TW201622731A - 包含恩曲他濱（Ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、替諾福韋（Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）、地瑞那韋（Ｄａｒｕｎａｖｉｒ）及利托那韋（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）之單位劑型以及包含地瑞那韋及利托那韋之單層錠劑 - Google Patents

Abstract

本發明係關於包含恩曲他濱(Emtricitabine)、替諾福韋(Tenofovir)、地瑞那韋(Darunavir)及利托那韋(Ritonavir)之經口單位劑型及包含地瑞那韋及利托那韋之單層錠劑以及其治療HIV感染之用途。

Description

包含恩曲他濱(Emtricitabine)、替諾福韋(Tenofovir)、地瑞那韋(Darunavir)及利托那韋(Ritonavir)之單位劑型以及包含地瑞那韋及利托那韋之單層錠劑

本發明係關於包含恩曲他濱、替諾福韋、地瑞那韋及利托那韋作為活性劑之經口單位劑型及包含地瑞那韋及利托那韋作為活性劑之單層錠劑以及其用於治療HIV感染之用途。本發明進一步係關於製備含有以上醫藥活性劑之經口劑型之方法。

替諾福韋(其系統化學名稱為({[(2R)-1-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]氧基}甲基)膦酸)係核苷逆轉轉錄酶抑制劑(NRTI)，其用於治療HIV-I感染。替諾福韋之合成、類似物、調配物及用途闡述於各種公開案中，尤其包括美國專利第5,922,695號；第5,935,946號、第5,977,089號及第6,043,230號。

包含替諾福韋及另一種非核苷逆轉轉錄酶抑制劑(NNRTI)或蛋白酶抑制劑(PI)之組合的醫藥調配物闡述於各種公開案中，尤其包括US 8,592,397、US 8,716,264及US20140037732。

富馬酸替諾福韋二吡呋酯(Tenofovir disoproxil fumarate,TDF)係 替諾福韋之前藥形式。TDF係由Gilead Sciences以商品名VIREAD^®出售。VIREAD錠劑可以150mg、200mg、250mg及300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯濃度使用，其分別等效於123mg、163mg、204mg及245mg替諾福韋二吡呋酯。錠劑亦包括以下非活性成份：交聯羧甲基纖維素鈉、乳糖單水合物、硬脂酸鎂、微晶纖維素及預糊化澱粉。

替諾福韋亦可與恩曲他濱在商品名TRUVADA^®之產品中以固定劑量組合使用，其已建議一天一次投藥。每一TRUVADA錠劑含有200mg恩曲他濱及300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯(其等效於245mg替諾福韋二吡呋酯)作為活性成份。錠劑亦包括以下非活性成份：交聯羧甲基纖維素鈉、乳糖單水合物、硬脂酸鎂、微晶纖維素及預糊化澱粉。TRUVADA錠劑之總重量係1045mg，其具有19mm x 8.5mm之尺寸。

恩曲他濱(其系統化學名稱係4-胺基-5-氟-1-[2-(羥基甲基)-1,3-氧雜硫雜環戊烷基-5-基]-嘧啶-2-酮)係用於治療HIV-I感染之另一核苷逆轉轉錄酶抑制劑(NRTI)。恩曲他濱之合成及用途闡述於各種公開案中，尤其包括美國專利第5,210,085號；第5,814,639號；第5,914,331號、第6,642,245號及第7,402,588號。

恩曲他濱(FTC)係由Gilead Sciences以商品名EMTRIVA^®出售。EMTRIVA係作為膠囊或作為口服溶液使用。每一膠囊含有200mg恩曲他濱以及以下非活性成份：交聚維酮(crospovidone)、硬脂酸鎂、微晶纖維素、聚維酮(povidone)、二氧化鈦、明膠及FD&C藍色2號。

地瑞那韋(其系統名稱為N-[(2S,3R)-4-[(4-胺基苯基)磺醯基-(2-甲基丙基)胺基]-3-羥基-1-苯基-丁-2-基]胺基甲酸[(1R,5S,6R)-2,8-二氧雜二環[3.3.0]辛-6-基]酯)係用於治療HIV-I之蛋白酶抑制劑(PI)類型之另一抗反轉錄病毒藥物。地瑞那韋之合成、用途、鹽、調配物及其組合闡述於各種公開案中，包括美國專利第6,335,460號；第6,248,775 號、第5,843,946號、USRE43596及WO2013004816。

地瑞那韋係由Tibotec(Janssen)以商品名PREZISTA^®出售。PREZISTA錠劑係以75mg、150mg、400mg、600mg及800mg之濃度使用。每一錠劑亦含有非活性成份膠狀二氧化矽、交聚維酮、硬脂酸鎂及微晶纖維素。該800mg錠劑亦含有羥丙基甲基纖維素。PREZISTA 800mg錠劑之總重量為1048mg，具有20mm x 8mm之尺寸。

利托那韋(其系統化學名稱係N-[(2S,3S,5S)-3-羥基-5-[(2S)-3-甲基-2-{[甲基({[2-(丙-2-基)-1,3-噻唑-4-基]甲基})胺甲醯基]胺基}丁醯胺基]-1,6-二苯基己烷-2-基]胺基甲酸1,3-噻唑-5-基甲基酯)係用於治療HIV-I感染之蛋白酶抑制劑(PI)類型之另一抗反轉錄病毒藥物。利托那韋之合成、用途、調配物及其組合闡述於各種公開案中，尤其包括美國專利第5,541,206號；第5,648,497號、第6,037,157號、第7,364,752號及US8,268,349。

利托那韋係由Abbott Laboratories以商品名NORVIR^®出售。Norvir®係作為100mg錠劑或膠囊以及作為80mg/ml口服溶液使用。利托那韋係BCS(生物醫藥分類系統(biopharmaceutical classification system))IV類材料。因此，利托那韋具有極低之溶解性及滲透性。Abbott開發Norvir®錠劑，其在熱熔融擠出製造製程中使用非晶形利托那韋以及大量聚合物(NDA 22-417- chemistry review,http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2010/022417s000_ChemR.pdf)。Norvir®錠劑含有：100mg利托那韋、共聚維酮、山梨醇酐月桂酸酯、無水磷酸氫鈣、無水膠狀二氧化矽、硬脂醯基富馬酸鈉，且塗覆有羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦(E171)、聚乙二醇(macrogols)、羥丙基纖維素、滑石、無水膠狀二氧化矽及聚山梨醇酯80形成之膜塗層。Norvir®錠劑之總重量係800mg，且錠劑之尺寸為 17.2 x 5.8mm。

在單獨投與時，大多數抗反轉錄病毒試劑證實僅部分有效，其通常不能阻斷HIV複製以足以獲得病毒負荷之最佳減少或防止其升高。

為克服此缺陷，多年來已開發高度有效之抗反轉錄病毒療法(HAART)。HAART係由共投與三種抗反轉錄病毒試劑組成。該三種藥物可分開或作為含有該三種活性成份之單位劑型投與。

包含投與三種或四種活性成份用於治療人類中之人類免疫缺陷病毒(HIV)之間歇劑量方案已在WO 2011/061302及WO 2011/061303中提出。三重固定劑量組合之製造揭示於WO 1996/030025、WO 2006/135933及WO2014/184553中。

WO2009/081174闡述利托那韋及地瑞那韋之雙重組合調配物；其中利托那韋係於第一層中且地瑞那韋係於第二層中。根據此揭示內容，利托那韋及地瑞那韋當混合時導致不相容性，其中損害活性劑之穩定性。因此，WO2009/081174揭示兩種活性劑必須彼此分開，即，藉由提供其中每一藥劑存在於單獨層中之組合物。然而，自易於製造之觀點來看，單層組合物通常優於多層組合物。然而，單層劑型之成功調配物依賴於確保劑型中之活性劑之穩定性不會受損、以及確保劑型具有能夠易於投與之大小。

WO2013057469闡述呈套組形式之組合組合物。套組可包含各種抗反轉錄病毒藥物之單獨單位劑型以及關於其投與之一套說明書。然而，根據一套說明書投與單獨劑型並未提供患者依從性之最佳改善，尤其若劑型應在不同時間服用。此外，說明書可忘記放在何處，或患者不能正確地遵循說明書。

因此，業內需要提供具有易於製造優點之含有利托那韋及地瑞那韋之化學穩定劑型。業內另外需要提供其中抗反轉錄病毒藥物(例 如恩曲他濱、替諾福韋、地瑞那韋及利托那韋)之組合係以易於製造之組合物提供之劑型，以進一步改良患者依從性。具體而言，需要具有所需穩定性及生物利用度之較不麻煩之劑量方案，例如一天一次經口投藥、最佳地呈一個九劑之形式。

本發明首次解決含有恩曲他濱、替諾福韋、地瑞那韋及利托那韋之單位劑型及含有地瑞那韋及利托那韋之單層錠劑之製造。

在一個態樣中，本發明提供呈單位劑型之醫藥調配物，其包含：(a)替諾福韋或其生理功能衍生物，(b)恩曲他濱或其生理功能衍生物，(c)地瑞那韋或其生理功能衍生物，及(d)利托那韋或其生理功能衍生物；其中利托那韋之量小於約100mg。

在一個態樣中，本發明進一步提供單層錠劑，其包含：(a)替諾福韋或其生理功能衍生物，(b)恩曲他濱或其生理功能衍生物，(c)地瑞那韋或其生理功能衍生物，及(d)利托那韋或其生理功能衍生物，其中利托那韋之量小於或等於約70mg。

在一個態樣中，本發明進一步提供單層錠劑，其包含：(a)替諾福韋或其生理功能衍生物，(b)恩曲他濱或其生理功能衍生物，(c)地瑞那韋或其生理功能衍生物，及(d)利托那韋或其生理功能衍生物，其中該利托那韋係呈其結晶型II之形式。

在一個態樣中，本發明進一步提供單層錠劑，其包含：(a)替諾福韋或其生理功能衍生物，(b)恩曲他濱或其生理功能衍生物，(c)地瑞那韋或其生理功能衍生物，及(d)利托那韋或其生理功能衍生物，其中該利托那韋係呈其結晶型II之形式及/或其中利托那韋之量小於或等於約70mg。

在一個態樣中，本發明進一步提供單層錠劑，其包含：(a)約300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯，(b)約200mg恩曲他濱，(c)約800mg地瑞那韋，及(d)小於或等於約70mg利托那韋。

在一個態樣中，本發明進一步提供單層錠劑，其包含：(a)約300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯，(b)約200mg恩曲他濱，(c)約800mg地瑞那韋，及(d)小於或等於約70mg利托那韋，其中該利托那韋係呈其結晶型II之形式。

在一個態樣中，本發明進一步提供呈單位劑型之單層錠劑，其包含：(a)約300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯，(b)約200mg恩曲他濱，(c)約800mg地瑞那韋，及(d)利托那韋或其生理功能衍生物，其中利托那韋之量小於約100mg且其中該利托那韋係呈利托那韋預混合物之形式。

在一個態樣中，本發明進一步提供單層錠劑，其包含：(a)地瑞那韋或其生理功能衍生物(較佳地瑞那韋水合物或乙醇 地瑞那韋)；其中地瑞那韋之量係800mg，及(b)利托那韋或其生理功能衍生物；其中利托那韋之量小於或等於約70mg。

在一個態樣中，本發明進一步提供單層錠劑，其包含：(a)地瑞那韋或其生理功能衍生物(較佳地瑞那韋水合物或乙醇地瑞那韋)；其中其量為800mg，及(b)利托那韋或其生理功能衍生物；其中利托那韋之量小於或等於約70mg且其中該利托那韋係呈利托那韋結晶型II之形式。

本發明進一步提供以上單位劑量調配物或以上單層錠劑，其用作藥劑。

本發明進一步提供以上單位劑量調配物或以上單層錠劑，其用於治療HIV-1感染。

本發明進一步提供治療HIV-1感染之方法，其包含投與醫藥有效量之上述單位劑量調配物或上述單層錠劑。

除非另外陳述，否則本文中所用之以下術語及片語意欲具有以下含義：本發明之化合物或其組合可稱為「活性成份」或「醫藥活性劑」。

術語「生理功能衍生物」包括以下中之任一者：其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之鏡像異構物、醫藥上可接受之固態形式(結晶、半結晶或非晶形)、醫藥上可接受之多形體、醫藥上可接受之溶劑合物、醫藥上可接受之代謝物或醫藥上可接受之前藥(例如，其中該前藥係酯)、或鏡像異構物、固態形式、多形體、溶劑合物、代謝 物或前藥(例如酯前藥)之醫藥上可接受之鹽。

術語「恩曲他濱」、「替諾福韋」、「地瑞那韋」及「利托那韋」在通篇中在廣泛意義上提及以不僅包括恩曲他濱、替諾福韋、地瑞那韋及利托那韋本身，亦包括其生理功能衍生物。較佳地，在本發明之任一實施例或任一態樣中，替諾福韋係呈其產品替諾福韋二吡呋酯之形式。更佳地，替諾福韋二吡呋酯係呈其富馬酸鹽之形式，即，富馬酸替諾福韋二吡呋酯。較佳地，在本發明之任一實施例或任一態樣中，該地瑞那韋係呈地瑞那韋或其生理功能衍生物之形式，例如地瑞那韋可為地瑞那韋乙醇合物、水合物、或任何其他結晶型以及非晶形地瑞那韋。

較佳地，在本發明之任一實施例或任一態樣中，利托那韋係呈利托那韋或其生理功能衍生物之形式。更佳地，利托那韋係呈其結晶型以及非晶形利托那韋之形式，即結晶型可為(例如)形式I或形式II，實質上如EP1097148中所述。利托那韋形式I之粉末X射線繞射圖中之特徵峰可在以下中發現：3.33°±0.1°、6.76°±0.1°、8.33°±0.1°、14.61°±0.1°、16.33°±0.1°、16.76°±0.1°、17.03°±0.1°、18.02°±0.1°、18.62°±0.1°、19.47°±0.1°、19.86°±0.1°、20.25°±0.1°、21.46°±0.1°、23.46°±0.1°及24.36°±0.1°(2θ)。利托那韋形式II之粉末X射線繞射圖中之特徵峰可在以下中發現：8.67°±0.1°、9.88°±0.1°、16.11°±0.1°、16.70°±0.1°、17.36°±0.1°、17.78°±0.1°、18.40°±0.1°、18.93°±0.1°、20.07°±0.1°、20.65°±0.1°、21.71°±0.1°及25.38°±0.1°(2θ)。

利托那韋熱熔融擠出製程包含製備利托那韋或利托那韋與另一治療劑之組合、水溶性聚合物及表面活性劑之均勻熔體、及然後冷卻該熔體直至其凝固之步驟。「熔融」意指轉變成液態或其中可使得一種組份能夠均勻地嵌入另一者之橡膠態。通常，一種組份將熔融且活 性成份將溶於熔體中，由此形成溶液。熔融通常涉及加熱高於水溶性聚合物之軟化點。熔體之製備可以各種方式實施。組份之混合可在形成熔體之前、期間或之後實施。舉例而言，可首先將組份混合且然後熔融，或同時混合並熔融。通常，熔體經均質化以有效分散活性成份。同樣，可方便的首先熔融水溶性聚合物且然後混入活性成份中並使其均質化。

通常，熱熔融擠出製程需要使用高聚合物對藥物比率以形成熔體。製程導致產生含有於聚合物團塊中之非晶形利托那韋之混合物。由於需要高聚合物含量，當調配含有多於一種藥物之單位劑型時，由於對藉由(例如)吞嚥投與之劑型大小的限制，藉由熱熔融擠出製備利托那韋組合物並非較佳。

較佳地，本發明單位劑型中之利托那韋可藉由避免使用熱熔融擠出製程之製程製備。舉例而言，較佳可為上述結晶型I或結晶型II之利托那韋可藉由濕式或乾式粒化或藉由視情況與賦形劑及/或劑型中之一或多種其他活性劑摻和來製備。

除非另外指示，否則對劑型之重量%意指相對於劑型重量(在錠劑之情形中任何塗飾/美觀塗層除外)之重量%，且在膠囊之情形中，劑型之重量係指膠囊內容物之總重量，即膠囊殼除外。在錠劑之情形中，塗飾/美觀塗層可使錠劑之總重量增加(例如)約2重量%至約5重量%、較佳地約2重量%至約4重量%且具體地約3重量%。

術語「化學穩定性」意指組合中之活性成份對化學降解實質上穩定。較佳地，該等係物理結合實質上穩定的以允許組合產品之商業有用儲放壽命。通常，「化學穩定的」意指當使混合物之第一組份與及第二組份物理結合以形成醫藥劑型時，該第一組份不會使該第二組份降解。較佳地，在本發明之任一態樣之任一實施例中，術語「化學穩定的」係指以下調配物：當於40℃及75%相對濕度下儲存1個月至6 個月時，地瑞那韋及利托那韋中每一者之量及/或替諾福韋及恩曲他濱中每一者之量與在儲存之前調配物中地瑞那韋及利托那韋中每一者之量及/或替諾福韋及恩曲他濱中每一者之量不會顯著減少。

具體而言，若根據本發明之任一態樣或實施例之調配物於40℃及75%相對濕度下儲存1個月至6個月之後，保留調配物中在即將儲存之前之地瑞那韋及利托那韋含量中之每一者及/或替諾福韋及恩曲他濱含量中之每一者之至少約97%、較佳至少約98%、更佳至少約99%、最佳至少約99.5%且尤其至少約99.9%，則可視為化學穩定的。較佳地，根據本發明之任一態樣或實施例術語「化學穩定的」係指其中調配物於40℃及75%相對濕度下儲存1個月至6個月之後保留調配物中在即將儲存之前之地瑞那韋及利托那韋含量中之每一者及/或替諾福韋及恩曲他濱含量中之每一者之約90%至約100%、約95%至約100%、約98%至約100%、約99%至約100%、99.5%至約100%或99.9%至約100%之調配物。更佳地，保留約99.95%至約100%。在本發明之具體較佳實施例中，術語「化學穩定的」係指其中於40℃及75%相對濕度下儲存1個月至6個月之後保留調配物中在即將儲存之前之地瑞那韋及利托那韋含量中之每一者及/或替諾福韋及恩曲他濱含量中之每一者之至少約99.95%之調配物。在本發明之尤其較佳實施例中，術語「化學穩定的」係指其中於40℃及75%相對濕度下儲存1個月至6個月之後調配物中在即將儲存之前之地瑞那韋及利托那韋含量及/或替諾福韋及恩曲他濱含量中之每一者無可檢測變化之調配物。

調配物之地瑞那韋及利托那韋含量及/或替諾福韋及恩曲他濱含量中之任何變化可藉由熟悉此項技術者熟知之標準分析技術來量測。HPLC係用於此目的之較佳方法。舉例而言，可採用使用標準溶液之HPLC分析，其中之一實例闡釋於下文中。

對恩曲他濱、替諾福韋、地瑞那韋及利托那韋之醫藥上可接受 之鹽之重量%(weight %,% by weight)之提及係指相對於游離鹼形式之量。在恩曲他濱、替諾福韋、地瑞那韋及/或利托那韋呈前藥之形式的情形中，重量%係指相對於前藥形式之量。因此，例如，對富馬酸替諾福韋二吡呋酯之重量%之提及係相對於替諾福韋二吡呋酯之量。

術語「生物利用度」意指自藥物產品吸收活性成份或活性部分並變得在作用位點可用之速率及程度。增強醫藥活性劑之生物利用度可為患者提供更高效且有效治療，此乃因對於既定劑量而言，在靶向組織位點處將有較多的醫藥活性劑可用。

醫藥組合物之生物利用度可(藉由)熟悉此項技術者已知之任一藥物動力學參數來測定。該等參數之實例包括：t_1/2(半衰期)、C_min(最小血漿濃度)、C谷濃度、C_max(最大血漿濃度)、AUC(曲線下面積)、T_max(至最大濃度之時間)及C_ss(穩態濃度)。

相同/相當藥物動力學生物利用度之評價可基於所考慮參數之群體幾何平均值(測試/參考)之比率的90%信賴區間。此方法可等效於在5%顯著水準下利用生物非等效性之虛無假設之雙單側檢驗。

所考慮之藥物動力學參數可使用ANOVA分析。數據在分析之前可使用對數轉換進行轉換。可自ANOVA模型獲得以對數轉換標度表示之調配物間差異之信賴區間。此信賴區間可然後向後轉換以獲得期望初始標度之比率之信賴區間。

利托那韋可用作「藥物動力學增強劑」(加強劑)以增加地瑞那韋之血液含量。因此，當地瑞那韋與市售利托那韋(Norvir^®)以推薦有效劑量作為藥物動力學增強劑一起投與時，地瑞那韋之生物利用度可與市售地瑞那韋之生物利用度相比。

除非另有說明，否則下文對醫藥調配物之提及係指含有組合或以及其生理功能衍生物之醫藥調配物。

4種API之單位劑型使患者能夠更多的免於多劑量且減輕需要記住並遵守複雜的每天投藥時間及排程的應有注意。藉由將替諾福韋二吡呋酯、恩曲他濱、地瑞那韋及利托那韋組合成單一劑型，期望每天方案可以每天單一劑量呈現。共同調配之替諾福韋、恩曲他濱、地瑞那韋及利托那韋之醫藥調配物可作為單一劑量形式每天一次投與。

理想地，當以單獨含有活性醫藥成份中之每一者之單獨單位劑量投與時，醫藥調配物應經投與以達成每一化合物/活性醫藥成份之峰值血漿濃度同時避免損害醫藥調配物之穩定性及大小。舉例而言，恩曲他濱、替諾福韋及地瑞那韋及利托那韋較佳經調配所產生之組合物當投與給個體時，調配物中每一活性劑之峰值血漿濃度與藉由單獨投與每一活性劑所達成之峰值血漿濃度類似或相等(即「生物等效」)。在利托那韋之情形中，申請人已發現仍可達成利托那韋介導之地瑞那韋藥物動力學增強，即使調配物中利托那韋之峰值血漿濃度並未達到市售100mg利托那韋錠劑組合物(Norvir®)之峰值血漿濃度(即，根據本發明任一態樣之地瑞那韋藉由組合物中之利托那韋之有效藥物動力學增強並不需要與市售100mg Norvir®錠劑生物等效)。因此，在本發明之較佳實施例中，含有恩曲他濱、替諾福韋、地瑞那韋及利托那韋之調配物、或包含利托那韋及地瑞那韋之單層錠劑中之利托那韋並不生物等效於市售100mg利托那韋錠劑組合物(Norvir®)。舉例而言，利托那韋可以小於約100mg、小於或等於約70mg、小於或等於約60mg、小於或等於約50mg之量存在於本發明任一調配物中，例如利托那韋可以介於約50mg至約60mg、至約70mg、至約80mg、至約100mg之間、介於約60mg至約70mg、至約80mg、至約100mg之間、介於約80mg至約100mg之間之量存在於本發明任一調配物中，較佳地利托那韋可以約70mg之量存在於本發明任一調配物中。

非生物等效之利托那韋係指其中與參照產品(即，由Abbott Laboratories所出售且如上所述之市售Norvir®錠劑)之生物利用度相比，利托那韋展現生物利用度之統計上顯著差異之調配物。生物利用度且因此生物等效性/非生物等效性可藉由參照藥物動力學參數(例如AUC_0-t、AUC_0-∞及C_max)根據法規指引測定，例如美國食品及藥品管理局(US Food and Drug Administration,FDA)「Guidance for Industry」-Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Considerations,2003年3月，Revision1；http：//www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm070124.pdf)或歐洲藥物管理局(European Medicines Agency),Committee for Medicinal Products for Human Use：Guideline on the Investigation of Bioequivalence,2010年1月20日，Document ref：CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1/Corr**；http：//www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC500070039.pdf)。因此，法規指引規定生物等效性要求其中測試及參考產品之比率的90%信賴區間(CI)值在至少80.00且不超過125.00之範圍內的藥物動力學參數(具體地AUC_0-t及C_max)。因此，非生物等效性係指90%信賴區間值在此範圍之外。然而，對於本發明而言，利托那韋之非生物等效性具體地係指小於80.00之90%信賴區間值。較佳地，在本發明之任一實施例中，調配物中之利托那韋係非生物等效於市售Norvir®錠劑，具體地其中利托那韋與相應市售100mg利托那韋(Norvir®)之比率的90%信賴區間係自約30至最高但不包括80.00%、自約35至最高但不包括80.00%、自約40至最高但不包括80.00%、自約45至最高但不包括80.00%、自約50至最高但不包括80.00%、自約55至最高但不包括80.00%、自約60至最高但不包括 80.00%、自約65至最高但不包括80.00%、自約70至最高但不包括80.00%或自約75%至最高但不包括80.00%。較佳地，在本發明之任一實施例中，調配物中之利托那韋係非生物等效於市售Norvir®錠劑，具體地其中利托那韋與相應市售100mg利托那韋(Norvir®)之比率的90%信賴區間係自約30至約35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70或75%；或自約35至約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、或75%；或自約40至約45%、50%、55%、60%、65%、70%、或75%；或自約45至約50%、55%、60%、65%、70或75%；或自約50至約55%、60%、65%、70或75%；或自約55至約60%、65%、70%、或75%；或自約60至約65%、70%、或75%；或自約70%至約75%。

醫藥調配物可調配物成適於每天投藥以確保期望治療效應之包含一定量每一化合物/活性醫藥成份之單位劑量調配物。

本發明提供呈單位劑型之醫藥調配物，其包含：替諾福韋或其生理功能衍生物，恩曲他濱或其生理功能衍生物，地瑞那韋或其生理功能衍生物，及利托那韋或其生理功能衍生物；其中利托那韋之量小於約100mg。

包含替諾福韋二吡呋酯或其生理功能衍生物、恩曲他濱或其生理功能衍生物、地瑞那韋或其生理功能衍生物及利托那韋或其生理功能衍生物之上述醫藥調配物可係化學穩定的。

本發明包含以上4種API之醫藥調配物之總重量可小於或等於約2.800g、小於或等於約2.600g、小於或等於約2.500g、小於或等於約2.400g、小於或等於約2.300g、小於或等於約2.200g、小於或等於約1.900g或小於或等於約1.800g、或小於或等於約1.700g、或小 於或等於約1.600g、或小於或等於約1.500g。在本發明之特定實施例中，總劑型重量係介於1.500g至約1.600g、至約1.700g、至約1.800g、至約1.900g、至約2.000g、至約2.200g、至約2.300g、至約2.400g、至約2.500g、至約2.600g、至約2.800g之間、或介於1.600g、至約1.700g、至約1.800g、至約1.900g、至約2.000g、至約2.200g、至約2.300g、至約2.400g、至約2.500g、至約2.600g、至約2.800g之間、或介於1.700g、至約1.800g、至約1.900g、至約2.000g、至約2.200g、至約2.300g、至約2.400g、至約2.500g、至約2.600g、至約2.800g之間、或介於1.800g、至約1.900g、至約2.000g、至約2.200g、至約2.300g、至約2.400g、至約2.500g、至約2.600g、至約2.800g之間、或介於1.900g、至約2.000g、至約2.200g、至約2.300g、至約2.400g、至約2.500g、至約2.600g、至約2.800g之間、或介於2.000g至約2.200g、至約2.300g、至約2.400g、至約2.500g、至約2.600g、至約2.800g之間、或介於約2.200g、至約2.300g、至約2.400g、至約2.500g、至約2.600g、至約2.800g之間、或介於約2.300g、至約2.400g、至約2.500g、至約2.600g、至約2.800g之間、或介於約2.400g、至約2.500g、至約2.600g、至約2.800g之間、或介於約2.500g、至約2.600g、至約2.800g之間、或介於約2.600g至約2.800g之間。

作為實例，本發明之醫藥調配物包含約150mg至350mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、約100mg至300mg恩曲他濱、約75mg至800mg地瑞那韋及約100mg利托那韋。地瑞那韋之量可為75mg、150mg、300mg、400mg、600mg或800mg(對應於市售Prezista®之劑量)。該地瑞那韋可係地瑞那韋乙醇合物、水合物、或任一其他結晶型以及地瑞那韋非晶形。利托那韋之量可小於約100mg、小於或等於約70mg、小於或等於約60mg、小於或等於約50mg，例如利托那韋之量 可介於約50mg至約60mg、至約70mg、至約80mg、至約100mg之間、介於約60mg至約70mg、至約80mg、至約100mg之間、介於約80mg至約100mg之間，較佳地利托那韋之量可為約70mg。

該利托那韋可為結晶型以及非晶形利托那韋，例如該利托那韋可為結晶型及/或非晶形利托那韋，即，結晶型可為(例如)形式I或形式II、較佳地利托那韋形式II。

較佳地，本發明之醫藥調配物包含約300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、約200mg恩曲他濱、約800mg地瑞那韋及小於或等於約70mg利托那韋。

在某些實施例中，本發明之醫藥調配物包含總重量之約20重量%至約85重量%之所有4種醫藥活性成份。本發明之醫藥調配物包含總重量之自約20重量%至約25重量%、至約30重量%、至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之所有4種醫藥活性成份、或自約25重量%至約30重量%、至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約30重量%至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約40重量%至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約45重量%至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約50重量%至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約 70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%或自約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約60重量%至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約65重量%至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約70重量%至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約80重量%至約85重量%之所有4種醫藥活性成份。

本發明之醫藥調配物可適於經口投與。用於本發明目的之口服劑型包括膠囊、錠劑、九劑、顆粒、粉末及其醫藥調配物。舉例而言，醫藥組合物可調配成以下形式：經塗佈或未經塗佈、泡騰、可溶、口腔可分散(orodispersible)、腸溶或經改良釋放錠劑；糖塗佈錠劑；硬膠囊；軟膠囊；顆粒；九劑；軟錠。較佳地，經口劑型係錠劑。錠劑可係化學穩定的。

本發明之任一實施例的錠劑可分成一或多個亞單位。舉例而言，錠劑可提供有一或多條能夠將其分成複數個部分之刻痕線(例如壓痕或凹槽)。舉例而言，本發明之任一實施例的錠劑可提供有能夠將錠劑分成2、3或4部分之刻痕線。因此，例如，根據本發明之實施例，錠劑可提供有跨越錠劑之刻痕線，使得其能夠分成2個(較佳實質上相等)部分，例如對於圓形錠劑而言，可提供跨越錠劑之直徑的刻痕線，使得錠劑能夠分開(折斷)成2個實質上相等之半份。根據本發明之任一實施例的錠劑可提供有能夠能夠將其分成3個(較佳實質上相等)部分之2條刻痕線。或者，在圓形錠劑之情形中，錠劑可提供有自中心徑向延伸之3條刻痕線，使得錠劑能夠分成3部分。根據本發明之任一實施例的錠劑可提供有3條刻痕線，以使得錠劑分成4個(較佳實質上相等)部分。或者，在圓形錠劑之情形中，錠劑可提供有跨越錠 劑直徑之2條垂直刻痕線，由此使得錠劑能夠分成4部分。在本發明之任一實施例中，刻痕線可提供於錠劑之一個面上，且視情況另外在錠劑之側上以進一步促進錠劑之分開。或者，刻痕線可提供於錠劑之兩個面上，且視情況另外在錠劑之側上。刻痕線較佳藉由跨越錠劑表面之連續壓痕(凹槽)形成。

刻痕線可藉由任一習知方法提供。較佳地，刻痕線係在錠劑壓製步驟期間提供。舉例而言，用於壓製之模具可經成型以在錠劑壓製期間提供刻痕線。

錠劑可具有如上文針對本發明包含以上4種API之醫藥調配物之總重量所提及之重量。

本發明包含該4種API之錠劑的最大的最大直徑可為約27mm或以下且深度可小於約12.5mm；較佳地，最大的最大直徑可介於約26mm至約27mm之間且深度可介於約12.5mm至約10mm之間；更佳地，最大的最大直徑可基於約25mm至約26mm之間且深度且深度可介於約12mm至約11mm之間，最佳地最大的最大直徑可為約25mm且深度可為約11mm。

本發明包含該4種API之錠劑的硬度可為約75 Strong-Cobb單位(SCU)至約20SCU、較佳約55SCU至約25SCU、更佳地約35SCU至約30SCU，如藉由Electronic D-64291 Darmstadt 100-240V所量測。

作為實例，本發明之錠劑包含約150mg至350mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、約100mg至300mg恩曲他濱、約75mg至800mg地瑞那韋及約100mg利托那韋。地瑞那韋之量可為75mg、150mg、300mg、400mg、600mg或800mg(對應於市售Prezista®之劑量)。

作為實例，本發明錠劑之總錠劑重量包含：a)約300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯，b)約200mg恩曲他濱， c)約800mg地瑞那韋；及d)利托那韋或其生理功能衍生物，其中利托那韋之量小於約100mg，可小於或等於約2.800g、小於或等於約2.600g、小於或等於約2.500g、小於或等於約2.400g、小於或等於約2.300g、小於或等於約2.200g、小於或等於約1.900g或小於或等於約1.800g、或小於或等於約1.700g、或小於或等於約1.600g、或小於或等於約1.500g。

在本發明之特定實施例中，本發明錠劑之總錠劑重量包含： a)約300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯，b)約200mg恩曲他濱，c)約800mg地瑞那韋；及d)利托那韋或其生理功能衍生物，其中利托那韋之量小於約100mg，係介於1.500g至約1.600g、至約1.700g、至約1.800g、至約1.900g、至約2.000g、至約2.200g、至約2.300g、至約2.400g、至約2.500g、至約2.600g、至約2.800g之間。

該地瑞那韋可為地瑞那韋乙醇合物、水合物、或任一其他結晶型以及地瑞那韋非晶形。利托那韋之量可小於約100mg、小於或等於約70mg、小於或等於約60mg、小於或等於約50mg，例如利托那韋之量可介於約50mg至約60mg、至約70mg、至約80mg、至約100mg之間、介於約60mg至約70mg、至約80mg、至約100mg之間、介於約80mg至約100mg之間，較佳地利托那韋之量可為約70mg。

該利托那韋可為結晶型以及非晶形利托那韋，例如，該利托那韋可為結晶型及/或非晶形利托那韋，即，結晶型可為(例如)形式I或形式II、較佳地利托那韋形式II。

較佳地，本發明之錠劑包含約300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、約200mg恩曲他濱、約800mg地瑞那韋及小於或等於約70mg利托那韋。

在某些實施例中，本發明之錠劑包含總重量之約20重量%至約70重量%之醫藥活性成份。本發明之錠劑包含總重量之約20重量%至約85重量%之所有4種醫藥活性成份。本發明之醫藥調配物包含總重量之自約20重量%至約25重量%、至約30重量%、至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之所有4種醫藥活性成份、或自約25重量%至約30重量%、至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約30重量%至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約40重量%至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約45重量%至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約50重量%至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約60重量%至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約65重量%至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約70重量%至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約80重量%至約85重量%之所有4種醫藥活性成份。

根據一些實施例，本發明提供視情況可藉由(例如)分隔凹槽分成兩個或以上離散段之錠劑。該等分隔凹槽促進將劑量折斷成相應片段且因此提供容易的分成含有大約相等比例之活性物質之部分劑量。本發明之錠劑可(例如)具有1至3個、較佳2個在頂部及底部表面上之橫向延伸凹槽及在側面上之小的橫向開口凹槽，以促使容易的折斷錠劑。

根據本發明呈錠劑形式之醫藥調配物可(例如)作為單層錠劑(單一層)、雙層(兩層)或多層錠劑(三層或以上不同層)，較佳調配物可為單層錠劑。

根據本發明之單層錠劑可包括混合之四種化合物/活性醫藥成份並壓製成單一層錠劑。單一層可包括地瑞那韋以及顆粒外利托那韋或地瑞那韋與顆粒內利托那韋(即，地瑞那韋-利托那韋之顆粒(granulate))、恩曲他濱顆粒、及替諾福韋顆粒、或包含恩曲他濱及替諾福韋二者之顆粒。

或者，單一層可包括地瑞那韋之顆粒及包含恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋之顆粒。

地瑞那韋-利托那韋之顆粒可藉由地瑞那韋之濕式粒化來製備。濕式粒化可包括溶於適宜液體(例如，水)中之至少一種黏合劑(例如羥丙基甲基纖維素)於地瑞那韋上之頂部噴霧製程，此獲得濕顆粒，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾顆粒。

地瑞那韋在頂部噴霧製程之前可與至少一種崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol))混合。所獲得之地瑞那韋經碾磨顆粒可然後與利托那韋預混合物或與利托那韋形式II、至少一種填充劑(例如微晶纖維素)、至少一種崩解劑(例如交聚維酮)及至少一種助流劑(例如二氧化矽)混合。

然後，可將至少一種潤滑劑(例如硬脂醯基富馬酸鈉)添加至所獲 得混合物中以獲得地瑞那韋-利托那韋之最終摻合物(即，地瑞那韋以及顆粒外利托那韋)。

利托那韋形式II在與地瑞那韋之顆粒及其他賦形劑混合之前可經濕式粒化，以提供地瑞那韋以及顆粒外利托那韋。舉例而言，利托那韋形式II可與至少一種填充劑(例如微晶纖維素)濕式粒化，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

或者，地瑞那韋-利托那韋之顆粒可藉由濕式粒化至少一種溶於適宜液體(例如水)中之黏合劑(例如羥丙基甲基纖維素)來製備，可經頂部噴霧製程於地瑞那韋及利托那韋預混合物之混合物上或地瑞那韋及利托那韋形式II之混合物上，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。地瑞那韋及利托那韋在頂部噴霧製程之前可與至少一種崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol))混合。所獲得之地瑞那韋及利托那韋之顆粒然後可與至少一種填充劑(例如微晶纖維素)、至少一種崩解劑(例如交聚維酮)及至少一種助流劑(例如二氧化矽)混合。視情況，可將蓖麻油添加至所獲得混合物。然後可將至少一種潤滑劑(例如硬脂醯基富馬酸鈉添加至所獲得混合物以獲得地瑞那韋-利托那韋之最終摻合物(即，地瑞那韋以及顆粒內利托那韋)。

頂部噴霧製程之前所用之崩解劑可為錠劑總重量之約2重量%至約30重量%、或自錠劑總重量之約5重量%至約30重量%、或自約5重量%至約20重量%、或自約5重量%至約15重量%、或自約5重量%至10重量%。較佳地，崩解劑(較佳交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol))對地瑞那韋之重量比係約1：5至約1：25、較佳約1：8至約1：20、更佳約1：10至約1：15。

利托那韋預混合物可係利托那韋與醫藥上可接受之載劑及視情況其他醫藥上可接受之賦形劑之共沈澱物。醫藥上可接受之載劑較佳可為共聚維酮。共沈澱物中之其他醫藥上可接受之賦形劑可包括增溶 劑(例如，山梨醇酐月桂酸酯)及助流劑(例如，膠狀二氧化矽)。在本發明之任一態樣之較佳實施例中，利托那韋預混合物可為包含利托那韋及共聚維酮之共沈澱物。更佳地，利托那韋預混合物可為包含利托那韋、共聚維酮、山梨醇酐月桂酸酯及膠狀二氧化矽之共沈澱物。預混合物中之利托那韋較佳可呈非晶形形式。

較佳地，利托那韋係呈包含利托那韋與醫藥上可接受之載劑及視情況其他醫藥上可接受之賦形劑之共沈澱物之預混合物之形式。共聚維酮係較佳醫藥上可接受之載劑。其他醫藥上可接受之賦形劑可包括：增溶劑(較佳地山梨醇酐月桂酸酯)及/或助流劑(較佳地膠狀二氧化矽)。

較佳預混合物包含呈包含利托那韋、共聚維酮、山梨醇酐月桂酸酯及膠狀二氧化矽之共沈澱物形式之利托那韋。較佳地，利托那韋及載劑(較佳地共聚維酮)之共沈澱物含有以下載劑：利托那韋之重量比：約1：2至約1：10、約1：2至約1：7、約1：3至約1：7、約1：3至約1：6、或約1：3至約1：5。

較佳地，共沈澱物包含約5wt%至約30wt%、約10wt%至約28wt%、約12wt%至約25wt%、或約15wt%至約23wt%之量之載劑、較佳共聚維酮。較佳地，共沈澱物包含約50wt%至約95wt%、約60wt%至約85wt%、約70wt%至約85wt%、約70wt%至約80wt%、約72wt%至約80wt%、或約75wt%至約77wt%之量之利托那韋。

利托那韋預混合物可藉由以下製備：將利托那韋與至少一種載劑(例如共聚維酮)、視情況以及至少一種增溶劑(例如山梨醇酐月桂酸酯)及與至少一種助流劑(例如二氧化矽)混合，提供與溶劑(例如乙醇)組合之混合物，以獲得第二混合物。然後藉由蒸發技術(例如噴霧乾燥)自第二混合物移除溶劑。所得混合物可呈粉末形式，其可經受粒徑減小步驟(例如，藉由碾磨，減小至D(0.1)約9μm、D(0.5)約55 μm、D(0.9)約176μm)。

包含恩曲他濱及替諾福韋二者之顆粒可藉由以下製備：將兩種API與至少一種填充劑(例如微晶纖維素)、至少一種黏合劑(例如預糊化澱粉)及至少一種崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉)組合，利用水濕式粒化該混合物，乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。所獲得恩曲他濱及替諾福韋之顆粒可與地瑞那韋-利托那韋(即，地瑞那韋以及顆粒外利托那韋或地瑞那韋以及顆粒內利托那韋，如上所述)之最終摻合物及至少一種填充劑(例如微晶纖維素)、至少一種選自以下之崩解劑：交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)及/或交聚維酮、及至少一種助流劑(例如二氧化矽)混合。然後可將至少一種潤滑劑(例如硬脂醯基富馬酸鈉添加至所獲得混合物以形成摻合物，該摻合物然後可壓製成錠劑核心。錠劑核心然後可經膜塗覆材料塗覆以形成膜塗覆錠劑。

或者，包含恩曲他濱及替諾福韋二者之顆粒可藉由以下製備：將兩種API與至少一種選自以下之填充劑：微晶纖維素、乳糖及/或預糊化澱粉及至少一種崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉組合，以獲得粉末混合物，其然後可在濕式粒化製程中與水組合。濕式粒化製程提供濕顆粒，其然後可經乾燥。

或者，恩曲他濱及替諾福韋可藉由相同方法單獨地粒化以產生單獨的恩曲他濱及替諾福韋顆粒。

或者，恩曲他濱顆粒可藉由以下製備：將恩曲他濱與至少一種選自以下之填充劑：微晶纖維素、預糊化澱粉及至少一種崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉)組合，以獲得粉末混合物，其然後可在濕式粒化製程中利用水粒化。濕式粒化製程提供濕顆粒，其然後可經乾燥。

替諾福韋顆粒可藉由以下製備：將替諾福韋與至少一種選自以下之填充劑：微晶纖維素及預糊化澱粉組合以獲得粉末混合物，其然 後可在濕式粒化製程中利用水粒化。濕式粒化製程提供濕顆粒，其然後可經乾燥。

恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋之顆粒可藉由以下製備：將恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋形式II與至少一種填充劑(例如微晶纖維素)、至少一種黏合劑(例如預糊化澱粉)及視情況至少一種崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉)組合，以獲得粉末混合物，其然後可在濕式粒化製程中與水組合，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

根據本發明包含恩曲他濱、替諾福韋、地瑞那韋及利托那韋之雙層錠劑係由化合物/活性醫藥成份之兩個不同層構成。舉例而言，第一層可具有恩曲他濱及替諾福韋且第二層可具有地瑞那韋及利托那韋。第一層可進一步包括至少一種潤滑劑(例如硬脂酸鎂)以形成第一層之摻合物。第二層之摻合物可包括地瑞那韋-利托那韋之上述顆粒(即，地瑞那韋及利托那韋作為顆粒外或地瑞那韋及利托那韋作為顆粒內)。兩個摻合物然後可壓製成具有兩個不同層之一個錠劑核心。該錠劑核心然後可經膜塗覆材料塗覆。

本發明之多層錠劑係由化合物/活性醫藥成份之三個或以上不同層構成。

根據本發明呈錠劑形式之醫藥調配物可未經塗覆或可藉由已知技術(包括微囊封)塗覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收且由此提供經較長時期之持續作用。舉例而言，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延時材料可單獨或與蠟一起採用。

根據本發明呈錠劑形式之醫藥調配物可進一步經塗層塗覆。塗層可包含(例如)設置於藥物層上之保護性頂塗層。根據一些實施例，保護性頂塗層可包含塗層聚合物及視情況一或多種賦形劑，例如塑化劑、防黏劑或助流劑、一或多種顏料/遮光劑及其組合。

塗層可為對活性物質之釋放無影響之水溶性膜塗層。可溶性膜 塗層之厚度可為約20μm至約100μm。

適宜膜塗覆材料包括(例如)纖維素衍生物，例如纖維素醚，例如甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素；聚乙烯基吡咯啶酮或聚乙烯基吡咯啶酮與聚乙酸乙烯酯之共聚物與羥丙基甲基纖維素之混合物；蟲膠(shellac)與羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯或其共聚物與聚乙烯基吡咯啶酮之混合物；或水溶性纖維素衍生物(例如羥丙基甲基纖維素)與水不溶性乙基纖維素之混合物。該等塗覆劑可(若期望)以與其他佐劑(例如滑石、潤濕劑，例如聚山梨醇酯(例如用於促進施加)或顏料(例如，用於遮蔽目的)之混合物使用。取決於該等成份之溶解性，該等塗層可以水溶液或有機溶液(例如，蟲膠或乙基纖維素於有機溶劑中之溶液)施加。亦可使用本身水不溶性之丙烯酸酯。舉例而言，丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸甲酯之共聚物可以與一或多種水溶性佐劑(例如乳糖、聚乙烯基吡咯啶、聚乙二醇或羥丙基甲基纖維素)之水性分散液使用。

用於保護性頂塗層之適宜塑化劑包括(例如)甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸三丁酯、聚乙二醇、及其混合物。聚乙二醇係較佳塑化劑。

用於保護性頂塗層之適宜防黏劑或助流劑包括(例如)滑石、發煙二氧化矽、硬脂酸鎂及其混合物。

本發明之錠劑可藉由以下製程製備，其包含：(a)摻和包含替諾福韋二吡呋酯、恩曲他濱、地瑞那韋、利托那韋及視情況一或多種醫藥上可接受之賦形劑之混合物；(b)將該摻合物壓製成錠劑核心；及(c)視情況於該等錠劑核心上施加一或多個塗層。

較佳地，藉由此製程獲得之錠劑係單層錠劑。

或者，本發明之錠劑可藉由以下製程製備，其包含： (a)提供兩個摻合物層，其中：(i)該第一層包含恩曲他濱顆粒及替諾福韋顆粒之混合物、或包含恩曲他濱及替諾福韋之混合物的顆粒；及(ii)該第二層包含地瑞那韋及顆粒外利托那韋或地瑞那韋及顆粒內利托那韋(即，地瑞那韋-利托那韋之顆粒)；(b)將該兩個摻合物層壓製成錠劑；及(c)視情況於該等錠劑核心上施加一或多個塗層。

較佳地，藉由此製程獲得之錠劑係雙層錠劑。摻和可適宜諸如翻滾式摻和機等設備實施。

壓製可使用(例如)活性成份及賦形劑之摻合物穿過用於壓實之輥裝置來實施。然而，可使用用於壓實API混合物之其他方式，例如壓實成塊狀物(或「結塊」)。

或者，步驟(a)之活性醫藥成份摻合物可處理成其他統一劑型(例如膠囊、或諸如此類)。

步驟(a)中之混合物中的個別活性醫藥成份中之每一者在如上所述摻和之前可經處理。

濕式粒化可使用習用設備實施。舉例而言，將粉末在粒化器中摻和且然後使用水粒化。攪拌槳及切碎器速度在粒化及濕聚結操作期間在低設置下在摻和機中保持恆定。添加水之後，使攪拌槳及切碎器停止且打開粒化器碗以觀察粒化一致性及紋理。

濕碾磨可使用習用設備實施。舉例而言，為促進均勻乾燥製程，每一濕式粒化可利用配備有篩及攪拌槳之磨機解附聚。

乾燥可使用習用設備實施。舉例而言，經碾磨濕顆粒可使用流化床乾燥器乾燥。

乾碾磨可使用習用設備實施。舉例而言，所有乾燥顆粒可使用旋轉篩磨機碾磨。

頂部噴霧製程可使用習用設備實施。舉例而言，流化床乾燥器配備有頂部噴霧或wurster塗覆器件。

錠劑壓製可使用習用設備實施。舉例而言，最終摻合物可使用製錠機壓製。純度分析可使用習用設備(例如HPLC)實施。

本發明提供單層錠劑，其包含：地瑞那韋或其生理功能衍生物，及利托那韋或其生理功能衍生物。

較佳地，錠劑可係化學穩定的。

本發明之包含地瑞那韋及利托那韋之單層錠劑總重量可小於或等於約1.300g、小於或等於約1.200g、小於或等於約1.100g、小於或等於約1.000g、小於或等於約0.900g、小於或等於約0.700、小於或等於0.600g、或小於或等於約0.550g。在本發明之特定實施例中，錠劑重量係介於0.550g至約0.600g、至約0.700g、至約0.900g、至約1.000g、至約1.100g、至約1.200g、至約1.300g之間、或介於0.600g至約0.700g、至約0.900g、至約1.000g、至約1.100g、至約1.200g、或至約1.300g之間、或介於0.700g至約0.900g、至約1.000g、至約1.100g、至約1.300g之間、或介於0.900g至約1.000g、至約1.100g、至約1.200g、或至約1.300g之間、或介於1.000g至約1.100g、至約1.200g、至約1.300g之間、或介於1.100g至約1.200g、或至約1.300g之間、或介於1.200g至約1.300g之間。

本發明之包含地瑞那韋及利托那韋之單層錠劑提供活性劑之化學穩定調配物，而且適於以單一丸劑每天一次投與。有利地，劑型之大小及重量遠小於市售地瑞那韋800mg錠劑(Prezista®，總重量為1048mg)及市售利托那韋100mg錠劑(Norvir®，總重量為800mg)之組合大小/重量。

本發明包含地瑞那韋及利托那韋之醫藥調配物之最大的最大直 徑可為約22mm或以下且深度可小於約9mm；較佳地，最大的最大直徑可介於約20mm至約22mm之間且深度可介於約6mm至約9mm之間；更佳地，最大的最大直徑可介於約20mm至約21mm之間且深度可介於約8mm至約7mm之間，最佳地，最大的最大直徑可為約21mm且深度可為約7mm。

作為實例，本發明之錠劑包含約150mg至350mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、約100mg至300mg恩曲他濱、約75mg至800mg地瑞那韋及約100mg利托那韋。地瑞那韋之量可為75mg、150mg、300mg、400mg、600mg或800mg(對應於市售Prezista®之劑量)。該地瑞那韋可為地瑞那韋乙醇合物、水合物、或任一其他結晶型以及地瑞那韋非晶形。

利托那韋之量可小於約100mg、小於或等於約70mg、小於或等於約60mg、小於或等於約50mg，例如利托那韋之量可介於約50mg至約60mg、至約70mg、至約80mg、至約100mg之間、介於約60mg至約70mg、至約80mg、至約100mg之間、介於約80mg至約100mg之間，較佳地利托那韋之量可為約70mg。

該利托那韋可為結晶型以及非晶形利托那韋，例如，該利托那韋可為結晶型及/或非晶形利托那韋，即，結晶型可為(例如)形式I或形式II、較佳地利托那韋形式II。

較佳地，本發明之錠劑包含約300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯、約200mg恩曲他濱、約800mg地瑞那韋及小於或等於約70mg利托那韋。

在某些實施例中，本發明包含地瑞那韋及利托那韋之單層錠劑包含兩種醫藥活性成份總重量之約20重量%至約85重量%。本發明之錠劑包含總重量之約20重量%至約25重量%、至約30重量%、至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量 %、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量重量%之兩種醫藥活性成份、或自約25重量%至約30重量%、至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約30重量%至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約40重量%至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約45重量%至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、或至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%、或自約50重量%至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約55重量%、至約60重量%、至約65重量%或至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%、或自約60重量%至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約70重量%至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%、或自約75重量%至約80重量%或至約85重量%、或自約80重量%至約85重量%之兩種醫藥活性成份。

包含地瑞那韋及利托那韋之上述單層錠劑可包括混合並壓製成單一層錠劑之兩種化合物/活性醫藥成份。單一層可包括地瑞那韋及利托那韋作為顆粒外或地瑞那韋及利托那韋作為顆粒內。可向該等添加至少一種潤滑劑(例如硬脂醯基富馬酸鈉)以形成摻合物，其然後可壓製成錠劑核心。然後可用膜塗覆材料塗覆錠劑核心以產生膜塗覆錠 劑。

作為顆粒外或顆粒內之地瑞那韋及利托那韋在如上所述摻和之前可經處理。

根據一些實施例，本發明提供視情況可藉由(例如)分隔凹槽分成兩個或以上離散段之錠劑。該等分隔凹槽促進劑量折斷成相應片段且因此提供容易的分成含有大約相等比例之活性物質之部分劑量。本發明之錠劑可(例如)具有1至3個、較佳2個在頂部及底部表面上之橫向延伸凹槽及在側面上之小的橫向開口凹槽，以促使容易的折斷錠劑。

本發明之醫藥調配物可進一步包含一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑，如上文及下文所述。

醫藥賦形劑之實例係填充劑、黏合劑、崩解劑、表面活性劑、助流劑及潤滑劑。

適宜填充劑(稀釋劑)包括(例如)水溶性聚合物、水不溶性聚合物、微晶纖維素(例如，Avicel PH102或PH101)、呈其各種形式之乳糖(例如，乳糖USP、無水或噴霧乾燥)、山梨醇、右旋糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、麥芽糖、多元醇、果糖、瓜爾膠(guar gum)、氫氧化鎂、磷酸二鈣、無水磷酸氫鈣、澱粉、及諸如此類或其任何組合。

適宜黏合劑包括(例如)纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素及羥乙基纖維素)、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、澱粉或預糊化澱粉及諸如此類或其任何組合。

適宜潤滑劑包括(例如)硬脂醯基富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石、萮樹酸甘油酯或氫化植物油、及諸如此類或其任何組合。

適宜助流劑可用於改良流動性。適宜助流劑包括(例如)膠狀二氧化矽、矽膠、沈澱二氧化矽或滑石、及諸如此類或其任何組合。

適宜崩解劑包括(例如)羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯基吡咯啶酮 (交聚維酮)、羧甲基羥乙酸鈉(例如Explotab^®)、交聯羧甲基纖維素鈉、溶脹多糖(例如大豆多糖)、角叉菜膠(carrageenan)、瓊脂、果膠、澱粉及其衍生物、蛋白質(例如甲醛-酪蛋白)、碳酸氫鈉、離子交換樹脂及諸如此類或其任何組合。

適宜表面活性劑係可降低兩相之間之界面張力、由此使得能夠或支持分散液形成或用作增溶劑之物質。適宜表面活性劑包括(例如)烷基硫酸鹽(例如月桂基硫酸鈉)、烷基三甲基銨鹽、醇乙氧基化物、山梨醇酐(例如山梨醇酐月桂酸酯)、聚氧乙烯山梨醇酐、聚氧甘油酯或聚氧乙烯蓖麻油衍生物。山梨醇酐月桂酸酯及月桂基硫酸鈉係較佳表面活性劑。

該4種API之以上所揭示單位劑量調配物或該2種API之上述單層錠劑可用作藥劑。具體而言，本發明之調配物亦可用於治療HIV-1感染。

本發明進一步提供治療HIV-1感染之方法，其包含投與醫藥有效量該4種API之上述單位劑量調配物或該2種API之上述單層錠劑。

本發明進一步藉由以下實例說明，該等實例不欲限制本發明之範圍。應瞭解，各種修改係在本發明之精神及範圍內。

本發明之其他態樣及實施例闡釋於以下編號段落中：

1.一種呈單位劑型之醫藥調配物，其包含：(a)替諾福韋或其生理功能衍生物，(b)恩曲他濱或其生理功能衍生物，(c)地瑞那韋或其生理功能衍生物，及(d)利托那韋或其生理功能衍生物，其中利托那韋之量小於約100mg。

2.如段落1之醫藥調配物，其中該生理功能衍生物係選自由以下組成之群之醫藥上可接受之衍生物：鹽、鏡像異構物、固態形式(結 晶、半結晶或非晶形)、多形體、溶劑合物、代謝物或前藥(在(b)-(d)之情形中，較佳其中該前藥係酯)、或該鏡像異構物、固態形式、多形體、溶劑合物、代謝物或前藥(例如，酯)之醫藥上可接受之鹽。

3.如任一前述段落之醫藥調配物，其中該替諾福韋二吡呋酯係呈其富馬酸鹽之形式。

4.如任一前述段落之醫藥調配物，其中該地瑞那韋係呈地瑞那韋乙醇合物、水合物、或任何其他結晶型以及非晶形地瑞那韋、較佳地水合物之形式。

5.如任一前述段落之醫藥調配物，其中該利托那韋係呈其結晶型以及非晶形利托那韋之形式。

6.如任一前述段落之醫藥調配物，其中該利托那韋係呈其結晶型及/或非晶形利托那韋之形式。較佳地，該利托那韋係呈其結晶型或非晶形利托那韋之形式。

7.如任一前述段落之醫藥調配物，其中該利托那韋係呈利托那韋結晶型II之形式。

8.如任一前述段落之醫藥調配物，其呈固體單位劑型之形式。

9.如任一前述段落之醫藥調配物，其用於經口投與。

10. 如任一前述段落之醫藥調配物，其呈錠劑之形式。

11. 如任一前述段落之醫藥調配物，其呈膜塗覆錠劑之形式。

12. 如任一前述段落之醫藥調配物，其中該醫藥劑型係單層(單一層)錠劑。

13. 如任一前述段落之醫藥調配物，其呈單一單位劑型之形式用於每天投與一次。

14. 如任一前述段落之醫藥調配物，其中該調配物係錠劑且其中該錠劑包括至少一條刻痕線。

15. 如段落14之醫藥調配物，其中該錠劑提供有刻痕線而使得 錠劑能夠分成2個、3個或4個較佳實質上相等之部分、且較佳2個實質上相等之部分。

16. 如任一前述段落之醫藥調配物，其中與該等活性劑(a)-(c)作為單獨單位劑量投與相比，達成該等活性劑(a)-(c)中每一者之峰值血漿濃度。

17. 如任一前述段落之醫藥調配物，其中利托那韋之峰值血漿濃度與藉由投與市售100mg利托那韋錠劑組合物(Norvir®)所達成之濃度相比較小。

18. 如任一前述段落之醫藥調配物，其中利托那韋之量小於或等於約70mg、小於或等於約60mg、小於或等於約50mg。

19. 如任一前述段落之醫藥調配物，其中利托那韋之量係介於約50mg至約60mg、至約70mg、至約80mg、至約100mg之間、介於約60mg至約70mg、至約80mg、至約100mg之間、介於約80mg至約100mg之間。

20. 如任一前述段落之醫藥調配物，其中利托那韋之量小於或等於約70mg。

21. 如任一前述段落之醫藥調配物，其係化學穩定的。

22. 如任一前述段落之醫藥調配物，其中該單位劑型之總重量係介於約1.800g、至約1.900g、至約2.000g、至約2.200g、至約2.300g、至約2.400g、至約2.500g、至約2.600g、至約2.800g之間。

23. 如任一前述段落之醫藥調配物，其中該單位劑型之總重量係介於約1.800g、至約1.900g、至約2.000g之間。

24. 如任一前述段落之醫藥調配物，其中本發明包含該4種API之錠劑之最大的最大直徑係約27mm或以下且深度小於約12.5mm；較佳地，該最大的最大直徑係介於約26mm至約27mm之間且深度係 介於約12.5mm至約10mm之間，更佳地，該最大的最大直徑係約25mm且深度可為約11mm。

25. 如任一前述段落之醫藥調配物，其中本發明包含該4種API之錠劑之硬度可為約75 Strong-Cobb單位(SCU)至約20SCU、較佳地約55SCU至約25SCU、更佳地約35SCU至約30SCU。

26. 如任一前述段落之醫藥調配物，其中該單位劑型包含：(a)約300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯，(b)約200mg恩曲他濱，(c)約800mg地瑞那韋，及(d)小於或等於約70mg利托那韋。

27. 如任一前述段落之醫藥調配物，其中該單位劑型包含約20重量%至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

28. 如任一前述段落之醫藥調配物，其中該單位劑型包含約20重量%至約25重量%、至約30重量%、至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量重量%之活性劑(a)-(d)。

29. 如任一前述段落之醫藥調配物，其中該單位劑型包含約25重量%至約30重量%、至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

如任一前述段落之醫藥調配物，其中該單位劑型包含約30重量%至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

31. 如任一前述段落之醫藥調配物，其中該單位劑型包含約40%至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

32. 如任一前述段落之醫藥調配物，其中該單位劑型包含約45重量%至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

33. 如任一前述段落之醫藥調配物，其中該單位劑型包含約50重量%至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

34. 如任一前述段落之醫藥調配物，其中該單位劑型包含約55重量%至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

35. 如任一前述段落之醫藥調配物，其中該單位劑型包含約60重量%至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

36. 如任一前述段落之醫藥調配物，其中該單位劑型包含約65重量%至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

37. 如任一前述段落之醫藥調配物，其中該單位劑型包含約70重量%至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

38. 如任一前述段落之醫藥調配物，其中該單位劑型包含約75重量%至約80重量%、或至約85重量%、或自約80重量%至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

39. 如任一前述段落之醫藥調配物，其呈單層錠劑之形式，其中將該等活性劑(a)-(d)混合並壓製成單一層(單層)錠劑。

40. 如段落39之醫藥調配物，其中該單一層包含：(a)以下各項之混合物：(i)地瑞那韋與顆粒外利托那韋之顆粒或地瑞那韋-利托那韋之顆粒(即，地瑞那韋-利托那韋之顆粒)，(ii)恩曲他濱顆粒，及(iii)替諾福韋顆粒(較佳地替諾福韋二吡呋酯，且更佳富馬酸替諾福韋二吡呋酯)，(b)以下各項之混合物：(i)地瑞那韋與顆粒外利托那韋之顆粒或地瑞那韋與顆粒內利托那韋之顆粒(即，地瑞那韋-利托那韋之顆粒)以及(ii)包含恩曲他濱及替諾福韋之顆粒；或(c)以下各項之混合物：(i)地瑞那韋之顆粒及(ii)包含恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋之顆粒。

41. 如段落40之醫藥調配物，其中地瑞那韋之該顆粒係藉由以下製備：藉由至少一種溶於適宜液體(較佳地水)之黏合劑(較佳地羥丙基甲基纖維素)於地瑞那韋上之頂部噴霧製程濕式粒化地瑞那韋，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

42. 如段落41之醫藥調配物，其中地瑞那韋之該顆粒進一步與利托那韋形式II、至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)及至少一種助流劑(較佳地二氧化矽)混合，隨後添加至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)至所得混合物中以獲得地瑞那韋-利托那韋之最終摻合物(較佳地瑞那韋與顆粒外利托那韋)。

43. 如段落40之醫藥調配物，其中地瑞那韋-利托那韋之該顆粒係藉由以下製備：藉由至少一種溶於適宜液體(較佳地水)中之黏合劑(較佳地羥丙基甲基纖維素)於地瑞那韋及利托那韋之混合物上之頂部噴霧製程將利托那韋形式II與地瑞那韋一起濕式粒化，隨後乾燥該濕 顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

44. 如段落43之醫藥調配物，其中將地瑞那韋-利托那韋之該顆粒與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)及至少一種助流劑(較佳地二氧化矽)混合，隨後添加至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)至所得混合物中以獲得地瑞那韋-利托那韋之最終摻合物(較佳地瑞那韋與顆粒內利托那韋)。

45. 如段落41至43中任一者之醫藥調配物，其中在該頂部噴霧製程之前，使地瑞那韋與至少一種崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol))較佳以劑型總重量之約2重量%至約30重量%、或劑型總重量之約5重量%至約30重量%、或自約5重量%至約20重量%、或自約5重量%至約15重量%、或約5重量%至10重量%之量混合。

46. 如段落45之醫藥調配物，其中崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol))對地瑞那韋之重量比係約1：5至約1：25、較佳約1：8至約1：20、更佳約1：10至約1：15。

47. 如段落42之醫藥調配物，其中該利托那韋形式II在與地瑞那韋及其他賦形劑混合之前經濕式粒化，且將該地瑞那韋與顆粒外利托那韋混合。

48. 如段落47之醫藥調配物，其中該利托那韋形式II與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)一起濕式粒化，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

49. 如段落40至48中任一者之醫藥調配物，其中恩曲他濱及替諾福韋之該等顆粒係藉由包含以下之製程製備：將恩曲他濱及替諾福韋與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種黏合劑(較佳地預糊化澱粉)及至少一種崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉)組合，利用水使該混合物濕式粒化，乾燥該濕顆粒，並碾磨該乾燥顆粒。

50. 如段落40至49中任一者之醫藥調配物，其中恩曲他濱、替 諾福韋及利托那韋之該等顆粒係藉由以下製備：將恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋形式II與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種黏合劑(較佳地預糊化澱粉)及至少一種崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉)組合，利用水使該混合物粒化，乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

51. 如任一前述段落之醫藥調配物，其進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。

52. 如段落51之醫藥調配物，其中該醫藥上可接受之賦形劑係選自由以下組成之群：填充劑、黏合劑、崩解劑、表面活性劑、助流劑及潤滑劑。

53. 如段落52之醫藥調配物，其中該填充劑(稀釋劑)係選自由以下組成之群之一或多者：水溶性聚合物、水不溶性聚合物、微晶纖維素(例如，Avicel PH102或PH101)、呈其各種形式之乳糖(例如乳糖USP、無水或噴霧乾燥)、山梨醇、右旋糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、麥芽糖、多元醇、果糖、瓜爾膠、氫氧化鎂、磷酸二鈣、無水磷酸氫鈣、澱粉、及諸如此類或其任何組合。

54. 如段落52或53之醫藥調配物，其中該黏合劑係選自由以下組成之群之一或多者：纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素及羥乙基纖維素)、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、澱粉或預糊化澱粉及諸如此類或其任何組合。

55. 如段落52至54中任一者之醫藥調配物，其中該潤滑劑係選自由以下組成之群之一或多者：硬脂醯基富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石、萮樹酸甘油酯或氫化植物油、及諸如此類或其任何組合。

56. 如段落52至55中任一者之醫藥調配物，其中該助流劑係選自由以下組成之群之一或多者：膠狀二氧化矽、矽膠、沈澱二氧化矽 或滑石、及諸如此類或其任何組合。

57. 如段落52至56中任一者之醫藥調配物，其中該崩解劑係選自由以下組成之群之一或多者：羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯基吡咯啶酮(交聚維酮)、羧甲基羥乙酸鈉(例如Explotab®)、交聯羧甲纖維素、溶脹多糖(例如大豆多糖)、角叉菜膠、瓊脂、果膠、澱粉及其衍生物、蛋白質(例如甲醛-酪蛋白)、碳酸氫鈉、離子交換樹脂及諸如此類或其任何組合。

58. 如段落52至57中任一者之醫藥調配物，其中該表面活性劑係選自由以下組成之群之一或多者：烷基硫酸鹽(具體地月桂基硫酸鈉)、烷基三甲基銨鹽、醇乙氧基化物、山梨醇酐(具體地山梨醇酐月桂酸酯)、聚氧乙烯山梨醇酐、聚氧甘油酯或聚氧乙烯蓖麻油衍生物，且較佳其中該表面活性劑係選自山梨醇酐月桂酸酯及月桂基硫酸鈉中之一或多者。

59. 如段落1至58中任一者之醫藥調配物，其用作藥劑。

60. 如段落1至58中任一者之醫藥調配物，其用於治療HIV-1感染。

61. 一種治療HIV-1感染之方法，其包含投與醫藥有效量之如段落1至58中任一者之醫藥調配物。

62. 一種製備如任一前述段落之醫藥調配物之方法，其中該醫藥調配物係錠劑、較佳單層錠劑，該方法包含：(a)摻和包含替諾福韋二吡呋酯、恩曲他濱、地瑞那韋、利托那韋及視情況一或多種醫藥上可接受之賦形劑之混合物；(b)將該摻合物壓製成錠劑核心；及(c)視情況於該等錠劑核心上施加一或多個塗層。

63. 一種製備如段落1至58中任一者之醫藥調配物之方法，其包含視情況在一或多種醫藥上可接受之賦形劑之存在下組合以下各項以 形成摻合物：(a)地瑞那韋及顆粒外利托那韋或地瑞那韋及顆粒內利托那韋(即，地瑞那韋-利托那韋之顆粒)，(b)恩曲他濱顆粒及(c)替諾福韋(較佳地替諾福韋二吡呋酯，且更佳富馬酸替諾福韋二吡呋酯)顆粒。

64. 一種製備如段落1至58中任一者之醫藥調配物之方法，其包含視情況在一或多種醫藥上可接受之賦形劑之存在下組合以下各項以形成摻合物：(a)地瑞那韋及顆粒外利托那韋或地瑞那韋及顆粒內利托那韋(即，地瑞那韋-利托那韋之顆粒)，及(b)包含恩曲他濱及替諾福韋之顆粒。

65. 一種製備如段落1至58中任一者之醫藥調配物之方法，其包含視情況在一或多種醫藥上可接受之賦形劑之存在下組合以下各項以形成摻合物：(a)地瑞那韋顆粒，及(b)包含恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋之顆粒。

66. 如段落62至65中任一者之方法，其中該醫藥上可接受之賦形劑包含至少一種選自以下之賦形劑：填充劑(較佳地微晶纖維素)、崩解劑(較佳地交聚維酮及/或交聯羧甲基纖維素鈉)、助流劑(較佳地二氧化矽)及潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)。

67. 如段落66之方法，其中該醫藥上可接受之賦形劑包含微晶纖維素、交聚維酮及/或交聯羧甲基纖維素鈉、二氧化矽及硬脂醯基富馬酸鈉。

68. 如段落62至67中任一者之方法，其進一步包含處理該摻合 物以提供固體劑型。

69. 如段落62至67中任一者之方法，其包含壓製該摻合物以形成錠劑，且視情況用膜塗覆材料塗覆該錠劑以形成膜塗覆錠劑。

70. 如段落69之方法，其中該摻合物在壓製成錠劑之前視情況與一或多種醫藥上可接受之賦形劑組合。

71. 如段落63至64中任一者之方法，其中地瑞那韋之該顆粒係藉由以下製備：藉由至少一種溶於適宜液體(較佳地水)之黏合劑(較佳地羥丙基甲基纖維素)於地瑞那韋上之頂部噴霧製程濕式粒化地瑞那韋，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

72. 如段落71之方法，其中地瑞那韋之該顆粒進一步與利托那韋形式II、至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)及至少一種助流劑(較佳地二氧化矽)混合，隨後添加至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)至所得混合物中以獲得地瑞那韋-利托那韋之最終摻合物(較佳地瑞那韋與顆粒外利托那韋)。

73. 如段落63至64中任一者之方法，其中地瑞那韋-利托那韋之該顆粒係藉由以下製備：藉由至少一種溶於適宜液體(較佳地水)中之黏合劑(較佳地羥丙基甲基纖維素)於地瑞那韋及利托那韋之混合物上之頂部噴霧製程將利托那韋形式II與地瑞那韋一起濕式粒化，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

74. 如段落73之方法，其中將地瑞那韋-利托那韋之該顆粒與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)及至少一種助流劑(較佳地二氧化矽)混合，隨後添加至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)至所得混合物中以獲得地瑞那韋-利托那韋之最終摻合物(較佳地瑞那韋與顆粒內利托那韋)。

75. 如段落71或72中任一者之方法，其中在該頂部噴霧製程之前，使地瑞那韋與至少一種崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di- Sol))混合，較佳其中該崩解劑之量為劑型總重量之約2重量%至約30重量%、或劑型總重量之約5重量%至約30重量%、或自約5重量%至約20重量%、或自約5重量%至約15重量%、或約5重量%至10重量%。

76. 如段落75之方法，其中崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol))對地瑞那韋之重量比係約1：5至約1：25、較佳約1：8至約1：20、更佳約1：10至約1：15。

77. 如段落72之方法，其中在地瑞那韋之該顆粒與其他賦形劑混合以形成地瑞那韋及顆粒外利托那韋之前，將該利托那韋形式II濕式粒化。

78. 如段落77之方法，其中該利托那韋形式II與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)一起濕式粒化，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

79. 如段落63及66至78中任一者之方法，其中該等恩曲他濱顆粒係藉由以下製備：與至少一種醫藥上可接受之賦形劑混合以形成混合物，藉由乾式粒化、或藉由濕式粒化隨後乾燥該濕顆粒使該混合物粒化。

80. 如段落63及66至78中任一者之方法，其中將該等恩曲他濱顆粒與至少一種填充劑(較佳地乳糖)及至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)混合以提供混合物，將該混合物與黏合劑之溶液(較佳地聚維酮之水溶液)組合，以形成濕顆粒，且乾燥該等濕顆粒。

81. 如段落63及66至78中任一者之方法，其中該等恩曲他濱顆粒係藉由以下製備：將恩曲他濱與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素及/或預糊化澱粉)及至少一種崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉)組合以形成混合物，將該混合物與黏合劑之溶液(較佳地聚維酮之水溶液)組合，以形成濕顆粒，且乾燥該等濕顆粒。

82. 如段落63及66至81中任一者之方法，其中替諾福韋之該等 係藉由乾式混合、或藉由濕式粒化隨後乾燥替諾福韋與至少一種醫藥上可接受之賦形劑之混合物來製備。

83. 如段落82之方法，其中替諾福韋與至少一種填充劑[較佳地微晶纖維素(例如Avicel®)]及至少一種崩解劑/黏合劑(較佳地預糊化澱粉)乾式混合。

84. 如段落63及66至81中任一者之方法，其中將替諾福韋與至少一種填充劑(較佳地乳糖)、至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)及至少一種黏合劑(較佳地聚維酮)及視情況至少一種潤滑劑(較佳地硬脂酸鎂)一起利用粒化液(較佳地水)濕式粒化以提供濕顆粒，並乾燥該等濕顆粒。

85. 如段落63及66至81中任一者之方法，其中替諾福韋係與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素及/或預糊化澱粉)一起利用粒化液(較佳地水)濕式粒化以提供濕顆粒，並乾燥該等濕顆粒。

86. 如段落64及66至70中任一者之方法，其中包含恩曲他濱及替諾福韋之該等顆粒係藉由以下製備：將恩曲他濱及替諾福韋與至少一種醫藥上可接受之賦形劑組合並濕式粒化，以形成濕顆粒，且乾燥該等濕顆粒。

87. 如段落86之方法，其中將恩曲他濱及替諾福韋與至少一種填充劑(較佳地乳糖)、至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)、至少一種黏合劑(較佳地預糊化澱粉或聚維酮)組合以獲得混合物，利用水使該混合物粒化，及乾燥該等顆粒。

88. 如段落64及66至70中任一者之方法，其中包含恩曲他濱及替諾福韋之該等顆粒係藉由以下製備：將恩曲他濱及替諾福韋與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種黏合劑(較佳地預糊化澱粉)及至少一種崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉)組合，利用水使該混合物粒化，乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

89. 如段落65至70中任一者之方法，其中包含恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋形式II之該等顆粒係藉由以下製備：將恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋形式II與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種黏合劑(較佳地預糊化澱粉)及至少一種崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉)組合，利用水使該混合物粒化，乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

90. 如任一前述段落之製備醫藥調配物之方法，其進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑、較佳選自由以下組成之群之一或多者：填充劑、黏合劑、崩解劑、表面活性劑、助流劑及潤滑劑。

91. 如段落90之製備醫藥調配物之方法，其中該填充劑(稀釋劑)係選自由以下組成之群之一或多者：水溶性聚合物、水不溶性聚合物、微晶纖維素(例如，Avicel PH102或PH101)、呈其各種形式之乳糖(例如乳糖USP、無水或噴霧乾燥)、山梨醇、右旋糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、麥芽糖、多元醇、果糖、瓜爾膠、氫氧化鎂、磷酸二鈣、無水磷酸氫鈣、澱粉、及諸如此類或其任何組合。

92. 如段落90至91之製備醫藥調配物之方法，其中該黏合劑係選自由以下組成之群之一或多者：纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素及羥乙基纖維素)、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、澱粉或預糊化澱粉及諸如此類或其任何組合。

93. 如段落90至92中任一者之製備醫藥調配物之方法，其中該潤滑劑係選自由以下組成之群之一或多者：硬脂醯基富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石、萮樹酸甘油酯或氫化植物油、及諸如此類或其任何組合。

94. 如段落90至93中任一者之製備醫藥調配物之方法，其中該助流劑係選自由以下組成之群之一或多者：膠狀二氧化矽、矽膠、沈澱二氧化矽或滑石、及諸如此類或其任何組合。

95. 如段落90至94中任一者之製備醫藥調配物之方法，其中該崩解劑係選自由以下組成之群之一或多者：羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯基吡咯啶酮(交聚維酮)、羧甲基羥乙酸鈉(例如Explotab®)、交聯羧甲纖維素、溶脹多糖(例如大豆多糖)、角叉菜膠、瓊脂、果膠、澱粉及其衍生物、蛋白質(例如甲醛-酪蛋白)、碳酸氫鈉、離子交換樹脂及諸如此類或其任何組合。

96. 如段落90至95中任一者之製備醫藥調配物之方法，其中該表面活性劑係選自由以下組成之群之一或多者：烷基硫酸鹽(具體地月桂基硫酸鈉)、烷基三甲基銨鹽、醇乙氧基化物、山梨醇酐(具體地山梨醇酐月桂酸酯)、聚氧乙烯山梨醇酐、聚氧甘油酯或聚氧乙烯蓖麻油衍生物，且較佳其中該表面活性劑係選自山梨醇酐月桂酸酯及月桂基硫酸鈉中之一或多者。

1.A 一種單層錠劑，其包含：a)替諾福韋或其生理功能衍生物，b)恩曲他濱或其生理功能衍生物，c)地瑞那韋或其生理功能衍生物，及d)利托那韋或其生理功能衍生物，其中利托那韋之量小於或等於約70mg。

2.A 如段落1A之單層錠劑，其中該生理功能衍生物係選自由以下組成之群之醫藥上可接受之衍生物：鹽、鏡像異構物、固態形式(結晶、半結晶或非晶形)、多形體、溶劑合物、代謝物或前藥(在(b)-(d)之情形中，較佳其中該前藥係酯)、或該鏡像異構物、固態形式、多形體、溶劑合物、代謝物或前藥(例如，酯)之醫藥上可接受之鹽。

3.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中該替諾福韋二吡呋酯係呈其富馬酸鹽之形式。

4.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中該地瑞那韋係呈地瑞那 韋乙醇合物、水合物、或任何其他結晶型以及非晶形地瑞那韋、較佳地水合物之形式。

5.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中該利托那韋係呈其結晶型以及非晶形利托那韋之形式。

6.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中該利托那韋係呈其結晶型及/或非晶形利托那韋之形式。較佳地，該利托那韋係呈其結晶型或非晶形利托那韋之形式。

7.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中該利托那韋係呈利托那韋結晶型II之形式。

8.A 如任一前述段落之單層錠劑，其呈膜塗覆錠劑之形式。

9.A 如任一前述段落之單層錠劑，其呈單一單位劑型之形式用於每天投與一次。

10.A 如段落1A至9A中任一者之單層錠劑，其中該錠劑包括至少一條刻痕線。

11.A 如段落10A之醫藥調配物，其中該錠劑提供有刻痕線而使得錠劑能夠分成2個、3個或4個較佳實質上相等之部分、且較佳2個實質上相等之部分。

12.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中與該等活性劑(a)-(c)作為單獨單位劑量投與相比，達成該等活性劑(a)-(c)中每一者之峰值血漿濃度。

13.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中利托那韋之峰值血漿濃度與藉由投與市售100mg利托那韋錠劑組合物(Norvir®)所達成之濃度相比較小。

14.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中利托那韋之量小於或等於約60mg、小於或等於約50mg。

15.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中利托那韋之量係介於約 50mg至約60mg、至約70mg之間。

16.A 如任一前述段落之單層錠劑，其係化學穩定的。

17.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型之總重量係介於約1.800g、至約1.900g、至約2.000g、至約2.200g、至約2.300g、至約2.400g、至約2.500g、至約2.600g、至約2.800g之間。

18.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型之總重量係介於約1.800g、至約1.900g、至約2.000g之間。

19.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中本發明包含該4種API之錠劑之最大的最大直徑係約27mm或以下且深度小於約12.5mm；較佳地，該最大的最大直徑係介於約26mm至約27mm之間且深度係介於約12.5mm至約10mm之間，更佳地，該最大的最大直徑係約25mm且深度可為約11mm。

20.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中本發明包含該4種API之錠劑之硬度可為約75 Strong-Cobb單位(SCU)至約20SCU、較佳地約55SCU至約25SCU、更佳地約35SCU至約30SCU。

21.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含：a)約300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯，b)約200mg恩曲他濱，c)約800mg地瑞那韋，及d)小於或等於約70mg利托那韋。

22.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約20重量%至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

23.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約20重量%至約25重量%、至約30重量%、至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量% 之活性劑(a)-(d)。

24.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約25重量%至約30重量%、至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

25.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約30重量%至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

26.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約40%至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

27.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約45重量%至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

28.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約50重量%至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

29.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約55重量%至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

30.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約60重量%至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或 至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

31.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約65重量%至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

32.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約70重量%至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

33.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約75重量%至約80重量%、或至約85重量%、或自約80重量%至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

34.A 如任一前述段落之單層錠劑，其中將該等活性劑(a)-(d)混合並壓製成單一層(單層)錠劑。

35.A 如段落34A之單層錠劑，其中該單一層包含：a)以下各項之混合物：(i)地瑞那韋與顆粒外利托那韋之顆粒或地瑞那韋-利托那韋之顆粒(即，地瑞那韋-利托那韋之顆粒)，(ii)恩曲他濱顆粒，及(iii)替諾福韋顆粒(較佳地替諾福韋二吡呋酯，且更佳富馬酸替諾福韋二吡呋酯)；或b)以下各項之混合物：(i)地瑞那韋之顆粒及顆粒外利托那韋或地瑞那韋及顆粒內利托那韋(，地瑞那韋-利托那韋之顆粒)，以及(ii)顆粒包含恩曲他濱及替諾福韋；或c)以下各項之混合物：(i)地瑞那韋之顆粒及(ii)包含恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋之顆粒。

36.A 如段落35A之單層錠劑，其中地瑞那韋之該顆粒係藉由以下製備：藉由至少一種溶於適宜液體(較佳地水)之黏合劑(較佳地羥丙基甲基纖維素)於地瑞那韋上之頂部噴霧製程濕式粒化地瑞那韋，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

37.A 如段落36A之單層錠劑，其中地瑞那韋之該顆粒進一步與 利托那韋形式II、至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)及至少一種助流劑(較佳地二氧化矽)混合，隨後添加至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)至所得混合物中以獲得地瑞那韋-利托那韋之最終摻合物(較佳地瑞那韋與顆粒外利托那韋)。

38.A 如段落35A之單層錠劑，其中地瑞那韋-利托那韋之該顆粒係藉由以下製備：藉由至少一種溶於適宜液體(較佳地水)中之黏合劑(較佳地羥丙基甲基纖維素)於地瑞那韋及利托那韋之混合物上之頂部噴霧製程將利托那韋形式II與地瑞那韋一起濕式粒化，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

39.A 如段落38A之單層錠劑，其中將地瑞那韋-利托那韋之該顆粒與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)及至少一種助流劑(較佳地二氧化矽)混合，隨後添加至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)至所得混合物中以獲得地瑞那韋-利托那韋之最終摻合物(較佳地瑞那韋與顆粒內利托那韋)。

40.A 如段落36A或38A中任一者之單層錠劑，其中在該頂部噴霧製程之前，地瑞那韋與至少一種崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol))較佳以劑型總重量之約2重量%至約30重量%、或劑型總重量之約5重量%至約30重量%、或自約5重量%至約20重量%、或自約5重量%至約15重量%、或約5重量%至10重量%之量混合。

41.A 如段落40A之單層錠劑，其中崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol))對地瑞那韋之重量比係約1：5至約1：25、較佳約1：8至約1：20、更佳約1：10至約1：15。

42.A 如段落37A之單層錠劑，其中該利托那韋形式II在與地瑞那韋及其他賦形劑混合之前經濕式粒化，且將該地瑞那韋與顆粒外利托那韋混合。

43.A 如段落42A之單層錠劑，其中該利托那韋形式II與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)一起濕式粒化，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

44.A 如段落35A至43A中任一者之單層錠劑，其中包含恩曲他濱及替諾福韋之該等顆粒係藉由包含以下之方法製備：將恩曲他濱及替諾福韋與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種黏合劑(較佳地預糊化澱粉)及至少一種崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉)組合，利用水使該混合物濕式粒化，乾燥該濕顆粒，並碾磨該乾燥顆粒。

45.A 如段落35A至43A中任一者之單層錠劑，其中包含恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋之該等顆粒係藉由以下製備：將恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋形式II與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種黏合劑(較佳地預糊化澱粉)及至少一種崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉)組合，利用水使該混合物粒化，乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

46.A 如任一前述段落之單層錠劑，其進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。

47.A 如段落46A之單層錠劑，其中該醫藥上可接受之賦形劑係選自由以下組成之群：填充劑、黏合劑、崩解劑、表面活性劑、助流劑及潤滑劑。

48.A 如段落47A之單層錠劑，其中該填充劑(稀釋劑)係選自由以下組成之群之一或多者：水溶性聚合物、水不溶性聚合物、微晶纖維素(例如，Avicel PH102或PH101)、呈其各種形式之乳糖(例如乳糖USP、無水或噴霧乾燥)、山梨醇、右旋糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、麥芽糖、多元醇、果糖、瓜爾膠、氫氧化鎂、磷酸二鈣、無水磷酸氫鈣、澱粉、及諸如此類或其任何組合。

49.A 如段落47A或48A之單層錠劑，其中該黏合劑係選自由以下 組成之群之一或多者：纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素及羥乙基纖維素)、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、澱粉或預糊化澱粉及諸如此類或其任何組合。

50.A 如段落47A至49A中任一者之單層錠劑，其中該潤滑劑係選自由以下組成之群之一或多者：硬脂醯基富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石、萮樹酸甘油酯或氫化植物油、及諸如此類或其任何組合。

51.A 如段落47A至50A中任一者之單層錠劑，其中該助流劑係選自由以下組成之群之一或多者：膠狀二氧化矽、矽膠、沈澱二氧化矽或滑石、及諸如此類或其任何組合。

52.A 如段落47A至51A中任一者之單層錠劑，其中該崩解劑係選自由以下組成之群之一或多者：羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯基吡咯啶酮(交聚維酮)、羧甲基羥乙酸鈉(例如Explotab®)、交聯羧甲纖維素、溶脹多糖(例如大豆多糖)、角叉菜膠、瓊脂、果膠、澱粉及其衍生物、蛋白質(例如甲醛-酪蛋白)、碳酸氫鈉、離子交換樹脂及諸如此類或其任何組合。

53.A 如段落47A至52A中任一者之單層錠劑，其中該表面活性劑係選自由以下組成之群之一或多者：烷基硫酸鹽(具體地月桂基硫酸鈉)、烷基三甲基銨鹽、醇乙氧基化物、山梨醇酐(具體地山梨醇酐月桂酸酯)、聚氧乙烯山梨醇酐、聚氧甘油酯或聚氧乙烯蓖麻油衍生物，且較佳其中該表面活性劑係選自山梨醇酐月桂酸酯及月桂基硫酸鈉中之一或多者。

54.A 如段落1A至53A中任一者之單層錠劑，其用作藥劑。

55.A 如段落1A至53A中任一者之單層錠劑，其用於治療HIV-1感染。

56.A 一種治療HIV-1感染之方法，其包含投與醫藥有效量之如段 落1A至53A中任一者之單層錠劑。

1.B 一種單層錠劑，其包含：a)替諾福韋或其生理功能衍生物，b)恩曲他濱或其生理功能衍生物，c)地瑞那韋或其生理功能衍生物，及d)利托那韋或其生理功能衍生物，其中該利托那韋係呈其結晶型II之形式。

2.B 如段落1B之單層錠劑，其中該生理功能衍生物係選自由以下組成之群之醫藥上可接受之衍生物：鹽、鏡像異構物、固態形式(結晶、半結晶或非晶形)、多形體、溶劑合物、代謝物或前藥(在(b)-(d)之情形中，較佳其中該前藥係酯)、或該鏡像異構物、固態形式、多形體、溶劑合物、代謝物或前藥(例如，酯)之醫藥上可接受之鹽。

3.B 如任一前述段落之單層錠劑，其中該替諾福韋二吡呋酯係呈其富馬酸鹽之形式。

4.B 如任一前述段落之單層錠劑，其中該地瑞那韋係呈地瑞那韋乙醇合物、水合物、或任何其他結晶型以及非晶形地瑞那韋、較佳地水合物之形式。

5.B 如任一前述段落之單層錠劑，其呈膜塗覆錠劑之形式。

6.B 如任一前述段落之單層錠劑，其呈單一單位劑型之形式用於每天投與一次。

7.B 如段落1B至6B中任一者之單層錠劑，其中該錠劑包括至少一條刻痕線。

8.B 如段落7B之單層錠劑，其中該錠劑提供有刻痕線而使得錠劑能夠分成2個、3個或4個較佳實質上相等之部分、且較佳2個實質上相等之部分。

9.B 如任一前述段落之單層錠劑，其中與該等活性劑(a)-(c)作 為單獨單位劑量投與相比，達成該等活性劑(a)-(c)中每一者之峰值血漿濃度。

10.B 如任一前述段落之單層錠劑，其中利托那韋之峰值血漿濃度與藉由投與市售100mg利托那韋錠劑組合物(Norvir®)所達成之濃度相比較小。

11.B 如任一前述段落之單層錠劑，其中利托那韋之量小於或等於約70mg、小於或等於約60mg、小於或等於約50mg。

12.B 如任一前述段落之單層錠劑，其中利托那韋之量係介於約50mg至約60mg、至約70mg、至約80mg、至約100mg之間、介於約60mg至約70mg、至約80mg、至約100mg之間、介於約80mg至約100mg之間。

13.B 如任一前述段落之單層錠劑，其中利托那韋之量小於或等於約70mg。

14.B 如任一前述段落之單層錠劑，其係化學穩定的。

15.B 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型之總重量係介於約1.800g、至約1.900g、至約2.000g、至約2.200g、至約2.300g、至約2.400g、至約2.500g、至約2.600g、至約2.800g之間。

16.B 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型之總重量係介於約1.800g、至約1.900g、至約2.000g之間。

17.B 如任一前述段落之單層錠劑，其中本發明包含該4種API之錠劑之最大的最大直徑係約27mm或以下且深度小於約12.5mm；較佳地，該最大的最大直徑係介於約26mm至約27mm之間且深度係介於約12.5mm至約10mm之間，更佳地，該最大的最大直徑係約25mm且深度可為約11mm。

18.B 如任一前述段落之單層錠劑，其中本發明包含該4種API之錠劑之硬度可為約75 Strong-Cobb單位(SCU)至約20SCU、較佳地約 55SCU至約25SCU、更佳地約35SCU至約30SCU。

19.B 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含：a)約300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯，b)約200mg恩曲他濱，c)約800mg地瑞那韋，及d)小於或等於約70mg利托那韋。

20.B 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約20重量%至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

21.B 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約20重量%至約25重量%、至約30重量%、至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

22.B 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約25重量%至約30重量%、至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

23.B 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約30重量%至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

24.B 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約40%至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

25.B 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約45重量%至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

26.B 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約50重量%至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

27.B 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約55重量%至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

28.B 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約60重量%至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

29.B 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約65重量%至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

30.B 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約70重量%至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

31.B 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約75重量%至約80重量%、或至約85重量%、或自約80重量%至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

32.B 如任一前述段落之單層錠劑，其呈單層錠劑之形式，其中將該等活性劑(a)-(d)混合並壓製成單一層(單層)錠劑。

33.B 如段落32B之單層錠劑，其中該單一層包含：a)以下各項之混合物：(i)地瑞那韋與顆粒外利托那韋之顆粒或地瑞那韋-利托那韋之顆粒(即，地瑞那韋-利托那韋之顆粒)，(ii)恩 曲他濱顆粒，及(iii)替諾福韋顆粒(較佳地替諾福韋二吡呋酯，且更佳富馬酸替諾福韋二吡呋酯)；或b)以下各項之混合物：(i)地瑞那韋與顆粒外利托那韋之顆粒或地瑞那韋與顆粒內利托那韋之顆粒(即，地瑞那韋-利托那韋之顆粒)，以及(ii)顆粒包含恩曲他濱及替諾福韋；或c)以下各項之混合物：(i)地瑞那韋之顆粒及(ii)包含恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋之顆粒。

34.B 如段落33B之單層錠劑，其中地瑞那韋之該顆粒係藉由以下製備：藉由至少一種溶於適宜液體(較佳地水)之黏合劑(較佳地羥丙基甲基纖維素)於地瑞那韋上之頂部噴霧製程濕式粒化地瑞那韋，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

35.B 如段落34B之單層錠劑，其中地瑞那韋之該顆粒進一步與利托那韋形式II、至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)及至少一種助流劑(較佳地二氧化矽)混合，隨後添加至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)至所得混合物中以獲得地瑞那韋-利托那韋之最終摻合物(較佳地瑞那韋與顆粒外利托那韋)。

36.B 如段落33B之單層錠劑，其中地瑞那韋-利托那韋之該顆粒係藉由以下製備：藉由至少一種溶於適宜液體(較佳地水)中之黏合劑(較佳地羥丙基甲基纖維素)於地瑞那韋及利托那韋之混合物上之頂部噴霧製程將利托那韋形式II與地瑞那韋一起濕式粒化，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

37.B 如段落36B之單層錠劑，其中將地瑞那韋-利托那韋之該顆粒與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)及至少一種助流劑(較佳地二氧化矽)混合，隨後添加至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)至所得混合物中以獲得地瑞那韋-利 托那韋之最終摻合物(較佳地瑞那韋與顆粒內利托那韋)。

38.B 如段落34B或36B中任一者之單層錠劑，其中在該頂部噴霧製程之前，地瑞那韋與至少一種崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol))較佳以劑型總重量之約2重量%至約30重量%、或劑型總重量之約5重量%至約30重量%、或自約5重量%至約20重量%、或自約5重量%至約15重量%、或約5重量%至10重量%之量混合。

39.B 如段落38B之單層錠劑，其中崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol))對地瑞那韋之重量比係約1：5至約1：25、較佳約1：8至約1：20、更佳約1：10至約1：15。

40.B 如段落35B之單層錠劑，其中該利托那韋形式II在與地瑞那韋及其他賦形劑混合之前經濕式粒化，且將該地瑞那韋與顆粒外利托那韋混合。

41.B 如段落40B之單層錠劑，其中該利托那韋形式II與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)一起濕式粒化，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

42.B 如段落33B至41B中任一者之單層錠劑，其中恩曲他濱及替諾福韋之該等顆粒係藉由包含以下之製程製備：將恩曲他濱及替諾福韋與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種黏合劑(較佳地預糊化澱粉)及至少一種崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉)組合，利用水使該混合物濕式粒化，乾燥該濕顆粒，並碾磨該乾燥顆粒。

43.B 如段落33B至41B中任一者之單層錠劑，其中包含恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋之該等顆粒係藉由以下製備：將恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋形式II與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種黏合劑(較佳地預糊化澱粉)及至少一種崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉)組合，利用水使該混合物粒化，乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

44.B 如任一前述段落之單層錠劑，其進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。

45.B 如段落44B之單層錠劑，其中該醫藥上可接受之賦形劑係選自由以下組成之群：填充劑、黏合劑、崩解劑、表面活性劑、助流劑及潤滑劑。

46.B 如段落45B之單層錠劑，其中該填充劑(稀釋劑)係選自由以下組成之群之一或多者：水溶性聚合物、水不溶性聚合物、微晶纖維素(例如，Avicel PH102或PH101)、呈其各種形式之乳糖(例如乳糖USP、無水或噴霧乾燥)、山梨醇、右旋糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、麥芽糖、多元醇、果糖、瓜爾膠、氫氧化鎂、磷酸二鈣、無水磷酸氫鈣、澱粉、及諸如此類或其任何組合。

47.B 如段落45B至46B中任一者之單層錠劑，其中該黏合劑係選自由以下組成之群之一或多者：纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素及羥乙基纖維素)、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、澱粉或預糊化澱粉及諸如此類或其任何組合。

48.B 如段落45B至47B中任一者之單層錠劑，其中該潤滑劑係選自由以下組成之群之一或多者：硬脂醯基富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石、萮樹酸甘油酯或氫化植物油、及諸如此類或其任何組合。

49.B 如段落45B至48B中任一者之單層錠劑，其中該助流劑係選自由以下組成之群之一或多者：膠狀二氧化矽、矽膠、沈澱二氧化矽或滑石、及諸如此類或其任何組合。

50.B 如段落45B至49B中任一者之單層錠劑，其中該崩解劑係選自由以下組成之群之一或多者：羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯基吡咯啶酮(交聚維酮)、羧甲基羥乙酸鈉(例如Explotab®)、交聯羧甲纖維素、溶脹多糖(例如大豆多糖)、角叉菜膠、瓊脂、果膠、澱粉及其衍生 物、蛋白質(例如甲醛-酪蛋白)、碳酸氫鈉、離子交換樹脂及諸如此類或其任何組合。

51.B 如段落45B至50B中任一者之單層錠劑，其中該表面活性劑係選自由以下組成之群之一或多者：烷基硫酸鹽(具體地月桂基硫酸鈉)、烷基三甲基銨鹽、醇乙氧基化物、山梨醇酐(具體地山梨醇酐月桂酸酯)、聚氧乙烯山梨醇酐、聚氧甘油酯或聚氧乙烯蓖麻油衍生物，且較佳其中該表面活性劑係選自山梨醇酐月桂酸酯及月桂基硫酸鈉中之一或多者。

52.B 如段落1B至51B中任一者之單層錠劑，其用作藥劑。

53.B 如段落1B至51B中任一者之單層錠劑，其用於治療HIV-1感染。

54.B 一種治療HIV-1感染之方法，其包含投與醫藥有效量之如段落1B至51B中任一者之單層錠劑。

1.C 一種單層錠劑，其包含：a)替諾福韋或其生理功能衍生物，b)恩曲他濱或其生理功能衍生物，c)地瑞那韋或其生理功能衍生物，及d)利托那韋或其生理功能衍生物，其中該利托那韋係呈其結晶型II之形式及/或其中利托那韋之量小於或等於約70mg。

2.C 如段落1C之單層錠劑，其中該生理功能衍生物係選自由以下組成之群之醫藥上可接受之衍生物：鹽、鏡像異構物、固態形式(結晶、半結晶或非晶形)、多形體、溶劑合物、代謝物或前藥(在(b)-(d)之情形中，較佳其中該前藥係酯)、或該鏡像異構物、固態形式、多形體、溶劑合物、代謝物或前藥(例如，酯)之醫藥上可接受之鹽。

3.C 如任一前述段落之單層錠劑，其中該替諾福韋二吡呋酯係呈其富馬酸鹽之形式。

4.C 如任一前述段落之單層錠劑，其中該地瑞那韋係呈地瑞那韋乙醇合物、水合物、或任何其他結晶型以及非晶形地瑞那韋、較佳地水合物之形式。

5.C 如任一前述段落之單層錠劑，其呈膜塗覆錠劑之形式。

6.C 如任一前述段落之單層錠劑，其呈單一單位劑型之形式用於每天投與一次。

7.C 如段落1C至6C中任一者之單層錠劑，其中該錠劑包括至少一條刻痕線。

8.C 如段落7C之單層錠劑，其中該錠劑提供有刻痕線而使得錠劑能夠分成2個、3個或4個較佳實質上相等之部分、且較佳2個實質上相等之部分。

9.C 如任一前述段落之單層錠劑，其中與該等活性劑(a)-(c)作為單獨單位劑量投與相比，達成該等活性劑(a)-(c)中每一者之峰值血漿濃度。

10.C 如任一前述段落之單層錠劑，其中利托那韋之峰值血漿濃度與藉由投與市售100mg利托那韋錠劑組合物(Norvir®)所達成之濃度相比較小。

11.C 如任一前述段落之單層錠劑，其中利托那韋之量小於或等於約70mg、小於或等於約60mg、小於或等於約50mg。

12.C 如任一前述段落之單層錠劑，其中利托那韋之量係介於約50mg至約60mg、至約70mg之間。

13.C 如任一前述段落之單層錠劑，其係化學穩定的。

14.C 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型之總重量係介於約1.800g、至約1.900g、至約2.000g、至約2.200g、至約2.300g、至約2.400g、至約2.500g、至約2.600g、至約2.800g之間。

15.C 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型之總重量係 介於約1.800g、至約1.900g、至約2.000g之間。

16.C 如任一前述段落之單層錠劑，其中本發明包含該4種API之錠劑之最大的最大直徑係約27mm或以下且深度小於約12.5mm；較佳地，該最大的最大直徑係介於約26mm至約27mm之間且深度係介於約12.5mm至約10mm之間，更佳地，該最大的最大直徑係約25mm且深度可為約11mm。

17.C 如任一前述段落之單層錠劑，其中本發明包含該4種API之錠劑之硬度可為約75 Strong-Cobb單位(SCU)至約20SCU、較佳地約55SCU至約25SCU、更佳地約35SCU至約30SCU。

18.C 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含：a)約300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯，b)約200mg恩曲他濱，c)約800mg地瑞那韋，及d)小於或等於約70mg利托那韋。

19.C 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約20重量%至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

20.C 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約20重量%至約25重量%、至約30重量%、至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

21.C 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約25重量%至約30重量%、至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

22.C 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約30重量%至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

23.C 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約40%至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

24.C 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約45重量%至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

25.C 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約50重量%至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

26.C 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約55重量%至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

27.C 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約60重量%至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

28.C 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約65重量%至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

29.C 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約70重量%至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

30.C 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約75重量%至約80重量%、或至約85重量%、或自約80重量%至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

31.C 如任一前述段落之單層錠劑，其中將該等活性劑(a)-(d)混合並壓製成單一層(單層)錠劑。

32.C 如段落31C之單層錠劑，其中該單一層包含：a)以下各項之混合物：(i)地瑞那韋與顆粒外利托那韋之顆粒或地瑞那韋-利托那韋之顆粒(即，地瑞那韋-利托那韋之顆粒)，(ii)恩曲他濱顆粒，及(iii)替諾福韋顆粒(較佳地替諾福韋二吡呋酯，且更佳富馬酸替諾福韋二吡呋酯)；或b)以下各項之混合物：(i)地瑞那韋與顆粒外利托那韋之顆粒或地瑞那韋與顆粒內利托那韋之顆粒(即，地瑞那韋-利托那韋之顆粒)，以及(ii)顆粒包含恩曲他濱及替諾福韋；或c)以下各項之混合物：(i)地瑞那韋之顆粒及(ii)包含恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋之顆粒。

33.C 如段落32C之單層錠劑，其中地瑞那韋之該顆粒係藉由以下製備：藉由至少一種溶於適宜液體(較佳地水)之黏合劑(較佳地羥丙基甲基纖維素)於地瑞那韋上之頂部噴霧製程濕式粒化地瑞那韋，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

34.C 如段落33C之單層錠劑，其中地瑞那韋之該顆粒進一步與利托那韋形式II、至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)及至少一種助流劑(較佳地二氧化矽)混合，隨後添加至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)至所得混合物中以獲得地瑞那韋-利托那韋之最終摻合物(較佳地瑞那韋與顆粒外利托那韋)。

35.C 如段落32C之單層錠劑，其中地瑞那韋-利托那韋之該顆粒 係藉由以下製備：藉由至少一種溶於適宜液體(較佳地水)中之黏合劑(較佳地羥丙基甲基纖維素)於地瑞那韋及利托那韋之混合物上之頂部噴霧製程將利托那韋形式II與地瑞那韋一起濕式粒化，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

36.C 如段落35C之單層錠劑，其中將地瑞那韋-利托那韋之該顆粒與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)及至少一種助流劑(較佳地二氧化矽)混合，隨後添加至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)至所得混合物中以獲得地瑞那韋-利托那韋之最終摻合物(較佳地瑞那韋與顆粒內利托那韋)。

37.C 如段落33C至35C中任一者之單層錠劑，其中在該頂部噴霧製程之前，地瑞那韋與至少一種崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol))較佳以劑型總重量之約2重量%至約30重量%、或劑型總重量之約5重量%至約30重量%、或自約5重量%至約20重量%、或自約5重量%至約15重量%、或約5重量%至10重量%之量混合。

38.C 如段落37C之單層錠劑，其中崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol))對地瑞那韋之重量比係約1：5至約1：25、較佳約1：8至約1：20、更佳約1：10至約1：15。

39.C 如段落34C之單層錠劑，其中該利托那韋形式II在與地瑞那韋及其他賦形劑混合之前經濕式粒化，且將該地瑞那韋與顆粒外利托那韋混合。

40.C 如段落39C之單層錠劑，其中該利托那韋形式II與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)一起濕式粒化，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

41.C 如段落32C至40C中任一者之單層錠劑，其中恩曲他濱及替諾福韋之該等顆粒係藉由包含以下之製程製備：將恩曲他濱及替諾福韋與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種黏合劑(較佳地預 糊化澱粉)及至少一種崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉)組合，利用水使該混合物濕式粒化，乾燥該濕顆粒，並碾磨該乾燥顆粒。

42.C 如段落32C至40C中任一者之單層錠劑，其中恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋之該等顆粒係藉由以下製備：將恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋形式II與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種黏合劑(較佳地預糊化澱粉)及至少一種崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉)組合，利用水使該混合物粒化，乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

43.C 如任一前述段落之單層錠劑，其進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。

44.C 如段落43C之單層錠劑，其中該醫藥上可接受之賦形劑係選自由以下組成之群：填充劑、黏合劑、崩解劑、表面活性劑、助流劑及潤滑劑。

45.C 如段落44C之單層錠劑，其中該填充劑(稀釋劑)係選自由以下組成之群之一或多者：水溶性聚合物、水不溶性聚合物、微晶纖維素(例如，Avicel PH102或PH101)、呈其各種形式之乳糖(例如乳糖USP、無水或噴霧乾燥)、山梨醇、右旋糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、麥芽糖、多元醇、果糖、瓜爾膠、氫氧化鎂、磷酸二鈣、無水磷酸氫鈣、澱粉、及諸如此類或其任何組合。

46.C 如段落44C至45C中任一者之單層錠劑，其中該黏合劑係選自由以下組成之群之一或多者：纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素及羥乙基纖維素)、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、澱粉或預糊化澱粉及諸如此類或其任何組合。

47.C 如段落44C至46C中任一者之單層錠劑，其中該潤滑劑係選自由以下組成之群之一或多者：硬脂醯基富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石、萮樹酸甘油酯或氫化植物油、及諸 如此類或其任何組合。

48.C 如段落44C至47C中任一者之單層錠劑，其中該助流劑係選自由以下組成之群之一或多者：膠狀二氧化矽、矽膠、沈澱二氧化矽或滑石、及諸如此類或其任何組合。

49.C 如段落44C至48C中任一者之單層錠劑，其中該崩解劑係選自由以下組成之群之一或多者：羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯基吡咯啶酮(交聚維酮)、羧甲基羥乙酸鈉(例如Explotab®)、交聯羧甲纖維素、溶脹多糖(例如大豆多糖)、角叉菜膠、瓊脂、果膠、澱粉及其衍生物、蛋白質(例如甲醛-酪蛋白)、碳酸氫鈉、離子交換樹脂及諸如此類或其任何組合。

50.C 如段落44C至49C中任一者之單層錠劑，其中該表面活性劑係選自由以下組成之群之一或多者：烷基硫酸鹽(具體地月桂基硫酸鈉)、烷基三甲基銨鹽、醇乙氧基化物、山梨醇酐(具體地山梨醇酐月桂酸酯)、聚氧乙烯山梨醇酐、聚氧甘油酯或聚氧乙烯蓖麻油衍生物，且較佳其中該表面活性劑係選自山梨醇酐月桂酸酯及月桂基硫酸鈉中之一或多者。

51.C 如段落1C至50C中任一者之單層錠劑，其用作藥劑。

52.C 如段落1C至50C中任一者之單層錠劑，其用於治療HIV-1感染。

53.C 一種治療HIV-1感染之方法，其包含投與醫藥有效量之如段落1C至50C中任一者之單層錠劑。

1.D 一種單層錠劑，其包含：a)約300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯，b)約200mg恩曲他濱，c)約800mg地瑞那韋，及d)小於或等於約70mg利托那韋。

2.D 如段落1D之單層錠劑，其中該生理功能衍生物係選自由以下組成之群之醫藥上可接受之衍生物：鹽、鏡像異構物、固態形式(結晶、半結晶或非晶形)、多形體、溶劑合物、代謝物或前藥(在(b)-(d)之情形中，較佳其中該前藥係酯)、或該鏡像異構物、固態形式、多形體、溶劑合物、代謝物或前藥(例如，酯)之醫藥上可接受之鹽。

3.D 如任一前述段落之單層錠劑，其中該地瑞那韋係呈地瑞那韋乙醇合物、水合物、或任何其他結晶型以及非晶形地瑞那韋、較佳地水合物之形式。

4.D 如任一前述段落之單層錠劑，其中該利托那韋係呈其結晶型以及非晶形利托那韋之形式。

5.D 如任一前述段落之單層錠劑，其中該利托那韋係呈其結晶型及/或非晶形利托那韋之形式。較佳地，該利托那韋係呈其結晶型或非晶形利托那韋之形式。

6.D 如任一前述段落之單層錠劑，其中該利托那韋係呈利托那韋結晶型II之形式。

7.D 如任一前述段落之單層錠劑，其呈膜塗覆錠劑之形式。

8.D 如任一前述段落之單層錠劑，其呈單一單位劑型之形式用於每天投與一次。

9.D 如段落1D至8D中任一者之單層錠劑，其中該錠劑包括至少一條刻痕線。

10.D 如段落9D之單層錠劑，其中該錠劑提供有刻痕線而使得錠劑能夠分成2個、3個或4個較佳實質上相等之部分、且較佳2個實質上相等之部分。

11.D 如任一前述段落之單層錠劑，其中與該等活性劑(a)-(c)作為單獨單位劑量投與相比，達成該等活性劑(a)-(c)中每一者之峰值血漿濃度。

12.D 如任一前述段落之單層錠劑，其中利托那韋之峰值血漿濃度與藉由投與市售100mg利托那韋錠劑組合物(Norvir®)所達成之濃度相比較小。

13.D 如任一前述段落之單層錠劑，其中利托那韋之量小於或等於約70mg、小於或等於約60mg、小於或等於約50mg。

14.D 如任一前述段落之單層錠劑，其中利托那韋之量係介於約50mg至約60mg、至約70mg之間。

15.D 如任一前述段落之單層錠劑，其係化學穩定的。

16.D 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型之總重量係介於約1.800g、至約1.900g、至約2.000g、至約2.200g、至約2.300g、至約2.400g、至約2.500g、至約2.600g、至約2.800g之間。

17.D 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型之總重量係介於約1.800g、至約1.900g、至約2.000g之間。

18.D 如任一前述段落之單層錠劑，其中本發明包含該4種API之錠劑之最大的最大直徑係約27mm或以下且深度小於約12.5mm；較佳地，該最大的最大直徑係介於約26mm至約27mm之間且深度係介於約12.5mm至約10mm之間，更佳地，該最大的最大直徑係約25mm且深度可為約11mm。

19.D 如任一前述段落之單層錠劑，其中本發明包含該4種API之錠劑之硬度可為約75 Strong-Cobb單位(SCU)至約20SCU、較佳地約55SCU至約25SCU、更佳地約35SCU至約30SCU。

20.D 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約20重量%至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

21.D 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約20重量%至約25重量%、至約30重量%、至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65 重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

22.D 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約25重量%至約30重量%、至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

23.D 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約30重量%至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

24.D 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約40%至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

25.D 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約45重量%至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

26.D 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約50重量%至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

27.D 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約55重量%至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

28.D 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約60重 量%至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

29.D 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約65重量%至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

30.D 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約70重量%至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

31.D 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約75重量%至約80重量%、或至約85重量%、或自約80重量%至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

32.D 如任一前述段落之單層錠劑，其呈單層錠劑之形式，其中將該等活性劑(a)-(d)混合並壓製成單一層(單層)錠劑。

33.D 如段落32D之單層錠劑，其中該單一層包含：a)以下各項之混合物：地瑞那韋與顆粒外利托那韋之顆粒或地瑞那韋-利托那韋之顆粒(即，地瑞那韋-利托那韋之顆粒)、恩曲他濱顆粒及替諾福韋顆粒(較佳地替諾福韋二吡呋酯，且更佳富馬酸替諾福韋二吡呋酯)；或b)以下各項之混合物：(i)地瑞那韋與顆粒外利托那韋之顆粒或地瑞那韋與顆粒內利托那韋之顆粒(即，地瑞那韋-利托那韋之顆粒)，以及(ii)顆粒包含恩曲他濱及替諾福韋；或c)以下各項之混合物：(i)地瑞那韋之顆粒及(ii)包含恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋之顆粒。

34.D 如段落33D之單層錠劑，其中地瑞那韋之該顆粒係藉由以下製備：藉由至少一種溶於適宜液體(較佳地水)之黏合劑(較佳地羥丙基甲基纖維素)於地瑞那韋上之頂部噴霧製程濕式粒化地瑞那韋，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

35.D 如段落34D之單層錠劑，其中地瑞那韋之該顆粒進一步與利托那韋形式II、至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)及至少一種助流劑(較佳地二氧化矽)混合，隨後添加至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)至所得混合物中以獲得地瑞那韋-利托那韋之最終摻合物(較佳地瑞那韋與顆粒外利托那韋)。

36.D 如段落33D之單層錠劑，其中地瑞那韋-利托那韋之該顆粒係藉由以下製備：藉由至少一種溶於適宜液體(較佳地水)中之黏合劑(較佳地羥丙基甲基纖維素)於地瑞那韋及利托那韋之混合物上之頂部噴霧製程將利托那韋形式II與地瑞那韋一起濕式粒化，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

37.D 如段落36D之單層錠劑，其中將地瑞那韋-利托那韋之該顆粒與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)及至少一種助流劑(較佳地二氧化矽)混合，隨後添加至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)至所得混合物中以獲得地瑞那韋-利托那韋之最終摻合物(較佳地瑞那韋與顆粒內利托那韋)。

38.D 如段落34D或36D中任一者之單層錠劑，其中在該頂部噴霧製程之前，地瑞那韋與至少一種崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol))較佳以劑型總重量之約2重量%至約30重量%、或劑型總重量之約5重量%至約30重量%、或自約5重量%至約20重量%、或自約5重量%至約15重量%、或約5重量%至10重量%之量混合。

39.D 如段落38D之單層錠劑，其中崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol))對地瑞那韋之重量比係約1：5至約1：25、較佳約1：8至約1：20、更佳約1：10至約1：15。

40.D 如段落35D之單層錠劑，其中該利托那韋形式II在與地瑞那韋及其他賦形劑混合之前經濕式粒化，且將該地瑞那韋與顆粒外利托 那韋混合。

41.D 如段落40D之單層錠劑，其中該利托那韋形式II與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)一起濕式粒化，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

42.D 如段落33D至41D中任一者之單層錠劑，其中恩曲他濱及替諾福韋之該等顆粒係藉由包含以下之製程製備：將恩曲他濱及替諾福韋與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種黏合劑(較佳地預糊化澱粉)及至少一種崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉)組合，利用水使該混合物濕式粒化，乾燥該濕顆粒，並碾磨該乾燥顆粒。

43.D 如段落33D至41B中任一者之單層錠劑，其中恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋之該等顆粒係藉由以下製備：將恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋形式II與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種黏合劑(較佳地預糊化澱粉)及至少一種崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉)組合，利用水使該混合物粒化，乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

44.D 如任一前述段落之單層錠劑，其進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。

45.D 如段落44D之單層錠劑，其中該醫藥上可接受之賦形劑係選自由以下組成之群：填充劑、黏合劑、崩解劑、表面活性劑、助流劑及潤滑劑。

46.D 如段落45D之單層錠劑，其中該填充劑(稀釋劑)係選自由以下組成之群之一或多者：水溶性聚合物、水不溶性聚合物、微晶纖維素(例如，Avicel PH102或PH101)、呈其各種形式之乳糖(例如乳糖USP、無水或噴霧乾燥)、山梨醇、右旋糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、麥芽糖、多元醇、果糖、瓜爾膠、氫氧化鎂、磷酸二鈣、無水磷酸氫鈣、澱粉、及諸如此類或其任何組合。

47.D 如段落45D至46B中任一者之單層錠劑，其中該黏合劑係選自由以下組成之群之一或多者：纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素及羥乙基纖維素)、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、澱粉或預糊化澱粉及諸如此類或其任何組合。

48.D 如段落45D至47D中任一者之單層錠劑，其中該潤滑劑係選自由以下組成之群之一或多者：硬脂醯基富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石、萮樹酸甘油酯或氫化植物油、及諸如此類或其任何組合。

49.D 如段落45D至48D中任一者之單層錠劑，其中該助流劑係選自由以下組成之群之一或多者：膠狀二氧化矽、矽膠、沈澱二氧化矽或滑石、及諸如此類或其任何組合。

50.D 如段落45D至49D中任一者之單層錠劑，其中該崩解劑係選自由以下組成之群之一或多者：羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯基吡咯啶酮(交聚維酮)、羧甲基羥乙酸鈉(例如Explotab®)、交聯羧甲纖維素、溶脹多糖(例如大豆多糖)、角叉菜膠、瓊脂、果膠、澱粉及其衍生物、蛋白質(例如甲醛-酪蛋白)、碳酸氫鈉、離子交換樹脂及諸如此類或其任何組合。

51.D 如段落45D至50D中任一者之單層錠劑，其中該表面活性劑係選自由以下組成之群之一或多者：烷基硫酸鹽(具體地月桂基硫酸鈉)、烷基三甲基銨鹽、醇乙氧基化物、山梨醇酐(具體地山梨醇酐月桂酸酯)、聚氧乙烯山梨醇酐、聚氧甘油酯或聚氧乙烯蓖麻油衍生物，且較佳其中該表面活性劑係選自山梨醇酐月桂酸酯及月桂基硫酸鈉中之一或多者。

52.D 如段落1D至51D中任一者之單層錠劑，其用作藥劑。

53.D 如段落1D至51D中任一者之單層錠劑，其用於治療HIV-1感染。

54.D 一種治療HIV-1感染之方法，其包含投與醫藥有效量之如段落1D至51D中任一者之單層錠劑。

1.E 一種單層錠劑，其包含：a)約300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯，b)約200mg恩曲他濱，c)約800mg地瑞那韋，及d)小於或等於約70mg利托那韋，其中該利托那韋係呈其結晶型II之形式。

2.E 如段落1E之單層錠劑，其中該生理功能衍生物係選自由以下組成之群之醫藥上可接受之衍生物：鹽、鏡像異構物、固態形式(結晶、半結晶或非晶形)、多形體、溶劑合物、代謝物或前藥(在(b)-(d)之情形中，較佳其中該前藥係酯)、或該鏡像異構物、固態形式、多形體、溶劑合物、代謝物或前藥(例如，酯)之醫藥上可接受之鹽。

3.E 如任一前述段落之單層錠劑，其中該地瑞那韋係呈地瑞那韋乙醇合物、水合物、或任何其他結晶型以及非晶形地瑞那韋、較佳地水合物之形式。

4.E 如任一前述段落之單層錠劑，其呈膜塗覆錠劑之形式。

5.E 如任一前述段落之單層錠劑，其呈單一單位劑型之形式用於每天投與一次。

6.E 如段落1E至5E中任一者之單層錠劑，其中該錠劑包括至少一條刻痕線。

7.E 如段落6E之單層錠劑，其中該錠劑提供有刻痕線而使得錠劑能夠分成2個、3個或4個較佳實質上相等之部分、且較佳2個實質上相等之部分。

8.E 如任一前述段落之單層錠劑，其中與該等活性劑(a)-(c)作為單獨單位劑量投與相比，達成該等活性劑(a)-(c)中每一者之峰值血 漿濃度。

9.E 如任一前述段落之單層錠劑，其中利托那韋之峰值血漿濃度與藉由投與市售100mg利托那韋錠劑組合物(Norvir®)所達成之濃度相比較小。

10.E 如任一前述段落之單層錠劑，其中利托那韋之量小於或等於約70mg、小於或等於約60mg、小於或等於約50mg。

11.E 如任一前述段落之單層錠劑，其中利托那韋之量係介於約50mg至約60mg、至約70mg之間。

12.E 如任一前述段落之單層錠劑，其係化學穩定的。

13.E 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型之總重量係介於約1.800g、至約1.900g、至約2.000g、至約2.200g、至約2.300g、至約2.400g、至約2.500g、至約2.600g、至約2.800g之間。

14.E 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型之總重量係介於約1.800g、至約1.900g、至約2.000g之間。

15.E 如任一前述段落之單層錠劑，其中本發明包含該4種API之錠劑之最大的最大直徑係約27mm或以下且深度小於約12.5mm；較佳地，該最大的最大直徑係介於約26mm至約27mm之間且深度係介於約12.5mm至約10mm之間，更佳地，該最大的最大直徑係約25mm且深度可為約11mm。

16.E 如任一前述段落之單層錠劑，其中本發明包含該4種API之錠劑之硬度可為約75 Strong-Cobb單位(SCU)至約20SCU、較佳地約55SCU至約25SCU、更佳地約35SCU至約30SCU。

17.E 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約20重量%至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

18.E 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約20重量%至約25重量%、至約30重量%、至約35重量%、至約40重量%、至 約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

19.E 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約25重量%至約30重量%、至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

20.E 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約30重量%至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

21.E 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約40%至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

22.E 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約45重量%至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

23.E 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約50重量%至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

24.E 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約55重量%至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

25.E 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約60重量%至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

26.E 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約65重量%至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

27.E 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約70重量%至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

28.E 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約75重量%至約80重量%、或至約85重量%、或自約80重量%至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

29.E 如任一前述段落之單層錠劑，其中將該等活性劑(a)-(d)混合並壓製成單一層(單層)錠劑。

30.E 如段落29E之單層錠劑，其中該單一層包含：a)以下各項之混合物：(i)地瑞那韋與顆粒外利托那韋之顆粒或地瑞那韋-利托那韋之顆粒(即，地瑞那韋-利托那韋之顆粒)、(ii)恩曲他濱顆粒、及(iii)替諾福韋顆粒(較佳地替諾福韋二吡呋酯，且更佳富馬酸替諾福韋二吡呋酯)；或b)以下各項之混合物：(i)地瑞那韋與顆粒外利托那韋之顆粒或地瑞那韋與顆粒內利托那韋之顆粒(即，地瑞那韋-利托那韋之顆粒)，以及(ii)顆粒包含恩曲他濱及替諾福韋；或c)以下各項之混合物：(i)地瑞那韋之顆粒及(ii)包含恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋之顆粒。

31.E 如段落30E之單層錠劑，其中地瑞那韋之該顆粒係藉由以下製備：藉由至少一種溶於適宜液體(較佳地水)之黏合劑(較佳地羥丙基甲基纖維素)於地瑞那韋上之頂部噴霧製程濕式粒化地瑞那韋，隨後 乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

32.E 如段落31E之單層錠劑，其中地瑞那韋之該顆粒進一步與利托那韋形式II、至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)及至少一種助流劑(較佳地二氧化矽)混合，隨後添加至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)至所得混合物中以獲得地瑞那韋-利托那韋之最終摻合物(較佳地瑞那韋與顆粒外利托那韋)。

33.E 如段落30E之單層錠劑，其中地瑞那韋-利托那韋之該顆粒係藉由以下製備：藉由至少一種溶於適宜液體(較佳地水)中之黏合劑(較佳地羥丙基甲基纖維素)於地瑞那韋及利托那韋之混合物上之頂部噴霧製程將利托那韋形式II與地瑞那韋一起濕式粒化，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

34.E 如段落33E之單層錠劑，其中將地瑞那韋-利托那韋之該顆粒與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)及至少一種助流劑(較佳地二氧化矽)混合，隨後添加至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)至所得混合物中以獲得地瑞那韋-利托那韋之最終摻合物(較佳地瑞那韋與顆粒內利托那韋)。

35.E 如段落31E或33E中任一者之單層錠劑，其中在該頂部噴霧製程之前，地瑞那韋與至少一種崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol))較佳以劑型總重量之約2重量%至約30重量%、或劑型總重量之約5重量%至約30重量%、或自約5重量%至約20重量%、或自約5重量%至約15重量%、或約5重量%至10重量%之量混合。

36.E 如段落35E之單層錠劑，其中崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol))對地瑞那韋之重量比係約1：5至約1：25、較佳約1：8至約1：20、更佳約1：10至約1：15。

37.E 如段落32E之單層錠劑，其中該利托那韋形式II在與地瑞那 韋及其他賦形劑混合之前經濕式粒化，且將該地瑞那韋與顆粒外利托那韋混合。

38.E 如段落37E之單層錠劑，其中該利托那韋形式II與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)一起濕式粒化，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

39.E 如段落30E至38E中任一者之單層錠劑，其中恩曲他濱及替諾福韋之該顆粒係藉由包含以下之製程製備：將恩曲他濱及替諾福韋與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種黏合劑(較佳地預糊化澱粉)及至少一種崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉)組合，利用水使該混合物濕式粒化，乾燥該濕顆粒，並碾磨該乾燥顆粒。

40.E 如段落30E至38E中任一者之單層錠劑，其中恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋之該等顆粒係藉由以下製備：將恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋形式II與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種黏合劑(較佳地預糊化澱粉)及至少一種崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉)組合，利用水使該混合物粒化，乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

41.E 如任一前述段落之單層錠劑，其進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。

42.E 如段落41E之單層錠劑，其中該醫藥上可接受之賦形劑係選自由以下組成之群：填充劑、黏合劑、崩解劑、表面活性劑、助流劑及潤滑劑。

43.E 如段落42E之單層錠劑，其中該填充劑(稀釋劑)係選自由以下組成之群之一或多者：水溶性聚合物、水不溶性聚合物、微晶纖維素(例如，Avicel PH102或PH101)、呈其各種形式之乳糖(例如乳糖USP、無水或噴霧乾燥)、山梨醇、右旋糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、麥芽糖、多元醇、果糖、瓜爾膠、氫氧化鎂、磷酸二鈣、無水磷 酸氫鈣、澱粉、及諸如此類或其任何組合。

44.E 如段落42E至43E中任一者之單層錠劑，其中該黏合劑係選自由以下組成之群之一或多者：纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素及羥乙基纖維素)、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、澱粉或預糊化澱粉及諸如此類或其任何組合。

45.E 如段落42E至44E中任一者之單層錠劑，其中該潤滑劑係選自由以下組成之群之一或多者：硬脂醯基富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石、萮樹酸甘油酯或氫化植物油、及諸如此類或其任何組合。

46.E 如段落42E至45E中任一者之單層錠劑，其中該助流劑係選自由以下組成之群之一或多者：膠狀二氧化矽、矽膠、沈澱二氧化矽或滑石、及諸如此類或其任何組合。

47.E 如段落42E至46E之單層錠劑，其中該崩解劑係選自由以下組成之群之一或多者：羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯基吡咯啶酮(交聚維酮)、羧甲基羥乙酸鈉(例如Explotab®)、交聯羧甲纖維素、溶脹多糖(例如大豆多糖)、角叉菜膠、瓊脂、果膠、澱粉及其衍生物、蛋白質(例如甲醛-酪蛋白)、碳酸氫鈉、離子交換樹脂及諸如此類或其任何組合。

48.E 如段落42E至47E之單層錠劑，其中該表面活性劑係選自由以下組成之群之一或多者：烷基硫酸鹽(具體地月桂基硫酸鈉)、烷基三甲基銨鹽、醇乙氧基化物、山梨醇酐(具體地山梨醇酐月桂酸酯)、聚氧乙烯山梨醇酐、聚氧甘油酯或聚氧乙烯蓖麻油衍生物，且較佳其中該表面活性劑係選自山梨醇酐月桂酸酯及月桂基硫酸鈉中之一或多者。

49.E 如段落1E至48E中任一者之單層錠劑，其用作藥劑。

50.E 如段落1E至48E中任一者之單層錠劑，其用於治療HIV-1感 染。

51.E 一種治療HIV-1感染之方法，其包含投與醫藥有效量之如段落1E至48E中任一者之單層錠劑。

1.F 一種呈單位劑型之單層錠劑，其包含：e)約300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯，f)約200mg恩曲他濱，g)約800mg地瑞那韋，及h)利托那韋或其生理功能衍生物，其中利托那韋之量小於約100mg且其中該利托那韋係呈利托那韋預混合物之形式。

2.F 如段落1F之單層錠劑，其中該生理功能衍生物係選自由以下組成之群之醫藥上可接受之衍生物：鹽、鏡像異構物、固態形式(結晶、半結晶或非晶形)、多形體、溶劑合物、代謝物或前藥(在(b)-(d)之情形中，較佳其中該前藥係酯)、或該鏡像異構物、固態形式、多形體、溶劑合物、代謝物或前藥(例如，酯)之醫藥上可接受之鹽。

3.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中該地瑞那韋係呈地瑞那韋乙醇合物、水合物、或任何其他結晶型以及非晶形地瑞那韋、較佳地水合物之形式。

4.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中該利托那韋係呈非晶形利托那韋之形式。

5.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中該利托那韋預混合物包含利托那韋與醫藥上可接受之載劑及視情況其他醫藥上可接受之賦形劑之共沈澱物。

6.F 如段落5F之單層錠劑，其中該醫藥上可接受之載劑係共聚維酮。

7.F 如段落5F或6F之單層錠劑，其中該醫藥上可接受之賦形劑包括增溶劑(較佳地山梨醇酐月桂酸酯)及/或助流劑(較佳地膠狀二氧 化矽)。

8.F 如段落7F之單層錠劑，其中該利托那韋係呈包含利托那韋、共聚維酮、山梨醇酐月桂酸酯及膠狀二氧化矽之共沈澱物之形式。

9.F 如段落5F或6F中任一者之單層錠劑，其中利托那韋與載劑(較佳地共聚維酮)之該共沈澱物含有以下載劑：利托那韋之重量比：約1：2至約1：10、約1：2至約1：7、約1：3至約1：7、約1：3至約1：6、或約1：3至約1：5。

10.F 如段落5F或6F中任一者之單層錠劑，其中共沈澱物包含約5wt%至約30wt%、約10wt%至約28wt%、約12wt%至約25wt%、或約15wt%至約23wt%之量之該載劑、較佳共聚維酮。

11.F 如段落5F或6F中任一者之單層錠劑，其中共沈澱物包含約50wt%至約95wt%、約60wt%至約85wt%、約70wt%至約85wt%、約70wt%至約80wt%、約72wt%至約80wt%、或約75wt%至約77wt%之量之利托那韋。

12.F 如任一前述段落之單層錠劑，其呈膜塗覆錠劑之形式。

13.F 如任一前述段落之單層錠劑，其呈單一單位劑型之形式用於每天投與一次。

14.F 如段落1F至13F中任一者之單層錠劑，其中該錠劑包括至少一條刻痕線。

15.F 如段落14F之單層錠劑，其中該錠劑提供有刻痕線而使得錠劑能夠分成2個、3個或4個較佳實質上相等之部分、且較佳2個實質上相等之部分。

16.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中與該等活性劑(a)-(c)作為單獨單位劑量投與相比，達成該等活性劑(a)-(c)中每一者之峰值血漿濃度。

17.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中利托那韋之峰值血漿濃度與藉由投與市售100mg利托那韋錠劑組合物(Norvir®)所達成之濃度相比較小。

18.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中利托那韋之量小於或等於約75mg、小於或等於約70mg、小於或等於約60mg、小於或等於約50mg。

19.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中利托那韋之量係介於約50mg至約60mg、至約70mg、至約75mg、至約80mg、至約100mg之間、介於約60mg至約70mg、至約75mg、至約80mg、至約100mg之間、介於約80mg至約100mg之間。

20.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中利托那韋之量小於或等於約75mg。

21.F 如任一前述段落之單層錠劑，其係化學穩定的。

22.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型之總重量係介於約1.800g、至約1.900g、至約2.000g、至約2.200g、至約2.300g、至約2.400g、至約2.500g、至約2.600g、至約2.800g之間。

23.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型之總重量係介於約1.800g、至約1.900g、至約2.000g之間。

24.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中本發明包含該4種API之錠劑之最大的最大直徑係約27mm或以下且深度小於約12.5mm；較佳地，該最大的最大直徑係介於約26mm至約27mm之間且深度係介於約12.5mm至約10mm之間，更佳地，該最大的最大直徑係約25mm且深度可為約11mm。

25.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中本發明包含該4種API之錠劑之硬度可為約75 Strong-Cobb單位(SCU)至約20SCU、較佳地約55SCU至約25SCU、更佳地約35SCU至約30SCU。

26.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含：a)約300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯，b)約200mg恩曲他濱，c)約800mg地瑞那韋，及d)小於或等於約75mg利托那韋。

27.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約20重量%至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

28.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約20重量%至約25重量%、至約30重量%、至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

29.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約25重量%至約30重量%、至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

30.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約30重量%至約35重量%、至約40重量%、至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

31.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約40%至約45重量%、至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

32.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約45重 量%至約50重量%、至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

33.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約50重量%至約55重量%、至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

34.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約55重量%至約60重量%、至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

35.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約60重量%至約65重量%、至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

36.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約65重量%至約70重量%、至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

37.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約70重量%至約75重量%、至約80重量%、或至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

38.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中該單位劑型包含約75重量%至約80重量%、或至約85重量%、或自約80重量%至約85重量%之活性劑(a)-(d)。

39.F 如任一前述段落之單層錠劑，其中將該等活性劑(a)-(d)混合並壓製成單一層(單層)錠劑。

40.F 如段落39F之單層錠劑，其中該單一層包含：a)以下各項之混合物：(i)地瑞那韋與顆粒外利托那韋之顆粒或地瑞那韋-利托那韋之顆粒(即，地瑞那韋-利托那韋之顆粒)、(ii)恩曲他濱顆粒、及(iii)替諾福韋顆粒(較佳地替諾福韋二吡呋酯，且更 佳富馬酸替諾福韋二吡呋酯)；或b)以下各項之混合物：(i)地瑞那韋與顆粒外利托那韋之顆粒或地瑞那韋與顆粒內利托那韋之顆粒(即，地瑞那韋-利托那韋之顆粒)，以及(ii)顆粒包含恩曲他濱及替諾福韋；或c)以下各項之混合物：(i)地瑞那韋之顆粒及(ii)包含恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋之顆粒。

41.F 如段落40F之單層錠劑，其中地瑞那韋之該顆粒係藉由以下製備：藉由至少一種溶於適宜液體(較佳地水)之黏合劑(較佳地羥丙基甲基纖維素)於地瑞那韋上之頂部噴霧製程濕式粒化地瑞那韋，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

42.F 如段落41F之單層錠劑，其中地瑞那韋之該顆粒進一步與利托那韋預混合物、至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)及至少一種助流劑(較佳地二氧化矽)混合，隨後添加至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)至所得混合物中以獲得地瑞那韋-利托那韋之最終摻合物(較佳地瑞那韋與顆粒外利托那韋)。

43.F 如段落40F之單層錠劑，其中地瑞那韋-利托那韋之該顆粒係藉由以下製備：藉由至少一種溶於適宜液體(較佳地水)中之黏合劑(較佳地羥丙基甲基纖維素)於地瑞那韋及利托那韋上之頂部噴霧製程濕式粒化地瑞那韋以及利托那韋預混合物，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

44.F 如段落43F之單層錠劑，其中將地瑞那韋-利托那韋之該顆粒與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)及至少一種助流劑(較佳地二氧化矽)混合，隨後添加至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)至所得混合物中以獲得地瑞那韋-利托那韋之最終摻合物(較佳地瑞那韋與顆粒內利托那韋)。

45.F 如段落41F至43F中任一者之單層錠劑，其中在該頂部噴霧製程之前，地瑞那韋與至少一種崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol))較佳以劑型總重量之約2重量%至約30重量%、或劑型總重量之約5重量%至約30重量%、或自約5重量%至約20重量%、或自約5重量%至約15重量%、或約5重量%至10重量%之量混合。

46.F 如段落45F之單層錠劑，其中崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol))對地瑞那韋之重量比係約1：5至約1：25、較佳約1：8至約1：20、更佳約1：10至約1：15。

47.F 如段落42F或43F中任一者之單層錠劑，其中該利托那韋係呈預混合物之形式，其中利托那韋預混合物係藉由將利托那韋與至少一種賦形劑(較佳地載劑、且更佳共聚維酮)於溶劑(較佳地乙醇)中混合以形成溶液、並蒸發該溶劑來製備。

48.F 如段落47F中任一者之單層錠劑，其中該利托那韋預混合物係藉由以下製備：將利托那韋與至少一種賦形劑(較佳地載劑且更佳共聚維酮)、視情況與至少一種增溶劑(較佳地山梨醇酐月桂酸酯)及至少一種助流劑(較佳地二氧化矽)於溶劑(較佳地乙醇)中混合，隨後藉由蒸發移除該溶劑以形成固體，且視情況碾磨所得固體。

49.F 如段落40F至48F中任一者之單層錠劑，其中恩曲他濱及替諾福韋之該等顆粒係藉由包含以下之製程製備：將恩曲他濱及替諾福韋與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種黏合劑(較佳地預糊化澱粉)及至少一種崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉)組合，利用水使該混合物濕式粒化，乾燥該濕顆粒，並碾磨該乾燥顆粒。

50.F 如段落40F至49F中任一者之單層錠劑，其中恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋之該等顆粒係藉由以下製備：將恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋預混合物與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種黏合劑(較佳地預糊化澱粉)及至少一種崩解劑(較佳地交聯羧甲基 纖維素鈉)組合，利用水使該混合物粒化，乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

51.F 如任一前述段落之單層錠劑，其進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。

52.F 如段落51F之單層錠劑，其中該醫藥上可接受之賦形劑係選自由以下組成之群：填充劑、黏合劑、崩解劑、表面活性劑、助流劑及潤滑劑。

53.F 如段落52F之單層錠劑，其中該填充劑(稀釋劑)係選自由以下組成之群之一或多者：水溶性聚合物、水不溶性聚合物、微晶纖維素(例如，Avicel PH102或PH101)、呈其各種形式之乳糖(例如乳糖USP、無水或噴霧乾燥)、山梨醇、右旋糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、麥芽糖、多元醇、果糖、瓜爾膠、氫氧化鎂、磷酸二鈣、無水磷酸氫鈣、澱粉、及諸如此類或其任何組合。

54.F 如段落51F至53F中任一者之單層錠劑，其中該黏合劑係選自由以下組成之群之一或多者：纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素及羥乙基纖維素)、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、澱粉或預糊化澱粉及諸如此類或其任何組合。

55.F 如段落51F至54F中任一者之單層錠劑，其中該潤滑劑係選自由以下組成之群之一或多者：硬脂醯基富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石、萮樹酸甘油酯或氫化植物油、及諸如此類或其任何組合。

56.F 如段落51F至55F中任一者之單層錠劑，其中該助流劑係選自由以下組成之群之一或多者：膠狀二氧化矽、矽膠、沈澱二氧化矽或滑石、及諸如此類或其任何組合。

57.F 如段落51F至56F中任一者之單層錠劑，其中該崩解劑係選自由以下組成之群之一或多者：羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯基吡咯啶 酮(交聚維酮)、羧甲基羥乙酸鈉(例如Explotab®)、交聯羧甲纖維素、溶脹多糖(例如大豆多糖)、角叉菜膠、瓊脂、果膠、澱粉及其衍生物、蛋白質(例如甲醛-酪蛋白)、碳酸氫鈉、離子交換樹脂及諸如此類或其任何組合。

58.F 如段落51F至57F中任一者之單層錠劑，其中該表面活性劑係選自由以下組成之群之一或多者：烷基硫酸鹽(具體地月桂基硫酸鈉)、烷基三甲基銨鹽、醇乙氧基化物、山梨醇酐(具體地山梨醇酐月桂酸酯)、聚氧乙烯山梨醇酐、聚氧甘油酯或聚氧乙烯蓖麻油衍生物，且較佳其中該表面活性劑係選自山梨醇酐月桂酸酯及月桂基硫酸鈉中之一或多者。

59.F 如段落1F至58F中任一者之單層錠劑，其用作藥劑。

60.F 如段落1F至58F中任一者之單層錠劑，其用於治療HIV-1感染。

61.F 一種治療HIV-1感染之方法，其包含投與醫藥有效量之如段落1F至58F中任一者之單層錠劑。

2.G 一種單層錠劑，其包含：(a)地瑞那韋或其生理功能衍生物(較佳地瑞那韋水合物或乙醇地瑞那韋)；其中地瑞那韋之量係800mg，及(b)利托那韋或其生理功能衍生物；其中利托那韋之量小於或等於約70mg。3.G 如段落1G之單層錠劑，其係化學穩定的。

4.G 如段落1G至2G中任一者之單層錠劑，其中總錠劑重量係1.300g或以下、約1.200g或以下、約1.100g或以下。

5.G 如段落1G至3G中任一者之單層錠劑，其中總錠劑重量係約1.100g、或約1.000g至約1.200g、或約1.000g至約1.300g。

6.G 如段落1G至4G中任一者之單層錠劑，其中總錠劑重量係約 1.100g至約1.200g、或約1.100g至約1.300g。

7.G 如段落1G至5G中任一者之單層錠劑，其中總錠劑重量係約1.100g至約1.300g。

8.G 如段落1G至6G中任一者之單層錠劑，其中本發明包含地瑞那韋及利托那韋之醫藥調配物之最大的最大直徑係約22mm或以下且深度小於約9mm；較佳地，該最大的最大直徑係介於約20mm至約22mm之間且深度係介於約6mm至約9mm之間。

9.G 如段落1G至8G中任一者之單層錠劑，其中該利托那韋係呈利托那韋結晶型II之形式。

10.G 如段落1G至8G中任一者之單層錠劑，其中該地瑞那韋係呈地瑞那韋乙醇合物、水合物、或任何其他結晶型以及非晶形地瑞那韋、較佳地水合物之形式。

11.G 如段落1G至9G中任一者之單層錠劑，其包含約20重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

12.G 如段落1G至10G中任一者之單層錠劑，其包含約20重量%至約25重量%、約20重量%至約30重量%、約20重量%至約35重量%、約20重量%至約40重量%、約20重量%至約45重量%、約20重量%至約50重量%、約20重量%至約55重量%、約20重量%至約60重量%、約20重量%至約65重量%、約20重量%至約70重量%、約20重量%至約75重量%、約20重量%至約80重量%、或約20重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

13.G 如段落1G至11G中任一者之單層錠劑，其包含約25重量%至約30重量%、約25重量%至約35重量%、約25重量%至約40重量%、約25重量%至約45重量%、約25重量%至約50重量%、約25重量%至約55重量%、約25重量%至約60重量%、約25重量%至約65重量%、約25重量%至約70重量%、約25重量%至約75重量%、約25重量%至約80重 量%、或約25重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

14.G 如段落1G至12G中任一者之單層錠劑，其包含約30重量%至約35重量%、約30重量%至約40重量%、約30重量%至約45重量%、約30重量%至約50重量%、約30重量%至約55重量%、約30重量%至約60重量%、約30重量%至約65重量%、約30重量%至約70重量%、約30重量%至約75重量%、約30重量%至約80重量%、或約30重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

15.G 如段落1G至13G中任一者之單層錠劑，其包含約40重量%至約45重量%、約40重量%至約50重量%、約40重量%至約55重量%、約40重量%至約60重量%、約40重量%至約65重量%、約40重量%至約70重量%、約40重量%至約75重量%、約40重量%至約80重量%、或約40重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

16.G 如段落1G至14G中任一者之單層錠劑，其包含約45重量%至約50重量%、約45重量%至約55重量%、約45重量%至約60重量%、約45重量%至約65重量%、約45重量%至約70重量%、約45重量%至約75重量%、約45重量%至約80重量%、或約45重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

17.G 如段落1G至15G中任一者之單層錠劑，其包含約50重量%至約55重量%、約50重量%至約60重量%、約50重量%至約65重量%、約50重量%至約70重量%、約50重量%至約75重量%、約50重量%至約80重量%、或約50重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

18.G 如段落1G至16G中任一者之單層錠劑，其包含約55重量%至約60重量%、約55重量%至約65重量%、約55重量%至約70重量%、約55重量%至約75重量%、約55重量%至約80重量%或約55重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

19.G 如段落1G至17G中任一者之單層錠劑，其包含約60重量% 至約65重量%、約60重量%至約70重量%、約60重量%至約75重量%、約60重量%至約80重量%、或約60重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

20.G 如段落1G至18G中任一者之單層錠劑，其包含約65重量%至約70重量%、約65重量%至約75重量%、約65重量%至約80重量%、或約65重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

21.G 如段落1G至19G中任一者之單層錠劑，其包含約70重量%至約75重量%、約70重量%至約80重量%、約70重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

22.G 如段落1G至20G中任一者之單層錠劑，其包含約75重量%至約80重量%、約75重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

23.G 如段落1G至21G中任一者之單層錠劑，其包含約80重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

24.G 如段落1G至22G中任一者之單層錠劑，其進一步包含至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)以形成摻合物，然後將其壓製成錠劑核心。

25.G 如段落24G之單層錠劑，其中該錠劑用膜塗覆材料塗覆以產生膜塗覆錠劑。

26.G 如段落1G至25G中任一者之單層錠劑，其中該錠劑包括至少一條刻痕線。

27.G 如段落26G之單層錠劑，其中該錠劑提供有刻痕線而使得錠劑能夠分成2個、3個或4個較佳實質上相等之部分、且較佳2個實質上相等之部分。

28.G 一種製備如段落1G至27G中任一者之單層錠劑之方法，其包含將地瑞那韋以及顆粒外利托那韋或地瑞那韋以及顆粒內利托那韋(即，地瑞那韋-利托那韋之顆粒)視情況在一或多種醫藥上可接受之賦 形劑之存在下組合，以形成摻合物。

29.G 如段落27G之方法，其中該醫藥上可接受之賦形劑包含至少一種選自以下之賦形劑：填充劑(較佳地微晶纖維素)、崩解劑(較佳地交聚維酮及/或交聯羧甲基纖維素鈉)、助流劑(較佳地二氧化矽)及潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)。

30.G 如段落28G之方法，其中該醫藥上可接受之賦形劑包含微晶纖維素、交聚維酮及/或交聯羧甲基纖維素鈉、二氧化矽及硬脂醯基富馬酸鈉。

31.G 如段落27G至29G中任一者之方法，其進一步包含處理該摻合物以提供固體劑型。

32.G 如段落27G至30G中任一者之方法，其包含壓製該摻合物以形成錠劑，且視情況用膜塗覆材料塗覆該錠劑以形成膜塗覆錠劑。

33.G 如27G至31G之方法，其中該摻合物在壓製成錠劑之前視情況與一或多種醫藥上可接受之賦形劑組合。

34.G 如段落27G至32G中任一者之方法，其中地瑞那韋之該顆粒與利托那韋形式II、至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)及至少一種助流劑(較佳地二氧化矽)混合，隨後添加至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)至所得混合物中以獲得地瑞那韋-利托那韋之最終摻合物(較佳地瑞那韋與顆粒外利托那韋)。

35.G 如段落33G之方法，其中地瑞那韋-利托那韋之該顆粒係藉由以下製備：藉由至少一種溶於適宜液體(較佳地水)之黏合劑(較佳地羥丙基甲基纖維素)於地瑞那韋上之頂部噴霧製程濕式粒化地瑞那韋，乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

36.G 如段落27G至34G中任一者之方法，其中地瑞那韋-利托那韋之該顆粒係藉由以下製備：藉由至少一種溶於適宜液體(較佳地水) 中之黏合劑(較佳地羥丙基甲基纖維素)於地瑞那韋及利托那韋形式II上之頂部噴霧製程濕式粒化地瑞那韋及利托那韋形式II，乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

37.G 如段落34至35G中任一者之方法，其中地瑞那韋-利托那韋之該顆粒與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)及至少一種助流劑(較佳地二氧化矽)混合，將至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)添加至混合物中以獲得地瑞那韋-利托那韋之最終摻合物(較佳地瑞那韋與顆粒內利托那韋)。

38.G 一種藉由如段落27G至36G中任一者之方法製備之單層錠劑。

39.G 如段落1G至27G中任一者之單層錠劑，其用作藥劑。

40.G 如段落1G至27G中任一者之單層錠劑，其用於治療HIV-1感染。

41.G 一種治療HIV-1感染之方法，其包含投與醫藥有效量之如段落1G至27G中任一者之單層錠劑。

42.G 如任一前述段落之單層錠劑，其進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑、較佳選自由以下組成之群之一或多者：填充劑、黏合劑、崩解劑、表面活性劑、助流劑及潤滑劑。

43.G 如段落41G之單層錠劑，其中該填充劑(稀釋劑)係選自由以下組成之群之一或多者：水溶性聚合物、水不溶性聚合物、微晶纖維素(例如，Avicel PH102或PH101)、呈其各種形式之乳糖(例如乳糖USP、無水或噴霧乾燥)、山梨醇、右旋糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、麥芽糖、多元醇、果糖、瓜爾膠、氫氧化鎂、磷酸二鈣、無水磷酸氫鈣、澱粉、及諸如此類或其任何組合。

44.G 如段落41G至42G之單層錠劑，其中該黏合劑係選自由以下組成之群之一或多者：纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥丙 基纖維素、甲基纖維素及羥乙基纖維素)、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、澱粉或預糊化澱粉及諸如此類或其任何組合。

45.G 如段落41G至43G中任一者之單層錠劑，其中該潤滑劑係選自由以下組成之群之一或多者：硬脂醯基富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石、萮樹酸甘油酯或氫化植物油、及諸如此類或其任何組合。

46.G 如段落41G至44G中任一者之單層錠劑，其中該助流劑係選自由以下組成之群之一或多者：膠狀二氧化矽、矽膠、沈澱二氧化矽或滑石、及諸如此類或其任何組合。

47.G 如段落41G至45G中任一者之單層錠劑，其中該崩解劑係選自由以下組成之群之一或多者：羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯基吡咯啶酮(交聚維酮)、羧甲基羥乙酸鈉(例如Explotab®)、交聯羧甲纖維素、溶脹多糖(例如大豆多糖)、角叉菜膠、瓊脂、果膠、澱粉及其衍生物、蛋白質(例如甲醛-酪蛋白)、碳酸氫鈉、離子交換樹脂及諸如此類或其任何組合。

48.G 如段落41G至46G中任一者之單層錠劑，其中該表面活性劑係選自由以下組成之群之一或多者：烷基硫酸鹽(具體地月桂基硫酸鈉)、烷基三甲基銨鹽、醇乙氧基化物、山梨醇酐(具體地山梨醇酐月桂酸酯)、聚氧乙烯山梨醇酐、聚氧甘油酯或聚氧乙烯蓖麻油衍生物，且較佳其中該表面活性劑係選自山梨醇酐月桂酸酯及月桂基硫酸鈉中之一或多者。

1.H 一種單層錠劑，其包含：a)地瑞那韋或其生理功能衍生物(較佳地瑞那韋水合物或乙醇地瑞那韋)；其中其量為800mg，及b)利托那韋或其生理功能衍生物；其中利托那韋之量小於或等於約70mg且其中該利托那韋係呈利托那韋結晶型II之形式。

2.H 如段落1H之單層錠劑，其係化學穩定的。

3.H 如段落1H至2H中任一者之單層錠劑，其中總錠劑重量係1.300g或以下、約1.200g或以下、約1.100g或以下。

4.H 如段落1H至3H中任一者之單層錠劑，其中總錠劑重量係約1.100g、或約1.000g至約1.200g、或約1.000g至約1.300g。

5.H 如段落1H至4H中任一者之單層錠劑，其中總錠劑重量係約1.100g至約1.200g、或約1.100g至約1.300g。

6.H 如段落1H至5H中任一者之單層錠劑，其中總錠劑重量係約1.100g至約1.300g。

7.H 如段落1H至6H中任一者之單層錠劑，其中本發明包含地瑞那韋及利托那韋之醫藥調配物之最大的最大直徑係約22mm或以下且深度小於約9mm；較佳地，該最大的最大直徑係介於約20mm至約22mm之間且深度係介於約6mm至約9mm之間。

8.H 如段落1H至7H中任一者之單層錠劑，其中該地瑞那韋係呈地瑞那韋乙醇合物、水合物、或任何其他結晶型以及非晶形地瑞那韋、較佳地水合物之形式。

9.H 如段落1H至8H中任一者之單層錠劑，其包含約20重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

10.H 如段落1H至9H中任一者之單層錠劑，其包含約20重量%至約25重量%、約20重量%至約30重量%、約20重量%至約35重量%、約20重量%至約40重量%、約20重量%至約45重量%、約20重量%至約50重量%、約20重量%至約55重量%、約20重量%至約60重量%、約20重量%至約65重量%、約20重量%至約70重量%、約20重量%至約75重量%、約20重量%至約80重量%、或約20重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

11.H 如段落1H至10H中任一者之單層錠劑，其包含約25重量% 至約30重量%、約25重量%至約35重量%、約25重量%至約40重量%、約25重量%至約45重量%、約25重量%至約50重量%、約25重量%至約55重量%、約25重量%至約60重量%、約25重量%至約65重量%、約25重量%至約70重量%、約25重量%至約75重量%、約25重量%至約80重量%、或約25重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

12.H 如段落1H至11H中任一者之單層錠劑，其包含約30重量%至約35重量%、約30重量%至約40重量%、約30重量%至約45重量%、約30重量%至約50重量%、約30重量%至約55重量%、約30重量%至約60重量%、約30重量%至約65重量%、約30重量%至約70重量%、約30重量%至約75重量%、約30重量%至約80重量%、或約30重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

13.H 如段落1H至12H中任一者之單層錠劑，其包含約40重量%至約45重量%、約40重量%至約50重量%、約40重量%至約55重量%、約40重量%至約60重量%、約40重量%至約65重量%、約40重量%至約70重量%、約40重量%至約75重量%、約40重量%至約80重量%、或約40重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

14.H 如段落1H至13H中任一者之單層錠劑，其包含約45重量%至約50重量%、約45重量%至約55重量%、約45重量%至約60重量%、約45重量%至約65重量%、約45重量%至約70重量%、約45重量%至約75重量%、約45重量%至約80重量%、或約45重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

15.H 如段落1H至14H中任一者之單層錠劑，其包含約50重量%至約55重量%、約50重量%至約60重量%、約50重量%至約65重量%、約50重量%至約70重量%、約50重量%至約75重量%、約50重量%至約80重量%、或約50重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

16.H 如段落1H至15H中任一者之單層錠劑，其包含約55重量% 至約60重量%、約55重量%至約65重量%、約55重量%至約70重量%、約55重量%至約75重量%、約55重量%至約80重量%或約55重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

17.H 如段落1H至16H中任一者之單層錠劑，其包含約60重量%至約65重量%、約60重量%至約70重量%、約60重量%至約75重量%、約60重量%至約80重量%、或約60重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

18.H 如段落1H至17H中任一者之單層錠劑，其包含約65重量%至約70重量%、約65重量%至約75重量%、約65重量%至約80重量%、或約65重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

19.H 如段落1H至18H中任一者之單層錠劑，其包含約70重量%至約75重量%、約70重量%至約80重量%、約70重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

20.H 如段落1H至19H中任一者之單層錠劑，其包含約75重量%至約80重量%、約75重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

21.H 如段落1H至20H中任一者之單層錠劑，其包含約80重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

22.H 如段落1H至21H中任一者之單層錠劑，其進一步包含至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)以形成摻合物，然後將其壓製成錠劑核心。

23.H 如段落22H之單層錠劑，其中該錠劑用膜塗覆材料塗覆以產生膜塗覆錠劑。

24.H 如段落1H至23H中任一者之單層錠劑，其中該錠劑包括至少一條刻痕線。

25.H 如段落24H之單層錠劑，其中該錠劑提供有刻痕線而使得錠劑能夠分成2個、3個或4個較佳實質上相等之部分、且較佳2個實質 上相等之部分。

26.H 一種製備如段落1H至25H中任一者之單層錠劑之方法，其包含將地瑞那韋以及顆粒外利托那韋或地瑞那韋以及顆粒內利托那韋(即，地瑞那韋-利托那韋之顆粒)視情況在一或多種醫藥上可接受之賦形劑之存在下組合，以形成摻合物。

27.H 如段落26H之方法，其中該醫藥上可接受之賦形劑包含至少一種選自以下之賦形劑：填充劑(較佳地微晶纖維素)、崩解劑(較佳地交聚維酮及/或交聯羧甲基纖維素鈉)、助流劑(較佳地二氧化矽)及潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)。

28.H 如段落26H至27H中任一者之方法，其中該醫藥上可接受之賦形劑包含微晶纖維素、交聚維酮及/或交聯羧甲基纖維素鈉、二氧化矽及硬脂醯基富馬酸鈉。

29.H 如段落26H至28H中任一者之方法，其進一步包含處理該摻合物以提供固體劑型。

30.H 如段落26H至29H中任一者之方法，其包含壓製該摻合物以形成錠劑，且視情況用膜塗覆材料塗覆該錠劑以形成膜塗覆錠劑。

31.H 如段落26H至30H之方法，其中該摻合物在壓製成錠劑之前視情況與一或多種醫藥上可接受之賦形劑組合。

32.H 如段落26H至31H中任一者之方法，其中地瑞那韋之該顆粒與利托那韋形式II、至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)及至少一種助流劑(較佳地二氧化矽)混合，隨後添加至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)至所得混合物中以獲得地瑞那韋-利托那韋之最終摻合物(較佳地瑞那韋與顆粒外利托那韋)。

33.H 如段落32H之方法，其中地瑞那韋-利托那韋之該顆粒係藉由以下製備：藉由至少一種溶於適宜液體(較佳地水)之黏合劑(較佳地 羥丙基甲基纖維素)於地瑞那韋上之頂部噴霧製程濕式粒化地瑞那韋，乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

34.H 如段落26H至33H中任一者之方法，其中地瑞那韋-利托那韋之該顆粒係藉由以下製備：藉由至少一種溶於適宜液體(較佳地水)中之黏合劑(較佳地羥丙基甲基纖維素)於地瑞那韋及利托那韋形式II上之頂部噴霧製程濕式粒化地瑞那韋及利托那韋形式II，乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

35.H 如段落34H之方法，其中地瑞那韋-利托那韋之該顆粒與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)及至少一種助流劑(較佳地二氧化矽)混合，將至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)添加至混合物以獲得地瑞那韋-利托那韋之最終摻合物(較佳地瑞那韋與顆粒內利托那韋)。

36.H 一種藉由如段落26H至35H中任一者之方法製備之單層錠劑。

37.H 如段落1H至25H中任一者之單層錠劑，其用作藥劑。

38.H 如段落1H至25H中任一者之單層錠劑，其用於治療HIV-1感染。

39.H 一種治療HIV-1感染之方法，其包含投與醫藥有效量之如段落1H至25H中任一者之單層錠劑。

40.H 如任一前述段落之單層錠劑，其進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑、較佳選自由以下組成之群之一或多者：填充劑、黏合劑、崩解劑、表面活性劑、助流劑及潤滑劑。

41.H 如段落40H之單層錠劑，其中該填充劑(稀釋劑)係選自由以下組成之群之一或多者：水溶性聚合物、水不溶性聚合物、微晶纖維素(例如，Avicel PH102或PH101)、呈其各種形式之乳糖(例如乳糖USP、無水或噴霧乾燥)、山梨醇、右旋糖、蔗糖、甘露醇、木糖 醇、麥芽糖、多元醇、果糖、瓜爾膠、氫氧化鎂、磷酸二鈣、無水磷酸氫鈣、澱粉、及諸如此類或其任何組合。

42.H 如段落40H至41H之單層錠劑，其中該黏合劑係選自由以下組成之群之一或多者：纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素及羥乙基纖維素)、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、澱粉或預糊化澱粉及諸如此類或其任何組合。

43.H 如段落40H至42H中任一者之單層錠劑，其中該潤滑劑係選自由以下組成之群之一或多者：硬脂醯基富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石、萮樹酸甘油酯或氫化植物油、及諸如此類或其任何組合。

44.H 如段落40H至43H中任一者之單層錠劑，其中該助流劑係選自由以下組成之群之一或多者：膠狀二氧化矽、矽膠、沈澱二氧化矽或滑石、及諸如此類或其任何組合。

45.H 如段落40H至44H中任一者之單層錠劑，其中該崩解劑係選自由以下組成之群之一或多者：羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯基吡咯啶酮(交聚維酮)、羧甲基羥乙酸鈉(例如Explotab®)、交聯羧甲纖維素、溶脹多糖(例如大豆多糖)、角叉菜膠、瓊脂、果膠、澱粉及其衍生物、蛋白質(例如甲醛-酪蛋白)、碳酸氫鈉、離子交換樹脂及諸如此類或其任何組合。

46.H 如段落40H至45H中任一者之單層錠劑，其中該表面活性劑係選自由以下組成之群之一或多者：烷基硫酸鹽(具體地月桂基硫酸鈉)、烷基三甲基銨鹽、醇乙氧基化物、山梨醇酐(具體地山梨醇酐月桂酸酯)、聚氧乙烯山梨醇酐、聚氧甘油酯或聚氧乙烯蓖麻油衍生物，且較佳其中該表面活性劑係選自山梨醇酐月桂酸酯及月桂基硫酸鈉中之一或多者。

1.J 一種單層錠劑，其包含： a.地瑞那韋或其生理功能衍生物(較佳地瑞那韋水合物或乙醇地瑞那韋)；其中地瑞那韋之量係800mg，及(b)利托那韋或其生理功能衍生物；其中利托那韋之量小於或等於約70mg。

2.J 如段落1J之單層錠劑，其係化學穩定的。

3.J 如段落1J至2J中任一者之單層錠劑，其中總錠劑重量係1.300g或以下、約1.200g或以下、約1.100g或以下。

4.J 如段落1J至3J中任一者之單層錠劑，其中總錠劑重量係約1.100g、或約1.000g至約1.200g、或約1.000g至約1.300g。

5.J 如段落1J至4J中任一者之單層錠劑，其中總錠劑重量係約1.100g至約1.200g、或約1.100g至約1.300g。

6.J 如段落1J至5J中任一者之單層錠劑，其中總錠劑重量係約1.100g至約1.300g。

7.J 如段落1J至6J中任一者之單層錠劑，其中本發明包含地瑞那韋及利托那韋之醫藥調配物之最大的最大直徑係約22mm或以下且深度小於約9mm；較佳地，該最大的最大直徑係介於約20mm至約22mm之間且深度係介於約6mm至約9mm之間。

8.J 如段落1J至8J中任一者之單層錠劑，其中該利托那韋係呈利托那韋結晶型II之形式。

9.J 如段落1J至8J中任一者之單層錠劑，其中該地瑞那韋係呈地瑞那韋乙醇合物、水合物、或任何其他結晶型以及非晶形地瑞那韋、較佳地水合物之形式。

10.J 如段落1J至9J中任一者之單層錠劑，其包含約20重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

11.J 如段落1J至10J中任一者之單層錠劑，其包含約20重量%至約25重量%、約20重量%至約30重量%、約20重量%至約35重量%、約 20重量%至約40重量%、約20重量%至約45重量%、約20重量%至約50重量%、約20重量%至約55重量%、約20重量%至約60重量%、約20重量%至約65重量%、約20重量%至約70重量%、約20重量%至約75重量%、約20重量%至約80重量%、或約20重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

12.J 如段落1J至11J中任一者之單層錠劑，其包含約25重量%至約30重量%、約25重量%至約35重量%、約25重量%至約40重量%、約25重量%至約45重量%、約25重量%至約50重量%、約25重量%至約55重量%、約25重量%至約60重量%、約25重量%至約65重量%、約25重量%至約70重量%、約25重量%至約75重量%、約25重量%至約80重量%、或約25重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

13.J 如段落1J至12J中任一者之單層錠劑，其包含約30重量%至約35重量%、約30重量%至約40重量%、約30重量%至約45重量%、約30重量%至約50重量%、約30重量%至約55重量%、約30重量%至約60重量%、約30重量%至約65重量%、約30重量%至約70重量%、約30重量%至約75重量%、約30重量%至約80重量%、或約30重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

14.J 如段落1J至13J中任一者之單層錠劑，其包含約40重量%至約45重量%、約40重量%至約50重量%、約40重量%至約55重量%、約40重量%至約60重量%、約40重量%至約65重量%、約40重量%至約70重量%、約40重量%至約75重量%、約40重量%至約80重量%、或約40重量重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

15.J 如段落1J至14J中任一者之單層錠劑，其包含約45重量%至約50重量%、約45重量%至約55重量%、約45重量%至約60重量%、約45重量%至約65重量%、約45重量%至約70重量%、約45重量%至約75重量%、約45重量%至約80重量%、或約45重量%至約85重量%之地瑞 那韋及利托那韋。

16.J 如段落1J至15J中任一者之單層錠劑，其包含約50重量%至約55重量%、約50重量%至約60重量%、約50重量%至約65重量%、約50重量%至約70重量%、約50重量%至約75重量%、約50重量%至約80重量%、或約50重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

17.J 如段落1J至16J中任一者之單層錠劑，其包含約55重量%至約60重量%、約55重量%至約65重量%、約55重量%至約70重量%、約55重量%至約75重量%、約55重量%至約80重量%或約55重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

18.J 如段落1J至17J中任一者之單層錠劑，其包含約60重量%至約65重量%、約60重量%至約70重量%、約60重量%至約75重量%、約60重量%至約80重量%、或約60重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

19.J 如段落1J至18J中任一者之單層錠劑，其包含約65重量%至約70重量%、約65重量%至約75重量%、約65重量%至約80重量%、或約65重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

20.J 如段落1J至19J中任一者之單層錠劑，其包含約70重量%至約75重量%、約70重量%至約80重量%、約70重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

21.J 如段落1J至20J中任一者之單層錠劑，其包含約75重量%至約80重量%、約75重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

22.J 如段落1J至21J中任一者之單層錠劑，其包含約80重量%至約85重量%之地瑞那韋及利托那韋。

23.J 如段落1J至22J中任一者之單層錠劑，其進一步包含至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)以形成摻合物，然後將其壓製成錠劑核心。

24.J 如段落23J之單層錠劑，其中該錠劑用膜塗覆材料塗覆以產生膜塗覆錠劑。

25.J 如段落1J至24J中任一者之單層錠劑，其中該錠劑包括至少一條刻痕線。

26.J 如段落25J之單層錠劑，其中該錠劑提供有刻痕線，使得錠劑能夠分成2個、3個或4個較佳實質上相等之部分、且較佳2個實質上相等之部分。

27.J 一種製備如段落1J至26J中任一者之單層錠劑之方法，其包含將地瑞那韋以及顆粒外利托那韋或地瑞那韋以及顆粒內利托那韋(即，地瑞那韋-利托那韋之顆粒)視情況在一或多種醫藥上可接受之賦形劑之存在下組合，以形成摻合物。

28.J 如段落27J之方法，其中該醫藥上可接受之賦形劑包含至少一種選自以下之賦形劑：填充劑(較佳地微晶纖維素)、崩解劑(較佳地交聚維酮及/或交聯羧甲基纖維素鈉)、助流劑(較佳地二氧化矽)及潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)。

29.J 如段落28J之方法，其中該醫藥上可接受之賦形劑包含微晶纖維素、交聚維酮及/或交聯羧甲基纖維素鈉、二氧化矽及硬脂醯基富馬酸鈉。

30.J 如段落27J至29J中任一者之方法，其進一步包含處理該摻合物以提供固體劑型。

31.J 如段落27J至30J中任一者之方法，其包含壓製該摻合物以形成錠劑，且視情況用膜塗覆材料塗覆該錠劑以形成膜塗覆錠劑。

32.J 如段落27J至31J之方法，其中該摻合物在壓製成錠劑之前視情況與一或多種醫藥上可接受之賦形劑組合。

33.J 如段落27J至32J中任一者之方法，其中地瑞那韋之顆粒與利托那韋形式II、至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種崩 解劑(較佳地交聚維酮)及至少一種助流劑(較佳地二氧化矽)混合，隨後添加至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)至所得混合物中以獲得地瑞那韋-利托那韋之最終摻合物(較佳地瑞那韋與顆粒外利托那韋)。

34.J 如段落33J之方法，其中地瑞那韋-利托那韋之該顆粒係藉由以下製備：藉由至少一種溶於適宜液體(較佳地水)之黏合劑(較佳地羥丙基甲基纖維素)於地瑞那韋上之頂部噴霧製程濕式粒化地瑞那韋，乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

35.J 如段落27J至34J中任一者之方法，其中地瑞那韋-利托那韋之該顆粒係藉由以下製備：藉由至少一種溶於適宜液體(較佳地水)中之黏合劑(較佳地羥丙基甲基纖維素)於地瑞那韋及利托那韋形式II上之頂部噴霧製程濕式粒化地瑞那韋及利托那韋形式II，乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。

36.J 如段落34J至35J中任一者之方法，其中地瑞那韋-利托那韋之該顆粒與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)及至少一種助流劑(較佳地二氧化矽)混合，將至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)添加至混合物以獲得地瑞那韋-利托那韋之最終摻合物(較佳地瑞那韋與顆粒內利托那韋)。

37.J 一種藉由如段落27J至36J中任一者之方法製備之單層錠劑。

38.J 如段落1J至26J中任一者之單層錠劑，其用作藥劑。

39.J 如段落1J至26J中任一者之單層錠劑，其用於治療HIV-1感染。

40.J 一種治療HIV-1感染之方法，其包含投與醫藥有效量之如段落1J至26J中任一者之單層錠劑。

41.J 如任一前述段落之單層錠劑，其進一步包含一或多種醫藥 上可接受之賦形劑、較佳選自由以下組成之群之一或多者：填充劑、黏合劑、崩解劑、表面活性劑、助流劑及潤滑劑。

42.J 如段落41J之單層錠劑，其中該填充劑(稀釋劑)係選自由以下組成之群之一或多者：水溶性聚合物、水不溶性聚合物、微晶纖維素(例如，Avicel PH102或PH101)、呈其各種形式之乳糖(例如乳糖USP、無水或噴霧乾燥)、山梨醇、右旋糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、麥芽糖、多元醇、果糖、瓜爾膠、氫氧化鎂、磷酸二鈣、無水磷酸氫鈣、澱粉、及諸如此類或其任何組合。

43.J 如段落41J至42J之單層錠劑，其中該黏合劑係選自由以下組成之群之一或多者：纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素及羥乙基纖維素)、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、澱粉或預糊化澱粉及諸如此類或其任何組合。

44.J 如段落41J至43J中任一者之單層錠劑，其中該潤滑劑係選自由以下組成之群之一或多者：硬脂醯基富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石、萮樹酸甘油酯或氫化植物油、及諸如此類或其任何組合。

45.J 如段落41J至44J中任一者之單層錠劑，其中該助流劑係選自由以下組成之群之一或多者：膠狀二氧化矽、矽膠、沈澱二氧化矽或滑石、及諸如此類或其任何組合。

46.J 如段落41J至45J中任一者之單層錠劑，其中該崩解劑係選自由以下組成之群之一或多者：羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯基吡咯啶酮(交聚維酮)、羧甲基羥乙酸鈉(例如Explotab®)、交聯羧甲纖維素、溶脹多糖(例如大豆多糖)、角叉菜膠、瓊脂、果膠、澱粉及其衍生物、蛋白質(例如甲醛-酪蛋白)、碳酸氫鈉、離子交換樹脂及諸如此類或其任何組合。

47.J 如段落41J至46J中任一者之單層錠劑，其中該表面活性劑 係選自由以下組成之群之一或多者：烷基硫酸鹽(具體地月桂基硫酸鈉)、烷基三甲基銨鹽、醇乙氧基化物、山梨醇酐(具體地山梨醇酐月桂酸酯)、聚氧乙烯山梨醇酐、聚氧甘油酯或聚氧乙烯蓖麻油衍生物，且較佳其中該表面活性劑係選自山梨醇酐月桂酸酯及月桂基硫酸鈉中之一或多者。

分析方法 用於包含地瑞那韋及利托那韋之錠劑之試驗分析方法 層析系統

管柱及填料：Phenomenex Luna C18(2)5μm,100A 250x4.6mm

管柱溫度：30

移動相：緩衝劑溶液(pH 3.2)：乙腈(40：60)

流動速率：1.0mL/min.

檢測器：UV，於240nm下，10mm流動池路徑長度

用於包含恩曲他濱、替諾福韋、地瑞那韋、利托那韋之錠劑之分析方法： 用於恩曲他濱/替諾福韋/地瑞那韋之雜質及降解產物測定層析條件：

管柱：Inertsil ODS-3,150x4.6mm,3um

管柱溫度：40℃

流動相：

溶劑A：乙酸鹽緩衝液.pH 4.6：MeOH(95：5 v/v)

溶劑B：乙腈

梯度：

流速：0.8mL/min

檢測器：UV，於262nm(藉由PDA)，10mm流動池路徑長度

測試層析條件：

管柱：Phenomenex Luna C18(2),250x4.6mm,5um

管柱溫度：30℃

流動相：

溶劑A：H₂O(pH 3.2)：ACN(90：10 v/v)

溶劑B：ACN

梯度：

檢測器：UV，於240nm下，10mm流動池路徑長度

用於利托那韋之雜質及降解產物測定層析條件.

管柱：ACQUITY UPLC BEH C8 1.7um,2.1x100mm

管柱溫度：50℃

流動相：

溶劑A=緩衝液：四氫呋喃(THF)：正丁醇(87：8：5 v/v)

溶劑B=ACN：THF：正丁醇(87：8：5 v/v)

梯度：

流速：0.6mL/min

檢測器：UV，於240nm下(藉由PDA)， 10mm流動池路徑長度

實例 實例1：製備利托那韋預混合物

將利托那韋及賦形劑溶解於乙醇中。將乙醇蒸發以獲得乾燥粉末。然後將粉末碾磨以降低粒徑。

實例2：製備含有地瑞那韋-利托那韋顆粒外之單層錠劑

地瑞那韋粒化-地瑞那韋係藉由頂部噴霧製程使用羥丙基甲基纖維素(Methocel E-15)作為粒化溶液及純化水作為粒化液體來濕式粒化。

然後將濕式粒化材料於流化床乾燥器中乾燥並經碾磨以降低粒徑。

將地瑞那韋顆粒、利托那韋預混合物(根據實例1製備)、交聚維酮、微晶纖維素(Avicel 102)及二氧化矽(Aerosil)混合且然後添加硬脂醯基富馬酸鈉用於最後混合，並將混合物進一步壓製成錠劑核心。

然後用膜塗覆材料塗覆錠劑核心以產生膜塗覆錠劑。(大約3%重量增益)。

實例3：製備含有地瑞那韋-利托那韋(顆粒內)之單層錠劑

地瑞那韋-利托那韋粒化-藉由頂部噴霧製程使用羥丙基甲基纖 維素(Methocel E-15)作為粒化溶液且純化水作為粒化液體將地瑞那韋與利托那韋預混合物(根據實例1製備)濕式粒化。

然後將濕式粒化材料於流化床乾燥器中乾燥並經碾磨以降低粒徑。

將地瑞那韋-利托那韋顆粒、交聚維酮、微晶纖維素(Avicel 102)及二氧化矽(Aerosil)混合且然後添加硬脂醯基富馬酸鈉用於最後混合，並將混合物進一步壓製成錠劑核心。

然後用膜塗覆材料塗覆錠劑核心以產生膜塗覆錠劑。(大約3%重量增益)。

實例4：製備恩曲他濱/替諾福韋顆粒

恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯係藉由高剪切混合機利用微晶纖維素(Avicel 102)、乳糖單水合物、預糊化澱粉及交聯羧用基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)濕式粒化。然後將顆粒藉由流化床乾燥器乾燥並經碾磨以降低粒徑[參見以上注釋]。視情況，然後添加交聯羧甲基纖維素鈉作為顆粒外崩解劑。

實例5：製備恩曲他濱顆粒

將恩曲他濱與賦形劑混合並使用存於純化水中之聚維酮溶液濕式粒化。然後將濕顆粒於流化床乾燥器中乾燥。

實例5A：製備恩曲他濱顆粒

將恩曲他濱與賦形劑混合並使用存於純化水中之聚維酮溶液濕式粒化。然後將濕顆粒於流化床乾燥器中乾燥。

實例6：製備富馬酸替諾福韋二吡呋酯顆粒

將富馬酸替諾福韋二吡呋酯與賦形劑混合並使用純化水濕式粒化。然後將濕顆粒於流化床乾燥器中乾燥。

實例7：藉由乾式混合製備富馬酸替諾福韋二吡呋酯顆粒

將替諾福韋二吡呋酯與賦形劑乾式混合在一起產生替諾福韋粒化。

實例7A：製備富馬酸替諾福韋二吡呋酯顆粒

將富馬酸替諾福韋二吡呋酯與賦形劑混合並使用純化水濕式粒化。然後將濕顆粒於流化床乾燥器中乾燥。

實例8：製備含有恩曲他濱、替諾福韋、地瑞那韋及利托那韋(顆粒外)之單層錠劑。

恩曲他濱/替諾福韋顆粒(包括顆粒外崩解劑)係根據實例4A或4B製備。然後添加根據實例2製備之地瑞那韋-利托那韋調配物。然後，將最終混合物進一步壓製成錠劑核心。

然後用膜塗覆材料塗覆錠劑核心以產生膜塗覆錠劑。(大約3%重量增益)。

實例9：製備在第一層中含有恩曲他濱及替諾福韋、第二層中含有地瑞那韋及利托那韋(顆粒外)之雙層錠劑。

最終摻合物第一層：恩曲他濱/替諾福韋顆粒(包括顆粒外崩解劑)係根據實例4A製備，然後將其與硬脂酸鎂混合。

最終摻合物第二層：地瑞那韋-利托那韋調配物係根據實例2製備，不包括壓製步驟。然後將兩種摻合物壓製成錠劑核心。

然後用膜塗覆材料塗覆錠劑核心以產生膜塗覆錠劑。(大約3%重量增益)。

實例10：製備含有恩曲他濱、替諾福韋、地瑞那韋及利托那韋(顆粒內)之單層錠劑。

恩曲他濱/替諾福韋顆粒(包括顆粒外崩解劑)係根據實例4A或4B製備。然後添加根據實例3製備之地瑞那韋-利托那韋調配物，不包括壓製步驟。然後，將最終混合物進一步壓製成錠劑核心。

然後用膜塗覆材料塗覆錠劑核心以產生膜塗覆錠劑。(大約3%重量增益)。

實例11：製備在第一層中含有恩曲他濱及替諾福韋、在第二層中含有地瑞那韋及利托那韋(顆粒內)之雙層錠劑。

最終摻合物第一層：恩曲他濱/替諾福韋顆粒(包括顆粒外崩解劑)係根據實例4A製備，然後將其與硬脂酸鎂混合。

最終摻合物第二層：地瑞那韋-利托那韋調配物係根據實例3製備，不包括壓製步驟。然後將兩種摻合物壓製成錠劑核心。

然後用膜塗覆材料塗覆錠劑核心以產生膜塗覆錠劑。(大約3%重量增益)。

實例12：製備含有地瑞那韋-利托那韋顆粒外之單層錠劑

地瑞那韋粒化-藉由頂部噴霧製程使用羥丙基甲基纖維素(Methocel E-15)作為粒化溶液及純化水作為粒化液體。將地瑞那韋及交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)濕式粒化。

然後將濕式粒化材料於流化床乾燥器中乾燥並藉由Quadro碾磨至期望粒徑。

將地瑞那韋顆粒、利托那韋預混合物(根據實例1B及1C製備)、交聚維酮、微晶纖維素(Avicel 102)及二氧化矽(Aerosil)混合且然後添加硬脂醯基富馬酸鈉用於最後混合，並將混合物進一步壓製成錠劑核心。

然後用膜塗覆材料塗覆錠劑核心以產生膜塗覆錠劑。(大約3%重量增益)。

實例13：製備含有地瑞那韋-利托那韋顆粒內之單層錠劑

地瑞那韋-利托那韋粒化-藉由頂部噴霧製程使用羥丙基甲基纖維素(Methocel E-15)作為粒化溶液及純化水作為粒化液體將地瑞那韋、利托那韋形式II及交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)濕式粒化。

然後將濕式粒化材料於流化床乾燥器中乾燥並藉由Quadro碾磨至期望粒徑。

將地瑞那韋顆粒、交聚維酮、微晶纖維素(Avicel 102)、氫化蓖麻油(視情況)及二氧化矽(Aerosil)混合且然後添加硬脂醯基富馬酸鈉用於最後混合，並將混合物進一步壓製成錠劑核心。

然後用膜塗覆材料塗覆錠劑核心以產生膜塗覆錠劑。(大約3%重量增益)。

實例14：製備含有地瑞那韋-利托那韋顆粒外之單層錠劑

地瑞那韋-利托那韋粒化-藉由頂部噴霧製程使用羥丙基甲基纖維素(Methocel E-15)作為粒化溶液及純化水作為粒化液體將地瑞那韋、利托那韋形式II及交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)濕式粒化。

然後將濕式粒化材料於流化床乾燥器中乾燥並藉由Quadro碾磨至期望粒徑。

將地瑞那韋顆粒、交聚維酮、微晶纖維素(Avicel 102)、視情況、氫化蓖麻油及二氧化矽(Aerosil)混合且然後添加硬脂醯基富馬酸鈉用於最後混合，並將混合物進一步壓製成錠劑核心。

然後用膜塗覆材料塗覆錠劑核心以產生膜塗覆錠劑。(大約3%重量增益)。

實例15：製備含有恩曲他濱、替諾福韋、地瑞那韋及利托那韋(顆粒內/顆粒外)之單層錠劑。

恩曲他濱/替諾福韋顆粒(包括顆粒外崩解劑)係根據實例4製備。然後添加根據實例13或14製備之地瑞那韋-利托那韋調配物。然後，將最終混合物進一步壓製成錠劑核心。

然後用膜塗覆材料塗覆錠劑核心以產生膜塗覆錠劑。(大約3%重量增益)。

實例16：製備含有地瑞那韋-利托那韋顆粒外之單層錠劑

地瑞那韋粒化-藉由頂部噴霧製程使用羥丙基甲基纖維素(Methocel E-15)作為粒化溶液及純化水作為粒化液體將地瑞那韋及交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)濕式粒化。

然後將濕式粒化材料於流化床乾燥器中乾燥並藉由Quadro碾磨至期望粒徑。

利托那韋粒化-藉由高剪切混合機使用純化水作為粒化液體將利托那韋及微晶纖維素(Avicel 101)濕式粒化。

然後將濕式粒化材料於流化床乾燥器中乾燥並藉由Quadro碾磨至期望粒徑。

將地瑞那韋顆粒及利托那韋顆粒、交聚維酮、微晶纖維素(Avicel 102)及二氧化矽(Aerosil)混合且然後添加硬脂醯基富馬酸鈉用於最後混合，並將混合物進一步壓製成錠劑核心。

然後用膜塗覆材料塗覆錠劑核心以產生膜塗覆錠劑。(大約3%重量增益)。

實例17：製備含有恩曲他濱、替諾福韋、地瑞那韋及利托那韋之單層錠劑。

地瑞那韋粒化-藉由頂部噴霧製程使用羥丙基甲基纖維素(Methocel E-15)作為粒化溶液及純化水作為粒化液體。將地瑞那韋及交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)濕式粒化。

然後將濕式粒化材料於流化床乾燥器中乾燥並藉由Quadro碾磨至期望粒徑。

恩曲他濱及替諾福韋粒化-在高剪切混合機中利用純化水作為粒化液體將恩曲他濱及替諾福韋與微晶纖維素、預糊化澱粉及交聯羧甲基纖維素鈉一起濕式粒化。

然後將濕式粒化材料於流化床乾燥器中乾燥並藉由Quadro碾磨至期望粒徑。

將地瑞那韋顆粒、恩曲他濱及替諾福韋顆粒、利托那韋形式II、交聚維酮、微晶纖維素(Avicel 102)及二氧化矽(Aerosil)混合且然後添加硬脂醯基富馬酸鈉用於最後混合，並將混合物進一步壓製成錠劑核心。

然後用膜塗覆材料塗覆錠劑核心以產生膜塗覆錠劑。(大約3%重量增益)。

實例18：製備含有恩曲他濱、替諾福韋、地瑞那韋及利托那韋之單層 錠劑。

地瑞那韋粒化-藉由頂部噴霧製程使用羥丙基甲基纖維素(Methocel E-15)作為粒化溶液及純化水作為粒化液體將地瑞那韋及交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)濕式粒化。

然後將濕式粒化材料於流化床乾燥器中乾燥並藉由Quadro碾磨 至期望粒徑。

恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋粒化-在高剪切混合機利用純化水作為粒化液體將恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋與微晶纖維素、預糊化澱粉及交聯羧甲基纖維素鈉一起濕式粒化。

然後將濕式粒化材料於流化床乾燥器中乾燥並藉由Quadro碾磨至期望粒徑。

將地瑞那韋顆粒、恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋形式II顆粒、交聚維酮、微晶纖維素(Avicel 102)及二氧化矽(Aerosil)混合且然後添加硬脂醯基富馬酸鈉用於最後混合，並將混合物進一步壓製成錠劑核心。

然後用膜塗覆材料塗覆錠劑核心以產生膜塗覆錠劑。(大約3%重量增益)。

Claims (47)

1. 一種呈單位劑型之醫藥調配物，其包含：(a)替諾福韋(tenofovir)或其生理功能衍生物，(b)恩曲他濱(emtricitabine)或其生理功能衍生物，(c)地瑞那韋(darunavir)或其生理功能衍生物，及(d)利托那韋(ritonavir)或其生理功能衍生物，其中利托那韋之量小於約100mg。
2. 如請求項1之醫藥調配物，其中該生理功能衍生物係選自由以下組成之群之醫藥上可接受之衍生物：鹽、鏡像異構物、固態形式(結晶、半結晶或非晶形)、多形體、溶劑合物、代謝物或前藥(在(b)-(d)之情形中，較佳其中該前藥係酯)、或該鏡像異構物、固態形式、多形體、溶劑合物、代謝物或前藥(例如，酯)之醫藥上可接受之鹽。
3. 如請求項1之醫藥調配物，其中該替諾福韋二吡呋酯係呈其富馬酸鹽之形式。
4. 如請求項1之醫藥調配物，其中該地瑞那韋係呈地瑞那韋乙醇合物、水合物、或任何其他結晶型以及非晶形地瑞那韋、較佳地水合物之形式。
5. 如請求項1之醫藥調配物，其中該利托那韋係呈其結晶型以及非晶形利托那韋之形式。
6. 如請求項1之醫藥調配物，其中該利托那韋係呈其結晶型及/或非晶形利托那韋之形式，且較佳地，該利托那韋係呈其結晶型或非晶形利托那韋之形式。
7. 如請求項1之醫藥調配物，其中該利托那韋係呈利托那韋結晶型II之形式。
8. 如請求項1之醫藥調配物，其呈固體單位劑型之形式。
9. 如請求項1之醫藥調配物，其用於經口投與。
10. 如請求項1之醫藥調配物，其呈錠劑之形式。
11. 如請求項1之醫藥調配物，其呈膜塗覆錠劑之形式。
12. 如請求項1之醫藥調配物，其中該醫藥劑型係單層(單一層)錠劑。
13. 如請求項1之醫藥調配物，其呈單一單位劑型之形式用於每天投與一次。
14. 如請求項10至12中任一項之醫藥調配物，其中該錠劑包括至少一條刻痕線。
15. 如請求項14之醫藥調配物，其中該錠劑提供有刻痕線而使得該錠劑能夠分成2個、3個或4個較佳實質上相等之部分、且較佳2個實質上相等之部分。
16. 如請求項1之醫藥調配物，其中與活性劑(a)-(c)作為單獨單位劑量投與相比，達成該等活性劑(a)-(c)中每一者之峰值血漿濃度。
17. 如請求項1之醫藥調配物，其中利托那韋之峰值血漿濃度與藉由投與市售100mg利托那韋錠劑組合物(Norvir®)所達成之濃度相比較小。
18. 如請求項1之醫藥調配物，其中利托那韋之量小於或等於約70mg、小於或等於約60mg、小於或等於約50mg。
19. 如請求項1之醫藥調配物，其係化學穩定的。
20. 如請求項1之醫藥調配物，其中該單位劑型之總重量係介於約1.800g、至約1.900g、至約2.000g之間。
21. 如請求項10至12中任一項之醫藥調配物，其中包含4種API之該錠劑之最大的最大直徑係約27mm或以下且深度小於約12.5mm；較佳地，該最大的最大直徑係介於約26mm至約27mm之 間且該深度係介於約12.5mm至約10mm之間，更佳地，該最大的最大直徑係約25mm且該深度可為約11mm。
22. 如請求項10至12中任一項之醫藥調配物，其中包含4種API之該錠劑之硬度可為約75 Strong-Cobb單位(SCU)至約20SCU、較佳地約55SCU至約25SCU、更佳地約35SCU至約30SCU。
23. 如請求項1之醫藥調配物，其中該單位劑型包含：(a)約300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯，(b)約200mg恩曲他濱，(c)約800mg地瑞那韋，及(d)小於或等於約70mg利托那韋。
24. 如請求項1之醫藥調配物，其中該單位劑型包含約20重量%至約85重量%之活性劑(a)-(d)。
25. 如請求項1之醫藥調配物，其呈單層錠劑之形式，其中將該等活性劑(a)-(d)混合並壓製成單一層(單層)錠劑。
26. 如請求項25之醫藥調配物，其中該單一層包含：(a)以下各項之混合物：(i)地瑞那韋與顆粒外利托那韋之顆粒或地瑞那韋與顆粒內利托那韋之顆粒(即，地瑞那韋-利托那韋之顆粒)、(ii)恩曲他濱顆粒及(iii)替諾福韋顆粒(較佳地替諾福韋二吡呋酯，且更佳富馬酸替諾福韋二吡呋酯)，(b)以下各項之混合物：(i)地瑞那韋與顆粒外利托那韋之顆粒或地瑞那韋與顆粒內利托那韋之顆粒(即，地瑞那韋-利托那韋之顆粒)以及(ii)包含恩曲他濱及替諾福韋之顆粒；或(c)以下各項之混合物：(i)地瑞那韋之顆粒及(ii)包含恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋之顆粒。
27. 如請求項26之醫藥調配物，其中地瑞那韋之該顆粒係藉由以下製備：藉由至少一種溶於適宜液體(較佳地水)之黏合劑(較佳地 羥丙基甲基纖維素)於地瑞那韋上之頂部噴霧製程濕式粒化地瑞那韋，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。
28. 如請求項27之醫藥調配物，其中地瑞那韋之該顆粒進一步與利托那韋形式II、至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)及至少一種助流劑(較佳地二氧化矽)混合，隨後添加至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)至所得混合物中以獲得地瑞那韋-利托那韋之最終摻合物(較佳地瑞那韋與顆粒外利托那韋)。
29. 如請求項26之醫藥調配物，其中地瑞那韋-利托那韋之該顆粒係藉由以下製備：藉由至少一種溶於適宜液體(較佳地水)中之黏合劑(較佳地羥丙基甲基纖維素)於地瑞那韋及利托那韋之混合物上之頂部噴霧製程將利托那韋形式II與地瑞那韋一起濕式粒化，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。
30. 如請求項29之醫藥調配物，其中將地瑞那韋-利托那韋之該顆粒與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種崩解劑(較佳地交聚維酮)及至少一種助流劑(較佳地二氧化矽)混合，隨後添加至少一種潤滑劑(較佳地硬脂醯基富馬酸鈉)至所得混合物中以獲得地瑞那韋-利托那韋之最終摻合物(較佳地瑞那韋與顆粒內利托那韋)。
31. 如請求項27至29中任一項之醫藥調配物，其中在該頂部噴霧製程之前，地瑞那韋與至少一種崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol))較佳以劑型總重量之約2重量%至約30重量%、或劑型總重量之約5重量%至約30重量%、或自約5重量%至約20重量%、或自約5重量%至約15重量%、或約5重量%至10重量%之量混合。
32. 如請求項31之醫藥調配物，其中崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維 素鈉(Ac-Di-Sol))對地瑞那韋之重量比係約1：5至約1：25、較佳約1：8至約1：20、更佳約1：10至約1：15。
33. 如請求項28之醫藥調配物，其中該利托那韋形式II在與地瑞那韋及其他賦形劑混合之前經濕式粒化，且將該地瑞那韋與顆粒外利托那韋混合。
34. 如請求項33之醫藥調配物，其中該利托那韋形式II與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)一起濕式粒化，隨後乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。
35. 如請求項26之醫藥調配物，其中恩曲他濱及替諾福韋之該等顆粒係藉由包含以下之製程製備：將恩曲他濱及替諾福韋與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種黏合劑(較佳地預糊化澱粉)及至少一種崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉)組合，利用水使該混合物濕式粒化，乾燥該濕顆粒，並碾磨該乾燥顆粒。
36. 如請求項26中任一項之醫藥調配物，其中恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋之該等顆粒係藉由以下製備：將恩曲他濱、替諾福韋及利托那韋形式II與至少一種填充劑(較佳地微晶纖維素)、至少一種黏合劑(較佳地預糊化澱粉)及至少一種崩解劑(較佳地交聯羧甲基纖維素鈉)組合，利用水使該混合物粒化，乾燥該濕顆粒並碾磨該乾燥顆粒。
37. 如請求項1之醫藥調配物，其進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
38. 如請求項37之醫藥調配物，其中該醫藥上可接受之賦形劑係選自由以下組成之群：填充劑、黏合劑、崩解劑、表面活性劑、助流劑及潤滑劑。
39. 如請求項38之醫藥調配物，其中該填充劑(稀釋劑)係選自由以下 組成之群之一或多者：水溶性聚合物、水不溶性聚合物、微晶纖維素(例如，Avicel PH102或PH101)、呈其各種形式之乳糖(例如乳糖USP、無水或噴霧乾燥)、山梨醇、右旋糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、麥芽糖、多元醇、果糖、瓜爾膠、氫氧化鎂、磷酸二鈣、無水磷酸氫鈣、澱粉、及諸如此類或其任何組合。
40. 如請求項38之醫藥調配物，其中該黏合劑係選自由以下組成之群之一或多者：纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素及羥乙基纖維素)、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、澱粉或預糊化澱粉及諸如此類或其任何組合。
41. 如請求項38之醫藥調配物，其中該潤滑劑係選自由以下組成之群之一或多者：硬脂醯基富馬酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石、萮樹酸甘油酯或氫化植物油、及諸如此類或其任何組合。
42. 如請求項38之醫藥調配物，其中該助流劑係選自由以下組成之群之一或多者：膠狀二氧化矽、矽膠、沈澱二氧化矽或滑石、及諸如此類或其任何組合。
43. 如請求項38之醫藥調配物，其中該崩解劑係選自由以下組成之群之一或多者：羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯基吡咯啶酮(交聚維酮)、羧甲基羥乙酸鈉(例如Explotab®)、交聯羧甲纖維素、溶脹多糖(例如大豆多糖)、角叉菜膠、瓊脂、果膠、澱粉及其衍生物、蛋白質(例如甲醛-酪蛋白)、碳酸氫鈉、離子交換樹脂及諸如此類或其任何組合。
44. 如請求項38之醫藥調配物，其中該表面活性劑係選自由以下組成之群之一或多者：烷基硫酸鹽(具體地月桂基硫酸鈉)、烷基三甲基銨鹽、醇乙氧基化物、山梨醇酐(具體地山梨醇酐月桂酸酯)、聚氧乙烯山梨醇酐、聚氧甘油酯或聚氧乙烯蓖麻油衍生 物，且較佳其中該表面活性劑係選自山梨醇酐月桂酸酯及月桂基硫酸鈉中之一或多者。
45. 如請求項1至13、16至20、23至30及33至44中任一項之醫藥調配物，其用作藥劑。
46. 如請求項1至13、16至20、23至30及33至44中任一項之醫藥調配物，其用於治療HIV-1感染。
47. 一種如請求項1至44中任一項之醫藥調配物之用途，其用於製造治療HIV-1感染之藥劑。