JPH02270880A - 抗寄生虫剤として有用なアベルメクチンケタール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アベルメクチン類（以前Ｃ−０７６化合物と呼ばれた）
とはアベルメクチン産生株ストレプトミセス の発酵により産生される一連の化合物及びそれらの誘導
体である。培養物の形態学的特徴は、米国特許第４，３
１０，５１９号明細書で完全に記載されている。アベル
メクチン類の産生、単離及び構造決定は、アルハース−
ジョンハーグら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソザエティ、１９８１年、第１０３巻、第４２１
６　−　４２２１頁（Ａｌｈｅｒｓ−Ｓｃｈｏｎｂｅｒ
ｇｅｔ　　ａｌ．、　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｓｏｃｉｅｔ
ｙ＋１９８１、　１０３．　４２１６−４２２１　）及
びそこで引用された参考文献で十分に記載されている。

天然アベルメクチンＢ，からイベルメクチンとして知ら
れる強力な広域スペクトル駆虫剤たる２２．　２３−ジ
ヒドロアベルメクチンＢ１への変換についても文献で記
載されている〔チャハラら，ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー、１９８０年、第２３巻、第１１
３４−１１３６頁（Ｃｈａｂａｌａ　ｅｔ　ａｌ．、　
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ　　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，　　１９８０，　　２３．　　１１３４−
１１３６）　　）。

天然アベルメクチン類及びそれらの簡易誘導体は極めて
高度の駆虫及び抗寄生虫活性を有している。

天然アベルメクチン類は、１３位において２つのオレア
ンドロース残基からなる三糖で置換された一連の大環状
ラクトン類で゛ある。三糖部分が脱離されて１３位に遊
離ヒドロキシル基を残した合成アベルメクチンアグリコ
ンの製造及び性質については、ムロジクら、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー、１９８２年、第
４７巻、第４８９−４９２頁（　Ｍｒｏｚｉｋ　ｅｔ　
ａｌ．、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ。

１９８２、　４７，　４８９−４９２　）及びチャパラ
ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、
１９８０年、第２３巻、第１１３４−１１３６頁で記載
されている。天然化合物は下記−殻構造を有している： 上記式中、２２．　２３位における破線は単又は二重結
合を示ず： Ｒ，はヒドロキシであり、」二記破線が単結合を示す場
合のみ存在する； Ｒ２ばイソプロピル又はｓｅｃ−ブチルである；及び Ｒ３はメトキシ又はヒドロキシである。

Ａ１．ａ，　Ａｌｂ，　Ａ２ａ，　Ａ２ｂ，　　Ｂｌａ
，　　Ｂｌｂ，　　Ｂ２ａ及びＢ２ｂと称される８種の
主な天然アベルメクチン化合物が存在する。これらの表
示は、下記表で示されるように個々の化合物の構造（前
記構造式に関する）に基づいている。

化介亘　荏ユ銘鞄査　　尺Ｌ　　尺Ｌ　　尺しＡｌａ　
　　二重結合　　　−−ｓｅｃ−ブチル　−ＯＣＨ３Ａ
ｌｂ　　　　　二重結合　　　　　　−一　　　　イソ
プロピル　　　　−〇ＣＩ＋３Ａ２ａ　　　　　単結合
　　　　　　　　−ＯＨ　　　　ｓｅｃ−ブチル　　　
−ＯＣ１１３Ａ２ｂ　　　　　単結合　　　　　　　　
−０１１　　　　イソプロピル　　　　−−ＯＣＩｈＢ
ｌａ　　　二重結合　　　−−　　　ｓｅｃ−ブチル　
−ＯＲＢ１．ｂ　　　　　二重結合　　　　　　−一　
　　　イソプロピル　　　　−０１１Ｂ２ａ　　　単結
合　　　　−Ｏｉｌ　　　ｓｅｃ−ブチＢ　　−０１１
Ｂ２ｂ　　　　単結合　　　　　　　　−ＯＢ　　　　
　イソプロピル　　　　ー叶アベルメクチン類は通常ａ
及びｂ成分の混合物として単離される（典型的にはａ８
０％以上及びｂ２０％以下）。かかる化合物はＲ２置換
基の性質のみが異なっており、このわずかな構造的差異
では化合物の化学反応性又は生物学的活性にほとんど影
響を与えないことがわかった。このためａ及びｂ成分は
クロマトグラフィーで互いに分離可能であるけれども、
これは不必要であって、通常行われない。ａ及びｂ成分
混合物の存在は、化合物の表示からａ又はｂを省略させ
て示される。このためアベルメクチンＢ１．ａ及びアベ
ルメクチンＢｉｂの混合物は、アベルメクチンＢ１とし
て示される。

一方スラッシュ（１）は、”　Ｂ　ｌａ／　Ｂ　ｌｂ”
の場合のように混合物を示すため化合物表示間に挿入さ
れる。

上記構造式は、ある部分では限定的立体化学なしに及び
他の部分では限定的立体化学で示される。

しかしながら、このような化合物を製造するために用い
られる合成操作又は当業者に公知のラセミ化もしくはエ
ピマー化操作に際して、このような操作の生成物は立体
異性体の混合物である。特に１３及び２３位の立体異性
体α−又はβ−のいずれかで配向しているが、これら（
Ｊかかる基が各々分子の全体面の下又は上にあることを
示している。

このような各場合及び分子中の他の位置において、α及
びβ配置の双方が本発明の範囲内に含まれる。

天然生成物の関連群はミルへマイシン類として知られる
。ミルベマイシン類ばアベルメクチン類と同様の大環構
造を有するが、但し１３位に置換基を有さないで２５位
にメチル又はエチル基を有している（Ｒ２はアベルメク
チン類の場合のよ・うにイソプロピル又は５ｅｃ−ブチ
ルではなくメチル又はエチルである）。ミルへマイシン
類及びそれらを製造するために適用される発酵条件は、
米国特許筒３，９５０，３６０号明細書で記載されてい
る。密接に関連した１３−デオキシアベルメクチンアグ
リコン類は天然アベルメクチン類の化学的修正により製
造され、米国特許筒４．１７Ｌ１３４号及び第４．１７
３，５７１号明細書で記載されている。

最近いくつかの関連化合物が欧州特許出願筒１７０、０
０６号及び英国特許出願筒２，１６６．４３６号明細書
で記載されている〔更にカーターら、ジャーナル・オブ
・アンチバイオティクス、１９８８年、第４１巻、第５
１．９−５２９頁（Ｃａｒｔｅｒ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、
　　１９８８．　４］、　　５１９　　５２９）参照〕
。これらの化合物は、Ｒ２側鎖が二重結合を有しかつ一
部の場合には更に炭素原子を含んだ木質的に１３−デオ
キシアベルメクチンアグリコン類である。

本発明は、ケタール官能基が１３位に導入されたアベル
メクチンアグリコン類のある誘導体及びこれら誘導体の
抗寄生虫剤としての用途に関する。

このため、これらのアへルメクチン誘導体について記載
することが本発明の目的である。本発明のもう１つの目
的は、これら化合物の製造方法について記載することで
ある。更にもう１つの目的−は、寄生虫病の治療及び予
防における抗寄生虫剤としての本化合物の用途について
３ｇ　３１することである。

更に他の目的は、本発明の新規化合物を活性成分として
含有した寄生虫病治療用の組成物について記載すること
である。他の目的は以下の記載を読んで明らかになるで
あろう。

本発明の化合物は下記構造で最もよく理解される： 上記式中： 工３ Ｚ−単又は二重結合； Ｒ−低級アルキル、フェニル、低級アルコキシ低級アル
キル、ハロ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル； ｎ＝２又は３； Ｒ，＝Ｈ１低級アルキル； Ｒ２，＝Ｈ１ＯＨ（Ｚ−単結合の場合のみ０１１）　　
、及び Ｒ２６＝低級アルキル、低級アルケニル。

本発明において°′低級アルキル゛′とは、直鎖又は分
岐鎖のいずれかにおける炭素原子１〜７のアルキル基を
含めた意味である。このようなアルキル基の例としては
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
５ｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等があ
る。

“低級アルコキシ”という用語は、直鎖又は分岐鎖のい
ずれかにおりる炭素原子１〜７のアルコキシ基を含めた
意味である。このようなアルコキシ基の例としては、メ
トキシ、工ｌ・キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、５ｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、
ヘプトキシ等がある。

“低級アルコキシ低級アルキル“という用語は、直鎖又
は分岐鎖のいずれかにおける炭素原子２〜８及び酸素原
子１〜３を有するアルコキシ置換アルキル基を含めた意
味である。このようなアルコキシアルキル基の例として
は、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メトキ
シエトキシエトキシメチル、エトキシエチル等がある。

′“ハロゲン°“という用語は、ハロゲン原子のフッ素
、塩素、臭素及びコラ素を含めた意味である。

°′ハロ低級アルキル“という用語は、直鎖又は分岐鎖
いずれかの炭素原子１〜７及びハロゲン原子１〜３を有
するハロゲン置換低級アルキル基を含めた意味である。

このようなハロアルキル基の例としては、フルオロメチ
ル、ブロモエチル、クロロプロピル、ヨードペンチル等
力アル。

“低級アルケニル“という用語は、炭素−炭素二重結合
１〜２を含む直鎖又は分岐鎖のいずれかにおける炭素原
子２〜８のアルケニル基を含めた意味である。このよう
なアルケニル基の例としては、アリル、フチニル、ペン
タジェニル、ヘキセニル等がある。

“低級アルキニル゛という用語は、炭素−炭素三重結合
１〜２を含む直鎖又は分岐鎖のいずれかにおける炭素原
子２〜８のアルキニル基を含めた意味である。このよう
なアルキニル基の例としては、プロパルギル、ブチニル
、ペンクジイニル、ヘキシニル等がある。

本発明の好ましい化合物は下記の場合である：Ｘ−構造
構造は構造Ｂ； Ｙ−構造Ｃ又は構造Ｄ； Ｚ−単又は二重結合； Ｒ−低級アルキル、フェニル、低級アルコキシ低級アル
キル、ハロ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル； ｎ＝２又は３； Ｒ５−Ｈ１低級アルキル； Ｒｚ＋＝Ｈ１ＯＨ（Ｚ−単結合の場合のみＯＨ）　　；
及び Ｒｚｂ−低級アルキル、低級アルケニル。

本発明の更に好ましい化合物は下記の場合である； Ｘ−構造Ａ又は構造Ｂ； Ｙ＝構構造文は構造Ｄ； Ｚ−単又は二重結合； Ｒ−低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル； ｎ＝２又は３； Ｒ９＝Ｈｉ Ｒ２３−Ｒ１叶（Ｚ−単結合の場合のみ０１１）　　；
及び Ｒｚ６＝低級アルキル、低級アルケニル。

本発明の更に一層好ましい化合物は下記の場合である： Ｘ−構造Ａ又は構造Ｂ； Ｙ−構造Ｃ； Ｚ−単又は二重結合； Ｒ−低級アルキル； ｎ＝２又は３； Ｒ２３＝Ｈ１０１１（Ｚ−単結合の場合のみＯＨ）；及
び Ｒ２６−低級アルキル、低級アルケニル。

本発明の最も好ましい化合物は下記の場合である： Ｘ−構造Ａ又は構造Ｂ； Ｚ−単結合； Ｒ−低級アルキル； ｎ−２； Ｒｚ３＝　Ｈ； Ｒ２６−低級アルキル。

本発明の好ましい化合物の例は下記のとおりである： １３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒトロ
アベルメクチンＢ１−アグリコン−１３−エチレンケタ
ール； １３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ
アベルメクチンＢ１−アグリコン−１３−メチルケクー
ル； １３−オキソ−１３−デオキシアベルメクチンＢ１−ア
グリコン−１３−エチレンケタール；１３−オキソ−１
３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアへルックチンＢ
１−アグリコン−１３−エチレンケタール−５−オキシ
ム； １３−オキソ−１３−デオキシアベルメクチンＢ１−ア
グリコン−１３−エチレンケタール−５＝メトキシム； １３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ
アベルメクチンＢ１−アグリコン−１３−フェニルケタ
ール； １３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ
アベルメクチンＢ１−アグリコン−１３−（２−メトキ
シエチル）ケタール； １３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ
アベルメクチンＢ１−アグリコン−１３−（２−フルオ
ロエチル）ケタール； １３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ
アベルメクチンＢ１−アグリコン−１３−アリルケター
ル； １３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ
アへルックチンＢ１−アグリコン−１３−（３−ブチニ
ル）ケタール； １３−オキソ−１３−デオキシアへルメクヂンＢ１−ア
グリコン−１３−（１，３−ジオキサプロピル）ケター
ル； １３−オキソ−１３−デオキシ−２６，２７−ジデヒト
ロアベルメクチンＢ２ａ−アグリコン−１３−エチレン
ケタール； １３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ
−２６，２７−ジデヒトロアベルメクチンＢｌａ−アグ
リコン−１３−エチレンケタール。

出発物質の製造 本発明の出発物質は、アルハースーションバーグら、ジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソザエティ、
１９８１年、第１０３巻、第４２１６−４２２１頁及び
そこで引用された参考文献（天然アベルメクチン類）、
チャハラら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
Ｉ・リー、１９８０年、第２３巻、第１１３１１１３６
頁［２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌ（イベル
メクチン）及び２２．２３−ジヒドロアへルメクチンＢ
１アグリコン〕、ムロジクら、ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー、１９８２年、第４７巻、第４
８９−４９２頁（アベルメクチンアグリコン類）並びに
米国特許出願箱２，１６６．４３６号明細書（Ｒ２側鎖
に不飽和のある化合物；更にカーターら、ジャーナル・
オブ・アンチバイオティクス、１９８８年、第４１巻、
第５１．９−５２９頁参照）で開示されている。

本発明の新規化合物は下記操作により製造される： アベルメクチンアグリコン類の１３位に存在するヒドロ
キシル基は、スワーン（Ｓｗｅｒｎ）　（又はモファッ
ト（Ｍｏｆｆａｔｔ）　）酸化として当業者によく知ら
れるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ヘース系（ＤＭ
ＳＯ−塩化オキサリル、ＤＭＳＯ−無水酢酸、ＤＭＳＯ
−無水トリフルオロ酢酸等）での酸（１びにクロムヘー
ス試薬（クロロクロム酸ピリジニウム、重クロム酸ピリ
ジニウム等）での酸化又は当業者に公知の他の方法を含
めたいくつかの酸化操作でケトンに変換することができ
る。ＤＭＳＯヘース酸化法が好ましい。これらの酸化で
は、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、テトラ
ヒドロフラン等のような非求核性溶媒中ＤＭＳＯの溶液
を−９０〜−５５°Ｃの温度で塩化オキザリル（好まし
い）、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ホ
スゲン等のような求電子性活性化剤により処理し、こう
して形成された混合物をこの温度で１０〜６０分間撹拌
する。こうして得られた酸化試薬に試薬生成で用いられ
た溶媒中アルコール体の溶液が同温度で加えられる。溶
液は−９０〜−５５°Ｃの温度で１０〜９０分間撹拌さ
れ、しかる後トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン等のような立体障害のあるアミンが加えられる。

温度は０〜３０°Ｃに高められ、混合物はこの温度で１
０〜９０分間撹拌される。次いで反応液は後処理され、
生成物は当業者に公知の標準的技術を用いて単離かつ精
製される。

酸化操作に際しては、分子中の他の二級ヒドロキシル基
を酸化終了後除去される保護基で保護することが必要で
ある（但し、７位に存在する三級ヒドロキシルを保護す
ることは不要である）。適切な保護基としては、ｔｅｒ
　ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシリル、フェノキシアセチル、アセチル等がある。

ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましく、これは
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中アルコール体の溶液
を２５〜５０°Ｃの温度で４〜４８時間にわたり過剰の
イミダゾールとｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリ
１、ｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメ
タンスルホネート等のようなシリル化試薬とで処理する
ことにより導入される。次いで反応液は後処理され、生
成物は当業者に公知の標準的技術を用いて単離かつ精製
される。保ＳＩＸは、０〜２５°Ｃで０．５〜８時間に
わたるメタノール中ｐ−＋−ルエンスルホン酸（０，５
〜２％）の溶液での処理により除去される。一方、保護
基はピリジン／テトラヒドロフラン溶媒混合物中フッ化
水素の溶液での処理により除去してもよい。双方の場合
において、反応後処理と生成物単離及び精製とは当業者
に周知の標準的技術による。

ケタール官能基はいくつかの方法のうち１つで１３位に
導入される。必須アルコール（メチルケタールの場合メ
タノール、エチルケタールの場合エタノール等）中ケト
ン熔液は、２５゛Ｃ以上溶媒の還流温度以下の温度で１
〜６４時間にわたりＰ−トルエンスルホン酸、塩酸、リ
ン酸等のよウナ強酸又は三フン化ホウ素エーテル和物、
塩化アルミニウム等のようなルイス酸で処理される。一
方、高沸点アルコール体の場合には反応はテトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、エーテル、ヘンゼン等
のような無ヒドロキシ溶媒中で行われるが、但し１〜１
０モル当量のアルコール体が加えられる。上記方法のす
べてにおいてケタール形成で生じる水を除去する試薬が
加えられ、こうして反応を完了させる。この目的にとり
典型的な試薬としては対応オルトギ酸エステル又はオル
ト酢酸エステル（メチルケタールの場合オルトギ酸トリ
メチル、エチレンケタールの場合１−メトキシ−鳳　３
−ジオキソラン等）があるが、一方活性化モレキュラー
シーブの使用又はヘンガン中で反応を行うことによる水
の共沸除去でもよい。すべての場合において、反応液は
後処理され、生成物は当業者に公知の標準的技術を用い
て単離かつ精製される。

オキシムは５−ケトンを経て５位で形成させることがで
きる。このケトンは、上記酸化方法の１つを用いた５−
ヒドロキシル基での化合物の酸化により製造される。二
酸化マンガンによる酸化が好ましい。酸化は、ヘンゼン
、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン
等のような無ヒドロキシ溶媒中アルコール体の溶液を２
５°Ｃ以上溶媒の還流温度以下の温度で４〜４８時間に
わたり過剰の二酸化マンガンで処理することにより行わ
れる。反応液は後処理され、生成物は当業者に公知の標
準的技術を用いて単離かつ精製される。

こうして得られたケトンは、いくつかの操作でオキシム
又はアルコキシムを製造するために用いられる。通常、
過剰の塩酸ヒドロキシルアミン又は適切な塩酸アルコキ
シルアミン（メトキシムの場合塩酸メトキシルアミン等
）がピリジン中ケトンの溶液に加えられ、溶液は０〜５
０°Ｃの温度で３〜３６時間撹拌される。一方、塩酸ア
ミンはヘンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
クロロメタン、エタノール等のような中性溶媒中ケトン
の溶液に加えられ、しかる後酢酸ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、トリエチルアミン等のようなモル当量の塩基
が加えられる。得られた混合物は０〜５０゛Ｃの温度で
３〜３６時間撹拌される。いずれの場合においても反応
液は後処理され、生成物は当業者に公知の標準的技術を
用いて単離かつ精製される。

最終的前駆体がミルベマイシン型化合物（１３位に置換
基を欠く）の場合には、１３位にヒドロキシル基を導入
することが必要である。これは二酸化セレンでの１４−
１．５位オレフィンのアリル酸化により行われる。酸化
は、エタノール、メタノール、ギ酸等のような溶媒中オ
レフィンの溶液に過剰の二酸化セレンを加えて行われる
。混合物ば２５°Ｃ以上還流温度以下の温度で３〜３６
時間撹拌される。反応液は後処理され、生成物は当業者
に公知の標準的技術を用いて単離かつ精製される。次い
で得られたＩ３−ヒト゛ロキシ類縁体は、前記酸化操作
の１つを用いて１３−ケトンに酸化される。１３位にお
けるヒドロキシル基の立体化学は、この立体化学がアル
コールからケトンへの変換で消失するため重要でないこ
とに留意すべきである。

本発明の化合物は、体内及び体外寄生虫、特にヒト、動
物及び植物に様々な寄生虫病を発生させる螺出及び節足
動物に対して予想外に強力な抗寄生虫剤である。

寄生虫病は体内寄生虫又は体外寄生虫のいずれかで引き
起こされる。体内寄生虫とは、臓器（例えば、胃ぐ肺、
心臓、腸等）内又は単に皮下のいずれかで宿主の体内に
生育する寄生虫である。体外寄生虫とは、宿主の外表面
で生育するが但し宿主からなおも栄養を摂取する寄生虫
である。

螺出病と通常呼ばれる体内寄生虫病は、畑虫として知ら
れる寄生虫による宿主の感染に起因する。

螺出病は、ブタ、ヒツジ、ウー？、ウシ、ヤギ、イヌ、
ネコ及び家禽類のような家畜動物の感染に起因した流行
性の深刻な世界的経済問題である。これら感染の多くは
、世界中の様々な動物種乙こ病気を起こす線虫と呼ばれ
る生鮮から引き起こされる。

これらの病気は重症となることも多く、感染動物の死を
招く場合もある。上記動物に感染する最も一般的な線虫
属は、ヘモンカス（Ｈａｅ和ｏｎｃｈｕｓ）、トリコス
トロンギラス（Ｔｒ：ｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、
オステルクギア（ＯｓｔｅｒｔａＢｉａ）、ネマトジラ
ス（Ｎｅｍａ　ｔｏｄ　１ｒｕｓ）、コオペリア（Ｃｏ
ｏｐｃｒｉａ　）、アスカリス（Ａｓｃａｒｉｓ）、ブ
ノストマＡ　（Ｂｕｎｏｓ　ｔｏｍｕｍ）、エソファゴ
ストマム（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓ　ｔｏｍｕｍ）、チャ
ペルチア（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ）、ｌ・リフリス（Ｔｒ
ｉｃｈｕｒｉｓ）、ストＣ］７ギラスＢ （Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、トリコネマ（Ｔｒｉｃｈｏ
ｎｅｍａ）、ジクチオカウルス（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌ
ｕｓ）、キャピラリア（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）、ヘテ
ラキス（Ｉｌｅｔｅｒａｋｉｓ）、［キソカラ（Ｔｏｘ
ｏｃａｒａ）、アスカリジア（八５ｃａｒｉｄｉａ）　
、オキシラリス（Ｏｘｙｕｒｉｓ）、アンシロストマ（
Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）、ランシナリア（Ｌｌｎｃｉ
ｎａｒｉａ）　、）キサスカリス（Ｔｏｘａｓｃａｒｉ
ｓ）及びパラスカリス（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ）である
。多くの寄生虫は種特異性であって（１種のみの宿主に
感染する）、大半が動物内に好ましい感染部位を有して
いる。ヘモンカス及びオステルタギアは主に胃に感染し
、一方ネマドシラス及びコオペリアはほとんどが腸を攻
撃する。他の寄生虫は心臓、目、肺、血管等で生育する
ことを好み、その他は皮下寄生虫である。螺出病は虚弱
、体重減少、貧血、腸障害、栄養不良及び他の臓器への
障害を引き起こす。未治療のままだと、これらの病気は
動物の死を招くことがある。

マダニ、ダニ、シラミ、サシバエ、ツノサシバエ、クロ
バエ、ノミ等のような体外寄生節足動物による感染も深
刻な問題である。これらの寄生虫による感染は血液損失
、皮膚障害を起こし、正常な食習慣を妨げて、体重減少
を引き起こす。これらの感染は、致死的な脳炎、アナプ
ラズマ病、豚痘のような重症の病気に移行することもあ
る。

動物は同時に数種の寄生虫に感染することもあるが、そ
れは１種の寄生虫による感染が動物を虚弱化して第二の
種の寄生虫による感染に動物を更にかかり易くさせるた
めである。このため、広域スペクトル活性のある化合物
がこれら病気の治療にとって特に有利である。本発明の
化合物はこれらの寄生虫に対して予想外に高い活性を有
しており、しかもイヌの場合ジロフィラリア（Ｄｉｒｏ
ｆ　１ｌａｒｉａ）、げっ歯頚の場合ネマトスピロイデ
ス（Ｎｅｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓ）及びシフアジア
（Ｓｙｐｈａｃｉａ）、ウシの場合ヒポダーマ種（Ｈｙ
ｐｏｄｅｒｍａ　ｓｐ、）のような咬昆虫及び移動双翅
性幼虫、ウマの場合ガストロフィラス（Ｇａｓ　ｔｒｏ
ｐｈ　ｉ　Ｉｕｓ）に対して活性である。

本化合物は、ヒトに寄生虫病を起こす体内及び体外寄生
虫に対しても有用である。ヒトに感染するこのような体
内寄生虫の例としては、アンシロスト７、ネカト−ル（
Ｎｅｃａ　ｔｏｒ）　、アスカリス、ストロンギロイデ
ス（ＳＬｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）　、トリキネラ（Ｔ
ｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）　、キャピラリア、１−リフリ
ス、エンテロビウス（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）属等の胃
腸寄生虫がある。ヒトに感染する他の体内寄生虫は、血
液又は他の臓器中でみられる。このような寄生虫の例は
、糸状虫のウチエリア（Ｗｕｃｈｅｒｉａ）、プルギア
（Ｂｒｕｇｉａ）、オンコセルカ（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃ
ａ）等並びに腸外段階の腸虫のストロンギリデス（Ｓｔ
ｒｏｎｇｙｌｉｄｅｓ）及び］・リキネラである。ヒト
に寄生する体外寄生虫としてはマダニ、ノミ、ダニ、シ
ラミ等のような節足動物があり、家畜動物の場合のよう
にこれらの寄生虫による感染は重症で致死的でもある病
気に移行することがある。本化合物はこれらの体内及び
体外寄生虫に対して活性であり、しかもヒトに不快感を
与える咬昆虫及び他の双翅性害虫に対して活性である。

本化合物は、ブラテラ種（Ｂｌａｔｅｌｌａ　ｓｐ、）
　（ゴキブリ）、チネオラ種（Ｔｉｎｅｏｌａ　ｓｐ、
）　　（イガ）、ア・ンタゲナス種（八ｔｔａｇｅｎｕ
ｓ　ｓｐ、）（力゛ンオフ゛シムシ）、ムスカ・ドメス
チ力（Ｍｕｓｃａ　ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）（イエバエ）
のような一般的家庭内害虫に対して及びツレノブシス・
インビクタ（Ｓｏｌｅｎｏｐｓｉｓ　ｒｎｖｉｃｔａ）
　（フシアリ　（ｉｍｐｏｒｔｅｄ　ｆｉｒｅ　ａｎｔ
）　　）に対しても有用である。

本化合物は、アリマキ〔アシルチオシフオン種（八ｃｙ
ｒｔｈｉｏｓｉｐｈｏｎ　ｓｐ、））　、イナゴ、メキ
シコヮタミゾウムシのような農業害虫に対し、トリボリ
ウム種（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ　ｓｐ、）のような貯蔵穀
物を攻撃する昆虫害虫に対し及び植物組織で生育する未
成熟段階の昆虫に対しても更に有用である。本化合物は
、農業上重要な土壌線虫コントロール用殺線虫剤として
も有用である。

動物における抗寄生虫剤用として、本化合物は経口もし
くは注射で内部的に又は液体トレンチもしくはシャンプ
ーとして局所的に投与される。

経口投与の場合、本化合物はカプセル、錠剤、ポーラス
形で投与されるか、又は代わりにそれらは動物飼料中に
混合されてもよい。カプセル、錠剤及びポーラスは、デ
ンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はリン酸
二カルシウムのような適切な担体ビヒクルと共に活性成
分を含有している。これらの単位投薬形は、活性成分を
霜釈剤、フィラー、崩壊剤及び／又は結合剤のように適
切な微粉末不活性成分と均一混合物が得られるように完
全に混合することにより製造される。不活性成分とは、
本化合物と反応せずかつ治療すべき動物に対し無毒性の
ものである。適切な不活性成分としては、デンプン、ラ
クトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性
ゴム及び油等がある。これらの処方剤は、治療すべき動
物種の大きさ及びタイプ並びに感染のタイプ及び程度の
ような様々なファクターに応じて広範囲の様々な量で活
性及び不活性成分を含有している。活性成分は、化合物
を単に飼料と混合するか又は化合物を飼料表面に適用す
ることにより、飼料添加剤として投与してもよい。一方
、活性成分は不活性担体と混合してもよく、しかる後得
られた組成物が飼料と混合されるか又は動物に直接給餌
される。適切な不活性担体としては、コーンミール、シ
トラスミ−ル、発酵残渣、大豆粗粉、乾燥穀物等がある
。

活性成分は、最終組成物が活性成分０．００１〜５重量
％を含有するようにグラインディング、撹拌、ミリング
又はタンプリングすることによってこれらの不活性担体
と完全に混合される。

−力木化合物は、不活性液体担体に溶解された活性成分
からなる処方剤の注射によって非経１口投与してもよい
。注射は筋肉内、反すう胃内、気管内であるか又は皮下
である。注射用処方剤は、適切な不活性液体担体と混合
された活性成分からなる。許容される液体担体としては
、ピーナツ油、綿実油、ゴマ油等のような植物油及びツ
ルケタール、グリセロールボルマル等のような有機溶媒
がある。代わりに、水性非経口処方剤も使用可能である
。植物油が好ましい液体担体である。処方剤は、最終処
方剤が活性成分０．００５〜１０重量％を含有するよう
に液体担体中に活性成分を溶解又は懸濁することにより
製造される。

本化合物の局所適用は、水性溶液又は懸濁液として本化
合物を含有した液体トレンチ又はシャンブーの使用によ
り可能である。これらの処方剤は通常ベントナイトのよ
うな懸濁化剤を含をし、消泡剤も通常含有する。活性成
分０．００５〜１０重量％を含有した処方剤が許容され
る。好ましい処方剤は、活性化合物０．０１〜５重量％
を含有したものである。

本化合物は、ウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ヤギ、
ブタ及び家禽類のような家畜動物における螺出病の治療
及び／又は予防用抗寄生虫剤として主に有用である。そ
れらは、マダニ、ダニ、シラミ、ノミ等のような外部寄
生虫によるこれら動物の寄生虫感染の予防及び治療にも
有用である。それらは、ヒトの寄生虫感染の治療にも有
効である。

このような感染を治療する場合、本発明の化合物は個別
的に又は互いにもしくは他の非関連抗寄生虫剤と組合せ
て用いられる。最良の結果のために必要な本化合物の投
与量は、動物の種類及び大きさ、感染のタイプ及び程度
、投与法並びに用いられる化合物のようないくつかのフ
ァクターに依存している。１回の投与で又は数日間あけ
た何回かの投与で用量レベル０．０００５〜１０ｍｇ／
ｋｇ動物体重での本化合物の経口投与が、通常良好な結
果を示す。本化合物の１種の１回投与で通常優れたコン
トロールを示すが、しかしながら再感染又は極めて持続
性の寄生生柿に対抗する上で反復投与が行われてもよい
。これらの化合物を動物に投与する技術は、獣医学分野
の当業者に公知である。

本発明の化合物は、畑の又は貯蔵中の作物を攻撃する農
業害虫と対抗ためにも用いられる。本化合物は、このよ
うな用途のためスプレー、散剤、乳剤等として生育植物
又は採取作物に適用される。

この方法でこれらの化合物を適用する技術は、農業分野
の当業者に公知である。

下記実施例は本発明が更によく理解されるために示され
ており、それらは本発明の制限として解釈されるべきで
はない。下記実施例で製造されるアベルメクチン誘導体
は、結晶固体ではなく非晶質固体として通常単離される
。よって、それらは核磁気共鳴、質量スペクトル測定等
のような技術を用いて分析的に特徴づけられる。非晶質
であるため本化合物は明確な融点で特徴づけられないが
、但し用いられたクロマトグラフィー及び分析的方法で
はそれらが純粋であることを示している。

去履桝土 ５−０−ｔ−ブチルジメチルシリルー２２．２３−ジヒ
ドロアベルメクチンＢ１アグリコン：ｔｅｒ　ｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリド（８５１ｍｇ）を乾燥ジメチ
ルホルムアミド１０ｍ１中２２．２３−ジヒドロアへル
メクチンＢ１アグリコン（３，Ｏｇ：チャハラら、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、１９８０
年、第２３巻、第１１３４真で記載されたように製造さ
れた）及びイミダゾール（８７３■）の溶液に加え、溶
液を室温で２２時間撹拌した。反応混合物をエーテル（
５０ｍｌ）及び水（１００ｍＲ）に分配した。水層をエ
ーテル（２ｘ２０ｍＲ）で抽出し、合わせた有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成
物をシリカゲルカラムによりヘキザン中１２．５％アセ
Ｉ・ンで溶離させて精製し、白色泡状物１，９７ｇを得
たが、これは’ＨＮＭＩ？及び質量スペクトル測定によ
り５−０−ｔ−ブチルジメチルシリルー２２゜２３−ジ
ヒドロアへルメクチンＢ１アグリコンとし同定された。

実施例２ ５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−オキソ−１
３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ
１アグリコン： ジメチルスルホキシド（ＤＭＳｏ、　　０．１６８ｍｆ
ｆ１）を乾燥ジクロロメタン５　ｍｌｌ基塩化オキサリ
ル０．１００ｍ［の冷（−７８°Ｃ）溶液に加え、溶液
を一７８°Ｃで２０分間撹拌した。次いで乾燥ジクロロ
メタン１０ｄ中５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２
２，２３−ジヒドロアへルメクチンＢ１アグリコン（５
００ｍｇ）の溶液を加え、溶液を一７８°Ｃで４５分間
撹拌した。次いでトリエチルアミン（０，７２０ｍｌ）
を加え、混合物を室温に加温し、室温で４５分間撹拌し
た。混合物を水（７５戚）及びジクロロメタン（３５ｍ
）に分配した。

水層をジクロロメタン（２Ｘ３５ｍｊりで抽出し、合わ
せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発
させた。粗生成物をシリカゲルカラムによりヘキサン中
９％アセトンで溶離さゼで精製し、淡黄色油状物３８０
１１１ｇを得たが、これは’＋１ＮＭＲ及び質量スペク
トル測定により５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−１
３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロア
へルメクチンＢ１アグリコンとして同定された。

夫將漣別 １３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ
アベルメクチンＢ１アグリコン： 水（１０ｍＲ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１，６ｇ
）をメタノール１６０ｍ１中５−０−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−１３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３
−ジヒドロアへルメクチンＢ１アグリコン（２，８５ｇ
）の冷（０°Ｃ）溶液に加えた。溶液を冷蔵庫（約５°
Ｃ）中で７時間放置し、しかる後ジクロロメタン（７５
ｍＲ）及び５％炭酸水素ナトリウム水（７５ｍ）に分配
した。水層をジクロロメタン（３Ｘ７５ｍｌ）で抽出し
、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、蒸発さセた。粗生成物をシリカゲルカラムによりヘキ
サン中２５％アセトンで溶離させて精製し、淡黄色泡状
物１．６５ｇを得たが、これは’Ｉ！　　ＮＭＲ及び質
量スペクトル測定により１３−オキソ−１３−デオキシ
−２２，２３−ジヒドロアへルメクチンＢ１アグリコン
として同定された。

実施例４ １３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ
アベルメクチンＢ１−アグリコン−１３−エチレンケタ
ール： エチレングリコール（０，１１，０ｍｌ）及び２−メト
キシ−１，３−ジオキソラン（０，１９０ｄ、アルドリ
ッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ
　Ｃｏ、））を乾燥トルエン５威中１３−オキソ−１３
−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１
アグリコン（１１５ｍｇ）の溶液に加えた。次いで三フ
フ化ホウ素エーテル和物（０，０２５ｍ１）を加え、溶
液を室温で６３時間撹拌した。混合物をエーテル（３ｍ
ｌ　）及び５％炭酸水素ナトリウム水で分配した。水層
をエーテル（３Ｘ５戚）で抽出し、合わせた有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成
物を１．５　ｍｎ＋シリカゲルプレート」二のプレパラ
ティブ層クロマトグラフィーによりヘキサン中５０％酢
酸エチルで溶離させて精製し、淡黄色油状物８７ｎ＋ｇ
を得た。この油状物を１．　Ｏｍｍシリカゲルプレート
上のプレバラテイブ層クロマトグラフィーによりジクロ
ロメタン中１５％酢酸エチルで溶離させて更に精製し、
無色油状物８０ｍｇを得たが、これは’）Ｉ　　ＮＭＲ
及び質量スペクトル測定により１３−オキソ−１３−デ
オキシ−２２，２３−ジヒドロアへルックチンＢ１−ア
グリコン−１３−エチレンケタールとして同定された。

実】１１足 １３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ
アベルメクチンＢ１−アグリコン−１３−メチルケター
ル：　　　　　　　　　　　　　　　−オルトギ酸トリ
メチル（０，０５０ｍＲ）を乾燥メタノール１．５　ｄ
中１３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒド
ロアベルメクチンＢ１アグリコン（２５＋ｎｇ）の溶液
に加えた。次いで三フフ化ホウ素エーテル和物（０，０
０５ａ＋ｆｆ１）を加え、溶液を室温で８０分間撹拌し
た。混合物をエーテル（５ｍｌ）及び５％炭酸水素ナト
リウム水（２ｍｌ）で分配した。水層をエーテル（３Ｘ
５ｍＲ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を０．５　ｍ
ｍシリカゲルプレート上のプレパラティブ層クロマトグ
ラフィーによりヘキサン中２５％アセトンで溶離させて
精製し、淡黄色油状物１０ｍｇを得た。この油状物を０
．２５　ｍｍシリカゲルプレート上のプレバラティブ層
クロマトグラフィーによりヘキサン中５０％酢酸エチル
で溶離させて更に精製し、無色油状物を得たが、これは
’ＨＮＭＲ及び質量スペクトル測定により１３−オキソ
−１３−デオキシ−２２゜２３−ジヒドロアへルックチ
ンＢ１−アグリコン−１３−メチルケタールとして同定
された。

実施例６ ５−０−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１
アグリコン： ｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（Ｂ５川ｇ
）を乾燥ジメチルホルムアミド２．５ｍβ中アベルメク
チンＢ１アグリコン（１２４＋ｎｇ；ムロジクら、ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ゲミストリー、１９８２
年、第４７巻、第４８９頁で記載されたように製造され
た）及びイミダゾール（３６ｍｇ）の溶液に加え、溶液
を室温で２４時間撹拌した。

反応混合物をエーテル（２５ｍｆｆｉ）及び水（２５ｍ
ｆｆ）で分配した。水層をエーテル（２０ｍＲ）で抽出
し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、蒸発させた。粗生成物を２．０　ｍｍシリカゲルプ
レート上のプレパラティブ層クロマトグラフィーにより
ヘキサン中２５％アセトンで溶離させて精製し、白色泡
状物８２ｍｇを得たが、’ＩＩＮＭＲ及び質量スペクト
ル測定により５−０−ｔ−ブチルジメチルシリルアベル
メクチンＢ１アグリコンとして同定された。

実施例Ｔ ５−０−１；−ブチルジメチルシリル−１３−オギソー
１３−デオキシアベルメクチンＢ　１　ｌり史ｍｌ　：
／±ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯｌｏ、０２８ｍＲ
）を乾燥ジクロロメタン２　ｍｌｌ基塩化オキサリル０
．０１６　ｍＮ）の冷（−７８°Ｃ）溶液に加え、溶液
を一７８°Ｃで２０分間撹拌した。次いで乾燥ジクロロ
メタン２成中５−０−１−ブチルジメチルシリルアベル
メクチンＢ１アグリコン（８２■）の溶液を加え、溶液
を一７８°Ｃで４５分間撹拌した。次いでトリエチルア
ミン（０，１１８ｍＲ）を加え、混合物を室温まで加温
し、室温で４５分間撹拌した。混合物を水（５ｍｆｌ　
）及びジクロロメタン（５ｉＲ）で分配した。水層をジ
クロロメタン（２×３５ｍβ）で抽出し、合わせた有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。

粗生成物を１．　Ｏｎ＋ｍシリカゲルブレート」二のブ
レバラティブ層クロマトグラフィーによりヘキサン中９
％アセトンで溶離させて精製し、無色油状物６４ｍｇを
得たが、これは’ＩＩ　　ＮＭＲ及び質量スペクトル測
定により５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−オ
キソ−１３−デオキシアベルメクチンＢ１アグリコンと
して同定された。

実施例８ １３−オキソ−１３−デオキシアベルメクチンＢ１アグ
リコン： 水（０，２ｍ１）及びｐ−トルエンスルポン酸（３５ｍ
ｇ）をメタノール３．５　ｍｐ、中５−０−ｔ−ブチル
ジメチルシリル−１３−オキソ−１３−デオキシアベル
メクチンＢ１アグリコン（６４ｍｇ）の冷（０’ｃ　）
溶液に加えた。溶液を冷蔵庫（約５°Ｃ）中で２３時間
放置し、しかる後ジクロロメタン（３ｍｌ　）及び５％
炭酸水素ナトリウム水（３ｍＮ）で分配した。水層をジ
クロロメタン（３Ｘ５ｍＲ）で抽出し、合わせた有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗
生成物を１、Ｏ＋＋＋ｍシリカゲルプレート上のプレバ
ラティブ層りロマトグラフィーによりヘキサン中２５％
アセトンで溶離させて精製し、無色油状物３５ｍｇを得
たが、これは’ＩｔＮＭＲ及び質量スペクトル測定によ
り１３−オキソ−１３−デオキシアベルメクチンＢ１ア
グリコンとして同定された。

実施例９ １３−オキソ−１３−デオキシアベルメクチンＢ１アグ
リコン−１３−エサンケクール達□エヂレングリコール
（０，０３５ｍｆ）及び２−メトキシ−１，３−ジオキ
ソラン（０，０６０ｍ１）を乾燥トルエン１．５ｄ中１
３−オキソ−１３−デオキシアベルメクチンＢ１アグリ
コン（３５ｍｇ）の溶液に加えた。次いで三フフ化ホウ
素エーテル和物（０，００８ｍ氾）を加え、溶液を室温
で２１．５時間撹拌した。混合物をエーテル（５ｍｆｆ
ｉ）及び５％炭酸水素ナトリウム水で分配した。水層を
エーテル（３Ｘ５ｍＲ）で抽出し、合わせた有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成
物を０．５　ｍｍシリカゲルブレート上のプレバラティ
ブ層りロマトグラフィーによりヘキサン中２５％アセト
ンで溶離させて精製し、無色油状物２４ｍｇを得たが、
これは’ＨＮＭＲ及び質量スペクトル測定により１３−
オキソ−１３−デオキシアベルメクチンＢ１アグリコン
−１３−エチレンケタールとして同定された。

大施忽−士度 １３−オニ１ｔソ＝−１３−デオキシ−２２，２３−ジ
ヒドロアへルックチンＢ１アグリコン−１１（１，３−
ジオキザプロビル）ケタール：−−−１，３−プロパン
ジオール（０，２５０ｍ１）及び活性化３Ａモレキユラ
ーシーブを乾燥トルエン５瀬中１３−オキソ−１３−デ
オ：Ｆシー２２．２３−ジヒドロアへルックチンＢ１ア
グリコン（１００ｍｇ）の溶液に加える。次いで三フフ
化ホウ素エーテル和物（０，０２５ｍｆｌ）を加え、溶
液を分析Ｔ　Ｌ　Ｃで完了するまで室温で撹拌する。混
合物をエーテル（３ｍｌ　）及び５％炭酸水素ナトリウ
ム水で分配し、水層をエーテル（３Ｘ５ｍｎ）で抽出す
る。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルプレー１・上の
プレパラティブ層クロマトグラフィーにより精製し、１
３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロア
へルックチンＢ１アグリコン−１３−（１゜３−ジオキ
ザプロビル）ケタールを得るが、これば’ＩＩ　　ＮＭ
Ｒ及び質量スベク１−ル測定により同定される。

実施例１１ １３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ
ーアへルメクチンＢ１−アグリコン−１３−（２＝メト
キシエチル）ケタール； 実施例１０の操作において１．３−プロパンジオールを
２−メトキシエタノールで代用して１３−オキソ−１３
−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアへルックチンＢ１
アグリコン−１３−（２−メトキシエチル）ケタールを
得るが、これは’ＨＮＭＲ及び質量スペクトル測定によ
り同定される。

実施例１２ １３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ
アへルックチンＢ１アグリコン−１３−（２−フルオロ
エチル）ケタール： 実施例１０の操作において１，３−プロパンジオールを
２−フルオロエタノールで代用して１３−オキソ−１３
−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアへルックチンＢ１
アグリコン−１３−（２−フルオロエチル）ケタールを
得るが、これは’Ｉｔ　　ＮＭＲ及び質量スペクトル測
定により同定される。

実施例１３ １３−オキソ−１′３−デオキシ−２２，２３−ジヒド
ロアへルメクチンＢ１アグリコン−１３−アリルケター
ル： 実施例１０の操作において１，３−プロパンジオールを
アリルアルコールで代用して１３−オキソ−１３−デオ
キシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１アグリ
コン−１３−アリルケタールを得るが、これは’ＩＩ　
　ＮＭＲ及び質量スペクトル測定により同定される。

実施例七土 １３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ
アへルメクチンＢｌアグリコン−１３−フェニルケター
ル： 実施例１０の操作において１，３−プロパンジオールを
フェノールで代用して１３−オキソ−１３−デオキシ−
２２，２３−ジヒドロアへルックチンＢ１アグリコン−
１３−フェニルケタールを得るが、これは’＋１　　Ｎ
ＭＲ及び質量スペクトル測定により同定される。

実施例１５ １３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ
アへルックチンＢ１アグリコン−１３−（３−ブチニル
）ケタール： 実施例１０の操作において１，３−プロパンジオールを
３−ブチン−１−オールで代用して１３−オキソ−１３
−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌ
アグリコン−１３−（３−ブチニル）ケタールを得るが
、これは’ＨＮＭＲ及び質量スペクトル測定により同定
される。

実施例１６ ５−オキソ−１３−オキソ−１３−デオキシ−２２゜２
３−ジヒドロアベルメクチンＢｌアグリコン−１３−エ
チレンケタール； 二酸化マンガン（４２ｏ＋ｇ）を乾燥ベンゼン５　ｍｉ
中１３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒド
ロアベルメクチンＢ１アグリコン−１３−エチレンケタ
ール１００１ｇの溶液に加える。得られた混合物を分析
薄層クロマトグラフィーによる完了まで３５°Ｃで撹拌
する。混合物をエーテル（５ｍｌ　）及び水（５ｍｆｆ
ｉ）で分配し、水層をエーテル（３×５ｍＲ）で抽出す
る。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルプレート上のプ
レバラティブ層クロマトグラフィーにより精製し、５−
オキソ−１３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−
ジヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン−１３−エチレ
ンケタールを得るが、これは’ＨＮＭＲ及び質量スペク
トル測定により同定される。

実施例１７ １３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ
アベルメクチンＢ１アグリコン−５−オキシム−１３−
エチレンケタール： 塩酸ヒドロキシルアミン（４４■）を乾燥ピリジン３　
ｍＲＲｂ２オキソ−１３−オキソ−１３−デオキシ−２
２，２３−ジヒドロアへルメクチンＢ１アグリコン−１
３−エチレンケクール（１００ｍｇ）の溶液に加える。

溶液を分析薄層クロマトグラフィーによる完了まで室温
で撹拌し、しかる後ニーチル（１０ｍＦ）及び水（１０
ｍＲ）で分配し、水層をエーテル（２Ｘ５ｍｆｆｉ）で
抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルプレート
上のプレバラティブ層クロマ１−グラフィーにより精製
し、１３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒ
ドロアベルメクチンＢ１アグリコン−１３−エチレンケ
タール−５−オキシムを得るが、これは１１１ＮＭＲ及
び質量スペクトル測定により同定される。

Ｕ例１８ １３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ
アベルメクチンＢ１アグリコン−５−メトキシム−１３
−エチレンケタール： 塩酸メトキシルアミン（６０■）を乾燥ピリジン３滅中
５−オキソ−１３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２
３−ジヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン−１３−エ
チレンケタール（１００ｍｇ）の溶液に加える。溶液を
分析薄層クロマトグラフィーによる完了まで室温で撹拌
し、しかる後エーテル（１０ｍＲ）及び水（１０ｍＲ）
で分配し、水層をエーテル（２Ｘ５ｍＮ）で抽出する。

合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
蒸発させる。粗生成物をシリカゲルプレート上のプレバ
ラティブ層クロマトグラフィーにより精製し、１３−オ
キソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢ１アグリコン−１３−エチレンケタール−５−
メトキシムを得るが、これは−ＨＮＭＲ及び質量スペク
トル測定により同定される。

尖施■±１ ２６、２７−ジデヒドロアベルメクチンＢ２ａアグリコ
ン： 二酸化セレン（７８ｍｇ）をエタノール４　ｍｆｌ中２
６゜２７−シデヒドロー１３−デオキシアベルメクチン
Ｂ２ａアグリコン（１０（１ｍｇ：カーターら、ジャー
ナル・オブ・アンチバイオティクス、１９８８年、第４
１巻、第５１９−５２９頁参照）の溶液に加え、得られ
た溶液を８時間還流する。混合物をエーテル（１，０ｄ
）及び５％炭酸水素ナトリウム水（５ｍｌ　）で分配し
、水層をエーテル（３Ｘ５ｍｕ）で抽出する。合わせた
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ
る。アルコール体の混合物からなる粗生成物をシリカゲ
ルプレート上のプレパラティブ層クロマトグラフィーに
より精製する。所望生成物に対応するハンドを単離して
２６、２７−ジデヒドロアベルメクチンＢ２ａアグリコ
ンを得るが、これは’ＨＮＭＲ及び質量スペクトル測定
により同定される。

Ｕ例２０ ５．２３−ビス−Ｏｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−
２６，２７−ジデヒドロアベルメクチンＢ２ａアグリコ
ン； ｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（７０ｍｇ
）を乾燥ジメチルホルムアミド２．５　ｒｄ中２６．２
７−ジデヒドロアベルメクチンＢ２ａアグリコン（１２
０ｍｇ）及びイミダゾール（７５ｍｇ）の溶液に加え、
溶液を３５°Ｃで２４時間撹拌する。反応混合物をエー
テル（２５ｍｆｆｉ）及び水（２５ｄ）で分配する。

水層をエーテル（２０ｍｆｆｉ）で抽出し、合わせた有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる
。異性体の混合物からなる粗生成物をシリカゲルプレー
ト上のプレパラティブ層りロマトグラフィーにより精製
する。所望生成物に対応するハンドは単離されて、’Ｉ
Ｉ　　ＮＭＲ及び質量スペクトル測定により５．２３−
ビス−０−１−ブチルジメチルシリル−２６，２７−ジ
デヒ１、ロアヘルメクチンＢ２ａアグリコンよして同定
される。

尖流貫」１− １３−オキソ−１３−デオキシ−５，２３−ビス−０−
ｔｅｒｔ−−ブチルジメチルシリル−２６，２７−ジデ
ヒドロアベルメクチンＢ２ａアグリコン：実施例２の操
作に従い５．２３−ヒス−ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−２６，２７−ジデヒドロアベルメクチンＢ２ａアグ
リコンの酸化から１３−オキソ−１３−デオキシ−５，
２３−ビスー〇−１−ブヂルジメチルシリル−２６，２
７−ジデヒドロアベルメクチンＢ２ａアグリコンを得る
が、これは１１１ＮＭＲ及び質量スペクトル測定により
同定される。

尖施近１１ １３−オキソ−１３−デオキシ−２６，２７−ジデヒド
ロアベルメクチンＢ２ａアグリコン：実施例３の操作に
従いＰ−）ルエンスルホン酸での１３−オキソ−１３−
デオキシ−５，２１−ビス−０−１−ブチルジメチルシ
リル−２６，２７−ジデヒドロアベルメクチンＢ２ａア
グリコンの処理から１３−オキソ−１３−デオキシ−２
６，２７−ジデヒドロアベルメクチンＢ２ａアグリコン
を得るが、これは’ＩＩ　　ＮＭＲ及び質量スペクトル
測定により同定される。

実施例２３ １３−オキソ−１３−デオキシ−２６，２７−ジデヒド
ロアベルメクチンＢ２ａアグリコン−１３−エチレンケ
タール： 実施例４で記載されたように１３−オキソ−１３−デオ
キシ−２６，２７−ジデヒドロアベルメクチンＢ２ａア
グリコンとエチレングリコールとの反応から１３−オキ
ソ−１３−デオキシ−２６，２７−ジデヒドロアベルメ
クチンＢ２ａアグリコン−１３−エチレンケタールを得
るが、これは’ＩＩ　　ＮＭＲ及び質量スペクトル測定
により同定される。

劫例２４ ２６、２７−シデヒドロー２２．２３−ジヒドロアベル
メクチンＢｌａアグリコン；□一 実施例１９で記載されたように二酸化セレンでの２６．
２７−シデヒドロー２２．２３−ジヒドロ−１３−デオ
キシアベルメクチンＢｌａアグリコン（欧州特許出願第
２６２．３８４号明細書参照）の酸化から（精製後）２
６．２７−シデヒドロー２２．２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢｌａアグリコンを得るが、これは’ＩＩ　　Ｎ
ＭＲ及び質量スペクトル測定により同定される。

実施例２５− ５−〇−Ｌ−ブチルジメチルシリルー２６．２７−シデ
ヒドロー２２．２３−ジヒドロアへルメクチンＢｌａア
グリコン： 実施例１で記載されたような２６．２７−シデヒドロー
２２．２３−ジヒドロアへルメクチンＢｌａアグリコン
のシリル化から５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２
６，２７−シデヒドロー２２．２３−ジヒドロアへルメ
クチンＢｌａアグリコンを得るが、これは’ＩＩ　　Ｎ
ＭＲ及び質量スペクトル測定により同定される。

実施例２６ ５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３−オキソ−１
３−デオキシ＝２６．２７−シブヒドロ−２２゜２３−
ジヒドロアベルメクチンＢｌａアグリコン：実施例２の
操作に従い５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２６，
２７−シデヒドロー２２．２３−ジヒドロアへルメクチ
ンＢｌａアグリコンの酸化から１３−オキソ−１３−デ
オキシ−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−２６，２
７−シデヒドロー２２．２３−ジヒドロアへルメクチン
Ｂｌａアグリコンを得るが、これは’ＩＩ　　ＮＭＲ及
び質量スペクトル測定により同定される。

実施例２７ １３−オキソ−１３−デオキシ−２６，２７−シデヒド
ロー２２．２３−ジヒドロアへルメクチンＢｌａアグリ
コン： 実施例３の操作に従いＰ−）ルエンスルポン酸での１３
−オキソ−１３−デオキシ−５−○−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−２６，２７−ジデヒドロ＝２２．２３−ジヒ
ドロアベルメクチンＢｌａアグリコンの処理から１３−
オキソ−１３−デオキシ−２６゜２７−シデヒドロー２
２．２３−ジヒドロアへルメクチンＢｌａアグリコンを
得るが、これは’ＩＩ　　ＮＭＲ及び質量スペクトル測
定により同定される。

実施例２８ １３−オキソ−１３−デオキシ−２６，２７−シデヒド
ロー２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａアグリ
コン−１３−エチレンケタール： 実施例４で記載されたように１３−オキソ−１３−デオ
キシ−２６，２７−シデヒドロー２２．２３−、　　ジ
ヒドロアベルメクチンＢｌａアグリコンとエチレングリ
コールとの反応から１３−オキソ−１３−デオキシ−２
６，２７−シデヒドロー２２．２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢｌａアグリコン−１３−エチレンケタールを得
るが、これ＆：ｉ”ＩＩ　　ＮＭＲ及び質量スペクトル
測定により同定される。

（］）別紙の通り、明細書１通を提出致します。

手続補正書 平成２年４月５日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式を有する化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中： Ｘ＝▲数式、化学式、表等があります▼構造Ａ又は▲数
   式、化学式、表等があります▼構造Ｂ Ｙ＝▲数式、化学式、表等があります▼構造Ｃ又は▲数
   式、化学式、表等があります▼構造Ｄ Ｚ＝単又は二重結合； Ｒ＝低級アルキル、フェニル、低級アルコキシ低級アル
   キル、ハロ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
   ニル； ｎ＝２又は３； Ｒ＿５＝Ｈ、低級アルキル； Ｒ＿２＿３＝Ｈ、ＯＨ（Ｚ＝単結合の場合のみＯＨ）；
   及び Ｒ＿２＿６＝低級アルキル、低級アルケニル〕。 ２、Ｘ＝構造Ａ又は構造Ｂ； Ｙ＝構造Ｃ又は構造Ｄ； Ｚ＝単又は二重結合； Ｒ＝低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル； ｎ＝２又は３； Ｒ＿５＝Ｈ； Ｒ＿２＿３＝Ｈ、ＯＨ（Ｚ＝単結合の場合のみＯＨ）；
   及び Ｒ＿２＿６＝低級アルキル、低級アルケニルである、請
   求項１記載の化合物。 ３、Ｘ＝構造Ａ又は構造Ｂ； Ｙ＝構造Ｃ； Ｚ＝単又は二重結合； Ｒ＝低級アルキル； ｎ＝２又は３； Ｒ＿２＿３＝Ｈ、ＯＨ（Ｚ＝単結合の場合のみＯＨ）；
   及び Ｒ＿２＿６＝低級アルキル、低級アルケニルである、請
   求項２記載の化合物。 ４、Ｘ＝構造Ａ又は構造Ｂ； Ｚ＝単結合； Ｒ＝低級アルキル； ｎ＝２； Ｒ＿２＿３＝Ｈ、ＯＨ（Ｚ＝単結合の場合のみＯＨ）；
   及び Ｒ＿２＿６＝メチル、エチル、イソプロピル又はｓｅｃ
   −ブチル である、請求項３記載の化合物。 ５、Ｘ＝構造Ａ又は構造Ｂ； Ｒ＝メチル； ｎ＝２； Ｒ＿２＿３＝Ｈ；及び Ｒ＿２＿６＝イソプロピル又はｓｅｃ−ブチルである、
   請求項４記載の化合物。 ６、１３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒ
   ドロアベルメクチンＢ１アグリコン−１３−エチレンケ
   タールである、請求項１記載の化合物。 ７、１３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒ
   ドロアベルメクチンＢ１アグリコン−１３−メチルケタ
   ールである、請求項１記載の化合物。 ８、１３−オキソ−１３−デオキシアベルメクチンＢ１
   アグリコン−１３−エチレンケタールである、請求項１
   記載の化合物。 ９、１３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジヒ
   ドロアベルメクチンＢ１アグリコン−１３−エチレンケ
   タール−５−オキシムである、請求項１記載の化合物。 １０、１３−オキソ−１３−デオキシアベルメクチンＢ
   １アグリコン−１３−エチレンケタール−５−メトキシ
   ムである、請求項１記載の化合物。 １１、１３−オキソ−１３−デオキシアベルメクチンＢ
   １アグリコン−１３−（１，３−ジオキサプロピル）ケ
   タールである、請求項１記載の化合物。 １２、１３−オキソ−１３−デオキシ−２６，２７−ジ
   デヒドロアベルメクチンＢ２ａアグリコン−１３−エチ
   レンケタールである、請求項１記載の化合物。 １３、１３−オキソ−１３−デオキシ−２２，２３−ジ
   ヒドロ−２６，２７−ジデヒドロアベルメクチンＢ１ａ
   アグリコン−１３−エチレンケタールである、請求項１
   記載の化合物。 １４、１３−オキソ−１３−デオキシアベルメクチンア
   グリコン類又は１３−オキソミルベマイシン類が請求項
   １記載の化合物を製造するためケトン官能基において反
   応せしめられる、請求項１記載の化合物の製造方法。 １５、動物における寄生虫感染の治療又は予防方法であ
   って、 かかる動物を請求項１記載の化合物の有効量で治療する
   ことを特徴とする方法。 １６、植物害虫の処理方法であって、 上記植物又はそれらが生育する土壌を請求項１記載の化
   合物の有効量で処理することを特徴とする方法。 １７、動物の寄生虫感染の治療又は予防のために有用な
   組成物であって、 不活性担体及び請求項１記載の化合物からなることを特
   徴とする組成物。 １８、植物害虫の処理のために有用な組成物であって、 不活性担体及び請求項１記載の化合物からなることを特
   徴とする組成物。