TW202435886A - 米爾維仙(milvexian)醫藥組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供用於經口投與之FXIa抑制劑之固體醫藥組合物。
Description
本發明技術領域係醫藥，尤其係藉由直接壓縮方法製備之呈口服固體劑型之FXIa抑制劑之調配物。
口服抗凝劑係預防及治療靜脈及動脈血栓栓塞之支柱。儘管直接口服抗凝劑在諸多適應症中已取代維他命K拮抗劑，但出血仍係主要副作用。出血之擔心導致抗凝劑不能充分應用於合格心房顫動患者中且不能適當地使用低劑量直接口服抗凝劑方案。(Steinberg等人，International trends in clinical characteristics and oral anticoagulation treatment for patients with atrial fibrillation: Results from the GARFIELD-AF, ORBIT-AF I, and ORBIT-AF II registries. Am Heart J 2017;194:132-40；Sanghai等人，Rates of potentially inappropriate dosing of direct-acting oral anticoagulants and associations with geriatric conditions among older patients with atrial fibrillation: The SAGE-AF study. J Am Heart Assoc 2020; 9:e014108)。因此，更安全口服抗凝劑之需求依然存在。
因子XI係研發新型抗凝劑之有前景之靶，此乃因其係血栓生長之重要驅動力，但在止血中起輔助作用(Weitz等人，Factor XI inhibition to uncouple thrombosis from hemostasis: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol 2021;78:625-31)。
米爾維仙(Milvexian)係直接作用、可逆、小分子治療劑，其以高親和力及選擇性結合並抑制人類凝結因子XI (FXIa)之活化形式。米爾維仙係具有式(I)結構之大環化合物：
式(I)。
米爾維仙具有化學名稱(5R,9S)-9-(4-(5-氯-2-(4-氯-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-側氧基嘧啶-1(6H)-基)-21-(二氟甲基)-5-甲基-21H-3-氮雜-1(4,2)-吡啶-2(5,4)-吡唑環環壬蕃-4-酮。米爾維仙及製備米爾維仙之方法闡述於美國專利9,453,018中，其以整體引用方式併入本文中。
藉由基於溶劑之噴霧乾燥方法製備之米爾維仙於一或多種聚合物中之非晶形固體分散體(ASD)組合物、其膠囊及藉由乾法粒化方法製備之其輥壓錠劑已闡述於WO2020210629中，其以整體引用方式併入本文中。
錠劑由一或多活性化合物及錠劑賦形劑(例如稀釋劑、黏合劑、潤滑劑及崩解劑)組成。活性化合物及賦形劑通常以粉末之形式提供，該等粉末在進行或不進行初步處理下經受製錠。目前存在三種錠劑製備之一般方法：(1)濕法粒化方法，(2)乾法粒化方法(擊壓或輥壓)及(3)直接壓縮(Williams等人，「Strategies to Address Low Drug Solubility in Discovery and Development」, 2013, Pharmacol. Rev., V65, pp.215-499)。所有三種方法皆有限制。
濕法粒化方法係最廣泛使用之方法。其受歡迎性係因顆粒有更大概率滿足製造極佳錠劑之所有物理要求。其主要限制係所涉及單獨步驟之數量及實施該程序所需之時間及勞動力。濕法粒化方法所涉及步驟係：(1)稱取、(2)混合、(3)粒化、(4)粒化後篩選濕物質、(5)乾燥、(6)乾法篩選、(7)潤滑及(8)壓縮。
當錠劑成分對水分敏感或在乾燥過程中不能承受高溫時，通常使用乾法粒化方法。此方法消除若干步驟，但仍包含(1)稱取、(2)混合、(3)乾法粒化、(4)乾法篩選、(5)潤滑及(6)壓縮。然而，此方法要求錠劑成分必須具有足夠之固有結合或黏著性質以用於乾法粒化。乾法粒化通常用於製造包括活性化合物之錠劑，該等活性化合物可溶於水或對熱及水分敏感或具有不足之黏著性質。此技術不適於低劑量之活性化合物，此乃因難以獲得均質乾粉末摻合物。
直接壓縮(DC)包含直接自錠劑成分壓縮錠劑，而不進行濕法或乾法粒化。直接壓縮之優勢包含摻合物之均勻性、所涉及製造步驟較少(即整個製程僅涉及三個步驟：(1)稱取、(2)混合及(3)壓縮，因此可顯著節省時間)、消除熱及水分、優良顆粒解離及物理穩定性。然而，直接壓縮通常限於彼等藥物或活性成分具有所需物理及化學性質(例如壓實性及低黏性)以形成醫藥上可接受之錠劑之情形。鑒於大多數活性化合物具有較差可壓縮性及/或每單位劑量以低量使用，其必須與可直接壓縮並與活性化合物相容以便能經受直接壓縮之賦形劑摻和。
隔離可為由粉末分離或「分層」之風險引起之直接壓縮技術之另一潛在問題。此分層導致錠劑之組成非均質。因此，使用直接壓縮技術可觀察到活性化合物在賦形劑中之較差分佈及在摻和操作過程中(尤其在所有轉移操作過程中)活性化合物及賦形劑之分離，從而引起錠劑之活性化合物之重量及含量之變化。粉末摻合物之較差流動性通常係加重因素。尤其當活性化合物及賦形劑之粒度差異很大時，在製錠前觀察到粉末摻合物中活性化合物及賦形劑之分離。
直接壓縮技術之另一潛在問題係經壓縮錠劑之潛在大小。若活性成分之量係較高，則醫藥調配者可選擇用其他賦形劑將活性成分濕法粒化以獲得具有期望量之活性成分之可接受大小之錠劑。濕法粒化所需之填充劑、黏合劑或其他賦形劑之量小於直接壓縮所需之量，此乃因濕法粒化製程有助於錠劑之期望物理性質。
此外，由於可製造性原因，使用高速旋轉機器。在直接壓縮製程中，通常藉由重力操作之進料裝置對粉末聚集或其沉降固體非常敏感。因此，欲製錠之粉末摻合物之流變性係保證錠劑重量均勻性及其含量均勻性之決定因素。對於需要大體積之產品，使用連續製造技術以產生錠劑係高度有益的。在此上下文中，由於更少及更簡單之步驟，直接壓縮比濕法及乾法粒化方法具有明顯優勢。然而，活性化合物及錠劑成分之性質存在明顯挑戰，從而需要對其優化/選擇以使其能夠用於連續高速製造。
因此，工業中需要容許製造者藉由使用批量製造或連續製造直接壓縮來製備FXIa抑制劑錠劑之技術及醫藥賦形劑。
目標
需要活性醫藥成分(API) (例如闡述於US9453018中之FXIa抑制劑)之改良醫藥調配物。特定而言，需要具有可接受之生物利用度之醫藥調配物，尤其係藉由直接壓縮製程製備之固體劑型。此外，需要具有可接受之生物利用度之醫藥調配物，尤其係藉由適用於連續製造之直接壓縮製程製備之固體劑型。
WO2020210629闡述基於經噴霧乾燥非晶形固體分散體(經噴霧乾燥粉末；「SDP」)之膠囊調配物及輥壓(RC)錠劑，其藉由將含有米爾維仙及乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMC-AS)之SDP以米爾維仙對HPMC-AS之3:1重量比進行乾法粒化來形成。與膠囊中之RC摻合物比較，此申請案中之RC錠劑展示溶出特徵之實質下降。
本發明之一目標係提供米爾維仙或其醫藥上可接受之鹽形式之固態形式，其對非晶形形式展現顯著提高之溶解度及生物利用度，同時維持可接受之物理及化學穩定性。
本發明之一目標係提供米爾維仙或其醫藥上可接受之鹽形式之非晶形固體分散體，其根據法規要求係動力學穩定的。
本發明之一目標係提供米爾維仙於HPMC-AS-MG等級聚合物中之經噴霧乾燥非晶形固體分散體之顆粒，其與藉由WO2020210629闡述之經噴霧乾燥固體分散體顆粒比較具有改良物理穩定性(例如關於顆粒脆性之改良性能)。
本發明之一目標係提供醫藥粉末摻合物，其展現可用於直接壓縮製錠製造之適宜物理性質(例如自由流動性質、可壓縮性、振實及體密度以及粒度分佈)。
本發明之一目標係提供藉由直接壓縮方法製造之錠劑，該錠劑包括米爾維仙於HPMC-AS-MG等級聚合物中之3:1重量比(米爾維仙: HPMC-AS-MG)之經噴霧乾燥非晶形固體分散體。
本發明之一目標係提供一種直接壓縮錠劑，該錠劑包括米爾維仙於HPMC-AS-MG等級聚合物中之3:1重量比(米爾維仙: HPMC-AS-MG)之經噴霧乾燥非晶形固體分散體，其中米爾維仙之暴露與藉由WO2020210629所闡述膠囊調配物之暴露可更佳地匹配。
本發明之一目標係減少米爾維仙或其醫藥上可接受之鹽形式之固體劑型(例如錠劑)之賦形劑之量。
本發明之一目標係提供在有機溶劑或溶劑混合物中具有高溶解度之HPMC-AS及米爾維仙或其醫藥上可接受之鹽形式之SDP調配物。
本發明之一目標係提供HPMC-AS及米爾維仙或其醫藥上可接受之鹽形式之SDP調配物，其適於藉由溶劑蒸發處理以提供適於直接壓縮成錠劑之粉末。
本發明之一目標係提供HPMC-AS及米爾維仙或其醫藥上可接受之鹽形式之SDP調配物，其藉由適當溶劑或溶劑混合物選擇產生具有適於溶劑去除及固體形成之性質之溶液。
本發明之一目標係提供HPMC-AS及米爾維仙或其醫藥上可接受之鹽形式之SDP調配物，其中進料溶液之噴霧乾燥產生具有改良物理穩定性之SDP顆粒。
本發明之一目標係提供HPMC-AS及米爾維仙或其醫藥上可接受之鹽形式之SDP調配物，其中進料溶液之噴霧乾燥產生具有藉由改良可壓縮性
( 顆粒脆性 ) 及流動性所證實之改良下游可製造性之SDP顆粒。
本發明之一目標係提供米爾維仙或其醫藥上可接受之鹽形式之SDP調配物，其中經噴霧乾燥顆粒具有改良
溶出速率或溶出性質。
本發明之一目標係提供具有高含量之米爾維仙以減少藥丸負擔之米爾維仙之SDP調配物。
本發明之一目標係減少用米爾維仙或其醫藥上可接受之鹽形式治療之患者之藥丸負擔。
本發明之一目標係提供米爾維仙或其醫藥上可接受之鹽形式之SDP調配物，其中進料溶液之噴霧乾燥產生適於藉由連續製造方法製錠之SDP顆粒。
本發明之一目標係提供與膠囊調配物相比具有相似或改良暴露之作為米爾維仙或其醫藥上可接受之鹽形式之SDP調配物之米爾維仙之錠劑調配物。
本發明之一目標係提供適於藉由連續製造來製造之作為米爾維仙或其醫藥上可接受之鹽形式之SDP調配物之米爾維仙之錠劑調配物。
本發明之一目標係提供適於包膜之作為米爾維仙或其醫藥上可接受之鹽形式之SDP調配物之米爾維仙之錠劑調配物。
本發明之一目標係提供作為米爾維仙或其醫藥上可接受之鹽形式之SDP調配物之米爾維仙之錠劑調配物，其在化學及物理上與塗覆物相容。
本發明之一目標係提供作為米爾維仙或其醫藥上可接受之鹽形式之SDP調配物之米爾維仙之錠劑調配物，其在臨床劑量範圍內展現較低的患者間差異(圖11A-B)。
本發明之一目標係減少對錠劑中所包括之米爾維仙或其醫藥上可接受之鹽形式之生物利用度之食物效應。參見實例5。
本發明提供用於經口投與之固體醫藥組合物，其包括：(a)基本上由游離形式米爾維仙及pH依賴性腸溶聚合物組成之經噴霧乾燥非晶形固體分散體(SDP)；(b)黏合劑(微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(SMCC)或其組合)；(c)填充劑(乳糖單水合物)；(d)崩解劑；及(e)潤滑劑；其中游離形式米爾維仙以固體醫藥組合物總重量計約10.0 wt. %至約40.0 wt. %之範圍之量存在；且其中黏合劑及乳糖單水合物重量比(黏合劑:乳糖單水合物)以約3:2至約3:1之範圍存在。
本發明進一步提供醫藥錠劑，其包括(1)核心，該核心包括：(a)基本上由游離形式米爾維仙及pH依賴性腸溶聚合物組成之經噴霧乾燥非晶形固體分散體(SDP)；(b)選自微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(SMCC)或其組合之黏合劑；(c)乳糖單水合物；(d)崩解劑；(e)潤滑劑；及(2)覆蓋核心之包膜；其中米爾維仙以核心總重量計約10.0 wt. %至約40.0 wt. %之範圍之量存在；且其中黏合劑及乳糖單水合物重量比(黏合劑:乳糖單水合物)以約3:2至約3:1之範圍存在於核心中。
本發明進一步提供基本上由75 wt. %米爾維仙及25.0 wt. % pH依賴性腸溶聚合物(以SDP總重量計)組成之經噴霧乾燥非晶形固體分散體(SDP)，其中SDP具有跨度為約1.9之D
V,50≤60 μm之中值粒度分佈。在另一實施例中，SDP具有跨度為約1.9之D
V,50≤50 μm之中值粒度分佈。在一些實施例中，SDP具有跨度為約1.9之D
V,50≤45 μm之中值粒度分佈。
相關申請案之交互參照
本申請案主張於2023年2月6日提出申請之美國臨時申請案第63/483,486號之權益，該申請案之全部以引用方式併入本文中。
定義
如本文所用術語「約」係指實際給定值，且其亦意指基於業內普通技術可合理推斷之此給定值之近似值，包含此給定值之歸因於實驗及/或量測條件及可接受之誤差界限之近似值。如本文所用術語「約」係指所敘述數值之0 %、± 5.0 %、±10.0 %、±15.0 %、±20.0 %或±25.0 % (包含端值)。在較佳實施例中，如本文所用術語「約」係指所敘述數值之±10.0 %。例如，片語「約8」係指7.2至8.8 (包含端值)之值；作為另一實例，片語「8%」係指7.2%至8.8% (包含端值)之值。
在存在下，所有範圍皆係包含性的且可組合。例如，當敘述「1至5」之範圍時，所敘述範圍應理解為包含範圍「1至5」、「1至4」、「1至3」、「1-2」、「1-2及4-5」、「1-3及5」等。另外，當明確提供替代項之清單時，此清單亦可包含可排除任一替代項之實施例。例如，當闡述「1至5」之範圍時，此一說明可支持排除1、2、3、4或5中之任一者之情形；因此，敘述「1至5」可支持「1及3-5，但非2」，或僅支持「其中不包含2」。
術語「非晶形」係指分子之非長程有序之固體。術語非晶形亦係指包括結晶性結構域及非晶形結構域之固體。術語非晶形亦涵蓋半結晶固體。
在本發明上下文中，使用術語「非晶形固體分散體」或「ASD」，而在文獻中一些作者使用術語「固體溶液」，其在本發明上下文中具有與固體分散體相同之含義。在下文中，不同類型之固體分散體(固體溶液、玻璃溶液、玻璃懸浮液、結晶載劑中之非晶形沈澱、低共熔體或偏晶(monotecics)、所形成化合物或複合物及其組合)統稱為固體分散體。
在本發明上下文中，術語「結晶」意指在活性成分之前係非結晶時之結晶及/或在活性成分係結晶的、然後以非晶形形式轉移、穩定於非晶形形式且然後再次結晶時之再結晶。
術語「固體分散體」定義包括本發明組合物組分之固態(與液態或氣態不同)系統，其中一種組分或多或少地整體均勻地分散於另一組分或其他組分中(該等組分可包含業內通常已知之額外醫藥上可接受之調配劑，例如增塑劑、防腐劑及諸如此類)。當組分之該分散體使系統在化學及物理上整體均勻或均質或由熱力學中所定義之一個相組成時，此一固體分散體稱為「固體溶液」。固體溶液係較佳物理系統，此乃因其中組分通常容易對經投與之有機體生物具有生物可利用性。此優勢可能可藉由當該等固體溶液與液體介質(例如胃腸道液)接觸時可容易地形成液體溶液來解釋。溶出便利性可至少部分歸因於組分自固體溶液中之溶出所需之能量小於組分自結晶或微晶固相中溶出所需能量之事實。
固體溶液可為連續固體溶液，其中將米爾維仙或其醫藥上可接受之鹽形式以分子形式分散於藉由口服醫藥上可接受之聚合物形成之整個基質中。
固體溶液可為不連續固體溶液，其中將米爾維仙或其醫藥上可接受之鹽形式以分子形式分散於藉由口服醫藥上可接受之聚合物形成之整個基質中。此不連續固體溶液係部分混溶且存在兩相(即使米爾維仙係以分子形式分散的)。
固體溶液可為置換型固體溶液，其中將米爾維仙或其醫藥上可接受之鹽形式以分子形式分散於藉由口服醫藥上可接受之聚合物形成之整個基質中。在此置換型固體溶液中，米爾維仙之分子直徑與基質(口服醫藥上可接受之聚合物)直徑之差異小於15%。在此情形下，米爾維仙及基質係可置換的。此置換型固體溶液可為連續或不連續的。當不連續時，存在兩相(即使米爾維仙係以分子形式分散的)。
固體溶液可為間質固體溶液，其中米爾維仙或其醫藥上可接受之鹽形式以分子形式分散於藉由口服醫藥上可接受之聚合物形成之整個基質中。在此間質固體溶液中，米爾維仙之分子直徑小於基質(口服醫藥上可接受之聚合物)直徑之59%。
術語「固體分散體」亦包括整體不如固體溶液均勻之分散體。此等分散體在化學及物理上整體皆不均勻，或包括多於一個相。例如，術語「固體分散體」亦係關於具有結構域或小結構域之系統，其中將非晶形、微晶或結晶藥物化合物及/或非晶形、微晶或結晶口服醫藥上可接受之聚合物及視情況非晶形、微晶或結晶表面活性劑或多或少地均勻分散於包括含有藥物化合物、聚合物及視情況表面活性劑之固體溶液之另一相中。該等結構域係固體分散體內藉由一定物理特徵顯著標記、大小較小且均勻及隨機地分佈於整個固體分散體中之結構域。
術語「流動」意指散裝固體因作用在其上之負載而發生塑性變形(例如先前固結之散裝固體試樣之失效)。流動所需負載之大小係流動性之量度。
如本文所用術語「流動函數係數(FFC)」經常用於對粉末之流動性進行分類及比較(Svarovsky, 1987)。FFC之值愈高指示流動性愈佳(參見下表)。片語「良好流動行為」通常意指散裝固體易於流動，即其不會固結太多且無需流動促進裝置。若產品在儲存或運輸期間遇到流動障礙或固結，則產品「流動較差」。
| FFC值 | 粉末流動性質 |
| 1至2 | 較差流動性(黏著) |
| 2至4 | 中等流動性 |
| 4至10 | 良好流動性 |
| ≥ 10 | 極佳流動性(自由流動) |
術語「體密度」定義為材料中諸多顆粒之質量除以其所佔總體積。總體積包含顆粒體積、顆粒間空隙體積及內部孔隙體積。(「Powder Bulk Density - Bulk Solids density - Bulk Powder Properties - Powder Loose Density - Powder tapped density - PowderProcess.net」. www.powderprocess.net. 擷取於2018-02-22.)
如本文所用，粉末之「振實密度」係在用各種方法振實預定次數後粉末之質量與粉末所佔體積之比。振實密度可使用方程式「振實密度(g/mL) = M/V
f」來計算，其中M =質量(以克計)且V
f=振實體積(以毫升計)。粉末之振實密度代表「給定粉末」之最緊密包裝-根據USP ＜616＞一次連續振實，直至體積無進一步變化。藉由以下方式來測定振實及未振實(體)密度：標定具有已知體積之小比色皿，然後將小質量粉末插入比色皿(體密度)，並將其抵靠軟墊實驗台垂直振實50次(振實密度)。參見Ferreira等人，Multivariate Analysis in the Pharmaceutical Industry, Academic Press, 2018，第10章，pp. 235-267。
術語「豪斯納比(Hausner ratio)」係指振實密度與體密度之比。已表明豪斯納比可提供關於粉末之流動性之指示。
| 流動性特徵 | 豪斯納比 |
| 極佳/極自由流動 | 1.00 - 1.11 |
| 良好/自由流動 | 1.12 - 1.18 |
| 適當 | 1.19 - 1.25 |
| 尚可 | 1.26 - 1.34 |
| 較差流動/黏著 | 1.35 - 1.45 |
| 極差流動/極黏著 | 1.46 - 1.59 |
| 近似無流動 | ＞ 1.60 |
術語「pH依賴性腸溶聚合物」表示穩定且不溶於胃及胃腸道上部、但當其到達腸道之期望部分時易於溶解以釋放其中所含有活性醫藥成分(API)之聚合物。pH依賴性腸溶聚合物之溶解度取決於整個腸道之酸度或鹼度條件。在一些實施例中，SDP顆粒基本上由如本文所闡述3:1重量比之米爾維仙及pH依賴性腸溶聚合物組成，且主要溶解於小腸中。在其他實施例中，SDP顆粒基本上由如本文所闡述3:1重量比之米爾維仙及pH依賴性腸溶聚合物組成，且將開始溶解於小腸中。根據製造者之產品手冊(https://www.setylose.com/fileadmin/download_pfmd/49.pdf)或藉由Sarabu等人在Hypromellose Acetate Succinate based Amorphous Solid Dispersions via Hot Melt Extrusion: Effect of Drug Physicochemical Properties, Carbohydr Polym. 2020 April 01; 233: 115828中所闡述之溶解度測試，在USP磷酸鹽緩衝液中量測pH依賴性腸溶聚合物之溶解度。
如本文所用術語「用於經口投與之固體醫藥組合物」涵蓋醫藥粉末摻合物(例如適宜製錠或囊封之彼等)、用於直接經口投與之醫藥粉末摻合物以及自此等醫藥粉末摻合物製成之醫藥劑型(例如錠劑、膠囊)。
如本文所用術語「游離形式米爾維仙」係指不呈鹽形式且不呈溶劑化形式(即非溶劑化游離形式米爾維仙)之米爾維仙。
如本文所用術語「水性介質」係指含有水之液體介質。水性介質包含水、果汁(例如蘋果汁)、蔬菜汁、鹽水、緩衝液及諸如此類。
如本文所用術語「wt. %」、「重量%」及「% (w/w)」係指指定成分之重量佔指定組合物重量之百分比。例如，若組合物稱為包括10.0 wt.%填充劑(或10.0重量%填充劑)，則組合物重量之10.0 %藉由填充劑貢獻。亦即，對於每100克組合物，10克係填充劑。
經噴霧乾燥非晶形固體分散體 (SDP)
如本文所闡述醫藥組合物包括游離形式米爾維仙之非晶形固體分散體。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包括游離形式米爾維仙之經噴霧乾燥非晶形固體分散體。
製備非晶形固體分散體(ASD)之醫藥研發中之最常見挑戰包含(但不限於)：(1)適當製造技術之選擇；(2)藥物及非晶形固體分散體之物理穩定性；(3)聚合物基質類型及聚合物基質之量；(4) API與具有平衡穩定性及令人滿意之API釋放速率之聚合物基質之比；及(5)非晶形固體分散體及所納入API之物理及化學穩定性。(Williams等人之上述文獻；Anane-Adjei等人，「
Amorphous solid dispersions: Utilization and challenges in preclinical drug development within AstraZeneca」, 2022, Int. J. Pharm., V614 + He及Ho, 「
Amorphous Solid Dispersions - Utilization and Challenges in Drug Discovery and Developmen」, 2015, J. Pharm Sci., V104, pp.3237-3258)
當研發非晶形固體分散體時，額外障礙係必須同時、基於挑戰/選擇之相互作用(即聚合物基質之選擇可影響製造技術及穩定性之選擇，且反之亦然)且基於有限資訊來解決所闡述挑戰。
藉由噴霧乾燥製程製備之SDP顆粒之物理性質取決於a) API多晶形式選擇、b)製造製程中所使用溶劑系統、c)所使用聚合物基質及d)製造製程。本發明所選擇方法及賦形劑在一些態樣中與熟習此項技術者所知且已知常用於製備非晶形固體分散體(ASD)之方法及賦形劑不同。
在米爾維仙及HPMC-AS之SDP之研發期間，評估米爾維仙之不同多晶形式、用於噴霧乾燥進料溶液之不同溶劑系統。最終，選擇米爾維仙之結晶P1.丙酮形式(丙酮溶劑化物)與二氯甲烷(DCM)/MeOH (80/20 w/w%之比，作為溶劑系統)一起用於噴霧乾燥以產生非晶形游離形式米爾維仙在HPMC-AS基質中之非晶形固體分散體。
a) 米爾維仙多晶形式選擇
米爾維仙化合物(API)可以若干具有不同有機溶劑中之溶解度及穩定性之多晶形式存在，例如非晶形形式；游離形式米爾維仙之結晶形式(例如形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式H、形式I及形式J)；及丙酮溶劑化物結晶形式(P1.丙酮)。原則上，任一該等多晶形式或溶劑化物皆可用於製備SDP。較佳多晶形式或溶劑化物係最易溶於可用於噴霧乾燥之溶劑中之彼等。
可(例如)根據國際專利申請案WO2022081473中所陳述製程來製備米爾維仙之結晶丙酮溶劑化物形式(P1.丙酮)。
可(例如)根據WO 2020210629中所闡述實例1之噴霧乾燥程序來製備米爾維仙之非晶形形式，該專利以引用方式併入本文中。藉由X射線粉末繞射圖案來表徵米爾維仙之非晶形形式，其展示無結晶峰。亦藉由包括起始溫度為160℃之吸熱及峰玻璃轉變溫度為約163℃之調幅式差示掃描量熱法(mDSC)來表徵米爾維仙之非晶形形式。
可(例如)根據WO 2021207659中所闡述實例1之程序來製備游離形式米爾維仙之結晶形式(例如形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式H、形式I及形式J)，該專利以引用方式併入本文中。例如，游離形式米爾維仙之結晶形式A具有包括選自5.0、5.3、8.2、10.0、10.7、10.9、13.0、14.6、15.1、161.1、17.2、190.0、19.5、20.5、21.5、22.9及24.5度2θ ± 0.2度2θ之至少一個峰之X射線粉末繞射圖案(室溫下CuKα λ= 1.541874 Å)，其中形式J之PXRD圖案係在室溫下量測。爾維仙游離形式之結晶形式J具有包括選自7.4±0.2、9.0±0.2、11.3±0.2、11.7±0.2、12.5±0.2、14.8±0.2、15.1±0.2、15.5±0.2、16.1±0.2、17.6±0.2、18.4±0.2、18.8±0.2、19.3±0.2、23.3±0.2、24.4±0.2、26.2±0.2、26.6±0.2、27.7±0.2、28.2±0.2及28.8±0.2度2θ之至少一個峰之X射線粉末繞射圖案(室溫下CuKα λ= 1.541874 Å)，其中形式J之PXRD圖案係在室溫下量測。亦可藉由固態核磁共振光譜(ssNMR)、紅外光譜(IR)、差示掃描量熱法(DSC)、動態蒸氣吸附(DVS)及熱重分析(TGA)來表徵結晶形式A-J。
米爾維仙丙酮溶劑化物之另一結晶形式(米爾維仙對丙酮為1:1莫耳比，P1.丙酮)可根據WO 2022081473中所闡述實例1之程序來製備，該專利以引用方式併入本文中。P1.丙酮形式具有包括選自以下之X射線粉末繞射圖案：8.2321、10.0872、14.3163、16.1898、16.5524、17.5729、18.6786、19.1386、19.4389、19.5888、20.0236、21.2896、21.5821、22.0945、22.4947、23.5085、23.8930、24.9851、25.0767、25.4275、25.7772、26.4620、26.6794、27.1315、27.3484、28.9275、29.8608、30.2353、30.5195、30.7433、31.1200、31.5951、31.9657、32.7989、33.5411、34.0682、34.3433、34.6898、35.2079、35.6653、36.4135、36.7245、38.9401、40.1133、43.2735、43.4015、43.7011、44.9886、46.1717、48.4294、49.2681度2θ ± 0.2度2θ之至少一個峰。亦可藉由紅外光譜(IR)來表徵結晶P1.丙酮形式。
已發現P1.丙酮形式係最穩定多晶型之一。通常，游離形式米爾維仙較佳用於噴霧乾燥方法，此乃因不存在溶劑。在一些實施例中，根據WO 2022081473製備之米爾維仙丙酮溶劑化物之結晶形式(P1.丙酮)或根據WO 2021207659製備之結晶形式J較佳作為製造經噴霧乾燥非晶形固體分散體之起始材料而非使用米爾維仙之非晶形或其他已知結晶形式，此乃因其具有優異形態及可靠結晶製程。在有機溶劑系統中具有足夠溶解度之其他多晶型亦可用作製備SDP之起始材料，例如，在80/20 w/w% DCM/MeOH中具有230 mg/mL溶解度之游離形式米爾維仙之結晶形式J及在80/20 w/w% DCM/MeOH中具有255 mg/mL溶解度之游離形式米爾維仙之結晶形式A。
b) 進料溶液製備之溶劑系統選擇
在篩選溶劑系統之早期努力中，水性溶劑系統(例如不同比(w/w%)之丙酮及水(丙酮/水)混合物)經鑑別可有效製備用於噴霧乾燥製程之米爾維仙及HPMC-AS聚合物之進料溶液。已發現，在丙酮/水(90/10 w/w %)之溶劑系統中，米爾維仙之溶解度在室溫下為36 mg/mL且在49℃下為70 mg/mL。如上所闡述米爾維仙之進料溶液在50℃下顯示至少兩週之化學及物理穩定性。
令人驚奇地，已發現包括二氯甲烷(DCM)及甲醇之組合有機溶劑系統(分別為80 wt.%至20 wt.%之比)導致米爾維仙溶解度增加5倍以上，即在室溫下米爾維仙之各種多晶形式＞200 mg/mL。此溶解度之增加與所選擇米爾維仙對HPMC-AS之3:1之重量比之組合使其可在室溫下在進料溶液中達成至少15.0 wt.%之溶質含量(HPMC-AS及米爾維仙之乾重量，以進料溶液之總重量計)。此濃度實質上高於ASD噴霧乾燥進料溶液中通常使用之濃度。溶解於DCM/MeOH (80/20 w/w%)之有機溶劑系統中之米爾維仙及HPMC-AS之進料溶液在室溫下穩定至14天且黏度足夠高以能形成適於直接壓縮之大顆粒。米爾維仙溶解度之增加使得溶質含量較高，此當噴霧乾燥時會產生具有良好流動性及良好體/振實密度之可直接壓縮SDP粉末。(參見「Spray drying formulation of amorphous solid dispersions」, Singh及Van den Mooter, 2016, Advanced Drug Delivery Reviews, V100, pp.27-50. 「Pharmaceutical amorphous solid dispersion: A review of manufacturing strategies」, Bhujbal等人，2021, Acta Pharmaceutica Sinica B, V11(8), pp.2506-2536.「Efficient production of solid dispersions by spray drying solutions of high solid content using a 3-fluid nozzle」, Kauppinen等人，2018, European J of Pharm and Biopharm, V123, pp. 50-58)。參見實例1。
在一實施例中，在80/20 w/w% DCM/甲醇混合物中具有15 wt.%之溶質含量(米爾維仙及HPMC-AS之乾重量，以進料溶液之總重量計)之進料溶液經噴霧乾燥以提供包括具有中值粒度為38 μm、跨度為1.67、體/振實密度為0.31/0.38 g/mL及流動函數係數為9.3之微米顆粒之粉末，此指示粉末易於流動且幾乎自由流動(流動函數係數(FFC) ＞10)。此係對先前具有4至5範圍內之FFC之粉末之顯著改良。增加之粒度、體/振實密度及高改良流動性意味著，米爾維仙/HPMC-AS (3:1重量比)之SDP粉末可與錠劑賦形劑直接摻和並直接壓縮，且在連續製造中可直接加入至摻和器中，而無需預處理或用流動劑預摻和。
DCM/甲醇溶劑混合物優於丙酮/水溶劑混合物，此乃因在室溫下API溶解度更高。
如本文所闡述之用於製備SDP之方法不會產生可檢測量之雜質，例如2-甲氧基-1-丙烯及2,2-二甲氧基丙烷。
c) pH 依賴性腸溶聚合物選擇
在一些態樣中，本發明係關於基本上由米爾維仙及pH依賴性腸溶聚合物組成之非晶形固體分散體(ASD)。在一些實施例中，本發明係關於包括米爾維仙及pH依賴性腸溶聚合物之SDP。
在一實施例中，本發明提供米爾維仙於HPMC-AS聚合物中之SDP顆粒，其具有適於直接壓縮錠劑製造製程之改良物理性質(例如藉由大粒度、體及振實密度以及流動函數係數量度之自由流動性質及改良顆粒脆性/可壓縮性)。
在一些實施例中，本發明提供米爾維仙及pH依賴性腸溶聚合物之SDP顆粒。在一些實施例中，SDP顆粒可進一步與醫藥上可接受之賦形劑(例如黏合劑、填充劑、稀釋劑、矯味劑、著色劑、潤滑劑、助流劑、遮味劑、防腐劑、吸附劑或甜味劑)組合。
在本發明之SDP顆粒之一些實施例中，pH依賴性腸溶聚合物選自乙酸偏苯三酸纖維素(CAT)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMC-AS) LF、LG、MF、MG或HF等級(例如Aqoat®)、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯(PVAP) (例如Sureteric®及Opadry®)及蟲膠樹脂(例如SSB® Aquagold)或聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。
在一些實施例中，pH依賴性腸溶聚合物可溶於pH為約5.5至約6.8 (例如pH為約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、約6.0、約6.1、約6.2、約6.3、約6.4、約6.5、約6.6、約6.7或約6.8)之水性介質中。
在本文所闡述SDP之一較佳實施例中，pH依賴性腸溶聚合物可溶於pH為大於或等於6.0 (例如pH為6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8及諸如此類)之水性介質中。
在本文所闡述SDP之一較佳實施例中，可溶於pH為大於或等於6.0之水性介質中之pH依賴性腸溶聚合物選自HPMC-AS、PVP或其任一組合。
在本文所闡述SDP之一較佳實施例中，可溶於pH為大於或等於6.0之水性介質中之腸溶聚合物選自HPMC-AS-MG、HPMC-AS-LG。
在本文所闡述SDP之一更佳實施例中，可溶於pH為大於或等於6.0之水性介質中之pH依賴性腸溶聚合物係HPMC-AS。
在另一較佳實施例中，HPMC-AS選自HPMC-AS-LG、HPMC-AS-MG、HPMC-AS-HG、HPMC-AS-LF、HPMC-AS-MF、HPMC-AS-HF、HPMC-AS-LMP、HPMC-AS-MMP、HPMC-AS-HMP、Affinisol
TMHPMC-AS 716、Affinisol
TMHPMC-AS 912或Affinisol
TMHPMC-AS 126。
在另一較佳實施例中，HPMC-AS選自HPMC-AS-LG、HPMC-AS-MG或HPMC-AS-HG。
在一最佳實施例中，HPMC-AS係HPMC-AS-MG。
在如本文所闡述SDP之一些實施例中，游離形式米爾維仙及pH依賴性腸溶聚合物以任一重量比(w/w；游離形式米爾維仙: pH依賴性腸溶聚合物)存在。
在如本文所闡述SDP之一些實施例中，游離形式米爾維仙及pH依賴性腸溶聚合物以選自約1:1、約1:3或約3:1之重量比(w/w；米爾維仙: pH依賴性腸溶聚合物)存在。
在如本文所闡述SDP之一些實施例中，游離形式米爾維仙及pH依賴性腸溶聚合物以選自1:1、1:3或3:1之重量比(w/w；米爾維仙: pH依賴性腸溶聚合物)存在。
在如本文所闡述SDP之一較佳實施例中，游離形式米爾維仙及pH依賴性腸溶聚合物以約3:1之重量比存在。
在如本文所闡述SDP之另一較佳實施例中，游離形式米爾維仙及pH依賴性腸溶聚合物以3:1之重量比存在。
在如本文所闡述SDP之一較佳實施例中，游離形式米爾維仙及可溶於pH為大於或等於6.0之水性介質中之pH依賴性腸溶聚合物以選自約1:1、約1:3或約3:1之重量比(w/w；米爾維仙: pH依賴性腸溶聚合物)存在。
在如本文所闡述SDP之另一較佳實施例中，游離形式米爾維仙及可溶於pH為大於或等於6.0之水性介質中之pH依賴性腸溶聚合物以選自1:1、1:3或3:1之重量比(w/w；米爾維仙: pH依賴性腸溶聚合物)存在。
在如本文所闡述SDP之另一較佳實施例中，游離形式米爾維仙及可溶於pH為大於或等於6.0之水性介質中之pH依賴性腸溶聚合物以約3:1之重量比(w/w；米爾維仙: pH依賴性腸溶聚合物)存在。
在如本文所闡述SDP之另一較佳實施例中，游離形式米爾維仙及可溶於pH為大於或等於6.0之水性介質中之pH依賴性腸溶聚合物以3:1之重量比(w/w；米爾維仙: pH依賴性腸溶聚合物)存在。
在如本文所闡述SDP之一更佳實施例中，游離形式米爾維仙及HPMC-AS MG以選自約1:1、約1:3或約3:1之重量比(w/w；米爾維仙:聚合物)存在。
在如本文所闡述SDP之另一更佳實施例中，游離形式米爾維仙及HPMC-AS MG以選自1:1、1:3或3:1之重量比(w/w；米爾維仙:聚合物)存在。
在如本文所闡述SDP之一更佳實施例中，游離形式米爾維仙及HPMC-AS MG以約3:1之重量比(w/w；米爾維仙:聚合物)存在。
在如本文所闡述SDP之另一更佳實施例中，游離形式米爾維仙及HPMC-AS MG以3:1之重量比(w/w；米爾維仙:聚合物)存在。
在一些實施例中，本發明所提供藉由本文所闡述方法製備之SDP具有如下
表 1之組成。
表 1. 75% 米爾維仙 :HPMC-AS-M SDP
*噴霧乾燥前之API係米爾維仙之P1.丙酮溶劑化物結晶形式。藉由噴霧乾燥製程去除丙酮。
| 組分 | 量 | |
| wt.% | 量/批(g) | |
| 游離形式米爾維仙* | 75 | 750 |
| HPMAC-AS MG | 25 | 250 |
| 總量 | 100 | 1000 |
HPMC-AS或乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素或乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素係乙酸及羥丙基甲基纖維素之單琥珀酸酯之混合物(IUPAC名稱：乙酸氫丁二酸纖維素2-羥丙基甲基醚)。HPMC AS係腸溶聚合物，其市售有三個等級：LG、MG及HG。HPMC AS之關鍵性質係高Tg (119℃-122℃)、兩親性性質及在水及模擬胃液中之不溶性，熔體黏度值為約2.4-3.6 mPa.S。可基於取代度/比(乙醯基含量、琥珀醯基含量)及粒度(微米級或精細(F)及顆粒狀(G))來區分不同等級。因HPMC-AS在製備本發明非晶形固體分散體時發生溶解，故粒度(F或G)不太相關。HPMC-AS等級之命名不同，此取決於製造者。HPMC-AS (AQOAT)購自Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (Tokyo, Japan)。可獲得HPMC-AS之若干等級。製造者報導，各別等級可溶於以下pH值之McIlvaine’s緩衝溶液中：-LF及-LG，g 5.5；-MF及-MG，g 6.0及-HF及-HG，g 6.8。然而，已發現-LF及-LG等級係難溶的，在pH ＞約4.8之水性溶液中分散以形成膠體溶液，在pH ＞約5.2下形成-MF及-MG等級，且在pH ＞約5.7下形成-HF及-HG級。(參見Sarabu等人之上述文獻)。
例如，Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.之HPMC-AS之AQOAT®商標定義如下
表 2中之該等等級：
表 2. AQOAT® 商標 HPMC-AS 之化學性質
| 等級 | 乙醯基% | 琥珀醯基% | MW *(Mn**, Da) | Tg (℃) | pH溶解度 | 平均粒度 | |
| 微米級 | AS-LF | 8 | 15 | 12933 ± 666 | ≥ 5.5 | 5 µm | |
| AS-MF | 9 | 11 | 12733 ± 208 | ≥ 6.0 | |||
| AS-HF | 12 | 6 | 13033 ± 306 | ≥ 6.5 | |||
| 顆粒狀 | AS-LG | 5-9 (8) | 14-18 (15) | 13267 ± 503 | 119 | 5.5-6 | 1 mm |
| AS-MG | 7-11 (9) | 10-14 (11) | 13033 ± 351 | 120 | 6-6.5 | ||
| AS-HG | 10-14(12) | 4-8 (6) | 12967 ± 58 | 122 | ＞ 6.8 |
AQOAT®商標HPMC-AS聚合物之MW*分子量數據可自Fukasawa等人，Chem. Phar,. Bull, 2004, vol. 52, pp. 1391-1393獲得，Mn**：數量平均分子量
Shin-Etsu之其他等級包含AQOAT® HPMC-AS：HPMC-AS-LMP、HPMC-AS-MMP及HPMC-AS-HMP，其具有約70至約300 pm之中等粒度。
Dow®用商標Affinisol™及數字代碼定義HPMC-AS之等級，如
表 3中所展示。
表 3. Affinisol™ 商標 HPMC-AS 之化學性質
*以於NaOH溶液中之2 %溶液測定黏度
| 等級 | Affinisol™ HPMC-AS 716 | Affinisol™ HPMC-AS 912 | Affinisol™ HPMC-AS 126 |
| 羥丙基 | 5.0 % - 9.0 % | 5.0 % - 9.0 % | 6.0 % -10.0 % |
| 甲氧基 | 20.0 % - 24.0 % | 21.0 % - 25.0 % | 22.0 % - 26.0 % |
| 乙酸酯取代 | 5.0 % - 9.0 % | 7.0 % - 11.0 % | 10.0 % - 14.0 % |
| 琥珀酸酯取代 | 14.0 - 18.0 % | 10.0 % - 14.0 % | 4.0 % - 8.0 % |
| 黏度 * | 2.4-3.6 cP | 2.4-3.6 cP | 2.4-3.6 cP |
因此，在具有米爾維仙之非晶形固體分散體中之HPMC-AS可選自(但不限於)如上
表 2中所闡述之HPMC-AS-LG、HPMC-AS-MG、HPMC-AS-HG、HPMC-AS-LF、HPMC-AS-MF、HPMC-AS-HF、HPMC-AS-LMP、HPMC-AS-MMP、HPMC-AS-HMP等級；如上
表 3中所闡述之Affinisol™ HPMC-AS 716、Affinisol™ HPMC-AS 912及Affinisol™ HPMC-AS 126等級。
d) 製造製程選擇
非晶形固體分散體之製造技術之選擇取決於若干因素及考慮，包含以下各項：
• API熔點
• 聚合物玻璃轉變溫度(T
g)
• API及聚合物之降解溫度
• 在用於基於溶劑之製造製程之有機/水性介質中之API溶解度
• API結晶機制
• 在用於基於溶劑之製造製程之有機/水性介質中之聚合物溶解度
本發明之SDP可使用任一適宜方法來製備。在一些實施例中，本發明SDP係藉由噴霧乾燥來製備(「經噴霧乾燥SDP」)。
此處，米爾維仙API熔點通常為≥248℃ (取決於具體多晶型)且，若以API溶劑化物存在，則去溶劑溫度為約180℃。因大多數聚合物在175-250℃之溫度範圍內降解，故基於熔化之製造技術因高製程溫度而不可行。因此，製造技術限於基於溶劑之技術。
在一些態樣中，藉由噴霧乾燥含有米爾維仙、pH依賴性腸溶聚合物及有機溶劑之溶液來製備本文所揭示SDP。
在一些實施例中，藉由噴霧乾燥藉由將米爾維仙及pH依賴性腸溶聚合物溶解於二氯甲烷/甲醇之混合物中所形成之溶液來製備本文所揭示SDP。
在一些實施例中，藉由噴霧乾燥藉由將米爾維仙P1.丙酮結晶形式及pH依賴性腸溶聚合物溶解於二氯甲烷/甲醇之混合物中所形成之溶液來製備本文所揭示SDP。
在一些實施例中，藉由噴霧乾燥藉由將米爾維仙P1.丙酮結晶形式及乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素(HPMC-AS)溶解於二氯甲烷/甲醇之混合物中所形成之溶液來製備本文所揭示SDP。
在一些實施例中，藉由噴霧乾燥藉由將米爾維仙P1.丙酮結晶形式及乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素(HPMC-AS)溶解於二氯甲烷/甲醇(80/20 w/w %)之混合物中所形成之溶液來製備本文所揭示SDP。
在一些實施例中，藉由噴霧乾燥藉由將3:1 w/w比(基於游離形式米爾維仙)之米爾維仙P1.丙酮結晶形式及乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素(HPMC-AS)溶解於二氯甲烷/甲醇(80/20 w/w %)之混合物中所形成之溶液來製備本文所揭示SDP。
在使用米爾維仙之溶劑化物作為API源之實施例中，在噴霧乾燥製程期間去除藉由溶劑化物貢獻之溶劑(例如P1.丙酮結晶形式中之丙酮)，使得ASD中之米爾維仙係游離形式。
在一些態樣中，製備非晶形固體分散體之製程包括(i)將米爾維仙丙酮溶劑化物及HPMC-AS MG以15 wt.%之經溶解固體含量溶解於80/20 (w/w) DCM/MeOH之混合物中，及(ii)藉由在20℃下供給溶液來噴霧乾燥溶液以產生較大液滴大小。
SDP 性質
米爾維仙之SDP應具有用於連續進料及可製造性之適宜特徵(例如良好流動性)。粉末之流動性可受黏著性、吸濕性、比表面積及粒度影響。
藉由如本文所闡述方法製備之SDP具有良好流動性、良好可壓縮性及低黏附傾向；該等性質對固體處置和及可製錠性係重要的。此外，本文製備之ASD與製備錠劑之直接壓縮方法相容。本文所揭示噴霧乾燥方法亦產生具有有助於該等性質之粒度之ASD。
在一些實施例中，SDP係聚合物於米爾維仙中之固體溶液。
在一些實施例中，SDP具有跨度為約1.9之D
V,50≤ 60 mm之粒度分佈。在一些實施例中，SDP具有跨度為約1.9之D
V,50≤ 50 mm之粒度分佈。在一些實施例中，SDP具有跨度為約1.9之D
V,50≤ 45 mm之粒度分佈。在一些實施例中，SDP具有D
V,10≤ 15 mm、D
V,50≤ 45 mm及D
V,90≤ 95 mm之粒度分佈。在較佳實施例中，SDP具有D
V,10≤20 mm、D
V,50≤ 50 mm及D
V,90≤ 110 mm之粒度分佈。在另一較佳實施例中，SDP具有D
V,10≤ 25 mm、D
V,50≤ 60 mm及D
V,90≤ 140 mm之粒度分佈。在另一較佳實施例中，SDP具有D
V,50≤ 45 µm之中值粒度分佈。在一最佳實施例中，SDP具有約40 µm之Dv,
50之中值粒度分佈。
在一些實施例中，SDP具有約0.27 g/cm
3至約0.36 g/cm
3之體密度。
在其他實施例中，SDP具有約0.34 g/cm
3至約0.45 g/cm
3之振實密度。
在一些態樣中，SDP具有與非晶形固體分散體中之米爾維仙一致之XRD，該米爾維仙係非晶形的(例如100%非晶形、99%非晶形、98%非晶形、97%非晶形、96%非晶形、95%非晶形、94%非晶形、93%非晶形、92%非晶形、91%非晶形或90%非晶形)。
在一些態樣中，SDP之非晶形米爾維仙含量係穩定的。亦即，在各種條件下，非晶形固體分散體中之米爾維仙在延長時間段內保持非晶形。
用於經口投與之固體醫藥組合物
本發明之用於經口投與之固體醫藥組合物涵蓋醫藥粉末摻合物(例如適宜製錠或囊封之彼等)、用於直接經口投與之醫藥粉末摻合物以及自此等醫藥粉末摻合物製成之單一醫藥劑型(例如錠劑、膠囊)。
a) 本發明之醫藥組合物中所使用之賦形劑
在一些態樣中，本發明係關於用於經口投與之固體醫藥組合物，其包括由游離形式米爾維仙及pH依賴性腸溶聚合物組成之經噴霧乾燥非晶形固體分散體(SDP)及一或多種醫藥上可接受之賦形劑(選自黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、潤滑劑、助流劑及塗覆物)。
在一些實施例中，本發明係關於用於經口投與之固體醫藥組合物，其包括基本上由約3:1重量比(游離形式米爾維仙: pH依賴性腸溶聚合物)之游離形式米爾維仙及pH依賴性腸溶聚合物組成之經噴霧乾燥非晶形固體分散體(SDP)、黏合劑(選自微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(SMCC)或其組合)、填充劑(係乳糖單水合物)、崩解劑及潤滑劑；其中游離形式米爾維仙以固體醫藥組合物總重量計約10.0 wt. %至約40.0 wt. %之量存在；且其中黏合劑及乳糖單水合物重量比(黏合劑:乳糖單水合物)以約3:2至約3:1存在。
在一些實施例中，本發明提供用於經口投與之固體醫藥組合物，其包括基本上由3:1重量比(游離形式米爾維仙: HPMC-AS-MG)之米爾維仙及HPMC-AS-MG組成之SDP顆粒及一或多種醫藥上可接受之賦形劑(選自黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、潤滑劑、助流劑及塗覆物)。
在一些實施例中，用於經口投與之固體醫藥組合物係藉由醫藥粉末之直接壓縮形成之錠劑核心。
在一些實施例中，用於經口投與之固體醫藥組合物係醫藥粉末摻合物(例如適於藉由直接壓縮製錠之粉末摻合物)。
在一些實施例中，本發明之醫藥粉末具有使粉末適宜用於直接壓縮製錠之性質。
在一些實施例中，本發明之醫藥粉末具有約0.56 g/mL之振實密度。
在一些實施例中，本發明之醫藥粉末具有約0.47 g/mL之體密度。
在一些實施例中，本發明之醫藥粉末具有10.28之流動函數係數(環剪切)。
在一些實施例中，本發明之醫藥粉末具有約10.28之流動函數係數(環剪切)。
在一些實施例中，醫藥粉末摻合物具有如下表4之組成。
表 4.
| 組分 | 量 | ||
| wt.% | 量/劑量(25 mg) | 量/劑量(100 mg) | |
| 3:1重量比之米爾維仙及HPMC-AS-MG之經噴霧乾燥非晶形固體分散體 | 22.22 | 33.33 | 133.3 |
| 矽化微晶纖維素 | 43.07 | 64.6 | 258.4 |
| 乳糖單水合物 | 28.71 | 43.067 | 172.267 |
| 交聯羧甲纖維素鈉 | 5.0 | 7.5 | 30 |
| 硬脂酸鎂 | 1.0 | 1.5 | 6 |
| 粉末摻合物總重量 | 150 | 600 |
如上表所闡述之醫藥粉末摻合物用於製備含有矽化微晶纖維素及乳糖單水合物(作為黏合劑/填充劑)、交聯羧甲纖維素鈉(作為崩解劑)及硬脂酸鎂(作為潤滑劑)之經直接壓縮立即釋放口服錠劑核心。經噴霧乾燥ASD與錠劑賦形劑之粉末摻合物經改質以優化錠劑可製造性。
在一些實施例中，本發明提供固體醫藥組合物，其係具有如下
表 5中之組成之錠劑。
表 5.
其中，醫藥錠劑進一步視情況經膜塗覆。
| 3:1重量比之米爾維仙及HPMC-AS-MG之經噴霧乾燥非晶形固體分散體 |
| 矽化微晶纖維素(SMCC 90) |
| 乳糖單水合物 |
| 交聯羧甲纖維素鈉 |
| 硬脂酸鎂 |
在一些實施例中，本發明係關於固體醫藥組合物，其係具有如下
表 6中之下列組成之立即釋放錠劑核心。
表 6.立即釋放錠劑核心
其中，錠劑核心進一步視情況經膜塗覆。
| 組分 | wt.% 範圍 | wt.% | 功能 |
| 藥物載量(DL) | 10-40、較佳11-21 | 16.67 | API |
| 3:1重量比之米爾維仙及HPMC-AS-MG之經噴霧乾燥非晶形固體分散體 | 13.3-53.3、較佳14.67-28.00 | 22.22 | SDP |
| 矽化微晶纖維素(SMCC 90) | 21-71、較佳31-61、最佳38-48 | 43.07 | 黏合劑 |
| 乳糖單水合物 | 25.0-33.0 | 28.71 | 填充劑 |
| SMCC 90與乳糖單水合物之重量比 | 66/33至100/0 | 60/40 | |
| 交聯羧甲纖維素鈉 | 3.0-7.0 | 5.0 | 崩解劑 |
| 硬脂酸鎂 | 0-3、較佳0.5-2.0、最佳0.5-1.5 | 1.0 | 潤滑劑 |
| 總重量百分數 | 100 | 100 |
已發現藥物載量影響粉末摻合物之流動性及直接壓縮錠劑之脆度(例如小於1%)。基於固體醫藥組合物(粉末摻合物或未經塗覆錠劑)之總重量，可行之藥物載量範圍為約10.0 wt. %至約40.0 wt. %。基於固體醫藥組合物(粉末摻合物或未經塗覆錠劑)之總重量，藥物載量之較佳範圍為約11.0 wt. %至約21.0 wt. %。基於固體醫藥組合物(粉末摻合物或未經塗覆錠劑)之總重量，最佳藥物載量係16.67 wt. %。
在一些態樣中，基於固體醫藥組合物(粉末摻合物或未經塗覆錠劑)之總重量，本發明之固體醫藥組合物(粉末摻合物或未經塗覆錠劑)包括約10.0 wt.%至約40.0 wt.%之游離形式米爾維仙，例如約10.0 wt.%、約11.0 wt.%、約12.0 wt.%、約13.0 wt.%、約14.0 wt.%、約15.0 wt.%、約16.0 wt.%、約17.0 wt.%、約18.0 wt.%、約19.0 wt.%、約20.0 wt.%、約21.0 wt.%、約22.0 wt.%、約23.0 wt.%、約24.0 wt.%、約25.0 wt.%、約26.0 wt.%、約27.0 wt.%、約28.0 wt.%、約29.0 wt.%、約30.0 wt.%、約31.0 wt.%、約32.0 wt.%、約33.0 wt.%、約34.0 wt.%、約35.0 wt.%、約36.0 wt.%、約37.0 wt.%、約38.0 wt.%、約39.0 wt.%或約40.0 wt.%之游離形式米爾維仙。
在一些實施例中，基於固體醫藥組合物(粉末摻合物或未經塗覆錠劑)之總重量，本發明之固體醫藥組合物(粉末摻合物或未經塗覆錠劑)包括約15.0 wt.%至約28.0 wt.%之游離形式米爾維仙，例如約15.0 wt.%、約16.0 wt.%、約17.0 wt.%、約18.0 wt.%、約19.0 wt.%、約20.0 wt.%、約21.0 wt.%、約22.0 wt.%、約23.0 wt.%、約24.0 wt.%、約25.0 wt.%、約26.0 wt.%、約27.0 wt.%或約28.0 wt.%之游離形式米爾維仙。
在其他實施例中，基於未經塗覆錠劑之總重量，本發明之固體醫藥組合物(粉末摻合物或未經塗覆錠劑)包括約11.0 wt.%至約21.0 wt.%之游離形式米爾維仙，例如約11.0 wt.%、約12.0 wt.%、約13.0 wt.%、約14.0 wt.%、約15.0 wt.%、約16.0 wt.%、約17.0 wt.%、約18.0 wt.%、約19.0 wt.%、約20.0 wt.%或約21.0 wt.%之游離形式米爾維仙。
在一些實施例中，基於固體醫藥組合物(粉末摻合物或未經塗覆錠劑)之總重量，本發明之固體醫藥組合物(粉末摻合物或未經塗覆錠劑)包括約16.67 wt.%之游離形式米爾維仙。
在一些態樣中，本發明之固體醫藥組合物(粉末摻合物或未經塗覆錠劑)包括約13.3 wt.%至約53.3 wt. % (例如約13.3 wt.%、約14.3 wt.%、約15.3 wt.%、約16.3 wt.%、約17.3 wt.%、約18.3 wt.%、約19.3 wt.%、約20.3 wt.%、約21.3 wt.%、約22.3 wt.%、約23.3 wt.%、約24.3 wt.%、約25.3 wt.%、約26.3 wt.%、約27.3 wt.%、約28.3 wt.%、約29.3 wt.%、約30.3 wt.%、約31.3 wt.%、約32.3 wt.%、約33.3 wt.%、約34.3 wt.%、約35.3 wt.%、約36.3 wt.%、約37.3 wt.%、約38.3 wt.%、約39.3 wt.%、約40.3 wt.%、約41.3 wt.%、約42.3 wt.%、約43.3 wt.%、約44.3 wt.%、約45.3 wt.%、約46.3 wt.%、約47.3 wt.%、約48.3 wt.%、約49.3 wt.%、約50.3 wt.%、約51.3 wt.%、約52.3 wt.%或約53.3 wt.%)之SPD，該SPD基本上由約3:1重量比(游離形式米爾維仙: pH依賴性腸溶聚合物)之游離形式米爾維仙及pH依賴性腸溶聚合物組成；其中wt.%係基於固體醫藥組合物(粉末摻合物或未經塗覆錠劑)之總重量。
在一些實施例中，本發明之固體醫藥組合物(粉末摻合物或未經塗覆錠劑)包括約14.67 wt.%至約28.0 wt. % (例如約14.67 wt.%、約15.0 wt.%、約16.0 wt.%、約17.0 wt.%、約18.0 wt.%、約19.0 wt.%、約20.0 wt.%、約21.0 wt.%、約22.0 wt.%、約23.0 wt.%、約24.0 wt.%、約25.0 wt.%、約26.0 wt.%、約27.0 wt.%或約28.0 wt.%)之SPD，該SPD基本上由約3:1重量比(游離形式米爾維仙: pH依賴性腸溶聚合物)之游離形式米爾維仙及pH依賴性腸溶聚合物組成；其中wt.%係基於固體醫藥組合物(粉末摻合物或未經塗覆錠劑)之總重量。
在一些實施例中，本發明之固體醫藥組合物(粉末摻合物或未經塗覆錠劑)包括約22.22 wt.%之SPD，該SPD基本上由約3:1重量比(游離形式米爾維仙: pH依賴性腸溶聚合物)之游離形式米爾維仙及pH依賴性腸溶聚合物組成；其中wt.%係基於固體醫藥組合物(粉末摻合物或未經塗覆錠劑)之總重量。
在其他實施例中，本發明提供具有如下
表 7中之下列組成之含有25 mg或100 mg游離形式米爾維仙之立即釋放錠劑核心。
表 7. 米爾維仙之 25 mg 及 100 mg 強度之立即釋放錠劑核心 ( 未經塗覆錠劑 )
其中，米爾維仙之25 mg及100 mg強度之立即釋放錠劑核
心進一步視情況經包膜塗覆。
| Component 組分 | 量 | ||
| wt.% | 量/劑量(25 mg) | 量/劑量(100 mg) | |
| 3:1重量比之米爾維仙及HPMC-AS-MG之經噴霧乾燥非晶形固體分散體 | 22.22 | 33.33 | 133.3 |
| 矽化微晶纖維素 | 43.07 | 64.6 | 258.4 |
| 乳糖單水合物 | 28.71 | 43.067 | 172.267 |
| 交聯羧甲纖維素鈉 | 5.0 | 7.5 | 30 |
| 硬脂酸鎂 | 1.0 | 1.5 | 6 |
| 核心錠劑總重量 | 100 | 150 | 600 |
| 錠劑硬度 | 較佳：90 N 平均：60 N - 120 N (Ph. Eur. 2.9.8) | 較佳：180 N平均：140 N - 220 N (Ph. Eur. 2.9.8) | |
| 錠劑脆度 | ＜ 0.5 % | ＜ 0.5 % | |
| 錠劑 崩解時間 ( 秒 ) | 13 | 18 |
已意外發現，3:2 w/w重量比之黏合劑(例如SMCC 90)及乳糖單水合物之混合物具有包含以下各項之期望物理性質：
(i)容許在批量或連續直接壓縮製錠製程期間之大規模運輸之自由流動特徵，
(ii)容許直接壓縮製造製程以產生具有極佳物理穩定性(例如小於0.5%之脆度)之錠劑核心之極佳可壓縮性；
(iii)有限地黏附於錠劑機器壁上之自潤滑性質，及
(iv)保持SDP顆粒之形狀之足夠剛度。
先前技術中未報導該等優勢性質。
藉由篩選賦形劑在直接壓縮製錠方法中之可製造性及其對藥物產品品質之影響來測定用於本文所闡述用於經口投與之固體醫藥組合物中之具體賦形劑及其各別量，如藉由(例如)自由流動特徵、直接壓縮製錠製程中之可壓縮性、與米爾維仙之相容性、2年儲存穩定性(包含米爾維仙之物理、非晶形形式及化學穩定性)、低脆度(例如小於1%)、60 N至220 N範圍內之硬度、小於5分鐘之崩解時間來量測。參見實例1-4。
黏合劑
在一些態樣中，本發明係關於用於經口投與之包括黏合劑之固體醫藥組合物。
在用於經口投與之固體醫藥組合物之一些實施例中，黏合劑選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(SMCC)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、乳糖、澱粉或其組合。
在用於經口投與之固體醫藥組合物之一些實施例中，黏合劑選自微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(SMCC)或其組合。
在用於經口投與之固體醫藥組合物之一些實施例中，黏合劑由微晶纖維素及矽化微晶纖維素組成。
在用於經口投與之固體醫藥組合物之一些實施例中，黏合劑係矽化微晶纖維素(SMCC)。
在一些實施例中，固體醫藥組合物包括約21.0 wt. %至約71.0 wt. %之黏合劑，例如約21.0 wt. %、約22.0 wt. %、約23.0 wt. %、約24.0 wt. %、約25.0 wt. %、約26.0 wt. %、約27.0 wt. %、約28.0 wt. %、約29.0 wt. %、約30.0 wt. %、約31.0 wt. %、約32.0 wt. %、約33.0 wt. %、約34.0 wt. %、約35.0 wt. %、約36.0 wt. %、約37.0 wt. %、約38.0 wt. %、約39.0 wt. %、約40.0 wt. %、約41.0 wt. %、約42.0 wt. %、約43.0 wt. %、約44.0 wt. %、約45.0 wt. %、約46.0 wt. %、約47.0 wt. %、約48.0 wt. %、約49.0 wt. .0%、約51.0 wt. %、約52.0 wt. %、約53.0 wt. %、約54.0 wt. %、約56.0 wt. %、約57.0 wt. %、約58.0 wt. %、約59.0 wt. %、約60.0 wt. %、約61.0 wt. %、約62.0 wt. %、約63.0 wt. %、約64.0 wt. %、約65.0 wt. %、約66.0 wt. %、約67.0 wt. %、約68.0 wt. %、約70.0 wt. %或約71.0 wt. %之黏合劑；其中wt. %係基於固體醫藥組合物之總重量。
在一些實施例中，固體醫藥組合物包括約21.0 wt. %至約71.0 wt. %之矽化微晶纖維素(SMCC)，例如約21.0 wt. %、約22.0 wt. %、約23.0 wt. %、約24.0 wt. %、約25.0 wt. %、約26.0 wt. %、約27.0 wt. %、約28.0 wt. %、約29.0 wt. %、約30.0 wt. %、約31.0 wt. %、約32.0 wt. %、約33.0 wt. %、約34.0 wt. %、約35.0 wt. %、約36.0 wt. %、約37.0 wt. %、約38.0 wt. %、約39.0 wt. %、約40.0 wt. %、約41.0 wt. %、約42.0 wt. %、約43.0 wt. %、約44.0 wt. %、約45.0 wt. %、約46.0 wt. %,、約47.0 wt. %、約48.0 wt. %、約49.0 wt. %、約51.0 wt. %、約52.0 wt. %、約53.0 wt. %、約54.0 wt. %、約56.0 wt. %、約57.0 wt. %、約58.0 wt. %、約59.0 wt. %、約60.0 wt. %、約61.0 wt. %、約62.0 wt. %、約63.0 wt. %、約64.0 wt. %、約65.0 wt. %、約66.0 wt. %、約67.0 wt. %、約68.0 wt. %、約70.0 wt. %或約71.0 wt. %之矽化微晶纖維素(SMCC)；其中wt. %係基於固體醫藥組合物之總重量。
在一些實施例中，固體醫藥組合物包括約31.0 wt. %至約61.0 wt. %之黏合劑，例如約31.0 wt. %、約32.0 wt. %、約33.0 wt. %、約34.0 wt. %、約35.0 wt. %、約36.0 wt. %、約37.0 wt. %、約38.0 wt. %、約39.0 wt. %、約40.0 wt. %、約41.0 wt. %、約42.0 wt. %、約43.0 wt. %、約44.0 wt. %、約45.0 wt. %、約46.0 wt. %、約47.0 wt. %、約48.0 wt. %、約49.0 wt. %、約51.0 wt. %、約52.0 wt. %、約53.0 wt. %、約54.0 wt. %、約56.0 wt. %、約57.0 wt. %、約58.0 wt. %、約59.0 wt. %、約60.0 wt. %、約61.0 wt. %之黏合劑；其中wt. %係基於固體醫藥組合物之總重量。
在一些實施例中，固體醫藥組合物包括約31.0 wt. %至約61.0 wt. %之矽化微晶纖維素(SMCC)，例如約31.0 wt. %、約32.0 wt. %、約33.0 wt. %、約34.0 wt. %、約35.0 wt. %、約36.0 wt. %、約37.0 wt. %、約38.0 wt. %、約39.0 wt. %、約40.0 wt. %、約41.0 wt. %、約42.0 wt. %、約43.0 wt. %、約44.0 wt. %、約45.0 wt. %、約46.0 wt. %、約47.0 wt. %、約48.0 wt. %、約49.0 wt. %、約51.0 wt. %、約52.0 wt. %、約53.0 wt. %、約54.0 wt. %、約56.0 wt. %、約57.0 wt. %、約58.0 wt. %、約59.0 wt. %、約60.0 wt. %、約61.0 wt. %之矽化微晶纖維素(SMCC)；其中wt. %係基於固體醫藥組合物之總重量。
在一些實施例中，固體醫藥組合物包括約38.0 wt. %至約48.0 wt. %之黏合劑，例如約38.0 wt. %、約39.0 wt. %、約40.0 wt. %、約41.0 wt. %、約42.0 wt. %、約43.0 wt. %、約44.0 wt. %、約45.0 wt. %、約46.0 wt. %、約47.0 wt. %、約48.0 wt. %之黏合劑；其中wt. %係基於固體醫藥組合物之總重量。
在一些實施例中，固體醫藥組合物包括約38.0 wt. %至約48.0 wt. %之矽化微晶纖維素(SMCC)，例如約38.0 wt. %、約39.0 wt. %、約40.0 wt. %、約41.0 wt. %、約42.0 wt. %、約43.0 wt. %、約44.0 wt. %、約45.0 wt. %、約46.0 wt. %、約47.0 wt. %、約48.0 wt. %之矽化微晶纖維素(SMCC)；其中wt. %係基於固體醫藥組合物之總重量。
在一些實施例中，固體醫藥組合物包括約25.0 wt. %至約50.0 wt. %之矽化微晶纖維素，例如約25.0 wt. %、約26.0 wt. %、約27.0 wt. %、約28.0 wt. %、約29.0 wt. %、約30.0 wt. %、約31.0 wt. %、約32.0 wt. %、約33.0 wt. %、約34.0 wt. %、約35.0 wt. %、約36.0 wt. %、約37.0 wt. %、約38.0 wt. %、約39.0 wt. %、約40.0 wt. %、約41.0 wt. %、約42.0 wt. %、約43.0 wt. %、約44.0 wt. %、約45.0 wt. %、約46.0 wt. %、約47.0 wt. %、約48.0 wt. %、約49.0 wt. %或約50.0 wt. %之矽化微晶纖維素；其中wt. %係基於固體醫藥組合物之總重量。
在一些實施例中，固體醫藥組合物包括約35.0 wt.%至約50 wt.%之矽化微晶纖維素，例如約35.0 wt. %、約36.0 wt. %、約37.0 wt. %、約38.0 wt. %、約39.0 wt. %、約40.0 wt. %、約41.0 wt. %、約42.0 wt. %、約43.0 wt. %、約44.0 wt. %、約45.0 wt. %、約46.0 wt. %、約47.0 wt. %、約48.0 wt. %、約49.0 wt. %或約50.0 wt. %之矽化微晶纖維素；其中wt. %係基於固體醫藥組合物之總重量。
在一些實施例中，固體醫藥組合物包括約40.0至約45.0 wt. %之矽化微晶纖維素，例如約40.0 wt. %、約41.0 wt. %、約42.0 wt. %、約43.0 wt. %、約44.0 wt. %或約45.0 wt. % (wt/wt)之矽化微晶纖維素；其中wt. %係基於固體醫藥組合物之總重量。
在其他實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，固體醫藥組合物包括約40.0 wt. %至約45.0 wt. %之矽化微晶纖維素。
在一些實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，固體醫藥組合物包括約43.0 wt. %之矽化微晶纖維素。
在一些實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，固體醫藥組合物包括約43.07 wt. %之矽化微晶纖維素。
微晶纖維素係精製木漿。其係白色、自由流動粉末。在化學上，其係惰性物質，在消化期間不會降解且無明顯吸收。在大量下，其提供飲食本體並可導致通便效應。可形成堅硬但溶解快速之錠劑。微晶纖維素與纖維素相同，只是其符合USP標準。在一些實施例中，對於如本文所闡述之固體口服劑量調配物，市售微晶纖維素可包括以商標Avicel PH102® (Dupont Pharma)銷售之MCC。
矽化微晶纖維素用作本文所闡述固體口服劑量調配物之填充劑。其係由以下兩種組分組成之市售、均勻物理混合物：微晶纖維素(98% w/w)及膠狀二氧化矽(2% w/w)。在低放大率下，習用及矽化MCC在其粒度及形狀方面看起來極為相似。然而，在高放大率下，電子顯微鏡揭示矽化MCC及習用MCC之微結構之差異。存在具有不同物理性質之PROSOLV SMCC®之各種不同等級(參見下
表 8)。
表 8. SMCC 等級
| 等級 | 藉由雷射繞射測得之平均粒度 (µm) | 體密度 (g/mL) |
| PROSOLV ®SMCC 50 | 65 | 0.25 - 0.37 |
| PROSOLV ®SMCC 50 LD | 50 | 0.20 - 0.30 |
| PROSOLV® SMCC 90 | 125 | 0.25 - 0.37 |
| PROSOLV SMCC HD 90 | 125 (90-160) | 0.38 - 0.50 |
| PROSOLV SMCC 90 LM | 125 | 0.27 - 0.39 |
在如本文所闡述固體醫藥組合物之一些實施例中，SMCC具有商標PROSOLV SMCC®且係選自如上
表 8所闡述之PROSOLV SMCC® 50、PROSOLV SMCC® 50 LD、PROSOLV SMCC® 90、PROSOLV SMCC® HD 90或PROSOLV SMCC® 90 LM等級之等級。
在如本文所闡述固體醫藥組合物之最佳實施例中，基於固體醫藥調配物之總重量，SMCC以約43.0 wt.%之量呈現。已發現，此量之黏合劑容許產生具有有利性質(例如小於0.5 %之脆度及小於2分鐘之崩解時間，且在諸多情形下崩解時間小於30秒)之直接壓縮錠劑。
填充劑
在一些態樣中，本發明之固體醫藥組合物包括填充劑。
在本發明之固體醫藥組合物之一些實施例中，填充劑選自乳糖、甘露醇或其組合。
在本發明之固體醫藥組合物之一些實施例中，填充劑係乳糖。
在一些實施例中，乳糖係無水乳糖或乳糖單水合物。
在一些實施例中，乳糖係乳糖單水合物。
在一些實施例中，填充劑由乳糖單水合物組成。
在一些實施例中，乳糖單水合物係以商標名稱Supertab 11SD® (DFE Pharma.)銷售。
在如本文所闡述固體醫藥組合物之一些實施例中，填充劑以約25.0 wt %至33.0 wt % (例如約25.0 wt %、約26.0 wt %、約27.0 wt %、約28.0 wt %、約29.0 wt %、約30.0 wt %、約31.0 wt %、約32.0 wt %或約33.0 wt %)重量之量存在於組合物中；其中wt. %係基於固體醫藥組合物之總重量。
在如本文所闡述固體醫藥組合物之一些實施例中，乳糖單水合物以約25.0 wt. %至33.0 wt. % (例如約25.0 wt. %、約26.0 wt. %、約27.0 wt. %、約28.0 wt. %、約29 wt. %、約30 wt. %、約31wt. %、約32 wt. %或約33 wt. %)之量存在於組合物中；其中wt. %係基於固體醫藥組合物之總重量。
在如本文所闡述醫藥組合物之一些實施例中，填充劑以約28.0 wt. %至約30.0 wt. % (例如約28.0 wt. %/約29.0 wt. %或約30.0 wt. %)之量存在於組合物中；其中wt. %係基於固體醫藥組合物之總重量。
在如本文所闡述醫藥組合物之一些實施例中，乳糖單水合物以約28.0 wt. %至約30 wt. % (例如約28.0 wt. %、約29.0 wt. %或約30.0 wt. %)之量存在於組合物中；其中wt. %係基於固體醫藥組合物之總重量。
在如本文所闡述醫藥組合物之一些實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，填充劑以約29.0 wt. %之量存在於組合物中。
在如本文所闡述醫藥組合物之一些實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，乳糖單水合物以約29.0 wt. %之量存在於組合物中。
在如本文所闡述醫藥組合物之一些實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，填充劑以約28.0 wt. %之量存在於組合物中。
在如本文所闡述醫藥組合物之一些實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，乳糖單水合物以約28.0 wt. %之量存在於組合物中。
在如本文所闡述醫藥組合物之一些實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，填充劑以28.71 wt. %之量存在於組合物中。
在如本文所闡述醫藥組合物之一些實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，乳糖單水合物以28.71 wt. %之量存在於組合物中。
黏合劑對填充劑之重量比
已發現，黏合劑對填充劑之重量比對賦予用於經口投與之固體醫藥組合物之某些期望特徵(包含(例如)本發明之直接壓縮錠劑之脆度及黏性性質)係重要的。
在一些實施例中，黏合劑對填充劑之重量比之範圍為約100:0至0:100。
在一些實施例中，黏合劑對填充劑之重量比之範圍為約99:1至0.5:1。
在較佳實施例中，黏合劑對填充劑之重量比之範圍為約3:2至約3:1 (例如約3:2、約3:1.9、約3:1.8、約3:1.7、約3:1.6、約3:1.5、約3:1.4、約3:1.3、約3:1.2、約3:1.1或約3:1)。
在較佳實施例中，矽化微晶纖維素(SMCC)對乳糖單水合物之重量比之範圍為約3:2至約3:1 (例如約3:2、約3:1.9、約3:1.8、約3:1.7、約3:1.6、約3:1.5、約3:1.4、約3:1.3、約3:1.2、約3:1.1或約3:1)。
在另一較佳實施例中，矽化微晶纖維素(SMCC)對乳糖單水合物之重量比為約3:2。
在較佳實施例中，微晶纖維素(MCC)對乳糖單水合物之重量比之範圍為約3:2至約3:1 (例如約3:2、約3:1.9、約3:1.8、約3:1.7、約3:1.6、約3:1.5、約3:1.4、約3:1.3、約3:1.2、約3:1.1或約3:1)。
在另一較佳實施例中，微晶纖維素(MCC)對乳糖單水合物之重量比為約3:2。
已發現，此約3:2至約3:1之黏合劑: 乳糖單水合物之比賦予組合物期望非黏性，使得組合物不黏於製錠機器壁上。此特徵使錠劑藉由連續製造製程產生，從而容許成本有效之商業製造。參見實例2A。
崩解劑
在一些態樣中，本發明之固體醫藥組合物包括崩解劑。
在如本文所闡述固體醫藥組合物之一些實施例中，崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉(交聯羧甲纖維素鈉，CCS)、交聯聚乙烯吡咯啶酮(交聯聚維酮，CPV)或其組合。
在如本文所闡述固體醫藥組合物之較佳實施例中，崩解劑係交聯羧甲纖維素鈉。交聯羧甲纖維素鈉係羧甲基纖維素之交聯聚合物。在較佳實施例中，崩解劑係以商標名稱Ac-di-sol SD-711 (Dupont Pharma, Delaware, US)銷售之交聯羧甲纖維素鈉。
在一些實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，固體醫藥組合物包括至多10.0 wt. %之量之崩解劑，例如至多1.0 wt. %、至多2.0 wt. %、至多3.0 wt. %、至多4.0 wt. %、至多5.0 wt. %、至多6.0 wt. %、至多7.0 wt. %、至多8.0 wt. %、至多9.0 wt. %或至多10.0 wt. %之崩解劑。
在一些實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，固體醫藥組合物包括至多10.0 wt. %之交聯羧甲纖維素鈉，例如至多1.0 wt. %、至多2.0 wt. %、至多3.0 wt. %、至多4.0 wt. %、至多5.0 wt. %、至多6.0 wt. %、至多7.0 wt. %、至多8.0 wt. %、至多9.0 wt. %或至多10.0 wt. %之交聯羧甲纖維素鈉。
在一些實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，固體醫藥組合物包括約2.0 wt. %至約8.0 wt. %之崩解劑，例如約2.0 wt. %、約3.0 wt. %、約4.0 wt. %、約5.0 wt. %、約6.0 wt. %、約7.0 wt. %或約8.0 wt. %之崩解劑。
在一些實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，固體醫藥組合物包括約2.0 wt. %至約8.0 wt. %之交聯羧甲纖維素鈉，例如約2.0 wt. %、約3.0 wt. %、約4.0 wt. %、約5.0 wt. %、約6.0 wt. %、約7.0 wt. %或約8.0 wt. %之交聯羧甲纖維素鈉。
在一些實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，固體醫藥組合物包括約3.0 wt. %至約7.0 wt. %之崩解劑，例如約3.0 wt. %、約4.0 wt. %、約5.0 wt. %、約6.0 wt. %或約7.0 wt. %之崩解劑。
在一些實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，固體醫藥組合物包括約3.0 wt. %至約7.0 wt. %之交聯羧甲纖維素鈉，例如約3.0 wt. %、約4.0 wt. %、約5.0 wt. %、約6.0 wt. %或約7.0 wt. %之交聯羧甲纖維素鈉。
在一些實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，固體醫藥組合物包括約4.0 wt. %至約6.0 wt. %之崩解劑，例如約4.0 wt. %、約5.0 wt. %或約6.0 wt. %之崩解劑。
在一些實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，固體醫藥組合物包括約4.0 wt. %至約6.0 wt. %之交聯羧甲纖維素鈉，例如約4.0 wt. %、約5.0 wt. %或約6.0 wt. %之交聯羧甲纖維素鈉。
在一些實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，固體醫藥組合物包括約5.0 wt. %之崩解劑。
在一些實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，固體醫藥組合物包括約5.0 wt. %之交聯羧甲纖維素鈉。
已發現，此交聯羧甲纖維素鈉之量導致醫藥組合物可形成具有小於0.5 %之脆度、小於2分鐘之崩解時間之直接壓縮錠劑。參見實例2D及3A-C。
潤滑劑
在一些態樣中，本發明之固體醫藥組合物包括潤滑劑。
在本發明之固體醫藥組合物之一些實施例中，潤滑劑選自植物硬脂、硬脂酸鎂、硬脂酸或其組合。
在本發明之固體醫藥組合物之一些實施例中，潤滑劑係硬脂酸鎂。
在本發明之固體醫藥組合物之一些實施例中，潤滑劑係來源於植物之硬脂酸鎂。
在一些實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，本發明之固體醫藥組合物包括至多3.0 wt. %之量之潤滑劑，例如至多1.0 wt. %、至多2.0 wt. %或至多3.0 wt. %之潤滑劑。
在一些實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，本發明之固體醫藥組合物包括至多3.0 wt. %之硬脂酸鎂，例如至多1.0 wt. %、至多2.0 wt. %或至多3.0 wt. %之硬脂酸鎂。
在較佳實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，本發明之固體醫藥組合物包括約0.5 wt. %至約2.0 wt. %之潤滑劑，例如約0.5 wt. %、約0.6 wt. %、約0.7 wt. %、約0.8 wt. %、約0.9 wt. %、約1.0 wt. %、約1.1 wt. %、約1.2 wt. %、約1.3 wt. %、約1.4 wt. %、約1.5 wt. %、約1.6 wt. %、約1.7 wt. %、約1.8 wt. %、約1.9 wt. %或約2.0 wt. %之潤滑劑。
在一較佳實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，本發明之固體醫藥組合物包括約0.5 wt. %至約2.0 wt. %之硬脂酸鎂，例如約0.5 wt. %、約0.6 wt. %、約0.7 wt. %、約0.8 wt. %、約0.9 wt. %、約1.0 wt. %、約1.1 wt. %、約1.2 wt. %、約1.3 wt. %、約1.4 wt. %、約1.5 wt. %、約1.6 wt. %、約1.7 wt. %、約1.8 wt. %、約1.9 wt. %或約2.0 wt. %之硬脂酸鎂。
在一最佳實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，本發明之固體醫藥組合物包括約0.5 wt. %至約1.5 wt. %之潤滑劑，例如約0.5 wt. %、約0.6 wt. %、約0.7 wt. %、約0.8 wt. %、約0.9 wt. %、約1.0 wt. %、約1.1 wt. %、約1.2 wt. %、約1.3 wt. %、約1.4 wt. %或約1.5 wt. %潤滑劑。
在一最佳實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，本發明之固體醫藥組合物包括約0.5 wt. %至約1.5 wt. %之硬脂酸鎂，例如約0.5 wt. %、約0.6 wt. %、約0.7 wt. %、約0.8 wt. %、約0.9 wt. %、約1.0 wt. %、約1.1 wt. %、約1.2 wt. %、約1.3 wt. %、約1.4 wt. %或約1.5 wt. %之硬脂酸鎂。
在一最佳實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，本發明之固體醫藥組合物包括約1.0 wt. %之潤滑劑。
在一最佳實施例中，基於固體醫藥組合物之總重量，本發明之固體醫藥組合物包括約1.0 wt. %之硬脂酸鎂。
包膜醫藥錠劑 包膜
在本發明之一些態樣中，將本發明之固體醫藥組合物直接壓縮成錠劑核心，其中然後對錠劑核心包膜以產生包膜錠劑。
在一些實施例中，包膜包括聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物及滑石。
在其他實施例中，包膜包括聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物。
在一些實施例中，包膜選自由包括以下各項之包膜組成之群：聚乙烯醇(PVA)及20 %聚乙二醇(PEG)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇及聚乙二醇接枝聚合物(以商標名稱Opadry® QX Colorcon銷售之包膜)及不含PEG之聚乙烯醇(例如以商標名稱Opadry® AMB II, Colorcon銷售之包膜)。
在一些實施例中，包膜選自由PVA + PEG (Opadry II 85F220241)、HPMC (Opadry II 32F220042)、PVA (Opadry amb II 88A520052)及PVA/PEG (Opadry QX 321A220057)組成之群。
在此等實施例中，Opadry® QX包膜包括聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇(PEG)聚乙烯醇接枝共聚物及滑石。Opadry® QX等級包膜材料(此塗覆物之實例)具有如下
表 9中之組成。在一些實施例中，包膜不含二氧化鈦。
表 9. 黃色 Opadry® QX 321A220063 之組成
| 組分 |
| 聚乙二醇(PEG)聚乙烯醇接枝共聚物 |
| 滑石 |
| 二氧化鈦 |
| 甘油單辛醯癸酸酯類型I |
| 聚乙烯醇 |
| 氧化鐵黃 |
在本發明之包膜錠劑之一些實施例中，包膜包括以未經塗覆錠劑計重量增加約2.0 %至約4.0 % (例如約2.0 %、約2.1 %、約2.2 %、約2.3 %、約2.4 %、約2.5 %、約2.6 %、約2.7 %、約2.8 %、約2.9 %、約3.0 %、約3.1 %、約3.2 %、約3.3 %、約3.4 %、約3.5 %、約3.6 %、約3.7 %、約3.8 %、約3.9 %或約4.0 %)。
如本文所用以闡述本發明之包膜錠劑中塗覆物之重量，片語「以未經塗覆錠劑計重量增加%」係指塗覆物佔未經塗覆錠劑之重量百分比。此百分比計算為([(經塗覆錠劑之重量)-(未經塗覆錠劑之重量)] ÷ (未經塗覆錠劑之重量))*100。例如，若經塗覆錠劑重154.5 mg且未經塗覆錠劑重150 mg，則「以未經塗覆錠劑計重量增加%」等於[(154.5 mg - 150 mg) ÷ 150 mg]*100 = 3.0%。
在本發明之包膜錠劑之一些實施例中，包膜以未經塗覆錠劑計重量增加約2.5 %至約3.3 % (例如約2.5 %、約2.6 %、約2.7 %、約2.8 %、約2.9 %、約3.0 %、約3.1 %、約3.2 %或約3.3 %)。
在本發明之包膜錠劑之一些實施例中，包膜以未經塗覆錠劑計重量增加約3.0 %。
包膜可藉由熟習此項技術者所已知之任一塗覆方法來施加。
在一些實施例中，本發明係關於具有如下
表 10中之如下組成之25 mg或100 mg強度米爾維仙之立即釋放包膜錠劑。
表 10. 25 mg 及 100 mg 強度之包膜錠劑
| 組分 | 量 | ||
| wt.% | 量/劑量(25 mg) 單位(mg) | 量/劑量(100 mg) 單位(mg) | |
| 3:1重量比之米爾維仙及HPMC-AS-MG之經噴霧乾燥非晶形固體分散體 | 22.22 | 33.33 | 133.3 |
| 矽化微晶纖維素 | 43.07 | 64.6 | 258.4 |
| 乳糖單水合物 | 28.71 | 43.067 | 172.267 |
| 交聯羧甲纖維素鈉 | 5.0 | 7.5 | 30 |
| 硬脂酸鎂 | 1.0 | 1.5 | 6 |
| 核心錠劑總重量 | 100 | 150 | 600 |
| 黃色OpadryQX 321A220063 (mg) | 3.0 | 4.5 | 18.0 |
| 總重量 (mg) | 154.5 | 618 |
在一實施例中，本發明亦提供用於在水性介質中快速分散之錠劑。
在一些實施例中，用於在水性介質中快速分散之錠劑之特徵在於，具有小於1分鐘之崩解時間及60-200 N範圍內之硬度且包括25 mg或100 mg之游離形式米爾維仙。
在一些實施例中，用於在水性介質中快速分散之錠劑之特徵在於，具有小於1分鐘之崩解時間及60-120 N範圍內之硬度且包括25 mg之游離形式米爾維仙。
在一些實施例中，用於在水性介質中快速分散之錠劑之特徵在於，具有小於1分鐘之崩解時間及90 N之硬度且包括25 mg之游離形式米爾維仙。
在一些實施例中，用於在水性介質中快速分散之錠劑之特徵在於，具有小於1分鐘之崩解時間及140-220 N範圍內之硬度且包括100 mg之游離形式米爾維仙。
在一些實施例中，用於在水性介質中快速分散之錠劑之特徵在於，具有小於1分鐘之崩解時間及180 N之硬度且包括100 mg之游離形式米爾維仙。
在一些實施例中，用於在水性介質中快速分散之錠劑具有如上
表 5-7 及 10中所闡述之組成。
在一些實施例中，用於在水性介質中快速分散之錠劑具有如上
表 7中所闡述之組成。在一些實施例中，用於在水性介質中快速分散之錠劑具有如上
表 10中所闡述之組成。
在一些實施例中，本發明提供非晶形固體分散體(ASD)在水性介質中之分散體，該水性介質選自水、去離子水、鹽水、磷酸鹽緩衝液或果汁(例如蘋果醬、蔓越莓汁、橙汁、蔬菜汁)。在一些實施例中，ASD之水性分散體可經由供給管(例如NG管)或匙向不能吞嚥藥物之患者投與。
在一些態樣中，本發明係關於藉由包括本發明之固體醫藥組合物之直接壓縮之製程形成之醫藥錠劑。
在一些實施例中，本發明係關於藉由包括本發明之固體醫藥組合物之直接壓縮之製程形成之醫藥錠劑，其中該製程進一步包括用包膜塗覆物藉由直接壓縮製程形成之錠劑核心。
在一些實施例中，包膜包括聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物及滑石；(例如以Colorcon銷售之Opadry® QX等級)。
在其他實施例中，包膜包括聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物。
在一些實施例中，本發明係關於包括以下各項之醫藥錠劑：
a. 包括以下各項之核心：
i. 基本上由游離形式米爾維仙及pH依賴性腸溶聚合物組成之經噴霧乾燥非晶形固體分散體(SDP)；
ii. 選自微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(SMCC)或其組合之黏合劑；
iii. 乳糖單水合物；
iv. 崩解劑；
v. 潤滑劑；及
b. 覆蓋核心之包膜；
其中米爾維仙以核心總重量計約10.0 wt. %至約40.0 wt. %之範圍之量存在；且
其中黏合劑及乳糖單水合物重量比(黏合劑:乳糖單水合物)以約3:2至約3:1之範圍存在於核心中。
在該等實施例中，錠劑核心係本發明之醫藥組合物，且經噴霧乾燥非晶形固體分散體(SDP)、選自微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(SMCC)或其組合之黏合劑、乳糖單水合物、崩解劑及潤滑劑係以上針對本發明之醫藥組合物所揭示之彼等。
在一些實施例中，本發明之醫藥錠劑包括約25 mg之游離形式米爾維仙。
在其他實施例中，本發明之醫藥錠劑包括約100 mg之游離形式米爾維仙。
在一些實施例中，本發明之醫藥錠劑具有小於0.5%之脆度。
在一些實施例中，本發明之醫藥錠劑具有小於2分鐘之崩解時間。
在一些實施例中，本發明之醫藥錠劑具有小於20分鐘之崩解時間。
在一些實施例中，本發明之醫藥錠劑具有小於20秒之崩解時間。
在一些實施例中，本發明之核心錠劑係藉由本發明之固體醫藥組合物之直接壓縮形成。
因此，在一些實施例中，本發明之錠劑核心具有與以上針對醫藥粉末摻合物所陳述之相同重量百分比量之米爾維仙、矽化微晶纖維素、乳糖單水合物、崩解劑及潤滑劑。
在一些實施例中，本發明之錠劑包括約25 mg之游離形式米爾維仙。
在一些實施例中，本發明之錠劑包括約100 mg之游離形式米爾維仙。
在一些態樣中，本發明之錠劑具有約50 N至約140 N、約60 N至約120 N之硬度。在一些態樣中，本發明之錠劑具有約50 N至約140 N範圍內之硬度。在一些態樣中，本發明之錠劑具有約60 N至約120 N (例如約60 N、約65 N、約70 N、約75 N、約80 N、約85 N、約90 N、約95 N、約100 N、約105 N、約110 N、約115 N或約120 N)範圍內之硬度。
在其他態樣中，本發明之錠劑具有約140 N至約220 N或約100 N至約260 N之硬度。在一些態樣中，本發明之錠劑具有約100 N至約260 N範圍內之硬度。在較佳實施例中，本發明之錠劑具有約140 N至約220 N (例如約140 N、約145 N、約150 N、約155 N、約160 N、約165 N、約170 N、約175 N、約180 N、約185 N、約190 N、約195 N、約200 N、約205 N、約210 N、約215 N、約220 N)範圍內之硬度。
在其他態樣中，本發明之錠劑具有小於1% (例如小於0.9%、小於0.8%、小於0.7%、小於0.6%、小於0.5%、小於0.4%、小於0.3%、小於0.2%或小於0.1%)之脆度。
在一些態樣中，本發明之錠劑具有5分鐘或更短(例如5分鐘或更短、4.5分鐘或更短、4.0分鐘或更短、3.5分鐘或更短、3.0分鐘或更短、2.5分鐘或更短、2.0分鐘或更短、2.0分鐘或更短、1.5分鐘或更短、1.0分鐘或更短或0.5分鐘或更短)之崩解時間。
在一些態樣中，本發明之錠劑具有特定性能特徵。
藥劑及用途
在一些態樣中，本發明係關於向有需要之患者投與米爾維仙之方法，該等方法包括向患者經口投與本發明之醫藥組合物。
在一些態樣中，本發明係關於向有需要之患者投與米爾維仙之方法，該等方法包括向患者經口投與本發明之錠劑。
在一些態樣中，本發明係關於向有需要之患者投與米爾維仙之方法，該等方法包括將本發明之錠劑分散於水性介質中且然後經由供給管向患者投與所得分散體。
在一些態樣中，本發明係關於向有需要之患者投與米爾維仙之方法，該等方法包括將本發明之錠劑分散於水性介質中，向分散體中添加蘋果醬並混合，且然後向患者經口投與所得混合物。
在一些實施例中，水性介質係水。
在一些實施例中，水性介質包括果汁或蔬菜汁，例如蘋果汁、橙汁或蔓越莓汁。
在一些態樣中，本發明係關於用於治療及/或預防有需要之患者之血栓栓塞性病症之方法，該等方法包括向患者投與本發明之錠劑。
在其他態樣中，本發明係關於用於治療及/或預防有需要之患者之血栓栓塞性病症之方法，該等方法包括將本發明之錠劑分散於水性介質中且然後經由供給管向患者投與所得分散體。
在其他態樣中，本發明係關於用於治療及/或預防有需要之患者之血栓栓塞性病症之方法，該等方法包括將本發明之錠劑分散於水性介質中，向分散體中添加蘋果醬並混合，且然後向患者經口投與所得混合物。
在一些實施例中，血栓栓塞性病症係不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症候群、心房顫動、心肌梗塞、腦血管腦缺血發作、短暫性腦缺血發作、中風、動脈粥樣硬化、周邊閉塞性動脈疾病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞或因其中將血液暴露於人造表面而促使血栓形成之醫療植入物、裝置或程序引起之血栓形成。
實例
本發明之特徵涉及用於製造粒度適於直接壓縮製錠製程之經噴霧乾燥SDP顆粒(例如經噴霧乾燥SDP具有30 μm至60 μm之中值粒度分佈D
50)及其包膜直接壓縮錠劑之基於溶劑之改良噴霧乾燥製程。藉由以下非限制性實例進一步例示與揭示本發明。
縮寫 API ：活性醫藥成分
ASD ：非晶形固體分散體
DCM ：二氯甲烷
DC 錠劑 ：直接壓縮錠劑
RC 錠劑 ：輥壓錠劑
FFC ：流動函數係數
LOD ：乾燥損失
HPMC-AS MG ：以商標AQOAT® AS-MG (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (Niigata, Japan))銷售之乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。
Macrogol ：聚乙二醇
MeOH：甲醇
PXRD ：粉末X射線繞射
SDP ：經噴霧乾燥非晶形固體分散體
rBA ：相對生物利用度
rh ：相對濕度
UHPLC ：超高效液相層析
UV ：紫外線
分析方法 1. 粒度表徵。
可藉由Malvern光散射(一種雷射散射技術)來測定平均粒度。在以下實例中，使用Malvern粒度分析儀量測米爾維仙/HPMC-AS-MG 3:1 (w/w)之經噴霧乾燥ASD之粒度。量測完成後，清空並清潔試樣池，用懸浮介質再填充，且重複採樣程序，總共量測三次。
2. 體及振實密度量測。
藉由以0.1 g之精確度稱取指定試樣量(50 g)來測定體密度。將試樣倒入250 mL量筒中，且在仔細整平粉末床表面後，讀取體積。然後，將體密度計算為試樣重量除以所讀取粉末床體積。
藉由獲取仍在250 mL量筒中之體密度試樣、將其放置並固定於振盪器上來量測振實密度。然後，將振盪器設定為500次振盪運動並啟動。在500次振盪運動之後，停止振盪並讀取粉末床體積。然後，將振實密度計算為試樣重量除以所讀取粉末床體積。
3. 錠劑脆度量測。
脆度係錠劑變為粉末、片段或碎片之傾向。
根據USP ＜1216＞中所闡述指南來測定核心錠劑之脆度。在對應於6.5 g之整個錠劑試樣上量測脆度。在測試前對錠劑進行仔細除塵。將錠劑準確稱取並放置於滾筒中，且旋轉100次。將錠劑自滾筒取出，並在去除任一灰塵後準確稱取。試樣之最大平均重量損失不超過1.0%認為係可接受的。若存在明顯破裂、裂開或破碎之錠劑，則測試將失敗。
4. 錠劑硬度量測。
錠劑硬度(或壓碎強度)係當放置於錠劑邊緣時壓碎其所需之載荷。參照USP ＜1217＞錠劑斷裂力(Tablet Breaking Force)。
使用徑向硬度測試儀(Kraemer通用測試系統UTS4.1)來測定錠劑厚度、硬度及直徑。
5. XRPD 方法。
使用單色Cu-Kα 1輻射、位置敏感檢測器、設定為45 kV及40 mA之產生器，在PANalytical XPertPRO或Empyrean繞射儀上記錄粉末x射線繞射(PXRD)數據。在轉變或反射模式下收集試樣。掃描範圍在3°與50°θ之間，使用0.1°或0.2°步長且最小60秒/步。
6. 崩解時間方法。
崩解時間係在給定組條件下錠劑破碎成顆粒所需之時間。
使用Eur. Ph.中所闡述設備(PTZ-E Pharma Test, Hainburg, Germany)來測定(
n=6)崩解時間。使用盤在37℃下在蒸餾水中實施測試。
7. 粉末流動性測試。
粉末流動性可使用若干方法及設備類型來量測。一種常用於醫藥粉末之方法係「剪切測試」，其量測粉末自無流動至流動之轉變行為。測試可如下所闡述(參見https://www.freemantech.co.uk/powder-testing/ft4-powder-rheometer-powder-flow-tester/shear-testing)：
在極低速度下，施加剪切(或水平)力至粉末上層，同時防止相鄰下層移動(或反之亦然)。力繼續增加，但在剪切平面上不發生相對運動，直至剪切力足夠高以克服粉末之剪切強度，此時粉末床「屈服」且上層粉末緊貼下層。
在典型剪切單元測試序列中，將在不同法向應力值下實施若干剪切測試。所產生數據代表剪切應力及法向應力之間的關係，可繪製其來定義粉末之屈服軌跡。
可將若干數學模型應用於此數據，但重要的係考慮到如此做可擴大或減少趨勢。將莫爾應力圓(Mohr stress circle)擬合至屈服軌跡可鑑別最大主應力(σ 1)及無約束屈服強度(σ c)，且前者與後者之比量化流動函數FF。流動函數係通常用於對流動性進行評級之參數，其中值低於4表示流動性較差且值高於10表示流動性良好。
實例 1. 米爾維仙於 HPMC-AS-MG 中之非晶形固體分散體之製備
對於以下實例1b-1g中所闡述之所有噴霧乾燥製程，首先在中等規模之噴霧乾燥器上實施噴霧乾燥製程之最佳化，其中在真空乾燥爐中實施後乾燥。隨後，將其轉移至商業規模之噴霧乾燥器中，其中使用動態後乾燥器實施後乾燥。已發現，在中等規模及商業規模之噴霧乾燥器中之含有750 mg米爾維仙及250 mg HPMC-AS-MG之ASD之製造產生具有相似物理性質(亦即，大粒度、高體/振實密度及極佳流動性質)之粉末。以中等及商業規模製造之所製造粉末在噴霧乾燥後展現相似物理性質(稱為濕法經噴霧乾燥粉末)。然而，在以商業規模乾燥之後，與以中等規模製造之粉末相比，體/振實密度驚人地增加，此乃因使用動態乾燥代替盤式乾燥且利用由非晶形固體分散體之高量米爾維仙引起之經噴霧乾燥粉末之脆性。
實例 1a. 米爾維仙在各種有機溶劑中之溶解度
製備用於直接壓縮之經噴霧乾燥粉末之主要挑戰係獲得具有適宜流動性、大粒度及高密度之經噴霧乾燥粉末。此處關鍵係在給定有機溶劑混合物中獲得儘可能最高溶解固體濃度。較佳地，溶劑混合物亦具有低沸點以便於快速蒸發且保持低乾燥溫度(在關於低玻璃轉變溫度之問題之情形下)及大液滴/顆粒之短乾燥時間。經溶解固體含量及配方應產生足夠高黏度以產生大液滴，同時仍可抽吸。用於噴霧乾燥之液滴中之高溶解固體含量通常將產生更高密度顆粒且亦提供改造顆粒以達成更佳下游可製造性之可能性。
用於米爾維仙之先前噴霧乾燥溶劑混合物係WO2020212629中所揭示之丙酮/水混合物，較佳者係在20℃下具有36 mg/mL米爾維仙溶解度且在50℃下為70 mg/mL (所產生用於噴霧乾燥之固體含量分別為5 wt.%及8 wt.%)之90:10 w/w比之丙酮/水。雖然加熱進料溶液係一種可行生產解決方案，但其設置較為複雜且存在溶解固體沉墜(在冷點之情形下)及設備安全之風險。研究各種溶劑系統(參見下
表 11)，其中主要關注含有DCM之溶劑系統，此乃因其具有低沸點及極佳溶解性質。
表 11. 米爾維仙在不同溶劑系統中之溶出度性質
| 溶劑 | 溫度 | 溶液中之溶解度mg/mL | 溶解度說明 |
| 100% DCM | 20 | 29 | 難溶 |
| 100% DCM | 40 | 51 | 可溶 |
| 100% MeOH | 20 | 4.2 | 微溶 |
| 100% MeOH | 40 | 6.6 | 微溶 |
| 30/70 DCM/MeOH | 20 | 16 | 難溶 |
| 30/70 DCM/MeOH | 40 | 26 | 難溶 |
| 40/60 DCM/MeOH | 20 | 29 | 難溶 |
| 40/60 DCM/MeOH | 40 | 44 | 可溶 |
| 50/50 DCM/MeOH | 20 | 58 | 可溶 |
| 50/50 DCM/MeOH | 40 | 77 | 可溶 |
| 60/40 DCM/MeOH | 20 | 120 | 易溶 |
| 60/40 DCM/MeOH | 40 | ＞ 200 | 易溶 |
| 70/30 DCM/MeOH | 20 | ＞ 200 | 易溶 |
| 70/30 DCM/MeOH | 40 | ＞200 | 易溶 |
| 80/20 DCM/MeOH | 20 | ＞ 200 | 易溶 |
| 80/20 DCM/MeOH | 40 | ＞ 200 | 易溶 |
| 90/10 DCM/MeOH | 20 | ＞ 200 | 易溶 |
| 90/10 DCM/MeOH | 40 | ＞ 200 | 易溶 |
表中之結果展示，當在20℃下使用大於200 mg/mL之DCM/MeOH系統時，獲得高度增加之溶解度，且從而消除加熱溶液以增加溶解度之需要。基於此等數據測得，70/30 w/w% DCM/MeOH及80/20 w/w%係有前景之溶劑混合物，且在20℃下針對形式A及P1.丙酮溶劑化物對80/20 w/w/w% DCM/MeOH實施更準確之溶解度測定，結果展示於下
表 12中。
表 12. P1. 丙酮在不同溶劑系統中之溶解度
| 溶劑 | 米爾維仙形式 | 溶液中之24小時溶解度，mg/mL | 溶液中之2週溶解度，mg/mL |
| 70/30 DCM/MeOH | 形式A | 221 | 204 |
| 80/20 DCM/MeOH | 形式A | 272 | 255 |
| 100% MeOH | P1.丙酮溶劑化物 | 4.6 | 4.8 |
| 60/40 DCM/MeOH | P1.丙酮溶劑化物 | 102 | 99 |
| 70/30 DCM/MeOH | P1.丙酮溶劑化物 | - | 160 |
| 80/20 DCM/MeOH | P1.丙酮溶劑化物 | 226 | 227 |
| 90/10 DCM/MeOH | P1.丙酮溶劑化物 | 222 | 225 |
| 95/5 DCM/MeOH | P1.丙酮溶劑化物 | 163 | 162 |
| 100% DCM | P1.丙酮溶劑化物 | 33 | 33 |
結果展示，米爾維仙形式A及P1.丙酮米爾維仙形式之溶解度達到＞ 220 mg/mL。出於物理穩定性及可製造性原因，P1.丙酮係米爾維仙之較佳結晶形式。基於以上結論，選擇80/20 w/w % DCM/MeOH溶劑系統來進行研發，此乃因與90/10 w/w%丙酮/水溶劑系統相比，其溶解度高度增加。
實例 1b. 使用 70/30 w/w % DCM/MeOH 製備之 SDP
在初始測試中，在含有70/30 w/w% DCM/MeOH之溶劑混合物中用3.75 wt.% HPMC-AS MG對約11.25 wt. %之米爾維仙形式A實施噴霧乾燥。米爾維仙形式A立即開始溶解以得到透明黃色溶液。在21℃下攪拌10分鐘後，將約3.75 wt. %之HPMC-AS MG (AQOAT® AS-MG, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (Niigata, Japan))添加至米爾維仙溶液中。繼續攪拌5分鐘以得到米爾維仙及HPMC-AS-MG之微渾濁淡黃色溶液。此渾濁淡黃色溶液之黏度在20℃時為21 mPa.s。使用Buchi B-290噴霧乾燥器對渾濁淡黃色溶液進行噴霧乾燥，該噴霧乾燥器具有約35 Kg/hr乾燥氣體流速容量且配備有2流體噴嘴，並使用以下參數：霧化氣體流速設定為25 mm (301 L/hr)；進料速率為7.7 g/min；入口/出口溫度為70/43℃，冷凝器溫度為-20℃，噴嘴孔徑為0.7 mm且噴嘴帽徑為1.4 mm。噴霧乾燥製程持續11 min以得到15.30 g之濕法ASD (98 %產率)。然後將濕法ASD在真空烘箱
(Heraeus ，模型 VT6130 M)中在40℃、氮氣流及大約250毫巴之真空下經受乾燥24小時以得到14.40 g (92%產率)之期望SDP產物。SDP產物係具有99.5%之分析值及100.0 %之HPLC純度之白色粉末。PXRD繞射圖案展示無結晶峰之暈圖案，此指示該產物係非晶形的。
實例 1c. 使用 70/30 w/w % DCM/MeOH 製備之 SDP
在70/30 w/w% DCM/MeOH之溶劑混合物中製備含有約12.3 wt. %之米爾維仙P1.丙酮(等效於約11.25 wt. %之游離形式米爾維仙)及3.75 wt.% HPMC-AS MG之溶液。米爾維仙P1.丙酮立即開始溶解，但溶液保持微渾濁。在室溫(即21℃)下攪拌10分鐘後，將約250 mg (3.75 wt. %)之HPMC-AS MG (AQOAT® AS-MG, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (Niigata, Japan))添加至米爾維仙溶液中。繼續攪拌5分鐘以得到米爾維仙及HPMC-AS-MG之渾濁淡黃色溶液。此渾濁淡黃色溶液之黏度在20℃時為17 mPa.s。使用Buchi B-290噴霧乾燥器對渾濁淡黃色溶液進行噴霧乾燥，該噴霧乾燥器具有約35 Kg/hr乾燥氣體流速容量且配備有2流體噴嘴，並使用以下參數：霧化氣體流速設定為25 mm (301 L/hr)；進料速率為7.8 g/min；入口/出口溫度為67/46℃，冷凝器溫度為-20℃，噴嘴孔徑為0.7 mm且噴嘴帽徑為1.4 mm。噴霧乾燥製程持續11 min以得到12.08 g之濕法ASD (93 %產率)。然後將濕ASD在真空烘箱
(Heraeus ，模型 VT6130 M)中在40℃、氮氣流及大約250毫巴之真空下經受乾燥24小時以得到11.33 g (87%產率)之期望SDP產物。SDP產物HPLC測定係具有101.4%分析值及99.8 %純度之白色粉末。PXRD繞射圖案展示無結晶峰之暈圖案，此指示該產物係非晶形的。
由於當米爾維仙(P1.丙酮)溶解於70/30 w/w % DCM/MeOH中時具有渾濁外觀，因此藉由在磁力攪拌器之攪拌下向19.83 g DCM及8.5 g MeOH (DCM/MeOH 70/30 w/w %)之混合物中添加3.75 g之米爾維仙(P1.丙酮)來實施溶解度測試。在20小時內之不同時間點對溶液之外觀進行評估。將溶液混合大約20小時，但其仍保持渾濁，從而得出米爾維仙未完全溶解之結論。然而，結晶物質並不存在，此表明未溶解物質之量是小量的。
如下表中所呈現，將來自實例1b及1c之SDP儲存在不同儲存條件下以評估其物理及化學穩定性。SEM分析皆顯示，對於兩種SDP及在所有儲存條件下，球形及「內爆」球形顆粒係為非晶形固態。對於實例1a之SDP，此亦藉由同步XRD分析證實，其中發現無痕量結晶藥物物質。PXRD分析展示，在所有測試儲存條件下兩種ASD皆係非晶形(參見下
表 13)。兩種ASD之調幅式DSC分析展示在144-147℃範圍內之取決於時間之穩定玻璃轉變溫度(Tg)。
實例 1d. 使用 80/20 w/w % DCM/MeOH 製備之 SDP
| 表 13 ： ASD 實例 1b 及實例 1c 之分析值及純度 | ||||||
| 儲存條件 | 時間 | 實例1b | 實例1c | |||
| 米爾維仙之分析值(%) | 米爾維仙之分析值(%) | RRT0.61 (%) | RRT 0.83 (%) | |||
| 25℃/60% RH | 初始 | 99.5 | 101.4 | 0.06 | 0.05 | |
| 50℃/75% RH | 1個月 | 98.0 | 97.2 | 0.05 | ＜0.05 | |
| 60℃/75% RH | 1個月 | 100.0 | 96.9 | 0.06 | ＜0.05 | |
| 70℃/10% RH | 14天 | 99.9 | 95.9 | 0.05 | ＜0.05 | |
| 1個月 | 100.7 | 98.3 | 0.05 | 0.05 | ||
| 70℃/75% RH | 14天 | 99.6 | 95.0 | 0.05 | ＜0.05 | |
| 1個月 | 99.6 | 95.9 | 0.06 | ＜0.05 |
在80/20 w/w% DCM/MeOH之溶劑混合物中製備含有約12.3 wt. %之米爾維仙P1.丙酮(等效於約11.25 wt. %之游離形式米爾維仙)及約3.75 wt.%之HPMC-AS MG (AQOAT® AS-MG, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (Niigata, Japan))之溶液。P1.丙酮及HPMC-AS MG立即溶解以得到淺黃色透明溶液。然後，在室溫(即21℃)下，使用Buchi B-290噴霧乾燥器對透明溶液進行噴霧乾燥，該噴霧乾燥器具有約35 Kg/hr乾燥氣體流速容量，且設定以下參數：霧化氣體流速為25 mm (301 L/hr)；進料速率為7.7 g/min；入口/出口溫度為64/45℃，冷凝器溫度為-20℃，噴嘴孔徑為0.7 mm且噴嘴帽徑為1.4 mm。噴霧乾燥製程持續11 min以得到9.9 g (76 %產率)之濕法ASD。將濕法SDP在真空烘箱
(Heraeus ，模型 VT6130 M)中在40℃、氮氣流及大約250毫巴之真空下經受乾燥24小時以得到9.3 g (72%產率)之期望乾法SDP。
SDP產品係具有97.7%之分析值及99.9 %之HPLC純度之白色粉末。PXRD繞射圖案展示無結晶峰之暈圖案，此指示該產物係非晶形的。
評估所得經噴霧乾燥SDP之可製造性並測試分析值及雜質、殘留溶劑及固態。分析值係97.7 %且純度係99.9 %。噴霧乾燥後之殘留溶劑含量係：甲醇＜ 50 ppm、丙酮278 ppm及二氯甲烷118 ppm。所有含量皆遠低於藉由ICH Q3C指南所指定之所需溶劑含量。總體而言，結果顯示調配物具有良好可製造性。固態NMR分析展示粉末為非晶形且具有約145°之玻璃轉變溫度。
實例 1e. 使用 80/20 w/w % DCM/MeOH 製備之 SDP
製備在含有80/20 w/w% DCM/MeOH之溶劑混合物中含有約12.3 wt. %之米爾維仙P1.丙酮(等效於約11.25 wt. %之游離形式米爾維仙)及約3.75 wt. %之HPMC-AS MG (AQOAT® AS-MG, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. ( Niigata, Japan))之溶液。米爾維仙P1.丙酮及HPMC-AS MG立即溶解以得到淺黃色透明溶液。在室溫(即21℃)下，使用Buchi B-290噴霧乾燥器對透明溶液進行噴霧乾燥，該噴霧乾燥器具有約35 Kg/hr乾燥氣體流速容量，且設定以下參數：霧化氣體流速為25 mm (301 L/hr)；進料速率為7.5 g/min；入口/出口溫度為65/43℃，冷凝器溫度為-20℃，噴嘴孔徑為0.7 mm且噴嘴帽徑為1.4 mm。噴霧乾燥製程持續11 min以得到10.4 g (82%產率)之濕法ASD。將濕法SDP在真空烘箱
(Heraeus ，模型 VT6130 M)中在40℃、氮氣流及大約200毫巴之真空下經受乾燥24小時以得到9.6 g (76%產率)之期望乾法SDP。
SDP產物係具有96.7%之分析值及99.9 %之HPLC純度之白色粉末。PXRD繞射圖案展示無結晶峰之暈圖案，此指示該產物係非晶形的。
評估所得經噴霧乾燥SDP之可製造性並測試分析值及雜質、殘留溶劑及固態。分析值係96.7 %且純度係99.9 %。噴霧乾燥後之殘留溶劑含量係：甲醇＜ 50 ppm、丙酮310 ppm及二氯甲烷117 ppm。所有含量皆遠低於藉由ICH Q3C指南所指定之所需溶劑含量。總體而言，結果顯示調配物具有良好可製造性。固態NMR分析展示粉末為非晶形且mDSC分析展示約144℃之玻璃轉變溫度。
實例 1f. 使用 80/20 w/w % DCM/MeOH 製備之 SDP
製備在含有80/20 w/w% DCM/MeOH之溶劑混合物中含有約12.3 wt. %之米爾維仙P1.丙酮(等效於約11.25 wt. %之游離形式米爾維仙)及約3.75 wt. %之HPMC-AS MG (AQOAT® AS-MG, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. ( Niigata, Japan))之溶液。米爾維仙P1.丙酮及HPMC-AS MG立即溶解以得到淺黃色透明溶液。在21℃下，使用Buchi B-290噴霧乾燥器對透明溶液進行噴霧乾燥，該噴霧乾燥器具有約35 Kg/hr乾燥氣體流速容量，且設定以下參數：霧化氣體流速為25 mm (301 L/hr)；進料速率為7.7 g/min；入口/出口溫度為67/44℃，冷凝器溫度為-19℃，噴嘴孔徑為0.7 mm且噴嘴帽徑為1.4 mm。噴霧乾燥製程持續11 min以得到11.5 g (89 %產率)之濕法ASD。將濕法SDP在真空烘箱
(Heraeus ，模型 VT6130 M)中在40℃、氮氣流及大約200毫巴之真空下經受乾燥24小時以得到10.7 g (83%產率)之期望乾法SDP。
SDP產物係具有98.8%之分析值及99.9 %之HPLC純度之白色粉末。PXRD繞射圖案展示無結晶峰之暈圖案，此指示該產物係非晶形的。
評估所得經噴霧乾燥SDP之可製造性並測試分析值及雜質、殘留溶劑及固態。分析值係98.8 %且純度係99.9 %。噴霧乾燥後之殘留溶劑含量係：甲醇＜ 50 ppm、丙酮225 ppm及二氯甲烷＜52 ppm。所有含量皆遠低於藉由ICH Q3C指南所指定之所需溶劑含量。總體而言，結果顯示調配物具有良好可製造性。固態NMR分析展示粉末為非晶形且mDSC分析展示約144℃之玻璃轉變溫度。PXRD繞射圖案展示無結晶峰之暈圖案，此指示該產物係非晶形的(圖9)。
基於米爾維仙在包括如實例1c中之DCM/MeOH 70/30 w/w %之溶劑系統及以上實例1d-1f之透明進料溶液中之不完全溶解度(20小時後之剩餘濁度)及自米爾維仙P1.丙酮形式製造之經噴霧乾燥粉末相對於實例1b中米爾維仙結晶形式A形式之可比穩定性，將DCM/MeOH之體積比自70/30增加至80/20 w/w %且使用結晶米爾維仙丙酮溶劑化形式P1.丙酮代替米爾維仙之結晶形式A。
基於以上實驗，選擇係3/1米爾維仙/HPMC-AS MG調配物之經噴霧乾燥ASDP來製造錠劑，每g該調配物含有約750 mg游離形式米爾維仙(等效於游離形式米爾維仙之819.67 mg結晶P1.丙酮溶劑化形式(丙酮溶劑化形式，等效於750 mg游離形式米爾維仙))/約250 mg HPMC-AS MG。圖1之流程圖圖解說明完整噴霧乾燥製程。
實例 1g. 噴霧乾燥製程之放大
將約12.3 wt. %之米爾維仙P1.丙酮(等效於約11.25 wt.%之游離形式米爾維仙)及約3.75 wt. %之HPMC-AS MG (AQOAT
®AS-MG, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (Niigata, Japan))與含有80/20 w/w% DCM/MeOH之溶劑混合物混合。米爾維仙P1.丙酮及HPMC-AS MG立即溶解以得到400 kg之淺黃色透明溶液。在21℃下，使用GEA PSD-3噴霧乾燥器對透明溶液進行噴霧乾燥，該噴霧乾燥器使用以下參數設置：乾燥氣體流速為750 Kg/hr，霧化壓力為28巴，進料速率為約75 kg/h；入口/出口溫度為約98/45℃，冷凝器溫度為約-10℃。噴霧乾燥製程持續約1.5小時且得到12.4 kg之濕法SDP。將濕法SDP在真空烘箱(Pink，模型VSD-650-650-140-7)中在40℃、氮氣流及大約200毫巴之真空下經受乾燥22小時。
所產生粉末具有跨度為約1.7之約49 µm之D
V,50之中值粒度分佈及0.20/0.28 g/cm
3之體/振實密度。
實例 1h. 實例 1c 中所 製備之 SDP 之溶解度
在此噴霧乾燥製程期間，結晶丙酮溶劑化物(P1.丙酮)形式在其溶解於80/20 w/w% DCM/MeOH溶劑混合物中時轉化為非晶形游離形式，隨後將所有溶劑蒸發至低於ICH Q3C含量。米爾維仙P1.丙酮結晶形式係用於製造SDP之較佳起始材料而非游離形式米爾維仙，此乃因其具有優異形態及可靠結晶製程。
已發現，非晶形形式(SDP)之水性溶解度比結晶米爾維仙P1.丙酮更高，如
表 14中所展示。藥物物質之非晶形形式(基於非晶形固體分散體之經噴霧乾燥粉末)在基於人體生理學之水性介質中之溶出速率亦顯著快於藥物物質之結晶游離形式。
SD* =標准偏差
實例 2. 藉由直接壓縮方法製造之包膜錠劑 實例 2A. 黏合劑對填充劑之重量比之最佳化
| 表 14 ： 結晶米爾維仙丙酮溶劑化物及米爾維仙 SDP 在不同介質中之溶解度 | |||||
| 介質 | 重複 | 溶解度：在37℃下每mL溶解之µg結晶米爾維仙丙酮溶劑化物(P1.丙酮) (µg/mL) | 溶解度：在37℃下每mL溶解之µg非晶形米爾維仙SDP (µg/mL) | ||
| 1天 | 3天 | 1天 | 3天 | ||
| 0.1 M HCl | 1 | 3.36 | 3.59 | 9.62 | 7.81 |
| 2 | 3.47 | 3.30 | 9.60 | 8.65 | |
| 3 | 3.46 | 3.58 | 9.25 | 8.19 | |
| 平均值 | 3.43 | 3.49 | 9.49 | 8.22 | |
| SD* | 0.06 | 0.16 | 0.21 | 0.42 | |
| 0.05 M乙酸鈉緩衝液pH 4.5 | 1 | 1.81 | 1.85 | 6.37 | 5.02 |
| 2 | 1.69 | 1.95 | 5.66 | 4.38 | |
| 3 | 1.57 | 1.85 | 5.41 | 4.15 | |
| 平均值 | 1.69 | 1.88 | 5.81 | 4.51 | |
| SD* | 0.12 | 0.06 | 0.50 | 0.45 | |
| 0.05 M磷酸鈉緩衝液pH 6.8 | 1 | 1.53 | 1.56 | 31.14 | 4.76 |
| 2 | 1.29 | 1.62 | 28.67 | 4.93 | |
| 3 | 1.48 | 1.62 | 34.07 | 5.89 | |
| 平均值 | 1.43 | 1.60 | 31.29 | 5.19 | |
| SD* | 0.13 | 0.03 | 2.70 | 0.61 |
首先，出於可製造性、可壓縮性及流動性性質而將微晶纖維素(MCC)及乳糖選為賦形劑。在此首次篩選研究中測試不同的MCC/乳糖比。
對於
Ex.1 、 Ex.2 、 Ex.3及
Ex.4，使用25 mg游離形式米爾維仙之劑量及33 wt. %之固體非晶形分散體顆粒。參見
表 15。選擇佔粉末摻合物總重量之5 wt.%之交聯羧甲纖維素鈉作為崩解劑以容許錠劑之快速崩解(例如小於2分鐘)。考慮到連續製造(CM)要求(例如以高產量供給低密度材料之能力)，選擇佔粉末摻合物總重量之1wt.%之硬脂酸鎂作為潤滑劑。
Ex.1 、 Ex.2 、 Ex.3及
Ex.4之組成提供於下表19中。使用Turbula摻和器摻和Ex.1、Ex.2、Ex.3及Ex.4之粉末摻合物之成分，且在配備有沖頭組AC27/4 (6 mm圓形)之Courtoy Excentre單衝壓機(KC01)上以300 kg (2.9 kN)壓縮力對
Ex.1及
Ex.4、550 kg (5.4 kN)對
Ex. 2且400 kg (3.9 kN)對
Ex. 3進行壓縮
。基於粉末摻合物特徵(視覺觀察)及錠劑特徵(重量(可變性)、硬度、崩解時間)評估可製造性(黏性及錠劑穩定性)。錠劑性質及粉末摻合物可製造性之製程中控制(IPC)結果總結於下表15中。
*微晶纖維素：MCC PH102®
**乳糖單水合物** Supertab 11SD®
| 表 15 ： 經直接壓縮之未經塗覆錠劑 | ||||
| 成分 | Ex.1 | Ex.2 | Ex.3 | Ex.4 |
| 單位(mg) | 單位(mg) | 單位(mg) | 單位(mg) | |
| SDP (Ex.1f) | 33.333 | 33.333 | 33.333 | 33.333 |
| 微晶纖維素 * | 46.167 | 14.500 | 30.334 | 36.400 |
| 乳糖單水合物 ** | 14.500 | 46.167 | 30.333 | 24.267 |
| 交聯羧甲纖維素鈉 | 5.000 | 5.000 | 5.000 | 5.000 |
| 硬脂酸鎂 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.000 |
| 微晶纖維素 / 乳糖單水合物比 (w/w%) | 75/25 | 25/75 | 50/50 | 60/40 |
| 摻合物總重量 | 100.000 | 100.000 | 100.000 | 100.000 |
| 物理性質 | ||||
| 平均崩解時間 ( 秒， n=6) | 29.0 | 110 | 96 | 48 |
| 厚度(mm) 平均值(RSD%) | 3.17 (1.64%) (n=9) | 3.87 (0.79%) (n=3) | 3.01 (0.60%)) (n=22) | 3.10 (0.62%) (n=17) |
| 平均硬度 (N) ， RSD% | 76 (n=1) | 79 ± 7 (n=6) | 87 (n=1) | 87 ± 11 (n=5) |
| 粉末摻合物黏性 | 摻合物黏附於玻璃壁上 | 不黏附於玻璃壁上 | 不黏附於玻璃壁上 | 不黏附於玻璃壁上 |
| 製錠製程穩健性 | 穩健 | 不穩健， -填充期間需要手動調整 | 不穩健， -填充期間需要手動調整 | 穩健 |
| 錠劑平均重量 (mg) | 101.0 ± 2.1 (n=10) | 100.7 ± 1.1 (n=9) | 102.2 ± 1.7 (n=22) | 101.7 ± 1.5 (n=17) |
根據上表15中之結果，
Ex.4之粉末摻合物顯示極佳可製造性(例如未觀察到黏附於壁上)且所得錠劑展現極佳穩定性(例如錠劑重量及完整性之低變化)。因此，選擇
Ex.4 之錠劑組合物中黏合劑(微晶纖維素)對乳糖單水合物(填料)之3:2 (60/40 w/w %)之重量比用於進一步研究。此外，5.0 wt.%之交聯羧甲纖維素鈉及1 wt. %之硬脂酸鎂視為適於獲得期望品質之錠劑。
實例 2B. 黏合劑之最佳化
進一步最佳化
Ex.4之組合物中MCC PH102 (黏合劑)與乳糖單水合物(填充劑)之重量比為60/40之黏合劑(參見上
表 15)。將
Ex.4中之微晶纖維素PH102代替為如
Ex.5 、 Ex.6 及 Ex.7中所例示之矽化微晶纖維素SMCC 90及SMCC HD90
。
Ex.4 、 Ex.5及
Ex.6使用25 mg游離形式米爾維仙/100 mg錠劑重量(33 wt. %之經噴霧乾燥SDP加載量)之劑量。參見表16。
Ex.7使用25 mg游離形式米爾維仙/150 mg錠劑重量(22 wt. %之經噴霧乾燥SDP加載量)之劑量。交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂各別用作崩解劑及潤滑劑。
Ex.4 、 Ex.5 、 Ex.6及
Ex.7之組合物提供於下
表 16中。使用Turbula摻和器摻和
Ex.4 、 Ex.5及
Ex.6之組合物之成分(100 mg總錠劑重量)，且在配備有沖頭組AC27/4 (6 mm圓形)之Courtoy Excentre單衝壓機上以300 kg (2.9 kN)壓縮力進行壓縮。摻和
Ex.7之組合物之成分(150 mg總錠劑重量)，且在配備有沖頭組AC27/7 (7 mm圓形)之Courtoy Excentre單衝壓機(KC01)上以350 kg (3.4 kN)壓縮力進行壓縮。基於摻合物特徵(視覺觀察)及錠劑特徵(重量(可變性)、硬度、崩解時間)評估可製造性。製程中控制(IPC)結果展示於下
表 16中。
對於總錠劑重量為100 mg之Ex.4、Ex.5及Ex.6，僅Ex.4展示可接受之摻合物性質，此乃因針對Ex.5及Ex.6觀察到摻合物黏附於壁上。Ex.7之總重量為150 mg之粉末摻合物展示不黏附於壁上。此外，與所得Ex.4之100mg錠劑(48秒)相比，Ex.7之150mg錠劑展現更快崩解(13秒)。
鑒於表16中所陳述之
Ex.4 、 Ex.5 、 Ex.6及
Ex.7之結果，選擇產生150 mg錠劑(22 wt. % SDP載量)之Ex.7之組合物(
Ex.7，以3:2 (60/40)之比含有SMCC 90/乳糖單水合物)以達成增加之錠劑穩健性並作為進一步最佳化之嚮導組合物。另外，選擇SMCC 90等級(作為黏合劑)及SMCC 90對乳糖單水合物之3:2 (60/40)重量比用於如本文所闡述之米爾維仙之固體醫藥組合物。
*微晶纖維素：MCC PH102®
**乳糖單水合物** Supertab 11SD®
實例 2C. 乳糖等級之最佳化
| 表 16 ： 經直接壓縮之未經塗覆錠劑 | ||||
| 成分 | Ex.4 | Ex.5 | Ex.6 | Ex.7 |
| 單位(mg) | 單位(mg) | 單位(mg) | 單位(mg) | |
| SDP (Ex.1f) | 33.333 | 33.333 | 33.333 | 33.333 |
| 微晶纖維素 * | 36.400 | - | - | - |
| 矽化微晶纖維素 (SMCC 90) | - | 36.4 | - | 64.6 |
| 矽化微晶纖維素 (SMCC HD 90) | - | - | 36.4 | - |
| 乳糖單水合物 ** | 24.267 | 24.267 | 24.267 | 43.067 |
| 交聯羧甲纖維素鈉 | 5.000 | 5.000 | 5.000 | 7.500 |
| 硬脂酸鎂 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 1.500 |
| 黏合劑 / 乳糖單水合物比 (w/w%) | 60/40 | 60/40 | 60/40 | 60/40 |
| 摻合物總重量 (mg) | 100.000 | 100.000 | 100.000 | 150.000 |
| 物理性質 | ||||
| 平均崩解時間 ( 秒 ) | 48 (n=6) | 43 (n=6) | 111 (n=6) | 13 (n=5) |
| 厚度(mm) 平均值(RSD%) | 3.10 (0.62%) (n=17) | 3.11 (0.36%) (n=16) | 3.01 (3.92%) (n=15) | 3.37 (1.02%) (n=13) |
| 平均硬度 (N) ， RSD% | 87 ± 11.38 (n=5) | 106 ± 13.71 (n=5) | 111 ± 33.87 (n=8) | 72 ± 5.82 (n=7) |
| 粉末摻合物黏性 | 不黏附於玻璃壁上 | 摻合物黏附於玻璃壁上 | 摻合物黏附於玻璃壁上 | 不黏附於玻璃壁上 |
| 製錠製程穩健性 | 穩健 | 穩健 | 穩健 | 穩健 |
| 錠劑平均重量 (mg) | 101.7 ± 1.5 (n=17) | 100.9 ± 1.8 (n=22) | 102.8 ± 1.8 (n=23) | 148.05 ± 1.7 (n=13) |
自先前經驗，已知使用乳糖單水合物(乳糖Supertab)可在基於生理學之溶出度測試(PBDT)期間產生問題。已觀察到乳糖Supertab在PBDT溶出浴中捕獲固體藥物產品之情形。為評估乳糖等級之此可能效應，製備含有乳糖Tablettose之新調配物Ex.8。
Ex.7及
Ex.8之組合物提供於下
表 17 中，其中使用不同等級之乳糖。
*乳糖單水合物Tablettose®*：藉由MEGGLE GmbH & Co. KG, Germany製造之Tablettose® 80或Tablettose® 100。Ex.8中使用Tablettose® 80。
| 表 17. 經直接壓縮之未經塗覆錠劑 | ||
| 成分 | Ex.7 | Ex.8 |
| 單位(mg) | 單位(mg) | |
| SDP (Ex.1f) | 33.333 | 33.333 |
| 矽化微晶纖維素 (SMCC 90) | 64.6 | 64.6 |
| 乳糖單水合物 Supertab 11SD® | 43.067 | - |
| 乳糖單水合物 Tablettose®* | - | 43.067 |
| 交聯羧甲纖維素鈉 | 7.500 | 7.500 |
| 硬脂酸鎂 | 1.500 | 1.500 |
| 黏合劑 / 乳糖單水合物比 (w/w%) | 60/40 | 60/40 |
| 摻合物總重量 (mg) | 150.000 | 150.000 |
| 粉末摻合物物理性質 | ||
| LOD (%) | 2.89 | 2.94 |
| 靜止角 (°) | 50.17 | 51.09 |
| 體密度 (g/mL) | 0.47 | 0.39 |
| 振實密度 (g/mL) | 0.56 | 0.48 |
| 豪斯納指數 | 1.21 | 1.23 |
| 卡爾 指數 ( Carr’s Index) | 17.14 | 18.54 |
| FFC ( 環剪切 ) | 10.28 | 10.84 |
評估
Ex.7及
Ex.8之PBDT及摻和性質。
Ex.7及
Ex.8具有相似PBDT特徵，此暗示乳糖等級對PBDT溶出特徵無顯著影響。參見
圖 2。
然而，與
Ex.7之彼等相比，Ex.8之摻合物性質較差(參見
表 17及
圖 3-4)
。 Ex.8之體及振實密度低於
Ex.7，此可導致當使用連續製造模式進行製錠時存在潛在不利可製造性，此乃因密度太低而不能由進料器以高通量進料。考慮到
Ex.7之相似PBDT特徵及更有利摻合物性質，選擇乳糖等級Supertab 11SD來用於如本文所闡述米爾維仙之固體醫藥組合物。
實例 2D. 崩解劑之最佳化
為研究崩解劑之不同類型，將使用交聯羧甲纖維素鈉之先導調配物(
Ex.7)與各別含有L-羥丙基纖維素(L-HPC)及交聯聚維酮作為崩解劑之
Ex.9及
Ex.10進行比較。
Ex.7 、 Ex.9及
Ex.10之組合物以及粉末摻和及壓縮設備及參數提供於下
表 18中。
根據下
表 18中所提供之組成，製備三種不同粉末摻合物，每種使用不同崩解劑(Ex.7用交聯羧甲纖維素鈉，
Ex.9用L-HPC且Ex.10用交聯聚維酮)。基於先前對上表15-17中所陳述之調配物之篩選研究，選擇SMCC 90作為黏合劑且使用乳糖單水合物Supertab 11SD作為填充劑(重量比為3:2 (60/40)之SMCC 90/乳糖單水合物Supertab® 11SD)，並施加25mg游離形式米爾維仙/150mg總錠劑重量之劑量(產生22%之SDP載量)。
基於摻合物特徵(視覺觀察)及錠劑特徵(重量(可變性)、硬度、崩解時間) (下
表 18)評估可製造性。根據劑量強度比較
Ex.7 、 Ex.9及
Ex.10之溶出特徵(
圖 5及
圖 6)。
乳糖單水合物** Supertab 11SD®
| 表 18 ： 經直接壓縮之未經塗覆錠劑 | |||
| 成分 | Ex.7 | Ex.9 | Ex.10 |
| 單位(mg) | 單位(mg) | 單位(mg) | |
| SDP (Ex.1f) | 33.333 | 33.333 | 33.333 |
| 矽化微晶纖維素 (SMCC 90) | 64.6 | 64.6 | 64.6 |
| 乳糖單水合物 * | 43.067 | 43.067 | 43.067 |
| 交聯羧甲纖維素鈉 | 7.500 | - | - |
| 羥丙基纖維素 (L-HPC) | - | 7.5 | - |
| 交聯聚維酮 | - | - | 7.5 |
| 硬脂酸鎂 | 1.500 | 1.000 | 1.000 |
| 黏合劑 / 乳糖單水合物比 (w/w%) | 60/40 | 60/40 | 60/40 |
| 摻合物總重量 (mg) | 150.000 | 150.000 | 150.000 |
| 摻和及壓縮設備及 操作 參數 | |||
| 摻和器 | Turbula摻和器 | Turbula摻和器 | Turbula摻和器 |
| 壓力 | Courtoy Excentre單衝壓機(KC01) | Killian Styl’One單衝壓製錠機(KC22) | Killian Styl’One單衝壓製錠機(KC22) |
| 衝壓 | 沖頭組AC27/7 (7 mm圓形) | 沖頭組P137 (7 mm圓形) | 沖頭組P137 (7 mm圓形) |
| 壓縮力 | 350 kg (3.4 kN) | 4 kN | 4 kN |
| 物理性質 | |||
| 平均崩解時間 ( 秒 ) | 13 (n=5) | 20 (n=2) | 10 (n=3) |
| 厚度 (mm) 平均值 (RSD%) | 3.37 (1.02%) (n=13) | 4.08 (0.26%) (n=8) | 4.09 (0.90%) (n=8) |
| 平均硬度 (N) ， RSD% | 72 ± 5.82 (n=7) | 94 ± 2.80 (n=8) | 98 ± 4.18 (n=8) |
| 製錠製程穩健性 | 穩健/不黏附於玻璃壁上 | 穩健，與實例7相似 | 穩健 |
| 錠劑平均重量 (mg) | 148.05 ± 1.7 (n=13) | 155 ± 0.7 (n=8) | 152 ± 1.8 (n=8) |
對於
Ex.9(含有L-HPC)，與
Ex.7(含有交聯羧甲纖維素鈉)相比，觀察到微高崩解時間結果及較慢溶出特徵。對於
Ex.10(含有交聯聚維酮)，與Ex.7 (含有交聯羧甲纖維素鈉)相比，觀察到相似溶出特徵、摻合物及錠劑性質。基於上
表 18中之該等結果，使用交聯羧甲纖維素鈉作為崩解劑。
自先前篩選研究中可得出結論，
Ex.7可選作游離形式米爾維仙25 mg錠劑之先導組合物。用於放大製造之組成展示於
表 19中。
實例 3. 25 mg 及 100 mg 米爾維仙之包膜錠劑之放大直接壓縮製造製程 實例 3A
| 表 19 ： 游離形式米爾維仙 25 mg 錠劑之前導組合物之定量組成 | ||
| 成分 | 單位(mg) | % w/w |
| SDP (Ex.1f) | 33.333 | 22.222 |
| SMCC 90 | 64.600 | 43.067 |
| 乳糖單水合物(Supertab 11SD) | 43.067 | 28.711 |
| 交聯羧甲纖維素鈉 | 7.500 | 5.000 |
| 硬脂酸鎂 | 1.500 | 1.000 |
| 總量 | 150.000 |
圖 7給出米爾維仙25 mg口服錠劑核心及100 mg口服錠劑核心之製造製程流程圖。
圖 8給出米爾維仙25 mg口服包膜錠劑及100 mg口服包膜錠劑之製造製程流程圖。因此，圖7及圖8共同陳述米爾維仙錠劑之製造製程。
在此研究中，評估前導組合物之劑量比例(參照
表 19)。根據
表 19中所呈現之組成製備一種摻合物(22% SDP負載)。然後將此摻合物用於製備4種劑量比例錠劑組合物，其劑量各別為25、50、75及100 mg游離形式米爾維仙/150、300、450及600 mg總錠劑重量。經測試組合物之概述展示於
表 20中。
| 表 20 ： 組合物篩選中所使用之組合物概述 | |||
| 實例編號 | 強度(mg) | 錠劑核心重量(mg) | 沖頭組(mm) |
| Ex.7 | 25 | 150 | 7 |
| Ex.11 | 50 | 300 | 9 |
| Ex.12 | 75 | 450 | 10 |
| Ex.13 | 100 | 600 | 11 |
自相同摻合物(上表19)，使用
表 21中所呈現之製造設備及壓縮力製備四種組合物。
| 表 21 ： 摻和及壓縮設備及參數 | |||
| 實例編號 | 壓力 | 衝壓 | 壓縮力 |
| Ex.7(25 mg) | Courtoy Excentre單衝壓機(KC01) | 沖頭組AC27/7 (7 mm圓形) | 470 kg (4.6 kN) |
| Ex.11(50 mg) | Courtoy Excentre單衝壓機(KC01) | 沖頭組AC27/13 (9 mm圓形) | 400 kg (3.9 kN) |
| Ex.12(75 mg) | Courtoy Excentre單衝壓機(KC01) | 沖頭組AC27/17 (10 mm圓形) | 500 kg (4.9 kN) |
| Ex.13(100 mg) | Courtoy Excentre單衝壓機(KC01) | 沖頭組AC27/19 (11 mm圓形) | 550 kg (5.4 kN) |
基於摻合物特徵(黏附/靜態趨勢、流動、隔離趨勢)及錠劑特徵(重量(可變性)、硬度、崩解時間)評估可製造性。摻合物IPC結果及錠劑IPC結果展示於
表 22及
表 23中。圖4展示摻合物粒度分佈。
| 表 22 ： SDP 粉末摻合物製程中控制 (IPC) 結果 | |
| 參數 | IPC結果 |
| LOD | 2.89% |
| 靜止角 | 50.17° |
| 體密度 | 0.47 g/mL |
| 振實密度 | 0.56 g/mL |
| 豪斯納指數 | 1.21 |
| 卡爾指數 | 17.14 |
| FFC (環剪切) | 10.28 |
| 表 23 ： 錠劑核心製程中控制 (IPC) 結果 | ||||
| 參數 | Ex. 7 | Ex. 14 | Ex. 15 | Ex. 16 |
| 崩解時間(秒，n=1) 平均值(RSD%) | 18 | 9 | 13 | 14 |
| 硬度(N, n=10) 平均值(RSD%) | 111 (2.77%) | 92 (6.60%) | 105 (3.08%) | 112 (4.71%) |
| 厚度(mm, n=10) 平均值(RSD%) | 3.21 (0.21%) | 4.77 (0.31%) | 5.71 (0.52%) | 6.37 (0.11%) |
| 重量(mg, n=10) 平均值(RSD%) | 152.7 (0.81%) | 301.4 (0.29%) | 452.6 (0.22%) | 597.1 (0.18%) |
| 製錠製程穩健性 | Ok | Ok | Ok | Ok |
基於摻合物及錠劑IPC結果，可得出結論，游離形式米爾維仙25 mg錠劑之先導組合物之組成(參照上表19)適於製造劑量比例錠劑。
在此實驗中，將圓形沖頭用於所有錠劑強度。對於100 mg錠劑，此產生11 mm圓形錠劑，其對於患者依從性而言並非較佳(老年人群中之吞嚥問題)。因此，對100 mg劑量錠劑進行橢圓形錠劑形狀之評估。
在配備有沖頭組AC27/67 (16.6 mm × 8 mm橢圓形)之Excentre單衝壓製錠機上以650 kg (6.4 kN)壓縮力對該等錠劑進行壓縮。基於摻合物特徵(視覺評估)及錠劑特徵(重量(可變性)、硬度、崩解時間)評估可製造性。IPC結果展示於
表 24中。
| 表 24 ： 游離形式米爾維仙 100 mg 錠劑之錠劑 IPC 結果 | |
| 參數 | 100 mg錠劑 |
| 崩解時間(sec, n=x) | NT |
| 硬度(N, n=x) | 158 (4.35%) |
| 厚度(mm, n=x) | 6.21 (0.33%) |
| 重量(mg, n=x) | 595.9 (0.31%) |
| 製錠製程穩健性 | Ok |
| NT =未測試 |
基於該等結果，100 mg游離形式米爾維仙錠劑配方可視為適於自圓形變為橢圓形。
與針對游離形式米爾維仙25 mg錠劑所做相同，針對游離形式米爾維仙100 mg錠劑配方重複篩選崩解劑。此亦使得選擇交聯羧甲纖維素鈉作為崩解劑，從熱導致選擇與25 mg錠劑具有相同摻合物組成之游離形式米爾維仙100 mg錠劑作為先導組合物。兩種先導組合物共同呈現於下
表 25中。
實例 3B. 藉由直接壓縮實施之包膜錠劑之放大製造製程
| 表 25 ： 游離形式米爾維仙 25 mg 及 100 mg 先導組合物之組成 | |||
| Ex.11 | Ex.12 | wt. % | |
| 單位劑量強度 | 25 mg | 100 mg | |
| 單位(mg) | 單位(mg) | ||
| SDP (Ex.1f) | 33.333 | 133.333 | 22.222 |
| SMCC 90 | 64.600 | 258.400 | 43.067 |
| 乳糖單水合物(Supertab 11SD) | 43.067 | 172.267 | 28.711 |
| 交聯羧甲纖維素鈉 | 7.500 | 30.000 | 5.000 |
| 硬脂酸鎂 | 1.500 | 6.000 | 1.000 |
| 總重量 | 150.000 | 600.000 |
表 25及圖7給出米爾維仙25 mg口服錠劑核心(
Ex.11)及100 mg口服錠劑核心(
Ex.12)之製造製程流程圖。
表 26及圖8給出米爾維仙25 mg口服包膜錠劑(
Ex.17)及100 mg口服包膜錠劑(
Ex.18)之製造製程流程圖。
使用實例3B中所闡述之優化製程之各種連續製造運行已展示針對流動、CU、硬度及重量之穩健連續製造製程(參見備份幻燈片)。在整個研發活動中獲得穩健含量均勻性：25 mg及100mg之11次CM運行之RSD為0.8% - 2.2%。在整個研發活動中，兩種強度皆獲得穩健重量：25 mg及100mg之11次CM運行之RSD為0.5% - 2%。無論噴霧乾燥規模、噴霧乾燥條件及CM條件(混合及潤滑速度及線通量)如何，穩健錠劑硬度皆在IPC限值內。
實例 3C. 藉由輥壓製備之每劑量 100 mg 米爾維仙之包膜錠劑
| 表 26. 25 mg 及 100 mg 強度之米爾維仙包膜錠劑 | |||
| 組分 | 量 | ||
| wt.% | 量/劑量(25 mg, Ex.17) | 量/劑量(100 mg, Ex.18) | |
| SDP (Ex.1f) | 22.22 | 33.33 | 133.3 |
| 矽化微晶纖維素 | 43.07 | 64.6 | 258.4 |
| 乳糖單水合物 | 28.71 | 43.067 | 172.267 |
| 交聯羧甲纖維素鈉 | 5.0 | 7.5 | 30 |
| 硬脂酸鎂 | 1.0 | 1.5 | 6 |
| 核心錠劑總重量 | 100 | 150 | 600 |
| 黃色 OpadryQX 321A220063 | 3.0 | 4.5 | 18.0 |
| 154.5 | 618 |
根據以上實例1e製備之SDP用於藉由乾法粒化及輥壓方法製備每劑量100 mg米爾維仙之包膜錠劑(RC錠劑，
Ex.19)。下
表 27給出RC錠劑
Ex.19之組成。
實例 4. Ex.17 及 Ex.18 之溶出度測試及穩定性研究
| 表 27. 藉由輥壓製備之每劑量 100 mg 米爾維仙之包膜錠劑 | |
| 組分 | Ex.19(100 mg劑量) 單位(mg) |
| 顆粒內 | |
| SDP (Ex.1f) | 133.3 |
| 微晶纖維素 | 206.267 |
| 交聯羧甲纖維素鈉 | 20.0 |
| 硬脂酸鎂 | 4.0 |
| 顆粒內總量 | 485 |
| 顆粒外 | |
| 矽化微晶纖維素(SMCC) | 142.267 |
| 乳糖單水合物 | 71.133 |
| 交聯羧甲纖維素鈉 | 20.0 |
| 硬脂酸鎂 | 3.0 |
| MCC + SMMC對乳糖單水合物之重量比 | 4.9:1 |
| 總量 | 600 |
穩定性測試及結果。在25℃/60% RH及30℃/75% RH下，在具有2克二氧化矽之高密度聚乙烯(HDPE)瓶中對藥物產品Ex.17及Ex.18實施所有氣候區之儲存穩定性。觀察到外觀無變化。藉由HPLC分析未觀察到降解雜質。藉由XPRD未指示藥物產品中形成結晶API。25 mg及100 mg強度之米爾維仙之包膜錠劑在25℃/60% RH及30℃/75% RH下穩定長達至少24個月。
在使用槳設備(USP類型2)之常規溶出度測試中，穩態展示並無在藥物產品中形成結晶API之指示。另外，固態NMR展示藥物產品在HDPE瓶中存儲22個月時並無形成結晶API之指示。
溶出度測試及結果
使用槳設備(USP類型2, Ph.Eur., JP.)以75 rpm之轉速在37.0℃下在900 mL溶出介質中實施溶出度測試。在測試開始後5、10、15、20、30、45、60、90及120分鐘取出試樣且藉由UHPLC在220 nm UV下分析米爾維仙。在調配物研發期間，使用具有0.2 % (w/v)月桂基硫酸鈉(SLS)溶液之0.05 M乙酸鹽緩衝液(pH 4.5)作為溶出介質。SLS (表面活性劑)在溶出介質中之作用係潤濕助劑以促進米爾維仙自錠劑中完全溶出，而非增加米爾維仙之溶解度。兩種測試之溶出度數據包含於本發明中，且除非另有說明，否則所報告結果為六個錠劑之平均值。
使用如上所闡述之標準USP方法對
Ex.17及
Ex.18之25 mg及100 mg錠劑實施溶出度測試，並概述於下
表 28中。結果亦圖解說明於
圖 10中。
表 28. Ex.17 及 Ex.18 之溶出特徵
實例 5. Ex.17 及 Ex.18 與比較 Ex.1 及比較 Ex.2 在健康參與者中之生物利用度研究及結果
| 時間 (min) | Ex.17 (25 mg) 溶解 % | Ex.18 (100 mg) 溶解 % |
| 5 | 45 | 54 |
| 10 | 66 | 73 |
| 15 | 77 | 82 |
| 20 | 84 | 87 |
| 30 | 92 | 93 |
| 45 | 95 | 96 |
| 60 | 95 | 97 |
| 90 | 96 | 98 |
| 120 | 96 | 98 |
第一1期試驗係開放標記、隨機、交叉研究以評估單劑量(第1部分、第3部分及第4部分)或多劑量(第2部分)後之相對口服生物利用度、藥代動力學及食物效應。此第一1期研究之第1部分係評估在禁食及進食條件下以包膜DC錠劑
Ex.18及包膜RC錠劑
Ex.19投與
之單劑量200 mg米爾維仙與可比SDP口服膠囊
比較 Ex.1比較之相對生物利用度及食物效應。此第一1期研究之第2部分係表徵作為Ex.18及比較Ex.1或比較Ex.2 (SDP口服膠囊)以25 mg或200 mg投與之米爾維仙連續5天之多次每日兩次投與劑量之藥代動力學(PK)。比較Ex.1及比較Ex.2膠囊調配物(
參見下表 29)闡述於WO 2020210629中，其中膠囊包括黏合劑(MCC)對填充劑(無水乳糖)之重量比為1:1之MCC及無水乳糖DC。
如臨床研究方案中所指定，在藥物投與後，在預定時間點抽取血樣。使用有效分析方法(液相層析串聯質譜法)量測試樣濃度。使用Phoenix
TMWinNonlin
®(8.1版，Pharsight, A Certara
™Company, L.P., Princeton, NJ, USA)軟體，藉由非房室方法自時間-濃度曲線中得到個別個體藥代動力學參數(例如C
max、AUC
last及AUC
∞)。
*根據WO 2020210629中所闡述之組合物及方法製備之SDP
| 表 29. 比較 Ex.1 及比較 Ex.2 之 SDP 膠囊調配物組成 | ||
| 組分 | 比較 Ex.1(100 mg劑量) | 比較 Ex. 2(25 mg劑量) |
| 顆粒內 | ||
| 75%化合物(I):HPMCAS*之SDP | 133.3 | 33.33 |
| 微晶纖維素(MCC) | 167.7 | 41.925 |
| 無水乳糖DC | 167.7 | 41.925 |
| MCC對無水乳糖之重量比 | 1:1 | 1:1 |
| 交聯羧甲纖維素鈉 | 12.5 | 3.125 |
| 膠狀二氧化矽 | 2.50 | 0.625 |
| 硬脂酸鎂 | 1.25 | 0.3125 |
| 顆粒內總量 | 485 | 121 |
| 顆粒外 | ||
| 交聯羧甲纖維素鈉 | 12.5 | 3.125 |
| 硬脂酸鎂 | 2.5 | 0.625 |
| 總量 | 500 | 125 |
第1部分及第2部分之治療方案總結於下
表 30中。
*DC ：直接壓縮
**RC ：輥壓
| 表 30. 第 1 部分及第 2 部分所使用之治療方案 | |||
| 治療 | 調配物 | 劑量 | 食物 |
| A ( 第 1A 部分 ) | 100 mg包膜DC*口服錠劑(Ex.18) | 200 mg (2 × 100 mg) | 禁食 |
| B ( 第 1A 部分 ) | 100 mg包膜RC**口服錠劑(Ex.19) | 200 mg (2 × 100 mg) | 禁食 |
| C ( 第 1A 部分 ) | 100 mg SDP口服膠囊(比較Ex.1) | 200 mg (2 × 100 mg) | 禁食 |
| D ( 第 1B 部分 ) | 100 mg包膜DC*口服錠劑(Ex.18) | 200 mg (2 × 100 mg) | 進食 |
| E ( 第 1B 部分 ) | 100 mg包膜RC**口服錠劑(Ex.19) | 200 mg (2 × 100 mg) | 進食 |
| F ( 第 1B 部分 ) | 100 mg SDP口服膠囊(比較Ex.1) | 200 mg (2 × 100 mg) | 進食 |
| G ( 第 2A 部分 ) | 100 mg包膜DC*口服錠劑(Ex.18) | 200 mg (2 × 100 mg) | BID持續5天 |
| H ( 第 2A 部分 ) | 100 mg SDP口服膠囊(比較Ex.1) | 200 mg (2 × 100 mg) | BID持續5天 |
| I ( 第 2B 部分 ) | 25 mg包膜DC*口服錠劑(Ex.17) | 25 mg (1 × 25 mg) | BID持續5天 |
| J ( 第 2B 部分 ) | 25 mg SDP經口膠囊(比較Ex.2) | 25 mg (1 × 25 mg) | BID持續5天 |
第1部分研究結果總結於表31-32以及圖11A-B及圖12A-B中。
在單劑量投與方案之第1部分中，在200 mg劑量下，與比較Ex.1 (SDP膠囊)相比，
Ex.18(DC錠劑)展示約9.0 %至約11 %且
Ex.19(RC錠劑)展示約15 %至約20 %之較低生物利用度。在200 mg劑量下，Ex.18 (DC錠劑)展示約20-40%之較高進食暴露，相比之下，
Ex.19(RC錠劑)展示約60-80 %之較高進食暴露。在200 mg劑量下，Ex.18 (DC錠劑)展示與約42%之較高進食暴露[AUC
inf]，相比之下，
Ex.19(RC錠劑)展示約76 %之較高進食暴露[AUC
inf]。
Ex.18(DC錠劑)具有較低食物效應。為達成更佳患者依從性，米爾維仙較佳在有或無食物之情形下投與。具有較小食物效應之藥物調配物提供較佳患者依從性。圖12A及圖12B中之結果證實，因較小食物效應，DC錠劑
Ex.18之性能優於RC錠劑
Ex.19。
表 31總結米爾維仙之平均值估計比及90%置信區間(90%CI)之統計結果：治療A/治療C；藥代動力學數據分析集(
圖 11A-11B)。
| 表 31. rBA-DC 錠劑對膠囊 (2 × 100 mg ， 禁食 ) | ||||||
| 幾何平均值 | ||||||
| 物質 | PK數據 | 參與者之數量(N) | 治療C (比較) | 治療A (測試) | 幾何平均值之比(%) | 90% CI (%) |
| 米爾維仙 | C max(ng/mL) | 12 | 860 | 770 | 89.53 | 77.91-102.88 |
| AUC last(h*ng/mL) | 12 | 12077 | 10834 | 89.71 | 79.52-101.21 | |
| AUC 0-inf(h*ng/mL) | 11 | 11894 | 10882 | 91.49 | 80.50-103.99 | |
| 注意：對對數轉換數據進行分析，並使用反對數對結果進行反轉換。 混合效應ANOVA模型包含對數轉換PK參數作為反應變量，包含治療、治療週期及治療序列作為固定效應項且包含參與者作為隨機效應。 僅完成所有3個治療期且具有可估計藥代動力學參數之參與者包含在分析中。 治療A：在禁食條件下投與單劑量200 mg米爾維仙(以2 × 100mg包膜DC口服錠劑(Ex.17)形式) 治療C：在禁食條件下投與單劑量200 mg米爾維仙(以2 × 100mg比較Ex.1 (SDP口服膠囊)形式) | ||||||
表 32總結在敏感性分析中米爾維仙之平均值估計比及90%置信區間(90%CI)之統計結果：治療D/治療A；藥代動力學數據分析集(下
圖 12A 及圖 12B)
| 表 32. DC 包膜錠劑之食物效應 (2 × 100 mg) | |||||||
| 參與者之數量(N) | 幾何平均值 | 幾何平均值 | |||||
| 物質 | PK數據 | 治療A (比較) | 治療D (測試) | 治療A (比較) | 治療D (測試) | 幾何平均值之比(%) | 90% CI (%) |
| 米爾維仙 | C max(ng/mL) | 12 | 12 | 770 | 988 | 128.38 | 104.77-157.32 |
| AUC last(h*ng/ mL) | 12 | 12 | 10834 | 15571 | 143.71 | 120.55-171.33 | |
| AUC 0-inf(h*ng/ mL) | 12 | 12 | 11117 | 15815 | 142.27 | 119.28-169.69 | |
| 注意：對對數轉換數據進行分析，並使用反對數對結果進行反轉換。 ANOVA模型包含對數轉換PK參數作為反應變量且包含治療作為固定效應項。 至少服用過研究藥物之一次劑量之參與者包含在分析中。 治療A：在禁食條件下投與單劑量200 mg米爾維仙(以2 × 100mg包膜DC口服錠劑( Ex.18)形式) 治療D：在進食條件下投與單劑量200 mg米爾維仙(以2 × 100mg包膜DC口服錠劑( Ex.18)形式) |
在多劑量BID投與方案之第2部分中，在200 mg下，與
比較 Ex. 1(SDP膠囊)相比，
Ex.18(DC錠劑)展示約5-7%之較低生物利用度。在25 mg下，與比較Ex.2 (SDP膠囊)相比，
Ex.17(DC錠劑)展示約11-13%之較低生物利用度。
結果匯總於表33-34及
圖 13A-13D中。
表 33總結米爾維仙之平均值估計比及90%置信區間之統計結果：治療G/治療H；藥代動力學數據分析集。
| 表 33 | ||||||
| 幾何平均值 | ||||||
| 物質 | PK參數 | 參與者之數量(N) | 治療H (比較) | 治療G (測試) | 幾何平均值之比(%) | 90% CI (%) |
| 米爾維仙 | C max(ng/mL) | 12 | 2765 | 2614 | 94.55 | 87.77-101.84 |
| AUC last(h*ng/ mL) | 12 | 56164 | 52207 | 92.95 | 85.76-100.75 | |
| AUC ∞(h*ng/ mL) | 12 | 56753 | 52751 | 92.95 | 85.69-100.82 | |
| 治療G：200 mg米爾維仙(2 × 100 mg包膜DC口服錠劑； Ex.18) BID持續5天(在夜間禁食至少10小時後之早晨投與，且在早晨投藥12小時後之晚上投與) 治療H：200 mg米爾維仙(2 × 100 mg SDP膠囊； 比較 Ex.1) BID持續5天(在夜間禁食至少10小時後之早晨投與，且在早晨投藥12小時後之晚上投與) |
表34總結米爾維仙之平均值估計比及90%置信區間(90% CI)之統計結果：治療I/治療J；藥代動力學數據分析集
| 表 34 | ||||||
| 幾何平均值 | ||||||
| 物質 | PK參數 | 參與者之數量(N) | 治療J (比較) | 治療I (測試) | 幾何平均值之比(%) | 90% CI (%) |
| 米爾維仙 | C max(ng/mL) | 12 | 157 | 137 | 87.77 | 77.36-99.59 |
| AUC last(h*ng/mL) | 12 | 2874 | 2556 | 88.91 | 84.60-93.45 | |
| AUC ∞(h*ng/mL) | 11 | 3009 | 2694 | 89.56 | 84.91-94.46 | |
| 治療I：25 mg米爾維仙(1×25 mg包膜DC口服錠劑； Ex.17) BID持續5天(在夜間禁食至少10小時後之早晨投與，且在早晨投藥12小時後之晚上投與) 治療J：25 mg米爾維仙(1×25 mg SDP口服膠囊；比較Ex.2) BID持續5天(在夜間禁食至少10小時後之早晨投與，且在早晨投藥12小時後之晚上投與) |
在第二1期試驗中，第1部分係健康參與者之開放標記、隨機、3向交叉研究，其用以評估在禁食條件下與200 mg膠囊比較Ex.1相比單口服劑量200 mg米爾維仙(以2 × 100 mg DC錠劑Ex.18形式)之相對口服生物利用度、藥代動力學及食物效應並評價在單劑量200 mg米爾維仙(以2 × 100 mg DC錠劑Ex.18形式)後米爾維仙生物利用度之食物效應。第2部分係健康參與者之開放標記、隨機、2向交叉研究，其用以評估在禁食條件下與50 mg米爾維仙(以2 × 25 mg 顆粒膠囊比較Ex.2形式)相比單口服劑量50 mg米爾維仙(以2 × 25 mg DC錠劑Ex.17形式)在健康參與者中之PK及相對生物利用度。
圖1展示3:1重量比之米爾維仙及HPMC-AS-MG之經噴霧乾燥非晶形固體分散體(SDP)之噴霧乾燥製造製程之流程圖。
圖2圖解說明藉由使用槳設備(USP類型2，Ph.Eur., JP.)以75 rpm之轉速在37.0℃下在900 mL溶出介質中實施之溶出度測試所獲得之實例7及實例8之溶出特徵。
圖3展示實例2C中之Ex.8 (Tablettose®)之粒度分佈。
圖4展示實例2C中之Ex.7 (Supertab 11SD)之粒度分佈。
圖5展示藉由使用槳設備(USP類型2，Ph.Eur., JP.)以75 rpm之轉速在37.0℃下在900 mL溶出介質中實施之品質控制溶出度測試所獲得之實例2D中之Ex.9 (藍色)、Ex.7 (紅色)及Ex.10 (綠色)之溶出特徵。
圖6展示藉由使用槳設備(USP類型2，Ph.Eur., JP.)以75 rpm之轉速在37.0℃下在900 mL溶出介質中實施之溶出度測試SGF FaSSIF所獲得之實例2D中之Ex.9 (藍色)、Ex.7 (紅色)及Ex.10 (綠色)之溶出特徵。
圖7展示米爾維仙25 mg口服錠劑核心及100 mg口服錠劑核心之製造製程流程圖。
圖8展示米爾維仙25 mg口服包膜錠劑及100 mg口服包膜錠劑之製造製程流程圖。
圖9展示實例1e中所產生之SDP之PXRD圖案。PXRD圖案證實米爾維仙以非晶形形式存在於SDP中。
圖10展示藉由使用槳設備(USP類型2，Ph.Eur., JP.)以75 rpm之轉速在37.0℃下在900 mL溶出介質中實施之品質控制溶出度測試所獲得之25 mg及100 mg包膜錠劑在40℃/75% RH下儲存3個月後之溶出特徵。
圖11A展示與在投與含有米爾維仙之膠囊後隨時間而變化之米爾維仙血漿濃度相比在投與本發明之包膜直接壓縮錠劑後隨時間而變化之米爾維仙血漿濃度。參見實例5中所闡述之生物利用度研究。
圖11B展示與在投與含有米爾維仙之膠囊後隨時間而變化之米爾維仙血漿濃度在投與包膜輥壓錠劑後隨時間而變化之米爾維仙血漿濃度。參見實例5中所闡述之生物利用度研究。
圖12A展示與在向進食患者投與本發明之包膜直接壓縮錠劑後隨時間而變化之米爾維仙血漿濃度相比在向禁食患者投與本發明之包膜直接壓縮錠劑後隨時間而變化之米爾維仙血漿濃度。參見實例5中所闡述之食物效應研究。
圖12B展示與在向進食患者投與包膜輥壓錠劑後隨時間而變化之米爾維仙血漿濃度相比在向禁食患者投與包膜輥壓錠劑後隨時間而變化之米爾維仙血漿濃度。參見實例5中所闡述之食物效應研究。
圖13A展示在與BID投與含有米爾維仙之膠囊(2 × 100 mg)後隨時間而變化之第1天米爾維仙血漿濃度相比在BID投與本發明之包膜直接壓縮錠劑(2 × 100 mg)後隨時間而變化之第1天米爾維仙血漿濃度。參見實例5。
圖13B展示與在BID投與含有米爾維仙之膠囊(2 × 100 mg)後隨時間而變化之第5天米爾維仙血漿濃度相比在BID投與本發明之包膜直接壓縮錠劑(2 × 100 mg)後隨時間而變化之第5天米爾維仙血漿濃度。參見實例5。
圖13C展示與在BID投與含有米爾維仙之膠囊(1 × 25 mg)後隨時間而變化之第1天米爾維仙血漿濃度相比在BID投與本發明之包膜直接壓縮錠劑(1 × 25 mg)後隨時間而變化之第1天米爾維仙血漿濃度。參見實例5。
圖13D展示與在BID投與含有米爾維仙之膠囊(1 × 25 mg)後隨時間而變化之第5天米爾維仙血漿濃度相比在BID投與本發明之包膜直接壓縮錠劑(1 × 25 mg)後隨時間而變化之第5天米爾維仙血漿濃度。參見實例5。
Claims (46)
- 一種用於經口投與之固體醫藥組合物，該組合物包括： a. 經噴霧乾燥非晶形固體分散體(SDP)，其基本上由米爾維仙(milvexian)游離形式及pH依賴性腸溶聚合物組成； b. 黏合劑，其係微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(SMCC)或其組合； c. 填充劑，其係乳糖單水合物； d. 崩解劑；及 e. 潤滑劑； 其中游離形式米爾維仙以該固體醫藥組合物總重量計約10 wt. %至約40 wt. %之範圍之量存在；且 其中該等黏合劑及乳糖單水合物重量比(黏合劑:乳糖單水合物)以約3:2至約3:1之範圍之存在。
- 如請求項1之固體醫藥組合物，其中該pH依賴性腸溶聚合物可溶於pH為約5.5至約6.8之水性介質中。
- 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中該固體醫藥組合物包括約11.0 wt. %至約21.0 wt. %之游離形式米爾維仙。
- 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中該固體醫藥組合物包括約16.67 wt. %之游離形式米爾維仙。
- 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中該pH依賴性腸溶聚合物係羥丙基甲基纖維素-AS MG。
- 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中該經噴霧乾燥非晶形固體分散體具有D V,50≤ 45 µm之中值粒度分佈。
- 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中該固體醫藥組合物包括約13.3 wt.%至約53.3 wt.%之該經噴霧乾燥非晶形固體分散體。
- 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中該固體醫藥組合物包括約14.67 wt.%至約28.0 wt.%之該經噴霧乾燥非晶形固體分散體。
- 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中該固體醫藥組合物包括約22.22 wt.%之該經噴霧乾燥非晶形固體分散體。
- 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中該黏合劑係矽化微晶纖維素。
- 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中該固體醫藥組合物包括約21.0 wt. %至約71.0 wt. %之矽化微晶纖維素。
- 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中該固體醫藥組合物包括約31.0 wt. %至約61.0 wt. %之矽化微晶纖維素。
- 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中該固體醫藥組合物包括約38.0 wt. %至約48.0 wt. %之矽化微晶纖維素。
- 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中該固體醫藥組合物包括約43.07 wt. %之矽化微晶纖維素。
- 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中該固體醫藥組合物包括約25.0 wt. %至約33.0 wt. %之乳糖單水合物。
- 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中該固體醫藥組合物包括約28.71 wt. %之乳糖單水合物。
- 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中該崩解劑係交聯羧甲纖維素鈉。
- 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中該固體醫藥組合物包括約3.0 wt. %至約7.0 wt. %之交聯羧甲纖維素鈉。
- 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中該固體醫藥組合物包括約5.0 wt. %之交聯羧甲纖維素鈉。
- 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中該潤滑劑係硬脂酸鎂。
- 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中該組合物包括約0.5 wt. %至約2.0 wt. %之硬脂酸鎂。
- 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中該組合物包括約1.0 wt. % (wt/wt)之硬脂酸鎂。
- 如請求項1之固體醫藥組合物，其基本上由以下各項組成： a)約11.0 wt. %至約21.0 wt. %之游離形式米爾維仙， b)約14.67 wt. %至約28.0 wt. %之經噴霧乾燥非晶形固體分散體(SDP)， c)約38.0 wt. %至約48.0 wt. %之矽化微晶纖維素(SMCC 90)， d)約25.0 wt. %至約33.0 wt. %之乳糖單水合物， e)約3.0 % wt. %至約7.0 wt. %之交聯羧甲纖維素鈉；及 f)約0.5 wt. %至約1.5 wt. %硬脂酸鎂。
- 如請求項1之固體醫藥組合物，其基本上由以下各項組成： a)約16.67 wt. %之游離形式米爾維仙， b)約22.22 wt. %之經噴霧乾燥非晶形固體分散體(SDP)， c)約43.07 wt. %之矽化微晶纖維素(SMCC 90)， d)約28.71 wt. %之乳糖單水合物， e)約5.0 wt. %之交聯羧甲纖維素鈉；及 f)約1.0 wt. %之硬脂酸鎂。
- 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中該固體醫藥組合物係自由流動粉末摻合物。
- 如請求項25之固體醫藥組合物，其中該自由流動粉末摻合物具有約0.56 g/mL之振實密度(tap density)。
- 如請求項25或請求項26之固體醫藥組合物，其中該自由流動粉末摻合物具有約0.47 g/mL之體密度(bulk density)。
- 如請求項25至27中任一項之固體醫藥組合物，其中該自由流動粉末摻合物具有10.28之流動函數係數(環剪切)。
- 如請求項25至28中任一項之固體醫藥組合物，其中該自由流動粉末摻合物具有50.17之靜止角(angle of repose)。
- 一種用於經口投與之單一劑型，其包括如請求項1至29中任一項之固體醫藥組合物。
- 一種醫藥膠囊，其包括如請求項1至29中任一項之固體醫藥組合物。
- 一種醫藥錠劑核心，其包括如請求項1至29中任一項之醫藥組合物。
- 一種醫藥錠劑核心，其係藉由直接壓縮如請求項1至29中任一項之醫藥組合物所形成。
- 一種包膜醫藥錠劑，其包括如請求項32或33之醫藥錠劑核心及塗覆該醫藥錠劑核心之外表面的包膜。
- 如請求項34之包膜醫藥錠劑，其中該包膜包括聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物及滑石；或其中該包膜包括聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物。
- 如請求項34或請求項35之包膜醫藥錠劑，其中該包膜係聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物及滑石。
- 如請求項34至36中任一項之包膜醫藥錠劑，其中該包膜包括以該未經塗覆錠劑計重量增加約2.0 %至約4.0 %。
- 如請求項34至37中任一項之包膜醫藥錠劑，其中該包膜包括以該未經塗覆錠劑計重量增加約3.0 %。
- 一種醫藥錠劑，其包括： a. 包括以下各項之核心： i. 經噴霧乾燥非晶形固體分散體(SDP)，其基本上由游離形式米爾維仙及pH依賴性腸溶聚合物組成； ii. 選自微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(SMCC)或其組合之黏合劑； iii. 乳糖單水合物； iv. 崩解劑； v. 潤滑劑；及 b. 覆蓋該核心之包膜，該包膜包括聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物及滑石；或包膜包括聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物， 其中米爾維仙以該核心總重量計約10 wt. %至約40 wt. %之範圍之量存在；且 其中該等黏合劑及乳糖單水合物重量比(黏合劑:乳糖單水合物)以約3:2至約3:1之範圍存在於該核心中。
- 如請求項32至39中任一項之錠劑，其中該錠劑包括約25 mg之米爾維仙。
- 如請求項32至39中任一項之錠劑，其中該錠劑包括約100 mg之米爾維仙。
- 如請求項32至41中任一項之錠劑，其中該錠劑具有小於0.5%之脆度。
- 如請求項32至42中任一項之錠劑，其中該錠劑具有小於2分鐘之崩解時間。
- 如請求項32至42中任一項之錠劑，其中該錠劑具有小於20秒之崩解時間。
- 一種非晶形固體分散體，其包括75 wt. %米爾維仙及25 wt. %之pH依賴性腸溶聚合物，其中該非晶形固體分散體具有D V,50≤ 45 μm之中值粒度分佈。
- 如請求項45之非晶形固體分散體，其中該聚合物係羥丙基甲基纖維素-AS-MG。
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