KR100353014B1 - 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 새로운 피라졸로피리미디논 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유한 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 화합물은 남성의 성기능 장애 중의 하나인 발기부전 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
(상기 화학식 1에서 R1, R2, R3및 R4는 명세서에 기재된 바와 같다.)
Description
본 발명은 남성의 성기능 장애 중의 하나인 발기부전 치료에 효과를 갖는 하기 화학식 1의 피라졸로피리미디논 화합물, 이의 제조방법 및 본 화합물을 함유한 약학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서,
R1은 수소; C1∼C6의 알킬; C1∼C3의 불화알킬; 또는 C3∼C6의 시클로알킬이고,
R2는 수소; 치환 또는 치환되지 않은 C2∼C6의 알킬; C1∼C3의 불화알킬; 또는 C3∼C6의 시클로알킬이며,
R3는 치환 또는 치환되지 않은 C1∼C6의 알킬; C1∼C6의 불화알킬; C3∼C6의 시클로알킬; C3∼C6의 알케닐; 또는 C3∼C6의 알카이닐이고,
R4는 C1∼C10의 일직선 또는 가지 달린 사슬로 배열할 수 있는 치환 또는 치환되지 않은 알킬; 치환 또는 치환되지 않은 C1∼C9의 알케닐; 치환 또는 치환되지 않은 C3∼C6의 시클로알킬; 치환 또는 치환되지 않은 벤젠환; 또는 피리딘환, 이속사졸환, 티아졸환, 피리미딘환, 인단환, 벤즈티아졸환, 피라졸환, 티아디아졸환, 옥사졸환, 피페리딘환, 몰포린환, 이미다졸환, 피롤리딘환, 티에닐환, 트리아졸환, 피롤환 및 퓨릴환 중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클이다.
상기 R2,R3,R4가 치환기를 포함하는 경우 가능한 치환기는 C1∼C10의 알킬; C3∼C6의 시클로알킬; 할로겐; C1∼C6의 불화알킬; C1∼C10의 알킬옥시; 치환 또는 치환되지 않은 벤젠환; 또는 피리딘환, 이속사졸환, 티아졸환, 피리미딘환, 인단환, 벤즈티아졸환, 피라졸환, 티아디아졸환, 옥사졸환, 피페리딘환, 몰포린환, 이미다졸환, 피롤리딘환, 티에닐환, 트리아졸환, 피롤환 및 퓨릴환 중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클이다.
이들 화학식 1의 화합물들은 아래의 반응식 1로 표시되는 호변이성 평형(tautomeric equilibrium)으로 존재할 수도 있다.
본 발명에 의한 화학식 1의 화합물들은 비대칭 탄소를 포함할 수 있으며, 따라서 본 발명에 의한 화합물들은 에난시오머 (enantiomer)로 존재할 수 있다. 본 발명에는 라세믹 혼합물 및 개별적으로 분리된 이성질체가 모두 포함된다.
발기부전 (erectile dysfunction 혹은 impotence)은 남성의 성기능 장애 (male sexual dysfunction) 중의 하나로서 심인성 발기부전, 기질성 원인에 의한 발기부전 및 당뇨병 등과 같은 타질환에 따른 2차적인 원인에 의한 발기부전 등이 있으며, 발생빈도는 전 세계적으로 남성 인구의 약 2-7% 정도로 추산되는데, 고령화되면서 점차 증가하여 55세-80세 인구의 18-75%가 발기부전을 나타내는 것으로 알려져 있다.
현재 사용되고 있는 발기부전 치료법으로는 카운셀링 (counselling), 호르몬 대체요법, 의료기 (mechanical device) 사용법, 혈관 재생법 (vascular surgery) 및 약물요법 등이 있으나, 부작용을 수반하고 비용이 고가이며 유효성이 부족하다는 등의 문제로 인해 만족할 만한 치료법이 없는 실정이다.
최근 경구용 발기부전 치료제로 개발된 실데나필 (sildenafil)은 음경 해면체에 특이적으로 분포하는 포스포디에스터라제-5 (phosphodiesterase-5) 효소의 저해제로서, 경구 투여시 체내에 흡수되어 음경 해면체의 혈관 근육을 이완시켜 충혈과 발기를 유도하며, 기질성 원인에 의한 발기부전을 80% 이상 치료할 수 있는 것으로 알려져 있다.
한편 피라졸로피리미디논 화합물과 관련된 선행기술을 살펴보면; 미국특허 USP 3,939,161에서는 1,3-디메틸-1H-피라졸로피리미디논 화합물이 항경련 효과, 항염증 효과, 위산분비 억제 효과를 갖는 것으로 알려져 있으며; 유럽특허 EP 201,188에서는 5-치환된-피라졸로피리미디논 화합물은 아데노신 수용체 길항작용 및 포스포디에스터라제 효소의 저해작용을 나타냄으로써 심순환계 질병, 예를 들면 심부전증의 치료용도를 가짐이 알려져 있으며; 유럽특허 EP 463,756, EP 526,004, 국제특허출원 WO 93/6,104, WO 93/7,149에서는 피라졸로피리미디논 화합물은 c-AMP 포스포디에스터라제에 비하여 c-GMP 포스포디에스터라제를 보다 선택적으로 저해함으로써 심순환계 질환, 예를 들면 협심증, 고혈압, 심부전, 동맥경화, 뇌졸증, 만성천식 등에 효과를 나타내며; 국제특허출원 WO 94/28,902, WO 96/16,644, WO94/16,657, WO 98/49,166에는 위에서 언급된 특허의 피라졸로피리미디논 화합물을 포함하여 알려진 c-GMP 포스포디에스터라제의 저해제들을 발기부전 치료제로서의 용도로 사용하는 것을 밝히고 있다.
본 발명자들은 보다 우수한 발기부전 치료제를 개발하기 위하여 노력해 오던 중, 포스포디에스터라제-5 효소의 저해를 기전으로 하여 기존의 실데나필보다 우수한 효력을 나타내며 망막에 분포하는 포스포디에스터라제-6 효소 및 심장에 분포하는 포스포디에스터라제-3 효소에 대한 선택성이 개선되어 부작용이 경감되고, 나아가 경구투여시 흡수율을 결정하는 중요 요소인 용해성과 간대사가 개선된 발기부전 치료 용도의 새로운 피라졸로피리미디논 화합물을 합성하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 화합물과 약학적으로 허용되는 그의 염 및 그들의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 화합물 및/또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 발기부전 치료제용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 하기 화학식 1로 표시되는 새로운 피라졸로피리미디논 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.
화학식 1
상기 화학식 1에서,
R1은 수소; C1∼C6의 알킬; C1∼C3의 불화알킬; 또는 C3∼C6의 시클로알킬이고,
R2는 수소; 치환 또는 치환되지 않은 C2∼C6의 알킬; C1∼C3의 불화알킬; 또는 C3∼C6의 시클로알킬이며,
R3는 치환 또는 치환되지 않은 C1∼C6의 알킬; C1∼C6의 불화알킬; C3∼C6의 시클로알킬; C3∼C6의 알케닐; 또는 C3∼C6의 알카이닐이고,
R4는 C1∼C10의 일직선 또는 가지 달린 사슬로 배열할 수 있는 치환 또는 치환되지 않은 알킬; 치환 또는 치환되지 않은 C1∼C9의 알케닐; 치환 또는 치환되지 않은 C3∼C6의 시클로알킬; 치환 또는 치환되지 않은 벤젠환; 또는 피리딘환, 이속사졸환, 티아졸환, 피리미딘환, 인단환, 벤즈티아졸환, 피라졸환, 티아디아졸환, 옥사졸환, 피페리딘환, 몰포린환, 이미다졸환, 피롤리딘환, 티에닐환, 트리아졸환, 피롤환 및 퓨릴환 중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클이다.
상기 R2,R3,R4가 치환기를 포함하는 경우 가능한 치환기는 C1∼C10의 알킬; C3∼C6의 시클로알킬; 할로겐; C1∼C6의 불화알킬; C1∼C10의 알킬옥시; 치환 또는 치환되지 않은 벤젠환; 또는 피리딘환, 이속사졸환, 티아졸환, 피리미딘환, 인단환, 벤즈티아졸환, 피라졸환, 티아디아졸환, 옥사졸환, 피페리딘환, 몰포린환, 이미다졸환, 피롤리딘환, 티에닐환, 트리아졸환, 피롤환 및 퓨릴환 중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클이다.
상기 화학식 1의 화합물에서 R1은 C1∼C3의 알킬; R2는 치환 또는 치환되지 않은 C2∼C6의 알킬; R3는 치환 또는 치환되지 않은 C2∼C6의 알킬; R4는 치환 또는 치환되지 않은 C1∼C6의 알킬, 치환 또는 치환되지 않은 C3∼C6의 시클로알킬, 치환 또는 치환되지 않은 벤젠환, 치환 또는 치환되지 않은 피리딘환 또는 치환 또는 치환되지 않은 피롤환인 경우가 바람직하며, 상기 R2,R3,R4가 치환기를 포함하는 경우 그 치환기는 할로겐, 치환 또는 치환되지 않은 벤젠환, 피리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피롤 중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클 또는 치환 또는 치환되지 않은 C3∼C6의 시클로알킬인 경우가 바람직하다.
상기 화학식 1의 화합물에서 R4는 치환된 C1∼C6의 알킬이며, 이 때 치환기로는 피롤리딘인 경우가 더욱 바람직하다.
상기 화학식 1의 화합물들 중 특히 바람직한 화합물로는 구체적으로 하기와 같은 화합물들이 있다.
1) 5-〔2-에톡시-5-(이소프로필아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 1의 화합물)
2) 5-〔2-에톡시-5-(벤질아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 2의 화합물)
3) 5-〔2-프로필옥시-5-(이소프로필아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1, 6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 3의 화합물)
4) 5-〔2-에톡시-5-(이소프로필아미도설포닐)페닐〕-1-에틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 5의 화합물)
5) 5-〔2-에톡시-5-(프로필아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 7의 화합물)
6) 5-〔2-에톡시-5-(프로필아미도설포닐)페닐〕-1-에틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 8의 화합물)
7) 5-〔2-에톡시-5-(부틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드 로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 9의 화합물)
8) 5-〔2-에톡시-5-(2-부틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 10의 화합물)
9) 5-〔2-에톡시-5-(시클로프로필아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 13의 화합물)
10) 5-〔2-에톡시-5-(시클로프로필아미도설포닐)페닐〕-1-에틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 14의 화합물)
11) 5-〔2-에톡시-5-(시클로헥실아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 19의 화합물)
12) 5-〔2-에톡시-5-(벤질아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 22의 화합물)
13) 5-〔2-프로필옥시-5-(벤질아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 23의 화합물)
14) 5-〔2-에톡시-5-(벤질아미도설포닐)페닐〕-1-에틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 24의 화합물)
15) 5-〔2-에톡시-5-(4-플루오로페닐아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 26의 화합물)
16) 5-〔2-에톡시-5-(4-t-부틸페닐아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6 -디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 28의 화합물)
17) 5-〔2-에톡시-5-(4-t-부틸페닐아미도설포닐)페닐〕-1-에틸-3-프로필-1,6 -디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 29의 화합물)
18) 5-〔2-에톡시-5-(4-이소프로필페닐아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필 -1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 31의 화합물)
19) 5-〔2-에톡시-5-(4-플루오로페닐아미도설포닐)페닐〕-1-에틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 33의 화합물)
20) 5-〔2-에톡시-5-(4-피리딜아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 34의 화합물)
21) 5-〔2-프로필옥시-5-(4-피리딜아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 35의 화합물)
22) 5-〔2-에톡시-5-(4-피리딜아미도설포닐)페닐〕-1-에틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 36의 화합물)
23) 5-〔2-에톡시-5-(4-피리딜아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 37의 화합물)
24) 5-〔2-에톡시-5-(3-피리딜아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 38의 화합물)
25) 5-〔2-프로필옥시-5-(3-피리딜아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 39의 화합물)
26) 5-〔2-에톡시-5-(3-피리딜아미도설포닐)페닐〕-1-에틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 40의 화합물)
27) 5-〔2-에톡시-5-(3-피리딜아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 41의 화합물)
28) 5-〔2-프로필옥시-5-(4-피리딜메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필 -1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 44의 화합물)
29) 5-〔2-에톡시-5-(4-피리딜메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 46의 화합물)
30) 5-〔2-에톡시-5-(3-피리딜메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 47의 화합물)
31) 5-〔2-에톡시-5-(3-피리딜메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 48의 화합물)
32) 5-〔2-프로필옥시-5-(3-피리딜메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필 -1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 49의 화합물)
33) 5-〔2-에톡시-5-(2-피리딜메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 51의 화합물)
34) 5-〔2-프로필옥시-5-(2-피리딜메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필 -1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 52의 화합물)
35) 5-〔2-프로필옥시-5-(1-메틸-3-피롤리디닐아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 53의 화합물)
36) 5-〔2-에톡시-5-(1-메틸-3-피롤리디닐아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 54의 화합물)
37) 5-〔2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 56의 화합물)
38) 5-〔2-에톡시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 58의 화합물)
39) 5-〔2-프로필옥시-5-(1-메틸-3-피롤리디닐메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 60의 화합물)
40) 5-〔2-에톡시-5-(1-메틸-3-피롤리디닐메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 62의 화합물)
41) 5-〔2-프로필옥시-5-(1-에틸-3-피롤리디닐메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 64의 화합물)
42) 5-〔2-에톡시-5-(1-에틸-3-피롤리디닐메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 66의 화합물)
43) 5-〔2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 68의 화합물)
44) 5-〔2-에톡시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 70의 화합물)
본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 후마린산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다. 또 화학식 1의 화합물은 염기로 인해 형성된 약학적으로 허용 가능한 금속염 특히 알칼리 금속염 일수도 있다. 이들의 예로는 나트륨염 및 칼륨염이 있다.
또한 본 발명에서는 하기 반응식 2로 표시되는 화학식 1의 피라졸로피리미디논 유도체의 제조방법을 제공한다.
화학식 1
상기 반응식 2에서 R1, R2, R3및 R4는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제조방법은
1) 구조식 (2)의 클로로술폰화된 화합물과 1차 아민 (3)을 적당한 온도 및 적당한 용매 중에서 반응시켜 술폰아미드 (4)를 제조하는 단계 (제 1 단계);
2) 카르복시기와 아민기로부터 아미드를 제조하는 기존의 방법에 따라, 상기 제 1 단계에서 제조된 카르복실산 (4)와 피라졸아민 (5)을 반응시켜 아미드 화합물 (6)을 제조하는 단계 (제 2 단계); 및
3) 제 2 단계에서 제조된 아미드 화합물 (6)을 피리미디논환 형성에 이용되는 알려진 환화반응으로 반응시켜 화학식 1의 목적화합물을 얻는 단계 (제 3 단계)로 이루어진다.
상기 제 1 단계에서 아민은 약간 과량의 2당량을 사용할 수도 있고 또는 약간 과량의 1당량과 3급 아민과 같은 산 제거제 (acid scavenger)를 1당량 혼합하여 사용할 수도 있다. 반응온도는 20℃ 이하로 하는 것이 바람직하다.
상기 제 2 단계에서 카르복 시기와 아민기로부터 아미드를 제조하는 기존의 방법이란 예를 들면, 염화치오닐, 염화피발로일산, 염화트리클로로벤조익산, 카르보닐디이미다졸, 디페닐포스피닉클로라이드 등으로 카르복시기를 더 활성화 된 산염화물이나 산무수물로 변환한 뒤 아민기와 반응시키거나 또는 DCC (1,3-디시클로헥실카르보디이미드) 또는 EEDQ (N-에톡시카르보닐-2-에독시-1,3-디히드로퀴놀린)와 같은 커플링제 (coupling agent)를 이용하여 반응시키는 것이다.
상기 제 3 단계에서 환화반응은 적당한 염기 존재 하에 적당한 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 이 때 적당한 염기로는 알코올의 금속염, 암모니아의 금속염, 아민, 알칼리 또는 알칼리토금속 수소화물 (hydride), 하이드록사이드, 탄산염, 중탄산염 그리고 DBU (1,8-diazabicyclo〔5.4.0〕undec-7-ene), DBN (1,5-diazabicyclo〔4.3.0〕non-5-ene)과 같은 바이시클릭 아미딘 (bicyclic amidine)이 사용될 수 있다. 적당한 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등과 같은 알코올류의 용매; 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄, 디옥산 등과 같은 에테르류의 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 염화벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소류의 용매; 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 피리딘과 같은 용매가 사용될 수 있다.
또한 본 발명에서는 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 발기부전 치료제용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 비독성, 불활성, 제약상 적합한 부형제 이외에, 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물을 함유하거나, 또는 본 발명에 따른 1종 이상의 유효 화합물로 이루어지는 제약 조성물 및 이 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 임상 투여시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다.
실제 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
본 발명은 또한 투약 단위의 제형들을 포함한다. 제형은 개별 투약 형태,예를 들면 정제, 피복 정제, 캡슐제, 환제, 좌약 및 앰플제로 존재하고, 약제 중 유효 화합물의 함량은 개별 투약량의 분율 또는 배수에 해당한다. 투약 단위는, 예를 들면 개별 투약량의 1, 2, 3 또는 4배로, 또는 1/2, 1/3 또는 1/4배를 함유할 수 있다. 개별 투약량은 바람직하기로는 유효 화합물이 1회에 투여되는 양을 함유하며, 이는 통상 1일 투여량의 전부, 1/2, 1/3 또는 1/4배에 해당한다.
비독성이고 불활성인 제약상 적합한 부형제는 고상, 준고상 또는 액상 희석제, 충전제 및 모든 유형의 제형 보조물이다.
바람직한 제형으로는 정제, 피복 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 좌약, 액제, 현택액제 및 에멀전제, 페이스트제 (pastes), 연고제, 겔제, 크림제, 로션제, 산제 및 분무제 등이 포함된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
정제, 피복 정제, 캡슐제, 환제 및 과립제는 통상의 부형제, 예를 들면 (a) 충전제 및 중량제 (예: 전분, 락토오스(lactose), 수크로오스(sucrose), 글루코오스, 만니톨 및 규산), (b) 결합제 (예: 카르복시메틸 셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈), (c) 흡습제 (예: 글리세롤), (d) 붕해제 (예: 한천, 탄산칼슘 및 탄산나트륨), (e) 용해 지연제 (예: 파라핀), (f) 흡수 촉진제 (예: 4급 암모늄화합물), (g) 습윤제 (예: 세틸알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트), (h)흡착제 (예: 고령토 및 벤토나이트), 및 (i) 윤활체 (예: 활석, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 마그네슘 스티레이트 탈크 및 고체 폴리에틸렌 글리콜), 또는 상기 (a) 내지 (i)에서 기재한 물질의 혼합물 이외에 유효 화합물 또는 화합물들을 함유할 수 있다.
정제, 캡슐제, 환제 및 과립제는 일반적인 방법으로 피막을 입힐 수 있고, 또한 장관의 특정부위에서 유효 화합물만을 또는 유효 화합물을 우선적으로 방출시키도록 하는 조성물로 이루어질 수 있으며, 필요한 경우 중합성 물질 또는 왁스와 같은 봉매제 조성물을 사용하여 서방형으로 제제화할 수 있다.
필요할 경우, 유효 화합물은 또한 1종 이상의 상기 부형제를 사용하여 미세 캡슐 형태로 제제할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 주사제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.
좌제는 유효 화합물 이외에 통상의 수용성 또는 수불용성 부형제, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 지방 등의 지방, 고급 에스테르 (예: C16-지방산을 갖는 C14-알코올), 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 라우린지 및 글리세롤 젤라틴 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다.
연고제, 페이스트제, 크림제 및 겔제는 유효 화합물 이외에 통상의 부형제, 예를 들면 동물성 및 식물성 지방, 왁스 파라핀, 전분, 타르가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화 아연 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 분무제는 유효 화합물 이외에 통상의 부형제, 예를 들면 락토오스, 활석, 규산, 수산화 알루미늄, 규산 칼슘 및 폴리아미드 분제, 또는 이들 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다. 분무제는 통상의 포사제, 예를 들면 클로로플루오로히드로카본을 더 함유할 수 있으며, 피이지-4000과 글리세린을 함유하는 비강분무제로도 제제화할 수 있다.
액제 및 에멀젼제는 유효 화합물 이외에 통상의 부형제, 예를 들면 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면 물, 에틸알코올, 이소프로필알코올, 에틸카보네이트, 에틸아세테이트, 벤질알코올, 벤질벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 면실유, 낙화생유, 옥수수 배종유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유, 글리세롤, 글리세롤 포름알코올, 테티라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질의 혼합물을 포함할 수 있다.
비경구 투여용 액제 및 에멀젼제는 혈액과 등장성인 멸균 형태로 제제할 수 있다.
현탁제는 유효 화합물 이외에 통상의 부형제, 예를 들면 액상 희석제 (예: 물, 에틸알코올 및 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 및 현탁제 (예: 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르), 미세 결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수있다.
상기 제형들은 또한 착색제, 방부제 및 냄새나 맛을 개선시키는 첨가제, 예를 들면 박하유 및 유칼리유 및 감미제 (예, 사카린)를 함유할 수 있으며, 본 발명에 의한 화합물 이외에 다른 제약상의 유효한 화합물을 함유할 수 있다.
상기 제형은 공지된 방법, 예를 들면 유효 화합물을 부형제와 혼합하는 통상의 방식으로 제조된다.
치료학적 유효 화합물은 상기 제약 제형에 있어서 전체 혼합물의 약 0.1 내지 99.5 중량%, 바람직하기로는 0.5 내지 95 중량%의 양으로 함유되어야 한다.
일반적으로 의약품에 있어서, 본 발명에 의한 화학식 1의 화합물의 유효용량은 0.01∼100 ㎎/㎏ 이고, 바람직하기로는 0.1∼30 ㎎/㎏ 이며, 하루 1~3 회 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투약량은 변화시킬 필요가 있으며, 특히 치료할 객체의 체질 특이성 및 체중, 질병의 종류 및 심도, 제형의 성질, 의약품 투여의 성질, 및 투여 기간 또는 간격을 고려해서 변화시킬 수 있다.
본 발명에 의한 화학식 1로 표시되는 화합물들은 동일 용량에서 현재 경구 투여제로 발기부전치료에 사용되고 있는 실데나필에 비해 우수한 발기유발지수를 나타낸다. 또한 포스포디에스터라제-5의 활성을 저해하는 효과 또한 우수하여, 이를 기전으로 한 경구 투여로 우수한 발기부전 치료효과를 나타낸다.
또한 본 발명에 의한 화학식 1로 표시되는 화합물들은 포스포디에스터라제-6 및 포스포디에스터라제-3에 대한 저해 농도가 매우 높다. 포스포디에스터라제-6은포스포디에스터라제-5의 이소자임 (isozyme)으로서 망막에 분포되어 있는데, 포스포디에스터라제-5의 저해물질이 포스포디에스터라제-6을 동시에 저해하게 되면 시각장애를 일으킨다. 포스포디에스터라제-3은 포스포디에스터라제-5의 이소자임으로서 심장에 분포되어 있는데, 포스포디에스터라제-5의 저해물질이 포스포디에스터라제-3을 동시에 저해하게 되면 심혈관계에 부작용을 일으킬 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물들은 포스포디에스터라제-5에 대해 선택적으로 작용하여, 부작용이 경감되었다.
또한 본 발명에 의한 화학식 1로 표시되는 화합물들은 물에 대한 용해도가 매우 좋으며 간대사를 적게 받는 특징이 있다. 물에 대한 용해성, 특히 산성 조건에서의 용해성은 화합물의 흡수율을 결정짓는 중요한 요소이며, 간대사를 적게 받는 성질은 화합물의 생체내 이용율을 결정짓는 중요한 요소이다. 또한 높은 간대사 및 낮은 용해도는 약물의 투여량을 증가시키는 한 요인이 된다. 따라서 본 발명의 화합물들은 생체내 이용율이 높을 것으로 예상할 수 있으며, 화합물의 투여량을 줄일 수 있는 장점도 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다.
단, 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
한편 본 발명의 화학식 1의 화합물의 분자구조는 적외선 분광법, 자외선-가시 광선 분광법, 핵자기공명스펙트럼, 질량분광법과 대표적인 화합물의 원소분석의계산치와 실측치의 비교에 의해 확인하였다.
<실시예 1> 5-〔2-에톡시-5-(이소프로필아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온의 제조
(단계 1) 2-에톡시-5-(이소프로필아미도설포닐)벤조익산의 제조
1.9 g의 2-에톡시-5-클로로설포닐 벤조익산의 아세톤용액을 0℃에서 1.8 ㎖의 이소프로필아민에 가하고, 20℃ 이하를 유지하면서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 아세톤을 증류하여 제거하고 초산에틸로 희석한 다음 이 유기층을 포화중조용액으로 처리하여 수층을 취하고, 다시 이 수층에 염산을 가하여 산성으로 한 후 초산에틸로 추출하였다. 추출한 유기층을 물 및 포화염수로 세척한 다음 무수황산마그네슘 위에서 건조하고 농축하여 1.95 g의 표제 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl
3
) : 1.07(d,6H), 1.58(t,3H), 3.48(m,1H), 4.38(q,2H), 4.50(d, 1H), 7.17(d,1H), 8.08(dd,1H), 8.67(d,1H)
(단계 2) 4-〔2-에톡시-5-(이소프로필아미도설포닐)벤즈아미도〕-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸의 제조
0℃에서 1.8 g의 2-에톡시-5-(이소프로필아미도설포닐)벤조익산의 디클로로메탄 용액에 0.87 ㎖의 트리에틸아민 및 0.98 ㎖의 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드를 가하고 상온에서 5시간 교반하였다. 여기에 1-메틸-3-프로필-4-아미노-5-카바모일 피라졸을 가하고 교반하였다. 반응 종료 후 석출된 결정은 여과하여 버리고 여액을 디클로로메탄으로 희석한 후 이 유기층을 포화중조용액, 물, 포화염수의 순으로 세척한 다음 무수황산마그네슘 위에서 건조하고 농축하고, 이를 실리카 칼럼 크로마토그래피하여 2.0 g의 순수한 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl
3
) : 0.90(t,3H), 1.03(d,6H), 1.53(t,3H), 1.59(m,2H), 2.50(t, 2H), 3.40(m,1H), 4.00(s,3H), 4.34(q,2H), 5.27(m,1H), 7.10(d,1H). 7.96(dd,1H), 8.68(d,1H), 9.23(br s,1H)
(단계 3) 5-〔2-에톡시-5-(이소프로필아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온의 제조
1.9 g의 4-〔2-에톡시-5-이소프로필아미도설포닐)벤즈아미도-1-메틸-3-프로필-5-카바모일 피라졸을 13.5 ㎖의 t-부탄올에 녹이고 이 용액에 590 ㎎의 칼륨 t-부톡사이드를 가하여 20 시간 환류교반하였다. 반응완결 후 반응액을 상온으로 냉각하고 물을 가한 후 진한 염산으로 액성의 pH를 약 2로 맞추었다. 생성된 고체를 여과하고 이를 물로 세척하였다. 여과된 고체를 디클로로메탄으로 녹인 후 디클로로메탄층을 물 및 포화염수로 세척한 다음 황산마그네슘위에서 건조하고 감압증류하여 용매를 제거한 후 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 1.15 g의 순수한 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl
3
) : 0.99(t,3H), 1.14(d,6H),1.61(t,3H), 1.62(m,2H), 2.89(t,2H),3.54(m,1H), 4.25(s,3H), 4.34(q,2H), 4.57(d,1H), 7.12(d,1H), 7.96(dd,1H), 8.93 (d,1H), 10.83(br s,1H)
<실시예 2> 5-〔2-에톡시-5-(벤질아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온의 제조
(단계 1) 2-에톡시-5-(벤질아미도설포닐)벤조익산의 제조
6 g의 2-에톡시-5-클로로설포닐 벤조익산의 아세톤용액을 0℃에서 7.4 ㎖의 벤질아민에 가하고, 20℃ 이하를 유지하면서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 아세톤을 증류하여 제거하고 디클로로메탄으로 희석한 다음 이 유기층을 포화중조용액으로 처리하여 수층을 취하고, 다시 이 수층에 염산을 가하여 산성으로 한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출한 유기층을 물 및 포화염수로 세척한 다음 무수황산마그네슘 위에서 건조하고 농축하여 5.76 g의 표제 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl
3
) : 1.58(t,3H), 4.16(d,2H), 4.37(q,2H), 5.01(t,1H), 7.07(d,1H), 7.20(m, 5H), 8.00(dd,1H), 8.60(d,1H)
(단계 2) 4-〔2-에톡시-5-(벤질아미도설포닐)벤즈아미도〕-1-메틸-3-이소부틸-5-카바모일 피라졸의 제조
(방법 A) 0.65 g의 2-에톡시-5-(벤질아미도설포닐)벤조익산의 디클로로메탄 용액에 0.53 ㎖의 치오닐 클로라이드를 0℃에서 가하고 3시간 환류 교반하였다. 반응액을 냉각 후 농축한다.(반응액 1) 0.29 g의 1-메틸-3-이소부틸-4-아미노-5-카바모일 피라졸의 디클로로메탄 용액에 0.27 ㎖의 트리에틸아민 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘을 가하고 냉각한다. 이 혼합용액에 앞의 반응액 1의 디클로로메탄용액을 가한다, 얼음조에서 30분, 상온에서 1시간 교반하고 반응액을 디클로로메탄으로 희석한 후, 이 유기층을 1N-염산, 포화중조용액, 물, 포화염수의 순으로 세척한 다음 무수황산마그네슘 위에서 건조하고 농축하여 0.82 g의 표제화합물을 얻었다.
(방법 B) 또는 1.0 g의 2-에톡시-5-(벤질아미도설포닐)벤조익산와 0.59 g의 1-메틸-3-이소부틸-4-아미노-5-카바모일 피라졸과 0.885 g의 EEDQ (2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린)의 클로로포름 혼합용액을 3시간 교반하고 반응액을 클로로포름으로 희석한 후 이 유기층을 1N-염산, 포화중조용액, 물, 포화염수의 순으로 세척한 다음 무수황산마그네슘 위에서 건조시켜 농축하고 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 0.92 g 의 순수한 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl
3
) : 0.97(d,6H), 1.55(t,3H), 1.91(m,1H), 2.40(d,2H), 3.98(s,3H), 4.11(d,2H), 4.36(q,2H), 5.55(t,1H), 5.94(br s,1H), 7.08(d,1H). 7.21(m,5H), 7.58(br s,1H), 7.95(dd,1H), 8.69(d,1H), 9.22(br s,1H)
(단계 3) 5-〔2-에톡시-5-(벤질아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온의 제조
0.82 g의 4-〔2-에톡시-5-(벤질아미도설포닐)벤즈아미도〕-1-메틸-3-이소부틸-5-카바모일 피라졸을 에탄올에 녹이고 이 용액에 0.173 g의 소디움 메톡사이드를 가하여 6 시간 환류 교반하였다. 반응완결 후 반응액을 상온으로 냉각하고 물을 가한 후 진한 염산으로 용액의 pH를 약 2로 맞추었다. 생성된 고체를 여과하고 이를 물로 세척하였다. 여과된 고체를 디클로로메탄으로 녹인 후 디클로로메탄층을 물 및 포화염수로 세척한 다음 황산마그네슘위에서 건조하고 감압증류하여 용매를 제거하여 0.775 g의 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl
3
) : 0.96(d,6H), 1.62(t,3H), 2.16(m,1H), 2.80(d,2H), 4.18(d,2H), 4.26(s,3H), 4.35(q,2H), 4.83(t,1H), 7.09(d,1H), 7.22(m, 5H), 7.91(dd,1H), 8.89 (d,1H), 10.80(br s,1H)
<실시예 3∼70>
각 치환기에 대응하는 적절한 아민을 출발물질로 하여 상기 실시예 1 또는 2와 동일한 방법에 의해 하기 실시예 3∼70의 화합물을 제조하였다.
<실험예 1> 랫트를 이용한 발기유발시험
화학식 1의 화합물들이 발기부전에 효과를 나타내는 것을 확인하기 위하여, 정상 랫트 모델을 이용하여 하기와 같이 실험하였다.
베나시-베넬리 (Benassi-Benelli) 등 (Arch. International de Pharmaco- dynamie et de Therapie.,1979,242, 241-247)과 이슬람 (Islam) 등 (J. Ethnopharmacol.,1991,33, 67-72) 및 히튼 (Heaton) 등 (J. Urol.,1991,145, 1099-1102)의 방법을 응용하여 6-8주령의 웅성 특정병원체 부재 스프래그-다우리 (Sprague-Dawley)계 랫트 (rat)에, 0.5% 메틸셀룰로오스 (0.5% methylcellulose)에 현탁시킨 피라졸로피리미디논 유도체들을 마리 당 10㎎/㎏/10㎖의 용량으로 1회 경구 투여하였다. 시험물질 투여 후 2시간 동안 상기 이슬람 등과 히튼 등의 기준에 준하여 발기횟수 (number of penile erection), 생식기핥기 (genital grooming) 횟수 등을 관찰하고, 발기유발지수 (penile erection index, 이하 "PEI"라 약칭함)를 산출하였다. 각 군 동물의 PEI는 상용통계처리 프로그램인 시그마-스탯 (Sigma-Stat)을 사용하여 던컨의 다중비교 (Duncan's multiple comparison)를 실시하여 유의수준 α=0.05에서 군간 유의성을 검정하였다. 각 군당 마리수는 3마리 이상을 사용하였다. 음성대조군으로는 상기 시험물질의 용매인 0.5% 메틸셀룰로오스만을 투여한 랫트를 사용하였으며, 비교대조군으로는 실데나필 (Sildenafil)을 투여한 랫트를 사용하였다.
시험 결과 상기의 피라졸로피리미디논 유도체들의 정상 랫트 모델에서의 발기유발지수를 하기 표 2에 나타내었다.
| 시험군 | PEI | 생식기핥기 | 시험군 | PEI | 생식기핥기 |
| 대조군 | 32.0±23.1 | 3.8±2.1 | 36 | 200.0±173.2 | 1.3±0.6 |
| 1 | 366.7±38.5 | 3.0±1.0 | 37 | 166.7±57.7 | 1.3±0.6 |
| 2 | 533.3±305.5 | 5.7±2.5 | 38 | 233.3±230.9 | 2.7±2.9 |
| 3 | 233.3±152.8 | 2.7±2.1 | 39 | 166.7±57.7 | 1.3±1.5 |
| 4 | 133.3±57.7 | 2.3±1.2 | 40 | 177.8±203.7 | 1.7±1.5 |
| 5 | 266.7±57.7 | 3.3±1.2 | 41 | 177.8±203.7 | 1.7±1.5 |
| 6 | 44.4±38.5 | 1.3±0.6 | 42 | 33.3±57.7 | 1.3±1.5 |
| 7 | 200.0±0.0 | 6.7±3.8 | 43 | 11.1±19.3 | 0.7±0.6 |
| 8 | 200.0±100.0 | 3.0±1.0 | 44 | 166.7±115.5 | 1.3±0.6 |
| 9 | 200.0±100.0 | 4.7±1.2 | 45 | 22.2±38.5 | 0.7±1.2 |
| 10 | 466.7±305.5 | 4.0±1.7 | 46 | 200.0±173.2 | 1.3±0.6 |
| 11 | 100±0.0 | 2.7±2.1 | 47 | 200.0±100.0 | 3.0±1.0 |
| 12 | 22.2±38.5 | 0.3±0.6 | 48 | 166.7±57.7 | 1.3±0.6 |
| 13 | 300.0±100.0 | 4.3±1.2 | 49 | 200.0±173.2 | 1.3±0.6 |
| 14 | 233.3±57.7 | 3.0±1.0 | 50 | 44.3±38.5 | 1.0±0.0 |
| 15 | 111.1±101.8 | 0.7±0.6 | 51 | 233.3±152.8 | 3.0±2.0 |
| 16 | 100±0 | 1.7±0.6 | 52 | 233.3±57.7 | 3.0±1.0 |
| 17 | 66.7±66.7 | 1.0±1.0 | 53 | 300.0±200.0 | 2.7±2.1 |
| 18 | 44.4±38.5 | 1.3±0.6 | 54 | 233.3±230.9 | 2.7±2.9 |
| 19 | 233.3±57.7 | 5.0±0.0 | 55 | 350.0±173.2 | 3.8±1.5 |
| 20 | 266.7±57.7 | 2.3±0.6 | 56 | 200.0±81.7 | 2.0±0.0 |
| 21 | 44.4±38.5 | 2.3±1.5 | 57 | 131.3±128.1 | 1.8±1.3 |
| 22 | 300.0±200.0 | 2.7±2.1 | 58 | 275.0±170.8 | 3.0±1.8 |
| 23 | 266.7±57.7 | 3.0±1.0 | 59 | 150.0±57.7 | 1.5±0.6 |
| 24 | 233.3±230.9 | 2.7±2.9 | 60 | 300.0±81.7 | 2.8±0.5 |
| 25 | 44.4±38.5 | 2.0±0.0 | 61 | 25.0±28.9 | 0.8±0.5 |
| 26 | 133.3±133.3 | 4.0±1.7 | 62 | 200.0±100.0 | 3.0±1.0 |
| 27 | 66.7±66.7 | 2.7±1.2 | 63 | 12.5±25.0 | 1.5±0.6 |
| 28 | 300.0±100.0 | 3.0±1.0 | 64 | 175.0±95.7 | 2.8±0.5 |
| 29 | 233.3±152.8 | 3.0±2.0 | 65 | 93.8±94.4 | 1.8±1.0 |
| 30 | 133.3±57.7 | 2.3±0.6 | 66 | 175.0±95.7 | 2.8±0.5 |
| 31 | 300.0±0 | 3.3±0.6 | 67 | 75.0±61.2 | 1.8±1.5 |
| 32 | 66.7±66.7 | 1.3±1.5 | 68 | 233.3±152.8 | 3.0±2.0 |
| 33 | 233.3±57.7 | 2.7±0.6 | 69 | 225.0±95.7 | 2.3±1.0 |
| 34 | 166.7±57.7 | 1.3±0.6 | 70 | 175.0±50.0 | 1.8±0.5 |
| 35 | 200.0±0.0 | 2.0±0.0 | 실데나필 | 200.0±173.2 | 3.1±1.2 |
상기 표 2에서 볼 수 있듯이, 본 발명에 의한 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 유도체들은, 동일 용량에서 현재 경구 투여제로 발기부전치료에 사용되고 있는 실데나필에 비해 우수한 발기유발지수를 나타냄을 알 수 있었다.
<실험예 2> 포스포디에스터라제-5의 활성 측정실험
화학식 1의 화합물이 포스포디에스터라제-5의 활성을 저해하는 정도를 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
포스포디에스터라제-5 효소 (PDE 5)는 사람의 음경 해면체 조직 (Human Corpus Cavernosal tissue)으로부터 분리하여 사용하였다. 이 조직 약 3 g을 12 ㎖의 4℃ 헤르페스 완충용액 (20 mM Herpes, 250 mM Sucrose, 1 mM EDTA, 1 mM PMSF, pH 7.2)을 이용하여 균질화하였다. 이를 2겹의 외과용 가제로 여과하여 4℃에서 100,000× g로서 60분간 원심분리하고, 상등액을 0.2 ㎛의 여과지로 여과한 후, 모노 큐 음이온 교환 칼럼 (Mono Q anion exchange column)을 이용한 HPLC 시스템으로서 0∼500 mM의 NaCl 농도구배를 주면서, PDE 이소자임 (isozyme)을 용출하였다. 이 칼럼 분획들에 대하여 하기와 같은 방법으로 PDE 활성을 측정하여 PDE 5 분획을 분리하고, 이 분획을 이용하여 PDE5 억제 활성을 측정하였다.
1.5 ㎖ 튜브에 반응용액 (15 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, 0.5 ㎎/㎖ BSA, pH 7.4) 100 ㎕를 넣고, PDE 시료 및 PDE 억제제를 적당량 가하여 잘 혼합하였다. 여기에 [3H]-cAMP 또는 [3H]-cGMP (500 nM, 2 μCi/㎖)를 첨가함으로써 반응을 시작하고 30℃ 항온조에서 약 1시간 동안 반응시킨 후, 이 튜브를 끓는 물에 약 45초 (∼2분) 동안 담가 반응을 종결시켰다. 이를 얼음조 (ice bath)에서 약 5분간 냉각시키고, 사독 (蛇毒, snake venom; 1 ㎎/㎖로서 100 ㎕) 또는 5'-뉴클레오티다제 (5'-nucleotidase; 0.1 unit/tube)를 가하여 37℃ 항온조에서 10분간 반응시킨 다음, 다시 얼음조에서 냉각시켰다. 미리, 음이온 교환수지 (anion exchange resin) (Bio-Rad resin, AG1-X2, 200∼400 mesh)를 0.5 N HCl, H2O, 0.5 N NaOH, H2O, 0.5 N HCl, H2O의 순서로 세척하여 pH를 5로 맞추어 놓고 수지부피의 3배에 해당하는 메탄올을 가하여 균일하게 혼화하면서 각 반응용액 튜브에 1 ㎖씩 가하고 강하게 혼합하였다. 이를 4℃에서 15분간 방치하면서 때때로 강하게 혼화한 후, 10,000 rpm에서 약 5분간 원심분리하여 수지가 침전되도록 하였다. 튜브로부터 조심스럽게 상등액 700 ㎕를 취하여 섬광 튜브에 옮기고, LSC 칵테일 10 ㎖를 첨가하여 강하게 혼합한 것을 하룻밤 동안 방치하여 안정화시킨 다음 β-카운터 (β-counter)를 이용하여 각 튜브의 방사활성을 측정하였다.
| 시험화합물 | IC50(ng/㎖) | 시험화합물 | IC50(ng/㎖) |
| 실데나필 | 7.84±0.32 | 41 | 1.10±0.05 |
| 1 | 3.74±0.11 | 44 | 0.163±0.01 |
| 2 | 5.33±0.09 | 46 | 0.597±0.02 |
| 3 | 2.40±0.32 | 47 | 1.34±0.09 |
| 5 | 8.79±0.59 | 48 | 0.442±0.011 |
| 7 | 8.97±0.67 | 49 | 0.149±0.008 |
| 8 | 11.31±0.98 | 51 | 0.744±0.008 |
| 9 | 4.78±0.25 | 52 | 4.91±0.19 |
| 10 | 1.69±0.08 | 53 | 10.23±1.03 |
| 13 | 9.35±0.82 | 54 | 19.12±1.45 |
| 14 | 35.4±1.25 | 55 | 50.57±1.42 |
| 19 | 2.36±0.08 | 56 | 7.13±0.13 |
| 22 | 6.78±0.56 | 57 | 16.74±1.26 |
| 23 | 6.31±0.51 | 58 | 8.02±0.33 |
| 24 | 42.6±1.52 | 59 | 68.29±2.68 |
| 26 | 36.2±0.98 | 60 | 17.44±1.92 |
| 28 | 24.4±1.25 | 61 | 47.19±1.98 |
| 29 | 26.8±0.78 | 62 | 20.95±1.59 |
| 31 | 15.6±0.85 | 63 | 49.38±1.43 |
| 33 | 9.84±0.23 | 64 | 15.88±1.55 |
| 34 | 1.61±0.07 | 65 | 38.48±1.98 |
| 35 | 0.451±0.01 | 66 | 18.52±1.39 |
| 36 | 1.49±0.05 | 67 | 31.67±1.54 |
| 37 | 0.433±0.02 | 68 | 4.57±0.04 |
| 38 | 3.78±0.09 | 69 | 16.49±0.88 |
| 39 | 0.560±0.01 | 70 | 10.50±0.96 |
| 40 | 4.20±0.06 |
이상의 실험으로부터 상기의 피라졸로피리미디논 유도체들은 0.1∼50 ng/㎖의 농도에서 포스포디에스터라제-5의 활성의 저해효과 (IC50)를 나타내므로, 이를 기전으로 한 경구 투여로 우수한 발기부전 치료효과를 나타낸다는 것을 알 수 있다.
<실험예 3> 포스포디에스터라제-6의 활성 측정실험
포스포디에스터라제-5의 이소자임(isozyme)인 망막에 분포하고 있는 포스포디에스터라제-6를 동시에 저해함으로써 시각장애의 원인이 되는 것으로 알려져 있다. 따라서 화학식 1의 화합물이 포스포디에스터라제-6의 활성을 저해하는 정도를 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
포스포디에스터라제-6 효소 (PDE 6)는 황소개구리 눈알의 망막으로부터 분리하여 사용하였다. 이 조직을 6% Percoll을 포함한 링거 용액(105 mM NaCl, 2.5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 5 mM 글루코스, 5 mM NaHCO3, 10 mM Herpes, pH 7.5∼7.6)에 넣고, 적당히 흔들어 준 후, 주사기 압력을 이용하여 조직를 분쇄하였다. 이를 약 10,000 rpm 정도의 속도로 순간적으로 원심분리하여 색소를 제거하고 이 분획을 PDE 6 분획으로 사용하였다.
1.5 ㎖ 튜브에 5배 농도의 반응용액 (20 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 0.5 ㎎/㎖ BSA, pH 7.5)을 10 ㎕씩 분주하고, PDE 시료 및 PDE 억제제를 각각 10 ㎕씩 넣어 잘 섞었다. 여기에 트립신 (trypsin)을 약 20∼100 ㎍/㎖ 농도로 10 ㎕ 가하고 6-포스포디에스터라제의 충분한 활성화을 위해서 4℃에서 1시간 동안 반응시킨 후, 사용한 트립신의 6배 농도에 해당하는 콩 트립신 억제제 (soybean trypsin inhibitor) 10 ㎕로 이 반응을 정지시켰다. 여기에 기질로 10 ㎕의 싸이클릭 뉴클레오티드 (cyclic nucleotide) (대개, 10 mM의 cGMP를 사용)와 적정량의 사독 혹은 5'-뉴클레오티다제를 가한 다음, 37℃에서 20분간 반응시켰다. 이 반응의 결과로서 생성되는 무기 인산염 (inorganic phosphate)은, 사용 직전에 제조한 몰리브레늄염 용액 (molybdate solution) (0.4 N H2SO4, 0.2% ammonium molybdate, 2% 소듐 도데실 설페이트 (sodium dodesyl sulfate), 2% 아스코르빈산 (ascorbic acid)) 150 ㎕를 가했을 때 생성되는 색깔 (700∼750 nm)로서 측정하였다.
| 시험화합물 | IC50(ng/㎖) | 시험화합물 | IC50(ng/㎖) |
| 실데나필 | 76.7±1.53 | 41 | 13.6±0.81 |
| 1 | 47.7±1.56 | 44 | 21.2±1.59 |
| 2 | 1000 | 46 | 22.3±0.98 |
| 3 | 532±23.6 | 47 | 45.4±1.46 |
| 5 | 4.28±0.14 | 48 | 27.4±1.73 |
| 7 | 57.7±1.25 | 49 | 43.6±2.45 |
| 8 | 20.9±1.56 | 51 | 97.3±2.46 |
| 9 | 656±25.8 | 52 | 1000 |
| 10 | 10.5±0.56 | 53 | 49.4±1.39 |
| 13 | 650±28.4 | 54 | 73.6±1.19 |
| 14 | 360±12.3 | 55 | 1000 |
| 19 | 7.00±0.09 | 56 | 71.6±1.85 |
| 22 | 1000 | 57 | 119.7±7.44 |
| 23 | 330±10.8 | 58 | 56.1±3.16 |
| 24 | 583±21.7 | 59 | 168.9±6.82 |
| 26 | 243±8.91 | 60 | 41.0±1.64 |
| 28 | 250±11.4 | 61 | 53.3±1.58 |
| 29 | 813±37.2 | 62 | 75.9±3.17 |
| 31 | 44.3±1.23 | 63 | 65.8±1.67 |
| 33 | 608±9.51 | 64 | 48.9±1.64 |
| 34 | 27.4±0.79 | 65 | 58.9±1.74 |
| 35 | 29.1±0.85 | 66 | 44.6±2.09 |
| 36 | 6.04±0.15 | 67 | 163.0±7.13 |
| 37 | 3.41±0.11 | 68 | 126.9±8.02 |
| 38 | 679±31.7 | 69 | 57.5±3.84 |
| 39 | 28.4±1.0 | 70 | 85.7±4.93 |
| 40 | 18.2±0.77 |
이상의 실험으로부터 상기의 피라졸로피리미디논 유도체들 중에는 포스포디에스터라제-5의 활성의 저해효과 (IC50)를 나타내는 농도보다 훨씬 높은 농도에서 포스포디에스터라제-6의 활성의 저해효과 (IC50)를 나타내는 것이 있으므로, 상기의 화합물 중에는 대조물질인 실데나필보다 시각장애를 일으키는 부작용을 나타낼 가능성이 적은 것이 있다는 것을 알 수 있다.
<실험예 4> 포스포디에스터라제-3의 활성 측정실험
포스포디에스터라제-5의 이소자임인 심장에 분포하고 있는 포스포디에스터라제-3를 동시에 저해함으로써 심혈관계에 원치 않는 작용을 나타낼 수도 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물이 포스포디에스터라제-3의 활성을 저해하는 정도를 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
포스포디에스터라제-3 효소 (PDE 3)는 토끼의 혈소판으로부터 분리하여 사용하였다. 토끼의 복부동맥으로부터 약 60 ㎖의 헤파린 처리된 혈액을 얻고, 이를 450× g에서 5분간 원심분리하여 조혈소판 분획 (platelet-rich plasma)을 취하였다. 이를 1,200× g에서 15분간 원심분리하여 혈소판을 침전시켰다. 이를 균질화 완충액 (50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 1 mM MgCl2)에 현탁시키고 4℃를 유지하면서 균질화한 후, 이 균질용액을 초음파 분쇄하였다 (30 sec/㎖). 이 균질용액을 4℃에서 105,000× g의 속도로 1시간 동안 원심분리하여, 이로부터 PDE가 용해되어 있는 상등액을 얻었다. 이 상등액으로부터, DEAE-셀룰로오스 칼럼 (cellulose column) (Whatman DE52 bead)을 이용하여 용출 완충액 (50 mM Tris-HCl (pH 6.0), 3.75 mM 2-Mercaptoethanol)에 0∼1 M의 아세트산 나트륨 (sodium acetate)의 농도구배를 주면서, PDE 이소자임을 용출하였다. 이 칼럼 분획들에 대하여 하기와 같은 방법으로 PDE 활성을 측정하여 PDE 3 분획을 분리하고, 이 분획을 이용하여 PDE 3 억제 활성을 측정하였다.
1.5 ㎖ 튜브에 반응용액 (15 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, 0.5 ㎎/㎖ BSA, pH 7.4) 100 ㎕를 넣고, PDE 시료 및 PDE 억제제를 적당량 가하여 잘 혼합하였다. 여기에 [3H]-cAMP 또는 [3H]-cGMP (500 nM, 2 μCi/㎖)를 첨가함으로써 반응을 시작하고 30℃ 항온조에서 약 1시간 동안 반응한 후, 이 튜브를 끓는 물에 약 45초 (∼2분) 동안 담가 반응을 종결시켰다. 이를 얼음조에서 약 5분간 냉각시키고, 사독 (1 ㎎/㎖로서 100 ㎕) 또는 5'-뉴클레오티다제 (0.1 unit/tube)를 가하여 37℃ 항온조에서 10분간 반응시킨 다음, 다시 얼음조에서 냉각시켰다. 미리, 음이온 교환수지 (Bio-Rad resin, AG1-X2, 200∼400 mesh)를 0.5 N HCl, H2O, 0.5 N NaOH, H2O, 0.5 N HCl, H2O의 순서로 세척하여 pH를 5로 맞추어 놓은 후, 수지부피의 3배에 해당하는 메탄올을 가하여 균일하게 혼화하면서 각 반응용액 튜브에 1 ㎖씩 가하고 강하게 혼합하였다. 이를 4℃에서 15분간 방치하면서 때때로 강하게 혼화한 후, 10,000 rpm에서 약 5분간 원심분리하여 수지가 침전되도록 하였다. 튜브로부터 조심스럽게 상등액 700 ㎕를 취하여 섬광 튜브에 옮기고, LSC 칵테일 10 ㎖ 첨가하여 강하게 혼합한 것을 하룻밤 동안 방치하여 안정화시킨 다음 β-카운터를 이용하여 각 튜브의 방사활성을 측정하였다.
| 시험화합물 | IC50(㎍/㎖) | 시험화합물 | IC50(㎍/㎖) |
| 실데나필 | 33.9±1.64 | 52 | 100 |
| 2 | 100 | 53 | 100 |
| 3 | 100 | 54 | 100 |
| 9 | 100 | 56 | 100 |
| 33 | 93.7±0.54 | 57 | 24.0±0.67 |
| 34 | 86.1±0.21 | 58 | 100 |
| 35 | 100 | 59 | 59.8±3.33 |
| 38 | 97.6±0.09 | 60 | 100 |
| 39 | 20.1±1.84 | 62 | 82.6±2.41 |
| 41 | 4.79±0.16 | 63 | 26.3±1.06 |
| 44 | 6.27±0.95 | 64 | 69.4±2.64 |
| 46 | 100 | 65 | 16.6±0.97 |
| 47 | 10.1±0.56 | 66 | 46.7±2.41 |
| 48 | 16.7±1.52 | 68 | 36.2±1.58 |
| 49 | 12.5±0.78 | 69 | 39.5±1.88 |
| 51 | 100 | 70 | 31.8±1.21 |
이상의 실험으로부터 상기의 피라졸로피리미디논 유도체들 중에는, 비교물질로 사용한 실데나필보다 훨씬 높은 농도에서 포스포디에스터라제-3의 활성의 저해효과 (IC50)를 나타내는 것이 있으므로, 본 발명의 유효 화합물은 심혈관계에서 원하지 않는 효과를 나타낼 가능성이 실데나필보다 적다는 것을 알 수 있다.
<실험예 5> 랫트에 대한 경구투여 급성 독성실험
한편 화학식 1의 화합물의 급성 독성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
6주령의 특정병원부재(SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 군당 2 마리씩의 동물에 실시예 1, 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 19, 22, 23, 24, 26, 28, 29, 31, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 44, 46, 47, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70 으로부터 얻어진 화합물을각각 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여 1g/㎏/15㎖의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 시험물질 투여 후 동물의 폐사 여부, 임상증상 및 체중변화 등을 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다. 시험 결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상은 없었고 폐사된 동물도 없었으며, 또한 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 이상의 결과 실험된 화합물은 모두 랫트에서 1 g/㎏까지 독성변화를 나타내지 않으며 경구 투여 최소치사량 (LD50)은 1 g/㎏ 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
<실험예 6> 수용액 (pH 2 및 pH 5)에서의 용해성 실험
화학식 1의 화합물들의 용해성을 측정하기 위하여 하기와 같이 실험하였다.
약전의 용해성의 정의에 따라, 화학식 1의 화합물들을 가루로 만들어 용매인 물을 가하고 20±5℃에서 5분마다 30초간 세게 흔들어 30분간 녹였다. 이후 용액을 여과하고 여액 중 화학식 1의 화합물의 농도를 고속 액체 크로마토그래피법을 사용하여 정량하였다. 상기에서 화학식 1의 화합물을 녹이기 위해 용매로 구연산-염산 (citrate-HCl) 완충용액 및 구연산-수산화나트륨 (citrate-NaOH) 완충용액을 사용하여 pH를 각각 2와 5로 유지하였다.
화학식 1의 화합물들의 용해성 시험 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
| 시험군 | 용해성(㎍/㎖) | |
| pH 2 | pH 5 | |
| 실데나필 | 1585 | 480 |
| 35 | 11 | 1 |
| 37 | 99 | 7 |
| 44 | 373 | 1 |
| 46 | 183 | 0.4 |
| 48 | 114 | 0.3 |
| 49 | 43 | 0 |
| 51 | 215 | 1 |
| 56 | 3918 | 6361 |
| 58 | 3722 | 9003 |
| 60 | 4497 | 4923 |
| 62 | 4383 | 3596 |
| 68 | 5356 | 14758 |
| 70 | 795 | 708 |
상기 표 6에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의한 화합물들은 물에 대한 용해도가 매우 높았다. 구체적으로 비교물질인 실데나필은 pH 2와 pH 5에서 물에 대한 용해도가 각각 1585, 480 ㎍/㎖이었다. 반면 본 발명에 의한 화합물, 특히 실시예 56, 58, 60, 62 및 68의 화합물들은 pH 2와 pH 5에서 물에 대한 용해도가 각각 3722∼5356, 4923∼14758 ㎍/㎖이었고, 실시예 70의 화합물은 각각 795, 708 ㎍/㎖이었다. 이는 실데나필에 비하여 pH 2와 pH 5에서 물에 대한 용해도가 각각 최대 3.3배, 30.7 배 증가한 것이다.
물에 대한 용해성, 특히 산성 조건에서의 용해성은 경구 투여시 화합물의 흡수율을 결정짓는 중요한 요소이다. 이와 같이 본 발명의 화합물들은 물에 대한 용해도가 높으므로 생체내 흡수율도 높을 것으로 예상할 수 있다. 따라서 경구 투여시 화합물의 투여량을 줄일 수 있는 장점도 있다.
<실험예 7> 랫트 간 균질액에 의한 간대사 실험
본 발명에 의한 화합물들이 간에서 대사되는 정도를 알아보기 위하여, 하기와 같이 랫트에 대하여 간대사 실험을 실시하였다 (C. L. Litterist, E. G. Mimnaugh, R. I. Reagan and T. G. Gram.,Drug. Metabol. Disposit.,1975,3, 259-265).
SD 랫트 (대한실험동물, SPF)를 에테르로 마취하고 개복한 후, 약 50 ㎖의 0.1M 포스페이트 완충액 (pH 7.0)을 간문맥을 통하여 관류시켰다. 간을 꺼내어 상기 포스페이트 완충액으로 1회 씻은 다음, 습중량을 측정하였다. 이어서 습중량의 4배량의 완충액으로 간조직을 균질화하였다. 4℃에서 20분간 원심분리 (9,000 ×g)하고 지방층을 제외한 상등액을 취하여 실험에 사용하였다.
상기에서 얻은 간 균질액 300 ㎕에 1mM NADP (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate), 10mM 글루코스-6-포스페이트, 50mM 니코틴산아미드 및 5mM 염화마그네슘을 포함하는 혼합액 600 ㎕를 혼합하고 여기에 화학식 1의 화합물을 10 ㎍/㎖의 농도로 가하였다. 간 균질액을 37℃에서 1 시간 동안 반응시킨 후 아세토니트릴을 가하여 반응을 종결시키고 원심분리하여 상등액을 취하였다. 고속 액체 크로마토그래피법으로 상등액 중 잔존하는 화학식 1의 화합물 양을 측정하였다.
화학식 1의 화합물들의 랫트 간 균질액에 의한 간대사 실험 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
| 시험군 | 간대사 잔존율 (%) |
| 실데나필 | 34.6 |
| 35 | 90.6 |
| 37 | 94.8 |
| 44 | 49.8 |
| 46 | 75.9 |
| 48 | 66.0 |
| 49 | 71.3 |
| 51 | 70.4 |
| 56 | 83.9 |
| 58 | 93.5 |
| 60 | 78.2 |
| 62 | 94.5 |
| 68 | 93.0 |
| 70 | 94.1 |
상기 표 7에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의한 화합물들은 간대사 잔존율이 매우 높았다. 구체적으로 비교물질인 실데나필은 간대사 잔존율이 약 35%인 반면, 본 발명에 의한 화합물들은 간대사 잔존율이 50% 이상이었다. 특히 간대사 잔존율이 80% 이상, 최대 95%에 이르는 화합물들도 있어, 사실상 간에서 거의 대사되지 않는다는 것을 알 수 있었다.
간대사는 물에 대한 용해성과 더불어 경구 투여시 화합물의 생체내 이용율을 결정짓는 중요한 요소이다. 또한 간대사 잔존율이 낮다는 것은 생체내에서 약물이 약효를 발휘하기 전에 간에서 대사되어 더 이상 약효를 발휘할 수 없게 된다는 뜻이므로, 약물의 투여량을 증가시키는 한 요인이 된다. 이와 같이 본 발명의 화합물들은 간대사 잔존율이 매우 높으므로 생체내 흡수율을 높이는 역할을 하며, 화합물의 투여량을 줄일 수 있는 장점도 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 화합물의 유도체들은 포스포디에스터라제-5 효소의 저해를 기전으로 하여 기존의 발기부전치료제인 실데나필보다 우수한 발기부전 치료 효과를 가지며, 시각장애 및 심장에서의 부작용의 지표가 될 포스포디에스터라제-6 및 포스포디에스터라제-3에 대해서 선택성이 실데나필보다 훨씬 커서 부작용이 경감되고, 나아가서 경구투여시 흡수율을 결정하는 중요 요소인 용해성과 간대사가 개선된 우수한 화합물이다.
Claims (9)
- 하기 화학식 1로 표시되는 피라졸로피리미디논 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.화학식 1상기 화학식 1에서,R1은 수소; C1∼C6의 알킬; C1∼C3의 불화알킬; 또는 C3∼C6의 시클로알킬이고,R2는 수소; 치환 또는 치환되지 않은 C2∼C6의 알킬; C1∼C3의 불화알킬; 또는 C3∼C6의 시클로알킬이며,R3는 치환 또는 치환되지 않은 C1∼C6의 알킬; C1∼C6의 불화알킬; C3∼C6의 시클로알킬; C3∼C6의 알케닐; 또는 C3∼C6의 알카이닐이고,R4는 C1∼C10의 일직선 또는 가지 달린 사슬로 배열할 수 있는 치환 또는 치환되지 않은 알킬; 치환 또는 치환되지 않은 C1∼C9의 알케닐; 치환 또는 치환되지 않은 C3∼C6의 시클로알킬; 치환 또는 치환되지 않은 벤젠환; 또는 피리딘환, 이속사졸환, 티아졸환, 피리미딘환, 인단환, 벤즈티아졸환, 피라졸환, 티아디아졸환, 옥사졸환, 피페리딘환, 몰포린환, 이미다졸환, 피롤리딘환, 티에닐환, 트리아졸환, 피롤환 및 퓨릴환 중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클이다.이 때 상기 R2,R3,R4에서 가능한 치환기는 C1∼C10의 알킬; C3∼C6의 시클로알킬; 할로겐; C1∼C6의 불화알킬; C1∼C10의 알킬옥시; 치환 또는 치환되지 않은 벤젠환; 또는 피리딘환, 이속사졸환, 티아졸환, 피리미딘환, 인단환, 벤즈티아졸환, 피라졸환, 티아디아졸환, 옥사졸환, 피페리딘환, 몰포린환, 이미다졸환, 피롤리딘환, 티에닐환, 트리아졸환, 피롤환 및 퓨릴환 중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클이다.
- 제 1 항에 있어서, R1은 C1∼C3의 알킬인 것을 특징으로 하는 피라졸로피리미디논 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, R2는 치환 또는 치환되지 않은 C2∼C6의 알킬인 것을 특징으로 하는 피라졸로피리미디논 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, R3는 치환 또는 치환되지 않은 C2∼C6의 알킬인 것을 특징으로 하는 피라졸로피리미디논 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, R4는 치환 또는 치환되지 않은 C1∼C6의 알킬; 치환 또는 치환되지 않은 C3∼C6의 시클로알킬; 치환 또는 치환되지 않은 벤젠환; 치환 또는 치환되지 않은 피리딘환; 또는 치환 또는 치환되지 않은 피롤환인 것을 특징으로 하는 피라졸로피리미디논 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2,R3,R4가 치환기를 포함하는 경우 그 치환기는 할로겐; 치환 또는 치환되지 않은 벤젠환; 피리딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피롤중에서 선택되는 치환 또는 치환되지 않은 헤테로사이클; 또는 치환 또는 치환되지 않은 C3∼C6의 시클로알킬인 것을 특징으로 하는 피라졸로피리미디논 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제 1항에 있어서, 화학식 1의 화합물은1) 5-〔2-에톡시-5-(이소프로필아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 1의 화합물),2) 5-〔2-에톡시-5-(벤질아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 2의 화합물)3) 5-〔2-프로필옥시-5-(이소프로필아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1, 6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 3의 화합물),4) 5-〔2-에톡시-5-(이소프로필아미도설포닐)페닐〕-1-에틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 5의 화합물),5) 5-〔2-에톡시-5-(프로필아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 7의 화합물),6) 5-〔2-에톡시-5-(프로필아미도설포닐)페닐〕-1-에틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 8의 화합물),7) 5-〔2-에톡시-5-(부틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드 로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 9의 화합물),8) 5-〔2-에톡시-5-(2-부틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 10의 화합물),9) 5-〔2-에톡시-5-(시클로프로필아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 13의 화합물),10) 5-〔2-에톡시-5-(시클로프로필아미도설포닐)페닐〕-1-에틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 14의 화합물),11) 5-〔2-에톡시-5-(시클로헥실아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 19의 화합물),12) 5-〔2-에톡시-5-(벤질아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 22의 화합물),13) 5-〔2-프로필옥시-5-(벤질아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 23의 화합물),14) 5-〔2-에톡시-5-(벤질아미도설포닐)페닐〕-1-에틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 24의 화합물),15) 5-〔2-에톡시-5-(4-플루오로페닐아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 26의 화합물),16) 5-〔2-에톡시-5-(4-t-부틸페닐아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6 -디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 28의 화합물),17) 5-〔2-에톡시-5-(4-t-부틸페닐아미도설포닐)페닐〕-1-에틸-3-프로필-1,6 -디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 29의 화합물),18) 5-〔2-에톡시-5-(4-이소프로필페닐아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필 -1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 31의 화합물),19) 5-〔2-에톡시-5-(4-플루오로페닐아미도설포닐)페닐〕-1-에틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 33의 화합물) .20) 5-〔2-에톡시-5-(4-피리딜아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 34의 화합물)21) 5-〔2-프로필옥시-5-(4-피리딜아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 35의 화합물)22) 5-〔2-에톡시-5-(4-피리딜아미도설포닐)페닐〕-1-에틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 36의 화합물)23) 5-〔2-에톡시-5-(4-피리딜아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 37의 화합물)24) 5-〔2-에톡시-5-(3-피리딜아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 38의 화합물)25) 5-〔2-프로필옥시-5-(3-피리딜아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 39의 화합물)26) 5-〔2-에톡시-5-(3-피리딜아미도설포닐)페닐〕-1-에틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 40의 화합물)27) 5-〔2-에톡시-5-(3-피리딜아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 41의 화합물)28) 5-〔2-프로필옥시-5-(4-피리딜메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필 -1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 44의 화합물)29) 5-〔2-에톡시-5-(4-피리딜메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 46의 화합물)30) 5-〔2-에톡시-5-(3-피리딜메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 47의 화합물)31) 5-〔2-에톡시-5-(3-피리딜메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 48의 화합물)32) 5-〔2-프로필옥시-5-(3-피리딜메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필 -1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 49의 화합물)33) 5-〔2-에톡시-5-(2-피리딜메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 51의 화합물)34) 5-〔2-프로필옥시-5-(2-피리딜메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필 -1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 52의 화합물)35) 5-〔2-프로필옥시-5-(1-메틸-3-피롤리디닐아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 53의 화합물)36) 5-〔2-에톡시-5-(1-메틸-3-피롤리디닐아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 54의 화합물)37) 5-〔2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 56의 화합물)38) 5-〔2-에톡시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 58의 화합물)39) 5-〔2-프로필옥시-5-(1-메틸-3-피롤리디닐메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 60의 화합물)40) 5-〔2-에톡시-5-(1-메틸-3-피롤리디닐메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 62의 화합물)41) 5-〔2-프로필옥시-5-(1-에틸-3-피롤리디닐메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 64의 화합물)42) 5-〔2-에톡시-5-(1-에틸-3-피롤리디닐메틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 66의 화합물)43) 5-〔2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 68의 화합물)44) 5-〔2-에톡시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸아미도설포닐)페닐〕-1-메틸-3-이소부틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온 (실시예 70의 화합물)중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 피라졸로피리미디논 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 1) 구조식 (2)의 클로로술폰화된 화합물과 1차 아민 (3)을 적당한 온도 및 적당한 용매 중에서 반응시켜 술폰아미드 (4)를 제조하는 단계 (제 1 단계);2) 카르복시기와 아민기로부터 아미드를 제조하는 기존의 방법에 따라 상기 제 1 단계에서 제조된 카르복실산 (4)와 피라졸아민 (5)을 반응시켜 아미드 화합물(6)을 제조하는 단계 (제 2 단계); 및3) 제 2 단계에서 제조된 아미드 화합물 (6)을 피리미디논환 형성에 이용되는 알려진 환화반응으로 반응시켜 화학식 1의 목적화합물을 얻는 단계 (제 3단계)로 이루어지는 제 1 항의 피라졸로피리미디논 화합물의 제조방법.반응식 2화학식 1
- 제 1 항의 피라졸로피리미디논 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 발기부전 치료제용 약학적 조성물.
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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