HU218928B - Optikailag aktív zopiclone, eljárás előállítására és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény - Google Patents
Optikailag aktív zopiclone, eljárás előállítására és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény Download PDFInfo
- Publication number
- HU218928B HU218928B HU9302063A HU9302063A HU218928B HU 218928 B HU218928 B HU 218928B HU 9302063 A HU9302063 A HU 9302063A HU 9302063 A HU9302063 A HU 9302063A HU 218928 B HU218928 B HU 218928B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- zopiclone
- salt
- isomer
- pharmaceutical composition
- pyrrolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány a zopiclone néven is ismert 6-(5-klór-2piridil)-5-[(4-metil-piperazino-karbonil)-oxi]-7-oxo-6,7dihidro-5H-pirolo[3,4-b]pirazin jobbra forgató izomerjére, előállítására és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítményre vonatkozik.
A 2166314 számon közzétett FR 7200505 számú francia szabadalmi leírás foglalkozik a 6-(5-klór-2-piridil)-5-[(4-metil-piperazino-karbonil)-oxi]-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazinnal (zopiclone), amely jelentős altató hatású vegyület.
Minthogy az 5H-pirrolo[3,4-b]pirazin-gyűrű 5-ös pozíciójában egy aszimmetrikus szénatom van jelen, a zopiclone racém formáját úgy kell tekinteni, mint a jobbra és a balra forgató izomer szigorúan ekvimolekuláris keverékét.
Találmányunk tárgyát az a felismerés képezi, hogy a zopiclone jobbra forgató izomerje olyan tulajdonságokat mutat, amelyek a racém zopiclone tulajdonságai alapján nem kézenfekvőek.
Tehát a találmány tárgya a zopiclone jobbra forgató izomeije, az előállítására szolgáló eljárás és az ezen vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények. Ismeretes, hogy egy racém termékben sok esetben az enantiomerek közül csak az egyik hatásos, és ez a hatás gyakran a toxicitás növekedését jelenti, ugyanakkor a másik enantiomer határozottan kevésbé aktív vagy inaktív és kevésbé toxikus. Az ilyen vegyületeknél az aktivitás növekedése nem kompenzálja a megnövekedett toxicitással járó hátrányokat.
A zopiclone esetében meglepő és váratlan módon azt találtuk, hogy a jobbra forgató izomerje egyrészt kétszer olyan hatásos, mint a racém forma, másrészt a toxicitása sokkal kisebb, ugyanakkor a balra forgató izomer gyakorlatilag hatástalan, és sokkal toxikusabb, mint a racém alak.
Például egereknek orálisan beadva a zoplicone toxicitása (LD50) körülbelül 850 mg/kg, míg a jobbra forgató izomer toxicitása körülbelül 1,5 g/kg, a balra forgató izomer LD50-értéke pedig 300-900 mg/kg.
Állatoknál a zopiclone jobbra forgató izomerje altató, nyugtató, szorongásoldó, pupillarelaxáló és görcsoldó hatást fejt ki.
A zopiclone nyugtató és altató hatásával kapcsolatosan végzett főbb vizsgálatok - mint például a benzodiazepin központi receptorhelyeivel szemben mutatott affinitásnak a J. C. Blanchard és L. Julou [Neurochemistry, 40,601 (1983)] módszerével, Squires és Braestrup [Natúré, 266, 7Ώ.-Ί7Α (1977)] munkássága alapján végzett mérése, valamint a pentetrazol által kiváltott görcsökkel szembeni hatás vizsgálata Everett és Richards [J. Pharmacol., 81, 402 (1944)] módszerével, továbbá az egerek visszafordulási reflexének Zbinden és Randall [Advances in Pharmacoiogy, 5, 213-291 (1967)] módszerével végzett vizsgálata - azt mutatják, hogy a jobbra forgató izomer körülbelül kétszer hatásosabb, mint a racém vegyület, míg a balra forgató izomer gyakorlatilag hatástalan.
A találmány szerint a zopiclone jobbra forgató izomerjét a racém alakból kiindulva ismert módszerekkel állíthatjuk elő, így például királis fázison végzett kromatográfiával, egy optikailag aktív só felbontásával, egy alkalmas mikroorganizmus segítségével végrehajtott sztereoszelektív enzimatikus katalízissel vagy aszimmetriás szintézissel.
Közelebbről: a zopiclone jobbra forgató izomerjét előállíthatjuk úgy, hogy a zopiclone-t egy alkalmas szerves oldószerben optikailag aktív savval izomeijeire felbontjuk.
Optikailag aktív savként különösen előnyösen alkalmazható a D(+)-O,O’-dibenzoil-borkősav.
A műveletet általában a halogénezett alifás szénhidrogének, például metilén-diklorid, vagy nitrilek, például acetonitril, köréből választott szerves oldószerben vagy azok elegyében végezzük.
Az eljárás során a jobbra forgató izomer kiválik, a balra forgatót pedig az anyalúgból kristályosítjuk ki.
A zopiclone jobbra forgató izomerjét a sójából valamilyen bázissal, például nátrium-hidroxiddal szabadíthatjuk fel.
A zopiclone jobbra forgató izomerje a humángyógyászatban a központi idegrendszer funkcionális zavarainak kezelésére használható.
A zopiclone jobbra forgató izomerje többek között altató-, nyugtató-, szorongásoldó, pupillarelaxáló és görcsoldó szerként, a legelőnyösebben altatóként használható.
A zopiclone jobbra forgató izomerje az alvás különböző paramétereire kifejtett hatása folytán javítja az alvás időtartamát és minőségét, csökkenti az éjszakai felriadások és az idő előtti ébredések számát.
A találmány további tárgyát képezik a zopiclone jobbra forgató izomerjét vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tisztán vagy hígítóanyaggal keverve vagy bevonattal ellátva tartalmazó gyógyszerkészítmények. E készítményeket alkalmazhatjuk orálisan, rektálisan vagy parenterálisan.
Gyógyászatilag elfogadható sók például az ásványi savakkal képzett sók (hidrokloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátok), a szerves savakkal képzett sók (acetátok, propionátok, szukcinátok, benzoátok, fumarátok, tartarátok, teofrllin-acetátok, szalicilátok, fenolftaleinátok, metilén-bisz-P-hidroxi-naftoátok) vagy ezen savak szubsztituált származékaival képzett sók.
Orális beadáshoz használható szilárd készítmények például a tabletták, pirulák, porok és granulátumok. E készítményekben a találmány szerinti hatóanyagot inért hrgítószerekkel, például szacharózzal, laktózzal vagy keményítővel keverjük. A készítmények a hígítókon kívül tartalmazhatnak egyéb anyagokat, így síkosítószereket is, például magnézium-sztearátot.
Orális beadáshoz használható folyékony készítmények például az inért hígítókat - víz vagy paraffrnolaj tartalmazó, gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok, gyógyitalok. Ezen készítmények a hígítókon kívül tartalmazhatnak egyéb anyagokat, így nedvesítő-, édesítő- vagy ízesítőszereket is.
A parenterális beadáshoz használható készítmények lehetnek steril vizes vagy nemvizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy hordozóanyagként használhatunk propilénglikolt, polietilénglikolt,
HU 218 928 Β növényi olajokat, előnyösen olívaolajat vagy injektálható szerves észtereket, például etil-oleátot. E készítmények adalékanyagokat is tartalmazhatnak, például nedvesítő-, emulgeáló- és diszpergálószereket. A sterilizálást többféle módon végezhetjük, így például baktériumszűrővel, sterilizálószereknek a készítménybe történő bedolgozásával, besugárzással vagy hőkezeléssel. Készíthetünk olyan steril készítményeket is, amelyeket a felhasználáskor oldunk fel steril vízben vagy bármely más injektálható steril közegben.
Rektális beadásra alkalmas készítmények a végbélkúpok, amelyek a hatóanyagon kívül kötőanyagokat, például kakaóvajat tartalmazhatnak.
A humán terápiában alkalmazott dózisok függnek a kívánt hatástól és a kezelés időtartamától; orális beadás esetén a felnőtteknek szánt dózis általában 2,5-15 mg/nap.
Az alábbi példák a találmány további illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem korlátozzák.
1. példa
22,56 g (0,06 mól) D-(+)-0,0’-dibenzoil-borkősav-monohidrátot 300 cm3 metilén-dikloridban oldunk, és hozzáadunk 23,28 g zopiclone-t 300 cm3 metiléndikloridban oldva. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott nyers sót 2000 cm3 acetonitrilből átkristályosítva 46%-os hozammal 21,3 g kristályos terméket kapunk, amely bomlás közben 160-165 °C-on olvad, forgatóképessége [a]2D°=83° (c=0,5; aceton).
A kapott terméket 180 cm3 metilén-dikloridban visszafolyató hűtő alatt forralva oldjuk, 200 cm3 acetonitrilt adunk az oldathoz, majd 1 órán át 5 °C-os hőmérsékleten állni hagyjuk. A kikristályosodott terméket ugyanilyen körülmények között ismét átkristályosítjuk. Ily módon 36%-os hozammal 16,5 g kristályos sót kapunk, amely bomlás közben 160-165 °C-on olvad, forgatóképessége [a]j?=102° (c=0,5; aceton).
Az így kapott sót 125 cm3 metilén-diklorid jelenlétében 125 cm3 vízben oldjuk, és az oldatot 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldat lassú hozzáadásával 11 pH-ra lúgosítjuk. Dekantálás után a vizes fázist metilén-dikloriddal kétszer extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés, az oldószer elpárologtatósa és a kapott termék 80 cm3 acetonitrilből való átkristályosítása után 23%-os hozammal 5,4 g jobbra forgató zopiclone izomert kapunk, amely 206,5 °C-on olvad, és forgatóképessége [a]2 135°± 3° (c=l,0, acetonban).
A zopiclone D(+)-O,O’-dibenzoil-borkősavval képezett sójának kristályosítási anyalúgját csökkentett nyomáson bepároljuk, és így 22,05 g sót kapunk, amelynek forgatóképessége [a]j? -21° (c=0,2, acetonban).
Az így kapott sót 125 cm3 metilén-diklorid jelenlétében 125 cm3 vízben oldjuk, és az oldatot 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldat lassú hozzáadásával 11 pH-ra lúgosítjuk. Dekantálás után a vizes fázist metilén-dikloriddal kétszer extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. A szűrés és az oldószer elpárologtatósa után kikristályosodott 8,45 g szilárd anyagot 100, 50, majd 45 cm3 acetonitrilből átkristályosítjuk, így 13,9%-os hozammal 3,13 g balra forgató zopiclone izomert kapunk, melynek olvadáspontja 206,9 °C, forgatóképessége Éx]$=-133°± 3° (c= 1,5; aceton).
2. példa
A szokásos tablettagyártási módszerrel 3 mg hatóanyag-tartalmú tablettákat készítünk az alábbi összetétellel :
- a zopiclone jobbra forgató izomeije 0,003 g
-keményítő 0,100 g
- lecsapott szilícium-dioxid 0,035 g
- magnézium-sztearát 0,005 g
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. A 6-(5-klór-2-piridil)-5-[(4-metil-piperazino-karbonil)-oxi]-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin jobbra forgató izomerje és gyógyászatilag elfogadható sói.
- 2. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a 6-(5-klór-2-piridil)-5-[(4metil-piperazino-karbonil)-oxi]-7-oxo-6,7-dihidro-5Hpirrolo[3,4-b]pirazin izomerjeinek racém keverékét szerves oldószerben D(+)-O,O’-dibenzoil-borkősavval szétválasztjuk, a jobbra forgató izomer sóját izoláljuk, a vegyületet sójából felszabadítjuk, a 6-(5-klór-2-piridil)-5-[(4-metil-piperazino-karbonil)-oxi]-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin jobbra forgató izomerjét izoláljuk, majd kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
- 3. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hígító- és/vagy adalékanyaggal együtt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9100490A FR2671800B1 (fr) | 1991-01-17 | 1991-01-17 | Derive de la 5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine optiquement actif, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9302063D0 HU9302063D0 (en) | 1993-10-28 |
| HUT68915A HUT68915A (en) | 1995-08-28 |
| HU218928B true HU218928B (hu) | 2000-12-28 |
Family
ID=9408772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9302063A HU218928B (hu) | 1991-01-17 | 1992-01-16 | Optikailag aktív zopiclone, eljárás előállítására és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6319926B1 (hu) |
| EP (2) | EP0495717A1 (hu) |
| JP (1) | JPH06504548A (hu) |
| AR (1) | AR248024A1 (hu) |
| AT (1) | ATE121089T1 (hu) |
| AU (2) | AU671797B2 (hu) |
| CA (1) | CA2099782C (hu) |
| CZ (1) | CZ281011B6 (hu) |
| DE (1) | DE69202060T2 (hu) |
| DK (1) | DK0609210T3 (hu) |
| ES (1) | ES2071486T3 (hu) |
| FI (1) | FI100331B (hu) |
| FR (1) | FR2671800B1 (hu) |
| HU (1) | HU218928B (hu) |
| IE (1) | IE66110B1 (hu) |
| IL (1) | IL100677A (hu) |
| MA (1) | MA22392A1 (hu) |
| MX (1) | MX9200180A (hu) |
| NO (1) | NO179911C (hu) |
| NZ (1) | NZ241313A (hu) |
| OA (1) | OA09807A (hu) |
| PH (1) | PH30982A (hu) |
| PL (1) | PL166976B1 (hu) |
| RU (1) | RU2110519C1 (hu) |
| SK (1) | SK279060B6 (hu) |
| TN (1) | TNSN92004A1 (hu) |
| WO (1) | WO1992012980A1 (hu) |
| YU (1) | YU48878B (hu) |
| ZA (1) | ZA92302B (hu) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2671800B1 (fr) | 1991-01-17 | 1993-03-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derive de la 5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine optiquement actif, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. |
| US5786357A (en) | 1991-12-02 | 1998-07-28 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating sleep disorders, convulsive seizures and other disorders using optically pure (+) zopiclone |
| ES2101653B1 (es) * | 1995-07-10 | 1998-04-01 | Asturpharma S A | (+)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-viniloxicarboniloxi-5,6-dihidropirrolo(3,4b)pirazina y su uso para un procedimiento de preparacion de (+)-6-(5-cloropirid-2-il)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-carboniloxi-7-oxo-5,6-dihidropirrolo(3,4b)pirazina. |
| US6339086B1 (en) * | 1999-05-14 | 2002-01-15 | Swpracor, Inc. | Methods of making and using N-desmethylzopiclone |
| TW200734460A (en) | 1999-10-04 | 2007-09-16 | Ajinomoto Kk | Genes for heat resistant enzymes of amino acid biosynthetic pathway derived from thermophilic coryneform bacteria |
| DK1691811T3 (da) | 2003-12-11 | 2014-10-20 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Kombination af et sedativ og en neurotransmittermodulator og fremgangsmåder til forbedring af søvnkvaliteten og behandling af depression |
| WO2005063248A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Sepracor Inc. | Modafinil combination therapy for improving sleep quality |
| AU2004308962A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Sepracor Inc. | Melatonin combination therapy for improving sleep quality |
| ES2337700T3 (es) * | 2004-02-18 | 2010-04-28 | Sepracor, Inc. | Terapia combinada de agonista de dopamina con sedantes para mejorar la calidad del sueño. |
| CA2677465A1 (en) | 2004-04-05 | 2005-10-20 | Sepracor Inc. | Methods of treatment using eszopiclone |
| CA2612763A1 (en) * | 2005-06-21 | 2006-12-28 | Generics (Uk) Limited | Process for enantiomeric separation of zopiclone |
| EP1904066B1 (en) * | 2005-07-06 | 2018-05-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | COMBINATIONS OF ESZOPICLONE AND TRANS 4-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-N-METHYL-1-NAPTHALENAMINE OR TRANS 4-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-1-NAPTHALENAMINE, for treating MENOPAUSE, perimenopause AND COGNITIVE DISORDERS |
| MX2008000249A (es) * | 2005-07-06 | 2008-03-18 | Sepracor Inc | Combinaciones de eszopiclona y o-desmetilvenlafaxina y metodos de tratamiento de menopausia y trastornos del estado de animo, ansiedad y cognitivos. |
| US7476737B2 (en) * | 2005-09-05 | 2009-01-13 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Eszopiclone process |
| US20070098788A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Gore Subhash P | Non-benzodiazepine hypnotic compositions |
| EP2314289A1 (en) | 2005-10-31 | 2011-04-27 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| BRPI0621028A2 (pt) * | 2006-01-17 | 2011-11-29 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd | processo para a preparação de um derivado de 5h-pirrolo[3,4-b]pirazina oticamente ativo |
| US20070203145A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-30 | Jie Zhu | Zopiclone resolution |
| WO2007109799A2 (en) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of eszopiclone malate |
| US20070270590A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-22 | Marioara Mendelovici | Methods for preparing eszopiclone crystalline form a, substantially pure eszopiclone and optically enriched eszopiclone |
| EP1904499A1 (en) * | 2006-06-26 | 2008-04-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the preparation of zopiclone |
| US7786304B2 (en) * | 2006-11-06 | 2010-08-31 | Centaur Pharmaceutical Pvt. Ltd. | Process for the preparation of eszopiclone |
| EP2032557A2 (en) * | 2007-01-31 | 2009-03-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods for preparing eszopiclone |
| ATE515259T1 (de) * | 2007-05-29 | 2011-07-15 | Lek Pharmaceuticals | Pharmazeutische zusammensetzung mit eszopiclon |
| US20080305171A1 (en) * | 2007-06-07 | 2008-12-11 | Kristin Anne Arnold | Pyrrolopyrazine, formulations, methods of manufacture, and methods of use there |
| US20090018336A1 (en) * | 2007-06-25 | 2009-01-15 | Nina Finkelstein | Racemization process of R-zopiclone |
| EP2020403A1 (en) | 2007-08-02 | 2009-02-04 | Esteve Quimica, S.A. | Process for the resolution of zopiclone and intermediate compounds |
| WO2009063486A2 (en) * | 2007-08-06 | 2009-05-22 | Usv Limited | Process for preparation of dextrorotatory isomer of 6-(5-chloro-pyrid-2-yi)-5-[(4-methyl -1-piperazinyl) carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo [3,4-b] pyrazine (eszopiclone) |
| US8269005B2 (en) * | 2007-12-19 | 2012-09-18 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | L-malate salts of 6-(5-chloro-2-Pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-Oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| CA2812705C (en) * | 2007-12-19 | 2015-08-18 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Maleate, besylate and l-malate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| US8212036B2 (en) * | 2007-12-19 | 2012-07-03 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Maleate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| WO2009085988A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-07-09 | Sepracor Inc. | Salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7- dihydro-5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| US8268832B2 (en) * | 2007-12-19 | 2012-09-18 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Maleate salts of 6-(5-chloro-2-Pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| US8198277B2 (en) | 2007-12-19 | 2012-06-12 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | L-malate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| US8198278B2 (en) | 2007-12-19 | 2012-06-12 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Besylate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| WO2009101634A2 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Lupin Limited | A novel process for the preparation of eszopiclone |
| WO2009114740A2 (en) * | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Emory University | USE OF GABAa RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF EXCESSIVE SLEEPINESS AND DISORDERS ASSOCIATED WITH EXCESSIVE SLEEPINESS |
| US20090269409A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Mukesh Kumar Garg | Pharmaceutical compositions comprising eszopiclone |
| CN101607961B (zh) * | 2008-06-18 | 2011-08-10 | 天津天士力集团有限公司 | 一种右佐匹克隆结晶及其组合物 |
| EP2356121A1 (en) | 2008-11-07 | 2011-08-17 | Cipla Limited | Process for resolving zopiclone |
| US20100196286A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-08-05 | Armer Thomas A | Inhalation delivery methods and devices |
| US8555875B2 (en) * | 2008-12-23 | 2013-10-15 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds |
| EP2391354B1 (en) | 2009-01-30 | 2019-11-27 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Coated tablets of 6-(5-chloro-2-pyridyl) -5-[ (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy]-7-oxo-6, 7-dihydro-5h-pyrrol o [3,4-b] pyrazine and process for preparation thereof |
| WO2010116385A2 (en) | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Rubicon Research Private Limited | Pharmaceutical compositions for alleviating unpleasant taste |
| EP2345655A1 (en) | 2010-01-05 | 2011-07-20 | LEK Pharmaceuticals d.d. | A process for racemisation of 6-(5-chloropyridin-2-yl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| EP2345654A1 (en) | 2010-01-05 | 2011-07-20 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Eszopiclone particles and a process for their preparation |
| CN103193779B (zh) * | 2012-01-05 | 2016-04-20 | 成都弘达药业有限公司 | 一种右佐匹克隆的制备方法 |
| RU2015128794A (ru) * | 2012-12-20 | 2017-01-25 | КАШИВ ФАРМА, ЭлЭлСи | Композиция перорально распадающейся таблетки, обеспечивающая повышенную биодоступность |
| US9636340B2 (en) | 2013-11-12 | 2017-05-02 | Ayyappan K. Rajasekaran | Kinase inhibitors |
| JP2020007252A (ja) * | 2018-07-05 | 2020-01-16 | アクティブファーマ株式会社 | エスゾピクロンジベンゾイル−ｄ−酒石酸塩の製造方法、エスゾピクロンの製造方法、及びエスゾピクロンジベンゾイル−ｄ−酒石酸塩の結晶 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| OA04285A (fr) * | 1972-01-07 | 1979-12-31 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés de la pyrrolo (3,4-b) pyrazine et leur préparation. |
| AR208414A1 (es) * | 1974-11-07 | 1976-12-27 | Rhone Poulenc Ind | Procedimiento para obtener nuevos derivados de la((acil-4piperazinil-1)carboniloxi-5 pirrolinona-2) |
| US4868214A (en) | 1987-11-17 | 1989-09-19 | Analgesic Associates | Onset-hastened/enhanced analgesia |
| US4962124A (en) | 1987-11-17 | 1990-10-09 | Analgesic Associates | Onset-hastened/enhanced antipyretic response |
| US5102890A (en) | 1989-09-05 | 1992-04-07 | Rhone-Poulenc Sante | Pyrrole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them |
| FR2671800B1 (fr) | 1991-01-17 | 1993-03-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derive de la 5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine optiquement actif, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. |
| US5786357A (en) * | 1991-12-02 | 1998-07-28 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating sleep disorders, convulsive seizures and other disorders using optically pure (+) zopiclone |
| AU3275993A (en) | 1991-12-02 | 1993-06-28 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating sleep disorders, convulsive seizures, and other disorders using optically pure (-) zopiclone |
| US5331000A (en) | 1992-03-09 | 1994-07-19 | Sepracor Inc. | Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure R(-) ketoprofen |
| US6436926B1 (en) * | 1999-05-10 | 2002-08-20 | Medpointe, Inc. | Compositions and methods for treating superficial fungal infections |
| US7476737B2 (en) * | 2005-09-05 | 2009-01-13 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Eszopiclone process |
| US20070203145A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-30 | Jie Zhu | Zopiclone resolution |
-
1991
- 1991-01-17 FR FR9100490A patent/FR2671800B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-15 MA MA22677A patent/MA22392A1/fr unknown
- 1992-01-15 NZ NZ241313A patent/NZ241313A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-01-15 ZA ZA92302A patent/ZA92302B/xx unknown
- 1992-01-16 PH PH43784A patent/PH30982A/en unknown
- 1992-01-16 SK SK719-93A patent/SK279060B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 PL PL92299834A patent/PL166976B1/pl unknown
- 1992-01-16 JP JP4504006A patent/JPH06504548A/ja active Pending
- 1992-01-16 AU AU12264/92A patent/AU671797B2/en not_active Expired
- 1992-01-16 HU HU9302063A patent/HU218928B/hu unknown
- 1992-01-16 DK DK92903994.9T patent/DK0609210T3/da active
- 1992-01-16 EP EP92400111A patent/EP0495717A1/fr active Pending
- 1992-01-16 WO PCT/FR1992/000031 patent/WO1992012980A1/fr active IP Right Grant
- 1992-01-16 CZ CS931380A patent/CZ281011B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 MX MX9200180A patent/MX9200180A/es unknown
- 1992-01-16 IE IE920126A patent/IE66110B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 AR AR92321649A patent/AR248024A1/es active
- 1992-01-16 CA CA002099782A patent/CA2099782C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-16 AT AT92903994T patent/ATE121089T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 DE DE69202060T patent/DE69202060T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-16 ES ES92903994T patent/ES2071486T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-16 EP EP92903994A patent/EP0609210B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-16 RU RU93051787A patent/RU2110519C1/ru active
- 1992-01-16 IL IL10067792A patent/IL100677A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-17 TN TNTNSN92004A patent/TNSN92004A1/fr unknown
- 1992-01-17 YU YU5592A patent/YU48878B/sh unknown
-
1993
- 1993-05-26 NO NO931919A patent/NO179911C/no not_active IP Right Cessation
- 1993-06-17 OA OA60387A patent/OA09807A/fr unknown
- 1993-07-16 FI FI933248A patent/FI100331B/fi active
-
1995
- 1995-08-30 AU AU30321/95A patent/AU3032195A/en not_active Abandoned
-
1998
- 1998-07-29 US US09/124,651 patent/US6319926B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-11-28 US US09/722,438 patent/US6444673B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-23 US US10/200,510 patent/US6864257B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-09-28 US US10/951,844 patent/US7125874B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-05-03 US US11/416,570 patent/US7381724B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU218928B (hu) | Optikailag aktív zopiclone, eljárás előállítására és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény | |
| JPS6323881A (ja) | １，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３ａ，８（および１，３ａ，８）−ジ（およびトリ）メチルピロロ〔２，３−ｂ〕インド−ルおよびそれらの製造法 | |
| CH690773A5 (de) | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. | |
| SK3842000A3 (en) | Oral compositions of levosimendan | |
| FR2567518A1 (fr) | Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent | |
| EA009558B1 (ru) | Соединения с ноотропным действием, их получение, содержащие их фармацевтические композиции и их применение | |
| US4528289A (en) | Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use | |
| FR2496663A1 (fr) | Nouveaux derives de naphtyridine-1,8 utiles notamment comme medicaments antibacteriens | |
| IE59199B1 (en) | (-)-1beta -ethyl-1alpha -hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b alpha-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizine | |
| FR2473522A1 (fr) | Nouveaux derives substitues de dihydro-2,3 imidazo(1,2-b)pyridazines et les medicaments, utiles notamment comme antidepresseurs, qui en contiennent | |
| HUT60500A (en) | Process for producing 3h,6h-1,4,5a,8a-tetraaza-acenaphthylene-3,5-(4h)-diones and 4,5-dihydro-5-mercapto or thioxo-3h,6h-1,4,5a,8a-tetraaza-acenapthylen-3-one derivatives | |
| JPS62158265A (ja) | 光学的活性の２−クロロ−１２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロピル）−１２Ｈ−ジベンゾ〔ｄ，ｇ〕〔１，３，６〕ジオキサゾシン及びその製造方法 | |
| SU1022660A3 (ru) | Способ получени производных эргопептина или их солей | |
| KR20240013751A (ko) | Pi3k델타 억제제의 염, 결정질 형태, 제조 방법 및 용도 | |
| JPS6038392B2 (ja) | ナフチリジン誘導体およびその製造方法 | |
| HU204823B (en) | Process for producing 1-8-substituted-2-halogenated ergolene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| WO1995005369A1 (fr) | Derive de thiazoline-2-thione et remede contre les maladies de foie | |
| HU187003B (en) | Process for producing ergot-alkaloides | |
| PT84275B (pt) | Processo para a preparacao quinazolinonas tetraciclicas | |
| CS220313B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů naftyridinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: SEPRACOR INC., US Free format text: FORMER OWNER(S): RHONE-POULENC RORER S.A., FR; AVENTIS PHARMA S.A., FR |