JPS6094983A - アベルメクチン エポキサイド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「アベルメクチン」　（以前はＣ−０７６と称した）と
は、アベルメクチン生産菌株、ストレプトマイセス　ア
ベルミチリス（３ｔｒｅｐＬ。

５　；ｌ　Ｖ　ｅ　Ｉ’ｌｌｌ目１１ｉｓ）の培養液中
から単離される一連の化付物及びその誘導体に言及する
場合の言葉である。菌体の形態的な特性Ｖま米国特許第
４．　：３１０．５１９号に完全に記載されている。ア
ベルメクチン化は物は、一連のマクロライドであり、そ
の各々は１３位に４′−（α−り一オレアンドロシル）
−α−Ｌ−オレアンドロース基で置換されている。アベ
ルメクチン化合物及び′本発明の、その誘導体は高度の
駆虫活性及び抗寄生虫活性を有する。

また、イベルメクチンとして知られる２２゜２３−ジヒ
ドロアベルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂの如き、特
定の合成的に修飾したアベルメクチンをも、その範囲に
含まれる。

培養地から単離される一連のアベルメクチン化合物は以
下の構造を有する。

式中のＲＵ次式の４′−（α−１−オレアンドロシル）
−α−１オレアンドロース基である；点線は一重又は二
重結合を表わし；ＲＩはヒドロキシでありＲ，は点線が
一重結合である場合にのみ存在する；Ｒ７は」Ｌ−プロ
ピル又は５ｅｅ−ブチル：Ｒ３はメトキシ又はヒドロキ
シである。

８種の異る主要なアベルメクチン天然化合物が有在し、
各々の化合物の構造に基づき、Ａｌａ、　Ａｌｂｌ　Ａ
２ａ、　Ａ２ｂ、　Ｂｌａ、　Ｂｉｂ及びＢ２ａと称す
る。

上の構造式における上述の各７ベルメクチン化合物を以
下に示す。〔Ｒ基Ｆｉ４’（α−Ｌ−オレアンドロシル
）−α−Ｌ−オレアンドロースである〕。

ＲＩ　Ｒ２Ｒ３ Ａｌａ　二重結合Ｓ　ｅＣ−ブチル　−ｏＣＨ８Ａｌｂ
　二重結合　、す四−−プロピル　−〇ＣＨ。

Ａ２ａ　−ＯＨ５ｅｃ−ブチル　−０ＣＨ３Ａ２ｂ　−
ＯＨ１ｓｏ−プロピル　−ｏＣＨ３Ｂｌａ　二重結合　
５ｅｃ−ブチル　−０ＨＢｉｂ　二重結合　１ｓｏ−プ
ロピル　−０ＨＢ２ａ　−ＯＨ５ｅｃ−ブチ７Ｌ　−０
ＨＢ２ｂ　−ＯＨ１ｓｏ−プロピル　−ＯＨＯＨ外アク
チン化合物は一般に、ａ及び、ｂ成分の混合物として単
離される。このような化合物は、Ｒ２置換基のみが異っ
ておシ、構造的な多少の違いは化合物の単離法、化学反
応性、生物活性にほとんど影響がない。

本発明は、８，９及び／又は１４．１５位の二重結合が
酸化されてエポキサイドになったアベルメクチン化合物
の特定の誘導体に関する。この工うなアベルメクチンエ
ポキサイドについて記述するのが本発明の目的である。

さら忙、それらの化合物の製造法、及びこれらの化合物
の抗寄生虫剤としての使用に関して記述するのが本発明
の目的である。さらに他の目的は以下の記述から明らか
となろう。

本発明の化合物は次の構造式を有する。

Ｒ１ 式中の２２．２３位における点線は一重又は二重結合全
示す。

Ｒ，Ｆｉ、水素又はヒドロ千シで、ｋＬ、は２２゜２３
位の点線が−ｊＪｆ　＃ｉ￥会である場むにのみ存在す
る。

Ｒ２はカニ−プロピル又は５ｅｅ−ブチル；Ｒ３はヒド
ロキシ又はメトキシ； Ｒ４はヒドロキシ、α−Ｌ−オレアンドロシル又はα−
Ｌ−オレアンドロシルーα−オレアンドロシロキシであ
シ； ８．９位、１４．１５位の３角形は、二重結合又はエポ
キサイドのいずれかが存在することを示す。仁の場合、
８．９位及び１４．１５位の少なくとも１方はエポキサ
イドである。

本発明の良好な化合物は次のとおりである。

アベルメクチンＢｌ　ａ／Ｂｌ　ｂ　−８，９−オキサ
イド；アベルメクチン旧ａ／Ｂｉｂ−１４，１５−オキ
サイド；７ベルメクチン旧ａ／Ｂｌｂ−８，９，１４，
１５−ジオキサイド； ２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ−
８，９−オキサイド； ２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｘｂ−
１４，１５−オキサイド； アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂモノサッカライド−８，
９−オキサイド； ２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂモ
ノサッカライド−８，９−オキサイド；アベルメクチン
Ａ２ａ／Ａ２ｂ　−８、９−オキサイド；アベルメクチ
ンＢ２ａ／Ｂ２ｂ−８，９−オキサイド。

２５位に１ｓｏ−プロピル基金有する〃ｂ“化合物は、
対応する２５−ニーブチル基を有する“ａ“化合物と分
離する事が非常に困難であり、一般には、両化会物の混
合物として単離する。Ｂｌａ、　Ａｌａ等の如き”ａ“
化合物は、当明細書においては、純粋な化合物、並びに
現実に、特定の比で対応する“ｂ″化会物を含有する化
合物と定義する。あるいは、混合物の表示は、Ｂ１又は
Ｂ２化会物と表わすか又はＢｌａ／Ｂｉｂ、　Ｂ２ａ／
Ｂ２ｂの如く斜線（１）忙より〃ａ″化合物と“ｂ〃化
合物を区別して行う。

本発明のエポキシ化合物は適当に置換されたアベルメク
チン化合物を緩和な酸化剤と反応せしめて製造する。酸
化剤は８，９位及び１４．１５位の二重納会ヲエボキサ
イドにする事ができ、結合を完全に分解する程強力なも
のでなく、分子中に存在する他の不飽和結合又は他の官
能基に影響を及ぼさないものを用いるべきである。この
ような特性を持つ酸化剤は、例えば、＋１１−クロロ過
安息香酸、バナジルアセチルアセトネート触媒下のアル
キルヒドロペロキサイドである。

反応は、不活性で酸化されない溶媒、例えば、メチレン
クロライド、クロロホルム等の如き溶媒中で行う。反応
が、あまりはげしく起きないように、好適な穏やかな温
度で行う。

一般には、約０℃に冷却して反応せしめるが、室温が好
適である。反応は一般的に短時間で、室温で約２時間で
完了する。本発明の化会物ンま、当業者間で知られる手
法により単離する。

８．９−エポキシサイドを合成する場合、わずかに過剰
の酸化剤、例えば、約１０〜３０％過剰の酸化剤を用い
る。

１４．１５位又は両方の位置のエポキサイドを製造する
場合には、２当量ニジ、わずかに過剰の酸化剤を用いる
。この工うな条件下では、これらエポキサイドの混会物
が生成し、クロマトグラフィーにニジ容易に分離できる
。

本発明の化付物の基本的な出発物質は上述のアベルメク
チン醗酵生成物である。本発明の化合物の多くの出発物
質を製造するのには、更に反応が必要である事は明らか
である。特に、４．２２及び２３位で反応を行う。一般
には、基質にエポキサイドを導入するために反応を行う
以前に、必要な置換基をこれらの位置に導入する事が望
ましい。こうすれば、期待しない副反応をさける事がで
きる。しかしながら他の工程を用いる事ができる場合は
、この技術は必要ではない。加うるに、上述の酸化反応
の間に、３，４−位における二重結合が活性化したり、
酸化を受けるのを防ぐため５−ヒドロキシ基金保護する
のが一般に良好である。必要とする位置を保護する事に
より、分子の残りの部分に影響を与えずに酸化反応を行
う事ができる。」二連の多くの反応にひき続き、保護基
を除去し、保護してない生成物を単離する。用いる保護
基は、理想的には、容易に合成でき、酸化試薬と反応せ
ず、分子中の他の官能基に影響を及はさないものである
。本保護した化合物は新規化合物であり、重要な抗寄生
虫活性金有する事が注目される。

これらの化合物は本発明の範囲内罠ある。アベルメクチ
ン及びミルベマイシン型の化合物に好適な保護基は、ト
リ置換シリル基、特に、トリアルキルシリル基である。

特に好適なものは、ｔ−ブチルジメチルシリル基である
。

保護基金付けた化合物の製造反応はヒドロキシ、一般に
は５−ヒドロキシ化合物を、適切に置換したシリルハラ
イド（シリルクロライドが好適）と、ジメチルホルムア
ミドの如き非プロトン性容媒中で反応せしめて行う。こ
の場合、イミダゾールを触媒として用いる。

反応ｒｉＯ〜２５℃で１〜２４時間で完了する。

５位のヒドロキシ基においては、０℃から室温ニて、７
〜３時間で反応は完了する。この反応は、上述の反応条
件下では、５位に選択的に起こるが、他のヒドロキシ置
換位では、もしシリル化が起きる場合があるとしても非
常に少ない。

シリル基は他に企図した反応の後に除去する。シリル基
は、シリル化合物をメタノール中、触媒量の酸、特にｐ
−トルエンスルホン酸の如きスルホン酸の存在下で攪拌
して除去する。反応は０６〜５０℃にて、１〜１２時間
で完了する。

上述の反応工程で用いる他の出発物質は、Ａ１及びＢｌ
ｌ化合物２２．２３位の二重結合が還元されて一重結会
になった化合物である。

アベルメクチン出発物質を見て明らかなように、′１“
化合物中には５個の不飽和結合が存在する。／／　１　
／／化合物では、分子中の２２゜２３位以外の４個の不
飽オロ結汗又は他の官能基に影響を及ぼさないで選択的
に２２．２３位の二重結合を還元する事ができる。この
水素添加には、最も立体的に妨げられない不飽和結合を
選択的に還元するような、特異的な触媒を選択すること
が必要である。このような選択的に水素添加する方法の
ための好適な触媒は、式［（ｐＨ，Ｐ）、ＲＩＩＹ　）
を有するものである。式中のｐｈはフェニル、ＹはＩ＼
ロゲンである。還元法は米国特許第４．１９９．　り６
９号　（Ｃｈａｂａｌａ等）中に記載されている。

本発明の化合物を製造する場合における次の反応は、α
−Ｌ−オレアンドロシル基の１つ全選択的、に除去する
反応である〔米国特許第４．２０６．２０５号（Ｍｒｏ
ｚｉｃ等）に記載されている〕。

モノサッカライド及びアグリコンの両者を製造するのに
一般に、用−ることのできる反応条件は以下のとおりで
ある。アベルメクチン化合物又は水素添加したアベルメ
クチン化合物を、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ビス−２−メ
トキシエチルエーテルの如き、非求核性有機溶媒の水溶
液、（この場合水の濃度は０．１〜２０％容量である）
に溶かし、これに濃酸を０．０１〜１０％容量まで加え
る。

反応混合物を、一般的には約２０〜４０℃（室温が好適
）で６〜２４時間攪拌する。上述の反応条件下で、約０
．０１〜０．１％の、低濃度の酸を用いると、主として
、モノサッカライドが製造される。上述反応条件下で、
約１〜１０％の高濃度の酸を用いる場合は、アグリコン
が生成する。この中間の濃度の酸ではモノサッカライド
とアグリコンの混合物が得られる。生成物を単離し、カ
ラム、プレパラテイブ薄層、高速液体クロマトグラフィ
ー及び他の既知の方法にニジ混合物を分離する。

上述の方−法で用いる酸は、硫酸、ハロゲン化水素酸、
リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸の如き、鉱酸及び有機酸である。ハロゲン化水素酸
は、塩酸又は臭化水素酸が好適である。上述の工程で好
適な酸は硫酸である。

アベルメクチン化合物又は水素添加アベルメクチン化合
物のモノサッカライド又はアグリコンの、他の製造法は
、モノサッカライド及びアグリコンに対し、異った溶媒
系を用いる。モノサッカライドの製造には、インプロパ
ツール中１％（容量）の酸を用い、２〇−４０℃、（室
温が好適）で６〜２４時間反応せしめる。アグリコンの
製造にはメタノール中１％（容計）酸溶ｉ’を用いて、
上述の反応条件下で製造せしめるのが良好である。

２２、２３位に二重結合を有する出発物質を用いて本方
法を行う場合、二重結合に酸触媒溶媒付加が起きる可能
性がある。もし、この反応が起きる場合、次の反応を行
う為、クロマトグラフィーにエリ精製し、副反応生成物
を除く。

上述の酸は本方法に適しており、硫酸が好適である。

本発明の新規化合物は、ヒト及び動物の健康、及び農業
の分野において、駆虫剤、外部寄生虫駆除剤、殺虫剤、
壁ム駆虫剤として重要な寄生虫駆除活性を有する。

一般に寄生虫症と称する疾病は嬬虫として知られる寄生
虫が動物宿主に寄生する事に起因する。寄生虫症はブタ
、ヒツジ、馬、牛、ヤギ、イヌ、ネコ、ニワトリの如き
家畜における一般的で、重大な経済問題である。寄生虫
の中でも線虫と称する一連の寄生虫は種々の動物に、広
範にしばしば寄生する。上述の動物に最も一般的に寄生
する線虫の属は、ヘベルチア（（：ｈａｂｅｒｔｉａ　
）　、トリクリス（Ｔｒ　ｉｃ−一一−−−−−串−−
−−−−−−−−一―−−−　□−ｈｕｒｉｓ）、スト
ロンギルス（３ｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　。

２　（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ　）である。この中でも色
ヱ」□ｓｔｅｒｔａｇｉａ　）の如き他のものは胃に寄
生し、ジクチオカウルス（＋）ｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ
　）の如きものは肺中で発兄される。他の寄生虫は、心
臓。

血管、皮下及びリンパ組織の如き体中の他の組織、器官
に局在する。寄生虫病として知られる寄生虫による寄生
は、貧血、栄養不良衰弱体重減少、腸管壁及び他の組織
壁損傷、器官損傷を引き起こす。治療せずに放置すると
、宿主は死亡する。本発明の置換アベルメクチン化＠−
物はこれら寄生虫に対して非常に高い活性があり、更に
犬のジロフイラリア（１）ｉｒ−ｏｆｉｌａｒｉａ　）
　、けつ歯頂動物におけるムヱ巳−Ｉｕｒｉｓ　）　、
ダニ、チーズダニ、シラミオノミ。

キンバエの如き動物及び鳥に外部寄生する節足動物、ヒ
ツジのルシリア８ｐ、　（Ｌｕｃｉｌｉａ　ｓｐ、）。

歯頂動物のクテレブラ±　（Ｃｕｔｅｒｂｒａ　ｓｐ、
　）の如き移動性ジペラウス（Ｄｉｐｅｒｏｕｓ　）幼
虫に対して活性がある。

本発明の化合物は、ヒトに寄生する寄生虫に対しても有
益である、ヒトの胃腸管の最も一般的な寄生虫は、アン
チロストマ（Ａｎｃｙｌ。

−ｓｔｏｍａ　）　、ネカトル（Ｎｅｃａｔｏｒ　）　
、アースカリ−ｙｌｏｉｄｃｓ　）　、トリキネラ（Ｔ
ｒｉｃｌｔｉｎｅｌｌａ　）　。

である。他の医学的に重要な、血中又は他の組織及び胃
腸前以外の器官に見られる寄生虫の属は、自ンチェレリ
ア（Ｗｕｃｂｅｒｅｒｉａ　）　、　７ＢＩシア（Ｂｒ
ｕｇｉａ　）、オンコセルカ（□ｎｃｈｏｃｅｒｃａ）
及び０７（１，０，’ｌ）の如き、フィラリア虫、ムト
ロンジロイデス（ＳＬ、ｒｏｎｇｙｌｏｌｄｅｓ　）　
、トリキネラ（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ　）の如＠腸外
期の腸虫である。本発明の化合物はヒトに寄生する節足
動物、ヒトを悩ます刺咬昆虫及び他の双翅類に対して有
効である。

本発明の化付物は、ゴキブリ、ブラテラｓｐ、（ｎｌａ
＋ｃｌｌａ　８１）、　）　、衣が、チネオンｓｐ。

（’ｌ’１ｎｅｌｏｌａ　Ｓｌ）、）、ヒメ”？ＪＬ＝
ｎ２８　フ゛シＡ　シ、アタゲヌスｓｐ、　（ＡｔＬａ
ｇｃｎｕｓ　ｓｐ、）、イエバエ、ムスカ　ドメスチカ
（Ｍｕｓｃａ　ｄｏｍｅｓ、ｔ　ｉｃａ　）に対しても
活性がある。

本発明の化付物はトリポリウムｓｐ、（Ｔｒｉｂ。

１ｉｕｍ　ｓｐ、　）　＋タネ１９１２戸二吐駁班正）
の如き保存穀物の害虫、クモダニ（：ｒｊ５−１−クス
ｓｐ、（ＴｅＬｒａｎｉｃｈｕｓ　ｓｐ、　）　）　、
アフ′ラムーーーーー劇す−−リ・■−−曙−―−―−
シ〔アシルトチオフオンＳｐ、　（Ａｃｙｒｔｈｉｏｓ
ｉｐｂｏｎ、−−一一一−−−−−−−−−−−−−１
−ｍ−ｓｐ、　）　）ノ如キｊＪＬ業植物の害虫、イナ
ゴ及び植物組織中に住む幼虫の如き移動性直翅類に対し
ても有効である。本発明の化合物は、展業にとって重要
である土壌中の線中駆除のための抗線虫剤、メロイトジ
ネニ（鼠Ω巴±し」−ユと狂点）の如き、植物用役虫押
ｊとして有益である。本発明の化合物はヨトウムシ、メ
キシコ豆甲虫の如き、他の植物害虫に対して活性がある
。

これらの化合物は経済的に、カプセノシ、メし剤９錠剤
の如き単位投与形、液斉１１の形で哺乳動物に駆虫薬と
して用いる。液斉１ｊは一般に、活性成分を、ベントナ
イトの如き懸濁Ｔ〜１ｊ１湿潤剤、等と共に水を用いた
溶液、懸濁斉’１％分′散剤である。一般には、液斉１
１はン肖泡斉１を含有する。液剤は活性成分を約Ｑ、　
、００１〜０．５％重量が好適である。カプセル及び丸
剤は、活性成分を、デンプン、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、リン酸カルシウムの如き担体と混合せしめ
て、含有する。

アベルメクチン誘導体ケ、乾燥単位投与形で投与する事
が望ましい場合、好適量の活性化合物を含む、カプセル
、丸剤又は錠剤を用いる。これらの投与形は活性成分を
、デンプン、乳糖、タルク、ステアリン酸アグネシウム
、植物ゴム等の如き好適な微粉希釈剤、賦形剤、崩壊剤
及び／又は結合剤と均一に混合して製造する。このよう
な単位投与量の組成は、全軍１且及び、治療する宿主の
型、寄生の型とそのはげしさ、宿主の体重の如き因子に
依存した抗寄生虫剤の含量に関し、広範に変更できる。

活性成分を動物飼料に混ぜて投与する場合、飼料中に均
一に混合し、もと飼料あるいは、粒状にし、これを最終
飼料に加えるか、又は場合により別々に与える。又は本
発明の抗寄生虫化合物は、非経口的に、前胃内、筋肉内
。

気管内、皮下注射により投与できる。この場合、活性成
分は液体担体中に分散又は懸濁せしめる。非経口投与に
は、活性成分をビーナツツ油、綿実油の如き植物油等好
適な賦形剤に混合して用いるのが適当である。ツルケタ
ール、グリセロールホルマールを用いた有機組成、及び
水性組成の如き他の非経口用賦形剤も用いる事ができる
。活性アベルメクチン化合物又はその混合物を非経口用
賦形剤中に溶かすか、又は懸濁せしめる。この場合活性
成分は一般に、０．００５〜５％重！’（ｒ含有せしめ
る。

本発明の抗寄生虫剤は寄生虫症の予防及び／又は治療に
主として用いるが、家畜及び家禽のダニ、シラミ、ノミ
、チーズダニその他の刺咬昆虫の如き節足動物による病
気の予防及び治療に有益である。これらの抗寄生虫剤は
、ヒトを含む、他の動物に起きる寄生虫病の治療に効果
がある。好結果を得るための最適欧ハもちろん、用いる
化合物、治療する動物の種、寄生虫による寄生又は、侵
襲の型及びはげしさに依存する。一般に本発明の新規化
汁物を、体重１　ｋｇあたり約０．００１〜１０ダを経
口投与で、１回で又は、１〜５日の如き比較的短期間に
分散して与えると好結果が得られる。本発明の好適な化
付物を用い、単一投与で、体重１　ｋｇあたり約０．０
２５〜０．５〜を動物に投与すると、これら寄生虫の駆
除が良くできる。丙寄生を防ぐのにくり返し治療が必要
であるが、用いる駆虫薬及び畜産の方法に依存する・。

これらの薬剤の動物への投与法は獣医学の分野でよく知
らｎた方法で行う。

ここに記述する化付物奮励物の飼料成分として投与する
場合、飲料水中に溶かすか、懸濁する場合、活性成分を
不活性担体又は希釈剤中に、均一に懸濁させた組成物を
与える。

不活性担体は抗寄生虫剤と反応せず、動物に安全に投与
できるものである。飼料と共に投与する場合の担体は動
物飼料の成分である事が望ましい。

好適な組成物は、活性成分を比較的多量に含有した動物
に直接に与えるのに適しているか、又は、直接に、ある
いは中間希釈又は混合の後に与えるのに適した、もと飼
料の予備混合物又は補追物全含有する。このような組成
物に望ましい典型的な担体又は希釈剤は、醸造家の乾燥
穀物、トウモロコシ粉、柑橘類粉、醸造残す、カキ貝ガ
ラ粉砕物、小麦くず粉、糖蛍町溶物、トウモロコシ穂軸
粉９食用豆粉、大豆荒びき粉９石灰石粉砕物である。

活性な水素添加アベルメクチン化合物は、粉砕、攪拌、
製粉、かきまぜ等の方法で均一に懸濁する。もと飼料の
予備混合物としては、活性成分を約０．００５〜２．０
重量％含有する組成物が良好である。動物に直接与える
飼料補追物は活性化合物を約０．０００２〜０．３重量
％含有する。

このような補追物は、最終飼料中、寄生虫病の治療及び
制御に好適な濃度の活性化会物全含有できるように飼料
中にこれを加える。

活性化合物の好適な濃度は、前述の因子に依存するのみ
ならず、用いた特定のアベルメクチン誘導体に依存する
が、本発明の化付物は一般に、良好な抗寄生虫活性が得
られるためには、飼料中０．０．０００１〜０．００２
％濃度で含有せしめて、これを与える。

本発明のアベルメクチン化合物は、また、栽培中又は保
イノ、中に、収穫に損害を与える農業害虫の駆除に有益
である。化合物は、スプレー、初、乳剤等として既知の
方法で、栽培中、又は保Ｑ中の収穫物に適用し、このよ
うな農業害虫から防御する。

本発明の化合物を用いる場合、個々の置換アベルメクチ
ン成分全製造し、その形で用いる事ができる。１あるい
は、個々の７ベルメクチン成分を２種以上混合して用い
る事ができるし、親のアベルメクチン化合物、他のアベ
ルメクチン化合物又はアベルメクチン化合物に関係のな
い他の活性化付物を本発明の化合物と混合して用いる事
ができる。

本発明の方法における出発物質であるアベルメクチン化
合物の培養液からの単離する場合、種々のアベルメクチ
ン化合物は、それ、それ等量では得られない。特に〃ａ
“型化合物はｂ“型化合物より高い割付で製造される。

′ａ″型と“ｂ“型の違いはアベルメクチンを通じて一
定であり、２５位に、それぞれ、５ｅＣ−ブチル、１ｓ
ｏ−プロピル基を有する。もちろん、この違いは本発明
の反応に影響しない。特に〃ａ”化合物と“ｂ“化合物
を分離する必要はない。これら良く類似した化合物は、
一般には“ｂ“化合物がほんの少量しか存在しないし、
その構造の違いは反応工程や生物物活性に無視できる程
度しか影響がないため、これを分離しない。

特に本発明の化合物のための出発物質は、約８０％の７
ベルメクチンＢｌａ又はＡｌａ及び２０％のアベルメク
チンＢｉｂ又はＡｌｂＱ比で製造される。本発明の良好
な組成物ｔま約８０％の“ａ“型成分と２０％の“ｂ“
型成分を含有する。

以Ｆの実施例は、本発明をさらに十分理解されるように
示したものであり、本発明を限定するためのものではな
い。

実施例で製造する置換アベルメクチン誘導体は、一般に
無定形固形物として単離し結晶としては単離されない。

これらはマスクベクトル、核磁気共鳴等の分析手段で同
定する。

無定形であるので、化合物の融点は明確なものでＱゴな
いが、クロマトグラフィー及び用のた分析方法によれば
、化合物は純品である事を示す。

以下の実施例において、種々の出発物質は、アベルメク
チン化合物、又はアベルメクチン化合物の誘導体である
。アベルメクチン化合物、その製造、培養液中からの単
離に関しては、米国特許第４．３１０．５１９号（１９
８２年１月１２日発行）中に記載されている。アベルメ
クチン化合物の選択的２２．２３−ジヒドロ誘導体は、
米国特許第４．１９９．５６９号（１９８０年４月２２
日）中に記載されている。アベルメクチン化合物のアグ
リコン及びモノサッカライド誘導体に関しては、米国特
許第４、２０６．２０５号（１９８０年１月３日発行）
中に記載されている。

実施例１ アベルメクチンＡｌａ／Ａｌｂ　１４．１５−エポキサ
イドアヘルメクチ：／　Ａｌａ／Ａｌｂ　５　ｍｇ　（
０，００５６ミリモル）　ｔ　Ｏ，１ｒｎｌのメチレン
クロライドに溶かし、別に、４６〜の８０％メタクロロ
過安息香酸２１０ｍ１のメチレンクロライドに溶かして
ｌ　ｍｌあ７ｖ　、９０．０２２７ミリモル溶液とする
。

メタクロロ過安息香酸溶液０．２５ｍ１’？：アベルメ
クチンＡｌａ／Ａｌｂ溶液に加え、メタクロロ過安息香
酸の量を溶液中０．００５７ミリモルとする。反応混合
物を室温で１晩攪拌する。これを窒素ガス下、３５℃で
留去する。残す會プレパラテイブ薄層クロマトグラフィ
ー板上に付け、クロロホルム中２％メタノール溶液で展
開すると、Ｒｆ　Ｏ，５の主バンドとＲｆＯ，４の副バ
ンド、ＲｆＯ，８の微少バンドが得られる。

微小バンドを除き、ＲｒＯ，４のバンドをマススペクト
ル分析すると７ベルメクチンＡｌａ／Ａｌｂ１４．１５
−エポキサイドの存在を示す。

実施例２ アベルメクチンＢａａ　／Ｂｉｂ　−８、９−エポキサ
イド４．７ｍｇの８５％メタクロロ過安息香酸、０．５
ｒｕｇのメチレンクロライドの溶液を作る。これを試験
管中に入れ、ふたをして、ドライアイスアセトン浴中に
入れる。２０ηのアベルメクチンＢ１ａ　７１３１ｂ　
ｋ含む０．５　ｍｌノメチＬ／　：／　’）ロライド溶
液をこれに加える。反応混合物を一７０℃で窒素ガス下
２時間攪拌し、−３０℃で３０分間攪拌する。次に反応
混合物を水浴中で４時間放置し、冷蔵庫中に２日間放置
する。反応混合物をシリカゲル２５０ミクロン厚の８×
８インチクロマトグラフィー板上に付け、ベンゼン中５
％イソプロパツール溶液で３回展開する。２個の分画が
得られ、速く移動した両分ｔよＧ’、４ｍ９、遅い移動
画分は８．２ダ’ｚ含有する。マススペクトル及び核磁
気共鳴分析では両両分中遅い移動画分が、アベルメクチ
ンＢｌａ／Ｂｉｂ−８，９−エポキサイドである事を示
す。

実施例３ ５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル２２，２３−ジヒド
ロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ−８，９−エポキサイ
ド １００ｍｇの２２．２３−ジヒドロ５−０−１−ブチル
ジメチルシリルアベルメクチンＢｌａ／ＢｉｂＩｔ：　
１．５　ｍｌのメチレンクロライドに溶かす。水浴中、
窒素ガス下、攪拌する。２７　ｍｇの８５％過安息香酸
を含む１．５＋＋＋ｌのメチレンクロライド溶液を部用
する。反応混合物ｅ　２１／２時間攪拌し冷蔵庫中に２
日間放置する。炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物
をエーテルで３回抽出する。有機層を合併し、水で４回
洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、窒素ガス下で留
去し、１００ＩＲｙの白色不透明ガラス様物質を得る。

これをメチレンクロライドに溶かし、１０００ミクロン
シリカゲルプレパラティブＡＩ７層板２枚に付け、メチ
レンクロライド中２０％酢酸エチル溶液で３回展開する
。

４個の両分が得られ、最も速く移動する両分は（６１，
５ｍｇ）は２２．２３−ジヒドロ５−ｏ−１−ブチルジ
メチルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ８，９−エ
ポキサイドである。３番目の両分（１６ｍｇ）は２２．
２３−ジヒドロ　５−ｏ−１−ブチルジメチルシリルア
ベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｔ）　−１４，１５−エポキ
サイドである。最も遅い両分は（１０ｍｇ）２２．２３
−ジヒドロ５−０−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメ
クチンＢｌａ／Ｂｉｂ　−８，９，１４，１５−エポキ
サイドである。

実施例４ ２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　
１　ｂ　−８，９−エポキサイド 炎にて乾燥した試験管中、１００ａｙの２２゜２３−ジ
ヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ及び０．７ｍｌの
乾燥メチレンクロライド金入れ、１ダのバナジルアセチ
ルアセトネートを加える。

次に１９ミクロリツトルの９０％ｔ−ブチルヒドロパー
オキシドを加える。反応混合物を、室温で２４時間攪拌
する。反応混合物中に、２ゴの水を加え、３ｍｌの工、
−チルで３回抽出する。有機層を合併し、水洗して硫酸
マグネシウムで乾燥する。窒素ガス下で留去し、９６〜
の橙色泡状物を得る。１０００ミクロンのシリカゲル板
２枚を用いてプレパラティブ薄層クロマトグラフィーを
行い、Ｕｖ吸収の無い画分から４５．５ダの透明ガラス
状物質を得る。核磁気共鳴分析では本物質は２２．２３
−ジヒドロアベルメクチンｎｔａ／ｎｔｂ　−ｓ　、　
９−エポキサイドである事を示す。

実施例５ アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ　−８，９−オキサイド
１．０−の乾燥メチレンクロライドに溶かした１０２ダ
の７ベルメクチンーＢ２ａ　／　Ｂ２ｂの溶液を、１５
１１１１の遠心管中室温で攪拌する。

別々に、１■のバナジルアセチルアセトネート及び２０
ミクロリツトルの９０％、ｔ−ブチルヒドロパーオキサ
イドを加える。室温で２４時間攪拌後、反応混合物に水
２　ｍｌ　ｆ加える。粗生成物ｆ　３ｍｌずつ抽出液で
抽出全くり返し、これ金台併する。水洗後乾燥する。エ
ーテル贋金窒素ガス下濃縮して１１００１ｎの黄色油状
物を得る。これをシリカゲル板によるプレパラテイブ薄
層クロマトグラフィーにより、展開液として７％メタノ
ールを含むメチレンクロライドを用いて展開し、精製す
る。

ＵＶ吸収によシバンドを調べる。これを酢酸エチル−メ
タノール溶媒で抽出し、真空上濃縮する。白色泡状物が
得ら、ル、’　Ｈ−ＮＭＲ，マススペクトルにて、アベ
ルメクチンＢ２ａ　／Ｂ２ｂ−８，９−オキサイドとし
て同定する。

実施例６ ２２、２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ８
４ｍｇの２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／
Ｂｉｂモノサッカライドを用い、実施例５の方法に従い
、反応せしめ表記化合物を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式： を有する化合物（式中、２２．２３位の点線ｔま一重又
   は二重結合を表わす；Ｒ１け２２．２３位の点線が一重
   結合を示す場合にのみ存在し、水素又はヒドロキシであ
   シ：Ｒ２は１ｓｏ−プロピル又は５ｅｃ−ブチル；Ｒ８
   はヒドロキシ又はメトキシ；Ｒ４はヒドロキシ、α−Ｌ
   −オレアンドロシロキシ又は４′−（α−Ｌ−オレアン
   ドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシロキシ；８，９位
   及び１４゜１５位の３角形はこの位置に二重結合又はエ
   ポキサイドが存在する事を示す；この場合、８，９位及
   び１４．１５位のうち少なくとも一方はエポキサイドで
   ある）。 ２８．９位の３角形がエポキサイドで、１４゜１５位が
   二重結合である特許請求の範囲第キサイドである特許請
   求の範囲第２項の化合物。 ４　２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ及び／
   又はＢｉｂ−８，９−エポキサイドである特許請求の範
   囲第２項の化合物。 ５　アベルメクチνＢ２ａ及び／又はＢ２ｂ−８゜９−
   エポキサイドである特許請求の範囲第２項の化合物。 ６　アベルメクチンＢｌａ及び／又ｕＢ１ｂ−８，９−
   エポキサイドモノ−サツカライドである特許請求の範囲
   第２項の化合物。 ７　２２．２：（−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ及び
   ／又ａ　Ｂｉｂ　−８，９−エポキサイドモノサッカラ
   イドである特許請求の範面第２項の化合物。 ８８．９位の３角形が二重結合で、１４゜１５位がエポ
   キサイドである特許請求の範囲第１項の化合物。 ９　アベルメクチンＡｌａ及び／又はＡｌｂ−１４、１
   ５−エポキサイドである特許請求の範囲第８項の化合物
   。 １０　アベルメクチンＢｌａ及び／′又はＢｌ　ｂ−１
   ４。 １５−エポキサイドである特許請求の範囲第８項の化合
   物。 １１　２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ及び
   、′又はＢｉｂ−１４，１５−エポキサイドである特許
   請求の範囲第８項の化合物。 １２　両方の３角形がエポキサイドであ″る特許請求の
   範囲第１項の化合物。 １３　アヘルメクチ：／　Ｂｌａ及び／又はＢｉｂ−８
   ゜９、１４．１４−ビスエポキサイドである特許請求の
   範囲第１２項の化合物。 １４２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ及び／
   又はＢｉｂ−８，９，１４，１５−ビスエポキサイドで
   ある特許請求の範囲第１２項の化＠−９勿。 １５８．９位及び１４，１．−５位における両方の３角
   形が二重結合である化合物を緩和な酸化剤と反応せしめ
   る事を特徴とする特許請求の範囲第１項の化合物の製造
   方法。 １６　緩和な酸化剤が、ｍ−クロロ過安息香酸及びアセ
   チルアセトネニトで触媒したＺＪＬキルヒ、ドロペロキ
   サイドである特許請求の範囲第１５項の製造方法。 １７　寄生虫が寄生した動物に、効果的な量の特許請求
   の範囲第１項の化合物を投与する事を特徴とする寄生虫
   感染の治療方法。 １８　不活性担体及び特許請求の範囲第１項の化合物か
   らなること全特徴とする寄生虫カニ寄生した動物の治療
   に有用な組成物。