JPH0461876B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

「アベルメクチン」（以前はＣ−076と称した）
とは、アベルメクチン生産菌株、ストレプトマイ
セス アベルミチリス（Strepto−myces
avermitilis）の培養液中から単離される一連の
化合物及びその誘導体に言及する場合の言葉であ
る。菌体の形態的な特性は米国特許第4310519号
に完全に記載されている。アベルメクチン化合物
は、一連のマクロライドであり、その各々は13位
に4′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オ
レアンドロース基で置換されている。アベルメク
チン化合物及び本発明の、その誘導体は高度の駆
虫活性及び抗寄生虫活性を有する。 また、イベルメクチンとして知られる22，23−
ジヒドロアベルメクチンB1a／B1bの如き、特定
の合成的に修飾したアベルメクチンをも、その範
囲に含まれる。 培養地から単離される一連のアベルメクチン化
合物は以下の構造を有する。 式中のＲは次式の4′−（α−１−オレアンドロ
シル）−α−１オレアンドロース基である； 点線は一重又は２重結合を表わし；R₁はヒドロ
キシでありR₁は点線が一重結合である場合にの
み存在する；R₂はiso−プロピル又はsec−ブチ
ル；R₃はメトキシ又はヒドロキシである。 ８種の異る主要なアベルメクチン天然化合物が
有在し、各々の化合物の構造に基づき、A1a、
A1b、A2a、A2b、B1a、B1b及びB2aと称する。 上の構造式における上述の各アベルメクチン化
合物を以下に示す。〔Ｒ基は4′（α−Ｌ−オレアン
ドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロースである〕。

【表】 アベルアクチン化合物は一般に、ａ及びｂ成分
の混合物として単離される。このような化合物
は、R₂置換基のみが異つており、構造的な多少
の違いは化合物の単離法、科学反応性、生物活性
にほとんど影響がない。 本発明は、８，９及び／又は14，15位の二重結
合が酸化されてエポキサイドになつたアベルメク
チン化合物の特定の誘導体に関する。このような
アベルメクチンエポキサイドについて記述するの
が本発明の目的である。さらに、それらの化合物
の製造法、及びこれらの化合物の抗寄生虫剤とし
ての使用に関して記述するのが本発明の目的であ
る。さらに他の目的は以下の記述から明らかとな
ろう。 本発明の化合物は次の構成式を有する。 式中の22，23位における点線は一重又は二重結
合を示す。 R₁は、水素又はヒドロキシで、R₁は22，23位
の点線が一重結合である場合にのみ存在する。 R₂はiso−プロピル又はsec−ブチル； R₃はヒドロキシ又はメトキシ； R₄はヒドロキシ、α−Ｌ−オレアンドロシル
又はα−Ｌ−オレアンドロシル−α−オレアンド
ロシロキシであり； ８，９位、14，15位の３角形は、二重結合又は
エポキサイドのいずれかが存在することを示す。
この場合、８，９位及び14，15位の少なくとも１
方はエポキサイドである。 本発明の良好な化合物は次のとおりである。 アベルメクチンB1a／B1b−８，９−オキサイ
ド； アベルメクチンB1a／B1b−14，15−オキサイ
ド； アベルメクチンB1a／B1b−８，９，14，15−
ジオキサイド； 22，23−ジヒドロアベルメクチンB1a／B1b−
８，９−オキサイド； 22，23−ジヒドロアベルメクチンB1a／B1b−
14，15−オキサイド； アベルメクチンB1a／B1bモノサツカライド−
８，９−オキサイド； 22，23−ジヒドロアベルメクチンB1a／B1bモ
ノサツカライド−８，９−オキサイド； アベルメクチンA2a／A2b−８，９−オキサイ
ド； アベルメクチンB2a／B2b−８，９−オキサイ
ド。 25位にiso−プロピル基を有する“ｂ”化合物
は、対応する25−sec−ブチル基を有する“ａ”
化合物と分離する事が非常に困難であり、一般に
は、両化合物の混合物として単離する。B1a、
A1a等の如き“ａ”化合物は、当明細書において
は、純粋な化合物、並びに現実に、特定の比で対
応する“ｂ”化合物を含有する化合物と定義す
る。あるいは、混合物の表示は、B1又はB2化合
物と表わすか又はB1a／B1b、B2a／B2bの如く
斜線（／）により“ａ”化合物と“ｂ”化合物を
区別して行う。 本発明のエポキシ化合物は適当に置換されたア
ベルメクチン化合物を緩和な酸化剤と反応せしめ
て製造する。酸化剤は８，９位及び14，15位の二
重結合をエポキサイドにする事ができ、結合を完
全に分解する程強力なものでなく、分子中に存在
する他の不飽和結合又は他の官能基に影響を及ぼ
さないものを用いるべきである。このような特性
を持つ酸化剤は、例えば、ｍ−クロロ過安息香
酸、バナジルアセチルアセトネート触媒下のアル
キルヒドロペロキサイドである。 反応は、不活性で酸化されない溶媒、例えば、
メチレンクロライド、クロロホルム等の如き溶媒
中で行う。反応が、あまりはげしく起きないよう
に、好適な穏やかな温度で行う。一般には、約０
℃に冷却して反応せしめるが、室温が好適であ
る。反応は一般的に短時間で、室温で約２時間で
完了する。本発明の化合物は、当業者間で知られ
る手法により単離する。 ８，９−エポキシサイドを合成する場合、わず
かに過剰の酸化剤、例えば、約10〜30％過剰の酸
化剤を用いる。 14，15位又は両方の位置のエポキシサイドを製
造する場合には、２当量より、わずかに過剰の酸
化剤を用いる。このような条件下では、これらエ
ポキサイドの混合物が生成し、クロマトグラフイ
ーにより容易に分離できる。 本発明の化合物の基本的な出発物質は上述のア
ベルメクチン醗酵生成物である。本発明の化合物
の多くの出発物質を製造するのには、更に反応が
必要である事は明らかである。特に４、22及び23
位で反応を行う。一般には、基質にエポキサイド
を導入するために反応を行う以前に、必要な置換
基をこれらの位置に導入する事が望ましい。こう
すれば、期待しない副反応をさける事ができる。
しかしながら他の工程を用いる事ができる場合
は、この技術は必要ではない。加うるに、上述の
酸化反応の間に、３，４−位における二重結合が
活性化したり、酸化を受けるのを防ぐため５−ヒ
ドロキシ基を保護するのが一般に良好である。必
要とする位置を保護する事により、分子の残りの
部分に影響を与えずに酸化反応を行う事ができ
る。上述の多くの反応にひき続き、保護基を除去
し、保護してない生成物を単離する。用いる保護
基は、理想的には、容易に合成でき、酸化試薬と
反応せず、分子中の他の官能基に影響を及ぼさな
いものである。本保護した化合物は新規化合物で
あり、重要な抗寄生活性を有する事が注目され
る。これらの化合物は本発明の範囲内にある。ア
ベルメクチン及びミルベマイシン型の化合物に好
適な保護基は、トリ置換シリル基、特に、トリア
ルキルシリル基である。特に好適なものは、ｔ−
ブチルジメチルシリル基である。保護基を付けた
化合物の製造反応はヒドロキシ、一般には５−ヒ
ドロキシ化合物を、適切に置換したシリルハライ
ド（シリルクロライドが好適）と、ジメチルホル
ムアミドの如き非プロトン性容媒中で反応せしめ
て行う。この場合、イミダゾールを触媒として用
いる。反応は０〜25℃で１〜24時間で完了する。
５位のヒドロキシ基においては、０℃から室温に
て、1/2〜３時間で反応は完了する。この反応は、
上述の反応条件下では、５位に選択的に起こる
が、他のヒドロキシ置換位では、もしシリル化が
起きる場合があるとしても非常に少ない。 シリル基は他に企図した反応の後に除去する。
シリル基は、シリル化合物をメタノール中、触媒
量の酸、時にｐ−トルエンスルホン酸の如きスル
ホン酸の存在下で撹拌して除去する。反応は0°〜
50℃にて、１〜12時間で完了する。 上述の反応工程で用いる他の出発物質は、A1
及びB1化合物の22，23位の二重結合が還元され
て一重結合になつた化合物である。アベルメクチ
ン出発物質を見て明らかなように、“１”化合物
中には５個の不飽和結合が存在する。“１”化合
物では、分子中の22，23位以外の４個の不飽和結
合又は他の官能基に影響を及ぼさないで選択的に
22，23位の二重結合を還元する事ができる。この
水素添加には、最も具体的に妨げられない不飽和
結合を選択的に還元するような、特異的な触媒を
選択することが必要である。このような選択的に
水素添加する方法のための好適な触媒は、式
〔（ph₃P）₃RhY〕を有するものである。式中のPh
はフエニル、Ｙはハロゲンである。還元法は米国
特許4199569号（Chabala等）中に記載されてい
る。 本発明の化合物を製造する場合における次の反
応は、α−Ｌ−オレアンドロシル基の１つを選択
的に除去する反応である〔米国特許第4206205号
（Mrozic等）に記載されている〕。 モノサツカライド及びアグリコンの両者を製造
するのに一般に、用いることのできる反応条件は
以下のとおりである。アベルメクチン化合物又は
水素添加したアベルメクチン化合物を、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジ
メチルホルムアミド、ビス−２−メトキシエチル
エーテルの如き、非求核性有機溶媒の水溶液、
（この場合水の濃度は0.1〜20％重量である）に溶
かし、これに濃酸を0.01〜10％容量まで加える。
反応混合物を、一般的には約20〜40℃（室温が好
適）で６〜24時間撹拌する。上述の反応条件下
で、約0.01〜0.1％の、低濃度の酸を用いると、
主として、モノサツカライドが製造される。上述
反応条件下で、約１〜10％の高濃度の酸を用いる
場合は、アグリコンが生成する。この中間の濃度
の酸ではモノサツカライドとアグリコンの混合物
が得られる。生成物を単離し、カラム、プレパラ
テイブ薄層、高速液体クロマトグラフイー及び他
の既知の方法により混合物を分離する。 上述の方法で用いる酸は、硫酸、ハロゲン化水
素酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸の如き、鉱酸及び有機酸であ
る。ハロゲン化水素酸は、塩酸又は臭化素酸が好
適である。上述の工程で好適な酸は硫酸である。 アベルメクチン化合物又は水素添加アベルメク
チン化合物のモノサツカライド又はアグリコン
の、他の製造法は、モノサツカライド及びアグリ
コンに対し、異つた溶媒系を用いる。モノサツカ
ライドの製造には、イソプロパノール中１％（容
量）の酸を用い、20−40℃、（室温が好適）で６
〜24時間反応せしめる。アグリコンの製造にはメ
タノール中１％（容量）酸溶液を用いて、上述の
反応条件下で製造せしめるのが良好である。 22，23位に二重結合を有する出発物質を用いて
本方法を行う場合、二重結合に酸触媒溶媒付加が
起きる可能性がある。もし、この反応が起きる場
合、次の反応を行う為、クロマトグラフイーによ
り精製し、副反応生成物を除く。 上述の酸は本方法に適しており、硫酸が好適で
ある。 本発明の新規化合物は、ヒト及び動物の健康、
及び農業の分野において駆虫剤、外部寄生虫駆除
剤、殺虫剤、壁蝨駆虫剤として重要な寄生虫駆除
活性を有する。 一般に寄生虫症と称する疾病は蠕虫として知ら
れる寄生虫が動物宿主に寄生する事に起因する。
寄生虫症はブタ、ヒツジ、馬、牛、ヤギ、イヌ、
ネコ、ニワトリの如き家畜における一般的で、重
大な経済問題である。寄生虫の中でも線虫と称す
る一連の寄生虫は種々の動物に、広範にしばしば
寄生する。上述の動物に最も一般的に寄生する線
虫の属は、ヘモンカス（Haemonchus）、トリコ
ストロンギルス（Trichostrongylus）、オステル
タジア（Ostertagia）、ネマトジルス
（Nematodirus）、クーペリア（Cooperia）、アス
カリス（Ascaris）、ブノストムン
（Bunostomum）、エスフアゴストムン
（Oesphagostomum）、カベルチア（Chabertia）、
トリクリス（Trichuris）、ストロンギルス
（Strongylus）、トリコネマ（Trichonema）、ジ
クチオカウルス（Dictyocaulus）、キヤピラリア
（Capillaria）、ヘテラキス（Heterakis）、トキソ
カラ（Toxocara）、アスカリジア（Ascaridia）、
オキシウリス（Oxyuris）、アンシロストマ
（Ancylostoma）、ウンチナリア（Uncinaria）、
トキサスカリス（Toxascaris）、パラスカリ
（Parascaris）である。この中でもネマトジルス
（Nematodirus）、クーペリア（Cooperia）、エス
フアゴストムン（Oesphogostomum）等は主と
して腸管を攻撃し、ヘモンカス（Haemonchus）
及びオステルタジア（Ostertagia）の如き他のも
のは胃に寄生し、ジクチオカウルス
（Dictyocaulus）の如きものは肺中で発見され
る。他の寄生虫は、心臓、血管、皮下及びリンパ
組織の如き体中の他の組織、器官に局在する。寄
生虫病として知られる寄生虫による寄生は、貧
血、栄養不良、衰弱体重減少、腸管壁及び他の組
織壁損傷、器官損傷を引き起こす。治療せずに放
置すると、宿主は死亡する。本発明の置換アベル
メクチン化合物はこれら寄生虫に対して非常に高
い活性があり、更に犬のジロフイラリア
（Diroflaria）、けつ歯類動物におけるナマトスピ
ロイデス（Namatotpiroides）、シフアシア
（Syphacia）、アスピクルリス（Aspiculuris）、
ダニ、チーズダニ、シラミ、ノミ、キンバエの如
き動物及び鳥に外部寄生する節足動物、ヒツジの
ルシリアsp.（Lucilia sp.）、刺咬昆虫、牛のヒポ
デルマsp.（Hypoderma sp.）馬のガストロフイ
ルス（Gastrophilus）、け歯類動物のクテレブラ
sp.（Cuterbra sp.）の如き移動性ジペラウス
（Diperous）幼虫に対して活性がある。 本発明の化合物は、ヒトに寄生する寄生虫に対
しても有益である、ヒトの胃腸管の最も一般的な
寄生虫は、アンチロストマ（Ancylostoma）、ネ
カトル（Necator）、アスカリス（Ascaris）、ス
トロンジイデス（Strongyloides）、トリキネラ
（Trichinella）、キヤピラリア（Capillaria）、ト
リクリス（Trichuris）、エントロビウス
（Enterobius）である。他の医学的に重要な、血
中又は他の組織及び胃腸管以外の器官に見られる
寄生虫の属は、ウチエレリア（Wuchereria）、ブ
ルジア（Brugia）、オンコセルカ（Onchocerca）
及びロア（Loa）の如き、フイラリア虫、ストロ
ンジロイデス（Strongyloldes）、トリキネラ
（Trichinella）の如き腸外期の腸虫である。本発
明の化合物はヒトに寄生する節足動物、ヒトを悩
ます刺咬昆虫及び他の双翅類に対して有効であ
る。 本発明の化合物は、ゴキブリ、ブラテラsp.
（Blatella sp.）、衣が、チネオラsp.（Tinelola
sp.）、ヒメマルカツオブシムシ、アタゲヌスsp.
（Attagenus sp.）イエバエ、ムスカ ドメスチ
カ（Musca domestica）に対しても活性がある。 本発明の化合物はトリボリウムsp.（Tribolium
sp.）、テネブリオsp.（Tenebrio sp.）の如き保存
穀物の害虫、クモダニ〔テトラニクスsp.
（Tetranichus sp.）〕、アブラムシ〔アシルチオフ
オンsp.（Acyrthiosiphon sp.）の如き農業植物の
害虫、イナゴ及び植物組織中に住む幼虫の如き移
動性直翅類に対しても有効である。本発明の化合
物は、農業にとつて重要である土壌中の線中駆除
のための抗線虫剤、メロイドジネspp.
（Meloidogyne spp.）の如き、植物用殺虫剤とし
て有益である。本発明の化合物はヨトウムシ、メ
キシコ豆甲虫の如き、他の植物害虫に対して活性
がある。 これらの化合物は経済的に、カプセル、丸剤、
錠剤の如き単位投与形、液剤の形で哺乳動物に駆
虫薬として用いる。液剤は一般に、活性成分を、
ベントナイトの如き懸濁剤、湿潤剤、等と共に水
を用いた溶液、懸濁剤、分散剤である。一般に
は、液剤は消泡剤を含有する。液剤は活性成分を
約0.001〜0.5％重量が公適である。カプセル及び
丸剤は、活性成分を、デンプン、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、リン酸カルシウムの如き担
体と混合せしめて、含有する。 アベルメクチン誘導体を、乾燥単位投与形で投
与する事が望ましい場合、好適量の活性化合物を
含む、カプセル、丸剤又は錠剤を用いる。これら
の投与形は活性成分を、デンプン、乳糖、タル
ク、ステアリン酸アグネシウム、植物ゴム等の如
き好適な微粉希釈剤、賦形剤、崩壊剤及び／又は
結合剤と均一に混合して製造する。このような単
位投与量の組成は、全重量及び、治療する宿主の
型、寄生の型とそのはげしさ、宿主の体重の如き
因子に依存した抗寄生虫剤の含量に関し、広範に
変更できる。 活性成分を動物試料に混ぜて投与する場合、飼
料中に均一に混合し、もと飼料あるいは、粒状に
し、これを最終飼料に加えるか、又は場合により
別々に与える。又は本発明の抗寄生虫化合物は、
非経口的に、前胃内、筋肉内、気管内、皮下注射
により投与できる。この場合、活性成分は液体担
体中に分散又は懸濁せしめる。非経口投与には、
活性成分をピーナツツ油、綿実油の如き植物油等
好適な賦形剤に混合して用いるのが適当である。
ソルケタール、グリセロールホルマールを用いた
有機組成、及び水性組成の如き他の非経口用賦形
剤も用いる事ができる。活性アベルメクチン化合
物又はその混合物を非経口用賦形剤中に溶かす
か、又は懸濁せしめる。この場合活性成分は一般
に、0.005〜５％重量を含有せしめる。 本発明の抗寄生虫剤は寄生虫症の予防及び／又
は治療に主として用いるが、家畜及び家禽のダ
ニ、シラミ、ノミ、チーズダニその他の刺咬昆虫
の如き節足動物による病気の予防及び治療に有益
である。これらの抗寄生虫剤は、ヒトを含む、他
の動物に起きる寄生虫病の治療に効果がある。好
結果を得るための最適量はもちろん、用いる化合
物、治療する動物の種、寄生虫による寄生又は、
侵襲の型及びはげしさに依存する。一般に本発明
の新規化合物を、体重１Kgあたり約0.001〜10mg
を経口投与で、１回で又は、１〜５日の如き比較
的短期間に分散して与えると好結果が得られる。
本発明の好適な化合物を用い、単一投与で、体重
１Kgあたり約0.025〜0.5mgを動物に投与すると、
これら寄生虫の駆除が良くできる。再寄生を防ぐ
のにくり返し治療が必要であるが、用いる駆虫薬
及び畜産の方法に依存する。これらの薬剤の動物
への投与法は獣医学の分野でよく知られた方法で
行う。 ここに記述する化合物を動物の飼料成分として
投与する場合、飲料水中に溶かすか、懸濁する場
合、活性成分を不活性担体又は希釈剤中に、均一
に懸濁させた組成物を与える。不活性担体は抗寄
生虫剤と反応せず、動物に安全に投与できるもの
である。飼料と共に投与する場合の担体は動物飼
料の成分である事が望ましい。 好適な組成物は、活性成分を比較的多量に含有
した動物に直接に与えるのに適しているか、又
は、直接に、あるいは中間希釈又は混合の後に与
えるのに適した、もと飼料の予備混合物又は補追
物を含有する。このような組成物に望ましい典型
的な担体又は希釈剤は、醸造家の乾燥穀物、トウ
モロコシ粉、柑橘類粉、醸造残サ、カキ貝ガラ粉
砕物、小麦くず粉、糖蜜可溶物、トウモロコシ穂
軸粉、食用豆粉、大豆荒びき粉、石灰石粉砕物で
ある。活性な水素添加アベルメクチン化合物は、
粉砕、撹拌、製粉、かきまぜ等の方法で均一に懸
濁する。もと飼料の予備混合物としては、活性成
分を約0.005〜2.0重量％含有する組成物が良好で
ある。動物に直接与える飼料補追物は活性化合物
を約0.0002〜0.3重量％含有する。 このような補追物は、最終飼料中、寄生虫病の
治療及び制御に好適な濃度の活性化合物を含有で
きるように飼料中にこれを加える。活性化合物の
好適な濃度は、前述の因子に依存するのみなら
ず、用いた特定のアベルメクチン誘導体に依存す
るが、本発明の化合物は一般に、良好な抗寄生虫
活性が得られるためには、飼料中0.00001〜0.002
％濃度で含有せしめて、これを与える。 本発明のアベルメクチン化合物は、また、栽培
中又は保存中に、収穫に損害を与える農業害虫の
駆除に有益である。化合物は、スプレー、粉、乳
剤等として既知の方法で、栽培中、又は保存中の
収穫物に適用し、このような農業害虫から防御す
る。 本発明の化合物を用いる場合、個々の置換アベ
ルメクチン成分を製造し、その形で用いる事がで
きる。あるいは、個々のアベルメクチン成分を２
種以上混合して用いる事ができるし、親のアベル
メクチン化合物、他のアベルメクチン化合物又は
アベルメクチン化合物に関係のない他の活性化合
物を本発明の化合物と混合して用いる事ができ
る。 本発明の方法における出発物質であるアベルメ
クチン化合物の培養液から単離する場合、種々の
アベルメクチン化合物は、それぞれ等量では得ら
れない。特に“ａ”型化合物は“ｂ”型化合物よ
り高い割合で製造される。“ａ”型と“ｂ”型の
違いはアベルメクチンを通じて一定であり、25位
に、それぞれ、sec−ブチル、iso−プロピル基を
有する。もちろん、この違いは本発明の反応に影
響しない。特に“ａ”化合物と“ｂ”化合物を分
離する必要はない。これら良く類似した化合物
は、一般には“ｂ”化合物がほんの少量しか存在
しないし、その構造の違いは反応工程や生物物活
性に無視できる程度しか影響がないため、これを
分離しない。 特に本発明の化合物のための出発物質は、約80
％のアベルメクチンB1a又はA1a及び20％のアベ
ルメクチンB1b又はA1bの比で製造される。本発
明の良好な組成物は約80％の“ａ”型成分と20％
の“ｂ”型成分を含有する。 以下の実施例は、本発明をさらに十分理解され
るように示したものであり、本発明を限定するた
めのものではない。 実施例で製造する置換アベルメクチン誘導体
は、一般に無定形固形物として単離し結晶として
は単離されない。これらはマスクペクトル、該磁
気共鳴等の分析手段で同定する。無定形であるの
で、化合物の融点は明確なものではないが、クロ
マトグラフイー及び用いた分析方法によれば、化
合物は純品である事を示す。 以下の実施例において、種々の出発物質は、ア
ベルメクチン化合物、又はアベルメクチン化合物
の誘導体である。アベルメクチン化合物、その製
造、培養液中からの単離に関しては、米国特許第
4310519号（1982年１月12日発行）中に記載され
ている。アベルメクチン化合物の選択的22，23−
ジヒドロ誘導体は、米国特許第4199569号（1980
年４月22日）中に記載されている。アベルメクチ
ン化合物のアグリコン及びモノサツカライド誘導
体に関しては、米国特許第4206205号（1980年１
月３日発行）中に記載されている。 実施例 １ アベルメクチンA1a／A1b14，15−エポキサイ
ド アベルメクチンA1a／A1b5mg（0.0056ミリモ
ル）を0.1mlのメチレンクロライドに溶かし、別
に、46mgの80％メタクロロ過安息香酸を10mlのメ
チレンクロライドに溶かして１mlあたり0.0227ミ
リモル溶液とする。メタクロロ過安息香酸溶液
0.25mlをアベルメクチンA1a／A1b溶液に加え、
メタクロロ過安息香酸の量を溶液中0.0057ミリモ
ルとする。反応混合物を室温で１晩撹拌する。こ
れを窒素ガス下、35℃で留去する。残サをプレパ
ラテイプ薄層クロマトグラフイー板上に付け、ク
ロロホルム中２％メタノール溶液で展開すると、
Rf0.5の主バンドとRf0.4の幅バンド、Rf0.8の微
少バンドが得られる。微小バンドを除き、Rf0.4
のバンドをマススペクトル分析するとアベルメク
チンA1a／A1b14，15−エポキサイドの存在を示
す。 実施例 ２ アベルメクチンB1a／B1b−８，９−エポキサ
イド 4.7mgの85％のメタクロロ過安息香酸、0.5mlの
メチレンクロライドの溶液を作る。これを試験管
中に入れ、ふたをして、ドライアイスアセトン浴
中に入れる。20mgのアベルメクチンB1a／B1bを
含む0.5mlのメチレンクロライド溶液をこれに加
える。反応混合物を−70℃で窒素ガス下２時間撹
拌し、−30℃で30分間撹拌する。次に反応混合物
を氷浴中で４時間放置し、冷蔵庫中に２日間放置
する。反応混合物をシリカゲル250ミクロン厚の
８×８インチクロマトグラフイー板上に付け、ベ
ンゼン中５％イソプロパノール溶液で３回展開す
る。２個の分画が得られ、速く移動した画分は
6.4mg、遅い移動画分は8.2mgを含有する。マスス
ペクトル及び核磁気共鳴分析では両画分中遅い移
動画分が、アベルメクチンB1a／B1b−８，９−
エポキサイドである事を示す。 実施例 ３ ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル22，23−ジ
ヒドロアベルメクチンB1a／B1b−８，９−エ
ポキサイド 100mgの22，23−ジヒドロ５−Ｏ−ｔブチルジ
メチルシリルアベルメクチンB1a／B1bを1.5mlの
メチルクロライドに溶かす。氷浴中、窒素ガス
下、撹拌する。27mgの85％過安息香酸を含む1.5
mlのメチレンクロライド溶液を滴加する。反応混
合物を２ 2/1時間撹拌し冷蔵庫中に２日間放置す
る。炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物をエ
ーテルで３回抽出する。有機層を合併し、水で４
回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、窒素ガ
ス下で留去し、100mgの白色不透明ガラス様物質
を得る。これをメチレンクロライドに溶かし、
1000ミクロンシリカゲルプレパラテイブ薄層板２
枚に付け、メチレンクロライド中20％酢酸エチル
溶液で３回展開する。４個の画分が得られ、最も
速く移動する画分は（61.5mg）は22，２−ジヒド
ロ ５−Ｏ−ｔ−ブチルメチルシリルアベルメク
チンB1a／B1b8，９−エポキサイドである。３
番目の画分（16mg）は22，23−ジヒドロ ５−Ｏ
−ｔ−ブチルメチルシリルアベルメクチンB1a／
B1b−14，15−エポキサイドである。最も遅い画
分は（10mg）22，23−ジヒドロ ５−Ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリルアベルメクチンB1a／B1b−
８，９、14，15−エポキサイドである。 実施例 ４ 22，23−ジヒドロアベルメクチンB1a／B1b−
８，９−エポキサイド 炎にて乾燥した試験管中、100mgの22，23−ジ
ヒドロアベルメクチンB1a／B1b及び0.7mlの乾燥
メチレンクロライドを入れ、１mgのバナジルアセ
チルアセトネートを加える。次に19ミクロリツト
ルの90％ｔ−ブチルヒドロパーオキシドを加え
る。反応混合物を、室温で24時間撹拌する。反応
混合物中に、２mlの水を加え、３mlのエーテルで
３回抽出する。有機層を合併し、水洗して硫酸マ
グネシウムで乾燥する。窒素ガス下で留去し、96
mgの橙色泡状物を得る。1000ミクロンのシリカゲ
ル板２枚を用いてプレパラテイブ薄層クロマトグ
ラフイーを行い、UV吸収の無い画分から45.5mg
の透明ガラス状物質を得る。核磁気共鳴分析では
本物質は22，23−ジヒドロアベルメクチンB1a／
B1b−８，９−エポキサイドである事を示す。 実施例 ５ アベルメクチンB2a／B2b−８，９−オキサイ
ド 1.0mlの乾燥メチレンクロライドに溶かした102
mgのアベルメクチン−B2a／B2bの溶液を、15ml
の遠心管中室温で撹拌する。別々に、１mgのバナ
ジルアセチルアセトネート及び20ミクロリツトル
の90％、ｔ−ブチルヒドロパーオキサイドを加え
る。室温で24時間撹拌後、反応混合物に水２mlを
加える。粗生成物を３mlずつ抽出液で抽出をくり
返し、これを合併する。水洗後乾燥する。エーテ
ル層を窒素ガス下濃縮して100mgの黄色油状物を
得る。これをシリカゲル板によるプレパラテイブ
薄層クロマトグラフイーにより、展開液として７
％メタノールを含むメチレンクロライドを用いて
展開し、精製する。UV吸収によりバンドを調べ
る。これを酢酸エチル−メタノール溶媒で抽出
し、真空下濃縮する。白色泡状物が得られ、¹H−
NMR、マススペクトルにて、アベルメクチン
B2a／B2b−８，９−オキサイドとして同定す
る。 実施例 ６ 22，23−ジヒドロアベルメクチンB1a／B1bモ
ノサツカライド８，９−オキサイド 84mgの22，23−ジヒドロアベルメクチンB1a／
B1bモノサツカライドを用い、実施例５の方法に
従い、反応せしめ表記化合物を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： を有する化合物（式中、22，23位の点線は一重又
   は２重結合を表わす：R₁は22，23位の点線が一
   重結合を示す場合にのみ存在し、水素又はヒドロ
   キシであり；R₂はiso−プロピル又はsec−ブチ
   ル；R₃はヒドロキシ又はメトキシ；R₄はヒドロ
   キシ、α−Ｌ−オレアンドロシロキシ又は4′−
   （α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアン
   ドロシロキシ；８，９位及び14，15位の３角形は
   この位置に二重結合又はエポキサイドが存在する
   ことを示す；この場合、８，９位及び14，15位の
   うち少なくとも一方はエポキサイドである）。 ２ ８，９位の３角形がエポキサイドで、14，15
   位が二重結合である特許請求の範囲第１項の化合
   物。 ３ アベルメクチンB1a及び／又はB1b−８，９
   −エポキサイドである特許請求の範囲第２項の化
   合物。 ４ 22，23−ジヒドロアベルメクチンB1a及び／
   又はB1b−８，９−エポキサイドである特許請求
   の範囲第２項の化合物。 ５ アベルメクチンB2a及び／又はB2b−８，９
   −エポキサイドである特許請求の範囲第２項の化
   合物。 ６ アベルメクチンB1a及び／又はB1b−８，９
   −エポキサイドモノ−サツカライドである特許請
   求の範囲第２項の化合物。 ７ 22，23−ジヒドロアベルメクチンB1a及び／
   又はB1b−８，９−エポキサイドモノサツカライ
   ドである特許請求の範囲第２項の化合物。 ８ ８，９位の３角形が二重結合で、14，15位が
   エポキサイドである特許請求の範囲第１項の化合
   物。 ９ アベルメクチンA1a及び／又はA1b−14，15
   −エポキサイドである特許請求の範囲第８項の化
   合物。 １０ アベルメクチンB1a及び／又はB1b−14，
   15−エポキサイドである特許請求の範囲第８項の
   化合物。 １１ 22，23−ジヒドロアベルメクチンB1a及
   び／又はB1b−14，15−エポキサイドである特許
   請求の範囲第８項の化合物。 １２ 両方の３角形がエポキサイドである特許請
   求の範囲第１項の化合物。 １３ アベルメクチンB1a及び／又はB1b−８，
   ９，14，15−ビスエポキサイドである特許請求の
   範囲第１２項の化合物。 １４ 22，23−ジヒドロアベルメクチンB1a及
   び／又はB1b−８，９，14，15−ビスエポキサイ
   ドである特許請求の範囲第１２項の化合物。 １５ 式： を有する化合物（式中、22，23位の点線は一重又
   は二重結合を表わす；R₁は22，23位の点線が一
   重結合を示す場合にのみ存在し、水素又はヒドロ
   キシであり；R₂はiso−プロピル又はsec−ブチ
   ル；R₃はヒドロキシ又はメトキシ；R₄はヒドロ
   キシ、α−Ｌ−オレアンドシロキシ又は4′−（α
   −Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンド
   ロシロキシ；８，９位及び14，15位の３角形はこ
   の位置に二重結合又はエポキサイドが存在するこ
   とを示す；この場合、８，９位及び14，15位のう
   ち少なくとも一方はエポキサイドである）の製造
   方法であつて、 式： を有する化合物（式中、22，23位の点線は一重又
   は二重結合を表わす：R₁は22，23位の点線が一
   重結合を示す場合にのみ存在し、水素又はヒドロ
   キシであり；R₂はiso−プロピル又はsec−ブチ
   ル；R₃はヒドロキシ又はメトキシ；R₄はヒドロ
   キシ、α−Ｌ−オレアンドロシロキシ又は4′−
   （α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアン
   ドロシロキシである）を緩和な酸化剤と反応せし
   めることを特徴とする製造方法。 １６ 緩和な酸化剤が、ｍ−クロロ過安息香酸及
   びアセチルアセトネートで触媒したアルキルヒド
   ロペロキサイドである特許請求の範囲第１５項の
   製造方法。 １７ 式： を有する化合物（式中、22，23位の点線は一重又
   は二重結合を表わす：R₁は22，23位の点線が一
   重結合を示す場合にのみ存在し、水素又はヒドロ
   キシであり；R₂はiso−プロピル又はsec−ブチ
   ル；R₃はヒドロキシ又はメトキシ；R₄はヒドロ
   キシ、α−Ｌ−オレアンドロシロキシ又は4′−
   （α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアン
   ドロシロキシ；８，９位及び14，15位の３角形は
   この位置に二重結合又はエポキサイドが存在する
   ことを示す；この場合、８，９位及び14，15位の
   うち少なくとも一方はエポキサイドである）を、 寄生虫が寄生したヒト以外の動物に、効果的な
   量で投与することを特徴とする寄生虫感染の治療
   方法。