[go: up one dir, main page]

CN1308326C - 吲哚满酮衍生物的制备方法 - Google Patents

吲哚满酮衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1308326C
CN1308326C CNB038039885A CN03803988A CN1308326C CN 1308326 C CN1308326 C CN 1308326C CN B038039885 A CNB038039885 A CN B038039885A CN 03803988 A CN03803988 A CN 03803988A CN 1308326 C CN1308326 C CN 1308326C
Authority
CN
China
Prior art keywords
general formula
compound
alkyl
formula
iii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB038039885A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1671693A (zh
Inventor
金晴武
迈克尔·A·莫雷吉斯
保罗·D·梅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co LLC
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US2002/004407 external-priority patent/WO2002066463A1/en
Application filed by Pharmacia and Upjohn Co LLC filed Critical Pharmacia and Upjohn Co LLC
Publication of CN1671693A publication Critical patent/CN1671693A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1308326C publication Critical patent/CN1308326C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种在说明书中定义的通式(VI)的吲哚满酮衍生物的制备方法，以及该方法的中间体。

Description

吲哚满酮衍生物的制备方法
发明领域
本发明涉及一种吲哚满酮衍生物的制备方法以及该方法的中间体。
发明背景
已经发现许多吲哚满酮衍生物表现出药物活性。由于能够调节蛋白激酶的活性，已经建议将它们用于治疗许多病症例如各种类型的癌症、肥大细胞增多症、与慢性鼻炎有关的过敏、糖尿病、自身免疫障碍、再狭窄、纤维化、牛皮癣、希一林二氏病、骨关节炎、类风湿性关节炎、血管发生、炎症、免疫性疾病和心血管疾病(WO 01/45689、WO 01/60814、WO 99/48868、US-A-6,316,429、US-A-6,316,635、6,133,305和US-A-6,248,771)。
在吲哚满酮衍生物当中，那些在与吲哚满酮缩合的杂环上具有一个酰胺基团的化合物已经引起人们的兴趣。这些化合物调节蛋白激酶的活性，因此可以用于治疗与异常的蛋白激酶活性有关的疾病。WO 01/60814公开了制备该酰胺衍生物的一种方法。将一种适宜的吡咯甲酰化，接着将其与2-吲哚满酮缩合，得到5-(2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-1H-吡咯。如果需要吡咯的酰胺衍生物，那么选择具有羧基的吡咯。羧基与需要的胺在二甲基甲酰胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳二亚胺和1-羟基苯并三唑存在下反应。在实施例129中公开了一种放大方法，其中在二甲基甲酰胺、苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)鏻六氟磷酸根(BOP)和三乙胺存在下进行酰胺化。
本发明的一个目的是提供一种吲哚满酮衍生物的改进制备方法，其中该吲哚满酮衍生物在与吲哚满酮缩合的杂环上具有一个酰胺基团。
发明概述
本发明提供一种通式(VI)的吲哚满酮的制备方法
Figure C0380398800091
其中R1、R2、R3、R4独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12环烷基、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基条件是该杂环基可以部分不饱和但是是非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、卤素、三卤代甲基、羟基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；
每个R5独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12环烷基、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基条件是该杂环基可以部分不饱和但为非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、卤素、三卤代甲基、羟基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；
R6选自-NR8(CH2)mR9和-NR10R11，条件是任选一个或两个CH2基团可以被-OH或卤素取代；
R8是氢或C1-12烷基；
R9选自-NR10R11、-OH、-C(O)R12、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基，-N+(O-)R10和-NHC(O)R13；
R10和R11独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12环烷基、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基；或者R10和R11可以结合在一起形成一个任选包含1-3个选自除与R10和R11连接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元杂环基，条件是由R10和R11形成的杂环基可以任选被R′取代；
R12选自氢、-OH、C1-12烷氧基和C6-12芳氧基；
R13选自C1-12烷基、C1-12卤代烷基和C6-12芳烷基；R′和R″独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12环烷基、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基，条件是杂环基可以部分不饱和但为非芳香族的；或者在基团-NR′R″中，R′和R″取代基可以结合在一起形成一个任选包含1-3个选自除与R′和R″连接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元杂环基；
术语″卤素″和″卤代″是指选自F、Cl、Br和I的取代基；
J选自O、S和NH；
K、L和M中的一个是C并且基团-C(O)R6与其连接，其它的K、L和M独立地选自CR5、CR5 2、N、NR5、O和S；
n是0、1或2；
m是1、2、3或4；和
p是0、1或2；
该方法包括步骤
(i)通式(I)的化合物
其中R5、J、K、L、M和p如上所定义，
Q选自
与通式(II)的化合物
X2-R                        (II)
其中：
(a)X1和X2之一是氯或溴；另一个选自羟基、-O-C1-4烷基和-O-苯基；以及R选自-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、苯基可以任选被1-3个卤原子取代的-C(O)-O-苯基、苯基可以任选被1-3个卤原子取代的-C(O)-O-CH2-苯基，或
(b)X1是氯或溴，X2是氢，以及R选自
或
(c)X1是羟基、-O-C1-4烷基和-O-苯基，X2是
以及R是
进行反应，生成通式(III)的化合物
其中在步骤(i)的(a)的情况下，R*是-O-R，以及在步骤(i)的(b)和(c)的情况下，R*是-R；
(ii)通式(III)的化合物与通式(IV)的化合物
Figure C0380398800115
其中R1、R2、R3和R4如上所定义，
以及通式(V)的胺
HR6                                        (V)
其中R6如上所定义，进行反应，生成通式(VI)的吲哚满酮。
杂环体系中的虚线是指存在两个双键，但是它们的位置不是固定的。
本发明的另一个实施方案涉及一种通式(III)的制备方法
其中R5、J、K、L、M和p如上所定义；
该方法包括步骤
(i)通式(I)的化合物
Figure C0380398800122
R5、J、K、L、M和p如上所定义；
与通式(II)的化合物反应
X2-R                        (II)
(a)其中X1和X2之一是氯或溴；另一个选自羟基、-O-C1-4烷基和-O-苯基；以及R选自-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-O-苯基、-C(O)-O-CH2-苯基，其中苯基可以任选被1-3个卤原子取代；
(b)X1是氯或溴，X2是氢，以及R选自
或
(c)X1是羟基、-O-C1-4烷基和-O-苯基，X2是
以及R是
进行反应，生成通式(III)的化合物
Figure C0380398800133
其中在步骤(i)的(a)的情况下，R*是-O-R，以及在步骤(i)的(b)和(c)的情况下，R*是-R；
(ii)通式(III)的化合物与通式(IV)的化合物
其中R1、R2、R3和R4如上所定义，和通式(V)的胺
HR6                        (V)
其中R6如上所定义，进行反应，生成通式(VI)的吲哚满酮。
本发明还涉及通式(VI)的吲哚满酮的制备方法
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、J、K、L、M和p如上所定义；
该方法包括步骤
通式(III)的化合物
Figure C0380398800141
R5、J、K、L、M和p如上所定义；
其中R*选自-O-C(O)-C1-4烷基、-O-C(O)-O-(C1-4)烷基、苯基可以任选被1-3个卤原子取代的-O-C(O)-O-苯基、苯基可以任选被1-3个卤原子取代的-O-C(O)-O-CH2-苯基，
Figure C0380398800142
与通式(IV)的化合物
R1、R2、R3和R4如上所定义；
和通式(V)的胺
HR6                    (V)
其中R6如上所定义，进行反应，生成通式(VI)的吲哚满酮。
在还有一个实施方案中，公开了通式(III)的化合物：
其中R5、J、K、L、M和p如上所定义；R*选自-O-C(O)-C1-4烷基、-O-C(O)-O-(C1-4)烷基、苯基可以任选被1-3个卤原子取代的-O-C(O)-O-苯基、苯基可以任选被1-3个卤原子取代的-O-C(O)-O-CH2-苯基，
Figure C0380398800152
优选的R*是
Figure C0380398800153
发明详述
本发明提供一种通式(VI)的吲哚满酮衍生物的制备方法。该化合物可以调节蛋白激酶的活性，并且化合物本身、它们药学上可接受的盐和衍生物可以在很宽的医学应用领域中使用。具有式(VI)的优选化合物、包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物的医学用途在现有技术中均已有报导例如在WO 01/45689、WO 01/60814、WO 99/48868、US-A-6,316,429、US-A-6,316,635、6,133,305和US-A-6,248,771中，所有这些文献在此整个引入作为参考。特别优选的化合物描述在WO 01/45689(例如化合物15和16)和WO 01/60814(例如实施例和表1中的化合物)中。
吲哚满酮化合物具有通式(VI)
R1、R2、R3、R4独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12环烷基、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基条件是该杂环基可以部分不饱和但是是非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、卤素、三卤代甲基、羟基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″；R1优选是氢或C1-4烷基；R1更优选是氢。在一个优选的实施方案中，R2选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、苯基、-COOH、-CN、-C(O)CH3、-SO2NH2和-SO2N(CH3)2；R2更优选是氢、氟、氯、C1-4烷基、-O-C1-4烷基-CN、-SO2NH2和-SO2N(CH3)2；R2尤其更优选是氢、氟、氯和C1-4烷基。R2最优选是氟。
在一种优选实施方案中，R3选自氢、C1-4烷基、苯基、C1-4烷氧基和-COOH；R3更优选是氢或C1-4烷基；R3最优选是氢。
R4优选是氢。
每个R5独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C5-12环烷基、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基条件是该杂环基可以部分不饱和但为非芳香族的、C6-12芳氧基、C6-12烷芳基、C6-12烷芳氧基、卤素、三卤代甲基、羟基、-S(O)R′、-SO2NR′R″、-SO3R′、-SR′、-NO2、-NR′R″、-OH、-CN、-C(O)R′、-OC(O)R′、-NHC(O)R′、-(CH2)nCO2R′和-CONR′R″。
R5优选是氢或C1-4烷基。
R6选自-NR8(CH2)mR9和-NR10R11，条件是任选地一个或两个CH2基团可以被-OH或卤素取代。R6优选是-NR8(CH2)mR9。在一个优选的实施方案中，CH2基团是未取代的或CH2基团之一被-OH取代。
R8是氢或C1-12烷基。R8优选是氢或C1-4烷基，R8更优选是氢。
R9选自-NR10R11、-OH、-C(O)R12、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基，-N+(O-)R10和-NHC(O)R13。在一个实施方案中，R9优选是-NR10R11。在第二个实施方案中，R9优选是含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基。杂环基优选是通过氮原子与(CH2)m基团连接的5-至7-元杂环基并且任选包含选自N、O和S的其它杂原子。杂环基的例子是，但不局限于，
杂环基优选是
Figure C0380398800172
R10和R11独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12环烷基、C6-12芳基、和含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基；或者R10和R11可以结合在一起形成一个任选包含1-3个选自除与R10和R11连接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元杂环基，条件是由R10和R11形成的杂环基可以任选被R′取代。R10和R11优选是氢或C1-4烷基。R10和R11更优选是氢。
R12选自氢、-OH、C1-12烷氧基和C6-12芳氧基。R12优选是C1-4烷基。
R13选自C1-12烷基、C1-12卤代烷基和C6-12芳烷基。R13优选是C1-4烷基。
R′和R″独立地选自氢、C1-12烷基、C1-12氰基烷基、C5-12环烷基、C6-12芳基、含1-3个选自N、S或O原子的C5-12杂环基，条件是该杂环基可以部分不饱和但为非芳香族的；或者在基团-NR′R″中，R′和R″取代基可以结合在一起形成一个任选包含1-3个选自除与R′和R″连接的氮原子外的N、S或O原子的五-或六-元杂环基。优选R′和R″独立地是C1-4烷基。
J选自O、S和NH。J优选是NH。
K、L和M中的一个是C并且基团-C(O)R6与其相连，其它的K、L和M独立地选自CR5、CR5 2、N、NR5、O和S。优选的杂环基
是
杂环基特别优选是
n是0、1或2。
m是1、2、3或4；m优选是2或3。
p是0、1或2。
优选的化合物列于下面，其中X是卤素
在本发明方法的第一步中，通式(I)的化合物
其中R5、R6、J、K、L、M和p如上所定义，与通式(II)的化合物
X2-R                    (II)
(a)其中X1和X2之一是氯或溴；另一个选自羟基、-O-C1-4烷基和-O-苯基；以及R选自-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、苯基可以任选被1-3个卤原子取代的-C(O)-O-苯基、苯基可以任选被1-3个卤原子取代的-C(O)-O-CH2-苯基，
(b)其中X1是氯或溴，X2是氢，以及R选自
Figure C0380398800211
或者
(c)其中X1是羟基、-O-C1-4烷基和-O-苯基，X2是
Figure C0380398800212
以及R是
Figure C0380398800213
进行反应，生成通式(III)的化合物
其中在步骤(i)的(a)的情况下，R*是-O-R，以及在步骤(i)的(b)和(c)的情况下，R*是-R。在第一步中，任选的(c)是优选的。
通式(I)和(II)的化合物或者是市场上可买到的或者可以通过本领域公知的那些方法制备。例如，通过缓慢地将POCl3加入到二甲基甲酰胺中，接着向其中加入溶于二甲基甲酰胺中的适宜的杂环，可以获得具有一个甲酰基的杂环。此反应在WO 01/60814中有更详细地描述和解释，这篇文献在此引入作为参考。
该反应通常在一种极性非质子溶剂中进行。非质子溶剂是指在正常反应条件下不会将质子提供给溶质的任何溶剂。极性溶剂是具有不均匀分布电荷的那些溶剂。通常，它们包含1-3个选自杂原子例如N、S或O的原子。
可以在本发明中使用的极性非质子溶剂的例子是醚例如四氢呋喃、二乙醚、甲基叔丁基醚；腈溶剂例如乙腈；以及酰胺溶剂例如二甲基甲酰胺。反应溶剂优选是醚，更优选溶剂是四氢呋喃。也可以使用这些溶剂的混合物。非质子极性溶剂的沸点优选为30℃-130℃，更优选为50℃-80℃。将反应的两个组分与溶剂一起引入到反应器中。反应物可以以任何顺序加入，虽然优选将化合物I在室温下(18-25℃)加入到化合物II在合适的溶剂中的搅拌悬浮液中。0.3-0.5摩尔/升的反应物浓度是优选的，虽然本领域熟练技术人员知道反应可以在各种浓度下进行。反应可以在0℃至溶剂的回流温度下进行。但是，反应优选在25℃-80℃的温度下在机械搅拌下进行。反应的进程可以通过一种合适的分析方法例如HPLC进行监控。反应完成后，将反应混合物冷却，中间化合物III结晶。优选将反应混合物冷却至室温以下，最优选将反应混合物冷却至0℃。中间化合物III可以通过本领域熟练技术人员已知的方法，例如离心和过滤，从反应混合物中分离出来。中间体III在空气中和室温下是不吸潮的并且是稳定的结晶固体。
然后，在第二步中，通式(III)的化合物与通式(IV)的化合物
Figure C0380398800221
其中R1、R2、R3、R4如上所定义，
和通式(V)的胺
HR6                        (V)
其中R6如上所定义，进行反应，生成通式(VI)的吲哚满酮。
该反应可以在溶液中进行，使用与第一反应步骤中使用的相同的溶剂。反应可以通过化合物III与化合物IV或化合物V反应，然后加入另一个化合物而逐步地进行。但是，优选的是将化合物II、IV和V与溶剂一起引入到反应器中。反应物可以以任何顺序加入，虽然优选将化合物III在室温下(18-25℃)加入到化合物IV和胺V在合适的溶剂中的搅拌悬浮液中。0.3-0.5摩尔/升的反应物浓度是优选的，虽然本领域熟练技术人员知道反应可以在各种浓度下进行。反应可以在50℃至溶剂的回流温度下进行。但是，反应优选在50℃-80℃的温度下在机械搅拌下进行。反应的进程可以通过一种合适的分析方法例如HPLC进行监控。反应完成后，将反应混合物冷却并且化合物VI结晶。优选将反应混合物冷却至室温以下，最优选将反应混合物冷却至0℃。
化合物VI可以通过本领域熟练技术人员已知的方法，例如离心和过滤，从反应混合物中分离出来。虽然从该方法中获得的化合物VI常常具有可用于医学用途的足够纯度，但是如果需要，化合物VI可以用本领域熟练技术人员已知的方法例如重结晶进一步提纯。
如果需要，通式(VI)的吲哚满酮化合物可以按照常规方法进一步反应，得到它们药学上可接受的盐或衍生物。
本发明提供一种吲哚满酮衍生物的制备方法，其比现有技术的方法更方便。通常，中间体容易处理。此外，产物分离方便。
下列实施例用来说明本发明，而不应该理解为对本发明的限制。除非另作说明，所有百分比、份数和数量都是基于重量。
实施例
实施例1
N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
将4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(14.0g)、N，N-二乙基亚乙基二胺(15.0g)、5-氟羟吲哚(9.86g)、三乙胺(27ml)和乙腈(250ml)混合，并加热至60℃。黑色淤浆在60℃下搅拌18h(需要机械搅拌器)。所得黄色淤浆冷却至室温，用100ml乙腈稀释，然后过滤。滤饼用3×100ml乙腈洗涤，在50℃下在室真空中干燥过夜。得到收率为85％的N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
实施例2
5-[(Z)-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-N-[2-(二乙氨基)乙基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
在装有温度计、冷凝器、暖气罩、氮气进口和磁力搅拌的0.1L烧瓶中装入3.0g 5-溴羟吲哚、3.03g 4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛、3.24g N，N-二乙基亚乙基二胺、4.23g三乙胺和30ml四氢呋喃。混合物在60-65℃加热8小时，然后冷却至环境温度。加入10ml四氢呋喃以帮助搅拌，然后过滤反应混合物。干燥后，得到3.7g(57.7％)第一茬的5-[(Z)-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-N-[2-(二乙氨基)乙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。将母液冷却6h至-10℃，再得到1.9g产物(29.6％)。
1HNMR(DMSO)：δ8.08(1H，s)；7.75(1H，s)；7.41(1H，s)；7.24(1H，d)；6.81(1H，d)；3.31(4H，bs)；2.46(14H，bm)；0.96(6H，t)。
实施例3
5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-N-[(2R)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
Figure C0380398800251
在装有温度计、冷凝器、磁力搅拌和氮气进口的0.25L烧瓶中装入4.92g5-氟羟吲哚、7.0g 4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛、15.5g(R)-1-氨基-3-(4-吗啉基)-2-丙醇、9.78g三乙胺和88ml四氢呋喃。混合物加热至60℃，并在60℃反应16.5小时。反应冷却至环境温度，然后过滤。将获得的固体在乙腈中以11ml/g连续三次调成浆，在真空中干燥，制得3.6g(25.25％收率)的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-N-[(2R)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
1HNMR(DMSO)：δ10.86(1H，bs)；7.75(1H，d)；7.70(1H，s)；7.50(1H，m)；6.88(2H，m)；4.72(1H，bs)；3.78(1H，bs)；3.56(4H，m)；3.32(6H，m)；3.15(1H，m)；2.43(8H，bm)。
实施例4
5-[(Z)-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
将4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(6.8g，31.3mmol)、(2S)-1-氨基-3-吗啉-4-基丙-2-醇(10.0g，62.5mmol)、5-氯羟吲哚(5.3g，31.6mmol)和四氢呋喃(100ml)混合，然后将其加热至60℃。在60℃下搅拌68h后，加入三乙胺(14ml)，然后在60℃搅拌5h。加入4.6g(2S)-1-氨基-3-吗啉-4-基丙-2-醇，并在60℃下搅拌20h。将黄色淤浆冷却至室温，然后过滤。滤饼用2×50ml THF洗涤，在50℃下在室真空中干燥过夜。得到(5.48g)38％收率的5-[(Z)-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
实施例5
5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
Figure C0380398800261
4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(4.1Kg)、THF(70.8Kg)和水(4.7L)的混合物在40-50℃加热，直到固体溶解为止。过滤所得溶液，然后蒸馏至40-50℃。接着，混合物冷却至25-30℃。向其中加入1-(2-氨乙基)吡咯烷(2.8Kg)在THF(2.1L)的溶液。向其中还加入5-氟羟吲哚(2.9Kg)在THF(18.8Kg)中的溶液。然后，将混合物加热至45-50℃，并在该温度下加热反应17h。冷却混合物，过滤，用THF(28Kg)洗涤，然后在45-50℃下干燥，得到5.53Kg(73％)的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.48(d，J＝8Hz，6H)，2.55(m，7H)，2.62(t，J＝8Hz，1H)，3.37(m，6H)，6.90(m，1H)，7.00(m，1H)，7.57(t，J＝4Hz，1H)，7.80(m，2H)。
实施例6
5-[(Z)-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-N-[(2R)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
将4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(7.0g，32.3mmol)、(2R)-1-氨基-3-吗啉-4-基丙-2-醇(15.5g，96.9mmol)、5-氯羟吲哚(5.48g，32.6mmol)、三乙胺(14ml)和四氢呋喃(88ml)混合，然后将其加热至60℃。生成一种红色溶液。在60℃搅拌16h后，将淤浆黄色冷却至室温，然后过滤。滤饼用2×50ml THF洗涤，在50℃下在室真空中干燥过夜。得到(4.36g)收率为29％的5-[(Z)-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-N-[(2R)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
实施例7
5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
Figure C0380398800272
将4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(7.0g，32.3mmol)、(2S)-1-氨基-3-吗啉-4-基丙-2-醇(15.0g，64.6mmol)、5-氟羟吲哚(4.93g，32.6mmol)、三乙胺(9.79g，96.9mmol)和四氢呋喃(88ml)混合，然后将其加热至60℃。在60℃搅拌24h后，混合物冷却至室温，然后过滤。滤饼用80ml THF洗涤，在50℃下在室真空中干燥过夜。得到一种褐色固体(23.2g)。在室温下，浆该固体在350ml水中成浆5h，然后过滤。滤饼用100ml水洗涤，在50℃下在室真空中干燥过夜。得到(8.31g)收率为56％的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-N-[(2S)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
实施例8
5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
Figure C0380398800281
将4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(5.0g，23.0mmol)、4-(2-氨乙基)吗啉(4.5g，34.6mmol)、5-氟羟吲哚(3.47g，23.0mmol)和THF(80ml)混合，并加热至65℃。在65℃搅拌反应24h后，混合物冷却至室温，然后过滤。滤饼用40ml THF洗涤，在50℃下在室真空中干燥过夜。得到(8.28g)收率为87％的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。
实施例9
(3Z)-3-({3，5-二甲基-4-[(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亚甲基)-5-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
Figure C0380398800282
将4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛(11.3g，51.9mmol)、4-吗啉吗啉基哌啶(15.0g，88.2mmol)、5-氟羟吲哚(7.84g，51.9mmol)和THF(126ml)混合，并加热至66℃。在66℃搅拌反应68h后，混合物冷却至室温，然后过滤。滤饼用4×20ml THF洗涤，在70℃下在室真空中干燥过夜。得到16.09g收率为68％的(3Z)-3-({3，5-二甲基-4-[(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亚甲基)-5-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。

Claims (15)

1.一种通式(VI)的吲哚满酮的制备方法
Figure C038039880002C1
其中
R1、R3和R4是氢；
R2是卤素；
每个R5独立地是C1-4烷基；
R6选自-NR8(CH2)mR9和-NR10R11，条件是CH2基团之一可以任选地被-OH取代；
R8是氢；
R9是-NR10R11；
R10和R11是C1-4烷基；或者R10和R11与它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环基：吗啉基、吡咯烷基和哌啶基，条件是由R10和R11形成的杂环基可以任选被吗啉基取代；
J是NH；
L是C并且基团-C(O)R6与其连接；
K和M是CR5；
m是2或3；和
p是2；
该方法包括步骤
(i)通式(I)的化合物
Figure C038039880002C2
其中R5、J、K、L、M和p如上所定义，
Q是
Figure C038039880003C1
与通式(II)的化合物反应
X2-R              (II)
其中：
X1是羟基、-O-C1-4烷基和-O-苯基，
X2是
Figure C038039880003C2
以及R是
Figure C038039880003C3
进行反应，生成通式(III)的化合物
Figure C038039880003C4
其中R*是R；
(ii)通式(III)的化合物与通式(IV)的化合物
其中R1、R2、R3和R4如上所定义，
和通式(V)的胺
                   HR6        (V)
其中R6如上所定义，进行反应，生成通式(VI)的吲哚满酮。
2.权利要求1的方法，其中R2是氟。
3.权利要求1的方法，其中R6是-NR8(CH2)mR9，条件是CH2基团之一可以任选被-OH取代。
4.权利要求1的方法，其中R10和R11是C1-4烷基。
5.权利要求1的方法，其中通式(I)和通式(II)的化合物在极性非质子溶剂中反应。
6.权利要求5的方法，其中极性非质子溶剂是醚。
7.权利要求5的方法，其中通式(I)和通式(II)的化合物在约0℃至反应混合物回流温度的范围内进行反应。
8.权利要求1的方法，其中通式(III)、通式(IV)和通式(V)的化合物在极性非质子溶剂中反应。
9.权利要求8的方法，其中极性非质子溶剂是醚。
10.权利要求8的方法，其中通式(III)、通式(IV)和通式(V)的化合物在约50℃至反应混合物回流温度的范围内进行反应。
11.权利要求1的方法，其中通式(III)、通式(IV)和通式(V)的化合物在单罐中反应。
12.权利要求1的方法，其中通式(VI)的化合物选自
其中X选自氟、氯和溴。
13.权利要求12的方法，其中X是氟。
14.权利要求1的方法，其中通式(VI)的化合物进一步转变为药学上可接受的盐或衍生物。
15.权利要求1的方法，其中通式(VI)的化合物选自
Figure C038039880006C1
CNB038039885A 2002-02-15 2003-02-14 吲哚满酮衍生物的制备方法 Expired - Fee Related CN1308326C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2002/004407 WO2002066463A1 (en) 2001-02-15 2002-02-15 3-(4-amidopyrrol-2-ylmethlidene)-2-indolinone derivatives as protein kinase inhibitors
USPCT/US02/04407 2002-02-15
US41173202P 2002-09-18 2002-09-18
US60/411,732 2002-09-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1671693A CN1671693A (zh) 2005-09-21
CN1308326C true CN1308326C (zh) 2007-04-04

Family

ID=33029733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038039885A Expired - Fee Related CN1308326C (zh) 2002-02-15 2003-02-14 吲哚满酮衍生物的制备方法

Country Status (16)

Country Link
US (2) US7119209B2 (zh)
EP (1) EP1476443A2 (zh)
JP (1) JP2005528344A (zh)
KR (1) KR100657110B1 (zh)
CN (1) CN1308326C (zh)
AR (1) AR041247A1 (zh)
AU (1) AU2003216282A1 (zh)
BR (1) BR0307721A (zh)
CA (1) CA2475455A1 (zh)
HK (1) HK1078075A1 (zh)
MX (1) MXPA04006992A (zh)
PL (1) PL372302A1 (zh)
RS (1) RS70904A (zh)
RU (1) RU2299209C2 (zh)
TW (1) TWI289560B (zh)
WO (1) WO2003070725A2 (zh)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR042586A1 (es) * 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
US7119209B2 (en) * 2002-02-15 2006-10-10 Pharmacia & Upjohn Company Process for preparing indolinone derivatives
US7452913B2 (en) * 2003-02-24 2008-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Polymorphs of pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
WO2005023765A1 (en) * 2003-09-11 2005-03-17 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method for catalyzing amidation reactions by the presence of co2
DK1670785T3 (da) * 2003-10-02 2010-10-18 Pharmacia & Upjohn Co Llc Salte og polymorphe former af en pyrrolsubstitueret indolinonforbindelse
US20060009510A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-12 Pharmacia & Upjohn Company Llc Method of synthesizing indolinone compounds
WO2006127961A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 The Scripps Research Institute Enhanced indolinone based protein kinase inhibitors
CN101287724B (zh) 2005-09-19 2013-11-06 硕腾P有限责任公司 经吡咯取代的2-吲哚酮的固态盐形式
US20090004213A1 (en) * 2007-03-26 2009-01-01 Immatics Biotechnologies Gmbh Combination therapy using active immunotherapy
US20100256392A1 (en) * 2007-11-21 2010-10-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of sunitinib base and processes for preparation thereof
CA2699306A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sunitinib hemi-l-malate, polymorphs and preparation thereof, polymorphs of racemic sunitinib malate, compositins containing sunitinib base and malic acid and preparation thereof
EP2098521A1 (en) * 2008-03-06 2009-09-09 Ratiopharm GmbH Crystal forms of N-[2-(diethylamino) ethyl]-5-[fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrolle-3-carboxamide and methods for their prepparation
WO2009124037A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing sunitinib and salts thereof
WO2009128083A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Natco Pharma Limited Novel polymorphic forms of sunitinib base
EP2313396A1 (en) 2008-06-23 2011-04-27 Natco Pharma Limited Process for the preparation of high purity sunitinib and its pharmaceutically acceptable salt
WO2009156837A2 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Medichem, S.A. Amorphous form of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt
US8618309B2 (en) * 2008-07-24 2013-12-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sunitinib and salts thereof and their polymorphs
CA2735084A1 (en) * 2008-08-25 2010-03-04 Generics [Uk] Limited Novel polymorphs of sunitinib and processes for their preparation
EP2315764A2 (en) * 2008-08-25 2011-05-04 Generics [UK] Limited Crystalline form of sunitinib and processes for its preparation
WO2011004200A1 (en) 2009-07-10 2011-01-13 Generics [Uk] Limited Novel pyrrole derivatives
WO2011104555A2 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Generics [Uk] Limited Novel process
WO2011110199A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Synthon B.V. A process for amidation of pyrrole carboxylate compounds
WO2011128699A2 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Generics [Uk] Limited Novel process
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
CA2816559C (en) 2010-11-01 2018-02-13 Scinopharm (Kunshan) Biochemical Technology Co., Ltd. Processes for the preparation of 3-((pyrrol-2-yl)methylene)-2-pyrrolones using 2-silyloxy-pyrroles
EP2694058B1 (en) * 2011-04-08 2015-11-04 Beta Pharma, Inc. New indolinone protein kinase inhibitors
RU2737765C2 (ru) 2012-05-04 2020-12-02 Пфайзер Инк. Простатоассоциированные антигены и иммунотерапевтические схемы на основе вакцин
KR102196884B1 (ko) 2013-11-01 2020-12-30 화이자 인코포레이티드 전립선-연관 항원의 발현을 위한 벡터
CN104744442B (zh) * 2013-12-25 2019-05-28 江苏豪森药业集团有限公司 苹果酸舒尼替尼的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001060814A2 (en) * 2000-02-15 2001-08-23 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
WO2002066463A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-29 Pharmacia & Upjohn Company 3-(4-amidopyrrol-2-ylmethlidene)-2-indolinone derivatives as protein kinase inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6316635B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
JP4713698B2 (ja) 1997-03-05 2011-06-29 スージェン， インク． 疎水性薬剤の処方
US6316429B1 (en) 1997-05-07 2001-11-13 Sugen, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
US6133305A (en) 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
EP1066257A2 (en) 1998-03-26 2001-01-10 Sugen, Inc. Heterocylic classes of compounds for the modulating tyrosine protein kinase
WO2001045689A2 (en) 1999-12-22 2001-06-28 Sugen, Inc. Indolinone derivatives for modulation of c-kit tyrosine protein kinase
TWI259081B (en) * 2001-10-26 2006-08-01 Sugen Inc Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds
US7119209B2 (en) * 2002-02-15 2006-10-10 Pharmacia & Upjohn Company Process for preparing indolinone derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001060814A2 (en) * 2000-02-15 2001-08-23 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
WO2002066463A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-29 Pharmacia & Upjohn Company 3-(4-amidopyrrol-2-ylmethlidene)-2-indolinone derivatives as protein kinase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Thiophene-Containing Macrocycles Derived From(2+2)Cyclization Oussaid,B,Phosphorus,Sulfur,and Silicon,Vol.73 1992 *

Also Published As

Publication number Publication date
AR041247A1 (es) 2005-05-11
KR20040081203A (ko) 2004-09-20
BR0307721A (pt) 2005-01-25
WO2003070725A3 (en) 2004-01-15
RU2299209C2 (ru) 2007-05-20
RS70904A (en) 2006-10-27
AU2003216282A1 (en) 2003-09-09
TWI289560B (en) 2007-11-11
EP1476443A2 (en) 2004-11-17
KR100657110B1 (ko) 2006-12-12
WO2003070725A2 (en) 2003-08-28
JP2005528344A (ja) 2005-09-22
TW200410958A (en) 2004-07-01
US20030229229A1 (en) 2003-12-11
MXPA04006992A (es) 2004-11-10
CA2475455A1 (en) 2003-08-28
PL372302A1 (en) 2005-07-11
HK1078075A1 (en) 2006-03-03
CN1671693A (zh) 2005-09-21
RU2004124711A (ru) 2006-01-20
US7119209B2 (en) 2006-10-10
US20050171357A1 (en) 2005-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1308326C (zh) 吲哚满酮衍生物的制备方法
CN1164573C (zh) 新的α-氨基酸化合物、其制备方法和包含它们的药物组合物
CN1044811A (zh) 杂环化合物
CN1859904A (zh) 用于治疗阿尔茨海默氏病的苄醚和苄氨基β－分泌酶抑制剂
CN1351598A (zh) 具有免疫抑制活性的取代的苯基化合物和药物组合物
CN1845921A (zh) 金刚烷和氮杂双环－辛烷及壬烷衍生物、其制备方法及其作为dpp－iv抑制剂的用途
CN1013198B (zh) 抗肿瘤的磺酰脲衍生物的制备方法
CN1064952C (zh) 新的取代2,2－二甲基－ω－苯氧链烷酸及酯,其制备方法及含有它们的药物组合物
CN1610683A (zh) 作为磷酸酶抑制剂的嘧啶并三嗪
CN1036571A (zh) 苯并恶嗪酮化合物和含有这种化合物的除草组合物
CN1826335A (zh) 1,2,4－三唑化合物的制造方法以及其中间体
CN1620429A (zh) 用于治疗对PPARα活化有反应的疾病的α－苯硫基羧酸和α－苯氧基－羧酸的衍生物
CN1105360A (zh) 1-[2h-1-苯并吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪衍生物
CN1274675C (zh) 环丁烯二酮化合物及其制备方法和含这些化合物的药物组合物
CN1102183A (zh) 1,4-二取代-5(4h)-四唑啉酮类的制备方法
CN1235967A (zh) 咔唑酮衍生物
CN1164577C (zh) 2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-烷基嘧啶-5-羧酸酯的制备方法
CN1257893C (zh) 具有优异降糖降酯活性的芳烷基氨基酸类ppar全激活剂
CN1966506A (zh) 吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN1101259A (zh) 新型七叶亭衍生物及医药组合物
CN1705648A (zh) 具有ACAT抑制活性的а－苯基N－乙酰苯胺衍生物及其治疗应用
CN1155570C (zh) 新的氰基-吲哚5-羟色胺再摄取抑制剂化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1738808A (zh) 取代的苯并噻唑衍生物的环化方法
CN1168715C (zh) 新的苯磺胺化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物
CN1615296A (zh) 甲脒衍生物及其在治疗血管疾病中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1078075

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20070404