JPH01279892A - アベルメクチン誘導体 - Google Patents
アベルメクチン誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
アベルメクチンという語は(以前、C−076と称され
ていた)、ストレプトミセス−アベルミチリス(Str
eptomyces aver+5itilis)及び
その誘導体のアベルメクチン産生株の発酵ブイヨンから
単離された一連の化合物について述べるために用いられ
る。培養物の形態学的特徴は、米国特許筒4,310,
519号明細書で完全に記載されている。アベルメクチ
ン化合物は一連のマクロライド類であって、それらの各
々は13位において4′−(α−L−オレアンドロシル
)−α−L−オレアンドロース基で置換されている。ア
ベルメクチン化合物及びその本誘導体は非常に高度の駆
虫及び抗寄生虫活性を有している。
ていた)、ストレプトミセス−アベルミチリス(Str
eptomyces aver+5itilis)及び
その誘導体のアベルメクチン産生株の発酵ブイヨンから
単離された一連の化合物について述べるために用いられ
る。培養物の形態学的特徴は、米国特許筒4,310,
519号明細書で完全に記載されている。アベルメクチ
ン化合物は一連のマクロライド類であって、それらの各
々は13位において4′−(α−L−オレアンドロシル
)−α−L−オレアンドロース基で置換されている。ア
ベルメクチン化合物及びその本誘導体は非常に高度の駆
虫及び抗寄生虫活性を有している。
先行技術には、米国特許筒4,199,569号明細書
で開示されたイベルメクチンとしても知られる22.2
3−ジヒドロアベルメクチンのようなある種の合成修正
アベルメクチン類も含まれている。
で開示されたイベルメクチンとしても知られる22.2
3−ジヒドロアベルメクチンのようなある種の合成修正
アベルメクチン類も含まれている。
発酵ブイヨンから単離される化合物のアベルメクチン類
は下記構造を有している:R3 上記式中、Rは下記構造の4′−(α−L−オレアンド
ロシル)−α−L−オレアンドロース基である; 並びに上記式中、破線は単又は二重結合を示す;R□は
ヒドロキシであって、上記破線が単結合を示す場合にの
み存在する;R2はイソプロピル又は5ec−ブチルで
ある;及びR1はメトキシ又はヒドロキシである。
は下記構造を有している:R3 上記式中、Rは下記構造の4′−(α−L−オレアンド
ロシル)−α−L−オレアンドロース基である; 並びに上記式中、破線は単又は二重結合を示す;R□は
ヒドロキシであって、上記破線が単結合を示す場合にの
み存在する;R2はイソプロピル又は5ec−ブチルで
ある;及びR1はメトキシ又はヒドロキシである。
8つの異なる主なアベルメクチン天然産生化合物が存在
し、それらは個々の化合物の構造に基づきA 1 a
、 A 1 b 、 A 2 a 、 A 2 b 。
し、それらは個々の化合物の構造に基づきA 1 a
、 A 1 b 、 A 2 a 、 A 2 b 。
Bla、Blb、B2a及びB2bという名称が与えら
れている。
れている。
前記構造式において、個々のアベルメクチン化合物は下
記のとおりである。(R基は4′−(α−L−オレアン
ドロシル)−α−り一オレアンドロースである): R1R,R) Ala (22,23−二重結合) 5ee−ブチル
−QC)I。
記のとおりである。(R基は4′−(α−L−オレアン
ドロシル)−α−り一オレアンドロースである): R1R,R) Ala (22,23−二重結合) 5ee−ブチル
−QC)I。
Alb (22,23−二重結合) イソプロピル−O
CH。
CH。
A2a −OH5ee−ブチル −0CH3A2
b −OHイソプロピル−0CR。
b −OHイソプロピル−0CR。
Bla (22,23−二重結合)ト刈ブチル −0
)IBlb (22,23−二重結合) イソプロピル
−0HB2a −OH5ee−ブチル −0HB
2b −OHイソプロピル−〇Hアベルメクチン
化合物は、a及びb成分の混合物として通常単離される
。かかる化合物はR2置換基の種類のみが異なっており
、小さな構造上の差異はかかる化合物の単離操作、化学
反応性及び生物活性において極めてわずかな効果を示す
ことが判明した。
)IBlb (22,23−二重結合) イソプロピル
−0HB2a −OH5ee−ブチル −0HB
2b −OHイソプロピル−〇Hアベルメクチン
化合物は、a及びb成分の混合物として通常単離される
。かかる化合物はR2置換基の種類のみが異なっており
、小さな構造上の差異はかかる化合物の単離操作、化学
反応性及び生物活性において極めてわずかな効果を示す
ことが判明した。
13−ジサッカライド基を欠く13−デオキシアベルメ
クチンアグリコン化合物も、本化合物の出発物質である
。それらは米国特許再発行第32006号及び再発行第
32034号明細書で開示されている。
クチンアグリコン化合物も、本化合物の出発物質である
。それらは米国特許再発行第32006号及び再発行第
32034号明細書で開示されている。
アベルメクチンB1及び22.23−ジヒドロアベルメ
クチンB1化合物は優れた活性を有しており、a及びb
成分の混合物は動物及び植物双方の寄生虫に対するそれ
らの広域スペクトル抗寄生虫活性の故に市販用として選
択された。アベルメクチンA2及びB2化合物は著しく
低いレベルの活性でしかなく、市販製品ではない、しか
しながら、A2及びB2化合物から23−デオキシ−Δ
23,24−アベルメクチン化合物への交換によって、
著しく高いレベルの活性を有する化合物が得られる。し
たがって、B1及び22,23−ジヒドロB1化合物の
製造に際して通常廃棄されるA2及びB2化合物は、市
販製品と同一活性レベルをもつ化合物の製造に用いられ
る。
クチンB1化合物は優れた活性を有しており、a及びb
成分の混合物は動物及び植物双方の寄生虫に対するそれ
らの広域スペクトル抗寄生虫活性の故に市販用として選
択された。アベルメクチンA2及びB2化合物は著しく
低いレベルの活性でしかなく、市販製品ではない、しか
しながら、A2及びB2化合物から23−デオキシ−Δ
23,24−アベルメクチン化合物への交換によって、
著しく高いレベルの活性を有する化合物が得られる。し
たがって、B1及び22,23−ジヒドロB1化合物の
製造に際して通常廃棄されるA2及びB2化合物は、市
販製品と同一活性レベルをもつ化合物の製造に用いられ
る。
本発明は、アベルメクチンA2及びB2化合物の23−
ヒドロキシ基が有意レベルの抗寄生虫活性のある23−
デオキシ−23,24−ビスデヒドロ化合物を得るため
に選択的に除かれたアベルメクチン化合物のある誘導体
に関する。したがって、このようなアベルメクチン脱離
製品について記載することが本発明の目的である。もう
1つの目的は、かかる化合物の製造方法について記載す
ることである。更にもう1つの目的は、抗寄生虫及び殺
虫剤としてのかかる化合物の用途について記載すること
である。更に他の目的は、以下の記載を読むことから明
らかとなるであろう。
ヒドロキシ基が有意レベルの抗寄生虫活性のある23−
デオキシ−23,24−ビスデヒドロ化合物を得るため
に選択的に除かれたアベルメクチン化合物のある誘導体
に関する。したがって、このようなアベルメクチン脱離
製品について記載することが本発明の目的である。もう
1つの目的は、かかる化合物の製造方法について記載す
ることである。更にもう1つの目的は、抗寄生虫及び殺
虫剤としてのかかる化合物の用途について記載すること
である。更に他の目的は、以下の記載を読むことから明
らかとなるであろう。
本発明の化合物は下記構造式を有する:晶2
上記式中、
Aは単結合又は二重結合を表わす:
R1はイソプロピル又は5ea−ブチルである;
R2はヒドロキシ、ケトン、低級アルコキシ又は保護ヒ
ドロキシである: R1は水素、ハロゲン又はケトンであるが、しかしなが
らAが単結合を表わす場合 にのみR1は存在する; R4は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、 である; R1ヒドロキシ、ケトン、−N RGR,又は■ =NHNCNR,R,である;及び R1及びR7は各々独立して水素、低級アルキル又は低
級アルカノイルである。
ドロキシである: R1は水素、ハロゲン又はケトンであるが、しかしなが
らAが単結合を表わす場合 にのみR1は存在する; R4は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、 である; R1ヒドロキシ、ケトン、−N RGR,又は■ =NHNCNR,R,である;及び R1及びR7は各々独立して水素、低級アルキル又は低
級アルカノイルである。
本記載において、′低級アルキル”という語は、炭素原
子1〜6を有する直鎖もしくは分岐鎖状又は炭素原子3
〜6を有する環状配置のうちいずれのアルキル基も含め
た意味である。かかるアルキル基の例は、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル
、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル等である。
子1〜6を有する直鎖もしくは分岐鎖状又は炭素原子3
〜6を有する環状配置のうちいずれのアルキル基も含め
た意味である。かかるアルキル基の例は、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル
、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル等である。
“低級アルカノイル”という語は、直鎖もしくは分岐鎖
状のうちいずれかの炭素原子2〜6のアルカノイル基を
含めた意味である。
状のうちいずれかの炭素原子2〜6のアルカノイル基を
含めた意味である。
かかる基は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペン
タノイル、ヘキサノイル等で例示される。
タノイル、ヘキサノイル等で例示される。
″ハロゲン原子という語は、ハロゲン原子、即ちフッ素
、塩素、臭素及びヨウ素を含めた意味である。
、塩素、臭素及びヨウ素を含めた意味である。
本発明の好ましい化合物は、前記構造において、Aが単
又は二重結合;R4がイソプロピル又は5ec−ブチル
;R2がヒドロキシ;R1が水素、ハロゲン、ヒドロキ
シ又はオキソ;R4が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、4
″−Rs(α−L−オレアンドロンルオキシ)、4”
−R,−[4’ −(α−L−オレアンドロシル)−α
−L−オレアンドロシルオキシ];及び、Rfがヒドロ
キシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルア
ミノである。
又は二重結合;R4がイソプロピル又は5ec−ブチル
;R2がヒドロキシ;R1が水素、ハロゲン、ヒドロキ
シ又はオキソ;R4が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、4
″−Rs(α−L−オレアンドロンルオキシ)、4”
−R,−[4’ −(α−L−オレアンドロシル)−α
−L−オレアンドロシルオキシ];及び、Rfがヒドロ
キシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルア
ミノである。
もう1つの好ましい化合物は、R4がハロゲン、特にフ
ッ素であって、R1,R,、R3及びR9が前記の定義
の通りである 本発明の好ましい化合物の例は以下で示されている: 23.24−デヒドロアベルメクチンB2a/B2b 23.24−デヒドロアベルメクチンA2a/A2b 23.24−デヒドロアベルメクチンB2a/B2bア
グリコン 23.24−デヒドロアベルメクチンB2a/B2bモ
ノサッカライド 23.24−デヒドロ−13−デオキシアベルメクチン
B 2 a / B 2 bアグリコン23.24−デ
ヒドロ−10,11−ジヒドロアベルメクチンB 2
a / B 2 b23.24−デヒドロ−10,11
−ジヒドロアベルメクチンB 2 a / B 2 b
モノサッカライド 23.24−デヒドロ−10,11−ジヒドロアベルメ
クチンB 2 a / B 2 bアグリコン 23.24−デヒドロ−13−デオキシー10.11−
ジヒドロアベルメクチンB2a/B2bアグリコン 23.24−デヒドロ−10,11−ジヒドロ−10−
フルオロアベルメクチンB2a/B2b 23.24−デヒドロ−10,11−ジヒドロ−10−
フルオロアベルメクチンB2a/B2bモノサッカライ
ド 23.24−デヒドロ−10,11−ジヒドロ−10−
フルオロアベルメクチンB2a/B2bアグリコン 23.24−デヒドロ−13−デオキシ−10,11−
ジヒドロ−10−フルオロアベルメクチンB 2 a
/ B 2 bアグリコン23.24−デヒドロ−4”
−デオキシ−4”−メチルアミノアベルメクチンB2a
/2b 23.24−デヒドロ−4”−デオキシ−4”−アミノ
アベルメクチンB 2 a / B 2 b23.24
−デヒドロ−4”−デオキシ−4″−ジメチルアミノア
ベルメクチンB2a/B2b 23.24−デヒドロ−4”−オキソアベルメクチンB
2 a / B 2 bセミカルバゾン23.24−
デヒドロ−41+−オキソアベルメクチンB2a/B2
b(4−メチルセミカルバゾン) 23.24−デヒドロ−4″−オキソアベルメクチンB
2a/B2b (4,4−ジメチルセミカルバゾン) 23.24−デヒドロ−13−デオキシ−13−フルオ
ロアベルメクチンB2a/B2bアグリコン 25−イソプロピル基をもつ11 bII化合物は25
−ssc−ブチル基をもつ対応II aI+化合物から
分離することがやや困難であり。
ッ素であって、R1,R,、R3及びR9が前記の定義
の通りである 本発明の好ましい化合物の例は以下で示されている: 23.24−デヒドロアベルメクチンB2a/B2b 23.24−デヒドロアベルメクチンA2a/A2b 23.24−デヒドロアベルメクチンB2a/B2bア
グリコン 23.24−デヒドロアベルメクチンB2a/B2bモ
ノサッカライド 23.24−デヒドロ−13−デオキシアベルメクチン
B 2 a / B 2 bアグリコン23.24−デ
ヒドロ−10,11−ジヒドロアベルメクチンB 2
a / B 2 b23.24−デヒドロ−10,11
−ジヒドロアベルメクチンB 2 a / B 2 b
モノサッカライド 23.24−デヒドロ−10,11−ジヒドロアベルメ
クチンB 2 a / B 2 bアグリコン 23.24−デヒドロ−13−デオキシー10.11−
ジヒドロアベルメクチンB2a/B2bアグリコン 23.24−デヒドロ−10,11−ジヒドロ−10−
フルオロアベルメクチンB2a/B2b 23.24−デヒドロ−10,11−ジヒドロ−10−
フルオロアベルメクチンB2a/B2bモノサッカライ
ド 23.24−デヒドロ−10,11−ジヒドロ−10−
フルオロアベルメクチンB2a/B2bアグリコン 23.24−デヒドロ−13−デオキシ−10,11−
ジヒドロ−10−フルオロアベルメクチンB 2 a
/ B 2 bアグリコン23.24−デヒドロ−4”
−デオキシ−4”−メチルアミノアベルメクチンB2a
/2b 23.24−デヒドロ−4”−デオキシ−4”−アミノ
アベルメクチンB 2 a / B 2 b23.24
−デヒドロ−4”−デオキシ−4″−ジメチルアミノア
ベルメクチンB2a/B2b 23.24−デヒドロ−4”−オキソアベルメクチンB
2 a / B 2 bセミカルバゾン23.24−
デヒドロ−41+−オキソアベルメクチンB2a/B2
b(4−メチルセミカルバゾン) 23.24−デヒドロ−4″−オキソアベルメクチンB
2a/B2b (4,4−ジメチルセミカルバゾン) 23.24−デヒドロ−13−デオキシ−13−フルオ
ロアベルメクチンB2a/B2bアグリコン 25−イソプロピル基をもつ11 bII化合物は25
−ssc−ブチル基をもつ対応II aI+化合物から
分離することがやや困難であり。
このような化合物は2種の化合物の混合物として通常単
離される6したがって、Bla。
離される6したがって、Bla。
Ala等のような“aII化合物について本出願で言及
するときは、純粋化合物のみならず、ある割合で対応+
i b″′化合物を現実に含有したものをも意味すると
解される。
するときは、純粋化合物のみならず、ある割合で対応+
i b″′化合物を現実に含有したものをも意味すると
解される。
一方、混合物のこの表現は、例えば“B1又はB2化合
物”と述べることにより又はBla/Bib、B2a/
B2b等のようにスラッシュ(1)で11 a″′化合
物を# b n化合物から分離することによっても時々
示される。
物”と述べることにより又はBla/Bib、B2a/
B2b等のようにスラッシュ(1)で11 a″′化合
物を# b n化合物から分離することによっても時々
示される。
本発明の化合物は、23−ヒドロキシ化合物、即ちA2
及びB2化合物が23−デヒドロキシ−Δ23,24化
合物に変換されていることから、他のアベルメクチン化
合物とは異なっている。このような化合物は、それらの
抗寄生虫活性の面でA2及びB2出発物質よりも有意し
こ優れている。
及びB2化合物が23−デヒドロキシ−Δ23,24化
合物に変換されていることから、他のアベルメクチン化
合物とは異なっている。このような化合物は、それらの
抗寄生虫活性の面でA2及びB2出発物質よりも有意し
こ優れている。
本化合物は、適切に保護されたアベルメクチンA2又は
B2化合物、即ち非保護23−ヒドロキシ基をもつが但
し他のすべてのヒドロキシ基が保護されている化合物か
ら製造される。この化合物は、通常DASTと称される
ジエチルアミノイオウトリフルオリド試薬で処理される
。この試薬は当業界で通常フッ素化剤として知られてい
るが、しかしながら下記条件下でかつ本化合物に関して
用いられた場合には、アベルメクチン分子上のいずれか
の箇所においてもフッ素化が生じないという驚くべき結
果が観察される。非保護23−ヒドロキシ基は除かれて
、23−2+二重結合(Δ23,24)が形成される。
B2化合物、即ち非保護23−ヒドロキシ基をもつが但
し他のすべてのヒドロキシ基が保護されている化合物か
ら製造される。この化合物は、通常DASTと称される
ジエチルアミノイオウトリフルオリド試薬で処理される
。この試薬は当業界で通常フッ素化剤として知られてい
るが、しかしながら下記条件下でかつ本化合物に関して
用いられた場合には、アベルメクチン分子上のいずれか
の箇所においてもフッ素化が生じないという驚くべき結
果が観察される。非保護23−ヒドロキシ基は除かれて
、23−2+二重結合(Δ23,24)が形成される。
本反応は下記反応経路で示される:
R2
本反応は最初にDASTの反応性に基づき低温で行われ
る1通常、−50〜−100℃の温度が適用される。こ
れはドラ、イアイス(固体二酸化炭素−アセトン)浴中
の反応容器に入れることによって達成される温度である
ことから、約−78℃で反応を行うことが好ましい、更
に副反応を避けるために、反応は全体的窒素又は他の不
活性雰囲気下で行われることが好ましい1反応液は10
〜120分間にわたり低温のままで維持され、しかる後
通常60〜180分間にわたり徐々に室温まで高められ
る0反応を完了させるため、反応容器は1〜8時間にわ
たり又は反応混合物の一部の分析結果が反応完了を示す
まで室温で維持される0通常、23−ヒドロキシ基の消
失について追跡しうる分析操作は、反応が進行して終了
するまでの程度の良好な指標を与える。生成物は当業者
に公知の標準的技術を用いて単離され、保護基は下記操
作に従い除かれる。
る1通常、−50〜−100℃の温度が適用される。こ
れはドラ、イアイス(固体二酸化炭素−アセトン)浴中
の反応容器に入れることによって達成される温度である
ことから、約−78℃で反応を行うことが好ましい、更
に副反応を避けるために、反応は全体的窒素又は他の不
活性雰囲気下で行われることが好ましい1反応液は10
〜120分間にわたり低温のままで維持され、しかる後
通常60〜180分間にわたり徐々に室温まで高められ
る0反応を完了させるため、反応容器は1〜8時間にわ
たり又は反応混合物の一部の分析結果が反応完了を示す
まで室温で維持される0通常、23−ヒドロキシ基の消
失について追跡しうる分析操作は、反応が進行して終了
するまでの程度の良好な指標を与える。生成物は当業者
に公知の標準的技術を用いて単離され、保護基は下記操
作に従い除かれる。
偶m歿pH1
本発明の化合物用としての究極的出発物質は、25位に
イソプロピル又は5ec−ブチル基を有する上記アベル
メクチン発酵産物である。したがって、本化合物用とし
て多くの直接的出発物質を製造するために、付加的な反
応が必要とされることは明らかである。具体的には、反
応は4’ 、4” 、5’ 、10゜11及び13位に
おいて行われる。しかも、上記及び下記の様々な反応に
おいては、様々な反応基の望ましくない反応を妨げるた
めにかかる基を保護しておくことが必要であろう。
イソプロピル又は5ec−ブチル基を有する上記アベル
メクチン発酵産物である。したがって、本化合物用とし
て多くの直接的出発物質を製造するために、付加的な反
応が必要とされることは明らかである。具体的には、反
応は4’ 、4” 、5’ 、10゜11及び13位に
おいて行われる。しかも、上記及び下記の様々な反応に
おいては、様々な反応基の望ましくない反応を妨げるた
めにかかる基を保護しておくことが必要であろう。
加えて、かかる反応基の保護は各種生成物の分離を容易
にするであろう。適切な位置が保護されている場合には
、DAST反応は分子の残りの部分に影響を与えること
なく行われる。上記反応後、保護基は除かれて、非保護
生成物が単離される。用いられる保護基は。
にするであろう。適切な位置が保護されている場合には
、DAST反応は分子の残りの部分に影響を与えること
なく行われる。上記反応後、保護基は除かれて、非保護
生成物が単離される。用いられる保護基は。
容易に合成され、用いられる様々な試薬との反応によっ
て影響をうけず、かつ分子中の他のいかなる官能基にも
影響を与えることなく容易に除去されうるものであるこ
とが理想的である0本保護化合物は新規であって顕著な
抗寄生虫活性を有することが留意される。それらは本発
明の範囲内に含まれる。アベルメクチン分子タイプにと
って好ましい1つの保護基タイプは、三置換シリル基、
好ましくは[・リアルキルシリル基である。1つの特に
好ましい例は、t−ブチルジメチルシリル基である。保
護化合物の製造反応は、ジメチルホルムアミドのような
中性極性溶媒中でヒドロキシ化合物を適切な置換シリル
ハライド、好ましくはシリルクロリドと反応させること
により行われる。イミダゾールは触媒として加えられる
。反応は0〜25℃において 1〜24時間で完了する
。5位ヒドロキシ基の場合、反応は0℃〜室温において
0.5〜3時間で完了する。この反応は上記条件下で5
位に選択的であり、他のヒドロキシ置換位においてはシ
リル化があるとしても極めてわずかにしか観察されない
。
て影響をうけず、かつ分子中の他のいかなる官能基にも
影響を与えることなく容易に除去されうるものであるこ
とが理想的である0本保護化合物は新規であって顕著な
抗寄生虫活性を有することが留意される。それらは本発
明の範囲内に含まれる。アベルメクチン分子タイプにと
って好ましい1つの保護基タイプは、三置換シリル基、
好ましくは[・リアルキルシリル基である。1つの特に
好ましい例は、t−ブチルジメチルシリル基である。保
護化合物の製造反応は、ジメチルホルムアミドのような
中性極性溶媒中でヒドロキシ化合物を適切な置換シリル
ハライド、好ましくはシリルクロリドと反応させること
により行われる。イミダゾールは触媒として加えられる
。反応は0〜25℃において 1〜24時間で完了する
。5位ヒドロキシ基の場合、反応は0℃〜室温において
0.5〜3時間で完了する。この反応は上記条件下で5
位に選択的であり、他のヒドロキシ置換位においてはシ
リル化があるとしても極めてわずかにしか観察されない
。
次いで、シリル基は他の反応が行われた後に除かれる。
シリル基は、触媒量の酸、好ましくはP−トルエンスル
ホン酸のようなスルホン酸で触媒されたメタノール中に
おいてシリル化合物を撹拌することにより除かれる。
ホン酸のようなスルホン酸で触媒されたメタノール中に
おいてシリル化合物を撹拌することにより除かれる。
反応は0〜50℃において約1〜12時間で完了する。
一方、シリル基はテトラヒドロフランのような有機溶媒
中フッ化水素−ピリジン錯体で除くこともできる。反応
は約3〜24時間で完了し、好ましくは室温で行われる
。
中フッ化水素−ピリジン錯体で除くこともできる。反応
は約3〜24時間で完了し、好ましくは室温で行われる
。
本発明の化合物を製造するために行われる付加的な反応
は、1つのα−L−オレアンドロシル部分の選択的除去
である[ムロジイク<Mrozik)らの米国特許筒4
,206,205号明細書で記載]。
は、1つのα−L−オレアンドロシル部分の選択的除去
である[ムロジイク<Mrozik)らの米国特許筒4
,206,205号明細書で記載]。
モノサッカライド及びアグリコン双方の゛製造に通常適
用可能な反応条件では、水と混和性の水性で酸性の非求
核性有機溶媒、好ましくはジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ビス
−2−メトキシエチルエーテル等の中にアベルメクチン
化合物又は水素添加アベルメクチン化合物を溶解させる
ことが必要であり、その場合の水濃度は0.1〜20容
量%である。
用可能な反応条件では、水と混和性の水性で酸性の非求
核性有機溶媒、好ましくはジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ビス
−2−メトキシエチルエーテル等の中にアベルメクチン
化合物又は水素添加アベルメクチン化合物を溶解させる
ことが必要であり、その場合の水濃度は0.1〜20容
量%である。
濃硫酸は0.01〜10容量%程度まで水性有機溶媒に
加えられる0反応混合物は通常的20〜40℃、好まし
くは室温で6〜24時間撹拌される。約0.01〜0,
1%の低酸濃度の場合には、上記反応条件下で主にモノ
サッカライドを生成する。約1〜10%のより高い酸1
度の場合には、上記反応条件下で主にアグリコンを生成
する。中間の酸濃度では、通常モノサッカライド及びア
グリコンの混合物を生成する。生成物は単離され、混合
物はカラム、薄層プレパレーティブ及び高圧液体クロマ
トグラフィーのような技術並びに他の公知技術によって
分離される。
加えられる0反応混合物は通常的20〜40℃、好まし
くは室温で6〜24時間撹拌される。約0.01〜0,
1%の低酸濃度の場合には、上記反応条件下で主にモノ
サッカライドを生成する。約1〜10%のより高い酸1
度の場合には、上記反応条件下で主にアグリコンを生成
する。中間の酸濃度では、通常モノサッカライド及びア
グリコンの混合物を生成する。生成物は単離され、混合
物はカラム、薄層プレパレーティブ及び高圧液体クロマ
トグラフィーのような技術並びに他の公知技術によって
分離される。
上記プロセスにおいて用いることができる酸としては、
硫酸、ハロゲン化水素酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、
トリフルオロメタンスルホン酸等のような鉱酸及び有機
酸がある。
硫酸、ハロゲン化水素酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、
トリフルオロメタンスルホン酸等のような鉱酸及び有機
酸がある。
ハロゲン化水素酸は、塩酸及び臭化水素酸が好ましい、
上記プロセスにおいて好ましい酸は硫酸である。
上記プロセスにおいて好ましい酸は硫酸である。
アベルメクチン化合物又は水素添加アベルメクチン化合
物のモノサッカライド又はアグリコンの製造操作では、
モノサッカライド及びアグリコンの場合で異なる溶媒系
を用いる。モノサッカライドの製造操作では、20〜4
0℃、好ましくは室温で6〜24時間イ時間イソプロパ
ツー霧中1容量を用いる。アグリコンの製造の場合には
、前記反応条件下でメタノール中1容量%の酸が適する
ことが判明した。
物のモノサッカライド又はアグリコンの製造操作では、
モノサッカライド及びアグリコンの場合で異なる溶媒系
を用いる。モノサッカライドの製造操作では、20〜4
0℃、好ましくは室温で6〜24時間イ時間イソプロパ
ツー霧中1容量を用いる。アグリコンの製造の場合には
、前記反応条件下でメタノール中1容量%の酸が適する
ことが判明した。
いかなる強熱機又は有V&酸もこのプロセスに適してい
るが、同じく硫酸が好ましい酸である。
るが、同じく硫酸が好ましい酸である。
モノサッカライドは、トリアルキルシリル保護基を除く
ために行われる反応過程中で製造されることもI5!察
された。酸触媒反応が保護基を除くために用いられるこ
とから、このことが予期される。しかしながら、かかる
場合には所望の生成物及びモノサッカライドの双方が製
造されるが、それらは上記技術を用いて容易に分離する
ことができる。
ために行われる反応過程中で製造されることもI5!察
された。酸触媒反応が保護基を除くために用いられるこ
とから、このことが予期される。しかしながら、かかる
場合には所望の生成物及びモノサッカライドの双方が製
造されるが、それらは上記技術を用いて容易に分離する
ことができる。
4′もしくは4”−ケト又はアミノ置換化合物の製造に
際して、アベルメクチン出発物質は4′もしくは4″位
において対応ケト化合物に酸化される。かかる化合物の
製造操作については、 ムロジイクの米国特許筒4.4
27,663号明細書で記載されている。
際して、アベルメクチン出発物質は4′もしくは4″位
において対応ケト化合物に酸化される。かかる化合物の
製造操作については、 ムロジイクの米国特許筒4.4
27,663号明細書で記載されている。
操作中において、5及び23位におけるいずれのヒドロ
キシ基の存在も、かかるヒドロキシ基が同じく酸化され
ないようにそれらが保護されていることを要する。7−
ヒドロキシ基は非常に反応しにくく、保護する必要がな
い。保護中間体を製造するために用いられる操作は上記
のとおりである。酸化反応は、酸化剤としてジメチルス
ルホキシドと共に塩化オキサリル又は無水トリフルオロ
酢酸を用いて塩化メチレンのような不活性溶媒中で行わ
れる。反応は、−50〜−80’Cに冷却された塩化メ
チレン中に塩化オキサリルもしくは無水トリフルオロ酢
酸及びジメチルスルホキシド(又は他の酸化試薬を溶解
しかつ酸化されるアベルメクチン化合物の塩化メチレン
溶液を滴下することにより進行する。添加は15分間〜
1時間にわたり行われ、しかる後トリエチルアミンが1
〜15分間かけて滴下される。次いで、反応混合物は0
.5〜1時間かけて室温まで加温される。4′又は4”
−ケト化合物は、当業者に公知の技術を用いて単離され
る。
キシ基の存在も、かかるヒドロキシ基が同じく酸化され
ないようにそれらが保護されていることを要する。7−
ヒドロキシ基は非常に反応しにくく、保護する必要がな
い。保護中間体を製造するために用いられる操作は上記
のとおりである。酸化反応は、酸化剤としてジメチルス
ルホキシドと共に塩化オキサリル又は無水トリフルオロ
酢酸を用いて塩化メチレンのような不活性溶媒中で行わ
れる。反応は、−50〜−80’Cに冷却された塩化メ
チレン中に塩化オキサリルもしくは無水トリフルオロ酢
酸及びジメチルスルホキシド(又は他の酸化試薬を溶解
しかつ酸化されるアベルメクチン化合物の塩化メチレン
溶液を滴下することにより進行する。添加は15分間〜
1時間にわたり行われ、しかる後トリエチルアミンが1
〜15分間かけて滴下される。次いで、反応混合物は0
.5〜1時間かけて室温まで加温される。4′又は4”
−ケト化合物は、当業者に公知の技術を用いて単離され
る。
次の工程では、4′又は4″−ケト化合物は非置換アミ
ノ化合物(RG=R,=水素)を製造するためにアミノ
化される。反応は、メタノールのような不活性溶媒中に
おいてアミノ化及び還元用試薬としてそれぞれアンモニ
ウム塩及び水素化シアノホウ素ナトリウムを用い一10
〜+25℃で行われる。反応は15分間〜24時間で完
了し、生成物4′″−デオキシ−4′″−アミノ化合物
は当業者に公知の技術を用いて単離される。適切なアン
モニウム塩は、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩等
である。酢酸塩が好ましい。
ノ化合物(RG=R,=水素)を製造するためにアミノ
化される。反応は、メタノールのような不活性溶媒中に
おいてアミノ化及び還元用試薬としてそれぞれアンモニ
ウム塩及び水素化シアノホウ素ナトリウムを用い一10
〜+25℃で行われる。反応は15分間〜24時間で完
了し、生成物4′″−デオキシ−4′″−アミノ化合物
は当業者に公知の技術を用いて単離される。適切なアン
モニウム塩は、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩等
である。酢酸塩が好ましい。
前記アミノ化反応のバリエーションとして、モノメチル
置換化合物を直接製造するためにアンモニウム塩に代え
てメチルアンモニウム塩も使用可能である。上記と同様
の試薬、塩及び反応条件もかかる反応において利用可能
である。
置換化合物を直接製造するためにアンモニウム塩に代え
てメチルアンモニウム塩も使用可能である。上記と同様
の試薬、塩及び反応条件もかかる反応において利用可能
である。
置換基がアシル官能基である場合の置換反応は、不活性
溶媒中塩基存在下でアシル化試薬を用いて行われる。ア
ベルメクチン化合物のアシル化は、 ムロシックらの米
国特許第4.201,861号明細書中で十分に記載さ
れている。好ましいアシル化試薬は、低級アルカノイル
無水物、低級アルカノイルハライド、置換ベンゼンスル
ホニルクロリド、低級アルキルスルホニルクロリド等で
ある。反応は、本反応の際中に生成する酸を中和するた
めにピリジン又はトリエチルアミンのような非反応性塩
基の存在下で、塩化メチレンのような不活性溶媒中にお
いて行われる。反応温度は一10〜25℃であり、反応
は5分間〜8時間で完了する。生成物は公知技術を用い
て単離される。
溶媒中塩基存在下でアシル化試薬を用いて行われる。ア
ベルメクチン化合物のアシル化は、 ムロシックらの米
国特許第4.201,861号明細書中で十分に記載さ
れている。好ましいアシル化試薬は、低級アルカノイル
無水物、低級アルカノイルハライド、置換ベンゼンスル
ホニルクロリド、低級アルキルスルホニルクロリド等で
ある。反応は、本反応の際中に生成する酸を中和するた
めにピリジン又はトリエチルアミンのような非反応性塩
基の存在下で、塩化メチレンのような不活性溶媒中にお
いて行われる。反応温度は一10〜25℃であり、反応
は5分間〜8時間で完了する。生成物は公知技術を用い
て単離される。
4′又は4”−デオキシ−4′又は4″−ジアルキルア
ミノ化合物の製造のための反応は、メタノール中で過剰
のカルボニル化合物、好ましくはホルムアルデヒド及び
水素化シアノホウ素ナトリウムのような還元剤のアルキ
ル化反応条件を用いて行われる。反応は、有機出発物質
を溶解させるために適した溶媒中反応を促進させる少量
の酢酸等の酸の存在下で過剰の水性ホルムアルデヒドを
用いて行われる0反応は、メタノール中アベルメクチン
化合物の溶液を30〜60分間かけてアルキル化試薬混
合物に滴下し一10〜+25℃で行われ、生成物は公知
技術を用いて単離される。
ミノ化合物の製造のための反応は、メタノール中で過剰
のカルボニル化合物、好ましくはホルムアルデヒド及び
水素化シアノホウ素ナトリウムのような還元剤のアルキ
ル化反応条件を用いて行われる。反応は、有機出発物質
を溶解させるために適した溶媒中反応を促進させる少量
の酢酸等の酸の存在下で過剰の水性ホルムアルデヒドを
用いて行われる0反応は、メタノール中アベルメクチン
化合物の溶液を30〜60分間かけてアルキル化試薬混
合物に滴下し一10〜+25℃で行われ、生成物は公知
技術を用いて単離される。
更にDAST反応の前後いずれかにおけるアベルメクチ
ン化合物の反応も、本発明の化合物を製造するうえで可
能である。
ン化合物の反応も、本発明の化合物を製造するうえで可
能である。
アグリコン(13位のR4はヒドロキシである)の製造
後に関して、チャパラ(Chabala)らの米国特許
再発行第32006号及び再発行第32034号明細書
はベンゼンスルホニルハライドのような試薬を用いたハ
ロゲンとのヒドロキシ基置換について開示しており、ハ
ロゲンは水素化トリアルキルスズのような還元剤を用い
た還元により除かれる。
後に関して、チャパラ(Chabala)らの米国特許
再発行第32006号及び再発行第32034号明細書
はベンゼンスルホニルハライドのような試薬を用いたハ
ロゲンとのヒドロキシ基置換について開示しており、ハ
ロゲンは水素化トリアルキルスズのような還元剤を用い
た還元により除かれる。
5位のヒドロキシ基は、フィッシャー(Fi−sher
)らの米国特許第4,200,581号明細書に記載
された操作に従いアルキル化されてもよい。
)らの米国特許第4,200,581号明細書に記載
された操作に従いアルキル化されてもよい。
本発明の新規化合物は、ヒト及び動物の健康並びに農業
における駆虫剤、外部寄生出陳除剤、殺虫剤及びダニ駆
除剤として有意の寄生虫駆除活性を有する。
における駆虫剤、外部寄生出陳除剤、殺虫剤及びダニ駆
除剤として有意の寄生虫駆除活性を有する。
通常蝙虫病と記述される疾患又は疾患群は、端出として
知られる寄生虫による動物宿主の感染に基づく6e4虫
病は、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコ及
び家禽類のような飼育動物において普遍的かつ深刻な経
済的問題である。端出のうち、線虫と記述される生類は
様々な種類の動物において広汎でかつしばしば深刻な感
染症を引き起こす。上記動物に感染する線虫のうちで最
も一般的な属は、ハエモンチュス(Haemonchu
s)、トリコストロンギルス(Trichostron
gylus)、オスタータギア(Ostertagia
)、ネマトジルス(Nemato−dirus) 、コ
オペリア(Cooperia ) 、アスカリス(As
caris) 、ブノストマム(Bunostomum
)、オエソファゴストマム(Oesophagosto
mum)、チャペルチア(Chabertia ) 、
トリチュリス(Trichuris)、ストロンギ
ルス(Strongylus)、トリコネマ(Tric
honema)、ジクチオカウルス(Dictyoca
ulus)、カピラリア(Capillaria)、ヘ
テラキス(lleterakis ) 、 トキソカ
ラ(Toxo−cara)、アスカリジア(Ascar
idia)、オキシラリス(Oxyuris)、アンシ
ロストマ(Ancylo−stoma)、ランシナリア
(Uncinaria)、トキサスカリス(T oxa
scaris )及びバラスカリス(Parascar
is)である。これらのうちである種のもの、例えばネ
マトジルス、コオペリア及びオエソファゴストマムは主
に腸管を攻撃するが、一方他の例えばハエモンチュス及
びオスタータギアは胃内でより優勢であり、更に他の例
えばジクチオカウルスは肺でみられる。
知られる寄生虫による動物宿主の感染に基づく6e4虫
病は、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコ及
び家禽類のような飼育動物において普遍的かつ深刻な経
済的問題である。端出のうち、線虫と記述される生類は
様々な種類の動物において広汎でかつしばしば深刻な感
染症を引き起こす。上記動物に感染する線虫のうちで最
も一般的な属は、ハエモンチュス(Haemonchu
s)、トリコストロンギルス(Trichostron
gylus)、オスタータギア(Ostertagia
)、ネマトジルス(Nemato−dirus) 、コ
オペリア(Cooperia ) 、アスカリス(As
caris) 、ブノストマム(Bunostomum
)、オエソファゴストマム(Oesophagosto
mum)、チャペルチア(Chabertia ) 、
トリチュリス(Trichuris)、ストロンギ
ルス(Strongylus)、トリコネマ(Tric
honema)、ジクチオカウルス(Dictyoca
ulus)、カピラリア(Capillaria)、ヘ
テラキス(lleterakis ) 、 トキソカ
ラ(Toxo−cara)、アスカリジア(Ascar
idia)、オキシラリス(Oxyuris)、アンシ
ロストマ(Ancylo−stoma)、ランシナリア
(Uncinaria)、トキサスカリス(T oxa
scaris )及びバラスカリス(Parascar
is)である。これらのうちである種のもの、例えばネ
マトジルス、コオペリア及びオエソファゴストマムは主
に腸管を攻撃するが、一方他の例えばハエモンチュス及
びオスタータギアは胃内でより優勢であり、更に他の例
えばジクチオカウルスは肺でみられる。
更に他の寄生虫は、心臓及び血管、皮下及びリンパ組織
等のような身体の他の組織及び器官にも存在している1
m虫病として知られる寄生虫感染症は、貧血、栄養不良
、虚弱、体重減少、腸管壁及び他の組織、器官に対する
重度の障害を引き起こし、未治療のままでは感染宿主の
死を招くことがある1本発明の置換アベルメクチン化合
物はこれらの寄生虫に対して予想外に高い活性を有して
おり、しかもイヌの場合ジロフイラリア(Dirofi
laria)、げっ歯動物の場合ナマトスピロイデス(
Nan+a−tospiroides) 、シフアジア
(Syphacia)+アスピクルリス(Aspicu
luris)、ヒツジの場合マダニ(tick)、ダニ
(wits)、シラミ、ノミ、家バエのような動物及び
鳥類の節足外部寄生虫、ウシの場合ルシリア(Luci
Lia)種、咬刺(biting)昆虫及びヒポダーマ
(Hypoderma)種のような移動性双翅類幼虫、
ウマの場合ガストロフィルス(Gastrophilu
s)、及びげっ歯動物の場合クテレブラ(Cutere
bra )種に対しても活性である。
等のような身体の他の組織及び器官にも存在している1
m虫病として知られる寄生虫感染症は、貧血、栄養不良
、虚弱、体重減少、腸管壁及び他の組織、器官に対する
重度の障害を引き起こし、未治療のままでは感染宿主の
死を招くことがある1本発明の置換アベルメクチン化合
物はこれらの寄生虫に対して予想外に高い活性を有して
おり、しかもイヌの場合ジロフイラリア(Dirofi
laria)、げっ歯動物の場合ナマトスピロイデス(
Nan+a−tospiroides) 、シフアジア
(Syphacia)+アスピクルリス(Aspicu
luris)、ヒツジの場合マダニ(tick)、ダニ
(wits)、シラミ、ノミ、家バエのような動物及び
鳥類の節足外部寄生虫、ウシの場合ルシリア(Luci
Lia)種、咬刺(biting)昆虫及びヒポダーマ
(Hypoderma)種のような移動性双翅類幼虫、
ウマの場合ガストロフィルス(Gastrophilu
s)、及びげっ歯動物の場合クテレブラ(Cutere
bra )種に対しても活性である。
本化合物は、ヒトに感染する寄生虫に対しても有用であ
る。ヒトの胃腸管における寄生虫の最も一般的な属は、
アンシロストマ、ネカター(Necator)、アスカ
リス、ストロンギルスデス(Strongyloide
s)、 トリキネラ、カピラリア、トリチュリス及び
エンテロビウス(E nterobius )である、
血液又は胃腸管外の他の組織及び器官中でみられる他の
医学的に重要な寄生虫の属は、ウチェレリア(Wuch
e−reria)、プルギア(B rugia)、オン
コセルカ(Onchocerca )及びロア(Loa
)のような子孫虫、ドラクンクルス(Dracunc
ulus)+並びに腸内虫ストロンギロイデス及びトリ
キネラの腸外段階のものである。本化合物は、節足動物
が寄生するヒト、咬刺昆虫及びヒトに不快感を与える他
の双翅有害動物(ペスト(pest))に対しても有益
である。
る。ヒトの胃腸管における寄生虫の最も一般的な属は、
アンシロストマ、ネカター(Necator)、アスカ
リス、ストロンギルスデス(Strongyloide
s)、 トリキネラ、カピラリア、トリチュリス及び
エンテロビウス(E nterobius )である、
血液又は胃腸管外の他の組織及び器官中でみられる他の
医学的に重要な寄生虫の属は、ウチェレリア(Wuch
e−reria)、プルギア(B rugia)、オン
コセルカ(Onchocerca )及びロア(Loa
)のような子孫虫、ドラクンクルス(Dracunc
ulus)+並びに腸内虫ストロンギロイデス及びトリ
キネラの腸外段階のものである。本化合物は、節足動物
が寄生するヒト、咬刺昆虫及びヒトに不快感を与える他
の双翅有害動物(ペスト(pest))に対しても有益
である。
本化合物は、ゴキブリ、ブラテラ(B 1a−tell
a)種、イガ、チネオラ(Tineola )種、カツ
オブシムシ、アッタゲヌス(Attagenus )種
及び家バエムス力 ドメスチ力(Muscadomes
tica)のような家ペストに対しても活性である。
a)種、イガ、チネオラ(Tineola )種、カツ
オブシムシ、アッタゲヌス(Attagenus )種
及び家バエムス力 ドメスチ力(Muscadomes
tica)のような家ペストに対しても活性である。
本化合物は、トリポリウム(T ribolium)種
、テネブリオ(Tanebrio )種のような貯蔵穀
物及びナミハダニ[テトラニクス(Tetra−口yc
hus)種]、アリマキ[アシルチオシフオン(A c
yrthiosiphon )種]のような農植物の昆
虫ペストに対して; イナゴ及び植物組織に生息する成
熟段階の昆虫のような移動性直効動物に対しても有用で
ある。本化合物は、農業上重要である土壌線虫及びメロ
イドギネ(Meloidogyne)種のような植物寄
生虫のコントロール用殺線虫剤として有用である。本化
合物は、サザーンアーミー虫(southern ar
myworm)及びメキシカンビーン(Mexican
bean)ゴキブリ幼虫のような他の植物有害動物に
対しても活性がある。
、テネブリオ(Tanebrio )種のような貯蔵穀
物及びナミハダニ[テトラニクス(Tetra−口yc
hus)種]、アリマキ[アシルチオシフオン(A c
yrthiosiphon )種]のような農植物の昆
虫ペストに対して; イナゴ及び植物組織に生息する成
熟段階の昆虫のような移動性直効動物に対しても有用で
ある。本化合物は、農業上重要である土壌線虫及びメロ
イドギネ(Meloidogyne)種のような植物寄
生虫のコントロール用殺線虫剤として有用である。本化
合物は、サザーンアーミー虫(southern ar
myworm)及びメキシカンビーン(Mexican
bean)ゴキブリ幼虫のような他の植物有害動物に
対しても活性がある。
これらの化合物は、カプセル、丸薬もしくは錠剤のよう
な単位投薬形として又は哺乳動物において駆虫剤として
用いられる液体飲薬(drench)として経口投与さ
れる。飲薬は、ベントナイト等の懸濁化剤及び湿潤剤又
は同様の賦形剤を一緒に含有した通常水中における活性
成分の溶液、懸濁液又は分散液であることが一般的であ
る0通常、飲薬は消泡剤も含有している。飲薬処方剤は
通常約0.001〜0.5 重量%の活性化合物を含有
している。
な単位投薬形として又は哺乳動物において駆虫剤として
用いられる液体飲薬(drench)として経口投与さ
れる。飲薬は、ベントナイト等の懸濁化剤及び湿潤剤又
は同様の賦形剤を一緒に含有した通常水中における活性
成分の溶液、懸濁液又は分散液であることが一般的であ
る0通常、飲薬は消泡剤も含有している。飲薬処方剤は
通常約0.001〜0.5 重量%の活性化合物を含有
している。
好ましい飲薬処方剤は0.01〜0.1重量%含有して
いる。カプセル及び丸薬は、デンプン、タルク、ステア
リン酸マグネシウム又はリン酸二カルシウムのような担
体ビヒクルと混合された活性成分を含有している。
いる。カプセル及び丸薬は、デンプン、タルク、ステア
リン酸マグネシウム又はリン酸二カルシウムのような担
体ビヒクルと混合された活性成分を含有している。
乾燥固体単位投薬形としてアベルメクチン誘導体を投与
することが望まれる場合には、所望量の活性化合物を含
有したカプセル、丸薬又は錠剤が通常用いられる。これ
らの投薬形は、活性成分を適切な微細希釈剤、フィラー
、崩壊剤及び/又は結合剤、例えばデンプン、ラクトー
ス、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ゴム等と
完全かつ均一に混合することにより製造される。このよ
うな単位投薬処方剤は、抗寄生虫剤の総重量及び含有量
に関して、治療すべき宿主動物のタイプ、感染の程度及
びタイプ並びに宿主の体重に応じ様々に変更させること
ができる。
することが望まれる場合には、所望量の活性化合物を含
有したカプセル、丸薬又は錠剤が通常用いられる。これ
らの投薬形は、活性成分を適切な微細希釈剤、フィラー
、崩壊剤及び/又は結合剤、例えばデンプン、ラクトー
ス、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ゴム等と
完全かつ均一に混合することにより製造される。このよ
うな単位投薬処方剤は、抗寄生虫剤の総重量及び含有量
に関して、治療すべき宿主動物のタイプ、感染の程度及
びタイプ並びに宿主の体重に応じ様々に変更させること
ができる。
活性化合物が動物飼料を介して投与される場合には、そ
れは飼料中に完全分散されるか又はトップドレッシング
(top dressing)としてもしくはペレット
の形で用いられるが、ペレットはしかる後最終飼料に加
えられるか又は場合により別々に給餌される。一方、本
発明の抗寄生虫化合物は例えば管腔内、筋肉内、気管内
又は皮下注射のように非経口的に動物に投与されるが、
その場合に活性成分は液体担体ビヒクル中に溶解又は分
散される。
れは飼料中に完全分散されるか又はトップドレッシング
(top dressing)としてもしくはペレット
の形で用いられるが、ペレットはしかる後最終飼料に加
えられるか又は場合により別々に給餌される。一方、本
発明の抗寄生虫化合物は例えば管腔内、筋肉内、気管内
又は皮下注射のように非経口的に動物に投与されるが、
その場合に活性成分は液体担体ビヒクル中に溶解又は分
散される。
非経口投与の場合、活性物質は許容しうるビヒクル、好
ましくはピーナツ油、綿実油等のように多様な植物油と
適切に混合される。ツルケタール、グリセロールポルマ
ール及び水性非経口処方剤を用いて有機製剤のような他
の非経口ビヒクルも使用される。活性アベルメクチン化
合物は投与用として非経口処方剤中に溶解又は懸濁され
るが、このような処方剤は通常0.005〜5重量%の
活性化合物を含有している。
ましくはピーナツ油、綿実油等のように多様な植物油と
適切に混合される。ツルケタール、グリセロールポルマ
ール及び水性非経口処方剤を用いて有機製剤のような他
の非経口ビヒクルも使用される。活性アベルメクチン化
合物は投与用として非経口処方剤中に溶解又は懸濁され
るが、このような処方剤は通常0.005〜5重量%の
活性化合物を含有している。
本発明の抗寄生虫剤は螺出病の治療及び/又は予防が第
一の用途であるが、それらは他の寄生虫、例えば飼育動
物及び家禽におけるマダニ、シラミ、ノミ、ダニ及び他
の咬刺昆虫のような節足寄生虫に起因する疾患の予防及
び治療においても有用である。それらはヒトを含めた他
の動物で生じる寄生虫病の治療にも有効である。最良の
結果を得るために用いられる最適量は、当然のことなが
ら、用いられる具体的化合物、治療すべき動物の種類並
びに寄生虫感染又は侵襲のタイプ及び程度に依存する0
通常、良好な結果は我々の新規化合物が動物体重1kg
につき約0.001〜10mg経口投与された場合に得
られるが、このような総重量は1〜5日のような比較的
短期間にわたり1回で又は分割して与えられる0本発明
の好ましい化合物によれば、かかる寄生虫の優れたコン
トロールは1回分として約0.025−0.5mg/k
g体重を投与することにより動物で得られる。繰返し治
療は再感染に対抗するために必要に応じて行われるが、
寄生虫の種類及び用いられる農業技術に依存している。
一の用途であるが、それらは他の寄生虫、例えば飼育動
物及び家禽におけるマダニ、シラミ、ノミ、ダニ及び他
の咬刺昆虫のような節足寄生虫に起因する疾患の予防及
び治療においても有用である。それらはヒトを含めた他
の動物で生じる寄生虫病の治療にも有効である。最良の
結果を得るために用いられる最適量は、当然のことなが
ら、用いられる具体的化合物、治療すべき動物の種類並
びに寄生虫感染又は侵襲のタイプ及び程度に依存する0
通常、良好な結果は我々の新規化合物が動物体重1kg
につき約0.001〜10mg経口投与された場合に得
られるが、このような総重量は1〜5日のような比較的
短期間にわたり1回で又は分割して与えられる0本発明
の好ましい化合物によれば、かかる寄生虫の優れたコン
トロールは1回分として約0.025−0.5mg/k
g体重を投与することにより動物で得られる。繰返し治
療は再感染に対抗するために必要に応じて行われるが、
寄生虫の種類及び用いられる農業技術に依存している。
これらの物質を動物に投与するための技術は、獣医学分
野の当業者にとって公知である。
野の当業者にとって公知である。
本明細書記載の化合物が動物飼料の一成分として投与さ
れるか又は飲料水に溶解もしくは懸濁される場合には、
活性化合物が不活性担体又は希釈物中に完全分散された
組成物が用いられる。不活性担体とは、抗寄生虫剤と反
応せずかつ動物に安全に投与されるものを意味する。好
ましくは、給餌投与用担体は動物飼料の成分そのものか
又はそれになりうるものである。
れるか又は飲料水に溶解もしくは懸濁される場合には、
活性化合物が不活性担体又は希釈物中に完全分散された
組成物が用いられる。不活性担体とは、抗寄生虫剤と反
応せずかつ動物に安全に投与されるものを意味する。好
ましくは、給餌投与用担体は動物飼料の成分そのものか
又はそれになりうるものである。
適切な組成物としては、活性成分が比較的大量に存在し
ておりしかも動物への直接給餌用に又は直接のもしくは
中間希釈もしくは混合工程後の飼料への添加用に適して
いる飼料プレミックス(pramix)又は補助物があ
る。
ておりしかも動物への直接給餌用に又は直接のもしくは
中間希釈もしくは混合工程後の飼料への添加用に適して
いる飼料プレミックス(pramix)又は補助物があ
る。
かかる組成物用に適した代表的な担体又は希釈物として
は、蒸留者の乾燥穀物、コーンミール、カンキツ系ミー
ル、発酵残渣、粉砕カキ殻、小麦ショート(Short
)、糖ミツ可溶化物、コーン穂軸ミール、食用豆ミル飼
料。
は、蒸留者の乾燥穀物、コーンミール、カンキツ系ミー
ル、発酵残渣、粉砕カキ殻、小麦ショート(Short
)、糖ミツ可溶化物、コーン穂軸ミール、食用豆ミル飼
料。
大豆粗粒、粉砕石灰石等がある。活性化合物は、粉砕、
攪拌、微粉砕又はタンプリング(tumbling)の
ような方法によって担体全体中に完全に分散される。約
0.005〜2.0重量%の活性化合物を含有した組成
物は、飼料プレミックスとして特に適している。動物に
直接給餌される飼料補助物は、約o、o o oz〜0
.3重量%の活性化合物を含有している。
攪拌、微粉砕又はタンプリング(tumbling)の
ような方法によって担体全体中に完全に分散される。約
0.005〜2.0重量%の活性化合物を含有した組成
物は、飼料プレミックスとして特に適している。動物に
直接給餌される飼料補助物は、約o、o o oz〜0
.3重量%の活性化合物を含有している。
このような補助物は、寄生虫病の治療及びコントロール
用として望ましい活性化合物濃度を最終飼料に付与しう
るような量で動物飼料に加えられる。活性化合物の望ま
しい濃度は前記のファクター及び用いられる具体的アベ
ルメクチン誘導体に応じて変動するが、本発明の化合物
は所望の抗寄生虫結果を得るたカニ飼料中0.0000
1〜0.002%(7)濃度で通常加えられる。
用として望ましい活性化合物濃度を最終飼料に付与しう
るような量で動物飼料に加えられる。活性化合物の望ま
しい濃度は前記のファクター及び用いられる具体的アベ
ルメクチン誘導体に応じて変動するが、本発明の化合物
は所望の抗寄生虫結果を得るたカニ飼料中0.0000
1〜0.002%(7)濃度で通常加えられる。
本発明のアベルメクチン化合物は、生長中又は貯蔵中の
農作物に障害を与える農業有害動物と対抗するうえでも
有用である。本化合物は、かかる農業有害動物から保護
するために、スプレー、粉末、エマルジョン等のような
公知の技術を用いて生長又は貯蔵農作物に適用される。
農作物に障害を与える農業有害動物と対抗するうえでも
有用である。本化合物は、かかる農業有害動物から保護
するために、スプレー、粉末、エマルジョン等のような
公知の技術を用いて生長又は貯蔵農作物に適用される。
本発明の化合物を用いる場合、個々の置換アベルメクチ
ン成分が製造されかつその形のままで用いられてもよい
。一方1個々のアベルメクチン化合物の2種以上の混合
物のみならず、親アベルメクチン化合物、他のアベルメ
クチン化合物又はアベルメクチンと関連のない他の活性
化合物と本発明の化合物との混合物も使用可能である。
ン成分が製造されかつその形のままで用いられてもよい
。一方1個々のアベルメクチン化合物の2種以上の混合
物のみならず、親アベルメクチン化合物、他のアベルメ
クチン化合物又はアベルメクチンと関連のない他の活性
化合物と本発明の化合物との混合物も使用可能である。
本プロセス用の出発物質として用いられるアベルメクチ
ン化合物の単離に際して、発酵ブイヨンから様々なアベ
ルメクチン化合物が異なる量で製造されていることが判
明している。特に″a′″系列化合物は、対応It b
II系列化合物よりも高い割合で製造される@”a’″
系列及び“b”系列間の差異はアベルメクチン化合物全
体で一定であり、それぞれ25位における5ec−ブチ
ル基及びイソプロピル基からなる6勿論、この差異は本
反応のいずれをも妨げない。特に、“b”成分を関連゛
a″成分から分離させる必要はない、これらの密接に関
連した化合物の分離は、゛′b′″成分が低重量%で存
在するのみであって、構造上の差異が反応プロセス及び
生物学的活性にとって無視しつるほどの影響でしかない
ことから。
ン化合物の単離に際して、発酵ブイヨンから様々なアベ
ルメクチン化合物が異なる量で製造されていることが判
明している。特に″a′″系列化合物は、対応It b
II系列化合物よりも高い割合で製造される@”a’″
系列及び“b”系列間の差異はアベルメクチン化合物全
体で一定であり、それぞれ25位における5ec−ブチ
ル基及びイソプロピル基からなる6勿論、この差異は本
反応のいずれをも妨げない。特に、“b”成分を関連゛
a″成分から分離させる必要はない、これらの密接に関
連した化合物の分離は、゛′b′″成分が低重量%で存
在するのみであって、構造上の差異が反応プロセス及び
生物学的活性にとって無視しつるほどの影響でしかない
ことから。
通常行われない。
特に、本発明の化合物用の出発物質は約80%の7ベル
メクチンBlaもしくはA 1 a及び20%のアベル
メクチンBibもしくはAlbの比率で非常に多く製造
されることが判明した。したがって、本発明の好ましい
組成物は約80%の“a”成分及び20%の“b”成分
を含有したものである。
メクチンBlaもしくはA 1 a及び20%のアベル
メクチンBibもしくはAlbの比率で非常に多く製造
されることが判明した。したがって、本発明の好ましい
組成物は約80%の“a”成分及び20%の“b”成分
を含有したものである。
下記実施例は本発明が更に十分に理解されるように示さ
れているのであって、それらは本発明の限定用として解
されるべきではない。
れているのであって、それらは本発明の限定用として解
されるべきではない。
下記実施例で製造された置換アベルメクチン誘導体は、
非晶質固体として、即ち結晶固体以外として通常単離さ
れる。したがって、それらは質量分析、核磁気共鳴等の
ような技術を用いて分析的に特徴付けられる。非晶質で
あるため、本化合物は明確な融点によっては特徴付けら
れないが、しかしながら用いられるクロマトグラフィー
及び分析方法によれば本化合物の純度を明らかにするこ
とができる。
非晶質固体として、即ち結晶固体以外として通常単離さ
れる。したがって、それらは質量分析、核磁気共鳴等の
ような技術を用いて分析的に特徴付けられる。非晶質で
あるため、本化合物は明確な融点によっては特徴付けら
れないが、しかしながら用いられるクロマトグラフィー
及び分析方法によれば本化合物の純度を明らかにするこ
とができる。
下記実施例において、そこで用いられる各種の出発物質
はアベルメクチン化合物又はアベルメクチン化合物の誘
導体である。アベルメクチン化合物と発酵ブイヨンから
のその製造及び単離とについては、1982年1月12
日付発行の米国特許第4,310,519号明細書に記
載されている。アベルメクチン化合物の22.23−ジ
ヒドロ誘導体は米国特許第4,199,569号明細書
に記載されている。アベルメクチン化合物のアグリコン
及びモノサッカライド誘導体は米国特許第4.206,
205号明細書に記載されている。
はアベルメクチン化合物又はアベルメクチン化合物の誘
導体である。アベルメクチン化合物と発酵ブイヨンから
のその製造及び単離とについては、1982年1月12
日付発行の米国特許第4,310,519号明細書に記
載されている。アベルメクチン化合物の22.23−ジ
ヒドロ誘導体は米国特許第4,199,569号明細書
に記載されている。アベルメクチン化合物のアグリコン
及びモノサッカライド誘導体は米国特許第4.206,
205号明細書に記載されている。
13−デオキシ化合物は米国特許再発行第32006号
及び再発行第32034号明細書に記載されている。4
′及び4′″−アミノ化合物は米国特許第4,427,
663号明細書に記載されている。アシル誘導体は米国
特許第4,201,861号明細書で開示されている。
及び再発行第32034号明細書に記載されている。4
′及び4′″−アミノ化合物は米国特許第4,427,
663号明細書に記載されている。アシル誘導体は米国
特許第4,201,861号明細書で開示されている。
エポキシド誘導体は米国特許第4,530,971 号
で開示されている。
で開示されている。
13−ケト及びアミノ化合物は米国特許第4 、579
、864号明細書で開示されており、〇−アルキル化
合物は米国特許第4,200,581号明細書で開示さ
れている。13−(アルコキシ)メトキシ化合物は米国
特許第4,587,247号明細書で開示されている。
、864号明細書で開示されており、〇−アルキル化
合物は米国特許第4,200,581号明細書で開示さ
れている。13−(アルコキシ)メトキシ化合物は米国
特許第4,587,247号明細書で開示されている。
下記実施例は、本発明が更に十分に理解されるために示
されている。それらは本発明の限定用として解されるべ
きではない。
されている。それらは本発明の限定用として解されるべ
きではない。
実施例I
2b
無水DMF12.8mΩ 中アベルメクチンB2a及び
/又はB2b 1.Og、イミダゾール0.614g
、ter t−ブチルジメチルシリルクロリド0.68
0mgの溶液をN2下室温で20.5時間撹拌する0次
いで水及びエーテルを加え、有機相を分離し、水で繰返
し洗浄し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによる精製で4″′、5゜23−トリー〇 −
t e r t−ブチルジメチルシリルアベルメクチン
B2a及び/又はB2b401+*g、所望の4”、5
−ジー0−tert−ブチルジメチルシリルアベルメク
チンB2a及び/又はB2b 437mg、5,23
−ジー〇−tert−ブチルジメチルシリルアベルメク
チンB2a及び/又はB2bl15mg並びに5−O−
tert−ブチルジメチルシリルアベルメクチンB2a
及び/又はB2b129mgを得たが、それらすべては
それらの質量及び/又は”H−NMRスペクトルに、
よって特徴付けられた。
/又はB2b 1.Og、イミダゾール0.614g
、ter t−ブチルジメチルシリルクロリド0.68
0mgの溶液をN2下室温で20.5時間撹拌する0次
いで水及びエーテルを加え、有機相を分離し、水で繰返
し洗浄し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによる精製で4″′、5゜23−トリー〇 −
t e r t−ブチルジメチルシリルアベルメクチン
B2a及び/又はB2b401+*g、所望の4”、5
−ジー0−tert−ブチルジメチルシリルアベルメク
チンB2a及び/又はB2b 437mg、5,23
−ジー〇−tert−ブチルジメチルシリルアベルメク
チンB2a及び/又はB2bl15mg並びに5−O−
tert−ブチルジメチルシリルアベルメクチンB2a
及び/又はB2b129mgを得たが、それらすべては
それらの質量及び/又は”H−NMRスペクトルに、
よって特徴付けられた。
実施例2
無水DMF0.5mQ中4”、5−ジー0−tart−
ブチルジメチルシリルアベルメクチンB2a及び/又は
B2blOOmgを含む溶液にビス(トリメチルシリル
)トリプルオロアセトアミド1.0mQ を滴下した
0反応混合物を室温で3時間保ち、しかる後減圧及び高
減圧下でガラス質にまで蒸発させた。
ブチルジメチルシリルアベルメクチンB2a及び/又は
B2blOOmgを含む溶液にビス(トリメチルシリル
)トリプルオロアセトアミド1.0mQ を滴下した
0反応混合物を室温で3時間保ち、しかる後減圧及び高
減圧下でガラス質にまで蒸発させた。
これは純度90%以上であって、類似反応との対比から
4”、5−ジー0−tert−ブチルジメチルシリル−
7,23−ジー0−トリメチルシリルアベルメクチンB
2a及び/又はB2bの構造に決定された。粗生成物を
直接法の工程で用いた。
4”、5−ジー0−tert−ブチルジメチルシリル−
7,23−ジー0−トリメチルシリルアベルメクチンB
2a及び/又はB2bの構造に決定された。粗生成物を
直接法の工程で用いた。
実施例 3
THFloomM、水15mfi及び氷酢酸8.4mQ
中4”、5−ジー0−tert−ブチルジメチルシリル
−7,23−ジー0−トリメチルシリルアベルメクチン
B2a及び/又はB2b480mgの溶液を室温で20
時間維持した。次いで、反応混合物を高減圧下室温で少
量に濃縮した。水及びEtOAcを加え、溶液をNaH
CO,で若干塩基性にし起。有機相を分離し、後処理し
て淡黄色泡状物460mgを得たが、これはその質量及
び1H−NMRスペクトルにより4”、5−ジー0−t
art−ブチルジメチルシリル−7−〇−トリメチルシ
リルアベルメクチンB2a及び/又はB2bとして特徴
付けられた。
中4”、5−ジー0−tert−ブチルジメチルシリル
−7,23−ジー0−トリメチルシリルアベルメクチン
B2a及び/又はB2b480mgの溶液を室温で20
時間維持した。次いで、反応混合物を高減圧下室温で少
量に濃縮した。水及びEtOAcを加え、溶液をNaH
CO,で若干塩基性にし起。有機相を分離し、後処理し
て淡黄色泡状物460mgを得たが、これはその質量及
び1H−NMRスペクトルにより4”、5−ジー0−t
art−ブチルジメチルシリル−7−〇−トリメチルシ
リルアベルメクチンB2a及び/又はB2bとして特徴
付けられた。
実施例4
又はB2b
N2下−78℃で撹拌された無水CH2CQ。
0 、5 m Q 中ジエチルアミノイオウトリフル
オリド(DAST)13.3μQ の溶液に無水CH−
Cn a 0 、5 m Q中4”、5−ジー〇−ta
rt−ブチルジメチルシリル−7−〇−トリメチルシリ
ルアベルメクチンB2a及び/又はB 2 b 100
m gの溶液を加えた。
オリド(DAST)13.3μQ の溶液に無水CH−
Cn a 0 、5 m Q中4”、5−ジー〇−ta
rt−ブチルジメチルシリル−7−〇−トリメチルシリ
ルアベルメクチンB2a及び/又はB 2 b 100
m gの溶液を加えた。
反応混合物を一78℃で30分間しかる後−20℃で6
0分間及び室温で90分間維持した。反応生成物を希N
a HCO3液の添加及びエーテル抽出により単離し
、淡色泡状物87mgを得た。TLC分析では少なくと
も3種の反応生成物を示した。プレパレーティブシリカ
ゲル層クロマトグラフィーによる精製で白色泡状物とし
て純粋サンプル33 m gを得たが、これはその質量
及び1H−NMRスペクトルにより4”、5−ジー0−
tert−ブチルジメチルシリル−7−〇−トリメチル
シリルー23.24−デヒドロアベルメクチンB2a及
び/又はB2bの構造に決定された。本構造は更に脱保
護化合物のスペクトル調査によって確認された(実施例
5参照)。
0分間及び室温で90分間維持した。反応生成物を希N
a HCO3液の添加及びエーテル抽出により単離し
、淡色泡状物87mgを得た。TLC分析では少なくと
も3種の反応生成物を示した。プレパレーティブシリカ
ゲル層クロマトグラフィーによる精製で白色泡状物とし
て純粋サンプル33 m gを得たが、これはその質量
及び1H−NMRスペクトルにより4”、5−ジー0−
tert−ブチルジメチルシリル−7−〇−トリメチル
シリルー23.24−デヒドロアベルメクチンB2a及
び/又はB2bの構造に決定された。本構造は更に脱保
護化合物のスペクトル調査によって確認された(実施例
5参照)。
実施例5
THF14.OmA、ピリジン4 、0 m A及び市
販HF−ピリジン2.0mI2[70%HF及び30%
ピリジン含有、アルドリッチ・ケミカル社(Aldri
ch Che+*1cal Company)市販]を
混合することにより調整された無水フッ化水素−ピリジ
ン−テトラヒドロフラン混合物2、Omfl中4”、5
−ジーOtart−ブチルジメチルシリル−7−0−)
−ツメチルシリル−23,24−デヒドロアベルメクチ
ンB2a及び/又はB2b33mgの溶液を室温で2日
間維持した。次いで、反応混合物を希炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、ガラス質として
23.24−デヒドロアベルメクチンB2a及び/又は
B2b27 m gを得たが、これはそのtTVスペク
トル、EI及びFAB質量スペクトル、並びに1H−“
C08Y”及び”C−APTを含めた1H及び13C−
NMRスペクトルによって十分に特徴付けられた。
販HF−ピリジン2.0mI2[70%HF及び30%
ピリジン含有、アルドリッチ・ケミカル社(Aldri
ch Che+*1cal Company)市販]を
混合することにより調整された無水フッ化水素−ピリジ
ン−テトラヒドロフラン混合物2、Omfl中4”、5
−ジーOtart−ブチルジメチルシリル−7−0−)
−ツメチルシリル−23,24−デヒドロアベルメクチ
ンB2a及び/又はB2b33mgの溶液を室温で2日
間維持した。次いで、反応混合物を希炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、ガラス質として
23.24−デヒドロアベルメクチンB2a及び/又は
B2b27 m gを得たが、これはそのtTVスペク
トル、EI及びFAB質量スペクトル、並びに1H−“
C08Y”及び”C−APTを含めた1H及び13C−
NMRスペクトルによって十分に特徴付けられた。
実施例6
アベルメクチンA 2 a及び/又はA2bを実施例1
,2,3,4及び5で記載された操作に従い反応させた
場合に、23.24−デヒドロアベルメクチンA2a及
び/又はA2bが得られるが、これはその質量スペクト
ル並びに1H−及び”C−NMRスペクトルによって特
徴付けることができる。
,2,3,4及び5で記載された操作に従い反応させた
場合に、23.24−デヒドロアベルメクチンA2a及
び/又はA2bが得られるが、これはその質量スペクト
ル並びに1H−及び”C−NMRスペクトルによって特
徴付けることができる。
実施例7
2之
13−デオキシアベルメクチンB2a及び/又はB2b
アグリコンを実施例1,2,3゜4及び5で記載された
操作に従い反応させた場合に、23.24−デヒドロ−
13−デオキシアベルメクチンB2a及び/又はB2b
アグリコンが得られるが、これはその質量スペクトル並
びに1H−及び13C−NMRスペクトルによって特徴
付けることができる。
アグリコンを実施例1,2,3゜4及び5で記載された
操作に従い反応させた場合に、23.24−デヒドロ−
13−デオキシアベルメクチンB2a及び/又はB2b
アグリコンが得られるが、これはその質量スペクトル並
びに1H−及び13C−NMRスペクトルによって特徴
付けることができる。
実施例8
5−○−t−ブチルジメチルシリルー23゜又はB2b
D M F 1 、5 m n 中23.24−デヒ
ドロアベルメクチンB2a 130mg、イミダゾー
ル68mg及びtert−ブチルジメチルシリルクロリ
ド61mgの溶液を室温で45分間撹拌する6次いで、
反応混合物を水に注ぐ、生成物をエーテルで抽出し、抽
出液を水洗し、乾燥し、淡色泡状物にまで減圧濃縮する
。CH3CO2−EtOAc 85 :15溶媒混合
物でのプレパレーテイブシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィーによる精製で5−0−t−ブチルジメチルシリル−
23,24−デヒドロアベルメクチンB2a及び/又は
B2bを得るが、これはNMR及び質量スペクトルによ
って特徴付けられる。
ドロアベルメクチンB2a 130mg、イミダゾー
ル68mg及びtert−ブチルジメチルシリルクロリ
ド61mgの溶液を室温で45分間撹拌する6次いで、
反応混合物を水に注ぐ、生成物をエーテルで抽出し、抽
出液を水洗し、乾燥し、淡色泡状物にまで減圧濃縮する
。CH3CO2−EtOAc 85 :15溶媒混合
物でのプレパレーテイブシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィーによる精製で5−0−t−ブチルジメチルシリル−
23,24−デヒドロアベルメクチンB2a及び/又は
B2bを得るが、これはNMR及び質量スペクトルによ
って特徴付けられる。
実施例9
5−0−t−ブチルジメチルシリル−23゜24−デヒ
ドロ−4”−オキソアベルメクチンB2a び/又は
B2b CH2CQ21mQ中塩化オキサリル57mg(0,0
4mりの溶液をN2下−60℃で撹拌する。これにCH
3CO20,AmQ中ジメチルスルホキシド70mg
(0,065mA)の溶液しかる後CH1CQ21.2
mQ中5−0−t−ブチルジメチルシリル−23,24
−デヒドロアベルメクチンB 2a/ B 2b200
mgの溶液を加える。それを−60℃で30分間撹拌す
る0次いで、トリメチルアミン0.3mQを加える。5
分間後1反応混合物を次の1時間で室温まで加温する。
ドロ−4”−オキソアベルメクチンB2a び/又は
B2b CH2CQ21mQ中塩化オキサリル57mg(0,0
4mりの溶液をN2下−60℃で撹拌する。これにCH
3CO20,AmQ中ジメチルスルホキシド70mg
(0,065mA)の溶液しかる後CH1CQ21.2
mQ中5−0−t−ブチルジメチルシリル−23,24
−デヒドロアベルメクチンB 2a/ B 2b200
mgの溶液を加える。それを−60℃で30分間撹拌す
る0次いで、トリメチルアミン0.3mQを加える。5
分間後1反応混合物を次の1時間で室温まで加温する。
次いで、混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出
液を水洗し、乾燥し、黄色泡状物にまで減圧濃縮する。
液を水洗し、乾燥し、黄色泡状物にまで減圧濃縮する。
5−〇−t−ブチルジメチルシリルー23.24−デヒ
ドロ−4”−オキソアベルメクチンB 2 a / B
2 bはNMR及び質量スペクトルによって確認され
、化学反応用の出発物質として更に精製することなく使
用される。
ドロ−4”−オキソアベルメクチンB 2 a / B
2 bはNMR及び質量スペクトルによって確認され
、化学反応用の出発物質として更に精製することなく使
用される。
実施例 10
2b
MeOHa ym Q中5−0−t−ブチルジメチルシ
リル−23,24−デヒドロ−4”−オキソアベルメク
チン82 a / B 2 b 200 m g及びC
H3NHOAc 190mgの溶液を室温で15分間攪
拌する0次いで、NaCN B H。
リル−23,24−デヒドロ−4”−オキソアベルメク
チン82 a / B 2 b 200 m g及びC
H3NHOAc 190mgの溶液を室温で15分間攪
拌する0次いで、NaCN B H。
12mgを加える。1時間後、反応混合物を希Na、C
O3水溶液に注ぐ、生成物をEtOAcで抽出し、抽出
液を水洗し、乾燥し、黄色泡状物にまで減圧濃縮する。
O3水溶液に注ぐ、生成物をEtOAcで抽出し、抽出
液を水洗し、乾燥し、黄色泡状物にまで減圧濃縮する。
生成物はCH,CQ 。
−MeOH93: 7溶媒混合物でのプレバレーティブ
シリカゲル層クロマトグラフィーにより精製され、NM
R及び質量スペクトルにより4″″−デオキシ−4”−
メチルアミノ−5−〇−t−ブチルジメチルシリルー2
3.24−デヒドロアベルメクチンB 2 a / B
2 bとして確認される。
シリカゲル層クロマトグラフィーにより精製され、NM
R及び質量スペクトルにより4″″−デオキシ−4”−
メチルアミノ−5−〇−t−ブチルジメチルシリルー2
3.24−デヒドロアベルメクチンB 2 a / B
2 bとして確認される。
実施例11
又はB2b
MeOH10mQ中4”−デオキシ−4”−メチルアミ
ノ−5−〇−t−ブチルジメチルシリルー23.24−
デヒドロアベルメクチンB2a/B2b 100mg及
びp−トルエンスルホン酸−水和物100mgの溶液を
室温で30分間撹拌し、しかる後希NaHCO。
ノ−5−〇−t−ブチルジメチルシリルー23.24−
デヒドロアベルメクチンB2a/B2b 100mg及
びp−トルエンスルホン酸−水和物100mgの溶液を
室温で30分間撹拌し、しかる後希NaHCO。
水溶液に注ぐ、生成物をEtOAcで抽出し、水洗し、
MgSO4で乾燥し、減圧濃縮し。
MgSO4で乾燥し、減圧濃縮し。
CH2CQ z MeOH95: 5溶媒混合物での
プレパレーティブシリカゲル層クロマトグラフィーによ
り精製する。それはNMR及び質量スペクトルにより4
′″−デオキシ−4′″−メチルアミノ−23,24−
デヒドロアベルメクチンB 2 a / B 2 bと
して確認される。
プレパレーティブシリカゲル層クロマトグラフィーによ
り精製する。それはNMR及び質量スペクトルにより4
′″−デオキシ−4′″−メチルアミノ−23,24−
デヒドロアベルメクチンB 2 a / B 2 bと
して確認される。
実施例 12
5−O−tert−ブチルジメチルシリル5−O−te
rt−ブチルジメチルシリル−23,24−デヒドロ−
4”−オキソアベルメクチンE2a/B2b (50m
g) 、4−メチルセミカルバジド塩酸塩(17mg)
及び酢酸ナトリウム(15mg)を含有したMeOH3
,OmQの溶液を室温で2時間撹拌する。次いで、水4
mΩの添加、エーテル抽出、水洗、乾燥及び減圧濃縮に
より、粗生成物を得る。CH、CQ 、 −M e O
H溶媒混合物でのブレパレーティブシリカゲル層クロマ
トグラフィーによる精製で純粋な5−〇−tert−ブ
チルジメチルシリル−23,24−デヒドロ−4”−オ
キソアベルメクチンB2a及び/又はB2b(4−メチ
ル)セミカルバゾンを得るが、これはその質量及び’H
−NMRスペクトルによって特徴付けられる。
rt−ブチルジメチルシリル−23,24−デヒドロ−
4”−オキソアベルメクチンE2a/B2b (50m
g) 、4−メチルセミカルバジド塩酸塩(17mg)
及び酢酸ナトリウム(15mg)を含有したMeOH3
,OmQの溶液を室温で2時間撹拌する。次いで、水4
mΩの添加、エーテル抽出、水洗、乾燥及び減圧濃縮に
より、粗生成物を得る。CH、CQ 、 −M e O
H溶媒混合物でのブレパレーティブシリカゲル層クロマ
トグラフィーによる精製で純粋な5−〇−tert−ブ
チルジメチルシリル−23,24−デヒドロ−4”−オ
キソアベルメクチンB2a及び/又はB2b(4−メチ
ル)セミカルバゾンを得るが、これはその質量及び’H
−NMRスペクトルによって特徴付けられる。
実施例13
1%p−トルエンスルホン酸−水和物含有MeO83,
5mQ中5−O−tert−ブチルジメチルシリル−2
3,24−デヒドロ−4”−オキソアベルメクチンB2
a及び/又はB2b(4−メチル)セミカルバゾン35
mgの溶液を室温で60分間維持する。NaHC○、水
溶液の添加、エーテル抽出、水洗、乾燥及び減圧濃縮に
より、粗生成物を得る。
5mQ中5−O−tert−ブチルジメチルシリル−2
3,24−デヒドロ−4”−オキソアベルメクチンB2
a及び/又はB2b(4−メチル)セミカルバゾン35
mgの溶液を室温で60分間維持する。NaHC○、水
溶液の添加、エーテル抽出、水洗、乾燥及び減圧濃縮に
より、粗生成物を得る。
CH2CCH2C1l2−溶媒混合物を用いたプレパレ
ーティブシリカゲル層クロマトグラフィーにより純粋な
23.24−デヒドロ−42−オキソアベルメクチンB
2a及び/又はB2b(4−メチル)セミカルバゾンを
得るが、これはその質量及び1H−NMRスペクトルに
よって特徴付けられる。
ーティブシリカゲル層クロマトグラフィーにより純粋な
23.24−デヒドロ−42−オキソアベルメクチンB
2a及び/又はB2b(4−メチル)セミカルバゾンを
得るが、これはその質量及び1H−NMRスペクトルに
よって特徴付けられる。
実施例 14
10 11−9e )’07S/Lz、(?f7B 2
a/B2b 無水エタノール25mQ中アベルメクチンB 2 a
/ B 2 b 870 m g及び5%P d /
cl 00 m gの溶液を水素1気圧下室温で撹拌し
た。水素1.5モル当量の吸収後、触媒をチ去した。″
JP!相C1相方1.カラムタノール−水液体系を用い
たHPLC分析では、20%アベルメクチンB 2 a
/ M 2 b、50%10゜11−ジヒドロアベル
メクチンB2a/B2b、30%3.4−ジヒドロアベ
ルメクチンB2a/B2b及び10%3,4,10.1
1−テトラヒドロアベルメクチンB 2 a / B
2 bからなる混合物組成を示した。逆相C18カラム
及びメタノール−水系を用いたプレパレーティブHPL
Cにより純粋な10.11−ジヒドロアベルメクチンB
2a及び/又はB2bを得たが、これはその”H−NM
R及びその質量スペクトルによって特徴付けられた。
a/B2b 無水エタノール25mQ中アベルメクチンB 2 a
/ B 2 b 870 m g及び5%P d /
cl 00 m gの溶液を水素1気圧下室温で撹拌し
た。水素1.5モル当量の吸収後、触媒をチ去した。″
JP!相C1相方1.カラムタノール−水液体系を用い
たHPLC分析では、20%アベルメクチンB 2 a
/ M 2 b、50%10゜11−ジヒドロアベル
メクチンB2a/B2b、30%3.4−ジヒドロアベ
ルメクチンB2a/B2b及び10%3,4,10.1
1−テトラヒドロアベルメクチンB 2 a / B
2 bからなる混合物組成を示した。逆相C18カラム
及びメタノール−水系を用いたプレパレーティブHPL
Cにより純粋な10.11−ジヒドロアベルメクチンB
2a及び/又はB2bを得たが、これはその”H−NM
R及びその質量スペクトルによって特徴付けられた。
実施例15
1」ニー本土二jシ虹ト且二」」と、1」ニョ色ζ10
.11−ジヒドロアベルメクチンB2a及び/又はB2
b 1.Ogを実施例1,2゜3.4及び5で十分に
記載された操作に従い連続的に反応させた場合に、23
.24−デヒドロ−10,11−ジヒドロアベルメクチ
ンB2a及び/又はB2bが得られるが、これはその質
量及び1H−NMRスペクトルによって特徴付けられる
。
.11−ジヒドロアベルメクチンB2a及び/又はB2
b 1.Ogを実施例1,2゜3.4及び5で十分に
記載された操作に従い連続的に反応させた場合に、23
.24−デヒドロ−10,11−ジヒドロアベルメクチ
ンB2a及び/又はB2bが得られるが、これはその質
量及び1H−NMRスペクトルによって特徴付けられる
。
実施例 16
/B2b
アセトン10mQ及び水1 、 Om Q中5−〇 −
t e r t−ブチルジメチルシリル−23゜24−
デヒドロアベルメクチンB2a/B2b500mgの溶
液にN−ブロモアセトアミド110mgを一度に加える
。混合物を暗所中20℃で1時間撹拌し、水の添加及び
エーテルもしくはジクロロメタンでの抽出により後処理
する。溶媒を減圧除去し、残留固体物を1=1ヘキサン
:酢酸エチル溶媒系でのプレパレーティブ厚層シリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製して、粗製5−〇−t
ert−ブチルジメチルシリル−11−ブロモ−23゜
24−デヒドロ−10,11−ジヒドロ−10−ヒドロ
キシアベルメクチンB 2 a / B 2 bを得る
。この中間生成物をトルエン6mQに溶解し、水素化ト
リーn−ブチルスズ0.4mQを加える。混合物を窒素
雰囲気下100℃で2時間加熱する。ジクロロメタンし
かる後1:1ヘキサン:酢酸エチルでのシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより、スズ化合物から生成物を
最初に分離する。生成物の最終精製はHPLCによりC
−18逆相カラムでメタノール−水液体相を用いて行わ
れ。
t e r t−ブチルジメチルシリル−23゜24−
デヒドロアベルメクチンB2a/B2b500mgの溶
液にN−ブロモアセトアミド110mgを一度に加える
。混合物を暗所中20℃で1時間撹拌し、水の添加及び
エーテルもしくはジクロロメタンでの抽出により後処理
する。溶媒を減圧除去し、残留固体物を1=1ヘキサン
:酢酸エチル溶媒系でのプレパレーティブ厚層シリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製して、粗製5−〇−t
ert−ブチルジメチルシリル−11−ブロモ−23゜
24−デヒドロ−10,11−ジヒドロ−10−ヒドロ
キシアベルメクチンB 2 a / B 2 bを得る
。この中間生成物をトルエン6mQに溶解し、水素化ト
リーn−ブチルスズ0.4mQを加える。混合物を窒素
雰囲気下100℃で2時間加熱する。ジクロロメタンし
かる後1:1ヘキサン:酢酸エチルでのシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより、スズ化合物から生成物を
最初に分離する。生成物の最終精製はHPLCによりC
−18逆相カラムでメタノール−水液体相を用いて行わ
れ。
純粋な5−O−tart−ブチルジメチルシリル−23
,24−デヒドロ−10,11−ジヒドロ−10−ヒド
ロキシアベルメクチンB 2 a / B 2 bを得
るが、これはそのNMR及び質量スペクトルによって特
徴付けられる。
,24−デヒドロ−10,11−ジヒドロ−10−ヒド
ロキシアベルメクチンB 2 a / B 2 bを得
るが、これはそのNMR及び質量スペクトルによって特
徴付けられる。
実施例17
5−0−tert−ブチルジメチルシリル−23,24
−デヒドロ−10,11−ジヒドロ−10−ヒドロキシ
アベルメクチンBla/B1b2.Ogに蒸留したばか
りのジクロロメタン20mQ、(4Aシーブ乾燥)N。
−デヒドロ−10,11−ジヒドロ−10−ヒドロキシ
アベルメクチンBla/B1b2.Ogに蒸留したばか
りのジクロロメタン20mQ、(4Aシーブ乾燥)N。
N−ジメチルホルムアミド4mQ及び蒸留したばかりの
トリエチルアミン1.OmQ を加える。この混合物に
、0℃まで冷却後クロロトリメチルシラン0.410r
nll を加える。
トリエチルアミン1.OmQ を加える。この混合物に
、0℃まで冷却後クロロトリメチルシラン0.410r
nll を加える。
反応混合物を20℃で2時間撹拌する。次いで1反応混
合物に水300mA及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液6
0mflを加え反応停止させる。ジクロロメタン抽出及
び溶媒蒸発により、固体物として生成物を得る。3:1
ヘキサン:EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラ
フィー精製により5−〇−tart−ブチルジメチルシ
リル−23,24−デヒドロ−10,11−ジヒドロ−
10−ヒドロキシ−4”−〇−トリメチルシリルアベル
メクチンB 2 a / B 2 bを得るが、これは
そのNMR及び質量スペクトルによって特徴付けられる
。
合物に水300mA及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液6
0mflを加え反応停止させる。ジクロロメタン抽出及
び溶媒蒸発により、固体物として生成物を得る。3:1
ヘキサン:EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラ
フィー精製により5−〇−tart−ブチルジメチルシ
リル−23,24−デヒドロ−10,11−ジヒドロ−
10−ヒドロキシ−4”−〇−トリメチルシリルアベル
メクチンB 2 a / B 2 bを得るが、これは
そのNMR及び質量スペクトルによって特徴付けられる
。
実施例 18
/Bib
蒸留したばかりのジクロロメタン20mQ中5−O−t
ert−ブチルジメチルシリル−23,24−デヒドロ
−10,11−ジヒドロ−10−ヒドロキシ−4”−〇
−トリメチルシリルアベルメクチンB2a/B2b1.
68gの溶液を窒素下で一78℃に冷却する。この混合
物にジエチルアミノイオウトリノルオリド0.23mM
を滴下する。−78℃で1時間後、反応混合物に7
%炭酸ナトリウム水溶液5mΩを加えて反応停止させる
。水性後処理液からのジクロロメタン抽出により粗生成
物の混合物を得る。この混合物をTHF:水(9: 1
)20mMに溶解し、P−トルエンスルホン酸−水和物
125mgを一度に加える。20℃で正確に15分間後
、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5 m mの添
加により停止させる。水性後処理液のジクロロメタン抽
出により粗生成物を得る(TLC分析によれば2種の主
成分)、ヘキサン:酢酸エチル(2:1)を用いたシリ
カゲルクロマトグラフィー精製により5−〇−tert
−ブチルジメチルシリル−23,24−デヒドロ−10
,11−ジヒドロ−10−フルオロアベルメクチンB2
a/B2b及び5−O−tart−ブチルジメチルシリ
ル−23,24−デヒドロー10.11−ジヒドロ−1
0−ヒドロキシアベルメクチンB 2 a / B 2
bを得るが、これらはそのNMR及び質量スペクトル
によって特徴付けられる。
ert−ブチルジメチルシリル−23,24−デヒドロ
−10,11−ジヒドロ−10−ヒドロキシ−4”−〇
−トリメチルシリルアベルメクチンB2a/B2b1.
68gの溶液を窒素下で一78℃に冷却する。この混合
物にジエチルアミノイオウトリノルオリド0.23mM
を滴下する。−78℃で1時間後、反応混合物に7
%炭酸ナトリウム水溶液5mΩを加えて反応停止させる
。水性後処理液からのジクロロメタン抽出により粗生成
物の混合物を得る。この混合物をTHF:水(9: 1
)20mMに溶解し、P−トルエンスルホン酸−水和物
125mgを一度に加える。20℃で正確に15分間後
、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5 m mの添
加により停止させる。水性後処理液のジクロロメタン抽
出により粗生成物を得る(TLC分析によれば2種の主
成分)、ヘキサン:酢酸エチル(2:1)を用いたシリ
カゲルクロマトグラフィー精製により5−〇−tert
−ブチルジメチルシリル−23,24−デヒドロ−10
,11−ジヒドロ−10−フルオロアベルメクチンB2
a/B2b及び5−O−tart−ブチルジメチルシリ
ル−23,24−デヒドロー10.11−ジヒドロ−1
0−ヒドロキシアベルメクチンB 2 a / B 2
bを得るが、これらはそのNMR及び質量スペクトル
によって特徴付けられる。
実施例19
/B2b
5−0−tert−ブチルジメチルシリル−23,24
−デヒドロ−10,11−ジヒドロ−10−フルオロア
ベルメクチンB2a/B2bを実施例5で十分に記載さ
れているように無水フッ化水素−ピリジン−テトラヒド
ロフランの溶液で処理した場合に23.24−デヒドロ
−10,11−ジヒドロ−10−フルオロアベルメクチ
ンB 2 a / B 2 bを得るが、これはその質
量スペクトル並びに1H−及び”C−NMRスペクトル
によって特徴付けられる。
−デヒドロ−10,11−ジヒドロ−10−フルオロア
ベルメクチンB2a/B2bを実施例5で十分に記載さ
れているように無水フッ化水素−ピリジン−テトラヒド
ロフランの溶液で処理した場合に23.24−デヒドロ
−10,11−ジヒドロ−10−フルオロアベルメクチ
ンB 2 a / B 2 bを得るが、これはその質
量スペクトル並びに1H−及び”C−NMRスペクトル
によって特徴付けられる。
実施例20
5−〇−tart−ブチルジメチルシリルジメチルホル
ムアミド8.OmQ 中アベルメクチンB 2 a/
B 2 bアグリコン(米国特許筒4,206,205
号明細書に記載されている通りに製造した)400mg
及びイミダゾール544gを含む溶液を、すべてが溶液
になるまで室温で撹拌した0次に、tert−ブチルジ
メチルシリルクロリド600mgを一度に加え1反応混
合物をさらに50分間室温で撹拌し、水を加えた。反応
生成物をエーテルで抽出することによって単離し、その
抽出物を水で1次に飽和塩化ナトリウム溶液で数回洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し。
ムアミド8.OmQ 中アベルメクチンB 2 a/
B 2 bアグリコン(米国特許筒4,206,205
号明細書に記載されている通りに製造した)400mg
及びイミダゾール544gを含む溶液を、すべてが溶液
になるまで室温で撹拌した0次に、tert−ブチルジ
メチルシリルクロリド600mgを一度に加え1反応混
合物をさらに50分間室温で撹拌し、水を加えた。反応
生成物をエーテルで抽出することによって単離し、その
抽出物を水で1次に飽和塩化ナトリウム溶液で数回洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し。
そして8QQmgの固体残渣にまで濃縮した。
メチレンクロリド中5%テトラヒドロフランでのプレバ
ラティブシリカゲル層クロマトグラフィーによる精製で
5−O−tert−ブチルジメチルシリル−アベルメク
チンB2a/B2bアグリコンを得たが、これはその質
量及びNMRスペクトルによって特徴付けられた。
ラティブシリカゲル層クロマトグラフィーによる精製で
5−O−tert−ブチルジメチルシリル−アベルメク
チンB2a/B2bアグリコンを得たが、これはその質
量及びNMRスペクトルによって特徴付けられた。
実施例21
乞
無水ジメチルホルムアミド7 、5 m Q中 5−〇
−tart−ブチルジメチルシリル−アベルメクチンB
2a/B2bアグリコン640mgの溶液を、ビス(ト
リメチルシリル)−トリフルオロアセトアミド15m【
を滴下しながら室温で撹拌する。さらに3時間放置した
後、反応混合物を高減圧下でガラス質まで蒸発させる。
−tart−ブチルジメチルシリル−アベルメクチンB
2a/B2bアグリコン640mgの溶液を、ビス(ト
リメチルシリル)−トリフルオロアセトアミド15m【
を滴下しながら室温で撹拌する。さらに3時間放置した
後、反応混合物を高減圧下でガラス質まで蒸発させる。
これはその質量及びNMRスペクトルによって5−O−
tart−ブチルジメチルシリル−7,13,23−ト
リー〇−トリメチルシリルアベルメクチンB 2 a
/ B2bアグリコンとして特徴付けられる。粗生成物
はさらに精製することなしに次の工程用として使用され
る。
tart−ブチルジメチルシリル−7,13,23−ト
リー〇−トリメチルシリルアベルメクチンB 2 a
/ B2bアグリコンとして特徴付けられる。粗生成物
はさらに精製することなしに次の工程用として使用され
る。
実施例22
テトラヒドロフラン100wm 、水15mA及び氷酢
酸8 、4 m Q中50tert−ブチル−ジメチル
シリル−7,13,23−トリー〇−トリメチルシリル
アベルメクチンB2a/B2bアグリコン354mgの
溶液を室温で20時間保ち、この溶液を減圧下35℃の
水浴中で小容量まで濃縮する。水及び酢酸エチルを加え
、溶液を炭酸ナトリウムでわずかに塩基性にする。有機
相を分離し、乾燥し、そして減圧下で淡黄色泡状物まで
濃縮する。これはその質量及びNMRスペクトルによっ
て50tert−ブチルジメチルシリル−7−〇−トリ
メチルシリルアベルメクチンB 2 a / B 2
bアグリコンとして特徴付けられる。
酸8 、4 m Q中50tert−ブチル−ジメチル
シリル−7,13,23−トリー〇−トリメチルシリル
アベルメクチンB2a/B2bアグリコン354mgの
溶液を室温で20時間保ち、この溶液を減圧下35℃の
水浴中で小容量まで濃縮する。水及び酢酸エチルを加え
、溶液を炭酸ナトリウムでわずかに塩基性にする。有機
相を分離し、乾燥し、そして減圧下で淡黄色泡状物まで
濃縮する。これはその質量及びNMRスペクトルによっ
て50tert−ブチルジメチルシリル−7−〇−トリ
メチルシリルアベルメクチンB 2 a / B 2
bアグリコンとして特徴付けられる。
実施例23
窒素のブラケット下−78℃で撹拌した無水メチレンク
ロリド1 、5 m Q中ジメチルアミノイオウトリフ
ルオリド(DAST)40μQの溶液に無水メチレンク
ロリド1.5mQ中5−O−tart−ブチルジメチル
シリル−7−0−トリメチルシリルアベルメクチンB
2 a / B 2 bアグリコン100mgの溶液を
滴下する0次に反応混合物を一78℃で30分間、次に
一20’Cで60分間、そして室温で90分間保持する
1次に冷戻醸水素ナトリウム水溶液を氷冷しながら徐々
に加え、混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を
水で洗い、乾燥し、そして減圧下及び高減圧下でふんわ
りした泡状物にまで濃縮する。プレパラティブシリカゲ
ル層クロマトグラフィーによる精製で5−O−tert
−ブチル−ジメチルシリル−23,24−デヒドロ−1
3−デオキシ−13−フルオロ−7−0−トリメチルシ
リルアベルメクチンB 2 a / B 2 bアグリ
コンを得る。これはその質量及びNMRスペクトルによ
って特徴付けられる。この生成物は二つのC−13エピ
マー13−α−及び13−β−フルオロ化合物の混合物
として得られる。
ロリド1 、5 m Q中ジメチルアミノイオウトリフ
ルオリド(DAST)40μQの溶液に無水メチレンク
ロリド1.5mQ中5−O−tart−ブチルジメチル
シリル−7−0−トリメチルシリルアベルメクチンB
2 a / B 2 bアグリコン100mgの溶液を
滴下する0次に反応混合物を一78℃で30分間、次に
一20’Cで60分間、そして室温で90分間保持する
1次に冷戻醸水素ナトリウム水溶液を氷冷しながら徐々
に加え、混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を
水で洗い、乾燥し、そして減圧下及び高減圧下でふんわ
りした泡状物にまで濃縮する。プレパラティブシリカゲ
ル層クロマトグラフィーによる精製で5−O−tert
−ブチル−ジメチルシリル−23,24−デヒドロ−1
3−デオキシ−13−フルオロ−7−0−トリメチルシ
リルアベルメクチンB 2 a / B 2 bアグリ
コンを得る。これはその質量及びNMRスペクトルによ
って特徴付けられる。この生成物は二つのC−13エピ
マー13−α−及び13−β−フルオロ化合物の混合物
として得られる。
実施例24
アグリコン
実施例5で記載した通りに製造した無水フッ化水素−ピ
リジン−テトラヒドロフラン混合物2 、 Om Q中
5−〇−tart−ブチルジメチルシリル−23,2
4−デヒドロ−13−デオキシ−13−フルオロ−7−
0−トリメチルシリルアベルメクチンB 2 a /
B 2 bアグリコン21.6mg の溶液を室温で4
8時間保持する。次に、反応混合物を冷戻酸水素ナトリ
ウム溶液に注ぎそして酢酸エチルで抽出し、水で洗い、
乾燥し、そして淡色ガラス状物まで蒸発する。プレパラ
テイブシリカゲル層クロマトグラフィーによる精製で二
つのC−13エピマー23.24−デヒドロ−13−デ
オキシ−13−フルオロアベルメクチンB 2 a /
B 2 bアグリコンを得る。これらは、これらの質
量及びNMRスペクトルによって特徴付けられる。
リジン−テトラヒドロフラン混合物2 、 Om Q中
5−〇−tart−ブチルジメチルシリル−23,2
4−デヒドロ−13−デオキシ−13−フルオロ−7−
0−トリメチルシリルアベルメクチンB 2 a /
B 2 bアグリコン21.6mg の溶液を室温で4
8時間保持する。次に、反応混合物を冷戻酸水素ナトリ
ウム溶液に注ぎそして酢酸エチルで抽出し、水で洗い、
乾燥し、そして淡色ガラス状物まで蒸発する。プレパラ
テイブシリカゲル層クロマトグラフィーによる精製で二
つのC−13エピマー23.24−デヒドロ−13−デ
オキシ−13−フルオロアベルメクチンB 2 a /
B 2 bアグリコンを得る。これらは、これらの質
量及びNMRスペクトルによって特徴付けられる。
手続補正書
平成1年3月30日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、下記式を有する化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼ (上記式中、 Aは単結合又は二重結合を表わし; R_1はイソプロピル又はsec−ブチルであり; R_2はヒドロキシ、ケトン、低級アルコキシ又は保護
ヒドロキシであり; R_3は水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はケトンである
が、しかしながらAが単結合 を表わす場合にのみR_3は存在し; R_4は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ であり; R_5はヒドロキシ、ケトン、−NR_6R_7又は▲
数式、化学式、表等があります▼であり; R_6及びR_7は各々独立して水素、低級アルキル又
は低級アルカノイルである) 及びその三置換シリル保護ヒドロキシ誘導体。 2、Aが単結合又は二重結合であり; R_1がイソプロピル又はsec−ブチルであり; R_2がヒドロキシであり; R_3が水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はオキソであり
; R_4が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、4′−R_5−
(α−オレアンドロシルオキシ)、4″−R_5−[(
α−L−オレアンドロ シル)−α−L−(オレアンドロシルオ キシ)]であり;そして R_5がヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ又は
ジ低級アルキルアミノである 請求項第1項の化合物 3、R_1、R_2及びR_3が請求項第1項で定義し
た通りであり、R_4が水素である請求項第1項の化合
物。 4、R_4がフッ素である請求項第3項の 化合物。 5、23,24−デヒドロアベルメクチ ンB2a及びB2bである請求項第1項の化合物。 6、23,24−デヒドロアベルメクチ ンA2a及びA2bである請求項第1項の化合物。 7、23,24−デヒドロ−13−デオ キシアベルメクチンB2a及びB2bアグリコンである
請求項第1項の化合物。 8、23,24−デヒドロ−10,11 −ジヒドロ−10−フルオロアベルメクチンB2a及び
B2bである請求項第1項の化合物。 9、23,24−デヒドロ−4″−デオ キシ−4″−メチルアミノ−アベルメクチンB2a及び
B2bである請求項第1項の化合物。 10、4″−オキソ−23,24−デヒド ロアベルメクチンB2a及びB2b4−メ チルセミカルバゾンである請求項第1項の化合物。 11、23,24−デヒドロ−13−デオ キシ−13−フルオロアベルメクチンB2a及びB2b
アグリコンである請求項第1項の化合物。 12、対応する保護アベルメクチンA2又 はB2化合物をジエチルアミノイオウトリフルオリドで
処理することを含む請求項第1項の化合物の製造方法。 13、寄生虫に感染した動物に請求項第1 項の化合物の有効量を投与することを含む寄生虫感染症
の治療方法。 14、不活性担体及び請求項第1項の化合 物を含む、寄生虫に感染した動物を治療するために有用
な組成物。 15、昆虫有害動物に感染した領域に請求 項第1項の化合物の有効量を適用することを含む昆虫有
害動物の処理方法。 16、不活性担体及び請求項第1項の化合 物を含む、昆虫有害動物に感染した領域を処理するため
に有用な組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15018688A | 1988-01-29 | 1988-01-29 | |
US150,186 | 1988-01-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01279892A true JPH01279892A (ja) | 1989-11-10 |
Family
ID=22533441
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1016527A Pending JPH01279892A (ja) | 1988-01-29 | 1989-01-27 | アベルメクチン誘導体 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4895837A (ja) |
EP (1) | EP0326357A3 (ja) |
JP (1) | JPH01279892A (ja) |
AU (1) | AU609570B2 (ja) |
NZ (1) | NZ227699A (ja) |
ZA (1) | ZA89538B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006516585A (ja) * | 2003-01-31 | 2006-07-06 | シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト | アベルメクチンと殺菌作用を有する4”−または4’−位置で置換されたアベルメクチン単糖誘導体 |
JP2006518347A (ja) * | 2003-01-31 | 2006-08-10 | シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト | 殺虫特性を有するアベルメクチン単糖誘導体 |
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---|---|---|---|---|
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US5171742A (en) * | 1991-10-15 | 1992-12-15 | Merck & Co., Inc. | Avermectin compounds with a 6,5-spiroketal ring system ad a 23-acyl substituent |
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US5229415A (en) * | 1992-03-24 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | Alkylthio alkyl avermectins are active antiparasitic agents |
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WO2002012248A1 (fr) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | The Kitasato Institute | Derives d'avermectine |
WO2002012261A1 (fr) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | The Kitasato Institute | Dérivés d'avermectine |
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EG23124A (en) * | 2001-02-27 | 2004-04-28 | Syngenta Participations Ag | Avermectins substituted in the 4-position having pesticidal properties |
AR036486A1 (es) * | 2001-08-28 | 2004-09-15 | Syngenta Participations Ag | Derivados 4"-desoxi-4"-(s)-amino avermectina, composicion plaguicida, procedimiento para la preparacion de esa composicion, metodo para controlar plagas, y uso de estos derivados para preparar una composicion |
AR040073A1 (es) * | 2002-05-07 | 2005-03-16 | Syngenta Participations Ag | Derivados de 4''-desoxi-4''-(s)-amido avermectina y su uso como plaguicidas |
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