JPH05310571A - 非晶質性ベンゾイルウレア系化合物の抗ガン性医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 水に対する溶解性が大幅に向上し、消化管か
らの吸収性が大幅に改善できる非晶質性ベンゾイルウレ
ア系化合物の抗ガン性医薬組成物を提供する。 【構成】 一般式（化１）： 【化１】 （式中、Ｘはハロゲン又はニトロ基を、Ｙは水素、ハロ
ゲン、ニトロ基、メチル基、エチル基又はトリフルオロ
メチル基を、Ｚ_１はハロゲン又はトリフルオロメチル基
を、Ｚ_２は水素又はハロゲンを、ＡはＣＨ又は窒素を示
す）で表されるベンゾイルウレア系化合物と水溶性高分
子化合物とからなる非晶質性ベンゾイルウレア系化合物
の抗ガン性医薬組成物。両成分を溶媒に溶解した溶液か
ら溶媒を除去することによるその製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗ガン活性を有する特定
のベンゾイルウレア系化合物と水溶性高分子化合物とか
らなる、消化管からの吸収性の高められた非晶質性ベン
ゾイルウレア系化合物の抗ガン性医薬組成物及びその製
造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】下記一般式（化２）：

【化２】 （式中、Ｘはハロゲン又はニトロ基を、Ｙは水素、ハロ
ゲン、ニトロ基、メチル基、エチル基又はトリフルオロ
メチル基を、Ｚ_１はハロゲン又はトリフルオロメチル基
を、Ｚ_２は水素又はハロゲンを、ＡはＣＨ又は窒素を示
す）で表されるベンゾイルウレア系化合物は、実質的に
公知の化合物であり、優れた抗ガン活性を有することが
知られている（特開昭５７−１０９７２１号、同６１−
１６７０号、同６１−９３１６３号及び同６３−９９０
５６号の各公報）。

【０００３】前記ベンゾイルウレア系化合物は、水に対
して難溶性であるところから、例えば消化管などからの
吸収性が悪い。したがって十分なる抗ガン活性を発揮さ
せるためには、その投与量を多くする必要があるが、大
量投与による有害反応、障害が危惧されている。

【０００４】そこで、前記ベンゾイルウレア系化合物の
消化管からの吸収性に優れた医薬組成物が種々提案され
ている（特開昭６１−２７９６５号、同６１−１９１６
２３号、同６２−１８５０１３号、同６４−７９１５４
号、特開平１−９３５２７号、同２−７９６９９号、同
２−１９６７１９号の各公報）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記医
薬組成物によっても、ベンゾイルウレア系化合物の消化
管からの吸収性はいまだ充分とはいえず、この吸収性を
高めうる新規医薬組成物の出現が望まれている。本発明
の目的は、水に対する溶解性が大幅に向上し、消化管か
らの吸収性が大幅に改善できる非晶質性ベンゾイルウレ
ア系化合物の抗ガン性医薬組成物を提供することにあ
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明を概説すれば、本
発明の第１の発明は抗ガン性医薬組成物に関する発明で
あって、下記一般式（化３）：

【化３】 （式中、Ｘはハロゲン又はニトロ基を、Ｙは水素、ハロ
ゲン、ニトロ基、メチル基、エチル基又はトリフルオロ
メチル基を、Ｚ_１はハロゲン又はトリフルオロメチル基
を、Ｚ_２は水素又はハロゲンを、ＡはＣＨ又は窒素を示
す）で表されるベンゾイルウレア系化合物と水溶性高分
子化合物とからなる非晶質性ベンゾイルウレア系化合物
の抗ガン性医薬組成物であることを特徴とする。また、
本発明の第２の発明は、上記第１の発明の抗ガン性医薬
組成物の製造方法に関する発明であって、上記一般式
（化３）で表されるベンゾイルウレア系化合物と水溶性
高分子化合物とを溶媒に溶解した溶液から溶媒を除去
し、該ベンゾイルウレア系化合物と水溶性高分子化合物
とからなる非晶質性ベンゾイルウレア系化合物の抗ガン
性医薬組成物を形成させることを特徴とする。

【０００７】本発明者等は、前記ベンゾイルウレア系化
合物の消化管からの吸収性を高めることを目的として種
々の検討をした結果、前記ベンゾイルウレア系化合物と
水溶性高分子化合物とからなる非晶質性ベンゾイルウレ
ア系化合物の医薬組成物が前記ベンゾイルウレア系化合
物の消化管からの吸収性を高めうることを見出し、本発
明を完成した。

【０００８】前記一般式（化３）において、ハロゲンと
は塩素、臭素、ヨウ素などが例示される。

【０００９】前記ベンゾイルウレア系化合物としては、
例えば次式で示される化合物が例示される。

【００１０】

【化４】

【００１１】しかしながら抗ガン作用を有するベンゾイ
ルウレア系化合物であれば上記一般式（化３）で表され
るベンゾイルウレア系化合物に特に限定されることなく
使用することができ、その場合、所期の効果を期待する
ことができる。前記ベンゾイルウレア系化合物は一般に
公知化合物であり、例えば特開昭５７−１０９７２１号
公報に記載の方法又はこれに準ずる方法によって製造さ
れる。

【００１２】前記したように、本発明の非晶質性ベンゾ
イルウレア系化合物の抗ガン性医薬組成物は、前記ベン
ゾイルウレア系化合物と水溶性高分子化合物とを溶媒に
溶解した溶液から溶媒を除去することにより製造でき
る。

【００１３】本発明に用いられる水溶性高分子化合物と
しては、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキ
シメチルエチルセルロース、固体ポリエチレングリコー
ル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースのアセテートサク
シネート、メタクリル酸アクリル酸エチル共重合体、メ
タクリル酸メタクリル酸メチル共重合体、アクリル酸エ
チル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチ
ルアンモニウムエチル共重合体などが挙げられ、これら
の群から選ばれた１種又は２種以上の成分を用いること
ができる。この中でも、カルボキシメチルエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのアセテート
サクシネート、メタクリル酸アクリル酸エチル共重合
体、メタクリル酸メタクリル酸メチル共重合体などが腸
溶性を有しているため好ましく、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートが更に望ましい。この水溶性
高分子化合物の前記ベンゾイルウレア系化合物に対する
配合割合は、使用する成分により異なり一概にはいえな
いが、前記ベンゾイルウレア系化合物１重量部に対し、
通常０．５〜１５重量部、望ましくは１〜５重量部であ
る。

【００１４】また溶媒としては、前記ベンゾイルウレア
系化合物及び／又は前記水溶性高分子化合物を溶解する
ものであればいずれのものでもよいが、前記ベンゾイル
ウレア系化合物及び水溶性高分子化合物を共に溶解する
ものが望ましい。ここでいう溶媒としては、例えば、メ
タノール、エタノールなどのアルコール類、アセトンな
どのケトン類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、
塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素
類、酢酸エチルなどのエステル類などが挙げられ、中で
もエタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、塩化メ
チレンなどが好ましい。この溶媒の使用量は、前記ベン
ゾイルウレア系化合物１重量部に対し５００重量部以
下、好ましくは３０〜２００重量部であり、また前記水
溶性高分子化合物１重量部に対し、１００重量部以下、
好ましくは３〜１０重量部である。

【００１５】次に各成分の配合順序としては、まず前記
ベンゾイルウレア系化合物を溶媒に溶解し、次いで前記
水溶性高分子化合物をその中へ溶解するのが好ましい
が、各成分をそれぞれの溶媒に溶解した各溶液を同時に
混合することもできる。これらの各成分の溶解時に溶解
速度が遅い場合は溶媒を沸点以下の温度に加温して予め
溶解させてもよい。

【００１６】更に、前記ベンゾイルウレア系化合物及び
前記水溶性高分子化合物を溶解している溶液から溶媒を
除去する方法としては、工業的に通常実施されている方
法、例えば常圧又は減圧下で加熱する方法、薄膜乾燥
法、噴霧乾燥法、凍結乾燥法などが挙げられる。

【００１７】医薬品製剤中の残留溶媒を除去する方法と
しては、通常の方法により溶媒を除去して得られた前記
組成物に対して次のような後処理を施す方法、例えば、
前記組成物を必要によりハンマーミル、ピンミルなどで
粉砕し、更に、ジェットマイザーなどで微粉砕した後、
常圧又は減圧下で乾燥して残留溶媒を除去する方法があ
る。

【００１８】このような方法で得られた組成物又は残留
溶媒の除去された組成物を用いて、通常の方法により錠
剤、カプセル剤、腸溶剤、顆粒剤、粉末剤、細粒剤など
に製剤することができる。

【００１９】

【実施例】以下に本発明をより詳しく説明するため実施
例を記載するが、これらは本発明を限定するものではな
い。

【００２０】実施例１ ベンゾイルウレア系化合物（前記化合物３）１５ｇにア
セトン１．５リットルを加え、約５０℃に加温して溶解
する。一方、ポリビニルピロリドンＫ−３０〔ナカライ
テスク（株）製造〕３０ｇにエタノール２００ｍｌを加
え溶解する。これらの２つの溶液を混合した後、約８０
℃の水浴上でエバポレータを用いて減圧下でこれらの溶
媒を留去して、組成物Ａ４５ｇを得た。

【００２１】ここで得られた組成物Ａ４０ｇを、遠心粉
砕機〔（株）日本精機製作所製造、０．１２ｍ／ｍスク
リーン使用〕を用い２０，０００ｒｐｍで粉砕し、更に
ＴＪ６０型カウンタージェットミル〔ターボ工業（株）
製造〕で粉砕した後、減圧（０．３５ｍｍＨｇ）下８０
℃で４日間乾燥して、残留溶媒を除去した組成物Ｂ３７
ｇ（このときの残留溶媒１０ｐｐｍ以下）を得た。

【００２２】次に上記の組成物Ｂについて、粉末Ｘ線回
折により、そのベンゾイルウレア系化合物（前記化合物
３）と前記化合物３及びポリビニルピロリドンＫ−３０
の物理的混合物（以下比較品と略す）との比較を行っ
た。その結果、上記の組成物Ｂの粉末Ｘ線回折パターン
はハローパターンを示し、比較品と異なるパターンであ
ることから、上記の組成物Ｂの化合物３は非晶質性のも
のであることがわかった。

【００２３】実施例２ 前記実施例１においてアセトン１．５リットルを用いた
約５０℃での溶解をテトラヒドロフラン６００ｍｌを用
いた常温での溶解に代える以外は前記実施例１の場合と
同様にして、残留溶媒を除去した組成物Ｃ３７ｇ（この
ときの残留溶媒８０ｐｐｍ）を得た。

【００２４】この組成物Ｃの化合物３について、前記実
施例１の場合と同様にして結晶性を調べたところ、非晶
質性のものであることがわかった。

【００２５】実施例３ ベンゾイルウレア系化合物（前記化合物３）１５ｇ及び
ポリビニルピロリドンＫ−３０の３０ｇに塩化メチレン
３リットルを加え、約３５℃に加温し溶解して溶液を得
た。この溶液について、約８０℃の水浴上でエバポレー
タを用いて減圧下でこれらの溶媒を留去して組成物Ｄを
得、このものを前記実施例１の場合と同様にして粉砕し
た後、減圧（０．３５ｍｍＨｇ）下８０℃で１日間乾燥
して、残留溶媒を除去した組成物Ｅ３７ｇ（このときの
残留溶媒１０ｐｐｍ以下）を得た。

【００２６】この組成物Ｅの化合物３について、前記実
施例１の場合と同様にして結晶性を調べたところ、非晶
質性のものであることがわかった。

【００２７】実施例４ ベンゾイルウレア系化合物（前記化合物３）７．５ｇに
アセトン７５０ｍｌを加え、約５０℃に加温して溶解す
る。一方、ポリビニルピロリドンＶＡ−６４（商標名；
ＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ−６４、ビ・エー・エス・エフ社
製）３７．５ｇにエタノール２５０ｍｌを加え、溶解す
る。これらの二つの溶液を混合した後、約８０℃の水浴
上でエバポレーターを用いて減圧下でこれらの溶媒を留
去して、組成物Ｆ１４．０ｇを得た。ここで得られた組
成物を遠心粉砕機〔（株）日本精機製作所製造、０．１
ｍ／ｍスクリーン使用〕を用い、１０，０００ｒｐｍで
粉砕し、（２５０μｍ〜７４μｍ）のふるいによって整
粒した後、減圧下（０．９ｍｍＨｇ以下）、８０℃で８
日間、乾燥して、残留溶媒を除去した組成物Ｇ３．９ｇ
（この時の残留溶媒１００ｐｐｍ以下）を得た。

【００２８】この組成物Ｇの化合物３について、前記実
施例１の場合と同様にして結晶性を調べたところ、非晶
質性のものであることがわかった。

【００２９】実施例５ ベンゾイルウレア系化合物（前記化合物３）７．５ｇと
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート〔商標
名；ＨＰ−５５、信越化学（株）製〕３７．５ｇにアセ
トン７００ｍｌを加え、約５０℃に加温して溶解した
後、約８０℃の水浴上でエバポレーターを用いて減圧下
でこれらの溶媒を留去して、組成物Ｈ４４．２ｇを得
た。ここで得られた組成物Ｈ４４．２ｇを遠心粉砕機
〔（株）日本精機製作所製造、０．１ｍ／ｍスクリーン
使用〕を用い、１０，０００ｒｐｍで粉砕し、（２５０
μｍ〜７４μｍ）のふるいによって整粒した後、減圧下
（０．９ｍｍＨｇ以下）、８０℃で２０日間、乾燥し
て、残留溶媒を除去した組成物Ｉ １５．５６ｇ（この
時の残留溶媒１００ｐｐｍ以下）を得た。

【００３０】この組成物Ｉの化合物３について、前記実
施例１の場合と同様にして結晶性を調べたところ、非晶
質性のものであることがわかった。

【００３１】実施例６ ベンゾイルウレア系化合物（前記化合物３）１４．３ｇ
とヒドロキシメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５
５）、７１．４ｇにアセトン１リットルを加え、約５０
℃に加温して溶解した後、自然ろ過により不溶解物を除
き、ロータリーチューブポンプを用いてクローズドシス
テムスプレードライヤＣＬ−８型〔大川原化工機（株）
製〕に供給し、処理量１．７ｋｇ／ｈｒ、スプレードラ
イヤーディスクノズル回転数２０，０００ｒｐｍ、入口
温度１００℃において１８分間運転し、組成物Ｊ ８５
ｇを得た。これを３日間、乾燥して残留溶媒を除き、組
成物Ｋ７２ｇ（この時の残留溶媒１００ｐｐｍ以下）を
得た。

【００３２】この組成物Ｋの化合物３について、前記実
施例１の場合と同様にして結晶性を調べたところ、非晶
質性のものであることがわかった。

【００３３】比較例１ デカグリセリンモノラウレート〔商品名：デカグリン１
−Ｌ、日光ケミカルズ（株）製造〕３．９０ｇに水５
０．７４ｇを加えて溶解し、そこへベンゾイルウレア系
化合物（前記化合物３）２３．４２ｇを加えて懸濁さ
せ、このものを０．１６リットル容器に入れ、そこへガ
ラスビーズ（０．２５〜０．５ｍｍφ）を容器一杯まで
充てんし、ダイノミル（商品名：ＫＤＬ型、ウイリー・
エー・バーコーフェン社製造）による湿式粉砕（３，０
００ｒｐｍ×４５分間）を行った。粉砕終了後、ふるい
にてガラスビーズを除去し、懸濁剤６７ｇを得た。

【００３４】上記の懸濁剤５０ｇにショ糖モノパルミチ
ン酸エステル〔商品名：Ｐ１６７０、三菱化成食品
（株）製造〕２９．１ｇを加え、ドライアイス・メタノ
ールで凍結後、２４時間真空乾燥し、水を除去し組成物
Ｌを得た。組成物Ｌの粉末Ｘ線回折パターンにより化合
物３は結晶性のものであることがわかった。更に組成物
Ｌに軽質無水ケイ酸３．９ｇを添加、混和して比較散剤
Ｍ５０．５ｇを得た（この比較散剤は特開平２−１９６
７１９号公報に記載されている）。

【００３５】試験例１（溶出性試験） 日本薬局方１１「溶出試験法」のパドル法により試験を
行った。まず、容器に水５００ｍｌを入れ、そこへ更に
実施例１の組成物Ｂ又は比較例１の比較散剤Ｍのそれぞ
れをベンゾイルウレア系化合物（化合物３）に換算して
４ｍｇに相当する量を入れ、５０ｒｐｍでかくはんし
た。溶出量の測定は、経時的に容器内の水１０ｍｌを採
取し、この採取水を１０分間遠心分離機（５０，０００
ｒｐｍ）にかけ、上澄液を検出波長２５４ｎｍでＨＰＬ
Ｃを用いて行った。その結果（水に対する化合物３の溶
出量）を下記表１に示す。

【００３６】

【表１】

【００３７】以上の結果から明らかなように、本発明の
非晶質性ベンゾイルウレア系化合物の医薬組成物が従来
の散剤よりも溶出性が良好であることがわかる。

【００３８】試験例２（ベンゾイルウレア系化合物の吸
収部位の確認試験） 以下の試験条件によりラットの消化管ループからの薬剤
吸収試験を行った。 動物：ラットＳＤ系ＳＰＦ（雄、体重２５０〜３００
ｇ）、ｎ＝２ 投与量：組成物Ｇをベンゾイルウレア系化合物（化合物
３）に換算して７５ｍｇ／Ｋｇ投与 投与部位： 胃 ；胃幽門部から噴門部まで 小腸上部；胃噴門部出口から小腸側１０ｃｍまで 小腸下部；胃噴門部下、小腸側１０ｃｍのところから盲
腸入口まで 大腸 ；盲腸入口から肛門まで 投与方法：ラットをネンブタール注射液にて麻酔後、開
腹し、各投与部位の出入口を縫合糸で結紮し、注射針に
て薬剤を投与した。薬剤は精製水にて懸濁液とし、懸濁
後１時間以内に投与した。 摂餌条件：投与前２０時間絶食、自由摂水 採血時期：投与後１、２、３、４各時間 血漿中濃度の測定：採血した血漿を前処理後、ＨＰＬＣ
（Ｃ１８系逆相カラム、移動相：アセトニトリルー水
１：１の混液、検出：ＵＶ２６５ｎｍ）にかけて測定し
た。その結果を図１に示す。

【００３９】以上の結果から明らかなように、非晶質性
ベンゾイルウレア系化合物は腸管から吸収されているこ
とがわかる。

【００４０】試験例３（腸溶性の確認試験） 日本薬局方１１「溶出試験」のパドル法により異なった
ｐＨ（１．２又は６．５）での溶出特性試験を行った。
試験開始後、経時的に試験液を採取し、採取毎に補充液
を採取量と同量補充し、溶出濃度はその量で補正した。
以下に試験条件を示す。 試験法：日本薬局方１１パドル法 試験液：日本薬局方１１「崩壊試験」の第一液（ｐＨ
１．２）で１時間試験後、補充液の代わりにｐＨ変換用
補液１０ｍｌを加えて試験液のｐＨを６．５とし、連続
して試験を行った。 （ｐＨ変換用補液） リン酸二水素カリウム １７０．１ｇ 水酸化ナトリウム ８３．６ｇ ─────────────────────── 精製水 ５００ｍｌ 回転数：５０ｒｐｍ 試験液の温度：８７℃ 採取量：５ｍｌ 補充液量：５ｍｌ 薬剤添加量：組成物Ｉをベンゾイルウレア系化合物（化
合物３）に換算して４ｍｇ相当量 採取時間：試験開始後１５、３０、４５、６０、７５、
９０、１０５、１２０、１８０、２４０分溶出濃度の測
定：採取液を１０分間遠心分離（５０００ｒｐｍ）にか
け、上清を検出波長２５４ｎｍでＨＰＬＣを用いて行っ
た。その結果を図２に示す。

【００４１】以上の結果から明らかなように、本発明の
組成物ＩはｐＨ１．２（胃内部の酸性度）では溶解せ
ず、ｐＨ６．５（腸内部の酸性度）で溶解することがわ
かる。

【００４２】試験例４（吸収性試験Ｉ） 前記実施例１の組成物Ｂ又は比較例１の比較散剤Ｍを用
いて、下記の条件でイヌにおける吸収性試験（血漿中に
おける化合物３の濃度）を行った。 動物：ビーグル犬（雄、体重約１０ｋｇ）各群５頭。 投与量：ベンゾイルウレア系化合物（前記化合物３）と
して２５ｍｇ／ｋｇ体重。 投与方法：上記組成物Ｂ又は比較散剤Ｍのそれぞれをゼ
ラチンカプセル０００号に充てんし、経口投与した。 摂餌条件：自由摂食、自由摂水 採血時間：投与前、投与後１、２、４、８、１２、２
４、４８、７２、１４４、２４０各時間

【００４３】血漿中における化合物３の濃度は、採取し
た血漿を前処理後にＨＰＬＣ（Ｃ_１８系逆相カラム、移
動相：アセトニトリル−水１：１の混合液、検出：ＵＶ
２６５ｎｍ）にかけて測定した。この結果を表２に示
す。

【００４４】

【表２】

【００４５】以上の結果から明らかなように、本発明の
非晶質性ベンゾイルウレア系化合物の医薬組成物が従来
の散剤よりも吸収性が良好であることがわかる。

【００４６】試験例５（吸収性試験ＩＩ） ビーグル犬による薬剤吸収性試験を下記の試験条件によ
り行った。 動物：ビーグル犬（雄、体重約１０ｋｇ）各群３頭。 投与量：ベンゾイルウレア系化合物（前記化合物３）と
して９．５ｍｇ／ｋｇ 投与方法：各組成物Ｇ又はＩのそれぞれをゼラチンカプ
セル４号に充てんし、経口投与した。 摂餌条件：食後投与（固形飼料約３００ｇ）、自由摂水 採血時間：投与前、投与後１、２、４、８、１２、２
４、４８、７２、１４４各時間 血漿中濃度の測定：採血した血漿を前処理後、ＨＰＬＣ
（Ｃ１８系逆相カラム、移動相：アセトニトリルー水
１：１の混液、検出：ＵＶ２６５ｎｍ）にかけて測定し
た。その結果を下記表３に示す。

【００４７】

【表３】

【００４８】以上の結果から明らかなように、ＨＰ−５
５を用いた組成物ＩがポリビニルピロリドンＶＡ−６４
を用いた組成物Ｇより吸収性が優れていることがわか
る。

【００４９】試験例６（吸収性試験ＩＩＩ） ラットによる薬剤吸収性試験を下記の試験条件により行
った。 動物：ラットＳＤ系ＳＰＦ（雄、体重２４０〜２７０
ｇ）、ｎ＝５ 投与量：各組成物Ｉ及びＫをベンゾイルウレア系化合物
（化合物３）に換算して５ｍｇ／Ｋｇ投与 投与方法；各組成物Ｉ又はＫのそれぞれを０．５％ＣＭ
Ｃ−Ｎａ水溶液（ｐＨ４．０）で懸濁液とし、懸濁後直
ちに経口投与した。 摂餌条件；自由摂食、自由摂水 採血時間；投与後１、２、４、８、１２、２４、４８、
７２ 各時間 血漿中濃度の測定：採血した血漿を前処理後、ＨＰＬＣ
（Ｃ１８系逆相カラム、移動相：アセトニトリルー水
１：１の混液、検出：ＵＶ２６５ｎｍ）にかけて測定し
た。その結果を下記表４に示す。

【００５０】

【表４】

【００５１】以上の結果から明らかなように、ＨＰ−５
５を用いた組成物において製法（エバポレータ法及びス
プレードライ法）が異なってもほぼ同様の結果となるこ
とがわかる。

【００５２】

【発明の効果】本発明の医薬組成物によればベンゾイル
ウレア系化合物は、水に対する溶解性が大幅に向上し、
また動物実験において経口投与により消化管からの吸収
性を大幅に改善できるので、大量投与による有害反応、
障害を抑制することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、ラットの消化管ループからの化合物３
の吸収を示した図である。

【図２】図２は、組成物Ｉを一定のｐＨの試験液に施用
したときの化合物３の溶出特性を示した図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 巌 徹 大阪府枚方市招提大谷二丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（化１）： 【化１】 （式中、Ｘはハロゲン又はニトロ基を、Ｙは水素、ハロ
   ゲン、ニトロ基、メチル基、エチル基又はトリフルオロ
   メチル基を、Ｚ_１はハロゲン又はトリフルオロメチル基
   を、Ｚ_２は水素又はハロゲンを、ＡはＣＨ又は窒素を示
   す）で表されるベンゾイルウレア系化合物と水溶性高分
   子化合物とからなる非晶質性ベンゾイルウレア系化合物
   の抗ガン性医薬組成物。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の抗ガン性医薬組成物を
   製造する方法において、一般式（化１）で表されるベン
   ゾイルウレア系化合物と水溶性高分子化合物とを溶媒に
   溶解した溶液から溶媒を除去し、該ベンゾイルウレア系
   化合物と水溶性高分子化合物とからなる非晶質性ベンゾ
   イルウレア系化合物の抗ガン性医薬組成物を形成させる
   ことを特徴とする非晶質性ベンゾイルウレア系化合物の
   抗ガン性医薬組成物の製造方法。