PT84275B - Processo para a preparacao quinazolinonas tetraciclicas - Google Patents

Description

'· PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO ΣΕ QUINAZOLIDOMAS

TETRACICLICAS» que apresenta

SANDOZ.S.A., suiça, industrial, oom sede em Basileia, Suiça.

RESUMO

A invenção refere-se ao processo para a preparação de. quinazolinonas tetraciclioas substituídas per trifluormetilo e seus isómeros ôpticos tendo a fórmula I.

I

n* qual a significa 1 ou 2 e p significa 0 ou 1, que possuem propriedades anxiolíiicaa, caracterizado por

a) se fazer reagir um composto de fórmula V

com Acido trifluoracético ou um 9* de N-metil-pirrolidona, ou sAu sal com iodeto de cobre, em pre senti) se fazer o composto cia fórmula II

II

COOH oom w composto cLe fórmula III

III

A presente invenção relaciona-se com quinazolinonas tetraoiolioas.

A invenção ofereoe quinas olinonas tetraoíolicas substituídas por trifluormetilo e que correspondem à fórmula I

mi qual n significa 1 ou 2, e p significa 0 ou 1, sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição de ácidce.

fiais compostos chamaree-ão a seguir ” novos compostos” · •‘T *

Os novos ocmpostos podem apresentar-se sob a forma racómica »u sob a forma optioamente activa· A invenção refere-se tanto aos raoe-> atos βαβό És formas optioamente activas.

QninaMolinonas tetracíolioas similares foram descritas na literatura, per exemplo na Patente americana N® 3 631 046.

De acordo ccm a presente invenção, verificou-se agora surpreBndentemenie que os novos compostos possuem uma actividade anxiolítioa sea reduzidos efeitos sedativos.

A; presente invenção ofereoe, portanto, um prooesso para a pr<* Miração de novos compostos.

Os compostos de fórmula I, sob a forma de racemato, podem preparar-se oonvenientemente por meio de processos similares ou análogas àqueles descritos na Patente americana Ν'⁸ 3 631 046·

Beste modo, um método preferido para a preparação dos compoitos da fórmula I, sob a forma de rcoemato, consiste em faser reagir doido antranilico de fórmula II·

II

COOH oom um composto de fórmula III·

III

(CH) na qual significa um grupo alquilo infdrior ou benzilo e n e p têm os significados acima definidos, sob a forma de racemato·

A reaoção pode-se efectuar convenientemente a temperaturas elevádas, tipicamente entre 100°C e ÉSOCFC, de preferência entre 140°C 0 180 C· lealiza-se convenientemente a reacçao num dissolvente orgâni00) inerte, de um tipo habitual, de preferência num dissolvente ore<nioo cm um elevado ponto de ebulição, tal como dimetilaoetamida e dimetilformamida,, com maior preferência dimetilaoetamida· Podem-se

W

reouperar os produtos de reacção de fórmula I a partir das misturas reaooionais por elaboração de acordo com processos estabelecidos_o

Os compostos das fórmulas II e III, utilizados como materiaiii te partida, ou são oonheoidos ou poõfem preparar-se a partir de mate riais oonheoidos por meio de processos análogos aos utilizados para a preparação de compostos oonheoidos, por exemplo podem-se empregar^ua»’aplicáveis, aos processos descritos na Patente americana ^ã^aeima citada em que se descrevem os bompostos da fórmula III em que p signifioa I, Veja-se, alem disso, J.H· Gojerty et al·, TetraoycQie Quinaz olinone Derivatives, J. Me d. Chem., 14, 878 (1971)· Os compostos de fóxmulaUI em que p signifioa 0 podem preparar-se raspectivamente a partir de 2-aminometilpirrolidina (chem.Abstraots <3, 6840h, 1965) e de 2-aminoetilpirrolidina (Chem. Ber», 92» 637; 1959) por meiol de reaoção bom dissulfureto de carbono em analogia ao pnooesso descrito na Patente americana N® 3 631 046 já citada·

Incontram-se, postos da Fórmula I sob te activas· além disso, outras vias de pneparação dos coma forma de recemato e sob as suas formas opti

Ikb acordo com o prooesso tanto para misturas raoémioas cano para isómeros individuais faz-se reagir o derivado de iodo de fórmula

na qual n e p têm os significados acima definidos, sob a forma raoémi6

oa ou opticamente activa,

oca ácido trifluoracético ou com um sal do mesmo e com iocleto coproso em presença de ffi-metilpirrolidona· Tal reacção pode-se efectuar a tem peraturas compreendidas entre 80°C e 200°C, de preferência entre 120$ ? · 18θ^βδ, e , se desejado, numa atmosfera inerte, por exemplo uma atmosfera de argon. 0 produto de fórmula I pode-se isolar e recuperar por elaboração da mistura da reacção por meio de processos othássicos·

JJOs compostos de fórmula V podem-se preparar por reacçao do composto de fórmula VI

VI

com um composto de fórmula III sob a forma de mistura racémica ou sob a forma de um isómero opíicamente activo, dependendo do produto que se deseje· Pode-se efectuar a reacçao de uma maneira similar às reaoÇÕes descritas mais acima para as misturas racémicas· composto de. fórmula VI é conhecido·

Os compostos de fórmula III, sob a forma opticamente activa» podem -se preparar tal como seguei

a) Os compostois de fórmula III em que n significa 1 e p significa 1, sob a forma dos seus isómeros opticos R ou S individuais, pedem-se preparar como repnesentado pelo esquema de reacção seguinte»

racémica

isómero S III A-(S) pode preparar-se selecoionando o isómero 8 da fónnula VIIl(s) obtido na Etapa B no esquema de reaoção - I icima indioado e procedendo em seguida com as Etapas G até G.

Pode-se efectuar a etapa A utilizando hidrogénio gasoso em presença de um catalisador de hidrogenação, tal còmo óxido de platino, num dissolvente apropiado, por exemplo ácido acético, sob pressão, de preferência uma pressão de 300 a 800 pai e a temperaturas moderadas, de preferência entre, 30 e 70 C. B produto da reacçao de fórmula VIII é uma mistura racómica que se pode isolar e recuperar por meio de processos usuais.

la Btapa B resolvem-se isómeros opticos utilizando, por exemplo, as formas isÓmeraa individuais padrão, tais como ácido 1-(-4-)-tarstaro e áoido D-(-)-tartárico que formaram um sal de adição de ácido oa» o composto de fórmula VIII. Utiliza-se uma forma particular de tais formas padrão, por exemplo o ácido L-í+J-tartári co para formar o sal isânero (*·) (+) e o sal isómero (+) (-) os quais podem separar-se em seguida facilmente por meio de cristalização a fim de a fim de obter uma de tais formas. A forma de sal obtida depois de cristalização pode-se tratar, oom o fim de libertar o ácido tartárico, utilizando processos habituais, tais como uma coluna intercambiadora de ioes apropriada, para obter o isómero Óptico individual, desejado, de fórmula VIII·· —(S) ou da fórmula VIII-(R). A forma que não pode obter-se por cristalização, pode obten-se utilizando um processo de cristalização diferente ou então repetindo o processo oom a outra forma de ácido tartárioo, ainda que resulte normalmente mais conveniente obter tal forma por elaboração do lioor mãe a partir da cristalização que proporcionam a primeira forma.

A Btapa β [operando com a forma optica VIII-(S^ pode-se efectuar de maneira habitualmente empregada para formar um éster me til:® utilizando metanol em condições suaves.

A Btapa D pode-se levar a efeito de uma maneira usualmente empregada para formar uma amida a partir de um éster metflico utilizando amoníaco e operando em condições suaves·

A Etapa E é uma redução realizada vantajosamente com, por iremplo, hidreto de litio-alumínio, a uma temperatura de 30° a 85°C.

reacçao de ciclizaç&Osde acordo com a Etapa F e a transior mação ao derivado tio na Etapa G podem levar-se a efeito tal como descrito na Patente amerioana 3 868 372, para obter o composto IIIA sob a forma 8·

Por selecção e operando com o composto VIII na forma R prooe dente na Etapa B, podem-se efectuar as etapas C a G para obter o composto IIIA na forma R·

B) Para a preparação dos isémeros individuais da fórmula III em que n é 2 e p é 1, pode-se iniciar com o composto da fft¹nula XIII conhecido e em seguida proceder de acordo com o esquema de reacção seguinte:

depois do que se procede com as etapas F e G tal como desoritoanteriórfcente» As Etapas Hei podem-se efeotuar analogamente As Etapas A • >, respectivamente.

o) Os is&aeros óptioos individuais dos compostos d* ffirmula III em que n significa 1 e p significa 0 podem preparar-se partindo de L-prolina, um composto natural conhecido· Pode-se repetir o seguinte esquema de reacção para a produção do isómero 8 a partir da L-prolina (composto XIV) a fim de obter o isómeru E partindo da D-prolina.

XVIII

IIIB-(S)

I2FFV^7

Às Btapas J, K, L, Μ β I no esquema de reacção indicado pode* efeotuar-se analogamente às Btapas C , D, E, F, J, respectivame»t· descritas anteriormente.

d) Os isómeros 6pticos individuais dos compostos da fórmula III em qua n significa 2 e p significa 0 podem prepararal&a disso, a partir dos isómeros ópticos individuais da prolina seguindo o esquema de reacção seguinte para a preparação dos isómeros

b «

tó:g:'

(Τ_α- tosilo)

CHg -ΒΗ ΝΗ

IIIC- (S) ííR |f

I í·/ |·

-

Oomo pode observar-se, os isómeros R dos compostos de fórmula III em que n significa 2Σ e p significa 0 podem preparar-se analogamente partindo da R-prolina no esqusna de reacção acima indicado·

Io citado esquema de reacção, pode-se efectuar a Etapa 0 vai,tajpsamente como uma reacção em condições de redução usuais com utilisação ''de hidrete de li tio alumínio nua dissolvente usual, tal oomo tetrahidroforano, à temperatura ambiente aproximadamente e numa atmosfera inerte, por exemplo sob azoto·

A Etapa P ê uma reacção de toz ilação que se pode efectuar da maneira usual utilizando cloreto de 4-tolueno-sulfonilo num disrnol vente ΛΛ piridina.

A Etapa Q é uma reacção de um tipo coiilwtiid«f levada a ®fei to vantajpsamente oom cianeto de potássio e aoetonitrilo de refluxo· condições.

A Etapa R ê uma redução clássica do cianeto a qual pode rear alisar-se oonvenientemente com hidreto de litio alumínio em tetrahidrcàrofurano, A temperatura de refluxo e numa atmosfera inerte, por exemplo sob azoto·

As Etapas S e T podem-ββ efectuar em condições semelhantes às indicadas nesta memória para as Etapas F e 8, respectivamente.

Os sais de adição de ácidos dos compostos de fórmula I podem preparar-se^ como desejado, a partir das bases livres correspondentes per meio de processos habituais. Tais sais incluem, por exemplo, o cloridrato, o furamato, o acetato, o citrato, o sulfonato, o malonato, o tartrato, o metalssulfonato e o hidrogenossulfonato. As bases livres pedem obter-se ao contrário a partir dos sais dos prooessos conheci—

4oe na técnica.

Os novos compostos possuem uma actividaàe farmacológica e, por conseginte, podem utilizar-se oomo medicamentos.

..

ljL &;·: ·

|f·

B.

i fs novos oompostos exeroam um efeito repressivo sobre o sis·· tema nervoso central em mamíferos e, portanto, têm utilidade como trai.» quilizadortES menores, em particular para aliviar a angústia e/ou a teie&bf tal oamo indicado seguidamente 1

1®- são capazee de reduzir conflitos como ο άβΒΗΗΛτ· tra 0 Knscdo de Conflito na ratazana (1- 20 mg/Cg do peso do corpo animal) /método descrito básiormente por I· Geller em Psychopharmaoo- lefia, Tame 1, Páginas 42-492 (1960) e em modificações de tal método, tais oomo as descritas por Gardner e Piper, em Kur. J» Pharmacol. 83 , página «5 (1982)1 o

2«- na experiência Flunitrazepam Receptor Bindig AMtQy* Ae aoordo oca o método basicamente descrito por R. 0» Speth et ai;, em Life Soienoe, 22, página 859 (1978).

los ensaios acima citados, os novos compostos apresentam _ nível de aoiividade relativamente elevado assim como um interessa»·· te e avalioso aspeotro de actividade tranquilizadora, em partiaular uma actividade anxiolfiioa. Os novos oompostos exercem, além disso, umi.

s .1:

7’u.

V.

MNss aoiividade estimulante sobre 0 comportamento como 0 indicam as mediçõe om ensaios de observação estando ao mesmo tempo eeentos de c|sfoitos depressivos do sistema nervoso central não desejados, tais oomr a ataxia· Os novos oompostos possuem, por exemplo, oerta actividade n<> ensaio de re-indução de hexobarbital, como podem demonstrar-se _?Contudo, nas dosagens nas quais os hompostos têm utilidade como tranquilizantes menores, como indicado por exemplo no ensaio FBA e no segmento de conflito no ensaio de Conflito de Geller, os raoematos d» novos oompostos, por exemplo o oomposto do exemplo L mais adiante, possuem, oomo provado, uma aoiividade somente suave ou então são issenoialmenti 1 inaetivos em numerosos dos demais ensaios clássicos de deprimentes SI( por exemplo nos estudos do sono ' reflexo espinal em gatos, no ensaio de oonvulses induzidas por subs* simios e em ratazanas, no ensaio dé .14

12.FFV *>;?

-- ' t. ·<ψ

ttncias quiaioas ( oom N-sulfamoil-hexahidroazepina no rato), no ensaio * Banham rotarod· e, de outro interesse, no segmento de intervalo variável no citado ensaia de Conflito daGeller. Por conseguinte, os novos compostos, em forma de raoematos, demonstram um modo de aoção muito eepeoífico e desejável em efectuar a tranquilização, em particular ao efectuar a tranquilização com uma acção sedativa ossenoialmente . ^: 'ί:

reduzida, assooiada por exemplo com sonolência e que se. encontra -ma maioria se não e todos os tranquilizadores normalmente disponíveis. Ai particular, os novos oompostos demonstram ser superiores aos tranqui1 is antes de benzodiazepina clássicos, por exemplo ao diassepam, ao'. presentar um componente sedativo consideravelmente inferior cano comprovam os seus estudos de sono aoima indicados. Além disso, os novos oompostos ncn interaooionam nem potenoiam os efeitos do álcool.

Ressultados surpreendentemente intessantes e de utilidade ^for“ «oozrtrtóo «> o« z-.ort.io. dos novos .compostos nos sons isómeros Óptioos individuais (antípodas). Enquanto que os raqem»tos e os isómeros Óptioos individuais monstraram aproximadamente o mesmo nível de aotividade indicador de uma actfvidâde espeoificamente trai· quilizadora nos ensaios FBA, observou-se uma marcada diferença entre òs isómeros R e 8 em ensaios in vivo indicativos de uma sedação.

Mais particularmente, em avaliações em que se deteotaram efeitos de sedação já reduzidos do raoemato, os efeitos de cedação do isómero R reveláram somente numas dosagens consideravelmente superio- .....' ϊ res àquelas indicadoras de uma activida tranquilizante. Por outro lado, no caso do isómero 8, as doses que provocam efeitos sedativos ultrapasff_t ocmo indicado, substáncialmente as doses indicadoras da activida

/ quilograma. Por outro lado ¹ «9 Tf aoçao

Tf;' lizante. Por exemplo, nos ensaios in vivo efeotuados oom m

Ί „ ' tazanas, o isómero 8 do Exemplo 4 mais adiante mostrou uma aoçao tranquilizante ( anxiolítica) em doses compreendidas entre aproximadamente 2 e 15 miligramas por kilograma e suaves efeitos relacionados com a seem doses compreendidas entre aproximadamente 3 a 50 miligramas/ , o isómero R do Exemplo 3 apresentou uma tranquilizante (anxiolítica) em doses compreendidas entre aproi;

gwiBí^; h * te^:-

. xinadamente 4 a 40 miligramas por quilograma e ums efeitos entre débeis e suaves relacionados com a sedação em doses compreendidas entre 60 e 120 miligramas e superiores· Ufa avaliação dos isómeros ópticos em ratazanas para obter as indicações acima mencionadas, empregaram-se os Ensaio de discriminação e o segmento de conflito ( número de laabeduras) do Ensaio de Conflito de Geller a fim de determinar a utividade tranquilizante· No Ensaio de Discriminação, o isómero R tevu uma 1«₅₍₎ de 4»2 m«/k< e isómero S uma de 2,6 mg/kg. No ensaio de Conflito, o isómero R mostrou uma dosagem eficaz mínima de 30 mg/ /kg e o ísfcaero 3 uma do si f icação eficaz mínima de 10 mg/kg□ Nos ensaios indicativos de uma sedação, o isómero R apresentou nos ensaios Rotarod, de Locomoção e no Ensaio Rearing uma ΠΒ^θ superior a 120 mg/ kg e uma dose efioam mínima de 60 mg/kg nos estudos do sono ( estudo de sono/ vigilia). Por outro lado, o isómero S mostrou ter uma DE^_Q entro 40 e 50 mg/kg. nos ensaios loiarod, de Locomoção e no Ensaio Rearing e uma dose eficaz mínima de 3 mg/kg nos Estudos do Sono· mais como para dormir·

Sado que os efeitos sedativos globais dos isómeros S são suaves que aqueles do Diazepam, podem-se utilizar tais isómenos tranquilizantes ainda que estes se empregem mais adquadamente casos em que se desejam efeitos sedativos, por exemplo à hora de

Por outro lado, os isómeros R, dado que estão eseencialmentj tu exentos de efeitos sedativos representam tranquilizantes altamente desejáveis, úteis em numerosas situações em que os tranquilizantes olíssicos eom os seus efeitos secundários sedativos causaram problemas oú preocupações. 0 espectro global dos isómeros R como tranquilizantes é de interesse particular em campos tais como na medecina geriátrica em que os efeitos sedativos de outros tranquilizantes podem estar acompanhados de exajeradosrefeitos não desejados·

De acordo com o descrito anteriormente, a presente invenção oferece, além disso um novo composto destinado a ser utilizado como fírmaco, por exemplo, como anxiolítico, assim como uma composição

4:

Í2.FFV *·?!?

farmacêutica compreendendo um novo composto em associação com um dilu-

ente ou veiculo farmacêutico*

As composições fârmaceuticas da invenção com utilidade para a tranquilização de mamíferos contêm, como ingrediente activo, um novo *

composto e um ou vários veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, incluindo outros adjuvantes convencionais, conforme necessáriíc ou desejado·

Nos exemplas seguintes, todas as temperaturas estão indicadas em graus Ce1sus e estão por corrigir.

EXEMPLO I (Í)-2-trifluormetil-7»8,9»10» 10a» 11-hexahidro-13H-piridofl^ 2' 3,4~limidazo 2_tl-b quinazolin-13-ona

Adicionam-se 12 g de ácido 2-amino-5-trifluormetilbenzóioo a uma solução de lOg de 1,5»6,7,8,8a-hexahidro-3Hnetil-tio-imidazo-/í,! -a/ piridina em 60 ml de dimetilacetamida anidra. Agita-se a solução resultante ao refluxo durante 18 horas. Evapora-se seguidamente a solu ção reaccionaJL resultante até à secura, o resíduo dissolve-se em cloreto de metileno, lava-se com uma solução de hidróxido de sódio

2N, filtra-se, seca-se com sulfato de magnésio anidro e concentra-se sob pressão reduzida. Cristaliza-se o resíduo em etanol/éter dietílioo (1 » 1,25) com o qual se obtém o composto do título com um ponto de &são de 152-154°.

EXEKPLO II

( ΐ)-2-trifluormetil-7,8,9,10*10a»11,-12,13octaMdro-14H-piridori*, 2* :3,43pirimido[2,1-¾ quinazolin-13-ona

Procede-se tal tomo descrito no Exemplo I substituindo os material*? de partida apropriados, obtendosse, depois de cristalização o oomposto do titulo.

EXEMPLO III (-)-10aR-7*8»9il0, 10a,ll-hexahidro-2-trifluormetil-13H-pirido [1¹,2¹ : 3»41 imidago[2,1-¾ quinazolin-13-ona

Suspendem-se 3θ7 S de ácido pipecólico racémioo (áoido piperidina-2-carboxílico) em 1,5 litros de metanol muito quente,introduzem-se, sob perfeita agitação, 45θ g de ácido L-(+)-tartárico. Ao fim

A* de breve tempo, obtem-se uma solução escura, límpida, que se semeia e em seguida que se deicha cristalizar. Separam-se os cristais por filtração e lavam-se perfeitamente com CH^OH. Secam-se os cristais de cor cinzento pálido para obter 370 g do produto (ponto de fusão: 189-I90 ); dissolve-se tal produto em 350 ml de água e 175 »1 de acetona • [/ 1?. FFV muito quente, a solução escura resultante filtra-se sobre carvão aotivo e a solução quase incolor dilue-se em seguida com 800-900 ml de * acetona até que oomeçe a tornar-se turva. Os cristais resultantes separam-se por filtração e lávam-se perfeitamente com acetona/água (aproximadamente 4 »1)· Pode-se obter uma segunda fração por forte conoentação (incl. HgO ), e diluição repetida com acetona, para obter o (+·) — tartrato de ácido pipecólico, = 421° (c _x 2, HgO), peso - 31ó g_t ponto de fusão » 195 - 196^o,

Preparam-se aproximadamente 3 litros de Amberlita 7R-12O sob a forma de H⁴* e através da coluna de Amberlita passam-se 720 g de (+)tartrato do ácido pipecólico dissolvido num litro de água. Separa-se o ácido tartárico por lavagem com água, e o ácido (+)-pipecólico elue-se com amónio a 10$. Ponto de fusão» 277 - 279^o ( decomposição), 2®^° - *25° (c = 1,5 , HgO ).

□na só recristalização em HgO/ álcool ( aproximadamente 1 »3 a 1 t5 ) proporcionou um total de 2£0 g do ácido L-(+)-pipecólico ^áoido (+)-2H-piperidina-2-carboxflioo^/·

b)Bste? métílico do ácido (4-)-2R-piperidina-2-carboxílioo

Através de 2 litros de metanol absoluto passa-se HCl gasoso até conseguir uma concentração molecular de 6,5· Adicionam-se seguidamente, em porções, 265 g de ácido D-(4)-pipecólico a e a solução límpi·· da que resulta ao fim de 1* hora deicha-se repousar durante a noite A temperatura ambiente. A mistura resultante concentra-se fortemente a uma temperatura de banho de 3θ°, oomo máximo, deita-se em seguida sobri gelo, neutraliz a-set a pH 9-10 com e extrae-se quatro vezes oem diolorometano oom o qual se obtem o produto do titulo com um ponto de

F .1 í

o) Amida dojtoido^( jJ^R-^i^e^ij^M^-oMbc^lioo.

â u:

SB ίΐί^,,ΐίί·

Dissolvem-se, A temperatura ambiente, 19 g do produto obtido na etapa b) em 20 ml de amoníaco concentrado e a solução deixa-se repoisar durante a noite. Obtem-se uma massa cristalina que já não contém outro material de partida. Enxagua-se a citada massa num funil de soparaçãeo extrae-se 3 vezes com diolorometano e três vezes com diolorcmetano mais etanol a 20$ aproximadamente.

Depois de recristalização em álcool/hexano, obtem-se um total âe 14 g de cristais brancos do produto do título, /f_/^- + 33 (οχ ^2,etanol); Ponto de fusão: 166 - 167°.

j^i:' ¢,

Suspendem-se 15,2 g de LiAlH^ em 200 ml de tetrahidrofurano o em seguida adicionam-se rapidamente em quente 12,6 g do produto etapa o) dissolvido em 50θ ml de tetrahidrofurano a 65^o· Aquece-se mistura ao refluxo durante 5’ horas oom agitação, com com a qual se produz m produto branco leitoso que se arrefece a -15° e trata-se 150 ml de ágna e 100 ml de tetrahidrof urano. Ao fim de duas horas arrefecimento, filtra-se a suspensão braaoa e extrae-se duas vezes tetrahidrofurano. Os filtrados combinam-se e concentram-se. 0 óleo sultante que contém uma quantidade considerável de Hg 0 recolhe-se oloreto de metileno,©, depois de eliminação da água, reextrae-se duas vezes, seca-se e conoentrar-se. Depois da destilação do óleo resultante, obtém-se 0 produto do título. - -19,1» (c=2, etanol).

da a

coe

00» re·) (-f-)-6aR-l ,5 > 6,7₁8,Sa-hexsúiidroimj^dazo. /1.5-0/ (5-:1¾ .

ii:

'IB Be ^ 'ilesL· . '·

pirímidin-3( 2g) tiona.

Faz-se.· reagir durante 6 horas a 100° o produto obtido na etapa d) oom dissulfureto de carbono em piridina. Obtem-se assim o produto do título.

fâ/£.= +2i542 =. 2>_·1«“»1)λ

f) _( +)-8βΚχ1χ5tip^ ijnidazo produto da etapa e) faz-se reagir com iodeto de metilo ma metanol em presença de hidróxido de sódio, com o qual se obtem o pro*dato do título, x +57,5® (o st 2, etanol).

g) tó-i^r?zⁱo<io-2,8,2,ip_xioa_in_zhei»_:hidro_z

-13spna.

Aqueoe-se a 145° durante 4 horas, numa atmosfera de árgon, uma mistura de 6,8 g (40 ml) de (4-)-8ag-l,5,6,7,8,8a-hexahidro-3-metlltio-imidazo /1,5-a/ piridina e de 10,6 g (40 ml) de ácido 2-amino-5-iodobensoioo em 30 ml de dimetilaoetamida, Elimina-se em seguida 0

ÍS 4W dissolvente por evaporaçao em alto váouo e o resíduo recolhe-se em hidróxido de sódio IN/cloreto de metileno· Cristaliza-se 0 produto em bruto ma etanol e recristaliza-se em metanol/cloreto de metileno, oom 0 qual se obtem o produto do título oom um ponto de fusão de 174-175?

4- 7,4 (ο -2, piridina) e /“4°- +3,7= (4 -2,5, cloreto cLe metileno)·

h) £-l-10^t7x8x9xlÊ»_12.^axll.h^eZ^Má?^:'2.”â.Í.^rl/'Ã'^i;t ormetil-Ug-pirido-A*^»

ÇHXIH&Z OÍÍIl%L3**OI18f· «MN «W MW MV VM H*MMV VM

Trata-se uma solução de 3,67 g de (+)-10aR-2-iodo-7,8,9,10,·· 10a,ll-hexahidro-13H-pirid.o ^L’,2¹ : 3,^7 imidazo^,l-b7 quinazolin-lQ-ona em 8 al de N-metilpirrolidona com 5,44 g de ácido trifluoraoétioo ο οαη 3,θ5 g de iodeto de cobre? e aquece-se durante duas horas a 150° numa atmosfera de árgon. Ccneentra-se a solução escura resultante em alto vácuo recolhe-se em carbonato de sádio IN e oloreto de metileno, extrae-se, seca-se e concentra-se por evaporação e em segui·* da oromatografa-sa sobre gel de sílica (250)g,cristaliza-se 0 produto em cloreto de metileno e recristaliza-se em metanol/água (1:1) para· ebtar o produto do título oom um ponto de fusão de 156-157°, Z^4° = -2,8« (c = 3, :

«4» piridina), - 2,20^o (c - 2,5, cloreto de metile··

EDHPLO IV (4-)-10.3-7,8,9 ,10,10a,ll ^hexahidro-^-trifluornetil-lSH-píricLo ÇL | ,2 * 13,4]imidazo [2,1-b] quinazolin-

-13-ona

- · ífcz·

4^:

a) Acido

Suspenem-se 483 g (^s 3,75 M) de ácido (-)-pipecólico enriquecido em 3 litros de metanol quente. Introduzem-se rapidamente 5^5 g de ácido D-(-)-tartárico procurando obter o mais rapidamente possível uma solução* A cristalização oomeça antes que se consiga uma dissolução completa. Arrefece-sa em seguida a mistura, filtra-se e lava-se perfeitamente com metanol* Concentra-se o filtrado e recristaliza-see» JJissolvem-se em quente os cristais obtidos em aproximadamente 800 ml de ígua e 4θθ ml de acetona e em seguida tratam-se com carvão motivo* Dilue-se 0 filtrado límpido quase incolor com 2 litros de ace·. tonaaproxdjladamente. Os cristais resultantes filtram-se e lavam-sa perfeitamente oom acetona/fi^O (4 xl) ® em seguida com acetona a 100jC> Concentra-se o filtrado e dilui-se com acetona para obter uma segunda fmacção* Seogm-se ambas as fracçõas.

-20,3® para a primeira fracção e -20,7⁸ para a se»gunda fracção, (c - 2, H^O ). Peso total»706g. A separação efectua-se cem 3 litros de Amberlite 7R-120 na forma H⁺*

Depois de elaboração do sal tartrato com tartrato com água, obtem-se, por eluição com amoníaco a lOjt e concentração por evaporação, o áoido L-(-)-pipe célico, o qual se recristaliza de uma sé vez num mínimo de EL,0 e num máximo de álcool,

Z^j|⁰ = -e7,5°(o-2,^0).

b) Ister metílico_do ácido (-)-2S-piperidina-2-

-carboxílico e

c)Amida ^a

Procedendo tal como descrito nas etapas b) e c) do Exemplo mais acima, obtêm-se os compostos dos títulos aqui indicadoso Para o composto da Etapa o) : Z%7^°r -33^a (o -2, etanol).

d) L+J.-^S^-AmlnomeMl_-£Í£eridina

100 g da amida acima...obtida adiciona-se, em porções, sob ár·· gon e a uma temperatura de 20 - 30*, a 60g de LiAlH^ em 2,5 litros de tetrahidrofurano anidro· Sobe-se a temperatura de suspensão a 65 ^a, ~ aqueoe-sep a suspensão ao refluxo durante 5 horas e em seguida deixa-se repousar à temperatura ambiente durante a noite. Trata-se? a mistura í*k e resultante, a -20, oom 600 ml de HgO-tetrahidrofurano (1:1), filtra-eo» lava-se perfeitamente e concentra-se. Destila-se o óleo resultante sob ^2 0-v<ouo, com o qual se obtem o composto do título, /¾¾° = + 18* (o — 2, etanol), ponto de ebulição: 62p-64^a a 11 mm de Hgo

e) L“à.“§.^aÊ.“i.»5^Á>Z>Ê>Ê^aZ^2.^:xS;^i.^t^.^oi^mi^t^?2l·

í.2H)xU<sa

Faz-se reagir o produto da ®tapa d) oom dissulfureto de car·· bono em piridina durante 6 horas a 100^a, para obter o produto do tíba1·» •3$,5* (o «C, etanol).

f) (-)-8aS-l,5j6,7,8,^-hexahidro-3-metiltio-imi- dazo^,5-a/-piridina η

2'4

Faz -se reagir o produto da etapa e) com iodeto de metilo em metanol em presença de hidróxido de sódio, para obter o produto do tf tulo,

-60^e ( c =2, etanol) ·

g) lOaS^?iodo—7 »8^»^· imi. daz _q/^_t l-fe7quinaz olin-i ^lJrsna

Aquece-se durante 4 horas a 145°, numa atmosfera de árgon, uma mistura de 6,8 g (40 raM) de (-)-8aS-l,5,6,7,8,8a-hexahidro-3*metlÍtio-imidaso/I,5-a7 piridina e 10,6 g (40 mM)de ácido 2-amino-5-iodobensóioo «n 30 ml de dimetilacetamina· Evapora-se o dissolvente sob v&txao e o resíduo recolhe-se em hidroxído de sódio llí/cloreto de meti leno· Oristaliza-se 0 produto em bruto em metanol e recristaliza-se em metanol/ cloreto metileno, com o qual se obtem o produto do título oom tan ponto de fusão de 174-175°, (o -3,pi?ridina) e -3,7 (^c - 3, cloreto de meti-I leno) ·

h) £“1-Αθ»^ζ7χ®Λ^χ1θ,1^»1.1ζ^£^:^^1,ί/^ι£^ο^Ζ^£^ί?·Ξ^ο£!^,ι2Λ3 “ ^íJfePÂ.^ri42”2Xl*3* ¹ 3?$ í^mídazo__/^»i-^7_quins£olin-18-ona_ ®rata-se uma solução de 3,6? g de (+)-10aJR-2-iodo-7,8,9,10, f25

|ί „ 10a_rll-hexahidro-13H-pirido2Í’,2 ·, t 3,4/ iniidazo/2 jl-b/quinazolin-lír? -ona em g8 ml de N-metilpirrolidona com 5»44 g de ácido trifluoráceti* ........ Q | oo^ com 3,85 g de iodeto de cobre, e aquece-se diirante 2 horas a 150 numa atmosfera de árgon· A solução escura resultante concentra-se sob B alto vácuo, recolhe-se em carbonato de sódio IN e cloreto de metileno, extrae-se, seca-se e concentra-se: por evaporação e em seguida cromatoKe grafa-se sobre gel de sílica (250g). Cristaliza-se 0 produto em cloK< . reto de metileno e recristaliza-se em metanol/água (1:1), para obter c produto do título, com um ponto de fusão de 156-157°,

Claims (5)

1>-Processo para a preparação de uma quinazolinona tetrací olica de formula I, hl na qual n significa 1 ou 2 e p significa 0 ou 1,

OU dum sal de adição de ácido de tal composto aceitável do ponto de vista farmacêutico, sob a forma de racemato ou sob a forma optioamente activa, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula V na qual n e p têm os significados acima indicados sob a forma racémi27 oa ou opticamente activa, com ácido trifluoracético ou um sal deste ácido e com iodeto de cobre em presença' de N-metil-pirrolidona obtendo-se o composto resultante sob a fôrma de base livre ou sob a forma de sal de adição de ácido.

ί':

2·- Processo para a preparação de um composto de fórmula I, ou de sal de adição de ácido de tal composto aceitável do ponto de vista farmacêutico, sob a forma de racemato, de acordo com a reivindicação 1» caracterizado pelo facto de se fazer reagir o composto de fórmula II

II

COOH oom um composto da fórmula III

III na qual R· significa um grupo alquilo inferior ou benzilo e n e p tè·

12.FFV 1*37 os significados definidos na reivindicação 1, sob a forma de racemato te se obter o composto resultante sob a forma de base? livre ou sob a forma de sal de adição de ácido.

3»- Processo da acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter (-)-10aR-7,8,9,10,10a,ll-hexahidro-2-trifluormetil-13H-pirido/í’ ,2 ’ : 3,47-imidas0/2,1-b/quinasolin-13-ona ou sal de adição de ácido da mesma aceitável do ponto de vista farmacêutico.

4^B- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se misturar um composto de fórmula I ou um sal de adição de ácido do mesmo, aceitável do ponto de vista farmacêutico, sob a forma de racemato ou sob a forma opticamente activa, de acordo com qualquer das reivindicações la 3, de preferência numa quantidade compreendida entre aproximadamente veículo ou um diluente aceitável do ponto de vista

0,1 a 90JS, com um farmacêutico.

5»- Método para ο tratamento da angústia e da tensão de seres humanos que necessitem tal tratamento, caracterizado pelo facto de se administrar, aos referidos pacientes, uma dose diária de uma substância activa de fórmula I, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, de preferência compreendida entre aproximadamente 0,5 e 500 miligramas, vantajosamente dividida em doses unitárias, administre· das 2 a 4 vezes ao dia, sob a forma de composições farmacêuticas de acção retardada.