NO179911B - Optisk aktivt 5H-pyrrolo[3,4-bÅpyrazinderivat samt farmasöytiske preparater inneholdende derivatet - Google Patents
Optisk aktivt 5H-pyrrolo[3,4-bÅpyrazinderivat samt farmasöytiske preparater inneholdende derivatet Download PDFInfo
- Publication number
- NO179911B NO179911B NO931919A NO931919A NO179911B NO 179911 B NO179911 B NO 179911B NO 931919 A NO931919 A NO 931919A NO 931919 A NO931919 A NO 931919A NO 179911 B NO179911 B NO 179911B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- derivative
- zopiclone
- pyrrolo
- dextroisomer
- well
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 claims description 3
- USDIRSJFHPHMAS-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=C(C=2C1=NC=CN=2)F Chemical compound ClC1=NC=C(C=2C1=NC=CN=2)F USDIRSJFHPHMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 22
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- ZMJIPNACONXBCG-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine Chemical class C1=CN=C2CN=CC2=N1 ZMJIPNACONXBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 acetonitrile Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005554 hypnotics and sedatives Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår et optisk aktivt 5H-pyrro-lo[3,4-b]pyrazinderivat.
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater som inneholder derivatet.
I FE-2166314 er det spesielt beskrevet 6,5-klor-2-pyridyl-4-metyl-1-piperazinyl-5-karbonyloksy-7-okso-6 , 7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin, også kjent under betegnelsen zopiclone, som er et bemerkelsesverdig hypnotisk produkt.
På grunn av nærværet av et asymmetrisk karbonatom i 5-posisjon i 5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin-ringen må zopiclone ansees som, i racemisk form, bestående av en i det alt vesentlige ekvimolekylær blanding av levo- og dekstroformene.
Det er nå funnet, og det er gjenstand "for "oppfinnelsen, at dekstroisomeren av zopiclone har egenskaper som ikke er åpenbare ut fra det man vet om racemisk zopiclone.
Foreliggende oppfinnelse har således som gjenstand dekstroisomeren av zopiclone og farmasøytiske preparater inne-holdende forbindelsen. I et racemisk produkt er det kjent at det hyppig er en av de to enantiomerer som er aktiv og at denne aktivitet kan være forbundet med en økning av toksisi-teten, mens den andre enantiomer samtidig er mindre aktiv eller sågar inaktiv og mindre toksisk. For slike produkter kompenserer gevinsten i aktivitet ikke alltid for manglene på grunn av den økede toksisitet.
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse et pyrazinderivat som karakteriseres ved at det er dekstroisomeren av 6,5-klor-2-pyridyl-4-metyl-l-piperazinyl-5-karbonyloksy-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin samt farmasøytisk godtagbare salter derav.
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater som karakteriseres ved at de inneholder et eller flere pyrazin-derivater som definert ovenfor i forbindelse med et eller flere farmasøytisk godtagbare fortynningsmidler eller hjelpestoffer.
Når det gjelder zopiclone, er det på overraskende og uventet måte funnet at dekstroisomeren ikke bare er to ganger mer aktiv enn den racemiske forbindelse, men også at den har en lavere toksisitet enn den racemiske blanding og at levoisomeren samtidig praktisk talt er inaktiv og mer toksisk enn racematet.
Oralt inngitt hos mus, oppviser for eksempel zopiclone enn toksisitet DL50 på nær 850 mg/kg, mens dekstroisomeren har en toksisitet nær 1,5 g/kg og at levoisomeren har en DLsø-verdi mellom 300 og 900 mg/kg.
Hos mus viser dekstroisomeren av zopiclone hypnotiske, sedative, anksiolytiske, myorelaksante og antikonvulsive egenskaper.
Ut fra en virkningskraft i de hovedprøver som tar hensyn til den beroligende og hypnotiske virkning for zopiclone samt affinitetsprøven vis-å-vis sentrale reseptorseter for benzodiazepiner i henhold til den teknikk som er beskrevet av J.C. Blanchard og L. Julou i "J. of Neurochemistry", 40, 601
(1983) inspirert av arbeidene til Squires og Braestrup i "Nature", 266, 732-734 (1977), antagonistaktivitetsprøven vis-å-vis pentetrazolkonvulsjoner i henhold til Everett og Richards i "J. Pharmacol.", 81, 402 (1944), eller tilbake-trekningsrefleksprøven hos mus i henhold til Zbinden og Randall i "Advances in Pharmacology" b, 213-291 (1967), er dekstroisomeren cirka to ganger mer aktiv, mens levoisomeren praktisk talt er inaktiv. Dekstroisomeren av zopiclone kan fremstilles fra racematet på i og for seg vanlige måter som kromatografi på chiralfase, anvendelse av et optisk aktivt salt eller stereoselektiv enzymatisk katalyse ved hjelp av en egnet mikroorganisme eller ved asymmetrisk syntese.
Mer spesielt kan dekstroisomeren av zopiclone oppnås ved hjelp av spalting av zopiclone ved hjelp av en optisk aktiv syre ved- å arbeide i et hensiktsmessig organisk oppløsnings-middel.
Som optisk aktiv syre egner seg spesielt D( + )-0,0'-dibenzoyl-vinsyre.
Generelt arbeider man i et organisk oppløsningsmiddel valgt blant halogenerte alifatiske hydrokarboner som diklormetan og nitriler som acetonitril, alene eller i blanding.
Ved å arbeide på denne måte, blir dekstroisomersaltet precipitert og levoisomeren hentet fra moderluten ved krystall isering.
Dekstroisomeren av zopiclone fortrenges fra saltet ved hjelp av en base som natriumhydroksyd.
Dekstroisomeren av zopiclone benyttes på mennesker for behandling av tilstander som skyldes mangler ved sentralner-vesystemet .
Dekstroisomeren av zopiclone er for eksempel brukbar som hypnosesedativ, beroligende middel, myorelakserende eller antikonvulsivt middel.
Spesielt anvendelig er dekstroisomeren av zopiclone som hypnotikum på mennesker.
Dekstroisomeren av zopiclone virker på diverse søvnparamet-ere , øker varigheten og forbedrer søvnkvaliteten og reduserer antallet nattlige forstyrrelser og for tidlig oppvåkning.
Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske preparater inneholde dekstroisomeren av zopiclone eller et farmasøytisk godtagbart salt derav i ren tilstand eller i nærvær av et fortynningsmiddel eller et omhyllingsmiddel. Preparatene kan for eksempel inntas oralt, rektalt eller parenteralt.
Som farmasøytisk akseptable salter skal nevnes salter av mineralsyrer, for eksempel hydroklorider, sulfater, nitrater eller fosfater, eller også organiske salter som acetater, propionater, succinater, benzoater, fumarater, tartrater, teofyllinacetater, salicylater, fenolftalinater, metylen-bis-p<->oksynaftoater, eller også substituerte derivater av disse syrer.
Som faste preparater for oral administrering kan man benytte
tabletter, piller, pulvere eller granulater. I disse preparater blir den aktive bestanddel ifølge oppfinnelsen blandet med et eller flere inerte fortynningsstoffer som sakkaros.e, laktose eller stivelse. Preparatene kan likeledes omfatte andre stoffer som fortynningsmidler, videre også smøremidler som magnesiumstearat.
Som flytende preparater for oral administrering kan man benytte godtagbare farmasøytiske emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer som inneholder inerte fyllstoffer som vann eller parafinolje. Disse preparater kan også omfatte andre stoffer som fortynningsmidler, for eksempel fuktemidler, smaks- eller aromagivende midler. Preparatene for parenteral administrering kan være sterile, vandige eller ikke-vandige oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Som oppløsningsmiddel eller bærer kan man benytte propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer og særlig olivenolje, injiserbare organiske estere som etyl-oleat. Preparatene kan inneholde hjelpestoffer og særlig fuktemidler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler. Steriliseringen kan skjer på flere måter, for eksempel ved hjelp av et bakteriologisk filter, ved å innarbeide steril-iseringsmidler i preparatet, ved bestråling eller ved oppvarming. De kan fremstilles i form av sterile preparater som oppløses på bruksøyeblikket i sterilt vann eller et hvilket som helst annet injiserbart sterilt medium.
Preparater for rektal administrering er suppositorier som, i tillegg til det aktive produkt, kan inneholde drøyemidler som kakaosmør.
I humanterapien avhenger dosen av den tilsiktede virkning og behandlingens varighet, generelt ligger dosen mellom 2,5 og 15 mg per dag oralt for et voksent menneske.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
Til en oppløsning av 22,56 g D( + )-0,0'-dibenzoylvinsyre i form av monohydrat (0,06 mol) i 300 cm<3> diklormetan, settes en oppløsning av 23,28 g zopiclone (0,06 mol) i 300 cm<3 >diklormetan. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Det oppnådde råsalt omkrystalliseres fra 2000 cm<3> acetonitril, og man oppnår, i et utbytte på 46$, 21,3 g krystallisert produkt med smeltepunkt 160-165°C under dekomponering og hvis rotasjonsevne er [a]<20>D = 83° (c = 0,5; aceton).
Det oppnådde produkt oppløses i 180 cm<3> diklormetan under tilbakeløp. Man tilsetter 200 cm<3> acetonitril og setter det hele hen i 1 time ved en temperatur nær 5°C. Det oppnådde krystalliserte produkt omkrystalliseres igjen under de samme betingelser. Man oppnår på denne måte i et utbytte på 36$, 16,5 g krystallisert salt med smeltepunkt 160-165°C under dekomponering og hvis optiske dreining er [a]<20>j) = 102° (c = 0,5; aceton).
Det således oppnådde salt oppløses i 125 cm<3> vann i nærvær av 125 cm<3> diklormetan. Reaksjonsblandingen gjøres alkalisk til pH 11 ved sakte tilsetning av en vandig 2N NaOH-oppløsning. Efter dekantering blir den vandige fase ekstrahert to ganger med diklormetan. De organiske forenede faser vaskes med vann og tørkes derefter over magnesiumsulfat. Efter filtrering, fordamping av oppløsningsmidlet og omkrystallisering av det oppnådde produkt fra 80 cm<3> acetonitril, oppnås, i et utbytte på 23%, 5,4 g dekstroisomer av zopiclone med smeltepunkt 206,5°C og hvis optiske dreining er [a]<20>D = 135° ±3° (c = 1,0; aceton).
Moderluten fra krystalliseringen av saltet av zopiclone med D( + )-0,0'-dibenzoylvinsyre konsentreres" til tørr tilstand under redusert trykk, og man oppnår 22,05 g salt hvis optiske dreining er [a]<20>j) = -21° (c = 0,2; aceton).
Det således oppnådde salt oppløses i 125 cm<3> vann i nærvær av 125 cm<3> diklormetan. Blandingen gjøres alkalisk til pH 11 ved langsom tilsetning av en vandig 2N NaOH-oppløsning. Efter dekantering blir den vandige fase ekstrahert to ganger med diklormetan. De forenede organiske faser vaskes med vann og tørkes så over magnesiumsulfat. Efter filtrering og fordamping av oppløsningsmidlet, blir det oppnådde krystalliserte faststoff i en mengde på 8,45 g, omkrystallisert suksessivt fra 100, 50 og 45 cm<3> acetonitril. Man oppnår på denne måte, i et utbytte på 13. 9%, 3,13 g levoisomer av zopiclone med smeltepunkt 206,9°C og hvis optiske dreining er [a]<20>j) =
-133° ±3° (c = 1,0; aceton).
EKSEMPEL 2
Man fremstiller, i henhold til vanlige galeniske teknikker, piller med doser på 3 mg aktiv bestanddel og med følgende generelle sammensetning:
Claims (1)
- i.Pyrazinderivat, karakterisert ved at det er dekstroisomeren av 6,5-klor-2-pyridyl-4-metyl-l-piper-azinyl-5-karbonyloksy-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin samt farmasøytisk godtagbare salter derav. 2.Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder dekstroisomeren av 6,5-klor-2-pyridyl-4-metyl-1-piperazinyl -5 -karbonyloksy-7-okso-6 ,7-dihydro-5E-pyrrolo-[3,4-b]pyrazin samt farmasøytisk godtagbare salter derav i forbindelse med et eller flere farmasøytisk godtagbare fortynningsmidler eller hjelpestoffer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9100490A FR2671800B1 (fr) | 1991-01-17 | 1991-01-17 | Derive de la 5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine optiquement actif, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. |
| PCT/FR1992/000031 WO1992012980A1 (fr) | 1991-01-17 | 1992-01-16 | DERIVE DE LA 5H-PYRROLO[3,4-b]PYRAZINE OPTIQUEMENT ACTIF, SA PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LE CONTIENNENT |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO931919L NO931919L (no) | 1993-05-26 |
| NO931919D0 NO931919D0 (no) | 1993-05-26 |
| NO179911B true NO179911B (no) | 1996-09-30 |
| NO179911C NO179911C (no) | 1997-01-08 |
Family
ID=9408772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO931919A NO179911C (no) | 1991-01-17 | 1993-05-26 | Optisk aktivt 5H-pyrrolo[3,4-bÅpyrazinderivat samt farmasöytiske preparater inneholdende derivatet |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6319926B1 (no) |
| EP (2) | EP0495717A1 (no) |
| JP (1) | JPH06504548A (no) |
| AR (1) | AR248024A1 (no) |
| AT (1) | ATE121089T1 (no) |
| AU (2) | AU671797B2 (no) |
| CA (1) | CA2099782C (no) |
| CZ (1) | CZ281011B6 (no) |
| DE (1) | DE69202060T2 (no) |
| DK (1) | DK0609210T3 (no) |
| ES (1) | ES2071486T3 (no) |
| FI (1) | FI100331B (no) |
| FR (1) | FR2671800B1 (no) |
| HU (1) | HU218928B (no) |
| IE (1) | IE66110B1 (no) |
| IL (1) | IL100677A (no) |
| MA (1) | MA22392A1 (no) |
| MX (1) | MX9200180A (no) |
| NO (1) | NO179911C (no) |
| NZ (1) | NZ241313A (no) |
| OA (1) | OA09807A (no) |
| PH (1) | PH30982A (no) |
| PL (1) | PL166976B1 (no) |
| RU (1) | RU2110519C1 (no) |
| SK (1) | SK279060B6 (no) |
| TN (1) | TNSN92004A1 (no) |
| WO (1) | WO1992012980A1 (no) |
| YU (1) | YU48878B (no) |
| ZA (1) | ZA92302B (no) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2671800B1 (fr) | 1991-01-17 | 1993-03-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derive de la 5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine optiquement actif, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. |
| US5786357A (en) | 1991-12-02 | 1998-07-28 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating sleep disorders, convulsive seizures and other disorders using optically pure (+) zopiclone |
| ES2101653B1 (es) * | 1995-07-10 | 1998-04-01 | Asturpharma S A | (+)-6-(5-cloropirid-2-il)-7-oxo-viniloxicarboniloxi-5,6-dihidropirrolo(3,4b)pirazina y su uso para un procedimiento de preparacion de (+)-6-(5-cloropirid-2-il)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-carboniloxi-7-oxo-5,6-dihidropirrolo(3,4b)pirazina. |
| US6339086B1 (en) * | 1999-05-14 | 2002-01-15 | Swpracor, Inc. | Methods of making and using N-desmethylzopiclone |
| TW200734460A (en) | 1999-10-04 | 2007-09-16 | Ajinomoto Kk | Genes for heat resistant enzymes of amino acid biosynthetic pathway derived from thermophilic coryneform bacteria |
| DK1691811T3 (da) | 2003-12-11 | 2014-10-20 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Kombination af et sedativ og en neurotransmittermodulator og fremgangsmåder til forbedring af søvnkvaliteten og behandling af depression |
| WO2005063248A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Sepracor Inc. | Modafinil combination therapy for improving sleep quality |
| AU2004308962A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Sepracor Inc. | Melatonin combination therapy for improving sleep quality |
| ES2337700T3 (es) * | 2004-02-18 | 2010-04-28 | Sepracor, Inc. | Terapia combinada de agonista de dopamina con sedantes para mejorar la calidad del sueño. |
| CA2677465A1 (en) | 2004-04-05 | 2005-10-20 | Sepracor Inc. | Methods of treatment using eszopiclone |
| CA2612763A1 (en) * | 2005-06-21 | 2006-12-28 | Generics (Uk) Limited | Process for enantiomeric separation of zopiclone |
| EP1904066B1 (en) * | 2005-07-06 | 2018-05-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | COMBINATIONS OF ESZOPICLONE AND TRANS 4-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-N-METHYL-1-NAPTHALENAMINE OR TRANS 4-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-1-NAPTHALENAMINE, for treating MENOPAUSE, perimenopause AND COGNITIVE DISORDERS |
| MX2008000249A (es) * | 2005-07-06 | 2008-03-18 | Sepracor Inc | Combinaciones de eszopiclona y o-desmetilvenlafaxina y metodos de tratamiento de menopausia y trastornos del estado de animo, ansiedad y cognitivos. |
| US7476737B2 (en) * | 2005-09-05 | 2009-01-13 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Eszopiclone process |
| US20070098788A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Gore Subhash P | Non-benzodiazepine hypnotic compositions |
| EP2314289A1 (en) | 2005-10-31 | 2011-04-27 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| BRPI0621028A2 (pt) * | 2006-01-17 | 2011-11-29 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd | processo para a preparação de um derivado de 5h-pirrolo[3,4-b]pirazina oticamente ativo |
| US20070203145A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-30 | Jie Zhu | Zopiclone resolution |
| WO2007109799A2 (en) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of eszopiclone malate |
| US20070270590A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-22 | Marioara Mendelovici | Methods for preparing eszopiclone crystalline form a, substantially pure eszopiclone and optically enriched eszopiclone |
| EP1904499A1 (en) * | 2006-06-26 | 2008-04-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the preparation of zopiclone |
| US7786304B2 (en) * | 2006-11-06 | 2010-08-31 | Centaur Pharmaceutical Pvt. Ltd. | Process for the preparation of eszopiclone |
| EP2032557A2 (en) * | 2007-01-31 | 2009-03-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods for preparing eszopiclone |
| ATE515259T1 (de) * | 2007-05-29 | 2011-07-15 | Lek Pharmaceuticals | Pharmazeutische zusammensetzung mit eszopiclon |
| US20080305171A1 (en) * | 2007-06-07 | 2008-12-11 | Kristin Anne Arnold | Pyrrolopyrazine, formulations, methods of manufacture, and methods of use there |
| US20090018336A1 (en) * | 2007-06-25 | 2009-01-15 | Nina Finkelstein | Racemization process of R-zopiclone |
| EP2020403A1 (en) | 2007-08-02 | 2009-02-04 | Esteve Quimica, S.A. | Process for the resolution of zopiclone and intermediate compounds |
| WO2009063486A2 (en) * | 2007-08-06 | 2009-05-22 | Usv Limited | Process for preparation of dextrorotatory isomer of 6-(5-chloro-pyrid-2-yi)-5-[(4-methyl -1-piperazinyl) carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo [3,4-b] pyrazine (eszopiclone) |
| US8269005B2 (en) * | 2007-12-19 | 2012-09-18 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | L-malate salts of 6-(5-chloro-2-Pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-Oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| CA2812705C (en) * | 2007-12-19 | 2015-08-18 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Maleate, besylate and l-malate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| US8212036B2 (en) * | 2007-12-19 | 2012-07-03 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Maleate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| WO2009085988A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-07-09 | Sepracor Inc. | Salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7- dihydro-5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| US8268832B2 (en) * | 2007-12-19 | 2012-09-18 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Maleate salts of 6-(5-chloro-2-Pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| US8198277B2 (en) | 2007-12-19 | 2012-06-12 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | L-malate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| US8198278B2 (en) | 2007-12-19 | 2012-06-12 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Besylate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| WO2009101634A2 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Lupin Limited | A novel process for the preparation of eszopiclone |
| WO2009114740A2 (en) * | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Emory University | USE OF GABAa RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF EXCESSIVE SLEEPINESS AND DISORDERS ASSOCIATED WITH EXCESSIVE SLEEPINESS |
| US20090269409A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Mukesh Kumar Garg | Pharmaceutical compositions comprising eszopiclone |
| CN101607961B (zh) * | 2008-06-18 | 2011-08-10 | 天津天士力集团有限公司 | 一种右佐匹克隆结晶及其组合物 |
| EP2356121A1 (en) | 2008-11-07 | 2011-08-17 | Cipla Limited | Process for resolving zopiclone |
| US20100196286A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-08-05 | Armer Thomas A | Inhalation delivery methods and devices |
| US8555875B2 (en) * | 2008-12-23 | 2013-10-15 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds |
| EP2391354B1 (en) | 2009-01-30 | 2019-11-27 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Coated tablets of 6-(5-chloro-2-pyridyl) -5-[ (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy]-7-oxo-6, 7-dihydro-5h-pyrrol o [3,4-b] pyrazine and process for preparation thereof |
| WO2010116385A2 (en) | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Rubicon Research Private Limited | Pharmaceutical compositions for alleviating unpleasant taste |
| EP2345655A1 (en) | 2010-01-05 | 2011-07-20 | LEK Pharmaceuticals d.d. | A process for racemisation of 6-(5-chloropyridin-2-yl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine |
| EP2345654A1 (en) | 2010-01-05 | 2011-07-20 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Eszopiclone particles and a process for their preparation |
| CN103193779B (zh) * | 2012-01-05 | 2016-04-20 | 成都弘达药业有限公司 | 一种右佐匹克隆的制备方法 |
| RU2015128794A (ru) * | 2012-12-20 | 2017-01-25 | КАШИВ ФАРМА, ЭлЭлСи | Композиция перорально распадающейся таблетки, обеспечивающая повышенную биодоступность |
| US9636340B2 (en) | 2013-11-12 | 2017-05-02 | Ayyappan K. Rajasekaran | Kinase inhibitors |
| JP2020007252A (ja) * | 2018-07-05 | 2020-01-16 | アクティブファーマ株式会社 | エスゾピクロンジベンゾイル−ｄ−酒石酸塩の製造方法、エスゾピクロンの製造方法、及びエスゾピクロンジベンゾイル−ｄ−酒石酸塩の結晶 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| OA04285A (fr) * | 1972-01-07 | 1979-12-31 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés de la pyrrolo (3,4-b) pyrazine et leur préparation. |
| AR208414A1 (es) * | 1974-11-07 | 1976-12-27 | Rhone Poulenc Ind | Procedimiento para obtener nuevos derivados de la((acil-4piperazinil-1)carboniloxi-5 pirrolinona-2) |
| US4868214A (en) | 1987-11-17 | 1989-09-19 | Analgesic Associates | Onset-hastened/enhanced analgesia |
| US4962124A (en) | 1987-11-17 | 1990-10-09 | Analgesic Associates | Onset-hastened/enhanced antipyretic response |
| US5102890A (en) | 1989-09-05 | 1992-04-07 | Rhone-Poulenc Sante | Pyrrole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them |
| FR2671800B1 (fr) | 1991-01-17 | 1993-03-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derive de la 5h-pyrrolo[3,4-b]pyrazine optiquement actif, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. |
| US5786357A (en) * | 1991-12-02 | 1998-07-28 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating sleep disorders, convulsive seizures and other disorders using optically pure (+) zopiclone |
| AU3275993A (en) | 1991-12-02 | 1993-06-28 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating sleep disorders, convulsive seizures, and other disorders using optically pure (-) zopiclone |
| US5331000A (en) | 1992-03-09 | 1994-07-19 | Sepracor Inc. | Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure R(-) ketoprofen |
| US6436926B1 (en) * | 1999-05-10 | 2002-08-20 | Medpointe, Inc. | Compositions and methods for treating superficial fungal infections |
| US7476737B2 (en) * | 2005-09-05 | 2009-01-13 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Eszopiclone process |
| US20070203145A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-30 | Jie Zhu | Zopiclone resolution |
-
1991
- 1991-01-17 FR FR9100490A patent/FR2671800B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-15 MA MA22677A patent/MA22392A1/fr unknown
- 1992-01-15 NZ NZ241313A patent/NZ241313A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-01-15 ZA ZA92302A patent/ZA92302B/xx unknown
- 1992-01-16 PH PH43784A patent/PH30982A/en unknown
- 1992-01-16 SK SK719-93A patent/SK279060B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 PL PL92299834A patent/PL166976B1/pl unknown
- 1992-01-16 JP JP4504006A patent/JPH06504548A/ja active Pending
- 1992-01-16 AU AU12264/92A patent/AU671797B2/en not_active Expired
- 1992-01-16 HU HU9302063A patent/HU218928B/hu unknown
- 1992-01-16 DK DK92903994.9T patent/DK0609210T3/da active
- 1992-01-16 EP EP92400111A patent/EP0495717A1/fr active Pending
- 1992-01-16 WO PCT/FR1992/000031 patent/WO1992012980A1/fr active IP Right Grant
- 1992-01-16 CZ CS931380A patent/CZ281011B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 MX MX9200180A patent/MX9200180A/es unknown
- 1992-01-16 IE IE920126A patent/IE66110B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 AR AR92321649A patent/AR248024A1/es active
- 1992-01-16 CA CA002099782A patent/CA2099782C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-16 AT AT92903994T patent/ATE121089T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-16 DE DE69202060T patent/DE69202060T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-16 ES ES92903994T patent/ES2071486T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-16 EP EP92903994A patent/EP0609210B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-16 RU RU93051787A patent/RU2110519C1/ru active
- 1992-01-16 IL IL10067792A patent/IL100677A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-17 TN TNTNSN92004A patent/TNSN92004A1/fr unknown
- 1992-01-17 YU YU5592A patent/YU48878B/sh unknown
-
1993
- 1993-05-26 NO NO931919A patent/NO179911C/no not_active IP Right Cessation
- 1993-06-17 OA OA60387A patent/OA09807A/fr unknown
- 1993-07-16 FI FI933248A patent/FI100331B/fi active
-
1995
- 1995-08-30 AU AU30321/95A patent/AU3032195A/en not_active Abandoned
-
1998
- 1998-07-29 US US09/124,651 patent/US6319926B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-11-28 US US09/722,438 patent/US6444673B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-23 US US10/200,510 patent/US6864257B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-09-28 US US10/951,844 patent/US7125874B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-05-03 US US11/416,570 patent/US7381724B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO179911B (no) | Optisk aktivt 5H-pyrrolo[3,4-bÅpyrazinderivat samt farmasöytiske preparater inneholdende derivatet | |
| DE69909818T2 (de) | Pyrazolopyimidinon-derivate zur behandlung von impotenz | |
| DE69621026T2 (de) | Zyklische gmp-spezifische phosphodiesteraseinhibitoren | |
| TWI405761B (zh) | 適合作為傑納斯激酶（ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）抑制劑之氮雜吲哚 | |
| CH690773A5 (de) | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. | |
| DE2255172A1 (de) | Imidazotriazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| Montgomery | Synthesis of Potential Anticancer Agents. I. Chloropurines1 | |
| AU702594B2 (en) | Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds | |
| DE2444322B2 (de) | 3,63-Substituierte s-Triazolo [4,3-b] pyridazine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| CA1103245A (en) | Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| US4539402A (en) | Quinazolinone derivatives | |
| EP0152077A2 (en) | 7,8-Dihydroimidazo-(1,5-a)-Pyrazin-8-ones | |
| US4558052A (en) | 10-Bromosandwicine, 10-bromoisosandwicine, pharmaceutical compositions thereof, and methods of treating heart rhythm disorders with them | |
| PT91588B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de imidazodiazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| MXPA01004749A (en) | Pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |