JPS59141582A - アベルメクチン及びミルベマイシンのリン酸エステル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アベルメクチン（これまではＣ−０７６と呼んでいた）
という語はストレプトマイセス・アベルミチリス（Ｓｔ
ｒｅｐｔｏｍｙ−ｃｅｓ　ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ）と
呼ぶアベルメクチン生産菌の培養液から単離した一連の
化合物及びその誘導体を記述するために用いる。該生産
菌の形態学的特徴は米国特許第４．３１０．５１９号に
完全に記載されている。アベルメクチン化合物は１３位
に４′　−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オ
レアンドロース基が置換している一連のマクロライドで
ある。アベルメクチン化合物及び本発明の該誘導体類は
大変強力な駆虫（ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃ）及び殺寄
生虫（ａｎｔｉ−ｐａｒａｓｉｔｉｃ　）活性を有して
いる。

培養液から単離したアベルメクチン化合物は構造式： 〔式中、Ｒは構造式： の４　／　−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−
オレアンドロース基でアリ； 破線は単結合もしくは二重結合を示し；Ｒ２はヒドロキ
シであり該破線が単結合を示す場合のみ存在し； Ｒ２はイソプロピルまたは５ｅｃ−ブチルであり　　； Ｒ３はメトキシまだはヒドロキシである〕を有する。

天然に産するアベルメクチン化合物は主なもので８種類
あり、個々の化合物の構造に基きＡ　１　ａ、　Ａ　１
　ｂ、　Ａ　２　ａ、　Ａ　２　ｂ、　Ｂ　１　ａ。

Ｂｉｂ、Ｂ２ａ、Ｂ２ｂと命名されている。

前記の構造式において、個々のアへルメクチン化合物は
以下に示す通りである（Ｒ基は４′　−（α−Ｌ−オレ
アンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロースである）： ＲＩ　　　　　　Ｒ２Ｒ３ Ａｌａ　　　二重結合　　　５ｅｃ−ブチル　　　−０
ＣＨ３Ａ　］、　ｂ　　　二重結合　　　イソプロピル
　　　−ＱＣＨ３Ａ２ａ　　　−ＯＨ５ｅｅ−ブチル　
　　−０ＣＨ３Ａ２ｂ　　　−ＯＨイソプロピル　　　
−０ＣＨ３Ｂｌａ　　　二重結合　　　５ｅｃ−ブチル
　　　−０ＨＢｉｂ　　　二重結合　　　イソプロピル
　　　−０ＨＢ２ａ　　　−ＯＨ５ｅｃ−ブチル　　　
−０ＨＢ２ｂ　　　−ＯＨイソプロピル　　　−ＯＨア
ベルメクチン化合物は一般的にａとｂ成分の混合物とし
て単離される。該化合物類はＲ２置換基の種類のみが異
なり、わずかな構造上の差異は該化合物の単離方法、化
学的反応性、生物学的活性にほんのわずかな影響しか与
えないことが見いだされた。

ミルベマイシン化合物は、１６員環の大環状構造が存在
する点で上記アベルメクチン化合物に類似している。し
かし、該化合物は１３位に置換基がなく、２５位（この
位置は上記構造式中Ｒ２基がある）にメチルまたはエチ
ル基を有する。該ミルへマイシン化合物がヒドロキシ基
を有する、または、本発明のホスフェート基で置換する
ことができるヒドロキシ基を有する化合物に変換するこ
とができる範囲で、該化合物は本発明の範囲内に゛ある
と解釈できる。該ミルベマイシン化合物及びそれらを製
造するために用いられる培養条件は米国特許第３．９５
０．３６０号に記載されている。さらに、１３−デオキ
シアベルメクチンアグリコンは天然より得られるアベル
メクチン化合物から合成的に製造され、米国特許第４．
１７１．１３４号及び第４．１７３．５７１号に明らか
にされている。該化合物は２５位にメチルまたはエチル
基よりもイソプロピルまたは５ｅｅ−ブチルを有する点
でいくつかのミルベマイシンと異なるがミルベマイシン
と大変類似している。

本発明は保護をしていないヒドロキシ基をリン酸エステ
ルで置換したある種のアベルメクチン及びミルへマイシ
ン化合物の誘導体に関するものである。そして該アベル
メクチン及びミルへマイシンリン酸エステル化合物につ
いて記載することが本発明の目的である。

また該化合物の製造方法を記載することも目的である。

さらに該化合物の殺寄生虫剤（ａｎｔｉ−ｐａｒａｓｉ
ｔｉｃ　ａｇｅｎｔ　）　　としての使用法を記載する
ことも目的である。また他の目的は以下の記載を読むこ
とにより明らかになるであろう。

本発明の化合物は次の構造式を有している。

３ 〔式中、破線は単結合もしくは二重結合を示しており； 破線が単結合を示す場合のみＲ１が存在し、その場合Ｒ
１はＨ，＝、Ｏ，低級アルカノイルオキシ、ＯＨ，ＯＲ
であり； Ｒ２はメチル、エチル、イソプロピル、５ｅｃ−ブチル
であり； Ｒ３はＤＨ％　　ＯＣＨ３、低級アルカノイルオキシ、
ＯＲであシ； Ｒ４はＩ−Ｉ、ＯＨ，、ＯＲ，低級アルカノイルオキシ
、α−Ｌ−オレアンドロシルオキシ、α−Ｌ−オレアン
ドロシルーα−Ｌ−オレアンドロシルオキシ、４′　−
低級アルカノイルーα−Ｌ−オレアンドロシルオキシ　
４／／−低級アルカノイル−４′−α−Ｌ−オレアンド
ロシルーα−Ｌ−オレアンドロシルオキシ、であり； Ｒ５はＨ，ＯＲであり二 Ｒはリン酸エステル基Ｐ（０）（ＯＨ）（ＯＭｅ　）、
ｐ（ｏ）（ｏＭｅ）２、Ｐ（０）（ＯＣＨ２ｃ偽）２　
　、Ｐ（０）（ＯＨ）２、Ｐ（０）（ＯＨ）（ＯＭ）、
Ｐ（０）（ＯＭ）２　　、Ｐ（０）（ＯＨ）Ｏ（Ｈ８Ｎ
　−ａｔｋ）、Ｐ（０）（０−）２　（Ｈ３Ｎ　ａｌｋ
）２　（但し、Ｍはアルカリ金属、Ｍｅ　はメチル基、
ａｌｋ　　は低級アルキルである）である〕及びその生
理学的に許容される塩。

本出願中で使用する［低級アルキルｊという語は炭素数
１−５個の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示すこと
を意味している。該アルキル基の例はメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、５ｅｃ−ブチル、ペ
ンチルなどである。

「低級アルカノイル」という語は炭素数１−５個の直鎖
もしくは分岐鎖のアルカノイル基を含むことを意味する
。該アルカノイル基の例はホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、バレリルなどである。

「ハロゲン」という語はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の
ハロゲン原子を含むことを意味する。

本発明の好適な化合物の一つはＲが１’（Ｏ）（ＯＣＨ
２ＣＣｌ３　）２　　である上記構造式で示されるもの
である。さらに、本発明の好適な化合物及びその生理学
的に許容される塩の例は以下のものである： ４″−〇−アセチルー５−０−（シー（２，２゜２−ト
リクロロエチル）〕ホホスホノアベルメクチンｌａ／Ｂ
ｉｂ； ４／／　、Ｓ−ジー０−［ビス−（２，２，２−トリク
ロロエチル）〕〕ホスホノー２３−ケトーアベルメクチ
ン８２ａ／Ｂ２ｂ ４／／　、Ｓ−ジー０−ホスホノ−２３−ケト−アベル
メクチン８２ａ／Ｂ２ｂ； ２２．２３−ジヒドロ−４７／　、　　ｓ−シー〇−〔
ビス−（２，２，２−トリクロロエチル）−ホスホノ〕
−アへルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ：２２．２３−ジヒド
ロ−４″−ｏ−〔ビス−（２，２，２−トリクロロエチ
ル）−ホスホノ−アベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ； ２２．２３−ジヒドロ−４／／　−ｏ−ホスホノアベル
メクチン１３１　ａ／Ｂ　１．　ｂ　：２２．２３−ジ
ヒドロ−４″−〇−ホスホノアベルメクチンＢｌａ／Ｒ
１ｂモノナトリウム塩； １３−デオキシ−５−ホスホノ−アベルメクチンＢ　１
　ａ　／　Ｂ　１　ｂアグリコン；１３−デオキシ−５
−ホスホノ−２２，２３−ジヒドロ　アへルメクチンＢ
　Ｉ　ａ／Ｂ　１　ｂアグリコン； １３−デオキシ−４ａ−ヒドロキシ−４ａ−０−ホスホ
ノ　アベルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１ｂアグリコ
ン； １３−デオキシ−４ａ−ヒドロキシ−４ａ−０−ホスホ
ノ−２２，２３−ジヒドロ−アベルメクチンＢ　ｌ　ａ
／Ｂ　１　ｂアグリコン；４　／／　−ｏ−ホスホノ　
アベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ； ４／／　、Ｓ−ジーＯ−ホスホノ　アベルメクチンＢｌ
ａ／Ｂｉｂ； ２２．２３−ジヒドロ−５−０−ホスホノアベルメクチ
ンＢｌａ／Ｂｉｂ； ５−０−ホスホノ、アベルメクチンＢｌａ／１ｂ０ ゝゝｂ　〃化合物、即ち２５−イソプロピル基を有する
化合物は２５−５ｅｅ−ブチル基を有し対応するゝａ　
ＬＪ化合物と分離することが非常に困難であり、該化合
物は一般的に２つの化合物の混合物として単離される。

そして、Ｂｌａ、Ａｌａなどのようなゝゝａ′′′化合
物に対する本出願における参照記号は純粋な化合物並び
に対応する゛ゝｂ″化合物をある割合で実際に含むもの
を定義していると解釈される。

別法として、この混合物の表現は時折り１またはＢ２化
合物として引用するかもしくはＢ　１　ａ　／　Ｂ　１
　ｂ　ｚ　Ｂ　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂなどのような斜
線により“ａ　“化合物とゝｂ　“化合物を分離するこ
とにより行なわれる。

本発明の化合物は、ホスフェート基が望まれる位置でＲ
が水素である構造式１１１の化合物を適当な置換ホスホ
ロハライドと反応させることにより製造される。一般的
にビス（２，２゜２−トリクロロエチル）置換ホスフェ
ートが使用され、上記の他のリン酸エステルはこれから
製造される。反応はテトラヒドロフラン、塩化メチレン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエンなどのよう
な脱水した不活性溶媒中で行ない、０から５０℃の温度
で１から２４時間で完了する。反応工程中遊離してくる
ハロゲン化水素と反応させるだめに少なくとも１分子幽
量の塩基を反応混合中に入れることが賢明である。好適
な塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジンなどのような三級アミ
ンである。反応は約１０から２０℃の温度で１から３時
間行なうことが好適である。

リン酸モノエステルは置換ホスフェートを銀または銅化
合物により活性化した亜鉛末などのような還元剤で還元
することにより製造される。反応は好適にはアセチルア
セトンまだはキレート剤のような同様な試薬を含むピリ
ジン溶液中亜鉛末と活性化剤を入れ約２０から１００℃
で１ｏ分から１６時間行なう。

アルカリ金属塩は未置換ホスフェートから１または２当
量のアルカリ金属の水酸化物と処理することにより製造
される。反応は室温で水性剤たはメタノール水性溶媒中
で行なう。

反応１ｄ大変迅速で一般的に化学用論量の塩基を加える
と完！する。

メチルエステルは直接置換ハロホスフネートを用いて製
造されるがまたは未置換ボスフェートとシアツメタンか
ら製造される。反応は好適にはエーテルまたは塩化メチ
レンのような不活性溶媒中で行なわれる。反応は室温で
行ない一般的に１／２がら１６時間で完了する。

ホスフェートの４級アンモニウム塩は室温で、もしく　
Ｉｄ発熱反応の場合は冷却下で不活性揮発性溶媒中１ま
たは２幽量のアンモニアまたはアミンを該ホスフェート
へ加えることにより製造される。反応は大変迅速で添加
を行なうと完了する。生成物は高真空上溶媒を減圧濃縮
することにより固体残渣として単離される。

本発明の化合物に関する究極的出発物質は」＝記で定義
したアベルメクチン及びミルベマイシン培養生成物であ
る。そして、本発明の化合物に対する多くの出発物質を
製造するために更なる反応が必要であることは明らかで
ある。詳細には、反応ｄ　４／　、　４／／、４ａ。

５．１３，２２．２３−位において行なう。

基質にホスフェートを導入する反応を行なう以前にこれ
らの位置に要求されるいずれの懺換基でも調製すること
が一般的に好適である。

該方法では一般的に望ましくない副反応は避ける。しか
し、もし他の望ましい工程が使用でさるならばこの技術
は必要ではない。さらに、上記のリン酸化反応中、クロ
ロホスフェートとの反応が望ましくない場合いずれの水
酸基も保護する必要がある。適当な位置を保護すること
によって分子の他の部分に影響することなくクロロホス
フェートとの反応を行なうことができる。上記反応のい
ずれかの次に保護基を除去し未保護の生成物亦単離でき
る。使用する保護基は容易に合成でき、クロロホスフェ
ートとの反応により影響されることなく、分子の他のい
ずれの官能基にも影響することなく容易に除去できるも
のが理想的である。本発明の保護した化合物は新規であ
り相当な殺寄生虫活性を有することが注目される。これ
らは本発明の範囲内に含まれるものである。アベルメク
チン及びミルへマイシン型の分子における好適な型の保
護基は三置換シリル基、好適にはトリアルキルシリル基
である。特に好適な一例はｔ−ブチルジメチルシリル基
である。保護化合物を製造する反応はヒドロキシ化合物
をジメチルホルムアミドのような非プロトン性極性溶媒
中適当な置換シリルハライド、好適にはシリルクロリド
と反応させることにより行なわれる。イミダソールは触
媒として加え′られる。反応は０かも２５℃の温度で１
から２４時間で完了する。

５位の水酸基に関して反応は０℃から室温で１７２から
３時間で完了する。この反応は上記条件下で５位に対し
て選択的であり、もしあるとしてもごくわずかであって
、水酸基が置換している他の位置でシリル化が観測され
る。

もし２３位の水酸基を保護したいならば４″。

５．２．３−トリ（フェノキシアセチル）誘導体を製造
することができる。塩基性加水分解は高度に立体障害が
ある２３−〇−置換基を残し、５−及び４“−０−フェ
ノキシアセチル基を加水分解して反応に利用できる形と
する。５位はｔ−ブチルジメチルシリル基で上記の如く
選択的に保護でき、４“位の基も反応させることができ
る。

シリル基は他の意図した反応を実行後除去することがで
きる。１つまたはそれ以上のシリル基はシリル化合物を
触媒量の酸、好適にＩｒｉ、　ｐ　−トルエンスルホン
、酸のようなスルホン酸を触媒として作用させたメタノ
ール中で攪拌させることにより除去する。反応は００か
ら５０℃の温度で約１から１２時間で完了する。

前記の反応図式において使用した別の出発物質はＡ１及
びＢ１化合物の２２．２３位間二重結合を単結合に還元
したものである。出発物質アベルメクチンの構造を解析
すると容易にわかるようにゝゝ１　″系列の化合物では
５つの不飽和結合が存在する。ｌ）　ｌ　Ｌｒ系列の化
合物において２２．２３−ジヒドロアベルメクチンを選
択的に製造するために分子に存在する残りの４つの不飽
和結合まだは他のいずれの官能基にも影響を与えること
なく２２．２３位間の二重結合を還元する必要がある。

一連の不飽和結合の中から最も立体障害の少ないものを
選択的に水素添加する特異的な触媒を水素添加のだめ選
択する必要がある。該選択的水素添加法における好適な
触媒は次の構造式： ％式％）］ 〔式中、Ｐｈハフェニル、Ｙはハロゲンである〕を有す
るものである。還元方法はチャパラ（Ｃｈａｂａｌａ　
）らの米国特許第４．１９９．５６９号に全て記載され
ている。

本発明の化合物を製造するだめの他の反応はα−Ｌ−オ
レアンドロシル部分の１つまだは両方の選択的除去（ム
ロジク（Ｍｒｏｚｉ）０らの米国特許第４．２０６．２
０５号に記載）または反応に与かる水酸基の選択的アシ
ル化（ムロジク（Ｍｒｏｚｉｋ　）　　らの米国特許第
４．２０１゜８６１号に記載）である。

モノサッカライド及びアグリコンの両者の製造に一般的
に適用される反応条件は水と混合できる水性酸性非求核
的有機溶媒、好適には水の濃度が容積で０．１から２０
係を含むジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、ジメチルホルムアミド、ビス−２−メトキシエ
チルエーテルなどにアベルメクチン化合物または水素添
加したアベルメクチン化合物を溶解すると吉を含む。濃
厚な酸を水性有機溶媒に容積で０．０１から１０チの範
囲で加える。反応混合物は一般的に約２０−４０℃、好
適には室温で、６から２４時間攪拌する。希薄な酸の濃
度、約０．０１から０．１係では主に上記反応条件でモ
ノサッカライドを製造する。より濃い酸の濃度、約１か
ら１０％では主に上記反応条件でアグリコンを製造する
・中間の酸の濃度では一般にモノサッカライド及びアグ
リコンの混合物を製造する。生成物を単離し、混合物は
カラム、分取用薄層、高速液体クロマトグラフィーのよ
うな技術及び他の公知技術により分離される。

」二記工程中に使用できる酸は硫酸、ハロゲン化水素酸
、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸などのよｆ）な鉱酸及び有機酸を含む。ハロゲン
化水素酸で好適なものは塩酸、臭化水素酸である。上記
方法で好適な酸は硫酸である。

アベルメクチン化合物又は水素添加したアベルメクチン
化合物のモノサッカライドまたはアグリコンの製造に関
する別法はモノサッカライド及びアグリコンに対する異
なった溶媒系を用いるものである。モノサッカライドの
製造法では容積で１係の酸を含むイソプロパツール中２
０〜４０℃の温度で、好適には室温で６から２４時間で
行なう。アグリコンの製造においては容積で１％の酸を
含むメタノール中前記条件下で行なうことが適当である
と判明した。

この方法を２２．２３位間に二重結合を有する化合物を
含む出発物質において使用すると溶媒の二重結合に対す
る酸触媒付加の可能性がある。もしこれが起きるならば
、次の反応のためにクロマトグラフィーによる精製によ
り副反応物は除去される。

上記の酸はこの方法においても適当であり、また硫酸が
好適な酸である。

アシル化した化合物はアシル化を受ける水酸基の反応性
により反応条件・を種々変化させたアシル化方法を用い
て製造する。アシル化するべき水酸基が１つよシも多い
場合、混合物の生成を最少限に抑えるために異なった反
応条件を用いる。アシル化反応はムロジク（Ｍｒｏｚｉ
ｋ　）　　らの米国特許４，２０１．’８６１号に全て
記載されている。

使用するアシル化試薬は一般に上記低級アルカノイル基
のハロゲン化物、好適には垣網化物である。一般的に低
級アルカノイルハロゲン化物試薬を用いる。

さらに、アシル化試薬は無水物またはハロホルメートの
形でも使用することができる。

ハロゲン化物試薬で行なう反応の場合、反応工程中遊離
してくるハロゲン化水素と反応し中和する塩基性化合物
を反応混合物中に含ませることがしばＩ〜ば都合がよい
。トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジ
ン、ジイソプロピルエチルアミンなどのような三級アミ
ンが好適である。塩基化合物は遊離してくるハロゲン化
水素の計算量と等量必要であるが、溶媒として塩基化合
物を使用する場合では過剰量でも不利益とはならない。

アベルメクチンのＡ１化合物または水素添加したアベル
メクチンＡ１化合物の場合、アシル化される水酸基は４
“位の水酸基１つのみである。モノサッカライドまたは
アグリコンを生成した場合でもアシル化される水酸基は
１つのみであり、即ち４′または１３位の水酸基である
。

アベルメクチンＡ１化合物の４／／、４／。

１３位の水酸基の場合、アシル化試薬を適当な溶媒、ピ
リジンが好適であるが、に溶解し添加する。反応は０℃
から室温の温度に４から２４時間維持する。生成物は公
知の技術で単離する。

Ａ２化合物ではアシル化が可能な２つの水酸基、即ち４
“（４′または１３）または２３位の水酸基を有する。

異なった水酸基は反応条件を制御することにより選択的
にアシル化することができる。

４／／（４／または１３）−モノアシル化合物は上記Ａ
１化合物について記載した反応条件を用いることにより
製造できる。２３位の水酸基は４“（４′または１３）
位よりも反応性が弱いため、穏和な反応条件（０℃）は
主にモノアシル化合物を与える。反応混合物を室温から
１００℃までの温度に１から２４時間加熱することによ
り４″（４′または１３）、２３−ジアシル化合物が製
造される。

２３−モノアシル化合物が必要ならば、ジアシル化合物
を水酸化ナトリウムのような水性塩基で室温、１から２
４時間処理する。４″（４′または１３）−アシル基は
加水分解され２３−モノアシル化合物が残る。

Ｂｌ゛化合物はアシル化が可能な２つの。

４″（４′または１３）及び５位の水酸基を有する。し
かし、２つの水酸基は同様な反応性を有する。ピリジン
中でアシル化剤による反応をほぼ室温で４から２４時間
行なうと、ジアシル化合物が回収される。反応を０℃で
行なうと、４“（４′または１３）及び５−モノアシル
化合物の混合物が回収される。個々の化合物を回収する
ために、混合物をアルミナまたはシリカゲルのクロマト
グラフ用カラムまたは分取用薄層クロマトグラフ用プレ
ートに付し個々の化合物が容易に単離される。

さらに、高速液体クロマトグラフのような技術もアシル
化合物の混合物を分離するために使用することができる
。

Ｂ２化合物は置換に利用できる３つの：４７／（４／ま
たは１β）、５．２３位の水酸基を有する。それぞれの
水酸基の相対反応性は他系列の化合物の場合と同様であ
る。そして、トリアジル化合物は室温から１００℃の温
度で反応を行なうことにより製造できる。

４“（４′または１３）、５−ジアシル化合物は室温程
度で反応を行なうことにより製造できる。０℃で４“（
４′または１３）及び５−モノアシル化合物の混合物が
回収され上記に記載し色違りに分離される。反応条件及
び反応系列を変えること及び目的と異なるアシル基を加
水分解することにより、モノ−及びジアシル化合物のす
べての組合せが回収できる。例えば、２３−アシル化合
物を製造するためにはトリアジル化合物を上記記載の水
性塩基で加水分解し４／／（４／またば１３）及び５−
アシル基を除く。０℃で２３−モノアシル化合物のアシ
ル化を行なうと容易に分離ができるジアシル化合物の混
合物を得る。

Ｒ４が水素である化合物は以下に記載するように出発物
質アベルメクチンから製造される。１３位における反応
は一般に上記記載の残りの反応の前か後に行なうことが
できる。

１３位における反応の順序は上記のび−Ｌ−オレアンド
ロシルーα−Ｌ−オレアンドロース側鎖の除去から開始
される。アベルメクチンアグリコン化合物を塩基の存在
下で適当な反応性を有する塩化まだは臭化ヘンゼンスル
ホニルによりハロゲン化し１ゝ１３−デオキシ−１３−
ハローアベルメクチン−アグリコン“化合物が製造され
る。ハロゲンはトリアルキル水素化ススとの反応により
除去されゝゝ　１３−デオキシーアへルメクチンアグリ
コン化合物“が製造される。アグリコン化合物は上記の
方法な用いて製造される。

１３−デオキシ化合物の製造法は詳細にチャパラ（Ｃｈ
ａｂａｌａ　）らの米国特許４．１．７１．１３４及び
４．１７３．５７１号に記載されている。

２３−位水酸基はピリジニウムジクロメート、オキザリ
ルクロリド−ジメチルスルホキシド、クロム酸−ジメチ
ルピラソール、クロム酸、トリフルオロメチル無水酢酸
−ジメチルスルホキシド、クロム酸−酢酸などのような
酸化剤を用いて２３−位ケト基に酸化され、Ｒ１が一〇
である化合物が形成される。オキザリルクロリド−ジメ
チルスルホキシドが好適な酸化剤である。下記に示すよ
うな適当に保護した化合物が使用される。反応はドライ
アイス浴の温度から室温まで、好適にはドライアイス浴
の温度から０℃の温度で行ない、１−２４時間で完了す
る。反応は出発物質を適度に溶解し、酸化剤と反応しな
いいずれかの溶媒中で行なうことができる。ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素などのような溶媒が満足できる
ものである。ピリジニウムジクロメートの反応において
は、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドが
好適である。クロム酸−ジメチルピラゾールの反応では
、塩化メチレンが好適である。化合物は桶業者間に公知
の技術を用いて反応混合物より単離される。

４ａ−位が水酸基の化合物は４ａ−位が未置換の化合物
を酸化することにより得る。４−メチル基の酸化は選択
的に行なわなければならない。４−メチル基はアリルメ
チル基であり酸化を受けやすいが、分子にはもう１つの
アリルメチル基が１４位に存在する。さらに、穏和な酸
化剤により酸化される２、　６．８ａ　。

１２．１３，１６．２４位のような多くのアリルメチン
プロトンがある。驚くべきことに目的の酸化生成物を選
択的に得る方法が開発できた。

好適な方法は触媒量の二酸化セレン存在下ｔ−ブチルハ
イドロパーオキシドで４−メチル化合物を処理すること
を含む。この条件下で二酸化セレンは実際に４−メチル
基を４ａ−ヒドロキシメチル基に酸化し、自身はこの工
程中還元される。ｔ−ブチルハイドロパーオキシドは分
子をさらに酸化するために還元されだセレン化合物を二
酸化セレンに酸化する。この方法では少量で、触媒量の
二酸化セレンだけを必要とする。

反応は不活性溶媒；即ち酸化を受けない溶媒中で行なう
。塩化メチレンが好適であるが、酢酸エチル、テトラヒ
ドロフランなども使用することができる。反応温度はＯ
から５０’Ｃまでで、しかし、室温での反応が好適であ
る。

この条件下で反応は一般的に１−４８時間で完了するが
、好適な条件子は反応は一般的に約２４時間で完了する
。

本発明の新規化合物は、人間及び動物の健康上また農業
において、駆虫剤、外部寄生虫撲滅剤、殺虫剤、殺ダニ
剤と頃で著しい殺寄生虫活性を有する。

寄生虫症として一般に記載されている一連の病気は嬬虫
として知られている寄生性虫の宿主動物への感染による
ものである。寄生虫症は豚、羊、馬、牛、山羊、犬、猫
、家禽などのような家畜において流行しており深刻な経
済問題となっている。繻虫の中でも線虫と呼ばれている
一群の虫は種々の動物に対し広範でしばしば重大な感染
を引き起こす。上記の動物に感染する最も共通している
線虫の種類（属）はへモンクス（Ｈａｅｍ’ｏｎｃｈｕ
ｓ　）、トリコストロンキラス（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏ
ｎｇｙｌｕｓ　）、オスタータキア（Ｏｓｔｅｒｔａｇ
ｉａ　）　、ネマトデイルス（Ｎｅｍａｔｏｄｊｒｕｓ
　）、クーペリア（Ｃｏｏｐｅｒｉａ　）　、アスカリ
ス（Ａｓｃａｒｉｓ　）、フノストマム（Ｂｕｎｏｓｔ
ｏｍｕｍ　）、エソファゴストマム（Ｏｅｓｏｐｈａｇ
ｏ５ｔｏｍｕｍ　）、チャペルチア（Ｃｈａｂｅｒｔｉ
ａ　）、トリクリス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ　）、ストロ
ンギラス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　）、トリコネマ（Ｔ
ｒｉｃｈｏｎｅｍａ　）　、デイクチオカウルス（Ｄｉ
ｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ　）、キャピラリア（Ｃａｐｉｌ
　Ｉａｒｉａ′）Ｘヘテラキス（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ　
）　、ｔ’キソカラ（Ｔｏｘｏｃａｒａ　）、アスカリ
ゾ゛イア（Ａｓｃａｒｉｄｉａ又オキシウリス（ＱＸｙ
ｒｉｓ　）　、アンシロストマ（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍ
ａ　）、ランシナリア（（Ｊｎｃｉｎａｒｉａ）、トキ
ソアスカリス（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ　）　）バラスカ
リス（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ　）　である。これらのう
ち、ネマトデイルス（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ　）、ク
ーペリア（Ｃｏｏｐｅｒｉａ　）　、エソファゴストマ
ム（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ　）のようなある
種のものは主に腸管を攻撃し、一方へモンクス （Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ　）　’１オスタータギア（Ｏ
ｓｔｅｒｔａｇｉａ）のような種のものは胃において優
勢であり、またデイクチオカウルス（Ｄｉｃｔｙｏｃａ
ｕｌｕｓ　）のような種のものは肺に見られる。さらに
他の寄生虫は心臓、血管、皮下及びリンパ組織などのよ
うに本の他の組織や器官にも見られる。寄生虫症として
知られている寄生虫の感染は貧血症、栄養不良、衰弱、
体重減少、腸管壁及び他の組織、器管に対する重大な打
撃をもたらし、治療を施こさなければ感染した宿主を死
に至らしめる。本発明の置換アベルメクチン化合物はこ
れらの寄生虫に対し思いがけない高活性を有し、さらに
また犬のデイロフイラリア（ｐｉｒｏｆｉｌａｒｉａ　
）　；げつ菌類のネマトスピロイテス（Ｎｅｍａｔｏｓ
ｐｉｒｏｉｄｅｓ　）、シフアジア（５ｙｐｈａｃｉａ
　）　、アスピクルリス（Ａｓｐｉｃｕｌｕｒｉｓ　）
　；真壁束群を含むタニ、シラミ、ノミ、アオバエ、羊
の金ハエ （Ｌｕｃｉｌｉａ　ｓｐ、　　）のような動物及び鳥類
の外部寄生節足動物；刺咬性昆虫；牛のヒポテルマ属（
Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ　Ｓｐ、　　）、馬のカスドロ’フ
ィルス属（Ｇａ５ｔｒｏｐｈｉｌｕｓ　）、　げつ歯動
物のクテレフラア属（Ｃｕｔｅｒｅｂｒａ’ｓｐ、　　
）のような移動性双翅類の幼虫に対しても活性がちる。

本発明の化合物はまだヒトに感染する寄生虫に対しても
活性を有している。ヒトの胃腸管に対する寄生虫の最も
一般的な種類（属）はアシシロストマ（’Ａｎｃｙｌｏ
ｓｔｏｍａ　）、ネカトール（Ｎｅｃａｔｏｒ　）、ア
スカリス（Ａｓｃａｒｉｓ　）、ストロンキロイデス（
Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ　）　、トリチネラ（Ｔｒ
ｉｃｈｉｎｅｌｌａ　）、トＩツク１ノス（Ｔｒｉｃｈ
ｕｒｉｓ　）、エンテロビウス（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ
）である。血管または胃腸管以外の組織、器管で見られ
る医療上重要な種類（属）はウケレリア（Ｗｌｌ　ｃ　
ｈ　ｅ　ｒ　ｅ　ｒ　ｉ　ａ　）、プルギア（Ｂｒｕｇ
ｉａ　）、オンコセル力（０ｎｃｈｏｃｅｒｃａ　）、
ロア（Ｌｏａ　）、ドラクンクルス（］）ｒａｃｕｎｃ
ｕｌｕｓ　）のような糸状虫、腸管寄生虫ストロンキロ
イデス （Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ　）、トリチネラ（Ｔｒ
ｉｃｈｉｎｅｌ　１ａ）０寺別な腸管における段階であ
る。本化合物はまた人に寄生する節足動物、刺咬性昆虫
、人を悩１せる他の双翅類害虫に対しても活性を有して
いる。

本化合物はゴキブリ、ブラテラ属（Ｂｌａｔｅｌｌ’ａ
Ｓｐ、　）、衣類につく蛾、チネオラ属（Ｔｉｎｅｏｌ
ａｓｐ、）、　　じゅうたんにつく甲虫、アタジーナス
属（Ａｔｔａｇｅｎｕｓ　Ｓｐ、　　）　：イエバエ、
ムスカドメスチ力（Ｍｕｓｃａ　ｄｏｍｅｓ’ｔｉｃ、
ａ　）のような衛生害虫に対しても活性がある。

本化合物はトリボリウム属（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ　ｓｐ
、　）、テネフリオ属（Ｔｅｎｅｂｒｉｏ　ｓｐ、　　
）　　のような貯蔵穀類につく昆虫、及びクモダニ類、
テトランクス属（’Ｔｅｔｒａｎｃｈｕｓ　ｓｐ、　　
）、　あぶらむし、アシルチオサイフオン属（Ａｃｙｒ
ｔｈ’１ｏｓｉｐｈｏｎｓｐ、）　　のような農業植物
につく害虫；バッタのような移動性直翅類；植物組織に
住む昆虫の幼虫段階に対しても活性がある。本化合物は
土壌線虫及びメロイトキン属（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ
ｓｐｐ、）のような農業上重要な植物寄生虫の制御用殺
線虫剤として有用である。本化合物はサザーン・アーミ
ー・ワーム（ｓｏｕｔｈｅｒｎａｒｍｙ　ｗｏｒｍ　）
、メキシカン・ヒーラ・ヒートル（Ｍｅｘｉｃａｎ　ｂ
ｅａｎ　ｂｅｅｔｌｅ　）の幼虫のような他の植物に対
する害虫に対して活性がある。

本発明の化合物はカプセル剤、大丸薬、錠剤または哺乳
類の駆虫剤として使用する教本動物用飲薬のような単位
投与形態で経口投与することができる。動物用飲薬は標
準的にベントナイトのような懸濁剤、湿潤剤、葦だ同様
の賦形剤と一緒に通常水の中へ活性成分を溶液、懸濁液
または分散液の形としたものである。−′般的に、動物
用飲薬はまた消泡剤も含む。動物用飲薬の処方は一般に
活性化合物を約０．０　Ｏ１から０．５重量類を含むも
のである。好適な動物用飲薬の処方は０．０１から０６
１重量重量類むものである。カプセル剤、大丸薬は澱粉
、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシ
ウムのような担体と混合した活性成分から成る。

アヘルメクチン誘導本を乾燥した固体の単位投与形態で
投与することを望むならば、必要量の活性化合物を含む
カプセル剤、大丸薬、錠剤を通常使用する。これらの投
与形態は活性成分を澱粉、乳糖、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、植物ゴムなどのような適当に細粉した希
釈剤、増量剤、−崩壊剤及び／または結合剤と充分かつ
一様に混合し製造する。

該投与形態の処方は処置する宿主動物の型、感染の進行
度及び型、宿主の体重のような因子に依存し薬剤の全重
量及び殺寄生虫剤の含量に関し広く変えることができる
。

活性化合物を動物の飼料をへて投与する場合、食餌中に
充分に分散させるかソース（ドレツシンク）として用い
るか小丸薬として食餌の最後に加えるかまだは任意に別
に与える。

別法として、本発明の殺寄生虫化合物は液体相体に活性
成分を溶解または分散させ動物に非経口的に例えば、前
胃内、筋肉、気管内皮下注射により投与することができ
る。非経口投与のために活性物質を許容されている担体
、好適には落花生油、綿実油などのような植物性油と適
当に混合する。ツルケタール、クリセリンホルマールを
用いた有機溶媒による製剤のような他の非経口担体及び
水性非経口製剤も用いられる。１つまだはそれ以上の活
性アヘルメクチン化合物を非経口投与製剤用に溶解また
は懸濁する；該製剤は一般に活性化合物を０．００５か
ら５重量係官む。

本発明の殺寄生虫剤は虫幌虫病の治療及び／まだは予防
における主要な使用が見いだされたが、寸だ他の寄生虫
、例えば、家畜、家禽における真壁主群を含むダニ、シ
ラミ、ノミ及び他の刺咬性昆虫のような寄生節足動物が
原因である病気の予防及び治療にも有用である。本則は
ヒトを含む他の動物に起きた寄生虫病の治療にも効果的
である。最高の結果を得るだめに使用する最適な量はも
ちろん使用する化合物の種類、治療する動物の種類、寄
生虫の感染または侵略の型及び進行度に依存する。二股
的に良好な結果は、本発明の新規化合物を一度にまたは
１−５日のような比較的短期間内での分割投与における
総量が動物の体重ＩＫり尚だり約０．００１からｌ　Ｑ
　ｎｒｇまで経口投与することにより得られる。本発明
の好適な化合物で諌寄生虫の優秀な制御は動物に単回体
重Ｉ　Ｋｇ当たり約０．０２５から０．５　ｍｆ投与す
ることにより得られる。くり返し治療は再感染と戦うた
めに必要ならば行ない、また寄生虫の種類及び使用する
投与方法 （ｈｕｓｂａｎｄｒｙ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）に依存す
る。動物にこれらの物質を投与する方法は獣医の間で知
られているものである。

ここで記載した化合物を動物の餌の一成分として投与す
る、まだは飲料水に溶解もしくは懸濁する場合、組成物
は１つ捷だけそれ以上の活性化合物が不活性な担体もし
くけ希釈剤に充分に分散している条件で与えられる。

不活性な担体とは殺寄生虫剤と反応しないもので動物に
安全に投与できるものを意味している。好適には、餌に
よる投与用和本は動物の餌の成分である。

適当な組成物は活性成分を比較的大量に含み、動物に直
接餌として与えることも、また直接もしくは中間の希釈
または混合段階後に餌に加えることも適している食餌食
前混合物または補剤を含む。該組成物に適した典型的な
担体または希釈剤は、例えば、蒸留酒製造時に出る残渣
の乾燥粉、ひきわシとうもろこし、かんきつ類の粉（ｃ
ｉｔｒｕ、Ｔｈ　ｍｅａｌ　）、発酵残渣、かき殻のひ
きわり粉、小麦粉、廃糖みつの可溶性成分、とうもろこ
し穂軸粉、食用豆のひいた粉、ひきわり大豆、石灰岩片
などを含む。活性な水素添加したアベルメクチン化合物
を摩砕、攪拌、粉砕、タンプリングのような方法により
担体へ充分に分散させる。

活性化合物を約０．０　Ｏ５から２．０重量％含む組成
物は特に食餌食前混合物として適している。動物に直接
与える食餌補剤は活性化合物を約０．　ＯＯＯ２から０
．３重量％含む。

該補剤は食餌に寄生虫病の治療及び制御に必要な活性化
合物の濃度が食餌全量で与えるように添加する。活性化
合物の目的の濃度は使用するアベルメクチン誘導体の種
類ばかりでなく前記の因子によっても変化するが、本発
明の化合物は目的の殺寄生虫効果を達成するためには通
常食餌に０．０００，０１から０、００２％の濃度で与
える。

本発明の７ベルメクチン化合物はまた作物の生育中まだ
は貯蔵中に損害を加える農業害虫と戦うためにも有用で
ある。本化合物は該農業害虫から保護を行なうため生育
中または貯蔵中の作物に噴霧剤、粉末、乳剤として公知
の技術を用い使用する。

本発明の化合物を使用する場合、個々の置換アベルメク
チン成分は個々の化合物として製造使用できる。別法と
して、２つまたはそれ以上の個々のアベルメクチン成分
の混合物も、本発明の化合物と元のアへルメクチン化合
物、他のアベルメクチン化合物、アベルメクチンと関連
がｋい他の活性化合物との混合物と同様使用することが
できる。

本発明の製造法の出発物質であるアベルメクチン化合物
の培養液からの精製において、種々のアベルメクチン化
合物が異なった量で得られてくることが見られる。特に
ａ“系列の化合物は対応するゝゝｂ“系列の化合物より
も割合が多く得られる。″ａ〃系列及びゝゝｂ″系列の
差はアベルメクチン化合物全般に一定であり、２５位が
それぞれ５ｅｃ−ブチル基及びイソプロピル基から成る
ものである。

もちろん、この差は本発明のいずれの反応も妨げるもの
ではない。特に９ｂ″成分を関連ゝゝａｌ′成分から分
離する必要はない。この非常に関連した化合物の分離は
一ゝｂ〃化合物の量が少量の割合でしか含まれず、また
、構造の差異が反応工程及び生物活性に及ぼす影響が無
視し得るものなので一般的には行なわない。

特に本発明の化合物用の出発物質はしばしばアベルメク
チンＢｌａまたはＡｌａ約８０係とアベルメクチンＢｌ
ｂまたはＡ　Ｉ、　ｂ　２０係の割合で調製することが
見られる。本発明の好適な組成物はゝゝａ“成分的８０
％と１１ｂ“成分的２０％を含むものである。

以下の実施例は本発明をより完全に理解するために与え
るものであり、これによシ本発明の範囲を限定するもの
ではない。

以下の実施例において製造した置換アベルメクチン誘導
本は一般に無定形固体で、結晶性固体では単離されなか
った。そして、これらは質量分析、核磁気共鳴などのよ
うな技術を用いて分析確認した。無定形である化合物は
鋭い融点によって特徴とすることはできないが、しかし
使用したクロマトグラフ及び分析方法は化合物が純粋で
あることを示している。

以下の実施例において、使用する種々の出発物質はアベ
ルメクチン化合物またはアベルメクチン化合物の誘導体
である。アベルメクチン及び培養液からの単離精製は米
国特許第４、、３１０．５１９号、１９８２年１月１２
日発行、に記載されている。アベルメクチン化合物の選
択的２２．２３−ジヒドロ誘導体は米国特許第４．１９
９．５６９号、１９８０年４月２２日発行、に記載され
ている。アベルメクチン化合物のアグリコン及びモノサ
ッカライド誘導体は米国特許第４．２０６．２０５号、
１９８０年１月３日発行、に記載されている。

実施例１ ４、　／／　−ｏ−アセチル−５−０−［ビス−（２゜
２、２−　トリクロロエチル）ホスホノ〕アベル４“−
０−アセチルアベルメクチンＢｌａ／Ｂ　１　ｂ　５０
■（’０．０５５ミリモル）を脱水テトラヒドロフラン
１．　Ｏｒｎｌに溶解、室温で攪拌しながらジイソプロ
ピルエチルアミン０．１ｄ　（０，５５ミリモル）を加
え、次に一度にビ曵（２，２，２−トリクロロエチル）
ホスホロクロリデート９５■（，０，２５ミリモル）と
４ニジメチルアミノピリジン１０■（０，Ｑ　８ミリモ
ル）を加える。反応は薄層クロマトグラフによる分析で
反応が実質上完了していることを示した３、５時間攪拌
した。エーテル７ｍを加え、反応混合物を水、希求性塩
酸、水性炭酸水素ナトリウム、水の順に洗浄する。有機
溶媒層を脱水し、減圧濃縮すると無色ガラス状物質６９
■を得、核磁気共鳴により　４　／／　−Ｏ−アセチル
−５−〔ビス−（２，２，２−トリクロロエチル）ホス
ホノコアベルメクチンＢ　ｌ　ａ／Ｂ　１　ｂと同定し
た。

実施例２ ４、　／／　＝　ｓ−ジー０−〔ビス−（２，２，２−
トリクロロエチル）ホスホノコ−２３−ケト　アベルメ
クチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂ２３−ケト　アベル
メクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２ｂ　ｌ　ＯＯｍｇを脱
水テトラヒドロフラン１．　Ｏｒｎｌに溶解、室温で攪
拌する。ジイソプロピルエチルアミン０．１８　ｍｌを
加え、次にビス−（２゜２、２−　トリクロロエチル）
ホスホロクロリデート１９０７ｎ９を加える。反応は均
質になり、すぐに沈殿を生じる。４−ジメチルアミノピ
リジン２０’ｍｑを不均質な反応混合物に加え室温で３
０分攪拌する。薄層クロマトグラフによる分析は反応が
未だ終了していないことを示したため、さらに脱水テト
ラヒドロフラン１ｍ７！、ジイソプロピルエチルアミン
０．１８ｄ、ビス−（２，２，２−トリクロロエチル）
ホスホロクロリデート１９０７ｆｆｇ、’４−ジメチル
アミノピリジン２０ｍｇを加え、反応混合物を２５分攪
拌する。今度は薄層クロマトグラフによる分析が反応終
了を示していた。テトラヒドロフランを乾燥窒素気流下
で除き、残渣を水とエーテルで希釈する。混合物をエー
テルで３回抽出し集めた有機溶媒層をＩＮ塩酸で３回、
水で２回、冷戻酸水素ナトリウム溶液で１回、再度水で
１回、飽和食塩水で１回洗浄する。有機溶媒層を硫酸マ
グネシウムで脱水、減圧下濃縮乾固すると無色ガラス状
物質２２３、７　ｍｐを得る。このガラス状物質を厚さ
２０００ミクロンのレリカゲルプレートによる薄層クロ
マトグラフで酢酸エチル２０係を含む塩化メチレンを移
動相として精製すると無色カラス状物質１６１　ｍｇを
得、３００　ＭＨ７核磁気共鳴及び質量分析で目的の物
質であることが示された。

実施例３− ４／／　、　５−ジーＯ−ホスホノー２３−ケト２ＳＦ
ｎｌ容１０丸底フラスコで２．５Ｎ塩酸］、　Ｏｍｅを
室温で激しく攪拌し、亜鉛末２．１グラムを一度に加え
る。混合物を４分攪拌し液体をデカンテーションにより
除く。残渣をアセトン１０ｄで２回、エーテル１　’Ｏ
ｍ７！で１回洗浄し、溶媒をテカントし残渣を酢酸銀７
０１〃７、氷酢酸１０　ｍｌの熱懸濁液に加える。混合
物を１分攪拌し液体を徒だ熱い反応混合物からテカント
する。残渣を氷酢酸４ｍ／ｌ！で１回、エーテル１０ｍ
／！で４回洗浄しメタノール１０ｍｅを加え保存する。

工程Ｂ：還元反応 ４／／、Ｓ−ジー〔ヒス−〇　−（２，２，２−トリク
ロロエチル）ホスホノ）−２３−ケトアヘルメクチンＢ
　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂを１０ｄ容３ツロ丸底フラス
コでピリジン／水９：１混合物１　ｍｅに溶解し激しく
攪拌する。新しく調製した亜鉛／銀試薬、３０から４０
ｍｇを加える。

反応を予め１２５℃に熱しだ油浴に浸す。反応は１５分
で加熱環流条件に達し５分加熱還流する。さらに湿った
亜鉛／銀試薬３０から４Ｑｍｙｉ加え、さらに５分加熱
環流する。最後に亜鉛／銀試薬３０から４０　ｍａｉｌ
を加え反応混合物を５分加熱環流する。反応を冷却し遠
心管に移す。不溶物を遠心分離し液体はデカンテーショ
ンにより除く。残渣はピリジン／水９：１混合物１　ｍ
ｌで２回洗浄し成木層を集め窒素気流下に減圧濃縮し約
０２ｍ１の容量とする。残渣を酢酸エチル５ゴで希釈し
ＩＮ塩酸で酸性化する。二層を分離し水層を酢酸エチル
で２回洗浄する。有機溶媒層を集め、希塩化ナトリウム
溶液で５回、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで脱水する。有機溶媒層を窒素気流下で減圧
濃縮し高真空にポンプでひいて乾燥すると軽いガラス状
物質として４／／、Ｓ−ジーＯ−ホスホノー２３−ケト
　アベルメクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２ｂ　２２．５
　ｍｇを得る。純度はウォータース（Ｗａｔｅｒｓ　）
　　Ｃ＋３　　マイクポンダパックカラムによる高速液
体クロマトグラフィーでメタノール：水−６５：３５を
移動相として確認した。

実施例４ ２２．２３−ジヒドロ−４／／　、Ｓ−ジーＯ−〔ヒス
−（２，２，２−１−リクロロエチル）ホスホノ〕アヘ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ 脱水したテトラヒドロフラン１　ｍｌ！　Ｋ　溶解した
２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　１　ａ　／　
Ｂ　１　ｂ　１００　ｍｑにＮ、Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン０．１８　ｍを添加し攪拌する。混合物にヒ
ス−（２，２，２−トリクロロエチル）ホスホロクロリ
デート１９０　ＭＹを加える。反応は２分攪拌し４−ジ
メチルアミノピリジン２Ｑ　ｍｙを加え反応混合物を９
０分攪拌する。薄層クロマトグラフは反応が未完了であ
ることを示した。ジイソプロピルエチルアミン０１８ｍ
７！、ビス−（２，２，２−トリクロロエチル）ホスホ
ロクロリデート１９０ｍ７．４−シメチルアミノピリジ
ン２０扁を含む脱水テトラヒドロフラン１ｍｌを加え反
応混合物をさらに２５分攪拌する。溶媒は窒素気流下減
圧濃縮し、エーテルと水を加え二層を分離する。水層は
エーテルで２回抽出、有機溶媒層を集め、希塩酸で３回
、冷戻酸水素ナトリウムで１回、水で１回洗浄する。有
機溶媒層を硫酸マグネシウムで脱水し、窒素気流下に減
圧で濃縮乾固するとベージュ色泡状物質２００ｍ７を得
る。泡状物質全量を塩化メチレンに溶解し厚さ１０００
ミクロンのシリカゲル薄層２枚を使用した分取用薄層ク
ロマトグラフに付しテトラヒドロフラン５係、エタノー
ル０１５％を含む塩化メチレン混合物で展開し透明カラ
ス状物質１２０から１４０７ｎ９を得、３００　ＭＨｚ
核磁気共鳴により２２．２’３−ジヒドロ−４７／、Ｓ
−ジー０−〔ビス−（２，２゜２−トリクロロエチル）
ホスホノ〕アベルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１　＝
ｂであることが示された。

実施例５ ２２．２３−ジヒドロ−４７／、Ｓ−ジーＯ−ホスホノ
アベルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂ亜鉛／銀試
薬は亜鉛末２．１′？、２．５Ｎ塩酸１０ｍ１２．酢６
’２１０　ｒｎｌ！ｎｌ酸中６０から７０ｒｑを用いて
実施例３の記載に従に調製する。ピリジン／水９：１混
合物１ｍｌ！、に溶解した２２゜２３−ジヒドロ−４″
、５］ジーＯ−〔ビス−（２，２，２−１−リクロロエ
チル）ホスホノアベルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１
　ｂ　４０　ｍｇの混合物に新しく調製した亜鉛／銀試
薬を３０から４０ｍｑ加え、反応混合物を１２５℃の油
浴で加熱する。混合物を５分加熱環流し、さらに亜鉛／
銀試薬３０から４０ｍｐを加え、５分加熱環流する。最
後に亜鉛／銀′試薬３０から４０ｍ７を加え５分加熱環
流を続ける。反応混合物を冷却、遠心分離し、残渣をピ
リジン／水９，１混合物で２回洗浄する。溶液を集め少
量に減圧濃縮する。酢酸エチルを加え希塩酸溶液で酸性
とする。水層は再度酢酸エチルで抽出、集めた有機溶媒
を希塩化ナトリウム溶液で５回、飽和塩化ナトリウム溶
液で１回洗浄する。有機溶媒層を硫酸マグネシウムで脱
水し窒素気流下減圧濃縮すると、褐色ガラス状物質２３
　ｍＬｉを得、３００　ＭＨｚ核磁気共鳴により２２．
２３−ジヒドロ−４／／　、Ｓ−ジー０−ホスホノアベ
ルメクチンＢ　ｌ　ａ　／　Ｂ　１ｂであることが示さ
れた。

実施例６ ２２．２３−ジヒドロ−５−０−ｔ−フチルシメチルシ
リルー４″−０−［ヒス−（２，２゜２−トリクロロエ
チル）ホスホノコアベルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　
１　ｂ テトラヒドロフラン３０ｎｄ２に溶解した２２゜２３−
ジヒドロ−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメ
クチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂ　５　ｆを室温で攪
拌し、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．５ｄと
ビス−（２，２，２、−トリクロロエチル）ホスホロク
ロリデート４８７を加えさらに４−ジメチルアミノピリ
ジン５００ｍｇを加える。反応混合物を２，５時間攪拌
し、さらにビス−（２，２，２−トリクロロエチル）ホ
スホロクロリデート４００■、ジメチルアミノピリジン
５０キのジイソプロピルエチルアミン溶液１ｄを加え、
反応混合物は総計で４時間攪拌する。反応混合物に冷水
１５０ｄを７（れ、エーテル６０　ｍｅで、４回抽出、
集めたエーテル層を水５０　ｍｌで４回、飽和塩化ナト
リウム溶液で１回洗浄する。有機溶媒層を硫酸マグネシ
ウムで脱水し減圧下濃縮乾固すると淡黄色泡状物質９６
９７を得る。泡状物質をシリカケル６０．３００ｆのカ
ラムに付し、１０％酢酸エチルを含む塩化メチレンで溶
出する。溶出液の最初の１ｔを捨て、２１目と３を目を
集め減圧下濃縮乾固すると２２．２３−ジヒドロ−５−
０−ｔ−ブチルジメチルシリルー４／／　　、−［ビス
−（２，２，２−トリクロロエチル）ホスホノアベルメ
クチン Ｂ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂと同定された白色泡状物質
６．７０２を得る。

実施例７ ２２．２３−ジヒドロ−４″−〇−〔ビス−（２，２，
２−トリクロロエチル）ホスボッコア２２．２３−ジヒ
ドロ−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリルー４／／　−
ｏ　−［ビス−（２゜２、２−　トリクロロエチル）ホ
スホノコアベルメクチンＢｌａ／Ｂ１ｂ６．７ｆをｐ−
トルエンスルホン酸１水塩１％のメタノール３００ｍ１
に溶解する。反応混合物に密栓をし室温で２５分枚装す
る。反応混合物を氷冷した冷戻酸水素ナトリウム溶液３
００ｍに注ぎ、エーテルで希釈し、二層を分離する。水
層をエーテル８０彪ずつで３回抽出、集めた後、水５０
遊で３回、塩化ナトリウム溶液で１回洗浄、硫酸マグネ
シウムで脱水す２る。有機溶媒層を減圧下濃縮乾燥する
と白色泡状物質６５グを得、核磁気共鳴スペクトルによ
り２２゜２３−ジヒドロ−４／／　−ｏ　−〔ビス−（
２，２゜２−トリクロロエチル）ホスホノコアベルメク
チンＢｌａ／Ｂ’ｌｂと同定された。

実施例８ ２２．２３−ジヒドロ−４″−ｏ−ホスホノ２２．２３
−ジヒドロ−４／／　−ｏ　−［ビス−（２，２，２−
トリクロロエチル）ホスホノアベルメクチンＢ　１　ａ
　／　Ｂ　１　ｂ　２．５　？を氷酢酸２５０７！に溶
解し室温で窒素雰囲気下激しく攪拌する。亜鉛−銀複合
体（実施例３で記載したように調製）　１０．　Ｏ？を
加え、反応混合物を室温で３時間激しく攪拌する。反応
混合物をｒ過し、残渣を酢酸で洗浄する。を液を約３５
℃の水浴中口−タリーエバポレーターにより高真空下に
濃縮しベージュ色の固体残渣３，５７が残る。残渣を冷
水性塩酸及び酢酸エチルで処理する。二層を分離後、有
機溶媒層をくり返し水で洗浄、硫酸マグネシウムで脱水
、減圧濃縮、高真空で乾燥すると白色泡状物質２．２４
９を得、２２．２３−ジヒドロ−４７／　−〇−ホスホ
ノアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂと同定された。

実施例９ ２２．２３−ジヒドロ−４／／　＋　ｏ−ホスホノアベ
ルメクチνＢ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂモノナトリウム
塩＄−一−−−−−−−−−−−−−−−−−一一−−
−−２２，２３−ジヒドロ−４”−０−ホスホノアベル
メクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂ　１．３　？・を
０、０２５モル水酸化ナトリウム溶液２５ｍ１と攪拌す
る。さらに０．０２５モル水酸化ナトリ・ラム溶液３５
艷を少しずつ加え次にメタノール１５滴を加え、最終ｐ
Ｈ６，８の透明な溶液を得る。溶液を酢酸エチル７５ゴ
で抽出、二層を分離する。水層を２を丸底フラスコに入
れ凍結乾燥すると白色凍結乾燥粉末１．’　０８　ｒを
得、高速液体クロマトグラフ、核磁気共鳴、元素分析に
より２２．．２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　１　ａ
／　Ｂ　１　ｂ−４″−０−ホスフェートモノナトリウ
ム塩であると同定された。

実施例１０ ２２．２３−ジヒドロ−５−’Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリル−４”　−０−（２，２，２−）−リクロロエチ
ルホスホノ）アベルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１　
’ｂ ２２．２３−ジヒドロ−５−Ｑ−ｔ−ブチルジメチルシ
リルアベルメクチンＢｌａ／’Ｂ１ｂ８４グ、新しく蒸
留したテトラヒドロフラン５０ｙｄ、Ｎ、Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン７、６　ｍｅを集め室温で攪拌する
。ビス−（２，２，２−１−リクロロエチル）ホスホロ
クロリデート９．７７を４−ジメチルアミノピリジン７
５０　ｍｇと一緒に加える。反応混合物を室温で３．５
時間攪拌し、氷水２５　’Ｏｍｌに注き込む。水性溶液
をエーテル１００　ｍｅで希釈し、二層を分離、水層を
エーテル５ｏｄで抽出する。エーテル抽出物を集め、水
でくり返し洗浄、脱水、減圧濃縮後高質空下で乾燥する
と淡橙色泡状物質１７．４１７’を得る。泡状物質をシ
リカゲル５００７のカラムに対し１０％酢酸エチルを含
む塩化メチレンで精製すると、淡色固体６３グを得、核
磁気共鳴にょシ２２゜２３−ジヒドロ−５−０−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−４／／　−Ｃビス−〇　−（２，
２，２，−トリクロロエチル）ホスホノコアベルメクチ
ンＢ］、ａ／Ｂｉｂと同定された。メタノール１０％を
含む塩化メチレンでカラムを溶出すると第２の生成物３
．９８　Ｆを得、核磁気共鳴と質量分析によ、９２２．
２３−ジヒドロ−５−〇−Ｌ−ブチルジメチルシリルー
４“−０−（２，２，２−トリクロロエチル　ホスホノ
）アベルメクチン１３１ａ／Ｂｌｂと同定された。

実施例１１ ２２．２３−ジヒドロ−５−０−（ビス−（２，２，２
−トリクロロエチル）ホスホノコアベルメクチンＢ　１
　ａ　／　Ｂ　１　ｂ実施例１の方法に従い、２２．２
３−ジヒドロアベルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１　
ｂ　１０．　Ｏ？、テトラヒドロフラン１５０ｄ、Ｎ、
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．５ｍｌ、ビス−（
２゜２、２−　トリクロロエチル）ホスホロクロリデー
ト４．４？、４−ジメチルアミノピリジン６００、■を
用い、５−０−（ビス−（２，２，２−トリクロロエチ
ル）ホスホノ）２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ
　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂ１０１グを得る。

実施例１２ ５−０−ｔ−ブチルジメチルシリルａ　／／　　Ｏ−〔
ヒス−（２，２，２−トリクロロエチル）ホ実施例１の
方法に従い、５−ｏ−ｔ−フチルシメチルシリルアへル
メクチンＢｌａ／Ｂ１ｂ９．３ｉ？、テトラヒドロフラ
ン５５ゴ、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８．３
ｄヒス−（２，２，２−トリクロロエチル）ホスホロク
ロリデート１０７２．４−ジメチルアミノピリジン１？
を用い、常温で３０分攪拌、シリカゲルカラムによる精
製で５−０−ｔ’−ブチルジメチルシリル４″−〇−〔
ビス−（２，２，２−トリクロロエチル）ホスホノコア
ベルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂ　１２．１４
　？を得る。

実施例１３ ４／／　−Ｏ−［ビス−（２，２，２−トリクロロエチ
ル）ホスホノ〕アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ実施例７
の方法に従い、５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル４／
／　−Ｏ−〔ビス−（２，２゜２−トリクロロエチル〕
ホスホノ〕アベルメクチンＢ’ｌ　ａ／、Ｂ　１ｂ１２
．１．ＳＦ、ｐ−トルエンスルホン酸１％を含むメタノ
ール３００Ｗｄｌを用い、４“−０−〔ビス−（２，２
，２−トリクロロエチル）ホスホノコアベルメクチンＢ
　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂ　９．８８　？を得る。

実施例１４ ４／／−ｏ−ホスホノ　アベルメクチンＢ　１　ａ　／
　Ｂ　１　ｂ ピリジン６５ｍＪに溶解した４　／／　−ｏ　−［ビス
−（２，２，２−トリクロロエチル）ホスホノコアベル
メクチンＢ　ｌ　ａ／Ｂ　１　ｂ　３　ｒを２，４−ペ
ンタジオン７、Ｏｉで処理し亜鉛−銀複合本（実施例３
で記載したように調製）３１を少量ずつ加え窒素気流下
室温で３時間激しく攪拌する。反応混合物を沢過し、沢
液を高真空で濃縮すると淡褐色泡状物質８１倉得る。こ
れを２．５　Ｎ水性塩ｉ１［１００ｄと酢酸エチル１０
０−で処理する。二層を分離し、酢酸エチル抽出層をく
り返し水で洗浄する。有機溶媒層を脱水、減圧上濃縮し
、高真空で乾燥すると軽い泡状物質として２４７の残渣
を得、核磁気共鳴、紫外吸収スペクトル、薄層クロマト
グラフ、高速液体クロマトグラフ、元素分析により４″
−〇−ホスホノアへルメクチ：／Ｂｌａ／Ｂｉｂである
ことが確認された。

実施例１５ ４　／／　−ｏ−ホスホノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉ
ｂモノナトリウム塩 ４″−〇−ホスホノアベルメクチンＢｌａ／Ｂ１ｂ５１
０〃）２を０．０２５　Ｍ水酸化ナトリウム溶液１．５
ｍ６と一緒にし、室温で溶液またはほぼ溶液状態になる
まで攪拌する。メタノール１ｄを加えるとすべての懸濁
物質は溶解し、さらに０．０２５　Ｍ水酸化ナトリウム
溶液をｐｌ＋が６９になるまで滴加する。溶液を凍結乾
燥すると白色固体４９０　ｍｇを得、４″−〇−ホスホ
ノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂモノナトリウム塩と同
定された。

実施例１６ ２２’、２３−ジヒドロ−４／／　−ｏ−ホスホノアベ
ルメクチンＢｌａ／Ｂ１ｂジナトリウム浄 ２２．２３−ジヒドロ−４／／　−ｏ−ホスホノ　アベ
ルメクチンＢ１ａ／Ｂｉｂモノナトリウム塩（実施例１
５の場合と同様の方法に従って得る）５０ｍ９を水０．
５　ｍｌ、、０．０２５　Ｍ水酸化ナトリウム２ゴと混
合し、懸濁液がどろどろになる壕で攪拌し、その上に水
０．５−を加え粘度を減らす。最終溶液のｐ■は１Ｏ０
２である、反応混合物を凍結乾燥すると２２゜２３−ジ
ヒドロ−４“−〇−ホスホノ　アベルメクチンＢ　１　
ａ　／　Ｂ　１　ｂジナトリウム塩をふわふわした白色
粉末で得る。

実施例１７ ２２．２３−ジヒドロ−４“−〇−ホスホノアベルメク
チンＢ、１ａ／Ｂｉｂジメチルエステル ２２．２３−ジヒドロ−４／／　−ｏ−ホスホノアヘル
メクチンＢ　ｌ　ａ　／　Ｂ　１　ｂジメチルエステル ２２．２３−ジヒドロ−４７／　−ｏ−ホスホノアへル
メクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂ　１０　ｍｆｌを
塩化メチレン０．４　ｒｎｌ２に溶解し過剰のシアンメ
タンを含んだシアンメタン溶液０．６　ｒＩｆ、ヲ加え
る。

室温で３０分枚置後、反応混合物を窒素気流下減圧濃縮
乾固し残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄、硫酸マグ
ネシウムで脱水する。窒素気流下濃縮乾固するとカラス
状物質１０ｍｇをイ得、厚さ２５０ミクロンのシリカケ
ルによる分取用薄層クロマトグラフにより精製し、メタ
ノール５％を含む塩化メチレンで溶出すると２２．２３
−ジヒドロ−４″−〇−ホスホノアへルメクチンＢ’　
１　ａ　／　Ｂ　１　ｂジメチルエステル８　ｍｇを得
る。

実施例１８ ５−０−ｔ−ブチルジメチルシリルー２２゜２３−ジヒ
ドロ−４″−〇−〔メチル−（２゜２、２−　トリクロ
ロエチル）ホスホノアベルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ
　１　ｂ 実施例１７の方法に従い、２２，２３−ジヒドロ−４″
−０−（２，２，２−トリクロロエチル）ホスホノアへ
ルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１ｂ１５ｍｉｉ’、塩
化メチレン０．６ｒｄ、過剰のシアツメタンを含むシア
ツメタン溶液０．９コを用い、２２．２３−ジヒドロ−
４／／　−Ｏ−［メチル−（２，２，２−トリクロロエ
チル）ホスホノアベルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１
　ｂ　１１■を得る。

実施例１９ ２２．２３−ジヒドロ−５−０−ホスホノアベルメクチ
ンＢ’ｌａ／Ｂｌｂ 実施例１４の方法に従い、２２．２３−ジヒドロ−５−
０−（ビス−（２，２，２−トリクロロエチル）ホスホ
ノアベルメクチン Ｂ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂ　１００　ｍ＆、ピリジン
３ｍｌ、２゜４−ペンタンジオン０．２ｒｎｌ、亜鉛−
銀複合体４００■を用い、２２．２３−ジヒドロ−５−
〇−ホスホノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ９０ｍ７を
得る。

実施例２０ ２２．２３−シヒドロアへルメクチンＢｌａ／Ｂ　］、
　ｂ　４．”　−０−ホスフェート　シクロヘキシルア
ンモニウム塩 ２２．２３−ジヒドロ−４７／　−ｏ−ホスホノ　アへ
ルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂ　１００　”Ｉ
ＦＩとシクロヘキシルアミン１０．５　ｍＩｉ＋（１当
量、１２μｔ）の酢酸エチル３　ｒｎｌに溶解した液を
減圧濃縮し高真空で乾燥するとカラス状物質１００　ｍ
ｇを得、２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　１　
ａ／’Ｂ　１　ｂ　４″−０−ホスフェートシクロヘキ
シルアンモニウム塩と同定された。

実施例２１ ２２　、．２３−シヒドロアへルメクチンＢｌａ／Ｂ１
ｂ４″−０−ホスフェート　ヒス−シクロヘキシルアン
モニウム塩 ２２．２３−ジヒドロ−４／／　−Ｏ−ホスホノアベル
メクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂ　５０　ｍＷとシ
クロヘキシルアミン１０．５■（２当量、］２μｔ）の
酢酸エチル１．５　ｄに溶解した液を減圧濃縮し高真空
で乾燥すると無色カラス状物質を得、元素分析により２
２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ
　１　ｂ　４−０−ホスフェート　ビス−シクロヘキシ
ルアンモニウム塩であることが示された。

実施例２２ アベルメクチンＢｌａ／Ｂ１ｂ４″−０−ホスフェート
　ビス−（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム塩 実施例２１の方法に従い、４“−〇−ホスホノアヘルメ
クチンＢｌａ／’Ｂ１ｂｌＯＯｍｇ、ジェタノールアミ
ン１１　ｍｇ　（１当量、１０μｔ）、酢酸エチル３ｍ
ｌを用い、アベルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂ　４
”　−０−ホスフェート　ビス−（２−ヒドロキシエチ
ル）アンモニウム塩を無色ガラス状物質として得る。

実施例２３ ２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／　Ｂ　１
　ｂ　５−０−ホスフェート　ピリジニウム塩 ５−０−ホスホノ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチ
ンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂ　３’　ＯｍＷとピリジ
ノ０．５　ｍｌの溶液を減圧濃縮し高真空で乾燥すると
無色の残渣を得、２２．２３−ジヒドロアベルメクチン
Ｂ　１　ａ　／　Ｂ　］−ｂ　５−０−ホスフェート　
ピリジニウム塩と同定された。

実施例２４ １３−デオキシ−２２，２３−ジヒトロアへルメクチン
Ｂ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂアクリコン−５−〇−ホス
フェート　ｔ−ブチルアンモニウム塩 １３−デオキシ−５−０−ホスホノ−２２゜２３−ジヒ
ドロアベルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１ｂアクリコ
ン５０　ｍｇをｔ−ブチルアミン１ｄに溶解したものを
減圧濃縮し高真空で乾燥すると無色ガラス状物質を得、
１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチン
Ｂ１＋（ ａ　／　Ｂ　１　ｂアグリコン−５−〇−ホスフェート
　ｔ−ブチルアンモニウム塩と同定された。

実施例２５ ２２．２３−ジヒドロ−４／／　＝　ｏ　−［メチル−
（２，２，２−トリクロロエチル）ホスホノコアベルメ
クチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂ実施例７の方法に従
い、５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルー２２．２３−
ジヒドロ−４／／　−ｏ　−Ｃメチル−（２，２，２−
トリクロロエチル）ホスホノ〕アベルメクチνＢ　１　
、’ａ　／Ｂ　１　ｂ　６５０　ｍＷをｐ−トルエンス
ルホン酸１水塩１％を含むメタノール６５ｎｄ！、に溶
解シにもの及びさらに分取用シリカケル薄層クロマトク
ラフでの精製を用いると、２２．２３−ジヒドロ−４″
−ｏ−〔メチル−（−２，２，２−トリクロロエチル）
ホスホノコアベルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂ
　４００　ｍｇを得る。

実施例２６ ２２．２３−ジヒドロ−４／／　−ｏ　−（メチル−ホ
スホノ）アベルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂ実
施例１４の方法に従い、２２．２３−ジヒドロ−４／／
　−０［メチル＝（２，２，２−トリクロロエチル）ホ
スホノ〕アヘルメクチンＢ　］、　ａ　／　Ｂ　１　ｂ
　５０　ｍｌ、ピリジン２ｒｎ！、、２，４−ペンタン
ジオン０１ｍ１、亜鉛末１００　ｍｉｄを用いて、２２
．２３−ジヒドロ−４／／　　ｏ−（メチル−ホスホノ
）アベルメクチンＢｌａ／　Ｂ　］、　ｂ　４０　ｍｇ
が黄色カラス状物質として得られる。

実施例２７ １３−デオキシ−２ｉ、２３−ジヒドロ−５−〇−〔ヒ
ス−（２，２，２−トリクロロエチノリホスホノ〕アヘ
ルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂアクリコン 実施例１の方法に従い、１３−デオキシ−２２，２３−
ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアクリコン１．
　Ｏｆ　（１，７５ミリモノリ、テトラヒドロフラン１
０ｄ１ジイソプロピルエチルアミン１．１７７　（１，
５７５ゴ）、ビス−（２，２，２−トリクロロエチル）
ホスホロクロリデート１．６８１７’　（４，４ミリモ
ル）、４−ジメチルアミノピリジン１７５　ｍｇを用い
、白色泡状の１３−デオキシ−２２、’２３−ジヒドロ
−５−０−（ビス−（２，２，２−トリクロロエチル）
ホスホノ〕アベルメクチンＢ１＋ａ／Ｂｉｂアグリコン
を得る。

実施例２８ １３−チオキシ−２２，２３−ジヒドロ−５−〇−ホス
ホノアへルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１ｂアグリコ
ン 実施例１４の方法に従い、１３−デオキシ−２２，２３
−ジヒドロ−５−、、Ｏ−（ビス−（２，２，２−１−
リクロロエチル）ホスホノ〕アヘルメクチンＢ　１　ａ
　／　Ｂ　１　ｂアグリコン２００ｍり、ピリジン６ｄ
、２．４−ペンタンジオン０．６ｍｌ、亜鉛−銀複合体
（実施例３で記載したように調製）０３１を用いて、軽
い泡状物質として１３−デオキシ−２’２．２３−ジヒ
ドロ−５−〇−ホスホノアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ　１
　ｂアグリコンを得る。

実施例２９ １３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−５−０−ホス
ホノアへルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１ｂアグリコ
ン　モノナトリウム塩 実施例１５の方法に従い、１３−チオキシ−２２，２３
−ジヒドロ−５−〇−ホスホノアへルメクチンＢ　１　
ａ　／　Ｂ　１　ｂアグリコン１００　ｍ’！　（０，
１５５ミリモル）と０．０２５　Ｍ水性水酸化ナトリウ
ム溶液６．２　ｍｌを用い、ふわふわとした凍結乾燥物
質として１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−５−
０−ホスホノアベルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１　
ｂアグリコン　モノナトリウム塩を得る。

実施例３０ １３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−４ａ−ヒドロ
キシ−４ａ−０−〔じスー（２，２゜２−トリクロロエ
チル）ホスホノ〕アベルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　
１　ｂアグリコン実施例１の方法に従い、１３−デオキ
シ−２２，２３−ジヒドロ−４ａ−ヒドロキシアベルメ
クチン８１　ａ　／　Ｂ　１　ｂアグリコン１００ｍｇ
、テトラヒドロフラン１．Ｏｄ、ジイソプロピルエチル
アミン１１０　ｍ？　（１５０μｔ）、　ビス−（２，
２，２−トリクロロエチル）ホスホロクロリデート７７
■、４−ジメチルアミノピリジン２０〜を用い、１３−
デ゛オ牛シー２２．２３−ジヒドロ−４ａ−ヒドロキシ
−４ａ−０−［ビス−（２，２，２−ｔ−リクロロエチ
ル）ホスホノ〕アベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂアグリコ
ンを得、核磁気共鳴及び質量分析によシ確認した。

実施例３１ １３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−４ａ−ヒドロ
キシ−４ａ−０−ホスホノ　アベルメクチンＢ　ｌ　ａ
／Ｂ　１　ｂアグリコン実施例１４の方法に従い、１３
−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−４ａ−ヒドロキシ
−４ａ−０−（ビス−（２，２，２−トリクロロエチル
）ホスホノ〕アベルメクチンＢｌａ／Ｂ１ｂｌＯＯｍｇ
、ピリジン３−１２．４−ペンタンジオン０．３ｍｌ、
亜鉛−銀複合体（実施例箱１ ３で記載したように調製）０．２ｉｉ’を用い、軽い泡
状物質として１３−デオキシ−２２、２３−ジヒドロ−
４ａ−ヒドロキシ−４，ａ　−０−ホスホノアへルメク
チンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂアグリコンを得る。

出　願　人　：　メルク　エンド　カムパニーインコー
ポレーテット 頁の続き ｏＩｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内格理番号（Ｃ
０７Ｄ　４９３／２２ ０７１００ １１１００

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　構造式。 １ ３ 〔式中、破線は単結合もしくは二重結合を示しており； 破線が単結合を示す場合のみＲ１，が存在踵その場合Ｒ
   １はＨ１低級アルカノイルオキシ、ＯＨ，＝Ｏ１ＯＲで
   あり； Ｒ２はメチノ呟　エチル、イソプロピル、Ｂｅｃ−フチ
   ルであり； Ｒ３は０Ｈ１０ＣＨ３、低級アルカノイルオキシ、ＯＲ
   であり； Ｒ４はＨ，ＯＨ，ＯＲ，低級〜アルカノイルオキシ、α
   −り一オレアンドロシルオキシ、４′−（α−Ｌ−オレ
   アンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシ、４
   ′−低級アルカノイルーα−Ｌ−オレアンドロシルオキ
   シ、４“−低級アルカノイル−４′−（α−Ｌ−オレア
   ンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシ、 であり； Ｒ５はＨ，ＯＲであシ； Ｒｉｄ：　Ｐ（０）（ＯＨ）（ＯＭｅ　）、ｐ（ｏ）（
   ｏＭｅ）　、、、ｐ（ｏ、）（ｏｃＨ２Ｌ：Ｊ！３）２
   、Ｐ（０）（ＯＨ，）２　、Ｐ（０）（ＯＨ）（ＯＭ入
   ６・Ｐ（０）（ＯＭ）２　、Ｐ（０）（ＯＨ，）　０−
   　（Ｈ３Ｎ＋−ａｌｋ　）、Ｐ（０）（０−）２　（）
   （３Ｎ″−ａｌｋ）２（イ旦し、Ｍはアルカリ金属、Ｍ
   ｅ　　はメチル、ａｌｋは低級アルキルである）である
   〕を有する化合物及びそ　　７・の生理学的に許容され
   る塩。 ２　ＲがＰ（０）（ＯＣＲ２Ｃα３）２　である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。　　　　　　　　８３、
   　　、ｉ／／−ｏ−アセチル−５−ｏ−４ビス−（２，
   ２，２−トリクロロエチル）ホスホノ〕アヘルメクチン
   Ｂｌａ　　及び／又はＢｌｂ　　である特許請求の範囲
   第２項記載の化合物。　　９４．４″、５−ジー０−ホ
   スホノ−２３−ケト−アベルメクチンＢ２ａ及び／又は
   Ｂ２ｂである特許請求の範囲第１項記載の化合物。１０
   ５．２２．２３−ジヒドロ−４／／　、ｓ−シー０−〔
   ヒス−（２，２，２−トリクロロエチル）ホスホノ〕ア
   ヘルメクチンＢｌａ及び／又　１１はＢｌｂである特許
   請求の範囲第２項記載の化合物。 ２２．２３−ジヒドロ−４″−ｏ−Ｃビス−（２，２，
   ２−トリクロロエチル）ホスホノアベルメクチンＢｌａ
   及び／又ハＢ１ｂである特許請求の範囲第２項記載の化
   合物。 ２２．２３−ジヒドロ−４／／　−ｏ−ホスホノアベル
   メクチンＢｌａ及び／又はＢｉｂである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ２２．２３−ジヒドロ−４／／　−ｏ−ホスホノアベル
   メクチ：／　Ｂ　１　ａ及び／又はＢｉｂのモノナトリ
   ウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ＩＩ　−ｏ−ホスホノアベルメクチンＢｌａ及び／又
   はＢｌｂである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４／／、５−ジーＯ−ホスホノアベルメクチンＢｌａ及
   び／又はＢｉｂである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−５−０−ホス
   ホノアベルメクチンＢｌａ及０２／又はＢｉｂアグリコ
   ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２１３−チオキシ−２２，２３−ジヒドロ−４１−ヒ
   ドロキシ−４ａ−０−ホスホノアへルメクチンＢｌａ及
   び／又はＢｉｂである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １３．２２．２３−ジヒドロ−５−〇−ホスホノアベル
   メクチンＢｌａ及び／又ｕ　Ｂ　］、　ｂである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １４、．５−０−ホスホノアベルメクチ・ンＢｌａ及び
   ／又はＢｉｂである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 １５．２２．２３−ジヒドロ−４′　−〇−ホスホノア
   へルメクチンＢＩＳ及び／又ハＢ１ｂモノサッカライド
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １．６．　４″−０−ホスホノアベルメクチンＢ２ａ及
   び／又はＢ２ｂである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ］、７．２２．２３−ジヒドロ−４″、５−ジーＯ−ホ
   スホノアベルメクチンＢｌａ及び／又はＢｌｂである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １８、Ｒが水素である化合物を適当な置換ハロホスフェ
   ートと処理することより成る特許請求の範囲第１項記載
   の化合物の製造方法。 １９、　　寄生虫に冒された動物に特許請求の範囲第１
   項記載の化合物の有効な量を投与することから成る寄生
   虫感染症の治療方法。 ２０、　　不活性な賦形剤及び特許請求の範囲第１、項
   の化合物から成る寄生虫に冒された動物を治療するのに
   有用な組成物。