[go: up one dir, main page]

MD3773593T2 - Tratament hidradenitei supurative utilizând inhibitori ai JAK - Google Patents

Tratament hidradenitei supurative utilizând inhibitori ai JAK Download PDF

Info

Publication number
MD3773593T2
MD3773593T2 MDE20210137T MDE20210137T MD3773593T2 MD 3773593 T2 MD3773593 T2 MD 3773593T2 MD E20210137 T MDE20210137 T MD E20210137T MD E20210137 T MDE20210137 T MD E20210137T MD 3773593 T2 MD3773593 T2 MD 3773593T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
compound
pyrimidin
pyrrolo
pyrazol
acetonitrile
Prior art date
Application number
MDE20210137T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael D Howell
Paul Smith
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=66429533&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD3773593(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of MD3773593T2 publication Critical patent/MD3773593T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Prezenta cerere de brevet furnizează metode pentru tratarea hidradenitei supurative la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea la pacient a unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus care inhibă JAK1 şi/sau JAK2, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Description

Prezenta cerere de brevet revendică beneficiul din Cererea de brevet provizorie S.U.A. Nr.
62/650.600, depusă pe 30 martie 2018.
DOMENIUL TEHNIC
Prezenta cerere de brevet furnizează compuşi care modulează activitatea Kinazei Janus (JAK) 1 şi/sau 2 pentru utilizare în metode pentru tratamentul hidradenitei supurative (HS).
FUNDAL
Protein kinazele (PK) reglează diverse procese biologice incluzând creşterea, supravieţuirea, diferenţierea celulară, formarea organului, morfogeneza, neovascularizarea, repararea şi regenerarea ţesutului, printre altele. Protein kinazele joacă de asemenea roluri specializate în găzduirea bolilor umane incluzând cancerul. Citokinele, polipeptide sau glicoproteine cu masă moleculară redusă, reglează multe căi implicate în răspunsul inflamator al gazdei la septicemie. Citokinele influenţează diferenţierea, proliferarea şi activarea celulară, şi pot modula atât răspunsurile proinflamatorii cât şi răspunsurile antiinflamatorii pentru a permite gazdei să reacţioneze adecvat la patogeni. Semnalizarea unui larg interval de citokine implică familia Kinazelor Janus (JAKuri) de protein tirozin kinaze şi traductoarele şi activatoarele semnalului de transcripţiei (STAT-uri). Există patru JAK-uri de mamifer cunoscute: JAK1 (Kinază Janus-1), JAK2, JAK3 (cunoscute de asemenea ca leucocite de Kinază Janus; JAKL; şi L-JAK), şi TYK2 (protein-tirozin kinază 2).
Răspunsurile imune şi inflamatorii stimulate de citokine, contribuie la patogeneza bolilor: patologii cum ar fi imunodeficienţa combinată severă (SCID) apar din supresia sistemului imunitar, în timp ce un răspuns imun/inflamator hiperactiv sau necorespunzător, contribuie la patologia bolilor autoimune (de exemplu, astm, lupus eritematos sistemic, tiroidită, miocardită), şi a bolilor cum ar fi sclerodermia şi osteoartrita (Ortmann, R. A., T. Cheng, şi colab. (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32).
Deficienţele în expresia JAK-urilor sunt asociate cu multe stări de boală. De exemplu, şoarecii Jak1-/- sunt rulaţi la naştere, nu reuşesc să alăpteze, şi mor perinatal (Rodig, S. J., M. A. Meraz, şi colab. (1998) Cell 93(3): 373-83). Embrionii de şoareci Jak2-/- sunt anemici şi mor în jurul zilei 12,5 postcoitum din cauza absenţei eritropoiezei definitive.
Se crede că, calea JAK/STAT, şi în particular toate cele patru JAK-uri, joacă un rol în patogeneza răspunsului astmatic, bolii pulmonare obstructive cronice, bronşitei, şi altor boli inflamatorii înrudite ale tractului respirator inferior. Multiple citokine care semnalizează prin JAK-uri, au fost legate de bolile/afecţiunile inflamatorii ale tractului respirator superior, cum ar fi cele care afectează nasul şi sinusurile (de exemplu, rinită şi sinuzită) indiferent dacă au reacţii alergice clasice sau nu. Calea JAK/STAT a fost de asemenea implicată în boli/afecţiuni inflamatorii ale ochiului şi în răspunsuri alergice cronice.
Activarea JAK/STAT în cancere poate avea loc prin stimularea citokinelor (de exemplu IL-6 sau GM-CSF) sau printr-o reducere în supresorii endogeni ai semnalizării JAK, cum ar fi SOCS (supresor sau semnalizare de citokine) sau PIAS (inhibitor de proteină al STAT activat) (Boudny, V., şi Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). Activarea semnalizării STAT, precum şi a altor căi în aval de JAK-uri (de exemplu, Akt), au fost corelate cu slaba prognoză în multe tipuri de cancer
(Bowman, T., şi colab. Oncogene 19:2474-2488, 2000). Nivelurile ridicate de citokine în circulaţie care semnalizează prin JAK/STAT joacă un rol cauzal în caşexie şi/sau oboseala cronică. Ca atare, inhibarea JAK poate fi benefică la pacienţii cu cancer din motive care se extind dincolo de potenţiala activitate antitumorală.
Tirozin kinaza JAK2 poate fi benefică pentru pacienţii cu tulburări mieloproliferative, de exemplu, policitemia vera (PV), trombocitemie esenţială (ET), metaplazie mieloidă cu mielofibroză (MMM) (Levin, şi colab., Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397). Inhibarea kinazei JAK2V617F scade proliferarea celulelor hematopoietice, sugerând JAK2 ca o potenţială ţintă pentru inhibare farmacologică la pacienţii cu PV, ET, şi MMM.
De inhibarea JAK-urilor pot beneficia pacienţii care suferă de tulburări imunitare ale pielii cum ar fi psoriazis, şi sensibilizarea pielii. Se crede că întreţinerea psoriazisului depinde de un număr de citokine inflamatorii în plus faţă de diferitele chemokine şi factori de creştere (JCI, 113:1664-1675), dintre care multe semnalizează prin JAK-uri (Adv Pharmacol. 2000;47:113-74).
Astfel, agenţii noi sau îmbunătăţiţi care inhibă kinazele, cum ar fi JAK-urile, sunt în continuu necesari pentru dezvoltarea de noi şi mai eficiente produse farmaceutice care vizează creşterea sau supresia căilor imune şi inflamatorii, cum ar fi tratamentul hidradenitei supurative. Această cerere de brevet este direcţionată spre această necesitate şi altele.
WO 2017/143014 A1 descrie metode pentru tratarea pruritului la un subiect care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un inhibitor al JAK, şi metode de administrare intranazală de inhibitori ai JAK pentru utilizare în tratarea pruritului.
Harumi Ochi şi colab., „The effect of oral clindamycin and rifampicin combination therapy in patients with hidradenitis suppurativa in Singapore”, Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology, vol. 11, paginile 37-39, descrie terapia de combinaţie în tratamentul hidradenitei supurative la un grup de pacienţi asiatici din Singapore.
REZUMAT
Prezenta cerere de brevet furnizează un compus care inhibă JAK1 şi/sau JAK2, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, pentru utilizare în metode pentru tratarea hidradenitei supurative la un pacient care are nevoie de aceasta.
În unele realizări, compusul sau sarea sunt selectivi pentru JAK1 şi JAK2, care sunt selectivi faţă de JAK3 şi TYK2.
În unele realizări, compusul sau sarea sunt selectivi pentru JAK1 faţă de JAK2, JAK3, şi TYK2.
În unele realizări, compusul este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele realizări, compusul este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu.
În unele realizări, sarea este fosfat de ruxolitinib.
În unele realizări, compusul este {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonicotinoil] piperidin-4-il}-3[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele \tabrealizări, \tabsarea \tabeste \tabsare \taba \tabacidului \tabadipic \tabde \tab{1-{1-[3-fluoro-2-
(trifluorometil)izonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin3-il}acetonitril.
În unele realizări, compusul este 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamidă, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele realizări, sarea este sare a acidului fosforic de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamidă.
În unele realizări, compusul sau sarea sunt administrate la un dozaj de 15, 30, 60 sau 90 mg pe o bază de bază liberă.
În unele realizări, compusul este ((2R,SS)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitril, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele realizări, compusul este ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo [4,5d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitril monohidrat.
În unele realizări, metodele cuprind suplimentar administrarea unui agent terapeutic suplimentar (de exemplu, un antibiotic, un retinoid, un corticosteroid, un agent anti-TNF-alfa, sau un imunosupresiv).
În unele realizări, administrarea compusului sau a sării este topică. În unele realizări, administrarea compusului sau a sării este orală.
În unele realizări, metoda conduce la o îmbunătăţire de 10%, 20%, 30%, 40%, sau 50% în HiSCR (Răspuns Clinic la Hidradenita Supurativă).
Prezenta cerere de brevet furnizează de asemenea un compus care inhibă JAK1 şi/sau JAK2, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în tratarea hidradenitei supurative.
Prezenta cerere de brevet divulgă de asemenea utilizarea unui compus care inhibă JAK1 şi/sau JAK2, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru prepararea unui medicament pentru utilizare în tratamentul hidradenitei supurative.
SCURTĂ DESCRIERE A DESENELOR
FIG. 1 ilustrează valorile individuale ale expresiei genei (MFI) pentru JAK1, pentru fiecare replică experimentală în cheratinocitele simulate cu TNFα şi IFN-y în prezenţa/absenţa compuşilor A-D. Cheratinocitele au fost stimulate cu TNFα (25 ng/mL) şi IFNy (25 ng/mL) în prezenţa/absenţa creşterii concentraţiilor de inhibitori ai JAK. Datele sunt prezentate ca niveluri de expreisie ale JAK1 pentru fiecare grup.
FIG. 2 ilustrează valorile individuale ale expresiei genei (MFI) pentru JAK2, pentru fiecare replică experimentală în cheratinocitele simulate cu TNFα şi IFN-y în prezenţa/absenţa compuşilor A-D. Cheratinocitele au fost stimulate cu TNFα (25 ng/mL) şi IFNy (25 ng/mL) în prezenţa/absenţa creşterii concentraţiilor de inhibitori ai JAK. Datele sunt prezentate ca niveluri de expresie ale JAK2 pentru fiecare grup.
FIG. 3 ilustrează valorile individuale ale expresiei genei (MFI) pentru IL-1α pentru fiecare replică experimentală în cheratinocitele stimulate cu TNFα şi IFN-y în prezenţa/absenţa compuşilor A-D. Cheratinocitele au fost stimulate cu TNFα (25 ng/mL) şi IFNy (25 ng/mL) în prezenţa/absenţa creşterii concentraţiilor de inhibitori ai JAK. Datele sunt prezentate ca niveluri de expresie ale IL-1α pentru fiecare grup.
FIG. 4 ilustrează individual valorile expresiei genei (MFI) pentru IL-6, pentru fiecare replică experimentală în cheratinocitele stimulate cu TNFα şi IFN-y în prezenţa/absenţa compuşilor A-D. Cheratinocitele au fost stimulate cu TNFα (25 ng/mL) şi IFNy (25 ng/mL) în prezenţa/absenţa creşterii concentraţiilor de inhibitori ai JAK. Datele sunt prezentate ca niveluri de expresie ale IL-6 pentru fiecare grup.
FIG. 5 ilustrează concentraţiile individuale de proteine (pg/mL) pentru IL-1α, pentru fiecare replică experimentală în cheratinocitele stimulate cu TNFα şi IFN-y în prezenţa/absenţa compuşilor A-D. Cheratinocitele au fost stimulate cu TNFα (25 ng/mL) şi IFNy (25 ng/mL) în prezenţa/absenţa creşterii concentraţiilor de inhibitori ai JAK. Date sunt prezentate ca concentraţii ale IL-1α pentru fiecare grup.
FIG. 6 ilustrează concentraţiile individuale de proteine (pg/mL) pentru IL-6, pentru fiecare replică experimentală în cheratinocite stimulate cu TNFα şi IFN-y în prezenţa/absenţa compuşilor A-D. Cheratinocitele au fost stimulate cu TNFα (25 ng/mL) şi IFNy (25 ng/mL) în prezenţa/absenţa creşterii concentraţiilor de inhibitori ai JAK. Datele sunt prezentate ca concentraţii ale IL-6 pentru fiecare grup.
FIG. 7 ilustrează expresia genei (MFI) a JAK1, JAK3, şi TYK2 în pielea martorilor sănătoşi şi a subiecţilor cu hidradenită supurativă. Datele sunt prezentate ca niveluri ale expresiei genei JAK1, JAK3, sau TYK2 pentru fiecare subiect de control sănătos (n=4) şi cu hidradenită supurativă (n=41).
FIG. 8 ilustrează expresia genei (MFI) a STAT1, STAT2, şi STAT3 în pielea martorilor sănătoşi şi a subiecţilor cu hidradenită supurativă. Datele sunt prezentate ca niveluri ale expresiei genei STAT1, STAT2, sau STAT3 pentru fiecare subiect de control sănătos (n=4) şi cu hidradenită supurativă (n=41).
FIG. 9 ilustrează expresia genei (MFI) a IRAK1, IRAK2, şi IRAK4 în pielea martorilor sănătoşi şi a subiecţilor cu hidradenită supurativă. Datele sunt prezentate ca niveluri de expresie ale genei IRAK1, IRAK2, sau IRAK4 pentru fiecare subiect de control sănătos (n=4) şi cu hidradenită supurativă (n=41).
DESCRIERE DETALIATĂ
Prezenta cerere de brevet furnizează, inter alia, un compus care inhibă JAK1 şi/sau JAK2, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare într-o metodă de tratare a hidradenitei supurative la un pacient care are nevoie de aceasta. Metoda cuprinde administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic dintr-un compus care inhibă JAK1 şi/sau JAK2, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Metoda descrisă aici utilizează un compus sau săruri care sunt inhibitori ai JAK1 şi/sau JAK2. În unele realizări, compusul este: ruxolitinib; ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu;
{1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril;
4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[4-fluoro-2(trifluorometil)fenil]piperidin-1-carboxamidă;
[3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-1-(1-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4il]carbonil}piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetonitril;
4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2trifluoro-1-metiletil]benzamidă;
((2R,SS)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2il)acetonitril;
3-[1-(6-cloropiridin-2-il)pirolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] propannitril;
3-(1-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirolidin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propannitril;
4-[(4-{3-ciano-2-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propil}piperazin-1-il) carbonil]-3fluorobenzonitril; 4-[(4-{3-ciano-2-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirol-1-il]propil}piperazin-1-il) carbonil]-3fluorobenzonitril; [trans-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-(4-{[2-(trifluorometil) pirimidin-4il]carbonil}piperazin-1-il)ciclobutil]acetonitril;
{trans-3-(4-{[4-[(3-hidroxiazetidin-1-il)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitril;
{trans-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(hidroximetil)pirolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il] oxi}piperidin-1-il)1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil} acetonitril;
{trans-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(hidroximetil)pirolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil} acetonitril;
4-(4-{3-[(dimetilamino)metil]-5-fluorofenoxi}piperidin-1-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]butanenitril;
5-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-izopropilpirazin-
2-carboxamidă; 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-2,5-difluoro-N[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamidă;
5-{3-(cianometil)-3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-izopropilpirazin-2carboxamidă;
{1-(cis-4-{[6-(2-hidroxietil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril;
{1-(cis-4-{[4-[(etilamino)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril;
{1-(cis-4-{[4-(1-hidroxi-1-metiletil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril;
{1-(cis-4-{[4-{[(3R)-3-hidroxipirolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi} ciclohexil)-3-[4-(7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril; {1-(cis-4-{[4-{[(3S)-3-hidroxipirolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi} ciclohexil)-3-[4-(7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril;
{trans-3-(4-{[4-({[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi} piperidin-1-il)1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitril;
{trans-3-(4-{[4-({[(2R)-2-hidroxipropil]amino}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi} piperidin-1-il)-1-[4(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitril;
{trans-3-(4-{[4-({[(2S)-2-hidroxipropil]amino}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi} piperidin-1-il)-1-[4-
(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitril;
{trans-3-(4-{[4-(2-hidroxietil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitril; sau o sare acceptabilă farmaceutic a oricărora din cei anterior menţionaţi.
În unele realizări, compusul sau sarea sunt selectivi pentru JAK1 şi JAK2 faţă de JAK3 şi
TYK2. În unele realizări, compusul este 3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-
1-il]propannitril, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. În unele realizări, compusul este (3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propannitril (ruxolitinib), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Ruxolitinib are o IC50 mai mică de 10 nM la 1 mM ATP (test A) la JAK1 şi JAK2. 3-Ciclopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] propannitrilul şi ruxolitinibul pot fi realizaţi prin procedura descrisă în US 7.598.257 (Exemplul 67), depusă pe 12 decembrie 2006. În unele realizări, inhibitorul de JAK1 şi/sau JAK2 este sarea acidului fosforic de (3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propannitril. Sarea acidului fosforic poate fi realizată cum s-a descris în brevetul S.U.A. 8.722.693.
În unele realizări, compusul sau sarea sunt un inhibitor al JAK1. În unele realizări, compusul sau sarea sunt selectivi pentru JAK1 faţă de JAK2, JAK3 şi TYK2. De exemplu, unii compuşi descrişi aici, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, inhibă preferenţial JAK1 faţă de unul sau mai mulţi dintre JAK2, JAK3, şi TYK2. JAK1 joacă un rol central într-un număr de citokine şi căi de semnalizare ale factorului de creştere care, când sunt dereglate, pot conduce sau contribui la stări de boală. De exemplu, nivelurile de IL-6 sunt ridicate în artrita reumatoidă, o boală în care s-a sugerat că ar avea efecte dăunătoare (Fonesca, şi colab., Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009). Deoarece IL-6 semnalizează, cel puţin parţial, prin JAK1, IL-6 poate fi inhibat indirect prin JAK1, conducând la potenţiale beneficii clinice (Guschin, şi colab. Embo J 14: 1421, 1995; Smolen, şi colab. Lancet 371:987, 2008). Mai mult, în unele cancere JAK1 este mutat conducând la creşterea şi supravieţuirea nedorită a celulelor tumorale constitutive (Mullighan, Proc Natl Acad Sci U S A,106:9414-8, 2009; Flex, J Exp Med. 205:751-8, 2008). În alte boli autoimune şi cancere, nivelurile sistemice crescute de citokine inflamatorii care activează JAK1 pot contribui de asemenea la boala şi/sau simptomele asociate. Prin urmare, pacienţii cu astfel de boli pot beneficia de inhibarea JAK1. Inhibitorii selectivi ai JAK1 pot fi eficienţi în timp ce evită efectele inutile şi potenţial nedorite ale inhibării altor kinaze JAK.
Hidradenita supurativă este caracterizată prin inflamaţia semnificativă a pielii; totuşi, există publicaţii limitate care subliniază inflamaţia (Hoffman şi colab., PLOS One, 28 septembrie 2018, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0203672). Sunt prezentate aici Exemple care susţin ipoteza că inflamaţia este condusă, în mare parte, de căile mediate de JAK/STAT. Exemplele C, D şi E ilustrează niveluri ridicate ale expresiei genei JAK/STAT în pielea pacienţilor cu HS în comparaţie cu pielea sănătoasă. În plus, Exemplele C, D şi E arată că citokinele proinflamatorii, despre care se ştie că sunt crescute în HS (TNF-alfa şi IFN-gama), induc calea JAK/STAT în cheratinocitele cultivate şi că această inducere poate fi redusă prin adăugarea de inhibitori ai JAK. Prin urmare, pacienţii cu HS pot beneficia de inhibarea JAK1. Inhibitorii selectivi ai JAK1 pot fi eficienţi în timp ce se evită efectele inutile şi potenţial nedorite ale inhibării altor kinaze JAK.
În unele realizări, compusul sau sarea inhibă preferenţial JAK1 faţă de JAK2 (de exemplu, au un raport IC50 al JAK1/Jak2 >1). În unele realizări, compuşii sau sărurile sunt de aproximativ 10 ori mai selectivi pentru JAK1 faţă de JAK2. În unele realizări, compuşii sau sărurile sunt de aproximativ 3 ori, de aproximativ 5 ori, de aproximativ 10 ori, de aproximativ 15 ori, sau de aproximativ 20 de ori mai selectivi pentru JAK1 faţă de JAK2 după cum s-a calculat prin măsurarea IC50 la 1 mM ATP (vezi Exemplul A).
În unele realizări, inhibitorul lui JAK1 este un compus din Tabelul 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Compuşii din Tabelul 1 sunt inhibitori selectivi ai JAK1 (selectivi faţă de JAK2, JAK3, şi TYK2). Valorile IC50 obţinute prin metoda din Exemplul A la 1 mM ATP sunt prezentate în Tabelul 1.
Tabelul 1
Com p. nr. Prep. Nume Structură JAK1 IC50 (n M) JAK 2 / JAK 1 1 US 2011/ 0224190 (Exe mplul 1) {1-{1-[3-Fluoro-2- (trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il} acetonitril + >10
Com p. nr. Prep. Nume Structură JAK1 IC50 (n M) JAK 2 / JAK 1 2 US 2011/ 0224190 (Exe mplul 154) 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin- 1-il}-N-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]piperidin-1carboxamidă + >10 3 US 2011/ 0224190 (Exe mplul 85) [3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]-1-(1-{[2(trifluorometil)pirimidin-4-il] carbonil}piperidin-4-il)azetidin-3-il] acetonitril + >10 4 US 2014/03430 30 (Exemplul 7) 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1metiletil]benzamidă +++ >10 5 US 2014/01211 98 (Exemplul 20) ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1Himidazo[4,5-d]tieno[3,2-b] piridin-1il}tetrahidro-2H-piran-2-il) acetonitril ++ >10
Com p. nr. Prep. Nume Structură JAK1 IC50 (n M) JAK 2 / JAK 1 6 US 2010/ 0298334 (Exe mplul 2)a 3-[1-(6-cloropiridin-2-il)pirolidin-3-il] -3[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]propannitril + >10 7 US 2010/ 0298334 (Exe mplul 13 c) 3-(1-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2ilpirolidin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] propannitril + >10 8 US 2011/ 0059951 (Exe mplul 12) 4-[(4-{3-ciano-2-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] propil(piperazin-1-il(carbonil]-3fluorobenzonitril + >10 9 US 2011/ 0059951 (Exe mplul 13) 4-[(4-{3-ciano-2-[3-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirol-1-il]propil} piperazin-1-il)carbonil]-3fluorobenzonitril + >10
Com p. nr. Prep. Nume Structură JAK1 IC50 (n M) JAK 2 / JAK 1 10 US 2012/ 0149681 (Exe mplul 7b) [trans-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-(4-{[2(trifluorometil)pirimidin-4-il] carbonil(piperazin-1-il)ciclobutil] acetonitril + >10 11 US 2012/ 0149681 (Exe mplul 157) {trans-3-(4-{[4-[(3-hidroxiazetidin-1il)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il] oxi(piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo [2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitril + >10 12 US 2012/ 0149681 (Exe mplul 161) {trans-3-(4-{[4-{[(2S)-2- (hidroximetil(pyrroli din-1-il]metil}-6(trifluorometil)piridin-2-il]oxi} piperidin1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4il)-1H-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitril + >10
Com p. nr. Prep. Nume Structură JAK1 IC50 (n M) JAK 2 / JAK 1 13 US 2012/ 0149681 (Exe mplul 162) {trans-3-(4-{[4-{[(2R)-2- (hidroximetil)pirolidin-1-il]metil}-6(trifluorometil)piridin-2-il]oxi} piperidin1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4il)-1H-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitril + >10 14 US 2012/ 0149682 (Exe mplul 20)b 4-(4-(3-[(dimetilamino)metil]-5fluorofenoxi}piperidin-1-il)-3-[4-(7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]butanenitril + >10 15 US 2013/ 0018034 (Exe mplul 18) 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirolo [2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] azetidin-1-il}-N-izopropilpirazin-2carboxamidă + >10 16 US 2013/ 0018034 (Exe mplul 28) 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirolo [2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] azetidin-1-il}-2,5-difluoro-N-[(1S)2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamidă + >10 17 US 2013/ 0018034 (Exe mplul 34) 5-{3-(cianometil)-3-[4-(1H-pirolo [2,3b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il] azetidin1-il}-N-izopropilpirazin-2-carboxamidă + >10
Com p. nr. Prep. Nume Structură JAK1 IC50 (n M) JAK 2 / JAK 1 18 US 2013/ 0045963 (Exe mplul 45) {1-(cis-4-{[6-(2-hidroxietil)-2(trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi} ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] azetidin3-il}acetonitril + >10 19 US 2013/ 0045963 (Exe mplul 65) {1-(cis-4-{[4-[(etilamino)metil]-6(trifluorometil)piridin-2-il]oxi} ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] azetidin3-il}acetonitril + >10 20 US 2013/ 0045963 (Exe mplul 69) [1-(cis-4-{[4-(1-hidroxi-1-metiletil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il]oxi} ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] azetidin3-il} acetonitril + >10 21 US 2013/ 0045963 (Exe mplul 95) (1-(cis-4-{[4-{[(3R)-3-hidroxipiro-lidin1-il]metil}-6-(trifluorometil) piridin-2il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin3-il}acetonitril + >10 22 US 2013/ 0045963 (Exe mplul 95) {1-(cis-4-{[4-{[(3S)-3-hidroxipiro-lidin-1il]metil}-6-(trifluorometil) piridin-2il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin3-il}acetonitril + >10
Com p. nr. Prep. Nume Structură JAK1 IC50 (n M) JAK 2 / JAK 1 23 US 2014/ 0005166 (Exe mplul 1) {trans-3-(4-{[4-({[(1S)-2-hidroxi-1metiletil]amino}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]ciclobutil}acetonitril + >10 24 US 2014/ 0005166 (Exe mplul 14) {trans-3-(4-{[4-({[(2R)-2-hidroxipropil]amino}metil)-6-(trifluorometil) piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]ciclobutil}acetonitril + >10 Com p. nr. Prep. Nume Structură JAK1 IC50 (n M) JAK 2 / JAK 1 25 US 2014/ 0005166 (Exe mplul 15) {trans-3-(4-{[4-({[(2S)-2-hidroxipropil]amino}metil)-6-(trifluorometil) piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]ciclobutil}acetonitril + >10 26 US 2014/ 0005166 (Exe mplul 20) {trans-3-(4-{[4-(2-hidroxietil)-6- (trifluorometil)piridin-2-il]oxi} (piperidin1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4il)-1H-pirazol-1-il] ciclobutil}acetonitril + >10 + înseamnă <10 nM (vezi Exemplu A pentru condiţiile de testare) ++ înseamnă ≤ 100 nM (vezi Exemplul A pentru condiţiile +++ înseamnă ≤ 300 nM (vezi Exemplul A pentru condiţiile de testare) aDate pentru enantiomerul 1 bDate pentru enantiomerul 2 de testare)
În unele \tabrealizări, \tabinhibitorul \tablui \tabJAK1 \tabeste \tab{1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)
izonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele realizări, inhibitorul lui JAK1 este sarea acidului adipic de {1-{1-[3-fluoro-2(trifluorometil) izonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin3-il}acetonitril.
Sinteza şi prepararea {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilului şi a sării de acid adipic a acestuia pot fi găsite, de exemplu, în publicaţia de brevet SUA nr. 2011/0224190, depusă pe 9 martie 2011, publicaţia de brevet SUA nr. 2013/0060026, depusă pe 6 septembrie 2012, şi publicaţia de brevet SUA nr. 2014/0256941, depusă pe 5 martie 2014.
În unele realizări, inhibitorul lui JAK1 este 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil] benzamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
În unele realizări, inhibitorul lui JAK1 este sarea acidului fosforic de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1metiletil]benzamidă.
În unele realizări, JAK1 este sarea acidului clorhidric de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamidă.
În unele realizări, JAK1 este sarea acidului bromhidric de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamidă.
În unele realizări, JAK1 este sarea acidului sulfuric de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamidă.
Sinteza şi prepararea de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamidă şi de sare a acidului fosforic a acesteia pot fi găsite, de exemplu, în publicaţia brevetului SUA nr. US 2014/0343030, depus pe 16 mai 2014.
În unele realizări, inhibitorul lui JAK1 este ((2R,SS)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitril, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele realizări, inhibitorul lui JAK1 este ((2R,SS)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitrilul monohidrat.
Sinteza de ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b] piridin-1il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitril şi caracterizarea de forme anhidre şi monohidrat ale acestuia sunt descrise în publicaţia brevetului SUA nr. 2014/0121198, depusă pe 31 octombrie 2013 şi publicaţia brevetului SUA nr. 2015/0344497, depusă pe 29 aprilie 2015.
În unele realizări, compuşii din Tabelul 1 sunt preparaţi prin procedurile sintetice descrise în publicaţia brevetului SUA nr. 2011/0224190, depusă pe 9 martie 2011, publicaţia brevetului SUA nr. 2014/0343030, depusă pe 16 mai 2014, publicaţia brevetului SUA nr. 2014/0121198, depusă pe 31 octombrie 2013, publicaţia brevetului SUA nr. 2010/0298334, depusă pe 21 mai 2010, publicaţia brevetului SUA. nr. 2011/0059951, depusă pe 31 august 2010, publicaţia brevetului SUA nr. 2012/0149681, depusă pe 18 noiembrie 2011, publicaţia brevetului SUA nr. 2012/0149682, depusă pe 18 noiembrie 18 2011, publicaţia brevetulului SUA nr. 2013/0018034, depusă pe 19 iunie 2012, publicaţia brevetului SUA nr. 2013/0045963, depusă pe 17 august 2012, şi publicaţia brevetului SUA nr. 2014/0005166, depusă pe 17 mai 2013.
În unele realizări, inhibitorul JAK1 este selectat dintre compuşii, sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestuia, ale publicaţiei brevetului SUA nr. 2011/0224190, depusă pe 9 martie 2011, publicaţia brevetului SUA nr. 2014/0343030, depusă pe 16 mai 2014, publicaţia brevetului SUA nr. 2014/0121198, depusă pe 31 octombrie 2013, publicaţia brevetului SUA nr. 2010/0298334, depusă pe 21 mai 2010, publicaţia brevetului SUA nr. 2011/0059951, depusă pe 31 august 2010, publicaţia brevetului SUA nr. 2012/0149681, depusă pe 18 noiembrie 2011, publicaţia brevetului SUA nr. 2012/0149682, depusă pe 18 noiembrie 2011, publicaţia brevetului SUA 2013/0018034, depusă pe 19 iunie 2012, publicaţia brevetului SUA nr. 2013/0045963, depusă pe 17 august 2012, şi publicaţia brevetului SUA nr. 2014/0005166, depusă pe 17 mai 2013.
În unele realizări, inhibitorul lui JAK1 şi/sau al lui JAK2 poate fi un compus marcat izotopic, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Un compus „izotopic” sau „radiomarcat” este un compus din divulgare unde unul sau mai mulţi atomi sunt înlocuiţi sau substituiţi cu atom având o masă atomică sau număr de masă diferite de masa atomică sau de numărul de masă găsite de obicei în natură (adică, care apar natural). Radionuclizii adecvaţi care pot fi încorporaţi în compuşi din prezenta divulgare includ dar nu sunt limitaţi la 2H (notat de asemenea cu D de la deuteriu), 3H (notat de asemenea cu T de la tritiu), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F
, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I şi 131I. De exemplu, unul sau mai mulţi atomi de hidrogen dintr-un compus din prezenta divulgare pot fi înlocuiţi cu atomi de deuteriu, cum ar fi -CD3 care este substituit cu -CH3).
Unul sau mai mulţi atomi constituenţi ai compuşilor descrişi aici, pot fi înlocuiţi sau substituiţi cu izotopi ai atomilor în abundenţă naturală sau nenaturală. În unele realizări, compusul include cel puţin un atom de deuteriu. În unele realizări, compusul include doi sau mai mulţi atomi de deuteriu. În unele realizări, compusul include 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, sau 1-6 atomi de deuteriu. În unele realizări, toţi atomii de hidrogen dintr-un compus pot fi înlocuiţi sau substituiţi cu atomi de deuteriu.
Metodele sintetice pentru includerea izotopilor în compuşii organici sunt cunoscute în domeniu (Deuteriu Labeling in Organic Chemistry de Alan F. Thomas (New York, N.Y., AppletonCentury-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange de Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten
Fey şi Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; Organic Chemistry of Isotopic Labelling de James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). Compuşii marcaţi izotopic pot fi utilizaţi în diferite studii cum ar fi spectroscopie RMN, experimente de metabolism, şi/sau teste.
Substituţia cu izotopi mai grei, cum ar fi deuteriu, poate conferi anumite avantaje terapeutice care rezultă dintr-o mai mare stabilitate metabolică, de exemplu, perioadă de înjumătăţire crescută in vivo sau cerinţe de dozaj reduse, şi prin urmare poate fi preferată în unele circumstanţe. (vezi de exemplu, A. Kerekes şi colab. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu şi colab. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312). În particular, substituţia la unul sau mai multe situsuri de metabolism poate conferi unul sau mai multe avantaje terapeutice.
Corespunzător, în unele realizări, inhibitorul lui JAK1 şi/sau al lui JAK2 este un compus, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen din compus sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau cu o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
În unele realizări, inhibitorul lui JAK1 şi/sau al lui JAK2 este ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu, sau cu o sare acceptabilă farmaceutic a acestora. În unele realizări, inhibitorul lui JAK1 şi/sau al lui JAK2 este oricare dintre compuşii din brevetul SUA 9249149, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora. În unele realizări, inhibitorul lui JAK1 şi/sau al lui JAK2 este CTP-543, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În unele realizări, compusul este un compus cu Formula I:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care:
R1 este selectat dintre braţul D;
fiecare R2 este selectat în mod independent dintre H şi D, cu condiţia că atunci fiecare R2 ataşat la un carbon comun este acelaşi;
fiecare R3 este selectat în mod independent dintre braţul D, cu condiţia că atunci fiecare R3 ataşat la un carbon comun este acelaşi; R4 este selectat dintre braţul D;
fiecare R5 este acelaşi şi este selectat dintre braţul D; şi
R6, R7, şi R8 este fiecare selectat în mod independent dintre braţul D; cu condiţia că atunci când R1 este H, fiecare R2 şi fiecare R3 sunt H, R4 este H, şi fiecare dintre R6, R7, şi R8 este H, atunci fiecare R5 este D.
În unele realizări, inhibitorul lui JAK1 şi/sau al lui JAK2 este un compus cu Formula I selectat dintre următorii compuşi 100-130 din tabelul de mai jos (în care R6, R7, şi R8 sunt fiecare H), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora. În unele realizări, inhibitorul lui JAK1 şi/sau al lui JAK2 este un compus cu Formula I selectat dintre următorii compuşi 200-231 din tabelul de mai jos (în care R6, R7, şi R8 sunt fiecare D), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.
Compus R1 Fiecare R2 Fiecare R3 R4 Fiecare R5 100 H H H D H 101 H H H H D 102 H H H D D 103 H H D H H 104 H H D D H 105 H H D H D 106 H H D D D 107 H D H H H 108 H D H D H 109 H D H H D 110 H D H D D 111 H D D H H 112 H D D D H 113 H D D H D 114 H D D D D 115 D H H H H 116 D H H D H 117 D H H H D 118 D H H D D 119 D H D H H 120 D H D D H 121 D H D H D 122 D H D D D 123 D D H H H 124 D D H D H 125 D D H H D Compus R1 Fiecare R2 Fiecare R3 R4 Fiecare R5 126 D D H D D 127 D D D H H 128 D D D D H 129 D D D H D 130 D D D D D 200 H H H D H 201 H H H H D 202 H H H D D 203 H H D H H 204 H H D D H 205 H H D H D 206 H H D D D 207 H D H H H 208 H D H D H 209 H D H H D 210 H D H D D 211 H D D H H 212 H D D H 213 H D D H D 214 H D D D D 215 D H H H H 216 D H H D H 217 D H H H D 218 D H H D D 219 D H D H H 220 D H D D H 221 D H D H D 222 D H D D D 223 D D H H 224 D D H D H 225 D D H H D 226 D D H D D 227 D D D H H 228 D D D D H 229 D D D H D 230 D D D D D 231 H H H H
Aşa cum s-a utilizat în acest document, exprimarea „substituit opţional” înseamnă nesubstituit sau substituit. Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „substituit” înseamnă că un atom de hidrogen este îndepărtat şi înlocuit cu un substituent. Trebuie să se înţeleagă că substituţia la un atom dat este limitată de valenţă.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alchil Cn-m”, utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare hidrocarbură saturată care poate fi cu catenă liniară sau ramificată, având de la n până la m atomi de carbon. În unele realizări, gruparea alchil conţine de la 1 până la 6, sau de la 1 până la 3 atomi de carbon. Exemplele de radicali alchil includ, dar nu se limitează la, grupări chimice cum ar fi metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, terţbutil, n-pentil, 2-metil-1-butil, 3-pentil, n-hexil, 1,2,2-trimetilpropil, şi altele asemenea.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alchilen”, utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare de legătură alchil divalentă, care poate fi cu catenă ramificată sau liniară, unde cei doi substituenţi pot fi ataşaţi în orice poziţie a grupării de legare alchilen. Exemplele de grupări alchilen includ, dar nu se limitează la, etan-1,2-diil, propan-1,3-diil, propan1,2-diil, şi altele asemenea.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „HO-alchil C1-3-” se referă la o grupare cu formula -alchilen-OH, în care respectiva grupare alchilen are de la 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „CN-alchil C1-3” se referă la un alchil C1-3 substituit cu o grupare ciano.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „amino” se referă la o grupare cu formula NH2.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „di(alchil C1-3-)amino” se referă la o grupare cu formula-N(alchil)2, în care cele două grupări alchil au fiecare, în mod independent, 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alchilamino C1-3” se referă la o grupare cu formula -NH(alchil), în care gruparea alchil are de la 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „di(alchil C1-3)aminosulfonil” se referă la o grupare cu formula -S(O)2N(alchil)2, în care fiecare grupare alchil are în mod independent de la 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „alchilsulfonil C1-3” se referă la o grupare cu formula -S(O)2-alchil, în care gruparea alchil are de la 1 până la 3 atomi de carbon.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, „halo” sau „halogen”, utilizate singure sau în combinaţie cu alţi termeni, includ fluoro, cloro, bromo, şi iodo. În unele realizări, gruparea halo este fluoro sau cloro.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „haloalchil Cn-m”, utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la o grupare alchil Cn-m având până la {2(n to m)+1} atomi de halogen care pot fi fie aceiaşi sau fie diferiţi. În unele realizări, atomii de halogen sunt atomi fluoro. În unele realizări, gruparea alchil are 1-6 sau 1-3 atomi de carbon. Exemplele de grupări haloalchil includ CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5, şi altele asemenea. În unele realizări, gruparea haloalchil este o grupare fluoroalchil.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „fluoroalchil C1-3” se referă la o grupare alchil C1-3 care poate fi parţial sau complet substituită cu atomi fluoro.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „cicloalchil C3-6”, utilizat singur sau în combinaţie cu alţi termeni, se referă la un radical de hidrocarbură monociclică nearomatică, având 3-6 atomi de carbon, care poate conţine opţional una sau mai multe grupări alchenilen ca parte a structurii inelului. Unul sau mai mulţi atomi de carbon care formează inelul unei grupări cicloalchil pot fi oxidaţi pentru a forma legături carbonil. Exemplele de grupări cicloalchil C3-6 includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclopentenil, ciclohexenil, ciclohexadienil, şi altele asemenea. În unele realizări, gruparea cicloalchil este ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, sau ciclohexil.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „cicloalchil C3-6-alchil C1-3” se referă la o grupare cu formula-alchilen C1-3- cicloalchil C3-6.
Compuşii descrişi aici pot fi asimetrici (de exemplu, având unul sau mai mulţi stereocentri). Toţi stereoizomerii, cum ar fi enantiomerii şi diastereomerii, sunt intenţionaţi dacă nu se indică altfel. Compuşii care conţin atomi de carbon substituiţi asimetric, pot fi izolaţi în forme optic active sau racemice. Metodele despre cum se prepară formele optic active din materii prime inactive optic sunt cunoscute în domeniu, cum ar fi prin rezoluţie de amestecuri racemice sau prin sinteză stereoselectivă. Mulţi izomeri geometrici de olefine, legături duble C=N, şi altele asemenea pot fi de asemenea prezente în compuşii descrişi aici, şi toţi astfel de izomeri stabili sunt avuţi în vedere în prezenta cerere de brevet. Izomerii geometrici cis şi trans ai compuşilor din prezenta cerere de brevet sunt descrişi şi pot fi izolaţi ca un amestec de izomeri sau ca forme izomerice separate. În unele realizări, compusul are configuraţie (R). În unele realizări, compusul are configuraţie (S).
Rezoluţia amestecurilor racemice ale compuşilor poate fi efectuată prin oricare din numeroase metode cunoscute în domeniu. Un exemplu de metodă include recristalizarea fracţională utilizând un acid de separare chirală, care este un acid organic activ optic, care formează sare. Agenţii de separare adecvaţi pentru metodele de recristalizare fracţională sunt, de exemplu, acizii optic activi, cum ar fi formele D şi L de acid tartric, acid diacetiltartric, acid dibenzoiltartric, acid mandelic, acid malic, acid lactic sau diferiţi acizi camforsulfonici activi optic cum ar fi acidul βcamforsulfonic. Alţi agenţi de separare adecvaţi pentru metodele de cristalizare fracţională includ formele pure stereoizomeric de α-metilbenzilamină (de exemplu, formele S şi R, sau formele pure diastereomeric), 2-fenilglicinol, norefedrină, efedrină, N-metilefedrină, ciclohexiletilamină, 1,2diaminociclohexan, şi altele asemenea.
Rezoluţia amestecurilor racemice poate fi de asemenea efectuată prin eluare pe o coloană ambalată cu un agent de separare optic activ (de exemplu, dinitrobenzoilfenilglicină). Compoziţia adecvată a solventului de eluare poate fi determinată de către o persoană calificată în domeniu.
Compuşii descrişi aici includ formele tautomerice. Formele tautomerice rezultă din schimbarea unei singure legături cu o legătură dublă adiacentă împreună cu migraţia concomitentă a unui proton. Formele tautomerice includ tautomeri prototropici care sunt stări de protonare izomerice având aceeaşi formulă empirică şi sarcină totală. Exemplele de tautomeri prototropici includ perechi cetonă - enol, perechi amidă - acid imidic, perechi lactam - lactim, perechi enamină - imină, şi forme inelare unde un proton poate ocupa două sau mai multe poziţii ale unui sistem heterociclic, de exemplu, 1H- şi 3H-imidazol, 1H-, 2H- şi 4H- 1,2,4-triazol, 1H- şi 2H- izoindol, şi 1H- şi 2H-pirazol. Formele tautomerice pot fi în echilibru sau blocate steric într-o formă printr-o substituţie adecvată. De exemplu, se va recunoaşte că următorul inel pirazol poate forma doi tautomeri:
Se intenţionează ca revendicările să acopere ambii tautomeri.
Toţi compuşii, şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora, pot fi găsite împreună cu alte substanţe cum ar fi apă şi solvenţi (de exemplu hidraţi şi solvaţi) sau pot fi izolate.
În unele realizări, compuşii descrişi aici, sau sărurile acestora, sunt substanţial izolate. Prin
„substanţial izolat” se înţelege că compusul este cel puţin parţial sau substanţial separat din mediul în care el a fost format sau detectat. Separarea parţială poate include, de exemplu, o compoziţie îmbogăţită în compuşii descrişi aici. Separarea substanţială poate include compoziţii conţinând cel puţin aproximativ 50%, cel puţin aproximativ 60%, cel puţin aproximativ 70%, cel puţin aproximativ 80%, cel puţin aproximativ 90%, cel puţin aproximativ 95%, cel puţin aproximativ 97%, sau cel puţin aproximativ 99% din masa compuşilor descrişi aici, sau o sare a acestora. Metodele pentru izolarea compuşilor şi a sărurilor lor sunt de rutină în domeniu.
Exprimarea „acceptabil farmaceutic” este utilizată aici pentru a se referi la acei compuşi, materiale, compoziţii, şi/sau forme de dozare care sunt, în domeniul raţionamentului medical, adecvate pentru utilizare în contact cu ţesuturile fiinţelor umane şi animalelor fără toxicitate excesivă, iritare, răspuns alergic, sau altă problemă sau complicaţie, proporţional cu un raport rezonabil beneficiu/risc.
Expresiile, „temperatură ambiantă” şi „temperatura camerei” sau „rt” aşa cum s-au utilizat în acest document, sunt înţelese în domeniu, şi se referă în general la o temperatură, de exemplu o temperatură de reacţie, care este aproximativ temperatura din camera în care este efectuată reacţia, de exemplu, o temperatură de la aproximativ 20°C până la aproximativ 30°C.
Prezenta cerere de brevet include de asemenea săruri acceptabile farmaceutic ale compuşilor descrişi aici. Aşa cum s-a utilizat în acest document, „săruri acceptabile farmaceutic” se referă la derivaţi ai compuşilor divulgaţi în care compusul părinte este modificat prin transformarea unui radical acidic sau bazic existent în forma sa de sare. Exemplele de săruri acceptabile farmaceutic includ, dar nu sunt limitate la, săruri minerale sau cu acizi organici de reziduuri bazice cum ar fi aminele; săruri alcaline sau organice de reziduuri acide cum ar fi acizii carboxilici; şi altele asemenea. Sărurile acceptabile farmaceutic ale prezentei cereri de brevet includ sărurile netoxice convenţionale ale compusului părinte formate, de exemplu, din acizi anorganici sau organici netoxici. Sărurile acceptabile farmaceutic ale prezentei cereri de brevet pot fi sintetizate din compusul părinte care conţine un radical bazic sau acidic prin metode chimice convenţionale. În general, astfel de săruri pot fi preparate prin punerea în reacţie a formelor acidice sau bazice libere ale acestor compuşi cu o cantitate stoechiometrică de bază sau acid adecvată în apă sau într-un solvent organic, sau într-un amestec al celor două; în general, mediul neapos cum ar fi eterul, acetatul de etil, alcoolii (de exemplu, metanol, etanol, izopropanol, sau butanol) sau acetonitrilul (ACN) este preferat. Liste de săruri adecvate se găsesc în Remington's Pharmaceutical Sciences, ed. a 17-a, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 şi Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), din care fiecare este încorporată aici prin referinţă în întregime.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „punere în contact” se referă la aducerea împreună a radicalilor indicaţi într-un sistem in vitro sau într-un sistem in vivo. De exemplu, „punerea în contact” a JAK cu un compus al invenţiei include administrarea unui compus al prezentei cereri de brevet unui individ sau pacient, cum ar fi un om, având un JAK, precum şi, de exemplu, introducerea unui compus al invenţiei într-o mostră conţinând o preparare celulară sau purificată conţinând JAK-ul.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenii „subiect”, „individ” sau „pacient”, utilizaţi interschimbabil, se referă la orice animal, incluzând mamifere, preferabil şoareci, şobolani, alte rozătoare, iepuri, câini, pisici, porci, vite, oi, cai, sau primate, şi cel mai preferabil oameni. În unele realizări, „subiectul”, „individul”, sau „pacientul” este cel care are nevoie de respectivul tratament.
În unele realizări, inhibitorii sunt administraţi într-o cantitate eficientă terapeutic. Aşa cum s-a utilizat în acest document, exprimarea „cantitate eficientă terapeutic” se referă la cantitatea dintr-un compus activ sau agent farmaceutic care declanşează răspunsul biologic sau medicinal care este căutat într-un ţesut, sistem, animal, individ sau om de către un cercetătotr, veterinar, medic sau alt clinician.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „tratare” sau „tratament” se referă la unul sau mai multe dintre (1) inhibarea bolii; de exemplu, inhibarea unei boli, afecţiuni sau tulburări la un individ care experimentează sau afişează patologia sau simptomatologia bolii, afecţiunii sau tulburării (adică, oprirea dezvoltării în continuare a patologiei şi/sau simptomatologiei); (2) ameliorarea bolii; de exemplu, ameliorarea unei boli, afecţiuni sau tulburări la un individ care experimentează sau afişează patologia sau simptomatologia bolii, afecţiunii sau tulburării (adică, inversarea patologiei şi/sau simptomatologiei) cum ar fi scăderea severităţii bolii; sau (3) prevenirea bolii, afecţiunii sau tulburării la un individ care poate fi predispus la boală, afecţiune sau tulburare dar încă nu experimentează sau afişează patologia sau simptomatologia bolii. În unele realizări, tratarea se referă la inhibarea sau ameliorarea bolii. În unele realizări, tratarea înseamnă prevenirea bolii.
Terapii de combinaţie
Metodele descrise aici pot cuprinde suplimentar administrarea unuia sau a mai multor agenţi terapeutici suplimentari. Unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari pot fi administraţi unui pacient simultan sau secvenţial.
În unele realizări, agentul terapeutic suplimentar este un antibiotic. În unele realizări, antibioticul este clindamicină, doxiciclină, minociclină, trimetoprim-sulfametoxazol, eritromicină, metronidazol, rifampină, moxifloxacin, dapsonă, sau o combinaţie a acestora. În unele realizări, antibioticul este clindamicină, doxiciclină, minociclină, trimetoprim-sulfametoxazol, sau eritromicină în combinaţie cu metronidazol. În unele realizări, antibioticul este o combinaţie de rifampin, moxifloxacin, şi metronidazol. În unele realizări, antibioticul este o combinaţie de moxifloxacin şi rifampin.
În unele realizări, agentul suplimentar terapeutic este un retinoid. În unele realizări, retinoidul este etretinat, acitretin, sau izotretinoin.
În unele realizări, agentul suplimentar terapeutic este un steroid. În unele realizări, agentul terapeutic suplimentar este un corticosteroid. În unele realizări, steroidul este cum ar fi triamcinolon, dexametazonă, fluocinolon, cortizon, prednison, prednisolon, sau flumetolon.
În unele realizări, agentul terapeutic suplimentar este un agent anti-TNF-alfa. În unele realizări, agentul anti-TNF-alfa este un anticorp anti-TNF-alfa. În unele realizări, agentul anti-TNFalfa este infliximab sau etanercept, sau adalimumab.
În unele realizări, agentul terapeutic suplimentar este un imunosupresiv. În unele realizări, imunosupresivul este metotrexat sau ciclosporină A. În unele realizări, imunosupresivul este micofenolatul de mofetil sau micofenolatul de sodiu.
În unele realizări, agentul suplimentar terapeutic este finasteridă, metformin, adapalenă sau acid azelaic.
În unele realizări, metoda cuprinde în plus administrarea unui agent terapeutic suplimentar selectat dintre ImiD-uri, un agent anti-IL-6, un agent hipometilator, şi un modificator al răspunsului biologic (BRM).
În general, un BRM este o substanţă făcută din organisme vii pentru a trata boala, care poate apare natural în corp sau poate fi făcută în laborator. Exemplele de BRM-uri includ IL-2, interferon, diferite tipuri de factori de stimulare a coloniei (CSF, GM-CSF, G-CSF), anticorpi monoclonali cum ar fi abciximab, etanercept, infliximab, rituximab, trasturzumab, şi ascorbat în doză mare.
În unele realizări, agentul hipometilator este un inhibitor de metiltransferază ADN. În unele realizări, inhibitorul de metiltransferază ADN este selectat dintre 5 azacitidină şi decitabină.
În general, ImiD-urile sunt ca agenţi imunomodulatori. În unele realizări, IMiD este selectat dintre talidomidă, lenalidomidă, pomalidomidă, CC-11006, şi CC-10015.
În unele realizări, metoda cuprinde în plus administrarea unui agent terapeutic suplimentar selectat dintre globulină anti-thimocitară, factor recombinant de stimulare a coloniei de granulocite umane (G CSF), CSF granulocitar-monocitar (GM-CSF), un agent de stimulare a eritropoiezei (ESA), şi ciclosporină.
În unele realizări, metoda cuprinde în plus administrarea unui inhibitor suplimentar al JAK pacientului. În unele realizări, inhibitorul suplimentar al JAK este barcitinib, tofacitinib, oclacitinib, filgotinib, gandotinib, lestaurtinib, momelotinib, bacritinib, PF-04965842, upadacitinib, peficitinib, fedratinib, cucurbitacin I, sau CHZ868.
Unul sau mai mulţi agenţi farmaceutici suplimentari cum ar fi, de exemplu, agenţi antiinflamatori, imunosupresive, precum şi PI3Kδ, mTor, Bcr-Abl, Flt-3, RAF şi inhibitori ai kinazei FAK cum ar fi, de exemplu, cei descrişi în WO 2006/056399, care sunt încorporaţi aici prin referinţă în întregime, sau alţi agenţi, pot fi utilizaţi în combinaţie cu compuşii descrişi aici pentru tratamentul bolilor, tulburărilor sau afecţiunilor asociate cu JAK. Unul sau mai mulţi agenţi farmaceutici suplimentari pot fi administraţi unui pacient simultan sau secvenţial.
Exemplele de inhibitori ai Bcr-Abli includ compuşii, şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora, din genul şi speciile divulgate în brevetul S.U.A. nr. 5.521.184, WO 04/005281, şi U.S. cu nr. serial 60/578.491.
Exemplele de inhibitori adecvaţi ai Flt-3i includ compuşii, şi sărurile lor acceptabile farmaceutic, cum s-a divulgat în WO 03/037347, WO 03/099771, şi WO 04/046120.
Exemplele de inhibitori adecvaţi ai RAF includ compuşii, şi sărurile lor acceptabile farmaceutic, cum s-a divulgat în WO 00/09495 şi WO 05/028444.
Exemplele de inhibitori adecvaţi ai FAK includ compuşii, şi sărurile lor acceptabile farmaceutic, cum s-a divulgat în WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, şi WO 01/014402.
În unele realizări, unul sau mai mulţi dintre compuşii invenţiei pot fi utilizaţi în combinaţie cu unul sau mai mulţi alţi inhibitori ai kinazei incluzând imatinib, în special pentru tratarea pacienţilor rezistenţi la imatinib sau la alţi inhibitori ai kinazei.
În unele realizări, agentul terapeutic suplimentar este acetonida de fluocinolon (Retisert®), sau rimexolona (AL-2178, Vexol, Alcon).
În unele realizări, agentul terapeutic suplimentar este ciclosporina (Restasis®).
În unele realizări, agentul terapeutic suplimentar este selectat dintre Dehydrex™ (Holles Labs), Civamide (Opko), hialuronat de sodiu (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), ciclosporină (ST603, Sirion Terapeutici), ARG101(T) (testosteron, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), ecabet de sodiu (Senju-Ista), gefarnat (Santen), acid 15-(s)-hidroxieicosatetraenoic (15(S)-HETE), cevilemină, doxiciclină (ALTY-0501, Alacrity), minociclină, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciclosporină A (Nova22007, Novagali), oxitetraciclină (Duramicină, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-[(3-iodofenil)metilamino]purin-9-il]-N-metil-oxolan-2-carbamil,
Can-Fite Biopharma), voclosporin (LX212 sau LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX10045 (analog de separare sintetică, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazonă (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), Lacritin (Senju), rebamipidă (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (University of Pennsylvania şi Temple University), pilocarpină, tacrolim, pimecrolim (AMS981, Novartis), etabonat de loteprednol, rituximab, dicuafosol de tetrasodiu (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), dehidroepiandrosteron, anakinra, efalizumab, micofenolat de sodiu, etanercept (Embrel®), hidroxiclorochină, NGX267 (TorreyPines Therapeutics), actemra, gemcitabină, oxaliplatină, L-asparaginază, sau talidomidă.
În unele realizări, agentul terapeutic suplimentar este un agent antiangiogenic, agonist colinergic, modulator al receptorului TRP-1, un blocant al canalului de calciu, un secretagog de mucină, stimulant MUC1, un inhibitor de calcineurină, un corticosteroid, un agonist al receptorului P2Y2, un agonist al receptorului muscarinic, un inhibitor al mTOR, un alt inhibitor al JAK, un inhibitor al kinazei Bcr-Abl, inhibitor al kinazei Flt-3, inhibitor al kinazei RAF, şi un inhibitor al kinazei FAK cum ar fi, de exemplu, cei descrişi în WO 2006/056399. În unele realizări, agentul terapeutic suplimentar este un derivat de tetraciclină (de exemplu, minociclină sau doxiclină). În unele realizări, agentul terapeutic suplimentar se leagă la FKBP12.
În unele realizări, agentul terapeutic suplimentar este un agent de alchilare sau un agent de reticulare ADN; un agent antimetabolit/de demetilare (de exemplu, 5-flurouracil, capecitabină sau azacitidină); o terapie antihormonală (de exemplu, antagonişti ai receptorului hormonal, SERM-uri, sau inhibitor de aromotază); un inhibitor mitotic (de exemplu vincristină sau paclitaxel); un inhibitor de topoizomerază (I sau II) (de exemplu mitoxantronă şi irinotecan); un inductor apoptotic (de exemplu ABT-737); o terapie cu acid nucleic (de exemplu antisens sau ARNi); liganzi ai receptorului nuclear (de exemplu, agonişti şi/sau antagonişti: toţi acizii retinoici trans sau bexarotenă); agenţi de ţintire epigenetici cum ar fi inhibitori ai histon deacetilazei (de exemplu vorinostat), agenţi de hipometilare (de exemplu decitabină); regulatori de stabilitate ai proteinei cum ar fi inhibitori ai Hsp90, ubichitină şi/sau molecule de conjugare sau deconjugare asemănătoare cu ubichitina; sau un inhibitor al EGFR (erlotinib).
În unele realizări, agentul terapeutic suplimentar include un antibiotic, antiviral, antifungal, anestezic, agenţi antiinflamatori incluzând antiiinflamatori steroidieni şi nesteroidieni, şi agenţi antialergici. Exemplele de medicamente adecvate includ aminoglicozide cum ar fi amikacină, gentamicină, tobramicină, streptomicină, netilmicină, şi kanamicină; fluorochinolone cum ar fi ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, trovafloxacin, lomefloxacin, levofloxacin, şi enoxacin; naftiridine; sulfonamide; polimixin; cloramfenicol; neomicină; paramomicină; colistimetat; bacitracină; vancomicină; tetraciclină; rifampin şi derivaţii săi („rifampine”); cicloserină; beta-lactam; cefalosporină; amfotericină; fluconazol; flucitozină; natamicină; miconazol; ketoconazol; corticosteroizi; diclofenac; flurbiprofen; ketorolac; suprofen; cromolin; lodoxamidă; levocabastin; nafazolin; antazolin; feniramină; sau antibiotic azalid.
Formulări farmaceutice şi forme de dozare
Când sunt utilizaţi ca farmaceutice, compuşii invenţiei pot fi administraţi sub formă de compoziţii farmaceutice. Aceste compoziţii pot fi preparate într-o manieră bine cunoscută în domeniul farmaceutic, şi pot fi administrate pe o varietate de căi, depinzând dacă se doreşte tratamentul local sau sistemic şi depinzând de zona care urmează să fie tratată. Administrarea poate fi topică (incluzând transdermală, epidermală, oftalmică şi la membrana mucozală incluzând livrarea intranazală, vaginală şi rectală), pulmonară (de exemplu, prin inhalare sau insuflare de pulberi sau aerosoli, inclusiv prin nebulizator; intratraheal sau intranazal), orală sau parenterală. Administrarea parenterală include intravenoasă, intraarterială, subcutanată, intramuscular intraperitoneală sau prin injecţie sau perfuzie; sau intracranială, de exemplu, administrare intratecală sau intraventriculară. Administrarea parenterală poate fi sub forma unei singure doze bolus, sau poate fi, de exemplu, cu o pompă de perfuzie continuă. Compoziţiile farmaceutice şi formulările pentru administrare topică pot include plasturi transdermali, unguente, loţiuni, creme, geluri, picături, supozitoare, pulverizatoare, lichide şi pulberi. Purtătorii farmaceutici convenţionali, pe bază apoasă, de pulbere sau uleioasă, agenţii de îngroşare şi altele asemenea pot fi necesare sau de dorit.
În unele realizări, administrarea este topică. În unele realizări, administrarea este administrare topică pe piele.
În unele realizări, administrarea este orală.
Această invenţie include de asemenea compoziţii farmaceutice care conţin, ca ingredient activ, compusul invenţiei sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu unul sau mai mulţi purtători acceptabili farmaceutic (excipienţi). În unele realizări, compoziţia este adecvată pentru administrare topică. În realizarea compoziţiilor invenţiei, ingredientul activ este de obicei amestecat cu un excipient, diluat cu un excipient sau inclus într-un astfel de purtător în formă de, de exemplu, o capsulă, pliculeţ, hârtie, sau alt recipient. Când excipientul serveşte ca diluant, el poate fi un material solid, semisolid, sau lichid, care acţionează ca vehicul, purtător sau mediu pentru ingredientul activ. Astfel, compoziţiile pot fi sub formă de tablete, pilule, pulberi, pastile, pliculeţe, caşete, elixire, suspensii, emulsii, soluţii, siropuri, aerosoli (ca un solid sau într-un mediu lichid), unguente, conţinând, de exemplu, până la 10% din masa compusului activ, capsule de gelatină moi şi tari, supozitoare, soluţii sterile injectabile, şi pulberi ambalate steril.
În prepararea unei formulări, compusul activ poate fi măcinat pentru a furniza dimensiunea adecvată a particulei înainte de a fi combinat cu celelalte ingrediente. Dacă compusul activ este substanţial insolubil, el poate fi măcinat la o dimensiune a particulei de mai puţin de 200 mesh. Dacă compusul activ este substanţial solubil în apă, dimensiunea particulei poate fi ajustată prin măcinare pentru a furniza o distribuţie substanţial uniformă în formulare, de exemplu de aproximativ 40 mesh.
Compuşii invenţiei pot fi măcinaţi utilizând procedee de măcinare cunoscute cum ar fi măcinarea umedă pentru a obţine o dimensiune a particulei adecvată pentru formarea tabletei şi pentru alte tipuri de formulări. Preparările fin divizate (nanoparticule) ale compuşilor invenţiei pot fi preparate prin procedee cunoscute în domeniu, de exemplu, vezi cererea de brevet internaţional nr. WO 2002/000196.
Unele exemple de excipienţi adecvaţi includ lactoză, dextroză, zaharoză, sorbitol, manitol, amidonuri, gumă de salcâm, fosfat de calciu, alginaţi, tragacant, gelatină, silicat de calciu, celuloză microcristalină, polivinilpirolidonă, celuloză, apă, sirop, şi metil celuloză. Formulările pot include suplimentar: agenţi de lubrifiere cum ar fi talc, stearat de magneziu, şi ulei mineral; agenţi de umectare; de emulsionare şi agenţi de punere în suspensie; agenţi de conservare cum ar fi metil- şi propilhidroxi-benzoaţi; agenţi de îndulcire; şi agenţi de aromatizare. Compoziţiile invenţiei pot fi formulate astfel încât să asigure eliberarea rapidă, susţinută sau întârziată a ingredientului activ după administrarea la pacient prin utilizarea procedurilor cunoscute în domeniu.
În unele realizări, compoziţia farmaceutică cuprinde celuloză microcristalină silicificată (SMCC) şi cel puţin un compus descris aici, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. În unele realizări, celuloza microcristalină silicificată cuprinde aproximativ 98% celuloză microcristalină şi aproximativ 2% dioxid de siliciu g/g.
În unele realizări, compoziţia este o compoziţie cu eliberare susţinută cuprinzând cel puţin un compus descris aici, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi cel puţin un purtător acceptabil farmaceutic. În unele realizări, compoziţia cuprinde cel puţin un compus descris aici, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi cel puţin o componentă selectată dintre celuloză microcristalină, lactoză monohidrat, hidroxipropil metilceluloză, şi oxid de polietilenă. În unele realizări, compoziţia cuprinde cel puţin un compus descris aici, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi celuloză microcristalină, lactoză monohidrat, şi hidroxipropil metilceluloză. În unele realizări, compoziţia cuprinde cel puţin un compus descris aici, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi celuloză microcristalină, lactoză monohidrat, şi oxid de polietilenă. În unele realizări, compoziţia cuprinde în plus stearat de magneziu sau dioxid de siliciu. În unele realizări, celuloza microcristalină este Avicel PH102™. În unele realizări, lactoza monohidrat este Fast-flo 316™. În unele realizări, hidroxipropil metilceluloza este hidroxipropil metilceluloză 2208 K4M (de exemplu, Methocel K4 M Premier™) şi/sau hidroxipropil metilceluloză 2208 K100LV (de exemplu, Methocel K00LV™). În unele realizări, oxidul de polietilenă este oxid de polietilenă WSR 1105 (de exemplu, Poliox WSR 1105™).
În unele realizări, este utilizat un procedeu de granulare umedă pentru a produce compoziţia. În unele realizări, este utilizat un procedeu de granulare uscată pentru a produce compoziţia.
Compoziţiile pot fi formulate într-o formă de dozare unitară, fiecare dozaj conţinând de la aproximativ 1 până la aproximativ 1.000 mg, de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 100 mg, de la 1 mg până la aproximativ 50 mg, şi de la aproximativ 1 mg până la 10 mg de ingredient activ. Preferabil, dozajul este de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 50 mg sau de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 10 mg de ingredient activ. În unele realizări, fiecare dozaj conţine aproximativ 10 mg de ingredient activ. În unele realizări, fiecare dozaj conţine aproximativ 50 mg de ingredient activ. În unele realizări, fiecare dozaj conţine aproximativ 25 mg de ingredient activ. Termenul „forme de dozare unitare” se referă la unităţi discrete fizic adecvate ca dozaje unitare pentru subiecţii umani şi alte mamifere, fiecare unitate conţinând o cantitate predeterminată de material activ calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit, în asociere cu un excipient farmaceutic adecvat.
În unele realizări, compoziţiile cuprind de la aproximativ 1 până la aproximativ 1.000 mg, de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 100 mg, de la 1 mg până la aproximativ 50 mg, şi de la aproximativ 1 mg până la 10 mg de ingredient activ. Preferabil, compoziţiile cuprind de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 50 mg sau de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 10 mg de ingredient activ. O persoană având calificare obişnuită în domeniu va aprecia că aceasta include compuşi sau compoziţii conţinând de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 10 mg, de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 20 mg, de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 25 mg, de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 50 mg de ingredient activ.
În unele realizări, dozajul compusului, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este de 15, 30, 60 sau 90 mg pe o bază de bază liberă. În unele realizări, dozajul este de 15, 30, 60 sau 90 mg pe o bază de bază liberă, a Compusului 4, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. În unele realizări, dozajul compusului, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este de 15 mg pe o bază de bază liberă. În unele realizări, dozajul compusului, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este de 30 mg pe o bază de bază liberă. În unele realizări, dozajul compusului, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este de 60 mg pe o bază de bază liberă. În unele realizări, dozajul compusului, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este de 90 mg pe o bază de bază liberă.
Compusul activ poate fi eficient pe un interval de dozare larg şi este în general administrat într-o cantitate eficientă farmaceutic. Se va înţelege totuşi că, cantitatea compusului de fapt administrată va fi determinată uzual de către un medic, în conformitate cu circumstanţe relevante, incluzând afecţiunea care trebuie tratată, calea de administrare aleasă, compusul actual administrat, vârsta, greutatea, şi răspunsul pacientului individual, severitatea simptomelor pacientului, şi altele asemenea.
Pentru prepararea compoziţiilor solide cum ar fi tabletele, ingredientul activ principal este amestecat cu un excipient farmaceutic pentru a forma o compoziţie preformulată solidă care conţine un amestec omogen dintr-un compus al prezentei cereri de brevet. Când se face referire la aceste compoziţii preformulate ca omogene, ingredientul activ este de obicei dispersat uniform prin compoziţie astfel încât compoziţia poate fi cu uşurinţă subdivizată în forme de dozare unitare efectiv egale, cum ar fi tabletele, pilulele şi capsulele. Această preformulare solidă este apoi subdivizată în forme de dozare unitare de tipul descris mai sus conţinând de la, de exemplu, aproximativ 0,1 până la aproximativ 1000 mg de ingredient activ din prezenta cerere de brevet.
Tabletele sau pilulele prezentei cereri de brevet pot fi acoperite sau altfel compuse pentru a furniza o formă de dozare, rezultând avantajul acţiunii prelungite. De exemplu, tableta sau pilula pot cuprinde o componentă de dozaj interior şi o componentă de dozaj exterior, cea din urmă fiind sub forma unui anvelope peste cea dintâi. Cele două componente pot fi separate printr-un strat enteric care serveşte să reziste la dezintegrarea din stomac şi să permită componentei interioare să treacă intactă în duoden sau să fie întârziată în eliberare. Poate fi utilizată o varietate de materiale pentru astfel de straturi enterice sau acoperiri, astfel de materiale incluzând un număr de acizi polimerici şi amestecuri de acizi polimerici cu astfel de materiale ca şelac, alcool cetilic, şi acetat de celuloză.
Formele lichide în care compuşii şi compoziţiile din prezenta cerere de brevet pot fi încorporate pentru administrare orală sau prin injecţie, includ soluţii apoase, siropuri aromate adecvate, suspensii apoase sau uleioase, şi emulsii aromate cu uleiuri comestibile cum ar fi uleiul din seminţe de bumbac, uleiul de susan, uleiul din nucă de cocos, sau uleiul de arahide, precum şi elixire şi vehicule farmaceutice similare.
Compoziţiile pentru inhalare sau insuflare includ soluţii şi suspensii în solvenţi apoşi sau organici acceptabili farmaceutic, sau amestecuri ale acestora, şi pulberi. Compoziţiile lichide sau solide pot conţine excipienţi adecvaţi acceptabili farmaceutic cum s-a descris mai sus. În unele realizări, compoziţiile sunt administrate pe cale respiratorie orală sau nazală pentru efect local sau sistemic. Compoziţiile pot fi nebulizate prin utilizarea de gaze inerte. Soluţiile nebulizate pot fi respirate direct din dispozitivul de nebulizare sau dispozitivul de nebulizare poate fi ataşat la o cagulă a unei măşti de faţă, sau la o maşină de respirat cu presiune pozitivă intermitentă. Soluţia, suspensia, sau compoziţiile pulbere pot fi administrate oral sau nazal din dispozitive care livrează formularea într-o manieră adecvată.
Formulările topice pot conţine unul sau mai mulţi purtători convenţionali. În unele realizări, unguentele pot conţine apă şi unul sau mai mulţi purtători hidrofobi selectaţi dintre, de exemplu, parafină lichidă, polioxietilen alchil eter, propilen glicol, vaselină albă, şi altele asemenea. Compoziţiile purtătoare de creme pot fi pe bază de apă în combinaţie cu glicerol şi una sau mai multe alte componente, de exemplu monostearat de glicerină, PEG-monostearat de glicerină şi alcool cetilstearilic. Gelurile pot fi formulate utilizând alcool izopropilic şi apă, adecvate în combinaţie cu alte componente cum ar fi, de exemplu, glicerol, hidroxietil celuloză, şi altele asemenea. În unele realizări, formulările topice conţin cel puţin aproximativ 0,1, cel puţin aproximativ 0,25, cel puţin aproximativ 0,5, cel puţin aproximativ 1, cel puţin aproximativ 2, sau cel puţin aproximativ 5% din masa compusului invenţiei. Formulările topice pot fi ambalate adecvat în tuburi de, de exemplu, 100 g care sunt opţional asociate cu instrucţiuni pentru tratamentul afecţiunii selectate, de exemplu, psoriazis sau altă afecţiune a pielii.
Cantitatea de compus sau compoziţie administrată unui pacient va varia depinzând de ce este administrat, scopul administrării, cum ar fi profilaxie sau terapie, starea pacientului, maniera administrării, şi altele asemenea. În aplicaţiile terapeutice, compoziţiile pot fi administrate unui pacient care suferă deja de o boală, într-o cantitate suficientă pentru a vindeca sau cel puţin a opri parţial simptomele bolii şi complicaţiile acesteia. Dozele eficiente vor depinde de afecţiunea bolii care este tratată precum şi de raţionamentul medicului curant depinzând de factori cum ar fi severitatea bolii, vârsta, greutate şi afecţiunea generală a pacientului, şi altele asemenea.
Compoziţiile administrate unui pacient pot fi sub forma compoziţiilor farmaceutice descrise mai sus. Aceste compoziţii pot fi sterilizate prin tehnicile de sterilizare convenţionale, sau pot fi filtrate steril. Soluţiile apoase pot fi ambalate pentru utilizare aşa cum sunt, sau liofilizate, preparatul liofilizat fiind combinat cu un purtător apos steril înainte de administrare. PH-ul preparărilor compusului va fi de obicei între 3 şi 11, mai preferabil de la 5 până la 9 şi cel mai preferabil de la 7 până la 8. Se va înţelege că utilizarea anumitora din excipienţii, purtătorii, sau stabilizatorii anteriori va conduce la formarea de săruri farmaceutice.
Dozajul terapeutic dintr-un compus al prezentei cereri de brevet poate varia în conformitate cu, de exemplu, utilizarea particulară pentru care este făcut tratamentul, maniera de administrare a compusului, sănătatea şi afecţiunea pacientului, şi raţionamentul medicului curant. Proporţia sau concentraţia dintr-un compus al invenţiei într-o compoziţie farmaceutică poate varia depinzând de un număr de factori incluzând dozajul, caracteristicile chimice (de exemplu, hidrofobicitatea), şi calea de administrare. De exemplu, compuşii invenţiei pot fi furnizaţi într-o soluţie apoasă de tampon fiziologic conţinând aproximativ 0,1 până la aproximativ 10% m/v de compus pentru administrare parenterală. Unele intervale tipice de dozare sunt de la aproximativ 1 µg/kg până la aproximativ 1 g/kg din greutatea corporală pe zi. În unele realizări, intervalul de dozare este de la aproximativ 0,01 mg/kg până la aproximativ 100 mg/kg din greutatea corporală pe zi. Dozajul este probabil să depindă de astfel de variabile ca tipul şi amploarea progresului bolii sau tulburării, starea generală de sănătate a pacientului particular, eficacitatea biologică relativă a compusului selectat, formularea unui excipient, şi calea sa de administrare. Dozele eficiente pot fi extrapolate din curbele de răspuns la doză derivate din sistemele de testare in vitro sau pe modele la animale.
Compoziţiile invenţiei pot include în plus unul sau mai mulţi agenţi farmaceutici suplimentari, ale căror exemple sunt listate mai sus în acest document.
Truse
Prezenta cerere de brevet include de asemenea truse farmaceutice utile, de exemplu, în tratamentul şi/sau prevenirea bolilor sau tulburărilor asociate cu citokinele, cum ar fi CRS, care include unul sau mai multe recipiente care conţin o compoziţie farmaceutică cuprinzând o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus descris aici. Astfel de truse pot include în plus, dacă se doreşte, una sau mai multe dintre diferitele componente ale unei truse farmaceutice convenţionale, cum ar fi, de exemplu, recipiente cu unul sau mai mulţi purtători acceptabili farmaceutic, recipiente suplimentare, etc., după cum va fi cu uşurinţă evident celor calificaţi în domeniu. Instrucţiunile, fie ca inserturi sau fie ca etichete, care indică cantităţile componentelor care urmează să fie administrate, instrucţiuni pentru administrare, şi/sau instrucţiuni pentru amestecarea componentelor, pot fi de asemenea incluse în trusă.
EXEMPLE
Invenţia va fi descrisă în mai multe detalii pe calea exemplelor specifice. Următoarele exemple sunt oferite în scopuri ilustrative, şi nu sunt intenţionate să limiteze invenţia în nici o manieră. Cei calificaţi în domeniu, vor recunoaşte cu uşurinţă o varietate de parametri necritici care pot fi schimbaţi sau modificaţi pentru a da în mod esenţial aceleaşi rezultate.
Exemplul A: Test de kinază JAK in vitro
Inhibitorii lui JAK1 care pot fi utilizaţi pentru tratamentul bolilor sau tulburărilor asociate cu citokinele ,sunt testaţi pentru activitatea inhibitoare a ţintelor JAK în conformitate cu următorul test in vitro descris în Park şi colab., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Domeniile catalitice ale JAK1 uman (a.a. 837-1142), JAK2 (a.a. 828-1132) şi JAK3 (a.a. 781-1124) cu o etichetă His la Nterminal sunt exprimate utilizând baculovirus în celule de insecte şi purificate. Activitatea catalitică a lui JAK1, JAK2 sau JAK3 a fost testată prin măsurarea fosforilării unei peptide biotinilate. Peptida fosforilată a fost detectată prin fluorescenţă omogenă rezolvată în timp (HTRF). Valorile IC50 ale compuşilor sunt măsurate pentru fiecare kinază în reacţii de 40 microL care conţin enzima, ATP şi 500 nM peptidă în 50 mM tampon Tris (pH 7,8) cu 100 mM NaCl, 5 mM DTT, şi 0,1 mg/mL (0,01%)
BSA. Pentru măsurătorile IC50 de 1 mM, concentraţia ATP în reacţii este de 1 mM. Reacţiile sunt efectuate la temperatura camerei timp de 1 oră şi apoi oprite cu 20 µL 45 mM EDTA, 300 nM SAAPC, 6 nM Eu-Py20 în tampon de testare (Perkin Elmer, Boston, MA). Legarea la anticorpul marcat cu Europiu are loc timp de 40 minute şi semnalul HTRF a fost măsurat pe un cititor de placă Fusion (Perkin Elmer, Boston, MA). Compuşii din Tabelul 1 au fost testaţi în acest test şi s-a dovedit că au valorile IC50 din Tabelul 1.
Exemplul B: Studiu de siguranţă şi eficacitate al inhibitorilor JAK1 şi/sau JAK2 la subiecţii cu hidradenită supurativă moderată până la severă
Un studiu randomizat, dublu-mascat, controlat cu placebo, multicentru, este efectuat pe bărbaţi şi femei cu vârste de 18-75 ani cu hidradrenită supurativă moderată (stadiu Hurley II) până la severă (stadiu Hurley III) timp de cel puţin 6 luni. Stadiul Hurley I este asociat cu formarea abceselor (singure sau multiple) fără tracturi sinusale şi cicatrizare. Stadiul Hurley II este asociat cu abcesele recurente cu formarea tracturilor şi cicatrizare; leziuni singure sau multiple, separate pe larg. Stadiul Hurley III este asociat cu implicarea difuză sau aproape difuză sau cu multiple tracturi şi abcese interconectate în întreaga zonă. Participanţii la studiu sunt randomizaţi în 5 grupuri (aproximativ 50 participanţi pe grup) şi trataţi fie cu 15, 30, 60 sau 90 mg dintr-un inhibitor al JAK1 şi/sau al JAK2 (de exemplu, ruxolitinib, Compusul 4, sau Compusul 5, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora), sau fie de placebo. În săptămâna 16 (obiectiv primar), participanţii din grupul cu placebo sunt rerandomizaţi în mod egal în braţele de tratament active timp de 8 săptămâni. Mascarea este menţinută. Obiectivul primar este proporţia de subiecţi care au obţinut răspuns clinic la hidradenita supurativă (HiSCR) în săptămâna 16.
Obiectivele secundare includ:
(1) proporţia de subiecţi cu HiSCR în raport cu valoarea iniţială la fiecare vizită; (2) proporţia de subiecţi care au obţinut un număr de abcese şi noduli inflamatorii (AN) de la 0 până la 2 la fiecare vizită; (3) modificarea medie în raport cu valoarea iniţială în scara de evaluare numerică a durerii în
HS1) la fiecare vizită;
(4) modificarea scării Sartorius modificate în săptămâna 16 şi în săptămâna 24; (5) modificarea numărului de fistule drenante la fiecare vizită; (6) proporţia de subiecţi care necesită tratament de salvare lezională până în săptămâna 24; (7) numărul de episoade de tratatmente de salvare lezională până în săptămâna 24; (8) PK-urile populaţiei de inhibitori ai JAK1 şi/sau JAK2 (de exemplu, eliminare evidentă, volum de distribuţie evident); (9) siguranţa şi tolerabilitatea evaluate prin monitorizarea frecvenţei, duratei, şi severităţii AEurilor, examinare fizică, semne vitale, şi date de laborator pentru hematologie, chimie serică, şi urinaliză; (10) modificarea în evaluarea indicelui dermatologic al calităţii vieţii (DLQI); (11) modificarea în severitatea bolii în raport cu valoarea iniţială, după cum s-a evaluat prin evaluarea IHS43 la fiecare vizită; (12) modificarea în evaluarea calităţii vieţii hidradenitei supurative (HiSQOL) la fiecare vizită în raport cu valoarea iniţială; şi (13) evaluarea dozei/răspunsului la expunere ca modificare procentuală în raport cu valoarea iniţială în termeni de eficacitate şi de obiective de siguranţă în timpul perioadelor de tratament.
HiSCR este definit ca cel puţin o reducere de 50% a numărului de abcese şi noduli inflamatorii
(AN) fără creşterea numărului de abcese şi fără creşterea numărului de fistule drenante în săptămâna 16 în raport cu valoarea iniţială. Scara de evaluare numerică a durerii este utilizată pentru a evalua cea mai gravă durere cutanată şi durerea cutanată medie din cauza HS. Evaluările pentru cele 2 articole variază de la 0 (nici o durere cutanată) până la 10 (cea mai gravă durere cutanată care se poate imagina). Evaluările sunt înregistrate într-un jurnal zilnic de către participanţi, înainte ca ei să meargă la culcare şi pe baza unei perioade de reamintire a „ultimelor 24 de ore”. Scara Sartorius modificată este utilizată pentru a cuantifica severitatea HS. Punctele sunt acordate pentru 12 zone ale corpului (axila stângă şi dreaptă, zonele sub/inframamare stângă şi dreaptă, zona intermamară, fesele stângă şi dreaptă, pliurile inghino-crurale stând şi drept, zona perianală, zona perineală, şi altele): puncte acordate pentru nodul (2 puncte pentru fiecare); abcese (4 puncte); fistule (4 puncte); cicatrici (1 punct); şi cea mai lungă distanţă între două leziuni (2-6 puncte, 0 dacă nu există nici o leziune); şi dacă leziunile sunt separate de piele normală (da-0 puncte; nu-6 puncte). Scara Sartorius totală este suma celor 12 scoruri regionale. Tratament de salvare lezional: în cazul în care o leziune dureroasă acută necesită o intervenţie imediată, medicii au opţiunea de a efectua intervenţii de salvare. Sunt permise numai două tipuri de intervenţii:
(1) injecţie cu suspensie intralezională de triamcinolon acetonidă (până la 30 mg în total la aceeaşi vizită) şi/sau (2) incizie şi drenare.
O intervenţie poate avea loc pe maxim două leziuni diferite la aceeaşi vizită, sau pe aceeaşi leziune la două vizite de studiu diferite. Aceeaşi leziune nu poate fi tratată de două ori la aceeaşi vizită. Dacă un subiect necesită mai mult de două intervenţii înainte de săptămâna 16, atunci el este întrerupt din studiu. Sistemul internaţional de evaluare a severităţii hidradenitei supurative (IHS4): IH4 (puncte) = (număr de noduli ×1) + (număr de abcese ×2) + (număr de tuneluri drenate [fistule/sinusuri] ×4). HS uşoară: ≤ 3 puncte; HS moderată: 4-10 puncte; HS severă: ≥11 puncte.
Tratamentul de studiu 1 (activ) include o tabletă orală conţinând 15 mg de 4-[3-(Cianometil)-
3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il})azetidin-1-il}]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1metiletil]benzamidă. Nivelurile de dozare includ 15 mg (1 tabletă), 30 mg (2 tablete), 60 mg (4 tablete) şi 90 mg (6 tablete). Tratamentul de studiu 2 (placebo) include o tabletă orală de placebo.
Probele de sânge pentru măsurarea concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului JAK1 şi/sau JAK2 sunt luate, cel puţin, în săptămânile 2, 12, 16, 20 şi 24 înainte şi după administrarea medicamentului de studiu la predoză, la 1 oră postdozare şi la 2-5 ore după momentele de timp de dozare. La vizita de întrerupere prematură, dacă subiecţii întrerup înainte de săptămâna 8, este colectată o mostră PK minimă dacă este fezabil. Se înregistrează de asemenea data/momentul de timp al ultimei administrări anterioare a dozei.
Testele de superioritate ale inhibitorului lui JAK1 şi/sau al lui JAK2 la 90, 60, 30 şi 15 mg comparativ cu placebo sunt efectuate utilizând procedura Hochberg la un nivel global pe 2 feţe, α =
0,05. Comparaţiile între fiecare grup activ şi placebo în săptămâna 16 este efectuată cu o regresie logistică. La toate nivelurile de dozare, testele de superioritate sunt semnificative (de exemplu, o îmbunătăţire cu 10%, 20%, 30%, 40%, sau 50% în HiSCR (răspunsul clinic al hidradenitei supurative)) şi demonstrează eficacitatea inhibitorului lui JAK 1 şi/sau al lui JAK2 pentru a trata HS. Testele arată o reducere a nodulilor şi a non-inferiorităţii/superiorităţii în comparaţie cu placebo.
Toate măsurătorile de eficacitate secundare şi exploratorii sunt evaluate utilizând statistici descriptive. Datele referitoare la siguranţa clinică (semne vitale, teste de laborator de rutină, şi AEuri) sunt analizate utilizând statistici descriptive. Sunt determinate relaţia expunere-răspuns (E-R) între expunerile plasmatice la JAK1 şi/sau la PK ale inhibitorului lui JAK2 şi datele referitoare la eficacitate/siguranţă. O analiză interimară pentru a estima răspunsul la tratament şi a facilita planificarea studiilor viitoare este efectuată când cel puţin jumătate din subiecţii randomizaţi ating săptămâna 16.
Exemplul C. Expresia kinazei Janus indusă de interferonul-gama şi necroza tumorală-alfa în cheratinocite şi producţia ulterioară de mediatori inflamatorii
Celulele de cheratinocite umane transformate (HaCaT) au fost achiziţionate de la AddexBio (Catalog # T0020001) şi cultivate în mediu Eagle modificat Dulbecco optimizat (AddexBio, Catalog # C0003-02) suplimentat cu 10% ser fetal bovin (Hyclone, Catalog # 16140-071) şi 1x penicilină/streptomicină (Gibco, Catalog # 15140-122). Când celulele au atins o confluenţă de 8090%, ele au fost spălate cu 1x DPBS apoi detaşate din flacoane de cultură de ţesut prin incubare cu 0,25% Tripsină (Gibco, Catalog # 25200-056) timp de 3-5 minute la 37°C/5%CO2. Mediul de cultură celulară a fost adăugat la celulele tripsinizate, apoi suspensia de celule a fost transferată la un tub de centrifugare steril de 15 mL pentru a fi centrifugată timp de 10 minute la 1300 rpms. Mediul conţinând tripsină a fost aspirat din peletul celular şi apoi peletul a fost resuspendat în 10 mL de mediu de cultură celular. Celulele au fost numărate utilizând un contor automat de celule Countess II, apoi au fost însămânţate în plăci cu 24 de godeuri tratate cu cultură de ţesut, la o concentraţie de 4×104 celule/mL şi incubate timp de 48 ore la 37°C/5%CO2. După 48 ore, mediul a fost îndepărtat şi înlocuit fie cu 500 uL de mediu de cultură celular sau fie cu o stimulare combinată de gama interferon uman recombinant (R&D Systems, Catalog # 285-DACĂ-100) şi factor alfa recombinant de necroză tumorală umană (R&D Systems, Catalog # 210-TA-020). Celulele HaCaT tratate cu stimulare combinată de citokine, au fost tratate la concentraţii finale de 10 ng/mL, 25 ng/mL, 50 ng/mL, sau 100 ng/mL ale fiecărei citokine. Plăcile tratate au fost amestecate prin agitare uşoară timp de 30 secunde apoi incubate timp de 24 ore la 37°C/5%CO2. La sfârşitul celor 24 de ore de incubare, mediul a fost imediat îndepărtat din fiecare placă.
ARN a fost izolat din celule HaCaT utilizând reactivi şi protocoale de testare QuantiGene Plex (Affymetrix, Catalog # QGP-232-M18042302). Celulele au fost spălate cu 1x DPBS apoi lizate prin incubare cu tampon de lizare QuantiGene furnizat timp de 30 minute la 50-55°C. Lizatele celulare au fost incubate timp de 18-24 ore la 55°C cu perle de captură şi set de sonde concepute pentru a hibridiza specific la ARNm de la ţintele de interes. Panoul de 32 de ţinte de interes a inclus gene menajere utilizate pentru normalizarea rezultatelor. După 18-24 de ore, semnalul de incubare a fost amplificat utilizând metodologii ADN ramificate, în conformitate cu procedurile fabricantului (Affymetrix, Catalog # QGP-232-M18042302). După hibridizare şi etapele de spălare, placa de test a fost citită pe Luminex 200 şi datele au fost exprimate ca intensitate fluorescentă mediană netă. Datele au fost apoi normalizate la intensitatea fluorescentă mediană netă a genei menajere HPRT1 (Tabelul 2).
Tabelul 2. Stimularea cheratinocitelor umane cu TNFα şi IFNγ induce calea JAK/STAT şi citokinele proinflamatorii
Genă Tratament MFIa Valoare p JAK1 Vehicul 126,7±6,55 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 178,19±3,41 <0,0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 195,2±3,47 <0,0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 198,23±2,52 <0,0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 207,34±3,91 <0,0001 JAK2 Vehicul 21,7±0,53 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 154,13±11,65 <0,0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 174,07±12,34 <0,0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 180,71±13,63 <0,0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 187,94±13,12 <0,0001 JAK3 Vehicul 0,1±0,02 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 0,16±0,05 0,8111 25 ng/ml TNFα/IFNγ 0,18±0,05 0,596 50 ng/ml TNFα/IFNγ 0,33±0,06 0,0082 100 ng/ml TNFα/IFNγ 0,28±0,06 0,0532 TYK2 Vehicul 167,84±2,25 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 254,49±4,4 <0,0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 250,15±3,41 <0,0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 257,24±3,55 <0,0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 265,37±3,1 <0,0001 STAT1 Vehicul 484,33±4,52 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 3834,09±65,62 <0,0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 3935,51±66,15 <0,0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 3943,03±63,05 <0,0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 4136,09±67,06 <0,0001 STAT3 Vehicul 606,76±63,05 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 1561,14±40,35 <0,0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 1652,97±39,53 <0,0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 1666,52±52,15 <0,0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 1742,81±38,26 <0,0001 STAT4 Vehicul 2,27±0,12 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 3,78±0,22 <0,0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 3,84±0,23 <0,0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 3,72±0,25 <0,0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 3,61±0,28 0,0003 STAT5A Vehicul 1,03±0,1 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 26,06±3,1 <0,0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 28,58±3,23 <0,0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 31,01±3,37 <0,0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 29,61±2,91 <0,0001 STAT6 Vehicul 626,95±2,2 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 1010,38±14,28 <0,0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 1044,97±12,71 <0,0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 1039,59±10,5 <0,0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 1059,01±13,45 <0,0001 IL1A Vehicul 156,9±1,89 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 1786,44±31,13 <0,0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 2135,03±66,58 <0,0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 2256,89±90,79 <0,0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 2459,6±106,2 <0,0001 IL6 Vehicul 5,89±0,19 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 311,31±38,81 0,0002 25 ng/ml TNFα/IFNγ 410,93±52,93 <0,0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 464,27±61,46 <0,0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 519,31±68,64 <0,0001 aDatele sunt prezentate ca medie ± eroare standard (SEM)
Proteinele ţintă de interes din mediu au fost detectate şi cuantificate utilizând reactivi şi protocoale de imunotestare ProCarta Multiplex (Invitrogen, Catalog # EPX450-12171-901). Mediul a fost incubat cu perle conjugate cu anticorpi concepute pentru a se lega la epitopii proteinelor ţintă specificate şi a identifica proteina legată prin tiparul spectral distinctiv al perlei. La plăcile de test se adaugă anticorpi de detecţie biotinilaţi, concepuţi pentru a se lega la epitopi diferiţi ai aceloraşi proteine ţintă, şi streptavidină-PE, pentru a cuantifica cantitatea de proteină ţintă. Plăcile de testare au fost citite pe Luminex 200 şi datele au fost exprimate ca intensitate fluorescentă mediană netă. Valorile intensităţii fluorescente mediane nete pentru curba standard a antigenului, preparate în conformitate cu procedurile fabricantului (Invitrogen, Catalog # EPX450-12171-901) au fost reprezentate grafic în funcţie de concentraţiile aşteptate pentru fiecare standard. Concentraţia fiecărei proteine a fost extrapolată din curba standard a antigenului şi concentraţiile au fost exprimate ca pg/mL (Tabelul 3).
Tabelul 3. Stimularea cheratinocitelor umane cu TNFα şi INFγ induce producţia de citokine proinflamatorii
Proteină Tratament Pg/mLa Valoare p IL-1α Vehicul 0,37±0,05 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 13,22±1,24 <0,0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 15,12±1,48 <0,0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 14,74±1,45 <0,0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 13,64±1,29 <0,0001 IL-6 Vehicul 72,86±9,77 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 2012,1±337,23 <0,0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 2329,01±384,78 <0,0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 2208,6±370,81 <0,0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 1889,75±289,39 <0,0001 IP-10 Vehicul 16,61±1,06 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 3275,51±174,48 <0,0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 3243,28±178,41 <0,0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 3209,56±211,43 <0,0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 2978,45±167,27 <0,0001 MIP1α Vehicul - 10 ng/ml TNFα/IFNγ <0,0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 546,69±92,35 <0,0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 531,55±91,88 <0,0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 409,14±60,62 0,0012 RANTES Vehicul 11,78±1,41 - 10 ng/ml TNFα/IFNγ 126,13±5,15 <0,0001 25 ng/ml TNFα/IFNγ 127,73±2,8 <0,0001 50 ng/ml TNFα/IFNγ 119,95±4,67 <0,0001 100 ng/ml TNFα/IFNγ 103,48±7,09 <0,0001 aDatele sunt prezentate ca medie ± eroare standard (SEM)
Exemplul D. Inhibitorii kinazei Janus interferează cu inflamaţia mediată de interferonul gama şi necroza tumorală-alfa la cheratinocite
Celulele de cheratocite umane transformate (HaCaT) au fost achiziţionate de la AddexBio
(Catalog # T0020001) şi cultivate cum s-a evidenţiat în Exemplul C. Patru compuşi A-D (A: ruxolitinib,
B: itacitinib ({1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil) izonicotinoil]piperidin-4-il}-3[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin4-il})-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril), C: 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamidă, D: ((2R,5S)-5{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitril) au fost reconstituiţi în DMSO, apoi fiecare compus a fost diluat serial cu mediu de cultură celulară până la 400 nM, 200 nM, 100 nM, şi 50 nM concentraţii. După 48 de ore, mediul de cultură celulară a fost îndepărtat din plăcile cu 24 de godeuri şi înlocuit cu 250 uL de mediu conţinând medicament diluat serial, apoi incubat timp de 15 minute la 37°C/5%CO2. După incubarea medicamentului, 250 uL de stimulare combinată conţinând interferon gama uman recombinant (R&D Systems, Catalog # 285DACĂ-100) şi factor de necroză tumorală alfa uman recombinant (R&D Systems, Catalog # 210-TA020) au fost adăugaţi la plăci. Concentraţia finală de interferon gama uman recombinant şi factor de necroză tumorală alfa uman recombinant a fost de 25 ng/mL din fiecare citokină. Stimularea citokinelor adăugată la godeurile conţinând medicament a adus concentraţiile finale pentru fiecare tratament cu medicament la 25 nM, 50 nM, 100 nM, şi 200 nM. Plăcile tratate au fost amestecate prin agitare uşoară timp de 30 secunde apoi incubate timp de 24 ore la 37°C/5%CO2. La sfârşitul celor 24 de ore, mediul de incubare a fost imediat îndepărtat de pe fiecare placă.
ARN a fost izolat de celulele HaCaT utilizând reactivi şi protocoale de testare QuantiGene Plex (Affymetrix, Catalog # QGP-232-M18042302) în conformitate cu instrucţiunile fabricantului. Celulele au fost spălate cu 1x DPBS apoi au fost lizate prin incubare cu tampon de lizare QuantiGene furnizat timp de 30 minute la 50-55°C. Lizatele celulare au fost incubate timp de 18-24 ore la 55°C cu perle de captură şi set de sonde conceput pentru a hibridiza specific la ARNm din ţintele de interes. Genele au inclus genele menajere (de ex. HPRT1, GAPDH) utilizate pentru normalizarea rezultatelor. După o incubare de 18-24 ore, semnalul a fost amplificat utilizând metodologii ADN ramificate, în conformitate cu procedurile fabricantului (Affymetrix, Catalog # QGP-232-M18042302). După hibridizare şi etapele de spălare, placa de test a fost citită pe Luminex 200 şi datele au fost exprimate ca intensitate fluorescentă mediană netă. Datele au fost apoi normalizate la intensitatea fluorescentă mediană netă a genei menajere HPRT1 (Tabelul 4).
Tabelul 4. Expresie normalizată a genelor ţintă în celulele de cheratinocite umane stimulate cu TNFα şi IFNγ în prezenţa/absenţa inhibitorilor JAK
Compus A Compus B Compus C Compus D Genă Stimula rea Concentra ţie medicame nt MFIb Valo are pc MFIb Valo are pc MFIb Valo are pc MFIb Valo are pc JAK1 - - 183,21 ± 7,55 25 ng/mL - 213,93 ± 5,55€ - 200 nM 159,13 ± 7,08 - 171,53 ± 9,49 - 177,67 ± 11,84 - 177,97 ± 14,91 - 25 ng/mL 25 nM 206,18 ± 7,99 0,89 4 216,23 ± 6,41 0,99 93 206,29 ± 6,84 0,783 4 200,4 ± 9,84 0,56 54 25 ng/mL 50 nM 195,48 ± 9,54 0,29 25 210,42 ± 10,89 0,99 65 194,2 ± 8,24 0,085 2 210,52 ± 7,73 0,99 42 25 ng/mL 100 nM 186,97 ± 7,49 0,06 21. 205,03 ± 11,49 0,90 26 193,2,8 ± 4,55 0,066 9 200,25 ± 8,15 0,55 62 25 ng/mL 200 nM 180,99 ± 8,58 0,01 91 195,97 ± 10,45 0,45 97 182,86 ± 4,07 0,002 6 190,53 ± 7,68 0,12 86 JAK2 - - 25,35 ± 0 ,95 25 ng/mL - 126,63 ± 4,89¥ - 200 nM 23,67 0,92 ± - 25,21 ± 1,12 - 25,25 ± 1,04 - 25,67 ± 1,03 - 25 ng/mL 25 nM 89,4 2,21 ± <,00 01 1,09,39 ± 2,8 0,00 21 114,94 ± 2,16 0,041 ,9 108,89 ± 3,25 0,01 65 25 ng/mL 50 nM 69,7 1,78 ± <,00 01 101 ± 2,26 <,00 01 107,16 ± 2,86 0,000 3 106,83 ± 5,94 0,00 63 25 ng/mL 100 nM 54,4 1,8 ± <,00 01 94,5 ± 2,65 <,00 01 95,51 ± 3,13 <,00 01 102,64 ± 3,52 0. 0007 25 ng/mL 200 nM 40,25 ± 1,3 <,00 01 89,16 ± 3,43 <,00 01 91,17 ± 2,15 <,00 01 92,21 ± 2,9 <,00 01 JAK3 - - 0,66 ± 0,14 25 ng/mL - 0,52 ± 0,16
Compus A Compus B Compus C Compus D Genă Stimula rea Concentra ţie medicame nt MFIb Valo are pc MFIb Valo are pc MFIb Valo are pc MFIb Valo are pc - 200 nM 0,53 0,09 ± - 0,631 0,10 - 0,68 ± 0,17 - 0,71 0,15 ± - 25 ng/mL 25 nM 0,81 0,15 ± 0,52 84 0,84 0,12 ± 0,32 47 1,02 ± 0,19 0,102 2 0,97 0,18 ± 0,21 87 25 ng/mL 50 nM 1,01 0,23 ± 0,12 84 0,83 0,15 ± 0,34 97 0,99 ± 0,16 0,149 3 0,99 0,20 ± 0,18 54 25 ng/mL 100 nM 0,84 0,13 ± 0,44 73 0,92 0,13 ± 0,16 08 0,99 ± 0,15 0,149 1 1,01 0,17 ± 0,15 31 25 ng/mL 200 nM 0,68 0,13 ± 0,91 33 0,79 0,15 ± 0,48 76 0,85 ± 0,15 0,432 3 0,86 0,16 ± 0,44 42 TYK2 - - 217,40 ± 8,13 25 ng/mL - 296,98 ± 6,92¥ - 200 nM 205,57 ± 10,87 - 217,2,8 ± 10,09 - 217,28 ± 14,28 - 220,78 ± 12,01 - 25 ng/mL 25 nM 298,27 ± 10,83 >0,9 99 292,92 ± 7,99 0,99 29 283,97 ± 8,59 0,501 5 283,93 ± 8,16 0,79 81 25 ng/mL 50 nM 287,93 ± 16,28 0,93 05 287,31 + 1,1,08 0,86 03 273,68 ± 7,44 0,082 3 307,36 ± 14,87 0,89 58 25 ng/mL 100 nM 260,21 ± 7,05 0,05 4,6 284,15 ± 9,62 0,70 43 266 ± 6,82 0,012 3 280,63 ± 10,46 0,65 25 ng/mL 200 nM 2,64,75 ± 8,44 0,12 04 2,77,52 ± 8,67 0,35 78 263,49 ± 5,05 0,006 1. 283,28 ± 10,88 0,77 07 STAT - - 545,83 ± 15,37 25 ng/mL - 3106,13 ± 217, 15¥ - 200 nM 526,90 ± 13,46 - 535,07 ± 22,13 - 554,39 ± 11,80 - 554,64 ± 11,36 - 25 ng/mL 25 nM 2907,12 ± 206,85 0,86 32 2868,69 ± 202,69 0,78 33 3111,1 7 ± 182,20 >0,9 999 3164,74 ± 242,35 0,99 86 25 ng/mL 50 nM 2902,82 ± 173,71 0,85 44 2862,58 ± 163,98 0,76 85 3058,6 4 ± 154,86 0,998 9 3017,08 ± 167,96 0,99 28 25 ng/mL 100 nM 2712,93 ± 182,91 0,37 89 2790,32 ± 176,4 0,58 07 3035,3 3 ± 122,14 0,995 2999,87 ± 197,86 0,98 62
Compus A Compus B Compus C Compus D Genă Stimula rea Concentra ţie medicame nt MFIb Valo are pc MFIb Valo are pc MFIb Valo are pc MFIb Valo are pc 25 ng/mL 200 nM 2475,58 ± 134,64 0,07 34 2857,2 ± 174,57 0,75 53 2984,1 4 ± 163,4 0,963 4 3161,66 ± 135,8 0,99 88 STAT - - 751,20 ± 14,97 25 ng/mL - 1608,39 ± 70,0 9¥ - 200 nM 728,97 ± 20,48 - 732,19 ± 23,03 - 746,17 ± 16,73 - 750,90 ± 27,68 25 ng/mL 25 nM 1434,08 ± 43,26 0,07 4 1466,73 ± 66,75 0,32 06 1557,8 4 ± 58,15 0,939 9 1,571,7 6 ± 65,5 0,98 8 25 ng/mL 50 nM 1301,55 ± 51,7 0,00 05 1437,28 ± 60,69 0,17 62 1519,6 1 ± 69,92 0,704 4 1543,4 ± 58,65 0,90 42 2,5 ng/mL 100 nM 1,150,4 6 ± 52,66 <,00 01 1,373,3 4 ± 55,51 0,03 52 1457,2 4 ± 54,48 0,26 1,549,1, 7 ± 89,41 0,92 88 25 ng/mL 200 nM 1082,84 ± 39,32 <,00 01 1400,77 ± 58,44 0,07 38 1483,1 ± 51,73 0,420 1 1570,19 ± 51,51 0,98 45 STAT - - 4,52 ± 0, 64 2,5 ng/mL - 6,1,9 ± 0 ,53€ - 200 nM 3,75 0,33 ± - 4,01 0,45 ± - 4,28 ± 0,61 - 4,32 0,53 ± - 25 ng/mL 25 nM 6,15 0,47 ± >0,9 99 6,00 0,46 ± 0,99 67 5,65 ± 0,44 0,798 1 5,4 0,45 ± 0,54 62 25 ng/mL 50 nM 5,57 0,53 ± 0,77 12 6,22 0,42 ± >0,9 99 5,41 ± 0,33 0,515 1 6,1 0,36 ± 0,99 97 25 ng/mL 100 nM 5,63 0,39 ± 0,82 69 6,21 0,48 ± >0,9 99 5,32 ± 0,46 0,415 7 5,83 0,34 ± 0,94 48 25 ng/mL 200 nM 5,25 0,45 ± 0,46 53 6,27 0,56 ± 0,99 99 5,04 ± 0,36 0,183 3 5,42 0,52 ± 0,56 91 STAT SA - - 2,17 ± 0, 54 25 ng/mL - 26,41 ± 2 ,26¥ - 200 nM 1,12 + 0,19 - 1,44 0,41 + - 1,75 ± 0,44 - 1,99 0,51 ± -
Compus A Compus B Compus C Compus D Genă Stimula rea Concentra ţie medicame nt MFIb Valo are pc MFIb Valo are pc MFIb Valo are pc MFIb Valo are pc 25 ng/mL 25 nM 19,04 ± 1,94 0,01 11 23,69 ± 1,63 0,74 71 22,82 ± 1,77 0,452 0 20,12 ± 1,29 0,04 28 25 ng/mL 50 nM 16,18 ± 1,66 0,00 03 22,32 ± 2,16 0,42 25 20,71 ± 1,77 0,111 7 22,69 ± 1,71 0,36 29 25 ng/mL 100 nM 12,94 ± 1,27 <,00 01 20,87 ± 2,1 0,17 84 18,44 ± 1,85 0,013 8 19,54 ± 1,34 0,02 33 25 ng/mL 200 nM 9,48 ± 0,86 <,00 01 1,9,2 ± 1,94 0,05 05 17,64 ± 1,46 0,005 9 18,33 ± 1,83 0,00 59 STAT - - 749,34 ± 20,85 25 ng/mL - 1045,99 ± 26,73¥ - 200 nM 723,56 ± 20,76 - 740,1,1 ± 34,98 - 761,04 ± 9,44 - 777,03 ± 29,31 - 25 ng/mL 25 nM 104- 3,96 ± 20,37 >0,9 99 1004,82 ± 23,76 0,55 57 1020,8 9 ± 23,57 0,823 8 1042,76 ± 29,23 >0,9 99 2,5 ng/mL 50 nM 1,016,8 5 ± 25,68 0,80 2,8 990,05 ± 21,06 0,2,8 95 982,62 ± 14,34 0,138 9 1046,46 ± 29,12 >0,9 99 25 ng/mL 100 nM 966,76 ± 28,58 0,07 39 987,64 ± 15,75 0,25 57 943,66 ± 25,99 0,005 9 985,1 ± 39,79 0,39 55 25 ng/mL 200 nM 976,22 ± 14,93 0,14 87 985,17 ± 29,31 0,22 4 966,51 ± 12,3 0,042 9 1013,25 ± 17,15 0,84 53 IL-1α - - 95,72 ± 5,84 25 ng/mL - 1405,01 ± 27,93¥ - 200 nM 84,51 ± 7,04 - 85,16 ± 6,50 - 88,72 ± 5,90 - 92,67 ± 5,54 - 25 ng/mL 25 nM 1115,1 ± 18,96 <,00 01 1288,02 ± 20 0,00 47 1370,5 2 ± 35,28 0,837 9 1269,66 ± 50,59 0,07 44 25 ng/mL 50 nM 962,51 ± 23 <,00 01 1258,76 ± 23,63 0,00 03 1308,7 ± 45,12 0,099 5 1336,95 ± 50,97 0,58 71 25 ng/mL 100 nM 839,16 ± 21,04 <,00 01 1162,35 ± 23,34 <,00 01 1194,2 9 ± 12,27 <,00 01 1244,96 ± 41,03 0,02 64 25 ng/mL 200 nM 755,65 ± 16,88 <,00 01 1126,94 ± 26,22 <,00 01 1151,3 1 ± 20,01 <,00 01 1163,14 ± 26,71 0,00 04 Compus A Compus B Compus C Compus D Genă Stimula rea Concentra ţie medicame nt MFIb Valo are pc MFIb Valo are pc MFIb Valo are pc MFIb Valo are pc IL-6 - - 5,86 ± 0,38 25 ng/mL - 170,83 ± 5,28¥ - 200 nM 4,70 ± 0,32 - 4,97 ± 0,36 - 4,98 ± 0,28 - 5,15 ± 0,31 - 25 ng/mL 25 nM 93,79 ± 4,03 <,00 01 130,24 ± 3,84 <,00 01 135,32 ± 3,36 <,00 01 132,28 ± 7,41 <,00 01 25 ng/mL 50 nM 69,7 ± 2,81 <,00 01 122,69 ± 4,36 <,00 01 128,14 ± 6,83 <,00 01 137,61 ± 5,87 0,00 06 25 ng/mL 100 nM 51,01 ± 1,57 <,00 01 111,07 ± 4,74 <,00 01 112,13 ± 3,37 <,00 01 122,46 ± 5,35 <,00 01 25 ng/mL 200 nM 40,39 ± 2,19 <,00 01 93,03 ± 3,25 <,00 01 101,17 ± 2,91 <,00 01 119,49 ± 4,42 <,00 01 a Stimulare cu TNFα (25 ng/mL) şi IFNγ (25 ng/mL) b Datele sunt prezentate ca medie ± eroare standard c Diferenţe semnificative comparativ cu stimularea cu TNFα şi IFNγ singure ¥ Indică o diferenţă semnificativă a p<0,0001, faţă de vehiculul (nici o stimulare şi nici o concentraţie de medicament) singur € Indică o diferenţă semnificativă a p<0,1 faţă de vehicul
FIGURILE 1 - 4 ilustrează valorile individuale ale expresiei genelor (MFI) pentru JAK1, JAK2, IL-1α, şi IL-6, respectiv, pentru fiecare replică experimentală în cheratinocitele simulate cu TNFα şi IFN-γ în prezenţa/absenţa inhibitorilor JAK.
Proteinele ţintă de interes din mediu au fost detectate şi cuantificate utilizând reactivi şi protocoale de imunotestare ProCarta Multiplex (Invitrogen, Catalog # EPX450-12171-901). Mediul a fost incubat cu perle conjugate cu anticorpi concepute pentru a se lega la epitopii proteinelor ţintă specifice şi a identifica proteina legată prin tiparul spectral distinctiv al perlei. La plăcile de testare se adaugă anticorpi de detectare biotinilaţi, concepuţi pentru a se lega la diferiţi epitopi ai aceleiaşi proteine ţintă, şi streptavidină-PE, pentru a cuantifica cantitatea de proteine ţintă. Plăcile de testare au fost citite pe Luminex 200 şi datele au fost exprimate ca intensitate fluorescentă mediană netă. Valorile fluorescenţei mediane nete pentru curba standard a antigenului, preparate în conformitate cu procedurile fabricantului (Invitrogen, Catalog # EPX450-12171-901) au fost reprezentate grafic în funcţie de concentraţiile aşteptate pentru fiecare standard. Concentraţia fiecărei proteine a fost extrapolată din curba standard a antigenului şi concentraţiile au fost exprimate ca pg/mL (Tabelul 5).
Tabelul 5. Concentraţii de mediatori inflamatori produse de către celulele de cheratinocite umane stimulate cu TNFα şi IFNγ în prezenţa/absenţa inhibitorilor JAK
Compus A Compus B Compus C Compus D Protein ă Stimula rea Concentra ţie medicame nt pg/mLb Valo are pc pg/mLb Valo are pc pg/mLb Valo are pc pg/mLb Valo are pc IL-1α - - 0,29 ± 0,03 25ng/mL - 7,82 + 0,18¥ - 200 nM 0,26 ± 0,05 - 0,29 ± 0,03 - 0,30 ± 0,05 - 0,31 ± 0,04 - 25ng/mL 25 nM 5,93 ± 0,29 <,00 01 734 ± 0,31 0,70 43 7,74 ± 0,36 0,99 94 6,8 ± 0,39 0,14 98 25ng/mL 50 nM 4,9 ± 0,3 <,00 01 7,06 ± 0,37 0,32 81 7,01 ± 0,39 0,35 37 6,76 ± 0,4 0,12 49 25ng/mL 100 nM 4,12 ± 0,26 <,00 01 7 ± 0,41 0,26 31 7,27 ± 0,47 0,67 47 6,92 ± 0,4 0,22, 81 25ng/mL 200 nM 3,45 ± 0,23 <,00 01 6,16 ± 0,35 0,00 34 6,45 ± 0,38 0,03 58 6,3 ± 0,35 0,01 21 IL-6 - 30,57 ± 2,89 25ng/mL - 862,33 ± 17,95¥ - 200 nM 26,86 ± 2,62 - 28,49 ± 2,89 - 28,79 ± 2,91 - 28,84 ± 1,89 - 2,5ng/m L 25 nM 594,5 ± 2,5,1,7 <,00 01 749,64 ± 32,94 0,01 58 774,87 ± 31,09 0,17 94 743,07 ± 36,3 0,04 76 25ng/mL 50 nM 446,35 ± 19,73 <,00 01 674,21 ± 27,15 <,00 01 710,89 ± 36,7 0,00 6 698,04 ± 29,79 0,00 37 25ng/mL 100 nM 362,14 ± 18,73 <,00 01 643,8 + 27,1,4 <,00 01 690,4 ± 35,25 0,00 16 703,99 + 42,22 0,00 54 25ng/mL 200 nM 295,21 ± 15,22 <,00 01 568,73 ± 24,74 <,00 01 621,79 ± 33,44 <,00 01 646,2 ± 32,46 <,00 01 IP-10/ CXCL1 - - 20,14 ± 0,36 25 ng/mL - 3935,46 ± 375,68¥ - 200 nM 19,75 ± 0,42 - 19,83 ± 0,40 - 20,23 ± 0,48 - 20,39 ± 0,57 - 25 ng/mL 25 nM 3497,5 6 ± 194,81 0,62 32 4068,9 8 ± 507,12 0,99 82 3999,3 9 ± 370,53 0,99 98 3903,6 7 ± 366,97 >0,9 99 25 ng/mL 50 nM 3599,0 4 ± 402,58 0,79 95 3872,7 4 ± 295,01 0,99 99 3665,2 ± 277,11 0,94 31 3998,6 2 ± 456,34 0,99 99 25 ng/mL 100 nM 3158,2 4 ± 189,25 0,15 74 4050,7 ± 471,31 0,99 9 3860,4 1 ± 323,05 0,99 95 4100,2 6 ± 502,48 0,99 78 Compus A Compus B Compus C Compus D Protein ă Stimula rea Concentra ţie medicame nt pg/mLb Valo are pc pg/mLb Valo are pc pg/mLb Valo are pc pg/mLb Valo are pc 25 ng/mL 200 nM 2662,1 8 ± 89,27 0,00 59 4071,7 5 + 411,22 0,99 79 3835,7 8 ± 304,58 0,99 84 4407,5 6 ± 645,63 0,89 45 MIP1α - 3,14 ± 0,24 25 ng/mL - 105,63 ± 3,74¥ - 200 nM 2,63 ± 0,35 - 2,75 ± 0,26 - 2,90 ± 0,21 - 3,11 ± 0,28 - 25 ng/mL 25 nM 82,56 ± 3,1 <,00 01 103,81 ± 3,29 0,99 25 101,71 ± 3,84 0,93 1 102,06 ± 4,18 0,93 03 25 ng/mL 50 nM 70,57 ± 3,32 <,00 01 100,64 ± 4,66 0,78 66 104,54 ± 6,56 0,99 94 96,35 ± 3,57 0,33 35 25 ng/mL 100 nM 50,91 ± 1,6 <,00 01 91,52 ± 5,05 0,05 32 96,4 ± 4,18 0,42 29 96,22 ± 3,58 0,32 15 25 ng/mL 200 nM 40,36 ± 0,88 <,00 01 83,1 ± 2,77 0,00 07 98,72 ± 3,87 0,64 69 88,49 ± 5,06 0,01 6 RANTE S - - 9,56 ± 0,56 25 ng/mL - 230,17 ± 9,43¥ - 200 nM 10,17 ± 0,54 - 8,42 ± 0,51 - 8,61 ± 0,52 - 9,51 + 0,56 - 25 ng/mL 25 nM 192 ± 12,74 0,03 11 203,77 ± 12,55 0,41 95 216,88 ± 13,45 0,90 96 237,57 ± 17,46 0,99 67 25 ng/mL 50 nM 1,65,1, 2 ± 11,76 0,00 01 198,35 ± 15,1 0,26 2 201,9,3 ± 15,44 0,43 9 237,55 ± 21,78 0,99 67 25 ng/mL 100 nM 136,24 ± 7,8 <,00 01 194,21 ± 12,67 0,17 36 207,79 ± 17,38 0,63 54 241,39 ± 22,79 0,98 41 25 ng/mL 200 nM 111,94 ± 6,48 <,00 01 1,83,18 ± 13,92 0,04 1,6 189,62 ± 13,78 0,14 03 238,51 ± 23,12 0,99 42 a Stimulare cu TNFα (25 ng/mL) şi IFNγ (25 ng/mL.) b Datele sunte prezentate ca medie ± eroare standard c Diferenţe semnificative comparativ cu stimularea cu TNFα şi IFNγ singure ¥ Indică o diferenţă semnificativă de p<0,0001 faţă de vehiculul (nici o stimulare şi nici o concentraţie de medicament) singur
FIGURILE 5 şi 6 ilustrează concentraţiile individuale de proteine (pg/mL) pentru IL-1α şi IL6, respectiv, pentru fiecare replică experimentală la cheratinocitele stimulate cu TNFα şi IFN-γ în prezenţa/absenţa inhibitorilor JAK.
Exemplul E: Biopsiile de piele de hidradenită supurativă sunt caracterizate prin expresia crescută a Kinazei Janus
ARN-ul total al pielii pentru controlul sănătăţii de la 3 donatori singuri a fost achiziţionat de la Amsbio (Catalog #s HR101 şi R1234218-50). ARN-ul total pentru controlul sănătăţii de la un grup de donatori a fost achiziţionat de la Life Technologies Corporation (Catalog # QS0639). Biopsiile de piele de hidradenită supurativă (41 donatori) au fost achiziţionate de la Discovery Life Sciences ca blocuri înglobate în parafină fixată cu formol (FFPE) din care a fost purificat ARN-ul total.
Expresia genei din mostrele de ARN total pentru controlul sănătăţii (n=4) şi hidradenita supurativă (n=41) a fost măsurată pentru genele prezentate în Tabelul 6 utilizând reactivi şi protocoale de testare QuantiGene Plex (Life Technologies Corporation, Catalog # QGP-277M19012402). ARN-urile purificate au fost utilizate la intervalele de testare recomandate de la 50 ng până la 500 ng şi au fost incubate peste noapte cu perle de captură concepute pentru a hibridiza specific cu ARNm-ul din genele selectate (Tabelul 6). Acest panou de ţinte a inclus câteva gene menajere care au fost utilizate pentru normalizarea rezultatelor. După incubarea peste noapte, semnalul a fost amplificat utilizând metodologii ADN ramificate, în conformitate cu procedurile fabricantului (Life Technologies Corporation). Placa de test a fost citită pe un Luminex 200 şi datele au fost exprimate ca intensitate fluorescentă mediană netă (MFI netă). Datele au fost normalizate la media geometrică a MFI netă pentru genele menajere ACTB şi GAPDH. FIGURILE 7 - 9 ilustrează expresia genei lui JAK1, JAK3, TYK2, STAT1, STAT2, STAT3, IRAK1, IRAK2, şi IRAK4 în pielea controalelor sănătoase şi a subiecţilor cu hidradenită supurativă.
Tabelul 6. Gene ţintite
Identificator genă Nume genă JAK1 Kinază Janus 1 JAK2 Kinază Janus 2 JAK3 Kinază Janus 3 IRAK1 Kinaza 1 asociată receptorului de interleukină 1 IRAK2 Kinaza 2 asociată receptorului de interleukină 1 IRAK4 Kinaza 4 asociată receptorului de interleukină 1 STAT1 Traductor de semnal şi activator al transcripţiei 1 STAT3 Traductor de semnal şi activator al transcripţiei 3 STAT4 Traductor de semnal şi activator al transcripţiei 4 STAT5A Traductor de semnal şi activator al transcripţiei 5A STAT6 Traductor de semnal şi activator al transcripţiei 6 STAT2 Traductor de semnal şi activator al transcripţiei 2 STAT5B Traductor de semnal şi activator al transcripţiei 5B TYK2 Tirozin kinază 2 SYK Tirozin kinază asociată cu splina GAPDH Gliceraldehidă-3-fosfat dehidrogenază ACTB Actină beta

Claims (18)

1. Un compus care inhibă JAK1 şi/sau JAK2, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în tratamentul hidradenitei supurative, în care compusul este: ruxolitinib; ruxolitinib, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu;
{1-{1-[3-Fluoro-2-(trifluorometil)izonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril; 4-{3-(Cianometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-l-il}-N-[4-fluoro-2(trifluorometil)fenil]piperidin-1-carboxamidă;
[3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-1-(1- { \tab[2-(trifluorometil)pirimidin-4il]carbonil}piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetonitril; 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2trifluoro-1-metiletil]benzamidă; ((2R,SS)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2il)acetonitril; 3-[1-(6-cloropiridin-2-il)pirolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] propannitril; 3-(1-[1,3]oxazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirolidin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propannitril;
4-[(4-{3-ciano-2-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propil}piperazin-1-il) carbonil]-3fluorobenzonitril; 4-[(4-{3-ciano-2-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirol-1-il]propil}piperazin-1-il) carbonil]-3fluorobenzonitril; [trans-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-(4-{[2-(trifluorometil) pirimidin-4il]carbonil}piperazin-1-il)ciclobutil]acetonitril; {trans-3-(4-{[4-[(3-hidroxiazetidin-1-il)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}piperidin-1-il)-1-[4-(7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] ciclobutil} acetonitril; {trans-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(hidroximetil)pirolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi} piperidin-1-il)1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitril; {trans-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(hidroximetil)pirolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi} piperidin-1-il)1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitril;
4-(4-{3-[(dimetilamino)metil]-5-fluorofenoxi}piperidin-1-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]butanenitril; 5-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-izopropilpirazin2-carboxamidă; 4-{3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-2,5-difluoro-N[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamidă; 5-{3-(cianometil)-3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-izopropilpirazin-2carboxamidă;
{1-(cis-4-{[6-(2-hidroxietil)-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo [2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril; {1-(cis-4-{[4-[(etilamino)metil]-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril; {1-(cis-4-{[4-(1-hidroxi-1-metiletil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}ciclohexil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril;
{1-(cis-4-{[4-{[(3R)-3-hidroxipirolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi} ciclohexil)-3-[4-(7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril; {1-(cis-4-{[4-{[(3S)-3-hidroxipirolidin-1-il]metil}-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi} ciclohexil)-3-[4-(7Hpirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril; {trans-3-(4-{[4-({[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]amino}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi} piperidin-1-il)1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitril; {trans-3-(4-{[4-({[(2R)-2-hidroxipropil]amino}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi} piperidin-1-il)-1-[4(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitril; {trans-3-(4-{[4-({[(2S)-2-hidroxipropil]amino}metil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi} piperidin-1-il)-1-[4- (7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitril; {trans-3-(4-{[4-(2-hidroxietil)-6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxilpiperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutil}acetonitril; sau o sare acceptabilă farmaceutic a oricărora dintre cei anterior menţionaţi.
2. Compusul pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, în care compusul sau sarea sunt selectivi pentru JAK1 şi JAK2 în raport cu JAK3 şi TYK2.
3. Compusul pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 2, în care compusul este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
4. Compusul pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 3, în care compusul este ruxolitinib, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia sau în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu atomi de deuteriu.
5. Compusul pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 3, în care sarea este fosfat de ruxolitinib.
6. Compusul pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, în care compusul sau sarea sunt selectivi pentru JAK1 în raport cu JAK2, JAK3, şi TYK2.
7. Compusul pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 6, în care compusul este {1-{1-[3-fluoro2-(trifluorometil)izonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d] \tabpirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]azetidin-3-il}acetonitril, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
8. Compusul pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 7, în care sarea este sare a acidului adipic de {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)izonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril.
9. Compusul pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 6, în care compusul este 4-[3- (cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N-[(1S)-2,2,2-
trifluoro-1-metiletil]benzamidă, sau \tabo \tabsare \tabacceptabilă \tabfarmaceutic \taba \tabacestuia.
10. Compusul pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 9, în care sarea este sare a acidului fosforic de 4-[3-(cianometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il) azetidin-1-il]-2,5-difluoro-N[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]benzamidă.
11. Compusul pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 6, în care compusul este ((2R,5S)-5{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitril, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
12. Compusul pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 6, în care compusul este ((2R,5S)-5{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitril monohidrat.
13. Compusul pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 7-12, în care compusul sau sarea sunt administrate la un dozaj de 15, 30, 60 sau 90 mg pe o bază de bază liberă.
14. Compusul pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1-13, în care compusul este administrat în combinaţie cu un agent terapeutic suplimentar.
15. Compusul pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 14, în care agentul terapeutic suplimentar este un antibiotic, un retinoid, un corticosteroid, un agent anti-TNF-alfa, sau un imunosupresiv.
16. Compusul pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 15, în care (a) antibioticul este clindamicină, doxiciclină, minociclină, trimetoprim-sulfametoxazol, eritromicină, metronidazol, rifampin, moxifloxacin, dapsonă, sau o combinaţie a acestora, sau (b) retinoidul este etretinat, acitretin, sau isotretinoin, sau (c) corticosteroidul este triamcinolon, dexametazonă, fluocinolon, cortizon, prednison, prednisolon sau flumetolon, sau (d) agentul anti-TNF-alfa este infliximab, etanercept, sau adalimumab, sau (e) imunosupresivul este metotrexat, ciclosporină A, micofenolat mofetil, sau micofenolat de sodiu.
17. Compusul pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 14, în care agentul terapeutic suplimentar este finasteridă, metformin, adapalenă, sau acid azelaic.
18. Compusul pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1-17, în care compusul sau sarea sunt administrate: (a) topic; sau (b) oral.
MDE20210137T 2018-03-30 2019-03-29 Tratament hidradenitei supurative utilizând inhibitori ai JAK MD3773593T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862650600P 2018-03-30 2018-03-30
PCT/US2019/024998 WO2019191684A1 (en) 2018-03-30 2019-03-29 Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3773593T2 true MD3773593T2 (ro) 2024-10-31

Family

ID=66429533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20210137T MD3773593T2 (ro) 2018-03-30 2019-03-29 Tratament hidradenitei supurative utilizând inhibitori ai JAK

Country Status (34)

Country Link
US (2) US11304949B2 (ro)
EP (2) EP3773593B1 (ro)
JP (2) JP2021519775A (ro)
KR (1) KR20210018203A (ro)
CN (3) CN113768927A (ro)
AU (2) AU2019245420B2 (ro)
BR (1) BR112020019814A2 (ro)
CA (1) CA3095487A1 (ro)
CL (1) CL2020002512A1 (ro)
CO (1) CO2020013600A2 (ro)
DK (1) DK3773593T3 (ro)
EA (1) EA202092343A1 (ro)
EC (1) ECSP20069416A (ro)
ES (1) ES2980497T3 (ro)
FI (1) FI3773593T3 (ro)
HR (1) HRP20240741T1 (ro)
HU (1) HUE067471T2 (ro)
IL (3) IL302865B1 (ro)
LT (1) LT3773593T (ro)
MA (1) MA52219B1 (ro)
MD (1) MD3773593T2 (ro)
MX (2) MX2020010322A (ro)
PE (1) PE20210402A1 (ro)
PH (1) PH12020551597A1 (ro)
PL (1) PL3773593T3 (ro)
PT (1) PT3773593T (ro)
RS (1) RS65624B1 (ro)
SG (1) SG11202009441PA (ro)
SI (1) SI3773593T1 (ro)
SM (1) SMT202400306T1 (ro)
TW (2) TW202310843A (ro)
UA (1) UA127925C2 (ro)
WO (1) WO2019191684A1 (ro)
ZA (1) ZA202202361B (ro)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI646099B (zh) * 2012-11-01 2019-01-01 英塞特控股公司 作爲ｊａｋ抑制劑之三環稠合噻吩衍生物
BR112020016628A2 (pt) 2018-02-16 2020-12-15 Incyte Corporation Inibidores da via de jak1 para o tratamento de distúrbios relacionados a citocinas
FI3773593T3 (fi) 2018-03-30 2024-06-18 Incyte Corp Hidradenitis suppurativan hoito jak-estäjiä käyttäen
EP3775284A1 (en) 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
US11372003B2 (en) 2018-04-13 2022-06-28 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
SG11202104321PA (en) 2018-10-31 2021-05-28 Incyte Corp Combination therapy for treatment of hematological diseases
US20220144846A1 (en) * 2019-02-15 2022-05-12 Pfizer Inc. Crystalline pyrimidinyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octanylmethanone compound and use thereof
CA3132371A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction
AU2020347561A1 (en) * 2019-09-11 2022-04-14 Pfizer Inc. Treatment of hidradenitis with JAK inhibitors
EP4041204A1 (en) 2019-10-10 2022-08-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
US11957661B2 (en) 2020-12-08 2024-04-16 Incyte Corporation JAK1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
CN117186078A (zh) * 2023-11-06 2023-12-08 药康众拓(北京)医药科技有限公司 氘代氮杂环丁烷类jak抑制剂药物及用途

Family Cites Families (310)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
JP2513001B2 (ja) 1988-11-01 1996-07-03 山川薬品工業株式会社 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ化方法
JPH02225463A (ja) 1989-02-27 1990-09-07 Nissan Chem Ind Ltd Ｎ―アセチル―インドリン―２―カルボン酸エステルのラセミ化法
JP2541702B2 (ja) 1989-10-11 1996-10-09 帝人株式会社 二環性ピリミジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする医薬製剤
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
JP3178301B2 (ja) 1994-08-08 2001-06-18 東レ株式会社 ラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルの製造方法
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
ECSP951461A (es) 1995-06-07 1998-04-07 SINTESIS DE 3- {4-(2- AMINOETOXI) BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO {b] TIOFENOS (CASO X- 9295B)
PL324486A1 (en) 1995-07-05 1998-05-25 Du Pont Fungicidal pyrimidinones
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
AU727939B2 (en) 1996-04-03 2001-01-04 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
CA2251955A1 (en) 1996-04-18 1997-10-23 Nancy E. Kohl A method of treating cancer
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
AU3215197A (en) 1996-05-30 1998-01-05 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6624138B1 (en) 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
JP2001524079A (ja) 1997-04-07 2001-11-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ガンの治療方法
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
US5908841A (en) 1997-08-11 1999-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-b:2',3'-e!azepine-6-ones and their use in the prevention of treatment of HIV infection
ECSP972265A (es) 1997-09-23 1998-11-30 Dihidrato de d-olanzapina
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
WO1999062908A2 (en) 1998-06-04 1999-12-09 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
CA2339961C (en) 1998-08-11 2009-01-20 Novartis Ag Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
PT1109534E (pt) 1998-09-10 2003-06-30 Nycomed Danmark As Composicoes farmaceuticas de farmacos de libertacao rapida
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
CA2362495A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Theresa M. Williams Inhibitors of prenyl-protein transferases
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
WO2000063168A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
AU766233B2 (en) 1999-10-13 2003-10-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted imidazolidinone derivatives
ES2208433T3 (es) 1999-12-10 2004-06-16 Pfizer Products Inc. Compuestos de pirrolo(2,3-d)pirimidina como inhibidores de proteina quinasas.
MXPA02006338A (es) 1999-12-24 2002-12-13 Aventis Pharma Ltd Azaindoles.
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
EP1142566B1 (fr) 2000-04-07 2003-10-01 Laboratoire Medidom S.A. Formulations ophtalmiques à base de ciclosporine, d'acide hyaluronique et du polysorbate
WO2001081345A1 (fr) 2000-04-20 2001-11-01 Mitsubishi Pharma Corporation Composes d'amides aromatiques
PT3029041T (pt) 2000-04-25 2020-05-13 Icos Corp Inibidores de fosfatidil-inositol 3-quinase delta humana
AU2001275495B2 (en) 2000-06-16 2006-08-17 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CN100548375C (zh) 2000-06-23 2009-10-14 田边三菱制药株式会社 抗肿瘤作用增效剂
PT1294724E (pt) 2000-06-26 2006-07-31 Pfizer Prod Inc Compostos pirrolo (2,3-d ) pirimidina como agentes imunosupressivos
CN1321628C (zh) 2000-06-28 2007-06-20 史密斯克莱·比奇曼公司 湿磨方法
WO2002016370A1 (fr) 2000-08-22 2002-02-28 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Derives de 1h-imidazopyridine
ATE407132T1 (de) 2000-12-05 2008-09-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminalen kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
EP1351936A1 (en) 2001-01-15 2003-10-15 Glaxo Group Limited Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
US20040102455A1 (en) 2001-01-30 2004-05-27 Burns Christopher John Method of inhibiting kinases
WO2002092573A2 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
CA2455181C (en) 2001-08-01 2010-04-06 Merck & Co., Inc. Benzimidazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives
PL369530A1 (en) 2001-09-19 2005-05-02 Aventis Pharma S.A. Chemical compounds
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
IL161156A0 (en) 2001-10-30 2004-08-31 Novartis Ag Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
US6949668B2 (en) 2001-11-30 2005-09-27 Teijin Limited Process for producing 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoic acid compound
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
WO2003091246A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
EP1503757B1 (en) 2002-05-02 2007-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CA2484632C (en) 2002-05-07 2012-12-11 Control Delivery Systems, Inc. Processes for forming a drug delivery device
CN100558715C (zh) 2002-05-23 2009-11-11 西托匹亚有限公司 蛋白激酶抑制剂
AR037647A1 (es) 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
US7385018B2 (en) 2002-06-26 2008-06-10 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Hydrogenated copolymer, process for producing the same, and hot-melt adhesive composition containing the same
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
WO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
EP1542768A1 (en) 2002-09-20 2005-06-22 Alcon, Inc. Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
ATE371656T1 (de) 2002-11-04 2007-09-15 Vertex Pharma Heteroaryl-pyrimidinderivate als jak-inhibitoren
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
KR20050086784A (ko) 2002-11-26 2005-08-30 화이자 프로덕츠 인크. 이식 거부반응의 치료 방법
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
UY28126A1 (es) 2002-12-24 2004-06-30 Alcon Inc Uso de glucocorticoides selectivos para la superficie ocular en el tratamiento de la sequedad ocular
TW200418806A (en) 2003-01-13 2004-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co HDAC inhibitor
US7444183B2 (en) 2003-02-03 2008-10-28 Enteromedics, Inc. Intraluminal electrode apparatus and method
JP2006518381A (ja) 2003-02-07 2006-08-10 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なヘテロアリール置換ピロール
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
CA2522595A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
US8362017B2 (en) 2003-08-29 2013-01-29 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
US8084457B2 (en) 2003-09-15 2011-12-27 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
SI1679074T1 (sl) 2003-10-24 2011-04-29 Santen Pharmaceutical Co Ltd Terapevtsko sredstvo za keratokonjuktivno motnjo
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
WO2005051393A1 (en) 2003-11-25 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
AU2004305317A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-D] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
WO2005066147A1 (en) 2003-12-19 2005-07-21 Schering Corporation Thiadiazoles as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
SI1696920T1 (sl) 2003-12-19 2015-02-27 Plexxikon Inc. Spojine in postopki za razvoj modulatorjev ret
EP1706385B1 (en) 2003-12-23 2010-10-06 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US20050165029A1 (en) 2004-01-13 2005-07-28 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
EP1744751A4 (en) 2004-03-18 2010-03-10 Brigham & Womens Hospital TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
JP4937112B2 (ja) 2004-03-30 2012-05-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｊａｋおよび他のプロテインキナーゼの阻害剤として有用なアザインドール
US8076338B2 (en) 2004-04-23 2011-12-13 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
US7558717B2 (en) 2004-04-28 2009-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof
US20060106020A1 (en) 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
EP1755680A1 (en) 2004-05-03 2007-02-28 Novartis AG Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor
EP1753428A4 (en) 2004-05-14 2010-09-15 Abbott Lab INHIBITORS OF KINASES AS THERAPEUTIC AGENTS
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
US7745437B2 (en) 2004-06-10 2010-06-29 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JP5315611B2 (ja) 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
CA2572058A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
CN101006186A (zh) 2004-08-23 2007-07-25 财团法人牧岩生命工学研究所 用于检测sars冠状病毒的引物和探针，包括该引物和/或探针的试剂盒及其检测方法
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
ES2308551T3 (es) 2004-10-13 2008-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirazolobenzodiazepinas disustituidas utiles como inhibidores para cdk2 y angiogenesis, y para el tratamiento de cancer de mama, colon, pulmon y prostata.
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
ES2354824T3 (es) 2004-11-04 2011-03-18 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de proteínas cinasas.
AU2005309019A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
WO2006065916A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(s)-hode and its analogs
AR053992A1 (es) 2004-12-22 2007-05-30 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos con actividad anticancerosa, un procedimiento para su preparacion, su uso en la preparacion de medicamentos y composicion farmaceutica.
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
EP1844037A1 (en) 2005-01-20 2007-10-17 Pfizer Limited Chemical compounds
CN101142218B (zh) 2005-02-03 2013-02-06 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶
WO2007044050A2 (en) 2005-02-04 2007-04-19 Bristol-Myers Squibb Company 1h-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
WO2006101783A2 (en) 2005-03-15 2006-09-28 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
MX2007012393A (es) 2005-04-05 2008-02-22 Pharmacopeia Inc Derivados de purina e imidazopiridina para la inmunosupresion.
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
EP1881983B1 (en) 2005-05-20 2012-01-11 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
MX286273B (es) 2005-06-08 2011-05-04 Rigel Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para inhibicion de la via jak.
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
HUE027370T2 (en) 2005-06-22 2016-10-28 Plexxikon Inc Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
EP1926735A1 (en) 2005-09-22 2008-06-04 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
RU2008117151A (ru) 2005-09-30 2009-11-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Деазапурины, пригодные в качестве ингибиторов янус-киназ
US20070128633A1 (en) 2005-10-11 2007-06-07 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
EP1937664B1 (en) 2005-10-14 2011-06-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Hydrazide compound and pesticidal use of the same
RU2463302C2 (ru) 2005-10-28 2012-10-10 Астразенека Аб Производные 4-(3-аминопиразол)пиримидина для применения в качестве ингибиторов тирозинкиназы для лечения злокачественного новообразования
BR122021011787B1 (pt) 2005-11-01 2022-01-25 Impact Biomedicines, Inc Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
SG10201506912RA (en) 2005-12-13 2015-10-29 Incyte Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2007076423A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF Akt ACTIVITY
PT1962830E (pt) 2005-12-23 2013-05-29 Glaxosmithkline Llc Inibidores azaindólicos de cinases aurora
BRPI0706537A2 (pt) 2006-01-17 2011-03-29 Vertex Pharma azaindóis úteis como inibidores de janus cinases
US20070208053A1 (en) 2006-01-19 2007-09-06 Arnold Lee D Fused heterobicyclic kinase inhibitors
JP2009525350A (ja) 2006-02-01 2009-07-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｒａｆキナーゼ阻害薬として有用なピロロ［２，３，ｂ］ピリジン誘導体
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
EP1995246A4 (en) 2006-03-10 2010-11-17 Ono Pharmaceutical Co NITROGENATED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND MEDICAMENT WITH DERIVATIVE ACTIVE SUBSTANCE
ES2453372T3 (es) 2006-04-03 2014-04-07 Astellas Pharma Inc. Derivados de oxadiazol como agonistas de S1P1
US8741912B2 (en) 2006-04-05 2014-06-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of Janus kinases
JP2009533416A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 ファイザー・リミテッド ケモカインｃｃｒ５受容体の調節剤としてのピロリジン誘導体
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
JP2009537505A (ja) 2006-05-18 2009-10-29 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト インプリタピドを含む薬学的組成物およびこの薬学的組成物の使用方法
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 Novartis Ag 吡咯并嘧啶化合物及其用途
EP2044061A2 (en) 2006-07-20 2009-04-08 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
DE602007006961D1 (de) 2006-07-21 2010-07-15 Vertex Pharma Cgrp-rezeptorantagonisten
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
ATE517868T1 (de) 2006-08-16 2011-08-15 Boehringer Ingelheim Int Pyrazinverbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren
WO2008028937A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Novartis Ag N-biaryl (hetero) arylsulphonamide derivatives useful in the treatment of diseases mediated by lymphocytes interactions
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
WO2008043031A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Pharmacopeia, Inc. 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
US7915268B2 (en) 2006-10-04 2011-03-29 Wyeth Llc 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
BRPI0718029A2 (pt) 2006-11-06 2013-11-26 Supergen Inc Derivados de imidazo(1,2-b)piridazina e pirazolo(1,5-a)pirimidina e seu uso como inibidores da proteína cinase
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
SI3034075T1 (sl) 2006-11-22 2018-12-31 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazini in imidazopirimidini kot inhibitorji kinaze
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
JP2010513283A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 アボット・ラボラトリーズ 新規なオキサジアゾール化合物
MX2009006543A (es) 2006-12-20 2009-06-26 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y su uso en el tratamiento de la inflamacion, angiogenesis y cancer.
CA2672438A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
SG176525A1 (en) 2006-12-22 2011-12-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008106692A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Pim kinase inhibitors and methods of their use
RS52862B (en) 2007-04-03 2013-12-31 Array Biopharma Inc. IMIDASO [1,2-A] Pyridine Compounds as Tyrosine Kinase Receptor Inhibitors
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
WO2008145681A2 (en) 2007-05-31 2008-12-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
SI2740731T1 (sl) 2007-06-13 2016-07-29 Incyte Holdings Coroporation Kristalinične soli inhibitorja za janus kinazo (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopen tilpropannitrila
ES2523303T3 (es) 2007-07-11 2014-11-24 Pfizer Inc. Composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento de trastornos del ojo seco
KR20100038119A (ko) 2007-08-01 2010-04-12 화이자 인코포레이티드 피라졸 화합물 및 ｒａｆ 억제제로서 이의 용도
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
WO2009064486A2 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer
EA020777B1 (ru) 2007-11-16 2015-01-30 Инсайт Корпорейшн 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины, 4-пиразолил-n-пиразолилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-пиридилпиримидин-2-амины в качестве ингибиторов киназ janus
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
HUE030767T2 (en) 2008-01-18 2017-05-29 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Acad Of Sciences Of The Czech Republic New, cytostatic 7-deazapurine nucleosides
EA019309B1 (ru) 2008-02-04 2014-02-28 Меркьюри Терапьютикс, Инк. Модуляторы ampk (амф-активируемой протеинкиназы)
EP2247591A1 (en) 2008-02-06 2010-11-10 Novartis AG Pyrrolo [2, 3-d]pyridines and use thereof as tyrosine kinase inhibitors
PE20091577A1 (es) 2008-03-03 2009-11-05 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
SG191660A1 (en) 2008-03-11 2013-07-31 Incyte Corp Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors
JP5384611B2 (ja) 2008-03-21 2014-01-08 ノバルティス アーゲー 新規ヘテロ環式化合物およびそれらの使用
JP2011525892A (ja) 2008-06-18 2011-09-29 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤
US20100048557A1 (en) 2008-06-20 2010-02-25 Bing-Yan Zhu Triazolopyridine JAK Inhibitor Compounds and Methods
CN102076333A (zh) 2008-06-26 2011-05-25 安特里奥公司 真皮递送
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
NZ605292A (en) 2008-08-20 2014-06-27 Zoetis Services Llc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
JP5412519B2 (ja) 2008-09-02 2014-02-12 ノバルティス アーゲー キナーゼ阻害剤としてのピコリンアミド誘導体
AU2009289316A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Novartis Ag Bicyclic kinase inhibitors
US8759338B2 (en) 2008-09-02 2014-06-24 Novartis Ag Heterocyclic kinase inhibitors
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
CA2739466A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Merck Frosst Canada Ltd. Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
KR101771401B1 (ko) * 2009-05-22 2017-08-25 인사이트 홀딩스 코포레이션 야누스 키나제 억제제로서 피라졸­４­일­피롤로［２,３­ｄ］피리미딘 및 피롤­３­일­피롤로［２,３­ｄ］피리미딘의 Ｎ­(헤테로)아릴­피롤리딘 유도체
MY161416A (en) 2009-05-22 2017-04-14 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane-or heptane-nitrile as jak inhibitors
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
CA2767079A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
WO2011025685A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
CA2770252C (en) 2009-09-08 2018-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and uses thereof for treating cancer
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
KR101805936B1 (ko) 2009-10-09 2017-12-07 인사이트 홀딩스 코포레이션 3-（4-（7Ｈ-피롤로〔2,3-ｄ〕피리미딘-4-일）-1Ｈ-피라졸-1-일）-3-사이클로펜틸프로판니트릴의 하이드록실, 케토 및 글루쿠로나이드 유도체
BR112012009327A2 (pt) 2009-10-20 2017-06-06 Cellzome Ltd análogos de heterociclil pirazolopirimidina como inibidores de jak
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
WO2011066369A2 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Antagonists of il-6 to raise albumin and/or lower crp
WO2011069141A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
AR079984A1 (es) 2010-01-12 2012-03-07 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos triciclicos, composiciones y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de jak1
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
EP2536729A1 (en) 2010-02-18 2012-12-26 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
TWI850648B (zh) * 2010-03-10 2024-08-01 美商英塞特控股公司 作為jak1抑制劑之哌啶-4-基三亞甲亞胺衍生物
CN102985424B (zh) 2010-04-14 2015-03-11 阵列生物制药公司 5,7-取代的-咪唑并[1,2-c]嘧啶
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
MY178634A (en) 2010-05-21 2020-10-19 Incyte Corp Topical formulation for a jak inhibitor
US8637529B2 (en) 2010-06-11 2014-01-28 AbbYie Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds
WO2012003457A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Mtm Research Llc Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
EP2621489A1 (en) 2010-09-30 2013-08-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
CA2818545C (en) 2010-11-19 2019-04-16 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
PH12013501001A1 (en) 2010-11-19 2019-09-02 Incyte Holdings Corp Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
KR20130137011A (ko) 2010-12-03 2013-12-13 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 Jak-2 매개 병태의 치료 방법
ES2545110T3 (es) 2010-12-10 2015-09-08 Rottapharm Biotech S.R.L. Derivados de piridinamida como antagonistas del receptor EP4
EP2675451B9 (en) 2011-02-18 2017-07-26 Novartis Pharma AG mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
PT2684880T (pt) 2011-03-10 2018-04-27 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de dispiropirrolidina
TWI577676B (zh) * 2011-06-20 2017-04-11 英塞特控股公司 作為ｊａｋ抑制劑之吖丁啶基苯基、吡啶基或吡基羧醯胺衍生物
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
EP2758050B1 (en) 2011-09-22 2016-08-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Acyclic cyanoethylpyrazoles as janus kinase inhibitors
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
PL3450434T3 (pl) 2012-06-15 2021-10-04 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterowane pochodne ruksolitynibu
EP3492472A1 (en) 2012-08-17 2019-06-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated baricitinib with improved metabolic stability as jak1 and jak2 kinase inhibitor for treating e.g. rheumatoid arthritis
EP2890691B1 (en) 2012-08-31 2018-04-25 Principia Biopharma Inc. Benzimidazole derivatives as itk inhibitors
TWI646099B (zh) 2012-11-01 2019-01-01 英塞特控股公司 作爲ｊａｋ抑制劑之三環稠合噻吩衍生物
HUE055894T2 (hu) 2012-11-15 2021-12-28 Incyte Holdings Corp A ruxolitinib nyújtott felszabadulású dózisformái
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
CN105208860B (zh) 2013-03-14 2018-05-01 美国陶氏益农公司 使用6-芳基吡啶羧酸、2-芳基嘧啶羧酸或其盐或酯防治阔叶作物
JP6533217B2 (ja) 2013-05-17 2019-06-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための６−架橋ヘテロアリールジヒドロピリミジン類
US9371282B2 (en) 2013-05-17 2016-06-21 Centrexion Therapeutics Corporation Somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
ES2626793T3 (es) 2013-05-17 2017-07-26 Incyte Holdings Corporation Derivados de bipirazole como inhibidores de JAK
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
CR20190343A (es) 2013-08-07 2019-10-02 Incyte Corp FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN PROLONGADA PARA UN INHIBIDOR DE JAK 1 (Divisional de Exp: 2016-0102)
AU2014309017A1 (en) 2013-08-20 2016-03-10 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated C-reactive protein levels
SG11201607083VA (en) 2014-02-28 2016-09-29 Incyte Corp Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes
NZ763326A (en) 2014-04-08 2023-04-28 Incyte Holdings Corp Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and pi3k inhibitor
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées
ES2946179T3 (es) 2014-05-28 2023-07-13 Onco Tracker Inc Efectos antineoplásicos de inhibidores de JAK2 en combinación con derivados de talidomida y glucocorticoides
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
WO2017035366A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors
MX2018004605A (es) * 2015-10-16 2018-11-29 Abbvie Inc Procesos para la preparacion de (3s,4r)-3-etil-4-(3h-imidazo-[1,2- a]-pirrolo-[2,3-e]-pirazin-8-il)-n-(2,2,2-trifluoroetil)-pirrolid in-1-carboxamida y formas en estado solido de la misma.
MY199220A (en) 2015-11-19 2023-10-20 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017143014A1 (en) * 2016-02-16 2017-08-24 Brian Kim Jak inhibitors and uses thereof
WO2018026971A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Arising International, Llc Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
IL295660A (en) 2016-12-22 2022-10-01 Incyte Corp Benzooxazole derivatives as immunomodulators
WO2019090143A1 (en) * 2017-11-03 2019-05-09 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrazolyl pyrrolo[2,3-b]pyrimidine-5-carboxylate analogs and methods of making the same
AU2018360059B2 (en) 2017-11-03 2023-07-13 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolopyrimidine JAK inhibitors and methods of making and using the same
FI3773593T3 (fi) 2018-03-30 2024-06-18 Incyte Corp Hidradenitis suppurativan hoito jak-estäjiä käyttäen

Also Published As

Publication number Publication date
EP4424328A3 (en) 2024-12-04
TWI835786B (zh) 2024-03-21
PL3773593T3 (pl) 2024-09-02
CN113768934A (zh) 2021-12-10
IL318069A (en) 2025-02-01
PT3773593T (pt) 2024-06-25
CO2020013600A2 (es) 2021-01-18
FI3773593T3 (fi) 2024-06-18
AU2019245420A1 (en) 2020-11-12
WO2019191684A1 (en) 2019-10-03
UA127925C2 (uk) 2024-02-14
IL277538A (en) 2020-11-30
SMT202400306T1 (it) 2024-09-16
KR20210018203A (ko) 2021-02-17
EP4424328A2 (en) 2024-09-04
US11304949B2 (en) 2022-04-19
TW202002967A (zh) 2020-01-16
LT3773593T (lt) 2024-07-10
US20190328739A1 (en) 2019-10-31
AU2024219822A1 (en) 2024-10-10
ECSP20069416A (es) 2020-12-31
IL302865A (en) 2023-07-01
HRP20240741T1 (hr) 2024-12-06
EP3773593A1 (en) 2021-02-17
CA3095487A1 (en) 2019-10-03
MX2022012285A (es) 2023-08-15
CN113768927A (zh) 2021-12-10
CN112423759A (zh) 2021-02-26
US20220241286A1 (en) 2022-08-04
SI3773593T1 (sl) 2024-08-30
TW202310843A (zh) 2023-03-16
EP3773593B1 (en) 2024-05-15
CL2020002512A1 (es) 2021-01-29
DK3773593T3 (da) 2024-05-27
IL277538B2 (en) 2024-09-01
EA202092343A1 (ru) 2021-01-20
IL277538B1 (en) 2024-05-01
PE20210402A1 (es) 2021-03-02
AU2019245420B2 (en) 2024-10-10
ZA202202361B (en) 2024-09-25
JP2021519775A (ja) 2021-08-12
MX2020010322A (es) 2022-11-30
SG11202009441PA (en) 2020-10-29
MA52219A (fr) 2021-02-17
JP2024026074A (ja) 2024-02-28
IL302865B1 (en) 2025-02-01
HUE067471T2 (hu) 2024-10-28
PH12020551597A1 (en) 2021-08-16
RS65624B1 (sr) 2024-07-31
BR112020019814A2 (pt) 2021-01-05
ES2980497T3 (es) 2024-10-01
MA52219B1 (fr) 2024-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019245420B2 (en) Treatment of hidradenitis suppurativa using JAK inhibitors
JP6862495B2 (ja) Ｊａｋ及びｐｉ３ｋ阻害剤併用によるｂ細胞悪性腫瘍の処置
JP2024023213A (ja) サイトカイン関連障害を治療するためのｊａｋ１経路阻害薬
US20240390378A1 (en) Use of jak1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and lichen planus (lp)
JP2024133636A (ja) 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ｌｐ）の治療のためのｊａｋ１阻害剤の使用
EA046969B1 (ru) Лечение гнойного гидраденита с использованием ингибиторов jak
US20240058343A1 (en) Treatment of urticaria using jak inhibitors
KR20250044437A (ko) Jak 억제제를 사용한 두드러기의 치료
CN119768166A (zh) 使用jak抑制剂的荨麻疹治疗
EA045057B1 (ru) Лечение b-клеточных злокачественных новообразований с применением комбинации ингибиторов jak и pi3k