KR20150058236A - 항원 결합 및 다가 fc 감마 수용체 결합 활성을 가진 분자 - Google Patents
항원 결합 및 다가 fc 감마 수용체 결합 활성을 가진 분자 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 스트라도바디로 명명된 생물학적으로 활성인 단백질에 관련된다. 상기 스트라도바디는 스트라도바디 다량체를 만드는 2개 또는 그 이상의 도메인을 가진다. 상기 스트라도바디는 모두 항원-결합 능력 및 Fc 수용체 (FcR)에 결합하는 능력을 보유하며, 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2012년 8월 20일자로 제출된 미국 가특허 출원 번호 61/691,057, 2013년 3월 14일자로 제출된 미국 가특허 출원 61/785,144에 대해 우선권을 주장하며, 이들 출원은 이들 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.
전자로 제출된 문서 화일에 대한 설명
본 명세서에서 전자로 제출된 텍스트 화일의 내용은 전문이 참고자료에 편입된다: 서열 목록의 컴퓨터 판독가능한 포멧 복사 (화일명: GLIK_009_01US_310975_2048_SeqList_ST25.txt, 기록일자: 2013년 3월 12일, 화일 크기 329 kilobytes).
발명의 분야
본 발명은 면역학, 자가면역, 염증, 감염성 질환, 그리고 종양 면역학 분야에 일반적으로 관련된다. 더 구체적으로, 본 발명은 면역글로블린 Fc 도메인과 Fab 도메인이 포함된 생물학적으로 활성을 가진 생체모방성(biomimetic) 분자, 이러한 생체모방체들이 포함된 조성물, 그리고 이러한 생체모방 분자들을 만들고 이용하는 방법에 관계된다.
발명의 배경
단일클론성 항체 (mAb) 요법은 의학의 중요한 일부이며 성장 분야다. 미국 또는 유럽에서 다양한 면역학적질환, 감염성 질환, 그리고 암을 위한 30개 이상의 단일클론성 항체가 승인되었으며, 수백개는 현재 연구중에 있다. 그러나, 단일클론성 항체 요법 개발에 있어서 공통적인 문제는 Fab 및 FcR 결합에도 불구하고 적절한 효과가 부족하다는 점이다. 효과를 얻기위하여 대개 높은 투여분량(doses)이 필수적이기 때문에 치료 항체에는 대개 심각한 부작용이 수반된다. 더욱이, 종양 및 다른 표적 항원의 낮은 또는 변경된 발현, 뿐만 아니라 항체 표적에 영향을 주거나 항체 결합의 후속 효과에 영향을 주는 유전적 돌연변이들은 항체 요법을 무용하게 할 수 있다. 예를 들면, 단일클론성 항체 트라스튜주맙(trastuzumab)은 HER2/neu 유방암 항원에 특이적으로 지향된 mAb으로써, 상표명 Herceptin®으로 시판되며, 유방암 치료용으로 미국 Food and Drug Administration으로부터 승인받았다. 트라스튜주맙은 HER2/neu가 상당히 발현되는 환자에게는 효과적일 수 있지만, 그러나, 유방암 환자의 대략적으로 90%는 HER2/neu 높은 발현으로 분류되지 않는 종양을 보유한다. 또다른 예로써, 세툭시맙(cetuximab)은 상피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 특이적으로 지향되는 mAb으로써, 상표명 Erbitux®으로 시판되는데, 결장암 치료용으로 미국 Food and Drug Administration으로부터 승인받았다. 세툭시맙은 EGFR을 차단시키고, 그리고 하류 KRAS 단백질-의존적 종양 증식 경로를 막는다. 임상적 전망에서, 세툭시맙은 종양이 야생형 (WT) KRAS를 갖는 환자에서 전반적인 반응 속도 뿐만 아니라 무-진행 생존을 개선시킬 수 있다. 불행하게도, 결장암 환자의 30-60%는 코돈 12 또는 13 KRAS 돌연변이를 갖는 종양을 보유하고, 그리고 최근 임상 시험에서 돌연변이된 KRAS를 갖는 환자는 세툭시맙을 이용한 치료에서 효과를 얻지 못한다고 제시되었다 (Allegra et. al., Journal of Clinical Oncology, 2009 Apr 20;27(12):2091-6에서 요약됨). 따라서, 암 치료, 뿐만 아니라 자가면역 장애 및 염증성 질환 치료용 신규한 항체-유사 기반 요법이 필요하다.
면역 세포에서 더 구체적으로 자연 킬러 (NK) 세포에서 항체에 의해 Fc 수용체, 특히 낮은 친화력 수용체 이를 테면 FcγRIIIa의 연계 및 응집은 항체 의존적 세포의 세포독성 (ADCC)으로 공지된 공정에서 표적 종양 또는 세포의 활성화, 탈과립화(degranulation) 및 용해를 야기한다. 종양 세포 및 면역계가 표적으로 하는 다른 세포들은 보체(complement)-의존적 세포독성 (CDC)에 의해 또한 사멸될 수 있는데, 이때 항체는 보체에 결합되고, 세포의 세포독성으로 이어지며; 또는 NK 세포 또는 보체 없이 항원에 항체가 직접 결합함으로써 야기되는 직접적 세포독성(DC)을 통하여; 또는 다른 기전 이를 테면 아팝토시스(apoptosis)의 유도, 또는 세포의 성장 또는 프로세스의 간섭을 통하여 사멸될 수 있다. ADCC, CDC, DC, 그리고 종양 세포 또는 다른 세포를 사멸시키는 다른 기전을 증가시키고, 이로 인하여 mAb 요법의 효과를 증대시키는 수단을 확인하는 작업이 현재 당업계에 필요하다. 특히, 세포 사멸을 위한 보체-의존적 경로가 온전하게 기능을 하는 경우, CDC는 암 세포 및 다른 표적 세포를 사멸시키는 효과적인 방법일 수 있다. 그러나, 많은 세포는 세포 막 복구 기전 및 보체 경로를 저해시키는 조절 단백질 이를 테면 CD59로 인하여 CDC에 저항적이다. 예를 들면, B 세포 림프종과 백혈병 세포에서 CD20의 높은 발현 수준에도 불구하고, B 세포 악성을 가진 많은 환자들은 최소한 부분적으로 보체 억제의 기전으로 인하여 항-CD20 단일클론성 항체 리투시맙(rituximab)의 치료에 무반응적이거나 저항적이 된다(Harjunpaa et al., Scand. J. Immunol, 2000 51; 634-641). 따라서, CDC를 증가시킬 수 있는 분자가 특히 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 면역글로블린 Fc 도메인, Fab 도메인 그리고 다합체화(multimerization) 도메인들이 포함된 생물학적으로 활성인 생체모방성(biomimetic) 분자, 이러한 생체모방체들이 포함된 조성물; 그리고 이러한 생체모방 분자들을 만들고 이용하는 방법에 관계된다. 이들 생체모방성 분자들은 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 그리고 감염성 질환 상태를 치료하기 위한 광범위한 용도를 가지는데, 이때 단일클론성 항체가 이용될 수 있거나 또는 이미 임상적 사용에 있다. 본 발명의 생체모방성 분자들은 본 발명의 생체모방성 분자들에 포함된 Fab와 동일한 Fab를 가진 mAb와 비교하였을 때 더욱 강력한 항체-중개된 세포의 세포독성, 보체중개된 세포의 세포독성, 그리고 보체 c1q 결합의 장점을 보유한다. 본 발명의 생체모방성 분자들은 동일한 항원에 특이적인 Fab를 가진 mAb와 비교하였을 때 더욱 강력한 보체-의존적 세포의 세포독성과 직접적 세포독성의 장점을 또한 가진다.
WO 2008/151088은 암, 자가면역 질환 및 다른 염증성 상태, 그리고 감염성 질환이 포함된 병리적 상태의 치료를 위하여, 1개 또는 그 이상의 Fab 도메인이 부착된 바람직하게는 스트라도머(stradomer)의 환경에서 2개 또는 그 이상의 Fc 도메인이 포함된 생체모방성 분자의 이용을 개시한다. WO 2008/151088은 이의 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다. WO 2008/151088에 공개된 Fab가 포함된 이 분자는 ＂스트라도바디(stradobodies)＂로 명명되며, 단일클론성 항체의 Fab 부분의 항원 결합 성질과 스트라도머의 Fc 수용체 결합 성질들을 보유한다. 따라서, 이들 스트라도바디는 작동체(effector) 세포에서 다수의 Fcγ 수용체에 동시에 결합, 가교되고 그리고 활성화시켜, Fc 돌연변이생성, 데퓨코실화(defucosylation), 또는 다른 개별적 mAb와 개별적 Fcγ 수용체 간에 친화력을 개선시키는 다른 방법들을 통하여 최적화되더라도 개별적 Fcγ 수용체에 개별적 mAb 또는 면역글로블린 Fc 기본골격 결합에 의해 실현될 수 없는 항원항체결합력(avidity)을 만든다. 작동체 세포에서 Fcγ 수용체의 다가(polyvalent) 결합은 낮은 에피토프 발현 환경에서 특히 중요하다. 낮은 에피토프 발현은 작동체 세포에서 낮은 친화력 Fcγ 수용체의 하위 활성화를 야기시기키 위하여, 지나치게 분리된 mAb Fab 결합 사건이 작동체 세포에 충분히 근접하게 충분한 밀도의 Fc - Fcγ 수용체 결합 사건을 야기시키도록 한다. 그러나, 본 명세서에서 공개된 바와 같이, Fab 및 Fc 도메인에 추가하여 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인의 봉입은 스트라도바디의 FcγR 결합 활성을 강화시켜, 항원항체결합력, 뿐만 아니라 항체-의존적 세포의 세포독성 (ADCC), 보체-중개된 세포독성 (CDC), 직접적 세포독성 (DC), 강력한 보체 clq 결합, 및/또는 세포의 독성의 다른 기전의 느린 분열 특징을 야기한다. 특히, 다합체화 도메인은 본 명세서에서 공개된 스트라도바디에서 2개의 Fc 도메인 사이 또는 Fc 영역의 카르복시 단부에 위치된다. 놀랍게도, 2개의 특정 다합체화 도메인, 이소류신 지퍼 그리고 IgG2 힌지(hinge)가 포함된 스트라도바디는 특히 강력한 다합체화, 표적 세포에 대항한 높은 세포의 독성, 그리고 높은 c1q 결합을 초래하였다.
Nagashima et al. (Journal of Bioscience and Bioengineering 111(4): 391-6 (2011) 및 Molecular Immunology 45(10):2752-63 (2008))는 WO 2008/151088에서 예상했던 바와 같이 Fc 도메인의 일렬 반복(tandem repeats)을 가진 연속 스트라도바디를 설명하는데, 이것들은 이들이 유도된, 동일한 Fab 영역이 포함된 부계(parent) 단일클론성 항체와 비교하여 강화된 ADCC를 야기하였다. 그러나, 본 발명의 스트라도바디는 다합체화 도메인(들)때문에, 스트라도바디 동종이합체의 다합체화로 이어지고, 이는 다시 FcγR에 동시에 결합할 수 있는 개수의 Fc 도메인을 강화시켜, 결국 Nagashima 및 다른 곳에서 설명된 것들과 같은 다합체화안된 화합물들과 비교하였을 때 우수한 결합 및 세포독성으로 이어진다.
한 측면에서, 본 발명은 Fab 도메인, 1개 또는 그 이상의 Fc 도메인, 그리고 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디에 관련된다. 추가 구체예에서, 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인은 전술한 스트라도바디를 다합체화시킬 수 있다. 한 구체예에 있어서, 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인중 최소한 한 개는 2개 또는 그 이상의 Fc 도메인으로 분리된다. 또다른 구체예에 있어서, 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인중 최소한 한 개는 Fc 영역의 카르복시 단부에 위치한다. 바람직한 구체예에서, 1개 또는 그 이상의 Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인이다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 Fab 도메인, 1개 또는 그 이상의 Fc 도메인, 그리고 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디에 관계되며, 이때 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인은 전술한 스트라도바디를 다합체화시킬 수 있다. 또다른 구체예에 있어서, 다합체화 도메인은 이소류신 지퍼, IgG2 힌지, 그리고 GPP 반복으로 구성된 집단에서 독립적으로 선택된다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 2개의 다합체화 도메인을 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 2개의 다합체화 도메인은 이소류신 지퍼, IgG2 힌지, 그리고 GPP 반복으로 구성된 집단에서 독립적으로 선택된다. 여전히 추가 구체예에서, 상기 2개의 다합체화 도메인은 이소류신 지퍼와 IgG2 힌지다. 여전히 추가 구체예에서, 상기 2개의 다합체화 도메인은 모두 IgG2 힌지다. 또다른 구체예에 있어서, 상기 2개의 다합체화 도메인은 모두 이소류신 지퍼다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 3개의 다합체화 도메인을 포함한다. 여전히 또다른 구체예에서, 스트라도바디는 4개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 포함한다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 Fab 도메인, 1개 또는 그 이상의 Fc 도메인, 그리고 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디에 관계하며, 이때 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인은 전술한 스트라도바디를 다합체화시킬 수 있고, 이때 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인중 최소한 하나는 이소류신 지퍼다. 추가 구체예에서, 최소한 하나의 이소류신 지퍼는 서열 번호: 32에 따르며, 스트라도바디를 다합체화시킬 수 있다. 또다른 구체예에 있어서, 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인중 최소한 하나는 IgG2 힌지 도메인이다. 추가 구체예에서, 최소한 하나의 IgG2 힌지 도메인은 서열 번호: 3에 따르며, 스트라도바디를 다합체화시킬 수 있다. 또다른 구체예에 있어서, 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인중 최소한 하나는 GPP 도메인이다. 추가 구체예에서, 최소한 하나의 GPP 도메인은 서열 번호:26에 따른 아미노산 서열을 포함하고, 스트라도바디를 다합체화시킬 수 있다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 Fab 도메인, 1개 또는 그 이상의 Fc 도메인, 그리고 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디에 관계되며, 이때 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인은 전술한 스트라도바디를 다합체화시킬 수 있다. 추가 구체예에서, 최소한 하나의 Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인이며, 그리고 최소한 하나의 Fc 도메인은 IgG1 CH2, 그리고 IgG1 CH3을 포함한다. 추가 구체예에서, Fc 도메인은 IgG1 힌지, IgG1 CH2, 그리고 IgG1 CH3을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 하나 이상의 Fc 도메인을 포함한다. 추가 구체예에서, 하나 이상의 Fc 도메인 각각은 IgG1 Fc 도메인이다. 추가 구체예에서, 하나 이상의 Fc 도메인 각각은 IgG3 Fc 도메인이다. 추가 구체예에서, 하나 이상의 Fc 도메인 각각은 IgG2 Fc 도메인이다. 추가 구체예에서, 하나 이상의 Fc 도메인 각각은 IgG4 Fc 도메인이다. 추가 구체예에서, 하나 이상의 Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인과 IgG2 Fc 도메인, IgG3 Fc 도메인, 또는 IgG4 Fc 도메인을 포함한다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, 제 1 Fc 도메인, 제 1 다합체화 도메인, 제 2 다합체화 도메인, 그리고 제 2 Fc 도메인을 포함하는 스트라도바디에 관계한다. 추가 구체예에서, 최소한 하나의 Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인이다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, 제 1 Fc 도메인, IgG2 힌지, 이소류신 지퍼, 그리고 제 2 Fc 도메인을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, 제 1 Fc 도메인, 이소류신 지퍼, IgG2 힌지, 그리고 제 2 Fc 도메인을 포함한다. 하나의 특별히 바람직한 구체예에서, 제 1 Fc 도메인, 이소류신 지퍼, IgG2 힌지, 그리고 제 2 Fc 도메인은 함께 서열 번호: 69에 따른 아미노산 서열을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, 제 1 Fc 도메인, IgG2 힌지, 제 2 IgG2 힌지, 그리고 제 2 Fc를 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, 제 1 Fc 도메인, 이소류신 지퍼, 제 2 이소류신 지퍼, 그리고 제 2 Fc 도메인을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, 제 1 Fc 도메인, 이소류신 지퍼, 그리고 제 2 Fc 도메인을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, 제 1 Fc 도메인, IgG2 힌지; 그리고 제 2 Fc 도메인을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디은 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, 제 1 Fc 도메인, G4S 도메인, IgG2 힌지, 그리고 제 2 Fc 도메인을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, 제 1 Fc 도메인, IgG2 힌지, G4S 도메인, 제 2 Fc 도메인을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, 제 1 Fc 도메인, G4S 도메인, 이소류신 지퍼, 제 2 Fc 도메인을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, 제 1 Fc 도메인, 이소류신 지퍼, G4S 도메인, 그리고 제 2 Fc 도메인을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, 제 1 Fc 도메인, GPP 도메인, 그리고 제 2 Fc 도메인을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, 제 1 Fc 도메인, GPP 도메인, IgG2 힌지, 그리고 제 2 Fc 도메인을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, 제 1 Fc 도메인, IgG2 힌지, GPP 도메인, 그리고 제 2 Fc 도메인을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, 제 1 Fc 도메인, GPP 도메인, 이소류신 지퍼, 그리고 제 2 Fc 도메인을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, 제 1 Fc 도메인, 이소류신 지퍼, GPP 도메인, 그리고 제 2 Fc 도메인을 포함한다. 당업자는 본 명세서에서 설명된 다합체화 도메인 위치에 다른 다합체화 도메인이 이용될 수 있음을 인지할 것이다.
추가 구체예에서, 제 1 및 제 2 Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인이다. 또다른 구체예에 있어서, 최소한 하나의 IgG1 Fc 도메인은 IgG1 CH2 그리고 IgG1 CH3을 포함한다. 추가 구체예에서, IgG1 Fc 도메인은 IgG1 힌지를 더 포함한다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 다합체화된 스트라도바디가 포함된 조성물에 관계되는데, 이때 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, 제 1 Fc 도메인, 제 1 다합체화 도메인, 제 2 다합체화 도메인, 그리고 제 2 Fc 도메인을 포함한다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, 단일 Fc 도메인, 제 1 다합체화 도메인, 그리고 제 2 다합체화 도메인을 포함하는 스트라도바디에 관계한다. 추가 구체예에서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, 단일 Fc 도메인, 이소류신 지퍼, 그리고 IgG2 힌지를 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, Fc 도메인, IgG2 힌지, 그리고 이소류신 지퍼를 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, Fc 도메인, 그리고 IgG2 힌지를 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, Fc 도메인, IgG2 힌지, 그리고 제 2의 IgG2 힌지를 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, Fc 도메인, 그리고 이소류신 지퍼를 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, Fc 도메인, 이소류신 지퍼, 그리고 제 2 이소류신 지퍼를 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, Fc 도메인, G4S 도메인, 그리고 IgG2 힌지를 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, Fc 도메인, IgG2 힌지, 그리고 G4S 도메인을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, Fc 도메인, G4S 도메인, 그리고 이소류신 지퍼를 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, Fc 도메인, 이소류신 지퍼, 그리고 G4S 도메인을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, Fc 도메인, 도메인 링키지(linkage), 그리고 IgG2 힌지를 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, Fc 도메인, 도메인 링키지, 그리고 이소류신 지퍼를 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, Fc 도메인, IgG2 힌지, 그리고 도메인 링키지를 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, Fc 도메인, 이소류신 지퍼 그리고 도메인 링키지를 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, Fc 도메인, 그리고 GPP 도메인을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, Fc 도메인, GPP 도메인, 그리고 IgG2 힌지를 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, Fc 도메인, IgG2 힌지, 그리고 GPP 도메인을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, Fc 도메인, GPP 도메인, 그리고 이소류신 지퍼를 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, Fc 도메인, 이소류신 지퍼, 그리고 GPP 도메인을 포함한다. 당업자는 본 명세서에서 설명된 다합체화 도메인 위치에 다른 다합체화 도메인이 이용될 수 있음을 인지할 것이다.
추가 구체예에서, Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인이다. 추가 구체예에서, IgG1 Fc 도메인은 IgG1 CH2 그리고 IgG1 CH3을 포함한다. 여전히 추가 구체예에서, IgG1 Fc 도메인은 IgG1 힌지를 더 포함한다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 다합체화된 스트라도바디가 포함된 조성물에 관계되는데, 이때 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, Fc 도메인, 제 1 다합체화 도메인, 그리고 제 2 다합체화 도메인을 포함한다.
또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, 2개 또는 그 이상의 Fc 도메인, 그리고 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 포함한다. 추가 구체예에서, Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인이다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, 제 1 Fc 도메인, 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인, 그리고 제 2 Fc 도메인을 포함하는 스트라도바디에 관계한다. 또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, 제 1 Fc 도메인, 그리고 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 포함하는 스트라도바디에 관계한다. 추가 구체예에서, 스트라도바디는 Fc 영역의 C-말단에 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 더 포함한다. 추가 구체예에서, 1개 또는 그 이상의 Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인이다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 Fab 도메인, 1개 또는 그 이상의 Fc 도메인, 그리고 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디에 관계하는데, 이때 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인은 전술한 스트라도바디를 다합체화시킬 수 있고, 이때 Fab 도메인은 EGFR에 특이적이다. 한 구체예에 있어서, Fab 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 31에 최소한 80% 상동성이다. 추가 구체예에서, Fab 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 31에 최소한 90% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, Fab 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 31에 최소한 95% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, Fab 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 31에 최소한 99% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, Fab 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 31이다. 일부 구체예들에서, 1개 또는 그 이상의 Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인이다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 스트라도바디의 아미노산 서열이 서열 번호: 33에 최소한 80% 상동성인 스트라도바디에 관계한다. 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 33에 최소한 85% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 33에 최소한 90% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 33에 최소한 95% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 33에 최소한 99% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 33이다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 스트라도바디의 아미노산 서열이 서열 번호: 70에 최소한 80% 상동성인 스트라도바디에 관계한다. 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 70에 최소한 85% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 70에 최소한 90% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 70에 최소한 95% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 70에 최소한 99% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 70이다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 Fab 도메인, 1개 또는 그 이상의 Fc 도메인, 그리고 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디에 관계되는데, 이때 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인은 전술한 스트라도바디를 다합체화시킬 수 있고, 이때 Fab 도메인은 HER2/neu 항원에 특이적이다. 한 구체예에 있어서, Fab 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 34에 최소한 80% 상동성이다. 추가 구체예에서, Fab 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 34에 최소한 90% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, Fab 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 34에 최소한 95% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, Fab 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 34에 최소한 99% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, Fab 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 34이다. 일부 구체예들에서, 1개 또는 그 이상의 Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인이다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 스트라도바디의 아미노산 서열이 서열 번호: 35에 최소한 80% 상동성인 스트라도바디에 관계한다. 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 35에 최소한 85% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 35에 최소한 90% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 35에 최소한 95% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 35에 최소한 99% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 35이다. 당업자는 스트라도바디과 특히 다합체화 스트라도바디 임의의 종양 항원을 지향하는 Fab로 용이하게 생산될 수 있음을 인지할 수 있을 것이다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 스트라도바디의 아미노산 서열이 서열 번호: 91에 최소한 80% 상동성인 스트라도바디에 관계한다. 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 91에 최소한 85% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 91에 최소한 90% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 91에 최소한 95% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 91에 최소한 99% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 91이다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 Fab 도메인, 1개 또는 그 이상의 Fc 도메인, 그리고 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디에 관계되는데, 이때 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인은 전술한 스트라도바디를 다합체화시킬 수 있고, 이때 Fab 도메인은 CD20 항원에 특이적이다. 한 구체예에 있어서, Fab 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 36에 최소한 80% 상동성이다. 추가 구체예에서, Fab 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 36에 최소한 90% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, Fab 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 36에 최소한 95% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, Fab 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 36에 최소한 99% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, Fab 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 36이다. 일부 구체예들에서, 1개 또는 그 이상의 Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인이다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 스트라도바디의 아미노산 서열이 서열 번호: 37에 최소한 80% 상동성인 스트라도바디에 관계한다. 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 37에 최소한 85% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 37에 최소한 90% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 37에 최소한 95% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 37에 최소한 99% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 37이다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 스트라도바디의 아미노산 서열이 서열 번호: 76에 최소한 80% 상동성인 스트라도바디에 관계한다. 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 76에 최소한 85% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 76에 최소한 90% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 76에 최소한 95% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 76에 최소한 99% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 76이다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 Fab 도메인, 1개 또는 그 이상의 Fc 도메인, 그리고 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디에 관계하는데, 이때 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인은 전술한 스트라도바디를 다합체화시킬 수 있고, 이때 Fab 도메인은 TNF 슈퍼패밀리 구성원에 특이적이다. TNF 슈퍼패밀리의 구성원은 TNF, TNF-α, TNF-β, 림포톡신 (LT), 림포톡신β (LTβ), OX40 리간드, CD40 리간드, CD95/Fas 리간드, CD27 리간드 (CD70), CD30 리간드, CD137/4-1BB 리간드, TRAIL, TRANCE/RANKL, TWEAK/Apo-3, APRIL, BAFF/Blys, LIGHT, TL1A/VEGI, GITR 리간드, EDA-A1, 그리고 EDA-A2를 포함하나 이에 국한되지 않는다. 한 구체예에 있어서, 스트라도바디는 TNF에 특이적인 Fab 도메인(예컨데, 항-TNF 스트라도바디; 예를 들면, 스트라도바디 GB7542)을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 Blys에 특이적인 Fab 도메인 (예컨데, 항-Blys 스트라도바디)을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 TRAIL에 특이적인 Fab 도메인 (예컨데, 항-TRAIL 스트라도바디)을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 OX40L 에 특이적인 Fab 도메인(예컨데, 항-OX40L 스트라도바디)을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 4-1BB에 특이적인 Fab 도메인 (예컨데, 항-4-1BB 스트라도바디)을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 APRIL에 특이적인 Fab 도메인 (예컨데, 항-APRIL 스트라도바디)을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 TRANCE에 특이적인 Fab 도메인 (예컨데, 항-TRANCE 스트라도바디)을 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 LTβ 에 특이적인 Fab 도메인(예컨데, 항-LTβ 스트라도바디)을 포함하며, 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 CD40L에 특이적인 Fab 도메인 (예컨데, 항-CD40L 스트라도바디)을 포함한다. 당업자는 스트라도바디과 특히 다합체화 스트라도바디 임의의 면역 세포 표면 수용체를 지향하는 Fab로 용이하게 생산될 수 있음을 인지할 수 있을 것이다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 Fab 도메인, 1개 또는 그 이상의 Fc 도메인, 그리고 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디에 관계되는데, 이때 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인은 전술한 스트라도바디를 다합체화시킬 수 있고, 이때 Fab 도메인은 TNF에 특이적이다. 한 구체예에 있어서, Fab 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 67에 최소한 80% 상동성이다. 추가 구체예에서, Fab 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 67에 최소한 90% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, Fab 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 67에 최소한 95% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, Fab 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 67에 최소한 99% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, Fab 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 67이다. 일부 구체예들에서, 1개 또는 그 이상의 Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인이다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 스트라도바디의 아미노산 서열이 서열 번호: 66에 최소한 80% 상동성인 스트라도바디에 관계한다. 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 66에 최소한 85% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 66에 최소한 90% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 66에 최소한 95% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 66에 최소한 99% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 66이다. 당업자는 스트라도바디과 특히 다합체화 스트라도바디 임의의 사이토킨 또는 가용성 수용체를 지향하는 Fab로 용이하게 생산될 수 있음을 인지할 수 있을 것이다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 스트라도바디의 아미노산 서열이 서열 번호: 87에 최소한 80% 상동성인 스트라도바디에 관계한다. 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 87에 최소한 85% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 87에 최소한 90% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 87에 최소한 95% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 87에 최소한 99% 상동성이다 여전히 추가 구체예에서, 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 87이다.
한 구체예에 있어서, 본 발명의 스트라도바디는 IFNγ, IFNα, IFNβ, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, 또는 IL-23에 특이적인 Fab 도메인을 포함한다. 한 구체예에 있어서, 본 발명의 스트라도바디는 사이토킨에 특이적인 Fab 도메인을 포함하며, 이때 스트라도바디는 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 예를 들면, 한 구체예에서, 스트라도바디는 항-IL-2, 항-IL-8, 또는 항-IL-17 스트라도바디다. 당업자는 스트라도바디과 특히 다합체화 스트라도바디 임의의 인터루킨 또는 인터페론을 지향하는 Fab로 용이하게 생산될 수 있음을 인지할 수 있을 것이다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 감염성 질환 항원을 지향하는 Fab를 포함하는 스트라도바디에 관계한다. 당업자는 스트라도바디과 특히 다합체화 스트라도바디 임의의 감염성 질환 항원을 지향하는 Fab로 용이하게 생산될 수 있음을 인지할 수 있을 것이다. 당업자는 스트라도바디과 특히 다합체화 스트라도바디 감염성 질환의 치료 또는 예방이 이용될 수 있는 또는 이미 임상에서 이용되는 단일클론성 항체로부터 유도된 Fab로 용이하게 생산될 수 있음을 인지할 수 있을 것이다.
예를 들면, 다합체화 스트라도바디 바이러스의 중화, 박테리아 또는 박테리아 독소의 중화, 숙주 세포로 바이러스 진입의 차단, 병인균에 의해 촉발되는 면역 저해 기전의 차단, 병인균에 의해 촉발되는 면역병인성 반응의 차단, 또는 감염성 질환을 치료 또는 예방하는 다른 수단에 이용될 수 있거나 또는 이미 임상적으로 이용되는 단일클론성 항체로부터 유도된 Fab로 만들어질 수 있다. 감염성 질환의 치료 또는 예방을 위하여 임상에서 이용되는 또는 임상 이용을 위하여 개발되는 예시적인 단일클론 항체는 팔리비주맙(palivizumab)과 모타비주맙(motavizumab), 이 둘 모두 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 당단백질 F에 특이적이며; 이발리주맙(ibalizumab), 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)가 숙주 세포로의 진입을 차단하는 항-CD4 항체; Pro-140 및 CCR5mAb004, 숙주 세포로 HIV 진입을 차단하는 항-CCR5 항체; F105, HIV의 외피 당단백질 gp120을 중화시키는 항-gp120 항체, 이 항체는 또한 바이러스 진입에 이용되며; 사이토메갈로바이러스 (CMV) 외피 당단백질 H에 특이적인 세비루무맙(sevirumab); 바비투시맙(bavituximab), C형 간염 바이러스 (HCV)를 중화시키는데 이용되는 항-포스파티딜 세린 항체; 니볼루맙(nivolumab) (MDX1106/BMS936558/ONO-4538으로도 또한 공지됨) 그리고 피딜리주맙(pidilizumab) (CT-011으로도 또한 공지됨), 이들 모두 면역 세포에서 면역 저해 분자 PD-1에 특이적이며, HCV 감염에서 면역조절 항체로 이용되며; MBL-HCV1, HCV 구조 단백질 E2에 특이적인 HCV 중화 항체; 포라비루맙(foravirumab), 당단백질 G에 특이적인 광견병 바이러스 중화 항체; ETI-204 (안팀(anthim)), 라시바큐맙(raxibacumab), 그리고 AVP 21D9, 이들 각각은 바실러스 안트라시스(B. anthracis) 보호성 항원에 특이적인 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis) 독소 중화 항체이며; SAR279356 및 다른 항-폴리-N-아세틸 글루코사민 (PNAG) 항체, 이들은 포도상구균(Staphylococcus) 및 다른 박테리아 감염, 특히 다중 약물-저항성 감염에 유용하며; 파기박시맙(pagibaximab), 이는 항-리포테이코산에 특이적이며 포도상구균 감염예방에 이용되며; 테피바쥬맙(tefibazumab), 이는 군집(clumping) 인자 A에 특이적이며, 또한 포도상구균 감염에 또한 유용하며; 우르톡사주맙(urtoxazumab), 대장균(E. coli) 감염에 특이적인 항-Shiga-유사 독소 2B 항체; 쉬가맙(shigamabs), 대장균 STEC 독소 Stx1 및 Stx2의 중화를 위한 2가지 mAbs, caStx1 및 caStx2의 칵테일; 악토수맙(actoxumab) (항-클로스트리늄 디피실(Clostridum difficile ) 장내독소 A) 그리고 베질로투수맙(bezlotoxumab) (항-클로스트리늄 디피실(C. difficile ) 장내독소 B), 이들은 함께 MK3415A로 알려진 2개 항체의 칵테일로 투여될 수 있으며; 파노바쿠맙(panobacumab), 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 감염에 이용되는 항-LPS 항체; KB 001, 슈도모나스 에어루기노사(P.aeruginosa) 감염에 이용되는 항-유형 3 분비 시스템 항체); 그리고 18B7, 사이토코커스 네오프라만(Cyptococcus neoformans) 감염을 위한 항-캡슐 폴리사카라이드 항체를 포함하나 이에 국한되지 않는다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 Fab 도메인, 하나 또는 그 이상의 Fc 도메인, 그리고 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디에 관계하는데, 이때 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인은 전술한 스트라도바디를 다합체화시킬 수 있고, 이때 2개 또는 그 이상의 Fc 도메인은 FcγR에 결합할 수 있다. 추가 구체예에서, FcγR은 FcγRIIIa이다. 추가 구체예에서, FcγRIIIa는 작동체 세포 상에 있다. 여전히 추가 구체예에서, FcγRIIIa은 NK 세포 상에 있다. 또다른 구체예에 있어서, FcγRIIIa는 대식세포 상에 있다. 또다른 구체예에 있어서, FcγR은 FcγRIIb이다. 추가 구체예에서, FcγRIIb는 B 세포 상에 있다. 또다른 구체예에 있어서, FcγRIIb는 수지상 세포 상에 있다.
추가 구체예에서, 2개 또는 그 이상의 Fc 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 2에 최소한 80% 상동성이다. 추가 구체예에서, 2개 또는 그 이상의 Fc 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 2에 최소한 90% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 2개 또는 그 이상의 Fc 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 2에 최소한 95% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 2개 또는 그 이상의 Fc 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 2에 최소한 99% 상동성이다. 여전히 추가 구체예에서, 2개 또는 그 이상의 Fc 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 2이다.
한 측면에서, 본 발명은 Fab 도메인, 1개 또는 그 이상의 Fc 도메인, 그리고 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상에게서 면역 반응을 조절하는 방법에 관계하며, 이때 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인은 전술한 스트라도바디를 다합체화시킬 수 있다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 염증성 또는 자가면역 질환, 감염성 질환, 또는 암의 치료를 요하는 대상에게 Fab 도메인, 1개 또는 그 이상의 Fc 도메인, 그리고 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 염증성 또는 자가면역 질환, 감염성 질환, 또는 암을 치료하는 방법에 관계하며, 이때 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인은 전술한 스트라도바디를 다합체화시킬 수 있다. 추가 구체예에서, 상기 대상은 암을 가진다. 여전히 추가 구체예에서, 상기 암은 결장직장 암, 두경부 암, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활액막종, 중피종, Ewing 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장 암, 유방암, 난소 암, 전립선 암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 한선 암종, 피지선 암종, 유두모양 암종, 유두모양 선암종, 낭샘암종, 수질 암종, 기관지유래암종, 신장 세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모막암종, 고환종, 배아 암종, Wilms 종양, 경부 암, 고환 종양, 폐 암종, 소(small) 세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 속질모세포종, 뇌실막종, 송과체종, 혈관모세포종, 청각신경집종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 골이형성 질환, 중쇄 질환, 신경내분비 종양, 그리고 신경초종(Schwanoma)으로 구성된 집단에서 선택된다.
또다른 구체예에 있어서, 대상은 자가면역 또는 염증성 질환을 가진다. 추가 구체예에서, 상기 자가면역 또는 염증성 질환은 특발성 혈소판 자색반병, 동종면역/자가면역 혈소판감소증, 후천적 면역 혈소판감소증, 자가면역 중성구감소증, 자가면역 용혈성 빈혈, 파르보바이러스 B19-연합된 적혈구무형성증, 후천적 항인자 VIII 자가면역, 후천적 von Willebrand 질환, 다발성 골수종 그리고 미결정유의성 단일클론성 감마글로불린혈증, 알츠하이머 질환, 폐혈증, 재생불량빈혈, 순수 적혈구 무형성증, Diamond-Blackfan 빈혈, 신생아의 용혈성 질환, 면역 -중개된 중성구감소증, 혈소판수혈불응성, 수혈후 신생아 자반병, 용혈성 요독 증후군, 전신 맥관염, 혈전혈소판감소자색반병, Evan의 증후군, Guillain-Barre 증후군, 만성 염증성 탈수초 다발신경근병증, 파라프로테인성 IgM 탈수포 다발신경병증, Lambert-Eaton 근무력 증후군, 중증근무력증, 다촛점 운동 신경병증, 항-/GMl와 연합된 하위 운동 신경원 증후군, 탈수초화, 다발경화증, 시신경염, 강직인간 증후군, 항-Yo 항체와 함께 부종양성 소뇌 변성, 부종양성 뇌척수염, 항-Hu 항체와 함께 감각 신경병증, 간질, 뇌염, 척수염, 인간 T-세포 림프친화성 바이러스-1과 특히 연합된 골수병, 자가면역 당뇨성 신경병증, 급성 특발성 자율신경장애성 신경병증, Kawasaki 질환, 류마티스 관절염, Felty 증후군, ANCA-양상 맥관염, 자발성 다발근육염, 피부근육염, 항포스포리피드 증후군, 재발성 자연유산, 전신 홍반 루프스 소아 특발성 관절염, Raynaud 병, CREST 증후군, 포도막염, 독성표피괴사용해, 괴저, 육아종, 보통천포창, 물집유사천포창, 그리고 낙엽천포창이 포함된 자가면역 피부 물집 질환, 백반증, 사슬알균독성쇼크 증후군, 피부경화증, 미만성 그리고 제한된 피부 전신 경화증을 포함하는 전신 경화증, 아토피성 피부염 (구체적으로 스테로이드 의존적), 봉입체 근육염, 괴사근막염, 염증성 근육병, 근염, 항-데코린 (BJ 항원) 근육병, 부신생물성 괴사 근육병, X-연계된 공포성(Vacuolated) 근육병, 펜아실아민-유도된 다발성근염, 죽상경화증, 관상 동맥 질환, 심근병증, 악성 빈혈, 자가면역 만성 활성 간염, 원발성 쓸개관 간경화, 복강질환, 포진피부염, 잠복성 경화증, 반응성 관절염, Crohn 질환, Whipple 질환, 궤양성 결장염, 경화담관염, 이식편대 숙주 질환, 항체-중개된 이식편 거부, 골수 이식후 거부, 감염성 질환 후 염증, 림프종, 백혈병, 신생물, 천식, 항-베타 세포 항체와 유형 1 당뇨병, Sjogren의 증후군, 혼합 결합 조직병, Addison의 질환, Vogt-Koyanagi-Harada 증후군, 막증식사구체신염, Goodpasture 증후군, Graves 질환, Hashimoto 갑상샘염, Wegener 육아종증, 현미다발동맥염(micropolyarterits), Churg-Strauss 증후군, 결절성 다발동맥염, 그리고 다중 장기 부전으로 구성된 집단으로부터 선택된다.
본 발명은 박테리아, 균류, 기생충, 그리고 바이러스 물질에 의한 것들이 포함되나 이에 국한되지 않는 감염성 질환의 치료에 효과적인 방법 및 조성물을 더 포함한다. 이러한 감염성 물질의 예로는 다음이 포함된다: 스타필로코커스, 스트렙토콕카스, 나이세리아(neisseriaaceae), 구균(cocci), 장내세균, 슈도모나세(pseudomonadaceae), 비브리오나세에, 캄필로박터, 파스테우라세에(pasteurellaceae), 보르데텔라, 프란시엘라, 부루셀라, 레지오넬라세에(legionellaceae), 박테리오다세에, 클로스트리디움, 코리네박테리움, 프로피오니박테리움, 그램-양성 바실러스, 탄저균, 악티노미세스, 노카르디아, 미코박테리움, 트레포네마, 보렐리아, 렙토스피라, 미코플라즈마, 우레아플라스마, 리켓챠, 클라미디아, 다른 그램-양성 바실러스, 다른 그램-음성 바실러스, 전신성 진균증, 다른 기회감염 진균증, 프로토조아, 선충류(nematodes), 트레마토드(trematodes), 세스토드(cestodes), 아데노바이러스, 헤르페스바이러스(예를 들면, 단순 포진 바이러스 그리고 Epstein Barr 바이러스, 그리고 대상포진 바이러스 포함), 폭스바이러스, 파포바바이러스, 간염 바이러스, 유두종 바이러스, 오르소믹소바이러스 ( 예를 들면, 인플루엔자 A, 인플루엔자 B, 그리고 인플루엔자 C 포함), 파라믹소바이러스, 코로나바이러스, 피코로나바이러스, 레오바이러스, 토가바이러스, 플라비바이러스, 분야비리데(bunyaviridae), 라도바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 그리고 레트로바이러스. 예시적인 감염성 질환은 칸디다증 칸디다혈증, 아스페르길루스증, 연쇄구균성 폐렴, 연쇄구균 피부 및 입인두 질환, 그램 음성 폐혈증, 결핵, 단핵구증, 인플루엔자, 호흡기 세포융합 바이러스에 의해 야기되는 호흡기 장애, 말라이아, 주혈흡충증, 그리고 파동편모충증을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
추가 구체예에서 스트라도바디는 정맥내로, 피하내로, 구강으로, 비강으로, 복막내로, 혀밑으로, 볼로, 경피로, 피하로 또는 피부아래 이식, 십이지장내, 또는 근육내로 투여된다. 한 구체예에 있어서, 스트라도바디는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 스트라도바디의 강화된 효과로 인하여, 일부 구체예들에 있어서 스트라도바디는 동일 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때 더 낮은 정맥내 용량으로 투여될 수 있다. 한 구체예에 있어서, 스트라도바디는 약 0.01 mg/Kg 내지 약 1000 mg/Kg IV의 투여분량으로 정맥내로 투여된다. 추가 구체예에서, 스트라도바디는 약 0.1 mg/Kg 내지 약 100 mg/Kg IV로 투여된다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디는 약 0.5 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg IV로 투여된다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디는 약 1 mg/Kg 내지 약 25 mg/Kg IV로 투여된다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디는 약 5 mg/Kg 내지 약 15 mg/Kg IV로 투여된다. 한 구체예에 있어서, 스트라도바디는 피하내로 투여된다. 본 발명의 스트라도바디의 강화된 효과로 인하여, 일부 구체예들에 있어서 스트라도바디는 동일 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때 더 낮은 투여분량으로 피하내로 투여될 수 있다. 한 구체예에 있어서, 스트라도바디는 약 0.01 mg/Kg 내지 약 1000 mg/Kg SQ의 투여분량으로 피하내로 투여된다. 추가 구체예에서, 스트라도바디는 약 0.2 mg/Kg 내지 약 150 mg/Kg SQ로 투여된다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디는 약 0.5 mg/Kg 내지 약 80 mg/Kg SQ로 투여된다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디는 약 2 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg SQ로 투여된다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디는약 5 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg SQ로 투여된다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디는 단일클론성 항체 투여전, 후 또는 동시에 투여된다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디는 단일클론성 항체 투여전, 후 또는 동시에 투여되는 스트라도바디는 단일클론성 항체와 동일한 항원을 지향하는 Fab를 보유한다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디는 단일클론성 항체 투여전, 후 또는 동시에 투여되는 스트라도바디는 단일클론성 항체와 상이한 항원을 지향하는 Fab를 보유한다.
추가 구체예에서, 스트라도바디는 1개 또는 그 이상의 추가 약학적 및/또는 치료물질들의 투여전, 투여 후 또는 투여하는 동안 투여된다. 추가 구체예에서 추가 약학적으로 활성인 물질은 스테로이드; 생물학적 항-자가면역 약물 이를 테면 단일클론성 항체, 융합 단백질, 또는 항-사이토킨; 비-생물학적 항-자가면역 약물; 면역억제제; 항생제; 그리고 항-바이러스 물질; 사이토킨; 또는 면역-조절제로써 작용할 수 있는 다른 물질을 포함한다. 여전히 추가 구체예에서, 스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 코티손, 덱사메타손, 모메테손 테스토스테론, 에스트로겐, 옥산드롤론, 플루티카손, 부데소니드, 베클라메타손, 알부테롤, 또는 레발부테롤이다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디는 화학요법 물질의 투여전, 투여 후 또는 투여하는 동안 투여된다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디와 추가 치료 물질은 함께 투여될 때 치료 상승작용을 나타낸다. 한 구체예에 있어서, 스트라도바디는 추가 치료 물질의 투여에 앞서 투여된다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 추가 치료 물질의 투여와 동시에 투여된다. 여전히 또다른 구체예에서, 스트라도바디는 추가 치료 물질의 투여 후 투여된다. 한 구체예에 있어서, 스트라도바디는 위험 신호 집행전 전 투여된다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 위험 신호 집행과 동시에 투여된다. 여전히 또다른 구체예에서, 스트라도바디는 위험 신호 집행 후 투여된다.
또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 인간, 비-인간 영장류 (예컨데, 원숭이, 비비, 그리고 침팬지), 마우스, 렛, 소, 말, 고양이, 개, 돼지, 토끼, 염소, 사슴, 양, 담비, 게르빌루스(gerbils), 기니아 피그, 헴스터, 새 (예컨데, 닭, 칠면조, 그리고 오리), 물고기 및 파충류를 치료하기 위하여 종-특이적 또는 키메라 스트라도바디 분자와 함께 투여된다. 여전히 또다른 구체예에서, 인간은 성인 또는 어린이다. 여전히 또다른 구체예에서, 스트라도바디는 자가면역 질환을 예방하기 위하여 투여된다. 추가 구체예에서 스트라도바디는 백신-연합된 자가면역 상태를 예방하기 위하여 반려동물 및 가축에게 투여된다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 강화된 세포 사멸을 나타내는 스트라도바디에 관계한다. 한 구체예에 있어서, 상기 강화된 세포 사멸은 ADCC에 의해 중개된다. 추가 구체예에서, 스트라도바디는 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 최소한 2배 더 높은 ADCC를 나타낸다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 최소한 5배 더 높은 ADCC를 나타낸다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 최소한 10배 더 높은 ADCC를 나타낸다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 최소한 20배 더 높은 ADCC를 나타낸다. 또다른 구체예에 있어서, 상기 강화된 세포 사멸은 CDC에 의해 중개된다. 추가 구체예에서, 스트라도바디는 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 최소한 2배 더 높은 CDC를 나타낸다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 최소한 5배 더 높은 CDC를 나타낸다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 최소한 10배 더 높은 CDC를 나타낸다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 최소한 20배 더 높은 CDC를 나타낸다. 또다른 구체예에 있어서, 상기 강화된 세포 사멸은 DC에 의해 중개된다. 추가 구체예에서, 스트라도바디는 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 최소한 2배 더 높은 DC를 나타낸다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 최소한 5배 더 높은 DC를 나타낸다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 최소한 10배 더 높은 DC를 나타낸다 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 최소한 20배 더 높은 DC를 나타낸다
한 구체예에 있어서, 스트라도바디는 2개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 포함하고, 그리고 한 개의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디와 비교하였을 때 강화된 세포 사멸을 나타낸다. 한 구체예에 있어서, 상기 강화된 세포 사멸은 ADCC에 의해 중개된다. 추가 구체예에서, 2개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 가진 스트라도바디는 한 개의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디와 비교하였을 때, 최소한 2배 더 높은 ADCC를 나타낸다. 또다른 구체예에 있어서, 2개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 가진 스트라도바디는 한 개의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디와 비교하였을 때, 최소한 5배 더 높은 ADCC를 나타낸다. 또다른 구체예에 있어서, 2개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 가진 스트라도바디는 한 개의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디와 비교하였을 때, 최소한 10배 더 높은 ADCC를 나타낸다. 또다른 구체예에 있어서, 2개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 가진 스트라도바디는 한 개의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디와 비교하였을 때, 최소한 20배 더 높은 ADCC를 나타낸다. 또다른 구체예에 있어서, 상기 강화된 세포 사멸은 CDC에 의해 중개된다. 추가 구체예에서, 추가 구체예에서, 2개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 가진 스트라도바디는 한 개의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디와 비교하였을 때, 최소한 2배 더 높은 CDC를 나타낸다. 또다른 구체예에 있어서, 2개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 가진 스트라도바디는 한 개의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디와 비교하였을 때, 최소한 5배 더 높은 CDC를 나타낸다. 또다른 구체예에 있어서, 2개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 가진 스트라도바디는 한 개의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디와 비교하였을 때, 최소한 10배 더 높은 CDC를 나타낸다. 또다른 구체예에 있어서, 2개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 가진 스트라도바디는 한 개의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디와 비교하였을 때, 최소한 20배 더 높은 CDC를 나타낸다. 또다른 구체예에 있어서, 상기 강화된 세포 사멸은 DC에 의해 중개된다. 추가 구체예에서, 2개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 가진 스트라도바디는 한 개의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디와 비교하였을 때, 최소한 2배 더 높은 DC를 나타낸다. 또다른 구체예에 있어서, 2개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 가진 스트라도바디는 한 개의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디와 비교하였을 때, 최소한 5배 더 높은 DC를 나타낸다. 또다른 구체예에 있어서, 2개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 가진 스트라도바디는 한 개의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디와 비교하였을 때, 최소한 10배 더 높은 DC를 나타낸다. 또다른 구체예에 있어서, 2개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 가진 스트라도바디는 한 개의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디와 비교하였을 때, 최소한 20배 더 높은 DC를 나타낸다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 강화된 세포 증식 억제를 나타내는 스트라도바디에 관계한다. 한 구체예에 있어서, 스트라도바디는 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 최소한 10% 이상 세포 증식을 더 저해한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 최소한 20% 이상 세포 증식을 더 저해한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 최소한 50% 이상 더 세포 증식을 저해한다. 또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 한 개의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디와 비교하였을 때 강화된 세포 증식 억제를 나타내는 2개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 포함하는 스트라도바디에 관계한다. 한 구체예에 있어서, 스트라도바디는 한 개의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디와 비교하였을 때, 최소한 10% 이상 더 세포 증식을 저해한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 한 개의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디와 비교하였을 때, 최소한 20% 이상 더 세포 증식을 저해한다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 한 개의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디와 비교하였을 때, 최소한 50% 이상 더 세포 증식을 저해한다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 강화된 보체 결합을 나타내는 스트라도바디에 관계한다. 추가 구체예에서, 스트라도바디는 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 강화된 보체 결합을 나타낸다. 한 구체예에 있어서, 상기 강화된 보체 결합은 Clq에 결합하는 것이다. 한 구체예에 있어서, 스트라도바디는 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 최소한 2배 더 높은 강화된 보체 결합을 나타낸다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 최소한 5배 더 높은 강화된 보체 결합을 나타낸다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 최소한 10배 더 높은 강화된 보체 결합을 나타낸다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디는 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 최소한 20배 더 높은 강화된 보체 결합을 나타낸다. 한 구체예에 있어서, 상기 강화된 보체 결합은 EC50 값에 의해 측정된다. 한 구체예에 있어서, 보체 결합에 대한 EC50 값은 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 스트라도바디에 대해 최소한 5배 더 낮다. 또다른 구체예에 있어서, 보체 결합에 대한 EC50 값은 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 스트라도바디에 대해 최소한 10배 더 낮다. 추가 구체예에서, 보체 결합에 대한 EC50 값은 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 스트라도바디에 대해 최소한 20배 더 낮다. 한 구체예에 있어서, 다합체화 스트라도바디는 동일한 항원에 특이적인 비-다합체화 스트라도바디와 비교하였을 때 증가된 보체 결합을 보여준다. 또다른 구체예에 있어서, 다합체화 스트라도바디는 동일한 항원에 특이적인 비-다합체화 스트라도바디와 비교하였을 때 보체 결합에 대하여 더 낮은 EC50 값을 보여준다. 추가 구체예에서, 다합체화 스트라도바디에 대한 EC50 값은 비-다합체화된 스트라도바디와 비교하였을 때 최소한 2배 더 낮다. 추가 구체예에서, 다합체화 스트라도바디에 대한 EC50 값은 비-다합체화된 스트라도바디와 비교하였을 때 최소한 5배 더 낮다.
한 구체예에 있어서, 스트라도바디에 의해 나타나는 보체 결합 수준은 Fab에 따라 다양하다. 따라서, 한 구체예에서, 동일한 다합체화 도메인과 동일한 Fc 영역을 보유하나 상이한 Fab를 가지는 2개의 스트라도바디는 상이한 수준의 보체 결합을 나타낸다. 한 구체예에 있어서, 항-CD20 Fab를 보유한 다합체화된 스트라도바디는 동일한 다합체화 도메인과 항-CD20 Fab와 동일한 Fc 영역을 보유하지만, 항-TNF 또는 항-HER2/neu Fab를 보유한 다합체화 스트라도바디와 비교하였을 때 상당히 더 높은 보체 결합을 나타낸다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 다합체화된 스트라도바디가 포함된 조성물에 관계한다. 추가 구체예에서, 상기 조성물은 최소한 2, 최소한 3, 최소한 4, 최소한 5, 최소한 6, 최소한 7, 최소한 8, 최소한 9, 최소한 10개, 또는 그 이상의 스트라도바디를 포함한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 다합체화된 시리즈 그리고 다합체화된 C-말단 스트라도바디와 스트라도바디를 구성하는 빌딩 블록의 도식을 나타낸다.
도 2는 스트라도바디 시리즈의 전반적인 구조의 도식을 나타낸다.
도 3은 1개 또는 그 이상의 표시된 다합체화 또는 링키지 도메인의 구조를 설명하는 몇 가지 스트라도바디 시리즈 구조의 도식을 나타낸다.
도 4는 스트라도바디 시리즈 구조체를 설명한다.
도 5는 1개 또는 그 이상의 표시된 다합체화 도메인을 가진 구조체를 설명하는 몇 가지 다합체화된 C-말단 스트라도바디의 도식을 나타낸다.
도 6은 다합체화된 C-말단 스트라도바디 구조체를 설명한다.
도 7은 이소류신 지퍼와 IgG2 힌지에 의해 분리된 2개의 IgG1 Fc 도메인을 포함하는 본 발명의 바람직한 스트라도바디의 도식을 나타낸다.
도 8은 변경안된 항체 GB2500와 비교하였을 때 표시된 C-말단 다합체화된 스트라도바디의 다량체 형성을 보여주는 비-변성된 SDS-PAGE 겔이다.
도 9는 변경안된 항체 GB2500와 비교하였을 때 표시된 스트라도바디의 다량체 형성을 보여주는 비-변성된 SDS-PAGE 겔이다.
도 10은 작동체에 대한 표적 세포 비율에서 표적 세포의 사멸 비율로 측정하였을 때 변경안된 HER2/neu 항체 GB2500과 비교하여 표시된 스트라도바디의 ADCC를 나타낸다.
도 11은 스트라도바디 농도범위에서 표적 세포의 사멸 백분율로 측정하였을 때 변경안된 HER2/neu 항체 GB2500과 비교하여 표시된 스트라도바디의 ADCC 투여분량 반응을 나타낸다.
도 12는 각 표시된 스트라도바디 또는 변경안된 항체 GB2500에 대하여 FcγRIIIa에 대한 결합 및 FcγRIIIa로부터의 해리를 나타내는 대표적인 플라스몬 반응 (Biacore) 데이터를 나타낸다.
도 13은 테스트된 스트라도바디 또는 변경안된 항체 GB2500 모두에 대한 FcγRIIIa 결합 데이터를 나타낸다.
도 14는 표시된 스트라도바디의 Biacore 결합 (RU)과 ADCC 활성 간의 상관관계를 나타낸다. ADCC 활성은 각 스트라도바디의 GV2500과 비교하여 차이 배수로 나타낸다.
도 15는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 Mono Q 컬럼에서 스트라도바디 구조체의 정제 결과를 보여준다. 라인 SB는 분획화안된 스트라도바디이며; 용출 크로마토그램 (우측 패널)에서 피크 1, 2, 그리고 3은 비-변성 겔 (좌측 패널)에 의해 분석되었다.
도 16은 변경안된 항체 GB2500과 비교하여 표시된 스트라도바디 시리즈의 다량체 형성을 보여주는, 비-변성 (상부 패널) 및 변성 (하부 패널) SDS-PAGE 겔을 나타낸다.
도 17은 부계 항체 GB2500 또는 표시된 스트라도바디 시리즈가 FcγRIIIa에 결합을 보여준다. GB2500 (HEK 또는 CHO 세포에서 성장한)은 3333 - 208 nM의 농도 범위에서 테스트되었다. 스트라도바디 시리즈 GB2524, GB2538, GB2540, GB2542, GB2554, 그리고 GB2555는 200 - 12.5 nM의 농도 범위에서 테스트되었다.
도 18은 스트라도바디 또는 이들의 상응하는 단일클론성 항체로 처리된 인간 PBMC-SCID (hu-PBMC SCID) 마우스와 관련된 연구용 실험 순서도의 도식이다.
도 19는 PBS, GB4500, GB4563, 또는 GB4542로 처리된 hu-PMBC SCID 마우스에서 시간에 따른 인간 IgM의 혈청 수준을 나타낸다.
도 20은 PBS, GB4500, GB4563, 또는 GB4542로 처리된 hu-PBMC SCID 마우스에서 시간에 따른 말초 혈액에서 인간 B 세포 수를 나타낸다.
도 21은 PBS, GB4500, GB4563, 또는 GB4542로 처리된 hu-PBMC SCID 마우스의 비장에서 인간 B 세포 수를 나타낸다.
도 22는 항체 또는 스트라도바디의 표시된 농도, μg/mL에서 GB4500 또는 GB4542에 의해 중개된 세포 증식 억제 백분율을 나타낸다. GB4500 대 GB4542의 통계학적 유의성은 T-테스트를 이용하여 산출되었다; * p<0.05, **P<0.005.
도 23은 표시된 pmol/mL의 항체 또는 스트라도바디에서 GB4500 또는 GB4542에 의해 중개된 세포 증식 억제 백분율을 나타낸다.
도 24는 표시된 농도의 항체 또는 스트라도바디, μg/mL에서 GB4500, GB4596, 또는 GB4542에 의해 중개된 보체-의존적 세포독성 백분율을 나타낸다.
도 25는 표시된 pmol/mL의 항체 또는 스트라도바디에서 GB4500 또는 GB4542에 의해 중개된 보체-의존적 세포독성 백분율을 나타낸다.
도 26은 마우스 Raji-SCID 림프종 모델에서 CpG와 함께 또는 CpG 없이, PBS, GB4500, 또는 GB4542의 종양내 주사후 시간 경과에 따른 평균 종양 용적을 나타낸다.
도 27은 마우스 Raji-SCID 림프종 모델에서 CpG와 함께 또는 CpG 없이, PBS, GB4500, 또는 GB4542의 종양내 주사후 시간 경과에 따른 중앙치 종양 용적을 나타낸다.
도 28은 표시된 스트라도바디 또는 항체 농도에서 흡수도(450nm)로 측정하였을 때, 항체 GB2500, 스트라도바디 GB2542, 항체 GB7500, 스트라도바디 GB7542, 항체 GB4500, 및 스트라도바디 GB4542와의 보체 Clq 결합을 나타낸다.
도 29는 항체 GB2500, 스트라도바디 GB2542, 항체 GB7500, 스트라도바디 GB7542, 항체 GB4500, 그리고 스트라도바디 GB4542에 대한 보체 Clq의 결합 EC50 값을 나타낸다.
도 30은 항체 GB2500, 그리고 스트라도바디 GB2542, GB2554, 그리고 GB2555와의 보체 Clq 결합을 나타낸다. GB2542는 다합체화 스트라도바디이며, 그리고 GB2554 그리고 GB2555는 임의의 다합체화 도메인을 포함하지 않은 선형 스트라도바디다
도 31은 항체 GB2500, 다합체화 스트라도바디 GB2542, 그리고 비-다합체화 스트라도바디는 GB2554 그리고 GB2555에 대한 보체 Clq의 결합 EC50 값을 나타낸다.
도 1은 다합체화된 시리즈 그리고 다합체화된 C-말단 스트라도바디와 스트라도바디를 구성하는 빌딩 블록의 도식을 나타낸다.
도 2는 스트라도바디 시리즈의 전반적인 구조의 도식을 나타낸다.
도 3은 1개 또는 그 이상의 표시된 다합체화 또는 링키지 도메인의 구조를 설명하는 몇 가지 스트라도바디 시리즈 구조의 도식을 나타낸다.
도 4는 스트라도바디 시리즈 구조체를 설명한다.
도 5는 1개 또는 그 이상의 표시된 다합체화 도메인을 가진 구조체를 설명하는 몇 가지 다합체화된 C-말단 스트라도바디의 도식을 나타낸다.
도 6은 다합체화된 C-말단 스트라도바디 구조체를 설명한다.
도 7은 이소류신 지퍼와 IgG2 힌지에 의해 분리된 2개의 IgG1 Fc 도메인을 포함하는 본 발명의 바람직한 스트라도바디의 도식을 나타낸다.
도 8은 변경안된 항체 GB2500와 비교하였을 때 표시된 C-말단 다합체화된 스트라도바디의 다량체 형성을 보여주는 비-변성된 SDS-PAGE 겔이다.
도 9는 변경안된 항체 GB2500와 비교하였을 때 표시된 스트라도바디의 다량체 형성을 보여주는 비-변성된 SDS-PAGE 겔이다.
도 10은 작동체에 대한 표적 세포 비율에서 표적 세포의 사멸 비율로 측정하였을 때 변경안된 HER2/neu 항체 GB2500과 비교하여 표시된 스트라도바디의 ADCC를 나타낸다.
도 11은 스트라도바디 농도범위에서 표적 세포의 사멸 백분율로 측정하였을 때 변경안된 HER2/neu 항체 GB2500과 비교하여 표시된 스트라도바디의 ADCC 투여분량 반응을 나타낸다.
도 12는 각 표시된 스트라도바디 또는 변경안된 항체 GB2500에 대하여 FcγRIIIa에 대한 결합 및 FcγRIIIa로부터의 해리를 나타내는 대표적인 플라스몬 반응 (Biacore) 데이터를 나타낸다.
도 13은 테스트된 스트라도바디 또는 변경안된 항체 GB2500 모두에 대한 FcγRIIIa 결합 데이터를 나타낸다.
도 14는 표시된 스트라도바디의 Biacore 결합 (RU)과 ADCC 활성 간의 상관관계를 나타낸다. ADCC 활성은 각 스트라도바디의 GV2500과 비교하여 차이 배수로 나타낸다.
도 15는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 Mono Q 컬럼에서 스트라도바디 구조체의 정제 결과를 보여준다. 라인 SB는 분획화안된 스트라도바디이며; 용출 크로마토그램 (우측 패널)에서 피크 1, 2, 그리고 3은 비-변성 겔 (좌측 패널)에 의해 분석되었다.
도 16은 변경안된 항체 GB2500과 비교하여 표시된 스트라도바디 시리즈의 다량체 형성을 보여주는, 비-변성 (상부 패널) 및 변성 (하부 패널) SDS-PAGE 겔을 나타낸다.
도 17은 부계 항체 GB2500 또는 표시된 스트라도바디 시리즈가 FcγRIIIa에 결합을 보여준다. GB2500 (HEK 또는 CHO 세포에서 성장한)은 3333 - 208 nM의 농도 범위에서 테스트되었다. 스트라도바디 시리즈 GB2524, GB2538, GB2540, GB2542, GB2554, 그리고 GB2555는 200 - 12.5 nM의 농도 범위에서 테스트되었다.
도 18은 스트라도바디 또는 이들의 상응하는 단일클론성 항체로 처리된 인간 PBMC-SCID (hu-PBMC SCID) 마우스와 관련된 연구용 실험 순서도의 도식이다.
도 19는 PBS, GB4500, GB4563, 또는 GB4542로 처리된 hu-PMBC SCID 마우스에서 시간에 따른 인간 IgM의 혈청 수준을 나타낸다.
도 20은 PBS, GB4500, GB4563, 또는 GB4542로 처리된 hu-PBMC SCID 마우스에서 시간에 따른 말초 혈액에서 인간 B 세포 수를 나타낸다.
도 21은 PBS, GB4500, GB4563, 또는 GB4542로 처리된 hu-PBMC SCID 마우스의 비장에서 인간 B 세포 수를 나타낸다.
도 22는 항체 또는 스트라도바디의 표시된 농도, μg/mL에서 GB4500 또는 GB4542에 의해 중개된 세포 증식 억제 백분율을 나타낸다. GB4500 대 GB4542의 통계학적 유의성은 T-테스트를 이용하여 산출되었다; * p<0.05, **P<0.005.
도 23은 표시된 pmol/mL의 항체 또는 스트라도바디에서 GB4500 또는 GB4542에 의해 중개된 세포 증식 억제 백분율을 나타낸다.
도 24는 표시된 농도의 항체 또는 스트라도바디, μg/mL에서 GB4500, GB4596, 또는 GB4542에 의해 중개된 보체-의존적 세포독성 백분율을 나타낸다.
도 25는 표시된 pmol/mL의 항체 또는 스트라도바디에서 GB4500 또는 GB4542에 의해 중개된 보체-의존적 세포독성 백분율을 나타낸다.
도 26은 마우스 Raji-SCID 림프종 모델에서 CpG와 함께 또는 CpG 없이, PBS, GB4500, 또는 GB4542의 종양내 주사후 시간 경과에 따른 평균 종양 용적을 나타낸다.
도 27은 마우스 Raji-SCID 림프종 모델에서 CpG와 함께 또는 CpG 없이, PBS, GB4500, 또는 GB4542의 종양내 주사후 시간 경과에 따른 중앙치 종양 용적을 나타낸다.
도 28은 표시된 스트라도바디 또는 항체 농도에서 흡수도(450nm)로 측정하였을 때, 항체 GB2500, 스트라도바디 GB2542, 항체 GB7500, 스트라도바디 GB7542, 항체 GB4500, 및 스트라도바디 GB4542와의 보체 Clq 결합을 나타낸다.
도 29는 항체 GB2500, 스트라도바디 GB2542, 항체 GB7500, 스트라도바디 GB7542, 항체 GB4500, 그리고 스트라도바디 GB4542에 대한 보체 Clq의 결합 EC50 값을 나타낸다.
도 30은 항체 GB2500, 그리고 스트라도바디 GB2542, GB2554, 그리고 GB2555와의 보체 Clq 결합을 나타낸다. GB2542는 다합체화 스트라도바디이며, 그리고 GB2554 그리고 GB2555는 임의의 다합체화 도메인을 포함하지 않은 선형 스트라도바디다
도 31은 항체 GB2500, 다합체화 스트라도바디 GB2542, 그리고 비-다합체화 스트라도바디는 GB2554 그리고 GB2555에 대한 보체 Clq의 결합 EC50 값을 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용
본 명세서에서 설명된 FcR 결합 능력을 가진 항원-결합 화합물의 합리적인 분자 기획을 위한 방법은 동일한 항원에 대한 특이성을 가진 mAbs와 비교하였을 때, 항체-중개된 세포의 세포독성, 보체-의존적 세포의 세포독성, 직접적 세포의 세포독성, 및 세포 독성의 다른 기전이 포함된 세포 독성을 유도함에 있어서 놀라울 정도로 더 효과적인 면역학적으로 활성인 생체모방체(들)의 재조합 및/또는 생화학적 창출을 포함한다. 상기 화합물은 예를 들면, 암, 자가면역 및 염증성 질환, 그리고 감염성 질환의 치료에 유용하다. 각 구체예들은 예시적인 특정 구체예들과 함께 하기에서 상세하게 설명된다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이,청구항 및/또는 명세서에서 ＂포함하는＂ 용어와 함께 이용될 경우 단어 부정관사(＂a＂ 또는 ＂an＂)는 ＂하나＂를 의미할 수 있지만, 그러나 ＂1개 또는 그 이상의＂, ＂최소한 하나＂, 그리고 ＂1개 또는 하나 이상＂의 의미와도 또한 일치된다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂생체모방성＂, ＂생체모방성 분자＂, ＂생체모방성 화합물＂, 그리고 관련된 용어들은 또다른 화합물의 기능을 모방하는 인간이 만든 화합물, 이를 테면 집합된(pooled) 인간 정맥내 면역글로블린 (＂hIVIG＂), 단일클론성 항체 또는 항체의 Fc 또는 Fab 단편을 말한다. ＂생물학적으로 활성인＂ 생체모방성 분자들은 이들의 자연적으로 생성되는 상태와 동일한 또는 유사한 생물학적 활성을 보유하는 화합물이다. ＂자연적으로 생성되는＂이란 유기체에서 정상적으로 발견되는 분자 또는 이의 부분을 말한다. 자연적으로 생성된다는 것은 또한 실질적으로 자연적으로 생성된다는 것을 또한 의미한다. ＂면역학적으로 활성인＂ 생체모방성 분자들은 자연적으로 생성되는 면역학적으로 활성인 분자, 이를 테면 항체, 사이토킨, 인터루킨 그리고 당분야에 공지된 다른 면역학적 분자와 동일한 또는 유사한 면역학적 활성을 나타내는 생체모방성 분자들이다. 바람직한 구체예들에 있어서, 본 발명의 생체모방성 분자들은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 스트라도바디다.
＂상동성(homologous)＂이란 주어진 핵산 또는 아미노산 서열의 전체 서열에 걸친 동일성을 의미한다. 예를 들면, ＂80% 상동성＂이란 주어진 서열이 청구된 서열과 약 80% 동일성을 공유하며, 삽입, 결손, 치환, 그리고 프레임 쉬프트(frame shifts)를 포함할 수 있음을 의미한다. 당업자는 서열의 전체 길이에 걸쳐 동일성을 결정하기 위하여 삽입 및 결손을 고려하여 서열이 배열될 수 있음을 이해할 것이다.
면역학적으로 활성인 본 발명의 생체모방성 분자들은 1개 또는 그 이상의 항원에 결합할 수 있다. 일부 구체예들에서, 면역학적으로 활성인 본 발명의 생체모방성 분자들은 이중특이적 항체와 유사하게 두 가지 상이한 항원에 결합할 수 있다. 다른 구체예들에서, 면역학적으로 활성인 본 발명의 생체모방성 분자들은 2개 이상의 상이한 항원에 결합할 수 있다. 본 발명의 생체모방성 분자들은 IgG Fc 도메인의 1개 또는 그 이상의 면역 조정 활성을 또한 보유하고, FcRn, DC-SIGN, SIGN-R1 및/또는 FcγRI, FcγRII, FcγRIII 및 FcγRIV가 포함된 FcγR에 결합할 수 있는 최소한 제 1 Fc 도메인을 보유한다. 일부 구체예들에서, 본 발명의 생체모방성 분자들은 FcRn, DC-SIGN, SIGN-R1 및/또는 FcγRI, FcγRII, FcγRIII 및 FcγRIV가 포함된 FcγR에 결합할 수 있는 제 2 Fc 도메인을 소유한다. 따라서, 다합체화된 경우, 면역학적으로 활성인 생체모방성 분자들이 최소한 2개의 이량체 구조를 포함하고, 각 이량체는 1개 또는 그 이상의 항원에 결합하는 능력을 보유하고, 1개 또는 그 이상의 FcRn, DC-SIGN, SIGN-R1 및/또는 그리고 FcγR에 결합하는 능력을 보유한다.
다음 단락들은 구조적으로 그리고 기능적으로 본 발명의 생체모방성 분자들의 빌딩 블록을 정의하고, 그다음 생체모방성 분자들 자체를 정의한다. 그러나, 상기에서 나타낸 것과 같이, 본 발명의 생체모방성 분자들 각각은 최소한 2개의 Fc 도메인, 그리고 최소한 하나의 Fab 도메인을 보유하는 것으로 알고 있는 것이 우선 도움이 된다. 최소한, Fc 도메인은 기능적 Fcγ 수용체 결합 부위를 형성하기 위하여 연합되는 2개의 펩티드 쇄 또는 팔(단량체)을 포함하는 이합체 폴리펩티드 (또는 더 큰 폴리펩티드의 이합체 영역)이다. 따라서, 본 명세서에서 논의되는 개별적 Fc 단편들과 Fc 도메인의 기능적 형태는 일반적으로 이합체 (또는 다량체) 형태로 존재한다. 본 명세서에서 논의되는 개별적 단편들 그리고 도메인의 단량체들은 기능적 이합체 구조를 형성하기 위하여 제 2 쇄 또는 팔과 연합되어야만 하는 단일 쇄 또는 팔들이다.
Fc 영역과 Fab 영역
＂Fc 단편들＂은 면역글로블린의 카르복시 말단에서 일상적으로 발견되는 단백질 영역 또는 단백질 폴드된 구조를 설명하는데 사용되는 당업계 용어다. Fc 단편은 항체 중쇄의 카르복시 말단 부분으로 구성된다. Fc 단편에서 각 쇄는 길이가 약 220-265개의 아미노산이며, 대개 이황화결합을 통하여 연계된다. Fc 단편은 1개 또는 그 이상의 독립적 구조 폴드 또는 기능적 하위도메인을 대개 포함한다. 특히, Fc 단편은 Fcγ 수용체에 결합하는 최저 구조로 본 명세서에서 정의된 바와 같이 Fc 도메인을 포괄한다. 단리된 Fc 단편은 이량체화된 2개의 Fc 단편 단량체 (예컨데, 상기 항체 중쇄의 2개의 카르복시 말단 부분; 본 명세서에서 추가 정의됨)를 포함한다. 2개의 Fc 단편 단량체가 연합될 때, 생성된 Fc 단편은 Fcγ 수용체 결합 활성을 보유한다.
＂Fab 단편들＂은 항체의 항원 결합 도메인을 포함하는 단백질 영역 또는 단백질 폴드된 구조를 설명하는데 이용되는 당업계 용어다. Fab 단편들은 중쇄와 경쇄를 모두 포함하고, 약 길이가 200 - 250개의 아미노산이다. 일부 구체예들에서, Fab 단편은 부계 항체의 가변 영역과 CH1 영역을 포함한다. Fab 단편은 효소적 절단, 예를 들면 파파인 절단을 이용하여 단일클론 항체의 Fc 단편으로부터 단리될 수 있는데, 이 과정은 미완의 불완전한 공정이다(Mihaesco C 및 Seligmann M. Papain Digestion Fragments Of Human IgM Globulins. Journal of Experimental Medicine, VoI 127, 431- 453 (1968) 참고). Fab 단편과 Fc 단편은 함께 호울(holo)-항체를 구성하는데, 본 명세서에서는 완전한 항체를 의미한다.
＂Fc 부분 단편들＂은 항체의 전체 Fc 단편보다는 적지만, Fcγ 수용체 결합 활성이 포함된 Fc 단편들과 동일한 활성을 보유하는데 충분한 도메인이다. 따라서, Fc 부분 단편은 Fc 부분 도메인이 유도된 항체의 동형(isotype)에 따라 힌지 영역의 일부 또는 전부, CH2 도메인의 일부 또는 전부, CH3 도메인의 일부 또는 전부, 및/또는 CH4 도메인의 일부 또는 전부가 부족할 수 있다. Fc 부분 단편의 예로는 상위, 중앙, 하위 힌지 영역과 IgG3의 CH2 도메인을 포함하는 분자를 포함한다 (Tan, LK, Shopes, RJ, Oi, VT 그리고 Morrison, SL, Influence of the hinge region on complement activation, CIq binding, and segmental flexibility in chimeric human immunoglobulins, Proc Natl Acad Sci USA. 1990 January; 87(1): 162-166). 따라서, 본 실시예에서 Fc 부분 단편은 IgG3의 Fc 단편에 존재하는 CH3 도메인이 부족하다. Fc 부분 단편의 또다른 예는 IgG1의 CH2와 CH3 도메인이 포함된 분자가 포함된다. 본 실시예에서, Fc 부분 단편은 IgG1에 존재하는 힌지 도메인이 부족하다. Fc 부분 단편들은 2개의 Fc 부분 단편 단량체를 포함한다. 본 명세서에서 추가 정의된 바와 같이, 이러한 2개의 Fc 부분 단편 단량체가 연합될 때, 생성된 Fc 부분 단편은 Fcγ 수용체 결합 활성을 보유한다.
용어 ＂Fab 도메인＂은 항원에 결합할 수 있는 최소 영역(더 큰 폴리펩티드 환경에서) 또는 최소 단백질 폴드된 구조(단리된 단백질 환경에서)를 설명한다. Fab 도메인은 항원에 분자의 결합을 허용하는 Fab 단편의 최소 결합 영역이다. 본 명세서에서 ＂Fab 도메인＂은 ＂Fab＂와 상호호환된다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, ＂Fc 도메인＂은 Fc 수용체 (FcR)에 결합할 수 있는 또는 Fc 수용체 (FcR)에 의해 결합될 수 있는 최소 영역(더 큰 폴리펩티드 환경에서) 또는 최소 단백질 폴드된 구조(단리된 단백질 환경에서)를 설명한다. Fc 단편와 Fc 부분 단편들 모두에서, Fc 도메인은 Fc 수용체에 분자의 결합을 허용하는 최소 결합 영역이다. Fc 도메인은 Fc 수용체에 의해 결합되는 별개의 동종이합체 폴리펩티드로 한정될 수 있지만, Fc 도메인은 Fc 단편들의 전부 또는 일부일 수 있으며, 뿐만 아니라 Fc 부분 단편들의 전부 또는 일부일 수 있다는 것은 명백하다. 용어 ＂Fc 도메인＂이 본 발명에서 이용될 때, 당업자는 하나 이상의 Fc 도메인을 의미하는 것으로 인지할 것이다. Fc 도메인은 2개의 Fc 도메인 단량체로 구성된다. 본 명세서에서 추가 정의된 바와 같이, 이러한 2개의 Fc 도메인 단량체가 연합될 때, 생성된 Fc 도메인은 Fc 수용체 결합 활성을 보유한다. 따라서 Fc 도메인은 Fc 수용체에 결합할 수 있는 이합체구조다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, ＂Fc 부분 도메인＂은 Fc 도메인의 일부분으로 설명된다. Fc 부분 도메인은 상이한 면역글로블린 류와 아류의 개별적 중쇄 불변 영역 도메인 (예컨데, CHl, CH2, CH3 및 CH4 도메인) 그리고 힌지 영역을 포함한다. 따라서, 본 발명의 인간의 Fc 부분 도메인은 IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgAl, IgA2, IgD 그리고 IgE의 CH1 도메인, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgAl, IgA2, IgD 그리고 IgE의 CH2 도메인, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgAl, IgA2, IgD 그리고 IgE의 CH3 도메인, IgM 및 IgE의 CH4 도메인, 그리고 IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgAl, IgA2, IgD 그리고 IgE의 힌지 영역을 포함한다. 다른 종에서 대응하는 Fc 부분 도메인은 종과 이의 이름에 존재하는 면역글로블린에 따라 달라질 것이다. 한 가지 바람직한 구체예에서, 본 발명의 Fc 부분 도메인은 IgG1의 CH1, CH2, 그리고 힌지 도메인을 포함한다. 또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 Fc 부분 도메인은 IgG1의 CH1, CH2 및 힌지 도메인과 IgG2의 힌지 도메인을 포함한다. 본 발명의 Fc 부분 도메인은 하나 이상의 이들 도메인과 힌지들의 조합을 더 포함할 수 있다. 그러나, 개별적 본 발명의 Fc 부분 도메인과 이의 조합은 FcγR에 결합하는 능력이 부족하다. 따라서, Fc 부분 도메인과 이의 조합은 보다 적은 Fc 도메인을 포함한다. Fc 부분 도메인은 Fcγ 수용체 결합 활성을 가진 펩티드를 형성하기 위하여 서로 함께 연계될 수 있고, 따라서 Fc 도메인이 형성된다. 본 명세서에서 정의된 바와 같은 본 발명의 생체모방성 분자들를 만들기 위하여 본 발명에서 Fc 부분 도메인은 빌딩 블록으로써 Fc 도메인과 함께 이용된다. 각 Fc 부분 도메인은 2개의 Fc 부분 도메인 단량체로 구성된다. 이러한 2개의 Fc 부분 도메인 단량체가 연합될 때, Fc 부분 도메인이 형성된다.
상기에서 표시된 바와 같이, 각 Fc 단편들, Fc 부분 단편들, Fc 도메인과 Fc 부분 도메인은 이합체 단백질 또는 도메인이다. 따라서, 이들 각 분자는 이합체 단백질 또는 도메인을 형성하기 위하여 연합되는 2개의 단량체로 구성된다. 동종이합체 형태의 특징 및 활성은 상기에서 설명된 반면, 단량체 펩티드들은 다음에서 논의된다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, ＂Fc 단편 단량체＂는 또다른 Fc 단편 단량체와 연합될 때, Fc 단편들을 포함하는 단일 쇄 단백질이다. 따라서 Fc 단편 단량체는 호울-항체의 Fc 단편을 구성하는 항체 중쇄중 하나의 카르복시 말단 부분(예컨데, IgG의 힌지 영역, CH2 도메인과 CH3 도메인이 포함된 중쇄의 접경(contiguous) 부분)이다. 한 구체예에 있어서, Fc 단편 단량체는 접경에 연계되어 펩티드를 형성하는 최소한 힌지 영역중 하나의 쇄 (힌지 단량체), CH2 도메인의 하나의 쇄 (CH2 도메인 단량체) 그리고 CH3 도메인의 하나의 쇄 (CH3 도메인 단량체)를 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, Fc 단편 단량체는 접경에 연계되어 펩티드를 형성하는 힌지 영역의 하나의 쇄, CH2 도메인의 하나의 쇄, CH3 도메인의 하나의 쇄, 그리고 CH4 도메인의 하나의 쇄 (CH4 도메인 단량체)를 포함한다. 한 구체예에 있어서, CH2, CH3 및 힌지 도메인은 상이한 동형으로부터 유래된다. 특정 구체예에서 Fc 단편 단량체는 IgG2 힌지 도메인과 IgG1 CH2와 CH3을 포함한다
본 명세서에서 이용된 바와 같이, ＂Fc 도메인 단량체＂는 또다른 Fc 도메인 단량체와 연합될 때, Fcγ 수용체에 결합할 수 있는 Fc 도메인을 포함하는 단일 쇄 단백질을 나타낸다. 2개의 Fc 도메인 단량체의 연합으로 하나 Fc 도메인이 생성된다. Fc 도메인의 오직 하나의 측면만을 포함하는 Fc 도메인 단량체는 단독으로 Fcγ 수용체에 결합할 수 없다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, ＂Fc 부분 도메인 단량체＂는 또다른 Fc 도메인 단량체와 연합될 때, Fc 부분 도메인을 포함하는 단일 쇄 단백질을 나타낸다. 2개의 Fc 부분 도메인 단량체의 연합으로 하나 Fc 부분 도메인이 생성된다.
스트라도머
본 발명의 스트라도바디는 스트라도머들, 그리고 Fab 도메인으로 구성된다. 한 구체예에 있어서, 본 발명의 스트라도바디는 다합체화 스트라도머들과 Fab 도메인으로 구성된다. 스트라도머는 2개 또는 그 이상의 Fc 수용체, 바람직하게는 2개 또는 그 이상의 Fcγ 수용체에 결합할 수 있는 생체모방성 화합물이며, 그리고 더욱 바람직하게는 Fc 도메인과 비교하여 상당히 개선된 결합을 나타내고, 가장 바람직하게는 항원항체결합력의 느린 해리 특징을 나타낸다. 한 구체예에 있어서, 본 발명의 스트라도바디는 작동체 세포 이를 테면 NK 세포 및 단핵구-유도된 세포 이를 테면 미숙(immature) 수지상 세포 그리고 대식세포 상에서 FcRn, DC-SIGN, SIGN-R1 및/또는 Fcγ 수용체에 결합하는데 이용된다. 또다른 구체예에 있어서, 본 발명의 스트라도바디는 B 세포 상에서 FcγRIIb 수용체에 결합되는데 이용된다. 한 구체예에 있어서, Fcγ 수용체는 이를 테면 FcγIIIa와 같은 낮은 친화력 Fcγ 수용체이다. 물리적 스트라도머 배위( conformation)는 미국 특허 출원 공개 번호 2010/0239633, 그리고 PCT 공개 번호 WO 2012/016073에서 이미 설명되었으며, 이 둘은 모두 이들의 전문이 참고자료에 편입된다.
＂스트라도머 시리즈＂는 2개의 선형 스트라도머 단량체를 포함하는 이합체 폴리펩티드이며, 이들이 연합되어 2개 또는 그 이상의 Fcγ 수용체에 결합할 수 있는 2개 또는 그 이상의 Fc 도메인을 형성한다. 시리즈 스트라도머들은 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14개, 또는 그 이상의 Fc 도메인, 뿐만 아니라 Fc 부분 도메인을 보유한다. Fc 도메인 및/또는 Fc 부분 도메인은 본 명세서에서 추가 정의된 바와 같이 도메인 링키지(linkages)에 의해 연계될 수 있다.
상기에서 논의된 Fc 단편들, Fc 부분 단편들, Fc 도메인과 Fc 부분 도메인은 다양한 스트라도머 배위를 구성하는데 이용되는 것은 자명할 것이다. 개별적 Fc 도메인 단량체 및 Fc 부분 도메인 단량체는 자가-연합되어 상기에서 또한 논의된 바와 같이 본 명세서에서 설명된 스트라도바디를 포함하는 스트라도머들의 이합체 구조를 형성한다. 더욱이, 스트라도머들은 본 발명의 스트라도바디를 형성하기 위하여 Fab 도메인과 연합된다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂스트라도머 단량체＂ 또는 ＂스트라도머 단위＂는 최소한 제 2 스트라도머 단량체와 연합될 때, 최소한 2개의 Fc 도메인이 포함된 폴리펩티드를 형성하는, 단일 접경 펩티드 분자를 말한다. 스트라도머 단량체는 인터(inter)-스트라도머 단량체 링키지에 의해 연합되어 스트라도머들을 형성할 수 있으며 또는 공유 결합과 비-공유 결합에 의해 자체-어셈블리를 통하여 스트라도머들을 형성할 수 있다.
스트라도머 단량체는 또다른 스트라도머 단량체와 연합될 때, 스트라도머를 형성하기 위하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 그 이상의 Fc 도메인을 형성하는 아미노산 서열을 보유할 수 있다. 스트라도머 단량체는 또다른 스트라도머 단량체와 연합될 때, 스트라도머를 형성하기 위하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 그 이상의 Fc 부분 도메인을 형성하는 아미노산 서열을 더 보유할 수 있다.
스트라도머 관련 Fc 도메인과 Fc 부분 도메인을 형성하는 스트라도머 단량체의 영역들은 카르복시 말단에서 아미노 말단 방향으로 스트라도머 단량체 분자의 연속 영역으로 단순히 배열될 수 있다. 특정 Fc 도메인 단량체 및 Fc 부분 도메인 단량체의 배열은 2개의 스트라도머 단량체가 연합될 때 2개의 기능적 Fc 도메인의 형성을 허용한다.
Fc 도메인은 FcRn, DC-SIGN, SIGN-R1 및/또는 Fcγ 수용체에 결합하는 이의 능력에 의해 기능적으로 특징화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 인간의 IgG1 Fc 대조군보다 더 높은 친화력 및/또는 훨씬 더 높은 항원항체결합력으로 FcγRIIIa, FcγRIIb 및/또는 SIGN-R1을 포함하는 동족 표준의 Fc 수용체에 결합한다. 대안으로, 본 발명의 화합물은 IgG1 Fc의 위치 297에서 점 돌연변이의 결과로써 Fc 표준 수용체보다 신생 수용체 FcRn에 선호적으로 결합한다. 그 결과, Fc 도메인의 특정 아미노산 서열은 Fc 도메인을 포함하는 Fc 부분 도메인에 따라 가변적이 될 것이다. 그러나, 본 발명의 한 구체예에서 Fc 도메인은 면역글로블린 분자의 힌지 영역과 CH2 도메인을 포함한다. 더 바람직한 구체예에서 Fc 도메인은 면역글로블린 분자의 힌지 영역, CH2 도메인과 CH3 도메인을 포함한다. 추가 구체예에서, Fc 도메인은 면역글로블린 분자의 힌지 영역, CH2 도메인, CH3 도메인과 CH4 도메인을 포함한다. 여전히 또다른 구체예에서, Fc 도메인은 면역글로블린 분자의 힌지 영역, CH2 도메인과 CH4 도메인을 포함한다. 더 바람직한 구체예에서, Fc 도메인은 CH2 도메인과 CH3 도메인을 포함한다. 바람직한 구체예에서, Fc 도메인은 IgG1의 힌지, CH2와 CH3 도메인을 포함한다 (서열 번호:2). 또다른 바람직한 구체예에서, Fc 도메인은 IgG1의 힌지, CH2와 CH3 도메인을 포함한다 (서열 번호: 19).
도메인 링키지
상기에서 명시된 바와 같이, ＂도메인 링키지＂는 본 발명의 스트라도바디의 개별 스트라도머 단량체를 각 포함하는 Fc 도메인 단량체 및/또는 Fc 부분 도메인 단량체 사이의 펩티드 링키지다. 상기 도메인 링키지는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개, 또는 그 이상의 아미노산일 수 있다. 도메인 링키지는 이들의 천연 서열 안 Fc 부분 도메인 단량체 사이에 발생되지 않는다. 즉, Fc 도메인 단량체의 연계된 자연적 접경 부분이 이용될 때, 이를 테면 IgG의 힌지 영역, CH2 도메인과 CH3 도메인이 이용될 때, 이들 Fc 부분 도메인 단량체는 접경 서열을 포함하며, 이들 요소들 간에 도메인 링키지는 요구되지 않는다. 대조적으로, 예를 들면, 2개 또는 그 이상의 Fc 도메인 단량체 또는 부분 Fc 도메인 단량체가 개별적 스트라도머 단량체를 형성하기 위하여 자연적으로 생성되지 않은 방식으로 연결될 때, 도메인 링키지가 이용될 수 있다. 예로는 힌지/CH2/CH3/L/힌지/CH2/CH3이 포함된 스트라도머의 개별 스트라도머 단량체를 만드는 2개의 힌지/CH2/CH3 펩티드 사이의 링키지일 수 있으며, 이때 ＂L＂은 도메인 링키지를 나타낸다. 설명된 다양한 경우들에서, 도메인 링키지는 항체의 Fc 도메인 단량체에서 힌지와 CH 도메인을 연결시키는 중쇄의 자연적으로 생성되는 부분들중 하나가 될 수 있다. 대안으로, 도메인 링키지는 개별적 스트라도머 단량체의 Fc 도메인 단량체와 Fc 부분 도메인 사이에 필요한 공간 및 유연성을 제공하고, 본 발명의 스트라도바디를 만드는 스트라도머들을 형성하기 위하여 개별 스트라도머 단량체들이 서로 쌍을 이루는 것을 허용하는 임의의 다른 아미노산 서열일 수 있다. 예시적인 도메인 링키지는 GS 링커 서열이다. GS 링커 서열은 GGGGS의 1, 2, 3, 4회, 또는 그 이상의 반복을 포함할 수 있다. 바람직하게는, GS 링커 서열은 GGGGS의 3회 (G3S) 또는 4회 (G4S) 반복을 포함한다.
일부 구체예들에서, 각 면역학적으로 활성인 생체모방성 화합물은 바람직하게는 스트라도바디의 각 스트라도머 단량체에 최소한 하나의 도메인 링키지를 포함할 것이며, 이는 제한된 공간적 영역내에서 면역학적으로 활성인 생체모방성의 Fc 도메인을 유지시키는 기능을 하며, 그리고 면역학적으로 활성인 생체모방체 내에 Fc 도메인에 공동-결합을 통하여 FcγRs를 응집시킴으로써 FcγR 활성화 활성을 촉진시킬 것이다. 바람직하게는, 도메인 링키지는 IgG 분자의 힌지 도메인에 의해 제공되는 것과 동일한 또는 더 큰 수준의 배위 가변성을 허용할 것이다. 상기 링키지는 모두 당분야에 공지되어 있다.
인터-스트라도머 단량체 링키지(Inter-Stradomer Monomer Linkage)
본 발명의 생체모방성 화합물에서 볼 수 있는 별개 링키지는 본 발명의 스트라도바디를 포함하는 2개 또는 그 이상의 개별적 스트라도머 단량체 사이에서 생성되는 ＂인터-스트라도머 단량체 링키지＂이다. 도메인 링키지는 생체모방성 화합물의 개별 스트라도머 단량체를 포함하는 Fc 도메인 단량체와 부분 Fc 도메인 단량체가 서로 연결되도록 하는 짧은 아미노산 서열인 반면, 인터-스트라도머 단량체 링키지는 생체모방성 화합물을 포함하는 2개 또는 그 이상의 개별적 스트라도머 단량체를 연결시키는 역할을 한다. 인터-스트라도머 단량체 링키지는 개별적 스트라도머 단량체를 안정적으로 연합시킬 수 있는 임의의 링키지일 수 있다. 일부 구체예들에서, 인터-스트라도머 단량체 링키지는 스트라도머 단량체 간에 공유적 링크일 수 있다. 대안으로, 스트라도머 단량체 사이에 인터-스트라도머 단량체 링키지는 임의의 직접적 화학적 교차-연계일 수 있다. 바람직한 구체예들에 있어서, 스트라도머 단량체 구조들은 본 발명의 스트라도바디를 포함하는 스트라도머들의 자체-어셈블리를 만들기 위하여 Fc 도메인 단량체 사이에 천연적 자체-어셈블리 성질을 이용한다. 당업자는 인터-스트라도머 단량체 링키지에 의해 2개 또는 그 이상의 개별적 스트라도바디 단량체가 본 발명의 다합체화 스트라도바디를 포함하는 스트라도바디의 생체 모방성 화합물이 생성되며, 그리고 생성된 화합물은 하나 이상의 FcγR를 교차-연계시키는 능력을 보유한다는 것을 이해할 것이다.
상기에서 논의된 바와 같이, 바람직한 구체예에서, 스트라도머를 형성하는 인터-스트라도머 단량체 링키지는 스트라도머 단량체의 자체-어셈블리로 야기된 링키지다. 한 구체예에 있어서, 스트라도머를 포함하는 2개의 스트라도머 단량체는 동일한 펩티드이며, 이러한 스트라도머를 포함하는 상기 2개의 개별적 스트라도머 단량체는 서열이 동일하다. 그러나, 당업자는 다른 구체들에서 스트라도머 단량체가 서로 아미노산 서열이 상이한, 스트라도머들을 포함한다는 것을 인지할 것이다.
2개의 스트라도머 단량체는 스트라도머 단량체 안에 동일한 Fc 부분 도메인 단량체 사이에 페어링이 일어남으로써 나란히 배열되어 스트라도머가 형성될 수 있다. 그러나, 본 발명은 비-동일한 Fc 부분 도메인 단량체 사이에 페어링이 일어나는 구체예들, 그리고 스트라도머 단량체 안에 동일한 Fc 부분 도메인 단령체 사이에 페어링이 있어나지만, 상기 2개의 스트라도머 단량체의 배열이 상쇄되는 구체예들을 또한 포함한다.
다합체화 도메인(Multimerization domains)
다합체화 도메인은 이합체 단백질들이 더 다합체화되게 만드는 펩티드 서열을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, ＂다합체화(multimerization)＂는 개별적 스트라도바디 동종이합체가 다수(예컨데, 2개의 또는 그 이상의)이 연계 또는 함께 결합되는 것을 지칭한다. 예를 들면, 스트라도바디는 최소한 하나의스트라도바디 동종이합체 (예컨데, 1개 또는 그 이상의 Fc 도메인 그리고 1개 또는 그 이상의 Fab 도메인이 포함된 최소한 하나의 동종이합체 폴리펩티드)가 다합체화 도메인을 통하여 최소한 하나의 다른 스트라도바디 동종이합체에 부착될 때 다합체화된다라고 한다. 펩티드 다합체화 도메인의 예로는 IgG2 힌지, 이소류신 지퍼, 콜라겐 글리신-프롤린-프롤린 반복 (＂GPP＂) 및 아연 핑거를 포함한다. 펩티드 다합체화에서 당화의 영향은 당업계에서 잘 설명된다 (예컨데, Role of Carbohydrate in Multimeric Structure of Factor VIII/V on Willebrand Factor Protein. Harvey R. Gralnick, Sybil B. Williams 및 Margaret E. Rick. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Vol. 80, No. 9, [Part 1 : Biological Sciences] (May 1, 1983), pp. 2771-2774; Multimerization and collagen binding of vitronectin is modulated by its glycosylation. Kimie Asanuma, Fumio Arisaka 및 Haruko Ogawa. International Congress Series Volume 1223, December 2001, Pages 97-101).
한 가지 바람직한 구체예에서, 다합체화 도메인은 IgG2 힌지다. 당업계에 공지된 바와 같이 인간의 IgG2의 힌지 영역은 공유 이합체를 형성할 수 있다 (Yoo, E.M. et al. J. Immunol. 170, 3134-3138 (2003); Salfeld Nature Biotech. 25, 1369-1372 (2007)). IgG2의 이합체 형성은 C-C 결합에 의해 IgG2 힌지 구조를 통하여 잠재적으로 중개되며 (Yoo et al 2003), 이것은 힌지 구조 단독으로 이합체 형성을 중개할 수 있음을 암시한다. 그러나, 인간 혈청에서 발견되는 IgG2 이합체의 양은 제한적이다. 동종이합체의 이항체 이상으로 IgG2의 다합체화의 정량적 증거는 없다. (Yoo et al. 2003). 즉, 인간 혈청에서 더 높은 차원의 다합체를 형성하는 고유한 IgG2는 발견되지 않았다.
인간의 IgG2 힌지 단량체의 아미노산 서열은 다음과 같다: ERKCCVECPPCP (서열 번호: 3). 서열 번호: 3에서 4개 시스테인중 임의의 하나의 돌연변이는 스트라도바디의 상당히 감소된 다합체화와 연관있을 수 있다. IgG2 힌지 단량체에는 2개의 C-X-X-C 부분이 있다. 따라서, 본 발명의 스트라도바디는 Fc 도메인 단량체와 함께, IgG2 힌지 단량체의 완전한 12개 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 4개의 아미노산 코어중 하나 또는 둘을 포함한다. X-X의 코어 구조는 임의의 아미노산일 수 있지만, 바람직한 구체예에서 X-X 서열은 V-E 또는 P-P이다. 당업자는 IgG2 힌지 단량체가 4개 아미노산 코어 구조에 추가하여, IgG2 힌지 서열 모두, 그리고 IgG2 CH2와 CH3 도메인 단량체 서열의 일부 또는 모두가 포함된, 힌지 서열의 일부를 포함할 수 있음을 인지할 것이다. 이론에 결부되지 않고, 하나의 스트라도바디 동종이합체의 IgG2 힌지 다합체화 도메인은 또다른 스트라도바디 동종이합체의 임의의 부분과 상호작용함으로써 다합체를 형성할 수 있다. 즉, 하나의 스트라도바디 동종이합체의 IgG2 힌지는 또다른 스트라도바디 동종이합체의 IgG2 힌지에 결합하고 이로 인하여 동종이합체의 이합체, 또는 더 높은 차수의 다합체를 형성하여 다합체화될 수 있고, 천연 IgG1 Fc와 비교하여 Fc 수용체에 대한 증가된 기능적 결합은 유지된다. 대안으로, 하나의 스트라도바디 동종이합체의 IgG2 힌지 도메인은 또다른 스트라도바디 동종이합체의 IgG1 힌지에 결합하고 이로 인하여 동종이합체의 이합체, 또는 더 높은 차수의 다합체를 형성하여 다합체화될 수 있고, 천연 IgG1 Fc와 비교하여 Fc 수용체에 대한 증가된 기능적 결합은 유지된다. 하나의 스트라도바디 동종이합체의 IgG2 힌지 도메인은 IgG1 Fc 도메인의 또다른 부분, 똑또다른 스트라도바디 동종이합체의 CH2 또는 CH3 도메인에 결합하여 동종이합체의 이합체, 또는 더 높은 차수의 다합체를 형성하여 다합체화될 수 있는 것도 가능하고, 천연 IgG1 Fc와 비교하여 Fc 수용체에 대한 증가된 기능적 결합은 유지된다.
또다른 바람직한 구체예에서, 류신 지퍼는 다합체화 도메인으로 이용될 수 있다. 또다른 바람직한 구체예에서, 이소류신 지퍼는 다합체화 도메인으로 이용될 수 있다. 류신 그리고 이소류신 지퍼 (코일드-코일 도메인)는 단백질 이합체, 삼합체 및 사합체의 형성을 촉진시키는 것으로 알려져있다 (Harbury et al. Science 262:1401-1407 (1993); O＇Shea et al. Science 243:538 (1989)).
당업자는 상이한 유형의 류신 그리고 이소류신 지퍼가 이용될 수 있다는 것을 인지하겠지만, 한 구체예에서 (Morris et al., MoI. Immunol. 44:3112-3121 (2007); Harbury et al. Science 262:1401-1407 (1993))에서 설명된 것과 같이 변형된 GCN4 전사 조절제로부터 취한 이소류신 지퍼가 이용된다: GGGSIKQIEDKIEEILSKIYHIENEIARIKKLIGERGHGGG (서열 번호: 5). 또다른 구체예에 있어서, 이용된 이소류신 지퍼의 서열은 다음과 같다: GGGSIKQIEDKIEEILSKIYHIENEIARIKKLIGERGHDI (서열 번호: 32). 이들 이소류신 지퍼 서열은 Fc 도메인 단량체의 다합체화에 이용될 수 있는 몇 가지 가능 서열중 단지 2개의 서열이다. 서열 번호: 5 또는 32에 나타낸 전체 서열이 이용될 수 있지만, 서열의 밑줄친 부분은 본 발명의 스트라도바디에서 이용될 수 있는 이소류신 지퍼의 코어 서열을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 스트라도바디를 포함하는 스트라도머 단량체는 1개 또는 그 이상의 Fc 도메인 단량체와 함께 이소류신 지퍼의 완전한 아미노산 서열, 또는 28개 아미노산 코어를 포함할 수 있다. 당업자는 이소류신 지퍼가 28개 코어 아미노산 구조에 추가하여 지처의 임의의 부분을 포함할 수 있고, 따라서 28개 이상의, 그러나, 서열 번호: 5 또는 32의 전장 서열보다는 적은 아미노산을 포함할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
또다른 바람직한 구체예에서, GPP 반복은 다합체화 도메인으로 이용될 수 있다. GPP는 콜라겐 단백질: 단백질 결합을 야기하는 인간 콜라겐에서 볼 수 있는 아미노산 서열이다. 당업자는 상이한 유형의 GPP 반복이 다합체화 도메인으로 이용될 수 있으며, 바람직한 구체예에서 (Fan et al FASEB Journal 3796 vol 22 2008)에서 설명된 글리신 -프롤린-프롤린 반복이 이용된다는 것을 인지할 것이다: (서열 번호:26) 이 글리신-프롤린-프롤린 반복 서열은 스트라도바디의 다합체화에 이용될 수 있는 몇 가지 가능한 서열중 단지 하나일 뿐이다. 서열 번호:26에 나타낸 전체 서열이 이용될 수 있지만, 상이한 길이의 반복을 이용하여 Fc 도메인 단량체를 다합체화시킬 수도 있다. 유사하게, GPP 반복 안에 상이한 아미노산이 포함된 반복이 또한 대체될 수 있다 .
스트라도바디
본 발명은 스트라도바디 및 스트라도바디를 만들고 이용하는 방법에 관계한다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, ＂스트라도바디＂는 1개 또는 그 이상의 Fab 도메인이 부착된 2개 또는 그 이상의 Fc 도메인을 포함하는 분자를 지칭한다. 따라서, 이러한 Fab 도메인과 Fc 도메인 때문에, 스트라도바디는 항원 결합 능력 및 Fcγ 수용체 결합 활성.을 모두 보유한다. 일부 구체예들에서, Fcγ 수용체 활성은 고유의 호울-항체 구조의 Fc 부분에 대등한 또는 더 큰 수준으로 FcγR에 결합하고 가교하는 능력으로 인한 것일 수 있다. 스트라도바디의 Fab 부분은 중쇄 및 경쇄를 모두 포함할 수 있다. 가변 중쇄 및 경쇄는 임의의 양립가능한 면역글로블린 이를 테면 IgA1, IgA2, IgM, IgD, IgE, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4으로부터 독립적인 것일 수 있고, 그리고 동일한 또는 상이한 Ig 동형으로부터 얻은 것일지 있지만, 그러나 동일한 Ig 동형의 것이 바람직하다. 경쇄 카파 또는 람다 또한 상이한 Ig 동형의 것일 수 있다. 일부 구체예들에서, 스트라도바디는 스트라도머들과 같이, 2개 또는 그 이상의 FcγRs에 결합하고, 면역 기능을 조절할 수 있다. 한 구체예에 있어서, 본 발명의 스트라도바디는 Fab 도메인, 1개 또는 그 이상의 Fc 도메인, 그리고 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 포함하며, 이때 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인중 최소한 하나는 2개 또는 그 이상의 Fc 도메인를 분리하고, 또는 Fc 영역의 카르복시 단부에 위치한다. 본 명세서에서 이용된 용어 ＂Fc 영역＂은 Fc 도메인, 도메인 링키지, 그리고 다합체화 도메인을 포함하는 스트라도바디의 영역을 지칭한다. 따라서, Fc 영역은 Fab 도메인을 포함하지 않는 스트라도바디의 영역이다. 다합체화 도메인은 상기에서 설명되며, 단백질에서 자연적으로 단백질 다합체화를 야기시키는 것으로 공지된 아미노산 서열들이다. 한 구체예에 있어서, 다합체화 도메인은 IgG 힌지, 이소류신 지퍼, 또는 이의 조합일 수 있다. 특정 구체예에서 스트라도바디는 Fab, 제 1 Fc 도메인, 이소류신 지퍼, IgG2 힌지, 그리고 제 2 Fc 도메인으로 구성된다. Fab는 고유 면역글로블린 구조에서 볼 수 있는 중쇄 및 경쇄를 모두 포함한다.
본 발명의 스트라도바디는 스트라도바디 시리즈 또는 C-말단 스트라도바디로 분류될 수 있다. 이들 스트라도바디의 일반적인 구조는 도 1에 나타낸다. 본 발명의 시리즈 그리고 C-말단 스트라도바디는 바람직하게는 Fab 도메인; 1개 또는 그 이상의 Fc 도메인; 그리고 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 시리즈 그리고 C-말단 스트라도바디는 바람직하게는 Fab 도메인; 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Fc 도메인; 그리고 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 다합체화 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 본 발명의 시리즈 그리고 C-말단 스트라도바디는 1개 또는 그 이상의 스페이스 또는 유연성 링커를 더 포함한다. 스트라도바디 시리즈는 바람직하게는 2개 또는 그 이상의 Fc 도메인을 포함한다. 예를 들면, 스트라도바디 시리즈는 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 Fc 도메인을 포함한다.
스트라도바디 시리즈는 키메라 중쇄에 2개 또는 그 이상의 Fc 도메인을 혼입시킴으로써 다수의 낮은-친화력 FcγRs에 동시에 결합하고 가교되도록 기획되었다 . Fc 도메인은 1개 또는 그 이상의 상이한 또는 동일한 다합체화 도메인, 스페이스 , 및/또는 유연성 링커에 의해 분리된다. 스트라도바디 시리즈는 다합체화된 스트라도바디 시리즈 또는 비-다합체화된 스트라도바디 시리즈일 수 있다. 다합체화된 스트라도바디 시리즈는 다합체 형성과 연합된 최소한 하나의 다합체화 도메인을 포함한다. 다합체화 도메인은 상기에서 설명되며, 그리고 IgG2 힌지, 이소류신 지퍼, 콜라겐 GPP, 및 아연 핑거를 포함한다. 비-다합체화된 스트라도바디 시리즈는 다합체화 도메인을 포함하지 않을 수 있지만, 1개 또는 그 이상의 도메인 링키지, 이를 테면 G4S 링커를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 다합체화 스트라도바디 시리즈는 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인 그리고 1개 또는 그 이상의 도메인 링키지를 모두 포함한다. 스트라도바디 시리즈의 일반적인 구조는 도 2에 나타낸다. 1개 또는 그 이상의 표시된 다합체화 도메인 및/또는 링커 도메인 (ILZ는 이소류신 지퍼를 지칭하며; 2H는 IgG2 힌지를 지칭하고; 그리고 G4S는 아미노산 서열 Gly4Ser을 지칭함)을 포함하는 예시적인 스트라도바디 시리즈 구조체의 좀더 특이적인 구조는 도 3에 나타낸다. EGFR에 특이적인 Fab 영역을 포함하는 스트라도바디 시리즈 구조체는 하기 표 1에 나타낸다. HER2/neu에 특이적인 Fab 영역 또는 CD20에 특이적인 Fab 영역을 포함하는 스트라도바디 시리즈 구조체는 도 4와 아래 표 1에 나타낸다.
C-말단 다합체화된 스트라도바디는 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 Fc 영역의 C-말단에 혼입시킴으로써 다수의 낮은-친화력 FcγRs에 결합하고 동시에 가교되도록 기획되며, 이로 인하여 다수의 Fc 수용체와 동시에 상호작용할 수 있는 스트라도바디 복합체 형성을 촉진한다. C-말단 스트라도바디의 예시적인 구조는 도 5에 나타낸다. 항-EGFR Fab를 포함하는 C-말단 다합체화된 스트라도바디는 도 6과 아래 표 1에 나타낸다. 항-CD20 Fab를 포함하는 C-말단 다합체화된 스트라도바디 구조체 또한 도 6과 아래 표 1에 나타낸다. C-말단 스트라도바디에서, 중쇄의 Fc 영역은 C 말단 측에 1개 또는 그 이상의 상이한 또는 동일한 다합체화 도메인, 스페이스 , 또는 유연성 링커를 보유한다. 나타낸 C-말단 스트라도바디는 다합체화 도메인과 정제 테그가 포함된 구조체를 또한 포함한다.
당업자는 상기 설명된 특이적 스트라도바디는 예를 든 것이며, 다양한 구조와 조합의 스트라도머들과 스트라도머 빌딩 블록을 가진 스트라도바디 시리즈, 예를 들면, 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인과 2개 또는 그 이상의 Fc 도메인을 포함하는 다합체화된 C-말단 스트라도바디 시리즈가 가능하다는 것을 인지할 것이다. 다합체화된 C-말단 스트라도바디 시리즈는 2개의 Fc 도메인 사이에 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인과 Fc 영역의 C-말단에 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 포함할 수 있다.
스트라바디는 Fab 부분의 항원 결합 성질과 상기에서 설명된 스트라도머 성질을 보유할 것이다. 이러한 조합은 특히 높은 비율의 환자에서 ADCC, CDC, 및/또는 DC를 유도하는 낮은 에피포트 발현 환경 (예컨데 유방암 종양이 HER2/neu 높은 발현자로 분류되지 않은 유방함 환자의 90%)에서 호울-항체의 Fc 기본 골격에 의해 실현될 수 있는 것보다 더 높은 비율로 작동체 세포에서 Fcγ에 결합하고, 가교되며 그리고 활성화시키는 역할을 할 것이다. 상기에서 명시된 바와 같이, 1개 또는 그 이상의 항원-결합 Fab 도메인은 스트라도머들에 추가되어 스트라도바디를 형성할 수 있다.
2개의 Fc 도메인 사이에 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 갖는 스트라도바디(예컨데 서열 번호 35, 33, 37 및 66에 차례로 상응하는 GB2542, GB3542, GB4542, 그리고 GB7542), 또는 Fc 영역의 카르복시 단부에 위치한 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 갖는 스트라도바디 (예컨데 서열 번호 91, 70, 76 및 87에 차례로 상응하는 GB2547, GB3547, GB4547, 그리고 GB7547)는 부계 mAb 및 다합체화 도메인이 없는 또는 Fc 영역의 N-말단에 위치한 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 가진 스트라도바디와 모두 비교하였을 때 우수한 다합체화 뿐만 아니라 우수한 결합 및 ADCC, CDC, DC, 그리고 다른 세포독성 기전이 포함된 우수한 세포 독성을 나타낸다는 놀라운 발견을 하였다. 특히, 이소류신 지퍼 그리고 IgG2 힌지를 모두 포함하는 스트라도바디는 특히 강력한 ADCC, CDC, 및 DC 그리고 특히 강력한 c1q 결합을 만든다. 예기치 않게, 이들 2개의 다합체화 도메인이 2개의 Fc 도메인에 위치할 때, 다합체화, FcγR에 대한 결합, 그리고 ADCC, CDC, 및 DC 결과 뿐만 아니라 c1q 결합은 특히 강력하였다.
Fab의 존재는 스트라도바디를 포함하는 단리된 스트라도머와 비교하여 다합체화되는 능력을 극적으로 변경시킬 수 있다는 놀라운 사실을 알았다. 더 구체적으로, N-말단 다합체화 도메인을 가진 스트라도머는 다합체화 및 기능은 잘 하지만, WO 2008/151088에서 공개된 바와 같이, 동일한 스트라도머로 구성된 스트라도바디는 다합체화가 잘 안되거나 전혀 안될 수 있다. 역으로, 이러한 스트라도바디를 포함하는 스트라도머보다 더 잘 다합체화되는 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인을 가진 스트라도바디 또는 1개 또는 그 이상의 C-말단 다합체화 도메인을 가진 스트라도바디도 가능하다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 스트라도바디는 위험 신호 또는 손상 신호를 더 포함한다. 일부 구체예들에서, 본 발명의 스트라도바디는 환자에게 동시에, 또는 동일한 치료 주기에 위험 신호 또는 손상 신호로 투여된다. Pradeu 및 Cooper (Front Immunol.3: Article 287, 1-9 (2012)는 이러한 위험 신호 또는 손상 신호를 최근에 검토하였다. 한 구체예에 있어서, 본 발명의 스트라도바디 안에 포함된 또는 이와 함께 투여될 수 있는 위험 신호 또는 손상 신호에는 CD40-L, TNF-α, IL-1β, IFNα, 세포내 뉴클레오티드 ATP 또는 UTP, 긴(Long) 메틸화안된 CpG 서열들, 열 쇼크 단백질들, 반응성 산소 중간생성물, 혈관활성 내장의 펩티드, 메탈로프로테아제-9, 헤파린 황산염 분해 산물들, 히알루로난의 작은 분해 산물들, LDL-유도된 인지질, 또는 LOX-1을 포함한 내생성 신호가 포함된다. 또다른 구체예에 있어서, 본 발명의 스트라도바디 안에 포함된 또는 이와 함께 투여될 수 있는 위험 신호 또는 손상 신호에는 요산, 높은-이동성-집단 박스 1, 인플라마솜(inflammasome) (패턴 인지 수용체가 포함된 다중단백질 복합체), IL-1 α; S100 단백질; 간암-유도된 성장 인자, IL-1 α; 높은 농도의 아데노신 5'-트리포스포타제, β-D-글루코피라노실세라미드, IL-33, 나노입자 이를 테면 금 나노입자, 또는 F-액틴이 포함된다. 구체적으로 바람직한 구체예에서, 본 발명의 스트라도바디는 스트라도바디의 카르복시 단부에 혈관활성 내장의 펩티드, 메탈로프로테아제-9, 열 쇼크 단백질, 높은 이동성 집단 1, S-100, IL-1a, 간암 유도된 성장 인자, 이들 펩티드와 최소한 70% 아미노산 서열 유사성을 공유한 펩티드 및 이들 펩티드 단편들을 포함하는 펩티드 위험 신호 또는 손상 신호를 포함한다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 스트라도바디는 EGFR에 특이적인 Fab를 포함한다. 일부 구체예들에서, EGFR-특이적 Fab는 단일클론성 항체 세툭시맙으로부터 유도된다. 일부 구체예들에서, Fab는 서열 번호: 31에 최소한 80%, 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100% 상동성을 갖는다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 스트라도바디는 HER2/neu에 특이적인 Fab를 포함한다. 다른 구체예들에서, 스트라도바디는 항-HER2/neu 단일클론성 항체 트라스튜주맙으로부터 유도된 Fab를 포함한다. 일부 구체예들에서, Fab는 서열 번호 34에 최소한 80%, 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100% 상동성을 갖는다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 스트라도바디는 CD20에 특이적인 Fab를 포함한다. 다른 구체예들에서, 스트라도바디는 항-CD20 단일클론성 항체 리투시맙으로부터 유도된 Fab를 포함한다. 일부 구체예들에서, Fab는 서열 번호 36에 최소한 80%, 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100% 상동성을 갖는다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 스트라도바디는 TNF에 특이적인 Fab를 포함한다. 다른 구체예들에서, 스트라도바디는 항-TNF 단일클론성 항체 아달리무마브로부터 유도된 Fab를 포함한다. 일부 구체예들에서, Fab는 서열 번호 67에 최소한 80%, 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100% 상동성을 갖는다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 스트라도바디는 하나 이상의 Fab를 포함한다. 추가 구체예들에서, 하나 이상의 각 Fab는 상이한 항원에 특이적이다. 예를 들면, 스트라도바디는 EGFR 및 HER2/neu; CD3 및 CD19; CD3 및 CD20; CD3 그리고 암배아항원 항원; CD3 및 EGFR; 그리고 이의 조합에 특이적인 Fabs를 포함할 수 있다.
특정 구체예들에서, 스트라도바디는 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로, Fab 도메인, 제 1의 IgG1 CH2, 제 1의 IgG1 CH3, 이소류신 지퍼, IgG2 힌지, 제 2의 IgG1 CH2, 그리고 제 2의 IgG1 CH3를 포함한다 (도 7).
특정 구체예에서 본 발명의 스트라도바디는 서열 번호: 1에 따른 리더 아미노산 서열, 서열 번호:31에 따른 EGFR-특이적 가변 영역과 CH2 영역 아미노산 서열, 서열 번호: 2에 따른 IgG1 Fc 도메인, 서열 번호:32에 따른 이소류신 지퍼, 그리고 서열 번호: 3에 따른 IgG2 힌지를 포함한다.
또다른 구체예에 있어서, 온전한 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 33에 따른다 (표 2의 구조체 GB3542). 한 구체예에 있어서, 스트라도바디는 서열 번호: 33에 대해 최소한 65%, 최소한 70%, 최소한 75%, 최소한 80%, 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 91%, 최소한 92%, 최소한 93%, 최소한 94%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100% 상동성을 갖는다.
또다른 구체예에 있어서, 온전한 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 35에 따른다 (표 2의 구조체 GB2542). 한 구체예에 있어서, 스트라도바디는 서열 번호: 35에 대해최소한 65%, 최소한 70%, 최소한 75%, 최소한 80%, 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 91%, 최소한 92%, 최소한 93%, 최소한 94%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100% 상동성을 갖는다.
또다른 구체예에 있어서, 온전한 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 37에 따른다 (표 2의 구조체 GB4542). 한 구체예에 있어서, 스트라도바디는 서열 번호: 37에 대해 최소한 65%, 최소한 70%, 최소한 75%, 최소한 80%, 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 91%, 최소한 92%, 최소한 93%, 최소한 94%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100% 상동성을 갖는다.
또다른 구체예에 있어서, 온전한 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 66에 따른다 (표 2의 구조체 GB7542). 한 구체예에 있어서, 스트라도바디는 서열 번호: 66에 대해 최소한 65%, 최소한 70%, 최소한 75%, 최소한 80%, 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 91%, 최소한 92%, 최소한 93%, 최소한 94%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100% 상동성을 갖는다.
본 명세서에서 공개된 스트라도바디는 임의의 다양한 종으로부터 유도될 수 있는 것으로 이해된다. 게다가 본 발명의 임의의 하나 생체모방성 분자에서 Fc 도메인, 또는 Fc 부분 도메인은 하나 이상 (예컨데, 2개의, 3개의, 4개의, 5개의, 또는 그 이상의) 종의 면역글루블린으로부터 유도될 수 있다. 그러나, 이들은 단일 종으로부터 더 통상적으로 유도될 것이다. 또한, 본 명세서에서 공개된 임의의 방법 (예컨데, 치료 방법)이 임의의 종에 적용될 수 있는 것으로 이해된다. 일반적으로, 관심 종에 적용되는 생체모방체의 성분은 이 종으로부터 유도될 것이다. 그러나, 생체모방성 분자들의 모든 성분이 상이한 종의 것이거나 또는 하나 이상의 종(관련 방법이 적용된 종을 포함하거나 또는 포함하지 않은)으로 부터 얻은 생체모방성 분자들이 또한 이용될 수 있다.
본 발명의 스트라도바디의 Fc 도메인과 Fc 부분 도메인을 포함하는 특이적 CHl, CH2, CH3 및 CH4 도메인과 힌지 영역은 면역글로블린 아류, 뿐만 아니라 이들이 유도된 유기체 모두에 대해 독립적으로 선택될 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 공개된 스트라도바디는 다양한 면역글로블린 유형 이를 테면 인간의 IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgAl, IgAl, IgD, IgE, 그리고 IgM, 마우스의 IgG2a, 또는 개의 IgGa 또는 IgGb으로부터 독립적으로 얻은 Fc 도메인과 Fc 부분 도메인을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 인간 치료제로써 본 발명의 Fc 도메인은 인간의 IgG1 동형의 것이다. 유사하게 종-특이적 또는 키메라 스트라도바디 분자를 만들기 위하여, 각 Fc 도메인과 부분 Fc 도메인은 다양한 종, 바람직하게는 비-인간 영장류 (예컨데, 원숭이, 비비, 그리고 침팬지)를 포함한 포유류 종, 인간, 뮤린, 시궁쥐, 소, 말, 고양이, 개, 돼지, 토끼, 염소, 사슴, 양, 담비, 게르빌루스, 기니아 피그, 헴스터, 박쥐, 새 (예컨데, 닭, 칠면조, 그리고 오리), 물고기 및 파충류로부터 유도될 수 있다.
Fab는 인간 불변 영역과 비-인간 가변 영역 이를 테면 마우스, 렛, 토끼, 원숭이, 또는 염소 항체의 가변 여역을 포함한 키메라 구조일 수 있다. 당업자는 현재 이용가능한 그리고 이러한 작제를 위한 과학 문헌에 설명된 방법을 이용하여 스트라도바디 안으로 혼입시키기 위한 다양한 Fab 키메라 구조를 만들 수 있을 것이다. 개별 Fab 도메인, Fc 도메인과 부분 Fc 도메인은 또한 인간화될 수 있다. 따라서, ＂인간화된(humanized)＂ 스트라도바디는 ＂인간화된＂ 단일클론성 항체에 유사하도록 기획될 수 있다.
당업자는 상이한 Fc 도메인과 부분 Fc 도메인이 상이한 유형의 기능을 제공할 것으로 인지할 것이다. 예를 들면, FcγRs는 IgG 면역글로블린에는 특이적으로 결합하지만, 다른 분류의 면역글로블린에는 잘 결합하지 않는다. 따라서, 다수의 Fcγ 수용체 결합 능력을 가진 스트라도바디를 기획하려는 당업자는 IgG의 하부 힌지 영역 및/또는 IgG CH2 & CH3 도메인에 있는 것들을 포함하는 IgG의 잘 특징화된 Fcγ 수용체 결합 서열들에 최소한 혼입되는 스트라도머 Fc 도메인을 기획할 것이다 당업자는 다양한 유해한 결과들이 특정 Ig 도메인의 용도, 이를 테면 IgA 주입과 연합된 아나필락시스와 연합될 수 있음을 또한 이해할 것이다. 비록 특정 환경에서는 이러한 효과들이 바람직할 수 있지만, 본 명세서에서 공개된 생체모방성 분자들은 이러한 효과를 피하도록 일반적으로 기획되어야 한다.
본 발명은 Fc 도메인 또는 Fc 부분 도메인의 자연-생성 아미노산 서열과는 상이한 아미노산을 보유한 Fc 도메인과 Fc 부분 도메인이 포함된 스트라도바디를 또한 포괄한다. 본 발명의 생체모방성 화합물에 포합되는 바람직한 Fc 도메인은 호울-Fcγ 수용체 또는 FcγR의 가용성 세포외 도메인 부분에 측정가능한 특이적 결합 친화력을 보유한다. 다수의 Fc 도메인과 Fc 도메인 단량체의 1차 아미노산 서열 및 X-선 결정학 구조는 당분야에 공지되어 있다. 예컨데, Woof JM, Burton DR. Human antibody-Fc receptor interactions illuminated by crystal structures. Nat Rev Immunol. 2004 Feb;4(2):89-99 참고. Fcγ 수용체 결합 능력을 가진 대표적인 Fc 도메인은 인간의 IgG1 (서열 번호: 2)의 Fc 도메인을 포함한다. 이들 고유 서열들은 기능적 서열들의 부위 지향된 돌연변이생성 매핑(mapping)이 포함된 방대한 구조-기능 분석을 받았다. 이러한 기존 구조-기능 연구 및 이용가능한 결정학 데이터에 기초하여, 당업자는 Fc 도메인의 FcγR 수용체 결합 능력은 유지하면서 기능적 Fc 도메인 서열 변이체를 기획할 수 있다 . 예를 들면, 단량체사이에 황화 결합을 강화시키기 위하여 시스테인 잔기들이 추가될 수 있거나 또는 스트라도바디 동종이합체가 포함된 스트라도머 동종이합체 사이에 상호작용을 변경시키기 위하여 시스테인 잔기들이 삭제될 수 있다.
또한, 본 발명은 Fab 도메인이 유도된 항체의 아미노산 서열과는 상이한 아미노산을 보유한 Fab 도메인을 포함하는 스트라도바디를 포괄한다. 본 발명의 생체모방성 화합물에 포합되는 바랍직한 Fc 도메인은 특정 항원에 대한 측정가능한 특이적 결합 친화력을 보유한다. 바람직하게는, 생체모방성 화합물은 대응하는 변경안된 항체의 결합 친화력보다 더 큰 결합 친화력을 보유한다.
아미노산 변화는 Fcγ 수용체 또는 항원에 대한 스트라도바디의 결합 친화력을 감소시키거나, 증가시키거나 또는 변경안된 그대로 유지시킬 수 있다. 바람직하게는 이러한 아미노산 변화는 보존적 아미노산 치환일 것이지만, 그러나, 이러한 변화는 결손, 추가 및 다른 치환을 포함한다. 보존적 아미노산 치환은 전형적으로 다음의 집단내의 변화를 포함한다: 글리신과 알라닌; 발린, 이소류신, 그리고 류신; 아스파르트산과 글루타민산; 아스파라긴, 글루타민, 세린과 트레오닌; 리신, 히스티딘과 아르기닌; 그리고 페닐알라닌과 티로신. 추가적으로, 아미노산 변화는 예를 들면 시스테인 잔기들의 추가에 의해 다합체화 강도를 강화시킬 수 있다.
아미노산 변화는 자연적으로 생성되거나 또는 예를 들면 부위 지향된 돌연변이생성에 의해 도입될 수 있다. 아미노산 변화는 Fc 도메인이 이의 수용체 결합 기능 및 생물학적 활성을 유지하고, 그리고 Fab 도메인이 이의 항원 결합 기능 및 생물학적 활성을 유지하는 한, Fc 도메인 또는 Fab 도메인 안의 임의의 장소에서 발생될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 다형성 또는 돌연변이는 강화된 수용체/항원 결합 및/또는 강화된 다합체화 또는 생물학적 기능으로 이어진다. Fc 도메인의 경우, 다형성/돌연변이는 바람직하게는 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)에서와 같이 EU 지표에 따라 아미노산 위치 233-435의 하나 또는 그 이상에서 발생한다. 이들 아미노산 위치에서 특이적 다형성/돌연변이는 당분야에 공지되어 있으며, 그리고 예를 들면 Shields, et al. (2001) ＂High Resolution Mapping of the Binding Site on Human IgG1 for FcγRI, FcγRII, FcγRIII and FcRn and Design of IgG1 Variants with Improved Binding to FcγR,＂ J. Biol. Chem., 276(9):6591-6601에서 찾아볼 수 있으며, 이 문헌은 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
위 내용으로부터, 본 발명의 스트라도바디는 다음을 보유하는 스트라도바디를 포함하는 것으로 인지할 것이다: (a) 오직 자연적으로 생성되는 Fab 및 Fc 도메인; (b) 자연적으로 생성되는 Fab와 Fc 도메인 그리고 변경된 아미노산 서열을 가진 Fab 및 Fc 도메인의 혼합물; 그리고 (c) 변경된 아미노산 서열을 가진 Fab 및 Fc 도메인 뿐. 요구되는 필적인 사항은 변경된 아미노산 서열들이 포함된 스트라도바디는 항원 및 FcγR 수용체에 결합하기 위하여 자연-생성 서열들을 가진 Fab 및 Fc 도메인이 포함된 대응하는 스트라도바디의 능력의 최소한 25%; 30%; 40%; 50%; 60%; 70%; 80%; 90%; 95%; 96%; 97%; 98%; 99%; 99.5%; 또는 100% 또는 심지어 그 이상을 보유한다는 점이다.
본 발명의 스트라도바디에서 생성되는 전술한 Fcγ 수용체와 항원 결합 부위들은 고유 서열과 비교하여 변경된 결합 능력 및 친화력을 보유한 결합 부위의 예측가능한 유도를 위하여 유전적 조작을 통하여 서열 안에서 변경될 수 있다. 예를 들면, 특이적 잔기들은 FcγRIIb에 대한 생체모방성 화합물의 Fc 도메인 결합을 감소시키고, 한편 FcγRIIIa에 대한 결합은 증가시키도록 변경되거나, 또는 역으로 FcγRIIb에 대한 생체모방성 화합물의 Fc 도메인 결합은 감소되고, FcRn에 대한 결합은 증가시키도록 변경되거나 또는 이 역이 될 수 있다. 인간의 IgG Fcγ 수용체 결합 서열들에 대한 구조-기능 분석에 근거한 방대한 돌연변이 생성의 예는 Robert L. Shields, et al. High Resolution Mapping of the Binding Site on Human IgGl for FcγRI, FcγRII, FcγRIII, and FcRn and Design of IgGl Variants with Improved Binding to FcγR. J. Biol. Chem., Feb 2001; 276: 6591 - 6604이다. 유사한 연구들이 뮤린 IgG Fc (mIgG Fc)에서 실행되었다. 종간에 고유 IgG Fc 도메인의 구조 및 1차 서열 동종성에 근거하여, 특정 Fcγ 수용체 특이성 및 결합 친화력을 가진 결합 부위를 기획하기 위하여 당업자는 인간의 IgG Fc 및 마우스 IgG Fc의 방대한 구조-기능 지식을 본 발명의 생체모방성 화합물 안에 모든 고유 Fcγ 수용체 결합 부위 서열들의 합당한 돌연변이 생성으로 바꿀 수 있을 것이다.
상기 아미노산 서열 조성물에 추가하여, Fc 도메인의 탄수화물 함량은 Fc 도메인 구조와 FcγR와의 결합 상호작용에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져있다. 예컨데, Robert L. Shields, et al. Lack of Fucose on Human IgGl N-Linked Oligosaccharide Improves Binding to Human FcγRIII and Antibody-dependent Cellular Toxicity. J. Biol. Chem., Jul 2002; 277: 26733 - 26740 (doi:10.1074/jbc.M202069200); Ann Wright 및 Sherie L. Morrison. Effect of C2- Associated Carbohydrate Structure on Ig Effector Function: Studies with Chimeric Mouse-Human IgGl Antibodies in Glycosylation Mutants of Chinese Hamster Ovary Cells. J. Immunol, Apr 1998; 160: 3393 - 3402 참고. 유사하게, 항체의 퓨코실화 수준은 항원 결합 및 ADCC에 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 예컨데, Yamane-Ohnuki and Satoh, Production of therapeutic antibodies with controlled fucosylation. Mabs. 2009 May-Jun; 1(3):230-236 참고. 탄수화물 함량은 특정 세포 계통 또는 시험관내 효소적 변형이 포함된 특정 단백질 발현 시스템을 이용하여 조절될 수 있다. 일부 구체예들에서, 스트라도바디은 탈퓨코실화된다(fucosylated). 탈퓨코실화는 FcγRIIIa에 대한 IgG1 Fc의 친화력을 개선시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명은 도메인이 획득된 호울-항체의 고유 탄수화물 함량을 가진 스트라도바디, 뿐만 아니라 변경된 탄수화물 함량을 가진 스트라도바디 화합물를 포함한다. 또다른 구체예에 있어서, 변경된 세포 계통은 바람직한 당화 패턴을 생성하는데 이용된다. 또다른 구체예에 있어서, 화학효소적 당화를 이용하여 비-천연 슈가가 포함된 바람직한 당화 패턴을 생성시킨다. 또다른 구체예에 있어서, 스트라도바디의 다량체 성분은 동일한 스트라도바디의 동종이합체 성분과 비교하였을 때 상이한 당화 패턴을 특징으로 한다. 바람직한 구체예에서, 스트라도바디는 Fc 수용체 결합을 강화시키는 당화 패턴을 포함하는 다량체가 많다.
Fc 부분 도메인의 폴리펩티드 쇄에 추가, 다합체화 영역, 또는 당화 변화는 Fc 도메인에서 형태학적 변화를 만들수 있고, 이는 Fcγ 수용체에 대한 Fc 도메인의 강화된 결합을 허용한다. 따라서, 폴리펩티드에 외견상으로 매우 작은 변화 역시 다수의 Fcγ 수용체 또는 FcRn 수용체의 강화된 결합을 할 수 있는 스트라보다비 또는 다수의 Fcγ 수용체 또는 FcRn 수용체에 결합하는 능력이 감소된 스트라도바디를 또한 만들 수 있다.
본 발명의 구체예들에서 이용된 Fc 도메인과 Fc 부분 도메인은 전장(full-length) 형태를 요구하지 않는다는 것을 당업자는 더 인지할 것이다. 즉, 본 발명은 본 발명의 스트라도바디를 포함하는 특정 Fc 도메인 단량체 및 Fc 부분 도메인 단량체들의 아미노 말단, 카르복시 말단 또는 중앙 부분에 아미노산들이 부족한 Fc 도메인 단량체와 Fc 부분 도메인 단량체 의 용도를 포괄한다.
예를 들면, Fcγ 수용체에 대한 인간의 IgG 면역글로블린의 결합 부위는 설명되었다 (예컨데 Radaev, S., Sun, P., 2001. Recognition of Immunoglobulins by Fcγ Receptors. Molecular Immunology 38, 1073 - 1083; Shields, R.L. et. al., 2001. High Resolution Mapping of the Binding Site on Human IgGl for FcγRI, FcγRII, FcγRIII, and FcRn and Design of IgGl Variants with Improved Binding to FcγR. J. Biol. Chem. 276 (9), 6591-6604). 상기 지식을 바탕으로, 이들 면역글로블린의 Fc 도메인으로부터 아미노산을 제거하고, 그리고 Fc 도메인과 수용체 간의 결합 상호작용에서 효과를 판단할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 Radaev, S., Sun, P., 2001에서 정의된 바와 같이 하부 힌지 및 CH2의 위치 233 내지 338이 포괄된 아미노산의 최소한 약 90%를 보유한 IgG Fc 도메인을 포괄한다.
본 발명의 IgG 면역글로블린의 Fc 부분 도메인은 힌지 영역의 전부 또는 일부, CH2 도메인의 전부 또는 일부, 그리고 CH3 도메인의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다.
힌지 영역의 일부, CH2 도메인의 일부 또는 CH3 도메인의 일부 만을 보유하는 IgG Fc 부분 도메인은 Fc 부분 도메인 단량체로부터 구축된다. 따라서, 본 발명은 힌지 영역의 N-말단 또는 힌지 영역의 C-말단으로부터 유도된 IgG 힌지 영역 단량체를 포함한다. 따라서, 이들은 힌지 영역의 예를 들면, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 또는 62개의 (IgGl의 경우 최대 15개, IgG2의 경우 최대 12개, IgG3의 경우 최대 62개, IgG4의 경우 최대 12개) 아미노산을 포함할 수 있다.
본 발명은 CH2 도메인의 N-말단 또는 CH2 도메인의 C-말단으로부터 유도된 IgG CH2 도메인 단량체를 또한 포함한다. 따라서, 이들은 CH2 도메인의 예를 들면, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 또는 110개의 (IgGl과 IgG3의 경우 최대 110개, IgG2 및 IgG4의 경우 최대 109개) 아미노산을 포함한다.
본 발명은 CH3 도메인의 N-말단 또는 CH3 도메인의 C-말단으로부터 유도된 IgG CH3 도메인 단량체를 더 포함한다. 따라서, 이들은 CH3 도메인의 예를 들면, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 또는 107개의 (IgGl과 IgG3의 경우 최대 106개 그리고 IgG2 및 IgG4의 경우 최대 107개) 아미노산을 포함한다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂단리된＂ 폴리펩티드 또는 펩티드는 예컨데, 조직내 이를 테면 췌장, 간, 비장, 난소, 고환, 근육, 연결조직, 신경 조직, 위장 조직, 또는 유방 조직 또는 종양 조직(예컨데, 유방암 조직)과 같은 조직에서, 또는 유체 이를 테면 혈액, 혈청, 또는 소변에서 자연-생성 대응부가 없는 또는 자연적으로 이와 동반되는 성분으로부터 분리되거나 정제된 폴리펩티드 또는 펩티드를 말한다. 전형적으로, 폴리펩티드 또는 펩티드는 이와 자연적으로 연합된 단백질 및 다른 자연 생성 유기 분자가 없이, 건중량의 최소한 70%인 경우 ＂단리된＂것으로 간주된다. 바람직하게는, 본 발명의 폴리펩티드 (또는 펩티드) 조제물에서 본 발명의 폴리펩티드 (펩티드)는 건중량의 최소한 80%, 더욱 바람직하게는 최소한 90%, 그리고 가장 바람직하게는 최소한 99%이다. 화학적으로 합성된 폴리펩티드 또는 펩티드는 이의 특징에 의해 자연적으로 수반되는 성분으로 부터 분리되기 때문에, 합성 폴리펩티드 또는 펩티드는 ＂단리된＂ 것이다.
본 발명의 단리된 폴리펩티드 (또는 펩티드)는 예를 들면, 천연 원천 (예컨데, 조직 또는 체액으로부터)의 추출에 의해; 폴리펩티드 또는 펩티드가 인코드된 재조합 핵산의 발현에 의해; 또는 화학적 합성에 의해 획득될 수 있다. 폴리펩티드 또는 펩티드의 자연 기원인 원천과는 상이한 세포계에서 생산된 폴리펩티드 또는 펩티드는 원래 이와 수반되는 성분이 기본적으로 없기 때문에 ＂단리된＂ 것이다. 단리 수준 또는 순도는 임의의 적절한 방법, 예컨데, 컬럼 크로마토그래피, 폴리아크릴아미드 겔 전기영동, 또는 HPLC 분석에 의해 측정될 수 있다.
약학 조성물
본 명세서에서 설명된 스트라도바디는 임의의 공통 경로를 통하여, 구강으로, 비경구로, 또는 국소적으로 투여될 것이다. 예시적인 경로는 구강, 비강, 볼, 직장, 질, 안구, 피하, 근육, 복막, 정맥, 동맥, 종양내, 척수, 척수강내, 관절내, 동맥-내, 거미막 아래, 혀 아래, 구강 점막, 기관지, 림프선, 자궁내, 피하, 종양내, 이식가능한 장치에 통합, 이를 테면 봉합 또는 이식가능한 장치 이를 테면 이식가능한 고분자, 경막내, 피질내, 또는 피부를 포함하나 이에 국한되지 않는다. 이러한 조성물은 본 명세서에서 설명된 것과 같이 약학적으로 수용가능한 조성물로 보통 투여될 것이다. 바람직한 구체예에서 단리된 스트라도바디는 정맥내로 또는 피하내로 투여된다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이 용어 ＂약학적으로 수용가능한 운반체＂는 임의의 그리고 모든 용액, 분산 배지, 항균 및 항곰팡이 물질, 등장 물질 및 흡수 지연 물질 및 이와 유사한 것을 포함한다. 약학적으로 활성인 물질을 위한 이러한 매질 및 물질의 이용은 당업계에 공지되어 있다. 본 발명의 벡터 또는 세포와 양립불가능한 경우를 제외하고, 치료 조성물에 이러한 임의의 통상적인 매질 또는 물질은 치료 조성물에 사용이 고려된다. 보충 활성 성분들 또한 상기 조성물에 혼합될 수 있다.
본 발명의 스트라도바디 조성물은 자연 또는 염의 형태로 제형화될 수 있다. 약학적으로-수용가능한 염은 산 추가 염 (단백질의 유리 아미노기와 함께 형성된)과 예를 들면, 염산 또는 인산과 같은 무기 산으로 형성되거나, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산으로 형성된, 그리고 이와 유사한 것을 포함한다. 유리 카르복실기로 형성된 염은 무기 염기, 예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 암모늄, 수산화 칼슘, 또는 수산화 철과 같은 무기 염기로부터 유도되거나, 그리고 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스트딘, 프로카인과 같은 유기 염기 그리고 이와 유사한 것으로부터 또한 유도될 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 필요에 따라 적절한 양의 용매에서 상기 나열된 다른 다양한 성분들과 필요한 양의 스트라도바디를 혼합시키고, 이어서 여과 살균에 의해 만들어진다. 일반적으로, 분산액은 다양한 살균된 활성 성분들을 기본적인 분산 배지와 상기에서 열거한 필요한 다른 성분들이 포함된 멸균 운반체에 혼합시켜 준비된다. 멸균 주사가능한 용액을 만들기 위하여 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공-건조 및 동결-건조이며, 이로부터 이미 멸균-여과된 이의 용액으로부터 임의의 추가 바람직한 성분과 함께 활성 성분 분말을 얻는다.
더욱이, 한 가지 구체예는 비활성 희석제와 함께 또는 비활성 희석제 없이 약학적으로 수용가능한 운반체에 제공되는 경구 투여에 적합한 스트라도바디 조성물이다. 운반체는 동화가능한 또는 식용이어야 하며, 그리고 액체, 반-고체, 예컨데, 페이스트, 또는 고체 운반체를 포함한다. 임의의 통상적인 매질, 물질, 희석제 또는 운반체가 본 발명의 스트라도바디 수령자 또는 본 발명의 스트라도바디의 치료 효과에 유해한 경우를 제외하고, 본 발명의 방법 실행에 사용하기 위한 스트라도바디 조성물의 구강 투여에 이용되는 것은 적절하다. 운반체 또는 희석제의 예로는 지방, 오일, 물, 염 용액, 지질, 리포좀, 수지, 결합체, 충전제 및 이와 유사한 것들, 또는 이의 조합을 포함한다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂경구 투여＂는 경구, 볼, 장 또는 위내 투여를 포함한다.
한 구체예에 있어서, 스트라도바디 조성물은 임의의 편의적 그리고 실질적인 방법으로, 예컨데, 용액, 현탁액, 유화, 혼합, 포획화, 현미포획화, 흡수 및 이와 유사한 방법에 의해 운반체에 복합된다. 이러한 과정들은 당업자들에게 통상적인 것들이다.
특이적 구체예에서, 분말형의 스트라도바디 조성물은 반-고체 또는 고체 운반체에 복합되거나 철저하게 혼합된다. 혼합은 임의의 편의적 방식 이를 테면 분쇄를 통하여 실시될 수 있다. 안정화 물질은 예를 들면 위에서 변성을 통하여 상기 조성물의 치료 활성 상실로부터 보호하기 위하여 혼합 공정에 또한 추가될 수 있다. 구강으로 투여가능한 조성물에 사용되는 안정화제의 예로는 완충액, 위산 분비에 대한 길항제, 아미노산 이를 테면 글리신 및 리신, 탄수화물 이를 테면 덱스트로즈, 만노즈, 갈락토즈, 푸락토즈, 락토즈, 슈크로즈, 말토즈, 소르비톨, 만니톨, 등, 단백질분해성 효소 저해제, 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 구강으로 투여된 조성물에 더욱 바람직한 안정제는 위산 분비에 대한 길항제를 포함할 수 있다.
더욱이, 반-고체 또는 고체 운반체와 복합되는 경구 투여용 스트라도바디 조성물은 경질 또는 연질 껍질 캡슐, 테블릿 또는 알약으로 추가 제형화될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 젤라틴 캡슐, 테블릿, 또는 알약은 장용피된다. 장용피는 pH가 산성인 위 또는 상부 장에서 상기 조성물의 변성을 방지한다. 예컨데, U.S. 특허 번호 5,629,001 참고. 소장에 도달할 때, 소장의 염기 pH는 장용피를 용해시키고, 상기 조성물의 방출을 허용하여 내장 세포, 예컨데, Peyer의 패취(patch) M 세포와 상호작용한다.
또다른 구체예에 있어서, 분말 형태의 스트라도바디 조성물은 면역학적으로 활성인 생체모방체를 포집하는 나노입자 또는 면역학적으로 활성인 생체모방체가 부착된 나노입자를 만드는 물질과 복합 또는 철저하게 혼합된다. 각 나노입자는 100 미크론에 대등한 또는 미만의 크기를 가질 것이다. 나노입자는 구강으로 생체이용성이 불가능한 면역학적으로 활성인 생체모방체의 위장 흡수를 허용하는 점막접착성질을 가질 수 있다.
또다른 구체예에 있어서, 분말화된 조성물은 안정화 물질과 함께, 또는 안정화 물질 없이 액체 운반체 예컨데, 물 또는 염 용액과 복합된다.
이용될 수 있는 특이적 스트라도바디 제제(formulation)는 칼륨이 없는 저장성 인산염 기반 완충액내에 면역학적으로 활성인 생체모방성 단백질 용액이며, 이때 상기 완충액 조성물은 다음과 같다: 6 mM 인산 나트륨 일염기 일수화물, 9 mM 인산 나트륨 이염기 오수화물, 50 mM 염화나트륨, pH 7.0.+/- 0.1. 저장성 완충액내 면역학적으로 활성인 생체모방성 단백질의 농도는 10 마이크로그램/ml 내지 100 밀리그램/ml의 범위가 된다. 이 제제는 임의의 투여 경로, 예를 들면, 정맥 투여를 포함하나 이에 국한되지 않은 경로를 통하여 투여될 수 있다.
더욱이, 반-고체 운반체와 복합된 국소 투여용 스트라도바디 조성물은 크림 또는 겔 연고로 추가 제형화될 수 있다. 겔 연고 형성을 위한 바람직한 운반체는 겔 중합체이다. 본 발명의 겔 조성물 제조에 이용되는 바람직한 중합체는 카르보폴, 카르복시메틸-셀롤로오즈, 및 플루론 중합체를 포함하나 이에 국한되지 않는다. 특히, 분말화된 스트라도바디 조성물은 질환 치료를 위하여 피부에 또는 피부 아래에 사용하기 위하여 중합화 물질 이를 테면 0.5% 내지 5% wt/용적 사이의 강도에서 Carbopol 980과 같은 중합화 물질이 포함된 수성 겔에 복합된다. 본 명세서에서 이용된 용어 ＂국소 투여＂는 피부, 상피, 피하 또는 점막 표면에 제공되는 것을 포함한다.
더욱이, 스트라도바디 조성물은 피하 또는 피부아래 이식용 중합체로 제형화될 수 있다. 이식가능한 약물-주입된 중합체용 바람직한 제제는 일반적으로 안전하다고 간주되는 물질이며, 예를 들면, 가교된(cross-linked) 덱스트란 (Samantha Hart, Master of Science Thesis, ＂Elution of Antibiotics from a Novel Cross-Linked Dextran Gel: Quantification＂ Virginia Polytechnic Institute and State University, June 8, 2009) 덱스트란-티라민 (Jin, et al. (2010) Tissue Eng. Part A. 16(8):2429-40), 덱스트란-폴리에틸렌 글리콜 (Jukes, et al. (2010) Tissue Eng. Part A., 16(2):565-73), 또는 덱스트란-글루타알데히드(Brondsted, et al. (1998) J. Controlled Release, 53:7-13)를 포함한다. 많은 유사한 중합체 및 하이드로겔은 중합체 또는 하이드로겔 안에 고정된 스트라도바디를 혼입시키고, 원하는 직경으로 포어 크기를 조절함으로써 만들어진다는 것을 당업자는 인지할 것이다.
제형화때, 용액은 증상을 개선 또는 치료하는데 효과적인 양의 정량(dosage) 제제와 양립가능한 방식으로 투여된다. 제형은 투여 형태, 이를 테면 삼킬 수 있는 용액, 약물 방출 캡슐 그리고 이와 유사한 것들의 다양한 투여 형태로 용이하게 투여된다. 치료되는 대상의 상태에 따라 투여량에서 약간의 변화가 발생될 수 있다. 투여를 담당하는 사람은 임의의 사안에서 개별 대상에 적합한 투여분량을 결정할 수 있다. 더욱이, 인간 투여의 경우, 조제물은 생물학적 평가 및 연구 표준(Biologics Evaluation and Research standrads)에 맞게 FDA 센터에서 요구하는 멸균성, 전반적인 안전성 및 순도 표준에 부합되어야 한다.
투여 경로는 치료될 질환의 위치 및 성질에 따라 자연적으로 변화되며, 그리고 예를 들면 피내, 경피, 피부아래, 비경구, 비강, 정맥내, 근육내, 피하, 경피, 기관내, 복막내, 종양내, 세정(lavage), 직접 주사, 그리고 경구 투여를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이 용어 ＂비경구(parenteral) 투여＂는 임의의 형태의 투여를 포함하며, 이때 화합물은 내장을 통한 흡수가 관련되지 않고, 대상으로 흡수된다. 본 발명에서 이용된 예시적인 비경구 투여는 근육내, 정맥내, 복막내, 종양내, 안구내, 비강 또는 관절내 주사를 포함하나 이에 국한되지 않는다.
또한, 본 발명의 스트라도바디는 또다른 약학적물질의 투여전, 투여후 또는 투여하는 동안 임의선택적으로 투여될 수 있다.
특이적 예시적인 질환을 위하여 나타낸 바와 같이 다양한 약학적 제제 범주 및 바람직한 경로의 구체적 예들을 하기에서 제시한다:
볼 또는 혀밑 용해가능한 테블릿: 협심증, 결절다발동맥염.
정맥내: 특발성 혈소판 자색반병, 봉입체 근육염, 파라프로테인성 IgM 탈수포 다발신경병증, 괴사근막염, 수포창, 괴저, 피부근육염, 육아종, 림프종, 폐혈증, 재생불량빈혈, 다중 장기 부전, 다발성 골수종 그리고 미결정유의성 단일클론성 감마글로불린혈증, 만성 염증성 탈수초 다발신경근병증, 염증성 근육병, 혈전혈소판감소자색반병, 근염, 빈혈증, 신생물, 용혈성 빈혈, 뇌염, 척수염, 인간 T-세포 림프친화성 바이러스-1과 연합된 골수병, 백혈병, 다발성 경화증 및 시신경염, 천식, 표피 괴사, Lambert-Eaton 근무력 증후군, 중증근무력증, 신경병증, 포도막염, 
증후군, 이식편대 숙주 질환, 강직인간 증후군, 항-Yo 항체와 함께 부종양성 소뇌 변성, 부종양성 뇌척수염 그리고 항-Hu 항체와 함께 감각 신경병증, 전신성 혈관염, 전신 홍반 루프스 자가면역 당뇨성 신경병증, 급성 특발성 자율신경실조 신경병증, Vogt-Koyanagi-Harada 증후군, 다촛점 운동 신경병증, 항-/GMl와 연합된 하위 운동 신경원 증후군, 탈수초화, 막증식사구체신염, 심근병증, Kawasaki 질환, 류마티스 관절염, 그리고 Evan 증후군 IM - ITP, CIDP, MS, 피부근육염, 중증 근무력증, 근육 이영양증. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂정맥내 투여＂는 정맥내 주사 또는 주입을 통하여 본 발명의 화합물 또는 조성물을 전신 순환계로 전달하는 모든 기술을 포함한다.
피부 겔, 로션, 크림 또는 패취: 백반증, 대상포진, 여드름, 박탈성 건선.
직장 좌약, 겔, 또는 주입: 궤양성 결장염, Crohn 질환, 치질 염증.
캡술화된 또는 장용피된 경구 알약, 트로키: Crohn 질환, 복강 스프루(celiac sprue), 과민대장증후군, 염증성 간 질환, Barrett 식도.
피질내: 간질, Alzheimer 질환, 다발성 경화증, Parkinson 질환, Huntingdon 질환.
복막내 주입 또는 이식: 자궁내막증.
질내 겔 또는 좌약: 박테리아, 백선균 또는 곰팡이 질염.
의학 장치: 관상 동맥, 스텐트, 인공 관절에 피복.
본 발명에서 설명된 스트라도바디는 최소 하루 한번, 일주일에 한번, 이주일에 한번, 또는 한달에 한번 또는 잠재적으로 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 이단계(biphasic) 투여 섭생이 이용될 수 있는데, 이때 제 1 투여 단계는 제 2 투여 단계의 약 0.1% 내지 약 300%의 양을 포함한다. 본 발명의 스트라도바디의 강화된 효과로 인하여, 일부 구체예들에 있어서 스트라도바디는 동일 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때 더 낮은 정맥내 용량으로 투여될 수 있다. 효과적인 스트라도바디 투여 분량은 스트라도바디와 동일한 Fab를 가진 효과적인 단일클론 항체의 약 1% 내지 약 500%, 더욱 바람직하게는, 효과적인 단일클론성 항체 투여분량의 약 50% 내지 약 100% 범위가 된다. 임상적 암 치료에서 효과적인 단일클론성 항체 투여분량은 변화된다. Her-2/neu 단일클론성 항체의 경우, 투여분량은 7-21일마다 약 2 mg/Kg 내지 약 4 mg/ Kg의 범위로 투여되는 것이 일반적이다. EGFR 단일클론성 항체의 경우 투여분량은 7-21일마다 약 5 mg/Kg - 25 mg/ Kg이 투여되는 약 250- 400 mg/제곱 미터 범위가 일반적이다.
한 구체예에 있어서, 스트라도바디는 약 0.01 mg/Kg 내지 약 1000 mg/Kg IV의 투여분량으로 정맥내로 투여된다. 추가 구체예에서, 스트라도바디는 약 0.1 mg/Kg 내지 약 100 mg/Kg IV로 투여된다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디는 약 0.5 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg IV로 투여된다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디는 약 1 mg/Kg 내지 약 25 mg/Kg IV로 투여된다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디는 약 5 mg/Kg 내지 약 15 mg/Kg IV로 투여된다. 한 구체예에 있어서, 스트라도바디는 피하내로 투여된다. 본 발명의 스트라도바디의 강화된 효과로 인하여, 일부 구체예들에 있어서 스트라도바디는 동일 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때 더 낮은 투여분량으로 피하내로 투여될 수 있다. 한 구체예에 있어서, 스트라도바디는 약 0.01 mg/Kg 내지 약 1000 mg/Kg SQ의 투여분량으로 피하내로 투여된다. 추가 구체예에서, 스트라도바디는 약 0.2 mg/Kg 내지 약 150 mg/Kg SQ로 투여된다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디는 약 0.5 mg/Kg 내지 약 80 mg/Kg SQ로 투여된다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디는 약 2 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg SQ로 투여된다. 여전히 추가 구체예에서, 스트라도바디는약 5 mg/Kg 내지 약 30 mg/Kg SQ로 투여된다.
스트라바디의 치료요법적 용도
합리적인 기획 및 시험관과 생체에서의 확증을 바탕으로, 본 발명의 스트라도바디는 다양한 다른 환경에서 암을 치료하고, 면역 기능을 조절하는 중요한 생물학제로 작용할 것이며, 이를 테면 자가면역 질환 및 염증성 질환 그리고 감염에 대한 생물면역요법으로 기능을 할 것이다. 본 발명에서 설명된 면역학적으로 활성인 생체모방성 분자들을 이용한 치료에 적합한 의학적 상태는 암 또는 염증성 질환 상태를 포함하며, 이때 단일클론성 항체가 임상용으로 이용되거나 이미 이용되고 있다.
또한, 스트라도바디를 이용한 치료로부터 효과를 얻게될 염증성 성분을 보유한 예시적인 의학적 상태로는 근위축성 측상 경화증, Huntington 질환, Alzheimer 질환, Parkinson 질환, 죽종형성, 심근경색증, 뇌졸증, B형 간염, C형 간염, 인간 면역결핍 바이러스 연합된 염증, 부신피질이영양증, 그리고 바이러스성 뇌염 후 연합되는 것으로 보는 질환, 구체적으로 Rasmussen 증후군, West 증후군, 그리고 Lennox-Gastaut 증후군을 포함하는 간질성 장애를 포함한다.
본 명세서에서 설명된 단리된 스트라도바디를 이용하는 요법에 일반적인 방법은 치료를 위하여 질환 또는 이상을 가진 대상에게 치료요법적으로 효과적인 양의 단리된 면역학적으로 활성인 생체모방체를 투여하는 것이다. 일부 구체예들에서, 질환 또는 이상은 사이토킨 네트워크의 불균형으로 인한 염성증 질환, 병인성 자가항체 또는 자가공격성 T 세포에 의해 중개되는 장애, 또는 만성 재발성 질환 또는 과정의 급성 또는 만성 상태로 크게 분류될 수 있다.
＂면역 조정 활성＂, ＂조정 면역 반응＂, ＂조정 면역계＂ 및 ＂면역 조정＂이란 한 세포 유형내에서 이 세포 유형의 성숙, 또는 다른 세포 유형으로의 성숙을 포함하는, 1개 또는 그 이상의 면역 세포의 활성, 능력 및 상대적인 수를 변화시킴으로써 면역계를 변경시키는 것을 말한다. 예를 들면, 미숙 단핵구의 면역 조정은 단핵구, 수지상 세포, 대식세포, 또는 파골세포, 그리고 미숙한 단핵구가 유도된 모든 세포의 더 많은 성숙한 집단으로 이어질 수 있다. 또다른 예로써, 기억 B 세포의 조정은 특정 항체의 생산에서 동반 감소를 나타내는 특정 기억 B 세포의 선별적 아팝토시스로 이어질 수 있다. 또다른 예로써, NK 세포의 면역 조정은 강화된 항체 의존적 세포의 세포독성(Antibody Dependent Cell Cytotoxicity)의 강화로 이어질 수 있다. 또다른 예로써, 면역 조정 활성은 높은 수준으로 발현되지 않는 표현형을 가진 세포, 이를 테면 CD8 베타 +/CD11c + 세포의 집단 증가로 이어질 수 있다. 또다른 예로써, 면역 조정 활성은 자가면역 질환에 통상적으로 관련된 사전염증성 사이토킨 또는 사이토킨 이를 테면 IL-6과 IL-8의 감소로 이어질 수 있다. 또다른 예로써, 면역 조정 활성은 NKT 세포의 활성화와 함께 TGF-베타의 후속적 분비 및 절단으로 이어질 수 있다. 예를 들면, 면역 세포 수용체는 면역학적으로 활성인 생체모방성 분자들에 의해 결합되고, 세포내 신호생성을 활성화시켜 다양한 면역 세포 변화를 유도할 수 있는데, 이는 ＂면역 조정의 활성화＂라고 별도로 명명된다. 수용체 활성화를 막기 위하여 면역 세포 수용체를 차단하는 것 또한 ＂면역 조정＂에 포함되며, 이는 ＂저해성 면역 조정＂이라고 별도로 명명될 수 있다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂치료하는＂과 ＂치료＂는 대상에게 치료요법적으로 효과적인 양의 본 발명의 스트라도바디를 투여하여, 대상의 질환 또는 이상, 또는 질환 또는 이상의 증상이 개선된다. 개선은 질환 또는 이상, 또는 질환 또는 이상의 증상의 임의의 개선 또는 치료를 말한다. 개선은 관찰가능한 또는 측정가능한 개선이며, 또는 대상의 살아가는데 전반적인 느낌의 개선일 수도 있다. 따라서, 치료는 질환 이상을 개선시키는 것일 수 있지만, 질환의 완전한 치료가 아닐 수 있다는 것을 당업자는 인지할 것이다. 구체적으로, 대상에서의 개선은 다음중 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있다: 자가면역 지표들 이를 테면 자가항체에서 또는 혈소판 수치, 백혈구 수치, 또는 적혈구 수치에서 하나 또는 그 이상의 개선에 의해 증명되는 감소된 염증; 감소된 염증성 실험실 지표들 이를 테면 C-반응성 단백질; 감소된 자가면역 또는 감소된 발진 또는 자반병, 허약, 무감각(numbness), 또는 저림(tingling)의 감소, 고혈당 환자에서 증가된 포도당 수준, 감소된 관절 통증, 염증, 부기(swelling), 또는 퇴행(degradation), 경련(cramping) 및 설사 빈도 및 양의 감소, 감소된 협심증, 감소된 조직 염증, 또는 발작 빈도의 감소; 암 종양 부하의 감소, 종양 진행까지의 시간 증가, 감소된 암 통증, 생존의 증가 또는 삶의 질 개선; 또는 골다공증의 진행 지연 또는 개선.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂치료요법적으로 효과적인 양＂ 또는 ＂효과적인 양＂이란 질환 또는 이상의 증상을 개선 또는 치료하는 양을 말한다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, ＂예방＂이란 질환 증상의 완벽한 예방, 질환 증상 개시의 지연, 또는 차후 발달된 질환 증상들의 심각성 경감을 의미할 수 있다.
용어 ＂대상＂은 본 명세서에서 용어 ＂환자＂와 호환되며, 본 명세서에서 설명된 방법에 따라 본 발명의 스트라도바디가 투여되는 임의의 포유류 대상을 의미한다. 특이적 구체예에서, 본 명세서의 방법들은 인간 대상을 치료하기 위하여 이용된다. 본 명세서의 방법은 인간, 비-인간 영장류 (예컨데, 원숭이, 비비, 그리고 침팬지), 마우스, 렛, 소, 말, 고양이, 개, 돼지, 토끼, 염소, 사슴, 양, 담비, 게르빌루스, 기니아 피그, 헴스터, 새 (예컨데, 닭, 칠면조, 그리고 오리), 물고기 및 파충류를 치료하기 위하여 또한 이용될 수 있다.
특히, 본 발명의 스트라도바디는 울혈성 심부전 (CHF), 맥관염, 주사비(rosacea), 여드름, 습진, 심근염과 다른 심근 질환, 전신홍반루푸스, 당뇨병, 척추병증(spondylopathies), 활액 섬유모세포, 그리고 골수 간질(stroma); 골 상실; Paget 질환, 파골세포종 ; 다발성 골수종; 유방암; 불용 골감소증(disuse osteopenia); 영양실조, 치주 질환, Gaucher 질환, Langerhans 세포 조직구증, 척수손상, 급성 폐혈증 관절염, 골연화증, Cushing 증후군, 단골성 섬유성 골이형성증, 다골성 섬유성 골이형성증, 치주 재건, 그리고 골 골절; 사르코이드증; 골용해성 골암, 폐암, 신장암 그리고 직장암; 골 전이, 골 통증 관리, 그리고 체액 악성 고칼슘혈증, 강직척추염 및 다른 척추관절염; 이식거부, 바이러스 감염, 혈액학 신생물, 종양 그리고 신생물-유사 상태 예를 들면, Hodgkin 림프종; 비-Hodgkin 림프종 (Burkitt 림프종, 소 림프구성 림프종/만성 림프구성 백혈병, 균상식육종, 외투 세포 림프종, 소포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 변연대 림프종, 털 세포 백혈병 및 림프구형질세포의 백혈병), B-세포 급성 림프모구 백혈병/림프종, 그리고 T-세포 급성 림프모구세포 백혈병/림프종을 포함한 림프구 전구 세포의 종양, 흉선종, 말초 T-세포 백혈병, 성인 T-세포 백혈병/T-세포 림프종 및 거대 과립 림프구성 백혈병을 포함하는 성숙 T 및 NK 세포 종양, Langerhans 세포 조직구증, 골수성 신생물 이를 테면 성숙한 AML, 분화없는 AML을 포함하는 급성 골수성 백혈병, 급성 골단핵구성백혈병, 그리고 급성 단핵구성백혈병, 골이형성 증후군, 그리고 만성 골수성 백혈병을 포함하는 만성 골증식성 장애, 중추신경계의 종양, 예컨데, 뇌 종양 (신경아교종, 신경모세포종, 별아교세포종, 속질모세포종, 뇌실막종, 그리고 망막모세포종), 고형 종양 (비인두암, 기저 세포 암종, 췌장 암, 담관암, Kaposi 육종, 고환 암, 자궁, 질 또는 경부 암, 난소 암, 원발성 간암 또는 내막암, 혈관계 종양(혈관육종 및 혈관주위세포종)) 또는 다른 암을 포함하나 이에 국한되지 않은 이상을 치료하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 스트라도바디는 자가면역 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂자가면역 질환＂ 은 80가지 이상의 다양한 질환 및 이상군을 말한다. 이들 질환 및 이상 모두에서 잠재적 문제는 신체의 면역체계가 자신의 몸을 공격한다는 점이다. 자가면역 질환은 연결조직, 신경, 근육, 내분비계통, 피부, 혈액 및 호흡계 및 위장계를 포함하는 모든 주요 신체계통에 영향을 끼친다. 자가면역 질환은 예를 들면, 전신홍반루푸스, 류마티스관절염, 다발경화증, 중증근무력증, 그리고 유형 1 당뇨병을 포함한다.
본 발명의 조성물 및 방법을 이용하여 치료가능한 질환 또는 이상은 특발성 혈소판 자색반병, 동종면역/자가면역 혈소판감소증, 후천적 면역 혈소판감소증, 자가면역 중성구감소증, 자가면역 용혈성 빈혈, 파르보바이러스 B19-연합된 적혈구 무형성증, 후천적 항인자 VIII 자가면역, 후천적 폰빌레브란트 질환, 다발성 골수종 및 미결정유의성 단일클론성 감마글로불린혈증, 폐혈증, 재생불량빈혈, 순수 적혈구 무형성증, Diamond-Blackfan 빈혈, 신생아의 용혈성 질환, 면역-중개된 중성구감소증, 혈소판수혈불응성, 수혈후 신생아 자반병, 용혈성 요독 증후군, 전신 맥관염, 혈전혈소판감소자색반병, 또는 Evan 증후군을 포함하나 이에 국한되지 않는 혈액면역학적 과정이다.
상기 질환 또는 이상은 또한 Guillain-Barre 증후군, 만성 염증성 탈수초 다발신경근병증, 파라프로테인성 IgM 탈수포 다발신경병증, Lambert-Eaton 근무력 증후군, 중증근무력증, 다촛점 운동 신경병증, 항-/GMl가 연합된 하위 운동 신경원 증후군 , 탈수초화, 다발경화증 및 시신경염, 강직인간 증후군, 항-Yo 항체를 가진 부종양성 소뇌 변성 , 부종양성 뇌척수염, 항-Hu 항체와 함께 감각 신경병증, 간질, 뇌염, 척수염, 특히 인간 T-세포 림프친화성 바이러스-1과 연합된 골수병 , 자가면역 당뇨성 신경병증, Alzheimer 질환, Parkinson 질환, Huntingdon 질환, 또는 급성 특발성 자율신경장애성 신경병증을 포함하나 이에 국한되지 않는 신경면역학적 과정일 수도 있다.
상기 질환 또는 이상은 Kawasaki 질환, 류마티스 관절염, Felty 증후군, ANCA-양상 맥관염, 자발성 다발근육염, 피부근육염, 항포스포리피드 증후군, 재발성 자연유산, 전신 홍반 루프스 소아 특발성 관절염, Raynaud 병, CREST 증후군, 또는 포도막염을 포함하나 이에 국한되지 않은 류마티스 질환 과정일 수도 있다.
상기 질환 또는 이상은 독성표피괴사용해, 괴저, 육아종, 보통천포창, 물집유사천포창, 낙엽천포창이 포함된 자가면역 피부 물집 질환, 백반증, 사슬알균독성쇼크 증후군, 피부경화증, 미만성 그리고 제한된 피부 전신 경화증이 포함된 전신 경화증, 또는 아토피성 피부염 (구체적으로 스테로이드 의존적)을 포함하나 이에 국한되지 않은 피부면역학적 질환 과정일 수도 있다.
상기 질환 또는 이상은 봉입체 근육염, 괴사근막염, 염증성 근육병, 근염, 항-데코린 (BJ 항원) 근육병, 부신생물성 괴사 근육병, X-연계된 공포성 근육병, 펜아실아민-유도된 다발성근염, 죽상경화증, 관상 동맥 질환, 또는 심근병증을 포함하나 이에 국한되지 않은 골근 면역학적 질환 과정일 수도 있다.
상기 질환 또는 이상은 악성 빈혈, 자가면역 만성 활성인 간염, 원발성 쓸개관 간경화, 복강질환, 포진피부염, 잠복성 경화증, 반응성 관절염, Crohn 질환, Whipple 질환, 궤양성 결장염, 또는 경화담관염을 포함하나 이에 국한되지 않은 위장 면역학 질환 과정일 수도 있다.
상기 질환 또는 이상은 이식편대 숙주 질환, 항체-중개된 이식편 거부, 골수 이식후 거부, 감염성 질환후 염증, 림프종, 백혈병, 신생물, 천식, 항-베타 세포 항체를 가진 유형 1 진성 당뇨병, Sjogren 증후군, 혼합 결합 조직병, Addison 질환, Vogt-Koyanagi-Harada 증후군, 막증식사구체신염, Goodpasture 증후군, Graves 질환, Hashimoto 갑상샘염, Wegener 육아종증, 현미다발동맥염, Churg-Strauss 증후군, 결절성 다발동맥염 또는 다중 장기 부전일 수도 있다.
면역학적 장애를 치료하는 임상적 용도에 추가하여, 스트라도바디는 감염성 질환, 암, 및 염증성 질환 치료에 치료 용도를 가진다. 스트라도바디는 임의의 대응하는 치료 항체용 공지 프로토콜에 따라 기본적으로 이용될 수 있다. 스트라도바디는 암 또는 감소된 단핵구에서 단일클론성 항체, 이를 테면 ADCC에 의해 작동체 세포 상에서 설명되는 효과를 강화시키고, 그리고 자가면역 질환에서 감소된 사이토킨 방출과 함께 DC 성숙 효과를 강화시키고, 이로 인하여 예를 들면스트라도바디의 Fab 부분에 대한 원천 단일클론성 항체를 이용할 때 발생되는 것과 비교하여 암에 대항하는 면역 반응을 강화시키도록 일반적으로 기획될 것이다.
감염성 질환은 박테리아, 균류, 기생충, 그리고 바이러스 물질에 의해 야기되는 것을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 이러한 감염성 물질의 예로는 다음이 포함된다: 스타필로코커스, 스트렙토콕카스, 나이세리아(neisseriaaceae), 구균(cocci), 장내세균, 슈도모나세에(pseudomonadaceae), 비브리오나세에, 캄필로박터, 파스테우라세에(pasteurellaceae), 보르데텔라, 프란시엘라, 부루셀라, 레지오넬라세에(legionellaceae), 박테리오다세에, 클로스트리디움, 코리네박테리움, 프로피오니박테리움, 그램-양성 바실러스, 탄저균, 악티노미세스, 노카르디아, 미코박테리움, 트레포네마, 보렐리아, 렙토스피라, 미코플라즈마, 우레아플라스마, 리켓챠, 클라미디아, 다른 그램-양성 바실러스, 다른 그램-음성 바실러스, 전신성 진균증, 다른 기회감염 진균증, 프로토조아, 선충류(nematodes), 트레마토드( trematodes), 세스토드(cestodes), 아데노바이러스, 헤르페스바이러스(예를 들면, 단순 포진 바이러스 그리고 Epstein Barr 바이러스, 그리고 대상포진 바이러스 포함), 폭스바이러스, 파포바바이러스, 간염 바이러스, 유두종 바이러스, 오르소믹소바이러스 (예를 들면, 인플루엔자 A, 인플루엔자 B, 그리고 인플루엔자 C 포함), 파라믹소바이러스, 코로나바이러스, 피코로나바이러스, 레오바이러스, 토가바이러스, 플라비바이러스, 분야비리데(bunyaviridae), 라도바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 그리고 레트로바이러스. 예시적인 감염성 질환은 칸디다증 칸디다혈증, 아스페르길루스증, 연쇄구균성 폐렴, 연쇄구균 피부 및 입인두 질환, 그램 음성 폐혈증, 결핵, 단핵구증, 인플루엔자,호흡기 세포융합 바이러스에 의해 야기되는 호흡기 장애, 말라이아, 주혈흡충증, 그리고 파동편모충증을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 ＂암＂은 포유류에서 조절안된 세포 성장을 일반적으로 특징으로 하는 신체적 이상을 말하거나 또는 나타낸다. 암의 예로는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 (지방육종, 골 육종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 평활근육종, 횡문근육종, 섬유육종, 점액육종, 연골육종을 포함), 파골세포종, 신경내분비 종양, 중피종, 척삭종, 활액막종, 신경초종, 수막종, 선암종, 흑색종, 그리고 백혈병 또는 림프구 악성을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 이러한 암의 좀더 구체적인 예로는 편평 세포 암 (예컨데 상피 편평 세포 암), 소(small)- 세포 폐 암, 비-소 세포 폐 암, 폐의 선암종 및 폐의 편평 암종, 소 세포 폐 암종을 포함하는 폐암, 복막의 암, 간세포의 암, 위장암을 포함하는 위 또는 위암, 췌장 암, 교모세포종, 경부 암, 난소 암, 간암, 방광 암, 간암, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장 암, 내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 콩팥 또는 신장 암, 전립선 암, 음문 암, 갑상선 암, 간의 암종, 항문 암종, 음경 암종, 고환 암, 식도 암, 담관 종양, Ewing 종양, 기저 세포 암종, 선암종, 한선 암종, 피지선 암종, 유두모양 암종, 유두모양 선암종, 낭샘암종, 수질 암종, 기관지유래암종, 신장 세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모막암종, 고환종, 배아 암종, Wilms 종양, 고환 종양, 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 속질모세포종, 뇌실막종, 송과체종, 혈관모세포종, 청각신경집종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 골이형성 질환, 중쇄 질환, 신경내분비 종양, 신경초종, 그리고다른 암종, 두경부 암, 골수성 신생물 이를 테면 성숙 AML 및 분화없는 AML을 포함하는 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 급성 골단핵구성백혈병, 및 급성 단핵구성백혈병, 골이형성 증후군, 그리고 만성 골수성 백혈병을 포함하는 만성 골증식성 장애, 중추신경계의 종양, 예컨데, 뇌 종양 (신경아교종, 신경모세포종, 별아교세포종, 속질모세포종, 뇌실막종, 및 망막모세포종), 고형 종양 (비인두암, 기저 세포 암종, 췌장 암, 담관의 암, Kaposi 육종, 고환 암, 자궁, 질 또는 경부 암, 난소 암, 원발성 간암 또는 내막 암, 혈관 종양 (혈관육종 및 혈관주위세포종), 용혈성 신형성 및 신형성-유사 상태 예를 들면, Hodgkin 림프종; 비-Hodgkin 림프종 (Burkitt 림프종, 소(small) 림프구성 림프종/만성 림프구성 백혈병, 균상식육종, 외투 세포 림프종, 소포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 변연대 림프종, 털 세포 백혈병 및 림프모구성 백혈병), B-세포 급성 림프아구성 백혈병/림프종, 그리고 T-세포 급성 림프아구성 백혈병/림프종을 포함하는 림프구 전구 세포의 종양, 흉선종, 말초 T-세포 백혈병, 성인 T-세포 백혈병/T-세포 림프종을 포함하는 성숙 T 및 NK 세포의 종양, 그리고 거대 과립 림프구성 백혈병, 골용해성 골암, 및 골 전이를 포함한다.
항체들은 스트라도바디가 기획될 수 있는 Fab 도메인을 포함한다. 예시적인 단일클론성 항체 3F8, 8H9, 아바고보맙(abagovomab), 아비씨맙(abciximab), 아달리무맙(adalimumab), 아데카투무맙(adecatumumab), 아펠리모맙(afelimomab), 아푸투주맙(afutuzumab), 알아시주맙 페골(alacizumab pegol), ALD518, 아레무투주맙(alemtuzumab), 알투모맙 펜테테이트(altumomab pentetate), 아마투시맙(amatuximab), 아나투모맙 마페나톡스(anatumomab mafenatox), 안루킨주맙(anrukinzumab) (IMA-638), 아포리주맙(apolizumab), 아르시투모맙(arcitumomab), 아세리주맙(aselizumab), 아티누맙(atinumab), 아틸주맙(atlizumab)(토실리주맙(tocilizumab)), 아토롤리무맙(atorolimumab), 바피뉴주맙(bapineuzumab), 바실리시맙(basiliximab), 바비투시맙(bavituximab), 벡투모맙(bectumomab), 베리무맙(belimumab), 벤랄리주맙(benralizumab), 베르틸리무맙(bertilimumab), 베시레소맙(besilesomab), 베바시주맙(bevacizumab), 비시로맙(biciromab), 비바투주맙 메르탄신(bivatuzumab mertansine), 블리나투모맙(blinatumomab), 블로소주맙(blosozumab), 브렌투시맙 베도틴(brentuximab vedotin), 브리아키누맙(briakinumab), 브로달루맙(brodalumab), 카나키누맙(canakinumab), 칸투주맙 메르탄신(cantuzumab mertansine), 칸투주맙 라브탄신(cantuzumab ravtansine), 카프로맙 펜데티드(capromab pendetide), 카르루맙(carlumab), 카투막소맙(catumaxomab), CC49, 쎄델리주맙(cedelizumab), 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol), 세툭시맙(cetuximab), Ch.14.18, 시타투주맙 보가톡스(citatuzumab bogatox), 시수투무맙(cixutumumab), 클레놀릭시맙(clenoliximab), 클리바투주맙 테트라세탄(clivatuzumab tetraxetan), 코나투무맙(conatumumab), 크레네주맙(crenezumab), CR6261, 다세투주맙(dacetuzumab), 다클리주맙(daclizumab), 다루투주맙(dalotuzumab), 다루투무맙(daratumumab), 데노수맙(denosumab), 데투모맙(detumomab), 도르리모맙 아리톡스(dorlimomab aritox), 드로지투맙(drozitumab), 에크로멕시맙(ecromeximab), 에쿨리주맙(eculizumab), 데도바코맙(edobacomab), 데드레콜로맙(edrecolomab), 에팔리주맙(efalizumab), 에푼구맙(efungumab), 에로투주맙(elotuzumab), 엘시리모맙(elsilimomab), 에나바투주맙(enavatuzumab),엔리모맙 페골(enlimomab pegol), 에노키주맙(enokizumab), 엔시투시맙(ensituximab), 에피투모맙 시투세탄(epitumomab cituxetan), 에프라투주맙(epratuzumab), 에르리주맙(erlizumab), 에르투막소맙(ertumaxomab), 에타라시주맙(etaracizumab), 에트롤리주맙(etrolizumab), 엑스비비루맙(exbivirumab), 파놀레소맙(fanolesomab), 파라리모맙(faralimomab), 파르레투주맙(farletuzumab), FBTA05, 펠비주맙(felvizumab), 페자키누맙(fezakinumab), 피클라투주맙(ficlatuzumab), 피기투무맙(figitumumab), 플라보투맙(flanvotumab), 폰토리주맙(fontolizumab), 포라루맙(foralumab), 포라비루맙(foravirumab), 프레소리무맙( fresolimumab), 풀라누맙(fulranumab), 걸라시맙(galiximab), 거나투맙(ganitumab), 간테네루맙(gantenerumab), 가빌모맙(gavilimomab), 겜투주맙 오조가미신(gemtuzumab ozogamicin), 게보키주맙(gevokizumab), 기렌투시맙(girentuximab), 글렘바투무맙 베도틴(glembatumumab vedotin), 고리무맙(golimumab), 고미릭시맙(gomiliximab), GS6624, 이발리주맙(ibalizumab), 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan), 이크루쿠맙(icrucumab), 이고보맙(igovomab), 임치로맙(imciromab), 인타투시맙 랍탄신(indatuximab ravtansine), 인플릭시맙(infliximab), 인테투무맙(intetumumab), 이놀리모맙(inolimomab), 이노투주맙 오조가미신(inotuzumab ozogamicin), 이피리무맙(ipilimumab), 이라투무맙(iratumumab), 이토리주맙(itolizumab), 이쎄키주맙(ixekizumab), 켈릭시맙(keliximab), 라베투주맙(labetuzumab), 레브릭키주맙(lebrikizumab), 레마레소맙(lemalesomab), 레르데리무맙(lerdelimumab), 레싸투무맙(lexatumumab), 리비루맙(libivirumab), 린투주맙(lintuzumab), 로르보투주맙 메르탄신(lorvotuzumab mertansine), 쿠타쿠무맙(lucatumumab), 루미리시맙(lumiliximab), 마파투무맙(mapatumumab), 마실리모맙(maslimomab), 마브릴리무맙(mavrilimumab), 마투주맙(matuzumab), 메포리주맙(mepolizumab), 메텔리무맙(metelimumab), 미라투주맙(milatuzumab), 민레투모맙(minretumomab), 미투모맙(mitumomab), 모가무리주맙(mogamulizumab), 모로리무맙(morolimumab), 모타비주맙(motavizumab), 모쎄투모맙 파수두톡스(moxetumomab pasudotox), 모루모맙(muromonab)-CD3, 나코로맙 타페나톡스(nacolomab tafenatox), 나미루맙(namilumab), 납투모맙 에스타페나톡스(naptumomab estafenatox), 나르나투맙(narnatumab), 나타리주맙(natalizumab), 네바쿠맙(nebacumab), 네씨투무맙(necitumumab), 네레리모맙(nerelimomab), 니모투주맙(nimotuzumab), 노페투모맙 메르펜탄(nofetumomab merpentan), 오크레주맙(ocrelizumab), 오둘리모맙(odulimomab), 오파투무맙(ofatumumab), 오라라투맙(olaratumab), 오로키주맙(olokizumab), 오말리주맙(omalizumab), 오나르투주맙(onartuzumab), 오포르투주맙 모나톡스(oportuzumab monatox), 오레고보맙(oregovomab), 오테리씨주맙(otelixizumab), 오셀루맙(oxelumab), 오조랄리주맙(ozoralizumab), 파기박시맙(pagibaximab), 팔리비주맙(palivizumab), 파니투무맙(panitumumab), 피너바쿠맙(panobacumab), 파스코리주맙(pascolizumab), 파테클리주맙(pateclizumab), 펨투모맙(pemtumomab), 페르투주맙(pertuzumab), 페셀리주맙(pexelizumab), 핀투모맙(pintumomab), 포네주맙(ponezumab), 프리릭시맙(priliximab), 프리투무맙(pritumumab), PRO 140, 라코투모맙(racotumomab), 라드레투맙(radretumab), 라피비루맙(rafivirumab), 라무씨루맙(ramucirumab), 라니비주맙(ranibizumab), 라시바큐맙(raxibacumab), 레가비루맙(regavirumab), 레슬리주맙(reslizumab), 리로투무맙(rilotumumab), 리투시맙(rituximab), 로바투무맙(robatumumab), 롤두맙(roledumab), 로모소주맙(romosozumab), 론탈리주맙(rontalizumab), 로벨리주맙(rovelizumab), 루플리주맙(ruplizumab), 사말리주맙(samalizumab), 사리루맙(sarilumab), 사투모맙 펜데티드(satumomab pendetide), 세쿠리누맙(secukinumab), 세비루무맙(sevirumab), 시브로투주맙(sibrotuzumab), 시팔리무맙(sifalimumab), 실투씨맙(siltuximab), 시플리주맙(siplizumab), 시루쿠맙(sirukumab), 소라레주맙(solanezumab), 소넵씨주맙(sonepcizumab), 손투주맙(sontuzumab), 스타물루맙(stamulumab), 수레소맙(sulesomab), 수비주맙(suvizumab), 타발루맙(tabalumab), 타카투주맙(tacatuzumab) 테트라쎄탄(tetraxetan), 타도씨주맙(tadocizumab), 타리주맙(talizumab), 타네주맙(tanezumab), 타플리투모맙 팝톡스(taplitumomab paptox), 테피바쥬맙(tefibazumab), 테리모맙 아리톡스(telimomab aritox), 테나투모맙(tenatumomab), 테넬릭시맙(teneliximab), 테플리주맙(teplizumab), 테프로투무맙(teprotumumab), TGN1412, 티씨릴무맙(ticilimumab) (트레멜리무맙(tremelimumab)), 티카투주맙(tigatuzumab), TNX-650, 토씰리주맙(tocilizumab) (=아틀리주맙(atlizumab)), 토랄리주맙(toralizumab), 토시투모맙(tositumomab), 트라로키누맙(tralokinumab), 트라스튜주맙(trastuzumab), TRBS07, ㅌ레갈리주맙(tregalizumab), 트레멜리무맙(tremelimumab), 투코투주맙 쎌모루킨(tucotuzumab celmoleukin), 투비루맙(tuvirumab), 우블리투씨맙(ublituximab), 우레루맙(urelumab), 우르톡사주맙(urtoxazumab), 우스테키누맙(ustekinumab), 바팔리시맙(vapaliximab), 바텔리줌바(vatelizumba), 베도리주맙(vedolizumab), 벨투주맙(veltuzumab), 베팔리모맙(vepalimomab), 베신쿠맙(vesencumab), 비실리주맙(visilizumab), 보로치시맙(volociximab), 보투무맙(votumumab), 자루투무맙(zalutumumab), 자노리무맙(zanolimumab), 지랄리무맙(ziralimumab), 그리고 조리모맙 아리톡스(zolimomab aritox)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 스트라도바디는 사이토킨에 특이적일 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 스트라도바디는 인터페론 (예를 들면, IFNγ, IFNα, 또는 IFNβ), IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, 또는 IL-23에 특이적일 수 있다. 한 구체예에 있어서, 본 발명의 스트라도바디는 사이토킨에 특이적이며, 하나 또는 그 이상의 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 예를 들면, 한 구체예에서, 스트라도바디는 항-IL-2, 항-IL-8, 또는 항-IL-17 스트라도바디다.
본 명세서에서 이용된 용어 ＂자가면역 질환＂ 은 80가지 이상의 다양한 만성 질환을 말한다. 이들 질환 모두에서 잠재적 문제는 신체의 면역체계가 자신의 몸을 공격한다는 점이다 자가면역 질환은 연결조직, 신경, 근육, 내분비계통, 피부, 혈액 및 호흡계 및 위장계를 포함하는 모든 주요 신체계통에 영향을 끼친다.
상기 자가면역 질환 또는 이상은 특발성 혈소판 자색반병, 동종면역/자가면역 혈소판감소증, 후천적 면역 혈소판감소증, 자가면역 중성구감소증, 자가면역 용혈성 빈혈, 파르보바이러스 B19-연합된 적혈구 무형성증, 후천적 항인자 VIII 자가면역, 후천적 폰빌레브란트 질환, 다발성 골수종 및 미결정유의성 단일클론성 감마글로불린혈증, 폐혈증, 재생불량빈혈, 순수 적혈구 무형성증, Diamond-Blackfan 빈혈, 신생아의 용혈성 질환, 면역-중개된 중성구감소증, 혈소판수혈불응성, 수혈후 신생아 자반병, 용혈성 요독 증후군, 전신 맥관염, 혈전혈소판감소자색반병, 또는 Evan 증후군을 포함하나 이에 국한되지 않는 혈액면역학적 과정일 수 있다
상기 질환 또는 이상은 또한 Guillain-Barre 증후군, 만성 염증성 탈수초 다발신경근병증, 파라프로테인성 IgM 탈수포 다발신경병증, Lambert-Eaton 근무력 증후군, 중증근무력증, 다촛점 운동 신경병증, 항-/GMl가 연합된 하위 운동 신경원 증후군 , 탈수초화, 다발경화증 및 시신경염, 강직인간 증후군, 항-Yo 항체를 가진 부종양성 소뇌 변성 , 부종양성 뇌척수염, 항-Hu 항체를 가진 감각 신경병증, 간질, 뇌염, 척수염, 특히 인간 T-세포 림프친화성 바이러스-1과 연합된 골수병 , 자가면역 당뇨성 신경병증, Alzheimer 질환, Parkinson 질환, Huntingdon 질환, 또는 급성 특발성 자율신경장애성 신경병증을 포함하나 이에 국한되지 않는 신경면역학적 과정일 수 있다.
상기 자가면역 질환 또는 이상은 Kawasaki 질환, 류마티스 관절염, Felty 증후군, ANCA-양상 맥관염, 자발성 다발근육염, 피부근육염, 항포스포리피드 증후군, 재발성 자연유산, 전신 홍반 루프스 소아 특발성 관절염, Raynaud 병, CREST 증후군, 또는 포도막염을 포함하나 이에 국한되지 않은 류마티스 질환 과정일 수 있다.
상기 자가면역 질환 또는 이상은 독성표피괴사용해, 괴저, 육아종, 보통천포창, 물집유사천포창, 그리고 낙엽천포창이 포함된 자가면역 피부 물집 질환, 백반증, 사슬알균독성쇼크 증후군, 피부경화증, 미만성 그리고 제한된 피부 전신 경화증이 포함된 전신 경화증, 또는 아토피성 피부염 (구체적으로 스테로이드 의존적)을 포함하나 이에 국한되지 않은 피부면역학적 질환 과정일 수도 있다.
상기 자가면역 질환 또는 이상은 봉입체 근육염, 괴사근막염, 염증성 근육병, 근염, 항-데코린 (BJ 항원) 근육병, 부신생물성 괴사 근육병, X-연계된 공포성 근육병, 펜아실아민-유도된 다발성근염, 죽상경화증, 관상 동맥 질환, 또는 심근병증을 포함하나 이에 국한되지 않은 골근 면역학적 질환 과정일 수 있다.
상기 자가면역 질환 또는 이상은 악성 빈혈, 자가면역 만성 활성인 간염, 원발성 쓸개관 간경화, 복강질환, 포진피부염, 잠복성 경화증, 반응성 관절염, Crohn 질환, Whipple 질환, 궤양성 결장염, 또는 경화담관염을 포함하나 이에 국한되지 않은 위장 면역학 질환 과정일 수도 있다.
상기 자가면역 질환 또는 이상은 이식편대 숙주 질환, 항체-중개된 이식편 거부, 골수 이식후 거부, 감염성 질환후 염증, 림프종, 백혈병, 신생물, 천식, 항-베타 세포 항체를 가진 유형 1 진성 당뇨병, Sjogren 증후군, 혼합 결합 조직병, Addison 질환, Vogt-Koyanagi-Harada 증후군, 막증식사구체신염, Goodpasture 증후군, Graves 질환, Hashimoto 갑상샘염, Wegener 육아종증, 현미다발동맥염, Churg-Strauss 증후군, 결절성 다발동맥염 또는 다중 장기 부전일 수 있다.
또다른 구체예에 있어서, 본 명세서에서 설명된 스트라도바디는 프라이밍 시스템(priming system)에 이용될 수 있는데 이때 환자로부터 채혈하고, 약 30분 내지 3시간 동안 스트라도바디에 일시적으로 접촉시키고, 그 다음 다시 환자에게 재도입되도록 한다. 이러한 형태의 세포 요법에서, 환자의 고유 작동체 세포는 생체외에서 매트릭스 상에 고정된 스트라도바디에 노출되어, 작동체 세포가 스트라도바디에 노출됨으로써 작동체 세포를 조절한다. 조정된 작동체 세포가 포함된 혈액은 다시 환자에게 주입된다. 이러한 프라이밍 시스템인 다수의 임상적 그리고 치료 용도를 가질 수 있다.
본 명세서에서 공개된 스트라도바디는 면역 반응 프로파일에서 특이적 변화에 영향을 주는 다양한 환경에서 면역계 반응을 변경시키기 위하여 또한 용이하게 적용될 수 있다. 대상에게서 면역 반응의 변경 또는 조정이란 면역 반응의 속도 또는 성분을 증가, 감소 또는 변화시키는 것을 말한다. 예를 들면, 사이토킨 생산 또는 분비 수준은 이들 수용체와 상호작용되도록 기획된 스트라도바디와 FcγRs의 적절합 조합을 표적으로함으로써 증가되거나 또는 감소될 수 있다. 항체 생산은 또한 증가되거나 또는 감소될 수 있고; 2개 또는 그 이상의 사이토킨 또는 면역 세포 수용체의 비율은 변화될 수 있으며; 또는 추가 유형의 사이토킨 또는 항체가 만들어게 될 수 있다. 본 명세서에서 공개된 면역학적으로 활성인 생체모방체에 의해 조정되지 않은 면역 반응과 비교하였을 때, 상기 면역 반응은 단핵구 대식세포 유도된 세포의 증가된 또는 감소된 식장용 능력, 증가된 또는 감소된 파골세포 기능, 항원-제시 세포 (예컨데 수지상 세포)에 의한 증가된 또는 감소된 항원, 증가된 또는 감소된 NK 세포 기능, 증가된 또는 감소된 B-세포 기능이 포함된, FcγR을 발현시키는 면역 세포의 작동체 기능이 될 수도 있다.
바람직한 구체예에서, 암 또는 자가면역 또는 염증성 질환 또는 감염성 질환을 가진 대상은 치료요법적으로 효과적인 양의 본 명세서에서 설명된 스트라도바디를 대상에게 투여하는 단계가 포함된 변경된 면역 반응을 보유하며, 이때 치료요법적으로 효과적인 양의 스트라도바디는 대상의 면역 반응을 변경시킨다. 이상적으로, 이러한 중재에 의해 대상의 질환 또는 이상이 치료된다. 상기 변경된 면역 반응은 증가된 또는 감소된 반응 면역반응일 수 있으며, 임의의 IL-6, IL-10, IL-8, IL-23, IL-7, IL-4, IL-12, IL-13, IL-17, TNF-알파 및 IFN-알파 수준을 포함하는 변경된 사이토킨 수준과 관련될 수 있다. 바람직한 구체예에서, Il-6 또는 IL-8은 요법에 반응하여 감소된다. 구체적으로 바람직한 구체예에서, IL-6과 IL-8은 요법에 지속된 반응에서 감소된다. 그러나, 본 발명은 설명된 생체모방성 분자들의 임의의 특정 기전 작용에 의한 것이나 이에 한정되지 않는다. 상기 변경된 면역 반응은 대상에서 변경된 자가항체 수준이 될 수 있다. 상기 변경된 면역 반응은 대상에서 변경된 자가공격성 T-세포 수준이 될 수 있다.
예를 들면, 자가면역 질환에서 TNF-알파 생산 양의 감소가 치료 효과를 가질 수 있다. 이것의 실질적인 적용은 플락 건선, 류마티스 관절염, 건선 관절염, Crohn 질환, 궤양성 대장염 및 강직척수염을 치료하는 것으로 임상적으로 증명된 항-TNF-알파 항체 요법 (예컨데 Remicade®)이다. 이들 자가면역 질환은 별개의 병인을 가지나, 염증과 면역 세포 활성에 관련된 질환의 주요 면역학적 성분을 공유한다. TNF-알파 생산을 감소시키도록 기획된 스트라도바디는 유사하게 이들 및 많은 다른 자가면역 질환에서 효과가 있을 것이다. 상기 변경된 면역 반응 프로파일은 예를 들면 대상의 자기 조직을 표적으로 하는 자가항체 생산을 감소시키는 직접 또는 간접 조정일 수도 있는데, 또는 대상에서 변경된 자가공격성 T-세포 수준일 수도 있다. 예를 들면, 다발경화증은 자가반응성 T-세포가 관련된 자가면역 질환으로써, 인터페론 베타 요법에 의해 치료될 수 있다. 예컨데, Zafranskaya M, et al., Interferon-beta therapy reduces CD4+ and CD8+ T-cell reactivity in multiple sclerosis, Immunology 2007 May;121(l):29-39-Epub 2006 Dec 18참고. 자가반응성 T-세포 수준을 감소시키도록 기획된 스트라도바디는 유사하게 다발경화증에서 효과가 있을 것이며, 그리고 자가반응성 T-세포가 관련된 다른 자가면역질환일 수도 있다.
본 명세서에서 설명된 스트라도바디는 수지상 세포, 대식세포, 파골세포, 단핵구, 또는 NK 세포가 포함된 면역 세포로부터 공동-자극 분자의 발현을 조절하고 또는 동일한 면역 세포에서 인터루킨-12 (IL-12)이 포함된 사이토킨의 분화, 성숙 또는 분비를 저해시키고, 또는 인터루킨-10 (IL-10), 또는 인터루킨-6 (IL-6)이 포함된 사이토킨 분비의 증가를 조절하는데 이용될 수 있다. 당업자는 면역 세포를 면역학적으로 활성인 생체모방체에 노출시키고, 면역 세포 기능의 조절을 측정함으로써 면역학적으로 활성인 생체모방체의 효과를 또한 입증할 수 있는데, 이때 면역 세포는 수지상 세포, 대식세포, 파골세포, 또는 단핵구다. 한 구체예에 있어서 면역 세포는 시험관내에서 면역학적으로 활성인 생체모방체 노출되고, 세포 표면 수용체의 양 또는 사이토킨 생산의 양을 결정하는 단계를 더 포함하며, 이때 세포 표면 수용체의 양 또는 사이토킨 생산 양의 변화는 면역 세포 기능이 조절됨을 나타낸다. 또다른 구체예에 있어서 면역 세포는 자가면역질환용 동물 모델의 생체내에서 면역학적으로 활성인 생체모방체에 노출되고, 자가면역 질환의 개선 정도를 평가하는 단계를 더 포함한다. 본 명세서에서 설명된 스트라도바디는 B 세포로부터 공동-자극 분자의 발현을 조절하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 방법들은 임의의 동물 종과 임의의 동물 종으로부터 Fc 반응물의 IgG-유도된 부분이 만들어진 IgG 분자에 적용될 수 있다. 자연적으로, 관련 동물 종은 IgG 또는 IgG-유사 분자를 발생시키는 것들이다. 일반적으로, 본 발명이 적용되는 종과 본 발명에서 이용되는 Fc 반응물의 IgG-유도된 부분들이 유도된 종은 동일하다. 그러나, 이들이 반드시 동일할 필요는 없다. 관련 동물 종은 바람직하게는 포유류이며, 인간, 비-인간 영장류 (예컨데, 원숭이, 비비, 그리고 침팬지), 말, 소과 동물 (예컨데, 황소, 암소, 또는 소), 돼지, 염소, 양, 개, 고양이, 토끼, 게르빌루스, 헴스터, 렛과 마우스를 포함하나 이에 국한되지 않는다. 비-포유류 종은 예를 들면, 새 (예컨데, 닭, 칠면조, 그리고 오리) 및 물고기를 포함한다.
본 명세서에서 공개된 스트라도바디는 다수의 추가 응용 및 용도를 갖는다.
실시예
실시예 1.
HER2/neu-특이적 스트라도바디의 생산 및 정제
트라스튜주맙 가변 영영과 CH1 영역이 인코드된 합성 DNA 구조체는 Blue Heron Biotechnology (Bothell, WA)에서 구하였고, PCR을 통하여 인간의 IgG1 힌지, CH2와 CH3 영역이 포함된 대응하는 Fc에 융합되어 온전한 트라스튜주맙 항체 중쇄가 인코드된 리딩 프레임이 생성되었다. cDNA는 포유류 세포에서 발현용 발현 벡터 pOptiVec (Invitrogen) 안에 클론되었다. 동시에, 트라스튜주맙 경쇄가 포함된 유사한 합성 구조체가 획득되었으며, 벡터 pcDNA3.3 (Invitrogen)안에 클론되었다. 스트라도바디 중쇄 구조체는 다합체화 도메인과 링커 영역이 인코드된 프라어머와 함께 주형으로 트라스튜주맙 항체를 이용한 중첩(overlapping) PCR에 의해 생성되었다. PCR 산물은 스트라도바디 발현 구조체를 생성하기 위한 TA 클로닝에 의해 pOptiVec 발현 벡터 안으로 클론되었다. TA 클로닝 이후, 완전한 코딩 프레임 뿐만 아니라 주변 서열들을 서열화함으로써 모든 구조체들이 확인되었다. 스트라도바디 단백질 발현을 위하여, 내독소-없는 플라스미드 정제 키트 (Macherey Nagel)와 일시적 단백질 발현에 의해 293-T HEK 또는 CHO 세포에서 생성된 단백질로 대규모 DNA 플라스미드 단리가 실행되었다. 스트라도바디 단백질은 중-쇄 및 경쇄 DNA 구조체의 공동-형질감염에 의해 발현되었다. 스트라도바디 단백질은 AKTAxpress에서 단백질 G 친화력 크로마토그래피를 이용한 FPLC와 HiPrep 탈염 컬럼 (GE life sciences)에서 탈염시켜 정제되었다. 스트라도바디 구조체는 표 3에 나타낸다.
스트라도바디 다량체의 형성을 관찰하기 위하여, 정제된 스트라도바디는 비-변성 SDS-PAGE 겔에 의해 분석되었다. 변경안된 항체 GB2500와 비교하여 더 큰 분자량의 밴드는 몇몇 구조체에서 다량체 형성을 나타낸다. 도 8에 나타낸 것과 같이, 몇 가지 C-말단 스트라도바디는 변경안된 단백질과 비교하여 더 큰 분자량 밴드를 나타내었다. 특히, 구조체 GB2547의 분석에서 몇 가지 더 큰 분자량 밴드가 탐지되었다. 스트라도바디 시리즈 구조체 또한 테스트되었다. 도 9에 나타낸 것과 같이, 몇 가지 스트라도바디 시리즈 구조체, 특히 다합체화 스트라도바디 시리즈 GB2542는 변경안된 항체 GB2500와 비교하여 더 큰 분자량 밴드를 나타내었다.
유사한 방식으로 HER2/neu이외의 다른 표적을 지향하는 다른 스트라도마디가 만들어지고, 정제되고, 분석된다. 이들 다른 스트라도바디는 EGFR을 지향하는 GB3500 시리즈, CD20을 지향하는 GB4500 시리즈, 그리고 TNF를 지향하는 GB7500 시리즈를 포함한다.
실시예 2.
HER2/neu-특이적 스트라도바디의 세포독성 및 결합 활성
항체-의존적 세포의 세포독성은 변경안된 항체 GB2500와 비교하여 몇몇 스트라도바디에서 결정되었다. ADCC 분석은 표적 세포 계통으로써 낮은 HER2/neu 발현 종양 세포 계통 MDA-MB-231과 함께 작동체 세포로써 새로 단리된 NK 세포에서 실행되었다. MDA-MB-231 세포는 Cr-51로 방사능활성 라벨되며, 다음중 한 가지 용액으로 1시간 동안 항온처리된다: 단독 배지, 비-결합 인간의 IgG1가 포함된 배지, 단일클론성 항체 GB2500가 포함된 배지, 그리고 테스트되는 스트라도바디가 포함된 배지. 그 다음 세포는 종양 세포에 대한 NK 비율을 다양하게 하면서 새로 단리된 인간 NK 세포와 함께 4시간 동안 도말되며, 사멸 양은 세포를 펠렛화시킨 후 배지로 방출된 유리 Cr-51의 양에 의해 결정되었다.
GB2500을 포함한 총 18개의 단백질 각각으로부터 1 내지 4개의 독립적으로 발현되고, 정제된 단백질 배취가 테스트되었다. 테스트된 표적 세포에 대한 작동체의 비율은 50:1, 25:1, 12.5:1 그리고 6.5:1이었다. NK 수율이 허용되었을 때 100:1 비율이 이용되었다. 도 10은 ADCC 데이터의 대표적인 예를 보여주는데, 표적 세포에 대한 작동체 범위에 걸쳐 GB2500과 비교하여 GB2542에서 증가된 ADCC가 관찰됨을 설명한다. 도 10은 2개의 상이한 독립적으로 정제된 GB2500의 배취의 다양성을 또한 설명한다.
12개의 모든 항-HER2/neu 스트라도바디 및 GB2500에서 편집된 ADCC 데이터는 표 3에 나타낸다. 표 3에서 각 열은 정제된 그리고 테스트된 스트라도바디 배취 (예컨데, GB2542의 4개 배취가 만들어지고, 테스트되었다). 데이터는 표시된 표적 세포에 대한 작동체의 비율에서 표시된 공여자(donor)로부터 단리된 NK 세포에 의한 사멸 비율로 나타낸다.
연구 결과는 놀랍게도 새로운 스트라도바디와 트라스튜주맙 항체 GB2500은 동일한 Fab를 공유함에도 불구하고, 몇몇 스트라도바디가 ADCC 반응에서 상당히 더 강력하다는 것을 보여주었다. GB2542는 ADCC 분석에 특히 강하였다. 이 특정 실험에서 ADCC 반응의 순위는 다음과 같았다: GB2542 (2개의 다합체화 도메인을 가진 다합체화 스트라도바디 시리즈) > GB2547 (2개의 다합체화 도메인을 가진 다합체화 C-말단 스트라도바디) > GB2550 (1개의 다합체화 도메인을 가진 다합체화 C-말단 스트라도바디) > GB2500 > 인간 동위원소 대조군과 배지 대조군.
표적 세포에 대한 작동체 비율 반응 ADCC에 추가하여, 스트라도바디 농도 반응 ADCC의 분석이 실행되었다. ADCC 분석은 스트라도바디의 투여분량 반응을 평가하기 위하여 0.4 내지 4000 ng/mL로 농도 변화되는 스트라도바디와 HER2/neu로 실행되었다. MDA-MB-231 표적 세포에 대한 NK 세포 비율은 이들 실험 동안 25:1로 일정하게 유지되었다. 연구 결과는 도 11에 나타낸다. 농도-의존적 분석에서 스트라도바디, 특히 GB2542는 트라스튜주맙 항체 (GB2500)와 비교하여 증가된 ADCC 활성이 확인되었다. 이 실험에 근거하여, ADCC 분석에서 다합체화 스트라도바디 시리즈 GB2542는 GB2500과 비교하여 상기 2개의 분자가 동일한 Fab를 공유한다는 사실에도 불구하고, 2-log 더 강력한 것으로 추정되었다. .
GB2500과 비교하여 스트라도바디의 결합 강도는 Biacore 3000 시스템을 이용하여 플라스몬 공명으로 측정되어 평가되었다. 재조합 인간 FcγRIIIa는 10mM 아세테트산 나트륨 pH 5.0에서 3ug/ml으로 희석되었으며, 그리고 CM5 칩의 유동 세포 상에 수작업에 의해 고정되었다. 스트라도바디 또는 GB2500은 HBS-EP (0.01 M HEPES pH 7.4, 0.15M NaCl, 1 mM EDTA, 0.005% 계면활성제 P20)로 1 μM로 희석되었으며, 다음과 같이 고정된 인간 FcγRIIIa 위로 관주되었다. 유동 세포의 활성화 후, 3ug/ml의 단백질은 RU (공명 단위)가 400에 도달될 때 까지 분당 5μl의 유속에서 1 μl 증분되어 주사되었다. 그 다음 유동 세포는 1M 에탄올아민으로 차단되었다. 또다른 유동 세포는 블랭크(blank) 대조군으로 이용되었다. 전형적으로, 20μl의 희석된 시료는 분당 20μl의 유속으로 주사되었다. 유동 세포의 재생은 런닝 완충액(running buffer) HBS-EP으로 분당 20 μL에서 확장 세척에 의해 실행되었다.
결합 데이터의 실시예는 도 12에 나타낸다. 부계 항체 GB2500, 높은 결합제/높은 ADCC 스트라도바디 GB2542 (다합체화 시리즈) 그리고 GB2547 (다합체화 C-말단), 그리고 낮은 결합제/낮은 ADCC 스트라도바디 GB2554 (비-다합체화 시리즈)의 결합 곡선을 보여준다. 비교를 위하여 마우스 Fc 기반 항체 MB2500의 결합 곡선은 무결합제/낮은 결합제의 예로써 포함되었다. 결합 강도의 순서는 도 13에 표시된다. 몇몇 스트라도바디는 GB2500보다 더 높은 RU max를 보유하였다. 또한, 이 분석에서 GB2542는 최고 RU max와 가장 느린 해리 속도를 보유하였다.
그 다음 Biacore에 의해 측정된 ADCC 활성과 결합간의 상관관계가 평가되었다. ADCC 활성은 단일클론성 항체 GB2500의 ADCC 활성과 비교하여 배수 차이로 산출되었다. 동일한 공여자에 대하여 동일한 실험에서 2개의 GB2500 배취가 측정되었었대, ADCC에서 평균 배수 차이를 산출하기 위하여 평균 ADCC가 이용되었다. 결합은 RU max로 측정되었고, 데이터는 도 14에서 제시된다. 몇몇 스트라도바디의 경우, 부계 항체 (GB2500=1)보다 더 높은 ADCC 평균 배수 증가가 있었다. 데이터 세트에서 양이 다소 제한적이며, ADCC 활성에서 일부 분산이 관찰되지만, 결합과 ADCC 활성 간에 전반적인 상관관계가 있는 것으로 보였다. 중요한 것은, GB2542 (2개의 다합체화 도메인을 가진 다합체화 시리즈), GB2524 (한 개의 다합체화 도메인과 한 개의 링커를 가진 다합체화 시리즈), GB2547 (2개의 다합체화 도메인을 가진 다합체화 C-말단) 그리고 GB2540 (한 개의 다합체화 도메인을 가진 다합체화 시리즈)를 포함한 몇몇 높은 ADCC/ 높은 결합 스트라도바디의 경우, 비-변성 겔상에 더 높은 차수 형태가 용이하게 관찰가능한데, 이는 다량체 형성, 수용체 결합, 그리고 ADCC 활성 간에 상관관계를 나타낸다.
전반적으로, 연구 결과에서 테스트된 모든 스트라도바디와 동일한 Fab를 공유하는 단일클론성 항체 GB2500와 비교하였을 때, 몇몇 스트라도바디 구조체는 더 높은 ADCC와 더 강력한 결합 활성을 나타내었다. 최고 ADCC와 최대 결합 활성을 나타내는 스트라도바디 구조체는 GB2542이며, 2개의 Fc 도메인 사이에 이소류신 지퍼 다합체화 도메인과 IgG2 힌지 다합체화 도메인을 포함한다. 또한, 플라스몬 공명에 의해 측정되었을 때 결합과 ADCC 활성 사이에 유의적인 수준의 상관관계가 있었다.
HER2/neu 이외의 표적을 지향하는 다른 스트라도바디도 유사한 방식으로 세포독성 및 결합에 대하여 평가되었다. 이들 다른 스트라도바디는 EGFR을 지향하는 GB3500 시리즈, CD20을 지향하는 GB4500 시리즈, 그리고 TNF를 지향하는 GB7500 시리즈를 포함한다.
실시예 3.
스트라도바디의 추가 정제
스트라도바디 다량체와 단량체가 성공적으로 분리될 수 있는 지를 판단하기 위하여, GB2054는 이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 Mono Q 컬럼 상에서 정제되었다.
도 15에서 나타낸 것과 같이 연구 결과는 더 높은 차수의 다량체가 단량체로부터 분리될 수 있다는 것을 나타낸다. 분획화안된 피크 (라인 SB)에서 다량체 피크들이 용이하게 식별되지 않았지만, 그러나 이온 교환 후 용이하게 탐지가능하였다. 이론에 결부되지 않고, 스트라도바디 다량체의 정제로 화합물의 효능을 증가시킬 것이다.
실시예 4.
다합체화 도메인으로 스트라도바디의 강화된 다합체화 및 FcγRIIIa 결합
스트라도바디 시리즈 화합물들의 다합체화를 좀더 엄중하게 평가하기 위하여, 스트라도바디의 다합체화 구조체를 서로간에 그리고 HER2 단일클론성 항체 구조체 GB2500와 비교하기 위하여 민감성 SDS-PAGE 겔 방법이 이용되었다. 비-변성 SDS-PAGE에는 4-12% 겔이 이용되었으며, 변성 SDS-PAGE에는 12% 겔이 이용되었다. 모든 시료는 2μg의 양으로 로딩되었고, 150V에서 대략적으로 2.3 시간 동안 이동되고, Coomassie 착색되었다.
도 16에 나타낸 것과 같이, 대조군 mAb GB2500 (라인 1)과 2개의 IgG1 Fc 영역 사이에 비-다합체화 링커를 보유한 비-다합체화 스트라도바디 시리즈 구조체 GB2555 (라인 7)는 다합체화되지 않았다. 유사하게, 2개의 IgG1 Fc 영역 사이에 G4S 링커 도메인을 보유한 비-다합체화 스트라도바디 시리즈 구조체 GB2554 (라인 6)는 소규모의 다합체화를 나타내었다. 2개의 IgG1 Fc 영역 사이에 차례로 이소류신 지퍼 또는 IgG2 힌지 다합체화 도메인을 보유한 다합체화 스트라도바디 시리즈 구조체 GB2538 (라인 3) 그리고 GB2540 (라인 4)의 경우 어느 정도 다합체화가 명백하였다. 2개의 IgG1 Fc 영역 사이에 G4S 링커 도메인과 IgG2 힌지 다합체화 도메인을 보유한 다합체화 스트라도바디 시리즈 구조체 GB2524 (라인 2)는 빈약하게 다체화되었다. GB2538, GB2540, 그리고 GB2524의 다소 약한 다합체와 수준과 대조적으로, 2개의 IgG1 Fc 영역 사이에 이소류신 지퍼와 IgG2 힌지를 보유한 다합체화 스트라도바디 시리즈 구조체 GB2542는 다량의 다합체화를 나타내었다(라인 5).
GB2500 부계 항체와 스트라도바디 시리즈 구조체 각각이 FcγRIIIa에 결합하는 것을 분석하기 위하여, 결합 분석이 실행되었는데, 이때 정제된 FcγRIIIa-His는 ForteBio 항-펜타-His 센서 (Cat # 18-5077)에 10μg/ml로 로딩되었다. GB2500 (HEK 세포에서 만들어진), GB2524, GB2538, GB2540, GB2542, GB2554, 또는 GB2555는 1x 역동 완충액 (ForteBio Cat # 18-5032)에서 수용체와 항온처리되어 결합 속도 (Kon)를 측정하고, 그리고 나중에 센서 팁은 결합 완충액으로 이동되어 해리속도 (Kdis)를 측정하였다. GB2500 항체는 3333-208 nM의 농도 범위에서 테스트되었으며, 그리고 스트라도바디는 200 - 12.5 nM의 농도 범위에서 테스트되었다. ForteBio 분석 소프트웨어를 이용하여 결합 및 해리 속도로부터 KD가 산출되었다. 표 4 및 도 17에 나타낸 것과 같이, 다합체화 스트라도바디 시리즈 GB2542와 GB2538는 가장 낮은 KD를 나타내었고, 따라서 최고의 결합 능력을 가진다.
Her2/neu이외의 다른 표적을 지향한 다른 스트라도바디로부터 결합 데이터로 유사하다. 이들 다른 스트라도바디는 EGFR을 지향하는 GB3500 시리즈, CD20을 지향하는 GB4500 시리즈, 그리고 TNF를 지향하는 GB7500 시리즈를 포함한다.
상기에서 보고된 바와 같이, 대조군 mAb와 모든 다른 스트라도바디 시리즈 구조체와 비교하였을 때, GB2542가 우수한 다합체화를 나타내었다는 것이 연구 결과에서 확인되었다. 또한, GB2542와 GB2538는 FcγRIIIa에 대해 가장 강력한 결합을 나타내었다. 이와 함께, GB2542의 우수한 다합체화와 FcγRIIIa 결합 능력을 보여주는 데어터는 GB2542에서 관찰된 우수한 ADCC에 있어서 상기 제시된 데이타를 뒷받침하였다.
실시예 5.
다합체화 스트라도바디는 생체 마우스 모델에서 말초 혈액내 혈청 IgM와 B 세포를 감소시킨다.
심각한 복합 면역결핍 (SCID) 마우스에게 0 주 시점에서 인간 말초 혈액 단핵구세포 (PBMC) 5 x 107 를 복막으로 주사하였다. 2주 내지 10주차 시점에서, 마우스에게 복막내로 PBS, GB4500 (10nM 매주), GB4563 (1.7 nM 매주), 또는 GB4542 (1.4nM 매주)를 주사하였다. GB4500는 주당 3회 주사되었으며, PBS, GB4563, 그리고 GB4542는 각각 주당 1회 주사되었다. 따라서, 스트라도바디는 단일클론성 항체와 비교하여 덜 빈번하게 투여되었을 뿐만 아니라, 더 낮은 몰 투여 분량으로 제공되었다. 몰농도는 비-변성 SDS-PAGE로부터 예측된 분자량에 기초된다. 혈액 시료는 인간 PBMC의 입양 이전과 관련하여 1, 2, 3, 5, 7, 9, 10, 12, 16, 그리고 20주 시점에서 수집되었으며, 그리고 B 세포 수와 혈청 인간 IgM에 대해 평가되었다. 연구 종점 (예컨데, 21주 시점)에서 마우스는 안락사되었으며, 비장이 수거되었고, B 세포의 수에 대해 평가되었다. 실험적 순서도는 도 18에 도식으로 나타낸다.
PBS, GB4500, GB4563, 또는 GB4542로 처리된 마우스의 혈청내 인간 IgM은 ELISA에 의해 평가되었다. 스트라도바디 GB4563과 GB4542는 인간 IgM 수준을 감소시키는데 있어서 단일클론 항체 GB4500과 마찬가지로 효과적이었다 (도 19).
PBS, GB4500, GB4563, 또는 GB4542로 처리된 마우스로부터 수집된 말초 혈액 mL당 인간 B 세포의 수는 유동세포분석에 의해 평가되었다. 스트라도바디 GB4563과 GB4542는 말초 혈액에서 인간 B 세포의 감소에 있어서 적어도 단일클론 항체 GB4500과 마찬가지로 효과적이었다 (도 20).
연구 종료시, 마우스는 안락사되었으며, 비장내 B 세포는 유동세포분석에 의해 수가 측정되었다. 스트라도바디 GB4563은 비장에 존재하는 인간 B 세포의 수를 감소시키는데 있어서 단일클론 항체 GB4500과 마찬가지로 효과적이었다. 스트라도바디 GB4542는 비장에 존재하는 인간 B 세포의 수를 감소시키는데 있어서 단일클론성 항체 GB4500보다 더 효과적이었다 (도 21).
스트라도바디 GB4563과 GB4542는 단일클론성 항체 GB4500과 비교하여 더 낮은 투여분량으로 투여되었음에도 불구하고, 스트라도바디는 혈청 인간 IgM 수준의 감소 및 인간 B 세포 수의 감소에 있어서 최소한 모두 효과적이었음을 연구 결과는 보여주었다. 또한, 항-CD20 스트라도바디 GB4542는 대응하는 항-CD20 단일클론성 항체 GB4500보다 B 세포 고갈을 더 잘 유도하였다.
실시예 6.
다합체화 스트라도바디는 B 세포 림프종세포 계통의 증식을 억제시킨다
B 세포 림프종 세포 (Daudi, Ramos, 454B, 그리고 924B 세포 계통)는 다양한 농도의 인간의 IgG (음성 대조군), 단일클론성 항체 GB4500, 또는 스트라도바디 GB4542 존재하에 3일간 배양되었다. 0.5 μci 3H-TdR이 배양물에 추가되었고, 16시간 후 3H-TdR의 혼입은 분당 교정된 계수(corrected counts per minute) (CCPM)으로 측정되었다. 세포 증식의 억제는 다음 식을 이용하여 산출되었다: (1 - 실험 조건 CCPM/치료 없음 CCPM) x 100%. 연구 결과는 도 22와 23에 나타내는데, 이들은 3가지 독립적 실험을 나타낸다. GB4542는 μg/mL (도 22) 또는 몰 (도 23)로 측정되었을 때 모든 농도에서 모든 B 림프구 세포 계통에서 세포 증식의 직접적 억제에 최소한 GB4500과 같이 효과적이었다. GB4542는 μg/mL 및 pmol/mL 농도 범위에서 Ramos 세포, 454B 세포, 그리고 924B 세포의 직접적 억제에 상당히 더 효과적이었다(도 22와 도 23).
연구 결과에서 항-CD20 스트라도바디 GB4542는 대응하는 항-CD20 단일클론성 항체 GB4500과 비교하여 B 세포 림프종 세포 계통의 증식의 강화된 억제를 중개하였다.
실시예 7.
다합체화 스트라도바디는 B 세포 림프종세포 계통의 CDC를 중개한다.
B 세포 림프종 세포 (Daudi, Ramos, 454B, 그리고 924B 세포 계통)는 다양한 농도의 인간의 IgG (음성 대조군), 단일클론성 항체 GB4500, 또는 스트라도바디 GB4542 존재하에 그리고 토끼 보체와 함께 또는 보체 없이 1시간 동안 배양되었다. 세포독성의 정도는 아넥신 V/7-AAD 착색의 세포 흐름 분석에 의해 측정되었다. 연구 결과는 도 24와 25에 나타내는데, 이들은 2가지 독립적 실험을 나타낸다. 스트라도바디 GB4596는 μg/mL (도 24) 또는 몰 (도 25)로 측정되었을 때 모든 농도에서 단일클론성 항체 GB4500와 같이 효과적이었다. 놀라운 것은, 스트라도바디 GB4542는 μg/mL (도 24) 또는 몰 (도 25)로 측정되었을 때 모든 농도에서 단일클론성 항체 GB4500보다 더 효과적이었다.
연구 결과에서 B 세포 림프종세포 계통은 이의 대응하는 항-CD20 단일클론성 항체, GB4500와 비교하여 항-CD20 스트라도바디 GB4542 존재하에 CDC에 대한 증가된 민감성을 나타낸다. 이러한 효과는 스트라도바디 농도가 전통적인 단일클론성 항체 농도 보다 최소한 1 log 차수 더 낮은 농도에서 일어난다.
이와 함께, 대응하는 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 스트라도바디는 대등한 또는 우수한 ADCC, CDC, DC, 그리고 B 림프종세포 계통의 증식 억제를 유도한다는 것을 데이터는 보여주었다. 단일클론성 항체의 농도와 비교하여 더 낮은 농도에서 테스트될 때에도 스트라도바디의 우수한 활성은 존재하였다. 이들 결과는 본 발명의 스트라도바디가 전통적인 단일클론성 항체 또는 다른 항원-결합 분자보다 우수한 치료 효과를 제공한다는 것을 나타낸다.
실시예 8.
다합체화 스트라도바디는 생체내 마우스 모델에서 평균 종양 용적을 감소시킨다.
CD20-특이적 스트라도바디가 동일한 Fab를 공유하는 항-CD20 단일클론성 항체와 비교하여 생체내에서 종양 세포 사멸을 나타내는 정도를 평가하는 연구가 실행되었다. 심각한 복합 면역결핍 (SCID) 마우스에게 0일 차 시점에서 5 x 107의 Raji 세포를 피하로 주사하였다. 10일 시점에, 종양 용적은 100mm3에 이르렀고, CD20-특이적 스트라도바디 (GB4542) 또는 단일클론성 항체 (GB4500) 치료가 개시되었다. 등몰의 GB4542 (13.5 mg/kg) 또는 GB4500 (10mg/kg)가 CpG (주사 한 번에 100μg)와 함께 또는 CpG 없이(PBS) 종양 내 주사를 통하여 일일 4회 투여되었다. 대조군 마우스는 PBS 단독 또는 PBS와 CpG를 제공받았다. 종양 크기는 매 1-3일마다 측정되었다. 종양 크기는 다음과 같이 산출되었다: 폭2 x 길이/2. 종양 용적이 2000m3에 도달되면, 마우스를 안락사시켰다.
연구 결과는 도 26 및 27에 나타낸다. GB4542와 CpG 그리고 GB4500와 CpG 집단 모두의 경우, 평균 종양 용적 (도 26)과 중앙 종양 용적 (도 27)은 연구 동안(예컨데 최소한 23일까지) 기저 수준에서 또는 기저수준에 근접하게 유지되었다. CpG 없이 GB4500을 이용한 치료는 PBS 집단이 측정된 안락사 전 최종 시점(도 26과 27 모두에서 18일차)에 PBS 집단의 종양 용적의 약 절반이되었다 . 더욱이, CpG 없이 GB4500을 이용한 치료는 18일차에서 PBS/CpG 집단과 비교하였을 때 대등한 평균 종양 용적(도 26)과 중앙값 종양 용적(도 27)을 초래하였고, 최종 시점(23일 차) PBS/CpG 집단과 비교하여 단지 조금 더 낮은 평균 종양 용적(도 26)과 대략 중앙값 종양 용적의 대략 절반(도 27)을 초래하였다. 대조적으로, CpG 없이 GB4542를 이용한 치료는 GB4500 단독으로 치료된 마우스의 종양 용적과 비교하여 23일을 통하여 평균 종양 용적 뿐만 아니라 중앙값 종양 용적에서 급격한 감소를 초래하였다 (차례로 도 26 및 27). 따라서 연구 결과는 GB4542는 생체내에서 평균 종양 용적에 있어서 대응하는 단일클론성 항체과 비교하여 우수한 결과를 나타낸다는 것이 설명된다.
실시예 9.
스트라도바디는 생체내 관절염 모델에서 염증을 감소시킨다.
콜라겐-유도된 관절염(CIA) 마우스 모델을 이용하여 마우스내에서 염증, 지방층 형성, 연골 파괴, 그리고 유형 II 콜라겐 관절염과 연합된 골 재흡수의 저해에 있어서 스트라도바디의 효과를 판단하였다.
수컷 마우스는 이소플루란으로 마취되고, 연구 0일차와 21일차에 Freund 완전한 어쥬번트내에서 150μl의 소의 유형 II 콜라겐은 피부안으로 투여되었다 (보충된 결핵균(M. tuberculosis), 4 mg/mL; Difco 함께). 이 모델에서, 관절염 개시는 18-35일 시점에 발생되었다. 다음과 같은 임상적 등급을 이용하여 질환의 임상적 징후를 마우스에서 관찰하였다:
0 = 정상
1 = 1개의 뒷발 또는 앞발 관절이 영향을 받거나 또는 최소한의 미만성 홍반 및 부기
2 = 2개의 뒷발 또는 앞발 관절이 영향을 받거나 또는 약한 미만성 홍반 및 부기
3 = 3개의 뒷발 또는 앞발 관절이 영향을 받거나 또는 중간 수준의 미만성 홍반 및 부기
4 = 눈에 띄는 미만성 홍반 및 부기, 또는 4개 발가락 관절이 영향을 받음
5 = 전체 발의 심각한 미만성 홍반 및 심각한 부기, 발가락을 구부릴 수 없음
마우스중 한 집단 (n=4)은 경험이 없는 순수한 상태이다(예컨데, 콜라겐이 투여되지 않음). 모든 다른 집단의 마우스는 콜라겐 투여 후 표 5에 표시된 투여 분량으로 PBS, GB7500 (항-TNF 단일클론성 항체), GB7542 (항-TNF 다합체화 스트라도바디), GB4500 (항-CD20 단일클론성 항체), 또는 GB4542 (항-CD20 다합체화 스트라도바디)의 정맥내 주사를 하기 위하여 무작위화되었다.
최소한 하나의 발에 붓기가 명백히 생성된 후(예컨데 최소한 1의 임상 점수, 임상 점수 1로 매개진 첫 날을 관절염 1일차로 명명함), 5개 치료 집단중 하나로 마우스를 무작위화시켰다
PBS, GB7500, GB7542, GB4500, 또는 GB4542로 치료는 무작위화 후 개시되었으며, 치료는 10일동안 계속된다. 관절염 일자 1, 3, 5, 7, 9, 그리고 11일차에 체중을 측정하며; 그리고 발 등급은 관절염 일자 1일차 내지 11일차에 결정된다. 혈장, 혈청, 및 전혈은 다양한 연구 일자에 수집되어, 예를 들면 항-콜라겐 ELISA 분석을 이용하여 약물동력학 및/또는 항-콜라겐 반응을 측정한다. 관절염 일자 11일차에 동물을 부검한다. 관절을 포함한 조직을 수집하고, 조직학적으로 분석한다.
발 득점에 대한 임상적 데이터는 관절염 일자에 대한 투약 곡선 아래 면적 (AUC)을 측정하여 분석된다. AUC를 산출하기 위하여, 각 마우스에 대한 일일 평균 득점을 마이크로소프트 엑셀에 입력하고, 질환 개시 후 치료일자와 종료 일자 간의 면적이 산출된다. 각 집단의 평균을 결정하고, 관절염 대조군으로부터 억제 %은 다음의 식을 이용하여 산출된다:
저해 % = A - B/A X 100
A = 대조군 평균 질환(Mean Disease Control) -정상 평균(Mean Normal)
B = 처리된 평균(Mean Treated) - 정상 평균(Mean Normal)
데이터는 Student＇s t-테스트 또는 Mann-Whitney U 테스트 (비-모수형)를 이용하여 분석된다. 적절하다면, 적절한 다수의 미가공 (변형안된) 데이터 만을 이용하고, 일원 분산 분석(일원 ANOVA) 또는 Kruskal-Wallis 테스트 (비-모수형)를 이용하여 모든 집단에 걸쳐 데이터는 추가 분석된다. 통계학적 테스트는 데이터의 정상도 및 분산의 균질성에 대한 특정 추정을 하고, 그리고 테스트에 의해 이들 추정이 위반되는 경우 추가 분석이 요구될 수 있다. 모든 테스트의 유의성은 p≥0.05에서 설정될 것이다.
스트라도바디와 동일한 Fab를 공유하는 단일클론성 항체와 비교하여 스트라도바디는 우수한 CIA 치료를 제공한다는 것을 연구 결과에서 드러날 것이다. 구체적으로, 다합체화 항-CD20 스트라도바디와 다합체화 항-TNF 스트라도바디를 이용한 치료는 차례로 항-CD20 단일클론성 항체 또는 항-TNF 단일클론성 항체와 비교하여 CIA의 발달 및/또는 진행 감소를 초래한다는 것을 이 연구는 보여줄 것이다. 스트라도바디와 이의 대응하는 단일클론성 항체가 동일한 Fab를 공유한다는 사실에도 불구하고, 스트라도바디를 이용한 치료는 대응하는 단일클론성 항체보다 우수하다는 것을 이 연구는 보여줄 것이다.
실시예 10.
동일한 Fab를 공유하는 대응하는 단일클론성 항체와 비-다합체화 스트라도바디와 비교하여 다합체화 스트라도바디는 우수한 C1q 보체 결합을 나타낸다.
다합체화 스트라도바디와 동일한 Fabs를 보유하는 대응하는 단일클론성 항체와 3개의 다합체화된 스트라도바디의 Clq 결합을 비교하는 보체 결합 분석이 실행되었다.
ELISA 플레이트는 1μg/mL PBS를 이용하여 100μL 용적의 보체 성분 C1q 인간 혈청 (Sigma Cat#:C1740-0.5MG)에서 4℃에서 하룻밤 동안 피복되었다. 플레이트는 0.05% Tween이 포함된 인산염 완충 염수(PBS)로 3회 세척되었다. 1% BSA 및 0.05% Tween 용액이 포함된 PBS를 이용하여 2h 동안 실온에서 비-특이적 결합은 차단되었다. 그 다음 피복된 웰은 실온에서 2시간 동안 다양한 농도의 실험 화합물과 함께 항온처리되었다. 플레이트는 0.05% Tween가 포함된 PBS로 3차례 세척되었으며, 그리고 탐지 시약으로써 1:5000 바이오티닐화된 마우스 항-인간의 IgG1(Cat#555869, BD Biosciences) 및 스트렙다비딘-HRP (Cat#: 7100-05 SouthernBiotech)와 함께 실온에서 1시간 동안 항온처리되었다. 웰은 3차례 세척되었으며, TMB ELISA 표준 탐지 방법으로 탐지되었으며, 그리고 흡수도는 450 nm에서 판독되었다.
GB4542와 동일한 Fab (GB4500)를 공유하는 대응하는 mAb, GB7542와 동일한 Fab (GB7500)를 공유하는 대응하는 mAb 그리고 GB2542와 동일한 Fab (GB2500)를 공유하는 대응하는 mAb는 보체 C1q 결합에 대하여 테스트되었다. 놀랍게도, 테스트된 3개의 다합체화 항체(GB4542, GB7442, 그리고 GB2542) 모두다 이들의 상응하는 mAbs와 비교하여 전형적으로 더 높은 보체 Clq 결합을 나타내었다 (도 28). 특히, GB4542는 상당히 높은 수준의 보체 Clq 결합을 나타내었다. GB4542, GB7542, 그리고 GB2542는 각각 동일한 다합체화 도메인과 Fc 영역을 공유하며, 각각 상이한 Fab를 보유한다는 사실만이 상이하다. 따라서, 다합체화 스트라도바디에 있어서 Fab는 기대이상으로 보체 Clq 결합에 영향을 준다.
시판되는 소프트프로그램인 GraphPad 프리즘 5를 이용하여 곡선 피트(curve fit)로 데이터를 로그 변환시켰고, 그 다음 테스트된 각 분자에 대한 EC50 (ug/ml)이 산출되었다. EC50은 최대 효과 농도의 절반 농도를 말하며, 최대 반응의 절반을 제공하는 분자의 농도를 지칭한다. 놀랍게도, 각 스트라도바디의 EC50은 대응하는 항체의 EC50보다 10-20배 더 낮았다 (도 29). 구체적으로, 스트라도바디 GB7542의 EC50은 8.69이었으며, 한편 대응하는 mAb GB7500의 EC50은 202.0이었고; 스트라도바디 GB4542의 EC50은 3.25이었으며, 한편 대응하는 mAb GB4500의 EC50은 34.5이었고; 그리고 스트라도바디 GB2542의 EC50은 11.0이었으며, 한편 대응하는 mAb GB2500의 EC50은 이 분자에 의해 나타나는 Clq 결합의 수준이 너무 낮아 측정불가능하였다 (도 29). 따라서, 최대 보체 결합 반응의 절반을 제공하는데 요구되는 스트라도바디의 농도는 최대 보체 결합 반응의 절반을 획득하기 위하여 동일한 Fab를 보유한 단일클론성 항체에서 요구되는 농도보다 최소한 10-20배 더 낮았다. 또한, 최대 보체 결합 반응의 절반을 제공하는데 요구되는 스트라도바디의 농도는 다합체화와 Fc 영역이 아니라, 스트라도바디의 Fab에 의해 영향을 받았다. 더욱이 보체 결합 분석이 실행되어 다합체화 대응부 또는 동일한 Fab를 공유하는 대응하는 단일클론성 항체와 비교하여 비-다합체화 스트라도바디의 보체 Clq 결합 능력이 평가되었다. 보체 Clq 결합를 평가하기 위하여, 모두다 동일한 항 Her2/neu Fab를 공유하는 GB2500, GB2542, 그리고 선형의, 비-다합체화 스트라도바디 GB2554 및 GB2555를 이용하여 상기에서 설명된 것과 같이 보체 분석이 실행되었다. 비-다합체화 스트라도바디 GB2554와 GB2555는 각각 단일클론성 항체 GB2500와 비교하여 우수한 보체 Clq 결합을 나타내었지만(도 30); 그러나, 다합체화 스트라도바디 GB2542는 비-다합체화 스트라도바디 둘중 어느 것과 비교하였을 때에 훨씬 더 우수한 보체 Clq 결합을 나타내었다(도 30). 더욱이, 다합체화 스트라도바디 GB2542의 EC50 값은 GB2554 및 GB2555의 EC50 값보다 2.5-7.0배 더 낮았다. 구체적으로, GB2542의 보체 Clq 결합에 대한 EC50 값은 3.83이었으며, 반면 GB2554와 GB2555의 보체 Clq 결합에 대한 EC50 값은 차례로 26.4와 9.45이었다 (도 31).
다합체화 스트라도바디는 동일한 Fab를 공유하는 대응하는 단일클론성 항체와 비교하여 상당히 우수한 보체 결합을 나타낸다는 기대이상의 연구 결과를 나타낸다. 이 결과에서 또한 비-다합체화 스트라도바디는 동일한 Fab를 공유하는 대응하는 단일클론성 항체와 비교하여 상당히 우수한 보체 결합을 나타내며, 다합체화 스트라도바디는 동일한 Fab를 공유하는 비-다합체화 스트라도바디와 비교하여 훨씬 더 우수한 보체 결합을 나타낸다는 것을 보여준다. 끝으로, 다합체화 스트라도바디에서 Fab는 Clq 결합의 양에 상당히 영향을 준다는 것을 연구에서 보여주었다.
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본 명세서에서 설명되고 논의된 구체예들은 본 발명을 만들고 이용하기 위하여 발명자들에게 공지된 최상의 방식으로 당업자들에게 교시하기 위한 의도일 뿐이다. 상기 교시에 비추어 당업자들이 인지할 수 있는 바와 같이 본 발명을 벗어나지 않고 본 발명의 상기-설명된 구체예들의 변형 및 변화가 가능하다. 따라서, 청구범위 영역 및 이의 등가 범위내에서, 본 발명은 구체적으로 설명된 것과 다른 방식을 실시될 수 있음을 인지할 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> Block, David S.
Olson, Henrik
<120> Molecules with Antigen Binding and Fc Gamma Receptor Binding
Activity
<130> GLIK-009/01US 310975-2048
<160> 91
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly
20
<210> 2
<211> 232
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 3
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 4
<211> 264
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
20 25 30
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
35 40 45
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
50 55 60
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
65 70 75 80
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
85 90 95
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
100 105 110
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
115 120 125
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
130 135 140
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
145 150 155 160
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
165 170 175
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
180 185 190
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
195 200 205
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
210 215 220
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
225 230 235 240
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Glu Arg Lys Cys
245 250 255
Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
260
<210> 5
<211> 41
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Gly Gly Gly Ser Ile Lys Gln Ile Glu Asp Lys Ile Glu Glu Ile Leu
1 5 10 15
Ser Lys Ile Tyr His Ile Glu Asn Glu Ile Ala Arg Ile Lys Lys Leu
20 25 30
Ile Gly Glu Arg Gly His Gly Gly Gly
35 40
<210> 6
<211> 245
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Asp Ala Ala Asp Ile Gln His Ser Gly Gly Arg Ser Ser Glu Pro Lys
1 5 10 15
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
20 25 30
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
35 40 45
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
50 55 60
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
65 70 75 80
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
85 90 95
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
100 105 110
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
115 120 125
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
130 135 140
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
145 150 155 160
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
165 170 175
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
180 185 190
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
195 200 205
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
210 215 220
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
225 230 235 240
Leu Ser Pro Gly Lys
245
<210> 7
<211> 260
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Asp Ala Ala Asp Ile Gln His Ser Gly Gly Arg Ser Ser Glu Pro Lys
1 5 10 15
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
20 25 30
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
35 40 45
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
50 55 60
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
65 70 75 80
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
85 90 95
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
100 105 110
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115 120 125
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
130 135 140
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
145 150 155 160
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165 170 175
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
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Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
195 200 205
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
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Leu Ser Pro Gly Lys Ser Leu Glu Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys
245 250 255
Pro Pro Cys Pro
260
<210> 8
<211> 264
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
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Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
35 40 45
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
50 55 60
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
65 70 75 80
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
85 90 95
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
100 105 110
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
115 120 125
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
130 135 140
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
145 150 155 160
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
165 170 175
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
180 185 190
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
195 200 205
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
210 215 220
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
225 230 235 240
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
245 250 255
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
260
<210> 9
<211> 294
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Gly Gly Ser Ile Lys Gln Ile Glu Asp Lys Ile Glu
20 25 30
Glu Ile Leu Ser Lys Ile Tyr His Ile Glu Asn Glu Ile Ala Arg Ile
35 40 45
Lys Lys Leu Ile Gly Glu Arg Gly His Gly Gly Gly Ser Ser Glu Pro
50 55 60
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
65 70 75 80
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
85 90 95
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
100 105 110
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
115 120 125
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
130 135 140
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
145 150 155 160
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
165 170 175
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
180 185 190
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
195 200 205
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
210 215 220
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
225 230 235 240
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
245 250 255
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
260 265 270
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
275 280 285
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
290
<210> 10
<211> 289
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
20 25 30
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
35 40 45
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
50 55 60
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
65 70 75 80
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
85 90 95
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
100 105 110
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
115 120 125
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
130 135 140
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
145 150 155 160
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
165 170 175
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
180 185 190
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
195 200 205
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
210 215 220
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
225 230 235 240
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Ile Lys Gln Ile Glu Asp Lys Ile Glu Glu Ile Leu Ser Lys Ile Tyr
260 265 270
His Ile Glu Asn Glu Ile Ala Arg Ile Lys Lys Leu Ile Gly Glu Arg
275 280 285
Gly
<210> 11
<211> 266
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 11
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro
20 25 30
Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
35 40 45
Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro
50 55 60
Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val
65 70 75 80
Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr
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100 105 110
Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys
115 120 125
Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser
130 135 140
Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro
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Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val
165 170 175
Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly
180 185 190
Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp
195 200 205
Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp
210 215 220
Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His
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Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys Glu Arg
245 250 255
Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
260 265
<210> 12
<211> 278
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 12
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Ala Ala Asp Ile Gln His Ser Gly Gly Arg Ser
20 25 30
Arg Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys
35 40 45
Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
50 55 60
Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys
65 70 75 80
Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp
85 90 95
Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg
100 105 110
Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln
115 120 125
His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn
130 135 140
Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly
145 150 155 160
Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu
165 170 175
Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met
180 185 190
Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu
195 200 205
Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe
210 215 220
Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn
225 230 235 240
Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr
245 250 255
Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys Glu Arg Lys Cys Cys Val
260 265 270
Glu Cys Pro Pro Cys Pro
275
<210> 13
<211> 265
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 13
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
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Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro
35 40 45
Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys
50 55 60
Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val
65 70 75 80
Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe
85 90 95
Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu
100 105 110
Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His
115 120 125
Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys
130 135 140
Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser
145 150 155 160
Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met
165 170 175
Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro
180 185 190
Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn
195 200 205
Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met
210 215 220
Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser
225 230 235 240
Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr
245 250 255
Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
260 265
<210> 14
<211> 287
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 14
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Ser Ile Lys Gln Ile Glu Asp Lys Ile Glu Glu Ile
20 25 30
Leu Ser Lys Ile Tyr His Ile Glu Asn Glu Ile Ala Arg Ile Lys Lys
35 40 45
Leu Ile Gly Glu Arg Gly Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys
50 55 60
Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
65 70 75 80
Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser
85 90 95
Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp
100 105 110
Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln
115 120 125
Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser
130 135 140
Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys
145 150 155 160
Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile
165 170 175
Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro
180 185 190
Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met
195 200 205
Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn
210 215 220
Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser
225 230 235 240
Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn
245 250 255
Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu
260 265 270
His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
275 280 285
<210> 15
<211> 291
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 15
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro
20 25 30
Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
35 40 45
Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro
50 55 60
Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val
65 70 75 80
Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr
85 90 95
Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala
100 105 110
Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys
115 120 125
Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser
130 135 140
Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro
145 150 155 160
Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val
165 170 175
Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly
180 185 190
Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp
195 200 205
Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp
210 215 220
Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His
225 230 235 240
Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Ile Lys Gln Ile Glu Asp Lys Ile Glu Glu Ile Leu Ser Lys
260 265 270
Ile Tyr His Ile Glu Asn Glu Ile Ala Arg Ile Lys Lys Leu Ile Gly
275 280 285
Glu Arg Gly
290
<210> 16
<211> 299
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 16
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Ala Ala Asp Ile Gln His Ser Gly Gly Arg Ser
20 25 30
Ser Ile Lys Gln Ile Glu Asp Lys Ile Glu Glu Ile Leu Ser Lys Ile
35 40 45
Tyr His Ile Glu Asn Glu Ile Ala Arg Ile Lys Lys Leu Ile Gly Glu
50 55 60
Arg Gly Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys
65 70 75 80
Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
85 90 95
Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr
100 105 110
Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser
115 120 125
Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His
130 135 140
Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile
145 150 155 160
Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
165 170 175
Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys
180 185 190
Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu
195 200 205
Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe
210 215 220
Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu
225 230 235 240
Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr
245 250 255
Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg
260 265 270
Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His
275 280 285
Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
290 295
<210> 17
<211> 753
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 17
atggagacag acacactcct gctatgggta ctgctgctct gggttccagg ttccactggt 60
gagcgcaaat gttgtgtgga gtgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg 120
tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 180
gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 240
gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 300
acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 360
tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 420
gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg 480
accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc 540
gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 600
gactccgacg gctccttctt cctctatagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 660
caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 720
aagagcctct ccctgtcccc gggtaaatga taa 753
<210> 18
<211> 249
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
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Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
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Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
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Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245
<210> 19
<211> 217
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
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Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
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Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
130 135 140
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
145 150 155 160
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
165 170 175
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
180 185 190
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215
<210> 20
<211> 264
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
20 25 30
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
35 40 45
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
50 55 60
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
65 70 75 80
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
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Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ala Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
100 105 110
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
115 120 125
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
130 135 140
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
145 150 155 160
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165 170 175
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
180 185 190
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
195 200 205
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
210 215 220
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
225 230 235 240
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Glu Arg Lys Cys
245 250 255
Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
260
<210> 21
<211> 264
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
20 25 30
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
35 40 45
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
50 55 60
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
65 70 75 80
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
85 90 95
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Ala Val Val Ser Val Leu Thr
100 105 110
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
115 120 125
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
130 135 140
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
145 150 155 160
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
165 170 175
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
180 185 190
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
195 200 205
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
210 215 220
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
225 230 235 240
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Glu Arg Lys Cys
245 250 255
Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
260
<210> 22
<211> 266
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 22
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro
20 25 30
Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
35 40 45
Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro
50 55 60
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65 70 75 80
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<211> 284
<212> PRT
<213> Mus sp.
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660 665 670
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675 680 685
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Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
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<211> 218
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 35
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340 345 350
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
355 360 365
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
370 375 380
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
385 390 395 400
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
405 410 415
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
420 425 430
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
435 440 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
450 455 460
Ser Leu Ser Pro Gly Lys Ser Leu Glu Gly Gly Gly Ser Ile Lys Gln
465 470 475 480
Ile Glu Asp Lys Ile Glu Glu Ile Leu Ser Lys Ile Tyr His Ile Glu
485 490 495
Asn Glu Ile Ala Arg Ile Lys Lys Leu Ile Gly Glu Arg Gly His Asp
500 505 510
Ile Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Arg Leu Glu
515 520 525
Gly Pro Arg Phe Glu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
530 535 540
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
545 550 555 560
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
565 570 575
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
580 585 590
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
595 600 605
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
610 615 620
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
625 630 635 640
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
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660 665 670
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
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705 710 715 720
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
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Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
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His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<211> 219
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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130 135 140
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Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
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Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser
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100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe
115 120 125
Asn Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
145 150 155 160
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165 170 175
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Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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210
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<213> Homo sapiens
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195 200 205
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Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 41
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 41
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Gly Ser Thr Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 42
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1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
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Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
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Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
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Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
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Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
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Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
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Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
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Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
275 280 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
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Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
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Ser Leu Ser Pro Gly Lys Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
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485 490 495
Pro
<210> 43
<211> 467
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
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165 170 175
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180 185 190
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
195 200 205
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225 230 235 240
Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
245 250 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
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325 330 335
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355 360 365
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405 410 415
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435 440 445
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
450 455 460
Pro Gly Lys
465
<210> 44
<211> 512
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
20 25 30
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35 40 45
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100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp
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Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
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Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
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Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
165 170 175
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
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Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
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Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
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Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
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Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
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Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
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Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
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Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
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<210> 45
<211> 512
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 45
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1 5 10 15
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Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
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Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro Gly Pro Pro
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<210> 46
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 46
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1 5 10 15
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20 25 30
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<400> 47
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Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
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Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
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Ser Leu Ser Pro Gly Lys Ser Val Glu Gly Gly Gly Ser Ile Lys Gln
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<400> 48
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115 120 125
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130 135 140
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
145 150 155 160
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
165 170 175
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
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Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
195 200 205
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Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
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Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
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275 280 285
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305 310 315 320
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<210> 49
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<212> PRT
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165 170 175
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435 440 445
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Ile Lys Asp Thr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
50 55 60
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr
65 70 75 80
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys
85 90 95
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
130 135 140
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
145 150 155 160
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
165 170 175
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
180 185 190
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
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Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
210 215 220
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
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Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
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Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
260 265 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
275 280 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
290 295 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
305 310 315 320
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
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Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
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Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
435 440 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
450 455 460
Ser Leu Ser Pro Gly Lys Ser Leu Glu Gly Pro Arg Phe Glu Glu Pro
465 470 475 480
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
485 490 495
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
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Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
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Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
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610 615 620
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645 650 655
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
660 665 670
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
675 680 685
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
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Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<212> PRT
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Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr
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Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp
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420 425 430
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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35 40 45
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50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
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Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
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Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
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165 170 175
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195 200 205
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210
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 55
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1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val
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195 200 205
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275 280 285
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Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
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Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
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Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
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370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
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405 410 415
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435 440 445
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Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 56
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 57
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val
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195 200 205
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275 280 285
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340 345 350
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355 360 365
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
370 375 380
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
385 390 395 400
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
405 410 415
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
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Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
435 440 445
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450 455 460
Ser Pro Gly Lys
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<212> PRT
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<400> 58
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val
20 25 30
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe
115 120 125
Asn Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
225 230 235 240
Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala
245 250 255
Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile
260 265 270
Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val
275 280 285
Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val
290 295 300
Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp
305 310 315 320
Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln
325 330 335
Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp
340 345 350
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val
355 360 365
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Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr
405 410 415
Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr
420 425 430
Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr
435 440 445
Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys
450 455 460
Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
465 470
<210> 59
<211> 468
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 59
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val
20 25 30
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
35 40 45
Phe Thr Ser Tyr Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly
50 55 60
Leu Glu Trp Ile Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr
65 70 75 80
Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe
115 120 125
Asn Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
225 230 235 240
Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu
245 250 255
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu
260 265 270
Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
275 280 285
Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu
290 295 300
Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr
305 310 315 320
Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser
325 330 335
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro
340 345 350
Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln
355 360 365
Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val
370 375 380
Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val
385 390 395 400
Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu
405 410 415
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg
420 425 430
Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val
435 440 445
Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg
450 455 460
Thr Pro Gly Lys
465
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 60
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
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210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
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Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 61
Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn
20 25 30
Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr
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Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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165 170 175
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195 200 205
Phe Asn Arg Gly Ala
210
<210> 62
<211> 469
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 62
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val
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Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
195 200 205
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
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Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
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Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
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Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
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Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
355 360 365
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
370 375 380
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
385 390 395 400
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
405 410 415
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
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Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
435 440 445
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
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Leu Ser Pro Gly Lys
465
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 63
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
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Gly Ser Thr Gly Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser
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35 40 45
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65 70 75 80
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130 135 140
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 64
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1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
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Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
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210 215 220
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Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
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Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
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Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
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290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
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Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
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370 375 380
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405 410 415
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420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 65
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 65
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
20 25 30
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35 40 45
Ile Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
50 55 60
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65 70 75 80
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Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
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Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<211> 766
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 66
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
20 25 30
Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
35 40 45
Phe Asp Asp Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
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145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
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210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
225 230 235 240
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Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
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Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Ser Leu Glu Gly Gly Gly Ser Ile Lys
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Gln Ile Glu Asp Lys Ile Glu Glu Ile Leu Ser Lys Ile Tyr His Ile
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Glu Asn Glu Ile Ala Arg Ile Lys Lys Leu Ile Gly Glu Arg Gly His
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Glu Gly Pro Arg Phe Glu Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
530 535 540
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
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565 570 575
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
580 585 590
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610 615 620
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
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Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
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Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
660 665 670
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
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Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
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Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
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Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
725 730 735
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
740 745 750
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
755 760 765
<210> 67
<211> 219
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 67
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
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Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
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130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
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Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
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210 215
<210> 68
<211> 527
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 68
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
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130 135 140
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165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Ser Leu Glu Gly Gly Gly Ser Ile
225 230 235 240
Lys Gln Ile Glu Asp Lys Ile Glu Glu Ile Leu Ser Lys Ile Tyr His
245 250 255
Ile Glu Asn Glu Ile Ala Arg Ile Lys Lys Leu Ile Gly Glu Arg Gly
260 265 270
His Asp Ile Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Arg
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Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
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Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
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Lys
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180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
225 230 235 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Ser Leu Glu Gly Gly Gly Ser Ile Lys
465 470 475 480
Gln Ile Glu Asp Lys Ile Glu Glu Ile Leu Ser Lys Ile Tyr His Ile
485 490 495
Glu Asn Glu Ile Ala Arg Ile Lys Lys Leu Ile Gly Glu Arg Gly His
500 505 510
Asp Ile Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
515 520 525
<210> 88
<211> 729
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 88
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
20 25 30
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn
35 40 45
Ile Lys Asp Thr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
50 55 60
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr
65 70 75 80
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys
85 90 95
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
130 135 140
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
145 150 155 160
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
165 170 175
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
180 185 190
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
195 200 205
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
210 215 220
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
225 230 235 240
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
245 250 255
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
260 265 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
275 280 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
290 295 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
305 310 315 320
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
325 330 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
340 345 350
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
355 360 365
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
370 375 380
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
385 390 395 400
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
405 410 415
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
420 425 430
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
435 440 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
450 455 460
Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
465 470 475 480
Gly Gly Gly Gly Ser Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys
485 490 495
Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
500 505 510
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
515 520 525
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
530 535 540
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
545 550 555 560
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
565 570 575
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580 585 590
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
595 600 605
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610 615 620
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
625 630 635 640
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
645 650 655
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
660 665 670
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675 680 685
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
690 695 700
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
705 710 715 720
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
725
<210> 89
<211> 714
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 89
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
20 25 30
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn
35 40 45
Ile Lys Asp Thr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
50 55 60
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr
65 70 75 80
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys
85 90 95
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
130 135 140
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
145 150 155 160
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
165 170 175
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
180 185 190
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
195 200 205
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
210 215 220
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
225 230 235 240
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
245 250 255
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
260 265 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
275 280 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
290 295 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
305 310 315 320
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
325 330 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
340 345 350
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
355 360 365
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
370 375 380
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
385 390 395 400
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
405 410 415
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
420 425 430
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
435 440 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
450 455 460
Ser Leu Ser Pro Gly Lys Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro
465 470 475 480
Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
485 490 495
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
500 505 510
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
515 520 525
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
530 535 540
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
545 550 555 560
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
565 570 575
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
580 585 590
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
595 600 605
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
610 615 620
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
625 630 635 640
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
645 650 655
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
660 665 670
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
675 680 685
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
690 695 700
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
705 710
<210> 90
<211> 754
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 90
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
20 25 30
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn
35 40 45
Ile Lys Asp Thr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
50 55 60
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp
115 120 125
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
130 135 140
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
145 150 155 160
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
165 170 175
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
180 185 190
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
195 200 205
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
210 215 220
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
225 230 235 240
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
245 250 255
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
260 265 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
275 280 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
290 295 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
305 310 315 320
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
325 330 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
340 345 350
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
355 360 365
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
370 375 380
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
385 390 395 400
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
405 410 415
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
420 425 430
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
435 440 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
450 455 460
Ser Leu Ser Pro Gly Lys Ser Val Glu Gly Gly Gly Ser Ile Lys Gln
465 470 475 480
Ile Glu Asp Lys Ile Glu Glu Ile Leu Ser Lys Ile Tyr His Ile Glu
485 490 495
Asn Glu Ile Ala Arg Ile Lys Lys Leu Ile Gly Glu Arg Gly His Gly
500 505 510
Gly Gly Arg Leu Glu Gly Pro Arg Phe Glu Glu Pro Lys Ser Cys Asp
515 520 525
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
530 535 540
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
545 550 555 560
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
565 570 575
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
580 585 590
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
595 600 605
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
610 615 620
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
625 630 635 640
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
645 650 655
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
660 665 670
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
675 680 685
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
690 695 700
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
705 710 715 720
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
725 730 735
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
740 745 750
Gly Lys
<210> 91
<211> 525
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 91
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
20 25 30
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn
35 40 45
Ile Lys Asp Thr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
145 150 155 160
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
165 170 175
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
180 185 190
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
195 200 205
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
210 215 220
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
225 230 235 240
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
245 250 255
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
260 265 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
275 280 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
290 295 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
305 310 315 320
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
325 330 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
340 345 350
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
355 360 365
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
370 375 380
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
385 390 395 400
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
405 410 415
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
420 425 430
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
435 440 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
450 455 460
Ser Leu Ser Pro Gly Lys Ser Leu Glu Gly Gly Gly Ser Ile Lys Gln
465 470 475 480
Ile Glu Asp Lys Ile Glu Glu Ile Leu Ser Lys Ile Tyr His Ile Glu
485 490 495
Asn Glu Ile Ala Arg Ile Lys Lys Leu Ile Gly Glu Arg Gly His Asp
500 505 510
Ile Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro
515 520 525
Claims (148)
- Fab 도메인; 1개 또는 그 이상의 Fc 도메인; 그리고 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디에 있어서, 이때 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인은 전술한 스트라도바디를 다합체화시킬 수 있는, 스트라도바디(stradobody).
- 청구항 1에 있어서, 2개의 Fc 도메인을 포함하며, 이때 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인은 2개의 Fc 도메인을 분리시키는, 스트라도바디.
- 청구항 1에 있어서, 이때 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인중 최소한 하나는 Fc 영역의 카르복시 단부에 위치하는, 스트라도바디.
- 청구항 1에 있어서, 이때 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인은 이소류신 지퍼, IgG2 힌지, 그리고 GPP 반복으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는, 스트라도바디.
- 청구항 1에 있어서, 이때 스트라도바디는 최소한 하나의 IgG2 힌지 도메인을 포함하며, 이때 상기 IgG2 힌지 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 3에 최소한 80% 상동성을 가지며, 이때 IgG2 힌지는 스트라도바디를 다합체화시킬 수 있는, 스트라도바디.
- 청구항 1에 있어서, 이때 스트라도바디는 최소한 하나의 이소류신 지퍼를 포함하며, 이때 상기 최소한 하나의 이소류신 지퍼의 아미노산 서열은 서열 번호: 32에 최소한 80% 상동성을 가지며, 이때 이소류신 지퍼는 스트라도바디를 다합체화시킬 수 있는, 스트라도바디.
- 청구항 1에 있어서, 이때 스트라도바디는 2개의 다합체화 도메인을 포함하는, 스트라도바디.
- 청구항 7에 있어서, 이때 상기 2개의 다합체화 도메인은 이소류신 지퍼와 IgG2 힌지인, 스트라도바디.
- 청구항 8에 있어서, 이때 상기 2개의 다합체화 도메인은 2개의 Fc 도메인을 분리시키는, 스트라도바디.
- 청구항 8에 있어서, 이때 상기 2개의 다합체화 도메인은 Fc 영역의 카르복시 단부에 위치하는, 스트라도바디.
- 청구항 1에 있어서, 이때 스트라도바디는 3개의 다합체화 도메인을 포함하는, 스트라도바디.
- 청구항 1에 있어서, 이때 스트라도바디는 4개의 다합체화 도메인을 포함하는, 스트라도바디.
- 청구항 1에 있어서, 이때 최소한 하나의 Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인인, 스트라도바디.
- 청구항 13에 있어서, 이때 IgG1 Fc 도메인은 IgG1 힌지, IgG1 CH2, 그리고 IgG1 CH3을 포함하는, 스트라도바디.
- 청구항 1에 있어서, 이때 1개 또는 그 이상의 Fc 도메인중 최소한 하나는 IgG2 힌지를 포함하는, 스트라도바디.
- 청구항 15에 있어서, 이때 Fc 도메인은 IgG2 힌지, IgG1 CH2, 그리고 IgG1 CH3을 포함하는, 스트라도바디.
- 청구항 13에 있어서, 이때 상기 최소한 하나의IgG1 Fc 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 2에 최소한 80% 상동성인, 스트라도바디.
- 청구항 2에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) 제 1 Fc 도메인;
(c) 이소류신 지퍼;
(d) IgG2 힌지; 그리고
(e) 제 2 Fc 도메인. - 청구항 2에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) 제 1 Fc 도메인;
(c) IgG2 힌지;
(d) 이소류신 지퍼; 그리고
(e) 제 2 Fc 도메인. - 청구항 2에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) 제 1 Fc 도메인;
(c) 이소류신 지퍼; 그리고
(e) 제 2 Fc 도메인. - 청구항 2에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) 제 1 Fc 도메인;
(c) IgG2 힌지; 그리고
(e) 제 2 Fc 도메인. - 청구항 2에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) 제 1 Fc 도메인;
(c) G4S 도메인;
(d) IgG2 힌지; 그리고
(e) 제 2 Fc 도메인. - 청구항 2에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) 제 1 Fc 도메인;
(c) IgG2 힌지 ;
(d) G4S 도메인; 그리고
(e) 제 2 Fc 도메인. - 청구항 2에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) 제 1 Fc 도메인;
(c) G4S 도메인;
(d) 이소류신 지퍼; 그리고
(e) 제 2 Fc 도메인. - 청구항 2에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) 제 1 Fc 도메인;
(c) 이소류신 지퍼;
(d) G4S 도메인; 그리고
(e) 제 2 Fc 도메인. - 청구항 2에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) 제 1 Fc 도메인;
(c) GPP 도메인; 그리고
(d) 제 2 Fc 도메인. - 청구항 2에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) 제 1 Fc 도메인;
(c) GPP 도메인;
(d) IgG2 힌지; 그리고
(e) 제 2 Fc 도메인. - 청구항 2에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) 제 1 Fc 도메인;
(c) IgG2 힌지 ;
(d) GPP 도메인; 그리고
(e) 제 2 Fc 도메인. - 청구항 2에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) 제 1 Fc 도메인;
(c) GPP 도메인;
(d) 이소류신 지퍼; 그리고
(e) 제 2 Fc 도메인. - 청구항 2에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) 제 1 Fc 도메인;
(c) 이소류신 지퍼;
(d) GPP 도메인; 그리고
(e) 제 2 Fc 도메인. - 청구항 18 내지 30중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 제 1 및 제 2 Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인인, 스트라도바디.
- 청구항 18에 있어서, 이때 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 33에 최소한 80% 상동성인, 스트라도바디.
- 청구항 18에 있어서, 이때 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 35에 최소한 80% 상동성인, 스트라도바디.
- 청구항 18에 있어서, 이때 스트라도바디의 아미노산 서열은 서열 번호: 37에 최소한 80% 상동성인, 스트라도바디.
- 청구항 3에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) Fc 도메인;
(c) 이소류신 지퍼; 그리고
(d) IgG2 힌지. - 청구항 3에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) Fc 도메인;
(c) IgG2 힌지; 그리고
(d) 이소류신 지퍼. - 청구항 3에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) Fc 도메인; 그리고
(c) IgG2 힌지. - 청구항 3에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) Fc 도메인; 그리고
(c) 이소류신 지퍼. - 청구항 3에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) Fc 도메인;
(c) G4S 도메인; 그리고
(d) IgG2 힌지. - 청구항 3에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) Fc 도메인;
(c) G4S 도메인; 그리고
(d) 이소류신 지퍼. - 청구항 3에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) Fc 도메인;
(d) IgG2 힌지; 그리고
(d) 도메인 링키지. - 청구항 3에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) Fc 도메인;
(c) 도메인 링키지; 그리고
(d) IgG2 힌지. - 청구항 3에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(c) Fc 도메인;
(d) 이소류신 지퍼; 그리고
(e) 도메인 링키지. - 청구항 3에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(c) Fc 도메인;
(d) 도메인 링키지; 그리고
(e) 이소류신 지퍼. - 청구항 3에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) Fc 도메인; 그리고
(c) GPP 도메인. - 청구항 3에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) Fc 도메인;
(c) GPP 도메인; 그리고
(d) IgG2 힌지. - 청구항 3에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) Fc 도메인;
(c) IgG2 힌지; 그리고
(d) GPP 도메인. - 청구항 3에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) Fc 도메인;
(c) GPP 도메인; 그리고
(d) 이소류신 지퍼.
- 청구항 3에 있어서, 이때 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음을 포함하는, 스트라도바디:
(a) Fab 도메인;
(b) Fc 도메인;
(c) 이소류신 지퍼; 그리고
(d) GPP 도메인. - 청구항 35 내지 49중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인인, 스트라도바디.
- 청구항 50에 있어서, 이때 IgG1 Fc 도메인은 IgG1 힌지, IgG1 CH2, 그리고 IgG1 CH3을 포함하는, 스트라도바디.
- 청구항 35 내지 49중 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 Fc 도메인은 IgG2 힌지를 포함하는, 스트라도바디.
- 청구항 52에 있어서, 이때 Fc 도메인은 IgG2 힌지, IgG1 CH2, 그리고 IgG1 CH3을 포함하는, 스트라도바디.
- 청구항 1에 있어서, 이때 Fab 도메인은 EGFR에 특이적인, 스트라도바디.
- 청구항 54에 있어서, 이때 Fab 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 31에 최소한 80% 상동성인, 스트라도바디.
- 청구항 1에 있어서, 이때 Fab 도메인은 HER2/neu에 특이적인, 스트라도바디.
- 청구항 56에 있어서, 이때 Fab 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 34에 최소한 80% 상동성인, 스트라도바디.
- 청구항 1에 있어서, 이때 Fab 도메인은 CD20에 특이적인, 스트라도바디.
- 청구항 58에 있어서, 이때 Fab 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 36에 최소한 80% 상동성인, 스트라도바디.
- 청구항 1에 있어서, 이때 2개 또는 그 이상의 Fc 도메인은 FcγR에 결합할 수 있는, 스트라도바디.
- 청구항 60에 있어서, 이때 FcγR은 FcγRIIIa인, 스트라도바디.
- 대상의 면역 반응을 조정하는 방법에 있어서, 청구항 1의 스트라도바디의 효과량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 염증성 질환, 자가면역 질환, 감염성 질환, 또는 암의 치료를 요하는 대상에서 이를 치료하는 방법에 있어서 청구항 1의 스트라도바디의 효과량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 청구항 62 또는 63에 있어서, 이때 대상은 인간이 되는, 방법.
- 청구항 62 또는 63에 있어서, 이때 스트라도바디는 대상의 정맥내로, 피하내로, 구강으로, 비강으로, 복막내로, 혀밑으로, 볼로, 경피로, 피하로 또는 피부아래 이식, 또는 근육내로 투여되는, 방법.
- 청구항 65에 있어서, 이때 스트라도바디는 약 0.5 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg의 투여분량으로 정맥내로 투여되는, 방법.
- 청구항 63에 있어서, 이때 대상은 암을 가지고 있는, 방법.
- 청구항 67에 있어서, 이때 상기 암은 결장직장 암, 두경부 암, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활액막종, 중피종, Ewing 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장 암, 유방암, 난소 암, 전립선 암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 한선 암종, 피지선 암종, 유두모양 암종, 유두모양 선암종, 낭샘암종, 수질 암종, 기관지유래암종, 신장 세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모막암종, 고환종, 배아 암종, Wilms 종양, 경부 암, 고환 종양, 폐 암종, 소 세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 속질모세포종, 뇌실막종, 송과체종, 혈관모세포종, 청각신경집종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 골이형성 질환, 중쇄 질환, 신경내분비 종양, 및 신경초종으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
- 청구항 63에 있어서, 이때 대상은 자가면역 또는 염증성 질환을 가지고 있으며, 이때 상기 자가면역 또는 염증성 질환은 특발성 혈소판 자색반병, Guillain-Barre 증후군, 중증근무력증, 다발경화증, 시신경염, Kawasaki 질환, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루프스 아토피성 피부염, 죽상경화증, 관상 동맥 질환, 심근병증, 반응성 관절염, Crohn 질환, 궤양성 결장염, 이식편대 숙주 질환, 그리고 유형 1 진성 당뇨병으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
- 청구항 63에 있어서, 이때 대상은 감염성 질환을 가지고 있으며, 이때 상기 감염성 질환은 칸디다증 칸디다혈증, 아스페르길루스증, 연쇄구균성 폐렴, 연쇄구균 피부 및 입인두 상태, 그램 음성 폐혈증, 결핵, 단핵구증, 인플루엔자,호흡기 세포융합 바이러스에 의해 야기되는 호흡기 장애, 인간 면역결핍 바이러스, B형 간염, C형 간염, 말라이아, 주혈흡충증, 메티칠린-저항성 스타프 아우레우스(Staph aureus), 반코마이신-저항성 엔테로코커스(Enterococcus), 카르바페넴-저항성 및 카르바페네마세-생성 엔테로박테리아세에(Enterobacteriaceae), 미코박테리아 질환 및 파동편모충증으로 구성된 군에서 선택되는, 방법.
- 청구항 62 또는 63에 있어서, 이때 스트라도바디는 1개 또는 그 이상의 추가 약학적 및/또는 치료물질들의 투여전, 투여하는 동안 또는 투여 후에 투여되는, 방법.
- 청구항 2에 있어서, 이때 전술한 스트라도바디는 2개 또는 그 이상의 Fc 도메인을 분리하는 위치가 아닌 다른 위치에 있는 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디와 비교하였을 때, 강화된 세포의 독성을 나타내는, 스트라도바디.
- 청구항 3에 있어서, 이때 전술한 스트라도바디는 IgG1 Fc 영역의 카르복시 단부 위치가 아닌 다른 위치에 있는 1개 또는 그 이상의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디와 비교하였을 때, 강화된 세포의 독성을 나타내는, 스트라도바디.
- 청구항 7에 있어서, 이때 전술한 스트라도바디는 한 개의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디와 비교하였을 때 ,강화된 세포 사멸을 나타내는, 스트라도바디.
- 청구항 8에 있어서, 이때 전술한 스트라도바디는 이소류신 지퍼와 IgG2 힌지가 아닌 2개의 다합체와 도메인이 포함된 스트라도바디와 비교하였을 때, 강화된 세포 사멸을 나타내는, 스트라도바디.
- 청구항 72 또는 73에 있어서, 이때 전술한 세포 사멸은 ADCC에 의해 중개되는, 스트라도바디.
- 청구항 72 또는 73에 있어서, 이때 전술한 세포 사멸은 CDC에 의해 중개돠는, 스트라도바디.
- 청구항 72 또는 73에 있어서, 이때 전술한 세포 사멸은 DC에 의해 중개돠는, 스트라도바디.
- Fab 도메인; 2개 또는 그 이상의 Fc 도메인; 그리고 2개의 다합체화 도메인을 포함하는 스트라도바디에 있어서, 이때 상기 2개의 다합체화 도메인은 2개 또는 그 이상의 Fc 도메인을 분리시키고 이때 전술한 스트라도바디는 한 개의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디와 비교하였을 때 강화된 세포 사멸을 나타내는, 스트라도바디.
- 청구항 79에 있어서, 이때 2개 또는 그 이상의 Fc 도메인중 최소한 하나는 IgG1 Fc 도메인인, 스트라도바디.
- Fab 도메인; 1개 또는 그 이상의 Fc 도메인; 그리고 2개의 다합체화 도메인을 포함하는 스트라도바디에 있어서, 이때 상기 2개의 다합체화 도메인은 Fc 영역의 카르복시 단부에 위치하며, 전술한 스트라도바디는 한 개의 다합체화 도메인이 포함된 스트라도바디와 비교하였을 때 강화된 세포 사멸을 나타내는, 스트라도바디.
- 청구항 81에 있어서, 이때 1개 또는 그 이상의 Fc 도메인중 최소한 하나는 IgG1 Fc 도메인인, 스트라도바디.
- 청구항 79 또는 81에 있어서, 이때 상기 2개의 다합체화 도메인은 이소류신 지퍼 그리고 IgG2 힌지인, 스트라도바디.
- 청구항 1에 있어서, 이때 스트라도바디는 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 강화된 세포 사멸을 나타내는, 스트라도바디.
- 청구항 84에 있어서, 이때 전술한 세포 사멸은 ADCC에 의해 중개되는, 스트라도바디.
- 청구항 84에 있어서, 이때 전술한 세포 사멸은 CDC에 의해 중개되는, 스트라도바디.
- 청구항 84에 있어서, 이때 전술한 세포 사멸은 DC에 의해 중개돠는, 스트라도바디.
- 청구항 1에 있어서, 이때 스트라도바디는 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 강화된 세포 증식의 억제를 나타내는, 스트라도바디.
- 청구항 1에 있어서, 이때 스트라도바디는 1개 또는 그 이상의 위험 신호를 더 포함하는, 스트라도바디.
- 청구항 1에 있어서, 이때 상기 위험 신호는 CD40-L, TNF-α, IL-1β, IFNα, 세포내 뉴클레오티드ATP 또는 UTP, 긴(Long) 메틸화안된 CpG 서열들, 열 쇼크 단백질들, 반응성 산소 중간생성물, 혈관활성 장의 펩티드, 메탈로프로테아제-9, 헤파린 황산염 분해 산물들, 히알루로난의 작은 분해 산물, LDL-유도된 인지질, LOX-1, 요산, 높은-이동성-집단 박스 1, 인플라마솜, IL-1 α; S100 단백질; 간암-유도된 성장 인자, IL-1 α; 높은 농도의 아데노신 5'-트리포스포타제, β-D-글루코피라노실세라미드, IL-33, 나노입자 이를 테면 금 나노입자, 그리고 F-액틴으로 구성된 군에서 선택되는, 스트라도바디.
- 청구항 62 또는 63에 있어서 청구항 89의 스트라도바디를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 청구항 62 또는 63에 있어서 위험 신호가 포함된 추가 스트라도바디를 치료 전, 치료 동안, 치료 후에 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
- 청구항 18에 있어서, 이때 Fab 도메인은 EGFR에 특이적인 스트라도바디.
- 청구항 93에 있어서, 이때 상기 Fab의 아미노산 서열은 서열 번호: 31에 최소한 80% 상동성인, 스트라도바디.
- 청구항 18에 있어서, 이때 Fab 도메인은 Her2/neu에 특이적인, 스트라도바디.
- 청구항 95에 있어서, 이때 상기 Fab의 아미노산 서열은 서열 번호: 34에 최소한 80% 상동성인, 스트라도바디.
- 청구항 18에 있어서, 이때 Fab 도메인은 CD20에 특이적인, 스트라도바디.
- 청구항 97에 있어서, 이때 상기 Fab의 아미노산 서열은 서열 번호: 36에 최소한 80% 상동성인, 스트라도바디.
- 청구항 35에 있어서, 이때 Fab 도메인은 EGFR에 특이적인 스트라도바디.
- 청구항 99에 있어서, 이때 상기 Fab의 아미노산 서열은 서열 번호: 31에 최소한 80% 상동성인, 스트라도바디.
- 청구항 35에 있어서, 이때 Fab 도메인은 Her2/neu에 특이적인, 스트라도바디.
- 청구항 101에 있어서, 이때 상기 Fab의 아미노산 서열은 서열 번호: 34에 최소한 80% 상동성인, 스트라도바디.
- 청구항 35에 있어서, 이때 Fab 도메인은 CD20에 특이적인, 스트라도바디.
- 청구항 103에 있어서, 이때 상기 Fab의 아미노산 서열은 서열 번호: 36에 최소한 80% 상동성인, 스트라도바디.
- 서열 번호: 35에 최소한 80% 상동성인 아미노산 서열을 가진 스트라도바디.
- 청구항 105에 있어서, 이때 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 35에 최소한 95% 상동성인, 스트라도바디.
- 청구항 106에 있어서, 이때 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 35인, 스트라도바디.
- 서열 번호: 33에 최소한 80% 상동성인 아미노산 서열을 가진 스트라도바디.
- 청구항 108에 있어서, 이때 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 33에 최소한 95% 상동성인, 스트라도바디.
- 청구항 109에 있어서, 이때 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 33인, 스트라도바디.
- 서열 번호: 37에 최소한 80% 상동성인 아미노산 서열을 가진 스트라도바디.
- 청구항 111에 있어서, 이때 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 37에 최소한 95% 상동성인, 스트라도바디.
- 청구항 112에 있어서, 이때 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 37인, 스트라도바디.
- 서열 번호: 66에 최소한 80% 상동성인 아미노산 서열을 가진 스트라도바디.
- 청구항 114에 있어서, 이때 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 66에 최소한 95% 상동성인, 스트라도바디.
- 청구항 115에 있어서, 이때 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 66인, 스트라도바디.
- 서열 번호: 91에 최소한 80% 상동성인 아미노산 서열을 가진 스트라도바디.
- 청구항 117에 있어서, 이때 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 91에 최소한 95% 상동성인, 스트라도바디.
- 청구항 118에 있어서, 이때 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 91인, 스트라도바디.
- 서열 번호: 70에 최소한 80% 상동성인 아미노산 서열을 가진 스트라도바디.
- 청구항 120에 있어서, 이때 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 70에 최소한 95% 상동성인, 스트라도바디.
- 청구항 121에 있어서, 이때 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 70인, 스트라도바디.
- 서열 번호: 76에 최소한 80% 상동성인 아미노산 서열을 가진 스트라도바디.
- 청구항 123에 있어서, 이때 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 76에 최소한 95% 상동성인, 스트라도바디.
- 청구항 124에 있어서, 이때 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 76인, 스트라도바디.
- 서열 번호: 87에 최소한 80% 상동성인 아미노산 서열을 가진 스트라도바디.
- 청구항 126에 있어서, 이때 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 87에 최소한 95% 상동성인, 스트라도바디.
- 청구항 127에 있어서, 이때 상기 아미노산 서열은 서열 번호: 87인, 스트라도바디.
- 청구항 1에 있어서, 이때 Fab 도메인은 TNF 슈퍼패밀리의 구성원에 특이적인, 스트라도바디.
- 청구항 129에 있어서, 이때 TNF 슈퍼패밀리의 구성원은 TNF, 림포톡신 (LT), 림포톡신β (LTβ), OX40 리간드, CD40 리간드, CD95, CD27 리간드, CD30 리간드, 4-1BB 리간드, TRAIL, TRANCE, TWEAK, APRIL, Blys, LIGHT, TL1A, GITR 리간드, EDA-A1, 그리고 EDA-A2로 구성된 군에서 선택되는, 스트라도바디.
- 청구항 130에 있어서, 이때 TNF 슈퍼패밀리 구성원은 TNF인, 스트라도바디.
- 청구항 131에 있어서, 이때 Fab 도메인의 아미노산 서열은 서열 번호: 67에 최소한 80% 상동성인, 스트라도바디.
- 청구항 18에 있어서, 이때 Fab 도메인은 TNF에 특이적인, 스트라도바디.
- 청구항 133에 있어서, 이때 상기 Fab의 아미노산 서열은 서열 번호: 67에 최소한 80% 상동성인, 스트라도바디.
- 청구항 35에 있어서, 이때 Fab 도메인은 TNF에 특이적인, 스트라도바디.
- 청구항 135에 있어서, 이때 상기 Fab의 아미노산 서열은 서열 번호: 67에 최소한 80% 상동성인, 스트라도바디.
- 청구항 1에 있어서, 이때 Fab 도메인은 사이토킨에 특이적인, 스트라도바디.
- 청구항 137에 있어서, 이때 사이토킨은 IL-2, IL-8, 및 IL-17로 구성된 군에서 선택되는, 스트라도바디.
- 청구항 1에 있어서, 이때 스트라도바디는 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 강화된 보체 결합을 나타내는 스트라도바디.
- 청구항 1에 있어서, 이때 스트라도바디는 동일한 Fab를 공유하는 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 강화된 보체 결합을 나타내는, 스트라도바디.
- 청구항 139 또는 140에 있어서, 이때 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 스트라도바디의 보체 결합에 대한 EC50 값은 최소한 10배 더 낮은, 스트라도바디.
- 청구항 139 또는 140에 있어서, 이때 동일한 항원에 특이적인 단일클론성 항체와 비교하였을 때, 스트라도바디의 보체 결합에 대한 EC50 값은 최소한 20배 더 낮은, 스트라도바디.
- 청구항 1에 있어서, 이때 스트라도바디는 세포 사멸을 나타내며, 이때 세포 사멸의 양은 Fab에 따라 달라지는, 스트라도바디.
- 청구항 143에 있어서, 이때 전술한 세포 사멸은 ADCC에 의해 중개되는, 스트라도바디.
- 청구항 143에 있어서, 이때 전술한 세포 사멸은 CDC에 의해 중개되는, 스트라도바디.
- 청구항 143에 있어서, 이때 전술한 세포 사멸은 DC에 의해 중개되는, 스트라도바디.
- 청구항 18 - 30중 임의의 하나에 따른 스트라도바디에서 선택된, 다합체화된 스트라도바디를 포함하는 조성물.
- 청구항 147에 있어서 최소한 2개, 최소한 3개, 최소한 4개, 최소한 5개, 또는 최소한 6개의 스트라도바디를 포함하는, 조성물.
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