MX2008015076A

MX2008015076A - Compuestos de pirrolo-pirimidina y sus usos.

Info

Publication number: MX2008015076A
Application number: MX2008015076A
Authority: MX
Inventors: Gebhard Thoma; Christopher Thomas Brain; Moo Je Sung
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-05-26
Filing date: 2007-05-24
Publication date: 2009-03-05
Also published as: AU2007267645B2; CL2007001504A1; EP2029145A2; JP5740417B2; CU23831B1; US8324225B2; AR108179A2; NO343182B1; US20090318441A1; NO20085030L; AR061124A1; UA95632C2; WO2007140222A3; TW200815011A; EP2029145B1; IL195086A0; EA016301B1; ZA200809382B; CN101594871B; SMAP200800069A

Abstract

La presente solicitud describe compuestos orgánicos que son útiles para el tratamiento, la prevención, y/o el alivio de enfermedades; en particular se describen compuestos de pirrolopirimidina y sus derivados, que inhiben a las cinasas de proteína. Los compuestos orgánicos son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas.

Description

COMPUESTOS DE PIRROLO-PIR1MIDINA Y SUS USOS Antecedentes La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha sido en gran parte ayudada en los años recientes por un mejor entendimiento de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con las enfermedades. Otra clase importante de enzimas que han sido el sujeto de un estudio extenso es la de las cinasas de proteína. Las cinasas de proteína constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una variedad de procesos de transducción de señales dentro de la célula. (Hardie, G. y Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I y II, Academic Press, San Diego, Calif.: 1995). Se piensa que las cinasas de proteína han evolucionado a partir de un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y función catalítica. Casi todas las cinasas contienen un dominio catalítico similar de 250 a 300 aminoácidos. Las cinasas se pueden categorizar en familias por los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína tiros'ma, proteína serina/treonina, lípidos, etc.). Se han identificado motivos de secuencia que corresponden en general a cada una de estas familias de cinasa (ver, por ejemplo, Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton y colaboradores, Science 1991, 253, 407-414; Hiles y colaboradores, Cell 1992, 70, 419-429; Kunz y colaboradores, Cell 1993, 73, 585-596; García-Bustos y colaboradores, EMBO J. 1994, 13, 2352-2361).

En general , las cinasas de proteína median la señalización intracelular afectando a una transferencia de fosforilo desde un trifosfato de nucleósido hasta un aceptor de proteína que está involucrado en una senda de señalización . Estos eventos de fosforilación actúan como interruptores moleculares de encendido/ apagado que pueden modular o regular la función biológica de la proteína objetivo . Estos eventos de fosforilación son fi nalmente desencadenados en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares y otros estímulos. Los ejemplos de estos estímulos incluyen las señales de tensión medio-ambiental y qu ímica (por ejemplo , choque osmótico, choque por calor, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana, y H202), citoqui nas (por ejemplo, interleucina-1 (I L- 1 ) y factor de necrosis tumoral- (TN F-a)), y factores de crecimiento ( FG F)). Un estímulo extracelular puede afectar a una o más respuestas cel ulares relacionadas con el crecimiento, migración y diferenciación celular, con la secreción de hormonas, la activación de factores de transcripción , la contracción muscular, el metabolismo de la glucosa , el control de la síntesis de proteínas, y la regulación del ciclo celular. Muchas enfermedades están asociadas con las respuestas celulares anormales desencadenadas por los eventos mediados por cinasa de proteína, como se describen anteriormente . Estas enfermedades incluyen , pero no se limitan a, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer, y enfermedades relacionadas con las hormonas. De conformidad con lo anterior, ha habido un esfuerzo sustancial en la qu ímica medicinal por encontrar inhibidores de quinasa de proteína que sean efectivos como agentes terapéuticos. Las cinasas Janus (JAK) son una familia de cinasas de tirosina que consisten en JAK1 , JAK2 , JAK3, y TYK2. Las JAKs tienen un papel crítico en la señalización de citoquina . Los sustratos corriente abajo de la familia de cinasas JAK incl uyen el transductor de señales y el activador de la proteínas de transcripción (STAT). La señalización de JAK/STAT se ha implicado en la mediación de muchas respuestas inmunes anormales, tales como alergias, asma , enfermedades autoinmunes tales como rechazo de trasplante, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica, y esclerosis múltiple, así como en las malignidades sólidas y hematológicas tales como leucemias y linfomas. Se ha revisado la intervención farmacéutica en la senda de JAK/STAT [Frank Mol . Med . 5: 432-456 ( 1 999) y Seidel , y colaboradores , Oncogene 1 9: 2645-2656 (2000)] . JAK1 , JAK2 , y TYK2 se expresan ubicuitamente, mientras que JAK3 se expresa predominantemente en las células hematopoiéticas. JAK3 se enlaza exclusivamente con la cadena gamma del receptor de citoquina común (yc ) , y es activada por I L-2 , I L-4, I L-7 , I L-9, e I L-1 5. De hecho, se ha demostrado que la proliferación y sobrevivencia de los mastocitos de murino inducidos por I L-4 e I L-9 , dependen de la señalización de JAK3 y de 65c [Suzuki y colaboradores, Blood 96: 2172-2180 (2000)]. La reticulación de los receptores de inmunoglobulina (Ig) E de alta afinidad de los mastocitos sensibilizados conduce a una liberación de mediadores pro-inflamatorios, incluyendo un número de citoquinas vasoactivas que dan como resultado reacciones de hipersensibilidad alérgica aguda, o inmediata (tipo I) [Gordon y colaboradores, Nature 346: 274-276 (1990) y Galli, N. Engl. J. Med., 328: 257-265 (1993)]. Se ha establecido un papel crucial para JAK3 en las respuestas de los mastocitos mediadas por el receptor de IgE in vitro e in vivo [Malaviya y colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 807-813 (1999)]. En adición, también se ha reportado la prevención de las reacciones de hipersensibilidad tipo I, incluyendo anafilaxis, mediada por la activación de los mastocitos a través de la inhibición de JAK3 [Malaviya y colaboradores, J. Biol. Chem.274:27028-27038 (1999)]. También se ha demostrado que la familia de cinasas de tirosina JAK tiene un papel en la inmunosupresión y en la aceptación de aloinjerto [Kirken, Transpl. Proc. 33: 3268-3270 (2001)], en la artritis reumatoide [Muller-Ladner y colaboradores, J. Immunol. 164: 3894-3901 (2000)], en la esclerosis lateral amiotrófica familiar [Trieu y colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Commun.267: 22-25 (2000)], y en la leucemia [Sudbeck y colaboradores, Clin. Cáncer Res. 5: 1569-1582 (1999)]. El inicio, progreso, y terminación del ciclo celular de mamífero son regulados por diferentes complejos de cinasa dependiente de ciclina (CDK), los cuales son críticos para el crecimiento celular. Estos complejos comprenden cuando menos una subunidad catal ítica (la CDK misma) y una reguladora (ciclina). Algunos de los complejos más importantes para la regulación del ciclo celular incluyen ciclina A (CDK1 - también conocida como cdc2 , y CDK2), ciclina B 1 -B3 (CDK1 ) y ciclina D 1 -D3 (CDK2 , CDK4, CDK5 , CDK6), ciclina E (CDK2). Cada uno de estos complejos está involucrado en una fase particular del ciclo celular. Sin embargo, no todos los miembros de la familia CDK están i nvolucrados exclusivamente en el control del ciclo celular. Por consiguiente, las CDKs 7 , 8, y 9 están implicadas en la regulación de la transcripción , y CDK5 tiene un papel en la función celular neuronal y secretora. La actividad de las CDKs es regulada después de la trad ucción , mediante asociaciones transitorias con otras proteínas, y mediante alteraciones de su localización intracelular. El desarrollo tumoral está estrechamente asociado con la alteración genética y la desregulación de las CDKs y sus reguladores, sugiriendo que los inhibidores de las CDKs pueden ser productos terapéuticos útiles contra el cáncer. En realidad , los resultados tempranos sugieren que las células transformadas y normales difieren en su requerimiento, por ejemplo, de ciclina A/CDK2, y que es posible desarrollar novedosos agentes antineoplásicos desprovistos de la toxicidad general al huésped observada con los fármacos citotóxicos y citostáticos convencionales. Aunque la inhibición de las CDKs relacionadas con el ciclo celular es claramente relevante, por ejemplo en las aplicaciones de oncología, éste puede no ser el caso para la inhibición de las CDKs reguladoras de la polimerasa de ARN. Por otra parte, la inhibición de la función de CDK9/ciclina T fue recientemente ligada con la prevención de la réplica de VIH, y por consiguiente, el descubrimiento de la nueva biología de CDK continúa abriendo nuevas indicaciones terapéuticas para los inhibidores de CDK (Sausville, E. A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32-S37). La función de las CDKs es fosforilar y por lo tanto activar o desactivar ciertas proteínas, incluyendo, por ejemplo, proteínas de retinoblastoma, laminas, histona H1, y los componentes del huso mitótico. El paso catalítico mediado por las CDKs involucra una reacción de fosfo-transferencia desde el ATP hasta el sustrato enzimático macromolecular. Se ha encontrado que varios grupos de compuestos (revisado, por ejemplo, en Fischer, P. M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001, 4, 623-634) poseen propiedades anti-proliferativas en virtud del antagonismo del ATP específico de CDK. Por consiguiente, existe una necesidad continua de encontrar nuevos agentes terapéuticos para tratar las enfermedades humanas. De acuerdo con lo anterior, existe una gran necesidad de desarrollar inhibidores de las cinasas de proteína, tales como Jak1, Jak2 y Jak3, así como CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9. Breve Descripción de la Invención Sigue existiendo una necesidad de nuevos tratamientos y terapias para los trastornos asociados con la cinasa de proteína. También existe una necesidad de compuestos útiles en el tratamiento o en la prevención o alivio de uno o más síntomas de cáncer, rechazos de trasplantes, y enfermedades autoinmunes. Adicionalmente, existe una necesidad de métodos para modular la actividad de las cinasas de proteína, tales como Jak1, Jak2 y Jak3, así como CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9, utilizando los compuestos proporcionados en la presente. En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I: I En un aspecto de la invención, la cinasa de proteína es una cinasa de proteína tirosina. En una modalidad, la cinasa de proteína se selecciona a partir del grupo que consiste en abl, ATK, ber-abl, Blk, Brk, Btk, c-fms, e- kit, c- met, c-src, CDK, cRafl, CSFIR, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFRI, 25 FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Gst- Flkl, Hck, Her-2, Her-4, IGF- IR, INS-R, Jak, JNK, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PANHER, PDGFR, PLK, PKC, PYK2, Raf, Rho, ros, SRC, t'ell t'e2, TRK, TYK2, UL97, VEGFR, Yes, y Zap70. En otra modalidad, la cinasa de proteína se selecciona a partir del grupo que consiste en CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9.

En todavía otra modalidad , la cinasa de proteína se selecciona a partir del grupo que consiste en Jak1 , Jak2 , y Jak3. En todavía otra modalidad , la cinasa de proteína se selecciona a partir del grupo que consiste en Jak3 y CDK4. En otro aspecto de la invención , la cinasa de proteína está en un cultivo celular. En todavía otro aspecto, la cinasa de proteína está en un mam ífero. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno asociado con la cinasa de proteína , en donde el método incluye administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I , de tal manera que se trate el trastorno asociado con la cinasa de proteína. En una modalidad , la cinasa de proteína se selecciona a partir del grupo que consiste en CDK1 , CDK2, CDK4, CDK5 , CDK6 , CDK7, CDK8, CDK9 , Jak1 , Jak2 y Jak3. En una modalidad particular, la cinasa de proteína se selecciona a parti r del grupo que consiste en Jak3 y CDK4. En otra modalidad , el trastorno asociado con la cinasa de proteína se selecciona a partir del grupo que consiste en trastornos proliferativos de los vasos sangu íneos, trastornos fibróticos, trastornos proliferativos de las cél ulas mesangiales, trastornos metabólicos, alergias, asma , trombosis, enfermedades del sistema nervioso, y cáncer. En otra modalidad , el trastorno asociado con la cinasa de proteína es cáncer. En todavía otra modalidad , el cáncer se selecciona a partir del grupo que consiste en cáncer de mama, estómago , ovario, colon , pulmón , cerebro, laringe, sistema linfático, tracto genitourinario (incluyendo de vejiga y próstata), de ovarios, gástrico , óseo , y pancreático . En otra modalidad , el trastorno asociado con la cinasa de proteína se selecciona a partir del grupo que consiste en rechazo de trasplante de órganos, xeno-trasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes Tipo 1 y complicaciones de diabetes, cáncer, asma , dermatitis atópica , trastornos autoinmunes de ti roides, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn , enfermedad de Alzheimer, y leucemia . En todavía otra modalidad , la enfermedad se selecciona a partir de una respuesta autoinmune, una enfermedad autoinmune, una enfermedad neurodegenerativa, o una malignidad sólida o hematológica . En todavía otra modalidad , la enfermedad se selecciona a parti r de una reacción de hipersensibilidad alérgica o tipo 1 , asma, enfermedad del injerto contra el huésped , artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica familiar, leucemia, o linfoma . En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad autoinmune , en donde el tratamiento incluye admi nistrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I , de tal manera que se trate la enfermedad autoinmune. En una modalidad , la enfermedad autoi nmune se selecciona a parti r del grupo que consiste en anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia neonatal autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática , autoinmunocitopenia, anemia hemol ítica , síndrome anti-fosfol ípidos, dermatitis, encefalomielitis alérgica , miocarditis, policondritis recurrente, cardiopatía reumática, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, neuritis, uveítis, oftal mía, poliendocrinopatías, púrpura , Enfermedad de Reiter, S índrome de Stiff-Man , i nflamación pulmonar autoinmune, autismo, Síndrome de Gillain-Barre, diabetes mellitus dependiente de insulina , enfermedad inflamatoria autoinmune de los ojos, tiroiditis autoinmune, hipotiroid ismo, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Goodpasture, pénfigo, autoinmunidades de receptores, anemia hemol ítica autoinmune, púrpura trombocitopénica autoinmune, artritis reumatoide, enfermedad de tejido conectivo mixto , polimiositis/dermatomiositis, anemia perniciosa, enfermedad idiopática de Addison , infertilidad , glomerulonefritis, penfigoide buloso, síndrome de Sjogren , diabetes mellitus, resistencia a fármacos adrenérgicos, hepatitis activa crónica , cirrosis biliar primaria , vitíligo, vasculitis, síndrome posterior a infarto de miocardio, síndrome de cardiotomía , urticaria, dermatitis atópica, asma, miopatías inflamatorias, hepatitis activa crónica, cirrosis biliar pri maria, y enfermedades de hipersensibilidad mediadas por las células-T. En otro aspecto , la invención proporciona un método para el tratamiento de rechazo de trasplante, en donde el tratamiento incluye administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I , de tal manera que se trate el rechazo de trasplante. En una modalidad , el rechazo de trasplante se selecciona a partir del grupo que consiste en enfermedad del injerto contra el huésped , rechazo relacionado con xeno-trasplante, rechazo relacionado con trasplante de órganos, rechazo relacionado con trasplante agudo, rechazo de heteroinjerto o de homoi njerto , y lesión isquémica o por reperfusión incurrida durante trasplante de órganos. En otro aspecto , la invención proporciona un método para el tratamiento de cáncer, en donde el método incluye administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I , de tal manera que se trate la enfermedad o el trastorno de cáncer. En una modalidad , el cáncer se selecciona a partir del grupo que consiste en cáncer de vejiga , cabeza y cuello, mama , estómago , ovario, colon , pulmón , cerebro, laringe, sistema linfático, tracto genitourinario , gastrointestinal , de ovarios, próstata, gástrico, óseo, pulmonar de células pequeñas, glioma , colo-rectal , y pancreático. En otro aspecto de la invención , la Fórmula I o la sal de la misma se administra, de una manera simultánea o en secuencia , con un agente anti-inflamatorio, anti-proliferativo , quimioterapéutico , inmunosupresor, contra el cáncer, o citotóxico, o con un inhibidor de cinasa diferente de un compuesto de la Fórmula I o sal del mismo . En una modalidad , el compuesto de la Fórmula I o la sal del mismo se administra , de una manera simultánea o en secuencia , con uno o más de un inhibidor de PTK, ciclosporina A, CTLA4-lg, anticuerpos seleccionados a partir de anti-ICAM-3, anti-receptor de IL-2, anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3, anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, y anticuerpo monoclonal OKT3, agentes que bloqueen la interacción entre CD40 y gp39, proteínas de fusión construidas a partir de CD40 y gp39, inhibidores de la función de NF-kappa B, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, esteroides, compuestos de oro, agentes anti-proliferativos, FK506, micofenolato mofetil, fármacos citotóxicos, inhibidores de TNF-a, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, rapamicina, leflunimida, inhibidores de ciclo-oxigenasa-2, paclitaxel, cisplatina, carboplatina, doxorrubicina, carminomicina, daunorrubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, mitomicina C, ecteinascidina 743, porfiromicina, 5-fluorouracilo, 6-mercapto-purina, gemcitabina, citosina-arabinosida, podofilotoxina, etoposida, fosfato de etoposida, teniposida, melfalano, vinblastina, vincristina, leurosidina, epotilona, vindesina, leurosina, o derivados de los mismos. En otro aspecto, la invención proporciona un tratamiento de un trastorno asociado con cinasa de proteína empacado, en donde el tratamiento incluye un compuesto modulador de la cinasa de proteína de la Fórmula I, empacado con instrucciones para utilizar una cantidad efectiva del compuesto modulador de cinasa de proteína con el fin de tratar un trastorno asociado con la cinasa de proteína. Descripción Detallada de la Invención Esta invención se refiere a compuestos, por ejemplo compuestos de pirrolo-pirimidina, y a intermediarios de los mismos, así como a composiciones farmacéuticas que contienen a los compuestos, para utilizarse en el tratamiento de trastornos asociados con la cinasa de proteína. Esta invención también se refiere a los compuestos de la invención o a composiciones de los mismos, como moduladores de Jak1 , Jak2 y Jak3, así como CDK1 , CDK2 , CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9. La presente invención también se refiere a métodos de terapia de combinación para inhibir la actividad de la cinasa de proteína en las células, o para el tratamiento, la prevención , o el alivio de uno o más síntomas de cáncer, rechazos de trasplantes, y enfermedades autoinmunes en los pacientes que usen los compuestos de la invención , o composiciones farmacéuticas, o kits de los mismos. En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en donde: la l ínea punteada indica un enlace individual o doble ; A es N o CR5, en donde R5 es hid rógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente a parti r del grupo que consiste en hidrógeno , hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-ciclilo , arilo, hetero-arilo , alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido, hetero-ciclilo sustituido, arilo sustituido, y hetero-arilo sustituido ; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido , cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido , arilo , arilo sustituido , hetero-arilo, y hetero-arilo sustituido ; cuando el enlace entre X e Y es un enlace individ ual , X es CR6R7 , NR8 o C=0 , e Y es CR9R1 0 o C=0; cuando el enlace entre X e Y es un doble enlace, X es N o CR1 1 , e Y es CR1 2; en donde R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente a parti r del grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, hetero-arilo, hetero-arilo sustituido, hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono , cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-ciclilo, alquilo sustituido , cicloalquilo sustituido, y hetero-ciclilo sustituido; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R9 y R1 0 son cada uno independientemente hid rógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono , o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R1 y R1 2 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, CN , C=NOH , C=NOCH3, C(0)H , C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono , cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-ciclilo, arilo, hetero-arilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido, hetero-ciclilo sustituido , arilo sustituido, hetero-arilo sustituido, -BN R1 3R1 4, -BOR1 3, -BC(0)R1 3, -BC(0)OR1 3, -BC(0)N R1 3R1 4; en donde B es un enlace, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado; en donde R1 3 y R1 4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono , hetero-ciclilo, arilo, hetero-arilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, hetero-ciclilo sustituido, arilo sustituido, y hetero-arilo sustituido. En una modalidad , R4 es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ramificado o lineal , en donde el grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ramificado puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos, y/o puede estar sustituido con uno o más heteroátomos, halógenos, grupos cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono , grupos cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido , gru pos hetero-ciclilo de 3 a 8 átomos de carbono, grupos arilo, grupos hetero-arilo , grupos arilo sustituido, o grupos hetero-arilo sustituido.

En otra modalidad , R1 2 no es hidrógeno, R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en hid rógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido, arilo, arilo sustituido, hetero-arilo , y hetero-arilo sustituido. En todavía otra modalidad , R 2 no es hidrógeno , R4 es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ramificado o lineal , en donde el grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ramificado puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos, y/o puede estar sustituido con uno o más heteroátomos, halógenos, grupos cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido, grupos hetero-ciclilo de 3 a 8 átomos de carbono, grupos arilo, grupos hetero-arilo , grupos arilo sustituido, o grupos hetero-arilo sustituido . En todavía otra modalidad , A es N . En otra modalidad , R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ramificado , alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ramificado sustituido por fenilo y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. En todavía otra modalidad , R4 es C( H )(CH2CH3)2, C( H)(CH2CH3)Ph , CH2CH3, ciclopropilo, ciclopentilo, o ciclohexilo . En todavía otra modalidad , la línea punteada es un enlace individual , X es CH2, C(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, o N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), e Y es C=0. En otra modalidad , X es CH2 o C(CH3)2, e Y es C=0. En todavía otra modalidad, la línea punteada es un doble enlace, X es CH, N, C-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o C-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), e Y es CH, C-CHO, C-alqu¡lo de 1 a 3 átomos de carbono, C-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, C-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, C-C=NOH o C-C=NOCH3. En otra modalidad, R2 es H. En todavía otra modalidad, R3 es un grupo arilo, el cual está además independientemente sustituido una o más veces por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, R15-amina, R15-heterociclo, o R15-hetero-arilo, en donde R15 es un enlace, C(O), N(H)C(0), N(H)S02, OC(O) o (CH2)1.4, en donde el grupo (CH2)i-4 puede estar interrumpido por O, N(CH3) o N(H). En todavía otra modalidad, el grupo arilo es fenilo. En otra modalidad, el grupo fenilo está independientemente sustituido una o más veces con flúor, metoxilo, dietil-amina, R15-piperazinilo, R15-morfolinilo, R15-piperidinilo, R15-triazolilo, R15-fenilo, R15-piridinilo, R15-piperazinilo, R 5-indazolilo, R15-pirrolidinilo, o R 5-imidazolilo, en donde los grupos piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, triazolilo, fenilo, piridinilo, piperazinilo, indazolilo, pirrolidinilo, o imidazolilo pueden estar adicionalmente sustituidos con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, S(0)2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, C(0)(CH2)i-3CN o N(H)C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En todavía otra modalidad, el grupo fenilo está sustituido por N(H)C(0)-arilo, C(0)N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2 o C(0)N(H )-c¡clo-alqu¡lo de 3 a 6 átomos de carbono . Las modalidades preferidas de la Fórmula I (incl uyendo las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, así como los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, atropisómeros, o racematos de las mismas), se muestran más adelante en la Tabla A, Tabla B, Tabla C, y Tabla D, y también se consideran como los "compuestos de la invención" . Los compuestos de la invención también son referidos en la presente como "inhibidores de cinasa de proteína".

TABLA A Jak-3 / IC50(nM) 25 ?? ** ?? ?? ?? ** TABLA B 25 ?? ?? ?? Clave Tabla C * < 10µ? 10µ? < ** En ciertas modalidades, el compuesto de la presente invención se caracteriza además como un modulador de la cinasa de proteína, incluyendo, pero no limitándose a, las cinasas de proteína seleccionadas a partir del grupo que consiste en abl, ATK, ber-abl, Blk, Brk, Btk, c-fms, e- kit, c- met, c-src, CDK, cRafl, CSFIR, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFRI, 25 FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Gst-Flkl, Hck, Her-2, Her-4, IGF- IR, INS-R, Jak, JNK, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PANHER, PDGFR, PLK, PKC, PYK2, Raf, Rho, ros, SRC, t'ell t'e2, TRK, TYK2, UL97, VEGFR, Yes, y Zap70. En una modalidad preferida, la cinasa de proteína se selecciona a partir del grupo que consiste en CDK1 , CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9. En otra modalidad preferida, la cinasa de proteína se selecciona a partir del grupo que consiste en Jak1, Jak2, y Jak3. En una modalidad particularmente preferida, la cinasa de proteína se selecciona a partir del grupo que consiste en Jak3 y CDK4. En otras modalidades, los compuestos de la presente invención se utilizan para el tratamiento de trastornos asociados con la cinasa de proteína. Como se utiliza en la presente, el término "trastorno asociado con la cinasa de proteína" incluye los trastornos y estados (por ejemplo un estado de enfermedad) que están asociados con la actividad de una cinasa de proteína, por ejemplo CDK4 y Jak3. Los ejemplos no limitantes de un trastorno asociado con la cinasa de proteína incluyen trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos proliferativos de las células mesangiales, trastornos metabólicos, alergias, asma , trombosis, enfermedades del sistema nervioso , rechazo de trasplante de órganos, enfermedades autoinmunes, y cáncer. En otra modalidad , el compuesto de la presente invención se caracteriza adicionalmente como un modulador de una combinación de cinasas de proteína, por ejemplo Jak3 y CDK4. En ciertas modalidades, se utiliza un compuesto de la presente i nvenció para las enfermedades asociadas con la ci nasa de proteína, y el uso del compuesto de la presente invención como un inhibidor de cualquiera o más cinasas de proteína. Se prevé que un uso puede ser un tratamiento para la inhibición de una o más isoformas de cinasas de proteína . Los compuestos de la invención son inhibidores de las enzimas de cinasa dependiente de ciclina (CDKs). Si obligarse por la teoría, la inhibición del complejo de CDK4/ciclina D1 bloquea la fosforilación del complejo de Rb/E2F inactivo, impidiendo de esta manera la liberación del E2F activado, y bloqueando finalmente la transcripción del ADN dependiente de E2F . Esto tiene el efecto de inducir el paro del ciclo celular G-[ . En particular, se ha demostrado que la senda de CDK4 tiene efectos de desregulación y citotóxicos específicos del tumor. Adicionalmente, los compuestos de esta invención tienen el potencial para bloquear la expansión de las células-T auto- o alo-reactivas, y por lo tanto , tienen efectos benéficos sobre las enfermedades autoinmunes, así como en los rechazos de trasplantes. La presente invención incluye el tratamiento de uno o más síntomas de cáncer, rechazos de trasplantes, y enfermedades autoinmunes, así como de trastornos asociados con la cinasa de proteína, como se describen anteriormente, pero la invención no pretende limitarse a la manera en la cual el compuesto lleva a cabo su función pretendida de tratamiento de una enfermedad . La presente invención incluye el tratamiento de las enfermedades descritas en la presente de cualquier manera que permita que ocurra el tratamiento , por ejemplo cáncer, rechazos de trasplantes, y enfermedades autoinmunes. En ciertas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica de cualquiera de los compuestos de la presente invención . En una modalidad relacionada, la invención proporciona una composición farmacéutica de cualquiera de los compuestos de la presente invención y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos compuestos. En ciertas modalidades, la invención incluye a los compuestos como entidades químicas novedosas. En una modalidad , la invención incluye el tratamiento de un trastorno asociado con la cinasa de proteína empacado. El tratamiento empacado incluye un compuesto de la invención empacado con instrucciones para utilizar una cantidad efectiva del compuesto de la invención para un uso pretendido .

Los compuestos de la presente invención son adecuados como agentes activos en composiciones farmacéuticas que son eficaces en particular para el tratamiento de los trastornos asociados con la cinasa de proteína , por ejemplo cáncer, rechazos de trasplantes, y enfermedades autoinmunes. La composición farmacéutica en diferentes modalidades tiene una cantidad farmacéuticamente efectiva del presente agente activo , junto con otros excipientes, veh ículos, rellenos, diluyentes, y similares, farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad farmacéuticamente efectiva", como se utiliza en la presente, indica una cantidad necesaria para administrarse a un huésped , o a una célula, tejido, u órgano de un huésped , para lograr un resultado terapéutico, en especial la regulación, modulación, o inhibición de la actividad de la cinasa de proteína, por ejemplo la inhibición de la actividad de una cinasa de proteína, o el tratamiento de cáncer, rechazos de trasplantes, o enfermedades autoinmunes. En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para inhibi r la actividad de una cinasa de proteína . El método incluye poner en contacto una célula con cualquiera de los compuestos de la presente invención . En una modalidad relacionada , el método dispone además que el compuesto esté presente en una cantidad efectiva para inhibir selectivamente la actividad de una cinasa de proteína . En otras modalidades, la presente invención proporciona un uso de cualquiera de los compuestos de la invención , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer, rechazos de trasplantes, o enfermedades autoinmunes en un sujeto .

En otras modalidades, la invención proporciona un método para la fabricación de un medicamento, incluyendo la formulación de cualquiera de los compuestos de la presente invención , para el tratamiento de un sujeto. Definiciones El término "tratar", "tratado" , "tratando", o "tratamiento", incluye la disminución o el alivio de cuando menos un síntoma asociado o causado por el estado , trastorno , o la enfermedad que se esté tratando. En ciertas modalidades, el tratamiento comprende la inducción de un trastorno asociado con la cinasa de proteína , seguida por la activación del compuesto de la invención , la cual a su vez disminuiría o aliviaría cuando menos un síntoma asociado o causado por el trastorno asociado con la cinasa de proteína que se esté tratando. Por ejemplo, el tratamiento puede ser la disminución de uno o varios síntomas de un trastorno, o la erradicación completa de un trastorno . El término "sujeto" pretende incl uir organismos, por ejemplo procariotes y eucariotes, que sean capaces de sufrir de, o de ser afligidos con, una enfermedad , trastorno, o condición asociada con la actividad de una cinasa de proteína. Los ejemplos de los sujetos incluyen mam íferos, por ejemplo seres humanos, perros, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, gatos, ratones, conejos, ratas, y animales no humanos transgénicos. En ciertas modalidades, el sujeto es un ser humano , por ejemplo un ser humano que sufra de, que esté en riesgo de sufrir de, o potencialmente capaz de sufrir de cáncer, rechazos de trasplantes, y enfermedades autoinmunes, y para otras enfermedades o condiciones descritas en la presente. En otra modalidad , el sujeto es una célula . El lenguaje "compuesto modulador de cinasa de proteína", "modulador de ci nasa de proteína", o "inhibidor de cinasa de proteína", se refiere a los compuestos que modulan , por ejemplo inhiben , o alteran de otra manera, la actividad de una cinasa de proteína . Los ejemplos de los compuestos moduladores de cinasa de proteína incluyen los compuestos de la Fórmula I , así como los compuestos de la Tabla A, Tabla B , Tabla C, Tabla D, Tabla E , y otros ejemplos descritos en la presente (incl uyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, atropisómeros, o racematos de los mismos). Adicionalmente, un método de la invención incluye admi nistrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto mod ulador de la cinasa de proteína de la invención , por ejemplo, compuestos moduladores de la cinasa de proteína de la Fórmula I , así como los compuestos de la Tabla A, Tabla B , Tabla C, Tabla D, Tabla E , y otros ejemplos descritos en la presente (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros, atropisómeros, o racematos de los mismos).

El término "alquilo" incluye grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena recta (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc.), grupos alquilo de cadena ramificada (isopropilo, terbutilo, isobutilo, etc.), grupos cicloalquilo (alicíclicos) (ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo), grupos cicloalquilo sustituido por alquilo, y grupos alquilo sustituido por cicloalquilo. El término "alquilo" también incluye grupos alquenilo y grupos alquinilo. Adicionalmente, la expresión "alquilo de x a y átomos de carbono", en donde x es de 1 a 5, e y es de 2 a 10, indica un grupo alquilo particular (de cadena recta o ramificada) de un intervalo particular de átomos de carbono. Por ejemplo, la expresión alquilo de 1 a 4 átomos de carbono incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, terbutilo, e isobutilo. Más aún, el término cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Como se discute más adelante, estos grupos alquilo, así como los grupos cicloalquilo, pueden estar adicionalmente sustituidos. El término "halo", como se utiliza en la presente, significa halógeno, e incluye flúor, cloro, bromo, o yodo, en especial flúor y cloro. El término alquilo incluye además los grupos alquilo que puede incluir adicionalmente átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, o fósforo reemplazando a uno o más átomos de carbono de la estructura base del hidrocarburo. En una modalidad, un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 1 0 o menos átomos de carbono en su estructura base (por ejemplo, de 1 a 1 0 átomos de carbono para la cadena recta , y de 3 a 1 0 átomos de carbono para la cadena ramificada), y más preferiblemente, 6 o menos átomos de carbono. De la misma manera, los grupos cicloalquilo preferidos tienen de 4 a 7 átomos de carbono en su estructura de anillo , y más preferiblemente tienen 5 ó 6 átomos de carbono en la estructura del anillo . Más aún , alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo , pentilo, hexilo , etc. ) incluye tanto "alquilo insustituido" como "alquilo sustituido" , el últi mo de los cuales se refiere a las fracciones de alquilo que tienen sustituyentes reemplazando a un hidrógeno sobre uno o más átomos de carbono de la estructura base del hidrocarburo, lo cual permite que la molécula lleve a cabo su función pretendida. El término "sustituido" pretende describir las fracciones que tienen sustituyentes reemplazando a un hidrógeno sobre uno o más átomos de carbono , por ejemplo C, O, ó N , de una molécula. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo , oxo, alquilo, alcoxilo, alquenilo, alquinilo , halógeno, hid roxilo , alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato , alquil-carbonilo, aril-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo , alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, alquil-tiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquil-amino , dialquil-amino, aril-ami no, diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, ¡mino, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, morfolino, fenol, bencilo, fenilo, piperizina, ciclopentano, ciclohexano, piridina, 5H-tetrazol, tríazol, piperidina, o una fracción aromática o hetero-aromática, y cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos adicionales de sustituyentes de la invención, los cuales no pretenden ser limitantes, incluyen las fracciones seleccionadas a partir de grupos alquilo de cadena recta o ramificada (de preferencia de 1 a 5 átomos de carbono), cicloalquilo (de preferencia de 3 a 8 átomos de carbono), alcoxilo (de preferencia de 1 a 6 átomos de carbono), tioalquilo (de preferencia de 1 a 6 átomos de carbono), alquenilo (de preferencia de 2 a 6 átomos de carbono), alquinilo (de preferencia de 2 a 6 átomos de carbono), heterocíclico, carbocíclico, arilo (por ejemplo, fenilo), ariloxilo (por ejemplo, fenoxilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxi-alquilo (por ejemplo, feniloxi-alquilo), aril-acetamidoílo, alquil-arilo, hetero-aralquilo, alquil-carbonilo, y aril-carbonilo y otro de estos grupos acilo, hetero-aril-carbonilo, o hetero-arilo, (CR'R")0-3NR'R" (por ejemplo, -NH2), (CR'R")0-3CN (por ejemplo, -CN), -N02, halógeno (por ejemplo, -F, -Cl, -Br, o -I), (CR'R")0.3C(halógeno)3 (por ejemplo, -CF3), (CR'R")o-3CH(halógeno)2, (CR'R")0-3CH2(halógeno), (CR'R")0-3CONR'R", (CR'R")0.3(CNH)NR'R", (CR'R' ^C ^NR'R", (CR'R")0.3CHO, (CR'R")o-30(CR'R")o-3H, (CR'R")0-3S(0)o-3R' (por ejemplo, -S03H , -OSO3H ) , (CR' R")0.30(CR' R")o-3H (por ejemplo, -CH2OCH3 y -OCH3), (CR' R'VsSÍCR' R'VaH (por ejemplo, -SH y -SCH3), (CR' R")0-3OH (por ejemplo, -OH ), (CR'R")0-3COR' , (CR' R")0-3(fenilo sustituido o insustituido), (CR' R")0-3(cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono), (CR' R")0-3CO2R' (por ejemplo, -C02H ), o (CR' R")0.3OR' , o la cadena lateral de cualquier ami noácido que se presente naturalmente; en donde R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono , o arilo . Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, halógeno, hidroxilo , alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-tiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-ami no), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino , aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, ¡mino , oxima, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos , sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido , nitro, trifluoro-metilo, ciano , azido, heterociclilo, o una fracción aromática o heteroaromática , o cualquier combinación de los mismos . En ciertas modalidades , se puede derivar una fracción de carboni lo (C=0) con una fracción de oxima, por ejemplo, se puede derivar una fracción de aldeh ido como su análogo de oxima (-C=N-OH ). Será entendido por los expertos en la materia que las fracciones sustituidas sobre la cadena de hidrocarburo pueden ellas mismas estar sustituidas, si es apropiado. Los grupos cicloalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos, por ejemplo con los sustituyentes descritos anteriormente. Una fracción de "aralquilo" es un alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenil-metilo (es decir, bencilo)). El término "alquenilo" incluye grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los grupos alquilo descritos anteriormente, pero que contienen cuando menos un doble enlace . Por ejemplo, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena recta (por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo , nonenilo, decenilo, etc. ), grupos alquenilo de cadena ramificada , grupos cicloalquenilo (alicíclicos) (ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclo-octenilo), grupos cicloalquenilo sustituido por alquilo o alquenilo, y grupos alquenilo sustituido por cicloalquilo o cicloalquenilo. El término alquenilo incluye además grupos alquenilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno , azufre, o fósforo reemplazando a uno o más átomos de carbono de la estructura base del hid rocarburo. En ciertas modalidades, un grupo alquenilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 6 o menos átomos de carbono en su estructura base (por ejemplo, de 2 a 6 átomos de carbono para la cadena recta, y de 3 a 6 átomos de carbono para la cadena ramificada). De la misma manera , los grupos cicloalquenilo pueden tener de 3 a 8 átomos de carbono en su estructura de anillo, y más preferiblemente tienen 5 ó 6 átomos de carbono en la estructura del anillo. El término de 2 a 6 átomos de carbono incluye a los grupos alquenilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Más aún , el término alquenilo i ncluye tanto "grupos alquenilo insustituido" como "grupos alquenilo sustituido", los últimos de los cuales se refieren a fracciones de alquenilo que tienen sustituyentes reemplazando a un hidrógeno sobre uno o más átomos de carbono de la estructura base del hidrocarburo. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo , alquil-carboniloxilo , aril-carboniloxilo , alcoxi-carboniloxilo , ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo , aril-carbonilo , alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo , alquil-tiocarbonilo , alcoxilo, fosfato , fosfonato, fosfinato , ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino , diaril-amino, y alquil-aril-amino), acíl-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo , y ureido), amidino, ¡mino , sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo , sulfonato, sulfamoílo , sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, o una fracción aromática o hetero-aromática. El término "alquinilo" incluye grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los grupos alquilo descritos anteriormente, pero que contienen cuando menos un triple enlace. Por ejemplo, el término "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena recta (por ejemplo , etinilo, propinilo, butinilo , pentini lo, hexinilo, heptinilo, octinilo , noninilo, decinilo , etc. ), grupos alquinilo de cadena ramificada, y grupos alquinilo sustituido por cicloalquilo o cicloalquenilo. El término alquinilo incluye además grupos alqui nilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, o fósforo reemplazando a uno o más átomos de carbono de la estructura base del hid rocarburo. En ciertas modalidades, un grupo alquinilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 6 o menos átomos de carbono en su estructura base (por ejemplo, de 2 a 6 átomos de carbono para la cadena recta, y de 3 a 6 átomos de carbono para la cadena ramificada). El término de 2 a 6 átomos de carbono incluye grupos alqui nilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Más aún , el término alquinilo incluye tanto "grupos alquinilo insustituido" como "grupos alquinilo sustituido", los últimos de los cuales se refieren a fracciones de alquinilo que tienen sustituyente reemplazando a un hidrógeno sobre uno o más átomos de carbono de la estructura base del hid rocarburo. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo , ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, aril-carbonilo , alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, alquil-tiocarbonilo, alcoxilo, fosfato , fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino , aril-amino , diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, ¡mino, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo , sulfonato, sulfamoílo , sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano , azido, heterociclilo, alquil-arilo, o una fracción aromática o hetero-aromática. El término "amina" o "amino" se debe entender para aplicarse ampliamente tanto a una molécula como a una fracción o un grupo funcional , como se entiende en general en la materia, y puede ser primaria, secundaria, o terciaria. El térmi no "amina" o "amino" incluye a los compuestos en donde un átomo de nitrógeno se enlaza covalentemente a cuando menos un átomo de carbono , hidrógeno, o a un heteroátomo. Los términos incl uyen , por ejemplo , pero no se limitan a , "alquil-amino", "aril-amino", "diaril-amino", "alquil-aril-amino" , "alquil-amino-arilo", "aril-amino-alquilo", "alcamino-alquilo", "amida", "amido", y "amino-carbonilo". El término "alquil-amino" comprende grupos y compuestos en donde el nitrógeno se enlaza a cuando menos un grupo alquilo adicional . El término "dialquil-amino" incluye a los grupos en donde el átomo de nitrógeno se enlaza a cuando menos dos grupos alquilo adicionales. Los términos "aril-amino" y "diaril-amino" incluyen a los grupos en donde el nitrógeno se enlaza a cuando menos uno o dos grupos arilo, respectivamente. El término "alquil-aril-amino", "alquil-amino-arilo" , o "aril-amino-alquilo" , se refiere a un grupo amino que está enlazado a cuando menos un grupo alquilo y a cuando menos un grupo arilo . El término "alcamino-alquilo" se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo enlazado a un átomo de nitrógeno, el cual también está enlazado a un grupo alquilo. El término "amida", "amido", o "amino-carbonilo" incluye a los compuestos o fracciones que contienen un átomo de nitrógeno que está enlazado al átomo de carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo . El término incluye a los grupos "alcamino-carbonilo" o "alquil-amino-carbonilo", los cuales i ncluyen a los grupos alquilo , alquenilo, arilo, o alquinilo enlazados a un grupo amino enlazado a un grupo carbonilo. I ncluye a los grupos aril-amino-carbonilo y aril-carbonil-amino, los cuales incluyen a las fracciones de arilo o hetero-arilo enlazadas a un grupo ami no, el cual está enlazado al átomo de carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo . Los térmi nos "alquil-amino-carbonilo", "alquenil-amino-carbonilo", "alquinil-amino-carbonilo", "aril-amino-carbonilo", "alquil-carbonil-amino", "alquenil-carbonil-amino", "alquinil-carbonil-amino", y "aril-carbonil-amino", están incluidos en el término "amida". Las amidas también incluyen a los grupos urea (amino-carbonil-amino) y a los carbamatos (oxi-carbonil-amino). El término "arilo" incluye a los grupos que incluyen grupos aromáticos de un solo anillo de 5 y 6 miembros, que pueden incluir desde cero hasta cuatro heteroátomos, por ejemplo, fenilo, pi rrol , furano, tiofeno, tiazol , isotiazol , imidazol , triazol , tetrazol , pi razol , oxazol , isoxazol , piridina, pirazi na, piridazi na, y pi rimidina, y similares. Adicional mente, el término "arilo" incluye a los grupos arilo multicíclicos, por ejemplo tricíclicos, bicíclicos, por ejemplo naftaleno, benzoxazol , benzodioxazol , benzotiazol , benzoimidazol , benzotiofeno, metilen-dioxi-fenilo, quinolina, isoquinolina, antrilo , fenantrilo, naftiridina, i ndol , benzofurano, purina , benzofurano, deazapurina, o indolizina, los grupos que tienen heteroátomos en la estructura del ani llo también pueden ser referidos como "aril-heterociclos", "heterociclos", "heteroarllos", o "heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con los sustituyentes descritos anteriormente, como por ejemplo, alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquil-carboniloxllo , aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo , carboxllato, alqull-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, aralquil-amino-carbonilo , alquenil-ami no-carbonilo, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, aralquil-carbonilo, alquenil-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo , alquil-tiocarbonilo , fosfato , fosfonato, fosfinato , ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amlno, diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino , aril-carbonil-ami no, carbamoílo, y ureido), amidino, ¡mino , sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alqull-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano , azido, heterociclilo, alquil-arilo, o una fracción aromática o hetero-aromática. Los grupos arilo también se pueden fusionar o puentear con anillos alicíclicos o heterocíclicos, los cuales son no aromáticos como para formar un policiclo (por ejemplo, tetralina). El término heteroarilo , como se utiliza en la presente, representa un anillo monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, en donde cuando menos un anillo es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en O, N , y S. Los grupos heteroarilo dentro del alcance de esta definición incluyen , pero no se limitan a: acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinoli nilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo , indolilo, pirazinilo , piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pi rrolilo, tetrahidroquinolina. Como con la definición de heterociclo que se encuentra más adelante, también se entiende que "heteroarilo" incluye al derivado de N-óxido de cualquier heteroarilo que contenga nitrógeno. En los casos en donde el sustituyente de heteroarilo es bicíclico y un anillo es no aromático o no contiene heteroátomos, se entiende que la unión es por medio del anillo aromático o por medio del anillo que contiene al heteroátomo , respectivamente. El término "heterociclo" o "heterociclilo", como se utiliza en la presente, pretende significar un heterociclo aromático o no aromático de 5 a 1 0 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en O, N , y S , e incluye grupos bicíclicos. Por consiguiente, "heterociclilo" incluye a los hetero-arilos anteriormente mencionados, así como a los análogos de dihidro y tetrahidro de los mismos. Los ejemplos adicionales de "heterociclilo" incluyen , pero no se limitan a, los siguientes: benzoi midazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo , benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo , carbolinilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo , ¡ndazolilo , isobenzofuranilo, ¡soindolilo, ¡soquinolilo , ¡sotiazolilo , isoxazolilo, naftpiridinilo , oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina , isoxazolina, oxetanilo, pi ranilo, pirazinilo, pi razolilo, piridazinilo, piridopiridinilo , piridazinilo, piridilo , pirimidilo , pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tetrazolo-piridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo , azetidinilo, 1 ,4-dioxanilo , hexahidro-azepinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridin-2-onilo, pirrolidínilo , morfolinilo, tiomorfolinilo , dihidro-benzo-imidazolilo, dihidro-benzo-furanilo, dihidro-benzo-tiofenilo, di hidro-benzoxazolilo, dihidro-furanilo, dihidro-imidazolilo , dihidro-indolilo, dihidro-isoxazolilo, dihidro-isotiazolilo, dihidro-oxadiazolilo, dihidro-oxazolilo, dihidro-pirazi nilo, dihidro-pirazolilo, dihidro-piridinilo , dihidro-pirimidinilo , dihidro-pirrolilo, dihidro-quinolinilo , dihidro-tetrazolilo , dihidro-tiadiazolilo, dihidro-tiazolilo, dihidro-tienilo , dihidro-triazolilo , dihid ro-azetidinilo, metilendioxi-benzoílo, tetra-hidro-furanilo, y tetra-hidro-tienilo , y los N-óxidos de los mismos. La unión de un sustituyente de heterociclilo puede ocurrir por medio de un átomo de carbono o por medio de un heteroátomo . El término "acilo" incluye a los compuestos y fracciones que contienen al radical de acilo (CH3CO-) o a un grupo carbonilo. El término "acilo sustituido" incluye a los grupos acilo en donde uno o más de los átomos de hid rógeno son reemplazados, por ejemplo, por grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hid roxi lo, alquil-carboniloxilo , aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo , carboxilato, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, alcoxi- carbonilo , amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, alquil-tiocarbonilo , alcoxilo, fosfato , fosfonato, fosfi nato, ciano, amino (incl uyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-amino (i ncluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoilo, y ureido), amidino , imino, sulfhidrilo , tioalquilo , tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo , ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, o una fracción aromática o heteroaromática . El término "acil-amino" incluye a las fracciones en donde una fracción de acilo está enlazada a un grupo amino . Por ejemplo, el término incluye a los grupos alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino , carbamoílo, y ureido. El término "alcoxilo" incluye grupos alquilo, alqueni lo, y alquinilo sustituidos e insustituidos covalentemente enlazados con un átomo de oxígeno. Los ejemplos de los grupos alcoxilo incluyen a los grupos metoxilo , etoxilo, isopropiloxilo, propoxilo , butoxilo, y pentoxilo, y pueden incluir a los grupos cíclicos, tales como ciclopentoxilo. Los ejemplos de los grupos alcoxilo sustituido incluyen a los grupos alcoxilo halogenado . Los grupos alcoxilo pueden estar sustituidos con grupos tales como alquenilo, alquinilo , halógeno , hidroxilo, alquil-carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo , aril-carbonilo, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, alquil-amino-carbonilo, dialquil-amino-carbonilo, alquil-tiocarbonilo , alcoxilo , fosfato , fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino , aril-amino, diaril-amino, y alquil-aril-amino), acil-ami no (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo, y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo , tiocarboxilato , sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifl uoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquil-arilo, o una fracción aromática o heteroaromática . Los ejemplos de los grupos alcoxilo sustituido por halógeno incluyen , pero no se limitan a, fluoro-metoxilo , difluoro-metoxilo , trifluoro-metoxilo , cloro-metoxilo , dicloro-metoxilo , tricloro-metoxilo, etc. El térmi no "carbonilo" o "carboxilo" incluye a los compuestos y fracciones que contienen un átomo de carbono conectado con un doble enlace a un átomo de oxígeno, y sus formas tautoméricas. Los ejemplos de las fracciones que contienen un carbonilo incluyen aldeh idos , cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anh ídridos, etc. El término "fracción de carboxilo" o "fracción de carbonilo" se refiere a grupos tales como los grupos "alquil-carbonilo", en donde un grupo alquilo se enlaza covalentemente a un grupo carbonilo; grupos "alquenil-carbonilo", en donde un grupo alquenilo se enlaza covalentemente a un grupo carbonilo; grupos "alquinil-carbonilo", en donde un grupo alquinilo se enlaza covalentemente a un grupo carbonilo; grupos "aril-carbonilo", en donde un grupo arilo se une covalentemente al grupo carbonilo. Adicionalmente, el término también se refiere a los grupos en donde uno o más heteroátomos se enlazan covalentemente a la fracción de carbonilo. Por ejemplo, el término incluye fracciones tales como, por ejemplo , fracciones de amino-carbonilo (en donde un átomo de nitrógeno se enlaza al átomo de carbono del grupo carbonilo, por ejemplo una amida), fracciones de amino-carboniloxilo, en donde un átomo de oxígeno y de nitrógeno se enlazan ambos al átomo de carbono del grupo carbonilo (por ejemplo, también referidas como un "carbamato"). Además, los grupos amino-carbonil-amino (por ejemplo, ureas) también están incluidos, así como otras combinaciones de grupos carbonilo enlazados a heteroátomos (por ejemplo, átomos de nitrógeno , oxígeno, azufre, etc. , así como átomos de carbono). Adicionalmente, el heteroátomo puede estar adicionalmente sustituido con una o más fracciones de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, acilo, etc.

El término "tiocarbonilo" o "tiocarboxilo" incluye a los compuestos y fracciones que contienen un átomo de carbono conectado con un doble enlace a un átomo de azufre . El término "fracción de tiocarbonilo" incluye a las fracciones que son análogas a las fracciones de carbonilo. Por ejemplo, las fracciones de "tiocarbonilo" incluyen amino-tiocarbonilo, en donde un grupo amino se enlaza al átomo de carbono del grupo tiocarbonilo , y además otras fracciones de tiocarbonilo incluyen grupos oxi-tiocarbonilo (oxígeno enlazado con el átomo de carbono), amino-tiocarbonil-amino , etc. El término "éter" incluye a los compuestos o fracciones que contienen un átomo de oxígeno enlazado con dos átomos de carbono o heteroátomos diferentes. Por ejemplo, el término incluye "alcoxi- alquilo", el cual se refiere a un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo covalentemente enlazado con un átomo de oxígeno que está covalentemente enlazado con otro grupo alquilo. El término "éster" incluye a los compuestos y fracciones que contienen un átomo de carbono o un heteroátomo enlazado a un átomo de oxígeno que está enlazado al átomo de carbono de un grupo carbonilo . El término "éster" incluye a los grupos alcoxi-carboxilo, tales como metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo , propoxi-carbonilo , butoxi-carbonilo, pentoxi-carbonilo, etc. Los grupos alquilo , alquenilo, o alquinilo son como se definen anteriormente. El término "tioéter" incluye a los compuestos y fracciones que contienen un átomo de azufre enlazado a dos átomos de carbono o heteroátomos diferentes . Los ejemplos de los tioéteres incluyen , pero no se limitan a, alktioalquilos, alktioalquenilos, y alktioalquinilos. El término "alktioalquilos" incluye a los compuestos con un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo enlazado a un átomo de azufre que está enlazado a un grupo alquilo. De una manera similar, el término "alktioalquenilos" y "alktioalquinilos" se refiere a los compuestos o fracciones en donde un grupo alquilo , alquenilo, o alquinilo está enlazado a un átomo de azufre que está covalentemente enlazado a un grupo alquinilo. El término "hidroxi" o "hid roxilo" incluye grupos con un -OH u -O". El término "halógeno" incluye flúor, bromo, cloro , yodo, etc. El término "perhalogenado" se refiere en general a una fracción en donde todos los hidrógenos son reemplazados por átomos de halógeno. Los términos "policiclilo" o "radical policíclico" incl uyen a las fracciones con dos o más anillos (por ejemplo, cicloalquilos , cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, y/o heterociclilos) en donde dos o más átomos de carbono son comunes a dos anillos adjuntos, por ejemplo los anillos son "anillos fusionados". Los anillos que están unidos a través de átomos no adyacentes se denominan como anillos "puenteados". Cada uno de los anillos del policiclo puede estar sustituido con sustituyentes tales como los descritos anteriormente, como por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquil-carboniloxilo , aril-carboniloxilo, alcoxi-carboniloxilo, ariloxi-carboniloxilo, carboxilato, alquil-carbonilo, alcoxi-carbonilo , alquil-amino-carbonilo, aralquil-amino-carbonilo, alquenil-amino-carbonilo, alquil-carbonilo, aril-carbonilo, aralquil-carbonilo, alquenil-carbonilo , amino-carbonilo , alquil-tiocarbonilo , alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato , ciano, amino (incluyendo alquil-amino, dialquil-amino, aril-amino , diaril-ami no, y alquil-aril-amino), acil-amino (incluyendo alquil-carbonil-amino, aril-carbonil-amino, carbamoílo , y ureido), amidino , imino, sulfhidrilo, tioalquilo, tioarilo, tiocarboxilato, sulfatos, alquil-sulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluoro-metilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilo, alquil-arilo , o una fracción aromática o heteroaromática . El término "heteroátomo" incluye a los átomos de cualquier elemento diferente de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, azufre, y fósforo . Adicionalmente, la frase "cualquier combinación de los mismos" implica que se puede combinar cualquier número de los grupos funcionales y moléculas enlistados para crear una arquitectura molecular más grande. Por ejemplo, los términos "fenilo" , "carbonilo" (u "=0"), "-O-" , "-OH", y Ci _e (es decir, -CH3 y -CH2CH2CH2-), se pueden combinar para formar un sustituyente de ácido 3-metox¡-4-propoxi-benzoico. Se debe entender que, cuando se combinan grupos funcionales y moléculas para crear una arquitectura molecular más grande, se pueden remover o agregar hidrógenos, según se requiera para satisfacer la valencia de cada átomo. Se debe entender que todos los compuestos de la i nvención descritos anteriormente incluirán además enlaces entre los átomos adyacentes y/o hidrógenos, como se requiera para satisfacer la valencia de cada átomo. Es decir, se agregan enlaces y/o átomos de hidrógeno para proporcionar el siguiente número de enlaces totales para cada uno de los siguientes tipos de átomos: carbono: cuatro enlaces; nitrógeno: tres enlaces; oxígeno: dos enlaces; y azufre: de dos a seis enlaces . Se observará que las estructuras de algunos de los compuestos de esta invención incluyen átomos de carbono asimétricos. De conformidad con lo anterior, se debe entender que los isómeros que se presenten de esta asimetría (por ejemplo, todos los enantiomeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diaestereómeros , o racematos) están incluidos dentro del alcance de esta invención .

Estos isómeros se pueden obtener en una forma sustancialmente pura mediante técnicas de separación clásicas y mediante síntesis estereoquímicamente controlada. Adicionalmente, las estructuras y otros compuestos y fracciones discutidos en esta solicitud también incluyen a todos los tautómeros de los mismos. Los compuestos descritos en la presente se pueden obtener a través de estrategias de síntesis reconocidas en la técnica. También se observará que los sustituyentes de algunos de los compuestos de esta invención incluyen estructuras cíclicas isoméricas. De conformidad con lo anterior, se debe entender que los isómeros constitucionales de los sustituyentes particulares están incluidos dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique de otra manera. Por ejemplo, el término "tetrazol" incluye tetrazol, 2H-tetrazol, 3H-tetrazol, 4H-tetrazol, y 5H-tetrazol. Uso en cáncer, rechazos de trasplantes, y enfermedades auto-inmunes Los compuestos de la presente invención tienen valiosas propiedades farmacológicas, y son útiles en el tratamiento de enfermedades. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una enfermedad proliferativa o cáncer. Una enfermedad proliferativa es principalmente una enfermedad tumoral (o cáncer ) (y/o cualesquiera metástasis). Los compuestos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de un tumor, el cual es un cáncer de mama, cáncer genitourinario , cáncer pulmonar, cáncer gastrointestinal , cáncer epidermoide , melanoma , cáncer de ovario, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cabeza y/o cuello, o cáncer de vejiga, o en un sentido más amplio, cáncer renal , cerebral o gástrico ; en particular (i ) un tumor de mama ; un tumor epidermoide, tal como un tumor epidermoide de cabeza y/o cuello, o un tumor de boca ; un tumor pul monar, por ejemplo un tumor pulmonar de células pequeñas o no de células pequeñas; un tumor gastrointestinal , por ejemplo un tumor colo-rectal ; o un tumor genitourinario, por ejemplo un tumor de próstata (en especial un tumor de próstata refractario a hormonas); o (ii ) una enfermedad proliferativa que sea refractaria al tratamiento con otros productos quimioterapéuticos; o (iii ) un tumor que sea refractario al tratamiento con otros productos quimioterapéuticos debido a resistencia a múltiples fármacos. En un sentido más amplio de la invención , una enfermedad proliferativa puede ser además una condición hiper-proliferativa , tal como leucemias, hiperplasias, fi brosis (en especial fibrosis pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tales como fibrosis renal ), angiogénesis, soriasis, ateroesclerosis, y proliferación de músculo liso en los vasos sangu íneos, tal como estenosis o restenosis en seguida de angioplastía . Cuando se menciona un tumor, una enfermedad tumoral , un carcinoma , o un cáncer, también se implica de una manera alternativa o en adición la metástasis en el órgano o tejido original , y/o en cualquier otra localización , cualquiera que sea la localización del tumor y/o de la metástasis. El compuesto de la invención es selectivamente tóxico o más tóxico para las células que proliferan rápidamente que para las células normales, en particular en las células de cáncer humanas, por ejemplo en los tumores cancerosos, el compuesto tiene efectos anti-proliferativos significativos y promueve diferenciación , por ejemplo paro del ciclo celular y apoptosis. En otras modalidades, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de rechazos de trasplantes. Los ejemplos de los rechazos de trasplantes que pueden ser tratados por los compuestos de la invención incluyen , pero no se limitan a , enfermedad del i njerto contra el huésped , rechazo relacionado con xeno-trasplante, rechazo relacionado con trasplante de órganos, rechazo relacionado con trasplante agudo, rechazo de heteroi njerto u homoinjerto y lesión isquémica o por reperfusión incurrida durante trasplante de órganos. En todavía otras modalidades, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunes . Los ejemplos de las enfermedades autoinmunes que se van a tratar mediante los compuestos de la invención incluyen , pero no se limitan a , anemia hemol ítica autoinmune, trombocitopenia neonatal autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, autoinmuno-citopenia, anemia hemol ítica , síndrome anti-fosfol ípidos, dermatitis, encefalomielitis alérgica, miocarditis, policondritis recurrente, cardiopatía reumática, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, neuritis, uveítis, oftalmía, poliendocrinopatías, púrpura , Enfermedad de Reiter, Síndrome de Stiff-Man , inflamación pulmonar autoinmune, autismo , Sínd rome de Gillaín-Barre, diabetes mellitus dependiente de insulina , enfermedad inflamatoria autoinmune de los ojos, tiroiditis autoinmune, hi potiroidismo, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Goodpasture, pénfígo, autoinmunidades de receptores, anemia hemol ítica autoinmune, púrpura trombocitopénica autoinmune, artritis reumatoide, enfermedad de tejido conectivo mixto , polimiositis/ dermatomiositis, anemia perniciosa , enfermedad idíopática de Addison , infertilidad , glomerulonefritis, penfigoide buloso , sínd rome de Sjogren , diabetes mellitus, resistencia a fármacos ad renérgicos, hepatitis activa crónica, cirrosis biliar primaria, vitíligo , vasculitis, síndrome posterior a infarto de miocardio , síndrome de cardiotomía , urticaria , dermatitis atópica, asma, miopatías inflamatorias, hepatitis activa crónica, cirrosis biliar primaria , y enfermedades de hipersensibilidad mediadas por las células-T. El término "uso" i ncluye a cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención , respectivamente: el uso en el tratamiento de trastornos asociados con la cínasa de proteína; el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades, por ejemplo en la fabricación de un medicamento; métodos de uso de los compuestos de la invención en el tratamiento de estas enfermedades; preparaciones farmacéuticas que tienen los compuestos de la invención para el tratamiento de estas enfermedades; y compuestos de la invención para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades; según sea apropiado y conveniente, si no se menciona de otra manera. En particular, las enfermedades que se van a tratar, y por lo tanto las preferidas para la utilización de un compuesto de la presente invención, se seleccionan a partir de cáncer, rechazos de trasplantes, o enfermedades autoinmunes, así como las enfermedades que dependan de la actividad de las cinasas de proteína. El término "uso" incluye además las modalidades de las composiciones de la presente que se enlazan con una cinasa de proteína suficientemente para servir como rastreadores o marcas, de tal manera que, cuando se acoplan con un flúor o una marca, o se hacen radioactivos, se pueden utilizar como un reactivo de investigación o como un agente de diagnóstico o de toma de imágenes. Ensayos La inhibición de la actividad de la cinasa de proteína mediante los compuestos de la invención se puede medir empleando un número de ensayos disponibles en este campo. Los ejemplos de estos ensayos se describen en la sección de Ejemplificación que se encuentra más adelante. Composiciones Farmacéuticas El lenguaje "cantidad efectiva" del compuesto, es la cantidad necesaria o suficiente para tratar o prevenir un trastorno asociado con la cinasa de proteína, por ejemplo prevenir los diferentes síntomas morfológicos y somáticos de un trastorno asociado con la cinasa de proteína , y/o una enfermedad o condición descrita en la presente. En un ejemplo, una cantidad efectiva del compuesto de la invención es la cantidad suficiente para tratar un trastorno asociado con la cinasa de proteína en un sujeto. La cantidad efectiva puede variar dependiendo de factores tales como el tamaño y el peso del sujeto , el tipo de enfermedad , o el compuesto particular de la invención . Por ejemplo, la elección del compuesto de la invención puede afectar lo que constituya una "cantidad efectiva". Un experto ordinario en la materia será capaz de estudiar los factores contenidos en la presente, y de tomar la determinación con respecto a la cantidad efectiva de los compuestos de la invención sin una indebida experimentación . El régimen de administración puede afectar lo que constituye una cantidad efectiva . El compuesto de la invención se puede administrar al sujeto ya sea antes o después del establecimiento de un estado asociado con la cinasa de proteína. Además, se pueden administrar varias dosificaciones divididas, así como dosificaciones escalonadas, diariamente o en secuencia, o la dosis se puede infundir continuamente, o puede ser una inyección de bolo. Adicionalmente, las dosificaciones de los compuestos de la invención se pueden aumentar o reducir proporcionalmente, como sea indicado por las exigencias de la situación terapéutica o profiláctica. Los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento de estados, trastornos, o enfermedades como se describen en la presente, o para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades. Los métodos de uso de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de estas enfermedades, o las preparaciones farmacéuticas que tengan los compuestos de la presente invención para el tratamiento de estas enfermedades. El lenguaje "composición farmacéutica" incluye las preparaciones adecuadas para administrarse a mam íferos, por ejemplo a seres humanos. Cuando los compuestos de la presente invención se administran como productos farmacéuticos a mamíferos, por ejemplo seres humanos, se pueden dar por sí mismos, o como una composición farmacéutica que contenga, por ejemplo, del 0.1 al 99.5 por ciento (más preferiblemente del 0.5 al 90 por ciento) de ingrediente activo, en combinación con un veh ículo farmacéuticamente aceptable. La frase "veh ículo farmacéuticamente aceptable" es reconocida en la técnica , e incluye un material , composición, o veh ículo farmacéuticamente aceptable, adecuado para administrar los compuestos de la presente invención a mam íferos. Los veh ículos incluyen rellenos l íquidos o sólidos, diluyentes, excipientes, solventes o un material encapsulante, involucrados para portar o transportar al agente objeto desde un órgano, o porción del cuerpo, hasta otro órgano, o porción del cuerpo. Cada veh ículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación , y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como lactosa , glucosa , y sacarosa; almidones, tales como almidón de ma íz y almidón de papa ; celulosa y sus derivados, tales como carboxi-metil-celulosa de sodio, etil-celulosa, y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta ; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón , aceite de azafrán , aceite de ajonjol í, aceite de oliva , aceite de maíz, y aceite de semilla de soya ; glicoles, tales como propilenglicol ; polioles, tales como glicerina, sorbitol , manitol , y polietilenglicol ; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; ágar; agentes reguladores del pH , tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido alg ínico; agua sin pirógeno; suero isotónico ; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones reguladoras de fosfato; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en las formulaciones farmacéuticas. También puede haber agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril-sulfato de sodio y estearato de magnesio , así como agentes colorantes, agentes de liberación , agentes de recubrimiento , agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservadores y antioxidantes, presentes en las composiciones. Los ejemplos de los antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen : antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico , clorhidrato de cisteína , bisulfato de sodio , metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, y similares; antioxidantes solubles en aceite , tales como palmitato de ascorbilo, hidroxi-anisol butilado (BHA), hidroxi-tolueno butilado (B HT), lecitina, galato de propilo, a-tocoferol , y similares; y agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilen-diamina-tetra-acético (EDTA), sorbitol , ácido tartárico, ácido fosfórico , y similares. Las formulaciones de la presente invención incluyen aquéllas adecuadas para administración oral , nasal , tópica , transdérmica , bucal , sublingual , rectal , vaginal , y/o parenteral . Las formulaciones se pueden presentar de una manera conveniente en una forma de dosificación unitaria, y se pueden preparar mediante cualesquiera métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia . La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material de vehículo para producir una sola forma de dosificación , en general será la cantidad del compuesto que produzca un efecto terapéutico . En términos generales, del 1 00 por ciento, esta cantidad estará en el intervalo desde aproximadamente el 1 por ciento hasta aproximadamente el 99 por ciento de i ngrediente activo, de preferencia desde aproximadamente el 5 por ciento hasta aproximadamente el 70 por ciento, y más preferiblemente desde aproximadamente el 1 0 por ciento hasta aproximadamente el 30 por ciento . Los métodos para la preparación de estas formulaciones o composiciones incluyen el paso de poner en asociación un compuesto de la presente invención con el veh ículo , y opcionalmente, uno o más ingredientes auxiliares. En general , las formulaciones se preparan poniendo en asociación uniforme e íntima un compuesto de la presente invención con veh ículos l íquidos, o con veh ículos sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces, si es necesario, se configura el producto . Las formulaciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de cápsulas, pastillas , pildoras, tabletas, grageas (utilizando una base saborizada , normalmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un l íquido acuoso o no acuoso , o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite, o como un el íxi r o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia), y/o como enjuagues bucales, y similares, cada uno conteniendo una cantidad previamente determinada de un compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención también se puede administrar como un bolo, electuario , o pasta. En las formas de dosificación sólida de la i nvención para administración oral (cápsulas, tabletas, pildoras , grageas, polvos, gránulos, y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o difosfato de calcio, y/o cualquiera de los siguientes: rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa , sacarosa , glucosa , manitol , y/o ácido sil ícico; aglutinantes, tales como , por ejemplo, carboxí-metil-celulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona , sacarosa, y/o acacia; humectantes, tales como glicerol ; agentes desintegrantes, tales como ágar-ágar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca , ácido alg ínico, ciertos silicatos , y carbonato de sodio; agentes retardantes de solución , tales como parafina; aceleradores de absorción , tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes , tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol ; absorbentes, tales como caol ín y arcilla de bentonita ; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio , estearato de magnesio , polietilenglicoles sólidos, lauril-sulfato de sodio , y mezclas de los mismos; y agentes colorantes. En el caso de las cápsulas, tabletas, y pildoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes reguladores del pH . También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en las cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Una tableta se puede hacer mediante compresión o moldeo , opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Las tabletas comprimidas se pueden preparar utilizando aglutinante (por ejemplo , gelatina o hid roxi-propil-metil-celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio o carboxi-metil-celulosa de sodio reticulada), agente de actividad superficial o dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando, en una máquina adecuada , una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente l íquido inerte.

Las tabletas, y otras formas de dosificación sólida de las composiciones farmacéuticas de la presente invención , tales como grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos, opcionalmente se pueden marcar o preparar con recubrimientos y cubiertas , tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica . También se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo de las mismas utilizando, por ejemplo, hidroxi-propil-metil-celulosa en diferentes proporciones, para proporcionar el perfil de liberación deseado , otras matrices poliméricas, liposomas, y/o microesferas. Se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver en agua estéril , o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de usarse. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes, y pueden ser de una composición tal que liberen los ingredientes activos solamente, o preferencialmente , en cierta porción del tracto gastrointestinal , opcionalmente de una manera demorada. Los ejemplos de las composiciones de empotramiento que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en una forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente descritos. Las formas de dosificación líquida para administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones, micro-emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes , y el íxires farmacéuticamente aceptables. En adición al ingrediente activo, las formas de dosificación l íquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica , tales como , por ejemplo, agua , u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1 ,3-butilenglicol , aceites (en particular, aceites de semilla de algodón , de cacahuate, de maíz, de germen , de oliva, de ricino, y de ajonjol í), glicerol , alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles, y ésteres de ácidos grasos de sorbitán , y mezclas de los mismos. Además de los dil uyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión , agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, perfumantes, y conservadores. Las suspensiones, en adición a los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión , como por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de sorbitol y de sorbitán de polioxietileno, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio , bentonita , ágar-ágar y tragacanto, y mezclas de los mismos. Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal o vaginal se pueden presentar como un supositorio, el cual se puede preparar mezclando uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes o veh ículos no irritantes adecuados que comprendan , por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol , una cera para supositorios, o un salicilato, y que sean sólidos a temperatura ambiente, pero l íquidos a la temperatura corporal y que, por consiguiente, se fundan en el recto o en la cavidad vaginal y liberen el compuesto activo. Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones en aerosol que contengan los veh ículos conocidos en la técnica como apropiados. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas , lociones, geles, soluciones, parches, e inhalantes. El compuesto activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualesquiera conservadores, reguladores del pH , o propelentes que se puedan requeri r. Los ungüentos, pastas, cremas, y geles pueden contener, en adición al compuesto activo de esta invención , excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón , tragacanto, derivados de celulosa , polieti lenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido sil ícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y aerosoles pueden contener, en adición a un compuesto de esta invención , excipientes tales como lactosa , talco , ácido sil ícico, hidróxido de aluminio , silicatos de calcio, y polvo de poliamida , o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente los propelentes acostumbrados, tales como cloro-fluoro-hidrocarbonos y los hid rocarburos insustituidos volátiles, tales como butano y propano. Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar el suministro controlado de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Estas formas de dosificación se pueden hacer mediante la disolución o dispersión del compuesto en el medio apropiado. También se pueden utilizar potenciadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel . La velocidad de este flujo se puede controlar ya sea proporcionando una membrana de control de velocidad , o dispersando el compuesto activo en una matriz polimérica o gel . Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos, soluciones, y similares, también se contemplan dentro del alcance de esta invención . Las composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones isotónicas acuosas o no acuosas estériles, farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que se puedan reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de usarse, los cuales pueden contener antioxidantes, reguladores del pH , bacteriostáticos, solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido , o agentes de suspensión o espesantes. Los ejemplos de los veh ículos acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua , etanol , polioles (tales como glicerol , propilenglicol , polietilenglicol , y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva , y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de las dispersiones, y mediante la utilización de tensoactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes de dispersión . Se puede asegurar la prevención de la acción de los microorganismos mediante la inclusión de diferentes agentes anti-bacterianos y anti-fúngicos, por ejemplo, parabeno, cloro-butanol , fenol , ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares, en las composiciones. En adición , se puede provocar una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes que demoren la absorción , tales como monoestearato de aluminio y gelati na . En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto de un fármaco , es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo med iante el uso de una suspensión l íquida de un material cristalino o amorfo que tenga una mala solubilidad en agua . La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución , la cual a su vez puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina . De una manera alternativa , se lleva a cabo una absorción demorada de un fármaco parenteralmente administrado mediante la disolución o suspensión del fármaco en un veh ículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se hacen formando matrices microencapsuladas de los compuestos objeto en pol ímeros biodegradables, tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la proporción del fármaco al pol ímero, y de la naturaleza del pol ímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros pol ímeros biodegradables incluyen poli-(orro-ésteres) y poli-(anh íd ridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o en microemulsiones que sean compatibles con el tejido corporal . Las preparaciones de la presente invención se pueden dar oral mente, parenteral mente, tópicamente, o rectalmente. Por supuesto , se dan mediante formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, se administran en forma de tabletas o cápsulas, mediante inyección , inhalación , loción para los ojos, ungüento , supositorio, etc. ; mediante administración por inyección , infusión , o inhalación ; mediante admi nistración tópica en loción o ungüento; y mediante administración rectal en supositorios . Se prefiere la administración oral y/o intravenosa . Las frases "administración parenteral" y "administrado parenteralmente", como se utilizan en la presente, significan los modos de administración diferentes de la administración enteral y tópica , usualmente mediante inyección , e incluyen , sin limitación , inyección e i nfusión intravenosa , intramuscular, intra-arterial , intratecal , intracapsular, intraorbital , intracard íaca , intradérmica , intraperitoneal , transtraqueal , subcutánea , subcuticular, i ntra-articular, subcapsular, subaracnoide, intraespinal , e intraesternal . Las frases "administración sistémica", "administrado sistémicamente", "administración periférica" , y "administrado periféricamente" , como se utilizan en la presente, significan la administración de un compuesto, fármaco, u otro material , diferente de ser directamente en el sistema nervioso central , de tal manera que entre al sistema del paciente, y por lo tanto , esté sujeto al metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, la administración subcutánea . Estos compuestos se pueden administrar a seres humanos y a otros animales para terapia mediante cualquier vía de administración adecuada , incluyendo oralmente, nasalmente, por ejemplo, como un aerosol , rectalmente, intravaginalmente, parenteralmente, intra-cisternalmente, y tópicamente, como polvos, ungüentos o gotas, incluyendo bucalmente y sublingualmente.

Independientemente de la vía de administración seleccionada , los compuestos de la presente invención , los cuales se pueden utilizar en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención , se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un proceso particular, composición , y modo de admi nistración , sin ser tóxica para el paciente. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto particular de la presente invención empleado , o del éster, sal o amida del mismo, de la vía de administración , del tiempo de administración , del índice de excreción del compuesto particular que se esté empleando, de la duración del tratamiento , de otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con el compuesto particular empleado, de la edad , sexo, peso, condición , salud general , e historia médica previa del paciente que se esté tratando, y factores similares bien conocidos en la técnica médica. Un médico o veterinario que tenga una experiencia ordinaria en la materia puede determi nar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de la composición farmacéutica requerida . Por ejemplo, el médico o veterinario podría iniciar con dosis de los compuestos de la invención empleados en la composición farmacéutica en niveles más bajos que los requeridos con el objeto de lograr el efecto terapéutico deseado, y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado. En general , una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será la cantidad del compuesto que sea la dosis más baja efectiva para producir un efecto terapéutico. Esta dosis efectiva generalmente dependerá de los factores descritos anteriormente. En términos generales, las dosis intravenosas y subcutáneas de los compuestos de esta invención para un paciente, cuando se utilicen para los efectos analgésicos indicados, estará en el intervalo desde aproximadamente 0.0001 hasta aproximadamente 1 00 miligramos por kilogramo de peso corporal al d ía, más preferi blemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 miligramos por kilogramo al d ía, y todavía de una manera muy preferible de aproximadamente 1 .0 a aproximadamente 1 00 miligramos por kilogramo al d ía. Una cantidad efectiva es la cantidad que trate un trastorno asociado con la cinasa de proteína . Si se desea, la dosis diaria efectiva del compuesto activo se puede administrar como dos, tres, cuatro, cinco , seis, o más sub-dosis administradas por separado a intervalos apropiados a través de todo el d ía , y opcionalmente en formas de dosificación unitaria . Aunque es posible que un compuesto de la presente invención se administre solo, es preferible administrar el compuesto como una composición farmacéutica. Procedimiento Sintético Los compuestos de la presente invención se preparan a partir de compuestos comúnmente disponibles, empleando los procedimientos conocidos por los expertos en este campo, incluyendo cualquiera o más de las siguientes condiciones, sin limitación: Dentro del alcance de este texto, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invención, se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de los grupos funcionales por parte de estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de disociación, se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como, por ejemplo, Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Alemania, 2005, 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Versión Electrónica, 48 Volúmenes)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (Editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de Química Orgánica), Houben Weyl, 4a Edición, Volumen 1 5/1 , Georg Thieme Verlag , Stuttgart 1 974, en H . D. Jakubke y H . Jeschkeit, "Aminosáuren , Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Péptidos, Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim , Deerfield Beach , y Basilea 1 982 , y en Jochen Lehmann , "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" ( Química de Carbohidratos: Monosacáridos y Derivados), Georg Thieme Verlag , Stuttgart 1 974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin la presentación de reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo mediante solvólisis, red ucción , fotolisis, o de una manera alternativa bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimática). Las sales de los compuestos de la presente invención que tengan cuando menos un grupo formador de sal , se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Por ejemplo, las sales de los compuestos de la presente invención que tengan grupos ácidos se pueden formar, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos de metales, tales como sales de metales alcalinos de ácidos carboxílicos orgánicos adecuados , por ejemplo la sal sódica del ácido 2-etil-hexanoico, con compuestos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos orgánicos, tales como los hid róxidos, carbonatos, o carbonatos ácidos correspondientes, tales como hidróxido, carbonato, o carbonato ácido de sodio o de potasio, con los compuestos de calcio correspondientes, o con amoniaco o una amina orgánica adecuada, utilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal . Las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención se obtienen de la manera acostumbrada, por ejemplo mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o con un reactivo de i ntercambio de aniones adecuado. Se pueden formar las sales internas de los compuestos de la presente invención que contengan grupos formadores de sales ácidos y básicos, por ejemplo un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, por ejemplo, mediante la neutralización de las sales, tales como las sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo con bases débiles, o mediante su tratamiento con ¡ntercambiadores de iones. Las sales se pueden converti r de la manera acostumbrada en los compuestos libres; las sales de metal y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante su tratamiento con ácidos adecuados, y las sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante su tratamiento con un agente básico adecuado . Las mezclas de isómeros que se pueden obtener de acuerdo con la invención se pueden separar de una manera conocida por sí misma en los isómeros individuales; los diaestereoisómeros se pueden separar, por ejemplo , mediante división entre mezclas de solventes polifásicas, recristalización, y/o separación cromatográfica , por ejemplo sobre gel de sílice, o, por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos a presión media sobre una columna de fase inversa , y los racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros y la separación de la mezcla de diaestereoisómeros que se puede obtener de esta manera, por ejemplo por medio de cristalización fraccionaria, o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos. Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales , por ejemplo empleando métodos cromatográficos, métodos de distribución , (re-)cristalización , y similares. Cond iciones generales del proceso Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados a través de toda esta divulgación . Los pasos del proceso para sintetizar los compuestos de la invención se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas , incluyendo las mencionadas de una manera específica, en ausencia , o por costumbre en la presencia de solventes o diluyentes, incluyendo, por ejemplo, los solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan , en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción , y/o de los reactivos, a temperatura reducida , normal , o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -1 00°C a aproximadamente 1 90°C, incluyendo , por ejemplo , de aproximadamente -80°C a aproximadamente 1 50°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión , y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o de nitrógeno . En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se formen se pueden separar en los isómeros individuales, por ejemplo diaestereoisómeros o enantiómeros, o en cualesquiera mezclas de isómeros deseadas, por ejemplo racematos, o mezclas de diaestereoisómeros, por ejemplo de una manera análoga a los métodos descritos en Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation . Georg Thieme Verlag , Stuttgart, Alemania , 2005. Los solventes a parti r de los cuales se pueden seleccionar los solventes que son adecuados para cualquier reacción particular incluyen los mencionados de una manera específica , o, por ejemplo, agua , esteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo , éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahid rofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos l íquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol , etanol , o 1 - ó 2-propanol , nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetamida , bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina ó N-metil-pirrolidin-2- ona , anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico i nferior, por ejemplo anh ídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo mediante cromatografía o división . Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o, por ejemplo, sus cristales pueden incluir al solvente utilizado para la cristalización . Puede haber diferentes formas cristalinas presentes. La invención se refiere también a las formas del proceso en donde un compuesto que se pueda obtener como un intermediario en cualquier etapa del proceso, se utiliza como material de partida , y se llevan a cabo los pasos restantes del proceso, o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción , o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal , o un compuesto que se pueda obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención se prod uce bajo las condiciones del proceso, y se procesa adicionalmente in situ. Pro-fármacos La presente invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen , y métodos para en tratamiento de trastornos asociados con la cinasa de proteína a través de la administración de, pro-fármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención . Por ejemplo, los compuestos de la invención que tengan grupos amino, amido, hidroxilo, o carboxílicos libres, se pueden convertir en pro-fármacos. Los pro-fármacos incluyen a los compuestos en donde un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres, o cuatro ) resid uos de aminoácidos, se une covalentemente a través de un enlace de amida o de éster a un grupo amino, hidroxilo, o de ácido carboxílico libre de los compuestos de la invención . Los residuos de aminoácidos incluyen, pero no se limitan a, los 20 aminoácidos que se presentan naturalmente comúnmente designados por los símbolos de tres letras, y también incluyen 4-hid roxi-prolina, hidroxi-lisina , demosina, isodemosina, 3-metil-histidina , norvalina , beta-alanina, ácido gamma-ami no-butírico, citrulina , homocisteína, homoseri na, ornitina , y metionina-sulfona. También se abarcan tipos de pro-fármacos adicionales. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres se pueden derivar como amidas o alquil-ésteres. Los grupos hid roxilo libres se pueden derivar utilizando grupos que incluyen , pero no se limitan a, hemi-succinatos, fosfato-ésteres, dimetil-amino-acetatos, y fosforiloxi-metiloxi-carbonilos, como se ilustra en Advanced Drug Delivery Reviews, 1 996, 1 9, 1 1 5. También se incluyen los profármacos de carbamato de los grupos hidroxilo y amino , así como los pro-fármacos de carbonato , sulfonato-ésteres, y sulfato-ésteres de los grupos hidroxilo. También se abarca la derivación de los grupos hidroxilo como (aciloxi)-metil- y (aciloxi )-etil-éteres, en donde el grupo acilo puede ser un alquil-éster, opcionalmente sustituidos con grupos que incluyen , pero no se limitan a , las funcionalidades de éter, amina, y de ácido carboxílico, o en donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se describe anteriormente. Los pro-fármacos de este tipo se descri ben en J . Med . Chem . 1 996, 39, 1 0. Las aminas libres también se pueden derivar como amidas, sulfonamidas , y fosfonamidas. Todas estas fracciones de profármaco pueden i ncorporar grupos que incluyen , pero no se limitan a , las funcionalidades de éter, amina , y de ácido carboxílico. Por consiguiente, se debe entender que cualquier referencia a un compuesto de la presente invención también se refiere a los profármacos correspondientes del compuesto de la presente invención , como sea apropiado y conveniente. Combinaciones También se puede utilizar un compuesto de la presente invención en combinación con otros agentes, por ejemplo un inhibidor de cinasa de proteína adicional que sea o no un compuesto de la invención para el tratamiento de un trastorno asociado con la cinasa de proteína en un sujeto. El término "combinación" significa ya sea una combinación fija en una forma unitaria de dosificación , o bien un kit de partes para la administración combinada, en donde un compuesto de la presente invención y un componente de combinación se pueden administrar de una manera i ndependiente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permitan especialmente que los componentes de la combinación muestren un efecto cooperativo , por ejemplo sinérgico, o cualquier combinación de los mismos. Los compuestos de la invención se pueden administrar de una manera simultánea o en secuencia, con un agente anti-inflamatorio , anti-proliferativo, quimioterapéutico, inmunosupresor, contra el cáncer, citotóxico o un inhibidor de cinasa diferente de un compuesto de la Fórmula I o sal del mismo. Los ejemplos adicionales de los agentes que se pueden administrar en combi nación con los compuestos de la invención incluyen , pero no se limitan a, un inhibidor de PTK, ciclosporina A, CTLA4-lg , anticuerpos seleccionados a partir de anti-I CAM-3, anti-receptor de I L-2 , anti-CD45RB , anti-CD2 , anti-CD3, anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86 , y anticuerpo monoclonal OKT3, agentes que bloqueen la interacción entre CD40 y gp39, proteínas de fusión construidas a partir de CD40 y gp39, inhibidores de la función de N F-kappa B , fármacos antiinflamatorios no esteroideos, esferoides, compuestos de oro, agentes anti-proliferativos, FK506, micofenolato mofetil , fármacos citotóxicos, inhibidores de TN F-a, anticuerpos anti-TN F o receptor de TN F soluble, rapamicina, leflunimida , inhi bidores de ciclo-oxigenasa-2, paclitaxel , cisplatina , carboplatina, doxorrubicina , carminomicina, daunorrubicina , aminopterina , metotrexato, metopterina , mitomicina C, ecteinascidina 743, porfiromicina, 5-fluorouracilo, 6-mercapto-purina, gemcitabina , citosina-arabinosida, podofilotoxina , etoposida , fosfato de etoposida , teniposida , melfalano, vinblastina , vincristina , leurosidina , epotilona, vindesina, leurosina, o derivados de los mismos. El compuesto de la invención y cualquier agente adicional se pueden formular en formas de dosificación separadas. De una manera alternativa , con el fin de reducir el número de formas de dosificación ad ministradas a un paciente, el compuesto de la invención y cualquier agente adicional se pueden formular juntos en cualquier combinación . Por ejemplo, el compuesto del inhi bidor de la invención se puede formular en una forma de dosificación , y el agente adicional se puede formular junto en otra forma de dosificación. Cualesquiera formas de dosificación separadas se pueden administrar al mismo tiempo o en diferentes tiempos. De una manera alternativa , una composición de esta invención comprende un agente adicional como se describe en la presente. Cada componente puede estar presente en composiciones individuales, composiciones en combinación, o en una sola composición . Ejemplificación de la Invención La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, los cuales no deben interpretarse como adicionalmente limitantes. La práctica de la presente invención empleará , a menos que se indique de otra manera , técnicas convencionales de biología celular, cultivo celular, biología molecular, biolog ía transgénica, microbiolog ía, e inmunolog ía, las cuales están dentro de la experiencia en la materia.

MÉTODOS GENERALES DE SÍNTESIS Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes, y catalizadores utilizados para la síntesis de los compuestos de la presente invención, están comercialmente disponibles, o se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en este campo (Houben-Weyl, 4a Edición, 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volumen 21). Además, los compuestos de la presente invención se pueden producir mediante los métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto ordinario en la materia, como se muestra en los siguientes ejemplos. LISTA DE ABREVIATURAS BINAP (+)-(1.l'-binaftalen^'-di-i -bis-ídifenil- fosfina). DIEA Dietil-amina. DIPEA Di-isopropil-etil-amina. DMF Dimetil-formamida. HPLC Cromatografía de líquidos a alta presión. HRMS Espectrometría de masas de alta resolución. HBTU Hexafluoro-fosfato de O-benzotriazol-1 -il- ?,?,?',?'-tetrametil-uronio. HOBt 1 -hidroxi-1 H-benzotriazol. LC-MS Cromatografía de líquidos/espectrometría de masas. NMM N-metil-morfolina.

NMP N-metil-pirrolidina. RT Temperatura ambiente. THF Tetrahidrofurano. Et Etilo. NBS N-bromo-succinimida. DIAD Azo-dicarboxilato de di-isopropilo. Ts Tosilo. TBAF Fluoruro de tetra-n-butil-amonio.

Ejemplo 1 (5-Bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1 -etil-propil)-amina A una solución de 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina (4.56 gramos, 20 milimoles) en etanol (9 mililitros) se le agregan 1 -etil-propil-amina (2.6 mililitros, 22 milimoles) y dietil-amina (7 mililitros, 40 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se concentra al vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, acetato de etilo: hexano=3:97 a 30:70) para dar la (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1 -etil-propil)-amina. MS (ESI)m/z 280 (M + H)+. 1 hora RMN (CDCI3, 400 MHz) 58.1(s, 1H), 5.24(d, 1H), 4.1(m, 1H), 1.58(m, 4H), 0.93(t, 6H).

Ejemplo 2 Tributi l-((Z)-2-etoxi-vin¡l)-estanano Bu \ /=~\ /\ Bu — Sn O / Bu A una solución de etil-etinil-éter(2.26 mililitros, 50 por ciento en hexano, 1 5 milimoles) en tolueno (40 mililitros) se le agregan hídruro de tri-n-butilo (2.7 mililitros, 1 0 milimoles) y AI BN (81 miligramos, 0.5 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 1 00 °C durante 1 6 horas. Después de enfriarse, la mezcla se concentra al vacío para dar el tributil-((Z)-2-etoxi-vini l )-estanano. El producto crudo se utiliza como está . Ejemplo 3 [2-Cloro-5-((Z)-2-etoxi-vin il)-pirimid i n-4-il]-(1 -eti l-propil)-ami na A una solución del compuesto crudo del Ejemplo 2 (4.25 gramos, aproximadamente 75 por ciento, 8.8 milimoles) en CH3CN ( 1 0 mililitros) se le agregan (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il )-( 1 -etil-propil )-amina (2.25 gramos, 8 milimoles), Et4NCI ( 1 .33 gramos, 8 milimoles) y Pd(PPh3)2CI2 (280 miligramos, 0.4 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purga con N2, se sella en un reactor de microondas, y se calienta a 1 00 °C durante 1 7 minutos. Después de enfriarse, la mezcla se concentra al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, acetato de etilo : hexano = 5:95 a 40:60) para dar la [2-cloro-5-((Z)-2-etoxi-vinil)-pirimidin-4-il]-(1 -etil-propil)-amina. MS (ESI)m/z 270 (M + H)+. 1 hora RMN (CDCI3, 400 MHz). 58.02(s, 1H), 6.26(d, 1H), 5.46(d, 1H), 4.91(d, 1H), 4.16(m, 1H), 3.99(q, 2H), 1.60-1.69(m, 2H), 1.43-1.52(m, 2H), 1.32(t, 3H), 0.92(t, 6H). Ejemplo 7 2-Cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina A una solución de [2-cloro-5-((Z)-2-etoxi-vinil)-pirimidin-4-il]-(1 -etil-propil)-amina (1.1 gramos, 4.07 milimoles) en EtOH (8 mililitros) se le agrega HCI concentrado (0.1 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sella en un reactor de microondas, y se calienta a 100 °C durante 10 minutos. Después de enfriarse, la mezcla se concentra al vacío para proporcionar la 2-cloro-7-(1-etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. El producto crudo se utiliza como está. El material se puede purificar mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, EtOAc : Hexano = 1: 5). MS (ESI)m/z 224 (M + H)+. 1 hora RMN (CDCI3, 400 MHz). 58.87(s, 1H), 7.30(d, 1H), 6.69(d, 1H), 4.69(m, 1H), 1.77-1.99(m, 4H), 0.77(t, 6H).

Ejemplo 8 5,5-Dibromo-2-cloro-7-(1-etil-propil)-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona A una mezcla de 2-cloro-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (cruda, aproximadamente 4.07 milimoles) en t-BuOH (7 mililitros) se le agregan 2 mililitros de H20 a temperatura ambiente, luego se agrega N-bromo-succinimida (2.28 gramos, 12.8 milimoles) a la solución color naranja. La mezcla se agita a 28 - 30 °C durante 2.5 horas, luego se concentra, y se absorbe en acetato de etilo, se lava con una solución acuosa de NaHC03, y salmuera. Los orgánicos se secan con Na2S04, se filtra y se concentra, para proporcionar la 5,5-dibromo-2-cloro-7-(1 -etil-propil)-5,7-dihidro-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ona. El producto crudo se utiliza como está. MS (ESI)m/z 398 (M + H)+. Ejemplo 9 2-Cloro-7-(1-etil-propil)-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona A una solución de 5,5-dibromo-2-cloro-7-(1 -etil-propil)-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (cruda, aproximadamente 5.3 milimoles) en ácido acético (6 mililitros) y tetrahidrofurano (4 mililitros) se le agrega polvo de Zn (1.37 gramos, 21 milimoles) a 0°C. La mezcla se agita a 0°C durante 2 minutos; luego se calienta a temperatura ambiente, agitando durante 30 minutos. La mezcla se filtra a través de Celite, y se enjuaga con acetato de etilo. El filtrado se concentra al vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (acetato de etilo : hexano = 5:95 a 40:60), para dar la 2-cloro-7-(1 -etil-propil)-5,7-dihidro-pírrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona. MS (ESI)m/z 240 (M + H)+. 1 hora RMN (CDCI3, 400 MHz). 58.17(s, 1H), 4.20(m, 1H), 3.58(s, 2H), 2.10(m, 2H), 1.84(m, 2H), 0.84(t, 6H).

Ejemplos 10-13 Mediante la repetición de los procedimientos descritos en los Ejemplos 6-9, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos.

Estructura MS(m/z) (M+1) Ejemplo 14 (3-Amino-fenil)-(4-metil-piperazin-1-M)-metanona Una solución del ácido 3-amino-benzoico (1.51 gramos, 11 milimoles), 1 -metil-piperazina (1.1 mililitros, 10 milimoles), EDCI HCI (2.87 gramos, 15 milimoles) y Et3N (2.8 mililitros, 20 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Luego se agrega una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa acuosa se extrae con CH2CI2, y los extractos orgánicos se secan sobre Na2S0 , se filtran y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (Si02, MeOH: CH2CI2 =0.7:99.3 a 6:93) para dar 1.75 gramos del compuesto del título como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z 220 (M + H)+.

Ejemplos 15-20 Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 14, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos.

?? Una mezcla de 4-metoxi-3-nitro-anilina (168 miligramos, 1 milimol) y cloruro ácido de isonicotinoílo (267 miligramos, 0.2 M en 1.5 milimoles) en piridina (1 mililitro) se sella en un reactor de microondas, y se calienta a 100 °C bajo radiación de microondas durante 5 minutos. Entonces, a la mezcla de reacción se le agrega una solución acuosa de NaOH 1N. Después de agitar a temperatura ambiente durante varios minutos, la mezcla se filtra. El sólido se lava con H20 y se seca al aire para dar 263 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z 274 (M + H)+ Ejemplo 22 N-(4-Fluoro-3-nitro-fenil)-¡sonicotinamida Se repite el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 21 para dar el compuesto del título como un sólido color rosado. MS (ESI)m/z 262 (M + H)+. Ejemplo 23 N-(3-Amino-4-fluoro-fenil)-isonicotinamida Una mezcla de 4-fluoro-3-nitro-anilina (100 miligramos, 0.38 milimoles) y cloruro de estaño (180 miligramos, 0.95 milimoles) en EtOH (1 mililitro) con 4 gotas de HCI concentrado, se calienta a 80°C durante 4 horas. Entonces se agrega una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa acuosa se extrae con EtOAc, y los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (Si02, MeOH:CH2CI2 = 1:99 a 10:90), para dar 55.5 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z 232 (M + H)+. Ejemplo 24 N-(3-Amino-4-metoxi-fenil)-isonicotinamida Se puede repetir el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 23 para dar el compuesto del título como un sólido color rosado. MS (ESI)m/z 244 (M + H)+. Ejemplo 25 1 -(4-Nitro-fenil)-piperidin-4-ona A una solución del 1 -(4-nitro-fenil)-piperidin-4-ol (100 miligramos, 0.45 milimoles) en CH2CI2 (2 mililitros) se le agrega peryodinano Dess-Martin (286 miligramos, 0.675 milimoles) durante 2.5 horas. La reacción se apaga con una solución acuosa de NaOH 1N. La capa acuosa se extrae con CH2CI2, y los extractos orgánicos se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (Si02, EtOAc: Hexano = 12:88 a 100:0) para dar 84 miligramos del compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI)m/z 221 (M + H)+ Ejemplo 26 1 -Metil-4-[1 -(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]p¡perazina Una mezcla de 1 -(4-nitro-fen¡l)-piperidin-4-ona (84 miligramos, 0.38 milimoles) y 1 -metil-piperazina (0.085 mililitros, 0.76 milimoles) en MeOH (2 mililitros) se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Entonces, a la mezcla de reacción se le agregan 0.2 mililitros de HOAc, seguidos por NaCNBH3 (72 miligramos, 1.14 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas, y luego se concentra. El residuo se absorbe en EtOAc, se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (Si02, NH3 2N en MeOH:CH2CI2 = 1:99 a 10:90) para dar 46 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z 305 (M + H)+ Ejemplo 27 4-[4-(4- etil-piperazin-1-il)-piperidin-1 -il j-fenil-amina N 'O1 N N Una suspensión de 1 -metil-4-[1 -(4-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-piperazina (46 miligramos, 0.15 milimoles) y Pd/C (al 10 por ciento, 8 miligramos) en MeOH (2 mililitros) se agita a temperatura ambiente bajo H2 (presión de globo) durante 16 horas, luego se filtra a través de Celite, se lava con EtOAc, y se concentra bajo presión reducida para dar 42 miligramos del compuesto del título como un sólido color gris claro. MS (ESI)m/z 275 (M + H)+ Ejemplo 28 1 -(4-amino-fenil)-piperidin-4-il-éster del ácido benzoico Se repite el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 23 para dar el compuesto del título como un sólido color rosado. MS (ESI)m/z 297(M + H)+. Ejemplo 29 3-(2-Pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil-amina A una mezcla de PPh3 (866 miligramos, 3.3 milimoles) en tetrahidrofurano (6 mililitros) se le agrega azo-dicarboxilato de di-isopropilo (0.65 mililitros, 3.3 milimoles) a 0°C. La suspensión se agita durante 1 0 mi nutos, luego se calienta a temperatura ambiente. A la mezcla, se le agregan 4-nitro-fenol (460 miligramos, 3.3 milimoles) y 1 -(2-hidroxi-etil )-pirrolidina (0.26 mililitros, 2.2 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 6 horas, y luego se concentra . El residuo se absorbe en EtOAc, se lava con una solución acuosa de NaOH 1 N y salmuera , se seca sobre Na2S04 , se filtra y se concentra bajo presión reducida. El prod ucto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (Si02, MeOH :CH2CI2 = 1 :99 a 1 0:90) para dar 277 miligramos de la 1 -[2-(4-nitro-fenoxi )-etil]-pirrolidina como un sólido blanco . MS ( ES I )m/z 237 ( M + H )+ Se repite el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 27 utilizando la 1 -[2-(4-nitro-fenoxi )-etil]-pirrolidi na como un material de partida para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. MS (ESI )m/z 207(M + H )+.

Ejemplos 30-33 Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 29, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos.

Estructura MS(míz) (M+1) Ejemplo 34 (3-Nitro-feni l)-(2-pirrol id¡ n-1 -il-et¡ l)-ami na La mezcla de 1 -fluoro-3-nitro-benceno (420 miligramos, 3 milimoles) en dimetil-formamida ( 1 .5 mililitros), N-(2-aminoetil)-pirrolidina (51 4 miligramos, 4.5 milimoles) y Cs2C03 (977 miligramos, 3 milimoles) se calienta a 1 00°C bajo radiación de microondas durante 2.5 horas, y luego se concentra. La mezcla se diluye con EtOAc, se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida . El prod ucto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (S¡02, MeOH:CH2CI2 = 1:99 a 10:90) para dar 130 miligramos del compuesto del título como un aceite color café claro. MS (ESI)m/z 236 (M + H)+ Ejemplo 35 [2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etil]-(3-nitro-fenil)-amina Se repite el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 34 para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. MS (ESI)m/z 265(M + H)+. Ejemplo 36 N-(2-Pi rrol id ¡n- -il-etil)-bencen-1 ,3-d ¡amina Se repite el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 27 para dar el compuesto del título como un aceite color café claro. MS (ESI)m/z 206(M + H)+. Ejemplo 37 N-[2-(4-Metil-piperazin-1-M)-etil]-bencen-1 ,3-d i amina Se repite el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 27 para dar el compuesto del título como un aceite color café claro. MS (ESI)m/z 235(M + H)\ Ejemplo 38 1-Metil-4-(6-nitro-piridin-3-M)-piperazina o Una mezcla de 5-bromo-2-nitro-piridina (500 miligramos, 2.46 milimoles) y 1 -metil-piperazina (1 mililitro) se calienta a 80°C durante 2 horas. Entonces se agrega agua. La capa acuosa se extrae con EtOAc, y los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (Si02, MeOH:CH2CI2 = 0.7:99.3 a 6:93) para dar 520 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z 223 (M + H)+ Ejemplo 39 1-[4-(6-Nitro-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-etanona o una mezcla de 5-bromo-2-nitro-piridina (406 miligramos, milimoles) y 1 -acetil-piperazina (256 miligramos, 2 milimoles) en tolueno (5 mililitros) se le agrega Cs2C03, y luego se agregan Pd2(dba)3 (74 miligramos, 0.08 milimoles) y ( + )-(1 ,1 '-binaftalen-2,2'-di-il)-bis-(difenil-fosfina) (100 miligramos, 0.16 milimoles). La mezcla se desgasifica, y se calienta a 100 °C durante 16 horas. Entonces la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, y se filtra a través de Celite. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (Si02, eOH:CH2CI2 = 0.7:99.3 a 6:93) para dar 270 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z 251 (M + H)+ Ejemplo 40 5-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-2-il-amina Se repite el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 27 para dar el compuesto del título como un sólido color café claro. MS (ESI)m/z 193(M + H)+. Ejemplo 41 1-[4-(6-Amino-piridin-3-il)-piperazin-1-¡l]-etanona Se repite el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 27 para dar el compuesto del título como un sólido color café. MS (ESI)m/z 221(M + H)\ Ejemplo 42 1-[4-(4-Nitro-fenil)-piperidin-1-il]-etanona A una solución de 4-(4-Nitro-fenil)-piperidina (206 miligramos, 1 milimol) en CH2CI2 (3 mililitros) se le agrega AcCI (0.106 mililitros, 1.5 milimoles) a 0°C. Entonces se agrega lentamente Et3N (0.253 mililitros, 1.8 milimoles). La mezcla se agita a 0°C durante 10 minutos. Luego se agrega una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa acuosa se extrae con CH2CI2, y los extractos orgánicos se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (Si02, MeOH:CH2CI2 = 0.7:99.3 a 6:93) para dar 273 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z 249 (M + H)+ Ejemplo 43 1-[4-(4-Amino-fenil)-piperidin-1-il]-etanona Se repite el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo 27 para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z 219(M + H)+. Ejemplo 44 7-(1-Etil-propil)-2-[3-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona A una mezcla de 2-cloro-7-(1 -etil-propil)-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-ona (18 miligramos, 0.075 milimoles) y TsOH (1.12 mililitros, 0.2 M en 1,4-dioxano) se le agregan 3-fluoro-4-(4-metil-piperazin)-anilina (23.5 miligramos, 0.1125 milimoles), y dimetil-formamida (0.25 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sella en un reactor de microondas, y se calienta a 140 °C durante 30 minutos. La mezcla se diluye con EtOAc, se lava con una solución acuosa de NaHC03 y salmuera, se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación para dar 27 miligramos del compuesto del título como un sólido color café.

MS (ESI)m/z 413 (M + H)+. 1H RMN (DMSO, 400 MHz). 59.48(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.34(d, 1H), 6.96(t, 1H), 4.08(m, 1H), 3.60(s, 2H), 2.96(s, 4H), 2.51(s, 2H), 2.10(m, 2H), 1.78(m, 2H), 0.79(t, 6H). Ejemplos 45-90 Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 44, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos.

MS Encontrada Ar (M + H) 423 396 354 447 0 435 F 41 7 466 HDHj-O- 459 5 10 15 20 25 MS Encontrada Ar (M + H) 354 368 382 408 368 396 436 466 451 MS Encontrada Ar (? + ?) 396 424 Ejem plos 91 -93 Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 44, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos.

MS Encontrada Ar (M + H) XX 455 458 407 Ejem plos 94-97 Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 44, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos.

MS Encontrada Ar ( +H) /==\ 0 380 H3^0° 352 Ejemplos 98-99 Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 44, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos.

MS Encontrada Ar (M + H) 380 393 Ejemplos 100-101 Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 44, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos.

Ejemplo 102 1-(1-{4-[7-(1-Etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperidin-4-il)-etanona A una mezcla de 1 -[4-(4-amino-fenil)-p¡perazin-1 -il]-etanona (70.5 miligramos, 0.32 milimoles) y NaOtBu (38.4 miligramos, 0.4 milimoles) en 1,4-dioxano (0.3 mililitros) se le agrega una solución de 2-cloro-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (60 miligramos, 0.26 milimoles) en 1,4-dioxano (0.6 mililitros) y una suspensión de Pd2(dba)3 (12.2 miligramos, 0.013 milimoles) y ( + )-(1 , 1 '-binaftalen-2,2'-di-il)-bis-(difenil-fosfina) (16.6 miligramos, 0.026 milimoles). La mezcla se desgasifica, y se calienta a 100 °C durante 3 horas. Entonces la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, y se filtra a través de Celite. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación, para dar 84.9 miligramos del compuesto del título como un sólido blanco pálido. MS (ESI)m/z 407 (M + H)+ Ejemplos 103-117 Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 102, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos.

MS Encontrada Ar (M + H) 395 417 0 406 431 364 406 MS Encontrada Ar (M+H) 397 F 380 408 394 392 394 391 273 245 emplo 118 (2-Cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(1-etil-propi!)-amina o A una solución de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (2 gramos, 10.31 milimoles) en EtOH anhidro (20 mililitros), se le agrega 1-etil-propil-amina (1.322 mililitros, 11.341 milimoles) a 0°C (baño de hielo) bajo una atmósfera inerte. A esto se le agrega di-isopropil-etil-amina pura (2.694 mililitros, 15.465 milimoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción s concentra al vacío, y el residuo se disuelve con EtOAc. La capa orgánica se lava con NaHC03 saturado y salmuera, se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. La purificación con cromatografía en columna (Si02, 1:3 EtOAC/Hexano) da el producto deseado. MS (ESI)m/z 245.1 Ejemplo 119 (2-Cloro-5-amino-pirimidin-4-il)-(1-etil-prop¡l)-amina A una solución de (2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(1 -etil-propil)- amina (1 gramo, 4.087 milimoles) en EtOH anhidro (50 mililitros), se le agregan cloruro de estaño(ll) (2.324 gramos, 12.2607 milimoles) y HCI concentrado, (1 mililitro) a temperatura ambiente. La reacción se calienta a 80°C durante 1 hora, y se apaga con NaOH 1N a 0°C. La mezcla se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío para dar el producto crudo. El crudo se utiliza como está. MS(ESI)m/z 215.2 Ejemplo 120 2-Cloro-9-(1 -et¡l-propil)-7,9-dihidro-purin-8-ona A un frasco para microondas se le agregan la (2-cloro-5-amino-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina cruda (0.5 gramos, 2.329 milimoles) y dimetil-formamida anhidra (15 mililitros), seguidas por 1 ,1 '-carbonil-di-imidazol (1.133 gramos, 6.987 milimoles). Se sella el frasco y se calienta por microondas a 100°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con agua, se seca sobre Na2S0 , y se concentra al vacío. La purificación con cromatografía en columna (Si02, 1:1 EtOAC/Hexano) da el producto deseado. MS(ESI) m/z 241.1 Ejemplo 121 2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-9-(1-etil-propil)-7,9-dihidro-purin-8-ona Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 44, utilizando la 2-cloro-9-( -etil-propil)-7,9-dihidro-purin-8-ona como material de partida, se obtiene el producto deseado. MS (ESI) 424.2 Ejemplo 122 2-Cloro-9-(1-etil-propil)-7-met¡l-7,9-dih¡dro-purin-8-ona A una solución de 2-cloro-9-(1 -etil-propil)-7,9-dihidro-purin-8-ona (100 miligramos, 0.41 milimoles) en dimetil-formamida anhidra (2ml) se le agrega yoduro de metilo (21 microlitros, 0.41 milimoles), seguido por NaH (50 por ciento, 22 miligramos, 0.4571 milimoles). La reacción se agita bajo nitrógeno durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se apaga con agua helada y se extrae con EtOAc. Los extractos se secan sobre Na2S0 y se concentran al vacío para dar la 2-cloro-9-(1 -etil-propil)-7-metil-7,9-dihidro-pur¡n-8-ona cruda. El producto crudo se utiliza como está. MS (ESI)m/z 255.1 Ejemplo 123 2-[4-(4-Acetil-p¡perazin-1-il)-fenil-amino]-9-(1-etil-propil)-7-metil-7,9-dihidro-purin-8-ona Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 44, utilizando la 2-cloro-9-(1 -etil-propil)-7-metil-7,9-dihidro-purin-8-ona como material de partida, se obtiene el producto deseado. MS(ESI)m/z 438.2 Ejemplo 124 A I i I - ( 1 -etil-propil)-amina A una solución de 3-pentanona (1 gramo, 11.61 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano anhidro (45 mililitros), se le agrega alil-amina (0.872 mililitros, 11.61 milimoles), seguida por NaBH(OAc)3 (3.44 gramos, 16.254 milimoles) a temperatura ambiente y bajo nitrógeno. La reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se apaga con NaOH 1 N y se extrae con dicloro-metano. El extracto se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío hasta obtener la alil-(1 -etil-propil)-amina. Ejemplo 125 Alil-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina A una solución de alil-(1 -etil-propil)-amina (10 milimoles) se le agregan isopropanol anhidro (50 mililitros) y 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina (2.979 gramos, 5 milimoles), seguidos por di-isopropil-etil-amina (2.61 mililitros, 15 milimoles) a temperatura ambiente. La reacción se agita durante la noche y se concentra al vacío. El residuo se purifica con cromatografía en columna (Si02, 1:5 EtOAC/Hexano) para dar el producto deseado. MS (ESI)m/z 320.0 Ejemplo 126 2-Cloro-7-(1 -etil-propil)-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina A una solución de alil-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-¡l)-(1 -etil-propil)-am'ma (2.76 gramos, 8.7 milimoles) en dimetil-formamida anhidra (15 mililitros), se le agregan el 8 por ciento molar de Pd(OAc)2 (156 miligramos, 0.69 milimoles), y el 8 por ciento molar de PPh3 (182 miligramos, 0.69 milimoles) y trietil-amina (2.4 mililitros, 17.3 milimoles). La reacción se agita a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con agua, se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. La purificación con cromatografía en columna (Si02, 1:2 EtOAC/Hexano) da el producto deseado. MS (ESI) m/z 238.2 Ejemplo 127 1-(4-{4-[7-(1-Etil-propil)-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 102, utilizando la 2-cloro-7-(1 -etil-propil)-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como material de partida, se obtiene el producto deseado. MS (ESI)m/z 421.2 Ejemplo 128 (2-Cloro-5-prop-1-inil-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina A un frasco para microondas se le agregan una solución de (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1 -etil-propil)-amina (0.5 gramos, 1.80 milimoles) en tolueno anhidro (10 mililitros), tributi l-( 1 -propinil)-estaño (1.1 mililitros, 3.6 milimoles) y el 2 por ciento molar de Pd(PPh3)4 (41.5 miligramos, 0.036 milimoles). La reacción se calienta a 120°C durante 1 hora mediante el empleo de microondas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03 y agua, se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. La purificación con cromatografía en columna (S¡02, 1:5 EtOAC/Hexano) da 0.32 gramos del producto deseado. MS(ESI)m/z 238.2 Ejemplo 129 2-Cloro-7-(1-etil-prop¡l)-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina En un frasco para microondas, se agregan (2-cloro-5-prop-1 -¡nil-pir¡midin-4-il)-(1 -etil-propil)-amina (0.22 gramos, 0.92 milimoles), dimetil-formamida anhidra (3 mililitros), y Cul (53 miligramos, 0.27 milimoles). La reacción se calienta a 160°C durante 1 hora mediante el empleo de microondas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03 y agua, se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. La purificación con cromatografía en columna (Si02, 1:4 EtOAC/Hexano) da 43 miligramos del producto deseado. MS (ESI)m/z 238.2. Ejemplo 130 1.(4-{4-[7-(1-Etil-propil)-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-2-¡lamino]-fenil}-piperazin-1 -il)-etanona Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 102, utilizando la 2-cloro-7-(1 -etil-propil)-6-metil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina como material de partida, se obtiene el producto deseado. MS (ESI)m/z 421.4 Ejemplo 131 [7-(1-Etil-propil)-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]-(4-piperazin-1 -il-fenil)-amina Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 102, utilizando la 2-cloro-7-(1 -etil-propil)-6-metil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina como material de partida, se obtiene el producto deseado. MS (ESI)m/z 379.1 Ejemplo 132 [2-Cloro-5-(3,3-dietoxi-prop-1-inil)-pir¡m¡din-4-il]-(1-etil-propil)-amina A una mezcla de (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1 -etil-propil)-amina (420 miligramos, 1.5 milimoles) y dietil-acetal de propionaldehído (0.32 mililitros, 2.25 milimoles) en dimetil-formamida (6 mililitros) se le agregan PdCI2(PPh3)2 (105 miligramos, 0.15 milimoles) y Cul (28 miligramos, 0.15 milimoles), seguidos por Et3N (0.42 mililitros, 3 milimoles). La mezcla se desgasifica y se calienta a 55°C durante 16 horas. Entonces la mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca (Na2S04), se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (Si02, EtOAc:Heptano = 5:95 a 40:60) para dar 182 miligramos del compuesto del título como un aceite color café claro. MS (ESI)m/z 326 (M + H)+ Ejemplo 133 2-Cloro-6-dietoxi-metil-7-(1-etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina A una solución de [2-cloro-5-(3,3-dietoxi-prop-1 -i n i I )-p i ri m i d i n -4-il]-(1 -etil-propil)-amina (326 miligramos, 1 milimol) en tetrahidro-furano (2 mililitros) se le agrega una solución de fluoruro de tetra-n-butil-amonio 1M en tetrahidrofurano (5 mililitros, 5 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 68°C durante 2 horas. Después de enfriarse, la mezcla se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (Si02, EtOAc:Heptano = 5:95 a 40:60) para dar 307 miligramos del compuesto del título como un aceite incoloro. MS (ESI)m/z 326 (M + H)+.

Ejemplo 134 1 -(4-{4-[6-Dietoxi-met¡l-7-(1-etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-¡l-amino]-fenil}-p¡perazin-1-il)-etanona Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 102, utilizando la cloro-6-dietoxi-metil-7-( -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como material de partida, se obtiene el producto deseado. MS (ESI)m/z 509 (M + H)+ Ejemplo 135 2-[4-(4-Acetil-piperaz¡n-1-il)-fenil-amino]-7-(1-etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carbaldehído A una sol ución de 1 -(4-{4-[6-dietoxi-metil-7-( 1 -etil-propil )-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amino]-fen¡l}-piperaz¡n-1 -il )-etanona ( 1 78 miligramos, 0.35 milimoles) en 1 ,4-dioxano (2.8 mililitros), se le agregan 0.8 mililitros of HCI concentrado, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se neutraliza con una solución acuosa de NaOH 1 N y una solución acuosa saturada de NaHC03, se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera , se seca con Na2S04, y se concentra bajo presión reducida para dar 1 60 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo . MS ( ESI )m/z 435 (M + H)+. emplo 136 Una mezcla de 2-[4-(4-acetil-p¡perazin-1 -il)-fenil-am¡no]-7-(1 -et¡l-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carbaldehído (25 miligramos, 0.057 milimoles), clorhidrato de metoxiiamina (20 miligramos, 0.22 milimoles) y HCI 6N (0.03 mililitros) en EtOH (1 mililitro), se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se apaga con una solución acuosa saturada de NaHC03, y se extrae con CH2CI2. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, y se concentra bajo presión reducida para dar el producto crudo. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación para dar 12 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo brillante. MS (ESI)m/z 464 (M + H)+.

Ejemplo 137 7-(1-Etil-propil)-2-[3-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona A una solución de 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina (4.56 gramos, 20 milimoles) en etanol (9 mililitros) se le agregan 1 -etil-propil-amina (2.6 mililitros, 22 milimoles) y N,N-di-isopropil-etil-amina (7 mililitros, 40 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, EtOAc/hexano 3:97 a 30:70), para dar la (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1 -etil-propil)-amina. LCMS: 280 (M + H)+ 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 58.1 (s, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.1 (m, 1H), 1.58 (m, 4H), 0.93 (t, 6H). A una solución de tributil-((Z)-2-etoxi-vinil)-estanano (4.25 gramos, 8.8 milimoles) en CH3CN (10 mililitros) se le agregan (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1 -etil-propil)-amina (2.25 gramos, 8 milimoles), Et4NCI (1.33 gramos, 8 milimoles) y Pd(PPh3)2CI2 (280 miligramos, 0.4 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purga con N2, se sella en un reactor de microondas, y se calienta a 100°C durante 20 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentra al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, EtOAc/hexano 5:95 a 40:60) para dar la [2-cloro-5-((Z)-2-etoxi-vinil)-pirimidin-4-il]-(1 -etil-propil)-amina. LCMS: 270 (M + H)+ 1H RMN (CDCI3, 400 MHz). 88.02 (s, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.46 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.99 (q, 2H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 0.92 (t, 6H) A una solución de la [2-cloro-5-((Z)-2-etoxi-vinil)-pirimidin-4-il]- (1 -etil-propil)-amina (1.1 gramos, 4.07 milimoles) en EtOH (8 mililitros) se le agrega HCI concentrado, (0.1 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sella en un reactor de microondas, y se calienta a 100°C durante 10 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentra al vacío para proporcionar la 2-cloro-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina. El producto crudo se utiliza como está. El producto crudo se puede purificar mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, EtOAc/Hexano 1:5). LCMS: 224 (M + H)+ 1H RMN (CDCI3, 400 MHz). 58.87 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 1.77-1.99 (m, 4H), 0.77 (t, 6H) A una mezcla de 2-cloro-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (cruda, aproximadamente 4.07 milimoles) en t-BuOH (7 mililitros) se le agregan 2 mililitros of H20 a temperatura ambiente; luego se agrega N-bromo-succinimida (2.28 gramos, 12.8 milimoles) a la solución color naranja. La mezcla se agita a 30°C durante 2.5 horas, luego se concentra, y se absorbe en acetato de etilo, se lava con una solución acuosa de NaHC03 y salmuera. La porción orgánica se seca con Na2S04, se filtra y se concentra, para proporcionar la 5,5-dibromo-2-cloro-7-(1 -etil-propil)-5,7-dihidro-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ona. El producto crudo se utiliza como está. LCMS: 398 ( + H)+. A una solución de la 5,5-dibromo-2-cloro-7-(1 -etil-propil)-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (cruda, aproximadamente 5.3 milimoles) en ácido acético (6 mililitros) y tetrahidrofurano (4 mililitros), se le agrega polvo de Zn (1.37 gramos, 21 milimoles) a 0°C. La mezcla se agita a 0°C durante 2 minutos, luego se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante 30 minutos. La mezcla se filtra a través de un cojín de Celite, y se enjuaga con acetato de etilo. El filtrado se concentra al vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, EtOAc/hexano 5:95 a 40:60) para dar la 2-cloro-7-(1 -etil-propil)-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona. LCMS: 240 (M + H)+ 1H RMN (CDCI3, 400 MHz). 68.17 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 0.84 (t, 6H). A una mezcla de la 2-cloro-7-(1 -etil-propil)-5,7-dihidro-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ona (18 miligramos, 0.075 milimoles) y TsOH (1.12 mililitros, 0.2 M en 1,4-dioxano) se le agregan 3-fluoro-4-(4-metil-piperazin)-anilina (23.5 miligramos, 0.1125 milimoles) y dimetil-formamida (0.25 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sella en un reactor de microondas, y se calienta a 140°C durante 30 minutos. La mezcla se diluye con EtOAc, se lava con una solución acuosa de NaHC03 y salmuera. Los orgánicos se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación, para dar 27 miligramos de la 7-(1 -etil-propil)-2-[3-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil-amino]-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona como un sólido color café. LCMS: 413 (M + H)+. 1H RMN (DMSO, 400 MHz). 69.48 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 0.79 (t, 6H).

Ejemplos 138-199 Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 137, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos.

?? Ejemplo 200 2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-7-(1-et¡l-propil)-5,5- dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona A una solución de la 2-cloro-7-(1 -etil-propil)-5,7-dihidro-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-ona (40 miligramos, 0.17 milimoles) en tetrahidro-furano (1.5 mililitros) se le agrega NaH (dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 20 miligramos, 0.42 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos, y luego se enfría a 0°C. Después de la adición de yodo-metano (0.023 mililitros, 0.37 milimoles) a 0°C, la mezcla se agita durante 3 horas. La mezcla de reacción se apaga con una solución acuosa de cloruro de amonio, y se extrae con acetato de etilo. Los orgánicos se lavan con una solución acuosa de carbonato de sodio y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporan al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, EtOAc/Hexano 1:10) para dar 20 miligramos de la 2-cloro-7-(1 -etil-propil)-5,5-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz).58.11 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 0.82 (t, 6H). A una solución de la 2-cloro-7-(1 -etil-propil)-5,5-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (20 miligramos, 0.075 milimoles) en 1,4-dioxano (1 mililitro) y dimetil-formamida (0.2 mililitros), se le agregan 1 -[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1 -M]-etanona (24.5 miligramos, 0.11 milimoles) y ácido p-toluen-sulfónico (17 miligramos, 0.089 milimoles). La mezcla de reacción se sella en un reactor de microondas, y se calienta a 140°C durante 30 minutos. La mezcla se diluye con EtOAc y se lava con una solución de NaOH 1N. Los orgánicos se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación para dar 30 miligramos de la 2-[4-(4-acetil-piperazin-1 -il)-fenil-amino]-7-( -etil-propil)-5,5-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona como un sólido amarillo pálido. LCMS: 451 (M + H)+ ?? RMN (CDCI3, 400 MHz). 67.95 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.91 (br s, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.78 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 0.83 (t, 3H). Ejemplo 201 1-(1-{4-[7-(1-Etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amino]-fenil}-piperidin-4-il)-etanona A una mezcla de la 1 -[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1 -¡l]-etanona (70.5 miligramos, 0.32 milimoles) y terbutóxido de sodio (38.4 miligramos, 0.4 milimoles) en 1,4-dioxano (0.3 mililitros) se le agrega una solución de 2-cloro-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (60 miligramos, 0.26 milimoles) en 1,4-dioxano (0.6 mililitros), Pd2(dba)3 (12.2 miligramos, 0.013 milimoles) y ( + )-(1 , 1 '-binaftalen-2,2'-di-il)-bis-(difenil-fosfina) (16.6 miligramos, 0.026 milimoles). La mezcla se desgasifica, y se calienta a 100°C durante 3 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, y se filtra a través de un cojín de Celite. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación, para dar 84.9 miligramos de la 1 -(1 -{4-[7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amino]-fenil}-p¡peridin-4-il)-etanona como un sólido blanco pálido. LCMS: 407.3 (M + H)+ 1H RMN (CDCI3, 400 MHz). 68.59 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.25 (br s, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.81 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.90 (m, 4H), 0.82 (t, 6H). Ejemplo 202 [7-(1-Etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]-(4-piperazin-1-il-fenil)-amina A una mezcla del terbutil-éster del ácido 4-(4-amino-fenil)-piperazin-1 -carboxílico (133 miligramos, 0.48 milimoles) y terbutóxido de sodio (57.6 miligramos, 0.6 milimoles) en 1,4-dioxano (0.5 mililitros), se le agrega una solución de 2-cloro-7-(1 -eti l-propi I )-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (90 miligramos, 0.4 milimoles) en 1,4-dioxano (1.0 mililitros), Pd2(dba)3 (18.3 miligramos, 0.02 milimoles) y (±)-C ,1 '-binaftalen-2,2'-di-il)-bis-(difenil-fosfina) (25 miligramos, 0.04 milimoles). La mezcla se desgasifica, y se calienta a 100°C durante 3 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, y se filtra a través de Celite. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, EtOAc : Hexano = 1 : 1) para dar 167 miligramos del terbutil-éster del ácido 4-{4-[7-(1-etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amino]-fenil}-piperazin-1 -carboxílico como un sólido amarillo pálido. LCMS: 465.5 (M + H)+ A una solución del terbutil-éster del ácido 4-{4-[7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amino]-fenil}-piperazin-1 -carboxílico (167 miligramos, 0.36 milimoles) en dicloro-metano (3 mililitros), se le agrega ácido trifluoro-acético (1 mililitros). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora y se concentra al vacío. El residuo se diluye con dicloro-metano, se lava con una solución de NaHC03, se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. La purificación mediante HPLC de preparación proporcionó 130 miligramos de la [7-(1-etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]-(4-piperazin-1 -il-fenil)-amina como un sólido amarillento. LCMS : 365.2 (M + H )+ Ejemplos 203 - 262 Mediante la repetición de los procedimientos descritos en los Ejemplos 201 y 202 , utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos.

?? Ejemplo 263 1-(4-{4-[7-(1-Et¡l-propil)-5-met¡l-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amino]-fenil}-piperazin-1 -M)-etanona A una solución de 3-pentanona (1 gramo, 11.6 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano anhidro (45 mililitros) se le agrega alil-amina (0.872 mililitros, 11.6 milimoles), seguida por NaBH(OAc)3 (3.44 gramos, 16.3 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se apaga con NaOH 1 N y se extrae con dicloro-metano. El extracto se seca sobre Na2S04 y se concentra al vacío para dar 1.27 gramos de la alil-(1 -etil-propil)-amina. El producto crudo se utiliza como está. A una solución de la alil-(1 -etil-propil)-amina (1.27 gramos, 10 milimoles) se le agregan isopropanol anhidro (50 mililitros) y 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina (3.0 gramos, 5 milimoles) y di-isopropil-etil-amina (2.61 mililitros, 15 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante la noche y se concentra al vacío. El residuo se purifica con cromatografía en columna (Si02, EtOAC/hexano, 1:5) para dar 2.76 gramos de la alil-(5-bromo-2-cloro- pirimidin-4-il)-(1 -etil-propil)-amina. LCMS: 320.0 (M + H)+ A una solución de la alil-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1 -etil-propil)-amina (2.76 gramos, 8.7 milimoles) en dimetil-formamida anhidra (15 mililitros), se le agregan Pd(OAc)2 (156 miligramos, 0.69 milimoles) y PPh3 (182 miligramos, 0.69 milimoles) y trietil-amina (2.4 mililitros, 17.3 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con agua, se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. La purificación con cromatografía en columna (Si02, EtOAC/hexano, 1:2) da 0.95 gramos de la 2-cloro-7-(1 -etil-propil)-5-metil-7H-pirrolo- [2,3-d]-pirimidina. LCMS: 238.2 (M + H)+ Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 65, utilizando la 2-cloro-7-(1 -etil-propil)-5-metil-7H-pirrolo- [2,3-d]-pirimidina como material de partida, se obtiene la 1-(4-{4-[7- (1 -etil-propil)-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amino]-fenil}-piperazin-1 -il)-etanona. LCMS: 421.2 (M + H)+ Ejemplos 264 - 319 Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 115, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos.

?? Ejemplo 320 (5-Metil-7-piridin-2-il-7H-pirrolo-[2,3-d].pirimidin-2-il)-(5-piperazin-1 -il-pir¡din-2-il)-amina Una solución de 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina (5.0 gramos, 22 milimoles), alil-amina (1.98 mililitros, 26.4 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (5.6 mililitros, 33.0 milimoles) se agita en etanol (100 mililitros) a 50 °C durante la noche. El solvente se remueve al vacío y el residuo se divide entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se evapora, para proporcionar la alil-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-amina como un sólido cristalino blanco (89 por ciento), el cual se utiliza sin mayor purificación. Una mezcla de la alil-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-amina (1 gramo, 4 milimoles), acetato de paladio(ll) (90 miligramos, 0.40 milimoles), trifenil-fosfina (211 miligramos, 0.80 milimoles) y trietil-amina (1.1 mililitros, 8.0 milimoles) en dimetil-formamida (10 mililitros), se calienta a 100°C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con salmuera. La fase orgánica se seca (Na2S04 anhidro) y el solvente se evapora . El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (elución en gradiente de EtOAC: Heptanos, 0:0 a 1 : 1 ) sobre gel de sílice para proporcionar la 2-cloro-5-metil-7H-pirrolo[2 ,3-d] pirimidina como un sólido blanco (40 por ciento). Una mezcla de la 2-cloro-5-metil-7H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidina (80 miligramos, 0.48 milimoles), 2-bromo-piridina ( 1 1 3 miligramos, 0.72 milimoles), yoduro de cobre(l ) (9.1 miligramos , 0.48 milimoles), K3P04 (2.02 gramos, 23.84 milimoles), y trans-1 ,2-diamino-ciclo-hexano (5.44 miligramos, 0.48 milimoles) en 1 ,4-dioxano (7 mililitros) se agita a 90°C durante 1 .5 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con salmuera. La fase orgánica se seca (Na2S04 anhidro) y el solvente se evapora . El producto crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (elución en gradiente de acetato de etilo: heptanos, 0: 1 a 1 :4) sobre gel de sílice, para proporcionar la 2-cloro-5-metil-7-piridin-2-il-7H-pirrolo[2 , 3-d]-pirimidina como un sólido blanco (55 por ciento). Una mezcla de la 2-cloro-5-metil-7-piridin-2-il-7H-pirrolo[2 , 3-d]-pirimidina ( 1 5 miligramos, 0.06 milimoles), terbutil-éster del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il )-piperazin-1 -carboxílico (20.5 miligramos, 0.075 milimoles), Pd2(dba)3 (2.8 miligramos, 0.0031 milimoles), ( + )-( 1 , 1 '-binaftalen-2 ,2'-di-il )-bis-(difenil-fosfina) (3.82 miligramos, 0.0061 milimoles), terbutóxido de sodio (8.84 miligramos, 0.092 milimoles), y 1 ,4-dioxano (4 mililitros) bajo nitrógeno, se calienta en un aparato de tubo sellado a 100°C durante 2.5 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con salmuera. La fase orgánica se seca (Na2S04 anhidro) y el solvente se evapora. El producto crudo se disuelve en dicloro-metano (2 mililitros) y ácido trifluoro-acético (se agregan 0.5 mililitros). La solución se agita a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con salmuera. La fase orgánica se seca (Na2S04 anhidro) y el solvente se evapora. El producto crudo se purifica mediante HPLC para proporcionar la (5-metil-7-piridin-2-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il)-amina como un sólido amarillo pálido (27 por ciento, dos pasos). 1 hora RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 8.80-8.81 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.0-8.11(m, 1H), 8.0 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.04-3.06 (m, 4H), (2.86-2.89 (m, 4H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI) m/z 387.09 [M + H]+.

Ejemplos 321 - 325 Mediante la repetición del procedimiento descrito en el Ejemplo 320, utilizando la 2-cloro-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y los materiales de partida apropiados, se preparan los siguientes compuestos.

Ejemplo 326 1 -[7-ciclopent¡l-2-(4-piperaz¡n-1-il-fenil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]- pirim¡din-5-il]-etanona La 2-cloro-7-(c¡clopent¡l)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina se prepara a partir de ciclopentil-amina y 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina utilizando un método similar a aquél para la preparación de la 2- cloro-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, dado en el Ejemplo 1. A una solución de cloruro de aluminio (400 miligramos, 2.99 milimoles) y cloruro de acetilo (711 microlitros, 10 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros), se le agrega por goteo 2-cloro-7-(ciclopentil )-7H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidina (221 miligramos, 1 .0 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros). Después de 20 minutos, se agrega bicarbonato de sodio acuoso saturado a un pH de 9 a 1 0, y la solución se extrae con dicloro-metano. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro, y se concentra para obtener la -(2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidin-5-il)-etanona (255 miligramos, 97 por ciento) como un sólido amorfo grisáceo (97 por ciento). 1 H-RM N y LCMS. La 1 -[7-ciclopentil-2-(4-piperazin-1 -il-fenil-amino)-7 H-pirrolo-[2 ,3-d]-pirimidin-5-il]-etanona se prepara a partir de la 1 -(2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2, 3-d]pi rimidin-5-il )-etanona y el terbutil-éster del ácido 4-(4-amino-fenil)-piperazin-1 -carboxílico , utilizando un método similar a aquél para la preparación del Ejemplo 202. [M + H+] 405.2. Ejemplo 327 (7-Ciclopenti l-5-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d] piri midi n-2-il)-(5-pi perazin-1 -i l-pirid in-2-il)-ami na La 2-cloro-7-ciclopentil-5-isopropil-7H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidina se prepara a partir de la 2-cloro-7-(ciclopentil )-7H-pirrolo[2,3-d]- pirimidina y 2-cloro-propano, utilizando un método similar a aquél para la preparación de la 1 -(2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]- pirimidin-5-il)-etanona dado en el Ejemplo 325. La (7-ciclopentil-5-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-(5- piperazin-1 -il-piridin-2-il)-amina se prepara a partir de la 2-cloro-7- ciclopentil-5-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y el terbutil-éster del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin- -carboxílico, utilizando un método similar a aquél para la preparación del Ejemplo 202. [MH+] 406.21 Ejemplo 329 [7-(1-Etil-propil)-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]-(4- piperaz¡n-1-il-fenil)-amina A un frasco para microondas se le agregan una solución de (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1 -etil-propil)-amina (0.5 gramos, 1.80 milimoles) en tolueno anhidro (10 mililitros), tributil-(1 -propinil)-estaño (1.1 mililitros, 3.6 milimoles), y Pd(PPh3)4 (41.5 miligramos, 0.036 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 1 hora mediante el empleo de microondas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con una solución acuosa de NaHC03 y agua, se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. La purificación con cromatografía en columna (Si02, EtOAC/hexano, 1:5) da 0.32 gramos de la (2-cloro-5-prop-1-inil-pirimidin-4-il)-(1-etil-propil)-amina LCMS: 238.2 (M + H)+ A un frasco para microondas se le agregan (2-cloro-5-prop-1 -inil-pirimidin-4-il)-(1 -etil-propil)-amina (0.22 gramos, 0.92 milimoles), dimetil-formamida anhidra (3 mililitros), y Cul (53 miligramos, 0.27 milimoles). La reacción se calienta a 160°C durante 1 hora mediante el empleo de microondas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con una solución acuosa de NaHC03 y agua, se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. La purificación con cromatografía en columna (Si02, EtOAC/hexano, 1:4) da 43 miligramos de la 2-cloro-7-(1 -etil-propil)-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]- pirimidina. LCMS: 238.2 (M + H)+ Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 202, utilizando la 2-cloro-7-(1 -etil-propil)-6-metil-7H-pirrolo- [2,3-d]-pirimidina como material de partida, se obtiene la [7-(1-etil- propil)-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]-(4-piperazin-1 -il-fenil )- amina. LCMS: 379.1 (M + H)+ Ejemplos 330 - 332 Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 329, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos. 332 377.1 Ejemplo 333 1 -[7-Ciclopentil-6-metil-2-(4-piperazin-1 - il-fenil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-etanona La 2-cloro-7-c¡clopent¡l-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina se prepara a partir de la ciclopentil-amina y la 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina, utilizando un método similar a aquél para la preparación de la 2-cloro-7-(1 -etil-propil)-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina dado en el Ejemplo 328. La 1 -(2-cloro-7-ciclopentil-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-5-il)-etanona se prepara a partir de la 2-cloro-7-ciclopentil-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y cloruro de acetilo utilizando un método similar a aquél para la preparación de la 1 -(2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-etanona dado en el Ejemplo 325. La 1 -[7-ciclopentil-6-metil-2-(4-piperazin-1 -il-fenil-amino)-7H- pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-5-il]-etanona se prepara a partir de la 1-(2-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-etanona y el terbutil-éster del ácido 4-(4-amino-fenil)-piperazin-1 -carboxílico utilizando un método similar a aquél dado durante la preparación del Ejemplo 202. (MH + ) 419.2 Ejemplo 334 (5-cloro-7-ciclopentil-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)-(4-piperaz¡n-1-il-fenil)-amina A una solución de la 2-cloro-7-ciclopentil-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (164 miligramos, 0.70 milimoles) en dicloro-metano (3 mililitros) se le agrega N-cloro-succinimida (0.4M en dicloro-metano, 1.1 equivalentes) durante 1 hora. La mezcla de reacción se deja agitándose durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con dicloro-metano y se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado seguido por salmuera. La fase orgánica se concentra y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en fase normal (Si02, EtOAc/heptano), para obtener la 2,5-dicloro-7-ciclopentil-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (158 miligramos, 84 por ciento). La (5-cloro-7-ciclopentil-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)- (4-piperazin-1 -il-fenil)-amina se prepara a partir de la 2,5-dicloro-7- ciclopentil-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y el terbutil-éster del ácido 4-(6-amino-pir¡din-3-il)-p¡perazin-1 -carboxílico, utilizando un método similar a aquél para la preparación del Ejemplo 202. (MH + ) 412.2 Ejemplo 335 Dimetil-amida del ácido 7-(1-etil-propil)-2-(4-piperazin-1-il-fenil- amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico A una mezcla de la (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1 -etil- propil)-amina (420 miligramos, 1.5 milimoles) y dietil-acetal de propargil-aldehído (0.32 mililitros, 2.25 milimoles) en dimetil- formamida (6 mililitros), se le agregan PdCI2(PPh3)2 (105 miligramos, 0.15 milimoles) y Cul (28 miligramos, 0.15 milimoles), seguidos por Et3N (0.42 mililitros, 3 milimoles). La mezcla se desgasifica, y se calienta a 55°C durante 16 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (Si02, EtOAc/heptano, 5:95 a 40:60), para dar 182 miligramos de la [2-cloro-5-(3,3-dietoxi- prop-1 -inil)-p¡rim¡din-4-¡l]-(1 -etil-propil)-am¡na como un aceite color café claro. LCMS: 326 (M + H)+ A una solución de la [2-cloro-5-(3,3-dietoxi-prop-1 — i n i I ) — pirim¡din-4-il]-(1 -etil-propil)-amina (326 miligramos, 1 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros) se le agrega fluoruro de tetra-n-butil-amonio 1N en tetrahidrofurano (5 mililitros, 5 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 2 horas. Después de enfriarse, la mezcla se concentra al vacío y se purifica mediante columna BIOTAGE (EtOAc/heptano, 5:5 a 40:60), para dar 307 miligramos de la 2-cloro-6-dietoxi-metil-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como un aceite amarillo claro. LCMS: 326 (M + H)+. A una solución de la 2-cloro-6-dietoxi-metil-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (67 miligramos, 0.2 milimoles) en 1,4-dioxano (0.7 mililitros) se le agrega HCI concentrado (0.2 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos, luego se neutraliza con una solución acuosa de NaOH 2N y una solución acuosa saturada de NaHC03. La mezcla se extrae con EtOAc. Los extractos se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran al vacío, para dar 54 miligramos del 2-cloro-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carbaldehído como un sólido amarillo. El producto crudo se utiliza como está. LCMS: 252 (M + H)+. A una mezcla del 2-cloro-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]- pirimidin-6-carbaldehído (283 miligramos, 1 .1 1 milimoles) en dimetil-formamida (3 mililitros) se le agrega oxona (820 miligramos, 1 .33 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas y se apaga con una solución acuosa de Na2S203 al 20 por ciento. Después de agitar durante 1 0 minutos, la mezcla de reacción se acidifica con una solución acuosa de HCI 1 N (pH = 5). La mezcla se extrae con dicloro-metano, se seca sobre Na2S04 y se concentra al vacío. El sólido se filtra, se lava con acetonitrilo , y se seca al vacío, para dar 1 30 miligramos del ácido 2-cloro-7-( 1 -etil-propil )-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico como un sólido color café pálido. LCMS : 268 (M + H )\ A una solución del ácido 2-cloro-7-( 1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2 ,3-d]-piri midin-6-carboxílico (80 miligramos, 0.30 milimoles), BOP ( 1 59 miligramos, 0.36 milimoles) y N , N-di-isopropil-etil-amina (0.078 mililitros, 0.45 milimoles) en dimetil-formamida (3 mililitros), se le agregan 0.1 64 mililitros de una solución de dimetil-amina 2N en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, se apaga con una solución acuosa de NaOH 1 N , y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran , y se concentran bajo presión reducida . El producto crudo se purifica mediante cromatografía en col umna (Si02, MeOH al 5 por ciento en CH2CI2) para dar 64 miligramos de la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-( 1 -etil-propil )-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico.

LCMS : 295.1 (M + H )+. Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 202 , utilizando la dimetil-amida del ácido 2-cloro-7-( 1 -etil- propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-6-carboxílico como material de partida, se obtiene la dimetil-amida del ácido 7-( 1 -etil-propil )-2-(4- piperazin-1 -il-fenil-amino)-7H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidin-6-carboxílico. LCMS : 436.3 (M + H )+. Ejemplos 336 - 359 Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 335, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos.

Ejemplo 360 1- (4-{4-[6-Dietoxi-metil-7-(1-etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 2- il-amino]-fenil}-piperaz¡n-1 -il)-etanona Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 201, utilizando la 2-cloro-6-dietoxi-metil-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como material de partida, se obtiene la 1-(4-{4-[6-dietoxi-metil-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amino]-fenil}-piperazin-1 -il)-etanona. LCMS: 509 (M + H)+ Ejemplo 361 2-[4-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-fenil-amino]-7-(1 -eti l-pro pi l)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carbaldehído A una solución de la 1 -(4-{4-[6-dietoxi-metil-7-(1 -etil-propil )-7H- pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-2-il-amino]-fen¡l}-p¡perazin-1-il)-etanona (0.178 gramos, 0.35 milimoles) en 1,4-dioxano (2.8 mililitros) se le agregan 0.8 mililitros of HCI concentrado, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se neutraliza con una solución acuosa de NaOH 1N y una solución acuosa saturada de NaHC03, y se extrae con CH2CI2. Los extractos se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, y se concentran bajo presión reducida para dar 160 miligramos del 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-7-(1-etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-carbaldehído como un sólido amarillo. LCMS: 435 (M + H)+. Ejemplo 362 1-(4-{4-[7-(1-Etil-propil)-6-hidroxi-metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimid¡n-2-il-amino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona A una solución del 2-[4-(4-acetil-piperazin-1 -il)-fenil-amino]-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbaldehído (20 miligramos, 0.046 milimoles) en MeOH (1 mililitro), se le agrega NaBH4 (3.5 miligramos, 0.092 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación, para dar 15 miligramos de la 1-(4-{4-[7-(1 -etil-propil)-6-hidroxi-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amino]-fenil}-piperazin-1 -il)-etanona. LCMS: 437.3 (M + H)+. Ejemplo 363 1-(4-{4-[7-(1-Etil-propil)-6-oxazol-5-¡l-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amino]-fenil}-piperazin-1 -il)-etanona A una solución del 2-[4-(4-acetil-piperazin-1 -il)-fenil-amino]-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carbaldehído (30 miligramos, 0.07 milimoles) en MeOH (1 mililitros), se le agregan isocianuro de p-toluen-sulfonilo (16 miligramos, 0.08 milimoles) y K2C03 (29 miligramos, 0.21 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1.5 horas y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación, para dar 21 miligramos de la 1 -(4-{4-[7-(1 -etil-propil)-6-oxazol-5-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amino]-fenil}-piperazin-1 -il)-etanona como un sólido color café pálido. LCMS: 474.2 (M + H)+.

Ejemplo 364 1-{4-[4-(7-(1-Etil-propil)-6-{1-metoxi-imino-etil}-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino)-fenil]-piperazin-1 -il}-etanona Una mezcla de 2-[4-(4-acetil-piperazin-1 -il)-fenil-amino]-7-(1 -etil-prop¡l)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carbaldehído (25 miligramos, 0.057 milimoles), clorhidrato de metoxilamina (20 miligramos, 0.22 milimoles) y HCI 6N (0.03 mililitros) en EtOH (1 mililitro), se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se apaga con una solución acuosa saturada de NaHC03, se extrae con CH2CI2. Los extractos se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, y se concentran bajo presión reducida para dar el producto crudo. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación, para dar 12 miligramos de la 1 -{4-[4-(7-(1 -etil-propil)-6-{1 -metoxi-imino-etil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona como un sólido amarillo brillante. LCMS: 464 ( + H)+. Ejemplo 365 1-{4-[4-(7-(1-Etil-propil)-6-{[(furan-2-il-metil)-amino]-metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amino)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona A una solución del 2-[4-(4-acetil-piperazin-1 -il)-fenil-amino]-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carbaldehído (30 miligramos, 0.07 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitros), se le agregan furfuril-amina (0.03 mililitros, 0.35 milimoles), NaBH(OAc)3 (45 miligramos, 0.21 milimoles), y ácido acético (1 mililitros). La mezcla de reacción se agita durante 16 horas, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación, para dar 20 miligramos de la 1 -{4-[4-(7-(1 -etil-propil)-6-{[(furan-2-il-metil)-amino]-metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amino)-fenil]-piperazin-1 -il}-etanona como un sólido amarillo pálido. LCMS: 516.3 (M + H)+.

Ejemplos 366 - 372 Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 365, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos.

Ejemplo 373 Metil-éster del ácido 2-[4-(4-acet¡l-piperazin-1 -il)-fenil-amino]-7- (1-etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡midin-6-carboxílico A una solución del ácido 2-cloro-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (13 miligramos, 0.049 milimoles) en MeOH (0.5 mililitros) se le agrega (trimetil-silil)-diazometano (0.07 mililitros de 2.0 M en hexanos). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas y se concentra al vacío para dar 13 miligramos del metil-éster del ácido 2-cloro-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico. El producto crudo se utiliza como está. LCMS: 282.2 (M + H)\ A una solución de la 1 -[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1 -il]-etanona (12.1 miligramos, 0.055 milimoles) en 1,4-dioxano (0.5 mililitros) se le agregan una solución del metil-éster del ácido 2-cloro-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico (13 miligramos, 0.046 milimoles) en 1,4-dioxano (0.6 mililitros), Pd2(dba)3 (2.2 miligramos, 0.0023 milimoles), Xantphos (2.7 miligramos, 0.046 milimoles) y Cs2C03 (22.5 miligramos, 0.069 milimoles). La mezcla se desgasifica, y se calienta a 100°C durante 3 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, y se filtra a través de un cojín de Celite. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación, para dar 8.6 miligramos del metil-éster del ácido 2-[4-(4-acetil-piperazin-1 -il)-fenil-amino]-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico como un sólido blanco pálido. LCMS: 465.4 (M + H)+. Ejemplo 374 Ácido 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-7-(1-etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico A una solución del metil-éster del ácido 2-[4-(4-acetil-piperazin-1 -il)-fenil-amino]-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico (19 miligramos, 0.041 milimoles) en MeOH (1.5 mililitros) se le agrega una solución acuosa de LiOH 2N (0.5 mililitros). La mezcla de reacción se agita durante la noche y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación, para dar 13.6 miligramos del ácido 2-[4-(4-acetil-piperazin-1 -il)-fenil-amino]-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico. LCMS: 45 .4 (M + H)+. Ejemplo 375 Ácido 7-(1 -etil-propil)-2-(4-piperazin-1 - il-fenil-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pir¡midin-6-carboxílico A una solución del metil-éster del ácido 2-[4-(4-acetil-piperazin-1 -il)-fenil-amino]-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico (16 miligramos, 0.034 milimoles) en tetrahidrofurano (1.5 mililitros), se le agrega una solución acuosa de LiOH 2N (1 mililitro). La mezcla de reacción se agita durante 36 horas y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación, para dar 9.4 miligramos del ácido 7-(1 -etil-propil)-2-(4-piperazin-1 -il-fenil-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico. LCMS: 409.4 (M + H)+. Ejemplo 376 1-(4-{4-[7-(1-Etil-propil)-6-(1-hidroxi-et¡l)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-2-il-amino]-fenil}-piperazin-1 -il)-etanona A una mezcla de (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1 -etil-propil)-amina (0.44 gramos, 1.58 milimoles), Pd(Ph3P)2CI2 (0.11 gramos, 0.16 milimoles), y Cul (0.03 gramos, 0.16 milimoles) en dimetil-formamida (14 mililitros) se le agregan 3-butin-2-ol (0.19 mililitros, 2.37 milimoles) y trietil-amina (0.44 mililitros, 3.16 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 55°C durante 16 horas, se diluye con CH2CI2, se filtra a través de un cojín de Celite, y se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, EtOAc/Hexano, 1:3) da 0.23 gramos del 4-[2-cloro-4-(1 -etil-propil-amino)-pirimidin-5-il]-but-3-in-2-ol como un aceite amarillento. LCMS: 268 (M + H)+. A una solución del 4-[2-cloro-4-(1 -etil-propil-amino)-pirimidin-5-il]-but-3-in-2-ol (0.23 gramos, 0.85 milimoles) en tetrahidrofurano (0.5 mililitros) se le agrega fluoruro de tetra-n-butil-amonio 1 M (4.3 mililitros). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 16 horas, se diluye con agua, y se extrae con EtOAc. Los extractos se secan sobre Na2S04 y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, EtOAc/Hexano, 1:3) para proporcionar 0.12 gramos del 1 -[2-cloro-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-etanol. LCMS: 268 (M + H)+. Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 65, utilizando el 1 -[2-cloro-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-il]-etanol como material de partida, se obtiene la 1-(4-{4-[7-(1-etil-propil)-6-(1-hidroxi-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona.

LCMS: 451.4 (M + H)+. Ejemplo 377 1-[2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-7-(1-etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-etanona A una solución del 1 -[2-cloro-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-il]-etanol (61 miligramos, 0.2 milimoles) en CH2CI2 (2 mililitros) se le agrega peryodinano Dess-Martin (242 miligramos, 0.5 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora, se apaga con NaS203 al 10 por ciento : solución acuosa saturada de NaHCC>3 (1:1), y se extrae con CH2CI2. Los extractos se lavan con agua y salmuera, se secan sobre Na2S04, y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, EtOAc/Hexano, 1:3) para proporcionar 58 miligramos de la 1 -[2-cloro-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-etanona. LCMS: 266 (M + H)+. Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 201, utilizando la 1 -[2-cloro-7-(1 -etil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-6-il]-etanona como material de partida, se obtiene la 1- [2-[4-(4-acetil-piperaz¡n-1 -il)-fenil-amino]-7-(1 -etil-propi -yH-pirrolo-^.S-dl-pirimidin-G-i -etanona. LCMS: 449.4 (M + H)+. Ejemplo 378 [7-(1-Etil-propil)-6-(1-metoxi-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]-(4-piperaz¡n-1-il-fenil)-amina A una solución de la 1 -(4-{4-[7-( 1 -etil-propil )-6-( 1 -hid roxi-etil)- 7H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡midin-2-il-amino]-fenil}-p¡perazin-1 -il)-etanona (19 miligramos, 0.042 milimoles) en MeOH (1 mililitros) se le agrega HCI 4N en dioxano (1 mililitro). La mezcla de reacción se agita a 60°C durante 2 horas. La mezcla se carga sobre una columna de extracción en fase sólida (Sorbente: ácido bencen-sulfónico), se lava con MeOH, se eluye con EtOAc:MeOH:Et3N (1:1:0.05), y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación, para dar 10 miligramos de la [7-(1 -etil-propil)-6-(1 -metoxi-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il]-(4-piperazin-1 -il-fenil)-amina. LCMS: 423.4 (M + H)+.

Ejemplos 379 - 382 Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo 378 , utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos.

Ejemplo 383 (7-Ciclopentil-6-isopropenil-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-2- il)-(4-piperazin-1 -il-fenil)-am¡na La (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-ciclopentil-amina se prepara a partir de ciclopentil-amina y 5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina utilizando un método similar a aquél para la preparación de la (5- bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-(1 -etil-propil)-amina dado en el Ejemplo 137. A una solución de la (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-ciclopentil- amina (1 gramo, 3.616 milimoles) se le agregan cloruro de litio (153.7 miligramos, 3.616 milimoles) y acetato de potasio (887.12 miligramos, 9.03 milimoles) en dimetil-formamida (50 mililitros). La solución se desgasifica y rellena con N2. Se agrega acetato de paladio( l l ) (40.6 miligramos, 0.1 8 milimoles), y la solución se desgasifica y se rellena con nitrógeno tres veces. Se agrega 3-penti n-2-ol ( 1 .0 mililitros, 1 0.8 milimoles), y la solución de la reacción se calienta a 1 20°C durante 5 horas. El análisis de LC-MS indicó la ausencia de material de partida y la formación de un par de productos regio-isoméricos. Después de enfriarse a temperatura ambiente , la mezcla se filtra a través de Celite, se diluye con agua , y se extrae con acetato de etilo (EtOAc) tres veces. Las capas orgánicas se combinan , se lavan con salmuera , y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evapora y el material crudo se purifica utilizando cromatografía en gel de sílice (30 por ciento de acetato de etilo / 70 por ciento de hexanos, para dar el 1 -(2-cloro-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-etanol como un polvo pálido ( 1 50 miligramos, 14.8 por ciento). [M + H]+=280.07. La 1 -(2-cloro-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il )-etanona se prepara mediante oxidación con peryodinano Dess- artin del 1 -(2-cloro-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il )-etanol utilizando un procedimiento similar a aquél descrito para la 1 -[2-cloro-7-( 1 -etil-propil )-7H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidin-6-il]-etanona en la síntesis del Ejemplo 376. [M + H]+=278.03. Una solución de la 1 -(2-cloro-7-ciclopentil-5-meti l-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-etanona (40 miligramos, 0.1 44 milimoles), 1 -[4-(4-amino-fenil )-piperazin-1 -il]-etanona (37.9 miligramos, 0.1 72 milimoles), Pd2(dba)3 (6.7 miligramos, 0.007 milimoles), ( + )-( 1 , 1 '- binaftalen-2,2'-di-il)-b¡s-(difenil-fosfina) (9.1 5 miligramos, 0.01 4 milimoles), y NaOtBu (20.7 miligramos, 0.21 6 milimoles) en 1 ,4-dioxano (4 mililitros), se desgasifica y se rellena con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agrega agua, y la mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas se combinan , se lavan con salmuera , y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evapora y el material crudo se purifica mediante H PLC de preparación , para proporcionar la 1 -{2-[4-(4-acetil-piperazin-1 -il )-fenil-amino]-7-ciclopentil-5-metil-7H-pi rrolo[2 ,3-d]pirimidin-6-il}-etanona ( 1 6 miligramos, 24 por ciento). [M + H] + = 461 .1 3. A una solución de la 1 -{2-[4-(4-acetil-piperazin-1 -il)-fenil-amino]-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il}-etanona ( 1 2 miligramos, 0.026 milimoles) en metanol (3 mililitros), se le agrega por goteo HCI (2 mililitros, 2M en dioxano). La solución se calienta a refl ujo durante 2 horas. El solvente se evapora y el producto crudo se purifica sobre HPLC para dar una sal de ácido trifluoro-acético de la (7-Ciclopentil-6-isopropenil-5-metil-7 H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-2-il )-(4-piperazin-1 -il-fenil )-amina como un sólido amarillo (7 miligramos, 42 por ciento). [M + H]+=41 9.1 7.

Ejemplo 384 etil-éster del ácido 7-ciclopenti l-5-metil-2-(5-pi perazi n-1 -i l-piridi n-2-i l-ami no)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirim idi n-6-carboxílico Una solución de (5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il )-ciclopentil-amina (8 gramos, 28.93 milimoles), cloruro de litio ( 1 .23 gramos, 28.9 milimoles), carbonato de potasio ( 1 0 gramos, 72 milimoles) y acetato de paladio (324.68 miligramos, 1 .45 milimoles) en dimetil-formamida (300 mililitros), se desgasifica y se rellena con nitrógeno tres veces. Se agrega metil-2-butinoato (8.5 mililitros, 87 milimoles) y la solución de la reacción se calienta a 1 20°C durante 5 horas. La LC- S indica la formación de dos regio-isómeros y ningún material de partida restante. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la sol ución se filtra a través de Celite, se diluye con agua , y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas se combinan , se lavan con salmuera, y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evapora y el producto crudo se purifica utilizando cromatografía en gel de sílice (aproximadamente 20 por ciento de acetato de etilo / 80 por ciento de hexano), para dar el metil-éster del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrolo[2 ,3-d]-pirimidi n-6-carboxílico como un sólido amarillo (2.1 1 gramos, 25 por ciento). [M + H]+=294.04. Una mezcla del metil-éster del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-5- metil-7H-pirrolo[2 ,3-d]pir¡ m¡clin-6-carboxíl¡co ( 1 1 0 miligramos, 0.374 milimoles), terbutil-éster del ácido 4-(6-amino-piridin-3-il )-piperazin- 1 - carboxilico ( 1 1 4.66 miligramos, 0.41 2 milimoles), Pd2(dba)3 ( 1 7.1 44 miligramos, 0.02 milimoles), Xantphos (21 .67 miligramos, 0.037 milimoles), y carbonato de cesio ( 1 83 miligramos, 0.562 milimoles) en dioxano (5 mililitros), se desgasifica y se rellena con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se calienta a 1 00°C durante 4 horas. Se agrega agua , y la solución se extrae con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas se combinan , se lavan con salmuera, y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evapora , y el producto crudo se disuelve en una pequeña cantidad de acetato de etilo. Se precipita un sólido blanco, y se filtra para dar el metil-éster del ácido 2-[5-(4-terbutoxi-carbonil-piperazin-1 -il)-pi ridín- 2- il-amino]-7-ciclopentil-5-metil-7H-pi rrolo[2 ,3-d]pirimidin-6-carboxilico como un sólido blanco (35 miligramos, 1 7 por ciento) el cual se llevó hasta el siguiente paso sin mayor purificación . [M + H] + = 536.35. A una solución del metil-éster del ácido 2-[5-(4-terbutoxi-carbonil-piperazin-1 -il )-piridin-2-il-amino]-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (35 miligramos, 0.065 milimoles) en dicloro-metano (8 mililitros), se le agrega por goteo ácido trifluoro-acético (2 mililitros). La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evapora , y el material crudo se purifica mediante HPLC de preparación , para dar la sal de ácido trifl uoro-acético del metil-éster del ácido 7-ciclopentil-5- metil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirim¡din-6-carboxíl¡co como un sólido amarillo (32 miligramos, por ciento). [M + H]+=436.2458. Ejemplo 385 Metil-éster del ácido 7-ciclopentil-6-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico El metil-éster del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-6-metil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-5-carboxílico se prepara utilizando el procedimiento mostrado durante la preparación de su regio-isómero de metil-éster del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico dado en el procedimiento para la síntesis del Ejemplo 384. El metil-éster del ácido 7-ciclopentil-6-metil-2-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico se prepara a partir del metil-éster del ácido 2-cloro-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxílico utilizando un procedimiento similar a aquél dado para la preparación del metil-éster del ácido 7-ciclopentil-5-metil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-6-carboxílico, Ejemplo 384. [M + H]+=436.25.

Ejem plo 386 [7-Ciclopent¡ l-5-meti l-6-(5-met¡l-[1 ,3,4]oxadiazol-2-i l)-7H-[2,3d]-piri mid¡ n-2-i l]-(5-p¡peraz¡n-1 -il-piridi n-2-¡ l)-am i na A una suspensión del metil-éster del ácido 2-[5-(4-terbutoxi-carbonil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino]-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrolo-[2 ,3-d]-pirimidin-6-carboxílico (250 miligramos, 0.467 milimoles) (preparada como se describe en el procedimiento para la síntesis del Ejemplo 384), en MeOH/H20/DCM (70 mililitros) se le agrega una solución de hidróxido de litio (39.2 miligramos, 0.93 milimoles) en agua ( 1 5 mililitros). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se concentra al vacío. La solución resultante se acidifica a un pH de aproximadamente 3 utilizando una solución acuosa saturada de ácido cítrico. La solución se evapora y el residuo se purifica mediante HPLC de preparación , para dar el ácido 2-[5-(4-terbutoxi-carbonil-piperazin-1 -il )-piridi n-2-il-amino]-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidin-6-carboxílico como un sólido amarillo ( 1 05 miligramos, 53 por ciento). [ + H]+=522.3 A una solución del ácido 2-[5-(4-terbutoxi-carbonil-piperazin-1 - il)-piridi n-2-il-amino]-7-ciclopentil-5-metil-7 H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidin-6-carboxílico ( 1 20 miligramos, 0.23 milimoles), hexafluoro-fosfato de O-benzotriazol-1 -il-N , N , N', N'-tetrametil-uronio ( 1 30.9 miligramos, 0.345 milimoles) y HOAt (46.97 miligramos, 0.345 milimoles) en dimetil-formamida seca ( 1 5 mililitros), se le agrega una solución de hidrazida acética (34.09 miligramos, 0.46 milimoles) y di-isopropil-etil-amina ( 1 21 microlitros, 0.693 milimoles) en di metil-formamida seca (5 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas se combinan , se lavan con salmuera, y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evapora y el producto crudo se purifica mediante H PLC de preparación , para dar el terbutil-éster del ácido 4-{6-[6-(N'-acetil-hydrazino-carbonil )-7-ciclopentil-5-metil-7H-pirrolo-[2 ,3-d]-pirimidin-2-il-ami no]-piridi n-3-il}-piperazin-1 -carboxílico como un sólido amarillo ( 1 20 miligramos, 75.4 por ciento). [M + H]+=578.32. Una mezcla del terbutil-éster del ácido 4-{6-[6-(N'-acetil-hydrazino-carbonil)-7-ciclopentii-5-metil-7H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidin-2-il-amino]-pi ridin-3-il}-piperazin-1 -carboxílico (80 miligramos, 0.1 39 milimoles) y ácido polifosfórico (20 mililitros) se calienta a 1 20°C durante 1 hora . La mezcla de reacción se diluye con agua fría en un baño de agua helada y se neutraliza a un pH de aproximadamente 8 con una solución de hid róxido de sodio 6N . La solución acuosa se extrae con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas se combinan , se lavan con salmuera, y se secan sobre sulfato de sodio anhid ro. El solvente se evapora y el producto crudo se lava con MeOH para dar la [7-ciclopentil-5-metil-6-(5-metil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il )-7H-pi rrolo[2,3d]pirimidin-2-il]-(5-piperazin-1 -il-piridin-2-il )-amina como un sólido amarillo (28 miligramos). La solución metanólica se purifica mediante H PLC de preparación, para dar una sal de ácido trifluoro-acético de la [7-ciclopentil-5-metil-6-(5-metil-[1 , 3,4]-oxadiazol-2-il )-7H-pirrolo[2 ,3d]pirimidi n-2-il]-(5-piperazin-1 - il-piridi n-2-il )-amina como un sólido amarillo (20 miligramos). [M + H]+ = 460.2572.

Los Ejemplos 387 a 408 se preparan empleando métodos similares a los descritos en las síntesis de los Ejemplos 383 a 386 y la metodolog ía sintética convencional empleada en la síntesis de heterociclos de azol con la elección apropiada de los materiales.

MS Ejem plo Estructu ra Encontrada (M + 1 ) 387 420.25 Ejemplo 409 2-[4-(4-Acet i l-piperazin-1-¡ l)-f en i l-am¡no]-9-( 1-etil-propil )-7, 9-dihidro-purin-8-ona A una solución de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (2 gramos, 10.3 milimoles) en EtOH anhidro (20 mililitros) se le agregan 1 -etil-propil-amina (1.3 mililitros, 11.3 milimoles) y N ,N-di-isopropil-etil-amina (2.7 mililitros, 15.5 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 8 horas y se concentra al vacío. El residuo se disuelve con EtOAc, se lava con NaHC03 saturado y salmuera, se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. La purificación con cromatografía en columna (Si02, EtOAC/Hexano, 1:3) da 1.5 gramos de la (2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(1 -etil-propil)-amina. LCMS: 245.1 (M + H)+ A una solución de (2-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(1 -etil-propil)-amina (1 gramo, 4.1 milimoles) en EtOH anhidro (50 mililitros), se le agrega cloruro de estaño(ll) (2.3 gramos, 12.3 milimoles) y HCI concentrado, (1 mililitro) a temperatura ambiente. La reacción se calienta a 80°C durante 1 hora y se apaga con NaOH 1N a 0°C. La mezcla se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío para dar 0.5 gramos de la (2-cloro-5-amino-p¡rimid¡n-4-¡l)-(1 -et¡l-propil)-amina. El crudo se utiliza como está. LCMS: 215.2 (M + H)+ A un frasco para microondas se le agregan la (2-cloro-5-amino-pirimidin-4-il)-(1 -etil-propil)-amina cruda (0.5 gramos, 2.3 milimoles) y dimetil-formamida anhidra (15 mililitros), seguidas por 1,1'-carbonil-di-imidazol (1.1 gramos, 7.0 milimoles). Se sella el frasco y se calienta con microondas a 100°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con agua, se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. La purificación con cromatografía en columna (Si02, EtOAC/Hexano, 1:1) da 0.3 gramos de la 2-cloro-9-(1-etil-propil)-7,9-dihidro-purin-8-ona. LCMS: 241.1 (M + H)+ A una mezcla de 2-cloro-9-(1 -etil-propil)-7,9-dihidro-purin-8-ona (95 miligramos, 0.4 milimoles) y TsOH (1.6 mililitros, 0.2 M en 1,4-dioxano) en dimetil-formamida (0.25 mililitros), se le agrega 1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1 -il]-etanona (105 miligramos, 0.5 milimoles). La mezcla de reacción se sella en un reactor de microondas, y se calienta a 140°C durante 30 minutos. La mezcla se diluye con EtOAc y se lava con una solución acuosa de NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación, para dar 52 miligramos de la 2-[4-(4-acetil-piperazin-1 -il)-fenil-amino]-9-(1 -etil-propil)-7,9-dihidro-purin-8-ona como un sólido color café. LCMS: 424.2 (M + H)+ Ejemplos 410 - 418 Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo x1, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos.

Ejemplo 419 2-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-9-(1-etil-propil)-7-metil- 7,9-dihidro-purin-8-ona A una solución de 2-cloro-9-(1 -etil-propil)-7,9-dihidro-purin-8- ona (100 miligramos, 0.41 milimoles) en dimetil-formamida anhidra (2 mililitros) se le agregan yoduro de metilo (21 microlitros, 0.41 milimoles) y NaH (dispersión al 50 por ciento en aceite mineral, 22 miligramos, 0.46 milimoles). La reacción se agita durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se apaga con agua helada, y se extrae con EtOAc. Los extractos se secan sobre Na2S04 y se concentran al vacío para dar 104 miligramos de la 2-cloro-9-(1 -etil-propil)-7-metil-7,9-dihidro-purin-8-ona. El producto crudo se utiliza como está. LCMS: 255.1 (M + H)+ A una mezcla de la 2-cloro-9-(1 -etil-propil)-7-metil-7,9-dihidro-purin-8-ona (102 miligramos, 0.4 milimoles) y TsOH (1.6 mililitros, 0.2 M en 1,4-dioxano) en dimetil-formamida (0.25 mililitros), se le agrega la 1 -[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1 -il]-etanona (105 miligramos, 0.5 milimoles). La mezcla de reacción se sella en un reactor de microondas, y se calienta a 140°C durante 30 minutos. La mezcla se diluye con EtOAc y se lava con una solución acuosa de NaHC03 y salmuera. Los orgánicos se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación, para dar 50 miligramos de la 2-[4-(4-acetil-piperazin-1 -il)-fenil-amino]-9-(1 -etil-propil)-7,9-dihidro-purin-8-ona. LCMS: 437.6 (M + H)+ Ejemplo 420 9-(1-Etil-propil)-7-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-7,9-dihidro-purin-8-ona Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo x11, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtiene la 9-(1 -etil-propil)-7-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil-amino]-7,9-dihidro-purin-8-ona. LCMS: 409.5 (M + H)+ Ejemplo 421 1-(4-{4-[9-(1-Etil-propil)-9H-purin-2-il-amino]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona A una solución de 2-cloro-9-(1 -etil-propil)-7,9-dihidro-purin-8-ona (0.5 gramos, 2.3 milimoles) en dimetil-formamida (5 mililitros) se le agregan ortoformato de trietilo (3.8 mililitros, 23 milimoles) y TsOH (0.88 gramos, 2.6 milimoles). La reacción se agita durante la noche. La mezcla de reacción se apaga con agua helada, y se extrae con EtOAc. Los extractos se secan sobre Na2S04 y se concentran al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea (Si02, EtOAC/Hexano 1:3) da 0.39 gramos de la 2-cloro-9-(1 -etil -pro pil)-9H-p urina. LCMS: 225.1 ( + H)+ A una mezcla de la 2-cloro-9-(1-etil-propil)-9H-purina (90 miligramos, 0.4 milimoles) y TsOH (1.6 mililitros, 0.2 M en 1,4-dioxano) en dimetil-formamida (0.25 mililitros), se le agrega 1-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1 -il]-etanona (105 miligramos, 0.5 milimoles). La mezcla de reacción se sella en un reactor de microondas, y se calienta a 140°C durante 30 minutos. La mezcla se diluye con EtOAc y se lava con una solución acuosa de NaHC03, y salmuera. Los orgánicos se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran. El producto crudo se purifica mediante HPLC de preparación, para dar 40 miligramos de la 1 -(4-{4-[9-(1 -etil-propil)-9H-purin-2-il-amino]-fenil}-piperazin-1 -il)-etanona. LCMS: 407.5 (M + H)+ Ejemplo 422 [9-(1-Etil-prop¡l)-9H-purin-2-il]-[4-(4-metil-p¡perazin-1-il)-fenil]-amina Mediante la repetición de los procedimientos descritos en el Ejemplo x13, utilizando los materiales de partida apropiados, se obtiene la [9-(1 -etil-propil)-9H-purin-2-il]-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)- fenilj-amina. LCMS: 379.5 (M + H)+ Los siguientes ejemplos de compuestos también se produjeron utilizando los materiales y métodos descritos anteriormente.

?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ACTIVIDAD BIOLÓGICA El enlace de citoquinas y ciertos factores de crecimiento con sus receptores respectivos desencadena la activación de las cinasas Janus, las cuales fosforilan a los miembros de la familia STAT. Las moléculas STAT fosforiladas se dimerizan y migran hacia el núcleo , en donde se enlazan con al ADN e inician la transcripción de los genes de respuesta. Los inhibidores de las sendas corriente abajo de los receptores de citoquina/factor de crecimiento, tienen un potencial terapéutico para varias indicaciones. Se ha desarrollado un ensayo enzimático para JAK-3 y JAK-2 con el fin de identificar los inhibidores selectivos de células-T. Se utilizan construcciones de fusión de GST de los dominios de cinasa de ambas enzi mas, y un péptido biotinilado que contiene tirosina sirve como sustrato . La fosforilación de este péptido por parte de la cinasa respectiva se cuantifica con un anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con europio (Eu-PT66) como donador de energía , y un conjugado de estreptavidina-aloficocianina (SA-APC) como aceptor de energía. El ensayo se ha establecido en un formato de 384 pozos. En el ensayo JAK LANCEM R, se incuba un péptido biotinilado junto con los compuestos y ATP en un regulador. La reacción de fosforilación empieza después de la adición de la cinasa JAK. Después de la incubación a temperatura ambiente, se detiene la reacción con EDTA, y el producto se detecta mediante la adición de estreptavidina-aloficocianina y anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con europio. La señal se mide utilizando un Lector EnVision .

Excitación : 320 nanómetros, Emisión Donador: 61 5 nanómetros, y Emisión Aceptor: 665 nanómetros, de una forma resuelta en el tiempo, con una demora de 60 segundos, y una ventana de 1 00 segundos. En las Tablas A y B se muestran los datos adqui ridos para los compuestos de la invención empleando estos ensayos. Con el objeto de probar la actividad de CDK4 de los compuestos de la invención , se puede utilizar un ensayo basado en ELISA, en donde la enzima es un complejo de activo purificado de cinasa CDK4/Clicl ina-D1 , y el sustrato es una proteína de Retinoblastoma (Rb) purificada. El complejo activo de cinasa CDK4/Ciclina-D1 fosforila el sustrato de retinoblastoma en el resid uo de Serina780, y entonces se detecta el Rb/S780 fosforilado mediante un anticuerpo específico para el sitio fosforilado. Los compuestos que inhiban la actividad de la cinasa CDK4 inhibirían la salida de la señal del ensayo . En la Tabla C se muestran los datos adquiridos para los compuestos de la invención empleando este ensayo. Con el objeto de probar la actividad de CDK2 de los compuestos de la invención, el ensayo de CDK2 es un ensayo de polarización de fluorescencia , en donde la enzima es un complejo activo purificado de cinasa CDK2/Ciclina-A, y el sustrato es un péptido sintetizado derivado a partir de Histona H 1 . Este ensayo utiliza la tecnolog ía I MAP de Molecular Devices. El complejo activo de CDK2/Ciclina-A fosforila el sustrato peptídico, el cual se conjuga con la marca TAM RA. Entonces el sitio fosforilado es reconocido por una molécula que contiene metal que interactúa con la marca TAM RA para inducir una alta polarización de fluorescencia. Los compuestos que inhiban la actividad de la cinasa CDK2 inhibirían la salida de fluorescencia del ensayo. En la Tabla C se muestran los datos adquiridos para los compuestos de la invención empleando este ensayo. Ensayo Celu lar ELISA de p-pRb/S780 Las placas Maxisorp (N unc 442404) se recubren con 50 microlitros de 1 microgramo/mililitro de anticuerpo de Proteína de Retinoblasto fosfolatada total (pRb) (4H 1 Cell Signaling 9309L) diluido en DPBS (Suero Regulado con Fosfato) durante la noche a 4°C. Al d ía siguiente, las placas se bloquean con Superblock en TBST (Pierce 37535) durante una hora hasta durante la noche -cambiando el bloque una vez d urante ese tiempo . Las células se aplican a una confluencia del 50 al 60 por ciento en una placa de 96 pozos (Corning 3585) en 1 00 microlitros de medio completo (medio que contiene suero bovino fetal (Gibco 1600-044), L-Glutamina 2mM (Gibco 25030), y 1 por ciento de Penicilina/Estreptomicina (Gibco 1 5140-1 22), y se cultivan durante la noche en una cámara humidificada a 37°C y con CO2 al 5 por ciento. Los compuestos (en sulfóxido de dimetilo) se diluyen en el medio hasta 0.027 µ? . Se agregan a las células 1 0 microlitros de los compuestos d iluidos, con concentraciones finales sobre las células en el intervalo de 1 0 µ? a 0.002 µ? . Las células se tratan d urante 24 horas en una cámara humidificada a 37°C y con CQ2 al 5 por ciento. En seguida de la incubación de los compuestos, las células se lisan con 40 microlitros/ pozo de regulador de lisis (Tris-HCI 50 m , pH de 7.5 (Invitrogen 15567-027), NaCI (120 mM) (Promega V4221), EDTA 1 mM (Gibco 15575-038), EGTA 6 mM (Fisher 02783-100), Nonidet P40 al 1 por ciento (Fluka R02771). Las placas se colocan en un agitador Titerplate (Labline modelo 4625) durante 5 minutos a 4°C para lisar las células. Después de la lisis, se agregan 10 microlitros del lisado celular y 50 microlitros de 1 xPBS/Superblock al 10 por ciento (Gibco 10010 y Pierce 37535) a cada pozo de la placa Maxisorp previamente recubierta y bloqueada, y se dejan enlazar a temperatura ambiente durante 2 horas en un Rotador Oribtron II (Boekel Industries Modelo 260250). Luego las placas se lavan 3 veces con 1x TBST (Teknova T9201) utilizando un lavador de placas Biotek equipado con un Biostack. El lavado final no se aspira. El lavado final se remueve mediante mecha y dando golpecitos a la placa sobre toallas de papel. Se diluye el anticuerpo ppRbS780 (Cell Signaling 9307L) a 1:1000 en 1 xPBS/Superblock al 10 por ciento (Gibco 10010 y Pierce 37535) y se agregan 50 microlitros a cada pozo. Entonces las placas se incuban durante 1 hora en el Rotador Oribtron II (Boekel Industries Modelo 260250). Luego las placas se lavan como se describió anteriormente. Se diluye HRP de cabra anti-conejo (Promega W401B) a 1:2500 en 1 xPBS/Superblock al 10 por ciento (Gibco 10010 y Pierce 37535) y se agregan 50 microlitros a cada pozo. Entonces las placas se incuban durante 30 minutos en el Rotador Oribtron II. Luego las placas se lavan como se describió anteriormente. Entonces se agregan a cada pozo 50 microlitros de Ultra TMB ELISA (Pierce 34028). Las placas se incuban durante 5 a 20 minutos hasta que se desarrolla un color azul. Luego se agregan a cada pozo 50 microlitros de ácido sulfúrico 2M (Mallinckrodt 2468-46) para detener la reacción. Se lee la absorbencia a 450 nanómetros para cada placa en el Spectramax Plus (Molecular Devices). En la Tabla E se resumen los resultados de este ensayo. Ensayo de BrdU Para este ensayo se utiliza el kit ELISA BrdU de Proliferación Celular (colorimétrico) de Roche Diagnostic (Cat. #: 11647229001, 9115 Hague Road, Indianapolis, IN 50414). Dicho de una manera breve, las células se aplican a placas de 96 pozos a una confluencia del 50 al 60 por ciento en un medio RMPI 1640. Al día siguiente, las células se tratan con los compuestos en el intervalo de concentración deseado, y luego se incuban durante 24 horas en una cámara humidificada a 37°C y con C02 al 5 por ciento. Siguiendo el protocolo proporcionado por el kit, las células se marcan con el agente marcador BrdU durante 2 horas, y luego se fijan con 200 microlitros de FixDenat durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregan 100 microlitros de anticuerpo anti-BrdU a las células, y se incuban durante 2 horas a temperatura ambiente. Entonces las células se lavan tres veces con 200 microlitros/pozo de suero regulado con fosfato, y luego se agregan 100 microlitros de solución desarrolladora de color por pozo. Después de 5 minutos de incubación, se lee la absorbencia a 370 nanómetros utilizando el Spectramax Plus (Molecular Devices). En la Tabla E se resumen resultados de este ensayo.

TABLA E Ensayo CDK4 CDK2cyA CDK4 hCDK1/B / Ejemplo HTRF / IMAP/ ELISA IC50 Número IC50 IC50 IC50 [pmol 1-1] [µ???? 1-1] [pmol 1-1] [µp??? I-] 201 <10 201A <10 <^ 205 <10 <10 206 > 10 > 10 207 <10 > 10 208 <10 <10 209 <10 <10 210 > 10 211 <10 <10 212 <10 <1 213 <10 <1 214 <10 > 10 215 > 10 Ensayo CDK4 CDK2cyA CDK4 hCDK1/B / Ejemplo HTRF / IMAP/ ELISA IC50 Número IC50 IC50 IC50 [Mmol 1-1] [µp??? 1-1] [Mmol 1-1] [µp??? I-] 216 <10 <10 265 <10 <10 266 <1 <10 <10 266A <1 <1 <10 <10 267 <10 <10 > 10 > 10 217 > 10 218 > 10 263 > 10 > 10 269 <10 > 10 264 > 10 > 10 423 > 10 424 > 10 <1 > 10 252 > 10 > 10 253 <10 <10 254 > 10 <1 330 > 10 <1 255 > 10 <10 > 10 Ensayo CDK4 CDK2cyA CDK4 hCDK1/B / Ejemplo HTRF / IMAP/ ELISA IC50 Número IC50 IC50 IC50 [Mmol 1-1] [µ???? 1-1] [prnol 1-1] [µ?t??? I-] 269 > 10 319 > 10 360 > 10 > 10 361 <1 <1 <1 362 > 10 <1 274 > 10 270 > 10 271 <10 > 10 331 > 10 <1 329 > 10 <1 426 <10 <1 > 10 275 8 > 10 > 10 379 > 10 <10 > 10 380 > 10 <10 381 > 10 > 10 382 > 10 <1 <10 427 > 10 > 10 Ensayo CDK4 CDK2cyA CDK4 hCDK1/B / Ejemplo HTRF / IMAP/ ELISA IC50 Número IC50 IC50 IC50 [Mmol 1-1] [pmol 1-1] [pmol 1-1] [µ???? I-] 364 > 10 <1 <10 256 <10 <1 <10 276 <10 > 10 > 10 373 <10 <10 <10 280 <10 > 10 > 10 375 <1 <1 <1 374 <1 <1 <1 428 > 10 383 <1 <1 <1 429 > 10 257 <10 <10 387 <1 <1 10 430 <1 <1 <1 326 > 10 10 333 <10 10 10 219 <10 <10 <10 220 > 10 > 10 Ensayo CDK4 CDK2cyA CDK4 hCDK1/B / Ejemplo HTRF / IMAP/ ELISA IC50 Número IC50 IC50 IC50 [µ???? 1-1] [µ???? 1-1] [µ???? 1-1] [µp??? I-] 221 <10 <10 <10 222 <10 <10 <10 223 <10 <10 > 10 224 > 10 > 10 225 <1 <1 <10 226 <10 <10 > 10 227 <10 <10 228 <10 <10 229 <10 230 <1 <10 231 <1 > 10 232 <1 <1 376 <1 <10 377 <1 <1 398 <1 <1 <1 234 <10 > 10 235 <10 > 10 Ensayo CDK4 CDK2cyA CDK4 hCDK1/B / Ejemplo HTRF / IMAP/ ELISA IC50 Número IC50 IC50 IC50 [µ???? 1-1] [µ???? 1-1] [Mmol 1-1] [ mol I-] 399 <1 <10 399A <1 <10 <10 399C <1 > 15 <10 432 > 10 > 10 433 <1 > 10 283 <10 > 10 285 <10 <10 258 > 10 <10 202 <1 <10 434 > 10 > 10 435 > 10 <10 261 > 10 <10 262 > 10 <10 385 > 10 > 10 408 > 10 > 10 273 > 10 > 10 437 <10 > 10 Ensayo CDK4 CDK2cyA CDK4 hCDK1/B / Ejemplo HTRF / IMAP/ ELISA IC50 Número IC50 IC50 IC50 fomol 1-1] [µ?p?? 1-1] [prnol 1-1] [µ?t??? I-] 236 <10 <1 237 <10 <10 438 <10 <10 238 <1 <10 <10 384 <1 > 10 239 <1 <10 <1 440 <10 > 10 320 <10 >10 240 <1 <10 241 <10 <10 242 <1 <10 388 <10 > 10 246 <1 <1 321 <10 > 10 287 10 > 10 404 <1 > 10 405 <10 > 10 Ensayo CDK4 CDK2cyA CDK4 hCDK1/B / Ejemplo HTRF / IMAP/ ELISA IC50 Número IC50 IC50 IC50 [µ???? 1-1] [µ?t??? 1-1] [µG??? 1-1] [µ???? I-] 447 10 > 10 345 <1 <10 345A <1 <10 <1 288 <10 <1 322 <10 > 10 293 10 > 10 334 <1 > 10 248 <1 <10 249 <10 <10 366 <10 <10 367 <10 <10 294 10 <10 295 10 > 10 296 10 > 10 297 10 > 10 299 10 <10 300 <10 <1 Ensayo CDK4 CDK2cyA CDK4 hCDK1/B / Ejemplo HTRF / IMAP/ ELISA IC50 Número IC50 IC50 IC50 [µ???? 1-1] [µ???? 1-1] [µ???? 1-1] [µp??? I-] 301 10 > 10 298 <10 <1 346 <1 <10 <10 250 <1 <1 <1 303 > 10 > 10 > 10 304 > 10 > 10 > 10 391 <1 > 10 > 10 305 > 10 <10 <10 406 <1 > 10 > 10 368 <1 <1 <10 449 <10 <10 <10 369 <10 <10 <10 370 <10 <10 <10 371 <10 <10 <1 372 <10 <1 <10 232 > 10 > 10 > 10 306 > 10 > 10 > 10 Ensayo CDK4 CDK2cyA CDK4 hCDK1/B / Ejemplo HTRF / IMAP/ ELISA IC50 Número IC50 IC50 IC50 [Mmol 1-1] [Mmol 1-1] [Mmol 1-1] [µ?t??? I-] 324 <1 > 10 > 10 325 <10 > 10 > 10 389 <1 <10 > 10 400 <1 <1 <1 386 <1 <10 <10 386A <1 > 10 <10 277 > 10 > 10 > 10 278 <10 > 10 > 10 312 <10 <10 <10 392 <10 <10 > 10 279 <1 <10 <10 393 <1 <10 <10 407 <1 <10 <10 302 <10 > 10 > 10 457 > 10 > 10 > 10 311 <10 > 10 > 10 313 <1 <10 <10 Ensayo CDK4 CDK2cyA CDK4 hCDK1/B / Ejemplo HTRF / IMAP/ ELISA IC50 Número IC50 IC50 IC50 [pmol 1-1] [µ???? 1-1] [µp??? 1-1] [µ???? I-] 347 <1 > 10 >10 348 <1 > 15 > 15 349 <10 > 15 > 15 350 <1 > 15 >10 782 <1 > 15 <10 351 <1 <10 <10 352 <1 >10 <10 353 <1 > 15 > 15 282 > 10 > 15 > 15 284 > 10 > 15 > 15 462 <10 > 15 > 15 354 <10 > 15 > 15 314 <1 <10 <10 356 <1 <10 <10 357 <1 <10 <10 358 <1 > 15 > 15 359 <1 <10 <10 Ensayo CDK4 CDK2cyA CDK4 hCDK1/B / Ejemplo HTRF / IMAP / ELISA IC50 Número IC50 IC50 IC50 [µ???? 1-1] [µp??? 1-1] fomol 1-1] [µ?t??? I-] 397 <1 > 15 > 15 281 <10 <10 <10 401 <1 <1 <1 402 <1 <1 <1 315 <1 <1 <10 315A <1 <10 <10 316 <1 <1 <10 463 <1 <10 <10 338 <1 <10 <10 339 <1 >10 >10 340 <1 <10 <10 290 <1 <10 <10 465 <1 <10 <10 291 <1 >10 <10 341 <1 >10 <10 342 <1 <10 <10 292 <10 <10 <10 Ensayo CDK4 CDK2cyA CDK4 hCDK1/B / Ejemplo HTRF / IMAP/ ELISA IC50 Número IC50 IC50 IC50 fomol 1-1] [µ?t??? 1-1] [Mmol 1-1] [pmol I-] 403 <1 <10 <10 466 <10 <10 <10 467 <10 > 15 > 15 468 > 10 > 15 > 15 394 <1 >10 > 15 395 <1 <1 <1 396 <1 <1 <1 Equivalentes Los expertos en la materia reconocerán, o podrán aseverar empleando no más que una experimentación de rutina, muchos equivalentes de las modalidades específicas y los métodos descritos en la presente. Se pretende que estos equivalentes sean abarcados por el alcance de las siguientes reivindicaciones. Incorporación por Referencia Los contenidos totales de todas las patentes, solicitudes de patentes publicadas, y otras referencias citadas en la presente, se incorporan expresamente a la presente en sus totalidades como referencia.

Claims

REIVI N DICACION ES 1 . Un método para regular, modular, o inhibir la actividad de la cinasa de proteína , el cual comprende poner en contacto una cinasa de proteína con un compuesto de la Fórmula I : (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde: la l ínea punteada indica un enlace individual o doble; A es N o CR5, en donde R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono , hetero-ciclilo, arilo, hetero-arilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido , hetero-ciclilo sustituido , arilo sustituido, y hetero-arilo sustituido; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido , cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido, arilo, arilo sustituido, hetero-arilo, y hetero-arilo sustituido; cuando el enlace entre X e Y es un enlace individual, X es CR6R7, NR8 o C=0, e Y es CR9R10 o C=0; cuando el enlace entre X e Y es un doble enlace, X es N o CR11, e Y es CR12; en donde R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, hetero-arilo, hetero-arilo sustituido, hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-ciclilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, y hetero-ciclilo sustituido; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, CN, C=NOH, C=NOCH3, C(0)H, C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-ciclilo, arilo, hetero-arilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido, hetero-ciclilo sustituido, arilo sustituido, hetero-arilo sustituido, -BNR13R14, -BOR13, -BC(0)R13, -BC(0)OR13, -BC(0)NR 3R14; en donde B es un enlace, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado ; en donde R1 3 y R1 4 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-ciclilo, arilo, hetero-arilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, hetero-ciclilo sustituido, arilo sustituido , y hetero-arilo sustituido . 2. El método de la reivindicación 1 , en donde R4 es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ramificado o lineal , en donde el grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ramificado puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos, y/o puede estar sustituido con uno o más heteroátomos, halógenos, grupos cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido, grupos hetero-ciclilo de 3 a 8 átomos de carbono, grupos arilo , grupos hetero-arilo , grupos arilo sustituido , o grupos hetero-arilo sustituido. 3. El método de la reivindicación 1 , en donde R1 2 no es hidrógeno, R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido, arilo, arilo sustituido, hetero-arilo, y hetero-arilo sustituido. 4. El método de la reivindicación 3, en donde R1 2 no es hidrógeno , R4 es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ramificado o lineal , en donde el grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ramificado puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos, y/o puede estar sustituido con uno o más heteroátomos, halógenos, grupos cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, grupos cicloalqui lo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido , grupos hetero-ciclilo de 3 a 8 átomos de carbono, grupos arilo, grupos hetero-arilo, grupos arilo sustituido, o grupos hetero-arilo sustituido. 5. El método de la reivindicación 1 , en donde A es N . 6. El método de la reivindicación 1 , en donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ramificado, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ramificado sustituido por fenilo y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono . 7. El método de la reivindicación 1 , en donde R4 es C(H )(CH2CH3)2, C(H)(CH2CH3)Ph , CH2CH3, ciclopropilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. 8. El método de la reivindicación 1 , en donde la l ínea punteada es un enlace individual , X es CH2, C(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, o N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), e Y es C=0. 9. El método de la reivindicación 8, en donde la l ínea punteada es un enlace individual , X es CH2 o C(CH3)2, e Y es C=0. 1 0. El método de la reivindicación 1 , en donde la l ínea punteada es un doble enlace, X es CH , N , C-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o C-(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), e Y es CH , C-CHO , C-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, C-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, C-C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, C-C=NOH o C-C=NOCH3. 11. El método de la reivindicación 1, en donde R2 es H. 12. El método de la reivindicación 1, en donde R3 es un grupo arilo, el cual está además independientemente sustituido una o más veces por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, R15-amina, R15-heterociclo, o R15-hetero-arilo, en donde R15 es un enlace, C(O), N(H)C(0), N(H)S02, OC(O) o (CH2)1-4, en donde el grupo (CH2)i- puede estar interrumpido por O, N(CH3) o N(H). 13. El método de la reivindicación 12, en donde el grupo arilo es fenilo. 14. El método de la reivindicación 13, en donde el grupo fenilo está independientemente sustituido una o más veces con flúor, metoxilo, dietil-amina, R15-piperazinilo, R15-morfolinilo, R15-piperidinilo, R 5-triazolilo, R15-fenilo, R15-piridinilo, R15-piperazinilo, R15-indazolilo, R15-pirrolid¡nilo, o R15-imidazolilo, en donde los grupos piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, triazolilo, fenilo, piridinilo, piperazinilo, indazolilo, pirrolidinilo, o imidazolilo pueden estar adicionalmente sustituidos con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, S(0)2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, C(0)(CH2)1-3CN o N(H)C(0)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 15. El método de la reivindicación 13, en donde el grupo fenilo está sustituido por N(H)C(0)-arilo, C(0)N(H)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2 o C(0)N(H)-ciclo-alquilo de 3 a 6 átomos de carbono. 16. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en: 306 307 308 309 310 ?? 17. El método de la reivindicación 1, en donde la cinasa de proteína es una cinasa de proteína tirosina. 18. El método de la reivindicación 1, en donde la cinasa de proteína se selecciona a partir del grupo que consiste en abl, ATK, ber-abl, Blk, Brk, Btk, c-fms, e- kit, c- met, c-src, CDK, cRafl, CSFIR, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFRI, 25 FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Gst-Flkl, Hck, Her-2, Her-4, IGF- IR, INS-R, Jak, JNK, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PANHER, PDGFR, PLK, PKC, PYK2, Raf, Rho, ros, SRC, t'ell fe2, TRK, TYK2, UL97, VEGFR, Yes, y Zap70. 19. El método de la reivindicación 18, en donde la cinasa de proteína se selecciona a partir del grupo que consiste en CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9. 20. El método de la reivindicación 18, en donde la cinasa de proteína se selecciona a partir del grupo que consiste en Jak1, Jak2, y Jak3. 21. El método de la reivindicación 18, en donde la cinasa de proteína se selecciona a partir del grupo que consiste en Jak3 y CDK4. 22. El método de la reivindicación 1 , en donde la cinasa de proteína está en un cultivo celular. 23. El método de la reivindicación 1 , en donde la cinasa de proteína está en un mam ífero . 24. Un método para el tratamiento de un trastorno asociado con la cinasa de proteína, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto tal que se trate el trastorno asociado con la cinasa de proteína, en donde el compuesto es un compuesto de la Fórm ula I . 25. El método de la reivindicación 24, en donde la cinasa de proteína se selecciona a partir del grupo que consiste en CDK1 , CDK2 , CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9. 26. El método de la reivindicación 24, en donde la cinasa de proteína se selecciona a partir del grupo que consiste en Jak1 , Jak2 , y Jak3. 27. El método de la reivindicación 24, en donde la cinasa de proteína se selecciona a partir del grupo que consiste en Jak3 y CDK4. 28. El método de la reivindicación 24, en donde el trastorno asociado con la cinasa de proteína se selecciona a parti r del grupo que consiste en trastornos proliferativos de los vasos sangu íneos, trastornos fibróticos, trastornos proliferativos de las células mesangiales, trastornos metabólicos, alergias, asma, trombosis, enfermedades del sistema nervioso , y cáncer. 29. El método de la reivindicación 24, en donde el trastorno asociado con la cinasa de proteína es cáncer. 30. El método de la reivindicación 29, en donde el cáncer se selecciona a parti r del grupo que consiste en cáncer de mama , estómago, ovario, colon , pul món , cerebro , laringe, sistema linfático , tracto genitourinario, ovarios, gástrico, óseo , y pancreático. 31 . El método de la reivindicación 24, en donde el trastorno asociado con la cinasa de proteína se selecciona a parti r del grupo que consiste en rechazo de trasplante de órganos, xeno-trasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoíde, diabetes Tipo 1 y complicaciones de diabetes, cáncer, asma , dermatitis atópica, trastornos autoinmunes de tiroides, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn , enfermedad de Alzheimer, y leucemia . 32. El método de la reivindicación 24, en donde la enfermedad se selecciona a partir de una respuesta inmune, una enfermedad autoinmune, una enfermedad neurodegenerativa, o una malignidad sólida o hematológica. 33. El método de la reivindicación 24, en donde la enfermedad se selecciona a parti r de una reacción alérgica o de hipersensibilidad tipo I , asma, enfermedad del injerto contra el huésped , artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica , esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica familiar, leucemia , o linfoma . 34. Un método para el tratamiento de una enfermedad autoinmune, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto tal que se trate la enfermedad autoinmune, en donde el compuesto es un compuesto de la Fórmula I . 35. El método de la reivindicación 34, en donde la enfermedad autoinmune se selecciona a partir del grupo que consiste en anemia hemol ítica autoinmune, trombocitopenia neonatal autoi nmune, púrpura trombocitopénica idiopática, autoinmuno-citopenia, anemia hemol ítica, síndrome anti-fosfol ípidos, dermatitis, encefalomielitis alérgica, miocarditis, policondritis recurrente, cardiopatía reumática, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, neuritis , uveítis, oftalmía , poliendocrinopatías, púrpura, Enfermedad de Reiter, Síndrome de Stiff-Man , inflamación pulmonar autoinmune, autismo , S índ rome de Gillain-Barre, diabetes mellitus dependiente de insulina, enfermedad inflamatoria autoinmune de los ojos, tiroiditis autoinmune, hipotiroidismo, lupus eritematoso sistémico , síndrome de Goodpasture, pénfigo, autoinmunidades de receptores, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica autoinmune, artritis reumatoide, enfermedad de tejido conectivo mixto , polimiositis/ dermatomiositis, anemia perniciosa , enfermedad idiopática de Addison , infertilidad , glomerulonefritis , penfigoide buloso, sínd rome de Sjogren , diabetes mellitus, resistencia a fármacos adrenérgicos, hepatitis activa crónica, cirrosis biliar primaria, vitíligo , vasculitis, sínd rome posterior a infarto de miocardio, síndrome de cardiotom ía, urticaria, dermatitis atópica, asma, miopatías inflamatorias, hepatitis activa crónica , cirrosis biliar primaria , y enfermedades de hipersensibilidad mediadas por las células-T. 36. Un método para el tratamiento de rechazo de trasplante, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto tal que se trate el rechazo de trasplante, en donde el compuesto es un compuesto de la Fórmula I . 37. El método de la reivindicación 36 , en donde el rechazo de trasplante se selecciona a partir del grupo que consiste en enfermedad del injerto contra el huésped , rechazo relacionado con xeno-trasplante, rechazo relacionado con trasplante de órganos, rechazo relacionado con trasplante agudo, rechazo de heteroinjerto o de homoinjerto, y lesión isquémica o por reperfusión incurrida durante trasplante de órganos. 38. Un método para el tratamiento de cáncer, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto tal que se trate la enfermedad o el trastorno de cáncer, en donde el compuesto es un compuesto de la Fórmula I . 39. El método de la reivindicación 38, en donde el cáncer se selecciona a partir del grupo que consiste en cáncer de vejiga , cabeza y cuello, mama, estómago , ovario, colon , pulmón , cerebro, laringe, sistema linfático, tracto genitourinario, gastrointestinal , de ovarios, próstata, gástrico, óseo, pulmonar de células pequeñas, glioma, colo-rectal , y pancreático. 40. El método de las reivindicaciones 1, 24, 34, 36, ó 38, en donde se administra el compuesto de la Fórmula I o la sal del mismo de una manera simultánea o en secuencia, con un agente antiinflamatorio, anti-proliferativo, quimioterapéutico, inmunosupresor, contra el cáncer, citotóxico, o con un inhibidor de cinasa diferente de un compuesto de la Fórmula I o sal del mismo. 41. El método de la reivindicación 40, en donde el compuesto de la Fórmula I o la sal del mismo se administra, de una manera simultánea o en secuencia, con uno o más de un inhibidor de PTK, ciclosporina A, CTLA4-lg, anticuerpos seleccionados a partir de anti-ICAM-3, anti-receptor de IL-2, anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3, anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, y anticuerpo monoclonal OKT3, agentes que bloqueen la interacción entre CD40 y gp39, proteínas de fusión construidas a partir de CD40 y gp39, inhibidores de la función de NF-kappa B, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, esteroides, compuestos de oro, agentes anti-proliferativos, FK506, micofenolato mofetil, fármacos citotóxicos, inhibidores de TNF-a, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, rapamicina, leflunimida, inhibidores de ciclo-oxigenasa-2, paclitaxel, cisplatina, carboplatina, doxorrubicina, carminomicina, daunorrubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, mitomicina C, ecteinascidina 743, porfiromicina, 5-fluorouracilo, 6-mercapto-purina, gemcitabina, citosina-arabinosida, podofilotoxina, etoposida, fosfato de etoposida, teniposida, melfalano, vinblastina, vincristina, leurosidina, epotilona, vindesina, leurosina, o derivados de los mismos. 42. Un tratamiento de un trastorno asociado con cinasa de proteína empacado, el cual comprende un compuesto modulador de la cinasa de proteína de la Fórmula I , empacado con instrucciones para utilizar una cantidad efectiva del compuesto modulador de cinasa de proteína con el fin de tratar un trastorno asociado con la cinasa de proteína . 43. Un compuesto de la Fórmula I : (i) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo , en donde: la l ínea punteada indica un enlace individual o doble ; A es N o CR5, en donde R5 es hid rógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo , alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono , hetero-ciclilo, arilo, hetero-arilo , alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido , cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido , hetero-ciclilo sustituido, arilo sustituido, y hetero-arilo sustituido ; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono , cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido, arilo, arilo sustituido , hetero-arilo , y hetero-arilo sustituido; cuando el enlace entre X e Y es un enlace individual , X es CR6R7, N R8 o C=0, e Y es CR9R10 o C=0; cuando el enlace entre X e Y es un doble enlace, X es N o CR , e Y es CR1 2; en donde R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en arilo, arilo sustituido, hetero-arilo, hetero-arilo sustituido, hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono , hetero-ciclilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, y hetero-ciclilo sustituido; R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono , y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R9 y R1 0 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R1 1 y R12 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, hidrógeno , alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono , CN , C=NOH , C=NOCH3, C(0)H , C(0)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-ciclilo , arilo, hetero-arilo , alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido, hetero-ciclilo sustituido , arilo sustituido, hetero-arilo sustituido, -BNR13R14, -BOR 3, -BC(0)R13, -BC(0)OR13, -BC(0)NR 3R14; en donde B es un enlace, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ramificado; en donde R 3 y R14 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, hetero-ciclilo, arilo, hetero-arilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, hetero-ciclilo sustituido, arilo sustituido, y hetero-arilo sustituido.