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CN1168715C - 新的苯磺胺化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物 - Google Patents

新的苯磺胺化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物 Download PDF

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CN1168715C CNB021241619A CN02124161A CN1168715C CN 1168715 C CN1168715 C CN 1168715C CN B021241619 A CNB021241619 A CN B021241619A CN 02124161 A CN02124161 A CN 02124161A CN 1168715 C CN1168715 C CN 1168715C
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Abstract

式(I)化合物：其中：Ra表示羟基、烷氧基，芳氧基或芳基烷基氧基，A表示：CH基或一个氮原子，在该情况下，R1定义如说明书，或R1-A一起表示氧原子或基团；其中R3和R4定义如说明书，R2是氢原子或烷基，Rb和Rc可以相同或不同，分别表示氢原子、卤原子、烷基、烷氧基、羟基或三卤代烷基，n是2-6的整数，m和p是相同或不同的0-6的整数。和药物。

Description

新的苯磺胺化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物
技术领域
本发明涉及新的苯磺胺化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物。
背景技术
有苯磺酰胺链的化合物已经在涉及到其NO-生成特性和其血栓烷A2(TXA2)受体拮抗剂特性的申请EP864561中，以及在仅涉及到其TXA2受体拮抗剂特性的申请EP648741中，或作为TXA2受体拮抗剂和其前药、前列腺素H2(PGH2)在WO9506046中有所描述。
本发明的化合物有新的结构，赋予其TXA2受体拮抗剂和5HT2serotoninergic受体拮抗剂特性。
血小板凝集和血管痉挛在动脉栓塞心血管疾病的病原学和发展方面起重要作用。TXA2，花生四烯酸代谢物和血清素(5HT)——一种神经递质——均为有力的血管收缩剂，能导致或加强血小板激活，导致其凝集。TXA2的血管收缩和促凝集作用通过称为TP受体的膜受体的中介起作用(Medicinal Research Reviews，1991， 11，5，p.503)，而血清素通过5HT1或5HT2受体起作用(T.I.P.S.，1991， 121，p.223)。寻求找到阻断TXA2生成和/或活化的试剂的研究策略已经导致了对选择性TP受体拮抗剂、TXA2-合酶抑制剂或表现出这两种性质的混合试剂的开发(MedicinalResearch Reviews，ibid.，T.I.P.S.，1991， 121，158)。类似于TXA2，血清素通过刺激血小板和血管收缩起作用，在动脉栓塞疾病中发现其活性增加。
对即阻碍导致血栓烷变得活跃的过程又阻碍导致血清素变得活跃的过程的化合物的构想对于临床极为有用。这类产品的优点是提供更完全的保护以对抗血小板活化和对抗血管痉挛。因此这类产品可用于治疗与提高的TXA2和5-HT活性相关的病症的治疗，特别是用于治疗动脉栓塞心血管疾病，诸如心肌炎、心绞痛、脑血管意外伤害、雷诺氏病和哮喘和支气管痉挛以及偏头痛和静脉疾病。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物、其对映体和非对映异构体，以及其与药学可接受的酸或碱的加成盐：
Figure C0212416100081
其中：
√Ra表示羟基、烷氧基，可带有取代基的芳氧基或可带有取代基的芳烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、可带有取代基的芳氨基或可带有取代基的芳基烷基氨基，
√A表示：
●CH基，在该情况下，R1表示氢原子或烷基、环烷基、环烷基烷基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的芳基羰基、可带有取代基的芳基羰基烷基、可带有取代基的芳氧基、可带有取代基的芳氧基烷基、可带有取代基的芳硫基、可带有取代基的芳硫基烷基、可带有取代基的芳基氨基、可带有取代基的芳基烷基氨基、可带有取代基的杂芳基、可带有取代基的杂芳基烷基、可带有取代基的杂芳基羰基、可带有取代基的杂芳基羰基烷基、可带有取代基的杂芳氧基、可带有取代基的杂芳氧基烷基、可带有取代基的杂芳硫基、可带有取代基的杂芳硫基烷基、可带有取代基的杂芳基氨基或可带有取代基的杂芳基烷基氨基，
●或氮原子，在该情况下，R1表示氢原子或烷基、环烷基、环烷基烷基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的芳基羰基、可带有取代基的芳基羰基烷基、可带有取代基的芳基磺酰基、可带有取代基的芳氧基烷基、可带有取代基的芳硫基烷基、可带有取代基的杂芳基、可带有取代基的杂芳基烷基、可带有取代基的杂芳基羰基、可带有取代基的杂芳基羰基烷基、可带有取代基的杂芳基氧基烷基、可带有取代基的杂芳基磺酰基或可带有取代基的杂芳基硫基烷基，
√或R1-A一起表示氧原子或基团
其中R3和R4可以相同或不同，分别表示氢原子、可带有取代基的芳基、烷基或可带有取代基的杂芳基，
√R2是氢原子或烷基，
√Rb和Rc可以相同或不同，分别表示氢原子、卤原子、烷基、烷氧基、羟基或三卤代烷基，
√n是2-6的整数(含2和6)，
√m和p是相同或不同的0-6的整数(含0和6)，
其中：
-术语“烷基”表示有1-6个碳原子的直链或支链，
-术语“烷氧基”表示有1-6个碳原子的直链或支链烷基-氧基，
-术语“三卤代烷基”表示有1-3个碳原子的碳链和1-3个相同或不同的卤原子，
-术语“环烷基”表示饱和的有3-8个碳原子的环状基团，
-术语“芳基”表示苯基或萘基，
-术语“杂芳基”表示芳族单环基或双环基，其中至少一个环是芳基，有5-11个环原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子，
-在涉及芳基、芳基羰基、芳基羰基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳硫基、芳硫基烷基、芳基氨基、芳基烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基羰基、杂芳基羰基烷基、杂芳基氧基、杂芳氧基烷基、杂芳基硫基、杂芳基硫基烷基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基、芳基磺酰基、芳基磺酰基烷基、杂芳基磺酰基和杂芳基磺酰基烷基时所用的术语“带有取代基”表示所涉及的基团在芳基部分被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤原子和烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基(可带有一个或两个烷基取代基)和基团C(O)Rd，Rd选自羟基、烷氧基和氨基，其中杂芳基和杂芳基烷基还可被氧代基在杂芳基的非芳香部分取代。
优选本发明的化合物是那些其中同时或分别取代基的值m为2，n的值为2，p的值为2，取代基Ra表示羟基，取代基R2表示氢原子或甲基。
本发明特别有利的一个实施方案涉及式(I)化合物，其中m、n和p分别是2，Ra表示羟基，R2表示氢原子或甲基，Rb表示卤原子，Rc表示氢原子，A表示氮原子——在这种情况下，R1表示氢原子或烷基、环烷基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的芳羰基或可带有取代基的杂芳基，或A表示CH基——在这种情况下，R1表示氢原子或烷基、环烷基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的芳羰基或可带有取代基的杂芳基，或R1-A一起表示氧原子或基团R3R4C＝C，其中R3和R4表示可带有取代基的芳基。
更特别优选的式(I)化合物是那些其中m、n和p分别是2，Ra表示羟基，R2表示氢原子或甲基，Rb表示在苯基环对位的卤原子，Rc表示氢原子，和
-A表示氮原子，在这种情况下，R1表示可带有卤原子取代基的苯基，或有9个环原子、其中含有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子、并可带有卤原子取代基的杂芳基，
-或A表示CH基，在这种情况下，R1表示可带有卤原子取代基的苯基，可带有卤原子取代基的苯基羰基，有9个环原子、其中含有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子、可带有卤原子取代基的杂芳基，
-或R1-A一起表示基团R3R4C＝C，其中R3和R4分别表示可带有卤原子取代基的苯基。
本发明有利地涉及式(I)化合物，其中可带有取代基的杂芳基R1是可带有卤原子取代基的苯并异噁唑基，可带有卤原子取代基的苯并噻吩基，或可带有卤原子取代基的苯并异噻唑基。
在本发明优选的化合物中，可述及3-[3-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基}-5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-1-基]丙酸。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化
合物作为起始原料：
其中R2、Rb、Rc、m和p定义如式(I)，
-使其卤化得到式(III)化合物：
其中R2、Rb、Rc、m和p定义如式(I)，X表示卤原子，
-使其卤原子被式
Figure C0212416100113
氨基代替，得到式(IV)化合物：
Figure C0212416100114
其中R1、A、R2、Rb、Rc、m和p定义如式(I)，
-使其在吲哚氮上与丙烯腈缩合，然后在碱性介质中水解腈化合物，得到式(I/a)化合物，式(I)的一种特定情况：
其中R1、A、R2、Rb、Rc、m和p定义如式(I)，
-将其羧酸官能任选还原转化为醛以便与适合的磷内鎓盐反应，其催化还原后，得到(I/b)，式(I)的一种特定情况：
Figure C0212416100122
其中R1、A、R2、Ra、Rb、Rc、m和p定义如式(I)，n’是4-6的整数，式(I/b)化合物可根据分子中反应性基团在酸性或碱性介质中进行酯官能的水解，得到式(I/c)化合物：
Figure C0212416100123
为式(I)化合物的一种特定情况，其中R1、R2、Rb、Rc、m和p定义如式(I)，n’是4-6的整数，
化合物(I/a)、(I/b)和(I/c)构成式(I)化合物的全体，并且
-如果需要，可根据常规纯化技术纯化，
-可根据常规分离技术分离成其立体异构体，
-如果希望，与药学可接受的酸或碱转化为其加成盐。
认为在上述方法的路线中，在任何认为适当的位置，羧酸官能团可被酯化，或者酯官能团可被水解成相应的酸，根据合成的需要，其可再次转化为不同的酯。
本发明还涉及药物组合物，其包括作为活性成分的至少一种式(I)化合物，其单独存在或与一种或多种药学可接受的惰性无毒赋形剂或载体结合。
在根据本发明的药物组合物中，可更特别地述及的有那些适于口服、非肠道或鼻内给药的，片剂或糖衣丸，舌下含片，明胶胶囊，锭剂，栓剂，霜剂，软膏，皮肤凝胶等。
使用的剂量根据患者的年龄和体重、病症的性质和严重程度以及给药途径变化，给药途径可以是口服，鼻内、直肠内或非肠道给药。通常，单位剂量范围是0.1mg-500mg，每24小时分1-3次给药治疗。
下述实施例详细说明本发明而不对其以任何方式进行限制。所述化合物的结构已经用常规的光谱学和光谱测定技术确定。
使用的起始原料是已知产品或根据已知方法制备的产品。
制备例A：4-氯-N-{2-[3-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-5-基]乙基}-苯磺酰胺
步骤a：N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-氯苯基磺酰胺
在室温向相46.5g(340ml)4-(2-氨基乙基)苯胺在1升二氯甲烷中的溶液中加入47.5ml三乙胺，然后分批加入72克4-氯苯磺酰氯。然后搅拌混合物一夜，随后过滤。得到的固体用水洗涤，用干燥器干燥，得到预期产物。
步骤b：4-氯-N-[2-(4-肼基苯基)乙基]苯磺酰胺水合物
在-10℃向20g(64mmol)上述步骤所述产物在140ml浓盐酸中的悬浮液加入11.5g硝酸钠在40ml水中的溶液。在-10℃搅拌10分钟后，加入200g二氯化锡在260ml浓盐酸中的溶液。悬浮液在室温搅拌3小时。滤出得到的固体，溶于800ml甲醇。滤除不溶的物质，通过蒸发将甲醇的体积减小到400ml。结晶分离预期的产物。
步骤c：4-氯-N-{2-[3-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-5-基]乙基}-苯磺酰胺
在60℃用20分钟向15g(41mmol)上述步骤所述的产物在145ml乙醇和15ml水的混合物中的溶液加入5.8ml(45mmol)2-乙氧基四氢呋喃在240ml乙醇中的溶液。混合物回流加热4小时。蒸发除去溶剂，在二氧化硅柱上用95/5/0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物作为洗脱液纯化，之后得到标题产物。
制备例B：4-氯-N-{2-[3-(2-羟基乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基]乙基}-苯磺酰胺
根据制备例A中所述的方法，在步骤c中用5-羟基-2-戊酮代替2-乙氧基四氢呋喃，得到预期产物。
制备例C：4-氯-N-{2-[3-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-5-基]乙基}-苯磺酰胺
步骤a：N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-4-氯苯基磺酰胺
根据制备例A步骤a中所述的方法得到预期产物。
步骤b：N-[2-(4-氨基-3-碘苯基)乙基]-4-氯苯磺酰胺
在室温向5g(16mmol)上述合成的产物在100ml甲醇和50ml二氯甲烷中的溶液加入2.08g碳酸钙和5.56g苄基三甲基铵二氯碘酸盐。搅拌3小时后，过滤悬浮液，蒸发滤液。得到的固体溶于二氯甲烷，溶液用10％硫酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，继而用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到预期产物。
步骤c：4-氯-N-{2-[3-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-5-基]乙基}-苯磺酰胺
制备三甲基甲硅烷基5-(三甲基甲硅烷基)-4-戊炔醚。
在-35℃向20g(237mmol)4-戊炔-1-醇在250mlTHF中的溶液加入300ml1.6N正丁基锂在己烷中的溶液。在-20℃搅拌30分钟后，加入62ml(486mmol)三甲基甲硅烷基氯。再次升到室温并搅拌2小时后，加入600ml乙醚和600ml戊烷，然后加入1％碳酸钠水溶液。倾析后，用硫酸镁干燥有机相，蒸发除去溶剂，分离出甲硅烷基化的化合物。
将5克(11.5mmol)上述制备的三甲基甲硅烷基5-(三甲基甲硅烷基)-4-戊炔醚、2.6g(11.5mmol)制备例C步骤b所述的产物、6g碳酸钠和100mg醋酸钯悬浮在100mlDMF中。反应混合物在110℃加热4小时。然后蒸发除去DMF，混合物溶于二氯甲烷中。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂。得到的黑色油溶于50ml乙醇，然后用5ml 1N盐酸处理。在室温2小时后，蒸出乙醇。油溶于二氯甲烷，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发得到预期产物。
实施例1：3-(5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-{2-[4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基]乙基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
步骤a：N-{2-[3-(2-溴乙基)-1H-吲哚-5-基]乙基}-4-氯苯磺酰胺
在室温向4g(10.5mmol)制备例A步骤c得到的产物在60ml乙腈中的悬浮液加入3.3g(12.6mmol)三苯基膦，然后加入在30ml乙腈中的4.2g(12.6mmol)四溴化碳。混合物搅拌2小时，然后蒸除溶剂。在二氧化硅柱上使用20/80乙酸乙酯/环己烷混合物作为洗脱剂的层析后，得到标题化合物。
步骤b：4-氯-N-[2-(3-{2-[4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基]乙基}-1H-吲哚-5-基)乙基]苯磺酰胺
向3.2g(0.72mmol)上述步骤得到的产物在100mlDMF中的溶液加入11g(2.9mmol)碳酸钾。混合物在70℃在氮气下加热1小时。然后蒸除DMF，得到的油溶于二氯甲烷中。得到的有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。残留物在二氧化硅柱上使用47/3二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱液层析纯化。
步骤c：4-氯-N-[2-(1-(2-氰基乙基)-3-{2-[4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基]乙基}-1H-吲哚-5-基)乙基]苯磺酰胺
在室温向2.4g(4.22mmol)上述步骤得到的产物在40mlDMF中的溶液加入190mg 60％氢化钠。当气体停止放出时，在室温加450mg丙烯腈在10mlDMF中的溶液。搅拌1小时后，加入50ml饱和氯化钠水溶液。用乙酸乙酯萃取后，用硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂，预期产物在二氧化硅柱上用98/2二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱液层析纯化。
步骤d：3-(5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-{2-[4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基]乙基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
向1.4g(2.25mmol)上述步骤得到的产物在100ml异丙醇中的溶液加入20ml 10％氢氧化钾水溶液。回流4小时后，蒸除异丙醇，加入水。加入乙酸直至达到pH 5，导致油分离，在二氧化硅柱上用95/5/0.5二氯甲烷/甲醇/乙酸混合物作为洗脱液层析纯化，得到预期产物。
元素微量分析：
           C       H     N       卤素    S
％实验    61.13      5.45    6.39      5.77     4.49
％计算    61.92      5.51    6.56      5.54     5.01
实施例2：3-(5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-{2-[4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌嗪基]乙基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
根据实施例1所述的方法，在步骤b用1-(4-氟苯基)哌嗪代替4-(4-氟苯甲酰基)哌啶鎓甲苯磺酸盐，得到预期产物。
元素微量分析：
            C      H       N      卤素     S
％实验     60.17     5.51      8.77     6.05       5.1
％计算     60.73     5.59      9.14     5.78       5.23
实施例3：3-[3-(2-{4-[二(4-氟苯基)亚甲基]-1-哌啶基}乙基)-5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-1-基]丙酸
根据实施例1所述的方法，在步骤b用4-[二(4-氟苯基)亚甲基]哌啶代替4-(4-氟苯甲酰基)哌啶鎓甲苯磺酸盐，得到预期产物。
元素微量分析：
          C       H        N        卤素    S
％实验    64.90      5.34       5.79      5.03     4.36
％计算    65.22      5.33       5.85      4.94     4.46
实施例4：3-(5-(2-{{(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
根据实施例1所述的方法，在步骤b用6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐代替4-(4-氟苯甲酰基)哌啶鎓甲苯磺酸盐，得到预期产物。
元素微量分析：
           C     H       N      Cl     S
％实验     60.62    5.17      8.44     5.72     4.90
％计算     60.68    5.25      8.58     5.43     4.91
实施例5：3-(5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
根据实施例1所述的方法，在步骤b用6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噻唑盐酸盐代替4-(4-氟苯甲酰基)哌啶鎓甲苯磺酸盐，得到预期产物。
元素微量分析：
          C      H      N         卤素      S
％实验    58.75     5.12     8.14       5.49       9.25
％计算    59.23     5.12     8.37       5.30       9.58
实施例6：3-[3-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基}-5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-1-基]丙酸
根据实施例1所述的方法，在步骤b用3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑盐酸盐代替4-(4-氟苯甲酰基)哌啶鎓甲苯磺酸盐，得到预期产物。
元素微量分析：
           C      H       N     卤素       S
％实验    58.28    5.20     10.29     5.65      9.88
％计算    58.93    5.25     10.74     5.44      9.83
实施例7：3-(5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-{2-[4-(6-氟-1-苯并噻吩-2-基)-1-哌啶基]乙基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
根据实施例1所述的方法，在步骤b用4-(6-氟-1-苯并噻吩-2-基)哌啶盐酸盐代替4-(4-氟苯甲酰基)哌啶鎓甲苯磺酸盐，得到预期产物。
元素微量分析：
           C      H        N      Cl      S
％实验    64.90     5.34      5.79     5.03      4.36
％计算    65.22     5.33      5.85     4.94      4.46
实施例8：3-(5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-1H-吲哚-1-基)丙酸
步骤a：N-{2-[3-(2-溴乙基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基]乙基}-4-氯苯磺酰胺
根据实施例1步骤a所述的方法，将制备例B步骤c合成的试剂溴化得到预期产物。
步骤b：4-氯-N-[2-(3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-1H-吲哚-5-基)乙基]苯磺酰胺
根据实施例4步骤b的方法从上述制备的试剂开始，得到预期产物。步骤c：4-氯-N-[2-(1-(2-氰基乙基)-3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-1H-吲哚-5-基)乙基]苯磺酰胺
根据实施例1步骤c的方法从上述制备的试剂开始，得到预期产物。
步骤d：3-(5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-1H-吲哚-1-基)丙酸
根据实施例1步骤d的方法从上述制备的试剂开始，得到预期产物。
元素微量分析：
           C     H     N     Cl    S
％实验    61.31     5.43    8.47    5.64    4.51
％计算    61.21     5.44    8.40    5.31    4.81
实施例9：3-(5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-{3-[4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基]丙基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
步骤a：N-{2-[3-(3-溴丙基)-1H-吲哚-5-基]乙基}-4-氯苯磺酰胺
根据实施例1步骤a所述的方法，从制备例C步骤c制备的试剂开始，得到预期产物。
步骤b：4-氯-N-[2-(3-{3-[4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基]丙基}-1H-吲哚-5-基)乙基]苯磺酰胺
根据实施例1步骤b的方法，从上述制备的试剂开始，得到预期产物。
步骤c：4-氯-N-[2-(1-(2-氰基乙基)-3-{3-[4-(4-氟-苯甲酰基)-1-哌啶基]丙基}-1H-吲哚-5-基)乙基]苯磺酰胺
根据实施例1步骤c的方法从上述制备的试剂开始，得到预期产物。
步骤d：3-(5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-{3-[4-(4-氟-苯甲酰基)-1-哌啶基]丙基}-1H-吲哚-1-基)丙酸
根据实施例1步骤d的方法从上述制备的试剂开始，得到预期产物。
元素微量分析：
           C       H       N       Cl      S
％实验    62.14      5.59      6.37      6.12      4.19
％计算    62.42      5.70      6.42      5.42      4.90
实施例10：3-(5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-3-{3-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]丙基}-1H-吲哚-1-基)丙酸盐酸盐
根据实施例9所述的方法，在步骤b中用1-(4-氟苯基)哌嗪代替4-(4-氟苯甲酰基)哌啶鎓甲苯磺酸盐，得到预期产物。
元素微量分析：
           C        H      N       卤素     S
％实验    57.80       5.89     8.07      4.82      4.59
％计算    57.92       5.62     8.44      5.34      4.83
药理学研究
实施例A：在人体中血小板的凝集
从志愿者获得静脉血，这些志愿者在实验前至少14天没有服用过阿司匹林。血液通过柠檬酸钠(0.109M)(1体积柠檬酸盐用于9体积血液)。在200g离心分离(20℃)10分钟得到富含血小板的血浆(PRP)。血小板数平均为250000PL/mm3。PRP在室温储存直至试验，在取出后2小时内使用。TXA2激动剂U46619在1μM的浓度使用，5-羟基色胺在10μM的浓度使用，后者存在0.3μM二磷酸腺苷和1μM肾上腺素。
本发明的化合物抑制TXA2激动剂导致的和5-羟基色胺产生的血小板凝集。例如，在两个实验中，实施例6的化合物的IC50值分别为1.5μM和3.0μM。
数值表明本发明的化合物是有力的血小板抗凝剂，其在TXA2和血清素两个激活路线上以均衡的方式作用。
实施例B：药物组合物
用于制备1000片药片、每片含有5mg药量的配方：
实施例4的化合物..................5g
羟丙基甲基纤维素.................2g
小麦淀粉........................10g
乳糖...........................100g
硬脂酸镁.........................3g

Claims (16)

1.式(I)化合物、其非对映异构体，或其与药学可接受的酸或碱的加成盐：
Figure C021241610002C1
其中：
√Ra表示羟基，
√A表示：
●CH基，在该情况下，R1表示可带有取代基的芳基、可带有取代基的芳基羰基或可带有取代基的杂芳基，
●或氮原子，在该情况下，R1表示可带有取代基的芳基、可带有取代基的芳基羰基或可带有取代基的杂芳基，
√或R1-A一起表示基团
Figure C021241610002C2
其中R3和R4可以相同或不同，分别表示可带有取代基的芳基，
√R2是氢原子或烷基，
√Rb和Rc可以相同或不同，分别表示氢原子或卤原子，
√n是2-6的整数，其中该取值范围包括2和6，
√m和p是相同或不同的0-6的整数，其中该取值范围包括0和6，
其中：
-术语“烷基”表示有1-6个碳原子的直链或支链烷基，
-术语“芳基”表示苯基或萘基，
-术语“杂芳基”表示芳族单环基或双环基，其中至少一个环是芳基，有5-11个环原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子，
-在涉及芳基、芳基羰基、杂芳基时术语“带有取代基”表示所涉及的基团在芳基部分被一个或两个相同或不同的选自卤原子的取代基取代。
2.根据权利要求1的式(I)化合物、其非对映异构体，或其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中m为2。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物、其非对映异构体，或其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中n的值为2。
4.根据权利要求1的式(I)化合物、其非对映异构体，或其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中p的值为2。
5.根据权利要求1的式(I)化合物、其非对映异构体，或其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中取代基R2表示氢原子或甲基。
6.根据权利要求1的式(I)化合物、其非对映异构体，或其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中m、n和p分别是2，Ra表示羟基，R2表示氢原子或甲基，Rb表示卤原子，Rc表示氢原子，A表示氮原子——在这种情况下，R1表示可带有取代基的芳基、可带有取代基的芳羰基或可带有取代基的杂芳基，或A表示CH基——在这种情况下，R1表示可带有取代基的芳基、可带有取代基的芳羰基或可带有取代基的杂芳基，或R1-A一起表示基团R3R4C＝C，其中R3和R4表示可带有取代基的芳基。
7.根据权利要求1的式(I)化合物、其非对映异构体，或其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中m、n和p分别是2，Ra表示羟基，R2表示氢原子或甲基，Rb表示在苯基环对位的卤原子，Rc表示氢原子，且
-A表示氮原子，在这种情况下，R1表示可带有卤原子取代基的苯基，或有9个环原子、其中含有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子、可带有卤原子取代基的杂芳基，
-或A表示CH基，在这种情况下，R1表示可带有卤原子取代基的苯基，可带有卤原子取代基的苯基羰基，有9个环原子、其中含有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子、可带有卤原子取代基的杂芳基，
-或R1-A一起表示基团R3R4C＝C，其中R3和R4分别表示可带有卤原子取代基的苯基。
8.根据权利要求1的式(I)化合物、其非对映异构体，或其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其中可带有取代基的杂芳基R1是可带有卤原子取代基的苯并异噁唑基，可带有卤原子取代基的苯并噻吩基，或可带有卤原子取代基的苯并异噻唑基。
9.根据权利要求1的式(I)化合物、其非对映异构体，或其与药学可接受的酸或碱的加成盐，其为3-[3-{2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基}-5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-1-基]丙酸。
10.制备根据权利要求1的式(I)化合物、其非对映异构体，或其与药学可接受的酸或碱的加成盐的方法，其特征在于使用式(II)化合物作为起始原料：
Figure C021241610004C1
其中R2、Rb、Rc、m和p定义如权利要求1，
-使其卤化得到式(III)化合物：
其中R2、Rb、Rc、m和p定义如权利要求1，X表示卤原子，
-使其卤原子被式
Figure C021241610005C1
氨基代替，得到式(IV)化合物：
其中R1、A、R2、Rb、Rc、m和p定义如权利要求1，
-使其在吲哚氮上与丙烯腈缩合，然后在碱性介质中水解腈化合物，得到式(I/a)化合物，为式(I)的一种特定情况：
Figure C021241610005C3
其中R1、A、R2、Rb、Rc、m和p定义如权利要求1，
-将其羧酸官能任选还原转化为醛以便与适合的磷内鎓盐反应，其催化还原后，得到(I/b)，为式(I)的一种特定情况：
Figure C021241610005C4
其中R1、A、R2、Ra、Rb、Rc、m和p定义如权利要求1，n’是4-6的整数，其中化合物(I/a)和(I/b)构成式(I)化合物的全体。
11.根据权利要求10的制备式(I)化合物、其非对映异构体，或其与药学可接受的酸或碱的加成盐的方法，其特征在于根据常规纯化技术纯化式(I)化合物。
12.根据权利要求10的制备式(I)化合物、其非对映异构体，或其与药学可接受的酸或碱的加成盐的方法，其特征在于根据常规分离技术将式(I)化合物分离成其非对映异构体。
13.根据权利要求10的制备式(I)化合物、其非对映异构体，或其与药学可接受的酸或碱的加成盐的方法，其特征在于将式(I)化合物与药学可接受的酸或碱一起转化为其加成盐。
14.根据权利要求10的制备式(I)化合物、其非对映异构体，或其与药学可接受的酸或碱的加成盐的方法，其特征在于将所述化合物再次转化为不同的酯。
15.药物组合物，其包括作为活性成分的至少一种根据权利要求1的化合物，其单独存在或与一种或多种药学可接受的惰性无毒赋形剂或载体结合。
16.含有至少一种根据权利要求1的活性成分的权利要求15的药物组合物的用途，用于生产由TXA2受体和5-HT受体介导的心肌炎、心绞痛、脑血管意外伤害、雷诺氏病和哮喘和支气管痉挛以及偏头痛和静脉疾病等动脉栓塞心血管疾病的药物。
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