CN104739819A

CN104739819A - 新型制剂

Info

Publication number: CN104739819A
Application number: CN201510050252.XA
Authority: CN
Inventors: 今田康嗣; 新海康成; 井墉松男
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2007-11-09
Filing date: 2008-11-07
Publication date: 2015-07-01
Also published as: KR101122447B1; CN101854929A; JP2014040475A; WO2009060952A1; KR20100096147A; CN103393623A; JPWO2009060952A1; JP5479909B2

Abstract

本发明提供一种新型制剂，该新型制剂以选自氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐、其酯、以及它们的溶剂合物和它们的水合物中的物质作为有效成分。根据本发明，可以提供这样的新型制剂，该新型制剂以选自氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐、其酯、以及它们的溶剂合物和它们的水合物中的物质作为有效成分，并且具有持续的血药浓度。

Description

新型制剂

本申请是申请日为2008年11月7日、申请号为200880115418.X、发明名称为“新型制剂”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种具有血药浓度持续性的新型制剂，该制剂以选自氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐、其酯、以及它们的溶剂合物和它们的水合物中的物质作为有效成分。

背景技术

在医疗显著高度化和复杂化的现在，为了实施质量更高的药物治疗，通常需要开发效果确切并且安全性高的药物。在开发有效且安全的药物时，根据各药品的特性和治疗目的而进行制剂设计是必不可少的，因而这样的制剂技术是必要的：其不仅可获得优异的药理特性，而且能够高度地控制药物释放和体内动态。

已知的是，以盐酸沙格雷酯为代表的具有特定结构的氨基烷氧基联苄类化合物对5HT₂受体显示出高选择性，迄今为止可有效地改善在脑循环障碍、缺血性心脏病、末梢循环障碍等疾病中的由血栓生成和血管收缩引发的各种微循环障碍。

盐酸沙格雷酯于1994年上市之初为片剂，后来，考虑到吞咽困难的患者而增加了颗粒剂，不过这些制剂都是需要每日服用3次的制剂。但是，在末梢循环障碍这样的需要持续长期服药的疾病的情况下，每日服用3次对病人来说是负担较大。因此，从医疗现场中的顺从性(compliance)的观点考虑，人们期待着给药次数少的盐酸沙格雷酯制剂。然而，盐酸沙格雷酯是具有以下性质的化合物：易于水解、与添加剂的配合比易于发生改变、水溶性高、溶解快等。此外，已知的是，为了使盐酸沙格雷酯显示出作为末梢循环障碍治疗药的有效性，必须采用比较高的剂量。因此，相对于每日服用3次的制剂，制备盐酸沙格雷酯的含量更高的、每日服用2次的制剂被认为是困难的。

迄今为止人们仍在积极地进行开发以减少给药次数为目的的控释制剂，并且开发了高功能化的制剂。专利文献1中披露了通过调节添加剂的混合比例，即使以简单的造粒方法也可获得高收率的原药颗粒，从而获得几乎没有粉化的缓释颗粒剂。专利文献2中披露了这样的缓控释制剂：用不溶于水且可被水浸透的包覆膜来包覆由药物和膨润剂形成的核，释放开始后在短时间内药物被释放出来，并且能够维持局部的浓度。另外，专利文献3中还披露了通过在肠内的吸收部位迅速崩解以改善药物吸收性的肠溶性制剂。此外，专利文献4中披露了这样的经口给药制剂，其中通过将Eudragit RS和Eudragit LD混合而得到的膜组成，经过一定的滞后时间，能够脉冲式地迅速释放出100％的药物。

但是，在任何文献中均没有关于控释制剂(其公开了旨在适用于含有盐酸沙格雷酯作为有效成分的药剂的具体手段)的记载，甚至也没有披露该技术问题。

专利文献1：日本特开2007-39353号公报

专利文献2：日本特开2002-212062号公报

专利文献3：日本特开2001-139462号公报

专利文献4：日本特开平8-143476号公报

发明内容

本发明所要解决的技术问题

本发明的技术问题是提供一种具有血药浓度持续性的新型制剂，该制剂以选自氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐、其酯、以及它们的溶剂合物和它们的水合物中的物质作为有效成分。

解决问题的技术手段

本发明人为了解决上述问题进行了认真的研究，结果发现了一种新型制剂，该制剂与传统制剂相比具有持续的血药浓度，并且该制剂以选自氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐、其酯、以及它们的溶剂合物和它们的水合物中的物质作为有效成分。

即，本发明如下所述。

[1]一种血药浓度持续性制剂，该制剂以选自下述通式(1)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐、其酯、以及它们的溶剂合物和它们的水合物中的物质作为有效成分。

[式1]

[式中，R¹表示氢原子、卤素原子、C₁～C₅烷氧基、或C₂～C₆的二烷基氨基，R²表示氢原子、卤素原子或C₁～C₅烷氧基，R³表示氢原子、羟基、-O-(CH₂)_n-COOH(式中，n表示1～5的整数)、或-O-CO-(CH₂)_l-COOH(式中，l表示1～3的整数)，R⁴表示-N(R⁵)(R⁶)(式中，R⁵及R⁶各自独立地表示氢原子或C₁～C₈烷基)或R⁴表示

[式2]

(式中，A表示可被羧基取代的C₃～C₅亚烷基)，m表示0～5的整数。]

[2]如[1]所述的血药浓度持续性制剂，其中，作为血药浓度持续性，平均滞留时间(MRT)为3.0小时以上。

[3]如[1]所述的血药浓度持续性制剂，其中，作为血药浓度持续性，平均滞留时间(MRT)为3.0小时至24.0小时。

[4]如[1]所述的血药浓度持续性制剂，其中，作为血药浓度持续性，平均滞留时间(MRT)为3.0小时至12.0小时。

[5]如[1]所述的血药浓度持续性制剂，其中，作为血药浓度持续性，平均滞留时间(MRT)为3.0小时至10.0小时。

[6]如[2]～[5]中所述的血药浓度持续性制剂，其中，作为血药浓度持续性，平均滞留时间(MRT)为给试验动物施用后的平均滞留时间(MRT)。

[7]如[1]～[6]中所述的血药浓度持续性制剂，作为有效成分，该制剂以选自下式(2)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐、其酯、以及它们的溶剂合物和它们的水合物中的物质作为有效成分。

[式3]

[8]如[1]～[6]中所述的血药浓度持续性制剂，作为有效成分，该制剂以选自下式(3)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐、其酯、以及它们的溶剂合物和它们的水合物中的物质作为有效成分。

[式4]

[9]如[7]或[8]所述的血药浓度持续性制剂，其中，作为有效成分的氨基烷氧基联苄类化合物为盐酸盐的形态。

[10]如[1]～[9]中所述的血药浓度持续性制剂，该血药浓度持续性制剂被控释膜包覆。

[11]如[10]所述的血药浓度持续性制剂，该血药浓度持续性制剂是肠溶性制剂、缓释制剂、脉冲释放型制剂或溶胀型缓释制剂。

[12]如[11]所述的血药浓度持续性制剂，其中，所述肠溶性制剂是在原药制剂上包覆有含肠溶性高分子的控释膜的制剂。

[13]如[11]或[12]所述的血药浓度持续性制剂，其中，所述肠溶性制剂的有效成分的溶出pH被设置在pH5.0～7.0的范围内。

[14]如[13]所述的血药浓度持续性制剂，其中，所述肠溶性制剂的有效成分的溶出pH被设置为pH5.5。

[15]如[11]～[14]中所述的血药浓度持续性制剂，其中，当通过转篮法在100rpm的条件下测定所述肠溶性制剂的有效成分的体外溶出速率时，在pH不超过设定的有效成分的溶出pH的试验液中，2小时后有效成分的溶出量为10重量％以下，而在pH超过设定的有效成分的溶出pH的试验液中，1小时后有效成分的溶出量为90～100重量％。

[16]如[11]所述的血药浓度持续性制剂，其中，所述缓释制剂是在原药制剂上包覆有含有非水溶性高分子及水溶性添加剂的控释膜的制剂。

[17]如[11]所述的血药浓度持续性制剂，其中，所述脉冲释放型制剂是在原药制剂上包覆有控释膜的制剂，该控释膜含有丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙酯共聚物及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。

[18]如[11]所述的血药浓度持续性制剂，其特征在于，所述溶胀型缓释制剂是在含有吸水溶胀性胶凝剂和有效成分的基础片上包覆有控释膜的制剂，该控释膜含有非水溶性高分子并且为薄膜状。

[19]如[12]、[16]、[17]所述的血药浓度持续性制剂，其中，所述肠溶性制剂、缓释制剂或脉冲释放型制剂的原药制剂为原药颗粒。

[20]如[19]所述的血药浓度持续性制剂，其中，所述原药颗粒为球形颗粒或挤出颗粒。

[21]如[20]所述的血药浓度持续性制剂，其中，所述球形颗粒是以甘露醇的球状颗粒为核、并与可药用的添加剂一起形成的。

发明效果

根据本发明，可以提供一种新型制剂，该新型制剂以选自氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐、其酯、以及它们的溶剂合物和它们的水合物中的物质作为有效成分，并且具有持久的有效成分血药浓度。

附图说明

图1是示出试验例1中所记载的在日本药典第1液中的溶出试验结果的图。

图2是示出试验例1中所记载的在稀的McIlvaine缓冲液(pH6.8)中的溶出试验结果的图。

图3是示出试验例2中所记载的实施例3的制剂在稀的McIlvaine缓冲液(各种试验液pH)中的溶出试验结果的图。

图4是示出试验例3中所记载的实施例5的制剂的溶出试验结果的图。

图5是示出试验例4中所记载的缓释制剂和溶胀型缓释制剂的溶出试验结果的图。

具体实施方式

下面详细地说明本发明。本发明的制剂含有选自上述通式(1)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐、其酯、以及它们的溶剂合物和它们的水合物中的物质(以下简称为“有效成分”)作为有效成分。

上述通式(1)中，R¹表示氢原子；氯原子、氟原子等卤素原子；甲氧基、乙氧基、丁氧基等C₁～C₅烷氧基；二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基等C₂～C₆二烷基氨基。R²表示氢原子；氯原子、氟原子等卤素原子；甲氧基、乙氧基、丁氧基等C₁～C₅烷氧基。R³表示氢原子；羟基；-O-(CH₂)₂-COOH、-O-(CH₂)₃-COOH等-O-(CH₂)_n-COOH(式中，n表示1～5的整数)；-O-CO-(CH₂)₂-COOH、-O-CO-(CH₂)₃-COOH等-O-CO-(CH₂)_l-COOH(式中，l表示1～3的整数)。R⁴表示氨基、或者甲氨基、乙氨基、丁氨基、己氨基、庚氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基之类的具有1～2个碳原子数为1～8的烷基的氨基；或者表示吖丁啶-1-基、哌啶-1-基、3-羧基哌啶-1-基之类的环上可被羧基取代的4～6元环胺基。

上述通式(1)所包含的化合物中，优选用于本发明的一些化合物示于表1和表2中。

[表1]

[表2]

其中，作为氨基烷氧基的-OCH₂C(R³)H-(CH₂)m-R⁴结合在苯基的2-位上的化合物是优选的。另外，R¹优选为氢原子、C₁～C₅的烷氧基、或C₂～C₆的二烷基氨基；R²优选为氢原子；R⁴优选为具有至少1个C₁～C₈烷基的氨基、或者吖丁啶-1-基或哌啶-1-基之类的4～6元环胺基；m优选为0～2的整数。特别优选的是编号15的化合物(以下，在本说明书中，有时将该化合物称为“M-1”)和编号14的化合物，在编号15的化合物中，R¹为甲氧基、R²为氢原子、R³为羟基、R⁴为二甲氨基、m为1，而编号14的化合物为编号15的化合物的琥珀酸酯。

所谓“可药用的盐”是指这样的盐：只要是与上述通式(1)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物一起所形成的盐无毒性，无论什么样盐的都可以，可以列举：例如，氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐等无机酸加成盐；甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、乙醇酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、甲基马来酸盐、富马酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、安息香酸盐、肉桂酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、2-乙酰氧基安息香酸盐、烟酸盐、异烟酸盐等有机酸加成盐；甲磺酸盐、乙磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、羟基苯磺酸盐、二羟基苯磺酸盐等有机磺酸加成盐；天冬氨酸盐、谷氨酸盐等酸性氨基酸加成盐；钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土类金属盐；铵盐；三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐等有机碱加成盐；赖氨酸盐、精氨酸盐等碱性氨基酸加成盐；等。

作为上述通式(1)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物的酯，可以列举通过与甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、乙醇酸、琥珀酸、乳酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、己二酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、安息香酸、肉桂酸、抗坏血酸、水杨酸、2-乙酰氧基安息香酸、烟酸、异烟酸等有机酸、或者硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等无机酸脱水缩合而得到的酯。

此外，这些化合物，除了上述盐、酯以外，在一些情况下也可以是与水或醇等形成的溶剂合物或水合物。

在这些化合物中，特别优选的是由下式(4)所表示的(±)-1-[O-[2-(间-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-3-(二甲基氨基)-2-丙基氢琥珀酸酯的盐酸盐(以下，在本说明书中，也将该物质称为“盐酸沙格雷酯”)。

[式5]

选自上述通式(1)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐、其酯、以及它们的溶剂合物和它们的水合物中的物质是已知的物质，可以根据日本特开昭58-32847号公报中记载的方法或者基于该方法的方法来容易地制造。

本发明中所谓的平均滞留时间(MRT)，是指将含有有效成分的制剂给药后，有效成分在体内滞留的平均时间。

本发明中，作为平均滞留时间MRT，可以列举为3.0小时以上，优选列举为3.0小时至24.0小时，更优选列举为3.0小时至12.0小时，进一步优选列举为3.0小时至10.0小时，最优选列举为3.0小时至6.0小时。

本发明中，所谓Tmax(最大血药浓度达峰时间)，是指将含有有效成分的制剂给药后，有效成分在血浆中的浓度达到最高时的时间。

本发明中，作为Tmax，可以列举为1.0小时至12.0小时，优选列举为1.0小时至10.0小时，更优选列举为1.0小时至7.0小时，进一步优选列举为1.0小时至6.7小时，最优选列举为1.5小时至4.5小时。

本发明中，作为MRT与Tmax的组合，除了上述各个组合之外，可以列举MRT为2.5小时至3.5小时并且Tmax为1.5小时至3.0小时的制剂、MRT为5.0小时至6.0小时并且Tmax为3.5小时至4.5小时的制剂、MRT为3.5小时至4.5小时并且Tmax为2.5小时至3.5小时的制剂。

更具体地说，可以列举：球形颗粒的肠溶性制剂并且其MRT为2.5小时至3.5小时且Tmax为2.0小时至3.0小时；挤出颗粒的肠溶性制剂并且其MRT为2.5小时至3.5小时且Tmax为1.5小时至2.5小时；脉冲释放型制剂并且其MRT为5.0小时至6.0小时且Tmax为3.5小时至4.5小时；溶胀型缓释制剂并且其MRT为3.5小时至4.5小时且Tmax为2.5小时至3.5小时。

本发明中，所谓Cmax(最大血药浓度)，是指将含有有效成分的制剂给动物施用后，有效成分在血浆中浓度的最大值。

本发明中，作为Cmax，可以列举为200～15000ng/mL，优选列举为400～10000ng/mL，更优选列举为1500～9000ng/mL，进一步优选列举为2500～6000ng/mL，最优选列举为4000～6000ng/mL。

本发明中，所谓t_1/2(半衰期)，是指有效成分的血药浓度从某一个值减少到该值的一半所需要的时间。

本发明中，作为t_1/2，可以列举为1.0小时至12.0小时，优选列举为1.5小时至10.0小时，更优选列举为1.5小时至5.0小时，进一步优选列举为1.5小时至3.5小时，最优选列举为2.0小时至3.5小时。

本发明中，作为Cmax、Tmax和t_1/2的组合，除了上述各个组合之外，可以列举：Cmax为4500～5500ng/mL、Tmax为3.5小时至4.5小时、t_1/2为2.5小时至3.5小时的制剂；Cmax为2500～3500ng/mL、Tmax为3.5小时至4.5小时、t_1/2为2.5小时至3.5小时的制剂；Cmax为4500～5500ng/mL、Tmax为1.5小时至2.5小时、t_1/2为1.5小时至2.5小时的制剂。显示出这样的血中动态的制剂优选为缓释制剂、肠溶性制剂、脉冲释放型制剂、溶胀型缓释制剂、速释性制剂或者由它们的组合形成的制剂。

本发明中，所谓AUC(血药浓度－时间曲线下的面积)，是指由血药浓度－时间曲线(其为将含有有效成分的制剂给试验动物施用后，根据有效成分的血药浓度随时间变化而描绘的曲线)与横坐标轴(时间轴)所围成的部分的面积。

本发明中，作为AUC，可以列举2000～15000h/ng/mL，优选列举3000～12000h/ng/mL，更优选列举5000～12000h/ng/mL，进一步优选列举7000～12000h/ng/mL，最优选列举9000～11000h/ng/mL。

本发明中，试验动物可以列举为犬，优选列举为比格犬。

本发明中，采用试验动物来测定MRT和Tmax时，可以列举使用预先施用了五肽胃泌素或硫酸阿托品的试验动物。更优选列举使用绝食状态的试验动物。

本发明中，所谓控释膜，是指为了调节有效成分的溶出速率、溶出时间、溶出部位等而包覆原药制剂的膜。本发明中可以列举：含有肠溶性高分子的控释膜(肠溶性膜)、含有非水溶性高分子及水溶性添加剂的控释膜(缓释膜)、含有丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙酯共聚物及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的控释膜(脉冲释放型膜)、或者含有非水溶性高分子并且为薄膜状的控释膜(薄膜)。

本发明中，所谓原药制剂是指在肠溶性制剂、缓释制剂或脉冲释放型制剂中被控释膜包覆之前的状态，其是由有效成分和1种或2种以上的制剂用添加剂配制而成的制剂。原药制剂包括颗粒、片剂等。

本发明中，所谓血药浓度持续性制剂，可以列举肠溶性制剂、缓释制剂、脉冲释放型制剂或溶胀型缓释制剂。

本发明中，所谓肠溶性制剂，可以列举用含有肠溶性高分子的控释膜(肠溶性膜)包覆原药制剂而得的制剂。优选可以列举使得有效成分在pH5.0～7.0的范围内溶出的制剂，更优选可以列举使得有效成分在pH5.0～6.0的范围内溶出的制剂，进一步优选可以列举使得有效成分在pH5.5溶出的制剂。

本发明中，所谓肠溶性高分子，可以列举甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯220824(HP50)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯220731(HP55)、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸盐、羧甲基乙基纤维素、或醋酸邻苯二甲酸纤维素等。优选可以列举甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯220824(HP50)或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯220731(HP55)。

此处，所谓甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，可以列举由甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯构成的共聚物，其为混合比例为约1：1的共聚物。例如可以列举Eudragit LD(由德固赛公司制造)。优选可以列举Eudragit L100-55或L30D-55(由德固赛公司制造)，特别优选列举Eudragit L30D-55。

另外，所谓甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，可以列举由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯构成的共聚物，其为混合比例为约1：2～1：1的共聚物Eudragit L100(由德固赛公司制造)和混合比例为约1：3～1：2的共聚物Eudragit S 100(由德固赛公司制造)。

这些肠溶性高分子可以单独使用其中任意一种，除此之外，也可以根据需要而混合两种以上使用。

本发明的肠溶性膜中除了上述肠溶性高分子以外还可以使用1种或2种以上的制剂用添加剂、非水溶性高分子和水溶性添加剂等。

本发明中，所谓制剂用添加剂，可以列举在不损害本发明目的的范围内通常所使用的添加剂。作为这样的添加剂，对其没有特别的限定，只要是在药学上允许作为添加剂使用的各种添加剂即可。作为这样的添加剂，例如可以列举赋形剂、粘结剂、崩解剂、稳定剂、凝集抑制剂、增塑剂、润滑剂等。

作为赋形剂，可以列举乳糖、白糖、淀粉、轻质无水硅酸等硅酸类、或结晶纤维素等。

作为粘结剂，可以列举水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、虫胶、阿拉伯胶粉末、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、或聚乙烯醇等。

作为崩解剂，可以列举琼脂粉、碳酸氢钠、碳酸钙、十二烷基硫酸钠、淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯酮、交联聚乙烯吡咯酮、交联羧甲纤维素钠、或低取代度羟丙基纤维素等。

作为稳定剂，可以列举抗坏血酸、柠檬酸、马来酸、酒石酸、或富马酸等。

作为凝集抑制剂，可以列举滑石粉、轻质无水硅酸等硅酸类、或甲基硅酸镁铝等。

作为增塑剂，可以列举柠檬酸三乙酯、甘油、丙二醇、聚山梨醇酯、药用聚乙二醇Macrogol、或单硬脂酸甘油酯等。

作为润滑剂，可以列举滑石粉、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸盐、或聚乙二醇等。

此外，这些添加剂的添加理由并不局限于用作赋形剂、粘结剂、崩解剂、稳定剂、凝集抑制剂、增塑剂、润滑剂等。

对于这些制剂用添加剂及其用量没有特别的限定，例如，相对于制剂的总质量，可以按照以下的比率来使用这些制剂用添加剂：0～99重量％的赋形剂、0～40重量％的粘结剂、0～20重量％的崩解剂、0～10重量％的稳定剂、0～5重量％的润滑剂。

本发明中，作为非水溶性高分子，可以列举：乙基纤维素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧甲纤维素钠(纤维素乙醇酸钠)、低取代度羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯酮、阿拉伯胶、黄蓍胶、海藻酸丙二醇酯、琼脂粉、明胶、淀粉类、加工淀粉、油脂、磷脂(卵磷脂)、或葡甘露聚糖等。优选可以列举：甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、乙基纤维素、或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙酯共聚物等。

此处，所谓丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙酯共聚物，是由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙酯构成的共聚物，可以列举其混合比例为约1：2：0.1或1：2：0.2的共聚物。例如可以列举Eudragit RS(由德固赛公司制造)，优选可以列举Eudragit RS100、RL100、RSPO、RLPO、RS30D或RL30D(由德固赛公司制造)，特别优选可以列举Eudragit RS100、RL100、RSPO或RLPO。

本发明中，作为水溶性添加剂，可以列举：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基乙基纤维素、普鲁兰多糖(Pullulan)、糊精、海藻酸钠、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E、或聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯等。优选可以列举：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羧甲基乙基纤维素、甲基纤维素、或羟丙基纤维素等。

对于本发明的肠溶性制剂的制造方法没有特别的限定，例如，可以制备肠溶性涂覆液，通过采用一边向原药制剂喷雾该肠溶性涂覆液一边进行涂覆的方法，将肠溶性膜包覆在原药制剂上，从而制造肠溶性制剂。

此处，所谓肠溶性涂覆液，是将肠溶性高分子及制剂用添加剂之类的构成肠溶性膜的成分溶解在溶剂中而得到的液体。此处，作为肠溶性涂覆液的溶剂，可以列举水、甲醇、乙醇等醇类、丙酮等酮类、二氯甲烷、氯仿等卤代烃、或者它们的混合物，优选的是，水、醇类、或者水和醇类的混合物。

作为肠溶性膜的涂覆方法，可以采用通常的流化床涂覆法、衣锅包衣法(pan coating)、或旋转流化床涂覆法等本领域技术人员惯用的方法来进行。

对于原药制剂上的肠溶性膜的包覆量没有特别的限定，可以列举相对于原药制剂，包覆量为5～100重量％，优选的是5～70重量％，特别优选的是10～30重量％。

本发明的肠溶性制剂中，所设定的pH是指：肠溶性膜发生溶解，有效成分从肠溶性制剂中开始溶出时的pH。

作为肠溶性制剂的有效成分溶出时的pH，可以设定在pH5.0～7.0的范围，优选为pH5.0～6.0的范围，更优选为pH5.5。作为将溶出pH设定在pH5.0～7.0的方法，可以列举使用市售的肠溶性高分子的方法。在制备肠溶性膜时，根据溶出pH的不同而对市售肠溶性高分子的规格进行区分。例如，如果使用Eudragit L30D-55的话，会得到在pH5.5溶出的肠溶性膜，而如果使用Eudragit S的话，会得到在pH7.0溶出的肠溶性膜。此外，也可以组合使用多种肠溶性高分子以调节溶出pH。另外，将溶出pH设定在pH5.0～7.0的方法并不局限于这些方法。

本发明中，有效成分的体外(in vitro)溶出速率是根据第十四次修改的日本药典中的溶出试验法，测定在体外条件下在试验液中有效成分的溶出时间而得到的。此处，作为试验液，可以列举日本药典中的崩解试验法第1液、日本药典中的崩解试验法第2液、以及McIlvaine缓冲液等，但并不局限于此。此处，作为测定方法，可以列举转篮法、桨法、或崩解试验装置法，优选为转篮法。

本发明中，通过转篮法在100rpm的条件下测定包含在肠溶性制剂中的有效成分的体外溶出速率时，在pH超过所设定的pH的试验液中，1小时后有效成分的溶出量为90～100重量％。优选的是，20分钟后有效成分的溶出量为70～100重量％，更优选的是，20分钟后有效成分的溶出量为80～100重量％，特别优选的是，20分钟后有效成分的溶出量为90～100重量％。此处，所谓pH超过所设定的pH的试验液是指这样的试验液：其pH比有效成分从肠溶性制剂中开始溶出时的pH更偏向于碱性。

与此相对的是，在pH不超过所设定的pH的试验液中，2小时后有效成分的溶出量为10重量％以下。

此处，所谓pH不超过所设定的pH的试验液是指这样的试验液：其pH比有效成分从肠溶性制剂中开始溶出时的pH更偏向于酸性。

此处，在所设定的pH下的溶出速率的条件与pH超过所设定的pH的试验液的条件以及pH不超过所设定的pH的试验液的条件中的任意一者均不一致。

如果将其适用于体内的话，消化道内的pH，一般来说，胃内为1～2、小肠内为4～5、大肠内为7～8，随着向消化道下部移动，pH升高。此处，关于本发明的肠溶性制剂，当其到达具有使发生溶出的pH的消化道部位时有效成分开始溶出，随着向消化道的下部移动，有效成分的溶出被促进。但是，在比上述具有使发生溶出的pH的消化道部位更上部的消化道部位中，有效成分基本上不溶出。

本发明中，所谓缓释制剂，可以列举将原药制剂用控释膜(缓释膜)包覆而获得的制剂，该控释膜含有非水溶性高分子及水溶性添加剂。作为缓释制剂的其他特征，有将有效成分分散并包含在基质中而获得的制剂，该基质由非水溶性高分子及水溶性添加剂构成。

此处，作为非水溶性高分子及水溶性添加剂，可以列举与上述记载的非水溶性高分子及水溶性添加剂相同的那些物质。

本发明中，对于非水溶性高分子及水溶性添加剂在缓释膜中的混合比率没有特别的限定，相对于缓释膜，非水溶性高分子的比率可以列举为10～90重量％，优选为30～80重量％，特别优选为45～65重量％。此外，相对于缓释膜，水溶性添加剂的比率可以列举为0.5～50重量％，优选为1～30重量％，更优选为5～15％。

本发明的缓释膜中，除了非水溶性高分子及水溶性添加剂以外，还可以使用1种或2种以上的制剂用添加剂。

此处，作为制剂用添加剂，可以列举与上述记载的制剂用添加剂相同的那些物质。

对于制剂用添加剂的用量没有特别限定，优选的是，配合使用的量为50重量％以下。

对于本发明的缓释制剂的制造方法没有特别的限定，可以制备缓释涂覆液，通过采用一边向原药制剂上喷雾该缓释涂覆液一边进行涂覆的方法，将缓释膜包覆在原药制剂上，从而制造缓释制剂。

此处，所谓缓释涂覆液是通过将非水溶性高分子、水溶性添加剂及制剂用添加剂之类的构成缓释膜的成分溶解在溶剂中而得到的液体。

此处，作为缓释涂覆液的溶剂，可以列举水、甲醇、乙醇等醇类、丙酮等酮类、二氯甲烷、氯仿等卤代烃、或它们的混合物，优选为水、醇类、或水和醇类的混合物。

作为缓释膜的涂覆法，可以采用通常的流化床涂覆法、衣锅包衣法(pan coating)或旋转流化床涂覆法等本领域技术人员所惯用的方法来进行。

对于原药制剂上的缓释膜的包覆量没有特别的限定，可以列举相对于原药制剂，包覆量为5～100重量％，优选为5～70重量％，特别优选为10～30重量％。

本发明中，所谓脉冲释放型制剂，可以列举将原药制剂用控释膜(脉冲释放型膜)包覆而获得的制剂，该控释膜含有丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙酯共聚物以及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。作为脉冲释放型制剂的其他特征，可以列举这样的制剂：其在胃内这样的pH低的区域中不释放药物，而在小肠及大肠这样的pH较为接近中性的区域中覆膜缓缓地发生凝胶化，一定时间后覆膜全部被凝胶化，同时药物在短时间内100％释放出来。

此处，作为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙酯共聚物以及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，可以列举与上述记载的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙酯共聚物以及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物相同的那些物质。

本发明中，对于丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙酯共聚物以及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物在脉冲释放型膜中的混合比率没有特别的限定，相对于1重量份的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙酯共聚物，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物为0.2～10重量份，优选为0.3～8重量份，特别优选为0.3～5重量份。

本发明的脉冲释放型膜中，除了上述丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙酯共聚物以及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物以外，还可以使用1种或2种以上的非水溶性添加剂和制剂用添加剂。

此处，作为非水溶性添加剂，可以列举滑石粉、轻质无水硅酸等硅酸类、甲基硅酸铝镁、硬脂酸镁、蜡或硬脂酸等，但并不局限于此。对于非水溶性添加剂的使用量没有特别的限定，例如，相对于1重量份的上述两种共聚物，非水溶性添加剂的使用量为5重量％以下，优选为3重量％以下，特别优选为1重量％以下。

此处，作为制剂用添加剂，可以列举与上述记载的制剂用添加剂相同的那些物质。对于制剂用添加剂的使用量没有特别的限定，就凝集抑制剂的使用量而言，优选的是，相对于1重量份的上述两种共聚物，其用量为50～100重量％。

对于本发明的脉冲释放型制剂的制造方法没有特别的限定，可以将丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物以及非水溶性添加剂之类的构成脉冲释放型膜的成分溶解在溶剂中而制备脉冲释放型涂覆液，通过采用向原药制剂上涂覆该脉冲释放型涂覆液的方法，将脉冲释放型膜包覆在原药制剂上，从而制造脉冲释放型制剂。

此处，作为脉冲释放型涂覆液的溶剂，可以列举水、甲醇、乙醇等醇类、丙酮等酮类、二氯甲烷、氯仿等卤代烃、或它们的混合物，优选为醇类、或水和醇类的混合物，特别优选为无水乙醇、或无水乙醇与水的混合物。

作为脉冲释放型制剂的涂覆法，可以采用通常的流化床涂覆法、衣锅包衣法(pan coating)或旋转流化床涂覆法等本领域技术人员所惯用的方法来进行。

对于原药制剂上的脉冲释放型膜的包覆量没有特别的限定，相对于原药制剂，该包覆量为20～300重量％，优选为50～200重量％，特别优选为80～150重量％。

对本发明的肠溶性制剂、缓释制剂及脉冲释放型制剂的剂型没有特别限定，只要是经口给药用的固体制剂即可，例如，可以制成片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、胶囊剂等形态。优选为片剂、颗粒剂及胶囊剂，特别优选为颗粒剂及胶囊剂。此外，也可将该颗粒剂填充到胶囊中而形成为胶囊剂。

本发明中，所谓原药颗粒是肠溶性制剂、缓释制剂和脉冲释放型制剂之类的原药制剂中的一种，是指在被控释膜包覆之前的颗粒。

作为原药颗粒的制造方法，例如可以列举湿式造粒法等。例如可以列举挤出造粒法(利用螺杆挤出造粒装置、辊挤出式造粒装置等)、旋转造粒法(利用转鼓型造粒装置、离心旋转型造粒装置等)、流化床造粒法(利用流化床造粒装置、旋转流化床造粒装置等)、搅拌造粒法(利用搅拌造粒装置等)等。也可将这些方法中的1种或2种以上组合。

作为本发明的原药颗粒，优选使用球形颗粒或挤出颗粒。

本发明中，所谓球形颗粒，为使用核而造粒得到的原药颗粒。

此处，所谓核，为将一般的结晶性赋形剂(例如，乳糖、甘露醇、蔗糖、纤维素等)形成为球形颗粒状(球状颗粒)而得到的。在结晶性赋形剂中特别优选甘露醇。作为核的粒径，可以列举50～1000μm，优选为100～600μm，更优选为300～500μm。此处，核的粒径可以根据筛分法来规定，筛分法是采用网眼设定为目的粒径的筛子来进行筛分的方法。

核可以使用一般的市售的那些物质，例如可以使用ノンパレル108(由フロイント公司制造)等。可以将由赋形剂、粘结剂、水等形成的粘结剂溶液喷雾到该核上，同时将有效成分与1种或2种以上制剂用添加剂形成的混合物反复振动，然后，经过干燥、过筛而得到球形颗粒。所得到的球形颗粒可以直接使用，也可以对其进一步实施造粒工序。

挤出颗粒是通过挤出造粒法造粒而得到的原药颗粒。在制造挤出颗粒时，向赋形剂、粘结剂、本有效成分中添加水、溶剂等并捏合。将该捏合物挤出造粒，用球形整粒机等整粒机进行整粒，然后，经过干燥、过筛而得到挤出颗粒。但是，也可以不使用球形整粒机等进行处理。

本发明中，用于筛分原药颗粒的筛子的网眼可以列举为100～2000μm，优选为300～1500μm，更优选为500～1180μm。

本发明中，所谓溶胀型缓释制剂，是指用含有非水溶性高分子的薄膜状控释膜(薄膜)来包覆含有吸水溶胀性凝胶化剂及有效成分的基础片而获得的片剂。

本发明中，所谓基础片是含有吸水溶胀性凝胶化剂及有效成分的片剂，该片剂一旦含水即会溶胀。

此处，作为吸水溶胀性凝胶化剂，可以列举：羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物乳浊液、普鲁兰多糖(Pullulan)、胶原蛋白、酪朊、琼脂、阿拉伯胶、羧甲纤维素钠或甲基纤维素等。此外，可以混合使用1种或2种以上的这些吸水溶胀性凝胶化剂。

基础片中除了吸水溶胀性凝胶化剂及有效成分以外，还可以混合1种或2种以上的制剂用添加剂。此处，作为制剂用添加剂，可以列举与上述记载的制剂用添加剂相同的那些物质。

吸水溶胀性凝胶化剂的混合量根据所使用的凝胶化剂的种类或制剂用添加剂的种类来设置，例如，每基础片为10重量％以上，优选每基础片为20重量％以上。

本发明的薄膜中，除了非水溶性高分子以外，还可以使用1种或2种以上的水溶性添加剂、制剂用添加剂、胃溶性涂覆剂及溶胀透水性的高分子物质。此处，作为非水溶性高分子、水溶性添加剂及制剂用添加剂，可以列举与上述记载的非水溶性高分子、水溶性添加剂及制剂用添加剂相同的那些物质。

此外，作为在薄膜中使用的非水溶性高分子及水溶性添加剂，优选为单一的乙基纤维素、以及乙基纤维素与羟丙甲纤维素的组合，更优选为乙基纤维素与羟丙甲纤维素的组合。

作为胃溶性涂覆剂，可以列举聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯或甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E等。

作为溶胀透水性的高分子物质，可以列举甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS等。

对于水溶性添加剂、制剂用添加剂、胃溶性涂覆剂及溶胀透水性的高分子物质的使用量没有特别的限定，优选以50重量％以下的使用量来配合使用。

对于本发明的溶胀型缓释制剂的制造方法没有特别的限定，可以通过湿法或干法制备基础片，随后制备薄膜涂覆液，通过采用将该薄膜涂覆液涂覆在该基础片上的方法将薄膜包覆在基础片上，从而制造溶胀型缓释制剂。

此处，所谓薄膜涂覆液是将非水溶性高分子、水溶性添加剂、制剂用添加剂、胃溶性涂覆剂及溶胀透水性高分子物质等薄膜成分溶解在有机溶剂中而得到的液体。

作为有机溶剂，可以列举丙酮、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、或醇类(乙醇、异丙醇等)，优选为乙醇、二氯甲烷、醋酸乙酯。可以将这些有机溶剂混合使用，也可以添加30％左右的水而使用。

作为薄膜的涂覆法，可以列举本领域技术人员惯用的衣锅包衣法，涂覆方式优选为喷雾法，可以采用自动或者手动任意一种方式。

对于薄膜的包覆量没有特别的限定，例如相对于基剂，该包覆量为0.1～30重量％，优选为0.5～20重量％，特别优选为1～10重量％。

对本发明的肠溶性制剂、缓释制剂、脉冲释放型制剂或溶胀型缓释制剂中含有的有效成分的含量没有特别的限定，相对于制剂的总质量为0.1～80重量％左右，优选为0.5～70重量％左右。

本发明的经口给药制剂可用作药物，具体来讲，可以用作慢性动脉闭塞症的治疗剂、慢性动脉闭塞症伴随的溃疡、疼痛及冷感等缺血性症状的改善剂、间歇性跛行的改善剂、缺血性脑血管障碍中的血栓抑制剂/栓塞形成抑制剂、糖尿病患者的脑梗塞再发预防剂、带状疱疹后神经痛伴随的疼痛的减轻剂。

本发明的经口给药制剂的给药量可以根据以下条件来适当地决定：患者的年龄、健康状况、体重等条件；在同时施用其他药物的情况下，这些其他药物的种类和给药频率等条件；或者所期望的效果的性质等。一般来说，有效成分的每日给药量为0.5～50mg/kg体重，通常为1～30mg/kg体重，可以每日一次或多次给药。

实施例

下面通过实施例进一步具体地说明本发明，但并不局限于这些实施例，只要不超出本发明的要点即可。此外，下面所使用的盐酸沙格雷酯是根据日本特开昭58-32847号公报中记载的方法制造的。

制造例

制造球形颗粒时对核的选择

在使用白糖-淀粉球状颗粒(ノンパレル101，由フロイント公司制造)及精制白糖球状颗粒(ノンパレル103，由フロイント公司制造)作为球形颗粒的核的情况下，与稳定剂共混时会发现有着色现象。

将400gセルフィアCP-305(由旭化成化学株式会社制造，其为粒径300～500μm的结晶纤维素(粒状))加入到离心旋转造粒涂覆装置(グラニュレックスGX-20，由フロイント公司制造)中，将由12g聚乙烯醇、6g酒石酸及282g精制水构成的粘结液喷雾，同时添加400g盐酸沙格雷酯，进行粉末包覆造粒，并使其流化干燥。然后，使用网眼为355～850μm的筛子进行筛分从而得到原药颗粒I。将360g该原药颗粒I加入到离心旋转造粒涂覆装置中，将由11.52g聚乙烯醇、5.76g酒石酸及270.72g精制水构成的粘结液喷雾，同时添加360g盐酸沙格雷酯，进行粉末包覆造粒，并使其流化干燥。然后，使用网眼为500～1180μm的筛子进行筛分从而得到原药颗粒II。将600g该原药颗粒II加入到旋转流化床造粒装置(MP-01，由株式会社パウレック制造)中，使用由238.2g乙基纤维素水分散液(アクアコートECD，FMC公司制造)、23.8g柠檬酸三乙酯、14.3g微粉碎滑石粉、10.8g羟丙甲纤维素2910以及369.0g精制水构成的缓释涂覆液进行旋转流化涂覆，干燥后，使用网眼为500～1180μm的筛子进行筛分从而得到以结晶纤维素(粒状)(セルフィアCP-305)为核的缓释颗粒。

对以结晶纤维素(粒状)(セルフィアCP-305)为核的缓释颗粒进行评价，结果发现：认为是由于涂覆时原药颗粒II破碎、粉化而导致的500μm以下的粒子为3.2重量％。另一方面，为了减少500μm以下粒子的混入，在抑制粉化的同时进行涂覆的情况下，使得所得到的1180μm以上的粒子达到10重量％以上。由此可知，在以结晶纤维素(粒状)作为球形颗粒的核的情况下，作为颗粒不能得到充分的强度。

另一方面，在以甘露醇球状颗粒(ノンパレル108，由フロイント公司制造)作为球形颗粒的核的情况下，进行与上述相同的涂覆操作后，500μm以下的粒子为0重量％，并且1180μm以上的粒子为0.3重量％。由此可知，在以甘露醇球状颗粒作为球形颗粒的核的情况下，可以得到具有充分强度的颗粒。

因此，在以下的实施例中，使用甘露醇球状颗粒作为球形颗粒的核。

实施例1

将397.2g粒径为355～500μm的ノンパレル108(由フロイント公司制造)加入到离心旋转造粒涂覆装置(グラニュレックスGX-20，由フロイント公司制造)中，将由7.67g聚乙烯醇、3.83g酒石酸及180.2g精制水构成的粘结液喷雾，同时添加397.2g盐酸沙格雷酯，进行粉末包覆造粒，并使其流化干燥，然后用网眼为355～850μm的筛子进行筛分从而得到原药颗粒A。

将380g该原药颗粒A加入到离心旋转造粒涂覆装置中，将由6.14g聚乙烯醇、3.07g酒石酸及144.2g精制水构成的粘结液喷雾，同时添加378.9g盐酸沙格雷酯，进行粉末包覆造粒，并流化干燥。然后，使用网眼为500～1180μm的筛子来筛分从而得到原药颗粒B。

将740g该原药颗粒B加入到旋转流化床造粒装置(MP-01，由株式会社パウレック制造)中，使用由269.0g乙基纤维素水分散液、26.9g柠檬酸三乙酯、12.6g微粉碎滑石粉、11.7g羟丙甲纤维素2910(TC-5E，由信越化学工业株式会社制造)及392.6g精制水构成的缓释涂覆液进行旋转流化涂覆，干燥后，使用网眼为500～1180μm的筛子来筛分从而得到涂覆颗粒。将5.2g微粉碎滑石粉混入到832g该颗粒中，使用通风干燥机在60℃的条件下固化1小时，得到缓释颗粒。将161mg该缓释颗粒填充到2号HPMC胶囊中，得到缓释制剂。

实施例2

将710g的通过采用与实施例1相同的方法得到的原药颗粒B加入到旋转流化床造粒装置(MP-01，由株式会社パウレック制造)中，使用由421.8g的Eudragit L30D-55、12.5g柠檬酸三乙酯、12.5g微粉碎滑石粉及419.6g精制水构成的肠溶性涂覆液进行旋转流化涂覆，干燥后，使用网眼为500～1180μm的筛子来筛分从而得到涂覆颗粒。将5.1g微粉碎滑石粉混入到840.5g该颗粒中，得到肠溶性颗粒。将165.8mg该肠溶性颗粒填充到2号HPMC胶囊中，得到肠溶性制剂。此处，所设定的pH为5.5。

实施例3

将720g的通过采用与实施例1相同的方法得到的原药颗粒B加入到旋转流化床造粒装置(MP-01，由株式会社パウレック制造)中，使用由94.5g的Eudragit S、1227.9g无水乙醇、19.2g柠檬酸三乙酯、93.8g滑石粉及70.7g精制水构成的肠溶性涂覆液进行旋转流化涂覆，干燥后，使用网眼为500～1180μm的筛子来筛分从而得到肠溶性颗粒。将175mg该肠溶性颗粒填充到2号HPMC胶囊中，得到肠溶性制剂。此处，所设定的pH为7.0。

实施例4

将700g的通过采用与实施例1相同的方法得到的原药颗粒B加入到旋转流化床造粒装置(MP-01，由株式会社パウレック制造)中，使用由35.0g的Eudragit L100-55、122.4g的Eudragit RSPO、35.0g柠檬酸三乙酯、157.4g滑石粉、2314.2g无水乙醇及257.0g精制水构成的涂覆液进行旋转流化涂覆，干燥后，筛分得到粒径为500～1180μm的涂覆颗粒。进一步，将700g该颗粒加入到旋转流化床造粒装置(MP-01，由株式会社パウレック制造)中，使用由23.3g的Eudragit L100-55、81.6g的Eudragit RSPO、23.3g柠檬酸三乙酯、104.9g滑石粉、1542.2g无水乙醇及171.3g精制水构成的涂覆液进行旋转流化涂覆，干燥后，使用网眼为500～1180μm的筛子来筛分从而得到脉冲释放型颗粒。将271.8mg该颗粒填充到1号HPMC胶囊中，得到脉冲释放型制剂。

实施例5

将1000.0g盐酸沙格雷酯、200.0g低取代度羟丙基纤维素(LH-11，由信越化学工业株式会社制造)加入到搅拌造粒机(VG-10，由株式会社パウレック制造)中，使用由36.0g羟丙基纤维素、18.0g酒石酸及546.0g精制水构成的粘结液进行捏合，将捏合物在挤出造粒机(DG-L1，由不二パウダル株式会社制造，筛网孔径为0.8mm)中挤出造粒，并用球形整粒机(Q-230、由不二パウダル株式会社制造)整粒，然后，使用流化床造粒装置(MP-01，由株式会社パウレック制造)进行流化干燥，并使用网眼为500～1180μm的筛子来筛分从而得到原药颗粒C。将580g该原药颗粒C加入到旋转流化床造粒装置(MP-01，由株式会社パウレック制造)中，使用由496.7g的Eudragit L30D－55、14.8g柠檬酸三乙酯、14.8g滑石粉及494.0g精制水构成的肠溶性涂覆液进行旋转流化涂覆，干燥后，使用网眼为500～1180μm的筛子来筛分从而得到涂覆颗粒。将4.5g滑石粉混入到738.0g该颗粒中，得到肠溶性颗粒。将165.0mg该肠溶性颗粒填充到2号HPMC胶囊中，得到肠溶性制剂。此处，所设定的pH为5.5。

实施例6

将10.0g盐酸沙格雷酯、2.1gメトローズ90SH-100SR(由信越化学工业株式会社制造)、2.0g羟丙甲纤维素2910(TC-5RW、由信越化学工业株式会社制造)、0.15g轻质无水硅酸、0.15g预先粉碎的酒石酸以及0.6g硬脂酸镁混合，在回转式压力机(Collect12HUK，由菊水制作所制造)中以每片150mg、片剂半径R为8.0mm的规格制备基础片。向5.4g该基础片中加入坯片至1000g，然后加入到盘式包衣机(HC-LABO，由フロイント公司制造)中，将乙基纤维素(STD10Premium，由Dow Chemical公司制造)与羟丙甲纤维素2910按1：1以固体成分浓度为7.4重量％的量溶解在无水乙醇与精制水(8：2)的混合液中，将该涂覆溶液喷雾，使得相对于每片基础片包覆有3.75mg的乙基纤维素和羟丙甲纤维素2910，从而得到每片157.5mg的溶胀型缓释制剂。

比较例1

将397.2g粒径为355～500μm的ノンパレル108(由フロイント公司制造)加入到离心旋转造粒涂覆装置(グラニュレックスGX-20，由フロイント公司制造)中，将由7.64g聚乙烯醇、3.82g酒石酸及179.5g精制水构成的粘合液喷雾，同时添加397.2g盐酸沙格雷酯，粉末包覆造粒，流化干燥后，使用网眼为355～850μm的筛子来筛分从而得到原药颗粒D。

将370g该原药颗粒D加入到离心旋转造粒涂覆装置中，将由6.26g聚乙烯醇、3.13g酒石酸及147.1g精制水构成的粘合液喷雾，同时添加368.9g盐酸沙格雷酯，粉末包覆造粒，流化干燥后，使用网眼为500～1180μm的筛子来筛分从而得到原药颗粒E。

将135.8mg该原药颗粒填充到2号HPMC胶囊中，得到速释性制剂。

比较例2

将100mg的得自田边三菱制药株式会社的安步乐克片用作普通片。

试验例1

使用日本药典第1液(pH1.2)，对实施例2、实施例4、比较例1及比较例2中记载的各制剂进行溶出试验(图1)。另外，使用稀的McIlvaine缓冲液(pH6.8)对实施例2及实施例4中记载的各制剂进行溶出试验(图2)。

此外，溶出试验是按照第十四次修改的日本药典溶出试验法进行的，试验液温度为37℃，试验液900mL，N＝3。

在日本药典第1液(pH1.2)中，比较例1(□)及比较例2(＊)中记载的制剂的有效成分迅速溶出，与此相比，实施例2(○)及实施例4(△)中记载的制剂的有效成分即使在120分钟后也没有溶出(图1)。另一方面，在McIlvaine缓冲液(pH6.8)中，实施例2(○)中记载的制剂的有效成分迅速溶出(图2)。并且，实施例4(△)中记载的制剂在经过一定时间后其有效成分开始溶出(图2)。

由这些结果可知，实施例2中记载的制剂为肠溶性制剂，而实施例4中记载的制剂为脉冲释放型制剂。

试验例2

对于实施例3中记载的制剂，分别使用稀的McIlvaine缓冲液的pH为4.0(○)、6.0(△)、6.8(□)及7.8(＊)的试验液进行溶出试验(图3)。

在pH不超过所设定的pH的试验液(pH4.0、6.0及6.8)中，120分钟后其有效成分的溶出率不足10％，与此相对，在pH超过所设定的pH的试验液(pH7.8)中，在延迟时间后其有效成分迅速溶出。

由该结果可知，实施例3中记载的制剂为肠溶性制剂。

试验例3

对于实施例5中记载的制剂，分别使用0.1mol/L盐酸(○)及稀的磷酸盐缓冲液(pH6.8)(△)进行溶出试验(图4)。

与试验例1记载的实施例2相同，在pH不超过设定的pH的试验液(0.1mol/L盐酸)中，有效成分即使在120分钟后也没有溶出，而在pH超过设定的pH的试验液(稀的磷酸盐缓冲液(pH6.8))中，有效成分迅速溶出。

由该结果可知，实施例5中记载的制剂为肠溶性制剂。

试验例4

对于实施例1记载的制剂，使用稀的McIlvaine缓冲液(pH6.8)按照转篮法100rpm(○)进行溶出试验；对于实施例6记载的制剂，使用稀的McIlvaine缓冲液(pH6.8)按照桨法50rpm(△)进行溶出试验、以及使用日本药典第1液(pH1.2)按照桨法50rpm(□)进行溶出试验(图5)。

在任意一种情况下，在6～12小时内，大约100％的有效成分溶出。由该结果可知，实施例1及实施例6中记载的制剂为缓释制剂。

试验例5

试验动物的药物动力学试验

对于6只雄性比格犬，采用硫酸阿托品及五肽胃泌素进行消化道调整，并在禁食条件下经口给予制剂，进行药物动力学试验。

将实施例1～6及比较例1～2中记载的制剂经口给予(100mg/体重)试验动物，测定未变化物及代谢物(M－1)的浓度变化。其结果示于表3(关于未变化物的药物动力学参数)及表4(关于代谢物M－1的药物动力学参数)中。

在给予比较例1或2的制剂时，有效成分的血药浓度均急剧地増加，然后迅速地消失。与作为传统制剂的比较例2相比，发现实施例1～6中记载的制剂的Cmax均降低、并且Tmax和MRT延长。

由此可知，与传统的制剂相比，实施例1～6的制剂可以抑制有效成分的急剧升高，从而能够长时间地维持血药浓度。

由以上结果，可以期待实施例1～6的制剂成为这样的制剂：该制剂相对于传统的制剂为长时间持续型制剂，从而减少了给药次数。

此外，在实施例1～6中，实施例2、4、5和6的AUC_0－24h与比较例2相当，由此可知，虽然有效成分的血药浓度具有持续性，但是吸收效率并没有降低。

由这些结果可知，在实施例1～6中，实施例2、4、5和6为更优选的制剂。

对于作为肠溶性制剂的实施例2、3和5，从所设定的pH的方面考虑，由上述理由可知，在盐酸沙格雷酯为肠溶性制剂的情况下，所设定的pH优选为5.5。

[表3]

[表4]

工业上的利用可能性

根据本发明，可以提供这样的新型制剂，该新型制剂以选自氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐、其酯、以及它们的溶剂合物和它们的水合物中的物质作为有效成分，并且具有持续的血药浓度。

本申请以在日本提出的特願2007-291570为基础，其全部内容被包含在本说明书中。

Claims

1.一种血药浓度持续性制剂，该制剂以选自下述通式(1)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐、其酯、以及它们的溶剂合物和它们的水合物中的物质作为有效成分，

[式中，R¹表示氢原子、卤素原子、C₁～C₅的烷氧基、或C₂～C₆的二烷基氨基，R²表示氢原子、卤素原子或C₁～C₅的烷氧基，R³表示氢原子、羟基、-O-(CH₂)_n-COOH(式中，n表示1～5的整数)、或-O-CO-(CH₂)_l-COOH(式中，l表示1～3的整数)，R⁴表示-N(R⁵)(R⁶)(式中，R⁵及R⁶各自独立地表示氢原子或C₁～C₈的烷基)或者R⁴表示

(式中，A表示可被羧基取代的C₃～C₅的亚烷基)，m表示0～5的整数]。

2.如权利要求1所述的血药浓度持续性制剂，其中，作为血药浓度持续性，平均滞留时间(MRT)为3.0小时以上。

3.如权利要求1所述的血药浓度持续性制剂，其中，作为血药浓度持续性，平均滞留时间(MRT)为3.0小时至24.0小时。

4.如权利要求1所述的血药浓度持续性制剂，其中，作为血药浓度持续性，平均滞留时间(MRT)为3.0小时至12.0小时。

5.如权利要求1所述的血药浓度持续性制剂，其中，作为血药浓度持续性，平均滞留时间(MRT)为3.0小时至10.0小时。

6.如权利要求2～5所述的血药浓度持续性制剂，其中，作为血药浓度持续性，平均滞留时间(MRT)为给试验动物施用后的平均滞留时间(MRT)。

7.如权利要求1～6所述的血药浓度持续性制剂，作为有效成分，以选自下式(2)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐、其酯、以及它们的溶剂合物和它们的水合物中的物质作为有效成分，

8.如权利要求1～6所述的血药浓度持续性制剂，作为有效成分，以选自下式(3)所表示的氨基烷氧基联苄类化合物、其可药用的盐、其酯、以及它们的溶剂合物和它们的水合物中的物质作为有效成分，

9.如权利要求7或8所述的血药浓度持续性制剂，其中，作为有效成分的氨基烷氧基联苄类化合物为盐酸盐的形态。

10.如权利要求1～9所述的血药浓度持续性制剂，该血药浓度持续性制剂被控释膜包覆。

11.如权利要求10所述的血药浓度持续性制剂，该血药浓度持续性制剂是肠溶性制剂、缓释制剂、脉冲释放型制剂或溶胀型缓释制剂。

12.如权利要求11所述的血药浓度持续性制剂，其中，所述肠溶性制剂是在原药制剂上包覆有含肠溶性高分子的控释膜的制剂。

13.如权利要求11或12所述的血药浓度持续性制剂，其中，所述肠溶性制剂的有效成分的溶出pH被设置在pH5.0～7.0的范围内。

14.如权利要求13所述的血药浓度持续性制剂，其中，所述肠溶性制剂的有效成分的溶出pH被设置为pH5.5。

15.如权利要求11～14所述的血药浓度持续性制剂，其中，当通过转篮法在100rpm的条件下测定所述肠溶性制剂的有效成分的体外溶出速率时，在pH不超过所设定的有效成分的溶出pH的试验液中，2小时后的有效成分的溶出量为10重量％以下，而在pH超过所设定的有效成分的溶出pH的试验液中，1小时后的有效成分的溶出量为90～100重量％。

16.如权利要求11所述的血药浓度持续性制剂，其中，所述缓释制剂是在原药制剂上包覆有含有非水溶性高分子及水溶性添加剂的控释膜的制剂。

17.如权利要求11所述的血药浓度持续性制剂，其中，所述脉冲释放型制剂是在原药制剂上包覆有控释膜的制剂，该控释膜含有丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化铵乙酯共聚物及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。

18.如权利要求11所述的血药浓度持续性制剂，其特征在于，所述溶胀型缓释制剂是在含有吸水溶胀性胶凝剂和有效成分的基础片上包覆有控释膜的制剂，该控释膜含有非水溶性高分子并且为薄膜状。

19.如权利要求12、16、17所述的血药浓度持续性制剂，其中，所述肠溶性制剂、缓释制剂或脉冲释放型制剂的原药制剂为原药颗粒。

20.如权利要求19所述的血药浓度持续性制剂，其中，所述原药颗粒为球形颗粒或挤出颗粒。

21.如权利要求20所述的血药浓度持续性制剂，其中，所述球形颗粒是以甘露醇的球形颗粒为核、并与可药用的添加剂一起形成的。