JPH06104678B2 - アベルメクチン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 アベルメクチン（以前にはＣ−076と呼ばれていた）と
いう名前は、ストレプトマイセスアベルミチリス（Stre
ptomyces avermitilis）のアベルメクチン産生株の発酵
ブイヨンから単離される一連の化合物及びその誘導体を
表わすのに用いられる。上記培養株の形態的特性は米国
特許第4,310,519号に詳細に記載されている。アベルメ
クチン化合物は、一連のマクロライドであり、それぞれ
の13位は４−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−
オレアンドロース基によって置換されている。アベルメ
クチン化合物及び本発明のその誘導体は、非常に高い駆
虫活性及び抗寄生虫活性を持つ。

発酵ブイヨンから単離されるアベルメクチン系化合物は
次の構造を有する。

（式中Ｒは構造 を有する４′−（α−１−オレアンドロシル）−α−１
−オレアンドロースであり、破線は単結合又は二重結合
を示し、R₁は水素又はヒドロキシであって該破線が単結
合を示すときだけ存在し、R₂はイソプロピル又はsec−
ブチルであり、R₃はメトキシ又はヒドロキシである） アベルメクチン天然化合物には８つの異なる種類があ
り、それらは個々の化合物の構造に基きA1a、A1b、A2
a、A2b、B1a、B1b、B2a及びB2bという名称を与えられて
いる。

前述の構造式に於て、各アベルメクチン化合物は下記に
示すものである。（Ｒ基は、４′（α−Ｌ−オレアンド
ロシル）−α−Ｌ−オレアンドロースである） アベルメクチン化合物は、一般にａ及びｂ成分の混合物
として単離される。かかる化合物は、R₂置換基の種類が
異なるだけであり、この構造上の小さな違いはかかる化
合物の単離方法、化学反応性及び生物活性に対してほと
んど影響を与えないということがわかった。

13位のジサッカライド置換基の末端ヒドロキシ基は４″
位と呼ばれる場所に位置している。ムロツイク（Mrozi
k）の米国特許第4,427,663号にはアベルメクチン化合物
のある種の４″誘導体、特に４″−アミノ化合物が記載
されている。４″位のアミノ及びアルキルアミノ誘導体
は開示されているが、本発明のセミカルバゾン及びヒド
ラゾンは示唆していない。

本発明は、アベルメクチン化合物のある種の誘導体に於
て４″−ヒドロキシ基がケトンに酸化されてセミカルバ
ゾン、カルボニル又はスルホニルヒドラゾン、ヒドラゾ
ン又はオキシムに置換され必要により対応するセミカル
バジド、カルボニル又はスルホニルヒドラジド又はヒド
ラジンに還元されるものに関する。このように本発明の
一つの目的はかかる４″−置換アベルメクチン化合物を
提供することである。別の目的は、かかる化合物の製造
方法を提供することである。更に別の目的は、かかる化
合物の抗寄生虫剤及び抗菌剤としての用途を提供するこ
とである。他の目的は以下の記述から明らかになるであ
ろう。

本発明の化合物は、次の構造式を有する。

〔式中ｍは０又は１である。

（ｎは０又は１である。

Ｒは水素、アミノ、低級アルキル、モノ又はジ低級アル
キルアミノ、メトキシ低級アルキルアミノ、ジ低級アル
キルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級ア
ルキルアミノ、低級アルキルフェニル、低級アルキルフ
ェニルアミノ、低級アルコキシフェニル、低級アルコキ
シフェニルアミノ、ハロフェニル、ハロフェニルアミ
ノ、スルファミルフェニル、スルファミルスルファミル
アミノ、モノフォリニル、Ｎ−低級アルキルピペラジニ
ル、Ｎ−（低級アルコキシフェニル）ピペラジニル、Ｎ
−（ハロフェニル）ピペラジニル、ベンズイミダゾリル
アミノ、ピリジニルアミノ、チアゾリルアミノ、ベンゾ
チアゾリルアミノ又はＮ−（低級アルキルフェニル）ピ
ペラジニルである。

Ｒ′は水素又は低級アルキルである。

Ｘはカルボニル又はスルホニルである。）である。

Ａは二重結合又はエポキシドである。

Ｂは単結合又は二重結合である。

R₂は水素又はヒドロキシである。

R₃はイソプロピル又はsec−ブチルである。

R₄はヒドロキシ又はメトキシである。

R₅及びR₆はＢが単結合のときだけ存在し、独立して水
素、ヒドロキシ又はハロゲンである。破線は22、23位の
単結合又は二重結合を示す。〕 本出願で用いられる“低級アルキル”という用語は１〜
５個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルを表
わすものとする。かかるアルキル基の具体例はメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチ
ル、ペンチル等である。

“低級アルコキシ”という用語は、直鎖又は分枝鎖に１
〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基を含むものと
し、かかるアルコキシ基の具体例はメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、イソペントキ
シ等である。

“低級アルカノイル”という用語は、直鎖又は分枝鎖に
１〜５個の炭素原子を含むアルカノイル基を含むものと
する。かかるアルカノイル基の具体例はホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等である。

“ハロゲン”という用語はハロゲン原子フッ素、塩素、
臭素及びヨウ素を含むものとする。

本発明の好適な化合物の１つの態様は、上記の構造式に
於て ｍが１であり、 （Ｒはアミノ、低級アルキル、モノ又はジ低級アルキル
アミノ、メトキシ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
アミノ低級アルキルアミノ、低級アルキルフェニル、低
級アルキルフェニルアミノ、ハロフェニル、ハロフェニ
ルアミノ、モルフォリニル、Ｎ−低級アルキルピペラジ
ニル、Ｎ−（低級アルコキシフェニル）ピペラジニル、
Ｎ−（ハロフェニル）ピペラジニル又はＮ−（低級アル
キルフェニル）ピペラジニルである） 又は−NH−NRR′ （Ｒは低級アルキル、メトキシ低級アルキル、ジ低級ア
ルキルアミノ低級アルキル、低級アルキルフェニル、ハ
ロフェニル、モルフォリニル、カルボニル、Ｎ−低級ア
ルキルピペラジニルカルボニル、Ｎ−（低級アルキルフ
ェニル）ピペラジニルカルボニルであり、 Ｒ′は水素又は低級アルキルである）であり、 Ａが二重結合であり、 Ｂが単結合又は二重結合であり、 R₂が水素であり、 R₃がイソプロピル又はsec−ブチルであり、 R₄がヒドロキシであり、 R₅及びR₆はＢが単結合であるときだけ存在し独立して水
素又はフッ素であり、 破線が22、23位の単結合又は二重結合を示す場合に示さ
れる。

更に本発明の好適な化合物の具体例は、ｍ＝１、 （Ｒがモノ又はジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
アミノ低級アルキルアミノ、低級アルキルフェニル、ハ
ロフェニル、Ｎ−低級アルキルピペラジニル及びＮ−
（低級アルキルフェニル）ピペラジニルである） 又は−NH−NRR′ （Ｒが低級アルキル又はＮ−（低級アルキルフェニル）
ピペラジニルカルボニルであり、 Ｒ′が水素又は低級アルキルである）であり、 Ａが二重結合であり、 Ｂが二重結合であり、 R₂が水素であり、 R₃がイソプロピル又はsec−ブチルであり、 R₄がヒドロキシであり、 R₅及びR₆が水素であり、 破線が22、23位の単結合又は二重結合を示す化合物であ
る。

本発明の好適な化合物は次の個々の化合物で示される。

４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b 4,4−ジメチルセ
ミカルバゾン ４″−オキソアベルメクチンB1a/B1bセミカルバゾン ４′−オキソアベルメクチンB1a/B1bモノサッカライド
４−メチルセミカルバゾン 22,23−ジヒドロ−４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b
セミカルバゾン 10,11−ジヒドロ−10−フルオロ−４″−オキソアベル
メクチンB1a/B1bセミカルバゾン 10,11−ジヒドロ−４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b
セミカルバゾン 10,11−ジヒドロ−10−フルオロ−４″−オキソアベル
メクチンB1a/B1b 4,4−ジメチルセミカルバゾン ４″−オキソアベルメクチンB1a/1b 2− ［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］ヒドラゾン ４″−オキソアベルメクチンB1a/1b 4−（1H−ベンズイ
ミダゾール−２−イル）セミカルバゾン ４″−オキソアベルメクチンB1a/1b 4−（チアゾール−
２−イル）セミカルバゾン ４″−オキソアベルメクチンB1a/1b 4−（ベンゾチアゾ
ール−２−イル）セミカルバゾン ４″−オキソアベルメクチンB1a/1b 4−（ピリミジン−
２−イル）セミカルバゾン ４″−オキソアベルメクチンB1a/1b 4−（４−クロロフ
ェニル）セミカルバゾン ４″−オキソアベルメクチンB1a/1b 2− ［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ヒ
ドラゾン ４″−オキソアベルメクチンB1a/1b 2− ［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ヒ
ドラゾン ４″−オキソアベルメクチンB1a/1b 2− ｛［４−イソプロピルアミノカルボニルメチル）ピペラ
ジン−１−イル］カルボニル｝ヒドラゾン ４″−オキソアベルメクチンB1a/1b 2− ｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル］カルボニル｝ヒドラゾン ４″−オキソアベルメクチンB1a/1b 2− ｛［４−（４−トリル）ピペラジン−１−イル］カルボ
ニル｝ヒドラゾン 22,23−ジヒドロ−４″−オキソアベルメクチンB1a/1b
2−｛［４−（４−）トリル）ピペラジン−１−イル］
カルボニル｝ヒドラゾン ４″−オキソアベルメクチンB1a/1b 2− ｛［４−（４−メトキシフェニルピペラジン−１−イ
ル）カルボニル｝ヒドラゾン ４″−オキソアベルメクチンB1a/1b 4−（２−ジメチル
アミノエチル）セミカルバゾン ４″−オキソアベルメクチンB1a/1b 4−（２−メトキシ
エチル）セミカルバゾン ４″−オキソアベルメクチンB1a/1b p−トルイル酸ヒド
ラゾン ４″−オキソアベルメクチンB1a/1b p−クロロ安息香酸
ヒドラゾン 10,11−ジヒドロ−10−フルオロ−４″−オキソアベル
メクチンB1a/B1b p−トルイル酸ヒドラゾン ４″−オキソアベルメクチンB1a/1bアセチドラゾン ４″−オキソアベルメクチンB1a/1bメチルスルホニルヒ
ドラゾン ４″−オキソアベルメクチンB1a/1b p−トルエンスルホ
ニルヒドラゾン 10,11−ジヒドロ−10−フルオロ−４″−オキソアベル
メクチンB1a/B1b p−トルエンスルホニルヒドラゾン ４″−（セミカルバジド−１−イル）−４″−デオキシ
アベルメクチンB1a/1b ４″−エピ−（セミカルバジド−１−イル）−４″−デ
オキシアベルメクチンB1a/1b ４″−エピ−（４−メチルセミカルバジド−１−イル）
−４″−デオキシアベルメクチンB1a/1b ４″−［２−（ｐ−トルイル酸）ヒドラジド−１−イ
ル］−４″−デオキシアベルメクチンB1a/1b ４″−［２−（トルエンスルホニル）ヒドラジド−１−
イル］−４″−デオキシアベルメクチンB1a/1b ４″−エピ−（2,2−ジメチルヒドラジン−１−イル）
−４″−デオキシアベルメクチンB1a/1b ４″−（2,2−ジメチルヒドラジン−１−イル）−４″
−デオキシアベルメクチンB1a/1b 22,23−ジヒドロ−４″−エピ−（2,2−ジメチルヒドラ
ジン−１−イル）−４″−デオキシアベルメクチンB1a/
1b 22,23−ジヒドロ−４′−エピ−（2,2−ジメチルヒドラ
ジン−１−イル）−４′−デオキシアベルメクチンB1a/
1bモノサッカライド 10,11−ジヒドロ−４″−エピ−（2,2−ジメチルヒドラ
ジン−１−イル）−４″−デオキシ−10−フルオロアベ
ルメクチンB1a/1b ４″−エピ−（モルフォリン−４−イル）アミノ−４″
−デオキシアベルメクチンB1a/1b ４″−オキソアベルメクチンB1a/B1bメトキシム “b"化合物、即ち25位がイソプロピル基である化合物
は、対応する25−sec−ブチル基を有する“a"化合物か
ら分離することがやや難しく、そのためこの化合物は一
般にこれら２種の化合物の混合物として単離される。従
って本出願に於て、“a"混合物例えばB1a、A1a等と言う
ときは、実際には対応する“b"化合物をある割合で含む
と解釈する。また一方この一つの混合物を“a"又は“b"
化合物を個々に示さずにB1又はB2化合物と称したり、又
はスラッシュ記号（／）を用いてB1a/B1b、B2a/B2b等の
ように“a"化合物を“b"化合物から分けて表すこともす
る。

本発明の化合物は、次の反応図式で例示される反応を使
用して製造される。

（式中、ｍ、Ｒ、Ｒ′、Ｘ、Ａ、Ｂ、R₂、R₃、R₄、R₅及びR
₆は前記に定義した通りである） 前記反応図式の第１工程に於て、アベルメクチン出発物
質（Ｉ）である天然生成物、その22,23−ジヒドロ誘導
体あるいはそのモノサッカライド誘導体が４″位（又は
４′位）に於て対応するケト化合物（化合物II）に酸化
される。反応中、５位及び23位のヒドロキシ基の存在下
は、かかるヒドロキシ基までも酸化されないように保護
する必要がある。７−ヒドロキシ基は、かかる反応条件
にあまり反応性でなく不活性であり、保護する必要はな
い。保護中間体を製造するために使用される操作を以下
に記載する。酸化反応は、酸化剤として塩化オキサリル
又はトリフルオロ酢酸無水物及びジメチルスルホキシド
を用いて塩化メチレンのような不活性溶媒中で行なれ
る。Ｎ−クロロスクシンイミド及びジメチルスルフィド
を使用することもできる。この反応は、塩化オキサリル
又はトリフルオロ酢酸無水物及びジメチルスルホキシド
（又は他の酸化剤）を塩化メチレンに溶解し、−50〜−
80℃に冷却し、アベルメクチン化合物の塩化メチレン溶
液を滴下してこれを酸化することにより進行する。添加
は、15分から１時間にわたって行なわれ、次にトリエチ
ルアミンが１〜15分間にわって滴下される。次いで反応
混合液を1/2〜１時間にわたって室温に暖めておく。
４″ケト化合物は当業者に既知の手法を用いて単離され
る。

本発明の化合物は４″又は４′−オキソアベルメクチン
（化合物II）を式 又はRONH₂ （式中ｎ、Ｒ、Ｒ′及びＸは前記で定義した通りであ
る） を有する適当に置換されたセミカルバジド、カルボニル
又はスルホニルヒドラジド、ヒドラジド又はヒドロキシ
アミンと反応させることにより製造される。この反応
は、緩衝溶液中で好ましくはピリジン及び酢酸の存在下
で行なわれる。溶媒はいかなる非反応性溶媒例えばメタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等であればよ
い。メタノールが好ましい。この反応は一般に室温20〜
25℃で行なわれるが、速度を早めるために80℃までの温
度を加熱してもよい。この反応は通常20〜25℃で16〜48
時間、80℃で30〜120分間で完了する。pH9以上又はpH4
以下の反応液はかかる条件がアベルメクチン基体を分解
するため避けるべきである。生成物即ち４″又は４′−
オキソアベルメクチンセミカルバゾン、カルボニルヒド
ラゾン、スルホニルヒドラゾン、ヒドラゾン及びオキシ
ムである化合物IVは当業者に既知の手法を用いて単離さ
れる。これらの生成物は変動量のシン−アンチ幾何異性
体として得られ、必要により表４に示される通りクロマ
トグラフィー的に分離することができる。

これらのヒドラゾン生成物化合物IVは還元剤と反応させ
て４″−イミノ二重結合を単結合化合物Ｖに還元するこ
とができる。この反応は緩和な還元剤、例えばシアノホ
ウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム又はホウ水
素化カリウム等を用いて行なわれ、還元剤による還元に
反応しない溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソ
プロパノール中で行なわれる。メタノールが好ましい。
この反応は、約20〜25℃で行なわれ、一般に１〜４時間
で完了する。４″又は４′−デオキシアベルメクチンセ
ミカルバジド、カルボニルヒドラゾジド、スルホニルヒ
ドラジド及びヒドラジン生成物が得れる当業界で既知の
手法を用いて単離される。

本発明の化合物の基本的な出発物質は、前記のアベルメ
クチン発酵生成物である。従って本発明の化合物は製造
するために別の反応が必要であることが明らかである。
特に５、13、22、23位及び８、９と10、11位の二重結合
に於て反応が行なわれる。一般に４″−ヒドロキシを酸
化し、こうして生成した４″−ケトを置換する前に、上
記反応位に何らかの置換基を導入した物質を製造するこ
とが好ましい。かかる操作は一般に望ましくない副反応
を回避する。しかしながら、この操作は必ずしも必要で
はなく、場合によっては他の手順を採用してもよい。更
に前記の酸化及び置換反応中５及び23位の酸化及び置換
を避けるためにかかる位置のヒドロキシ基を保護するこ
とが必要である。これらの位置を保護することにより残
りの分子に影響することなく４″及び４′位で反応を行
なうことができる。前記の反応後、保護基を除去し、保
護されない生成物を分離することができる。使用される
保護基は理想的には容易に合成され、４″及び４′位に
於ける反応に影響されず、分子中の他のいかなる官能基
にも影響を与えずに容易に除去されるものである。アベ
ルメクチン型分子に対して保護基の好ましい種類は、ト
リ置換シリル基好ましくはトリアルキルシリル基であ
る。特に好ましい具体例はｔ−ブチルジメチルシリル基
である。保護化合物を製造する反応はジメチルホルムア
ミドのような非プロトン性極性溶媒中でヒドロキシ化合
物を適当に置換されたシリルハライド好ましくはシリル
クロリドと反応させることにより行なわれる。イミダゾ
ールが触媒として加えられる。この反応は０〜25℃で１
〜24時間で完了する。５位のヒドロキシ基に関しては、
０℃から室温で1/2〜３時間で完了する。この反応は上
記の条件下に於ては５位に選択的であり、他のヒドロキ
シ置換位に於ては、シリル化は仮に生じたとしても非常
にわずかしか生じない。もし23−ヒドロキシ基を保護す
ることを望むのであれば、４″,5,23−トリ（フェノキ
シアセチル）誘導体が製造され得る。塩基性加水分解
は、高度に障害をうけている23−Ｏ−置換基を残すが５
及び４″−Ｏ−フェノキシアセチル基を加水分解する。
この５位は次いで上記のようにｔ−ブチルジメチルシリ
ル基により選択的に保護される。

このシリル基はヒドラゾン生成の直前に除去するのが最
も便利であるが他の目的反応を行なった後に最終工程と
して除去することができる。シリル基又はシリル基群は
このシリル化合物を触媒的量の酸、好ましくはスルホン
酸水和物の存在するメタノール例えばメタノール性1.0
％ｐ−トルエンスルホン酸１水和物中で攪拌することに
より除去される。この反応は、０〜50℃で約１〜12時間
で完了する。また一方シリル基又はシリル基群はシリル
化合物をテトラヒドロフラン中で無水ピリジン−フッ化
水素で処理することにより除去してもよい。この反応は
０〜25℃で３〜24時間で完了する。

前記反応図式に於て用いられる別の出発物質は、“1"型
化合物が単結合に還元されたものである。アベルメクチ
ン出発物質の構造の解析から容易に明らかなように、こ
の一連の化合物には５個の不飽和部がある。従って、こ
の一連の化合物に於ては、22、23ジヒドロアベルメクチ
ン類を選択的に製造するために22、23二重結合だけを還
元し且つ残りの４つの不飽和部又は分子中の他のいかな
る官能基にも影響を与えないことが必要である。またそ
の水素化に選択的な触媒即ち一連の不飽和部の中から最
も障害の度合の低いものを選択的に水素化する触媒を選
ぶことが必要である。かかる選択的水素化工程に好適な
触媒は式 ［(R₇)₃P)₃RhY)］ （式中R₇は低級アルキル、フェニル又は低級アルキル置
換フェニルであり、Ｙはハロゲンである）で表わされる
ものである。この還元工程は、米国特許第4,199,569号
に詳細に記載されている。

上記反応図式に用いれる他の出発物質はモノサッカライ
ド化合物の製造を含むものである。これはα−１−オレ
アンドロシル基の１つが除去された化合物でる。末端α
−１−オレアンドロースの除去は４′位のヒドロキシ基
が残り、これは前記反応図式に記載される反応の通りで
ある。勿論このような場合に製造される生成物は４″−
ケト及び４″−デオキシ４″−アミノ誘導体よりむしろ
４′−ケト及び４′−デオキシ４′−アミノ誘導体であ
る。アベルメクチン化合物のモノサッカライドを製造す
るために用いることができる反応は米国特許4,206,205
号に記載される。この反応は一般に水性有機溶媒混合液
中で出発物質ジサッカライドを酸で処理することからな
る。水濃度0.1〜20容量％及び酸濃度約0.01〜0.1％はモ
ノサッカライド生成物を優位に生成する。

モノサッカライドの製造のための別の工程はイソプロパ
ノール中１％鉱酸溶液を20〜40℃好ましくは室温で６〜
24時間使用する。鉱酸例えば硫酸、ハロゲン化水素酸、
リン酸等を使用することができる。

本発明の化合物のいくつかは、10,11二重結合が還元さ
れる点で他のアベルメクチン化合物と異なる。10,11二
重結合を還元する効果は共役ジエン系が分解することで
ある。共役二重結合の排除は分子の紫外線吸収特性にか
なり効果があり紫外線並びに紫外線の有効成分を有する
通常の太陽光線にさらす場合分子の安定性に驚くべき極
めて著しい増加が生じる。紫外線の存在下でのこの安定
性の増大はこれらの化合物が各化合物の最適作用性に光
線不安定性が有害となる農業用さらに動物の局所適用に
特に適合する。

アベルメクチン出発物質の8,9及び10,11二重結合は接触
的に還元されるかあるいは化学的に変性される。接触還
元は触媒として白金、パラジウム、ロジウム等のような
白金属元素を用いて行なわれる。一般に、金属触媒は、
粉末炭素のような基質に分散されるか担持される。この
反応は大気圧あるいはかかる反応に通常用いられる加圧
装置で10気圧（ゲージ）まで加圧した水素圧で水素ガス
のブランケット下で行なわれる。この反応は、水素化条
件に安定で触媒に悪い影響を与えない溶媒中で行なわれ
る。低級アルカノール、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等、酢酸エチル、シクロヘキサン
等が適している。この反応は一般に室温で行なわれるが
50℃のような高い温度でも適し、かかる条件下でこの反
応は１〜24時間で完了する。水素化装置がこのように備
えられる場合には、反応の進行は消費される水素の容量
あるいは圧力降下の量を観察することにより行なわれ
る。生成物は当業者に既知の方法を用いて単離される。

接触水素化方法は一般にアベルメクチン出発物質が水素
化することができる３個又は４個の二重結合を有するた
めに生成物の混合物を生成する。これは3,4及び22,23二
重結合を含んでいる。14,15二重結合は立体的に障害さ
れ一般的に水素化を行なうために上記より激しい反応条
件を必要とする。種々の水素化生成物は分別結晶及びク
ロマトグラフィーのような標準手法を用いて反応生成物
の混合物から単離される。最終生成物中に維持されるこ
とが所望される二重結合は、水素化工程中不活性である
ように保護することができる。水素化が完了したとき、
二重結合は保護基を除去することにより再生することが
できる。

10,11二重結合もまた化学的に反応させることができ、
この工程に於て10及び11位の種々の置換基（各々R₅及び
R₆）はフラン環及び６〜12位の炭素原子だけの部分構造
式で示される次の反応図式に従って導入される。

（式中R₅及びR₆は前記で定義した通りでありHalはハロ
ゲンである） 部分構造（１）はハロヒドリン基を製造することができ
る試薬と反応させる（10−ヒドロキシ、11−ハロ官能
基）。種々の試薬及び反応条件は、ハロヒドリン例えば
Ｎ−ハロアセトアミド、Ｎ−ハロスクシンイミド、塩化
水素酸のエポキシドへの付加物等を製造することができ
る。シュウ素が好ましいハロゲンである。Ｎ−ハロアセ
トアミド及びＮ−ハロスクシンイミドのような試薬を使
用する場合、反応は不活性溶媒例えばアセトン、エーテ
ル、テトラヒドロフラン中で行なわれる。この反応は一
般的に−20〜50℃で行なわれ、30分から24時間で完了
し、一般的に暗所で行なわれる。

ハロヒドリン化合物（２）は還元剤、例えば水素化トリ
アルキルスズで処理されてハロゲンを水素に置き換える
ことができる。11位置換基がハロゲン又は水素である部
分構造（２）及び（３）は、部分構造（３）に示される
通りR₅の定義を構成する。また10位に於ける反応は当業
者に既知の手法を用いてヒドロキシ基を他のR₅基（部分
構造（４））に変換することができる。

本発明のエポキシド8,9−化合物は適当に置換されたア
ベルメクチン化合物を緩和な酸化剤で処理することによ
り製造される。酸化剤は8,9結合からエポキシドを製造
することができるが、結合を完全に開裂したり分子に存
在する他の不飽和部や他の官能基に作用するほど強くな
いものであるべきである。かかる特性を有する酸化剤は
ｍ−クロロ過安息香酸、バナジルアセチルアセトネート
が触媒のアルキルヒドロパーオキシド等によって例示さ
れることがわかった。

この反応は酸化されない不活性溶媒例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム中で行なわれる。反応が激しくなり過
ぎないように温度は中温で行なわれる。一般に室温が適
するが約０℃の温度に冷却しても容認される。この反応
は通常室温でかなり短時間、約２時間以下で完了する。
本発明の化合物は当業者に既知の手法を用いて分離され
る。

一般に8,9−エポキシドを製造することが所望される場
合、わずかに過剰量の酸化剤例えば約10〜30％過剰が用
いられる。大量では分子の他の反応性基に影響を与える
ようになる。

本発明の新規な化合物は、ヒト及び動物の衛生並びに農
業上に於て、駆虫剤、外部寄生虫撲滅剤、殺虫剤及びダ
ニ駆虫剤として著しい寄生虫撲滅活性を有する。

一般に寄生虫症と称される病気または病気群は、動物宿
主が蠕虫として知られる寄生虫に感染することによる。
寄生虫症は家畜例えば豚、羊、馬、牛、山羊、犬、猫及
び家禽に於て広範囲且つ深刻な経済的問題である。蠕虫
類の中で線虫と称される群の蠕虫は広範囲且つ頻繁に多
種の動物に深刻な感染を引起す。上に挙げた動物に感染
する最も普通の属の線虫は針虫属（Haemonchus）、毛様
線虫（Tvichostvongylus）、オステルタギア属（Ostert
agia）、ネマトジルス属（Nematodirus）、コオペリア
属（Cooperia）蛔虫属（Ascavis）、ブノストムム属（B
unostmum）、オエソフアゴストムム属（Oesophagostomu
m）、シヤベルテイア属（chabertia）、鞭虫属（Trichu
ris）、ストロンギルス属（Strongylus）、トリコネマ
属（Trichonema）、ジクチオカウルス属（Dictyocaulu
s）、カピラリア属（Capillaria）、ヘテラキス属（Het
erakis）、トキソカラ属（Toxocara）、アスカリジア属
（Ascaridia）、蟯虫属（Oxyuris）、鈎虫類（Ancylost
oma）、有鉤虫属（Unicinaria）、トキサスカリス属（T
oxascaris）及びパラスカリス属（Parascaris）であ
る。これらのうちのある種類例えばネマトジルス属、コ
オペリア属及びオエソフアゴストムム属等は主として腸
管を攻撃し、別の種類例えば針虫属及びオステルタギア
属等はより広く胃内に見られ、更に別の種類例えばジク
チオカウスル属等は肺に見られる。更に別の寄生虫は体
の他の組織や器官例えば心臓及び血管、皮下及びリンパ
組織等に存在する。寄生虫症として知られる寄生虫感染
は貧血、栄養失調、虚弱、体重減少、腸管壁もしくは他
の組織や器官の著しい損傷等を招き、治療せずに放置し
た場合には、感染した宿主の死をもたらす。本発明の置
換アベルメクチン化合物は、これらの寄生虫に対して予
想外に高い活性を持ち、また犬に於けるジロフィラリア
属（Dirofilaria）、げっ歯類動物に於けるナマトスピ
ロイデス属（Namatospiroides）、サイファシア属（Syp
hacia）、アスピクルリス属（Aspiculuris）、動物や鳥
の節足動物性外部寄生体、例えばダニ類、シラミ類、ノ
ミ類、クロバエ類、羊に於けるキンバエ（Lucilia s
p.）、咬み型昆虫、及び移動性双翅類幼虫即ち牛に於け
る皮膚バエ（Hypoderma）、馬に於けるウマバエ（Gastr
ophilus）、げっ歯動物に於けるクテレブラ（Cuterebra
n sp）等に対して有効である。

本発明は、ヒトに感染する寄生虫に対しても有用であ
る。人の胃腸管に寄生する最も普通の属としては、鈎虫
属、鉤虫属（Necator）、蛔中属、ストロンギロイデス
属（Strongyloides）、トリキネラ属（Trichinella）、
カピラリア属、鞭虫属及び蟯虫属（Enterobius）があ
る。他の医学的に重要な寄生虫の属で血液中又は他の胃
腸管外組織ないし器官に於て見られるものとしては、フ
ィラリア性蠕虫例えば糸状虫属（Wuchereria）、ブルギ
ア属（Brugias）、糸状虫（Onchocerca）及びロア糸状
虫属（Loa）、ドラクンクルス属（Dracunculus）並びに
腸内蠕虫ストロンギロイデス属及びトリキネラ属の腸管
外時期がある。本化合物はまた人に寄生する節足動物、
咬み型昆虫及び人を悩ませる他の双翅類害虫に対しても
有用である。

本発明の化合物はまた家庭内害虫例えばゴキブリ即ちブ
ラテラ種（Blatella sp.）衣峨即ちチネオラ種（Tineol
a sp.）、カツオブシムシ（carpetbeetle）即ちアッタ
ゲヌス種及び家バエ即ちムスカドメスティカ（Musca do
mestica）等にも有効である。

本発明の化合物はまた貯蔵中の穀物の昆虫性性害虫例え
ばトリボリウム種（Tribolium sp.）、ゴミムシダマシ
（Tenabrio sp.）及び農業植物の昆虫性害虫例えばハダ
ニ（ハダニ種、Tetranychus sp.）アリマキ（アシルチ
オシホン種、Acyrthiosiphon sp.）移動性直翅類例えば
イナゴや植物組織中に生息する昆虫の未成熟期のものに
対しても有用である。本発明の化合物は農業上重要なこ
とである土中の線虫や植物の寄生虫例えばメロイドギス
種（Meloidogyne spp.）の制御のための線虫撲滅剤とし
て有用でなる。本化合物は他の植物害虫例えば南軍蠕虫
（Southern army worm）やメキシコマメムシ（Mexican
bean beetle）の幼虫に対しても有効である。

これらの化合物は哺乳動物に対して駆虫剤として用いる
場合には単位投薬形例えばカプセル剤大型丸剤もしくは
錠剤として又は液剤飲薬として経口投与することができ
る。飲薬は通常、有効成分を沈殿防止剤例えばベントナ
イト及び湿潤剤あるいは賦形剤などと共に水に溶解、懸
濁又は分散させたものである。一般に飲薬はまたは消泡
剤も含む。飲薬処方は、一般に約0.001〜0.5重量％の有
効化合物を含む。好ましい飲薬処方は0.001〜0.1重量％
含有するものである。カプセル剤及び大型丸剤は有効成
分を賦形剤例えばデンプン、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム又はリン酸ニカルシウムと混和したものを包含
する。

アベルメクチン誘導体を乾燥固体単位投与薬形で投与す
ることが望まれるならば、所望量の有効化合物を含有す
るカプセル剤大型丸剤又は錠剤が通常用いられる。これ
らの投薬形は有効成分を適当な微粉砕された賦形剤、充
填剤、崩壊剤及び／又は結合剤例えばデンプン、乳糖、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ゴム等と緊密
且つ一様に混合して製造する。かかる単位投薬処方はそ
の総重量及び抗寄生虫剤の含有率が治療される宿主動物
の型、感染の程度及び型並びに宿主の重量によって種々
異なってよい。

有効化合物を動物の飼料を通じて投与する場合は、それ
を飼料中に十分に分散させるか、トップ・ドレッシッン
グとして用いるか出来上がった食物にペレット剤の形で
加えて用いるか又は別途に与えるかする。この代わりに
本発明の抗寄生虫化合物は非経口的例えば管内、筋肉
内、気管内又は皮下注射により投与することができる
が、この場合は有効成分は液体媒体中に溶解又は分散さ
れる。非経口的投与の場合、有効物質は許容される媒体
好ましくは各種植物油例えば落花生油、綿実油等と適当
に混合される。他の非経口的媒体例えばソルケタール、
グリセリンホルマールを用いた有機製剤及び水性非経口
製剤も用いられる。１種又は複数種の有効アベルメクチ
ン化合物が投与用非経口処方中に溶解又は懸濁され、か
かる製剤は一般に0.005〜５重量％の有効化合物を含
む。

本発明の抗寄生虫剤はその主たる用途が寄生虫症の治療
及び予防であるが、他の寄生虫例えば節足動物性寄生虫
即ちマダニ類、シラミ類、ノミ類、ダニ類及他の咬み型
昆虫によって引き起こされる家畜及び家禽の病気の予防
及び治療にも有効である。またそれらはヒトを含む他の
動物に生ずる寄生虫性の病気の治療にも有効である。最
良の結果を得るための最適使用量は、勿論用いられる個
々の化合物、治療される動物の種類及び寄生虫感染又は
外寄生の型と程度による。一般に良好な結果は本発明の
新規化合物を経口投与する場合で動物体重1kg当り約0.0
01〜10mgで得られ、かかる総投与量は一度又は比較的短
い期間例えば１〜５日内に分割して与えられる。本発明
の好適な化合物の場合動物に於けるかかる寄生虫の優れ
た制御は一回の投与量が体重1kg当り約0.025〜0.5mgの
投与によって得られる。繰り返し治療は再感染を治療す
るために必要なとき行なわれ、寄生虫の種類及び用いら
れる農業技術による。これらの物質を動物に投与する方
法は家畜治療界に於ては知られている。

本明細書中に記した化合物が動物の飼料の一成分として
又は飲料水中に溶解もしくは懸濁した状態で投与される
ときには１種又は複数種の有効化合物が不活性媒体又は
希釈剤中によく分散した組成物が与えられる。不活性媒
体とは本抗寄生虫剤と反応せず且つ動物に安全に投与で
きるのを意味する。好ましくは飼料投与の場合の媒体は
その動物の飼料の一部であるか又は一部になり得るもの
が好ましい。

好適な組成物としては、有効成分が比較的多量に含まれ
るプレミックス飼料又は添加物てあって動物に直接与え
るか又は飼料に直接添加するかもしくは中間的に希釈又
は混和してから添加するのに適していることが好まし
い。かかる組成物に適する代表的な媒体又は賦形剤とし
ては例えば蒸留酒製造用乾燥穀物、コーンミール、シト
ラスミール、醗酵残留物、すりつぶしたカキ殻、小麦シ
ョート、糖密の可溶成分、コーンゴミール、食用ビーン
ミルフィード、あらびき大豆、砕いた石灰石等がある。
有効な水素化アベルメクチーン化合物は、粉砕（grindi
ng）、攪拌（stirring）、製粉（milling）又はかきま
ぜ（tumbling）のような手段により媒体全体に十分に分
散される。約0.005〜2.0重量％の有効化合物を含む組成
物は特にプレミックス飼料として好ましい。飼料添加物
は、動物に直接与えられるわけであるので約0.0002〜0.
3重量％の有効化合物を含む。

かかる添加物は動物の飼料に最終的に有効化合物の濃度
が寄生虫病の治療及び予防に望ましい濃度になるように
加えられる。望ましい有効化合物の濃度は前記に挙げた
因子並びに用いられる個々のアベルメクチン誘導体によ
り種々異なるであろうが、所望の抗寄生虫効果を達成す
るために通常飼料中の濃度が0.00001〜0.002％の範囲で
与えられる。

本発明のアベルメクチン化合物は、また成育過程又は貯
蔵中に農作物に損傷を与える農業上の害虫の駆除にも有
用である。この化合物は噴霧剤、散粉剤、乳剤等の既知
の手法により成育過程又は貯蔵中の農作物に施され、か
かる農業上の害虫から保護する。

本発明の化合物を使用する場合個々の置換アベルメクチ
ン成分を製造しそのままの形で使用することができる。
また一方、個々のアベルメクチン化合物を２種以上混合
して用いることもできるし、本発明の化合物をその母体
のアベルメクチン化合物、他のアベルメクチン化合物又
はアベルメクチンとは関係のない他の有効化合物と混合
して用いることもできる。

本発明の生成物は、種々の医薬製剤中に使用することが
できる。これらの生成物は、カプセル、粉末、溶液又は
懸濁液として使用することができる。これらの生成物は
種々の方法で投与することができ、主な方法としては経
口的、局所的又は注射（静脈内又は筋肉内）による非経
的投与があげられる。

経口投与を目的とした錠剤やカプセル剤は投薬単位形と
することができ、常法による賦形剤、例えば結合剤即ち
シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラガント、又はポリビニルピロリドン、充填剤即ちラク
トース、糖コーンスターチ、リン酸カルシウムソルビト
ール、又はグリセリン、滑沢剤即ちステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、崩
壊剤、即ちジャガイモ澱粉、許容される湿潤剤、即ちラ
ウリル硫酸ナトリウムを含むことができる。錠剤は当業
界周知の方法によって被覆することができる。経口用液
状製剤は水性又は油性懸濁液又は溶液の形であるが乾燥
生成物として存在させ使用前に水又は他の適当な賦形剤
と再構成させることもできる。かかる液状製剤は慣用の
添加物例えば沈殿防止剤、即ちソルビトール、メチルセ
ルロース、グリコース／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒド
ロキシエチルセルロース又はカルボキシメチルセルロー
スを含むことができる。坐薬は常法の坐薬基剤、例えば
ココア乳脂又は他のグリセリドを含む。

好ましい投与方法である注射用組成物はアンプル又は多
回投与用容器に入れた投薬単位形で調製される。この組
成物は油性又は水性賦形剤で懸濁液剤、液剤又は乳剤の
ような形を使用することができ、処方剤を含むこともで
きる。また一方、有効成分を粉末の形で投与時に適当な
賦形剤例えば滅菌水で再構成させることもできる。

また組成物は鼻やのど又は気管、組織の粘膜からの吸収
に適した形で調製することができ、液体噴霧剤、吸入
剤、口内錠又はのど塗布剤の形を使用するのが便利であ
る。目や耳の投薬用製剤としては液体又は半固体形で存
在させることができる。局所適用には疎水性又は親水性
基剤で軟膏、クリーム剤、ローション剤塗布剤、又は散
剤として処方させることができる。

投与される投薬量は大部分は、治療される患者の症状及
び体重並びに投与方法と頻度により注射による非経口投
与は一般的な感染に好ましい。しかしながら、かかる事
柄は抗生物質業界で周知の治療法の原則に従う医師の基
礎的な裁量に任される。一般に日用量は１日に１回以上
治療するとして患者の体重1kg当り有効成分約0.1〜5mg
である。成熟した動物に好ましい日用量は体重1kg当り
有効成分約0.1〜20mgの範囲にある。感染の種類及び治
療を受ける個人差を別にして正確な投薬量に影響を与え
る別の因子本発明の選択される化合物の分子量である。

単位投薬量当りの投与に対して液体あるいは固体を問わ
ず組成物は有効物質0.1〜99％を含むことができ好まし
い範囲は約10〜60％である。この組成物は一般に有効成
分約５〜50mgを含むが、約５〜100mgの投薬量を使用す
ることが好ましい。非経口投与の場合、投薬単位は通常
純粋な化合物Ｉの滅菌溶液又は溶液用を意図した可溶性
粉末の形にある。

醗酵ブイヨンからアベルメクチン化合物を単離し、本工
程の出発分質として用いるわけであるが、この際、種々
のアベルメクチン化合物がそれぞれ異なる量で生成して
いることがわかるであろう。特に“a"系の化合物は対応
する“b"系の化合物に比べて高い割合で生成するであろ
う。“a"系の化合物と“b"系の化合物との違いはアベル
メクチン化合物全体を通じて一貫しており、25位が各々
sec−ブチル基であるかイソプロピル基であるかという
ことにある。勿論この違いは本発明のいかなる反応をも
妨害するものではない。特に“b"成分を関連する“a"成
分から分離する必要はない。これらの密接に関連する化
合物の分離が行なわれることは稀であり、というのは
“b"化合物は少量存在するだけであり、またその構造の
違いによる反応プロセス及び生物活性への影響が無視で
きるからである。

特に本発明の化合物の出発物質は、多くの場合アベルメ
クチンB1a又はA1aが約80％、アベルメクチンB1a又はA1a
が約20％の割合で生成することがわかった。このように
本発明の好ましい組成物は80％以上の“a"成分と20％以
下の“b"成分とを含むものである。

本発明がより十分に理解されるように以下の実施例を挙
げる。それらは本発明を限定すると解釈されるものでは
ない。

以下の実施例に於て製造される置換アベルメクチン誘導
体は、一般には結晶質固体としてではなく非晶質固体と
して分離される。従ってそれらは質量分析、核磁気共鳴
等の手段によって分析的に確認される。非晶質であるた
め、これらの化合物ははっきりした融点によって確認さ
れることはないが、用いられるクロマトグラフィー的及
び分析手法はこれらの化合物が純粋であることを示す。

以下の実施例に於て用いられる種々の出発物質はアベル
メクチン化合物、アベルメクチン化合物の誘導体であ
る。アベルメクチン化合物及びその製造と醗酵ブイヨン
からの分離については、1982年１月12日に登録された米
国特許第4,310,519号に記載されている。４″−及び
４′ケト出発物質については米国特許第4,427,663号に
記載されており、8,9−エポキシド化合物については米
国特許第4,530,921号に記載されている。アベルメクチ
ン化合物の選択的22,23−ジヒドロ誘導体については198
0年４月22日に登録された米国特許第4,199,569号に記載
されている。アベルメクチン化合物のモノサッカライド
誘導体については、1980年１月３日に登録された米国特
許第4,206,205号に記載されている。

実施例１ ５−０−ｔ−ブチル−ジメチルシリル−22,23−ジヒド
ロアベルメクチンB1a/B1b 30mlの乾燥ジメチルホルムアミド中の3gの22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンB1a/B1bを1.4gのイミダゾールと混
合し、完全に溶解するまで室温で攪拌した。1.56gの塩
化ｔ−ブチル−ジメチルシリルを加え、この反応混合液
を室温で70分間攪拌した。この反応混合液を150mlのエ
ーテルで希釈し、水を加え、層を分離した。水層をエー
テルで２回以上抽出し、合わせたエーテル層を水で４
回、塩化ナトリウム飽和溶液で１回洗浄した。このエー
テル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮乾固
して4.2gの白色発泡体を生成した。この発泡体を135gの
70〜230メッシュシリカゲルでクロマトグラフィー処理
し塩化メチレン中の５％テトラヒドロフランで溶離し
た。1.15gの４″５−ジ−０−ｔ−ブチル−ジメチルシ
リル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1b及び2.6g
の５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−22,23−ジヒド
ロアベルメクチンB1a/B1bを純粋な無定形発泡体として
回収した。

実施例２ ５−０−ｔ−ブチル−ジメチルシリル−４″−オキソ−
22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1b 乾燥窒素でパージした乾燥フラスコに97μｌの塩化オキ
サリルと1.5mlの塩化メチレンを入れた。この反応混合
液を−60℃に冷却し160μｌのジメチルスルホキシドを
含む1mlの塩化メチレン溶液を３時間にわたって加え、
この反応混合液を−60℃で２分間攪拌した。500mgの５
−０−ｔ−ジメチルシリル22,23−ジヒドロアベルメク
チンB1a/B1bを含む3mlの塩化メチレンを５分間にわって
滴下し、この反応混合液を室温で30分間攪拌した。続い
て0.71mlのトリエチルアミンを滴下し、この反応混合液
を−60℃で５分間攪拌した。冷却浴を取り除き反応混合
液を45分間にわたって室温に戻しておいた。50mlの水を
加え、この反応混合液を40mlのエーテルで３回抽出し
た。エーテル抽出液を合わせ20mlの水で４回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮乾固して520mg
の黄色ガラス状物質を生成した。この黄色ガラス状物質
を塩化メチレンに溶解し、３枚の厚さ2.0mmの分取用シ
リカゲル層クロマトグラフィープレート上に置いた。こ
のプレートを塩化メチレン中の10％酢酸エチルで展開
し、470mgの黄色発泡体を生成し、これは300MHzを核磁
気共鳴スペクトルにより５−０−ｔ−ブチル−ジメチル
シリル−４″−オキソ−22,23−ジヒドロアベルメクチ
ンB1a/B1bであることが示された。

実施例３ ５−０−tert−ブチルジフェニルシリル−10,11,22,23
−テトラヒドロアベルメクチンB1a/B1b 10mlの無水エタノール中の1.1gの５−０−tert−ブチル
ジフェニルシリルアベルメクチンB1a/B1bの溶液と0.2g
の５％パラジウム／炭素をパルヒドロジェネーターに於
て90ポンド圧の水素で振盪し圧力の降下を示すまで１モ
ル当量を消費した。水素化を停止し、少量の試料を分析
用に回収した。メタノール水液相を用いた逆相C₁₈カラ
ムによる高性能液体クロマトグラフィー分析は主成分が
５−０−tert−ブチルジフェニルシリル−22,23−ジヒ
ドロアベルメクチン−B1a/B1bであることを示した。パ
ルヒドロジェネーターを0.2gの別の５％Pa/Cで充填し、
系を水素で84ポンドに再加圧した。圧力降下により１モ
ル当量の水素が消費された後、濾過によって触媒を除去
した。濾液を蒸発させて標記化合物が主成分である混合
物を生成した。メタノール水液相を用いる分取用逆相C
₁₈カラムによりHPLC精製して５−０−tert−ブチルジフ
ェニルシリル−10,11,22,23−テトラヒドロアベルメク
チン−B1a/B1bを無定形固形物質として生成し、¹HNMR及
び質量分析により同定した。

実施例４ 10,11,22,23−テトラヒドロアベルメクチンB1a/B1b 1mlのテトラヒドロフラン中の25mgの５−０−tert−ブ
チルジフェニルシリルアベルメクチン−B1a/B1bの溶液
を14mlのTHF、4mlのピリジン及び2mlの市販のフッ化水
素−ピリジン溶液（〜70％HF及び〜30％ピリジンからな
り、アルドリッヒケミカルカンパニー製）から窒素下室
温で20時間製造した3mlのTHF溶液中の無水フッ化水素−
ピリジンを用いて脱シリル化した。この反応液に水を加
え、重炭酸ナトリウム溶液で中和しエーテルで抽出し
た。エーテル抽出液を合わせ、蒸発させて残留物を生成
し、これを２枚の500μ分取用シリカゲルプレートに装
填した。ヘキサン−酢酸エチル溶媒で溶離して10,11,2
2,23−テトラヒドロアベルメクチンB1a/B1bを無定形固
形物質として生成し、¹HNMR及び質量分析（分子イオン8
76）に同定された。

実施例５ 10,11,22,23−テトラヒドロアベルメクチンB1a/B1b及び
3,4,10,11,22,23−ヘキサヒドロアベルメクチンB1a/B1b 100mlの無水エタノール中の10.0gの22,23−ジヒドロア
ベルメクチンB₁（約90％の22,23−ジヒドロアベルメク
チンB1aと９％の低い同族体B1bを含む）の溶液を2.5g5
％パラジウム／木炭触媒の存在下89ポンド圧の水素雰囲
気下室温で１時間振盪させた時水素圧の降下により１モ
ル当量が消費されたことを示した。水素化を停止し、濾
過によって触媒を除去し、濾液を濃縮して9.9gの白色発
泡体を得た。CH₃CN-MeOH-H₂O液相を用いた逆相C₁₈カラ
ムによる高性能液体クロマトグラフィは粗反応生成物の
組成が23％22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1b、46
％10,11,22,23−テトラヒドロアベルメクチンB1a/B1b及
び数種の別の未確認化合物であることを示した。更に8.
7gの粗生成物を溶媒としてヘキサン−アセトン系を用い
るシリカゲルカラムで精製して3.8gの所望の10,11,22,2
3テトラヒドロアベルメクチンB1を多量に含む生成物を
得た。500mgのアリコートでMeOH-H₂O液相を用いる分取
用逆相高性能液体クロマトグラフィーにより最後の精製
を行ない、ベンゼン溶液で凍結乾燥した後、280mgの10,
11,22,23−テトラヒドロアベルメクチンB1aを白色無定
形固形物質として得た。これを¹HNMR及び質量分析によ
り同定し質量に対して分子イオン876を有し、UVスペク
トルは245nmに吸収がなかった。更に上述した通り分別
して10,11,22,23−テトラヒドロアベルメクチンB1b、3,
4,10,11,22,23−ヘキサヒドロアベルメクチンB1a及びB1
bを生成した。10,11,22,23−テトラヒドロアベルメクチ
ンB1aに対する質量スペクトルは876（Ｍ＋）及び588
（テトラヒドロアグリコン）で主ピークを示した。化合
物の核磁気共鳴スペクトル（400MHz内部基準としてTMS
を用いCDCl中）は次の主ピークを示した。

4.3ppm（t,1H,J＝6Hz）C₅−H;4.55ppm（tq,2H,J＝2,17H
z）8a−H₂;4.73ppm（d,1H,J＝3Hz）１′−H;5.01ppm（b
rd,1H,J＝10Hz）C₁₅−H;5.14ppm（S,1H）７−OH;5.32pp
m（dd,1H）C₉−H;5.34ppm（S,1H）C₃−H;5.4ppm（m,1
H）C₁₉−H;5.4ppm（d,1H,J＝3Hz）１″H. 実施例６ 10,11−ジテトラヒドロアベルメクチンB2a/B2b及び3,4,
10,11テトラヒドロアベルメクチンB2a/B2b 25mlの無水エタノール中の870mgアベルメクチンB2a/B2b
の溶液及び100mgの５％Pa/Cを１大気圧の水素下室温で
攪拌した。1.5モル当量の水素を消費した後、濾過によ
って触媒を除去した。逆相C₁₈カラム及びメタノール水
液体系を用いるHPLC分析は混合物の組成が18％アベルメ
クチンB2a/B2b、45％10,11−ジヒドロアベルメクチンB2
a/B2b、27％3,4−ジヒドロアベルメクチンB2a/B2b及び
９％3,4,10,11−テトラヒドロアベルメクチンB2a/B2bで
あることを示した。逆相C₁₈カラム及びメタノール−水
系を用いる分取用HPLCを行ない、分離し、標記化合物の
各々は¹HNMR及び質量分析により同定された。

実施例７ ５−０−tert−ブチルメチルシリルアベルメクチンB1a/
B1b 実施例１の操作に従いアベルメクチンB1a/1b、27.6g（3
1.7ミリモル）をイミタゾール、15,3g（225ミリモル）
及び塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、12.8g（84.9ミリ
モル）と130mlの乾燥ジメチルホルムアミドと反応させ
て38gの固形物質を得、塩化メチレン−酢酸エチル（92.
5:7.5〜85:15）を用いるシリカゲルカラムによりクロマ
トグラフィ処理した。５−０−tert−ブチルメチルアベ
ルメクチンB1a/B2b、24.7gを得、これは核磁気共鳴、質
量分析〔987(M+H)⁺〕及び高速液体クロマトグラフィー
分析により同定した。

実施例８ ５−０−tert−ブチルメチルシリル−４″−オキソアベ
ルメクチンB1a/B1b 実施例２の操作に従いて５−０−tert−ブチルメチルシ
リルアベルメクチンB1a/B1b、20.0g（20.3ミリモル）を
塩化オキサリル、4.0ml（46ミリモル）、ジメチルスル
ホキシド、6.3ml（89ミリモル）及びトリエチルアミ
ン、27.8ml（200ミリモル）と220mlの乾燥塩化メチレン
中で反応させて５−０−tert−ブチルメチルシリル−
４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b、17.2gを得、これ
をクロマトグラフィー精製せずに使用した。この生成物
は核磁気共鳴、質量分析〔985(M+H)⁺〕及び高速液体ク
ロマトグラフィー分析により同定された。

実施例９ ４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b ５−０−tert−ブチルメチルシリル−４″−オキソアベ
ルメクチンB1a/B1b、5.50g（5.40ミリモル）及びメタノ
ール性1.0％ｐ−トルエンスルホン酸１水和物、120ml
（6.2ミリモル）の冷却（０〜５℃）溶液を50分間攪拌
した後水性重炭酸ナトリウムに注ぎ入れた。生成物を塩
化メチレンで抽出した。この塩化メチレン溶液を合わ
せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で蒸発させて4.
4gの４″−オキソアベルメクチンB1a/B1bを得、これは
核磁気共鳴、質量分析〔871(M+H)⁺及び高速液体クロマ
トグラフィー分析により同定された。

実施例10 ２−（４−ニトロフェノキシカルボニルアミノ）チアゾ
ール 25mlの乾燥酢酸エチル中の４−ニトロフェニルクロロホ
ーメート、5.04g（25ミリモル）の溶液を乾燥酢酸エチ
ル25ml及び乾燥ピリジン50ml中の３−アミノチアゾール
5.01g（50ミリモル）の氷冷攪拌溶液に滴下した。反応
混合液が粘稠になったとき氷浴を取り除いた。攪拌を22
℃で３時間続けた。酢酸エチルを加えた。不溶分を濾過
し、酢酸エチル、水、アセトンですすぎ、乾燥し、アセ
トンから再結晶させて3.55gの２−（４−ニトロフェノ
キシカルボニル）アミノチアゾール、m.p.211〜212℃分
解を得、これは核磁気共鳴、質量分析、赤外スペクトル
及び元素分析により同定された。

実施例11 １−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−４−メチル
ピペラジン 25mlの乾燥酢酸エチル中の４−ニトロクロロホーメー
ト、5.04g（25ミリモル）の溶液を50mlの乾燥酢酸エチ
ル中のＮ−メチルピペラジン、5.55ml（50ミリモル）及
びN,Nジイソプロピルエチルエミン、5.23ml（30ミリモ
ル）の氷浴冷却攪拌溶液に滴下した。氷浴を取り除き、
攪拌を22℃で３時間続けた。濃厚な反応混合液を酢酸エ
チルで希釈し、水性重炭酸ナトリウム及び飽和水性塩化
ナトリウムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
で蒸発させた。固形残留物を塩化メチレン−ヘキサンか
ら再結晶させて3.67gの１−（４−ニトロフェノキシカ
ルボニル）−４−メチルピペラビン、m.p.134〜13℃を
得、これは核磁気共鳴、質量分析、赤外スペクトル及び
元素分析により同定された。

実施例12 ４−（チアゾール−２−イル）セミカルバジド 40mlのメタノール中の２−（４−ニトロフェノキシカル
ボニル）アミノチアゾール、3.5g（13ミリモル）と85％
ヒドラジン水和物4.0ml（69ミリモル）の溶液を窒素下2
2℃で10日間攪拌した。混合液を氷で冷却した。不溶分
を濾過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥し、エタノール
から再結晶させて780mgの４−（チアゾール−２−イ
ル）セミカルバジド、m.p.166〜167を得、これは核磁気
共鳴、質量分析、赤外スペクトル及び元素分析により同
定された。

実施例13 ４−（ベンゾチアゾール−２−イル）セミカルバジド 25mlの乾燥クロロホルム中の４−ニトロフェニルクロロ
ホーメート5.04g（25ミリモル）の溶液を50mlの乾燥ピ
リジン中の２−アミノベンゾチアゾール、3.75g（25ミ
リモル）の氷冷却攪拌溶液に滴下した。この混合液を０
℃で45分以上攪拌した。この攪拌混合液に無水ヒドラジ
ン、1.6ml（250ミリモル）を速やかに加え、氷浴を取り
除いた。攪拌を22℃で３時間続けた。不溶分を濾過し、
冷メタノールですすぎ水性希塩酸に溶解した。不溶分を
濾別し、水溶液を酢酸エチルで抽出した。この水溶液を
水性水酸化ナトリウムを加えて塩基性pH9.5にした。不
溶性生成物を濾過し、水洗し、乾燥し、エタノールから
再結晶させて225℃で融解する1.35gの４−（ベンゾチア
ゾール−２−イル）セミカルバジドを得た。生成物は核
磁気共鳴、質量分析、赤外スペクトル及び元素分析によ
り同定された。

実施例14 ４−メチルピペラジン−１−カルボン酸ヒドラジド二塩
酸塩 40mlのメタノール中の１−（４−ニトロフェノキシカル
ボニル）−４−メチルピペラジン、3.5g（13ミリモル）
及び85％ヒドラジン水和物、4.0ml（69ミリモル）の溶
液を窒素下22℃で３日間攪拌した。この反応溶液を減圧
下で蒸発させた。固形残留物を希塩酸に溶解し、酢酸エ
チルで抽出した。水溶液を水性水酸化ナトリウムで塩基
性pH9.5にし、減圧下で蒸発させると固形物質が残っ
た。残留物を塩化メチレンで粉砕し、蒸発させた。塩化
メチレン抽出物を50mlのメタノールに溶解し、氷で冷却
した。2.1mlの濃塩酸を攪拌しながら加えた後200mlのエ
チルエーテルを加えた。分離した生成物を集め2.24gの
４−メチルピペラジン−１−カルボン酸ヒドラジド二塩
酸塩m.p.191〜192℃を得、これは核磁気共鳴、質量分析
及び元素分析により同定された。

実施例15 ４−（1H−ベンズイミダゾール−２−イル）セミカルバ
ジド 40mlの乾燥ピリジン中のメチル1H−ベンズイミダゾール
−２−イルカルバメート1.0g及び無水ヒドラジン4.0ml
の溶液を窒素下22℃で24時間、60℃で18時間攪拌した。
この溶液を減圧下で蒸発乾固し、残留物をイソプロパノ
ールから結晶させて310mgの４−（1H−ベンズイミダゾ
ール−２−イル）セミカルバジドm.p.320〜322℃を得、
これは核磁気共鳴及び質量分析により同定された。

実施例16 ４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b 4−（1H−ベンズ
イミダゾール−２−イル）セミカルバゾン、異性体Ａ及
びＢ 2mlの乾燥メタノール及び3.0mlの乾燥ピリジン中の４″
−オキソアベルメクチンB1a/B1b、300mg（345μモ
ル）、４−（1H−ベンズイミダゾール−２−イル）セミ
カルバジド、99mg（518μモル）及び氷酢酸30μｌ（518
μモル）の溶液を室温23℃で42時間攪拌した。反応混合
液をイソプロパノールで希釈し、減圧下で蒸発させた。
残留物を塩化メチレンに溶解した。この溶液を水性重炭
酸ナトリウムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で蒸発させると580mgの固形物質が残った。この固形
物質を塩化メチレン−酢酸エチル−イソプロパノール
（80:20:0.5〜３）を用いるシリカゲルによりクロマト
グラフィー処理して131mgの４″−オキソアベルメクチ
ンB1a/B1b 4−（1H−ベンズイミダゾール−２−イル）
セミカルバゾンの異性体Ａと73mgの異性体Ｂを得、これ
らは核磁気共鳴、質量分析〔1044(M+H)⁺〕及び高速液体
クロマトグラフィー分析により同定された。

実施例17 ４″−オキソアベルメクチンB1a/B1bアセトヒドラゾン 1.2mlのメタノール中の４″−オキソアベルメクチンB1a
/B1b 200mgアセトヒドラジド34mg、氷酢酸24μｌ及びピ
リジン100μｌの溶液を室温23℃で19時間攪拌した後、
減圧下で蒸発させた。残留物を塩化メチレンに溶解し、
水性重炭酸ナトリウムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
し減圧下で蒸発させた。残留物を塩化メチレン中1.0〜
3.0％メタノールを用いるシリカゲルカラムによりクロ
マトグラフィー処理して101mgの４″−オキソアベルメ
クチンB1a/B1bアセチドラゾンを得、これは核磁気共
鳴、質量分析〔927(M+H)⁺〕及び高速液体クロマトグラ
フィー分析により同定された。

実施例18 ４″−及び４″−エピ−（セミカルバジド−１−イル）
−４″−デオキシ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリ
ルアベルメクチンB1a/B1b 6.4mlのメタノール中の５−Ｏ−tert−ブチルジメチル
シリル−４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b、797mg
（0.80ミリモル）、セミカルバジド塩酸塩、892mg（8.0
ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン、230μｌ
（4.0ミリモル）の溶液を室温23℃で２時間攪拌した。
1.0mlのメタノール中ナトリウムシアノボロヒドリド、1
07mg（1.7ミリモル）の溶液を30分にわたって滴下し
た。この混合液を４時間以上攪拌した後水性重炭酸ナト
リウム及び塩化メチレンで希釈した。水層を分離し、塩
化メチレンで抽出した。この塩化メチレン溶液を合わ
せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残
留物を塩化メチレン中0.5〜2.0％メタノールを用いるシ
リカゲルカラムによりクロマトグラフィー処理して４″
−及び４″−エピ−（セミカルバジド−１−イル）−
４″−デオキシ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル
アベルメクチンB1a/B1bの混合液259mgを得、これは核磁
気共鳴、質量分析〔1044(M+H)⁺〕及び高速液体クロマト
グラフィー分析により同定された。

実施例19 ４″−（セミカルバジド−１−イル）−４″−デオキシ
アベルメクチンB1a/B1b及び４″−エピ−（セミカルバ
ジド−１−イル）−４″−デオキシアベルメクチンB1a/
B1b 13.4mlのメタノール中の５−Ｏ−tert−ブチルジメチル
シリル−４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b−及び
４″−エピ−セミカルバジド、250mg（239μモル）及び
メタノール性1.0％ｐ−トルエンスルホン酸１水和物、
9.1ml（479μモル）の溶液を−12℃で20時間攪拌した。
水性重炭酸ナトリウムを加え混合液を塩化メチレンで抽
出した。この塩化メチレン溶液を合わせ水性重炭酸ナト
リウムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で蒸発
させた。残留物を塩化メチレン−エタノール（99:1）を
用いるシリカゲルカラムによりクロマトグラフィー処理
して21mgの４″−（セミカルバジド−１−イル）−４″
−デオキシアベルメクチンB1a/B1b及び108mgの４″−エ
ピ−（セミカルバジド−１−イル）−４″−デオキシア
ベルメクチンB1a/B1bを得、これらは核磁気共鳴、質量
分析〔930(M+H)⁺〕及び高速液体クロマトグラフィー分
析により同定された。

実施例20 ４″−エピ−（４−メチルセミカルバジド−１−イル）
−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1b ４″−オキシアベルメクチンB1a/B1b 600mgを４−メチ
ルセミカルバジド及びナトリウムシアノホロヒドリドと
反応させ、生成物を実施例18で記載した通り精製して19
5mgの４″−エピ−（４−メチルセミカルバジド−１−
イル）−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1bを得、
これは核磁気共鳴、質量分析〔944(M+H)⁺〕及び高速液
体クロマトグラフィー分析により同定された。

実施例21 ４″−〔２−ｐ−トルイル酸ヒドラジド−１−イル〕−
４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1b 実施例18で記載した通り４″−オキソアベルメクチンB1
a/B1b（600mg）をｐ−トルイル酸ヒドラジド及びナトリ
ウムシアノボロヒドリジド反応させた。最初のクロマト
グラフィー処理後生成物をヘキサン−酢酸エチル−イソ
プロパノール（50:50:2）を用いるシリカゲルカラムで
再びクロマトグラフィー処理して105mgの４″−〔２−
ｐ−トルイル酸）ヒドラジド−１−イル〕−４″−デオ
キシアベルメクチンB1a/B1bを得、これは核磁気共鳴、
質量分析〔1005(M+H)⁺〕及び高速液体クロマトグラフィ
ー分析により同定された。

実施例22 ４″−〔２−（トルエンスルホニル）ヒドラジド−１−
イル〕４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1b 実施例18で記載した通り４″−オキソアベルメクチンB1
a/B1b（600mg）をｐ−トルエンスルホニルヒドラジド及
びナトリウムシアノボロヒドリジドと反応させた。最初
のクロマトグラフィー処理後、生成物をエチルエーテル
−石油エーテル（50:50）を用いるシリカゲルカラムに
より再クロマトグラフィー処理して126mgの４″〔２−
（トルエンスルホニル）ヒドラジド−１−イル−４″−
デオキシアベルメクチンB1a/B1bを得、これは核磁気共
鳴、質量分析〔1041(M+H)⁺〕及び高速液体クロマトグラ
フィー分析により同定された。

実施例23 ４″−エピ−（2,2−ジメチルヒドラジン−１−イル）
−４″−デオキシ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリ
ルアベルメクチンB1a/B1b ５−Ｏ−tert−ブチルメチルシリル−４″−オキソアベ
ルメクチンB1a/B1b 787mgを1,1−ジメチルヒドラジン及
びナトリウムシアノボロヒドリジド反応させ生成物を実
施例18で記載した通り精製して319mgの４″−エピ−
（2,2−ジメチルヒドラジン−１−イル）−４″−デオ
キシ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリルアベルメク
チンB1a/B1bを得、これは核磁気共鳴、質量分析〔1029
(M+H)⁺〕及び高速液体クロマトグラフィー分析により同
定された。

実施例24 ４″−エピ−（2,2−ジメチルヒドラジン−１−イル）
−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1b ４″−エピ−（2,2−ジメチルヒドラジン−１−イル）
−４″−デオキシ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリ
ルアベルメクチンB1a/B1b 319mg及び1.0％ｐ−トルスルホン酸１水和物を反応さ
せ、生成物を実施例19で記載した通り128mgの４″−エ
ピ−（2,2−ジメチルヒドラジン−１−イル）−４″−
デオキシアベルメクチンB1a/B1bを得、これは核磁気共
鳴、質量分析〔915(M+H)⁺〕及び高速液体クロマトグラ
フィー分析により同定された。

実施例25 ４″−エピ−（モルフォリン−４−イル）アミノ−４″
−デオキシ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリルアベ
ルメクチンB1a/B1b ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−オキソア
ベルメクチンB1a/B1b 787mgを４−アミノモルフォリン
及びナトリウムシアノボロヒドリジドと反応させ、生成
物を実施例18で記載した通り精製して138mgの４″−エ
ピ−（モルフォリン−４−イル）アミノ−４″−デオキ
シ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリルアベルメクチ
ンB1a/B1bを得、これは核磁気共鳴、質量分析〔1071(M+
H)⁺〕及び高速液体クロマトグラフィー分析により同定
された。

実施例26 ４″−エピ−（モルフォリン−４−イル）アミノ−４″
−デオキシアベルメクチンB1a/B1b ４″−エピ−（モルフォリン−４−イル）アミノ−４″
−デオキシ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリルアベル
メクチンB1a/B1b 188mg及び1.0％ｐ−トルエンスルホン
酸１水和物を反応させ、生成物を実施例19で記載した通
り145mgの４″−エピ−（モルフォリン−４−イル）ア
ミノ−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1bを得、こ
れは核磁気共鳴、質量分析〔957(M+H)⁺〕及び高速液体
クロマトグラフィー分析により同定された。

実施例27 22,23−ジヒドロ−４″−オキソ−５−Ｏ−tert−ブチ
ルジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1b −60℃で攪拌した2.5mlのCH₂Cl₂中の97μｌの塩化オキ
サルの溶液に1.0mlのCH₂Cl₂中の160μｌのジメチルスル
ホキシドの溶液を注射器で３分にわたって滴下した。次
いで3.0mlのCH₂Cl₂中の500mgの22,23−ジヒドロ−５−
Ｏ−tert−ブチルジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1
bの溶液を５分間注射器で滴下した。反応混合液を−60
℃で30分間攪拌し、続いて0.71mlのトリエチルアミンを
滴下した。−60℃で更に５分間攪拌した後冷却浴を取り
除き、反応混合液を室温に戻しておいた。水を加えエー
テルで抽出し、水洗し、乾燥し、真空中で濃縮して520m
gの黄色発泡体を得、CH₂Cl₂-EtOAc−9:1溶媒混合液を用
いる分取層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
て470mgの純粋な22,23−ジヒドロ−４″−オキソ−５−
Ｏ−tert−ブチルジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1
bを得、これは質量分析及び300mHz¹NMRスペクトルによ
り同定された。

実施例28 22,23−ジヒドロ−４″−オキソ−５−Ｏ−tert−ブチ
ルジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1bセミカルバゾ
ン 22,23−ジヒドロ−４″−オキソ−５−Ｏ−tert−ブチ
ルジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1b（50mg）、セ
ミカルバジド塩酸塩（14.3mg）及び酢酸ナトリウム（15
mg）を含む3.0mlのMeOHの溶液を室温で２時間攪拌し
た。次いで4mlの水を加え、エーテルで抽出し、水洗
し、乾燥し真空中で濃縮して58mgの粗生成物を得た。CH
₂Cl₂-MeOH−95:5溶液混合液を用いる分取用シリカゲル
層クロマトグラフィーで精製して37mgの純粋な22,23の
ジヒドロ−４″−オキソ−５−Ｏ−tert−ブチルジメチ
ルシリル−アベルメクチンB1a/B1bセミカルバゾンを
得、これは質量分析及び¹-NMRスペクトルにより同定さ
れた。

実施例29 22,23−ジヒドロ−４″−オキソ−アベルメクチンB1a/B
1bセミカルバゾン １％のｐ−トルエンスルホン酸１水和物を含む3.5mlのM
eOH中の35mgの22,23−ジヒドロ−４″−オキソ−５−Ｏ
−tert−ブチルジメチルシリル−アベルメクチンB1a/B1
bセミカルバゾンの溶液を室温で60分間保持した。NaHCO
₃水溶液を加えエーテルで抽出し、水洗し、乾燥し、真
空中で濃縮して23mgの粗生成物を得た。CH₂Cl₂-MeOH−9
4:6溶媒混合液を用いる分取用シリカゲル層クロマトグ
ラフィーで精製して5.2mgの純粋な22,23−ジヒドロ−
４″−オキソ−アベルメクチンB1a/B1bセミカルバゾン
を生成し、これは質量分析及び¹-NMRスペクトルにより
同定された。

実施例30 ５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリルアベルメクチンB1
a/B1b 50mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の7.25gのアベルメ
クチンB1a/B1bの溶液を3mlの塩化ｔ−ブチルジフェニル
シリル、1.5gのイミダゾール及び200mgのN,N−ジメチル
アミノピリジンと室温で48時間攪拌した。水を加えて反
応を停止させジクロロメタンで抽出して生成物を油状物
質として生成した。1.4:3（v:v）の酢酸エチル：エキサ
ンを用いるシリカゲルにより高性能液体クロマトグラフ
ィー（HPLC）処理して7.7gの精製５−Ｏ−ｔ−ブチルジ
フェニルシリルアベルメクチンB1a/B1bを発泡体として
生成し、これは¹-NMRスペクトルにより同定された。

実施例31 ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−10,11−ジヒド
ロ−10−ヒドロキシアベルメクチンB1a/B1b 10mlのアセトン及び1.0mlの水中の500mgの５−Ｏ−tert
−ブチルジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1bの溶液
に110mgのＮ−ブロモアセトアミドを一度に加えた。こ
の混合液を20℃で１時間暗所で攪拌し、水を加え、エー
テル又はジクロロメタンで抽出した。溶媒を真空中で除
去し、残留固形物を1:1のヘキサン：酢酸エチル溶媒系
を用いる分取用厚層シリカゲルクロマトグラフィーで精
製して180mgの５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−1
1−ブロモ−10,11−ジヒドロ−10−ヒドロキシアベルメ
クチンB1a/B1bを生成した。この中間体生成物を6mlのト
ルエンに溶解し、0.4mlの水素化トリ−ｎ−ブチルスズ
を加えた。この混合液を窒素雰囲気下100℃で２時間加
熱した。ジクロロメタンに続いて11:1のヘキサン：酢酸
エチルを用いるシリカゲルによりカラムクロマトグラフ
ィー処理してまずスズ化合物から生成物を分離した。メ
タノール水液相を用いるＣ−18逆相カラムによるHPLCに
より生成物の最終精製を行ない60mgの５−Ｏ−tert−ブ
チルジメチルシリル−10,11−ジヒドロ−10−ヒドロキ
シアベルメクチンB1a/B1bを生成し、これはNMR及び質量
分析により同定された。

実施例32 ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−10,11−ジヒド
ロ−10−ヒドロキシ−４″−Ｏ−トリメチルシリルアベ
ルメクチンB1a/B1b 2.0gの５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−10,11−
ジヒドロ−10−ヒドロキシアベルメクチンB1a/B1bに20m
lの新しい蒸留したジクロロメタン、4mlの（4A篩乾燥し
た）N,N−ジメチルホルムアミド及び1.0mlの新しく蒸留
したトリエチルアミンを加えた。０℃に冷却した後、こ
の混合液に0.410mlのクロロトリメチルシランを加え
た。この反応混合物を20℃で２時間攪拌した。次いでこ
の反応混合液を300mlの水と60mlの重炭酸ナトリウム飽
和溶液で急冷した。ジクロロメタンで抽出し、溶媒を蒸
発させて生成物を固形物質として生成した。3:1のヘキ
サン:EtOAcを用いるシリカゲルカによるクロマトグラフ
ィーで精製して1.33gの５−Ｏ−tert−ブチルジメチル
シリル−10,11−ジヒドロ−10−ヒドロキシ−４″−Ｏ
−トリメチルシリルアベルメクチンB1a/B1bを生成し、
これはNMR及び質量分析により同定された。

実施例33 ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−10,11−ジヒド
ロ−10−フルオロアベルメクチンB1a/B1b 20mlの新しく蒸留したジクロロメタン中の1.68gの５−
Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−10,11−ジヒドロ−1
0−ヒドロキシ−４″−Ｏ−トリメチルシリルアベルメ
クチンB1a/B1bの溶液を窒素下で−78℃に冷却した。こ
の混合液に0.23mlの三フッ化ジエチルアミノイオウを滴
下した。−78℃で１時間後反応液を5mlの７％炭酸ナト
リウム水溶液で急冷した。この水溶液からジクロロメタ
ンで抽出して1.73gの粗生成物を生成した。この混合生
成物を20mlのTHF:水（9:1）に溶解し、125mgのｐ−トル
エンスルホン酸１水和物を一度で加えた。20℃で正確に
15分後、5mlの重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液
を急冷した。この水溶液をジクロロメタンで抽出して1.
59gの生成物を生成した（TLC分析により２つの主成
分）。ヘキサン：酢酸エチル（2:1）を用いるシリカゲ
ルによりクロマトグラフィー精製して781mgの５−Ｏ−t
ert−ブチルジメチルシリル−10,11−ジヒドロ−10−フ
ルオロアベルメクチンB1a/B1b及び710mgの５−Ｏ−tert
−ブチルジメチルシリル−10,11−ジヒドロ−10−ヒド
ロキシアベルメクチンB1a/B1bを生成し、これらはNMR及
び質量分析により同定された。

実施例34 ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−10,11−ジヒド
ロ−10−フルオロ−４″−オキソアベルメクチンB1a/B1
b 窒素下−78℃に於て3.0mlの新しく蒸留したジクロロメ
タンに41μｌのDMSO及び63μｌの塩化オキサリルを加え
た。１分後、ジクロロメタン中の287mgの５−Ｏ−tert
−ブチルジメチルシリル−10,11−ジヒドロ−10−フル
オロアベルメクチンB1a/B1bの1.5ml溶液を５分にわたっ
て滴下した。−78℃で２時間後この反応混合液に0.5ml
の新しく蒸留したトリエチルアミンを滴下した。更に78
℃で１時間後この反応液に2mlの重炭酸ナトリウム飽和
溶液を加え室温に暖めた。この水性混合液からジクロロ
メタン生成物を抽出し溶媒を蒸発させて粗生成物を固形
物質として得た。ヘキサン：酢酸エチル（3:1）を用い
るシリカゲルによりクロマトグラフィー精製して266mg
の５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−10,11−ジヒ
ドロ−10−フルオロ−４″−オキソアベルメクチンB1a/
B1bを生成し、これはNMR及び質量分析により同定され
た。

実施例35 ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−10,11−ジヒド
ロ−10−フルオロ−４″−オキソアベルメクチンB1a/B1
bトルイル酸ヒドラゾン 0.5mlのメタノール中に50mg（0.05ミリモル）の５−Ｏ
−tert−ブチルジメチルシリル−10,11−ジヒドロ−10
−フルオロ−４″−オキソアベルメクチンB1a/B1bの溶
液に50μｌのピリジン、５μｌの酢酸及び10.6mg（0.07
ミリモル）のｐ−トルイル酸ヒドラジドを加えた。この
反応混合液を20℃で18時間攪拌し、この時、薄層クロマ
トグラフィー分析（シリカゲル、CH₂Cl₂中４％MeOH）は
反応が完了したことを示した。この反応混合液を1.0ml
の重炭酸ナトリウム飽和水溶液で急冷して40mlの水で希
釈し、ジクロロメタン15mlずつで３回抽出した。このジ
クロロメタン抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮して生成物を固形物質として生成した。最後
の精製は、ヘキサン中33％酢酸エチルで２回溶離させる
プレートによる分取用シリカゲルクロマトグラフィーに
より行ない51.3mgの５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリ
ル−10,11−ジヒドロ−10−フルオロ−４″−オキソア
ベルメクチンB1a/B1b p−トルイル酸ヒドラジンを生成
し、これはNMR質量分析により同定された 実施例36 10,11−ジヒドロ−10−フルオロ−４″−オキソアベル
メクチンB1a/B1b p−トルイル酸ヒドラゾン 2.5mlの新しく蒸留したテトラヒドロフラン（THF）中の
51.3mgの５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−10,11
−ジヒドロ−10−フルオロ−４″−オキソアベルメクチ
ンB1a/B1a p−トルイル酸ヒドラジンの溶液に2.5mlのフ
ッ化水素−ピリジン−THF溶液（実施例４で記載した通
り）を加えた。この反応混合液を窒素下20℃で18時間攪
拌した後20mlのエーテルを加えた。この混合液をエーテ
ル及び水性重炭酸ナトリウムを含む分液漏斗に移した。
中和した水層をエーテルで抽出し、合わせたエーテル抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。次いでエーテルを
真空中で除去して生成物を生成し、ヘキサン中60％酢酸
エチルで２回溶離される厚層シリカゲルプレートによる
クロマトグラフィーで精製した。精製10,11−ジヒドロ
−10−フルオロ−４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b
p−トルイル酸ヒドラゾン（31mg）をNMR及び質量分析に
より同定された。

実施例37 ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−10,11−ジヒド
ロ−10−フルオロ−４″−オキソアベルメクチンB1a/B1
bセミカルバゾン 1mlのメタノール中の50mg（0.05ミリモル）の５−Ｏ−t
ert−ブチルジメチルシリル−10,11−ジヒドロ−10−フ
ルオロ−４″−オキソアベルメクチンB1a/B1bの溶液に5
0μｌのピリジン及び50mgのセミカルバジド塩酸塩を加
えた。この反応混合液を20℃で18時間攪拌した後、30ml
の水を含む分液漏斗に移した。この混合液をエーテル20
mlずつ３回抽出し、エーテル抽出液を合わせ、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮して生成物を光沢のある固形物質
として生成した。最初の精製はシリカゲル厚層クロマト
グラフィーにより行ないピリジン及び痕跡の下純物を除
去した（ジクロロメタン中４％メタノールで３回溶離す
る）。最後の精製はメタノール−水（90:10）で溶離す
るC18ホワットマンパーチシルM2010/50 ODS−３カラム
を用いる逆相HPLCにより行ない31mgの５−Ｏ−tert−ブ
チルジメチルシリル−10,11−ジヒドロ−10−フルオロ
−４″−オキソアベルメクチンB1a/B1bセミカルバゾン
を生成し、これはNMR及び質量分析により同定された。

実施例38 10,11−ジヒドロ−10−フルオロ−４″−オキソアベル
メクチンB1a/B1bセミカルバゾン 31mgの５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−10,11−
ジヒドロ−10−フルオロ−４″−オキソアベルメクチン
B1a/B1bセミカルバゾン、1.5mlのTHF及び1.5mlのHF−ピ
リジン溶液を用いて実施例４で示した脱シリル化操作を
行なった。この水性混合液をクロマトグラフィー精製
（酢酸エチル中１％エタノールで２回溶離するシリカゲ
ルTLC）して24mgの10,11−ジヒドロ−10−フルオロ−
４″−オキソアベルメクチンB1a/B1bセミカルバゾンを
生成し、これはNMR及び質量分析により同定された。

実施例39 ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−10,11−ジヒド
ロ−10−フルオロ−４″−オキソアベルメクチンB1a/B1
b 4,4−ジメチルセミカルバゾン 49.6mgの５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−10,11
−ジヒドロ−10−フルオロ−４″−オキソアベルメクチ
ンB1a/B1b、0.5mlのメタノール、50μｌのピリジン、５
μｌの酢酸及び6.8mgの4,4−ジメチルセミカルバジドを
用いて実施例35で述べた操作を行なった。この水性混合
液を逆相HPLC精製（C18マグナム20カラム、可動相メタ
ノール−水90:10）して23mgの純粋な５−Ｏ−tert−ブ
チルジメチルシリル−10,11−ジヒドロ−10−フルオロ
−４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b 4,4−ジメチル
セミカルバゾンを生成し、これはNMR及び質量分析によ
り同定された。

実施例40 10,11−ジヒドロ−10−フルオロ−４″−オキソアベル
メクチンB1a/B1b 4,4−ジメチルセミカルバゾン 23mgの５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−10,11−
ジヒドロ−10−フルオロ−４″−オキソアベルメクチン
B1a/B1b 4,4−ジメチルセミカルバゾン、1.2mlのTHF及
び1.2mlのHF−ピリジン溶液用いて実施例36で述べた操
作を行なった。20℃で18時間後、この水性混合液をシリ
カゲルTLC（酢酸エチル中１％メタノールで２回溶離す
る）により処理して、10mgの10,11−ジヒドロ−10−フ
ルオロ−４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b 4,4−ジ
メチルセミカルバゾンを生成し、これはNMR及び質量分
析により同定された。

実施例41 ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−10,11−ジヒド
ロ−10−フルオロ−４″−オキソアベルメクチンB1a/B1
b p−トルエンスルホニルヒドラゾン 100.3mgの５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−10,11
−ジヒドロ−10−フルオロ−４″−オキソアベルメクチ
ンB1a/B1b、1.0mlのメタノール、100μｌのピリジン、1
0μｌの酢酸及び24.6mgのｐ−トルエンスルホニルヒド
ラジンを用いて実施例35で述べた操作を行なった。20℃
で18時間後、この水性混合液を分取用シリカゲルTLCに
より処理して２種の生成物Ａ（28.3mg）及びＢ（56.2m
g）を生成した。化合物Ａ（RF＝0.5、ヘキサン：酢酸エ
チル2:1）は所望の生成物と一致したNMRスペクトルを有
し、一方化合物Ｂ（Rf＝0.45）は３″又は５″位に於て
エピマー化あり得るNMRスペクトルを有した。更に化合
物Ａは逆相HPLC（C18マグナム20カラム、メタノール−
水91:9）により精製して22mgの５−Ｏ−tert−ブチルジ
メチルシリル−10,11−ジヒドロ−10−フルオロ−４″
−オキソアベルメクチンB1a/B1b p−トルエンスルホニ
ルヒドラゾンを生成し、これは質量及び¹H-NMR分析によ
り同定された。

実施例42 10,11−ジヒドロ−10−フルオロ−４″−オキソアベル
メクチンB1a/B1b p−トルエンスルホニルヒドラゾン 22mgの５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−10,11−
ジヒドロ−10−フルオロ−４″−オキソアベルメクチン
B1a/B1b p−トルエンスルホニルヒドラゾン、1.1mlのTH
F及び1.1mlのHF−ピリジン溶液を用いて実施例36の操作
を行なった。20℃で18時間後、この水性混合液をシリカ
ゲル分取用TLC（1:1のヘキサン、酢酸エチル、２回溶
離）処理して9mgの10,11−ジヒドロ−10−フルオロ−
４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b p−トルエンスル
ホニルヒドラゾンを生成し、これはNMR及び質量分析に
より同定された。

実施例43 ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−オキソア
ベルメクチンB1a/B1bメトキシム 5mlのメタノール中の100mgの５−Ｏ−tert−ブチルジメ
チルシリル−４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b 100m
gの溶液に50mgのＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩
及び100μｌのピリジンを加えた。この混合液を20℃で1
6時間攪拌した。次いでこの溶媒を真空中で除去した。
残留物をジクロロメタンに溶解し、分取用薄層シリカゲ
ルクロマトグラフィー（Rf＝0.75、ヘキサン：酢酸エチ
ル2:1）で精製して70mgの５−Ｏ−tert−ブチルジメチ
ルシリル−４″−オキソアベルメクチンB1a/B1bメトキ
シムを生成し、これはNMR及び質量分析により同定され
た。

実施例44 ４″−オキソアベルメクチンB1a/B1bメトキシム 実施例４で詳細に記載した操作に従いポリプロピレンヴ
ァイアル中の65mgの５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリ
ル−４″−オキソアベルメクチンB1a/B1bメトキシムに2
mlのTHF及び2mlのフッ化水素−ピリジン溶液を加えた。
この反応混合液を20℃で16時間攪拌した。水性混合液及
び分取用TLC精製を標準的に処理して55mgの４″−オキ
ソアベルメクチンB1a/B1bメトキシムを生成し、これはN
MR及び質量分析により同定された。

実施例45 ５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−４″−オキソア
ベルメクチンB1a/B1bセミカルバゾン 2mlのメタノール及び2mlのピリジン中の200mgの５−Ｏ
−tert−ブチルジメチルシリル−４″−オキソアベルメ
クチンB1a/B1bの溶液に200mgのセミカルバジド塩酸塩を
加えた。この混合液を20℃で18時間攪拌し、溶媒を真空
中で除去した。残留物を分取用TLC（シリカゲル、ジク
ロロメタン中４％メタノール）で精製して82mgのRf0.40
によるバンドを生成した。更に逆相HPLC（92:8v/vのメ
タノール：水）で精製して58mgの純粋な５−Ｏ−tert−
ブチルジメチルシリル−４″−オキソアベルメクチンB1
a/B1bセミカルバゾンを生成し、これはNMR及び質量分析
により同定された。

実施例46 ４″−オキソアベルメクチンB1a/B1bセミカルバゾン 実施例36の操作に従い、５−Ｏ−tert−ブチルジメチル
シリル−４″−オキソアベルメクチンB1a/B1bセミカル
バゾンを反応させたとき、生成物として４″−オキソア
ベルメクチンB1a/B1bセミカルバゾンを得、これは質量
分析及び¹H-NMRスペクトルにより同定された。

実施例47 ４″−エピ−（2,2−ジメチルヒドラジン−１−イル）
−４″−デオキシ−アベルメクチンB1a/B1b 8,9−オキ
シド 乾燥CH₂Cl₂中の135mgの４″−エピ−（2,2−ジメチルヒ
ドラジン−１−イル）−４″−デオキシ−アベルメクチ
ンB1a/B1b及び6mgのバナジウム（III）アセチルアセト
ネートの溶液をトルエン中の71μｌの3.0モルの溶液のt
ert−ブチルヒドロペルオキシドの溶液で処理し、室温
で22時間放置した。次いで反応混合液を水性希重炭酸ナ
トリウムに注ぎ入れ、生成物を塩化メチレンで抽出し
た。この抽出液を重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄
し、乾燥し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル
による分取用TLCで精製して４″−エピ−（2,2−ジメチ
ルヒドラジン−１−イル）−４″−デオキシ−アベルメ
クチンB1a/B1b 8.9−オキシドを得、質量分析及び¹H-NM
Rスペクトルにより同定された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−279982（ＪＰ，Ａ)

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 〔式中ｍは０又は１である。 （ｎは０又は１である。 Ｒは水素、アミノ、低級アルキル、モノ又はジ低級アル
   キルアミノ、メトキシ低級アルキルアミノ、ジ低級アル
   キルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級ア
   ルキルアミノ、低級アルキルフェニル、低級アルキルフ
   ェニルアミノ、低級アルコキシフェニル、低級アルコキ
   シフェニルアミノ、ハロフェニル、ハロフェニルアミ
   ノ、スルファミルフェニル、スルファミル−フェニルア
   ミノ、モノフォリニル、Ｎ−低級アルキルピペラジニ
   ル、Ｎ−（低級アルコキシフェニル）ピペラジニル、Ｎ
   −（ハロフェニル）ピペラジニル、ベンズイミダゾリル
   アミノ、ピリミジニルアミノ、チアゾリルアミノ、ベン
   ゾチアゾリルアミノ又はＮ−（低級アルキルフェニル）
   ピペラジニルである。 Ｒ′は、水素又は低級アルキルである。 Ｘは、カルボニル又はスルホニルである。） である。 Ａは、二重結合又はエポキシドである。 Ｂは、単結合又は二重結合である。 R₂は水素又はヒドロキシである。 R₃は、イソプロピル又はsec−ブチルである。 R₄は、ヒドロキシ又はメトキシである。 R₅及びR₆はＢが単結合のときだけ存在し、独立して水
   素、ヒドロキシ又はハロゲンである。 破線は22、23位の単結合又は二重結合を示す。但し破線
   が単結合のときだけR₂がヒドロキシである。〕 を有する化合物。
2. 【請求項２】ｍが１であり、 （Ｒはアミノ、低級アルキル、モノ又はジ低級アルキル
   アミノ、メトキシ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
   アミノ低級アルキルアミノ、低級アルキルフェニル、低
   級アルキルフェニルアミノ、ハロフェニル、ハロフェニ
   ルアミノ、モルフォリニル、Ｎ−低級アルキルピペラジ
   ニル、Ｎ−（低級アルコキシフェニル）ピペラジニル、
   Ｎ−（ハロフェニル）ピペラジニル又はＮ−（低級アル
   キルフェニル）ピペラジニルである） 又は−NH−NRR′ （Ｒは低級アルキル、メトキシ低級アルキル、ジ低級ア
   ルキルアミノ低級アルキル、低級アルキルフェニル、ハ
   ロフェニル、モルフォリニルカルボニル、Ｎ−低級アル
   キルピペラジニルカルボニル又はＮ−（低級アルキルフ
   ェニル）ピペラジニルカルボニルである）であり、 Ａが二重結合であり、 Ｂが単結合又は二重結合であり、 R₂が水素であり、 R₃がイソプロピル又はsec−ブチルであり、 R₄がヒドロキシであり、 R₅及びR₆はＢが単結合のときだけ存在し、独立して水素
   又はフッ素であり、破線が22、23位の単結合又は二重結
   合を示す請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】ｍ＝１ （Ｒはモノ又はジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
   アミノ低級アルキルアミノ、低級アルキルフェニル、ハ
   ロフェニル、Ｎ−低級アルキルピペラジニル又はＮ−
   （低級アルキルフェニル）ピペラジニルである） 又は−NH−NRR′ （Ｒは低級アルキル又はＮ−（低級アルキルフェニル）
   ピペラジニルであり Ｒ′は水素又は低級アルキルである）であり、 Ａが二重結合であり Ｂが二重結合であり R₂が水素であり R₃がイソプロピル又はsec−ブチルであり R₄がヒドロキシであり R₅及びR₆が水素であり、 破線が22、23位の単結合又は二重結合を示す請求項２記
   載の化合物。
4. 【請求項４】４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b 4,4
   −ジメチルセミカルバゾンである請求項３記載の化合
   物。
5. 【請求項５】10,11−ジヒドロ−10−フルオロ−４″−
   オキソアベルメクチンB1a/B1bセミカルバゾンである請
   求項２記載の化合物。
6. 【請求項６】４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b 2−
   ［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）
   カルボニル］ヒドラゾンである請求項３記載の化合物。
7. 【請求項７】４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b 2−
   ｛［４−（４−トリル）ピペラジン−１−イル］カルボ
   ニル｝ヒドラゾンである請求項３記載の化合物。
8. 【請求項８】４″−エピ−（2,2−ジメチルヒドラジン
   −１−イル）−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1b
   である請求項３記載の化合物。
9. 【請求項９】22,23−ジヒドロ−４″−エピ−（2,2−ジ
   メチルヒドラジン−１−イル）−４″−デオキシアベル
   メクチンB1a/B1bである請求項３記載の化合物。
10. 【請求項１０】22,23−ジヒドロ−４′−エピ−（2,2−
    ジメチルヒドラジン−１−イル）−４′−デオキシアベ
    ルメクチンB1a/B1bモノサッカライドである請求項１記
    載の化合物。
11. 【請求項１１】対応する４″又は４′ケト化合物を で処理し、必要によりそれによって生成した化合物を還
    元することを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方
    法。
12. 【請求項１２】請求項１記載の化合物の有効量を寄生虫
    に感染した動物に投与することを特徴とする寄生虫感染
    症の治療方法。
13. 【請求項１３】不活性媒体及び請求項１記載の化合物を
    包含している寄生虫に感染した動物の治療に用いる組成
    物。
14. 【請求項１４】請求項１記載の化合物の有効量で寄生虫
    に侵入された区域を処理することを特徴とする寄生虫侵
    入の処理方法。
15. 【請求項１５】不活性媒体及び請求項１記載の化合物を
    包含している寄生虫侵入区域の処理に用いる組成物。