CN113651847B - 氮杂环丁酮类化合物的制备方法和4-酰氧基氮杂环丁酮化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氮杂环丁酮类化合物的制备方法和4‑酰氧基氮杂环丁酮化合物的制备方法。该氮杂环丁酮类化合物具有式I所示结构，该制备方法包括：步骤S1，环氧酰胺类化合物与第一碱试剂进行成环反应，得到第一反应体系；步骤S2，将第一反应体系与包括硅烷化试剂、含氮碱性有机物的原料进行羟基保护反应，得到第二反应体系；步骤S3，将第二反应体系与第二碱试剂进行异构化反应，得到氮杂环丁酮类化合物，其中，环氧酰胺类化合物具有式VI所示的结构，上述方法避开了式II所示结构化合物与式III、式IV所示结构的异构体产物的分离过程，提高了氮杂环丁酮类化合物选择性和收率，且上述制备方法简单、成本较低。
Description
技术领域
本发明涉及药物的制备技术领域，具体而言，涉及一种氮杂环丁酮类化合物的制备方法和4-酰氧基氮杂环丁酮化合物的制备方法。
背景技术
1928年，弗莱明偶然间发现青霉素的抗菌作用，从而诞生了人类历史上的首例抗生素。直到20世纪40年代，人们发现青霉素中的β-内酰胺结构是其活性中心这一特征后，β-内酰胺作为一个结构单元的重要性才被确定下来。自此，许多β-内酰胺抗生素相继被开发，并随着抗生素耐药性的出现而得到持续发展，目前已经上市的包括碳青霉素类化合物，培南类抗菌药及头孢菌素等多个品种。因其在治疗方面的高效性和低毒性，β-内酰胺类抗生素已经成为细菌感染性疾病的临床治疗的基石。
β-内酰胺类抗生素的合成难点主要体现在手性氮杂环丁酮结构的合成中，只要解决了手性中间体氮杂环丁酮的合成，β-内酰胺类抗生素的合成问题就基本得到了解决。因此发展廉价、简便及高立体选择性的氮杂环丁酮的合成方法有着重要的应用前景，目前也有多种方法合成此类化合物（李耀峰，胡进勇，刘庆彬，张占辉，张福军，有机化学，2008， 28（1），1~7）。
在众多的合成方法中，发展最快的方法是采用天然的L-苏氨酸为手性源来合成氮杂环丁酮结构，该方法起始原料廉价、步骤简短，总收率可达30%。如目前需求量最大的4-酰氧基氮杂环丁酮（4AA）的合成中，通常的路线就是以苏氨酸1为起始原料，得到环氧丁酸化合物2，然后与化合物3缩合得到环氧酰胺化合物4，然后发生关环反应一步构建手性高度密集的四元酰胺环化合物5，羟基经过TBS保护后，在经过几步转化得到最终产物4AA。
该路线的关键反应是step3的关环反应，通过环氧酰胺化合物4构筑四元氮杂环丁酮化合物5，目前可主要有两种方法：
方法1是Lewis酸参与的关环反应：如四氯化钛、溴化锌等，该方法立体选择性好、收率高，但由于大量的Lewis酸的使用，导致后处理繁琐、三废量大、对环境不友好。
方法2是碱参与的关环反应：
目前报道的方法有碳酸钾或者LiHMDS等碱性条件，其中LiHMDS试剂操作中有一定的危险性，使用时需严格控制含水，相比而言，碳酸钾则价格便宜且操作简单。但碱参与的关环反应立体选择性较差，会得到较多的异构体产物5A及5B生成，且不易分离，同时该过程中产生的负离子中间体稳定性较差，容易变成其它杂质，从而导致目标产物的收率偏低，因此该方法的实用性较差。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种氮杂环丁酮类化合物的制备方法和4-酰氧基氮杂环丁酮化合物的制备方法，以解决现有技术中碱参与制备4-酰氧基氮杂环丁酮的方法存在选择性差、收率低的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种氮杂环丁酮类化合物的制备方法，该氮杂环丁酮类化合物具有式I所示结构：
其中，R1选自C6~C20的芳基或C6~C20的取代芳基、C5~C20的芳杂基、C3~C10的环烷基中的任意一种或多种，R2选自C1~C10的烷基、C2~C10的烯基、C2~C10的炔基、C2~C10的酯基、C6~C20的芳基及C6~C20的取代芳基、C5~C20的芳杂基、C3~C10的环烷基中的任意一种或多种，R3为硅烷基，该制备方法包括：步骤S1，环氧酰胺类化合物与第一碱试剂进行成环反应，得到第一反应体系，第一反应体系中包含有式II、式III、式IV所示结构的化合物；
步骤S2，将第一反应体系与包括硅烷化试剂、含氮碱性有机物的原料进行羟基保护反应，得到第二反应体系，第二反应体系中包含式V所示结构的化合物和式I所示结构的化合物；
步骤S3，将第二反应体系与第二碱试剂进行异构化反应，得到氮杂环丁酮类化合物，其中，环氧酰胺类化合物具有式VI所示的结构：
进一步地，在上述步骤S2中，原料还包括催化剂，第一反应体系、硅烷化试剂、含氮碱性有机物及催化剂的摩尔比为1：1~4：1~4：0.1~2，硅烷化试剂选自烷基氯硅烷、烷基硅基三氟甲磺酸酯中的任意一种或多种，烷基氯硅烷选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷中的任意一种或多种，烷基硅基三氟甲磺酸酯选自三乙基硅基三氟甲磺酸酯、三异丙基硅基三氟甲磺酸酯、叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯中的任意一种或多种；含氮碱性有机物选自有机胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、二甲氨基吡啶、咪唑中的任意一种或多种，有机胺选自三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、三乙烯二胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉中的任意一种或多种；催化剂选自二甲氨基吡啶、四氮唑、5-巯基四氮唑、1-甲基咪唑、4,5-二氰基咪唑中的任意一种或多种。
进一步地，上述羟基保护反应的温度为15~110 ℃，羟基保护反应的时间为1~48h。
进一步地，上述羟基保护反应在第一溶剂中进行，第一溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、甲基异丁酮、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或多种。
进一步地，上述第二碱试剂的用量为0.05~3当量，第二碱试剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基钠、双三甲基硅基氨基钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、四甲基胍中的任意一种或多种。
进一步地，上述异构化反应在第二溶剂中进行，第二溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、甲基异丁酮、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或多种。
进一步地，上述异构化反应的温度为10~100 ℃，异构化反应的时间为3~48 h。
进一步地，上述R1选自C6~C10的芳基或C6~C10的取代芳基、C5~C10的芳杂基、C3~C6的环烷基中的任意一种或多种。
进一步地，上述R1选自苯基、对甲基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基中的任意一种或多种。
进一步地，上述R2选自C1~C6的烷基、C2~C6的烯基、C2~C6的炔基、C6~C10的芳基及C6~C10的取代芳基、C5~C10的芳杂基、C3~C6的环烷基、C2~C6的酯基中的任意一种或多种。
进一步地，上述R2选自苯基、甲基、叔丁基、乙氧基中的任意一种或多种。
进一步地，上述第一碱试剂的用量为0.1~3当量，第一碱试剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、固体超强碱中的任意一种或多种，当第一碱为固体超强碱时，第一碱试剂的用量为0.1~3 g/g。
根据本发明的另一个方面，提供了一种4-酰氧基氮杂环丁酮化合物的制备方法该4-酰氧基氮杂环丁酮化合物的结构式为：
R3同上述的R3，该制备方法包括步骤S4，采用上述制备方法制备氮杂环丁酮类化合物；步骤S5，将氮杂环丁酮类化合物进行乙酸酯化反应，得到中间体化合物，中间体化合物的结构式为：
其中，R1同上述的R1，步骤S6，将中间体化合物进行N的脱保护反应，得到4-酰氧基氮杂环丁酮化合物。
应用本发明的技术方案，环氧酰胺类化合物在第一碱试剂进行成环反应生成第一反应体系，该第一反应体系中包括式II所示结构的目标中间体化合物以及式III、式IV所示结构的异构体产物。本申请没有在第一反应体系中提纯II所示结构的目标中间体化合物，而是直接将第一反应体系进行羟基保护反应，得到第二反应体系，在羟基保护反应的同时，式III和式IV的化合物转换为式V的化合物，即在第二反应体系中包括式V所示结构的化合物以及式I所示结构的化合物。随后将该第二反应体系在第二碱试剂中进行异构化反应，将式V所示结构的化合物的结构进行翻转而生单一的氮杂环丁酮类化合物。可见，上述制备方法避开了式II所示结构的目标中间体化合物与式III、式IV所示结构的异构体产物的分离过程，且通过对式III、式IV所示结构的异构体产物的羟基保护反应和异构化反应，巧妙的实现了异构体产物向目标产物的转化，极大地提高了氮杂环丁酮类化合物选择性和收率，且上述制备方法简单，原料来源广泛，生产成本较低。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
如背景技术所分析的，现有技术中碱参与制备4-酰氧基氮杂环丁酮的方法存在选择性差、收率低的问题，为解决该问题，本发明提供了一种氮杂环丁酮类化合物的制备方法和4-酰氧基氮杂环丁酮化合物的制备方法。
在本申请的一种典型的实施方式中，提供了一种氮杂环丁酮类化合物的制备方法，该氮杂环丁酮类化合物具有式I所示结构：
其中，R1选自C6~C20的芳基或C6~C20的取代芳基、C5~C20的芳杂基、C3~C10的环烷基中的任意一种或多种，R2选自C1~C10的烷基、C2~C10的烯基、C2~C10的炔基、C2~C10的酯基、C6~C20的芳基及C6~C20的取代芳基、C5~C20的芳杂基、C3~C10的环烷基中的任意一种或多种，R3为硅烷基，该制备方法包括：步骤S1，环氧酰胺类化合物与第一碱试剂进行成环反应，得到第一反应体系，第一反应体系中包含有式II、式III、式IV所示结构的化合物；
步骤S2，将第一反应体系与包括硅烷化试剂、含氮碱性有机物的原料进行羟基保护反应，得到第二反应体系，第二反应体系中包含式V所示结构的化合物和式I所示结构的化合物；
步骤S3，将第二反应体系与第二碱试剂进行异构化反应，得到氮杂环丁酮类化合物，其中，环氧酰胺类化合物具有式VI所示的结构：
环氧酰胺类化合物在第一碱试剂进行成环反应生成第一反应体系，该第一反应体系中包括式II所示结构的目标中间体化合物以及式III、式IV所示结构的异构体产物。本申请没有在第一反应体系中提纯II所示结构的目标中间体化合物，而是直接将第一反应体系进行羟基保护反应，得到第二反应体系，在羟基保护反应的同时，式III和式IV的化合物转换为式V的化合物，即在第二反应体系中包括式V所示结构的化合物以及式I所示结构的化合物。随后将该第二反应体系在第二碱试剂中进行异构化反应，将式V所示结构的化合物的结构进行翻转而生单一的氮杂环丁酮类化合物。可见，上述制备方法避开了式II所示结构的目标中间体化合物与式III、式IV所示结构的异构体产物的分离过程，且通过对式III、式IV所示结构的异构体产物的羟基保护反应和异构化反应，巧妙的实现了异构体产物向目标产物的转化，极大地提高了氮杂环丁酮类化合物选择性和收率，且上述制备方法简单，原料来源广泛，生产成本较低。
在本申请的一种实施例中，在上述步骤S2中，原料还包括催化剂，上述第一反应体系、硅烷化试剂、含氮碱性有机物及催化剂的摩尔比为1：1~4：1~4：0.1~2。
其中的硅烷化试剂对式III、式IV所示结构的异构体产物的羟基进行保护，含氮碱性有机物则与被保护羟基上的氢结合，从而有利于羟基保护反应的进行，催化剂也有利于提高反应底物的活性，从而进一步地提高羟基保护反应的效率。优选上述第一反应体系、硅烷化试剂、含氮碱性有机物及催化剂的摩尔比在上述范围内，更有有助于发挥各成分的作用，使羟基保护反应的效率更佳。
在本申请的一种实施例中，上述硅烷化试剂选自烷基氯硅烷、烷基硅基三氟甲磺酸酯中的任意一种或多种，优选烷基氯硅烷选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷中的任意一种或多种，优选烷基硅基三氟甲磺酸酯选自三乙基硅基三氟甲磺酸酯、三异丙基硅基三氟甲磺酸酯、叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯中的任意一种或多种。烷基氯硅烷、烷基硅基三氟甲磺酸酯作为保护羟基的硅烷化试剂，具有使用简便、试剂价格便宜、能提高反应收率等优点，优选上述种类的烷基氯硅烷、烷基硅基三氟甲磺酸酯，可以进一步地提高硅烷化试剂对羟基的保护效果。
为提高羟基上的氢与含氮碱性有机物结合的效率，优选含氮碱性有机物选自有机胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、二甲氨基吡啶、咪唑中的任意一种或多种，优选有机胺选自三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、三乙烯二胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉中的任意一种或多种。
为进一步地提高催化剂的催化效果，优选催化剂选自二甲氨基吡啶、四氮唑、5-巯基四氮唑、1-甲基咪唑、4,5-二氰基咪唑中的任意一种或多种。
温度太高，反应收率降低，温度太低，反应速率降低明显，优选上述羟基保护反应的温度为15~110 ℃，羟基保护反应的时间为1~48 h，更优选羟基保护反应的温度为50~90℃，羟基保护反应的时间为6~16 h。从而有利于提高羟基保护反应的效率和效果。
在本申请的一种实施例中，上述羟基保护反应在第一溶剂中进行，优选第一溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、甲基异丁酮、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或多种。
羟基保护反应在第一溶剂中进行更有利于反应原料、催化剂、硅烷化试剂、含氮碱性有机物等各成分在其中的分散，从而促进各成分之间的接触面积，进而提高羟基保护反应的效率。
在本申请的一种实施例中，上述第二碱试剂的用量为0.05~3当量，优选为0.05~0.2当量。优选上述第二碱试剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基钠、双三甲基硅基氨基钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、四甲基胍中的任意一种或多种。
上述第二碱试剂的种类和用量更有利于促进异构化反应的进行，当选择第二碱试剂的用量为0.05~0.2当量时，更有利于提高异构化反应的收率。
为促进第二反应体系与第二碱试剂在溶剂中的分散性，从而提高异构化反应的效率，优选上述异构化反应在第二溶剂中进行，优选第二溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、甲基异丁酮、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或多种。
温度太高，反应收率降低，温度太低，反应速率降低明显，优选上述异构化反应的温度为10~100 ℃，异构化反应的时间为3~48 h，更优选异构化反应的温度为15~50 ℃，异构化反应的时间为6~16 h。从而有助于提高异构化反应的效率。
在本申请的一种实施例中，上述R1选自C6~C10的芳基或C6~C10的取代芳基、C5~C10的芳杂基、C3~C6的环烷基中的任意一种或多种，优选R1选自苯基、对甲基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基中的任意一种或多种。优选R2选自C1~C6的烷基、C2~C6的烯基、C2~C6的炔基、C6~C10的芳基及C6~C10的取代芳基、C5~C10的芳杂基、C3~C6的环烷基、C2~C6的酯基中的任意一种或多种，优选R2选自苯基、甲基、叔丁基、乙氧基中的任意一种或多种时，对应的环氧酰胺类化合物更适合在本申请的上述反应条件下反应得到高收率的氮杂环丁酮类化合物。
在本申请的一种实施例中，上述第一碱试剂的用量为0.1~3当量，优选为0.2~0.6当量，优选第一碱试剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、固体超强碱中的任意一种或多种，当第一碱为固体超强碱时，第一碱试剂的用量为0.1~3 g/g，优选为0.2~1.0 g/g。
优选的上述第一碱试剂的用量和种类更有利于成环反应的选择性，经过发明人的探究发现，尤其是第一碱试剂的用量为0.2~0.6当量时，生成的第一反应体系中各产物之间的比例更有利于通过步骤S2与步骤S3得到高收率的氮杂环丁酮类化合物。
在本申请的另一种典型的实施方式中，提供了一种4-酰氧基氮杂环丁酮化合物的制备方法，该4-酰氧基氮杂环丁酮化合物的结构式为：
R3同上述的R3，该制备方法包括步骤S4，采用上述制备方法制备氮杂环丁酮类化合物；步骤S5，将氮杂环丁酮类化合物进行乙酸酯化反应，得到中间体化合物，中间体化合物的结构式为：
其中，R1同上述的R1，步骤S6，将中间体化合物进行N的脱保护反应，得到4-酰氧基氮杂环丁酮化合物。
采用本申请前述的制备方法制备氮杂环丁酮类化合物具有选择性高、收率高的优势，相比现有技术中制备4-酰氧基氮杂环丁酮化合物的制备方法，本申请采用上述制备方法得到的氮杂环丁酮类化合物直接制备4-酰氧基氮杂环丁酮化合物，极大地提高了4-酰氧基氮杂环丁酮化合物的制备效率，降低了成本。
此外，根据R2、取代基的不同，步骤S5可分为三种情况，具体地：
当R2为甲基时，将氮杂环丁酮类化合物在氧化剂作用下进行Bayer-Villiger重排反应得到4-酰氧基氮杂环丁酮化合物。
当R2为酯基时，将氮杂环丁酮类化合物在酸或碱的作用下发生水解反应，然后氧化剂作用下发生氧化反应得到4-酰氧基氮杂环丁酮化合物。
当R2为除甲基和酯基的基团时，将氮杂环丁酮类化合物在氧化剂作用下进行Bayer-Villiger重排反应，然后发生酯交换反应得到4-酰氧基氮杂环丁酮化合物。
上述步骤S5、步骤S6涉及到的反应为现有技术中较为成熟的反应，因此，步骤S5中用到的具体试剂、反应条件均可以参考相关的现有技术，在此不再赘述。
以下将结合具体实施例和对比例，对本申请的有益效果进行说明。
以下实施例中所用的环氧酰胺类化合物可参考专利申请公布号为CN110372640A的中国专利申请以及专利申请公布号为CN105001182A的中国专利申请中公开的制备方法得到。
氮杂环丁酮类化合物的制备实施例
实施例1
第一步，成环反应：
将环氧酰胺化合物7 （参考专利申请公布号为CN110372640A的中国专利申请合成）(50.0 g，1.0 eq)溶解于150 mL的 DMF中，加入碳酸钾（7.87 g，0.3 eq）， 升温至70 ℃反应12 h，HPLC监测反应至化合物7的峰面积<2%后使反应体系降温，用500 mL水稀释，然后用200 mL乙酸乙酯萃取。合并有机相，用100 mL饱和NaCl洗，Na2SO4干燥，过滤，浓缩除去溶剂得到粗品53.6 g，由HPLC测得化合物8的含量为31.4 g，收率为62.7%，化合物8A及8B为不可分离的混合物，混合物的含量为12.1 g，混合物的收率为24.1%，总收率为86.8%，该粗品不经纯化直接用于下一步反应。
粗品经过柱层析纯化分别得到化合物8，及8A与8B的混合物（该混合物无法分离）用于结构鉴定及HPLC标准品制备。
化合物8的核磁数据：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H),6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.35–4.26 (m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.15 (dd, J = 5.2, 2.6 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.23 (s,3H), 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
化合物8A及8B (8A:8B = 5:1) 的核磁数据：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ7.38–7.30 (m, 2H), 7.38–7.30 (m, 0.4H), 6.97–6.88 (m, 2.4H), 6.20 (s, 1H),5.02 (d, J = 5.5 Hz, 0.2H), 4.60 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.46–4.38 (m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.72 (s, 0.6H), 3.70 (dd, J = 4.3, 1.1 Hz, 1H), 3.64–3.58 (m, 0.4H),2.36 (s, 0.6H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.22–1.19 (m, 3.6H)。
第二步，羟基保护反应：
将第一步的粗品溶解于DMF (150 mL)中，加入二甲氨基吡啶（34.8 g，1.5 eq），然后分批加入TBSCl（叔丁基二甲基氯硅烷）（31.5 g，1.1 eq），升温至50℃反应16 h，HPLC监测化合物8，化合物8A及8B的总HPLC峰面积<2%时使体系降温，然后加入500 mL饱和氯化钠溶液和200 mL甲基叔丁基醚分液。然后水相用200 mL的甲基叔丁基醚萃取。合并有机相，用150 mL饱和NaCl洗，Na2SO4干燥。过滤，滤液减压浓缩至无馏分，得粗品67.4 g。由HPLC测得化合物9的含量为44.5 g，化合物9B的含量为13.6 g，两个化合物的总收率为93.3%，两步的总收率为81.0%，该粗品不经纯化直接用于下一步。
粗品经过柱层析纯化分别得到化合物9和9B，用于结构鉴定及HPLC标准品制备。
化合物9的核磁数据：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H),6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.40–4.31 (m, 1H), 3.77 (s, 3H),3.10–3.15 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.75 (s, 9H), 0.07(s, 3H), 0.02 (s, 3H)。
化合物9B的核磁数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H),6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.43–4.31 (m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.61 (dd, J = 6.3, 5.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz,3H), 0.87 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H)。
第三步，异构化反应：
将第二步的粗品溶解于DMF（150 mL）中，然后加入碳酸钾 (2.62 g，0.1 eq)，室温搅拌14 h。HPLC监测反应化合物9B的峰面积<0.2%，然后加入500 mL饱和氯化钠溶液和200mL甲基叔丁基醚分液，然后水相用200 mL的甲基叔丁基醚萃取。合并有机相，用150 mL饱和NaCl洗，Na2SO4干燥。过滤，滤液减压浓缩至无馏分，得粗品63.4 g。由HPLC测得化合物9的含量为56.2 g，反应收率为96.8%，三步的总收率为78.4%。
实施例2
第一步，成环反应：
将环氧酰胺化合物10（参考专利申请公布号为CN105001182A的中国专利申请合成） (50.0 g，1.0 eq)溶解于150 mL的THF中，加入固体超强碱HND63（江苏南大合成公司购买，10 g，0.2 g/g），升温至60 ℃反应2 h。HPLC监测反应至化合物10的峰面积<2%后，反应体系降温，过滤，滤饼用30 mL的THF淋洗，合并有机相，浓缩除去溶剂得到粗品52.2 g，由HPLC测得化合物11的含量为34.1 g，收率68.2%，化合物11A及11B为不可分离的混合物，混合物的含量为10.1 g，混合物的收率为20.2%，总收率为88.4%，该粗品不经纯化直接用于下一步。
粗品经过柱层析纯化分别得到化合物11，及11A和11B的混合物（该混合物无法分离）用于结构鉴定及HPLC标准品制备。
化合物11的核磁数据：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24–8.15 (m, 2H), 7.68–7.60 (m, 1H), 7.54–7.46 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.36–4.24 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.24–3.12(m, 1H), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
化合物11A (11A:11B = 8.6:1，化合物11B未积分) 的核磁数据：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.32–8.20 (m, 2H), 7.69–7.62 (m, 1H), 7.60–7.53 (m, 2H), 7.22(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.57 (d, J = 4.4Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.55–3.47 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
第二步，羟基保护反应：
将第一步的粗品溶解于甲苯 (200 mL)中，加入四氮唑（1.08 g，0.1 eq），三乙胺（31.1 g，1.3 eq），然后分批加入TBSCl（31.5 g，1.1 eq），升温至80℃反应10 h，HPLC监测化合物11，化合物11A及11B总HPLC峰面积<2%时使体系降温，然后加入500 mL饱和氯化钠溶液分液。然后水相用200 mL的甲苯萃取。合并有机相，用100 mL饱和NaCl洗，Na2SO4干燥。过滤，滤液减压浓缩至无馏分，得粗品59.6 g。由HPLC测化合物12的含量为39.6 g，化合物12B的含量为12.0 g，两个化合物的总收率为86.3%，两步的总收率为76.4%，该粗品不经纯化直接用于下一步。
粗品经过柱层析纯化分别得到化合物12和12B，用于结构鉴定及HPLC标准品制备。
化合物12的核磁数据：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16–8.07 (m, 2H), 7.70–7.62 (m, 1H), 7.58–7.50 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.5Hz, 2H), 5.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.45–4.35 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.22–3.18(m, 1H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.07 (s, 3H)。
化合物12B的核磁数据：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19–8.09 (m, 2H), 7.72–7.63 (m, 1H), 7.56–7.49 (m, 2H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0Hz, 2H), 5.53 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.47–4.38 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.63–3.54(m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.04 (s, 3H)。
第三步，异构化反应：
将第二步的粗品溶解于乙醇（150 mL）中，然后加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.34 g，0.1 eq，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯可简写为DBU)，室温搅拌10h。HPLC监测反应化合物12B的峰面积<0.2%，浓缩除去大部分溶剂，然后加入250 mL饱和水和150 mL甲基叔丁基醚分液，然后水相用150 mL的甲基叔丁基醚萃取。合并有机相，Na2SO4干燥。过滤，滤液减压浓缩至无馏分，得粗品52.7 g。由HPLC测得化合物12的含量为49.6 g，反应收率为96.0%，三步的总收率为73.4%。
实施例3
实施例3与实施例2的区别在于，
采用三乙基硅基三氟甲磺酸酯代替TBSCl硅烷化试剂，最终得到化合物13，由HPLC分别测得第二步产物、第三步产物的总收率。
化合物13的核磁数据：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19–8.10 (m, 2H), 7.72–7.65 (m, 1H), 7.59–7.50 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.47–4.35 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.25–3.19(m, 1H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.67 (q, J = 8.0Hz, 6H)。
化合物13B的核磁数据：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19–8.09 (m, 2H), 7.74–7.61 (m, 1H), 7.59–7.49 (m, 2H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0Hz, 2H), 5.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.45–4.38 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65–3.54(m, 1H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.62 (q, J = 8.0Hz, 6H)。
实施例4
实施例4与实施例2的区别在于，
采用5-巯基四氮唑代替四氮唑，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第二步产物、第三步产物的总收率。
实施例5
实施例5与实施例2的区别在于，
采用吡啶代替三乙胺，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第二步产物、第三步产物的总收率。
实施例6
实施例6与实施例2的区别在于，
第一反应体系、TBSCl、三乙胺及四氮唑的摩尔比为1：4：4：2，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第二步产物、第三步产物的总收率。
实施例7
实施例7与实施例2的区别在于，
第一反应体系、TBSCl、三乙胺及四氮唑的摩尔比为1：2：2：1，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第二步产物、第三步产物的总收率。
实施例8
实施例8与实施例2的区别在于，
第一反应体系、TBSCl、三乙胺及四氮唑的摩尔比为1：0.8：0.8：1，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第二步产物、第三步产物的总收率。
实施例9
实施例9与实施例2的区别在于，
羟基保护反应的温度为50℃，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第二步产物、第三步产物的总收率。
实施例10
实施例10与实施例2的区别在于，
羟基保护反应的温度为90℃，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第二步产物、第三步产物的总收率。
实施例11
实施例11与实施例2的区别在于，
羟基保护反应的温度为110 ℃，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第二步产物、第三步产物的总收率。
实施例12
实施例12与实施例2的区别在于，
羟基保护反应的温度为15 ℃，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第二步产物、第三步产物的总收率。
实施例13
实施例13与实施例2的区别在于，
羟基保护反应的时间为6 h，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第二步产物、第三步产物的总收率。
实施例14
实施例14与实施例2的区别在于，
羟基保护反应的时间为16 h，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第二步产物、第三步产物的总收率。
实施例15
实施例15与实施例2的区别在于，
羟基保护反应的时间为1 h，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第二步产物、第三步产物的总收率。
实施例16
实施例16与实施例2的区别在于，
羟基保护反应的时间为48 h，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第二步产物、第三步产物的总收率。
实施例17
实施例17与实施例2的区别在于，
羟基保护反应时，采用乙腈代替甲苯，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第二步产物、第三步产物的总收率。
实施例18
实施例18与实施例2的区别在于，
异构化反应时，采用叔丁醇钾代替DBU，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第二步产物、第三步产物的总收率。
实施例19
实施例19与实施例2的区别在于，
DBU的用量为0.05当量，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第三步产物的总收率。
实施例20
实施例20与实施例2的区别在于，
DBU的用量为0.2当量，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第三步产物的总收率。
实施例21
实施例21与实施例2的区别在于，
DBU的用量为3当量，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第三步产物的总收率。
实施例22
实施例22与实施例2的区别在于，
DBU的用量为0.04当量，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第三步产物的总收率。
实施例23
实施例23与实施例2的区别在于，
异构化反应的温度为35 ℃，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第三步产物的总收率。
实施例24
实施例24与实施例2的区别在于，
异构化反应的温度为50 ℃，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第三步产物的总收率。
实施例25
实施例25与实施例2的区别在于，
异构化反应的温度为10 ℃，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第三步产物的总收率。
实施例26
实施例26与实施例2的区别在于，
异构化反应的温度为100 ℃，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第三步产物的总收率。
实施例27
实施例27与实施例2的区别在于，
异构化反应的时间为6 h，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第三步产物的总收率。
实施例28
实施例28与实施例2的区别在于，
异构化反应的时间为16h，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第三步产物的总收率。
实施例29
实施例29与实施例2的区别在于，
异构化反应的时间为3 h，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第三步产物的总收率。
实施例30
实施例30与实施例2的区别在于，
异构化反应的时间为48 h，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第三步产物的总收率。
实施例31
实施例31与实施例2的区别在于，
成环反应的固体超强碱HND63的用量为0.3 g/g，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第一步产物、第二步产物、第三步产物的总收率。
实施例32
实施例32与实施例2的区别在于，
成环反应的固体超强碱HND63的用量为1.0 g/g，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第一步产物、第二步产物、第三步产物的总收率。
实施例33
实施例33与实施例2的区别在于，
成环反应的固体超强碱HND63的用量为0.1 g/g，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第一步产物、第二步产物、第三步产物的总收率。
实施例34
实施例34与实施例2的区别在于，
成环反应的固体超强碱HND63的用量为3 g/g，最终得到化合物12，由HPLC分别测得第一步产物、第二步产物、第三步产物的总收率。
4-酰氧基氮杂环丁酮化合物的制备实施例
将实施例1得到的化合物9为反应原料，得到4-酰氧基氮杂环丁酮化合物4AA，其反应式如下：
将实施例1中得到的氮杂环丁酮化合物9（20 g，1.0 eq）溶解于二氯甲烷（300 mL）中，冰水浴降温。分批加入间氯过氧苯甲酸（18.2 g, 2.0 eq），加毕，恢复至室温，搅拌6 h。冰水浴降温，然后用饱和硫代硫酸钠淬灭反应，加水稀释分液，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。过滤，滤液减压浓缩至无馏分，得粗品用乙酸乙酯-正庚烷重结晶，得到化合物14，淡黄色固体，收率为77%。
化合物14的核磁数据：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 10.3 Hz,2H), 6.85 (d, J = 10.3 Hz, 2H)， 6.62 (s, 1H), 4.31–4.26 (m, 1H), 3.77 (s,3H)，3.23–3.14 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.79 (s, 9H),0.04 (s, 3H), 0.01 (s, 3H)。
将氮杂环丁酮化合物14（50g，1.0 eq），乙酸钠（50.8g，5.0eq）溶解于甲醇（300mL）中，降温至-14℃开始通臭氧。反应完毕后，继续用氧气鼓气除去多余的臭氧。停止反应，保温35℃，加入硫代硫酸钠（40.2g，2.0eq）的200 mL水溶液，搅拌30 min。然后向体系中滴加溶解在甲醇（600 mL）中的硫脲（46.4 g，4.8 eq），滴加完毕，搅拌4h；然后进行浓缩除去大部分甲醇，降温至0℃，搅拌2h。过滤得到目标化合物4AA，白色固体，收率为81%。
化合物4AA的核磁数据：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.83 (s, 1H), 5.82 (s,1H), 4.23–4.16 (m, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.08 (s,3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H)。
通过HPLC分别测得上述实施例1至34中第一步反应的总收率，第一步与第二步反应的总收率，第一步、第二步与第三步反应的总收率，并将测试结果列于表1。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
环氧酰胺类化合物在第一碱试剂进行成环反应生成第一反应体系，该第一反应体系中包括式II所示结构的目标中间体化合物以及式III、式IV所示结构的异构体产物。本申请没有在第一反应体系中提纯II所示结构的目标中间体化合物，而是直接将第一反应体系进行羟基保护反应，得到第二反应体系，在羟基保护反应的同时，式III和式IV的化合物转换为式V的化合物，即在第二反应体系中包括式V所示结构的化合物以及式I所示结构的化合物。随后将该第二反应体系在第二碱试剂中进行异构化反应，将式V所示结构的化合物的结构进行翻转而生单一的氮杂环丁酮类化合物。可见，上述制备方法避开了式II所示结构的目标中间体化合物与式III、式IV所示结构的异构体产物的分离过程，且通过对式III、式IV所示结构的异构体产物的羟基保护反应和异构化反应，巧妙的实现了异构体产物向目标产物的转化，极大地提高了氮杂环丁酮类化合物选择性和收率，且上述制备方法简单，原料来源广泛，生产成本较低。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种氮杂环丁酮类化合物的制备方法，所述氮杂环丁酮类化合物具有式I所示结构：
其中，R1选自C6~C10的芳基或C6~C10的取代芳基、C5~C10的芳杂基、C3~C6的环烷基中的任意一种或多种，
R2选自C1~C6的烷基、C2~C6的烯基、C2~C6的炔基、C6~C10的芳基及C6~C10的取代芳基、C5~C10的芳杂基、C3~C6的环烷基、C2~C6的酯基中的任意一种或多种，
R3为硅烷基，
其特征在于，所述制备方法包括：
步骤S1，环氧酰胺类化合物与第一碱试剂进行成环反应，得到第一反应体系，所述第一反应体系中包含有式II、式III、式IV所示结构的化合物；
步骤S2，将所述第一反应体系与包括硅烷化试剂、含氮碱性有机物的原料进行羟基保护反应，得到第二反应体系，所述第二反应体系中包含式V所示结构的化合物和所述式I所示结构的化合物；
所述第一碱试剂的用量为0.1~3当量，所述第一碱试剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、固体超强碱HND63中的任意一种或多种，
步骤S3，将所述第二反应体系与第二碱试剂进行异构化反应，得到所述氮杂环丁酮类化合物，
其中，所述环氧酰胺类化合物具有式VI所示的结构：
在所述步骤S2中，所述原料还包括催化剂，所述第一反应体系、所述硅烷化试剂、所述含氮碱性有机物及所述催化剂的摩尔比为1：1~4：1~4：0.1~2，
所述硅烷化试剂选自烷基氯硅烷、烷基硅基三氟甲磺酸酯中的任意一种或多种，所述烷基氯硅烷选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷中的任意一种或多种，所述烷基硅基三氟甲磺酸酯选自三乙基硅基三氟甲磺酸酯、三异丙基硅基三氟甲磺酸酯、叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯中的任意一种或多种；
所述含氮碱性有机物选自有机胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、二甲氨基吡啶、咪唑中的任意一种或多种，所述有机胺选自三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、三乙烯二胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉中的任意一种或多种；
所述催化剂选自二甲氨基吡啶、四氮唑、5-巯基四氮唑、1-甲基咪唑、4,5-二氰基咪唑中的任意一种或多种，
所述羟基保护反应的温度为15~110 ℃，所述羟基保护反应的时间为1~48 h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述羟基保护反应在第一溶剂中进行，所述第一溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、甲基异丁酮、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二碱试剂的用量为0.05~3当量，所述第二碱试剂选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基钠、双三甲基硅基氨基钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、四甲基胍中的任意一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述异构化反应在第二溶剂中进行，所述第二溶剂选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、甲基异丁酮、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或多种。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述异构化反应的温度为10~100℃，所述异构化反应的时间为3~48 h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R1选自苯基、对甲基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基中的任意一种或多种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R2选自苯基、甲基、叔丁基、乙氧基中的任意一种或多种。
8.一种4-酰氧基氮杂环丁酮化合物的制备方法，所述4-酰氧基氮杂环丁酮化合物的结构式为：
R3同权利要求1中的所述R3，其特征在于，所述制备方法包括：
步骤S4，采用权利要求1至7中任一项所述制备方法制备所述氮杂环丁酮类化合物；
步骤S5，将所述氮杂环丁酮类化合物进行乙酸酯化反应，得到中间体化合物，所述中间体化合物的结构式为：
其中，R1同权利要求1中的所述R1，
步骤S6，将所述中间体化合物进行N的脱保护反应，得到所述4-酰氧基氮杂环丁酮化合物。
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