PL166976B1 - Sposób wytwarzania nowego izomeru prawoskretnego 6-(5-chloropirydylo-2)-5-(4-mety- lopiperazynylo-1)-karbonyloksy-7-keto-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-b] -pirazyny PL - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania nowego izomeru prawoskretnego 6-(5-chloropirydylo-2)-5-(4-metylo- piperazynylo-1)karbonyloksy-7-keto-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-b]pirazyny, a takze jego farma- ceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze rozszczepia sie racemiczna 6-(5-chloro- pirydylo-2)-5-(4-metylopiperazynylo-1)karbonyloksy-7-keto-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-b]- pirazyne za pomoca kwasu D-( + )-O,O'-dwubenzoilowinowego w rozpuszczalniku organicz- nym, wyodrebnia sie sól izomeru prawoskretnego i uwalnia sie ten izomer z soli, a nastepnie wyodrebnia sie izomer prawoskretny 6-(5-chloropirydylo-2)-5-(4-metylopiperazynylo-1)karbo- nyloksy-7-keto-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-b]pirazyny, który ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego izomeru prawoskrętnego 6-(5chloropirydylo-2)-5-(4-metylopiptrazynylo-1)karbonyloksy-7-ktto-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-b]pirazyny, a także jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

We francuskim opisie patentowym FR 7200505 opublikowanym pod numerem 2 166314 opisano w szczególności 6-(5-chloropirydylo-2)-5-(4-metylopiperazynylo-1)karbonyloksy-7-keto6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-b]pirazynę, znaną także pod nazwą zopiclone, będącą produktem o silnym działaniu nasennym.

Ze względu na obecność asymetrycznego atomu węgla w pozycji 5 pierścienia 5H-pirolo[3,4b]pirazynowego, zopiclone w postaci racemicznej należy uważać za ściśle równomolową mieszaninę postaci lewoskrętnej i prawoskrętnej.

Obecnie dokonano odkrycia, które stanowi podstawę niniejszego wynalazku, a mianowicie że izomer prawoskrętny zopiclone wykazuje właściwości, których na podstawie właściwości racemicznego zopiclone nie można było przewidzieć.

Wiadomo, że w przypadku produktu racemicznego jeden z dwóch enancjomerów jest aktywny i, że z tą aktywnością może się łączyć podwyższona toksyczność, podczas gdy drugi enancjomer jest wyraźnie mniej aktywny lub jest nieaktywny, a mniej toksyczny. W przypadku takich produktów wyższa aktywność nie rekompensuje niedogodności wynikającej z podwyższonej toksyczności.

Cechą zgodnego z wynalazkiem sposobu wytwarzania izomeru prawoskrętnego zopiclone jest to, że rozszczepia się racemiczną 6-(5-chloΓopirydylo-2)-5-(4-metylopiptrazynylo-1)karbonyloksy7-keto-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-b]pirazynę za pomocą kwasu D-( + )-O,O'-dwubenzoilowinowego w rozpuszczalniku organicznym, wyodrębnia się sól izomeru prawoskrętnego i uwalnia się ten izomer z soli, a następnie wyodrębnia się izomer prawoskrętny 6-(5-chloropirydylo-2)-5-(4metylopiptrazynylo-1)karbonyloksy-7-ktto-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-b]pirazyny, który ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Ogólnie reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród chlorowcowanych węglowodorów alifatycznych, takich jak dwuchlorometan, i nitryli, takich jak acetonitryl, stosowanych oddzielnie lub w mieszaninie. W ten sposób sól izomeru prawoskrętnego ulega wytrąceniu, a izomer lewoskrętny ekstrahuje się z roztworu macierzystego po krystalizacji. Izomer prawoskrętny zopiclone uwalnia się z soli działaniem zasady, takiej jak węglan sodowy.

Izomer prawoskrętny zopiclone można także wytworzyć wychodząc z odpowiedniego racematu, takimi metodami jak chromatografia fazy chiralnej, rozszczepianie soli optycznie czynnej lub stereoselektywna kataliza enzymatyczna z użyciem odpowiednich drobnoustrojów, względnie synteza asymetryczna.

166 976

W przypadku zopiclone stwierdzono nieoczekiwanie i z zaskoczeniem, że izomer prawoskrętny jest nie tylko około dwukrotnie aktywniejszy od racematu, lecz jednocześnie mniej od racematu toksyczny, zaś izomer lewoskrętny jest praktycznie nieaktywny i silniej toksyczny niż racemat.

Przykładowo przy doustnym podawaniu zopiclone myszom toksyczność (LD50) wynosiła 850 mg/kg, przy czym izomer prawoskrętny wykazywał toksyczność około 1,5 g/kg, zaś wartość LD50 dla izomeru lewoskrętnego wynosiła 300-900 mg/kg.

W próbach na zwierzętach izomer prawoskrętny zopiclone wykazuje działanie nasenne, zmniejszające lęk, rozluźniające mięśnie i przeciwdrgawkowe.

Z punktu widzenia siły działania w podstawowych próbach dowodzących działania uspokajającego i nasennego zopiclone, a także w próbie powinowactwa do ośrodkowych miejsc receptorowych benzodiazepin metodą J. C. Blancharda i L. Julon, J. of Neurochemistry, 40, 601 (1983) zainspirowaną pracami de Squiresa i Braestrupa, Nature, 266, 732-734 (1977) w próbie działania antagonizującego drgawki wywołane pentetrazolem według metody Everett'a i Richardsa, J. Pharmacol., 81, 402 (1944) lub w próbie odruchu kręcenia się myszy według metody de Zabinden'a i Randall'a, Advances in Pharmacology, 5, 213-291 (1967), izomer prawoskrętny jest około dwukrotnie aktywnieszy, podczas gdy izomer lewoskrętny jest praktycznie nieaktywny.

Izomer prawoskrętny zopiclone stosuje się do leczenia ludzi ze stanami wywołanymi złym funkcjonowaniem ośrodkowego układu nerwowego.

Izomer prawoskrętny zopiclone stosuje się na przykład jako środek nasenno-uspokajający, trankwilizujący, rozluźniający mięśnie i przeciwdrgawkowy.

Prawoskrętny izomer zopiclone jest szczególnie użyteczny jako środek o działaniu nasennym wobec ludzi, gdyż wpływając na różne parametry snu, przedłuża czas trwania i polepsza jakość snu, obniżając liczbę nocnych przebudzeń i przebudzeń przedwczesnych.

Środki farmaceutyczne zawierające prawoskrętny izomer zopiclone lub jedną zjego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w stanie czystym, lub wraz z rozcieńczalnikiem lub zaróbką, można stosować doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo.

Jako farmakologicznie dopuszczalne sole można wymienić sole z kwasami mineralnymi (takie jak chlorowodorki, siarczany, azotany, fosforany) lub organicznymi (takie jak octany, propioniany, bursztyniany, benzoesany, fumarany, winiany, teofilinooctany, salicylany, fenoloftalany, metyleno-bis-^-oksynaftoesany) oraz pochodnymi powstałymi przez podstawienie tych kwasów.

Jako środki stałe do podawania doustnego można stosować tabletki, pastylki, proszki lub granulaty. W tych środkach substancja czynna według wynalazku jest zmieszana z jednym lub większą liczbą obojętnych rozcieńczalników, takich jak sacharoza, laktoza lub skrobia. Te środki mogą także zawierać substancje inne niż rozcieńczalniki, np. środek poślizgowy, taki jak stearynian magnezowy.

Jako środki ciekłe do podawania doustnego można stosować farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry zawierające obojętne rozcieńczalniki, takie jak woda lub olej parafinowy. Te środki mogą także zawierać substancje inne niż rozcieńczalniki, np. środki zwilżające, barwiące lub smakowo-zapachowe.

Środkami do podawania pozajelitowego mogą być jałowe roztwory wodne lub niewodne, zawiesiny lub emulsje. Jako rozpuszczalnik czyli podłoże można stosować glikol propylenowy, poliglikol etylenowy, olej roślinne, zwłaszcza oleje z oliwek i organiczne estry nadające się do iniekcji, np. oleinian etylu. Te środki mogą zawierać substancje pomocnicze, w szczególności zwilżacze, emulgatory i dyspergatory. Wyjałowianie można prowadzić różnymi sposobami, np. z użyciem filtra zatrzymującego bakterie, wprowadzając do środka substancje wyjaławiające, przez napromieniowanie lub przez ogrzewanie. Można wytwarzać środki w postaci jałowych preparatów, które można rozpuszczać w chwili zastosowania w jałowej wodzie lub innej jałowej cieczy do iniekcji.

Środkami do podawania doodbytnicznego są czopki, które mogą zawierać oprócz substancji czynnej takie zarobki jak masło kakaowe.

W leczeniu ludzi dawka jest zależna od pożądanego efektu i czasu trwania leczenia, przy czym na ogół wynosi ona 2,5-15 mg dziennie przy podawaniu doustnym dorosłemu pacjentowi.

Poniższy, nie stanowiący ograniczenia przykład ilustruje niniejszy wynalazek.

166 976

Przykład . Do roztworu 22,56g kwasu (D)-( + )-O,O'-dwubenzoilowinowego w postaci jednowodzianu (0,06 mola) w 300 cm³ dwuchlorometanu dodano roztwór 23,28 g zopiclone (0,06 mola) w 300 cm3 dwuchlorometanu. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną surową sól poddano rekrystalizacji z 200 cm³ acetonitrylu i z wydajnością 46% otrzymano 21,3 g krystalicznego produktu topniejącego w 160-165°C (z rozkładem), o współczynniku skręcalności [ff]D²⁰ = 83° (c = 0,5; aceton).

Otrzymany produkt rozpuszczono w 180 cm³ dwuchlorometanu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Dodano 200 cm3 acetonitrylu i całość pozostawiono na 1 godzinę w temperaturze 5°C. Otrzymany krystaliczny produkt poddano ponownie rekrystalizacji w tych samych warunkach. Otrzymano, z wydajnością 36%, 16,5 g krystalicznej soli topniejącej w 160165°C (z rozkładem), o współczynniku skręcalności [0)0^= 102° (c = 0,5; aceton).

Otrzymaną sól rozpuszczono w 125 cm³ wody w obecności 125 cm³ dwuchlorometanu. Mieszaninę zalkalizowano do pH 11 dodając powoli 2n wodny roztwór węglanu sodowego. Po dekantacji fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie dwuchlorometanem. Fazy organiczne połączono i przemyto wodą, a potem wysuszono nad siarczanem magnezowym. Po przesączeniu, odparowaniu rozpuszczalnika i rekrystalizacji otrzymanego produktu z 80 cm³ acetonitrylu otrzymano, z wydajnością 23%, 5,4 g izomeru prawoskrętnego zopiclone topniejącego w 206,5°C, o współczynniku skręcalności [ct]d²⁰ = 135° ± 3° (c= 1,0; aceton).

Roztwór macierzysty po krystalizacji soli zopiclone i kwasu D-( + )-O,O'-dwubenzoilowinowego zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 22,05 g soli o współczynniku skręcalności [ σ]ϋ²0 = -21° (c = 0,2; aceton).

Otrzymaną sól rozpuszczono w 125 cm³ wody w obecności 125 cm³ dwuchlorometanu. Mieszaninę zalkalizowano do pH 11 dodając powoli 2n wodny roztwór węglanu sodowego. Po dekantacji fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie dwuchlorometanem. Fazy organiczne połączono i przemyto wodą, a potem wysuszono nad siarczanem magnezowym. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika wykrystalizowany stały produkt (8,45 g) poddano kolejno rekrystalizacji 100, 50 i 45 cm³ acetonitrylu. Tak otrzymano, z wydajnością 13,9%, 3,13 g izomeru lewoskrętnego zopiclone topniejącego w 206,9°C, o współczynniku skręcalności [ g]d²0 = -133° ± (c = 1,0; aceton).

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 1,00 zł.

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wytwarzania nowego izomeru prawoskrętnego 6-(5-chloropirydylo-2)-5-(4-metylopiperazynylo-1)karbonyloksy-7-keto-6,7-dihydro-5H-pirolo[3,4-b]pirazyny, a także jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że rozszczepia się racemiczną 6-(5-c hloropirydylo2)-5-(4-metylopiperazynylo-1)karbonyloksy-7-keto-6,'7-dihydro-5H-pirolo[3,4-b]pirazynę za pomocą kwasu D-( + )-O,O'-dwubenzoilowinowego w rozpuszczalniku organicznym, wyodrębnia się sól izomeru prawoskrętnego i uwalnia się ten izomer z soli, a następnie wyodrębnia się izomer prawoskrętny 6-(5-chloropirydylo-2)-5-(4-metylopiperazynylo-1)karbonyloksy-7-keto-6,7-dihydro5H-pirolo[3,4-b]pirazyny, który ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.