CN1050122C - 苯并咪唑类,含有这些化合物的药物 组合物和它们的制备方法 - Google Patents
苯并咪唑类,含有这些化合物的药物 组合物和它们的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1050122C CN1050122C CN93108085A CN93108085A CN1050122C CN 1050122 C CN1050122 C CN 1050122C CN 93108085 A CN93108085 A CN 93108085A CN 93108085 A CN93108085 A CN 93108085A CN 1050122 C CN1050122 C CN 1050122C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- general formula
- imidazo
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 229940123073 Angiotensin antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 5
- -1 imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl Chemical group 0.000 claims description 119
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- VMCKNOFCTMWNRH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-cyclopropyl-6-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-4-methylbenzimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound C1CC1C1=NC=2C(C)=CC(C=3N=C4C=CC=CN4C=3)=CC=2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O VMCKNOFCTMWNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 2
- ASJCNYFMUNOFBP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-ethoxy-6-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-4-methylbenzimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCOC1=NC2=C(C)C=C(C=3N=C4C=CC=CN4C=3)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O ASJCNYFMUNOFBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KJLHRJSVSVDXDP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-cyclopropyl-4-methyl-6-(3,5,6,7-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound C1(CC1)C1=NC2=C(N1CC1=CC=C(C=C1)C=1C(=CC=CC1)C(=O)O)C=C(C=C2C)C2=NC=1N(CCCC1)C2 KJLHRJSVSVDXDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FPNDUPISTJAHFE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-ethoxy-4-methyl-6-(3,5,6,7-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)benzimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound C(C)OC1=NC2=C(N1CC1=CC=C(C=C1)C=1C(=CC=CC1)C(=O)O)C=C(C=C2C)C2=NC=1N(CCCC1)C2 FPNDUPISTJAHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ADGAMNRLQDHART-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-ethyl-6-(5-fluoro-1-methylbenzimidazol-2-yl)-4-methylbenzimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=C(F)C=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O ADGAMNRLQDHART-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims 1
- RPLADJARQSUUEZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-4-methyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-1-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole Chemical group CCOC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 RPLADJARQSUUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BCXGGISHWMUSPK-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-4-methyl-6-(3,5,6,7-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-1-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole Chemical group CCOC1=NC2=C(C)C=C(C=3CN4CCCC=C4N=3)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 BCXGGISHWMUSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CUOCORYSEHDQTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-6-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-4-methyl-1-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole Chemical group CCOC1=NC2=C(C)C=C(C=3N=C4C=CC=CN4C=3)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 CUOCORYSEHDQTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WMBOCIZRUSVYFE-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-(5-fluoro-1-methylbenzimidazol-2-yl)-4-methyl-1-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole Chemical group CCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=C(F)C=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 WMBOCIZRUSVYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 15
- 239000002369 angiotensin antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 121
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 29
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 29
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 11
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003513 alkali Chemical group 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 6
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000522254 Cassia Species 0.000 description 3
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- BFNXYSZBURSNHS-UVJOBNTFSA-N (2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(1s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid;6-chloro-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BFNXYSZBURSNHS-UVJOBNTFSA-N 0.000 description 2
- FEOHYDSNGHIXOM-WLDMJGECSA-N (3R,4R,5S,6R)-3-amino-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-2,4,5-triol Chemical compound CC1(O)[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO FEOHYDSNGHIXOM-WLDMJGECSA-N 0.000 description 2
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 2
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 2
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- COXRPBBNPBCNDM-UHFFFAOYSA-N Dioxamide Natural products C1=C2OCOC2=CC(C=CC(=O)N(CCC=2C=C3OCOC3=CC=2)C)=C1 COXRPBBNPBCNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N aluminum;triazide Chemical compound [Al+3].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010033243 lisinopril drug combination hydrochlorothiazide Proteins 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N n-pentylamine Natural products CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 229940063159 zestoretic Drugs 0.000 description 2
- MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N (2E,4E)-2,4-hexadien-1-ol Chemical compound C\C=C\C=C\CO MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZACYORGONLCJX-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylhexan-1-one Chemical compound CCCCCC([O])=O XZACYORGONLCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-amino-2-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphoryl]oxyhexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(O)=O)N1C(=O)C(CCCCN)OP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWISIXSYQURMMY-UHFFFAOYSA-N 1-propylazepan-2-one Chemical compound CCCN1CCCCCC1=O BWISIXSYQURMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNOFKGQEUYMNCE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-$l^{1}-oxidanylethanone Chemical compound [O]C(=O)C(F)(F)F SNOFKGQEUYMNCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRLKHMFMUXIOG-UHFFFAOYSA-M 2-acetyloxyethyl(trimethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C GGRLKHMFMUXIOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 3-Phenyl-1-propanol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=C1 VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUNAIAOVBTFPV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-n-methylbenzene-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CNC1=CC=C(F)C=C1N MRUNAIAOVBTFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- MIMUWSMSBXTVST-UHFFFAOYSA-N CCCC([O])=O Chemical compound CCCC([O])=O MIMUWSMSBXTVST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSEJBIODJNSJNT-UHFFFAOYSA-N CCCCC([O])=O Chemical compound CCCCC([O])=O PSEJBIODJNSJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N Dopamine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N Phenylpropyl alcohol Natural products CCC(O)C1=CC=CC=C1 DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBOXTJCIIVUZEN-UHFFFAOYSA-N [C].[O] Chemical compound [C].[O] OBOXTJCIIVUZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N [N].[S] Chemical compound [N].[S] PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000029162 bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 description 1
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N hydralazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005384 hydralazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N n-octadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical class O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical group [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 208000026533 urinary bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本发明涉及通式Ⅰ所示的苯并咪唑类化合物、它们的1-、3-异构体混合物及其具有很有价值特性的盐，特别是，这类新化合物是血管紧张素—拮抗剂，通式Ⅰ中，R1至R4与权利要求1中定义相同。
Description
本发明涉及具有下列通式的新苯并咪唑类化合物；它们的互变异构体和它们的盐；特别是作为药用的，与无机或有机的酸或碱形成的生理上可接受的盐，它们可用作血管紧张素拮抗剂，特别是血管紧张素-II拮抗剂；含有这些化合物的药物组合物；及其应用和制备方法。
在上述通式I中：
R1代表氢、氟、氯、或溴原子、C1-3烷基、C3-7环烷基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基；
R2代表邻苯二甲酰亚氨基或高邻苯二甲酰亚氨基，而邻苯二甲酰亚氨基的一个羰基可被一个亚甲基取代，并且，高邻苯二甲酰亚氨基中的亚甲基可以被一个或两个C1-3烷基取代；
5，6或7元的亚烷基亚氨基(可以任选地被一个或两个C1-3烷基取代)，其中的一个亚甲基可以被羰基或磺酰基取代；
马来酰亚氨基，任选地被C1-3烷基或苯基单取代或双取代，并且双取代时两个取代基可以相同或不同；
苯并咪唑-2-基或4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-2-基在1-位可以任选地被C1-6烷基或C3-5环烷基取代(上文提到的苯并咪唑基之一的苯环部分可以另外被氟原子或甲基或三氟甲基取代)，咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、3-氯-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-基、咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基、咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、嘌呤-8-基、咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]哒嗪-2-基或咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基、通过碳原子连接的吡咯烷、哌啶或吡啶环，而苯基可以通过邻近的两个碳原子与吡啶环缩合，与吡咯烷或哌啶环中的氮原子相连的亚甲基可以被羰基取代，或
在R7-NR6-CO-NR5-基中：
R5代表氢原子、C1-5烷基、环己基或苄基；
R6代表氢原子、C1-6烷基、烯丙基、环己基、苄基、或苯基；
R7代表氢原子或C1-3烷基；或
R6和R7以及它们之间的氮原子一起组成一个无支链的环状C4-6亚烷基亚氨基或吗啉代基，或
R5和R6一起形成C2-3亚烷基；
R3代表C1-5烷基、C3-5环烷基、或C1-3烷氧基，和
R4代表在其1-位或2-位可被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-、RaO-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，其中：
Ra代表直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苄基、1-苯乙基、2
-苯乙基、3-苯丙基、甲氧甲基或肉桂基；
R6代表直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苯基、苄基、1-苯
乙基、2-苯乙基或3-苯丙基；以及
Rc代表氢原子或甲基；
或者，如果
(i)R1和R2与上文定义相同，并且R3是烷氧基，R4可以是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基；或者，如果
(ii)R1与上文同义，R2与上文定义相同但是1-甲基-苯并咪唑-2-基除外，并且R3是环丙基，R4可以是羧基；或者，如果
(iii)R1和R3与上文定义相同，并且R2是丁烷磺内酰胺-1-基，R4可以是羧基；或者，如果
(iv)R1与上文定义相同，R2是1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基，并且R3是乙基，R4可以是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基。
上文对R1到R4的定义的具体例子如下：
R1可以是，例如，氢原子或者在4-位是氟、氯，或溴原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二氟甲基或三氟甲基；
R2可以是邻苯二甲酰亚氨基、高邻苯二甲酰亚氨基、4，4-二甲基-高邻苯二甲酰亚氨基、1-氧代-异二氢吲哚-2-基、2-氧代-吡咯烷子基、2-氧代-哌啶子基、2-氧代-六亚甲基亚氨基、丙烷磺内酰胺-1-基、丁烷磺内酰胺-1-基、戊烷磺内酰胺-1-基、马来酰亚氨基、2-甲基-马来酰亚氨基、2-苯基-马来酰亚氨基、2，3-二甲基-马来酰亚氨基、3-甲基-2-苯基-马来酰亚氨基、2，3-二苯基-马来酰亚氨基、哌啶-2-基、哌啶-2-酮-1-基、喹啉-2-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、吡啶-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、1-乙基-苯并咪唑-2-基、1-正丙基-苯并咪唑-2-基、1-异丙基-苯并咪唑-2-基、1-正丁基-苯并咪唑-2-基、1-异丁基-苯并咪唑-2-基、1-正戊基-苯并咪唑-2-基、1-正己基苯并咪唑-2-基、1-环丙基-苯并咪唑-2-基、1-环丁基-苯并咪唑-2-基、1-环戊基-苯并咪唑-2-基、1-环己基-苯并咪唑-2-基、5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基、6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基、5-三氟甲基-苯并咪唑-2-基、5-三氟甲基-1-甲基-苯并咪唑-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、3-氯-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-基、咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基、咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、嘌呤-8-基、咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]哒嗪-2-基、咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基、氨基羰基氨基、甲氨基羰基氨基、二甲氨基羰基氨基、N-甲氨基羰基甲氨基、N-(二甲氨基羰基)-甲氨基、N-二甲氨基羰基-乙氨基、N-二甲氨基羰基-异丙氨基、N-(二甲氨基羰基)-正戊氨基、N-甲氨基羰基-乙氨基、N-甲氨基羰基-正戊氨基、N-甲氨基羰基-正己氨基、N-甲氨基羰基-正辛氨基、N-甲氨基羰基-环己基氨基、乙氨基羰基氨基、N-乙氨基羰基-甲氨基、N-乙氨基羰基-乙氨基、N-乙氨基羰基-正己氨基、N-乙氨基羰基-正庚氨基、N-乙氨基羰基-环己基氨基、二乙氨基羰基氨基、N-(二乙氨基羰基)-甲氨基、N-(二乙氨基羰基)-乙氨基、N-(二乙氨基羰基)-正丁氨基、N-(二乙氨基羰基)-正己氨基、N-(二乙氨基羰基)-正辛氨基、异丙氨基羰基氨基、N-异丙氨基羰基-甲氨基、正丁氨基羰基氨基、N-(正丁氨基羰基)-甲氨基、N-(正丁氨基羰基)-乙氨基、N-(正丁氨基羰基)-异丙氨基、N-(正丁氨基羰基)-正丁氨基、N-(正丁氨基羰基)-正己氨基、N-(正丁氨基羰基)-环己基氨基、N-(二正丁氨基羰基)-氨基、N-(二正丁氨基羰基)-甲氨基、N-(二正丁氨基羰基)-乙氨基、N-(二正丁氨基羰基)-正丁氨基、N-(二正丁氨基羰基)-正己氨基、N-(正戊氨基羰基)-甲氨基、N-(正戊氨基羰基)-乙氨基、N-(正己氨基羰基)-乙氨基、正己氨基羰基氨基、正庚氨基羰基氨基、正辛氨基羰基氨基、N-(正己氨基羰基)-正丁氨基、N-(正己氨基羰基)-正戊氨基、N-(正己氨基羰基)-正己氨基、N-(正己氨基羰基)-环己基氨基、二正己氨基羰基氨基、N-(二正己氨基羰基)-甲氨基、N-(正己基-甲氨基羰基)-氨基、环己氨基羰基氨基、N-环己基氨基羰基-甲氨基、N-环己基氨基羰基-乙氨基、N-环己基氨基羰基-正丁氨基、N-环己基氨基羰基-异丁氨基、N-环己基氨基羰基-正戊氨基、N-环己基氨基羰基-正己氨基、N-环己基氨基羰基-环己基氨基、N-(乙基-环己基氨基羰基)-甲氨基、N-(丙基-环己基氨基羰基)-甲氨基、N-(正丁基-环己基氨基羰基)-甲氨基、烯丙氨基羰基氨基、苄氨基羰基氨基、N-苄氨基羰基-异丁氨基、苯氨基羰基氨基、吡咯烷子基羰基氨基、吡咯烷子基羰基-甲氨基、哌啶子基羰基氨基、六亚甲基亚氨基羰基氨基、吗啉代羰基氨基、3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-甲基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-乙基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-正丙基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-异丙基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基，3-正丁基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-异丁基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-正戊基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-正己基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-环戊基-3，4，5，6-四氨-2-嘧啶酮-1-基、3-环己基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-环庚基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-苄基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基、3-甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基、3-乙基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基、3-正丙基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基、3-异丙基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基、3-苄基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基、3-(2-苯乙基)-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基，或3-(3-苯丙基)-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基；
R3可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基-丁基、2-甲基-丁基、3-甲基-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、或异丙氧基；及
R4可以是羟羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、正己氧羰基、环戊氧羰基、环己氧羰基、苄氧羰基、1-苯基乙氧羰基、2-苯基乙氧羰基、3-苯基丙氧羰基、甲氧甲氧羰基、肉桂氧羰基、乙酰氧甲氧羰基、丙酰氧甲氧羰基、正丁酰氧甲氧羰基、异丁酰氧甲氧羰基、正戊酰氧甲氧羰基、异戊酰氧甲氧羰基、新戊酰氧甲氧羰基、正己酰氧甲氧羰基、环戊酰氧甲氧羰基、环己酰氧甲氧羰基、苯基乙酰氧甲氧羰基、2-苯基丙酰氧甲氧羰基、3-苯基丙酰氧甲氧羰基、4-苯基丁酰氧甲氧羰基、苯甲酰氧甲氧羰基、1-乙酰氧乙氧羰基、1-丙酰氧乙氧羰基、1-正丁酰氧乙氧羰基、1-异丁酰氧乙氧羰基、1-正戊酰氧乙氧羰基、1-异戊酰氧乙氧羰基、1-新戊酰氧乙氧羰基、1-正己酰氧乙氧羰基、1-环戊酰氧乙氧羰基、1-环己酰氧乙氧羰基、1-苯基乙酰氧乙氧羰基、1-(1-苯基丙酰氧)-乙氧羰基、1-(2-苯基丙酰氧)-乙氧羰基、1-(3-苯基丁酰氧)-乙氧羰基、 1-苯甲酰氧基乙氧羰基、甲氧碳酰氧基-甲氧羰基、乙氧碳酰氧基甲氧羰基、正丙氧碳酰氧基-甲氧羰基、异丙氧碳酰氧基甲氧羰基、正丁氧碳酰氧基甲氧羰基、异丁氧碳酰氧基甲氧羰基、叔丁氧碳酰氧基甲氧羰基、正戊氧碳酰氧基甲氧羰基、异戊氧碳酰氧基甲氧羰基、正己氧碳酰氧基甲氧羰基、环戊氧碳酰氧基甲氧羰基、环己氧碳酰氧基甲氧羰基、苄氧碳酰氧基甲氧羰基、1-苯基乙氧碳酰氧基甲氧羰基、2-苯基乙氧碳酰氧基甲氧羰基、3-苯基丙氧碳酰氧基甲氧羰基、肉桂氧碳酰氧基甲氧羰基、1-(甲氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(乙氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(正丙氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(异丙氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(正丁氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(异丁氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(叔丁氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(正戊氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(异戊氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(正己氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(环戊氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(环己氧碳酰氧基)-乙氧羰基、环戊基碳酰氧基甲氧羰基、1-(苄氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(1-苯基乙氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(2-苯基乙氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(3-苯基丙氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(肉桂氧碳酰氧基)-乙氧羰基、氰基、1H-四唑基、1-三苯甲基-四唑基、2-三苯甲基-四唑基、1-乙酰氧甲基-四唑基、2-乙酰氧甲基-四唑基、1-丙酰氧甲基-四唑基、2-丙酰氧甲基-四唑基、1-丁酰氧甲基-四唑基、2-丁酰氧甲基-四唑基、1-异丁酰氧甲基-四唑基、2-异丁酰氧甲基-四唑基、1-新戊酰氧甲基-四唑基、2-新戊酰氧甲基-四唑基、1-乙氧碳酰氧基甲基——四唑基、2-乙氧碳酰氧基甲基-四唑基、1-[1-(乙氧碳酰氧基)-乙基]-四唑基、2-[1-(乙氧碳酰氧基)-乙基]-四唑基、1-[1-(环己氧碳酰氧基)-乙基]-四唑基或2-[1-(环己氧碳酰氧基)-乙基]-四唑基。
上文通式I所代表的化合物中，特别好的一些化合物是：
R1代表氢原子或在4位上的氯原子、C1-3烷基或三氟甲基；
R2代表邻苯二甲酰亚氨基或高邻苯二甲酰亚氨基，同时邻苯二甲酰亚氨基中的羰基可以被亚甲基代替；
5，6或7元亚烷基亚氨基，其中一个亚甲基可被羰基或磺酰基代替；
马来酰亚氨基，可以任选地被甲基或苯基单取代或双取代，而双取代时两取代基可以相同或不同，
苯并咪唑-2-基或4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-2-基，可以选择性地在1位被C1-6烷基或环烷基取代(而上文提到的苯并咪唑基之一中的苯环部分可以另外被氟原子或甲基或三氟甲基取代)，咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，3-氯-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、咪唑[1，2-c]嘧啶-2-基、咪唑并[1，2-a]-吡嗪-2-基、咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、嘌呤-8-基、咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]哒嗪-2-基或咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基、或
R7-NR6-CO-NR5-基，其中：
R5代表氢原子、C1-5烷基、环己基或苄基；
R6代表氢原子、C1-6烷基、烯丙基、环己基、苄基、或苯基；
R7代表氢原子或C1-3烷基或
R6和R7以及它们中间的氮原子一起构成一个直链的C4-6亚烷基亚氨基或吗啉代基，或
R5和R6一起形成C2-3亚烷基；
R3代表C1-5烷基、C3-5环烷基、或C2-3烷氧基，以及
R4代表在1-位或2-位被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-、RaO-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，其中：
Ra代表直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苄基、1-苯乙基、2
-苯乙基、3-苯丙基、甲氧甲基、或肉桂基；
Rb代表直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苯基、苄基、1-苯
乙基、2-苯乙基或3-苯丙基；
Rc代表氢原子或甲基；或，如果
(i)R1和R2与上文定义相同，并且R3是烷氧基，R4可以是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基；或，如果：
(ii)R1与上文同义，R2除了不能是1-甲基-苯并咪唑-2-基外也与前文同义，并且R3是环丙基，R4可以是羧基；或，如果
(iii)R1和R3与上文定义相同，并且R2是丁烷磺内酰胺-1-基，R4可以是羧基，或者，如果
(iv)R1与上文定义相同，R2代表1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基，并且R3是乙基，R4可以是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基，
根据上文对R1到R4的定义，通式I所表示的化合物的具体例还包括它们的异构体及其盐。
特别好的上述通式I所代表的化合物是这些化合物，其中：
R1代表氢原子或在4位上的甲基；
R2是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、3-氯-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基、或丁烷磺内酰胺-1-基；
R3代表C2-4烷基、环丙基、或C2-3烷氧基，以及
R4代表在1-位或2-位被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-、RaO-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，而：
Ra是直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苄基、1-苯乙基、2-
苯乙基、3-苯丙基、甲氧甲基、或肉桂基；
Rb是直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苯基、苄基、1-苯乙
基、2-苯乙基或3-苯丙基；
Rc是氢原子或甲基，
以及下列化合物：
4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(4，5，6，7-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸、
4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(4，5，6，7-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸、
4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(4，5，6，7-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯、
4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸、
4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸、
4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯、
4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯、
4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯、
4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸，和
4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸，以及上述特别好的通式I化合物的互变异构体和盐。
最好的化合物如下：
4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸、
4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸、
4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸、
4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸，和
4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯，以及上述最好化合物的异构体和盐。
根据本发明，这些化合物可以按下述方法制备得到：
a)对通式II所示化合物进行环化，
该化合物在反应混合液中任选地形成，其中R1和R2与上文定义相同，X1或Y1两基团中有一个代表下面通式所示基团
而另一个X1或Y1则代表如下通式所示基团其中：R3和R4与上文定义相同；R5代表氢原子或R3CO-基，此处R3与上文定义相同；Z1和Z2可以相同或不同，代表由C1-6烷基任意取代的氨基、羟基、或巯基，或者Z1和Z2一起代表氧或硫原子，被C1-3烷基任选地取代的亚氨基，或者是各含有2或3个碳原子的亚烷基二氧基或亚烷基二硫基。
环化在如下溶剂或溶剂混合物中方便地进行：如乙醇、异丙醇、冰乙酸、苯、氯苯、甲苯、二甲苯、乙二醇、乙二醇单甲基醚、二甘醇、二甲醚、环丁砜、二甲基甲酰胺、1，2，3，4-四氢化萘，或者是有过量的用于制备通式II化合物的酰化剂存在，如对应的腈、酐、酰基卤、酯或酰胺，举例来说，在反应温度是0-250℃时(最好是在反应混合物的沸点)，任选地在缩合剂存在下，如磷酰氯、氯化亚砜、磺酰氯、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、盐酸、磷酸、多磷酸、乙酸酐；或者任选地在碱存在下，如乙醇钾或叔丁醇钾，环化反应可以方便地进行。但是，在没有溶剂和/或缩合剂时，环化反应也可以进行。
但是，实现该反应的较佳途径是在反应混合物中通过还原对应的O-硝基-氨基化合物来制备通式II化合物，可以有R3COOH类羧酸存在，或者是酰化对应的O-二氨基化合物来制备通式II化合物。当硝基的还原停止在羟胺步骤时，在后续环化中就得到通式I所示化合物的N-氧化物。所得N-氧化物再进一步通过还原就转变为对应的通式I所示化合物。
实施化合物I的N-氧化物的后续还原最好是在水、水/乙醇、甲醇、冰乙酸、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺等溶剂中，在有氢化催化剂存在下用氢还原(所用氢化催化剂有：阮内镍、铂或钯炭)或者在酸(如乙酸、盐酸或硫酸)存在下用金属(如铁、锡或锌)还原；或者用盐(如硫酸亚铁、氯化亚锡或连二亚硫酸钠)还原；或者在阮内镍存在下用肼还原，反应温度在0℃和50℃之间，但是最好是室温。
(b)苯并咪唑(通式III)与联苯化合物(通式IV)反应：
其中R1至R3与上文定义相同，
其中：
R4与上文定义相同，并且
Z3代表亲核性离去基，如卤素原子(如氯、溴或碘原子)，或取代的磺酰氧基(如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、或对甲苯磺酰氧基)。
该反应可以在如下溶剂或溶剂混合物中进行：如二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或苯，可以选择性地在酸结合剂的存在下，如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢化钠、三乙胺或吡啶，而后面两种碱可同时用作溶剂，反应温度在0℃和100℃之间，例如最好是室温至50℃之间。
在本反应中，通过结晶或色谱法(硅胶或氧化铝)方法进行分离可以优选得到1-和3-异构体的混合物，如有必要该混合物可解析成对应的1-和3-异构体。
c)为了制备R4是羧基的通式I化合物：
转化通式V化合物
其中
R1至R3与上文定义相同，并且
R4′代表能够通过水解、热解或氢解转化为羧基的基团。
例如，羧基的官能衍生物，如未取代或取代酰胺、酯、硫羟酸酯、原酸酯、亚氨醚、脒或酐、腈基或四唑基可以通过水解转化为羧基；与叔醇类形成的酯(如叔丁酯)可以通过热解转化为羧基；而与芳烷醇形成的酯(如苄酯)可以通过氢解转化为羧基。
水解反应既可以在酸(如盐酸、硫酸、磷酸、三氯乙酸或三氟乙酸)存在下，也可以在碱(如氢氧化钠、氢氧化钾)存在下，在适当的溶剂中进行，所用溶剂包括水、水/甲醇、乙醇、水/乙醇、水/异丙醇、水/二噁烷、二氯甲烷或氯仿，反应温度是-10℃～120℃，例如室温至反应混合液的沸点之间的温度。当水解反应是在有机酸(如三氯乙酸或三氟乙酸)存在下进行时，存在的任何羟基都可能同时被转变成对应的酰氧基如三氟乙酰氧基。
如果通式V中的R4′代表氰基或氨基羰基，这些基团可以用亚硝酸盐(如亚硝酸钠)在可同时作为溶剂的酸(如硫酸)存在下转化成羧基，反应温度在0℃到50℃之间。
如果通式V中的R4′代表例如叔丁氧羰基，则叔丁基也可以被热裂解，该热裂解在任选的惰性溶剂中(如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃、或二噁烷)并且最好有催化量的酸(如对甲苯磺酸、硫酸、磷酸、或多磷酸)存在下进行，反应温度最好是所用溶剂的沸点例如在40℃～100℃之间。
如果通式V中的R4′代表例如苄氧羰基，该苄基也可以在氢化催化剂(如钯炭)存在下氢解，适合选用的溶剂有：甲醇、乙醇、乙醇/水、冰乙酸、乙酸乙酯、二噁烷、或二甲基甲酰胺，较好的适用温度是0～50℃，如室温，氢解时氢气的压力是1-5巴。在氢解期间，其它基团可能同时被还原，如，硝基可能被还原为氢基；苄氧基被还原为羟基；亚乙烯基被还原为对应的亚烷基；或肉桂酸基被还原为对应的苯丙酸基；或者它们可以被氢原子置换，如，卤素原子可能被氢原子置换。
(d)为了制备通式I中R4是1H-四唑基的化合物：由通式VI所示化合物脱保护基：
其中R1、R2和R3与上文定义相同，并且R4″代表在1-位或3-位被保护基保护的1H-四唑基。
适用的保护基包括：例如，三苯甲基、三丁基锡基或三苯基锡基。
脱保护基步骤最好是在氢卤酸存在下(最好是盐酸)；在碱存在下(如氢氧化钠或酒精氨)，在适当的溶剂中进行，可选溶剂包括：二氯甲烷、甲醇、甲醇/氨、乙醇或异丙醇，反应温度是0～100℃，但是最好是室温，或者，如果该反应在酒精氨存在下进行，则在较高温条件下反应，例如在100～150℃，最好是在120～140℃之间进行。
(e)为了制备通式I中的R4是1H-四唑基的化合物：下列通式VII所示化合物与叠氮酸或其盐反应：
其中R1至R3与上文定义相同。
该反应最好在适当的溶剂中进行，如苯、甲苯、或二甲基甲酰胺，反应温度是80～150℃，最好是125℃。比较有利的是，或者在弱酸如氯化铵的存在下，该反应过程中从碱金属叠氮化物中如叠氮化钠中释放出该叠氮酸，或者由和叠氮酸盐(较好的是叠氮化铝或叠氮化三丁基锡)反应而从该反应混合物中得到的四唑盐(tetrazo-lide salt)，通过用稀酸如2N盐酸或2N硫酸酸化被释放出来。该叠氮化铝或叠氮化三丁基锡，可方便地通过氯化铝或氯化三丁基锡和碱金属叠氮化物如叠氮化钠反应制备。
(f)为了制备通式I化合物中R4是在1-或2-位被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或是RaO-CO-、Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基：化合物VIII(见通式VIII)与化合物IX(见通式IX)反应：
其中R1至R3与上文定义相同，并且R4是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基，
Z4-Y2 (IX)其中Y2是Ra-CO-O-CH2-、Rb-CO-O-(RcCH)-、RbO-CO-O-(RcCH)-或Ra-基，并且此处的Ra至Rc都与上文定义相同，和Z4是亲核性的离去基，如卤素原子(如氯或溴原子)，或者，如果Y是Ra-基，则Z4也可以是羟基。
该反应可以方便地用对应的醇或对应的有反应活性的衍生物(如卤化物)进行酯化来完成，可以方便地在一种溶剂或溶剂混合物中进行，如水、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、二噁烷，或二甲基甲酰胺，或用过量的酰化剂作为溶剂，通常选择性在酸性活化剂或脱水剂如氯化亚砜存在下进行；如果用酐、酯或其卤化物酯化，则选择性地在无机或叔类有机碱如氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶的存在下进行，并且后面两种碱可以同时兼做溶剂，反应温度是-25℃～100℃，但是最好是-10～80℃。
在以上描述的反应中，任何存在的反应活性基团(如羟基或亚氨基)都可以在反应过程中用常规的方法保护起来，并在反应完成后再脱除。
举例来说，羟基的保护基可以包括：三甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、甲基、乙基、叔丁基、苄基、或四氢吡喃基；亚氨基的保护基包括：乙酰基、苯甲酰基、乙氧羰基、或苄基。
随后任选的脱保护反应较好的是在含水溶剂(如水、异丙醇/水、四氢呋喃/水、或二噁烷/水)中进行水解，一般加入酸(如盐酸或硫酸)或碱金属的碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)，反应温度是0～100℃，最好是反应混合液的沸点。但是，苄基最好是用氢解脱除，例如，用氢气在催化剂(如钯炭)存在下，在适当的溶剂(如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰乙酸)中进行氢解，任选地在反应中加入一种酸(如盐酸)，反应温度是0～50℃，但最好是室温，氢气压力是1-7巴，但最好是3-5巴。
这种方法得到的是通式I所示化合物的异构体混合物，在必要时可以用色谱方法(硅胶或氧化铝)进行解析。
另外，所得到的通式I所示化合物可以被转化为它们的酸加成盐，特别是用无机或有机酸转化为药物用、生理上可接受的盐。适合本目的的酸包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、或马来酸。
再者，如果得到含有羧基或1H-四唑基的通式I所示新化合物，在必要时可以用无机或有机碱转化为它们的盐，特别是转化为药物用、生理上可接受的盐。适于选用的碱包括：例如氢氧化钠、氢氧化钾、环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
用作起始原料的化合物II至IX是可从文献中得知的化合物，或者可以用文献已知的方法制备得到。
例如，通式II化合物可以通过对相应的邻-氨基-酰氨基化合物用通式IV化合物进行烷基化而得到。本过程中所需要的邻-氨基-酰氨基化合物通过对相应的邻-硝基-酰氨基化合物还原得到，而邻-硝基-酰氨基化合物则依次通过对相应的酰氨基-乙酰苯的硝化，随后将得到的邻-硝基-酰氨基-乙酰苯转化成对应的ω-溴-乙酰苯，然后对ω-溴-乙酰苯用相应的酰胺环化，最后再将硝基还原得到。在硝基被还原之前，由此所得到的噁唑-4-基化合物可以在加压下通过对应的胺，最好是氨，转化成对应的咪唑-4-基化合物，或者用本方法得到的在1-位未取代的咪唑-4-基化合物可以通过烷基取代转变成对应的在1-位烷基化的咪唑-4-基化合物。
作为起始原料的通式III所示化合物通过上述邻-硝基-酰氨基化合物的还原和环化得到。
通式V、VI、VII和VIII所表示的原料化合物可通过通式III的化合物和相应的通式IV化合物的反应而制得。
通式I所代表的这类新化合物及其生理上可接受的盐具有很有价值的药理学上的性质。它们是血管紧张素拮抗剂，特别是血管紧张素-II-拮抗剂。
作为举例，下列化合物的生物活性进行了如下检测：A＝4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸，B＝4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸，C＝4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸，D＝4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸，和E＝4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯。方法描述：血管紧张素-II-受体结合
将组织(大鼠肺)在三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓冲液(50mMolTris，150mMol NaCl，5mMol EDTA，pH7.40)中均浆，并在20,000×g离心2次(每次20分钟)。所得小球再重新悬浮在保温缓冲液(50mMol三羟甲基氨基甲烷，5mMol MgCl2，0.2％BSA，pH7.40)中，用量比例按组织湿重的1∶75。每0.1ml均浆与50pM[125I]-血管紧张素-II(NEN，Dreieich，FRG)一起在37℃保温60分钟，并且在总体积为0.25ml不变的情况下增加待试物质的浓度。通过用玻璃纤维滤膜快速过滤而停止保温。每次都用4ml冰冷缓冲液(25mMol Tris，2.5mMol MgCl2，0.1％ BSA，pH 7.40)洗涤滤膜。用γ-计数器测定结合的放射活性。通过剂量一活性曲线可以确定对应的IC50值。
在以上描述的试验中，化合物A到E的IC50值如下：
| 化合物 | IC50[nM] |
| ABCDE | 7.40.91.71.33.3 |
根据它们的药理学上的性质，这些新化合物及其生理上可接受的盐可以适用于治疗高血压和心机能不全，也可用来治疗局部缺血的外周循环障碍、心肌局部缺血(绞痛)，用于防止心肌梗塞后继发的心机能不全，以及治疗尿糖性肾病、青光眼、肠胃病和膀胱病。
另外，这些新化合物及其生理上可接受的盐适于治疗肺病，如肺气肿和慢性支气管炎、防止血管成形术后动脉再狭窄、防止血管手术后的血管壁增厚，动脉硬化及尿糖性血管病。因为血管紧张素影响大脑中乙酰胆碱和多巴胺的释放，这类血管紧张素拮抗剂也适合于缓解中枢神经系统疾病，如抑郁症、阿尔茨海默氏病、帕金森综合症和食欲过盛以及识别功能障碍。
在成人中产生这些药效所必须的剂量大约是：当静脉注射时，0.5～100mg，最好是1～70mg；当口服时，0.1～200mg，最好是1～100mg，每天1-3次给药。为此，根据本发明制备的通式I化合物任选地与其它的活性化合物联用，例如，降压药、乙酰胆碱酯酶(ACE)抑制剂、到尿剂和/或钙拮抗剂；可以掺入一种或多种惰性常用载体和/或稀释剂，例如，玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微粒结晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬脂酰醇、羧甲基纤维素或脂肪类物质，如硬脂肪或它们的适宜混合物，做成常规格林制剂，如普通或包衣药片、胶囊、粉剂、悬浮液或栓剂。
上文提到的可以在组合物中联用的添加活性物质包括：例如：苄氟噻嗪、氯噻嗪、双氢氯噻嗪、安体舒通、苄硫噻嗪、环噻嗪、利尿酸、利尿磺胺、甲氧乙心安、哌唑嗪、氨酰心安、心得安、肼苯哒嗪盐酸盐、硫氮酮、非洛地平、尼卡地平、硝苯吡啶、硝吡丁甲酯、硝吡乙甲酯、巯甲丙脯酸、依那普利、赖诺普利、西那普利、奎那普利、福新普利和雷米普利。这些活性物质的剂量通常是普通推荐最低量的1/5到普通推荐量的1/1，也就是说，例如，双氢氯噻嗪的用量是15-200mg，氯噻嗪是125-2000mg，利尿酸是15-200mg，利尿磺胺5-80mg，心得安20-480mg，非洛地平5-60mg，硝苯吡啶5-60mg，硝吡乙甲酯5-60mg。
下面将举例介绍本发明：实施例14′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸
a)2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-
基)-苯并咪唑
在100g多磷酸中，加入4.5g(21mMol)1-甲氨基-2-氨基-4-氟-苯-二盐酸盐和4.3g(21mMol)2-乙基-4-甲基-苯并咪唑-6-基-羧酸，反应混合物在140℃搅拌4小时，然后在搅拌下倒入300g冰水中，并用浓氨水调至碱性。将沉淀得到的粗品抽滤，干燥，并用柱色谱纯化(300g硅胶，二氯甲烷/乙醇＝95∶5)。
产量：3.1g(收率48％)
Rf值：0.24(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
b)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪
唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔
丁酯
616mg(5.5mMol)叔丁醇钾加入1.55g(5mMol)2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑的二甲基亚砜(30ml)溶液中，所得混合物室温搅拌15分钟。然后加入1.9g(5.5mMol)4′-溴甲基-联苯-2-羧酸叔丁酯，并继续在室温搅拌20小时。然后将混合物在搅拌下倒入80ml饱和氯化钠溶液中，抽滤出粗品沉淀并用柱色谱纯化(150g硅胶，洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝98∶2)。
产量：1.4g(收率50％)
Rf值：0.47(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
c)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪
唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸
在30ml二氯甲烷中溶解1.4g(2.4mMol)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔丁酯和15ml三氟乙酸，所得溶液室温搅拌14小时，然后蒸发浓缩，将残渣与大约30ml水混合，并用2N氢氧化钠溶液碱化，用30ml乙醚萃取两次，然后将水层用20％柠檬酸酸化。抽滤出粗品沉淀并用柱色谱纯化(100g硅胶；洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝96∶4)。
产量：850mg(收率69％)。
熔点：246-248℃。
C32H27FN4O2(518.60)计算值：C 74.11 H 5.25 N 10.80实测值： 73.95 5.34 10.80
质谱：m/e＝518实施例24′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸
类似于实施例1的方法，从4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸制备得到。
收率：87％
熔点：269-271℃
C29H31N3O4S(517.65)计算值：C 67.29 H 6.04 N 8.12实测值： 67.56 6.12 8.28
Rf值：0.39(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
质谱：m/e＝517实施例34′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸
按照与实施例1类似的方法，从4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸制备得到。
收率：50％
熔点：245-248℃
C32H26N4O2(498.59)计算值：C 77.09 H 5.26 N 11.24实测值： 76.88 5.37 11.30
Rf值：0.63(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
质谱：m/e＝498实施例44′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸
按照与实施例1类似的方法，从4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸制备得到。
收率：53％
熔点：310-312℃
C32H30N4O2(502.62)计算值：C 76.47 H 6.02 N 11.15实测值： 76.23 5.97 10.85
Rf值：0.17(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
质谱：m/e＝502实施例54′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯
a)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪
唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-氰基-联苯
向1.55g(5mMol)2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑在30ml二甲基亚砜中的溶液，加入616mg(5.5mMol)叔丁醇钾，所得混合物在室温搅拌15分钟。然后加入1.5g(5.5mMol)4′-溴甲基-2-氰基-联苯，并继续将所得混合液在室温搅拌20小时，然后将反应混合液在搅拌下倒入大约80ml饱和氯化钠溶液中，抽滤出粗品沉淀，并用柱色谱纯化(150g硅胶；洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝97∶3)。
产量：1.9g(收率76％)
Rf值：0.43(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
b)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪
唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5
-基)-联苯
在30ml二甲基甲酰胺中溶解1.9g(3.8mMol)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-氰基-联苯、4.1g(76mMol)氯化铵和4.9g(76mMol)叠氮化钠，所得溶液在140℃加热15小时，然后再加入2.0g氯化铵和2.4g叠氮化钠，将所得混合液再加热4小时升到140℃。然后将反应液在搅拌下倒入大约80ml饱和氯化钠溶液中，抽滤出粗品沉淀，并用柱色谱纯化(150g硅胶；洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝19∶1)。
产量：1.25g(收率61％)
熔点：267-269℃
C32H27FN8(542.60)计算值：C 70.84 H 5.02 N 20.65实测值： 70.52 5.04 20.82
Rf值：0.60(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
质谱：m/e＝542实施例64′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯
a)4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2
-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(2-三苯甲基-四
唑-5-基)-联苯
570mg(1.86mMol)2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑溶于20ml二甲基亚砜的溶液中，加入224mg(2.0mMol)叔丁醇钾，所得混合液室温搅拌15分钟。然后加入1.11g(2.0mMol)4′-溴甲基-2-(2三苯甲基-四唑-5-基)-联苯，反应混合液再在室温下搅拌3小时，然后在搅拌下倒入约50ml饱和氯化钠溶液中，抽滤出粗品沉淀，并用柱色谱纯化(100g硅胶，洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝4∶1)。
产量：860mg(收率59％)
Rf值：0.56(硅胶；乙酸乙酯/石油醚＝4∶1)
b)4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2
-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯
20ml乙醇、830mg(1.06mMol)4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(2-三苯甲基-四唑-5-基)-联苯和2.5ml 1N氢氧化钠溶液的混合物在80℃搅拌2小时。蒸干反应液，残余物与30ml水混合并用冰乙酸调至微酸性。然后用约20ml二氯甲烷萃取3次，合并有机层并用20ml水洗，蒸发浓缩，所得粗品用柱色谱纯化(50g硅胶；二氯甲烷/乙醇＝97∶3)。
产量：430mg(收率75％)
熔点：194-197℃
C32H28N8O(540.60)计算值：C 71.10 H 5.22 N 20.73实测值： 69.99 5.36 20.54
质谱：m/e＝540实施例74′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸-水合物
按照与实施例1类似的方法，在二氯甲烷中以4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基]-联苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸为原料制备得到。
收率：72％
熔点：207-209℃
C31H26N4O3×H2O(520.60)计算值：C 71.52 H 5.42 N 10.76实测值： 71.22 5.37 10.76
Rf值：0.36(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)实施例84′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-[1-(新戊酰氧基甲基)-四唑-5-基]-联苯和4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-[(2-(新戊酰氧基甲基)-四唑-5-基]-联苯混合物
在10ml二甲基甲酰胺中，溶解400mg(0.74mMol)4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯、0.16ml(1.1mMol)新戊酸氯甲酯和194mg(1.1mMol)结晶碳酸钾(含两个结晶水)，所得溶液在室温搅拌14小时，然后在搅拌下倒入约50ml饱和氯化钠溶液中，用约20ml二氯甲烷萃取3次，合并有机层，水洗后蒸干，所得粗品用柱色谱纯化(50g硅胶；洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝98∶2)。
产量：400mg(收率：82％)
熔点：无定形的
C35H41N7O4S(655.80)计算值：C 64.10 H 6.30 N 14.95 S 4.88实测值： 63.99 6.22 14.80 5.03
Rf值：0.46(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)实施例94′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-[1-(新戊酰氧基甲基)-四唑-5-基]-联苯和4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-[(2-(新戊酰氧基甲基)-四唑-5-基]-联苯的混合物
按照与实施例8类似的方法，从原料4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯和新戊酸氯甲酯制备得到。
收率：75％
熔点：203-205℃
C38H42N8O2(642.80)计算值：C 71.00 H 6.59 N 17.43实测值： 70.85 6.63 17.43
Rf值：0.43(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
质谱：m/e＝642实施例104′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-[1-(环己氧碳酰氧基)-乙氧羰基]-联苯
在25ml二甲基亚砜中，溶解504mg(1.0mMol)4′-[(2-正丙基-4-甲基-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸、600mg l-(环己基氧碳酰氧基)-乙基碘和350mg碳酸钾，该溶液在室温搅拌14小时后，在不断搅拌下倒入约70ml饱和氯化钠溶液中，并用约30ml乙酸乙酯举取3次，合并有机层，水洗后蒸干，所得粗品用柱色谱纯化(100g硅胶；二氯甲烷/乙醇＝98∶2)。
产量：325mg(收率：48％)
熔点：162-164℃
C41H46N4O5(674.85)计算值：C 72.97 H 6.87 N 8.30实测值： 72.63 6.77 8.17
Rf值：0.52(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
质谱：m/e＝674实施例114′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(新戊酰氧基甲氧羰基]-联苯
按照与实施例8类似的方法，从原料4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸和新戊酸氯甲酯在二甲基甲酰胺中制备得到。
收率：76％
熔点：142-144℃
C38H42N4O4(618.79)计算值：C 73.76 H 6.84 N 9.09实测值： 73.60 6.92 9.17
Rf值：0.40(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
质谱：m/e＝618实施例124′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(新戊酰氧基甲氧羰基]-联苯
按照与实施例8类似的方法，从原料4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸和新戊酸氯甲酯在二甲基甲酰胺中制备得到。
收率：70％
熔点：油状物
C35H41N3O6S(631.80)计算值：C 66.54 H 6.54 N 6.65 S 5.08实测值： 66.21 6.67 6.54 5.34
Rf值：0.49(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
质谱：m/e＝631实施例134′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-[1-(乙氧碳氧基甲氧基)-羰基]-联苯
按照类似于实施例8的方法，由原料4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸和1-(乙氧碳氧基)-甲基氯在二甲基甲酰胺中制备得到。
收率：38.5％
熔点：123-125℃
C37H40N4O5(620.76)计算值：C 71.59 H 6.50 N 9.03实测值： 71.57 6.58 9.03
Rf值：0.33(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
质谱：m/e＝620实施例144′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯
按照类似于实施例6的方法，由原料4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(2-三苯甲基-四唑-5-基)-联苯和氢氧化钠溶液在乙醇中制备得到。实施例154′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯
按照类似于实施例6的方法，由原料4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(2-三苯甲基-四唑-5-基)-联苯和氢氧化钠溶液在乙醇中制备得到。实施例164′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸
按照类似于实施例1的方法，由原料4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制备得到。
收率：63％
熔点：238-240℃
Rf值：0.62(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)实施例174′-[(2-乙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸
按照类似于实施例1的方法，由原料4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制备得到。
收率：68％
熔点：＞240℃
C28H29N3O4S(503.60)计算值：C 66.77 H 5.80 N 8.34实测值： 66.57 5.69 8.30
Rf值：0.36(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)实施例184′-[(2-乙基-4-甲基-6-(3-氯-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸
按照类似于实施例1的方法，由原料4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(3-氯-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制备得到。
收率：43％
熔点：295-297℃
C31H29ClN4O2(525.06)计算值：C 70.91 H 5.57 N 10.67 Cl 6.75实测值： 70.81 5.54 10.55 6.83
Rf值：0.36(硅胶；二氯甲烷/乙醇＝9∶1)
在下面给出的药物配方实施例中，任何合适的通式I所示的化合物，特别是那些R4是在1-或2-位被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基；或R4是羧基、1H-四唑基、RaO-CO-、Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基的化合物均可作为活性组分。实施例I每5ml含50mg活性物质的安瓿活性物质 50mgKH2PO4 2mgNa2HPO4×2H2O 50mgNaCl 12mg注射用水加至 5ml制备
先将缓冲剂和等渗剂溶于一些水中，加入活性物质，一旦完全溶解后，加水至需要的体积。实施例II每5ml含有100mg活性物质的安瓿活性物质 100mg甲基葡糖胺 35mg糖糠醛 1000mg聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物 250mg注射用水加至 5ml制备
将甲基葡糖胺溶于少量水中，加入活性物质，搅拌并加热溶解随后加入溶剂，用水调至需要体积。实施例III含有50mg活性组分的药片活性物质 50.0mg磷酸氢钙 70.0mg乳糖 40.0mg玉米淀粉 35.0mg聚乙烯吡咯烷酮 3.5mg硬脂酸镁 1.5mg
200.0 mg制备
活性物质、CaHPO4、乳糖和玉米淀粉均匀地用聚乙烯吡咯烷酮水溶液润湿，过一2毫米筛子，然后在50℃的循环气流干燥器中干燥，再过筛。
向所得颗粒中加入润滑剂后，用压片机压成片剂。实施例IV含有50mg活性物质的包衣药片活性物质 50.0mg赖氨酸 25.0mg乳糖 60.0mg玉米淀粉 34.0mg明胶 10.0mg硬脂酸镁 1.0mg
180.0mg制备
活性物质与赋形剂混合后，用明胶水溶液润湿，过筛并干燥后，将颗粒与硬脂酸镁混合并压成药片核。
将所得药片核用已知通用方法包衣覆盖起来，可以在包衣悬浮液或溶液中加入调色剂。实施例V含有100mg活性物质的包衣药片活性物质 100.0mg赖氨酸 50.0mg乳糖 86.0mg玉米淀粉 50.0mg聚乙烯吡咯烷酮 2.8mg微结晶纤维素 60.0mg硬脂酸镁 1.2mg
350.0mg制备
将活性物质与赋形剂混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液润湿。润湿物经1.5毫米筛子过筛，并在45℃干燥。干燥后，再次过筛并加入硬脂酸镁。将该混合物压成核，再将所得核用已知的方法包衣覆盖。可以在包衣悬浮液或溶液中加入调色剂。实施例VI含有250mg活性物质的胶囊活性物质 250mg玉米淀粉 68.5mg硬脂酸镁 1.5mg
320.0mg制备
将活性物质和玉米淀粉混匀并用水润湿。润湿物过筛并干燥。所得干燥颗粒过筛并与硬脂酸镁混合。将最终混合物装入1号大小的硬胶囊中。实施例VII每5ml含有50mg活性物质的口服悬浮液活性物质 50.0mg羟乙基纤维素 50.0mg山梨酸 5.0mg70％山梨糖醇 600.0mg甘油 200.0mg食用香料 15.0mg水加至 5.0ml制备
将蒸馏水加热至70℃，加入羟乙基纤维素并搅拌至溶解，再加入山梨糖醇溶液和甘油，然后将混合液冷至室温。在室温，加入山梨酸、香料和活性物质，将所得悬浮液搅拌抽去所有空气。每5.0ml含有一个50mg的剂量。实施例VIII含有100mg活性物质的栓剂活性物质 100.0mg固体脂肪 1600.0mg
1700.0mg制备：
将硬脂肪熔化，在40℃将磨细的活性物质均匀地分散在熔融液中，冷却至38℃后倒入稍微冷却的栓剂模子中。
Claims (7)
1.通式I的苯并咪唑类化合物和生理上可接受的盐：
其中： (I)
R1是C1-3烷基；
R2是5，6或7元的亚烷基亚氨基，其中有一个亚甲基可以被磺酰基取代、苯并咪唑-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基；
R3代表C1-5烷基、C3-5环烷基或C1-3烷氧基；和
R4代表在1-位或2-位被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基、或Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-、或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，其中：
Ra是C1-6烷基、C5-7环烷基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、甲氧甲基或肉桂基；
Rb代表C1-6烷基、C5-7环烷基、苯基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基或3-苯丙基；以及
Rc是氢原子或甲基。
2.权利要求1的化合物和生物上可接受的盐，其为下列化合物及其盐：
4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(4，5，6，7-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸；
4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(4，5，6，7-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸；
4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(4，5，6，7-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯；
4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸；
4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸；
4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯；
4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯；
4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯；和
4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸。
3.权利要求1的化合物和生理上可接受的盐，其为：
(a)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸；
(c)4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸；
(d)4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸；和
(e)4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯。
4.权利要求1的化合物及其生理上可接受的盐，其为：
4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸。
5.一种药物组合物，包含权利要求1至4中任一项的化合物或其生理上可接受的盐，以及任选地一种或多种惰性载体和或稀释剂。
6.应用权利要求1至4中任意一项的化合物，来制备具有血管紧张素-拮抗活性的药物组合物。
7.按照权利要求1至4任一项所述苯并咪唑类化合物的制备方法，其特征在于：
(a)通式II所示化合物
在反应混合液中任选地形成，其中R1和R2与权利要求1中定义相同，
X1和Y1两基团中有一个代表下式所示基团：
另一个X1或Y1代表下列基团
R3到R4与权利要求1中定义相同，
R5是氢原子或R3CO-基，并且这里R3与上文定义相同，
Z1和Z2可以相同或不同，代表任意被C1-6烷基取代的氨基、羟基或巯基，或者Z1和Z2一起代表氧或硫原子、任选地被C1-3烷基取代的亚氨基、或每个含有2或3个碳原子的亚烷基二氧基或亚烷基二硫基，将上述通式II所表示的化合物进行环化，并将本方法任选所得的N-氧化物进行还原；或者
b)通式III的苯并咪唑类化合物与通式IV的联苯化合物进行反应
其中
R1到R3与权利要求1中定义相同，联苯化合物通式如下：
其中 (IV)
R4与权利要求1中定义相同，
Z3是一亲和性离去基；或
c)为了制备R4是羧基的通式I的化合物，将通式V的化合物转化为对应的羧基化合物
其中
R1至R3与权利要求1中定义相同，并且R′4是一个可以用水解、热解或氢解方法转化为羧基的基团；或者
d)为了制备R4是1H-四唑基的通式I的化合物，从通式VI的化合物中脱除保护基
其中
R1、R2和R3与权利要求1中定义相同，并且R″4是在1-或3-位带有保护基的1H-四唑基；或
e)为了制备R4是1H-四唑基的通式I的化合物，通式VII的化合物与叠氮酸或其盐反应，
其中
R1至R3与权利要求1中定义相同；或者
f)为了制备通式I的化合物，其中R4在1-或2-位被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或R4是RaO-CO-，Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，将通式VIII的化合物与通式IX的化合物进行反应
其中 (VIII)
R1至R3与权利要求1中定义相同，并且R是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基，
Z4-Y2 (IX)
其中
Y2是Ra-CO-O-CH2-，Rb-CO-O-(RcCH)-，RbO-CO-O-(RcCH)-或Ra-基，在这里Ra至Rc与权利要求1中定义相同，
Z4是亲核性离去基；或者，如果Y是Ra-基，Z4可以是羟基，并且必要时脱除在反应a)到f)过程中为保护任何活性基团所选用的保护基，和/或
将所得到的通式I化合物转化成它们的盐，特别是，作为药用，用无机或有机的酸或碱转化为它们在生理上可接受的盐。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEP4224133.2 | 1992-07-22 | ||
| DE4224133A DE4224133A1 (de) | 1992-07-22 | 1992-07-22 | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1083812A CN1083812A (zh) | 1994-03-16 |
| CN1050122C true CN1050122C (zh) | 2000-03-08 |
Family
ID=6463804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN93108085A Expired - Fee Related CN1050122C (zh) | 1992-07-22 | 1993-07-20 | 苯并咪唑类,含有这些化合物的药物 组合物和它们的制备方法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0581166A1 (zh) |
| JP (1) | JPH06179659A (zh) |
| KR (1) | KR940005584A (zh) |
| CN (1) | CN1050122C (zh) |
| AU (1) | AU675433B2 (zh) |
| CA (1) | CA2100927A1 (zh) |
| CZ (1) | CZ144993A3 (zh) |
| DE (1) | DE4224133A1 (zh) |
| FI (1) | FI933284A (zh) |
| HU (1) | HUT64955A (zh) |
| IL (1) | IL106408A (zh) |
| MX (1) | MX9304424A (zh) |
| NO (1) | NO300772B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ248217A (zh) |
| PL (1) | PL172929B1 (zh) |
| RU (1) | RU2126401C1 (zh) |
| SG (1) | SG43083A1 (zh) |
| SK (1) | SK73293A3 (zh) |
| TW (1) | TW229207B (zh) |
| ZA (1) | ZA93529B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105384729A (zh) * | 2015-07-09 | 2016-03-09 | 天津青松华药医药有限公司 | 替米沙坦酯类衍生物及其制备方法与应用 |
| CN106749220A (zh) * | 2017-01-18 | 2017-05-31 | 东华大学 | 一种6’‑取代苯并咪唑‑4‑取代甲基吲哚衍生物及其制备和应用 |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4233590A1 (de) * | 1992-10-06 | 1994-04-07 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4304455A1 (de) * | 1993-02-15 | 1994-08-18 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate |
| DE4324580A1 (de) * | 1993-07-22 | 1995-01-26 | Thomae Gmbh Dr K | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JP3063162B2 (ja) * | 1995-12-28 | 2000-07-12 | 藤沢薬品工業株式会社 | ベンズイミダゾール誘導体 |
| TW453999B (en) * | 1997-06-27 | 2001-09-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzimidazole derivatives |
| HU222773B1 (hu) * | 2000-04-21 | 2003-10-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás egy ismert tetrazolszármazék előállítására |
| JPWO2005011736A1 (ja) * | 2003-07-30 | 2006-09-14 | 株式会社 東北テクノアーチ | アルツハイマー病の予防および／または治療剤 |
| CN101921265B (zh) * | 2009-11-25 | 2012-07-04 | 北京理工大学 | 联苯酰胺四唑类化合物、合成方法及用途 |
| CN101891735B (zh) * | 2009-11-25 | 2012-07-18 | 北京理工大学 | 联苯磺胺异噁唑类化合物、合成方法及用途 |
| BR112014010391A2 (pt) * | 2011-11-03 | 2017-04-18 | Hoffmann La Roche | composto, composição farmacêutica, processo de produção de uma composição farmacêutica, método de tratamento, kit e uso de uma composição farmacêutica |
| CN105820125B (zh) * | 2015-01-09 | 2018-12-07 | 北京中医药大学 | 一种用于治疗高血压的化合物及其制备方法和用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0392317A2 (de) * | 1989-04-08 | 1990-10-17 | Dr. Karl Thomae GmbH | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP0468470A1 (de) * | 1990-07-23 | 1992-01-29 | Dr. Karl Thomae GmbH | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP0502314A1 (de) * | 1991-02-06 | 1992-09-09 | Dr. Karl Thomae GmbH | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4237656A1 (de) * | 1992-06-13 | 1993-12-16 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
-
1992
- 1992-07-22 DE DE4224133A patent/DE4224133A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-06-12 TW TW082104675A patent/TW229207B/zh active
- 1993-07-12 SK SK732-93A patent/SK73293A3/sk unknown
- 1993-07-20 SG SG1996003403A patent/SG43083A1/en unknown
- 1993-07-20 EP EP93111581A patent/EP0581166A1/de not_active Ceased
- 1993-07-20 CZ CZ931449A patent/CZ144993A3/cs unknown
- 1993-07-20 CN CN93108085A patent/CN1050122C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-20 IL IL10640893A patent/IL106408A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-07-20 CA CA002100927A patent/CA2100927A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-21 ZA ZA93529A patent/ZA93529B/xx unknown
- 1993-07-21 AU AU42094/93A patent/AU675433B2/en not_active Expired
- 1993-07-21 FI FI933284A patent/FI933284A/fi unknown
- 1993-07-21 NZ NZ248217A patent/NZ248217A/en unknown
- 1993-07-21 HU HU9302115A patent/HUT64955A/hu unknown
- 1993-07-21 JP JP5179485A patent/JPH06179659A/ja active Pending
- 1993-07-21 PL PL93299754A patent/PL172929B1/pl unknown
- 1993-07-21 NO NO932636A patent/NO300772B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-21 KR KR1019930013764A patent/KR940005584A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-07-22 RU RU93049407A patent/RU2126401C1/ru active
- 1993-07-22 MX MX9304424A patent/MX9304424A/es unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0392317A2 (de) * | 1989-04-08 | 1990-10-17 | Dr. Karl Thomae GmbH | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP0468470A1 (de) * | 1990-07-23 | 1992-01-29 | Dr. Karl Thomae GmbH | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP0502314A1 (de) * | 1991-02-06 | 1992-09-09 | Dr. Karl Thomae GmbH | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105384729A (zh) * | 2015-07-09 | 2016-03-09 | 天津青松华药医药有限公司 | 替米沙坦酯类衍生物及其制备方法与应用 |
| CN105384729B (zh) * | 2015-07-09 | 2019-02-19 | 天津青松华药医药有限公司 | 替米沙坦酯类衍生物及其制备方法与应用 |
| CN106749220A (zh) * | 2017-01-18 | 2017-05-31 | 东华大学 | 一种6’‑取代苯并咪唑‑4‑取代甲基吲哚衍生物及其制备和应用 |
| CN106749220B (zh) * | 2017-01-18 | 2019-08-06 | 东华大学 | 一种6’-取代苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物及其制备和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO932636L (no) | 1994-01-24 |
| HU9302115D0 (en) | 1993-10-28 |
| PL172929B1 (pl) | 1997-12-31 |
| KR940005584A (ko) | 1994-03-21 |
| SK73293A3 (en) | 1994-04-06 |
| FI933284A (fi) | 1994-01-23 |
| FI933284A0 (fi) | 1993-07-21 |
| DE4224133A1 (de) | 1994-01-27 |
| NO300772B1 (no) | 1997-07-21 |
| EP0581166A1 (de) | 1994-02-02 |
| MX9304424A (es) | 1994-01-31 |
| AU675433B2 (en) | 1997-02-06 |
| JPH06179659A (ja) | 1994-06-28 |
| AU4209493A (en) | 1994-01-27 |
| IL106408A (en) | 1998-08-16 |
| SG43083A1 (en) | 1997-10-17 |
| IL106408A0 (en) | 1993-11-15 |
| NO932636D0 (no) | 1993-07-21 |
| PL299754A1 (en) | 1994-03-21 |
| NZ248217A (en) | 1996-06-25 |
| TW229207B (zh) | 1994-09-01 |
| CZ144993A3 (en) | 1994-03-16 |
| CA2100927A1 (en) | 1994-01-23 |
| ZA93529B (en) | 1995-01-23 |
| CN1083812A (zh) | 1994-03-16 |
| RU2126401C1 (ru) | 1999-02-20 |
| HUT64955A (en) | 1994-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1094490C (zh) | 作为血清素拮抗剂的喹诺－2(1h)－酮衍生物 | |
| CA2047496C (en) | Benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them | |
| CN1050122C (zh) | 苯并咪唑类,含有这些化合物的药物 组合物和它们的制备方法 | |
| CN1111529C (zh) | 作为神经激肽拮抗剂的哌嗪子基衍生物 | |
| CN1023700C (zh) | 芳族及杂环甲酰胺衍生物抗肿瘤剂的制备 | |
| CN1068329A (zh) | 吡唑并嘧啶酮抗心绞痛剂 | |
| CN1422269A (zh) | 1h－咪唑并吡啶衍生物 | |
| CN1863528A (zh) | 作为抗病毒剂的吲哚和吖吲哚 | |
| CN1044811A (zh) | 杂环化合物 | |
| CN1446218A (zh) | 苯并咪唑衍生物,它们的制备方法以及它们的治疗应用 | |
| CN1113235A (zh) | 苯并咪唑、含这些化合物的药物组合物和其制备方法 | |
| CN1293674A (zh) | 三唑并衍生物和含有它们作为有效组分的趋化因子抑制剂 | |
| CN1478081A (zh) | 取代的2-苯胺基苯并咪唑及其作为nhe抑制剂的用途 | |
| CN87103504A (zh) | 杂环羧酰胺 | |
| CN1234026A (zh) | 用作神经激肽拮抗剂的哌嗪并衍生物 | |
| CN1125446A (zh) | [1，2，4]三唑并[4，3-α]喹喔啉化合物，它们的制备及其应用 | |
| SK32493A3 (en) | Benzimidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions with their contents | |
| CN1205704A (zh) | 2,7－取代的八氢－吡咯并[1,2－a]吡嗪衍生物 | |
| CN1350536A (zh) | 氨基甲酰基四氢吡啶衍生物 | |
| CN1966506A (zh) | 吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN1167682C (zh) | 毒蕈碱拮抗剂 | |
| CN1308325C (zh) | 新的芳基－{4－卤素－4－[(杂芳基甲氨基)甲基]－哌啶－1－基}甲酮衍生物、制备方法及其作为药物的用途 | |
| CN1849306A (zh) | 基质金属蛋白酶抑制剂 | |
| CN86104681A (zh) | 治疗老年精神病的环酰胺和酰亚胺的二氮杂苯基哌啶衍生物 | |
| CN1272110A (zh) | 三环后叶加压素激动剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |