[go: up one dir, main page]

CN1966506A - 吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1966506A
CN1966506A CNA2005101104850A CN200510110485A CN1966506A CN 1966506 A CN1966506 A CN 1966506A CN A2005101104850 A CNA2005101104850 A CN A2005101104850A CN 200510110485 A CN200510110485 A CN 200510110485A CN 1966506 A CN1966506 A CN 1966506A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
ethyl
phenyl
compound
pyrimidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005101104850A
Other languages
English (en)
Inventor
夏广新
田广辉
赖顺安
金薇西
棘玉荣
朱毅
阮诗文
陈新建
金青
沈敬山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TIANFANG PHARMACEUTICAL CO Ltd HENAN
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Original Assignee
SHANGHAI TEHUA MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI TEHUA MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical SHANGHAI TEHUA MEDICINE SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CNA2005101104850A priority Critical patent/CN1966506A/zh
Priority to ES10171901T priority patent/ES2387645T3/es
Priority to EP06817839A priority patent/EP1961753A4/en
Priority to EP10171901A priority patent/EP2253632B1/en
Priority to JP2008540434A priority patent/JP5209486B2/ja
Priority to CN2010100005596A priority patent/CN102002045B/zh
Priority to PCT/CN2006/003094 priority patent/WO2007056955A1/zh
Priority to US12/094,071 priority patent/US20080318949A1/en
Priority to CN200680050796A priority patent/CN100593542C/zh
Publication of CN1966506A publication Critical patent/CN1966506A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了一类吡唑并嘧啶酮衍生物、制法及用途，化学结构如右式，该类衍生物经药理试验证明具有较强的PDE5抑制活性，且相对于PDE6的选择性高。

Description

吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及吡唑并嘧啶酮衍生物(1A和1B)、它们的制备方法和含有它们的可药用的组合物。这些化合物可有效地抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)，从而可应用于男性勃起功能障碍等多种血管障碍性疾病的治疗。
背景技术
国际申请案WO94/28902(CN1124926A)公开了吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物作为cGMP特异性磷酸二酯酶抑制剂治疗勃起功能障碍的用途，其后WO02/27848(CN1325398T)公开了另一系列吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物，也有强的抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)活性。
当平滑肌细胞内PDE5被抑制时，该酶的底物cGMP水平升高，进而激活蛋白激酶G(PKG)，后者使相应的靶蛋白磷酸化，包括平滑肌肌球蛋白磷酸化，引起平滑肌的松弛与血管舒张。因此，PDE5抑制剂对多种血管障碍性疾病有治疗作用。第一个上市的PDE5抑制剂——西地那非(Sildenafil)，在临床用于男性勃起功能障碍，对女性的性功能障碍和原发性高血压也有效。研发中的PDE5抑制剂还用于糖尿病消化道症状、胰岛素耐受和高血脂。
尽管西地那非取得了较显著的临床疗效，但由于其对PDE5以外的其他磷酸二酯酶(PDE)同工酶也有不同程度的抑制作用，临床表现出头痛、潮红、消化不良、鼻塞、视物模糊、光敏、视物色淡等毒副作用。一方面，这些副作用与剂量相关，因此发现作用更强的PDE5抑制剂，才有可能减低剂量、降低毒副作用；另一方面，视觉紊乱症状是西地那非对存在于视网膜的VI型磷酸二酯酶(PDE6)也有抑制作用的结果，所以提高选择性，尤其相对于PDE6的选择性，是寻找新的PDE5抑制剂的又一目标。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的吡唑并嘧啶酮衍生物(1A和1B)。
本发明的另一目的是提供所述式(1A)和(1B)化合物的制备方法。
本发明的再一目的是提供含有所述式(1A)和/或(1B)化合物的可药用的组合物。
本发明人设计和合成了一系列新的吡唑并嘧啶酮衍生物(1A和1B)，其结构特征为磺酰胺侧链上含有氧原子，这些化合物中多数具有比西地那非有更强的PDE5抑制活性，且相对于分布在视网膜的PDE6有更高的选择性。因此本发明提供的化合物可望具有更佳的安全性和有效性，临床应用前景广阔。
Figure A20051011048500111
其中，
R1和R2各自独立地为H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C3卤代烷基，或被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；
R3为C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C3卤代烷基，被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，或被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；
在式(1A)中，
m＝1-6；n＝0-6；
p＝1-5；q＝1-5；
r1、r2、r3和r4各自独立地为H，C1-C3烷基，或r1和r2、r3和r4与它们相连的碳原子共同成环；
R4和R5各自独立地为H，C1-C6烷基，(CH2)uAr，(CH2)vHet，COR9，COOR9，SO2R9，被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，或被NR10R11基取代的C1-C3烷基；但当n＝0时，R5不为H；当R1为甲基，R2为丙基，R3为乙基，m＝1，n＝1，p＝q＝1，r1、r2、r3和r4为H时，R4和R5不同时为H；
R9为H，C1-C6烷基(任选被C1-C3烷氧基或被NR12R13基取代)，(CH2)uAr或(CH2)vHet；
R10和R11各自独立地为H，C1-C6烷基(任选被C1-C3烷氧基或被NR12R13基取代)；或R10、R11与它们相连的氮原子共同构成Het；
R12和R13各自独立地为H，或C1-C6烷基。
在式(1B)中，
t＝1-5；
R6为C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C3卤代烷基，苯基，吡啶基，或被苯基或吡啶基取代的C1-C3烷基，其中该苯基或吡啶基任选被卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基取代；
R7、R8与它们相连的氮原子共同构成含四到八元含氧杂环，包括吗啉、硫吗啉等；或者R7为 R8为 其中，m、n、p、q、r1-r4、R4、R5、R9-R13如上述式(1A)中定义。
上述各项中，
u，v＝0，1或2；
Ar代表被一个或二个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CONH2、CN、SO2NH2；
Het代表含有1-4个杂原子的5和6元杂环，杂原子选自N、S和O，且任选被一个或二个取代基取代，取代基选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
在上述定义中，除非特别说明，含三个或多个碳原子的烷基或烷氧基可以是直链或支链。卤素指氟、氯、溴或碘。
式(1A)和(1B)的化合物可含有一个或多个手性中心，因此可存在立体异构体，即对映异构体或非对映异构体，及其混合物。本发明包括式(1A)和(1B)混合物的单个立体异构体及其混合物。
式(1A)和(1B)的化合物可存在互变异构体的形式，而本发明包括了其混合物和单一的互变异构体。
本发明包括式(1A)和(1B)化合物的任何前药形式。
本发明包括式(1A)和(1B)化合物的可药用的盐。优选的盐是甲磺酸盐和盐酸盐。
本发明还包括式(1A)和(1B)化合物的药用溶剂化物(例如水合物)。
本发明也包括式(1A)和(1B)化合物的氧化物，及其药用盐和药用溶剂化物。
优选的式(1A)和(1B)化合物中，
R1和R2各自独立地为C1-C4烷基，或C3-C6环烷基；
R3为C1-C3烷基；被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；
其中式(1A)中，
m＝1-2；n＝0-2；
p＝2-4；q＝2-4；
r1、r2、r3和r4各自独立地为H，甲基，或r1和r2与它们相连的碳原子成六元环；
R4和R5各自独立地为H，C1-C3烷基，苄基，吡啶甲基，哌啶-4-基，COR9，或被NR10R11基取代的C1-C3烷基；但当n＝0时，R5不为H；当R1为甲基，R2为丙基，R3为乙基，m＝1，n＝1，p＝q＝2，r1、r2、r3和r4为H时，R4和R5不同时为H；
R9为H，C1-C4烷基，苯基或吡啶基；
R10和R11各自独立地为H，C1-C3烷基；或R10、R11与它们相连的氮原子共同构成吗啉、硫吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷杂环；
其中式(1B)中，
t＝2；
R6为C1-C3烷基，苯基，吡啶基，苄基或吡啶甲基；
R7、R8与它们相连的氮原子共同构成吗啉环；或者R7为 R8为其中，m、n、p、q、r1-r4、R4、R5、R9-R11如上述优选的式(1A)中定义。
特别优选的式(1A)和(1B)化合物中，
R1为甲基或乙基；
R2为乙基或正丙基；
R3为乙基、正丙基或甲氧基乙基；
其中式(1A)中，
m＝1；n＝1；
p＝q＝2；
r1、r2、r3和r4为H；
R4和R5各自独立地为H，甲基，或COR9；但当R1为甲基，R2为丙基，R3为乙基，R4和R5不同时为H；
R9为甲基，乙基，或吡啶基；
其中式(1B)中，
t＝2；
R6为甲基，乙基，苄基或吡啶甲基；
R7、R8与它们相连的氮原子共同构成吗啉环；
本发明特别优选的具体化合物包括：
1)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例1化合物)
2)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(2-羟乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例2化合物)
3)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(2-烟酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例3化合物)
4)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例4化合物)
5)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-烟酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例5化合物)
6)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例6化合物)
7)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-烟酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例7化合物)
8)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-羟乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例8化合物)
9)1-甲基-5-{2-甲氧乙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例9化合物)
10)1-甲基-5-{2-甲氧乙氧基-5-[双(2-羟乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例10化合物)
11)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-甲氧乙基)-氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例11化合物)
12)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-乙酰氧乙基)-氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例12化合物)
13)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-羟乙基)-氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例13化合物)
14)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-羟乙基)-氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例14化合物)
15)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-乙酰氧乙氧乙基)-氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例15化合物)
16)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-羟乙氧乙基)-氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例16化合物)
17)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-{[1-乙基-1-[2-(1-乙基-1-(2-乙酰氧乙基))氨基]乙基]氨基磺酰基}苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例17化合物)
18)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-{[1-乙基-1-[2-(1-乙基-1-(2-羟乙基))氨基]乙基]氨基磺酰基}苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例18化合物)
19)1-乙基-5-{2-乙氧基-5-{[1-乙基-1-[2-(1-乙基-1-(2-乙酰氧乙基))氨基]乙基]氨基磺酰基}苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例19化合物)
20)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-{[1-乙基-1-[2-(1-乙基-1-(2-羟乙氧乙基))氨基]乙基]氨基磺酰基}苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例20化合物)
21)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-{[1-甲基-1-[2-(1-甲基-1-(2-羟乙基))氨基]乙基]氨基磺酰基}苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例21化合物)
22)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-{[1-甲基-1-[2-(1-甲基-1-(2-苄氧乙氧乙氧乙基))氨基]乙基]氨基磺酰基}苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例22化合物)
23)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-{[1-甲基-1-[2-(1-甲基-1-(2-羟乙基))氨基]乙基]氨基磺酰基}苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例23化合物)
24)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例24化合物)
25)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例25化合物)
26)1-甲基-5-{2-甲氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例26化合物)
27)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例27化合物)
28)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(2-羟乙氧乙基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例28化合物)
29)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(2-羟乙基)-1-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例29化合物)
本发明还提供了所述式(1A)和(1B)化合物的制备方法。
根据末端羟基的有无，分为两类不同的制备方法：
第一类式(1A)和(1B)化合物(R4、R5不为H，R7、R8末端不为OH)可分别由式(2A)和(2B)化合物制备。反应方程式：
Figure A20051011048500151
Figure A20051011048500161
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、r1、r2、r3、r4、m、n、p、q和t如上述定义，但R4、R5不为H，R7不为
Figure A20051011048500162
R8不为
该步骤通过应用已知的嘧啶酮环合方法实现。通常在碱的存在下，在适当的溶剂中进行反应，温度通常50-200℃。优选的碱包括碱金属烷氧化物(优选叔丁醇钾、乙醇钠)、碱金属或碱土金属氢化物、胺(优选三乙胺)、胺的金属盐、氢氧化物(优选氢氧化钠)、碳酸盐和碳酸氢盐。优选的溶剂包括醇(例如叔丁醇、乙醇、甲醇、异丙醇、乙二醇、乙二醇单甲醚)、芳烃(例如苯、甲苯、氯苯)、吡啶、卤代烃、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮等。
第二类式(1A)和(1B)化合物由它们相应的酯类衍生物的水解反应制备。即当R4和R5至少一个为H时(例如1A-1)，或者R7、R8至少一个末端为OH时(例如1B-1)，经水解反应制备羟基衍生物(例如1A-2和1B-2)。反应方程式：
Figure A20051011048500164
Figure A20051011048500171
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、r1、r2、r3、r4、m、n、p、q和t如上述定义。
式(2A)和(2B)化合物通常可分别由式(3A)和(3B)化合物与式(4)化合物的反应来制备。反应方程式：
Figure A20051011048500172
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、r1、r2、r3、r4、m、n、p、q和t如上述定义，但R4、R5不为H，R7不为 R8不为
Figure A20051011048500174
该步骤采用从羧酸和胺制备酰胺的两种常规方法。
第一种，先用亚硫酰氯、草酰氯、氯甲酸乙酯等将式(3A)或(3B)化合物的羧基转化为酰氯或混合酸酐，再与式(4)化合物反应得到相应的酰胺(2A)或(2B)。酰化反应通常在去酸剂存在下，在无水惰性溶剂中进行。优选的去酸剂包括有机碱(优选三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶)、氢氧化物(优选氢氧化钠)、碳酸盐。优选的溶剂包括卤代烃(优选二氯甲烷或氯仿)、醚(优选四氢呋喃、二氧六环、乙醚)。
第二种，采用羧酸和胺直接缩合得到酰胺(2A)或(2B)。反应通常在活化剂或脱水剂存在下，在无水惰性溶剂中进行。优选的活化剂或脱水剂包括DCC、EDCI、EEDQ、CDI、HOBt等。优选的溶剂包括卤代烃(优选二氯甲烷或氯仿)、醚(优选四氢呋喃、二氧六环、乙醚)、芳烃(优选苯、甲苯)、极性非质子溶剂(二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺)，或这些溶剂的混合物。
式(3A)、(3B)和式(4)化合物可按文献方法制备或商购。
同时，本发明也提供了含有所述式(1A)和/或(1B)化合物的可药用的组合物。
该组合物由一种或多种式(1A)和/或(1B)化合物(或其药用盐，或它们的药用溶剂化物)与至少一种药用辅料组成。药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常是填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂等。
本发明的组合物可以口服、注射(静脉、肌肉、皮下和冠状动脉内)、舌下、经颊、经直肠、经尿道、经阴道、经鼻、吸入或局部途径施用。优选的途径是口服。
式(1A)和/或(1B)化合物在上述组合物中的所占的比例为总重量的0.1％～99.9％，优选1％～99％。
本发明还提供了式(1A)和/或(1B)化合物的可药用的组合物的制备方法。通常将式(1A)和/或(1B)化合物与药用辅料相混合，经常规的制备方法制成适于一定途径施用的形式(剂型)。剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、软膏、膜剂、霜剂、气雾剂、注射剂、栓剂等。优选片剂和胶囊剂。
片剂和胶囊剂的组方可含有一种或多种式(1A)和/或(1B)化合物，以及一种或多种常用辅料，例如淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、甘露糖等填充剂；羧甲基纤维素、明胶、海藻酸盐和聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂；甘油等润湿剂；琼脂、乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、碳酸钙等崩解剂；硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇等润滑剂。
本发明化合物的使用剂量一般为每天1～500mg，优选10～100mg，分单次或多次使用。但在必要时，可适当偏离上述剂量。专业人员可根据具体情况和专业知识，确定最佳剂量。这些情况包括疾病的严重程度、患者的个体差异、制剂的特性和给药途径等。
此外，本发明还提供了式(1A)和/或(1B)化合物或其药用盐，或它们的药用溶剂化物，或其可药用的组合物作为人用药物的用途。
本发明还提供了式(1A)和/或(1B)化合物或其药用盐，或它们的药用溶剂化物，在制备治疗或预防需要使用PDE5抑制剂的疾病的人用药物中的用途。
本发明也提供了式式(1A)和/或(1B)化合物或其药用盐，或它们的药用溶剂化物，或其可药用的组合物，在制备用来治疗或预防男性勃起功能障碍、良性前列腺增生、女性性功能障碍、早产、痛经、膀胱出口梗阻、失禁、不稳定的和变异的Prinzmetal心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化、中风、周围血管疾病、雷诺氏症、炎症性疾病、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、以及特征为肠蠕动障碍的疾病(例如应激性肠综合症)的人用药物中的用途。
具体实施方式
实施例
下列实施例进一步解释了本发明的化合物及其中间体的合成方法，但并不限制本发明的范围。1H NMR在Mercury-400或Mercury-300核磁共振波谱仪(Varian公司)上完成。常规缩写如下：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。
实施例1  1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮
步骤1：制备4-{2-丙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯甲酰氨基}-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺
Figure A20051011048500191
将2-丙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯甲酸(0.43g，1mmol)溶于20ml二氯甲烷，加羰酰二咪唑(CDI，3mmol)，于室温下搅拌0.5h，再向该混合液中加入4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺(0.18g，1mmol)，继续搅拌1-6h，用TLC检测反应终点。反应毕，混合液以氯化铵溶液和饱和食盐水洗，二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩至干，残留固体用乙醇重结晶得产物白色粉末0.51g，产率86％。
步骤2：制备1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮
将叔丁醇钾(0.06g，0.55mmol)和步骤1产物(0.3g，0.5mmol)先后加入叔丁醇(15ml)中，于搅拌下加热该混悬液至回流，约30min后变澄清，继续回流10h。停止加热，冷至室温后加入水(20ml)，以4％稀醋酸调至中性，然后冷却至5-10℃。有白色固体析出，过滤，冷水(3×10ml)洗，烘干，用甲醇/乙酸乙酯重结晶得产物0.22g，产率76％。1H NMR(CDCl3)δ：10.83(1H，s)，8.87(1H，d)，7.90(1H，dd)，7.14(1H，d)，4.27(3H，s)，4.25(6H，m)，3.49(4H，t)，2.93(2H，t)，2.04(2H，m)，2.03(6H，s)，1.86(2H，m)，1.17(3H，t)，1.02(3H，t).
实施例2  1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(2-羟乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮
Figure A20051011048500202
取实施例1  化合物(0.12g，0.2mmol)，加乙醇(5ml)、水(10ml)、碳酸钾(0.1g，0.7mmol)，将该混合液加热回流，用TLC检测反应终点。反应结束后，以稀盐酸调至中性，有白色固体析出，过滤、水洗、烘干得粗品。以二氯甲烷/正己烷重结晶得产物0.06g，产率61％。1HNMR(CDCl3)δ：10.82(1H，s)，8.84(1H，d)，7.91(1H，dd)，7.14(1H，d)，4.26(3H，s)，4.25(2H，t)，3.88(4H，t)，3.49(2H，s)，3.38(4H，t)，2.92(2H，t)，2.02(2H，m)，1.84(2H，m)，1.17(3H，t)，1.02(3H，t).
实施例3～29
按照实施例1或2的相同方法，采用不同取代基的起始原料，制备实施例3～29的化合物。
Figure A20051011048500231
实施例30  胶囊剂
处方
活性化合物                    20.0g
淀粉                          80.0g
乳糖                          60.0g
微晶纤维素                    35g
10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液    适量
硬脂酸镁                      0.5g
共制1000粒
将活性化合物及各种辅料过80目筛，按处方量称取，以10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液为粘合剂，用16目筛制成适宜的颗粒，65℃干燥，14目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，测颗粒含量，计算装量，装入胶囊，即得。
实施例31  片剂(湿制粒法)
处方
活性化合物                    20.0g
乳糖                          120.0g
微晶纤维素                    40.0g
8％淀粉浆                     适量
羧甲基淀粉钠                  10.0g
硬脂酸镁                      1.0g
共制                          1000片
将活性化合物、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠过80目筛，混匀，用8％淀粉浆制软材，16目制粒，干燥、整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀，测定颗粒含量，计算片重，压片，即得。
实施例32  片剂(粉末压片法)
处方
活性化合物                    20.0g
微晶纤维素                    30.0g
无水乳糖                      45.0g
聚乙烯吡咯烷酮                3.0g
微粉硅胶                      0.2g
硬脂酸镁                      0.5g
共制                          1000片
将活性化合物与微晶纤维素、无水乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶于混合机中混匀，然后加入硬脂酸镁混匀，压片即得。
PDE5抑制活性实验
参照文献方法，测定了本发明的部分式(1A)和(1B)化合物对人血小板PDE5的抑制活性，测定结果如下表所示：
  测试化合物   PDE5 IC50(nM)   测试化合物   PDE5 IC50(nM)
  西地那非   15.7   15   10.6
  1   0.080   16   13.4
  2   0.133   17   8.55
  3   0.056   18   6.32
  4   3.37   19   4.29
  5   1.08   20   0.505
  6   0.74   21   0.928
  7   0.50   22   0.294
  8   2.14   23   0.072
  9   16.9   24   0.087
  10   22.2   25   0.335
  11   38.1   26   24.9
  12   6.98   27   0.456
  13   7.37   28   0.681
  14   0.862   29   0.310
PDE6抑制活性实验
参照文献方法，测定了本发明的部分式(1A)和(1B)化合物对牛视网膜PDE6的抑制活性，测定结果如下表所示：
  测试化合物  PDE6 IC50(nM)   PDE5 IC50(nM)   PDE6 IC50/PDE5 IC50
  西地那非  195.6   15.7   12.4
  1  16.8   0.080   210
  2  56.5   0.133   425
  3  32.9   0.056   588
  4  276.4   3.37   82.1
  5  130.9   1.08   131
  24  5.71   0.087   65.6
  25  93.6   0.335   279

Claims (9)

1.结构式如下式(1A)和(1B)的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它们的任何前药形式，或它们的药用盐或药用溶剂化物，
Figure A2005101104850002C1
其中：
R1和R2各自独立地为H，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C3卤代烷基，或被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；
R3为C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C3卤代烷基，被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，或被C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基；
在式(1A)中，
m＝1-6；n＝0-6；
p＝1-5；q＝1-5；
r1、r2、r3和r4各自独立地为H，C1-C3烷基，或r1和r2、r3和r4与它们相连的碳原子共同成环；
R4和R5各自独立地为H，C1-C6烷基，(CH2)uAr，(CH2)vHet，COR9，COOR9，SO2R9，被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基，或被NR10R11基取代的C1-C3烷基；但当n＝0时，R5不为H；当R1为甲基，R2为丙基，R3为乙基，m＝1，n＝1，p＝q＝1，r1、r2、r3和r4为H时，R4和R5不同时为H；
R9为H，C1-C6烷基(任选被C1-C3烷氧基或被NR12R13基取代)，(CH2)uAr或(CH2)vHet；
R10和R11各自独立地为H，C1-C6烷基(任选被C1-C3烷氧基或被NR12R13基取代)；或R10、R11与它们相连的氮原子共同构成Het；
R12和R13各自独立地为H，或C1-C6烷基；
在式(1B)中，
t＝1-5；
R6为C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C1-C3卤代烷基，苯基，吡啶基，或被苯基或吡啶基取代的C1-C3烷基，其中该苯基或吡啶基任选被卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基取代；
R7、R8与它们相连的氮原子共同构成含四到八元含氧杂环，包括吗啉、硫吗啉等；或者R7为
Figure A2005101104850003C1
R8为
Figure A2005101104850003C2
其中，m、n、p、q、r1-r4、R4、R5、R9-R13如上述式(1A)中定义；
上述各项中，
u，v＝0，1或2；
Ar代表被一个或二个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CONH2、CN、SO2NH2；
Het代表含有1-4个杂原子的5和6元杂环，杂原子选自N、S和O，且任选被一个或二个取代基取代，取代基选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
2.根据权利要求1所述的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它们的任何前药形式，或它们的药用盐或药用溶剂化物，其特征在于其中
R1和R2各自独立地为C1-C4烷基，或C3-C6环烷基；
R3为C1-C3烷基；被C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基；
其中式(1A)中，
m＝1-2；n＝0-2；
p＝2-4；q＝2-4；
r1、r2、r3和r4各自独立地为H，甲基，或r1和r2与它们相连的碳原子成六元环；
R4和R5各自独立地为H，C1-C3烷基，苄基，吡啶甲基，哌啶-4-基，COR9，或被NR10R11基取代的C1-C3烷基；但当n＝0时，R5不为H；当R1为甲基，R2为丙基，R3为乙基，m＝1，n＝1，p＝q＝2，r1、r2、r3和r4为H时，R4和R5不同时为H；
R9为H，C1-C4烷基，苯基或吡啶基；
R10和R11各自独立地为H，C1-C3烷基；或R10、R11与它们相连的氮原子共同构成吗啉、硫吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷杂环；
其中式(1B)中，
t＝2；
R6为C1-C3烷基，苯基，吡啶基，苄基或吡啶甲基；
R7、R8与它们相连的氮原子共同构成吗啉环；或者R7为
Figure A2005101104850004C1
R8为其中，m、n、p、q、r1-r4、R4、R5、R9-R11如上述优选的式(1A)中定义。
3.根据权利要求1所述的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它们的任何前药形式，或它们的药用盐或药用溶剂化物，其特征在于：
R1为甲基或乙基；
R2为乙基或正丙基；
R3为乙基、正丙基或甲氧基乙基；
其中式(1A)中，
m＝1；n＝1；
p＝q＝2；
r1、r2、r3和r4为H；
R4和R5各自独立地为H，甲基，或COR9；但当R1为甲基，R2为丙基，R3为乙基，R4和R5不同时为H；
R9为甲基，乙基，或吡啶基；
其中式(1B)中，
t＝2；
R6为甲基，乙基，苄基或吡啶甲基；
R7、R8与它们相连的氮原子共同构成吗啉环。
4.根据权利要求1所述的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它们的任何前药形式，或它们的药用盐或药用溶剂化物，其优选自：
1)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例1化合物)
2)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(2-羟乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例2化合物)
3)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[双(2-烟酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例3化合物)
4)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例4化合物)
5)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-烟酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例5化合物)
6)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例6化合物)
7)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-烟酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例7化合物)
8)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[双(2-羟乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例8化合物)
9)1-甲基-5-{2-甲氧乙氧基-5-[双(2-乙酰氧基乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例9化合物)
10)1-甲基-5-{2-甲氧乙氧基-5-[双(2-羟乙基)氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例10化合物)
11)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-甲氧乙基)-氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例11化合物)
12)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-乙酰氧乙基)-氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例12化合物)
13)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-羟乙基)-氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例13化合物)
14)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-羟乙基)-氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例14化合物)
15)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-乙酰氧乙氧乙基)-氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例15化合物)
16)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[1-(2-二乙基氨基乙基)-1-(2-羟乙氧乙基)-氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例16化合物)
17)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-{[1-乙基-1-[2-(1-乙基-1-(2-乙酰氧乙基))氨基]乙基]氨基磺酰基}苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例17化合物)
18)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-{[1-乙基-1-[2-(1-乙基-1-(2-羟乙基))氨基]乙基]氨基磺酰基}苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例18化合物)
19)1-乙基-5-{2-乙氧基-5-{[1-乙基-1-[2-(1-乙基-1-(2-乙酰氧乙基))氨基]乙基]氨基磺酰基}苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例19化合物)
20)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-{[1-乙基-1-[2-(1-乙基-1-(2-羟乙氧乙基))氨基]乙基]氨基磺酰基}苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例20化合物)
21)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-{[1-甲基-1-[2-(1-甲基-1-(2-羟乙基))氨基]乙基]氨基磺酰基}苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例21化合物)
22)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-{[1-甲基-1-[2-(1-甲基-1-(2-苄氧乙氧乙氧乙基))氨基]乙基]氨基磺酰基}苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例22化合物)
23)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-{[1-甲基-1-[2-(1-甲基-1-(2-羟乙基))氨基]乙基]氨基磺酰基}苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例23化合物)
24)1-甲基-5-{2-丙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例24化合物)
25)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例25化合物)
26)1-甲基-5-{2-甲氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例26化合物)
27)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-苄基-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-乙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例27化合物)
28)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(2-羟乙氧乙基)-1-(2-吗啉-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例28化合物)
29)1-甲基-5-{2-乙氧基-5-[[1-(2-羟乙基)-1-(2-哌啶-1-基)乙基]氨基磺酰基]苯基}-3-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-酮(实施例29化合物)。
5.一种可药用的组合物，由权利要求1-4项中任一项的式(1A)和(1B)化合物以及它们的任何前药形式、或它们的药用盐或药用溶剂化物，以及一种或多种药用辅料制备而成。
6.权利要求5所述的组合物，使用有效剂量为1～500mg/天，优选10～100mg/天。
7.如权利要求1所述的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它们的任何前药形式，或它们的药用盐或药用溶剂化物的制备方法，当磺酰胺侧链不含有末端羟基时(R4、R5不为H，R7、R8末端不为OH)，它们可由如下步骤制备：
步骤一
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、r1、r2、r3、r4、m、n、p、q和t如权利要求1中的定义，但R4、R5不为H，R7不为
Figure A2005101104850007C2
R8不为
操作方法一，先用亚硫酰氯、草酰氯、氯甲酸乙酯等将式(3A)或(3B)化合物的羧基转化为酰氯或混合酸酐，再与式(4)化合物反应得到相应的酰胺(2A)或(2B)，酰化反应通常在去酸剂存在下，在无水惰性溶剂中进行。优选的去酸剂包括有机碱(优选三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶)、氢氧化物(优选氢氧化钠)、碳酸盐。优选的溶剂包括卤代烃(优选二氯甲烷或氯仿)、醚(优选四氢呋喃、二氧六环、乙醚)。
操作方法二，采用羧酸和胺直接缩合得到酰胺(2A)或(2B)，反应通常在活化剂或脱水剂存在下，在无水惰性溶剂中进行。优选的活化剂或脱水剂包括DCC、EDCI、EEDQ、CDI、HOBt等。优选的溶剂包括卤代烃(优选二氯甲烷或氯仿)、醚(优选四氢呋喃、二氧六环、乙醚)、芳烃(优选苯、甲苯)、极性非质子溶剂(二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺)，或这些溶剂的混合物。
步骤二
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、r1、r2、r3、r4、m、n、p、q和t如权利要求1中的定义，但R4、R5不为H，R7不为
Figure A2005101104850008C2
R8不为
该步骤通常在碱的存在下，在适当的溶剂中进行反应，温度通常50-200℃。优选的碱包括碱金属烷氧化物(优选叔丁醇钾、乙醇钠)、碱金属或碱土金属氢化物、胺(优选三乙胺)、胺的金属盐、氢氧化物(优选氢氧化钠)、碳酸盐和碳酸氢盐；优选的溶剂包括醇(例如叔丁醇、乙醇、甲醇、异丙醇、乙二醇、乙二醇单甲醚)、芳烃(例如苯、甲苯、氯苯)、吡啶、卤代烃、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮。
8.如权利要求1所述的吡唑并嘧啶酮衍生物以及它们的任何前药形式，或它们的药用盐或药用溶剂化物的制备方法，当磺酰胺侧链含有末端羟基时(R4和R5至少一个为H，或者R7、R8至少一个末端为OH)，可由相应的酯类衍生物的水解反应制备：
Figure A2005101104850008C4
其中R1、R2、R3、R5、R6、R9、r1、r2、r3、r4、m、n、p、q和t如权利要求1中的定义。
9.如权利要求1所述的吡唑并嘧啶酮衍生物及生理可接受的盐的用途，在治疗或预防勃起功能障碍、雌性的性功能障碍、早产、痛经、良性前列腺增生、膀胱出口梗阻、失禁、不稳定的和变异的Prinzmetal心绞痛、高血压、肺动脉高压、充血性心衰、肾衰竭、动脉粥样硬化、中风、周围血管疾病、雷诺氏症、炎症性疾病、支气管炎、慢性哮喘、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、青光眼、以及特征为肠蠕动障碍的疾病中应用。
CNA2005101104850A 2005-11-17 2005-11-17 吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途 Pending CN1966506A (zh)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNA2005101104850A CN1966506A (zh) 2005-11-17 2005-11-17 吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途
ES10171901T ES2387645T3 (es) 2005-11-17 2006-11-16 Derivados de pirazolopirimidinona, su preparación y su uso
EP06817839A EP1961753A4 (en) 2005-11-17 2006-11-16 PYRAZOLOPYRIMIDINONE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE
EP10171901A EP2253632B1 (en) 2005-11-17 2006-11-16 Pyrazolopyramidinone derivatives, their preparation and their use
JP2008540434A JP5209486B2 (ja) 2005-11-17 2006-11-16 ピラゾロピリミジノン誘導体、及びその調製方法と用途
CN2010100005596A CN102002045B (zh) 2005-11-17 2006-11-16 吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途
PCT/CN2006/003094 WO2007056955A1 (fr) 2005-11-17 2006-11-16 Derives de la pirazolopyrimidinone, leur preparation et leur utilisation
US12/094,071 US20080318949A1 (en) 2005-11-17 2006-11-16 Pyrazolopyrimidinone Derivatives, Their Preparation And Their Use
CN200680050796A CN100593542C (zh) 2005-11-17 2006-11-16 吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNA2005101104850A CN1966506A (zh) 2005-11-17 2005-11-17 吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1966506A true CN1966506A (zh) 2007-05-23

Family

ID=38048299

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005101104850A Pending CN1966506A (zh) 2005-11-17 2005-11-17 吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN200680050796A Active CN100593542C (zh) 2005-11-17 2006-11-16 吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN2010100005596A Active CN102002045B (zh) 2005-11-17 2006-11-16 吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200680050796A Active CN100593542C (zh) 2005-11-17 2006-11-16 吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN2010100005596A Active CN102002045B (zh) 2005-11-17 2006-11-16 吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20080318949A1 (zh)
EP (2) EP1961753A4 (zh)
JP (1) JP5209486B2 (zh)
CN (3) CN1966506A (zh)
ES (1) ES2387645T3 (zh)
WO (1) WO2007056955A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009097709A1 (zh) * 2007-12-12 2009-08-13 Topharman Shanghai Co., Ltd. 含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN102020645A (zh) * 2010-09-30 2011-04-20 中山大学 吡唑并嘧啶酮衍生物及其可药用盐、其制备方法和应用
CN102216279B (zh) * 2008-12-10 2014-10-29 上海特化医药科技有限公司 一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN106560180A (zh) * 2016-05-24 2017-04-12 聊城市奥润生物医药科技有限公司 鸟嘌呤核糖苷-3′,5′-环磷酸酯（cGMP）在制备抗肺动脉高压及慢性阻塞性肺病药物中的应用

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102952138B (zh) * 2011-08-17 2016-07-06 上海特化医药科技有限公司 一种吡唑并嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物、制备方法和应用
EP3630769A1 (en) * 2017-05-22 2020-04-08 Topadur Pharma AG Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
CN112079835B (zh) * 2019-06-12 2022-03-01 广州华真医药科技有限公司 一种5型磷酸二酯酶抑制剂的钾盐晶型b及其制备方法和应用
CN111138438B (zh) * 2019-12-16 2023-02-24 军事科学院军事医学研究院环境医学与作业医学研究所 一种吡唑并嘧啶酮类化合物及其组合物在防治军事噪声性听力损失方面的应用
CN113493459B (zh) * 2020-04-07 2022-12-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用
CN114478437A (zh) * 2020-11-11 2022-05-13 山东特珐曼药业有限公司 一种制备n-甲基-2-吡咯烷乙胺或其盐的方法
PE20240248A1 (es) 2020-12-11 2024-02-19 Ildong Pharmaceutical Co Ltd Nuevos compuestos como inhibidor dual del receptor de androgenos y de la fosfodiesterasa
CN112961160A (zh) * 2021-03-05 2021-06-15 遂成药业股份有限公司 一种西地那非的改良合成工艺

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9119704D0 (en) * 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2235642C (en) * 1998-05-15 2007-11-13 Torcan Chemical Ltd. Processes for preparing sildenafil
GB9823101D0 (en) * 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
KR100353014B1 (ko) * 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
US6225315B1 (en) * 1998-11-30 2001-05-01 Pfizer Inc Method of treating nitrate-induced tolerance
DE50102548D1 (de) 2000-09-22 2004-07-15 Siemens Ag Verfahren zum überwachen des medienaustritts aus einer brennstoffzelle und brennstoffzellenanlage
US6548508B2 (en) * 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
JP4312603B2 (ja) * 2001-12-13 2009-08-12 アスビオファーマ株式会社 Ｐｄｅ７阻害作用を有するピラゾロピリミジノン誘導体
WO2007113243A2 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Investigación Y Clínica Andrológicas S.L. Use of pde 5 inhibitors for the treatment of overactive bladder

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009097709A1 (zh) * 2007-12-12 2009-08-13 Topharman Shanghai Co., Ltd. 含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN101456862B (zh) * 2007-12-12 2012-10-24 上海特化医药科技有限公司 含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN102216279B (zh) * 2008-12-10 2014-10-29 上海特化医药科技有限公司 一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN102020645A (zh) * 2010-09-30 2011-04-20 中山大学 吡唑并嘧啶酮衍生物及其可药用盐、其制备方法和应用
CN102020645B (zh) * 2010-09-30 2012-12-12 中山大学 吡唑并嘧啶酮衍生物及其可药用盐、其制备方法和应用
CN106560180A (zh) * 2016-05-24 2017-04-12 聊城市奥润生物医药科技有限公司 鸟嘌呤核糖苷-3′,5′-环磷酸酯（cGMP）在制备抗肺动脉高压及慢性阻塞性肺病药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP5209486B2 (ja) 2013-06-12
CN100593542C (zh) 2010-03-10
CN102002045A (zh) 2011-04-06
WO2007056955A1 (fr) 2007-05-24
EP1961753A1 (en) 2008-08-27
JP2009515911A (ja) 2009-04-16
CN102002045B (zh) 2012-11-28
ES2387645T3 (es) 2012-09-27
EP2253632A1 (en) 2010-11-24
EP2253632B1 (en) 2012-05-23
EP1961753A4 (en) 2009-11-25
US20080318949A1 (en) 2008-12-25
CN101356175A (zh) 2009-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1261098C (zh) p38－α激酶的抑制剂
CN1281590C (zh) 具有抑制血管生成活性的六员氨基酰胺类衍生物
CN1308326C (zh) 吲哚满酮衍生物的制备方法
CN1422269A (zh) 1h－咪唑并吡啶衍生物
CN1469878A (zh) 用作hiv整合酶抑制剂的氮杂和多氮杂萘基羧酰胺类化合物
CN1379668A (zh) 3(5)－脲基－吡唑衍生物、其制备方法及其作为抗肿瘤剂的用途
CN1612733A (zh) 用作蛋白激酶抑制剂的苯并咪唑类
CN1859904A (zh) 用于治疗阿尔茨海默氏病的苄醚和苄氨基β－分泌酶抑制剂
CN1036569A (zh) 制备可抑制5-脂氧合酶的4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯基衍生物的方法
CN1325398A (zh) 用于治疗阳痿的吡唑并嘧啶酮衍生物
JP2004002368A (ja) 医薬組成物
CN1966506A (zh) 吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN1771247A (zh) 肟衍生物及其作为药物活性试剂的用途
CN1771234A (zh) 吡咯并三嗪激酶抑制剂的制备方法
IL235097A (en) History of insulin-2 and as protein kinase inhibitors
CN1918121A (zh) 用于治疗肥胖的吡咯－3－甲酰胺衍生物
CN1832945A (zh) 二苯基吡啶衍生物,其制备及治疗用途
CN1050122C (zh) 苯并咪唑类,含有这些化合物的药物 组合物和它们的制备方法
CN1216872C (zh) 喹唑啉衍生物及其药物用途
CN1166623C (zh) 2-苯氧基苯胺类衍生物
CN1309642A (zh) 具有止喘、抗变态反应、抗炎、免疫调节和神经保护作用的新的1,2,5－三取代1,2－二氢吲唑－3－酮类化合物、其制备方法以及作为药物的应用
CN101065382A (zh) 用于治疗炎性疾病的被取代的蝶啶类
CN1107843A (zh) 二氢化茚衍生物和其制法及合成该衍生物的中间体
CN1738808A (zh) 取代的苯并噻唑衍生物的环化方法
CN1245978C (zh) 含有胃促胰酶抑制剂作为活性成分的预防和治疗各种与嗜酸性粒细胞增多有关的疾病的药物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20080222

Address after: No. 1088, Chuansha Road, Shanghai, Pudong New Area

Applicant after: Shanghai special pharmaceutical science and Technology Co., Ltd.

Co-applicant after: Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences

Co-applicant after: Tianfang Pharmaceutical Co., Ltd., Henan

Address before: No. 1088, Chuansha Road, Shanghai, Pudong New Area

Applicant before: Shanghai Tehua Medicine Science and Technology Co., Ltd.

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication