合物(A)0.3003g，用含有0.72mol/L的盐酸的碳酸丙烯酯1.514g溶解，然后加入聚乙二醇400 6.00g，充分混合，制备可溶化医药制剂。
(实施例26)固体分散体医药制剂(发泡制剂)
在甲基纤维素(SM4：信越化学工业(株))216.0g中加入甲醇792.0g，使甲基纤维素整体润湿，再在其中加入二氯甲烷3169.8g，搅拌溶解后，添加化合物(A)144.0g，搅拌溶解。以在此制备的溶液作为后述的喷雾液。在流化床制粒机(FLO-1：フロイント产业)的槽内，加入部分α化淀粉(PCS PC-10：旭化成工业(株))56.0g、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol：旭化成工业(株))44.8g、结晶纤维素(アビセルPH-102：旭化成工业(株))84.0g、甘露糖醇(マンニツト P：东和化成工业(株))22.4g，以吸气温度90℃混合，干燥后，以喷雾气压0.15Mpa、喷雾速度30g/min，将喷雾液4230g喷雾，进行流化床制粒，喷雾结束后，用流化床制粒装置干燥，得到颗粒。将碳酸氢钠和L-酒石酸以1∶1的质量比，用手振荡混合，将混合物15g添加到上面所得颗粒150g中，用V型混合机(Mix well blender V-10：德寿工作所)、30rpm混合7分钟。然后添加0.5％硬脂酸镁，压片得到固体分散体医药制剂，为发泡制剂。
作为比较例，将举出羧甲基纤维素钠(CMCNa)混悬液和普通片剂进行说明。
(比较例1)CMCNa混悬液
精密称量羧甲基纤维素钠(CMCNa)粉末2.0g，加入水至400mL，制备0.5％CMCNa溶液。
另外，精密称量化合物(A)0.2g，用玛瑙乳钵和CMCNa溶液充分混合到100mL，制备CMCNa混悬液。
(比较例2)普通片剂
量取化合物(A)0.3g、制粒乳糖(DCL-11：DMV)2.7g、结晶纤维素(アビセルPH-301：旭化成工业)1.35g、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol：旭化成工业)0.15g、硬脂酸镁0.02g，用ボルテツク混合机混合。将该粉末压片，得到普通片剂。
为计算生物学利用率，以静脉注射液进行说明。
(参考例1)静脉内给予用液
精密称量化合物(A)0.1g，加入到聚乙二醇400(日本油脂)约30mL中，进行超声波处理，溶解后，再加入聚乙二醇400至50mL，制备静脉内给予用液。
(参考例2)静脉内给予用液
精密称量化合物(A)0.4g，加入到聚乙二醇400(日本油脂)约80mL中，进行超声波处理，溶解后，再加入聚乙二醇400至100mL，制备静脉内给予用液。
本发明的固体分散体、固体分散体医药制剂以及可溶医药制剂的效果，用试验例进行说明。
(试验例1)
用粉末X射线测定装置针对实施例1～11得到的粉末的结晶性的有无进行评价。粉末X射线衍射图测定条件显示如下。
目标：Cu全自动单色仪
电压：45kV
电流：45mV
狭缝：发散1/2°
：散射1/2°
：入射光0.15mm
扫描速度：2°/min
2θ范围：5～40°
实施例1～11都显示了同样的分析结果。作为一个例子，实施例1的固体分散体的粉末X射线衍射分析结果示于图1。图1表明，固体分散体中的化合物A或其可药用的盐无结晶结构。
(试验例2)固体分散体(甲基纤维素)
用石蜡薄膜(パラフイルム)覆盖10mL注射器的针管(フランジ)前端，注入精制水5mL。精确量取实施例12的固体分散体(甲基纤维素)0.07g，加入到该针管内。将推杆插入到针管内直到垫圈，充分振摇，用口服用探针，在禁食情况下，强制向小猎犬胃内给予10mg/只(每只给予化合物(A)的量为10mg，以下相同)，给予后用30mL精制水在胃内冲洗探针。在给予前、给予开始0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小时后采取血浆样本。
(试验例3)固体分散体(羟丙基甲基纤维素)
用石蜡薄膜覆盖10mL注射器的针管前端，注入精制水5mL。精确量取实施例13的固体分散体(羟丙基甲基纤维素)0.1285g，加入到该针管内。将推杆插入到针管内直到垫圈，充分振摇，用口服用探针，在禁食情况下，强制向小猎犬胃内给予10mg/只，给予后用30mL精制水在胃内冲洗探针。在给予前、给予开始0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小时后采取血浆样本。
(试验例4)固体分散体医药制剂
将实施例14～18的各固体分散体医药制剂1片，在禁食情况下，以10mg/只的量直接放入小猎犬的口腔内，使其咽下，给予精制水20mL。在给予前、给予开始0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小时后采取血浆样本。
(试验例5)可溶化医药制剂
精确称量实施例25的可溶化医药制剂0.26g，填充到2号硬质胶囊中，在绝食情况下，将其直接放入小猎犬的口腔内，使其咽下(10mg/只)，给予精制水20mL。在给予前、给予开始0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小时后采取血浆样本。
(试验例6)固体分散体医药制剂
将实施例19～24的各固体分散体医药制剂1片，在禁食情况下，以40mg/只的量直接放入小猎犬的口腔内，使其咽下，给予精制水30mL。在给予前、给予开始0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小时后采取血浆样本。
(试验例7)固体分散体医药制剂(含发泡剂)
将实施例26的各固体分散体医药制剂1片，在禁食情况下，以40mg/只的量直接放入小猎犬的口腔内，使其咽下，给予精制水50mL。在给予前、给予开始0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小时后采取血浆样本。
(比较试验例1)CMCNa混悬液
使用口服用探针，强制在小猎犬的胃内给予比较例1的羧甲基纤维素钠(CMCNa)混悬液5mL，给予量为10mg/只，给予后用精制水30mL在胃内冲洗探针。在给予前、给予开始0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小时后采取血浆样本。
(比较试验例2)普通片剂
将比较例2的普通片剂1片，在禁食情况下，以10mg/只的量直接放入小猎犬的口腔内，使其咽下，给予精制水20mL。在给予前、给予开始0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小时后采取血浆样本。
(参考试验例1)静脉内给予用液
将参考例1的静脉内给予用液在禁食情况下，以10mg/只的量静脉内给予小猎犬，在给予前、给予开始2分钟、10分钟、30分钟、60分钟、2小时、4小时、6小时、8小时、24小时后采取血浆样本。
(参考试验例2)静脉内给予用液
将参考例2的静脉内给予用液在禁食情况下，以40mg/只的量静脉内给予小猎犬，在给予前、给予开始2分钟、10分钟、30分钟、60分钟、2小时、4小时、6小时、8小时、24小时后采取血浆样本。
(i)使用本发明的固体分散体实施例12～13、可溶化医药制剂实施例25、以及比较例1、2的情况，(ii)使用本发明的固体分散体医药制剂实施例14～18、以及比较例1、2的情况，(iii)使用本发明的固体分散体医药制剂实施例19～24的情况，(iv)使用本发明的固体分散体医药制剂实施例26的情况下的各药物动力学参数(Cmax，Tmax，AUC，BA)示于表1、2、3和4。
(i)使用本发明的固体分散体实施例12～13、可溶化医药制剂实施例25、以及比较例1、2的情况，(ii)使用本发明的固体分散体医药制剂实施例14～18、以及比较例1、2的情况，(iii)使用本发明的固体分散体医药制剂实施例19～24的情况下的各药物动力学参数(Cmax，Tmax，AUC，BA)示于表1、2和3。
此处，Cmax表示各药物的最高血药浓度，Tmax表示药物达到最高血药浓度所需时间，AUC表示从给药开始到给药8小时这段时间各药物的血药浓度曲线下面积，BA表示生物利用度。
表1
Figure G2009101762868D00291
*1：6例的平均值±SE
*2：3例的平均值±SE
表2
Figure G2009101762868D00292
*1：6例的平均值±SE
*2：3例的平均值±SE
表3
Figure G2009101762868D00293
6例的平均值±SE
表4
Figure G2009101762868D00301
3例的平均值±SE
由表1、表2、表3和表4的药物动力学参数可知，本发明的固体分散体和固体分散体医药制剂，较之比较例1的CMCNa混悬剂和比较例2的普通片剂，具有更优良的口服吸收性。
本发明的可溶化医药制剂，较之比较例1的CMCNa混悬剂和比较例2的普通片剂，也具有更优良的口服吸收性。
本发明提供难溶性药物化合物(I)或其可药用的盐的溶解性和口服吸收性高的固体分散体医药制剂或固体分散体医药制剂、和可溶化医药制剂。本发明的固体分散体医药制剂或固体分散体医药制剂、和可溶化医药制剂具有α4整联蛋白抑制作用，可用于治疗或预防所有α4整联蛋白依赖性的粘附(接着)过程与病态相关的炎症性疾病、风湿性关节炎、炎症性肠疾病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、斯耶格伦综合征、哮喘、干癣、过敏、糖尿病、心血管性疾病、动脉硬化症、再狭窄、肿瘤增生、肿瘤转移、移植排斥。

Claims (12)

1.可溶化医药制剂，其特征在于，含有式(1)表示的苯丙氨酸化合物或其可药用的盐和增溶剂，
Figure A2009101762860002C1
式中，A表示下式(2)、(3)、(3-1)或(3-2)表示的基团的任一种，
Figure A2009101762860002C2
式中，Arm是含有0、1、2、3或4个选自氧原子、硫原子或氮原子的杂原子的环烷基或芳香环，式(3-2)中的实线和虚线的复合线表示单键或双键，此外，U、V、X表示C(＝O)、S(＝O)2、C(-R5)(-R6)、C(＝C(R5)(R6))、C(＝S)、S(＝O)、P(＝O)(-OH)、P(-H)(＝O)的任一种，W表示C(-R7)、氮原子的任一种，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7分别相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为2～6的链烯基、取代的碳原子数为2～6的链烯基、碳原子数为2～8的炔基、取代的碳原子数为2～8的炔基、环烷基、芳基、杂芳基、以环烷基取代的碳原子数为1～6的烷基、以芳基取代的碳原子数为1～6的烷基、以杂芳基取代的碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、碳原子数为1～6的烷硫基、以环烷基取代的碳原子数为1～6的烷氧基和碳原子数为1～6的烷硫基、以芳基取代的碳原子数为1～6的烷氧基和碳原子数为1～6的烷硫基、以杂芳基取代的碳原子数为1～6的烷氧基和碳原子数为1～6的烷硫基、环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、羟基碳原子数为1～6的烷基、羟基碳原子数为2～6的链烯基、羟基碳原子数为1～6的烷氧基、卤代碳原子数为1～6的烷基、卤代碳原子数为1～6的烷氧基、卤代碳原子数为1～6的烷硫基、卤代碳原子数为2～6的链烯基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、羧基、碳原子数为1～6的烷氧基羰基、取代或未取代的氨甲酰基、碳原子数为1～6的烷酰基、芳酰基、碳原子数为1～6的烷基磺酰基、取代或未取代的氨磺酰基、铵基的任一种，并且，R5和R6不结合形成环或结合形成环，环中不含有氧原子、氮原子、硫原子或环中含有1或2个氧原子、氮原子、硫原子，其中，所述环烷基的环中含有杂原子或不含有杂原子，
B表示羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、羟氨基的任一种，
E表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为2～6的链烯基、碳原子数为2～8的炔基、以环烷基取代的碳原子数为1～6的烷基、以芳基取代的碳原子数为1～6的烷基、以杂芳基取代的碳原子数为1～6的烷基的任一种，其中，所述环烷基的环中含有杂原子或不含有杂原子，
D表示碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为2～6的链烯基、碳原子数为2～8的炔基、环烷基、芳基、杂芳基、以环烷基取代的碳原子数为1～6的烷基、以芳基取代的碳原子数为1～6的烷基、以杂芳基取代的碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、以环烷基取代的碳原子数为1～6的烷氧基、以芳基取代的碳原子数为1～6的烷氧基、以杂芳基取代的碳原子数为1～6的烷氧基、环烷基氧基、芳氧基、杂芳氧基、羟基碳原子数为1～6的烷基、羟基碳原子数为2～6的链烯基、羟基碳原子数为1～6的烷氧基、卤代碳原子数为1～6的烷基、卤代碳原子数为1～6的烷氧基、卤代碳原子数为2～6的链烯基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、羧基、碳原子数为1～6的烷氧基羰基、取代或未取代的氨甲酰基、碳原子数为1～6的烷酰基、芳酰基、碳原子数为1～6的烷硫基、碳原子数为1～6的烷基磺酰基、取代或未取代的氨磺酰基的任一种，其中，所述环烷基的环中含有杂原子或不含有杂原子，此外，E和D不结合形成环或结合成环，环中不含有氧原子、氮原子、硫原子或环中含有1或2个氧原子、氮原子、硫原子，
T表示原子间键、C(＝O)、C(＝S)、S(＝O)、S(＝O)2、N(H)-C(＝O)、N(H)-C(＝S)的任一种，
J和J’分别相同或不同，表示氢原子、卤原子、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、硝基的任一种。
2.可溶化医药制剂，其特征在于，含有权利要求1所述的式(1)表示的化合物或其可药用的盐、增溶剂和表面活性剂。
3.根据权利要求1或2所述的可溶化医药制剂，其中，含有可药用的油。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的可溶化医药制剂，其中，增溶剂选自碳酸丙烯酯、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、单辛酸甘油酯、单油酸甘油酯。
5.根据权利要求2或3所述的可溶化医药制剂，其中，表面活性剂是聚氧乙烯型表面活性剂。
6.根据权利要求3所述的可溶化医药制剂，其中，可药用的油选自碳原子数6～18的脂肪酸的甘油酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、失水山梨糖醇脂肪酸酯和丙二醇脂肪酸酯。
7.根据权利要求2所述的可溶化医药制剂，其中，表面活性剂是聚氧乙烯型表面活性剂，可药用的油是碳原子数6～18的脂肪酸的甘油酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、失水山梨糖醇脂肪酸酯和丙二醇脂肪酸酯的任一种。
8.根据权利要求1～3中任一项所述的可溶化医药制剂，其中，式(1)表示的化合物或其可药用的盐与增溶剂的重量比为1∶1～1∶100。
9.根据权利要求1～3中任一项所述的可溶化医药制剂，其中，式(1)表示的化合物或其可药用的盐与表面活性剂的重量比为1∶0.1～1∶20。
10.根据权利要求1～3中任一项所述的可溶化医药制剂，其中，式(1)表示的化合物或其可药用的盐与可药用的油的重量比为1∶0.01～1∶20。
11.根据权利要求1～3中任一项所述的可溶化医药制剂，其中，式(1)表示的苯丙氨酸化合物或其可药用的盐是，在式(1)中，
R1表示甲基或乙基，
R2、R3、R4表示氢原子、卤原子、羟基、取代的碳原子数为1～6的烷基、取代的碳原子数为2～6的链烯基、取代的碳原子数为2～8的炔基、杂芳基、羟基碳原子数为1～6的烷基、以碳原子数为1～6的烷基取代的氨基、以碳原子数为1～6的烷基取代的氨甲酰基的任一种的化合物或其可药用的盐，其中，作为取代的碳原子数为1～6的烷基、取代的碳原子数为2～6的链烯基、取代的碳原子数为2～8的炔基中的取代基，举出氨基、以碳原子数为1～6的烷基取代的氨基、羧基、碳原子数为1～6的烷氧基羰基、氰基、碳原子数为1～6的烷硫基、碳原子数为1～6的烷基磺酰基。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的可溶化医药制剂，其中，权利要求1所述的式(1)表示的化合物或其可药用的盐是式(A)表示的化合物或其可药用的盐，
Figure A2009101762860005C1
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