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CN116813624A - 一种jak2抑制剂的晶型及制备方法 - Google Patents

一种jak2抑制剂的晶型及制备方法 Download PDF

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CN116813624A
CN116813624A CN202310782778.1A CN202310782778A CN116813624A CN 116813624 A CN116813624 A CN 116813624A CN 202310782778 A CN202310782778 A CN 202310782778A CN 116813624 A CN116813624 A CN 116813624A
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CN
China
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solvent
compound
phenyl
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characteristic peaks
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Application number
CN202310782778.1A
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魏农农
金华
翁志洁
周峰
毕万福
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CHENGDU JINRUI JIYE BIO-TECHNOLOGY CO LTD
Original Assignee
CHENGDU JINRUI JIYE BIO-TECHNOLOGY CO LTD
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及2‑{N‑[4‑(4‑甲基)哌嗪]苯基}胺基‑5,6‑二氢‑7‑[3‑(N‑叔丁基)磺酰胺基]苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶二盐酸盐的A、B、C、D晶型及制备方法。本发明提供的A、B、C、D四种晶型可以通过多种不同条件制备，其结晶工艺有良好的纯化效果，且具有工艺稳定易操作等有利特点，晶型的制备方法简单，成本低廉，可以得到高纯度、溶解性佳、稳定性好的不同晶型的2‑{N‑[4‑(4‑甲基)哌嗪]苯基}胺基‑5,6‑二氢‑7‑[3‑(N‑叔丁基)磺酰胺基]苯基‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶二盐酸盐。

Description

一种JAK2抑制剂的晶型及制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及2-{N-[4-(4-甲基)哌嗪]苯基}胺基-5,6-二氢-7-[3-(N-叔丁基)磺酰胺基]苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶二盐酸盐的A、B、C、D晶型及制备方法。
背景技术
CN110305140A描述了一种化合物2-{N-[4-(4-甲基)哌嗪]苯基}胺基-5,6-二氢-7-[3-(N-叔丁基)磺酰胺基]苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶，作为游离碱显示了高选择性JAK2抑制作用。
鉴于固体药物晶型及其稳定性对其在临床治疗中的重要性，进一步深入研究化合物2-{N-[4-(4-甲基)哌嗪]苯基}胺基-5,6-二氢-7-[3-(N-叔丁基)磺酰胺基]苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶二盐酸盐的多晶型，对开发适合工业生产且生物活性良好的药物具有重要意义。
发明内容
针对化合物2-{N-[4-(4-甲基)哌嗪]苯基}胺基-5,6-二氢-7-[3-(N-叔丁基)磺酰胺基]苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶在水中的溶解性、以及口服生物利用度等问题，本发明人经过长期努力，发现将2-{N-[4-(4-甲基)哌嗪]苯基}胺基-5,6-二氢-7-[3-(N-叔丁基)磺酰胺基]苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶制备成相应的可药用盐能够解决这一问题。
本发明的研究内容首先提供了2-{N-[4-(4-甲基)哌嗪]苯基}胺基-5,6-二氢-7-[3-(N-叔丁基)磺酰胺基]苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶的可药用盐，其中所述的可药用盐为本领域常规的无机盐或者有机盐。为了改善药物的物理化学或生物学性质，较游离碱(本发明无特别说明，游离碱均指2-{N-[4-(4-甲基)哌嗪]苯基}胺基-5,6-二氢-7-[3-(N-叔丁基)磺酰胺基]苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶)在体内能实现更快的溶出和释放，有利于人体的吸收和药效的发挥，更具有临床优势，进一步的，所述的无机盐优选为二盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐；所述的有机盐优选为甲磺酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐。尤其优选可药用盐为二盐酸盐，其相对于游离碱以及其他盐，在溶解度、稳定性和引湿性方面更具有优势。
本发明进一步提供了2-{N-[4-(4-甲基)哌嗪]苯基}胺基-5,6-二氢-7-[3-(N-叔丁基)磺酰胺基]苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶二盐酸盐的A、B、C、D晶型及制备方法。
式(1)化合物2-{N-[4-(4-甲基)哌嗪]苯基}胺基-5,6-二氢-7-[3-(N-叔丁基)磺酰胺基]苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶二盐酸盐的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为5.989、8.478、12.288、13.315、16.985、17.476处有特征峰；
进一步的，所述A晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为3.105、5.989、8.478、12.288、13.315、16.985、17.476、22.174、24.898处有特征峰。
更进一步的，所述A晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为3.105、5.989、6.765、8.478、12.288、13.315、16.432、16.985、17.476、19.370、22.174、24.166、24.898、30.243处有特征峰。
本发明还提供了制备式(1)化合物的晶型A的方法，所述方法包括：
(a)将式(1)化合物加入溶剂(Ⅰ)中，搅拌溶解或加热溶解或加热打浆，所述溶剂(Ⅰ)选自水、乙醇、甲醇、异丙醇、乙二醇、丙酮、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种，优选甲醇、乙醇、乙醇/水。所述溶剂(Ⅰ)所用体积(ml)为化合物重量(g)的1-60倍。
(b)搅拌析晶。
(c)加热干燥，干燥温度为40℃-100℃，优选50℃-90℃。
本发明提供了式(1)化合物的晶型B，B晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为5.106、12.765、17.879、22.419、24.214处有特征峰。
进一步的，所述B晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为3.452、5.106、5.762、6.339、6.911、8.900、11.270、12.765、13.914、17.347、20.542、22.419、24.214处有特征峰。
更进一步的，所述B晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为3.452、5.106、5.762、5.957、6.339、6.911、8.900、10.406、11.270、11.924、12.765、13.914、14.247、17.347、18.476、20.542、22.419、24.214处有特征峰。
本发明还提供了制备式(1)化合物的晶型B的方法，所述方法包括：
(a)将式(1)化合物加入溶剂(Ⅱ)中，搅拌溶解或加热溶解，所述溶剂(Ⅱ)选自水、乙醇、甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚中的至少一种，优选甲醇、乙醇/水、甲醇/甲基叔丁基醚。所述溶剂(Ⅱ)所用体积(ml)为化合物重量(g)的1-60倍
(b)搅拌析晶。
(c)加热干燥，干燥温度为10℃-40℃，优选25℃-40℃。
本发明提供了式(1)化合物的晶型C，C晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为5.743、11.931、13.097、15.625、17.066、18.429处有特征峰。
进一步的，所述C晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为5.743、6.262、11.931、12.561、13.097、13.967、15.625、17.066、18.429、18.882、21.432、24.496、24.931处有特征峰。
更进一步的，所述C晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为5.743、6.262、6.551、11.931、12.561、13.097、13.967、15.625、17.066、18.429、18.882、19.180、19.639、21.432、23.133、24.496、24.931处有特征峰。
本发明还提供了制备式(1)化合物的晶型C的方法，所述方法包括：
(a)将式(1)化合物加入溶剂(Ⅲa)中，室温或加热打浆，所述溶剂(Ⅲa)选自乙醇、乙二醇、丙酮中的至少一种，优选乙醇；或将式(1)化合物加入溶剂(Ⅲb)中，搅拌溶解或加热溶解，所述溶剂(Ⅲb)选自甲醇与乙酸乙酯或乙酸异丙酯或乙酸丁酯的至少一种，优选甲醇/乙酸乙酯。所述溶剂(Ⅲ)所用体积(ml)为化合物重量(g)的1-60倍。
(b)搅拌析晶。
(c)加热干燥，干燥温度为10℃-40℃，优选25℃-40℃。
本发明提供了式(1)化合物的晶型D，D晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.733、8.670、11.931、18.213、19.043处有特征峰。
进一步的，所述D晶型的X-射线粉末衍射图谱，在衍射角2θ为6.733、8.670、11.931、12.363、18.213、19.043、23.033、24.813处有特征峰。
本发明还提供了制备式(1)化合物的晶型D的方法，所述方法包括：
(a)将式(1)化合物加入溶剂(Ⅳ)中，搅拌溶解或加热溶解，滴加反溶剂析晶，所述溶剂(Ⅳ)选自甲醇、乙醇、乙二醇、水中的一种，优选甲醇。所述反溶剂选自乙腈。所述溶剂(Ⅳ)与乙腈的体积比为2:1-1:10，优选1:3、1:4或1:5。
(b)加热干燥，干燥温度为20℃-80℃，优选25℃-50℃。
应当理解用不同类型设备或用不同的测试条件可能给出稍微不同的熔点读数。不同晶型熔点的正确值将受化合物纯度、样品重量、加热速度、粒径和测试设备的校验和维修的影响。所提供的数值不能作为绝对值。
应当理解用不同类型设备或用不同的测试条件可能给出稍微不同的XPRD的图谱和峰值。不同晶型的图谱、峰值和各衍射峰的相对强度将受化合物纯度、样品的前处理、扫描速度、粒径和测试设备的校验和维修的影响。所提供的数值不能作为绝对值。
本发明所述的“X-射线粉末衍射图谱或XPRD”是经Cu-Kα射线衍射得到。
本发明所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本发明所述的衍射角2θ为布拉格角，单位为度，所述2θ的误差范围是±0.2。
本发明的有益效果在于：本发明提供的式(1)化合物的A、B、C、D晶型的稳定性、溶解度、制剂溶出方面更有优势，更适合于药物开发，满足生物利用度和药效要求，能够满足生产运输储存的药用要求，生产工艺稳定、可重复可控，能够适应于工业化生产。
本发明提供的A、B、C、D四种晶型可以通过多种不同条件制备，其结晶工艺有良好的纯化效果，且具有工艺稳定易操作等有利特点，晶型的制备方法简单，成本低廉，可以得到高纯度、溶解性佳、稳定性好的不同晶型的2-{N-[4-(4-甲基)哌嗪]苯基}胺基-5,6-二氢-7-[3-(N-叔丁基)磺酰胺基]苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶二盐酸盐。
附图说明
图1式(1)化合物的晶型A的XPRD图谱；
图2式(1)化合物的晶型A的DSC图谱；
图3式(1)化合物的晶型A的TGA图谱；
图4式(1)化合物的晶型B的XPRD图谱；
图5式(1)化合物的晶型B的DSC图谱；
图6式(1)化合物的晶型B的TGA图谱；
图7式(1)化合物的晶型C的XPRD图谱；
图8式(1)化合物的晶型C的DSC图谱；
图9式(1)化合物的晶型C的TGA图谱；
图10式(1)化合物的晶型D的XPRD图谱；
图11式(1)化合物的晶型D的DSC图谱；
图12式(1)化合物的晶型D的TGA图谱。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步作具体描述，但不局限于此。
实验所用仪器的测试条件：
XRPD为X射线粉末衍射检测：测定使用Bruker D8型X射线衍射仪进行，照《中国药典》2020年版四部通则0451测定，测试条件：Target:Cu；40kv、40mA。
DSC为差示扫描量热：测定使用TA Q2000差示扫描量热仪进行，照《中国药典》2020年版四部通则0661测定，测试条件：DSC：30℃10℃/min 300℃；TGA：30℃10℃/min 350℃。
实施例1 2-{N-[4-(4-甲基)哌嗪]苯基}胺基-5,6-二氢-7-[3-(N-叔丁基)磺酰胺基]苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶可药用盐的相关性质
1、熔点
表1
盐型 熔点 分解温度
硫酸盐 / 258.05℃
二盐酸盐 / 271.44℃
草酸盐 155.10℃ 230℃
甲磺酸盐 164.22℃ 225℃
柠檬酸盐 135.39℃ 187.5℃
2、溶解度
试验结果表明相对于游离碱，其硫酸盐、二盐酸盐，草酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐在水中的溶解度均有所提高，尤其以硫酸盐和二盐酸盐在水中能够显著改善游离碱的溶解度。
表2不同盐型饱和溶解度(水中)测试
3、稳定性
游离碱及其五种不同种类的可药用盐在两种条件下的稳定性考察。
为了比较五种盐型与游离碱的固态稳定性，分别对游离碱及其二盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、柠檬酸盐在30℃±2℃/65％RH±5％RH和40℃±2℃/75％RH±5％RH条件下进行了一个月的稳定性评估。稳定性测试样品通过HPLC测定其纯度以评估化学稳定性(HPLC法采用面积归一法计算)。
表3：稳定性评估总结
结论：二盐酸盐在稳定性放置条件30℃±2℃/65％RH±5％RH和40℃±2℃/75％RH±5％RH下未发现明显的纯度降低，而游离碱及其硫酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、柠檬酸盐在同等放置条件下均发生一定程度的纯度下降。
4、引湿性评估
参照中国药典2020年版的药物引湿性试验指导原则，针对游离碱及其五种盐型进行引湿性评估。在25℃恒温、相对湿度80％条件下，采集固体样品(游离碱和游离碱的二盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐)质量在24小时放置后的数据变化，引湿性评估总结见表4：
表4：引湿性评估总结
盐型 引湿后增重 引湿性
硫酸盐 8.2％ 具有引湿性
二盐酸盐 4.5％ 具有引湿性
草酸盐 7.6％ 具有引湿性
甲磺酸盐 7.8％ 具有引湿性
柠檬酸盐 4.5％ 具有引湿性
游离碱 1.7％ 略有引湿性
结论：从上述引湿性评估结果可以看出游离碱表现为略有引湿性，五种盐型均具有引湿性，而其中二盐酸盐和柠檬酸盐具有相对更低的引湿性，显示出更好的理化性质。
实施例22-{N-[4-(4-甲基)哌嗪]苯基}胺基-5,6-二氢-7-[3-(N-叔丁基)磺酰胺基]苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶二盐酸盐晶型的制备
1、A晶型的制备
将式(1)化合物(42g)加入到420ml无水乙醇和63ml纯化水得混合溶剂中，加热搅拌溶清，搅拌析晶，过滤，收集滤饼，80℃真空干燥得产物(40g，收率95％)。
经X-射线粉末衍射，为晶型A，其XRPD谱图如图1，其特征峰位置如下表5所示，DSC谱图中在273.68℃处有吸热峰，热重分析(TGA)在25℃-100℃之间失重2.854％。
表5A晶型的特征峰
2、A晶型的制备
将式(1)化合物(0.3g)加入到9ml无水乙醇中，加热搅拌打浆，搅拌析晶，过滤，收集滤饼，90℃真空干燥得产物(0.23g，收率77％)，经XPRD检测为晶型A。
3、A晶型的制备
将式(1)化合物(0.5g)加入到3ml无水甲醇中，加热搅拌溶清，搅拌析晶，过滤，收集滤饼，60℃真空干燥得产物(0.21g，收率42％)，经XPRD检测为晶型A。
4、B晶型的制备
将式(1)化合物(3.66g)加入到73ml无水乙醇和4.5ml纯化水得混合溶剂中，加热搅拌溶清，搅拌析晶，过滤，收集滤饼，40℃真空干燥得产物(3.02g，收率82.5％)。
经X-射线粉末衍射，为晶型B，其XRPD谱图如图4，其特征峰位置如下表6所示，DSC谱图中在266.04℃处有吸热峰，热重分析(TGA)在25℃-100℃之间失重6.505％。
表6B晶型的特征峰
5、B晶型的制备
将式(1)化合物(0.5g)加入到3ml无水甲醇中，加热搅拌溶清，搅拌析晶，过滤，收集滤饼，30℃真空干燥得产物(0.26g，收率52％)，经XPRD检测为晶型B。
6、B晶型的制备
将式(1)化合物(0.3g)加入到9.5ml无水甲醇和4ml甲基叔丁基醚的混合溶剂中，加热搅拌溶清，搅拌析晶，过滤，收集滤饼，25℃真空干燥得产物(0.21g，收率70％)，经XPRD检测为晶型B。
7、C晶型的制备
将式(1)化合物(0.3g)加入到9ml无水乙醇中，加热搅拌打浆，搅拌析晶，过滤，收集滤饼，30℃真空干燥得产物(0.25g，收率83％)。
经X-射线粉末衍射，为晶型C，其XRPD谱图如图7，其特征峰位置如下表7所示，DSC谱图中在274.4℃处有吸热峰，热重分析(TGA)在25℃-100℃之间失重7.307％。
表7C晶型的特征峰
8、C晶型的制备
将式(1)化合物(0.3g)加入到7ml无水甲醇和2.8ml乙酸乙酯的混合溶剂中，加热搅拌溶清，搅拌析晶，过滤，收集滤饼，40℃真空干燥得产物(0.26g，收率87％)，经XPRD检测为晶型C。
9、D晶型的制备
将式(1)化合物(0.3g)加入到4ml无水甲醇中，搅拌溶清，滴加16ml乙腈，搅拌析晶，过滤，收集滤饼，30℃真空干燥得产物(0.17g，收率57％)。
经X-射线粉末衍射，为晶型D，其XRPD谱图如图10，其特征峰位置如下表8所示，DSC谱图中在234.85℃处有吸热峰，热重分析(TGA)在25℃-100℃之间失重6.25％。
表8D晶型的特征峰
实施例3A晶型、B晶型、C晶型、D晶型的稳定性试验
纯度检测按中国药典2015年版四部通则0512方法进行。
实施例4A晶型的影响因素试验
纯度检测按中国药典2015年版四部通则0512方法进行。
实施例5A晶型、B晶型、C晶型、D晶型的溶解度测定
按中国药典2015版四部凡例溶解度试验法，取本品置于25±2℃一定容量的溶剂中，每
隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，结果如下：
实施例6晶态二盐酸盐形式在制剂中的溶出特性
体外溶出试验能客观反映制剂特点，对药物在体内的溶出和释放具有重要的指导和预测作用。采用相同的处方及粉末直压工艺，其二盐酸盐晶型A制剂成品在模拟体内环境的pH1.2盐酸介质、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液(含0.05％SDS)以及水介质中，均能于15分钟内达到85％以上溶出度，实现快速释放效果。而游离碱制剂成品由于原料药溶解度不佳，在pH1.2盐酸介质、pH4.5醋酸盐缓冲液中，120min内仅能达到80％以上溶出度，pH6.8磷酸盐缓冲液(含0.05％SDS)以及水介质中溶出效果更差，120min内的溶出速率均未超过20％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1.式(1)化合物2-{N-[4-(4-甲基)哌嗪]苯基}胺基-5,6-二氢-7-[3-(N-叔丁基)磺酰胺基]苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶二盐酸盐的A晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为5.989、8.478、12.288、13.315、16.985、17.476处有特征峰；优选的在2θ为3.105、5.989、8.478、12.288、13.315、16.985、17.476、22.174、24.898处有特征峰；优选的在2θ为3.105、5.989、6.765、8.478、12.288、13.315、16.432、16.985、17.476、19.370、22.174、24.166、24.898、30.243处有特征峰；
2.制备权利要求1所述的A晶型的方法，包括：
(a)将式(1)化合物加入溶剂(Ⅰ)中，搅拌溶解或加热溶解或加热打浆，所述溶剂(Ⅰ)选自水、乙醇、甲醇、异丙醇、乙二醇、丙酮、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种；
(b)搅拌析晶；
(c)加热干燥，干燥温度为40℃-100℃。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(a)溶剂(Ⅰ)选自甲醇、乙醇、乙醇/水，所述溶剂(Ⅰ)所用体积(ml)为式(1)化合物重量(g)的1-60倍；步骤(c)温度为50℃-90℃。
4.式(1)化合物2-{N-[4-(4-甲基)哌嗪]苯基}胺基-5,6-二氢-7-[3-(N-叔丁基)磺酰胺基]苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶二盐酸盐的B晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为5.106、12.765、17.879、22.419、24.214处有特征峰；优选的在2θ为3.452、5.106、5.762、6.339、6.911、8.900、11.270、12.765、13.914、17.347、20.542、22.419、24.214处有特征峰；优选的在2θ为3.452、5.106、5.762、5.957、6.339、6.911、8.900、10.406、11.270、11.924、12.765、13.914、14.247、17.347、18.476、20.542、22.419、24.214处有特征峰。
5.制备权利要求4所述的B晶型的方法，包括：
(a)将式(1)化合物加入溶剂(Ⅱ)中，搅拌溶解或加热溶解，所述溶剂(Ⅱ)选自水、乙醇、甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚中的至少一种；
(b)搅拌析晶；
(c)加热干燥，干燥温度为10℃-40℃。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(a)溶剂(Ⅱ)选自甲醇、乙醇/水、甲醇/甲基叔丁基醚，所述溶剂(Ⅱ)所用体积(ml)为式(1)化合物重量(g)的1-60倍；步骤(c)温度为25℃-40℃。
7.式(1)化合物2-{N-[4-(4-甲基)哌嗪]苯基}胺基-5,6-二氢-7-[3-(N-叔丁基)磺酰胺基]苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶二盐酸盐的C晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为5.743、11.931、13.097、15.625、17.066、18.429处有特征峰；优选的在2θ为5.743、6.262、11.931、12.561、13.097、13.967、15.625、17.066、18.429、18.882、21.432、24.496、24.931处有特征峰；优选的在2θ为5.743、6.262、6.551、11.931、12.561、13.097、13.967、15.625、17.066、18.429、18.882、19.180、19.639、21.432、23.133、24.496、24.931处有特征峰。
8.制备权利要求7所述的C晶型的方法，包括：
(a)将式(1)化合物加入溶剂(Ⅲa)中，室温或加热打浆，所述溶剂(Ⅲa)选自乙醇、乙二醇、丙酮中的至少一种；或将式(1)化合物加入溶剂(Ⅲb)中，搅拌溶解或加热溶解，所述溶剂(Ⅲb)选自甲醇与乙酸乙酯或乙酸异丙酯或乙酸丁酯的至少一种。
(b)搅拌析晶；
(c)加热干燥，干燥温度为10℃-40℃。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(a)溶剂(Ⅲ)选自乙醇、甲醇/乙酸乙酯，所述溶剂(Ⅲ)所用体积(ml)为式(1)化合物重量(g)的1-60倍；步骤(c)温度为25℃-40℃。
10.式(1)化合物2-{N-[4-(4-甲基)哌嗪]苯基}胺基-5,6-二氢-7-[3-(N-叔丁基)磺酰胺基]苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶二盐酸盐的D晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，在2θ为6.733、8.670、11.931、18.213、19.043处有特征峰；优选的在2θ为6.733、8.670、11.931、12.363、18.213、19.043、23.033、24.813处有特征峰。
11.制备权利要求10所述的D晶型的方法，包括：
(a)将式(1)化合物加入溶剂(Ⅳ)中，搅拌溶解或加热溶解，滴加反溶剂析晶，所述溶剂(Ⅳ)选自甲醇、乙醇、乙二醇、水中的至少一种；所述溶剂(Ⅳ)与反溶剂的体积比为2:1-1:10；
(b)加热干燥，干燥温度为20℃-80℃；步骤(a)所述溶剂(Ⅳ)与反溶剂的体积比为1:3、1:4或1:5；步骤(a)溶剂(Ⅳ)选自甲醇，反溶剂选自乙腈；步骤(b)温度为25℃-50℃。
12.化合物2-{N-[4-(4-甲基)哌嗪]苯基}胺基-5,6-二氢-7-[3-(N-叔丁基)磺酰胺基]苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶的盐，其特征在于所述盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、草酸盐或琥珀酸盐。
13.如权利要求12所述的化合物2-{N-[4-(4-甲基)哌嗪]苯基}胺基-5,6-二氢-7-[3-(N-叔丁基)磺酰胺基]苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶的盐，其特征在于所述盐为二盐酸盐。
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