NO169549B - Herdningsprodukt paa basis av olefiniske umettede forbindelser og hydrogenaktive forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling og anvendelse derav - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk

aktive silylethere av kloramfenicol.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av silylethere av det anti-bakterielle middel klorornt'onicol..

Kloramf eni col er et k;jent antibioticum med et bredt spektrum. Dets neyaktige kjemiske betegnelse er D(-)-threo-l-p-ni\rofony!-2-dikloracetamid-1,3-propandiol, og forbindelsen kan representeres- ved folgende strukturformel:

Forbindelsen har vist seg å ha både anti-infeksjonsegenskaper over-

for gram-posi tive og gram-negativo organismer, myeoplasma og rickoL-

tsiae. Kloramfenicol smaker imidlertid merkbart bittert. Videre har det i forbindelse med parenterale farmasbytiske administrering-er, som subcutan eller intramuskulær, foreligget et problem med hensyn til å oppnå en tilstrekkelig mengde av den aktive forbindelse i blodet over lengere tidsrom.

Ifolge foreliggende oppfinnelse har det vist seg at de oven-nevnte, hittil uloste problemer kan avhjelpes ved fremstilling og anvendelse av silylethere av kloramfenicol. Disse silylethere i praktisk talt æn krystallinsk form bibeholder ikke bare de gode an-ti-infeksjonsegenskaper og Innskrenker ikke den fordelaktige bruk av kloramfenicol, men tilveiebringer også fordeler spesielt ved at forbindelsene ikke gir en så bitter smak i suspendert tilstand og på grunn av forbindelsenes aktivitet ved parenteral administrering, f.eks. i sterile, vegetabilske oljeopplosninger i hvilke kloramfenicol er utilstrekkelig opploselig, og i vandige suspensjoner.

Dampfasekromatografi av trimethylsilylderivater av forbindelser beslektet med kloramfenicol er blitt beskrevet, men uten isole-ring av i det.vesentlige rene, krystallinske forbindelser og uten erkjennelse av at slike forbindelser vil oppvise fordelaktige anti-infeksjonsegenskaper. Se Shaw, Analytical Chemistry, nr. 11, s. 1580 - 1582, oktober, 1963.

Ved oppfinnelsen tilveiebringes derfor en fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive silylethere av kloramfenicol av den generelle formel:

hvor R^, Rk og<*>R^ hver er alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, fenyl-grupper eller benzylgrupper, idet R,- også kan være hydrogen, og R2 er hydrogen eller gruppen: hvor R^, R^ og R^ er som angitt ovenfor, idet fremgangsmåten er sær-preget ved at kloramfenicol omsettes i et egnet opplosningsmiddel med et silyleringsmiddel av den generelle formel: hvor R^, Rl,. og R^ er som angitt ovenfor, eller med hexamethylsila-zan, hvoretter silyletheren utvinnes fra reaksjonsblandingen, og/ eller en erholdt disilylert forbindelse underkastes hydrolyse under svakt sure betingelser for fremstilling av en mono-(silyl)-ether. Det foretrekkes å anvende pyridin som opplosningsmiddel, fortrinnsvis i vandig tilstand. Den relative reaktivitet til kloramfenicols primære og sekundære hydroxylgruppe er slik at den primære hydroxylgruppe forst silyleres, fortrinnsvis under dannelse av silylethere hvor R2 er gruppen

Begge hydroxylgrupper silyleres under anvendelse av,et over-skudd av silyleringsmiddel, f.eks. det bifunksjonelle middel hexamethyldisilazan, med trimethylklorsilan som katalysator. Silylering av begge hydroxylgrupper skjer lett ved den omgivende temperatur under dannelse av di-(trimethylsilyl)-etheren. De disubstituerte ethere omdannes lett til de monosubstituerte ethere, hvor R2 er hydrogen og den sekundære hydroxylgruppe er substituert med den ovenfor angitte gruppe. For eksempel omdannes bis-O-(trimethylsilyl)-kloramfenicol til mono-O-(trimethylsilyl)-forbindelsen under anvendelse av svakt sure betingelser, f.eks. 0,<*>+$ eddiksyre i methanol.

Andre brukbare silyleringsmidler som ikke krever nærvær av en katalysator, er kjente, f.eks. diorganomonoklorsilaner såsom difen-nylmonoklorsilan, dibenzylmonoklorsilan, methylfenylmonoklorsilan, ethylfenylmonoklorsilan og ethylbenzylmonoklorsilan, som beskrevet i britisk patent nr. 822,970 referert til i Chemical Abstracts kU;658

(1950). Trisubstituerte kiorsilaner fra trimethyl til tribenzyl or kjente ved syntesering under påvirkning av begrensede mengder av de<*>" egnede Grignard-reagens på si lisiumtetrahalogenid et. På hverandre folgende behandling med forskjellige Grignard-reagenser gir blandede trialkylklorsiianer. (Se Gram og Hammond, Organic Chemistry, s. 257 (1959) og Sneed og Brasted, Comprehensive Inorg. Chem. - 112 (1958). Organosilåner er også beskrevet i Roberts og Caserio, Basic Principles of Org. Chem., s. 1182 - 118^ (196'+). Silylering med de monofunksjonelle midler finner lett sted uten nærvær av en katalysator.

Ved rensning av etherne foretrekkes det å konsentrere reak-cjonsblandingen til torrhet og opplose residuet i kloroform. Klor-oformoppldsningen vaskes grundig med vann, og etter separering av vannfasen filtreres kloroformfasen gjennom silicagel. Den filtrerT kloroformopplbsning fordampes til torrhet, og den rensede, krystallinske silylether fåes.

Eksempel 1

Bis-(trimethylsilyl)-ether av kloramfenicol.

<l>»-0 g kloramf eni col ble opplost i 50 ml vannfritt pyridin. Si-lyleringen ble utfort ved tilsetning av 200 ml hexamethyldisilazan og 100 ml trimethylklorsilan, hvorpå reaksjonen fikk fortsette ved værelsetemperatur i ca. 2 timer. 1 liter kloroform ble satt til aksjonsblandingen, og det hele ble så vasket med vann i ca. 3 timer for å fjerne eventuelle forurensninger. Etter adskillelse av den

vandige fase ble den gjenværende kloroformopplbsning filtrert gjennom en silicagelpute for å fjerne polare forurensninger. Kloroform-opplbsningen ble så inndampet til torrhet, og det ble oppnådd et utbytte av 52,0 g av den i det vesentlige rene, krystallinske ether.

Analyse: beregnet for C-j^R^g^O^^:

C ^3,685 H 6,0^» N 5,99»Cl 15,17

Funnet: C ^3A2» H 6,09» N 5,85» Cl 15,15

Subkutant i mus, er CD^Qv. Pasteurella multocida 21 mg/kg (idet baseekvivalenten er 15 mg/kg). Oralt er CD^Q 15 mg/kg (idet baseekvivalenten er 10 mg/kg). Disse aktiviteter representerer en vesentlig forbedring i forhold til rent kloramfenicols aktivitet.

Don suspendert..' forbi ndelse gitt oralt til rotter i en mengde

■jv 500 mg/kg i 5 dago r oie godt tolerert. Dette ble tilveiebragt ved måling uv kroppsvekt, matomdannelsesforhold, hemogrammer og generell patologisk unuersokel.se. Den beregnede LD^q for mus ved int raper i toneal administrering var <1>+123 mg/kg, og for rotter ved oral administrering over ^OOO mg/kg. To krystallmodifikas.ioner fåes avhengig av det opplosningsmiddel som benyttes for rekrystali i se ring av forbindelsen til i det vesentlige ren, krystallinsk tilstand:

Modifikasjon 1: Krystallmodifikas joner oppnådd ved krystall:sering fra kloroform. En liten oppslemmet mengde (mull) av disse i raffinert mineralolje viste de fdlgende absorpsjonsbånd i det infrarbde område, uttrykt i resiproke centimeter:

Modifikasjon II: Krys talImodifikasjonen ved krystallisering fra et.ha.nol. En liten oppslemmet, mengde av denne i raffinert, mineralolje viste de folgende absorpsjonsbånd i det infrarbde område, uttrykt i resiproke centimeter:

Eksempel 2

Mono-(trimethylsilyl)-eLher av kloramfenicol

10 g av produktet ifolge eksempel 1 ble opplost i 250 ml methanol inneholdende 0, lrfo eddiksyre. Reaksionsblandingen ble omrbrt i 16 timer. Det hele ble så inndampet til torrhet og residuet opplost i kloroform. Kloroformopplosningen ble vasket flere ganger med vann, den vandige fase ble adskilt, og kloroformopplosningen ble inndampet til torrhet. Det ble oppnådd et utbytte av 8,1 g praktisk talt ren mono-(trimethylsilyl)-ether i krystallinsk form.

Analyse; beregnet for C-^H^QC^O^Si:

C ''-2,5'n H 5,10» N 7,09» Cl 17,9'+

Kunnet: c <>>i2,50» H 5,l<1>'» N 7,33» Cl 17,85.

Subkutant i mus er CD^Q v, Pasteurella multocida 30 mg/kg (idet baseekvi.valenten er 27 mg/kg). Oralt er CD^Q 17 tng/kg (idet baseekvivalenten er 15 mg/kg). Den subkutane aktivitet er vesentlig bedre enn rent kloramfenicols aktivitet.

Forbindelsen ble ved oral administrering i suspensjon 1 er> mengde av 500 mg/kg i 5 dager godt tolerert av rotter- Dette 1 e fastslått ved måling av kroppsvekten, matomdannelsesforholde<*>, hemogrammer og generell patologisk undersokelse. Den beregnede LD^q i mus ved intraperitoneal administrering var 68^- mg/kg og i ro t. fe r ved oral administrering over ^t-000 mg/kg.

Etherdannelsen foregår ved den sekundære hydroxylgruppe. D:<p >kjernemagneti.ske resonans understbtter strukturen. En liten oppslemmet' mengde i raffinert mineralolje viste de fblgende absorpsjonsbånd i det infrarbde område, uttrykt i resiproke centime?.er.

Eksempel 3

Bis- (triethylsilyl)-ether

100 gm kloramfenicol ble opplost i 10 ml vannfritt pyridin. 2, h g triethylklorsilan ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk henstå ved værelsetemperatur i 2 timer. Blandingen ble inndampet til torrhet og residuet opplost i kloroform. Kloroformopplosningen ble vasket med vann og vaskevannet kastet. Kloroformopplosningen ble filtrert gjennom en 1 cm pute av silicagel. Filtratet ble inndampet til torrhet, og bis-(triethylsilyl)-etheren av kloramf enicol ble oppnådd.

Eksempel h

Mono-(triethylsilyl)-ether

Bis-(triethylsilyl)-etheren ifolgeeksempel 3 ble omdannet til den tilsvarende mono-(triethylsilyl)-ether av kloramfenicol ved fremgangsmåten ifolge eksempel 2.

Eksempel 5

Ytterligere bis- og mono-O-silylethere

De folgende forbindelser: bis-0- (tri-n-propylsilyl)-Horamf enicol, mono-0- (tri-n-propylsilyl) -kloramfenicol, bis-0- (tri-n-butylsilyl)-kloramfenicol, mono-0- (tri - n-butyls i ly1)-kloramfenicol, bis-0-(tri pentyIsily I)-kloramfenicol, mono-0-(tripentylsilyl)-kloramfenicol, bis-0- (trihexylsilyl)-kloramfenicol , mono-0-(trihexylsilyl)-kloramfenicol, bis-0-(trifenylsi-lyl)-kloramfenicol, mono-0-(trifenylsilyl)-kloramfenicol, bis-0-(tribenzylsilyl)-kloramfenicol og mono-0-(tribenzylsilyl)-kloramfenicol ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåtene ifolge eksempel 3 og >+, men ved å erstatte triethylklorsilanet med forbindelsene tri-n-propylklorsilan, tri-n-butylklorsilan, tripentylklorsilan, trihexylklorsilan, trifenylklorsilan og tribenzylklorsilan.

Eksempel 6

Ytterligere silylethere

Ved å benytte fremgangsmåtene ifolge eksempel 3 og ^ men ved å erstatte trie t hyiklor:? i lanot med forbindelsene dimetryiklorsilar, d i e t.hy lk lo rs i lan , di-n-propylklorsi lan, di-n-butylklor-i lan, dipen-tylklor^ilan. dihexylklor3i lan, di fenylklorsilan og dibenzylklorsi - lan, ble de tilsvarende bis- og mono-0- (dialkylsilyl)-k loramfeni r-o-ler og de tilsvarende bis- og mono-0-(diarylsilyl)-kleramfenicol er fremstilt.

Eks empel '}'

Y t te r 1 i ge re s i ly le the re

Blandede monoklorsi låner, f.eks. dimethylethylklorsilan, me-t hyle t.hy 1 penty lklors i lan , me thyl tri-n-propylklorsilan , me thy le t hy x - klorsllan, fenylme thylklorsi lan, dif enylmethylklorsilan, benzylf".-nylklorsi lan og lignende, ble benyttet for fremstilling av de tilsvarende bis- og mono-(alkylsilyl)- og - (alkarylsilyl)-forbinri;;l-ser som omfattes av oppfinnelsen.

De nye silylethere kan i effektive mengder med hensyn r. i i an ti-m ikrobie 11 og ant i - infeksjons virkning bearbeides til farm .;-oy-ti ske sammensetninger både for oral anvendelse og for injeksjon, f.eks. i form av tabletter, suspensjoner, granuler, emulsjoner, kapsler, siruper og eleksirer, sterile oljedlspersjone r, sterile vandige suspensjoner og sterile pulvere for injeksjon ete.. Farma-søytiske bærere, dvs... forenl i ge excipienser, f ortynni ngsmidler , konserveringsmidler og lignende, benyttes i slike sammensetninger for å gi sammensetninger som i det vesentlige består av den respek-tive sl lyl e t.her , Det foretrekkes å benytte enhe tsdosetil be.redni r;-gor som er egnet for tilveiebringelse av anti-infeksjonsvirkning patt.edyr. Disse former inneholder i alminnelighet ca. 125-1000 m.o, av den ossentielle, aktive ingrediens pr. fast enhetsdoseti1 bered - ning og ca. 2,5-^0 vek t% av flytende enhetsdosetilberedninger.

Disse mengder er tilstrekkelige til å gi en anti-infeksjonsvirk-n i ng.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive silylethere av kloramfenicol av den generelle formel:

   hvor R^, R^ og R^ hver er alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, fenyl-grupper eller benzylgrupper, idet R^ også kan være hydrogen, og R^ er hydrogen eller gruppen: hvor R^, R^ og R^ er som angitt ovenfor, karakterisert ved at kloramfenicol omsettes i et egnet opplosningsmiddel med et silyleringsmiddel av den generelle formel: hvor R^, R^ og R^ er som angitt ovenfor, eller med hexamethylsila-zan, hvoretter silyletheren utvinnes fra reaksjonsblandingen, og/ eller en erholdt disilylert forbindelse underkastes hydrolyse under svakt sure betingelser for fremstilling av en mono-(silyl)-ether.