JPH09508127A

JPH09508127A - 上皮増殖因子受容体ファミリーのチロシンキナーゼを阻害することができる二環式化合物

Info

Publication number: JPH09508127A
Application number: JP7519732A
Authority: JP
Inventors: ブリツジズ，アレグザンダー・ジエイムズ; デニー，ウイリアム・アレグザンダー; フライ，デイビツド; クラーカー，アラン; マイアー，ロバート; リユーカースル，ゴードン・ウイリアム; トンプソン，アンドルー・マーク
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1994-01-25
Filing date: 1995-01-23
Publication date: 1997-08-19
Also published as: GEP20012376B; US6521620B1; TJ381B; AU686334B2; MD960217A; SK89496A3; BG100614A; PL315633A1; CA2177372A1; CN1493291A; AU1731495A; HRP950034A2; WO1995019774A1; FI114213B; US20030186987A1; EP0742717A1; HU9602017D0; FI20040649A; FI962856L; NO963094D0

Abstract

(57)【要約】式(１)の上皮増殖因子阻害剤。上記式において、Ａ−Ｅの少なくとも１個そして３個のような多数が窒素でありそして残りの原子が炭素であり、またはＡ−Ｅにおける何れかの２つの隣接する位置が一緒になって単一の異種原子Ｎ、ＯまたはＳでありそして２つの残りの原子の一方が炭素であらねばならずそして他方が炭素または窒素であることができ；Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR⁷（式中、R⁷は低級アルキル（炭素原子１〜４個）、OH、NH₂、低級アルコキシ(炭素原子１〜４個)、または低級モノアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）である）であり；ｎは、０、１、２である。

Description

【発明の詳細な説明】上皮増殖因子受容体ファミリーのチロシンキナーゼを阻害することができる二環式化合物技術分野本発明は、上皮増殖因子受容体および関連する受容体、特に、これらの受容体のチロシンキナーゼ酵素活性を阻害する二環式のヘテロ芳香族化合物に関するものである。背景技術癌は、一般に、細胞内シグナル伝達系またはシグナル変換（transduction）機構の疾患である。細胞は、細胞に対して増殖するかまたは増殖しないかを指令する多くの細胞外の源からの指令を受け取る。シグナル変換系の目的は、これらのおよび他のシグナルを細胞表面において受け取り、これらのシグナルを細胞内に伝達し、そしてそれから、これらのシグナルを、核、細胞骨格および輸送および蛋白質合成工場(machinery)に通過させることである。癌のもっとも普通の原因は、突然変異された場合のこれらの蛋白質におけるまたは生産過剰または生産不足であるような細胞内の蛋白質の量の調節における一連の欠損である。もっともしばしば、細胞内には、増殖シグナルが実際に存在しない場合に、細胞核がこの増殖シグナルを受け取る構成状態を生ずる重要な障害(lesion)がある。これは、種々な機構によって起こることができる。時には、細胞は、増殖因子がない場合に、それ自体の受容体に対する真正な増殖因子を生産すること、いわゆる自己分泌ループ機構を開始することができる。普通チロシンキナーゼによって細胞内にシグナルを伝達する細胞表面受容体に対する突然変異は、リガンドの不存在下においてキナーゼの活性化を招きそして本当にその中にないシグナルを通過させることができる。また、多くの表面キナーゼは、細胞表面において過剰発現して弱いシグナルに対して不相応な強い応答を生ずることができる。細胞の内側においては、突然変異または過剰発現が細胞内における同じ偽性シグナル発生を招くことのできる多くのレベルがありそして癌にかかわる多くの他の種類のシグナル伝達欠損がある。本発明は、記載した３つの機構で助長されそして上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼファミリー（EGFR）の細胞表面受容体が関係する癌に言及する。このファミリーは、EGF受容体(Erb-B1としても知られている)、Erb-B2受容体およびその構成的に活性な腫瘍蛋白質複合体Neu、Erb-B3受容体およびErb-B4受容体からなる。さらに、EGFファミリーの受容体のメンバー由来の生物学プロセスも、また以下に記載する本発明の化合物によって処理することができる。 EGFRは、その２種のもっとも重要なリガンドとして、上皮増殖因子（EGF）および形質転換増殖因子アルファ（TGFα）を有している。この受容体は、成人のヒトにおいては低い機能のみを有しているように思われるが、明らかにすべての癌の大部分、特に大腸癌および乳癌の疾患プロセスに関係している。密接に関連したErb-B2、Erb-B3およびErb-B4受容体は、主なリガンドとして、Heregulinsのファミリーを有しておりそして受容体の過剰発現および突然変異は、明らかに、予後の良くない乳癌における主な危険因子として証明されている。さらに、この受容体のファミリーのメンバーの４種は、すべて、ファミリーの他のメンバーとヘテロ二量体のシグナル伝達複合体を形成することができるということおよびもしファミリーの１種より多くのメンバーが悪性度において過剰発現されている場合は、相乗形質転換能を生ずることができるということが証明されている。１種より多くのファミリーメンバーの過剰発現は、ヒトの悪性度において比較的普通であることが証明されている。増殖性の皮膚疾患である乾癬は、現在良好な治療方法はない。この乾癬は、しばしば、非常に重大な副作用を有しそして使用される毒性の制限された投与量において非常に有効でないメトトレキセートのような抗癌剤により処理されている。TGFαを過剰発現するトランスジェニックマウスの50％が乾癬を発生するので、TGFαは乾癬において過剰生産される主な増殖因子であると信じられる。これは、EGFRシグナル伝達の良好な阻害剤は、必ずしも必要ではないが好ましくは局所投与によって、抗乾癬剤として使用することができるということを示唆する。 EGFは、尿細管細胞に対する強力な分裂促進剤（mitogen）である。初期の段階のストレプトゾイシン−誘発糖尿病のマウスにおいて、EGF尿排泄およびEGF mRN Aの４倍の増加がみられた。さらに、増殖性糸球体腎炎の患者において、EGFRの増加した発現がみられた(Roychaudhury等、Pathology 1993，25，327)。本発明の化合物は、増殖性糸球体腎炎および糖尿病−誘発腎疾患の治療に有用である。患者の慢性膵炎が、EGFRおよびTGFαの発現における大なる増加と相互関係があることが報告されている（Korc等、Gut 1994，35，1468）。膵臓の頭部の膨大によって代表される厳しい形態の疾患を示す患者においては、また、erb-B2受容体が過剰発現されることが証明されている(Friess等、Ann．Surg．1994，220，1 83)。本発明の化合物は膵炎の治療に有用であることが証明された。未分化胚芽細胞成熟、子宮の子宮内膜に対する未分化胚芽細胞の移植および他の移植周囲の事象のプロセスにおいて、子宮の組織は、EGFおよびT GFαを生産し（Taga Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992，44，939）、E GFRの上昇したレベルを有し(Brown等、Endocrinology 1989，124，2882)そして停止ではなくて発育中の未分化胚芽細胞の接近によってヘパリン−結合EGFを生産することを誘発する（Das等、Development 1994，120，1071）。未分化胚芽細胞は、全く高いレベルのTGFαおよびEGFR発現を有している(Adamson Mol．Repro d．Dev．1990，27，16)。体中のEGF分泌の主たる部位である顎下腺の外科的除去および抗−EGFRモノクローナル抗体による処理は、首尾よい未分化胚芽細胞移植を減少することによってマウスにおける受精率を非常に減少する（Tsutsumi等、 J．Endocrinology 1993，138，437）。それ故に、本発明の化合物は、有用な避妊性を有することが証明された。 1992年５月14日に公開されたPCT特許出願No．WO92／07844および1992年９月３日に公開されたWO92／14716は、癌の治療における化学療法剤の増強剤として2,4 −ジアミノキナゾリンを記載している。 1992年11月26日に公開されたPCT公開特許出願No．WO92／20642は、EGFおよび( または)PDGF受容体チロシンキナーゼを阻害するビスモノ−および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物を開示している。本発明の目的は、二環式ピリミジン誘導体、特に縮合した複素環式ピリミジン誘導体の有効量を利用して上皮増殖因子の分裂促進作用を阻害せんとするものである。本発明の他の目的は、EGF、Erb-B2およびErb-B4受容体チロシンキナーゼの阻害剤としての二環式ピリミジン誘導体、特に縮合した複素環式ピリミジン誘導体を開示せんとするものである。さらに、本発明の他の目的は、低投与量においてEGF−誘発分裂促進の阻害剤として有用である二環式ピリミジン誘導体、特に縮合した複素環式ピリミジン誘導体を開示せんとするものである。それ故に、本発明の他の目的は、非常に低い細胞毒性を有する化合物を提供せんとするものである。本発明の他の目的は、腫瘍、特に分裂誘発が非常にEGFRファミリーメンバーで助長される乳癌を抑制するのに有用である二環式ピリミジン誘導体、特に縮合した複素環式ピリミジン誘導体を開示せんとするものである。本発明の他の目的は、EGF−誘発応答の阻害剤としての常習的な療法として利用される二環式ピリミジン誘導体、特に縮合した複素環式ピリミジン誘導体を開示せんとするものである。本発明の他の目的は、限定するものではないが、関節炎における滑膜パンヌス浸潤、血管の再狭窄、乾癬および脈管形成を包含する増殖性過剰増殖疾患に対する治療剤としての利用性を有する二環式ピリミジン誘導体、特に縮合した複素環式ピリミジン誘導体を開示せんとするものである。さらに本明細書に開示された化合物は、また、膵炎および腎疾患を治療するのにならびに避妊剤として有用である。発明の要約処理を必要とする哺乳動物を、式Ｉの化合物の有効な阻害量で処理することによって、上皮増殖因子を阻害する方法が開示される。上記式において、Ａ−Ｅの少なくとも１個そして３個のような多くが窒素でありそして残りの原子が炭素であるか、またはＡ−Ｅにおける何れかの２個の隣接する位置が一緒になって単一の異種原子Ｎ、ＯまたＳであることができそしてこの場合においては２個の残りの原子の一方は炭素でなければならずそして他方は炭素または窒素であることができ；Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR⁷（式中、R⁷は低級アルキル（炭素原子１〜４個）、OH、NH₂、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）または低級モノアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）である）であり；ｎは、０、１、２であり； R¹は、Ｈまたは低級アルキル（炭素原子１〜４個）であり；ｎ＝２である場合は、R¹は独立して両方の連結炭素原子上にあるＨまたは低級アルキル（炭素原子１〜４個）であり； R²は、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ニトロ、ハロゲン（弗素、塩素、臭素、沃素）、低級パーフルオロアルキル（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個；-O-C(O)R）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシメチル、低級アシル（炭素原子１〜４個；-C(O)R）、シアノ、低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルフィニルアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルホニルアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルフィニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホンアミド、低級モノまたはジアルキルスルホンアミド（炭素原子１〜４個）、モノまたはジシクロアルキルスルホンアミド（炭素原子３〜８個）、メルカプト、カルボキシ、カルボキサミド(-C(O)-NH₂）、低級モノまたはジアルキルカルボキサミド（炭素原子１〜４個）、モノまたはジシクロアルキルカルボキサミド（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシカルボニル（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシカルボニル（炭素原子３〜８個）、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、シクロアルケニル（炭素原子４〜８個）、低級アルキニル（炭素原子２〜４個）でありまたは隣接炭素原子上の２個のR²は一緒になって５〜７員の炭素環式環またはモノ不飽和の1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4 −ジオキセピニル、ピラニル、フラニル、ピロリジル、ピペリジニル、チオラニル、オキサゾラニル、チアゾラニル、ジアゾラニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく；ｍ＝０〜３であり、Arは、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルであり； R³、R⁴、R⁵およびR⁶は、独立して、存在しない、Ｈ、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、低級アルキル（炭素原子１〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、カーボネート（-OC(O)OR）（式中、Ｒは１〜４個の炭素原子の低級アルキルまたは３〜８個の炭素原子のシクロアルキルである）；または、ウレイドまたはチオウレイドまたはＮ−またはＯ−連結したウレタン（これらの何れか１個は、場合によってはモノまたはジ低級アルキル（炭素原子１〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）によって置換されていてもよい）；低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、メルカプト、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、ヒドラジノ、N′ −低級アルキルヒドラジノ（炭素原子１〜４個）、低級アシルアミノ（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシルアミノ、低級Ｏ−アルキルヒドロキシルアミノ（炭素原子１〜４個）であり；または、隣接する炭素原子上のR³〜R⁶の何れかの２個は、一緒になって、５〜７員の炭素環式環またはモノ不飽和の1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジオキセピニル、ピラニル、フラニル、ピロリジル、ピペリジニル、チオラニル、オキサゾラニル、チアゾラニル、ジアゾラニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく；この様な部分を含有するR³〜R⁶における何れかの置換分上の何れかの低級アルキル基置換分は、場合によっては１個または２個以上のヒドロキシ、アミノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノまたはＮ−ピペラジノ基により置換されていてもよく；Ａ−Ｅの１個または２個以上がＮである場合は、Ｎ原子の１個に隣接したＣ原子上のR³〜R⁶の何れの置換分もOHまたはSHであることはできず；そして置換分R¹、R²、R³、R⁴、R⁵またはR⁶の何れかがキラル中心を含有する場合またはR¹が連結原子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離した状態およびラセミ体および（または）ジアステレオ異性体混合物のすべての立体異性体を包含する。また、処理を必要とする哺乳動物を、式II 〔式中、Ar、ｎ、ｍ、R¹〜R⁶およびＸは、式Ｉにおけると同じであり；R⁸は１〜４個の炭素原子のアルキルまたはアミノまたはモノまたはジ低級アルキル（炭素原子１〜４個）アミノである〕の化合物の有効な阻害量で処理することによって上皮増殖因子を阻害する方法が開示される。本発明は、またR³〜R⁶置換分の少なくとも１個は、単独で、水素、ハロゲン、低級アルキル（炭素原子１〜４個）または低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）以外の置換分であらねばならないという条件でおよびＡ、Ｂ、ＣおよびＥは、すべて単独で炭素または窒素原子であらねばならないという条件で、式Ｉおよび式 IIの化合物に関するものである。図面の簡単な説明図１は、Ａ431ヒト類表皮癌におけるEGF受容体自己燐酸化に対する実施例６および７の化合物の作用であり；図２は、Ａ431ヒト類表皮癌におけるFGF受容体自己燐酸化に対する実施例８の化合物の作用であり；図３は、実施例27の化合物によるA４31におけるEGF受容体自己燐酸化の阻害に対する時間経過であり；図４は、Ａ431細胞におけるEGF受容体自己燐酸化に対する実施例27の化合物の作用であり；図５は、実施例40の化合物によるＡ431ヒト類表皮癌におけるEGF受容体自己燐酸化の阻害であり；図６は、スイス3T3における増殖因子−媒介チロシン燐酸化に対する実施例40 の化合物の作用であり；図７は、スイス3T3マウス線維芽細胞におけるc-jun mRNAの増殖因子依存性発現に対する実施例40の化合物の作用であり；図８は、p39^c-junの増殖因子媒介発現に対する実施例40の化合物の作用であり；図９は、Ａ431ヒト類表皮癌におけるEGF受容体自己燐酸化に対する実施例59の化合物の作用であり；図10は、Ａ431ヒト類表皮癌におけるEGF受容体自己燐酸化に対する実施例60の化合物の作用であり；図11は、Ａ431ヒト類表皮癌におけるEGF受容体自己燐酸化に対する実施例61の化合物の作用であり；図12は、Ａ431ヒト類表皮癌におけるEGF受容体自己燐酸化に対する実施例70の化合物の作用であり；図13は、実施例27の化合物によるEGF受容体チロシンキナーゼの阻害を示すチャートであり；図14は、スイス3T3ネズミ線維芽細胞における増殖因子−媒介分裂誘発に対する実施例40の化合物の作用を示すグラフであり；図15は、普通の平らな形態を示すヒトEGFR遺伝子でトランスフェクションした NIH 3T3マウス線維芽細胞株の写真であり；図16は、典型的な細長い形質転換された形態を示すEGF 100ng／mlで処理した同じ細胞株の写真であり；そして図17は、形質転換された型から普通の型に逆転した形態を示すEGF 100ng／ml および実施例27の化合物５μmの存在下における同じ細胞株の写真である。好ましい実施化の説明１．本発明の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³またはR⁴がＨでありそして他方が低級アルコキシまたはハロゲンである化合物である。２．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³またはR⁴がＨでありそして他方がアミノである化合物である。３．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³またはR⁴がＨでありそして他方が低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。４．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³またはR⁴がＨでありそして他方がヒドラジノである化合物である。５．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³またはR⁴がＨでありそして他方が低級アルキルである化合物である。６．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³またはR⁴が低級アルコキシである化合物である。７．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³またはR⁴が低級アルキルである化合物である。８．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³またはR⁴がアミノでありそして他方が低級アルコキシである化合物である。９．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³またはR⁴が低級モノまたはジアルキルアミノでありそして他方が低級アルコキシである化合物である。 10．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³は低級モノまたはジアルキルアミノでありそしてR⁴がヒドロキシである化合物である。グループ１〜10に対する適当な環構造は、である。 11．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³およびR⁴が、一緒になってジオキシメチレン、ジオキシエチレン、2,3−縮合したピペラジン、2,3 −縮合したモルホリンまたは2,3−縮合したチオモルホリンである化合物である。適当な環構造は、である。 12．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＢが窒素であり、そしてR⁴が低級アルコキシまたはハロゲンである化合物である。 13．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＢが窒素であり、そしてR⁴がアミノである化合物である。 14．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＢが窒素であり、そしてR⁴が低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。 15．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＢが窒素であり、そしてR⁴がヒドラジノである化合物である。 16．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＢが窒素であり、そしてR⁴が低級アルキルである化合物である。グループ12〜16の適当な環構造は、である。 17．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＥが炭素でありそしてＤが窒素であり、そしてR³が低級アルコキシまたはハロゲンである化合物である。 18．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＥが炭素でありそしてＤが窒素であり、そしてR³がアミノである化合物である。 19．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＥが炭素でありそしてＤが窒素であり、そしてR³が低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。 20．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＥが炭素でありそしてＤが窒素であり、そしてR³がヒドラジノである化合物である。 21．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＥが炭素でありそしてＤが窒素であり、そしてR³が低級アルキルである化合物である。グループ17〜21に対する適当な環構造は、である。 22．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³またはR⁴がＨでありそして他方が低級アルコキシである化合物である。 23．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³またはR⁴がＨでありそして他方がアミノである化合物である。 24．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³またはR⁴はＨでありそして他方が低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。 25．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³またはR⁴がＨでありそして他方がヒドラジノである化合物である。 26．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³またはR⁴がＨでありそして他方が低級アルキルである化合物である。 27．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³およびR⁴が低級アルコキシである化合物である。 28．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³またはR⁴が低級アルキルである化合物である。 29．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³またはR⁴はアミノでありそして他方が低級アルコキシである化合物である。 30．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³またはR⁴が低級モノまたはジアルキルアミノでありそして他方が低級アルコキシである化合物である。 31．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR⁴が低級モノまたはジアルキルアミノでありそしてR³がヒドロキシである化合物である。グループ22〜31に対する適当な環構造は、である。 32．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³およびR⁴が、一緒になって、ジオキシメチレン、ジオキシエチレン、2,3−縮合したピペラジン、2 ,3−縮合したモルホリンまたは2,3−縮合したチオモルホリンである化合物である。 33．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＤが炭素でありそしてＢおよびＥが窒素であり、そしてR⁴が低級アルコキシである化合物である。 34．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＤが炭素でありそしてＢおよびＥが窒素であり、そしてR⁴が低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。 35．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＤが炭素でありそしてＢおよびＥが窒素であり、そしてR⁴がアミノである化合物である。 36．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＤが炭素でありそしてＢおよびＥが窒素であり、そしてR⁴がヒドラジノである化合物である。グループ33〜36に対する適当な環構造は、である。 37．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＢおよびＤが炭素でありそしてＡおよびＥが窒素であり、そしてR³およびR⁴が低級アルコキシである化合物である。 38．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＢおよびＤが炭素でありそしてＡおよびＥが窒素であり、そしてR³およびR⁴が低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。 39．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＢおよびＤが炭素でありそしてＡおよびＥが窒素であり、そしてR³またはR⁴は低級アルコキシでありそして他方が低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。 40．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＢおよびＤが炭素でありそしてＡおよびＥが窒素であり、そしてR³およびR⁴が一緒になって、エチレンジオキシ、2,3−縮合したピペラジン、2,3−縮合したモルホリンまたは2,3−縮合したチオモルホリンである化合物である。グループ37〜40に対する適当な環構造は、である。 41．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄原子でありそしてＤおよびＥが窒素でありまたはＡおよびＢが炭素でありそしてＤおよびＥが一緒になって硫黄原子であり、そしてR⁴またはR³がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。 42．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒になって酸素原子でありそしてＤおよびＥが炭素でありまたはＡおよびＢが炭素でありそしてＤおよびＥが一緒になって酸素原子であり、R⁴またはR³がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。 43．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒になって窒素原子でありそしてＤおよびＥが炭素でありまたはＡおよびＢが炭素でありそしてＤおよびＥが一緒になって窒素原子であり、R⁴またはR³がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。 44．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一に緒なって硫黄原子でありそしてＤが炭素でありそしてＥが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒なって硫黄原子でありそしてＡが窒素でありそしてＢが炭素であり、そしてR^3/4がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。 45．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒になって酸素原子でありそしてＤが炭素でありそしてＥが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素原子でありそしてＡが窒素でありそしてＢが炭素であり、そしてR^3/4がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。 46．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒になって窒素原子でありそしてＤが炭素でありそしてＥが窒素でありR^3/6がＨまたは低級アルキルでありそしてR⁴がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。 47．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒になって酸素原子でありそしてＤが窒素でありそしてＥが炭素でありまたはＡおよびＢが一緒になって炭素原子でありそしてＤが窒素でありそしてＥが酸素であり、R^3/6がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。 48．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄原子でありそしてＤが窒素でありそしてＥが炭素でありまたはＡおよびＢが一緒になって炭素原子でありそしてＤが窒素でありそしてＥが硫黄であり、そしてR^3/6がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。 49．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒になって窒素原子でありそしてＤが窒素でありそしてＥが炭素でありまたはＡおよびＢが一緒になって炭素原子でありそしてＤおよびＥが窒素原子であり、そしてR^3/6が窒素上にある場合はＨまたは低級アルキルまたは、炭素上にある場合はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。他の適当な環構造は、式中、Ｚは窒素、酸素または硫黄であるである。本発明の化合物は、多数の反応順序により製造される。本発明の化合物に対する製造経路スキーム１−好ましいグループ１−５、R⁴＝Ｈに対する経路 2,6−ジクロロ−３−ニトロピリジンの２−クロロの置換は、NMP中でシアン化第一銅によって実施される。この工程における弗化物によるこのニトリルの第二の塩素の置換は、有利に行うことができる。次いでハロゲンが水素化分解されない条件下でニトロ基のおだやかな還元を行う。ニトリルの加水分解次いでオルトギ酸エステル環化およびVilsmeier−型塩素化によって、ジハロピリドピリミジンを得る。適当なアミンによる反応性の４−塩素の置換次いで適当な求核試薬、アンモニア、低級アルキルアミン、ヒドラジン、メトキシドによる６−ハロゲンの置換によって、最終生成物を形成させる。（NMPは、溶剤Ｎ−メチル−２−ピロリドンである）。１．本発明の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、R³またはR⁴が水素でありそして他方が低級アルコキシまたはハロゲンである化合物である。２．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³またはR⁴はＨでありそして他方がアミノである化合物である。３．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³またはR⁴がＨでありそして他方が低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。４．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³またはR⁴が水素でありそして他方がヒドラジノである化合物である。５．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³またはR⁴がＨでありそして他方が低級アルキルである化合物である。スキーム２−好ましいグループ１〜５、R³＝Ｈに対する経路２−クロロ−3,5−ジニトロピリジンからの塩素の置換は、NMP中でCuCNで達成される。アミンへのニトロ基の還元次いでアミドへのニトリルの加水分解を行う。この化合物をオルトギ酸エステルで環化してピリミドンを得る。この化合物を POCl₃によってクロライドに変換するかまたは可能であれば五硫化燐次いでMeIおよびおだやかな塩基で処理することによってチオメチル誘導体に変換する。適当なアミンによる置換によって所望の７−アミノ化合物を得る。このアミン官能性は、当業者に知られている方法によって、還元的にアルキル化することができる、または酸性または塩基性条件下でアミノ基をジアゾ化することによって活性化し次いでヒドラジドに還元するかまたは低級アルキルエーテルに変換するかまたはハロゲンに変換し次いでカプレートまたはスチル（Stille）カップリングを行うことができる。また、アミンは、還元的にアミノ化またはアシル化および還元してアルキルアミノ側鎖を形成することができる。スキーム３−好ましいグループ６および８〜10(R⁴＝RO)に対する経路 2,6−ジフルオロピリジンの既知の金属化を、２回実施する。LDA処理次いでボレート／過酸化水素処理によって、３−ヒドロキシ置換分を導入する。ピリジンを４−位における第二の金属化にうけしめる場合は、アルコールをTIPS（トリイソプロピルシリル）エーテルとして保護し、この化合物を５−位に対する第二の金属化にうけしめることができる。このリチウム中間体をスタンナンに変換しそしてテトラニトロメタンで処理するようなまたはNO₂BF₄（ニトロニウムテトラフルオロボレート）を使用してニトロ化を行うことができる。C₁置換は、シアン化第一銅または他のシアナイドイオン源によって行うことができる。ニトリルの加水分解およびニトロ基の還元後、環化に対してオルトギ酸エチルをホルムアミドの代りに使用することができそして若干の環化は反応前のMeSによるＦの置換を必要とする。４−位を塩素化により活性化しそしてそれから側鎖アミンを導入する。最終の置換をアルコキシドまたはアミン求核試薬により行なって種々なジアルコキシおよびアミノ−アルコキシ種を生じさせることができそして適当なＲの使用は合成の最後において７−ヒドロキシ基を脱保護することを可能にする。(L DAは、リチウムジイソプロピルアミドである)。６．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素でありそしてR³およびR⁴が低級アルコキシである化合物である。８．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³およびR⁴がアミノでありそして他方が低級アルコキシである化合物である。９．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³またはR⁴が低級モノまたはジアルキルアミノでありそして他方が低級アルコキシである化合物である。 10．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³は低級モノまたはジアルキルアミノでありそしてR⁴がヒドロキシである化合物である。スキーム４−好ましいグループ７に対する経路６−アルキルキナルジン酸の使用次いで強制条件下におけるイオン性臭素化によって無水物を得このものをアンモニアで開環し、再環化してイミドを得そしてそれから、ホフマン分解をより低い活性カルボニルにおいて起こさせる。普通の方法における環化および環側鎖付加次いでスチル（Stille）カップリングを行なってR⁴アルキル基を導入する。この工程において、このカップリング技術を使用してアルケニルまたはアリール置換分を導入することもできる。７．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³およびR⁴が低級アルキルである化合物である。スキーム５−好ましいグループ８、９、R³＝ORに対する経路 2,6−ジヒドロキシピリジンをジニトロ化し次いで非常に反応性のジクロロ化合物に変換する。このジニトロジクロロピリジンを、NMP中でシアン化第一銅によって一方を単独で置換しそしてそれから、化合物をおだやかな条件下で還元してジアミンを得る。ニトリルを加水分解してアミドとなし、それからこのものを環化してピリドピリミドンとなし、このものを普通の方法で４−塩素化する。より反応性の塩素を４−側鎖で置換し、次いで６−塩素をアルコキシドで置換する。グループ９に対しては、アミンは当業者に知られている方法により適当にアルキル化しなければならない。スキーム６−好ましいグループ11に対する経路好ましいグループ11の化合物は、R³およびR⁴が一緒になって環化されている好ましいグループ６、８、９および10の特殊な場合である。これらの化合物は、当業者に明らかである最小の変形を行なって、好ましいグループに対して上述した経路と同じ経路を使用して製造することができる。例えば、隣接的に置換されたアルコキシアミノ化合物は、脱アルキル化することができるそして相当する隣接アミノアルコールは、適当なジハロアルカンでビスアルキル化することができる。 11．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³またはR⁴が、一緒になってジオキシメチレン、ジオキシエチレン、2,3−縮合したピペラジン、2,3−縮合したモルホリンまたは2,3−縮合したチオモルホリンである化合物である。スキーム７−好ましいグループ12〜16に対する経路 2,4−ジアミノ−５−シアノピリジンを、高温度でベンジルアミンおよびギ酸で処理することによって直接環化して多くの４−ベンジルアミノピリドピリミジン誘導体を得ることができる。より低い求核性のアミンに対して、2,4−ジアミノ−５−シアノピリジンを、オルトギ酸エチル／無水酢酸処理次いで無水の条件下におけるヒドロサルファイドイオンによる環化によって変換して、７−アミノ −４−チオノ−3H−ピリド〔4,3-d〕ピリミジンを得る。Ｓ−アルキル化および適当なアミンによる置換によって所望の生成物を得る。R⁴がアミノでない場合は、アミンはアシル化または還元的にアルキル化することができる。このようにする代わりに、2,4−ジアミノ−５−シアノピリジンを加水分解して相当するアミドとなしそしてこの化合物を、オルトギ酸エステルで環化して７−アミノ−４− オキソ−3H−ピリド〔4,3-d〕ピリミジンを得ることができる。７−アミノのジアゾ化および弗素による処理は、C4置換分を普通の方法で導入した後に、合成の終わりにおいて他のアミンおよびアルコキシド求核試薬の導入することを可能にする。アミンのジアゾ化およびブロマイドによる置換は、７−位におけるスチルカップリングを可能にする。 12．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＢが窒素であり、そしてR⁴が低級アルコキシまたはハロゲンである化合物である。 13．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＢが窒素であり、そしてR⁴がアミノである化合物である。 14．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素であり、そしてＢが窒素であり、そしてR⁴が低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。 15．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＢが窒素であり、そしてR⁴がヒドラジノである化合物である。 16．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＢが窒素であり、そしてR⁴が低級アルキルである化合物である。スキーム８−好ましいグループ17〜21に対する経路２−クロロ−５−ニトロピリジンを、DMSO中でKFによって相当する２−フルオロ化合物に変換する。ニトロ基の還元次いでBoc無水物による処理によってBocアミノ誘導体を得、この化合物を４−位において金属化およびカルボキシル化する。TFAによるBocの除去およびホルムアミドによるピリミドンの環化によって６−フルオロ−４−オキソ−3H−ピリド〔 3,4-d〕ピリミジンを得る。この化合物を普通の方法で４−塩素化しそして適当なアミンによる置換によって４−側鎖を導入する。適当な求核試薬による６−弗素の置換によって、種々な異なる最終生成物を得る。弗素をチオメトキシドで置換しそしてNi−接触グリニヤール置換においてアルキル基により置換することができる。 17．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＥが炭素でありそしてＤが窒素であり、そしてR³が低級アルコキシまたはハロゲンである化合物である。 18．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＥが炭素でありそしてＤが窒素であり、そしてR³がアミノである化合物である。 19．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＥが炭素でありそしてＤが窒素であり、そしてR³が低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。 20．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＥが炭素でありそしてＤが窒素であり、そしてR³がヒドラジノである化合物である。 21．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＥが炭素でありそしてＤが窒素であり、そしてR³が低級アルキルである化合物である。スキーム９−好ましいグループ22〜26、R⁴＝Ｈに対する経路２−メトキシニコチン酸をニトロ化し次いでおそらく一工程でホルムアミジンによる活性メトキシ基の置換およびピリミドン環の環化を行なう、またはこのようにする代わりに二工程でアンモニアによる処理およびホルムアミド均等物による環化を行なう。普通の方法でカルボニルをクロライドに変換しそして側鎖で置換し、そしてそれからニトロ基を選択的にアミノに還元する。この化合物を、アルキル化、アシル化またはジアゾ化する。ジアゾ化合物は、ヒドロキシにまたはブロマイドまたはアイオダイドに変換することができそしてこれらの後者の化合物は、スチルカップリングにうけしめてR³において低級アルキル、アルケニル、アリールなどを導入することができる。 22．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³またはR⁴がＨであり、そして他方が低級アルコキシである化合物である。 23．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³またはR⁴はＨであり、そして他方がアミノである化合物である。 24．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素であり、そしてＥが窒素であり、そしてR³またはR⁴はＨでありそして他方が低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。 25．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、R³またはR⁴がＨでありそして他方がヒドラジノである化合物である。 26．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³またはR⁴がＨでありそして他方が低級アルキルである化合物である。スキーム10−好ましいグループ22〜26、R³＝Ｈに対する経路この経路は、2,6−ジフルオロピリジンの既知の金属化およびカルボキシル化次いで２−フルオロ置換分の置換を使用する。ホルムアミドによってピリミドン環の環化を行ない次いで普通の方法でカルボニルをクロライドに変換してクロロフルオロピリドピリミジンを得る。より反応性のピリミジン塩素の置換によってアリール（アルキル）アミノ側鎖を導入しそしてそれからフルオライド置換によってR⁴置換分を導入する。アルキルの導入には、アルコキシドによるＦの置換、ピリドンへの後者のエーテル開裂、Ｏ−トリフレーションおよびスチルカップリングを利用する。スキーム11−好ましいグループ27および29〜31、R³＝ROに対する経路このスキームは、スキーム10と同様に、2,6−ジフルオロピリジンの金属化に依存する。第一の金属化を使用して酸素を導入しそして第二の金属化を使用してカルボン酸を導入する。５−位に対する第二の金属化を強行することが必要である場合は、酸素は非常にかさばったTIPSエーテルとして保護することができそしてLDAより強い塩基が必要である。アンモニアを高い温度および圧力下で２−位において導入しそしてピリドン環を環化しそして普通の方法で４−位において活性化しそしてそれから４−位側鎖で置換する。適当な求核試薬による７−フルオロ置換分の置換次いで上記スキームに記載したように変換して合成を終了する。 27．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³およびR⁴が低級アルコキシである化合物である。 29．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³またはR⁴はアミノでありそして他方が低級アルコキシである化合物である。 30．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³またはR⁴が低級モノまたはジアルキルアミノでありそして他方が低級アルコキシである化合物である。 31．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR⁴が低級モノまたはジアルキルアミノでありそしてR³がヒドロキシである化合物である。スキーム12−好ましいグループ28に対する経路 LDAを使用した連続リチウム化によって、2,6−ジフルオロピリジンから５−ブロモ−2,6−ジフルオロニコチン酸を製造する。５−位を、スチルカップリングによりアルキル化しそして二工程でピリミドン環を環化する。４−置換分を普通の方法で導入しそして７−フルオロ基を、チオメトキシドで置換する。次に、このチオエーテルをNi塩触媒の存在下においてグリニヤール試薬により置換する。スチルおよびグリニヤールカップリングにおける適当な有機金属試薬の使用によって、R³およびR⁴においてアルケニル、アルキニルおよびアリール置換分を得ることができる。 28．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³およびR⁴が低級アルキルである化合物である。スキーム13−好ましいグループ29および30、R⁴＝ROに対する経路商業的に入手可能なジクロロニコチン酸をニトロ化し次いで、適当な順序で、穏やかな条件下における反応性Clの選択的置換次いで他のClのより強制的な置換を行う。得られた６−アルコキシ−２−アミノ−５−ニトロニコチン酸を、ピリミドンに環化しそしてカルボニルをクロライドに変換しそして普通の方法において適当なアミンで置換して４−アミノ−７−アルコキシ−６−ニトロピリド〔2, 3-d〕ピリミジンを得る。ニトロ基を還元し次いで所望のアルキル化またはアシル化を行なって所望の化合物を得る。スキーム14−好ましいグループ32に対する経路グループ32の化合物は、R³およびR⁴が一緒になって環化された好ましいグループ27、29、30および31の特殊な場合である。これらの化合物は、最小の変形をもってこれらの好ましいグループに対して上述した経路と同じ経路を使用して製造することができる。例えば隣接的に置換されたアルコキシアミノ化合物を脱アルキル化することができるおよび相当する隣接アミノアルコールを、適当なジハロアルカンでビスアルキル化することができる。ピペラジンは、アルコキシドの代りに６−クロロ置換分を置換するために適当なアミン求核試薬を使用するという条件で、スキーム13に示した経路によって製造することができる。 32．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³およびR⁴が一緒になってジオキシメチレン、ジオキシエチレン、2,3−縮合したピペラジン、2,3− 縮合したモルホリンまたは2,3−縮合したチオモルホリンである化合物である。スキーム15−好ましいグループ33〜36に対する経路適当なＳ−アルキルイソチオウロニウム塩をメトキシメチリジンマロノニトリルと反応させて十分に官能化されたピリミドプレカーサーを得る。最初に形成されたピリミジンは、置換または酸化が後で問題であることが証明される場合は、ニトリルの加水分解の前または後にSEtをR⁴によって置換することができる。SEt 基の置換は、また、硫黄を活性化する酸化なしに、達成することができる。第二のピリミジン環の環化を行いついで硫化およびアルキル化による４−カルボニルの活性化を行う。７−チオ基がこの点において置換されない場合でも、４−アミノ側鎖の導入は、選択的に行われる。 33．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＤが炭素でありそしてＢおよびＥが窒素であり、そしてR⁴が低級アルコキシである化合物である。 34．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＤが炭素でありそしてＢおよびＥが窒素であり、そしてR⁴が低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。 35．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＤが炭素でありそしてＢおよびＥが窒素であり、そしてR⁴がアミノである化合物である。 36．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＤが炭素でありそしてＢおよびＥが窒素であり、そしてR⁴ がヒドラジノである化合物である。スキーム16−好ましいグループ37〜40に対する経路プテリン核を、よく確立された操作によって製造する。グループ37に対しては、プテリンジオン中間体をＯ−アルキル化することができるそしてそれおよび他のグループに対しては、プテリンジオンをトリクロロプテリンに変換しそして選択的置換を適当な順序でハロゲンに対して実施して所望の化合物を得ることができる。 37．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＢおよびＤが炭素でありそしてＡおよびＥが窒素であり、そしてR³およびR⁴が低級アルコキシである化合物である。 38．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＢおよびＤが炭素でありそしてＡおよびＥが窒素であり、そしてR³およびR⁴が低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。 39．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＢおよびＤが炭素でありそしてＡおよびＥが窒素であり、そしてR³またはR⁴が低級アルコキシでありそして他方が低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。 40．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＢおよびＤが炭素でありそしてＡおよびＥが窒素であり、そしてR³およびR⁴が一緒になって、エチレンジオキシ、2,3−縮合したピペラジン、2,3−縮合したモルホリンまたは2,3−縮合したチオモルホリンである化合物である。スキーム17−好ましいグループ41〔3,2-d〕環縮合に対する経路商業的に入手することのできる３−アミノチオフェンカルボン酸エチルおよびホルムアミドから、標準化学によって、3,H−チエノ〔3,2-d〕ピリミド−４−オンを製造することができる。標準技術によってカルボニルをクロライドに変換し次いで適当なアミンで置換して所望のチエノ〔3,2-d〕ピリミジンを得る。R⁴がＨでない場合は、適当な求核試薬、例えばアミンを基にしたまたはジアゾ化誘導置換分に対するニトロまたはスチル（Stille）カップリング最終生成物に対する Brを図示した段階または初期の段階で導入し、そしてそれから、例えば還元およびアミノ化によってまたはスチルカップリングによってまたは当業者に知られている他の方法によってR⁴に変換することができる。〔化合物は、すべて芳香族求電子置換によって容易に取扱うことのできる電子に富んだ５員環を含有しているので、この技術は、また、R³またはR⁴に対する置換の可能性を有する以下の好ましいカテゴリーのすべてに対して可能である〕。（DMSOは、ジメチルスルホキシドである）。 41．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒なって硫黄原子でありそしてＤおよびＥが炭素であるかまたはＡおよびＢが炭素でありそしてＤおよびＥが一緒なって硫黄原子であり、そして R³またはR⁴がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。スキーム18−好ましいグループ41〔2,3-d〕環縮合に対する経路 2,5−ジヒドロキシ−1,4−ジチアンおよびシアノ酢酸エチルからのGewald合成次いでホルムアミド環化によってチエノ〔2,3-d〕ピリミド−４−オンを製造する。標準技術によるクロライドへのカルボニルの変換次いで適当なアミンによる置換によって、所望のチエノ〔2,3-d〕ピリミジンを得る。スキーム19−好ましいグループ42〔3,2-d〕環縮合に対する経路スキームＡに示したように３−ブロモフルフラールから〔3,2-d〕環縮合化合物を得る。アジドによるブロマイドの置換次いでアルデヒドの酸化によって、ピリミジンに対して縮合するのに必要である基アミノフロイン酸を組み立てる。図示した環化を使用することができる、または酸誘導体を実際に使用する操作によって、種々な他の環環化を使用し、そして次に必要に応じて４−位の活性化を行うことができる。 42．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒なって酸素原子でありそしてＤおよびＥが炭素でありまたはＡおよびＢが炭素でありそしてＤおよびＥが一緒なって酸素原子であり、そしてR⁴ またはR³はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。スキーム20−好ましいグループ42〔3,2-d〕環縮合に対する経路６−クロロ−４−メチルチオピリミジンとLDA次いでDMFとの反応によって、相当する５−アルデヒドを得、この化合物を適当なグリコール酸エステルのナトリウム塩で処理し、塩基を置換しそして分子内アルドール縮合によって反応系内でフラン環を形成させる。エステルの開裂および望ましくない７−酸官能の脱カルボキシル化を、高温度で双極性の非プロトン性溶剤中で良好な求核試薬で単一の反応においてまたは分離したけん化およびCu／キノリン脱カルボキシル化工程において行うことができる。適当なアミンによる４−メチルチオ基の置換によって所望のフラノ〔2,3-d〕ピリミジンを得る。スキーム21−好ましいグループ43〔2,3-d〕環縮合に対する経路ピロロ〔2,3-d〕ピリミジンを製造するために、上記スキームＢに示したように既知の技術を使用して、シアノアミノピロールに対してピリミジン環を環化する。活性化および側鎖によるチオールの置換を進行させ次いでピロール環の任意的な求核置換を行う。 43．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒なって窒素原子でありそしてＤおよびＥが炭素でありまたはＡおよびＢが炭素でありそしてＤおよびＥが一緒なって窒素原子であり、そしてR⁴ またはR³がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。スキーム22−好ましいグループ43〔3,2-d〕環縮合に対する経路ピロロ〔3,2-d〕ピリミジンの製造は、上述したようなピロロピリミジンを形成する酸性化された６−ピリミドンの４−メチル基とオルトギ酸エステルとの既知の縮合を利用する。側鎖は、スキーム１におけるような標準技術によって導入することができそしてR⁴置換分は、上述したような標準の求核化学によって導入することができる。スキーム23−好ましいグループ44〔5,4-d〕環縮合に対する経路 PPAのような脱水剤の存在下においてジチオギ酸を２−アミノマロノニトリルと縮合させて５−アミノ−４−シアノチアゾールを得る。この化合物を、オルトギ酸エステルと反応させ次いでMeSNaで処理してチアゾロ〔5,4-d〕ピリミジン誘導体を得、これを適当なアミンで処理して所望の化合物を得る。 44．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒なって硫黄原子でありそしてＤが炭素でありそしてＥが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒なって硫黄原子でありそしてＡが窒素でありそしてＢが炭素であり、そしてR^3/4がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。スキーム24−好ましいグループ44〔4,5-d〕環縮合に対する経路Ｎ−シアノビスメチルチオメチレンイミンをチオグリコール酸エチルと反応させてエチル２−メチルチオ−４−アミノチアゾール−５−カルボキサミドを得る。ホルムアミドまたは均等物で環化次いでメチルチオを脱硫してチアゾロピリミドンを得る。この化合物をVilsmeier試薬により活性化することができそして上述したように、クロライドを所望のアミンにより置換して所望のチアゾロ〔4,5- d〕ピリミジン誘導体を得る。スキーム25−好ましいグループ45〔5,4-d〕環縮合に対する経路上述したように、既知の５−アミノ−４−シアノオキサゾールを、オルトギ酸エチル／無水酢酸で処理しそしてそれから、MeSNaと反応させて４−メチルチオオキサゾロ〔5,4-d〕ピリミジンを得る。このものを適当なアミンで処理することによって、所望のオキサゾロ〔5,4-d〕ピリミジンを得る。 45．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒なって酸素原子でありそしてＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、またはＤおよびＥが一緒なって酸素原子でありそしてＡが窒素でありそしてＢが炭素であり、そしてR^3/4がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。スキーム26−好ましいグループ45〔4,5-d〕環縮合に対する経路既知の５−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンのジアゾ化、次いで稀硫酸処理によって、相当する５−ヒドロキシ化合物を得る。一方の塩素をアンモニアで置換しそしてギ酸または適当な均等物で、オキサゾール環を環化する。上述したように、他方の塩素を適当なアミンで置換して所望のオキサゾロ〔4,5-d〕ピリミジンを得る。スキーム27−好ましいグループ46に対する経路これらの化合物は、当該技術において文献によく報告されている方法によって、適当な６−クロロプリン上のハロゲンを置換することにより製造することができる。R³置換分は、プリン核の活性化された８−位における容易な求核置換、次いで上記例において説明した型の変換によって導入することができる。 46．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒なって窒素原子でありそしてＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR^3/6がＨまたは低級アルキルでありそしてR⁴がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。スキーム28−好ましいグループ47〔5,4-d〕環縮合に対する経路６−クロロ−４−メチルチオピリミジンとLDA次いでDMFとの反応によって、相当する５−アルデヒドを得、これを、おだやかな酸性条件下でヒドロキシルアミンで処理しそしてそれから塩基性条件下で処理して環環化を完了させて、４−メチルチオイソキサゾロ〔5,4-d〕ピリミジンを得る。上述したように、これを適当なアミンで置換することによって、所望のイソキサゾロ〔5,4-d〕ピリミジン誘導体を得る。 47．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒なって酸素原子でありそしてＤが窒素でありそしてＥが炭素であり、またはＡおよびＢが一緒なって炭素原子でありそしてＤが窒素でありそしてＥが酸素であり、そしてR^3/6がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。スキーム29−好ましいグループ47〔4,5-d〕環縮合に対する経路 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを、CuCN／NMPと反応させて４−ニトリルを得る。このニトロ基を相当するアミンに還元し次いでジアゾ化および稀硫酸による処理によって、相当する５−ヒドロキシ化合物を得る。これを、Me₃Al／N H₄Clと反応させてアミジンを得、この化合物を酸化的に環化して７−アミノ−４ −クロロイソキサゾロ〔4,5-d〕ピリミジンを得る。上述したように、ジアゾ化／次亜燐酸によるアミノ官能の除去次いで適当なアミンによる４−塩素の置換によって、所望のイソキサゾロ〔4,5-d〕ピリミジン誘導体を得る。スキーム30−好ましいグループ48〔5,4-d〕環縮合に対する経路６−クロロ−４−メチルチオピリミジンをLDA次いでDMFと反応させて相当する５−アルデヒドを得、この化合物を、順次にNaSH、NBSおよびアンモニアで処理して環環化を完了させて４−メチルチオイソキサゾロ〔5,4-d〕ピリミジンを得る。上述したように、この化合物を適当なアミンで置換することによって、所望のイソチアゾロ〔5,4-d〕ピリミジン誘導体を得ることができる。 48．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒なって硫黄原子でありそしてＤが窒素でありそしてＥが炭素でありまたはＡおよびＢが一緒になって炭素原子でありそしてＤが窒素でありそしてＥが硫黄であり、そしてR^3/6がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。スキーム31−好ましいグループ48〔4,5-d〕環縮合に対する経路 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを、CuCN／NMPと反応させて４−ニトリルを得る。ニトロ基をアミンに還元し、次いでジアゾ化／硫化によって相当する５−メルカプト化合物を得る。これを、Me₃Al／NH₄Clと反応させてアミジンを得、これを、NBSで酸化的に環化して７−アミノ−４−クロロイソチアゾロ〔4,5-d 〕ピリミジンを得る。上述したように、ジアゾ化／次亜燐酸によるアミノ官能の除去、次いで適当なアミンによる４−塩素の置換によって、所望のイソチアゾロ〔4,3-d〕ピリミジン誘導体を得る。スキーム32−好ましいグループ49〔3,4-d〕環縮合に対する経路６−クロロ−４−メチルチオピリミジンを、LDA次いでDMFと反応させて相当する５−アルデヒドを得、これをヒドラジンで処理して環環化を行なって４−メチルチオピラゾロ〔3,4-d〕ピリミジンを得、これを、上述したように、適当なアミンで置換して所望のピラゾロ〔3,4-d〕ピリミジン誘導体を得る。 49．本発明の他の好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹ ＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒なって窒素原子でありそしてＤが窒素でありそしてＥが炭素であり、またはＡおよびＢが一緒になって炭素原子でありそしてＤおよびＥが窒素であり、そしてR^3/6が窒素上にある場合はＨまたは低級アルキルでありまたは炭素上にある場合は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級モノまたはジアルキルアミノである化合物である。スキーム33−好ましいグループ49〔4,3-d〕環縮合に対する経路ピラゾール−３−カルボン酸をニトロ化し次いで還元して４−アミノピラゾール−３−カルボン酸を得る。これを、ホルムアミジンHClで環化してピラゾロ〔4 ,3-d〕ピリミド−４−オンを得、そして上述したように、標準操作によってカルボニルをハライドで置換し次いでクロライドを適当なアミンで置換して所望のピラゾロ〔4,3-d〕ピリミジンを得る。本発明のもっとも好ましい形態１．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が３−ブロモフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素であり、Ａが窒素でありそしてR⁴がアミノである化合物である。２．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が３−ブロモフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素であり、Ａが窒素でありそしてR⁴がメチルアミノである化合物である。３．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が３−ブロモフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素であり、Ａが窒素でありそしてR⁴がジメチルアミノである化合物である。４．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が３−ニトロフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素であり、Ｂが窒素でありそしてR⁴がアミノである化合物である。５．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が３−ブロモフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素であり、Ｂが窒素でありそしてR⁴がアミノである化合物である。６．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が４−ブロモフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素であり、Ｂが窒素でありそしてR⁴アミノである化合物である。７．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素であり、Ｂが窒素でありそしてR⁴がアミノである化合物である。８．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が３−ブロモフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素であり、Ｂが窒素でありそしてR⁴がアセチルアミノである化合物である。９．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環がフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素であり、Ｂが窒素である化合物である。 10．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環がフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素であり、Ｂが窒素でありそしてR⁴がアセチルアミノである化合物である。 11．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が３−ブロモフェニルであり、Ａ、ＢおよびＥが炭素であり、Ｄが窒素であり、R³＝Clである化合物である。 12．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が３−ブロモフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素であり、Ｂが窒素でありそしてR³がメトキシである化合物である。 13．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が３−ブロモフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素であり、Ｂが窒素でありそしてR³がメチルアミノである化合物である。 14．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が３−ブロモフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素であり、Ｂが窒素でありそしてR³がジメチルアミノである化合物である。 15．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が３−ブロモフェニルであり、ＤおよびＥが炭素であり、ＡおよびＢが一緒になってＳである化合物である。 16．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環はフェニルであり、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡおよびＢが一緒になってＳである化合物である。 17．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が３−ブロモフェニルであり、ＡおよびＢが炭素でありそしてＤおよびＥが一緒になってＳである化合物である。 18．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が３−ブロモフェニルであり、Ｂが炭素でありそしてＡ、およびＤおよびＥが一緒になって窒素である化合物である。 19．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が３−ブロモフェニルであり、Ａ、ＢおよびＥが炭素であり、Ｄが窒素でありそしてR³がＮ−ピペリニルである化合物である。 20．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が３−ブロモフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素であり、Ｂが窒素であり、R⁴が弗素である化合物である。 21．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が３−ヒドロキシフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素であり、Ｂが窒素でありそしてR⁴がアミノである化合物である。 22．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が３−ブロモフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素であり、Ｂが窒素でありそしてR⁴がメチルアミノである化合物である。 23．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が３−ブロモフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素であり、Ｂが窒素でありそしてR⁴がジメチルアミノである化合物である。 24．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NMeであり、ｎ＝０であり、芳香族環が３−ブロモフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素であり、Ｂが窒素でありそしてR⁴がメチルアミノである化合物である。 25．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が３−ブロモフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素であり、Ｂが窒素でありそしてR⁴がメトキシである化合物である。 26．本発明のもっとも好ましい形態は、Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が３−ブロモフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素であり、Ｅが窒素でありそしてR⁴が弗素である化合物である。生物学これらの化合物は、ヒトのEGF受容体チロシンキナーゼおよびERB-B2、ERB-B3 およびERB-B4受容体キナーゼを包含するEGF受容体ファミリーの他のメンバーの強力な且つ選択的な阻害剤でありそして哺乳動物における増殖性疾患の治療に有用である。これらの阻害剤は、分裂誘発が１または２以上のこの受容体ファミリーキナーゼで助長される細胞における分裂誘発を阻止する。これは、EGFR、ERB- B2およびERB-B3の過剰発現または腫瘍蛋白質NEUへのERB-B2の突然変異が細胞形質転換の主な因子である貧弱な予後の乳癌により例示されるような、このキナーゼファミリーの過剰発現または突然変異により形質転換された細胞によって例示される分裂誘発を阻止することが望ましい正常な細胞を包含することができる。EGFRキナーゼファミリーの阻害に対する高度な特異性のために、好ましい化合物は高度に細胞毒性でなくそして強力な成長阻害性を示さないので、これらの化合物は、大部分の抗癌薬剤および抗増殖薬剤よりも非常にはっきりした毒性のプロフィルを有している。現在使用されている抗癌薬剤と比較したときのこれらの化合物の非常に異なった作用機構は、利用可能な剤との相乗作用が予期される場合の多剤治療に使用することを可能にする。本発明の化合物は、キナーゼのアデノシントリホスフェート（ATP）結合部位において高い親和力をもって結合することによって、EGF受容体チロシンキナーゼの非常に強力な可逆性阻害剤であることが証明された。これらの化合物は、既知のEGFRリン酸化基質である蛋白質PLCgammalのリン酸化部位に由来するペプチドのリン酸化を試験する検査を基にして、チロシンキナーゼ酵素活性に対して10 ミクロモル〜50ピコモルの強力なIC₅₀を示す。このデータは、表１に示される通りである。生物学的データ材料および方法上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼの精製−以下の方法によって、EGF受容体を過剰発現するA431ヒト類表皮癌細胞から、ヒトEGF受容体チロシンキナーゼを単離した。細胞を、ローラーびんを使用して、10％のウシ胎仔血清を含有する 50％ Delbuco's Modified Eagleおよび50％HAM F-12栄養培地(Gibco)中で培養した。約10⁹の細胞を、20mMの２−（４Ｎ−〔２−ヒドロキシエチル〕ピペラジン −１−イル）エタンスルホン酸（Hepes）(pH7.4)、５mMのエチレングリコールビス(２−アミノエチルエーテル)N,N,N′,N′−テトラ酢酸、１％のTriton X-100 、10％のグリセロール、0.1mMのオルトバナジン酸ナトリウム、５mMの弗化ナトリウム、４mMのピロホスフェート、４mMのベンズアミド、１mMのジチオトレイトール、80μｇ／mlのアプロチニン、40μｇ／mlのロイペプチンおよび１mMのフェニルメチルスルホニルフルオライドを含有する緩衝液の２つの容量中で溶解した。25,000×ｇで10分遠心分離した後、上澄液を、予め50mMのHepes、10％のグリセロール、0.1％のTriton X-100および150mMのNaCl（pH7.5）（平衡化緩衝液）で平衡化した小麦幼芽アグルチニンセファロース10mlで４℃で２時間平衡化した。不純化蛋白質を平衡化緩衝液中の１Ｍ NaClで樹脂から洗浄除去しそして酵素を平衡化緩衝液中の0.5ＭＮ−アセチル−１−Ｄ−グルコサミンで次いで１mM尿素で溶離した。酵素を0.1ｇ／mlのEGFで溶離した。受容体は、クーマシーブルー染色したポリアクリルアミド電気泳動ゲルによって評価して均質であると思われる。 IC₅₀値の測定−IC₅₀測定に対する酵素定量は、25mMのHepes（pH7.4）、５mMの MgCl₂、２mMのMnCl₂、50μMのバナジン酸ナトリウム、EGF受容体チロシンキナーゼ５〜10ng、200μMのアミノ酸由来の基質ペプチド(Ac-Lys-His-Lys-Lys-Leu-Al a-Glu-Gly-Ser-Ala-Tyr⁴⁷²-Glu-Glu-Val-NH₂)｛Tyr⁴⁷²は、EGF受容体チロシンキナーゼによりリン酸化されるPLC（ホスホリパーゼＣ）−ガンマ１の中の４つのチロシンの１つであることが証明された〔Wahl，M．I．；Nishibe S.；Kim J．W .；Kim H.；Rhee S．G.；Carpenter，G.，J．Biol．Chem．(1990)，265，3944-3 948〕そしてこの部位を取り囲む酵素配列から誘導されたペプチドは、酵素に対するすぐれた基質である｝、〔³² P〕ATP １μCiを含有する10μMのATPを含有する0.1mlの全容量中で遂行しそして室温で10分培養した。反応は、75mMの燐酸２mlの添加によって終了しそして2.5c mのホスホセルロースフィルターディスクを通して通過させてペプチドを結合させた。フィルターを、75mMの燐酸が５回洗浄しそしてシンチレーション液（Read ygel Beckman）５mlと一緒にバイアルに入れた。細胞スイス3T3マウス線維芽細胞、A431ヒト類表皮癌細胞およびMCF-7(Michigan Ca ncer Foundationのヒト哺乳動物の癌細胞)、SK-BR-3（ヒト哺乳動物の癌細胞）、MDA-MB-231およびMDA-MB-468（ヒト哺乳動物の癌細胞）乳癌を、メリーランド、ロックビルのAmerican Type Culture Collectionから得そして10％のウシ胎仔血清を含有するdMEM（Dulbeccoの変性イーグル培地）／F12(50：50)（Gibco／ BRL）中で単層として維持した。ならし培地(conditioned medium)を得るために、MDA-MB-231細胞を850cm²ローラーびん中で集密的（confluency）に増殖させそして培地を、血清を含有していない培地50mlで置換した。３日後に、ならし培地を取り出し、アリコートで凍結しそしてerbB-2、3、4を刺激するヘレグリン源として使用した。抗体 PDGF（血小板−由来増殖因子）受容体またはホスホチロシンに対して高められたモノクローナル抗体は、NY，Lake PlacidのUpstate Biotechnology Inc.から得た。抗−pp^39jun（39kDalton燐蛋白質である転写因子c-junに対する抗体）および抗−EGF受容体抗体は、NY，UniondaleのOncogene Scienceから得た。免疫沈降およびウエスタンブロット細胞を、100mmのペトリー皿（Corning）中で100％の集密的(confluency)に増殖させた。細胞をEGF（上皮増殖因子）、PDGFまたはbFGF（原線維芽細胞増殖因子）（20ng／ml）またはMDA-MB231細胞からのならし培地１mlで５分処理した後、培地を除去しそして単層を氷冷溶解緩衝液（50mMのHepes(pH7.5)、150mMのNaC l、10％のグリセロール、１％のTriton X-100、１mMのEDTA、１mMのEGTA、10mM のピロ燐酸ナトリウム、30mMのｐ−ニトロフェニルホスフェート、１mMのオルトバナジン酸塩、50mMの弗化ナトリウム、１mMのフェニルメチルスルホニルフルオライド、10μｇ／mlのアプロチニンおよび10μg／mlのロイペプチン）１ml中にばらばらにして入れた(scraped)。溶解産物を、ミクロ遠心分離管(microfuge tu be)(１〜２mlのプラスチック遠心分離管を保持する小さな遠心分離機)に移し、氷上に15分おきそして10,000×ｇで５分遠心分離した。上澄液を、きれいなミクロ液分離管に移しそして抗体５μｇを選定された試料に加えた。管を４℃ で２時間回転し、その後プロテインＡ（protein Ａ）セファロース25μｌを加えそしてそれから、回転を少なくとも２時間続けた。プロテインＡセファロースを、50mMのHepes（pH7.5）、150mMのNaCl、10％のグリセロールおよび0.02％のナトリウムアジドで５回洗浄した。沈澱を、Laemlli緩衝液(Laemmli，Nature Vol ．727，680-685頁，1970)30μｌで再懸濁し、100℃に５分加熱しそして遠心分離して上澄液を得た。６個のウエルを有するプレートのウエル中で増殖した細胞を沸騰Laemmli緩衝液0.2mlにばらばらにして入れることによって全細胞（Whole ce ll）抽出液を製造した。この抽出液をミクロ遠心分離管に移しそして100℃に５分加熱した。免疫沈降からの全体の上澄液または全細胞抽出液の35μｌを、ポリアクリルアミドゲル（４〜20％）上に負荷しそして電気泳動をLaemlliの方法（L aemmli，1970）により実施した。ゲル中の蛋白質をニトロセルロースに電気泳動的に移しそして膜を、10mMのTris緩衝液（pH7.2）、150mMのNaCl、0.01％のアジド(TNA)中で一度洗浄しそして５％の牛血清アルブミンおよび１％の卵アルブミンを含有するTNA（ブロッキング緩衝液）中で一夜ブロックした。膜を、一次的抗体（ブロッキング緩衝液中の１μｇ／ml）で２時間ブロット(blot)しそしてそれから、順次にTNA、0.05％のTween-20および0.05％のNonidet P-40（商業的に入手できる清浄剤）を含有するTNAおよびTNAで２回洗浄した。それから、膜を〔¹²⁵ I〕プロテインＡ 0.1μCi／mlを含有するブロッキング緩衝液中で２時間培養しそしてそれから、再び上述したように洗浄した。ブロットが乾燥された後、これらをフィルムカセットに負荷しそしてX-ARＸ−線フィルムに１〜７日間露出した。プロテインＡは、あるIgGサブタイプに特異的に結合する細菌蛋白質でありそして抗体−抗原複合体に結合しそして単離するのに有用である。ノーザンブロット全体の細胞のRNAを、RNAzol-B（組織からＲＮＡを単離するために使用されるキットに対するTel Test Inc．の商標）をしようして、未処理の比較対照または処理したスイス3T3細胞から単離しそして製造業者により記載されたプロトコールに従った。RNA 40〜50μｇを１％アガロースゲルに負荷しそして電気泳動を、 65ボルトで３〜４時間実施した。ゲル中のRNAを、毛細管作用によってナイロン膜（Hybobd-N，Amersham）に移した。40mer c-junプローブをT4ヌクレオチドキナーゼ（Promega）を使用して〔³²P〕ATPで末端標識しそして供給者Oncogene Sc ienceにより勧められた操作にしたがってＧ25セファテックスカラム上で精製した。ハイブリッド形成は、65℃で一夜遂行した。（c-junは、直接的な初期の転写因子である。FOSはAP-1の第二の成分であるが、それはAP-1の成分の一つである）。増殖因子−媒介分裂誘発スイス3T3線維芽細胞を、24−ウエルのプレート(1.7×1.6cm、平らな底部)中で90〜100％の集密まで発育させその発育を血清を含有していない培地中で18時間停止した。薬剤を、増殖因子より２時間前に、特定のウエルに加えそしてそれから、20ng／mlのEGF、PDGFまたはbFGFまたは10％の血清に24時間露出した。〔メチル−³H〕チミジン２μCiをそれぞれのウエルに加えそして37℃で２時間培養した。細胞を、トリプシン処理しそして氷冷15％トリクロロ酢酸(TCA)２mlに注入した。得られた沈殿を、ガラス繊維フィルター上において集め、氷冷15％TCAの２ml のアリコートで５回洗浄し、乾燥しそしてReady gel(Blckman，Irvin，CA)10ml と一緒にシンチレーションバイアルに入れた。放射能をBeckman LS 6800シンチレーションカウンターで測定した。増殖阻害検査細胞（２×10⁴）を、24−ウエルプレート（1.7×1.6cm、平らな底部）中において、薬剤の種々な濃度を有しているかまたは有していない培地２mlに接種した。プレートを、空気中にCO₂ ５％を含有する湿った大気中で37℃３日間培養した。細胞の増殖を、Coulter Model AM電子細胞カウンター(Coulter Electronics I nc.，Hialeah，FL）で細胞カウントすることによって測定した。本発明の化合物によるＡ431類表皮癌細胞におけるEGF−誘発自己リン酸化およびSK-BR-3乳癌細胞におけるならし培地−誘発自己リン酸の阻害。Ｂ104-1-1−NEU癌遺伝子によってトランスフェクションされたNIH-3T3線維芽細胞。Stern等、Science，234，321-324頁(1987)。 SK-BR-3-erbB-2およびerbB-3を過剰発現するヒトの乳癌。 MDA-468-EGF受容体を過剰発現するヒトの乳癌。実験の部に詳述したようにして展開されたゲル(gel)は、全細胞におけるあるE GF−刺激分裂促進シグナル伝達事象をブロッキングする本発明の化合物の効能を示す。ゲルの左の数字は、キロダルトンで示される分子量標準の位置を示す。レーン（lane）標識した比較対照は、EGF刺激の不存在下における増殖−関連シグナルの発現の程度を示し、これに対してレーン標識したEGF(またはPDGFまたはb- FGF)は、増殖因子−刺激したシグナルの大きさを示す。他のレーンは、測定される増殖因子−刺激活性に対する指定された薬剤の指定された量の作用を示し、本発明の化合物がEGF受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する能力と一致する全細胞内における強力な作用を有していることを証明する。実施例40のゲル(図７)は、c-junに対する特異的な放射線標識したRNAプローブとのハイブリッド形成によって、c-junに対するmRNAを検出する。ゲルは、増殖因子EGF、PDGFおよびbFGFがスイス3T3細胞におけるc-jun生産を刺激することおよび化合物40がEGF-刺激細胞に対してはこの生産をブロックするが、PDGFまたは b-FGF刺激細胞に対してはこの生産をブロックしないことを証明する。p39^c-junの増殖因子媒介発現に対する実施例40の化合物の作用このゲルは、抗c-jun−特異的モノクローナル抗体で定量される、増殖因子EGF 、PDGFおよびbFGFによりスイス3T3細胞内で誘発されたc-junの量を示す。それは、EGFにより刺激された場合のスイス3T3におけるc-jun発現をブロックするがPDG Fまたはb-FGFにより刺激された場合のc-jun発現をブロックしない実施例40の化合物の能力を証明する。本発明の化合物は、活性を増強するために、他の化合物と一緒に使用することができるということが判った。このような追加的な化合物は、ドキソルビシン、タキソール、シス・プラチンなどのような抗新生物質である。本発明の化合物は、erb-B2およびerb-B4受容体の両方を阻害することができそしてそれ故に、上述した抗新生物剤と組み合わせて、有意な増加された臨床活性を有するということが見出された。また、図１〜17に示された結果を参照されたい。若干の好ましい構造は、次の通りである。化学実験以下に、好適な実施化を記載する。とくにことわらない限り、温度は、すべて ℃でありそして部は、すべて重量部である。実施例１４−アニリノピリド〔3,2-d〕ピリミジンメタンスルホン酸塩 3H−ピリド〔3,2-d〕ピリミジン−４−オン EtOAc／MeOH（１：１、100ml）中の６−クロロ−３−ニトロピコリンアミド（ 2.00ｇ、9.91ミリモル）の溶液を、２日および４日後に新鮮な触媒を添加するようにして、５％Pd-C(0.40ｇ)上で60psi下で６日間水素添加する。濾過により触媒を除去した後、溶液を濃縮乾固してオレンジ色の油として３−アミノピコリンアミドを得そしてこのものは次の工程に直接使用する。粗製生成物を、オルトギ酸トリエチル（50ml）と一緒に42時間還流下で撹拌する。この時間の間に、黄褐色の沈殿が形成される。冷却後、固体を濾去し、石油エーテルでよく洗浄しそして真空下で乾燥して3H−ピリド〔3,2-d〕ピリミジン−４−オン（1.27ｇ、87％）を得た。融点343〜345℃〔Price C.C.およびCurtin D.Y．J．Amer．Chem．Soc ．68，914，1946。報告融点346〜347℃〕。４−クロロピリド〔3,2-d〕ピリミジン POCl₃(30ml)中の上記ピリミジノン（1.00ｇ、6.80ミリモル）の懸濁液を、４時間還流下で加熱しそしてそれから、減圧下で濃縮乾固する。残留物をCH₂Cl₂と飽和NaHCO₃溶液との間に分配しそして有機層を処理して、黄褐色の固体として４ −クロロピリド〔3,2-d〕ピリミジン(0.97ｇ、86％)を得た。融点335℃（分解）。このものは、さらに精製することなしに使用する。４−アニリノピリド〔3,2-d〕ピリミジンメタンスルホン酸塩 EtOH(２ml)中の４−クロロピリド〔3,2-d〕ピリミジン(84mg、0.5ミリモル)アニリン(56mg、0.6ミリモル）およびトリエチルアミン (62mg、0.6ミリモル)の溶液を、N₂下で撹拌しながら、２時間還流する。粗製の反応混合物を、溶離剤としてCHCl₃中の３％MeOHを使用して分取用TLCプレート（シリカ）上で精製する。主なバンドを抽出しそして減圧下で蒸発乾固しそして残留固体を、アセトン(５ml)に溶解し、濾過しそしてメタンスルホン酸（32μl、0 .5ミリモル）を撹拌しながら徐々に加える。沈殿を吸引濾過により集め、アセトンですすぎそして真空かま中で乾燥して、にぶい黄色の針状物質として４−アニリノピリド〔3,2-d〕ピリミジンメタンスルホン酸塩（91mg、57％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 11.75(1H，slbrs)，9.11(1H，dd，J=1.5，4.3Hz)，8.97(1H，s) ，8.32(1H，dd，J=1.5，8.4Hz)，8.12(1H，dd，J=4.3，8.5Hz)，7.88(2H，d，J= 8.2Hz)，7.49(2H，t，J=8.0Hz)，7.32(1H，t，J=7.0Hz)，2.34(3H，s)。実施例２４−ベンジルアミノピリド〔3,2-d〕ピリミジン微量の濃HClを含有するプロパン−２−オール(15ml)中の新らしく製造された４−クロロピリド〔3,2-d〕ピリミジン(上記実験に記載したようにして製造した )(0.10ｇ、0.60ミリモル)およびベンジルアミン（0.13ml、1.20ミリモル）の溶液を、50℃で30分加温しそしてそれから濃縮乾固する。残留物を水とEtOAcとの間に分配しそして有機層を処理しそしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。EtOAc溶離液が前流しそしてMeOH／EtOAc（１：９）が、４−（ベンジルアミノ）ピリド〔3,2-d〕ピリミジン(0.11ｇ、77％)を溶離する。¹H NMR（CDCl₃） δ 8.67(1H，s)，6.50(1H，dd，J=4.3，1.5Hz)，8.10(1H，dd，J=8.5，1.5Hz)， 7.63(1H，dd，J=8.8， 4.3Hz)，7.55(1H，brs)，7.41-7.29(5H，m)，4.86(2H，d，J=5.9Hz)。実施例３４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔3,2-d〕ピリミジン濃HClの微量を含有するプロパン−２−オル中で４−クロロピリド〔3,2-d〕ピリミジン（上記の実験に記載したようにして製造した）を３−ブロモアニリンと 50℃で30分反応させ、次いで生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、４−（３−ブロモフェニル）アミノピリド〔3,2-d〕ピリミジン（収率87％）を得た。¹H NMR(CDCl₃)δ 9.19(1H，brs)，8.83(1H，s)，8.80(1H，dd，J=4.3 ，1.5Hz)，8.29(1H，brs)，8.19(1H，dd，J=8.5，1.5Hz)，7.83(1H，m)，7.76(1 H，dd，J=8.5，4.3Hz)，7.29-7.27(2H，m)。実施例４４−（３−ブロモアニリノ）−６−フルオロピリド〔3,2-d〕ピリミジン２−シアノ−６−フルオロ−３−ニトロピリジン MeCN(200ml)中の６−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジン〔Colbry N.L. ；Elslager E.F.；Werbel L.M.；J．Het．Chem．1984，21，1521-1525〕(10.0ｇ、0.054モル)およびKF(9.48ｇ、0.163モル)の混合物を、撹拌しながら18時間還流下で加熱し、それから水に注加しそしてEtOAcで抽出する。抽出液を、水で洗浄しそして処理しそして残留物を、溶離剤としてEtOAc／石油エーテル（３：７）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、溶剤の減圧除去後、２ −シアノ−６−フルオロ−３−ニトロピリジン(7.2ｇ、79％)を得た。¹H NMR（C DCl₃）δ 8.79（1H，dd，J=9.0， 6.0Hz)，7.48(1H，dd，J=9.0，3.0Hz)。６−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−カルボキサミド 90％H₂SO₄(30ml)中の２−シアノ−６−フルオロ−３−ニトロピリジン（1.40 ｇ、8.39ミリモル）の溶液を、70℃で90分加温し、それから冷却し、氷上に注加しそして濃アンモニアで塩基性にする。EtOAcで抽出しそして処理して、６−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−カルボキサミド(0.94ｇ、61％)を得た。¹H N MR(CDCl₃)δ 8.70(1H，dd，J=8.9，6.5Hz)，8.30，8.03(1H，1H，brs)，7.62(1H ，dd，J=8.9，2.9Hz)。６−フルオロ−3H−ピリド〔3,2-d〕ピリミド−４−オン EtOAc(80ml)中の６−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−カルボキサミド(1. 50ｇ、8.10ミリモル)の溶液を、５％Pd-C（0.30ｇ）上で60psi下で２時間水素添加する。濾過によって触媒を除去した後、溶剤を減圧下で除去して粗製の３−アミノ−６−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの残留物を得、これを直接次の工程に使用した。オルトギ酸トリエチル（60ml）を加えそして混合物を、はげしく撹拌しながら、18時間加熱還流する。冷却した混合物を等容量の石油エーテルでうすめそして得られた沈殿を濾過により集めそして石油エーテルでよく洗浄して、６−フルオロ−3H−ピリド〔3,2-d〕ピリミド−４−オン（1.26ｇ、84％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 12.72(1H，brs)，8.31(1H，dd，J=8.6，7.7Hz)，8 .20(1H，s)，7.66(1H，dd，J=8.6，3.0Hz)。４−（３−ブロモアニリノ）−６−フルオロピリド〔3,2-d〕ピリミジン POCl₃（30ml）中の６−フルオロ−3H−ピリド〔3,2-d〕ピリミド− ４−オン（0.20ｇ、1.21ミリモル）の懸濁液を、撹拌しながら均質になるまで（２時間）、加熱還流しそしてそれからさらに１時間加熱還流する。過剰のPOCl₃ を減圧下で除去しそして残留物をCH₂Cl₂と飽和水性NaHCO₃との間に分配する。有機部分を処理して、不安定な白色の固体として粗製の４−クロロ−６−フルオロピリド〔3,2-d〕ピリミジン（100％）を得る。この化合物は、直接次の工程に使用する。濃HCl(１滴)を含有するプロパン−２−オール（20ml）中の４−クロロ−４− フルオロピリド〔3,2-d〕ピリミジン（0.20ｇ、1.1ミリモル）および３−ブロモアニリン(0.12ml、2.18ミリモル)の溶液を、還流下で15分加熱し、それから冷却し、水に注加しそしてEtOAcで抽出する。この抽出液を処理し、そして残留物を、溶離剤としてEtOAc／石油エーテル（１：２）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、溶剤の減圧除去後４−（３−ブロモアニリノ）−６−フルオロピリド〔3,2-d〕ピリミジン（0.18ｇ、52％）を得た。¹H NMR（CDCl₃）δ 8.82(1H，s)，8.65(1H，brs)，8.31(1H，t，J=7.4Hz)，8.27(1H，brs)，7.77(1 H，m)，7.41(1H，dd，J=8.9，2.2Hz)，7.29(2H，brs)。実施例５４−（３−ブロモアニリノ）−６−クロロピリド〔3,2-d〕ピリミジン６−クロロ−３−ニトロピコリンアミド 90％H₂SO₄(15ml)中の６−クロロ−３−ニトロピコリノニトリル（1.00ｇ、5.4 5ミリモル）の溶液を、70℃で3.5時間加温しそしてそれから氷−水に注加する。混合物をEtOAcで４回抽出しそして合した抽出液を処理して、６−クロロ−３− ニトロピコリンアミド（0.80ｇ、73％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 8.55(1H，d，J=8.5Hz)，8.31，8.0 4(1H，1H，2 brs)，7.93(1H，d，J=8.5Hz)。６−クロロ−3H−ピリド〔3,2-d〕ピリミジン−４−オン EtOAc(30ml)中の６−クロロ−３−ニトロピコリンアミド（0.30ｇ、1.49ミリモル）の溶液を、５％Pd-C(0.10ｇ)上で60psi下で20分水素添加する。濾過によって触媒を除去した後、溶液を濃縮乾固して黄色の油として３−アミノ−６−クロロピコリンアミドを得た。このものは、直接次の工程に使用する。それを、オルトギ酸トリエチル（30ml）に溶解し、そして混合物を、還流下で18時間加熱する。石油エーテル（30ml）を、冷却した溶液に加えそして得られた粗製の６−クロロ−3H−ピリド〔3,2-d〕ピリミジン−４−オン（0.27ｇ、99％）の沈殿を、濾去しそして真空かま中で乾燥した。４−（３−ブロモアニリノ）−６−クロロピリド〔3,2-d〕ピリミジン POCl₃(30ml)中の上記キナゾロン（0.20ｇ、1.10ミリモル）の懸濁液を、還流下で３時間加熱しそしてそれから減圧下で濃縮乾固する。残留物を、CH₂Cl₂と飽和NaHCO₃溶液との間に分配しそして有機部分を処理して、黄褐色の固体として4, 6−ジクロロピリド〔3,2-d〕ピリミジン（0.16ｇ、73％）を得た。このものは、直接次の工程に使用する。濃HClの微量を含有するプロパン−２−オール(25ml) 中の粗製のジクロロピリドピリミジン（0.16ｇ、0.80ミリモル）および３−ブロモアニリン（0.17ml、1.60ミリモル）の溶液を、50℃で30分加温する。冷却した混合物を飽和NaHCO₃に注加しそしてEtOAcで抽出しそして抽出液を処理しそしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。EtOAc／石油エーテル（１：４）による溶離は、３−ブロモアニリンを与えそしてEtOAc／石油エーテル（１：１）による溶離は４−（３−ブロモアニリノ）−６−クロロピリド〔3,2-d〕ピリミジン（0.17ｇ、63％）を与える。¹H NMR（CDCl₃）δ 8.90(1H，brs)，8.84(1H，s)， 8.30(1H，dd，J=2.1，2.0Hz)，8.17(1H，d，J=8.8Hz)，7.82-7.78(1H，m)，7.73 (1H，d，J=8.8Hz)，7.32-7.29(2H，m)。実施例６４−（３−ブロモアニリノ）−６−アミノピリド〔3,2-d〕ピリミジン４−（３−ブロモアニリノ）−６−フルオロピリド〔3,2-d〕ピリミジン（上述した実験において記載した）（0.12ｇ、0.3ミリモル）を、加圧容器中においてエタノール中のアンモニアの飽和溶液と100℃で18時間反応させて６−アミノ −４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔3,2-d〕ピリミジン（87mg、72％）を得た。¹H NMR（CDCl₃）δ 8.76(1H，brs)，8.64(1H，s)，8.23(1H，brs)，7.93(1H ，d，J=9.0Hz)，7.81(1H，dt，J_d=7.7Hz，J_t=1.8Hz)，7.28-7.22(2H，m)，7.00( 1H，d，J=9.0Hz)，4.90(2H，brs)。実施例７４−（３−ブロモアニリノ）−６−メチルアミノピリド〔3,2-d〕ピリミジン４−（３−ブロモアニリノ）−６−フルオロピリド〔3,2-d〕ピリミジン（上記実験において記載した）（50mg、0.16ミリモル）を、加圧容器中においてエタノール（10μl）中で、メチルアミン塩酸塩（32mg、0.47ミリモル）およびトリエチルアミン（70μl、0.55ミリモル）と100℃で18時間反応させて、６−メチルアミノ−４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔3,2-d〕ピリミジン（43mg、81％）を得た。¹H NMR（CDCl₃）δ 8.81(1H，brs)，8.61(1H，s)，8.19(1H，t，J= 1.8Hz)，7.86(1H，d，J=9.1Hz)，7.83(1H，dt，J_d=7.7Hz，J_t=1.8Hz)，7.28-7.2 1(2H，m)，6.92(1H，d，J=9.1Hz)，4.97(1H，q，J=5.0Hz)，3.13(3H，d，J=5.0H z)。実施例８４−（３−ブロモアニリノ）−６−ジメチルアミノピリド〔3,2-d〕ピリミジン EtOH（15ml）中の４−（３−ブロモアニリノ）−６−フルオロピリド〔3,2-d 〕ピリミジン（上記実験に記載した）（0.15ｇ、0.47ミリモル）、ジメチルアミン塩酸塩（0.11ｇ、1.41ミリモル）およびトリエチルアミン（0.23ml、1.64ミリモル）の混合物を、加圧容器中で100℃で18時間加熱する。溶剤を減圧下で除去しそして残留物をEtOAcと水との間に分配する。有機部分を処理しそして残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。EtOAc／石油エーテル（１：１）による溶離によって前流を得そしてEtOAcによる溶離によって、４−（３− ブロモアニリノ）−６−ジメチルアミノピリド〔3,2-d〕ピリミジン（0.14ｇ、8 6％）を得た。¹H NMR（CDCl₃）δ 8.72(1H，brs)，8.56(1H，s)，8.17(1H，t，J =1.9Hz)，7.85(1H，d，J=9.3Hz)，7.77(1H，dt，J_d=7.5Hz，J_t=1.9Hz)，7.27-7. 18(2H，m)，7.08(1H，d，J=9.3Hz)，3.21(6H，s)。実施例９４−（３−ブロモアニリノ）−６−メトキシピリド〔3,2-d〕ピリミジン４−（３−ブロモアニリノ）−６−フルオロピリド〔3,2-d〕ピリミジン（上記実験に記載した）（0.11ｇ、0.34ミリモル）を、NaOMeの溶液（Na金属（31mg 、1.38ミリモル）を乾燥MeOH（15ml）に加えることにより製造した）に加える。加圧容器中で90℃で３時間加熱した後、溶液を濃縮乾固しそして残留物をEtOAcと水との間に分配する。有機部分を処理して、４−（３−ブロモフェニル）アミノ−６−メトキシピリド〔3,2-d〕ピリミジン( 92mg、82％)を得た。¹H NMR（CDCl₃）δ 8.73(1H，s)，8.66(1H，brs)，8.18(1H ，m)，8.05(1H，d，J=8.9Hz)，7.83-7.80(1H，m)，7.30-7.24(2H，m)，7.23(1H ，d，J=8.9Hz)，4.12(3H，s)。実施例 10 ４−アニリノピリド〔4,3-d〕ピリミジン４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン氷上の４−アミノピリジン(２ｇ、21.24ミリモル)、水酸化カリウム(3.57ｇ、 63.72ミリモル)、水(10ml)および２−メチル−２−プロパノール（４ml）の混合物に、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（6.95ｇ、31.87ミリモル）を加える。得られた二相溶液を、25℃で１週間撹拌し、それから水（20ml）を加える。溶液をCH₂Cl₂（１×）およびEtOAc（２×）で抽出する。有機層を乾燥（MgSO₄）しそして減圧下で濃縮して４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン(4.0 8ｇ、99％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.84(1H，s)，8.35(2H，d，J=6Hz)，7.44 (2H，d，J=7Hz)，1.49(9H，s)。４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ニコチン酸ｎ−ブチルリチウム（2.18Ｍ、24ml、52.51ミリモル）を、THF（50ml、N₂下− 78℃で撹拌）中の４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン（4.08ｇ、21ミリモル）の溶液に徐々に加える。溶液を０℃に加温し、３時間撹拌し、それから再び−78℃に冷却しそしてドライアイスを含有するエーテル（100ml）に注加する。溶液を、連続的に撹拌しながら室温に加温する。水を加えそして混合物を、酢酸で中和する。得られた固体を真空濾過により集めそして真空かま中で乾燥して、褐色の固体として４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ニコチン酸（2.72ｇ、54％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 11.75(1H，brs)，8.95(1H，s)，8.50(1H，d ，J=6.0Hz)，8.20(1H，d，J=6.0Hz)，1.49(9H，s)。４−アミノニコチン酸４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ニコチン酸（2.72ｇ、11.4ミリモル）、TFA(10ml)およびCH₂Cl₂（20ml）の混合物を、室温で12時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去しそして得られた粗製の４−アミノニコチン酸を直接次の反応に使用する。 3H−ピリド〔4,3-d〕ピリミジン−４−オンホルムアミド（20ml）中の粗製の４−アミノニコチン酸(2.72ｇ、11.4ミリモル)を、170℃で12時間加熱する。揮発性物質を、減圧下（0.8mmHg）で留出する。それから、残留する固体を溶離剤としてCHCl₃中の10％MeOHを使用して中圧シリカゲルカラム上で精製して、帯白色の黄色の固体として3H−ピリド〔4,3-d〕ピリミジン−４−オン（780mg、47％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 12.64(1H，br s)，9.28(1H，s)，8.83(1H，d，J=5.5Hz)，8.30(1H，s)，7.58(1H，d，J=5.8Hz) 。 3H−ピリド〔4,3-d〕ピリミジン−４−チオン五硫化燐（2.59ｇ、5.83ミリモル）を、ピリジン（５ml）中の3H−ピリド〔4, 3-d〕ピリミジン−４−オン(780mg、5.3ミリモル)の溶液に加える。混合物を、５時間還流する。冷却して沈殿を形成させそして上澄液を傾瀉分離する。固体を水（20ml）に懸濁しそしてそれから、濾過して黒色の固体として3H−ピリド〔4,3-d〕ピリミジン−４−チオン（676mg、78％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 14.53(1H，brs)，9.65(1H，s)，8 .84(1H，d，J=7.0Hz)，8.32(1H，s)，7.64(1H，d，J=8.0Hz)。４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン 3H−ピリド〔4,3-d〕ピリミジン−４−チオン（676mg、4.14ミリモル）、トリエチルアミン（1.4ml、10.31ミリモル）、DMSO（４ml）およびヨードメタン（0. 48ml、7.72ミリモル）の混合物を、N₂下で25℃で12時間撹拌する。混合物を、水に注加しそしてEtOAcで抽出する。有機抽出液を乾燥(MgSO₄)しそして溶剤を減圧下で除去して、褐色の固体として４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン(1. 15ｇ、定量的収率)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.52(1H，s)，9.16(1H，s)，8.95 (1H，d，J=6Hz)，7.86(1H，d，J=8Hz)，2.75(1H，s)。４−アニリノピリド〔4,3-d〕ピリミジン EtOH（２ml）中の４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン（174mg、0.97ミリモル）およびアニリン（186.2mg、1.99ミリモル）の混合物を、N₂下で12時間還流する。０℃に冷却して固体を形成させそしてこれを濾過して４−アニリノピリド〔4,3-d〕ピリミジン(34.5mg、16％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 10.29(1H， brs)，9.86(1H，s)，8.82(1H，d，J=5.8Hz)，8.72(1H，s)，7.85(2H，d，J=7.5H z)，7.66(1H，d，J=5.5Hz)，7.45(2H，t，J=8.0Hz)，7.23(1H，t，J=7.3Hz)。実施例 11 ４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン(上記実験参照)(171mg、 0.96ミリモル)および３−ブロモアニリン（１ml）の混合物を、100℃で２時間加熱する。冷却によって固体を沈殿させそしてこの固体を真空濾過により集めそしてそれからEtOHから再結晶して、４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン（30mg、10％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 10.33(1H，s)，9.86(1H， s)，8.84(1H，d，J=5.8Hz)，8.79(1H，s)，8.22(1H，s)，7.89(1H，d，J=7.2Hz) ，7.69(1H，d，J=5.8Hz)，7.40(2H，dt，J_d=8.0Hz，J_t=1.5Hz)。実施例 12 ４−（３−ブロモアニリノ）−７−フルオロピリド〔4,3-d〕ピリミジン３−シアノ−4,6−ジアミノピリジン粗製の２−ブロモ−３−シアノ−4,6−ジアミノピリジン〔W.J.Middleton，US 特許2,790,806(1957年４月30日)、Du Pont；Chem．Abst．51：ｐ 14829(1957) 、また次の実験参照〕（15.1ｇ、0.071モル）を、KOAc（7.0ｇ、0.071モル）および５％Pd/C（４ｇ）を含有するTHF／MeOH（２：１、200ml）中で、55p.s.i.および20℃で７日間水素添加する。セライト上で濾過し、THF／MeOHで洗浄しそして溶剤を除去して固体を得、これを希HClおよび水に溶解する。溶液のpHを10に調節し（濃NaOH）そして冷却して、黄色の固体として３−シアノ−4,6−ジアミノピリジン(6.58ｇ、69％)を得た。融点197〜198℃。〔Metzger R.；Oberdorfer J.；Schwager C；Thielecke W.；Boldt P.，Liebigs Ann．Chem．1980，946-95 3，報告されている融点（ベンゼン）205℃〕。残留液をEtOAc（４×200ml）で抽出してさらに生成物（2.12ｇ、22％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 7.91 (1H，s)，6.26，6.24(2H，2H，brs)，5.63(1H，s)。 4,6−ジアミノ−３−ピリジルカルボキサミド３−シアノ−4,6−ジアミノピリジン（4.30ｇ、0.032モル）を、90％H₂SO₄(25 ml)に加え、それから60〜70℃で３時間撹拌する。得られた溶液を冷濃NaOH(40％ )に加えて4,6−ジアミノ−３−ピリジルカルボキサミドおよび無機塩の混合物を得る。分析的に純粋な試料は、アルミナ上のクロマトグラフィー(10〜50％MeOH ／CHCl₃)によって淡黄色の固体を得ることによって得られる。¹H NMR（DMSO）δ 8.15(1H，s)，6.91(2H，brs)，7.7-6.3(2H，brm)，5.78(2H，brs)，5.56(1H，s )。７−アミノ−４−オキソ−3H−ピリド〔4,3-d〕ピリミジン粗製の4,6−ジアミノ−３−ピリジルカルボキサミド（9.2ｇ）を、精製された (EtO)₃CH（Naから蒸留、60ml）中で170℃で1.5時間加熱した。溶剤の除去後、残留物を、熱２Ｍ NaOHに溶解し、濾過し、中和(濃HCl)しそして冷却して、明るい褐色の固体として７−アミノ−４−オキソ−3H−ピリド〔4,3-d〕ピリミジン(3. 57ｇ、ニトリルから69％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 11.79(1H，brs)，8.74(1H ，s)，7.97(1H，s)，6.76(2H，brs)，6.38(1H，s)。７−フルオロ−４−オキソ−3H−ピリド〔4,3-d〕ピリミジン０℃の60％HBF₄（25ml）中の７−アミノ−４−オキソ−3H−ピリド〔4,3-d〕ピリミジン（1.00ｇ、6.17ミリモル）の溶液を、固体のNaNO₂(0.85ｇ、12.3ミリモル、２時間にわたり小量ずつ加える)で処理しそしてそれから、０℃でさらに１時間および20℃で30分撹拌する。得られた混合物を氷冷し、飽和水性Na₂CO₃で中和しそしてEtOAc(４×100ml)で抽出する。この抽出液を水で洗浄し、シリカゲル(EtOAc)を通して濾過して、クリーム色の固体として７−フルオロ−４−オキソ−3H−ピリド〔4,3-d〕ピリミジン(0.48ｇ、47％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 12.69(1H，brs)，9.01(1H，s)，8.31(1H，s)，7.34(1H，s)。４−（３−ブロモアニリノ）−７−フルオロピリド〔4,3-d〕ピリミジン POCl₃(10ml)中の７−フルオロ−４−オキソ−3H−ピリド〔4,3-d〕ピリミジン (0.23ｇ、1.39ミリモル)の懸濁液を、3.5時間還流下で撹拌しそしてそれから真空下で濃縮する。得られた油を氷冷し、CH₂Cl₂(100ml)、飽和水性Na₂CO₃（40ml ）および氷でうすめそして20℃で２時間撹拌する。CH₂Cl₂抽出液を分離しそして水性部分を、さらに、CH₂Cl₂(２×100ml)で抽出しそしてそれから、合した抽出液を乾燥（Na₂SO₄）しそして濾過して粗製の４−クロロ−７−フルオロピリド〔 4,3-d〕ピリミジンを得る。３−ブロモアニリン(1.26ｇ、7.35ミリモル)、３− ブロモアニリン塩酸塩（20mg）および乾燥イソプロパノール（５ml）を加え、それから、得られた溶液を真空下で濃縮してCH₂Cl₂を除去しそして20℃で１時間撹拌する。希NaHCO₃および水を添加して、生成物を結晶化させる。濾過、水および CH₂Cl₂によってクリーム色の固体として純粋な４−（３−ブロモアニリノ）−７ −フルオロピリド〔4,3-d〕ピリミジン（297mg、67％）を得た。1H NMR（DMSO） δ 10.38(1H，brs)，9.59(1H，s)，8.72(1H，s)，8.17(1H，s)，7.85(1H，m)，7 .38(3H，m)。実施例 13 ７−アミノ−４−アニリノピリド〔4,3-d〕ピリミジン 4,6−ジアミノ−２−ブロモ−３−シアノピリジン HBrを、０℃のマロノニトリル（16.3ｇ、0.247モル）およびトルエン(400ml) の混合物に２時間泡立ち導入する。明るい黄色の沈殿が形成される。それから、反応混合物を、100℃で２時間加熱する。多量のガスが発生する。室温に冷却した後、黄色の固体を吸引濾過により単離し、トルエンで洗浄しそして真空乾燥する。固体(25.96ｇ）を、水（500ml）と混合しそして懸濁液のpHを、NH₄OH（濃厚液、〜15ml）で９〜10に調節する。室温で１時間撹拌した後、混合物を濾過する。EtOHから再結晶して、黄色の固体を得る。真空かま中で60℃で乾燥した後、4, 6−ジアミノ−２−ブロモ−３−シアノピリジン(12.95ｇ、49％)を得た。¹H NMR （DMSO）δ 6.67(2H，brs)，6.55(2H，brs)，5.59(1H，s)。 2,4−ジアミノ−５−シアノピリジニウムアセテート 4,6−ジアミノ−２−ブロモ−３−シアノピリジン（12.77ｇ、60ミリモル）を、KOAc(5.9ｇ、60ミリモル)および20％Pd/C（0.5ｇ）を含有するTHF／MeOH(２：１、240ml)中において、18psiおよび25℃で４時間水素添加する。混合物をセライト濾過しそして溶剤を減圧下で除去して固体(11.15ｇ)を得、これをTHF（100m l）と一緒に室温で20分撹拌する。混合物を再濾過しそして濾液を濃縮乾固して所望の生成物を得る。真空かま中で乾燥した後、黄色の固体として2,4−ジアミノ−５−シアノピリジニウムアセテート（10.65ｇ、92％）を集めた。¹H NMR（D MSO）δ 7.90(1H，s)，6.26(4H，brs)，5.62(1H，s)，1.90(3H，s)。７−アミノ−４−チオノ−3H−ピリド〔4,3-d〕ピリミジン 2,4−ジアミノ−５−シアノピリジニウムアセテート(0.199ｇ、1.0ミリモル) 、オルトギ酸トリエチル（1.95ml）およびAc₂O（1.95 ml）の混合物を、撹拌しながらN₂下で３時間還流する。それから、溶剤を除去しそして残留物をNaOMe(0.81ｇ、15ミリモル)を含有するMeOH(10ml)に溶解する。H₂ Sを、混合物を通して〜５分泡立ち導入し、これをそれから一夜還流する。溶剤を除去した後、残留物を熱水に溶解しそして木炭と一緒に沸騰する。濾過後、濾液を熱い間に酢酸で中和して黄色の固体を生じさせる。冷却後、固体を吸引濾過によって集めそして真空かま中で一夜乾燥する。明るい黄色の固体として７−アミノ−４−チオノ−3H−ピリド〔4,3-d〕ピリミジン(84mg、51％)を得た。¹H NM R（DMSO）δ 9.82(1H，s)，9.34(1H，s)，8.37(1H，s)，7.80(2H，d，J=7.5Hz) ，7.38(2H，t，J=7.5Hz)，7.12(1H，t，J=7.5Hz)，6.61(2H，brs)，6.43(1H，s) 。７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン NEt₃（６ml、43ミリモル）を、N₂下で25℃で撹拌したDMSO（７ml）中の７−アミノ−４−チオノ−3H−ピリド〔4,3-d〕ピリミジン(0.77ｇ、4.3ミリモル)の溶液に加える。二相を20分撹拌した後、MeI(0.26ml、4.2ミリモル)を加える。２時間後に、反応混合物を撹拌氷−水上に注加する。固体が即座に形成される。さらに０℃に冷却した後に、固体を吸引濾過により集めそして真空かま中で乾燥して７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン(0.564ｇ、68％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 8.98(1H，s)，8.71(1H，s)，6.94(2H，brs)，6.49(1H，s )，2.63(3H，s)。７−アミノ−４−アニリノピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン（0.136ｇ、0.7ミリモル）およびアニリン（6.5ml、5.5ミリモル）の混合物を、N₂下180℃で２時間還流する。反応混合物を25℃に冷却する。このときに沈殿する。固体を吸引濾過により集めそしてイソプロパノールから再結晶しそして真空かま中で一夜乾燥する。明るい黄色の固体として７−アミノ−４− アニリノピリド〔4,3-d〕ピリミジン(84mg、51％）を単離した。¹H NMR（DMSO） δ 9.82(1H，s)，9.34(1H，s)，8.37(1H，s)，7.80(2H，d，J=7.5Hz)，7.38(2H ，t，J=7.5Hz)，7.12(1H，t，J=7.5Hz)，6.61(2H，brs)，6.43(1H，s)。実施例 14 ７−アミノ−４−（３−ヒドロキシアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン（299mg、1.56ミリモル）および３−アミノフェノール(1.60、14.7ミリモル)の混合物を、160℃で15 分撹拌する。得られた生成物を、シリカゲル(９％ MeOH／CH₂Cl₂)上でクロマトグラフィー処理して、淡オレンジ色の固体として７−アミノ−４−（３−ヒドロキシアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン（108mg、18％）を得た。¹H NMR（DM SO）δ 9.69(1H，brs)，9.44(1H，brs)，9.33(1H，s)，8.38(1H，s)，7.37(1H， t，J=2.1Hz)，7.21(1H，brd，J=8.4Hz)，7.14(1H，t，J=8.0Hz)，6.59(2H，brs) ，6.53(1H，ddd，J=7.9，2.2，0.8Hz)，6.43(1H，s)。実施例 15 ７−アミノ−４−（３−メトキシアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン（上述した実験に記載した）（226mg、1.18ミリモル）およびｍ−アニシジン（1.00ml、8.90ミリモル）の混合物を、N₂下190℃で1.5時間撹拌する。得られた生成物を、シリカゲル（５〜７％ EtOH／EtOAc）上でクロマトグラフィー処理して、明るい褐色の固体として７−アミノ−４−（３−メトキシアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン（136mg、43％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9 .78(1H，brs)，9.34(1H，s)，8.40(1H，s)，7.50(1H，brs)，7.44(1H，d，J=8.0 Hz)，7.28(1H，t，J=8.2Hz)，6.71(1H，dd，J=8.2，2.3Hz)，6.61(2H，brs)，6. 45(1H，s)，3.77(3H，s)。実施例 16 ７−アミノ−４−（２−メトキシアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン（227mg、1.18ミリモル）およびｏ−アニシジン（1.00ml、8.87ミリモル）の混合物を、N₂下180℃で2 .5時間撹拌する。得られた生成物を、シリカゲル（５％ EtOH／EtOAc）上でクロマトグラフィー処理して、黄色の固体として７−アミノ−４−（２−メトキシアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン(147mg、47％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9 .44(1H，brs)，9.25(1H，s)，8.22(1H，s)，7.54(1H，dd，J=7.7，1.4Hz)，7.24 (1H，ddd，J=8.1，7.4，1.5Hz)，7.10(1H，dd，J=8.2，1.2Hz)，6.98(1H，dt，J_d =1.3Hz，J_t=7.5Hz)，6.52(2H，brs)，6.41(1H，s)，3.79(3H，s)。実施例 17 ７−アミノ−４−（３−アミノアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン（上記実験において記載した）（307mg、1.60ミリモル）および３−ニトロアニリン（2.00ｇ、14.5 ミリモル）の混合物を、200℃で1.5時間撹拌しそして粗製の生成物をMeOH／THF（４：１、250ml）に懸濁しそして５％Pd/C(２ｇ)上で60psiおよび20℃で24時間水素添加した。溶液をセライトを通して濾過し、十分に洗浄（熱MeOH）しそしてそれから、アルミナ上に吸収させそしてアルミナ（４〜８％EtOH／CHCl₃）上でクロマトグラフィー処理して、緑色の固体として７−アミノ−４−（３−アミノアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン(66mg、 16％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.57(1H，brs)，9.30(1H，s)，8.33(1H，s)，7 .04(1H，t，J=2.0Hz)，6.99(1H，t，J=8.0Hz)，6.88(1H，brd，J=8.0Hz)，6.55( 2H，brs)，6.40(1H，s)，6.34(1H，dd，J=7.9，1.3Hz)，5.10(2H，brs)。実施例 18 ７−アミノ−４−（４−アミノアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−（４−アセトアミドアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン（138mg、0.72モル）および４−アミノアセトアニリド（1.50ｇ、10.0ミリモル）の混合物を、N₂下20 0℃で１時間撹拌する。得られた生成物を、アルミナ（８〜10％ MeOH／CH₂Cl₂）上でクロマトグラフィー処理して、淡黄色の固体として７−アミノ−４−（４− アセトアミドアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン(110mg、52％)を得た。¹H N MR（DMSO）δ 9.94，9.79(1H，1H，2 brs)，9.31(1H，s)，8.34(1H，s)，7.69(2 H，d，J=8.9Hz)，7.57(2H，d，J=8.9Hz)，6.57(2H，brs)，6.43(1H，s)，2.05(3 H，s)。７−アミノ−４−（４−アミノアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン水性NaOH（２Ｍ、10ml）およびMeOH（10ml）中の７−アミノ−４ −（４−アセトアミドアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン(0.30ｇ、1.02ミリモル)の溶液を、100℃で７時間撹拌する。得られた生成物を、アルミナ(３〜４％ EtOH／CHCl₃)上でクロマトグラフィー処理して、オレンジ色の固体として７ −アミノ−４−（４−アミノアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン（86mg、33 ％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.58(1H，brs)，9.24(1H，s)，8.25(1H，s)，7. 31(2H，d，J=8.6Hz)，6.58(2H，d，J=8.6Hz)，6.48(2H，brs)，6.39(1H，s)，5. 00(2H，brs)。実施例 19 ７−アミノ−４−（３−ジメチルアミノアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン（上記の実験に記載した）（245mg、1.28ミリモル）およびN,N−ジメチル−1,3−フェニレンジアミン（1.60ｇ、11.8ミリモル）の混合物を、N₂下190℃で１時間撹拌しそして得られた生成物を、アルミナ（３％EtOH／CHCl₃）上でクロマトグラフィー処理（２回）して、淡黄色の固体として７−アミノ−４−（３−ジメチルアミノアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン(113mg、32％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.66(1H ，brs)，9.33(1H，s)，8.36(1H，s)，7.22(1H，brd，J=7.8Hz)，7.16(2H，m)，6 .57(1H，brs)，6.51(1H，ddd，J=8.0，2.3，1.2Hz)，6.42(1H，s)，2.91(6H，s) 。実施例 20 ７−アミノ−４−（４−ジメチルアミノアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン（256mg、1.33ミリモル）およびN,N−ジメチル−1,4−フェニレンジアミン（1.95ｇ、14.4ミリモル）の混合物を、N₂下190℃で20分撹拌する。得られた生成物を、アルミナ（３〜７％ EtOH／CHCl₃）上でクロマトグラフィー処理して、オレンジ色の固体として７ −アミノ−４−（４−ジメチルアミノアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン（1 98mg、53％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.67(1H，brs)，9.27(1H，s)，8.27(1H ，s)，7.51(2H，d，J=8.9Hz)，6.75(2H，d，J=8.9Hz)，6.51(2H，brs)，6.39(1H ，s)，2.89(6H，s)。実施例 21 ７−アミノ−４−（２−ニトロアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン（220mg、1.15ミリモル）および２−ニトロアニリン(2.00ｇ、14.5ミリモル)の混合物を、100℃に加熱し、それから過剰の乾燥HClガスを熱撹拌溶液に加えそして混合物を、160℃で 20分撹拌した。得られた生成物を、過剰のNaHCO₃で中和し、MeOH／CHCl₃に溶解し、シリカゲル上で乾燥しそしてシリカゲル(２〜４％ MeOH／CH₂Cl₂）上でクロマトグラフィー処理して、黄色〜褐色の固体として７−アミノ−４−（２−ニトロアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン（108mg、33％）を得た。¹H NMR（DMSO ）δ 10.40(1H，brs)，9.24(1H，brs)，8.20(1H，brs)，8.12(1H，brs)，8.01(2 H，brs)，7.75(1H，brs)，6.70(2H，brs)，6.43(1H，brs)。実施例 22 ７−アミノ−４−（３−ニトロアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン(上記の実験において記載した)（127mg、0.66ミリモル）および３−ニトロアニリノ（1.70ｇ、12.3ミリモル）の混合物を、N₂下200℃で1.5時間撹拌する。得られた生成物を、アルミナ（５〜20％ EtOH／CHCl₃）上でクロマトグラフィー処理して、褐色の固体として７−アミノ−４−（３−ニトロアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン(81mg、 39％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 10.17(1H，brs)，9.37(1H，s)，8.87(1H，brs) ，8.48(1H，s)，8.33(1H，brd，J=7.5Hz)，7.95(1H，ddd，J=8.2，2.1，1.0Hz) ，7.67(1H，t，J=8.2Hz)，6.70(2H，brs)，6.47(1H，s)。実施例 23 ７−アミノ−４−（３−フルオロアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン（215mg、1.12ミリモル）および３−フルオロアニリン(1.16ｇ、10.4ミリモル)の混合物を、160℃で3 0分撹拌する。得られた生成物を、シリカゲル（６〜７％ MeOH／CH₂Cl₂）上でクロマトグラフィー処理して、白色の固体として７−アミノ−４−（３−フルオロアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン（185mg、65％）を得た。¹H NMR（DMSO） δ 9.94(1H，brs)，9.36(1H，s)，8.46(1H，s)，7.91(1H，brd，J=11.9Hz)，7.6 3(1H，brd，J=8.1Hz)，7.41(1H，dd，J=15.7，7.7Hz)，6.93(1H，dt，J_t=8.5Hz ，J_d=2.4Hz)，6.68(2H，brs)，6.38(1H，s)。実施例 24 ７−アミノ−４−（３−クロロアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン(208mg、1.08ミリモル）および３−クロロアニリン(1.21ｇ、9.48ミリモル)の混合物を、150℃で20 分撹拌する。得られた生成物を、アルミナ(５〜10％ MeOH／CH₂Cl₂)上でクロマトグラフィー処理して、白色の固体として７−アミノ−４−（３−クロロアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン(177mg、60％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.92( 1H，brs)，9.35(1H，s)，8.45(1H，s)，8.08(1H，brs)，7.79(1H，brd，J=8.0Hz )，7.40(1H，t，J=8.1Hz)，7.16(1H，dd，J=7.9，1.3Hz)，6.68(2H，brs)，6.46 (1H，s)。実施例 25 ７−アミノ−４−（3,4−ジクロロアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン（247mg、1.29ミリモル）および3,4−ジクロロアニリン(1.50ｇ、9.26ミリモル)の混合物を、165℃で 30分撹拌する。得られた生成物を、シリカゲル（７〜８％ MeOH／CH₂Cl₂）上でクロマトグラフィー処理して、淡黄色の固体として７−アミノ−４−（3,4−ジクロロアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン(252mg、64％)を得た。¹H NMR（DM SO）δ 9.97(1H，brs)，9.34(1H，s)，8.47(1H，s)，8.29(1H，brs)，7.86(1H， brd，J=8.6Hz)，7.62(1H，d，J=8.8Hz)，6.70(2H，brs)，6.46(1H，s)。実施例 26 ７−アミノ−４−（２−ブロモアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン(上記の実験において記載した)(198mg、1.03ミリモル)および２−ブロモアニリン（1.00ml、9.18ミリモル）の混合物を、N₂下180℃で2.5時間撹拌しそして得られた生成物を、アルミナ（１％ EtOH／CHCl₃）上でクロマトグラフィー処理して、淡黄色の固体として７−アミノ−４−（２−ブロモアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン（108mg、 33％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.91(1H，brs)，9.27(1H，s)，8.20(1H，s)， 7.73(1H，d，J=7.9Hz)，7.50(1H，m)，7.44(1H，t，J=6.9Hz)，7.25(1H，m)，6. 59(2H，brs)，6.42(1H，s)。実施例 27 ７−アミノ−４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン(上記の実験において記載した)(167mg、0.87ミリモル)および３−ブロモアニリン(0.75ml、7.8ミリモル)の混合物を、N₂下190℃で2.5時間撹拌しそして冷却によって得られた沈殿をP rⁱOHから再結晶した。¹H NMR（DMSO）δ 9.91(1H，brs)，9.34(1H，s)，8.45(1H ，s)，8.19(1H，s)，7.84(1H，d，J=8.0Hz)，7.34(1H，t，J=8.0Hz)，7.29(1H， d，J=8.2Hz)，6.68(2H，brs)，6.45(1H，s)。実施例 28 ７−アミノ−４−（４−ブロモアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン（261mg、1.36ミリモル）および４−ブロモアニリン(1.00ｇ、5.81ミリモル）の混合物を、N₂下200℃ で15分撹拌する。得られた生成物を、シリカゲル（10〜15％ EtOH／EtOAc）上でクロマトグラフィー処理して、淡黄色の固体として７−アミノ−４−（４−ブロモアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン（200mg、46％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.88(1H，br s)，9.34(1H，s)，8.40(1H，s)，7.83(2H，d，J=8.8Hz)，7.55(2H，d，J=8.8Hz) ，6.64(2H，brs)，6.44(1H，s)。実施例 29 ７−アミノ−４−（３−ヨードアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン（72mg、0.37ミリモル）および３−ヨードアニリン(1.25ｇ、5.71ミリモル)の混合物を、160℃で30 分撹拌する。得られた生成物を、シリカゲル(５〜７％ MeOH／CH₂Cl₂)上でクロマトグラフィー処理して、明るい褐色のロゼットとして７−アミノ−４−（３− ヨードアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン(83mg、61％)を得た。¹H NMR（DMS O）δ 9.84(1H，brs)，9.34(1H，s)，8.44(1H，s)，8.30(1H，brs)，7.90(1H，d d，J=7.9，0.8Hz)，7.47(1H，d，J=7.7Hz)，7.18(1H，t，J=8.0Hz)，6.66(2H，b rs)，6.46(1H，s)。実施例 30 ７−アミノ−４−（２−トリフルオロメチルアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン(300mg、1.56ミリモル)、２−アミノベンゾトリフルオライド塩酸塩(1.00ｇ、5.06ミリモル)および２−アミノベンゾトリフルオライド(2.00ｇ、12.4ミリモル)の混合物を、160℃ で10分撹拌する。得られた生成物を、過剰のNaHCO₃で中和し、MeOH／CHCl₂に溶解し、シリカゲル上で乾燥しそしてシリカゲル(６〜７％ MeOH／CH₂Cl₂)上でクロマトグラフィー処理して、クリーム色の固体として７−アミノ−４−（２−トリフルオロメチルアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン (194mg、41％)を得た。融点（MeOH／CHCl₃／軽油）126〜130℃（分解）。¹H NMR （DMSO）δ 10.60(1H，brs)，9.17(1H，brs)，8.13(1H，brs)，7.76，7.69(1H， 1H，m，m)，7.45(2H，m)，6.66(2H，brs)，6.36(1H，s)。実施例 31 ７−アミノ−４−（３−トリフルオロメチルアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン(上記実験において記載した)（234mg、1.22ミリモル）および３−アミノベンゾトリフルオライド(2.0 0ml、16.0ミリモル)の混合物を、N₂下190〜200℃で２時間撹拌しそしてそれから、得られた生成物を、シリカゲル(５〜10％ EtOH／EtOAc)そしてそれからアルミナ(５〜７％EtOH／CHCl₃)上でクロマトグラフィー処理して、クリーム色の固体として７−アミノ−４−（３−トリフルオロメチルアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン（157mg、42％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 10.04(1H，s)，9.37(1H ，s)，8.46(1H，s)，8.31(1H，s)，8.19(1H，d，J=8.2Hz)，7.62(1H，t，J=8.0H z)，7.45(1H，d，J=7.7Hz)，6.69(2H，brs)，6.47(1H，s)。実施例 32 ７−アミノ−４−（４−トリフルオロメチルアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン(390mg、2.03ミリモル)、４−アミノベンゾトリフルオライド塩酸塩(0.40ｇ、2.02ミリモル)および４−アミノベンゾトリフルオライド(1.61ｇ、10.0ミリモル)の混合物を、180℃ で２時間撹拌する。得られた生成物を、過剰のNaHCO₃で中和し、MeOH／CHCl₃に溶解し、アルミナ上で乾燥しそしてアルミナ(４〜７％ MeOH／CH₂Cl₂）上でクロマトグラフィー処理して、クリーム色の固体として７−アミノ−４−（４−トリフルオロメチルアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン（390mg、63％）を得た。さらにシリカゲル(５％ MeOH／CH₂ Cl₂)上でクロマトグラフィー処理することによって、淡黄色の針状晶として分析的に純粋な物質を得た。¹H NMR（DMSO）δ 10.09(1H，brs)，9.40(1H，s)，8. 48(1H，s)，8.13(2H，d，J=8.2Hz)，7.74(2H，d，J=8.7Hz)，6.72(2H，brs)，6. 40(1H，s)。実施例 33 ４−（３−ブロモアニリノ）−７−メチルアミノピリド〔4,3-d〕ピリミジンスチールボンベ中に含有されたイソプロパノール（30ml）中の７−フルオロ− ４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン（74mg、0.23ミリモル）、トリエチルアミン（７ml、50ミリモル）およびメチルアミン塩酸塩(3.0ｇ、 44ミリモル)の混合物を、95℃（油浴）で５時間撹拌する。得られた混合物を真空下で濃縮し、水性Na₂CO₂で塩基性となし、水でうすめそしてEtOAc（３×100ml ）で抽出する。この抽出液をシリカゲル(３％ MeOH／CH₂Cl₂)上でクロマトグラフィー処理して、淡黄色の固体として４−（３−ブロモアニリノ）−７−メチルアミノピリド〔4,3-d〕ピリミジン(50mg、65％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.93 (1H，brs)，9.37(1H，s)，8.47(1H，s)，8.18(1H，s)，7.84(1H，d，J=7.8Hz)， 7.34(1H，t，J=7.9Hz)，7.30(1H，brd，J=8.1Hz)，7.19(1H，q，J=4.7Hz)，6.35 (1H，s)，2.85(3H，d，J=4.8Hz)。実施例 34 ４−（３−ブロモアニリノ）−７−ジメチルアミノピリド〔4,3-d〕ピリミジンスチールボンベ中に含有されたイソプロパノール（30ml）中の７−フルオロ− ４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン（101mg、0.32ミリモル）、トリエチルアミン（4.4ml、32ミリモル）およびジメチルアミン塩酸塩（2.5 8ｇ、32ミリモル）の混合物を、100℃（油浴）で４時間撹拌する。得られた溶液を真空下で濃縮し、水性Na₂CO₃で塩基性となし、そして水でうすめて固体を得る。濾過およびMeOH／CHCl₃からの再結晶によって、淡黄色の固体として７−ジメチルアミノ−４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン(102mg、9 4％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.93(1H，brs)，9.42(1H，s)，8.48(1H，s)，8. 19(1H，s)，7.85(1Hd，J=7.7Hz)，7.35(1H，t，J=7.9Hz)，7.30(1H，brd，J=7.8 Hz)，6.53(1H，s)，3.16(6H，s)。実施例 35 ４−〔Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−７−メチルアミノピリド〔4,3-d〕ピリミジンスチールボンベ中に含有されたイソプロパノール（30ml）中の７−フルオロ− ４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン(100mg、0.31ミリモル) 、トリエチルアミン（4.4ml、32ミリモル）およびメチルアミン塩酸塩(2.12ｇ、 32ミリモル)の混合物を、100℃（油浴）で５時間撹拌する。得られた混合物を、真空下で濃縮し、水性Na₂DO₃で塩基性となし、水でうすめそしてEtOAc（３×100 ml）で抽出する。この抽出液を、シリカゲル(１〜２％ MeOH／CH₂Cl₂) 上でクロマトグラフィー処理して、淡黄色の固体として４−〔Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−７−メチルアミノピリド〔4,3-d〕ピリミジン(23mg、21％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 8.14(1H，s)，7.79(1H，s)，7.30(1H ，t，J=8.0Hz)，7.20(1H，ddd，J=7.9，1.8，0.8Hz)，7.03(1H，brd，J=4.9Hz) ，7.01(1H，t，J=1.9Hz)，6.82(1H，ddd，J=7.8，1.8，0.9Hz)，6.25(1H，s)，3 .40(3H，s)，2.73(3H，d，J=4.9Hz)。実施例 36 ７−アセチルアミノ−４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン（0.154 ｇ、0.49ミリモル）、無水酢酸（0.14ml、1.5ミリモル）、トリエチルアミン(0. 14ml、1.0ミリモル)および触媒量の４−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンの混合物を、N₂下室温で18時間撹拌する。それから、反応を氷水の添加によってクエンチする。暗色の沈殿を、ブフナー濾過により集めそして分取用TLC(Rf＝0.25、７％ MeOH／CHCl₃)によって精製する。EtOHから再結晶させて、７−アセチルアミノ−４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン(13.5mg、7.7％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 10.92(1H，s)，10.22(1H，s)，9.64(1H，s)，8.70(1H ，s)，8.28(1H，s)，8.21(1H，s)，7.88(1H，d，J=7.7Hz)，7.41-7.34(3H，m)， 2.16(3H，s)。実施例 37 ４−（３−ブロモアニリノ）−７−メトキシピリド〔4,3-d〕ピリミジン１Ｍナトリウムメトキシド−メタノール（30ml）中の７−フルオロ−４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン（100mg、0.31ミリモル）の溶液を、還流下で42時間撹拌する。得られた混合物を、減圧下で濃縮し、水でうすめそして希HClで中和して、白色の固体として７−メトキシ−４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン（92mg、89％）を得た。¹H NM R（DMSO）δ 10.22(1H，brs)，9.57(1H，s)，8.63(1H，s)，8.19(1H，s)，7.86( 1H，brd，J=7.9Hz)，7.39(1H，t，J=7.9Hz)，7.35(1H，dd，J=7.9，1.5Hz)，6.9 6(1H，s)，4.00(3H，s)。実施例 38 ４−ベンジルアミノピリド〔4,3-d〕ピリミジン EtOH(２ml)中の４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン(160.4mg、0.902ミリモル）およびベンジルアミン(106.3mg、0.992ミリモル)を、80℃で12時間加熱しそしてそれから、溶剤を減圧下で除去する。得られた固体をCH₂Cl₂に懸濁し、濾過しそして得られた固体を、溶離剤としてCHCl₃中の５％MeOHを使用してシリカ上の分取用TLCによって精製する。溶剤を減圧下で除去して、４−ベンジルアミノピリド〔4,3-d〕ピリミジン（36mg、17％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.60 (1H，s)，9.37(1H，t，J=5.8Hz)，8.72(1H，d，J=5.8Hz)，8.57(1H，s)，7.54(1 H，d，J=5.8Hz)，7.37(2H，d，J=7.0Hz)，7.33(2H，t，J=7.3Hz)，7.25(1H，t， J=7.2Hz)，4.81(1H，d，J=5.8Hz)。実施例 39 ４−（〔R〕−１−フェニルエチルアミノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン（85mg、0.48ミリモル）およびEtO H（2.5ml）の混合物に、Ｒ−メチルベンジルアミン(0.13 ml、1.0ミリモル)を滴加する。得られた混合物を80℃で20時間還流する。溶剤を減圧下で除去して油を得、これをMeOHから結晶化させて、４−（〔R〕−１−フェニルエチルアミノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン（41.6mg、35％）を得た。融点138〜138.5℃。¹H NMR（DMSO）δ 9.77(1H，d，J=0.7Hz)，9.00(1H，d，J=7.7 Hz)，8.73(1H，d，J=5.8Hz)，8.54(1H，s)，7.53(1H，dd，J=5.8，0.5Hz)，7.45 (2H，d，J=7.2Hz)，7.33(1H，t，J=7.6Hz)，7.23(1H，tt，J=7.5，1.2Hz)，5.63 (1H，p，J=7.2Hz)，1.61(3H，t，J=7.0Hz)。実施例 40 ７−アミノ−４−ベンジルアミノピリド〔4,3-d〕ピリミジン 2,4−ジアミノ−５−シアノピリジニウムアセテート（8.78ｇ、45ミリモル）、ギ酸（10.66ｇ、0.204モル）およびベンジルアミン(45ml、0.41モル)の混合物を、N₂下200℃で２時間加熱する。冷却するとそれは固化する。水(500ml)を加えそしてゴム状の固体／水混合物を、０℃で〜20分撹拌する。液体を傾瀉分離する。固体を水で洗浄しそしてそれからイソプロパノール（25ml）から再結晶する。真空かま中で一夜乾燥した後、明るい黄色の固体として７−アミノ−２−ベンジルアミノピリド〔4,3-d〕ピリミジン(8.29ｇ、73％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.10(1H，s)，8.85(1H，t，J=5.8Hz)，8.25(1H，s)，7.21-7.36(5H，m)，6.46(2 H，brs)，6.35(1H，s)，4.74(2H，d，J=6.0Hz)。実施例 41 ７−アミノ−４−（〔R〕−１−フェニルエチルアミノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン〔R〕−１−フェニルエチルアミン（0.072ml、0.55ミリモル）および７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン(上記実験において記載した)（97mg、0.5ミリモル）の混合物を、N₂下180℃で1.5時間加熱する。それから反応混合物を室温に冷却して沈殿を生成させる。混合物を、水およびCHCl₃ に加え、超音波処理しそして濾過する。相を分離しそして水性相をCHCl₃で抽出する。合した抽出液を、水、飽和ブラインで洗浄しそして乾燥(MgSO₄)する。溶剤を減圧下で除去しそして残留物を、分取用TLC(５％ MeOH／CHCl₃)を使用することによって、精製しそしてCHCl₃から再結晶して、７−アミノ−４−（〔R〕− １−フェニルエチルアミノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン（14.5mg、11％）を得た。融点231.8〜232.1℃。¹H NMR（DMSO）δ 9.23(1H，s)，8.50(1H，d，J=8.0H z)，8.19(1H，s)，7.41(2H，d，J=7.0Hz)，7.31(2H，t，J=8.0Hz)，7.21(1H，tt ，J=7.4，1.2Hz)，6.45(2H，s)，6.33(1H，s)，5.56(1H，p，J=7.2Hz)，1.55(3H ，d，J=7.0Hz)。実施例 42 ７−アミノ−４−（２−アミノベンジルアミノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジンイソプロパノール（５ml）中の７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン(上記の実験において記載した)（136mg、0.71ミリモル）および２− アミノベンジルアミン（1.70ｇ、13.8ミリモル）の混合物を、還流下で１時間撹拌しそして得られた生成物を、シリカゲル(７〜20％ EtOH／EtOAc)およびアルミナ(６〜10％ EtOH／CHCl₃)上でクロマトグラフィー処理して、白色の固体として７−アミノ−４−（２−アミノベンジルアミノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン(89 mg、47％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.08(1H，s)，8.68(1H， t，J=5.8Hz)，8.26(1H，s)，7.05(1H，d，J=7.4Hz)，6.96(1H，t，J=7.6Hz)，6. 63(1H，d，J=7.9Hz)，6.51(1H，t，J=7.4Hz)，6.46(2H，brs)，6.35(1H，s)，5. 20(2H，brs)，4.56(2H，d，J=5.8Hz)。実施例 43 ７−アミノ−４−（３−ジメチルアミノベンジルアミノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジンイソプロパノール（５ml）中の３−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン(上記の実験において記載した)（236mg、1.23ミリモル）および３− ジメチルアミノ−ベンジルアミン（1.36ｇ、9.07ミリモル）の混合物を、N₂下で還流下で１時間撹拌しそして得られた生成物を、シリカゲル(10〜15％ EtOH／Et OAc)上でそしてそれからアルミナ(１％ EtOH／CHCl₃)上でクロマトグラフィー処理して、白色の固体として７−アミノ−４−（３−ジメチルアミノベンジルアミノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン(145mg、40％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.11( 1H，s)，8.79(1H，t，J=5.9Hz)，8.26(1H，s)，7.11(1H，dd，J=8.0，7.7Hz)，6 .73(1H，brs)，6.63(1H，d，J=7.6Hz)，6.60(1H，dd，J=8.1，2.2Hz)，6.44(2H ，brs)，6.35(1H，s)，4.67(2H，d，J=5.8Hz)，2.86(6H，s)。実施例 44 ７−アミノ−４−（３−ニトロベンジルアミノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン(上記の実験において記載した)（228mg、1.19ミリモル）および３−ニトロベンジルアミン（0.81ｇ、 5.33ミリモル）の混合物を、N₂下150〜160 ℃で1.5時間撹拌しそして得られた生成物を、シリカゲル(５〜10％ EtOH／EtOAc )上でクロマトグラフィー処理して、黄色の固体として７−アミノ−４−（３− ニトロベンジルアミノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン（151mg、43％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.11(1H，s)，8.98(1H，t，J=5.5Hz)，8.26(1H，s)，8.22(1H， brs)，8.12(1H，dd，J=8.0，1.8Hz)，7.83(1H，d，J=7.7Hz)，7.63(1H，t，J=7. 9Hz)，6.50(2H，brs)，6.38(1H，s)，4.85(2H，d，J=5.8Hz)。実施例 45 ７−アミノ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジンイソプロパノール（３ml）中の７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン(上記の実験において記載した)（136mg、0.71ミリモル）および３− メトキシベンジルアミン（1.37ｇ、10.0ミリモル）の混合物を、N₂下で還流下で３時間撹拌する。溶剤を蒸発しそしてシリカゲル(５〜10％ EtOH／EtOAc)上でクロマトグラフィー処理して、白色の固体として７−アミノ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン(153mg、77％)を得た。¹H NMR（DM SO）δ 9.44(1H，s)，8.83(1H，t，J=5.7Hz)，8.26(1H，s)，7.24(1H，dt，J_d=0 .8Hz，J_t=8.1Hz)，6.92(2H，m)，6.81(1H，dt，J_d=8.2Hz，J_t=1.2Hz)，6.46(2H ，brs)，6.37(1H，s)，4.71(2H，d，J=5.8Hz)，3.73(3H，s)。実施例 46 ７−アミノ−４−（４−クロロベンジルアミノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジンメタンスルホン酸塩遊離塩基（上記の実施例に記載したようにして、200℃で2,4−ジアミノ、５−シアノピリジニウムアセテート、ギ酸および４−クロロベンジルアミンから製造した）（56mg、0.20ミリモル）を、メタンスルホン酸（105μl、0. 23ミリモル）でアセトン溶液から沈殿させてポリメタンスルホン酸塩を得た。¹H NMR（DMSO）δ 10.59(1H，t，J=5.6Hz)，9.24(1H，s)，8.69(1H，s)，7.42(4H ，s)，6.42(1H，s)，5.8(〜6H，vbrs)，4.89(2H，d，J=5.8Hz)，2.41(〜7.5H，s )。実施例 47 ７−アミノ−４−（２−ブロモベンジルアミノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン(上記の実験において記載した)（225mg、1.17ミリモル）および２−ブロモベンジルアミン(0.84ｇ、4 .52ミリモル)の混合物を、N₂下140℃で１時間撹拌しそして得られた生成物を、シリカゲル(１〜５％ EtOH／EtOAc)上でクロマトグラフィー処理して、明るい褐色の固体として７−アミノ−４−（２−ブロモベンジルアミノ）ピリド〔4,3-d 〕ピリミジン（175mg、45％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.16(1H，s)，8.85(1H ，t，J=5.7Hz)，8.24(1H，s)，7.64(1H，d，J=7.8Hz)，7.34(1H，dd，J=7.7，7. 1Hz)，7.31(1H，dd，J=7.7，2.4Hz)，7.21(1H，ddd，J=7.8，6.9，2.4Hz)，6.50 (2H，brs)，6.39(1H，s)，4.74(2H，d，J=5.7Hz)。実施例 48 ７−アミノ−４−（３−ブロモベンジルアミノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン(上記の実験において記載した)（228mg、1.19ミリモル）および３−ブロモベンジルアミン (0.84ｇ、4.52ミリモル)の混合物を、N₂下140℃で１時間撹拌する。得られた生成物を、シリカゲル(２〜10％ EtOH／EtHOAc)上でクロマトグラフィー処理して、明るい褐色の固体として７−アミノ−４−〔（３−ブロモフェニル）メチルアミノ〕ピリド〔4,3-d〕ピリミジン(203mg、52％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.0 9(1H，s)，8.86(1H，t，J=5.8Hz)，8.26(1H，s)，7.54(1H，s)，7.44(1H，d，J= 7.8Hz)，7.36(1H，d，J=7.6Hz)，7.29(1H，t，J=7.7Hz)，6.48(2H，s)，6.37(1H ，s)，4.73(2H，d，J=5.8Hz)。実施例 49 ７−アミノ−４−（４−ブロモベンジルアミノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン(上記の実験において記載した)（234mg、1.22ミリモル）および４−ブロモベンジルアミン(0.84ｇ、4 .52ミリモル)の混合物を、N₂下140℃で１時間撹拌しそして得られた生成物をシリカゲル(10％ EtOH／EtOAc)上でクロマトグラフィー処理して、クリーム色の固体として７−アミノ−４−（４−ブロモベンジルアミノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン(192mg、48％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.09(1H，s)，8.87(1H，t，J=5 .7Hz)，8.25(1H，s)，7.51(2H，d，J=8.3Hz)，7.31(2H，d，J=8.3Hz)，6.46(2H ，brs)，6.37(1H，s)，4.70(2H，d，J=5.8Hz)。実施例 50 ７−アミノ−４−（２−トリフルオロメチルベンジルアミノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン（225mg、1.17ミリモル）および２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン(0.90ml、6.42ミリモル) の混合物を、N₂下150℃で１時間撹拌する。得られた生成物を、シリカゲル(５％ EtOH／EtOAc)上でクロマトグラフィー処理して、白色の固体として７−アミノ −４−（２−トリフルオロメチルベンジル）アミノピリド〔4,3-d〕ピリミジン( 0.22ｇ、59％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.16(1H，s)，8.88(1H，t，J=5.7Hz) ，8.23(1H，s)，7.75(1H，d，J=7.7Hz)，7.62(1H，t，J=7.5Hz)，7.50(1H，d，J =7.4Hz)，7.47(1H，t，J=7.6Hz)，6.51(2H，brs)，6.39(1H，s)，4.92(2H，d，J =5.5Hz)。実施例 51 ７−アミノ−４−（３−トリフルオロメチルベンジルアミノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン（225mg、1.17ミリモル）および３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン(0.63ml、4.40ミリモル) の混合物を、N₂下140℃で１時間撹拌する。得られた生成物を、シリカゲル(３〜５％ EtOH／EtOAc)上でクロマトグラフィー処理して、明るい褐色の固体として７−アミノ−４−〔(３−トリフルオロメチルフェニル)メチルアミノ〕ピリド〔 4,3-d〕ピリミジン(0.24ｇ、63％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.10(1H，s)，8.9 2(1H，t，J=5.7Hz)，8.26(1H，s)，7.71(1H，s)，7.66(1H，d，J=7.4Hz)，7.62( 1H，d，J=7.8Hz)，7.57(1H，t，J=7.6Hz)，6.49(2H，brs)，6.38(1H，s)，4.82( 2H，d，J=5.8Hz)。実施例 52 ７−アミノ−４−（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕−ピリミジン（225mg、1.17ミリモル）および４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン(0.63ml，4.42ミリモル)の混合物を、N₂下140℃で１時間撹拌する。得られた生成物を、アルミナ(５〜10％ EtOH／CHCl₃)、それからシリカゲル(２〜10％ EtOH／EtOAc)上でクロマトグラフィー処理して明るい褐色の固体として７−アミノ−４−〔（４−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ〕ピリド〔4,3-d〕ピリミジン（0.21ｇ、5 6％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.12(1H，s)，8.94(1H，t，J=5.8Hz)，8.24(1H ，s)，7.69(2H，d，J=8.1Hz)，7.56(2H，d，J=8.1Hz)，6.48(2H，brs)，6.38(1H ，s)，4.82(2H，d，J=5.8Hz)。実施例 53 ７−アミノ−４−（チエン−２−イルメチルアミノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン二メタンスルホン酸塩この化合物は、上記の実験に記載したようにして、2,4−ジアミノ、５−シアノピリジニウムアセテート（190mg、0.98ミリモル）、ギ酸(0.23ｇ、4.4ミリモル)およびチエニルメチルアミン(1.07ml、10ミリモル)から得られる。粗製生成物を、上述したようにして二メタンスルホン酸塩に変換しそしてPRⁱOHから再結晶して、19％の収率で７−アミノ−４−（チエン−２−イルメチルアミノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン二メタンスルホン酸塩を得た。¹H NMR（DMSO）δ 10.67( 1H，t，J=5.8Hz)，9.21(1H，s)，8.77(1H，s)，7.48(1H，dd，J=5.1，1.2Hz)，7 .16(1H，dd，J=3.4，0.7Hz))，7.02(1H，dd，J=4.8，3.4Hz)，6.42(1H，s)，5.0 6(2H，d，J=5.7Hz)，2.41(6H，s)。実施例 54 ７−アセチルアミノ−４−ベンジルアミノピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アセチルアミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン塩化アセチル(0.70ml，9.84ミリモル)を、０℃のTHF中の７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン(上記の実験において記載した)（0.20ｇ、1 .04ミリモル）およびEt₃N（1.51ml、10.8ミリモル）の溶液に加えそしてそれから、混合物を20℃で４時間撹拌する。水（50ml）を加え、それから溶液を、EtOA c(３×50ml)で抽出した。蒸発およびアルミナ(１％ EtOH／CHCl₃)上のクロマトグラフィー処理によって、黄色の固体として７−アセチルアミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン(0.12ｇ、49％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 11.05( 1H，s)，9.30(1H，s)，9.02(1H，s)，8.38(1H，s)，2.71(3H，s)，2.18(3H，s) 。７−アセチルアミノ−４−ベンジルアミノピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アセチルアミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン(0.40ｇ、1. 71ミリモル)およびベンジルアミン(3.0ml、9.15ミリモル)の混合物を、N₂下140 ℃で１時間撹拌しそして得られた生成物を、シリカゲル(EtOAc)上でクロマトグラフィー処理して、白色の固体として７−アセチルアミノ−４−ベンジルアミノピリド〔4,3-d〕ピリミジン(0.31ｇ、62％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 10.79(1H ，s)，9.42(1H，s)，9.23(1H，t，J=5.8Hz)，8.49(1H，s)，8.18(1H，s)，7.39( 1H，dt，J_d=6.9Hz，J_t=1.7Hz)，7.34(1H，tt，J=7.3，1.7Hz)，7.25(1H，tt，J= 7.1，1.7Hz)，4.80(2H，d，J= 5.8Hz)，2.15(3H，s)。実施例 55 ４−アニリノピリド〔3,4-d〕ピリミジン４−カルボキサミドニコチン酸 3,4−ピリジンジカルボン酸無水物（8.3ｇ、55.6ミリモル）を、０℃で撹拌したH₂O（60ml）中の濃NH₄OH（12ml）に５分にわたり加える。添加によって、ペーストが形成される。これを、室温で１時間撹拌する。白色のペーストを、N₂で30 分スパージしそしてH₂O(10ml)でうすめて透明な溶液を形成させる。それから、S O₂を溶液を通して15分泡立ち導入して、そのpHを２に減少させる。冷却後、得られた固体を濾過し、H₂Oですすぎそしてかま乾燥して、白色の固体として４−カルボキサミドニコチン酸（７ｇ、76％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 8.93(1H，s) ，8.76(1H，d，J=5.0Hz)，8.08(1H，s)，7.62(1H，s)，7.45(1H，d，J=5.0Hz)。イソキノリン酸イミド４−カルボキサミドニコチン酸（280mg、1.68ミリモル）を、200℃で正味で５時間加熱して、白色の固体としてイソキノリン酸イミド（177.2mg、71％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 11.68(1H，s)，9.12-9.03(2H，m)，7.80(1H，d，J=5.1Hz )。３−アミノイソニコチン酸臭素(1.71ｇ)を、氷上の10％KOH（30ml）に加える。得られた溶液を、微細なイソキノリン酸イミド（1.46ｇ、9.86ミリモル）に加える。添加後、混合物が発泡しはじめる。すべての固体が溶解した後に、水性KOH(15％、７ml)を加えそして混合物を、80℃に１分加熱し、それから冷却する。混合物をSO₂で中和し、そして沈殿が起こるまで０℃に冷却する。固体を吸引濾過によって集めそしてH₂Oで洗浄しそして真空かま中で乾燥して、白色の固体として３−アミノイソニコチン酸（485mg 、36％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.5-8.8(2H，brs)，8.20(1H，s)，7.70(1H ，d，J=5Hz)，7.46(1H，d，J=5Hz)。 3H−ピリド〔3,4-d〕ピリミド−４−オンホルムアミド(３ml)中の３−アミノイソニコチン酸(485mg、3.51ミリモル)の混合物を、160℃で12時間加熱する。冷後、得られた固体を濾過しそしてH₂Oで洗浄しそして真空かま中で乾燥して、3H−ピリド〔3,4-d〕ピリミド−４−オン(37 3mg、72％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 12.60(1H，brs)，9.06(1H，s)，8.68(1H ，d，J=5.3Hz)，8.23(1H，s)，7.96(1H，d，J=5.1Hz)。４−チオピリド〔3,4-d〕ピリミジン五硫化燐（1.25ｇ、2.74ミリモル）を、ピリジン（４ml）中の3H−ピリド〔3, 4-d〕ピリミド−４−オン（366mg、2.49ミリモル）の溶液に加える。混合物を、 N₂下で４時間還流する。得られた黒色のタールを、H₂Oに溶解しそして固体を形成させる。この固体を濾過しそしてH₂Oで洗浄しそして真空かま中で乾燥して、黄色の固体として４−チオピリド〔3,4-d〕ピリミジン(369.8mg、91％)を得た。¹ H NMR（DMSO）δ 14.48(1H，brs)，9.13(1H，s)，8.70(1H，d，J=5.4Hz)，8.29 (1H，s)，8.27(1H，d，J=5.4Hz)。４−メチルチオピリド〔3,4-d〕ピリミジン４−チオピリド〔3,4-d〕ピリミジン（369.8mg、2.26ミリモル）、トリエチルアミン（0.6ml，4.5ミリモル）、DMSO（２ml）およびヨードメタン（0.24ml、3. 96ミリモル）の混合物を、N₂下25℃で12時間撹拌する。混合物を、H₂Oに注加しそして得られた固体を濾過しそして真空かま中で乾燥して、褐色の固体として４−メチルチオピリド〔3,4-d〕ピリミジン( 222mg、55％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.51(1H，s)，9.18(1H，s)，8.79(1H， d，J=8Hz)，7.97(1H，d，J=8Hz)。４−アニリノピリド〔3,4-d〕ピリミジン４−メチルチオピリド〔3,4-d〕ピリミジン（75mg、0.42ミリモル）およびアニリン（１ml）の混合物を、N₂下100℃で２時間加熱する。それから、反応混合物を、MPLCおよび溶離剤として勾配系(CHCl₃〜CHCl₃中の５％MeOH)を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理する。フラクションを、減圧下で濃縮しそして得られた固体をEt₂Oから再結晶して、黄色の固体として４−アニリノピリド〔3, 4-d〕ピリミジン（21.2mg、23％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 10.09(1H，s)，9. 18(1H，s)，8.74(1H，d，J=5.3Hz)，8.46(1H，d，J=5.8Hz)，7.89(2H，d，J=8.5 Hz)，7.45(2H，t，J=7.9Hz)，7.21(1H，t，J=7.4Hz)。実施例 56 ４（３−ブロモアニリノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン４−メチルチオピリド〔3,4-d〕ピリミジン(上記実験参照)（75mg、0.42ミリモル）および３−ブロモアニリン（１ml）の混合物を、N₂下100℃で２時間加熱する。それから、反応混合物を、MPLCおよび溶離剤として勾配系（CHCl₃〜CHCl₃ 中の５％MeOH）を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理する。フラクションを減圧下で濃縮しそして得られた固体をEt₂Oから再結晶して、明るい褐色の固体として４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン（66mg、 52.7％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 10.15(1H，s)，9.21(1H，s)，8.80(1H，s) ，8.76(1H，d，J=5.8Hz)，8.44(1H，d，J=5.6Hz)，8.25(1H，s)，7.93(1H，d，J =7.7Hz)，7.45-7.37(2H，m)。実施例 57 ４−（３−ブロモアニリノ）−６−フルオロピリド〔3,4-d〕ピリミジン５−〔Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）アミノ〕−２−フルオロピリジン２−フルオロ−５−ニトロピリジン（Ph₄PBrを有するMeCN中でのKFとの反応によって２−クロロ−５−ニトロピリジンから得られた）〔J.H．ClarkおよびD.J ．Macquarrie，Tetrahedron Lett.，1987，28，111〜114〕の水素添加(Pd/C)によって、５−アミノ−２−フルオロピリジンを製造する。この粗製アミンとt-Bo c無水物との反応によって、５−〔Ｎ−(第３ブトキシカルボニル)アミノ〕−２ −フルオロピリジンを得た。¹H NMR（CDCl₃）δ 8.07(1H，s)，8.05(1H，m)，6. 89(1H，dd，J=9.2，3.3Hz)，6.66(1H，m)，1.52(9H，s)。５−〔Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）アミノ〕−２−フルオロピリジン−４− カルボン酸以下の実施例に記載されるように、５−〔Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）アミノ〕−２−フルオロピリジン（5.3ｇ、25ミリモル）を順次にn-BuLiおよびCO₂ と反応させて、５−〔Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）アミノ〕−２−フルオロピリジン−４−カルボン酸（1.60ｇ、25％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.83(1H ，brs)，8.84(1H，s)，7.49(1H，d，J=2.9Hz)，1.47(9H，s)。５−アミノ−２−フルオロピリジン−４−カルボン酸上述したように、５−〔Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）アミノ〕−２−フルオロピリジン−４−カルボン酸（1.0ｇ、3.9ミリモル）をTFAと反応させて、５ −アミノ−２−フルオロピリジン−４−カルボン酸（0.46ｇ、74％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 7.85(1H，d，J=1.5Hz)，7.23(1H，d，J=2.5Hz)。６−フルオロ−3H−ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−４−オン上述したように、140℃で５−アミノ−２−フルオロピリジン−４−カルボン酸をホルムアミドと反応させて、６−フルオロ−3H−ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−４−オン（〜20％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 12.48(1H，m)，8.74(1H，s) ，8.16(1H，s)，7.63(1H，d，J=3Hz)。４−（３−ブロモアニリノ）−６−フルオロピリド〔3,4-d〕ピリミジン６−フルオロ−3H−ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−４−オン(0.60ｇ、3.6ミリモル)をPOCl₃と反応させ次いで粗製の4,6−ジハロ化合物を３−ブロモアニリンと反応させて、４−（３−ブロモアニリノ）−６−フルオロピリド〔3,4-d〕ピリミジン(0.73ｇ、63％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 10.09(1H，brs)，8.96(1H， s)，8.75(1H，s)，8.25(2H，m)，7.90(1H，brd，J=6.5Hz)，7.44-7.34(2H，m)。実施例 58 ４−（３−ブロモアニリノ）−６−クロロピリド〔3,4-d〕ピリミジン５−〔Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）アミノ〕−２−クロロピリジン CH₂Cl₂（150ml）中の５−アミノ−２−クロロピリジン(12.86ｇ、0.1モル)、ジ第３ブチルジカーボネート（24.0ｇ、0.11モル）およびEt₃N(12.1ｇ、1.12モル)の混合物を、還流下で12時間加熱し、冷却しそして沈殿を濾去する。有機層を、水で洗浄し、乾燥（CaCl₂）しそしてアルミナの短カラムを通して濾過する。溶剤を除去して、５−〔Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）アミノ〕−２−クロロピリジン（11.9ｇ、52％）を得た。¹H NMR（CDCl₃）δ 8.31(1H，d，J=2.9Hz)，7.94(1H，dd，J=8.6，2.6Hz)，7.24(1H，d，J=8.7Hz)， 7.15(1H，m)，1.51(9H，s)。５−〔Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）アミノ〕−２−クロロピリジン−４−カルボン酸乾燥Et₂O（600ml）中の５−〔Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）アミノ〕−２ −クロロピリジン(22.87ｇ、0.1モル)およびTMEDA（47ml、0.31モル）の溶液を、−78℃に冷却しそしてn-BuLi(ヘキサン中10Ｍ、30ml、0.3モル)を滴加する。溶液を、−10℃に加温しそしてそれから該温度で２時間保持し、その後−78℃に再冷却する。それから乾燥CO₂を泡立ち導入しそして得られた混合物を20℃に加温し、それから、小量のNH₄OHを含有する水（300ml）でクエンチする。得られた水性層をEtOAcで洗浄し、それから希HClで徐々に酸性にして、５−〔Ｎ−(第３ブトキシカルボニル)アミノ〕−２−クロロピリジン−４−カルボン酸（15.5ｇ、57％）を沈殿させる。¹H NMR（DMSO）δ 10.00(1H，s)，9.13(1H，s)，7.74(1 H，s)，1.47(9H，s)。５−アミノ−２−クロロピリジン−４−カルボン酸 CH₂Cl₂（200ml）中の５−〔Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）アミノ〕−２− クロロピリジン−４−カルボン酸（1.91ｇ、７ミリモル）の撹拌懸濁液を、均質になるまでトリフルオロ酢酸（約12ml）で徐々に処理する。溶液を一夜撹拌しそして希NH₄OHで抽出しそしてそれから水性層を希HClで酸性にして、５−アミノ−２−クロロピリジン−４−カルボン酸の沈殿(1.05ｇ、収率87％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.01(2H，m)，8. 03(1H，s)，7.48(1H，s)。６−クロロ−3H−ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−４−オンホルムアミド(100ml)中の５−アミノ−２−クロロピリジン−４−カルボン酸( 8.1ｇ、4.7ミリモル)の溶液を140℃で12時間撹拌する。冷却した混合物を水でうすめて、６−クロロ−3H−ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−４−オンの沈殿（7.3ｇ、収率86％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 12.73(1H，m)，8.90(1H，d，J=0.7Hz) ，8.23(1H，s)，7.97(1H，d，J=0.7Hz)。 4,6−ジクロロピリド〔3,4-d〕ピリミジン POCl₃（10ml）中の６−クロロピリド〔3,4-d〕ピリミジン−４−オン（1.82ｇ、10ミリモル）の撹拌懸濁液を、溶解するまで（約２時間）そしてさらに30分還流下で加熱する。過剰の試薬を、減圧下で除去しそして残留物を、CH₂Cl₂および氷冷水性Na₂CO₃の混合物で処理する。得られた有機層を乾燥(Na₂SO₄)しそして蒸発して、粗製の不安定な4,6−ジクロロピリド〔3,4-d〕ピリミジンの定量的収量を得た。この化合物は、次の工程に直接使用する。¹H NMR（CDCl₃）δ 9.38(1H ，d，J=0.5Hz)，9.19(1H，s)，8.09(1H，d，J=0.5Hz)。４−（３−ブロモアニリノ）−６−クロロピリド〔3,4-d〕ピリミジン上記の粗製のジクロロピリミジンおよび３−ブロモアニリン(3.8ｇ、22ミリモル）の混合物を、i-PrOH(100ml)に溶解する。濃HCl １滴を加えて反応を開始し、そしてそれから、混合物を還流下で30分加熱し、冷却しそして水でうすめて、４−（３−ブロモアニリノ）−６−クロロピリド〔3,4-d〕ピリミジン(1.26ｇ、収率38％)を沈殿させた。¹H NMR（DMSO）δ 10.12(1H，s)，9.03(1H，s)，8.77(1H，s)，8.63(1H ，s)，8.21(1H，s)，7.89(1H，d，J=8.1Hz)，7.43-7.32(2H，m)。実施例 59 ４−（３−ブロモアニリノ）−６−メトキシピリド〔3,4-d〕ピリミジン加圧容器中100℃で４−（３−ブロモアニリノ）−６−フルオロピリド〔3,4-d 〕ピリミジン(上記実験参照)をメタノール中のナトリウムメトキシドで処理して、４−（３−ブロモアニリノ）−６−メトキシピリド〔3,4-d〕ピリミジンを得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.93(1H，s)，8.94(1H，s)，8.61(1H，s)，8.26(1H，brs )，7.94(1H，brd，J=7.6Hz)，7.88(1H，s)，7.43-7.32(2H，m)，4.01(3H，s)。実施例 60 ４−（３−ブロモアニリノ）−６−メチルアミノピリド〔3,4-d〕ピリミジン４−（３−ブロモアニリノ）−６−フルオロピリド〔3,4-d〕ピリミジン(上記実験参照)（0.20ｇ、0.63ミリモル）を、加圧容器中100℃でエタノール中でメチルアミンで処理し次いでアルミナ（99：１のCH₂Cl₂／MeOH）上でクロマトグラフィー処理して、４−（３−ブロモアニリノ）−６−メチルアミノピリド〔3,4-d 〕ピリミジン(0.07ｇ、34％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.69(1H，s)，8.75(1H ，s)，8.41(1H，s)，8.21(1H，brs)，7.93(1H，brd，J=7.6Hz)，7.41−7.28(2H ，m)，7.06(1H，s)，6.82(1H，q，J=5.0Hz)，4.95(3H，d，J=5.0Hz)。実施例 61 ４−（３−ブロモアニリノ）−６−ジメチルアミノピリド〔3,4-d〕ピリミジン４−（３−ブロモアニリノ）−６−フルオロピリド〔3,4-d〕ピリミジン(上記実験参照)を、加圧容器中100℃でエタノール中でジメチルアミンで処理して、４ −（３−ブロモアニリノ）−６−ジメチルアミノピリド〔3,4-d〕ピリミジンを得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.71(1H，s)，8.83(1H，s)，8.43(1H，s)，8.21(1H，b rs)，7.94(1H，brd，J=7.5Hz)，7.42-7.29(2H，m)，7.26(1H，s)，3.17(6H，s) 。実施例 62 ４−（ベンジルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン４−メチルチオピリド〔3,4-d〕ピリミジン(上記実験参照)（74mg、0.41ミリモル）およびベンジルアミン（１ml）の混合物を、２時間100℃に加熱する。冷後、混合物を、減圧下で濃縮しそして溶離剤としてCH₂Cl₂を使用してシリカゲル上の分取用TLCにより直接精製して、４−（ベンジルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン（21.2mg、20％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.21(1H，t，J=5.8Hz)，9 .19(1H，s)，8.63(1H，d，J=5.8Hz)，8.58(1H，s)，8.20(1H，d，J=5.1Hz)，7.4 1-7.30(4H，m)，7.26(1H，t，J=7.1Hz)。実施例 63 ４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン 3H−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン−４−オンホルムアミド(35ml)中の２−アミノニコチン酸(15ｇ、108.6ミリモル)を、165 〜170℃で3.5時間加熱する。冷却によって固体が沈殿する。この固体を濾過しそしてH₂Oで洗浄しそして真空かま中で乾燥して、3H−ピリド〔2,3-d〕ピリミジン −４−オン（7.87ｇ、 49.4％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 12.50(1H，s)，8.97(1H，dd，J=1.9，4.5Hz )，8.53(1H，dd，J=2.1，7.9Hz)，8.34(1H，s)，7.57(1H，dd，J=4.6，8.0Hz)。４−チオピリド〔2,3-d〕ピリミジン五硫化燐（６ｇ、13.5ミリモル）を、ピリジン（50ml）中の3H−ピリド〔2,3- d〕ピリミジン−４−オン(２ｇ、13.5ミリモル)の溶液に加える。混合物を、３時間還流する。冷却によって固体を形成させそしてピリジンを傾瀉分離する。固体をH₂O(20ml)に懸濁しそしてそれから、濾過しそして真空かま中で乾燥して、４−チオピリド〔2,3-d〕ピリミジン(1.72ｇ、78％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.06(1H，dd，J=1.9，4.3Hz)，8.90(1H，dd，J=1.9，8.2Hz)，8.36(1H，s)，7.6 5(1H，dd，J=4.3，8.2Hz)。４−メチルチオピリド〔2,3-d〕ピリミジン４−チオピリド〔2,3-d〕ピリミジン（100mg、0.76ミリモル）、トリエチルアミン(154mg、1.52ミリモル)、DMSO（２ml）およびヨードメタン(161mg、1.14ミリモル)の混合物を、25℃で12時間撹拌する。混合物を、H₂Oに注加しそしてEtOA cで抽出する。合した抽出液を、水、飽和ブラインで洗浄しそして乾燥(MgSO₄)しそして溶剤を減圧下で除去して、４−メチルチオピリド〔2,3-d〕ピリミジン（1 34mg、定量的）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.25(1H，dd，J=1.8，4.2Hz)，9.17( 1H，s)，8.59(1H，dd，J=1.9，8.2Hz)，7.75(1H，dd，J=4.3，8.2Hz)，2.73(3H ，s)。４−メチルチオピリド〔2,3-d〕ピリミジン（157mg、0.89ミリモル）および３ −ブロモアニリン(１ml)の混合物を100℃で２時間加熱する。冷却によって沈殿を形成させ、次にこの沈殿を濾過し、それからEtOHで洗浄しそして真空乾燥して、４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔2,3- d〕ピリミジン(55.5mg、20％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 10.13(1H，s)，9.11(1 H，dd，J=1.7，4.3Hz)，9.01(1H，dd，J=1.7，8.2Hz)，8.81(1H，s)，8.22(1H， s)，7.90(1H，d，J=7.7Hz)，7.71(1H，dd，J=4.3，8.0Hz)，7.40(2H，m)。実施例 64 ４−（３−ブロモアニリノ）−７−フルオロピリド〔2,3-d〕ピリミジン 2,6−ジフルオロニコチン酸 2,6−ジフルオロピリジン（7.89ml、0.087ミリモル）を、N₂下78℃で、THF（2 50ml）中のリチウムジイソプロピルアミド（シクロヘキサン中の1.5Ｎ溶液59.0m l、0.089ミリモル）の撹拌溶液に滴加する。78℃で２時間後に、乾燥CO₂の流れを、溶液を通して通過させそして混合物を水でうすめそしてEtOAcで洗浄する。水性部分を、３Ｎ HClで中和し、EtOAcで抽出しそして処理して、2,6−ジフルオロニコチン酸(13.4ｇ、97％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 8.59(1H，dd，J=9.2，8 .2Hz)，7.30(1H，dd，J=8.2，2.1Hz)，4.03(1H，brs)。 2,6−ジフルオロニコチンアミド DMF(１滴)を含有する1,2−ジクロロエタン（60ml）中の2,6−ジフルオロニコチン酸（7.4ｇ、0.046ミリモル）およびSOCl₂（20ml）の溶液を、還流下で４時間加熱し、それから減圧下で濃縮乾固する。残留物を、Et₂O(100ml)に溶解し、０℃に冷却しそして濃アンモニア（10.0ml、0.17ミリモル）で滴加処理する。10 分後に、溶液を水性NaHCO₃で洗浄しそして処理して、2,6−ジフルオロニコチンアミド（5.61ｇ、76％）を得た。¹H NMR（CDCl₃）δ 8.70(1H，dd，J=9.6，8.3Hz)， 7.00(1H，ddd，J=8.3，2.9，1.1Hz)，6.71，6.55(1H，1H，2 brs)。２−アミノ−６−フルオロニコチンアミド乾燥ホルムアミド（30ml）中の2,6−ジフルオロニコチンアミド(4.68ｇ、0.02 9ミリモル)の溶液を、アンモニアで飽和しそして室温で24時間放置する。水（50 ml）を加えそして得られた沈殿を濾去しそして水でよく洗浄して、６−アミノ− ２−フルオロニコチンアミド（1.41ｇ、31％）を得た。融点236〜237。¹H NMR（ DMSO）δ 7.89(1H，dd，J=10.4，8.4Hz)，7.31，7.16(1H，1H，2 brs)，6.93(2H ，brs)，6.36(1H，dd，J=8.4，2.4Hz)。濾液および洗浄を合しそしてEtOAcで十分に抽出しそして抽出液を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。EtOAc／石油エーテル(１：１)による溶離によって前流を得そしてEtOAc／石油エーテル(２：１)それからEtOAcによる溶離によって２−アミノ−６−フルオロニコチンアミド(1.57ｇ、35％)を得た。融点 (EtOAc／石油エーテル)199〜200℃。〔Rogers R.B.ら、U.S.特許第4,383,851号、報告されている融点198〜200℃〕。¹H NMR（DMSO）δ 8.13(1H，dd，J=10.4， 8.4Hz)，7.90，7.30(1H，1H，2 brs)，7.65(2H，brs)，6.23(1H，dd，J=8.4，2. 6Hz)。オルトギ酸トリエチル（25ml）中の２−アミノ−６−フルオロニコチンアミド（0.74ｇ、4.77ミリモル）の懸濁液を、還流下で８時間加熱する。室温に冷却した後、沈殿を濾去しそして石油エーテルでよく洗浄して、７−フルオロピリド〔 2,3-d〕ピリミド−4(3H)−オン（0.76ｇ、96％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 12. 75(1H，brs)， 8.66(1H，dd，J=10.4，8.4Hz)，8.38(1H，s)，7.33(1H，dd，J=8.4，2.6Hz)。４−（３−ブロモアニリノ）−７−フルオロピリド〔2,3-d〕ピリミジン POCl₃(10ml)中の７−フルオロピリド〔2,3-d〕ピリミド−4(3H)−オン（0.20 ｇ、1.21ミリモル）の懸濁液を、還流下で２時間加熱する。それから、揮発性物質を減圧下で除去しそして残留物を、水性NaHCO₃とEtOAcとの間に分配する。有機抽出液を処理して、粗製の４−クロロ−７−フルオロピリド〔2,3-d〕ピリミジンを得、この化合物を次の反応に直接使用する。微量の濃HClを含有するプロパン−２−オール（1.0ml）およびTHF（10ml）中のこの生成物（0.20ｇ、1.09ミリモル）および３−ブロモアニリン(0.23ml、2.18ミリモル)の溶液を、20℃で１時間撹拌しそしてそれから濃縮乾固した。残留物を、EtOAcに溶解し、水性NaHCO₃ で洗浄しそして処理して油を得た。この油を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。EtOAc／石油エーテル(１：５)による溶離によって３−ブロモアニリンを得そしてEtOAc／石油エーテル(１：１)による溶離によって４−（３− ブロモアニリノ）−７−フルオロピリド〔2,3-d〕ピリミジン（0.18ｇ、47％）を得た。融点（MeOH）211〜213℃。¹H NMR（DMSO）δ 10.18(1H，brs)，9.17(1H ，t，J=8.6Hz)，8.80(1H，s)，8.17(1H，t，J=1.8Hz)，7.85(1H，dt，J_d=7.6Hz ，J,=1.8Hz)，7.53(1H，dd，J=8.6，2.7Hz)，7.41-7.34(2H，m)。実施例 65 ７−アミノ−４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン EtOH（20ml）中の４−（３−ブロモアニリノ）−７−フルオロピリド〔2,3-d〕ピリミジン(0.20ｇ、0.63ミリモル)の溶液を、アンモニアで飽和しそして加圧容器中で100℃で30時間加熱する。溶剤を減圧下で除去して、７− アミノ−４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン（0.18ｇ、90 ％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.97(1H，brs)，8.59(1H，s)，8.51(1H，d，J=9 .3Hz)，8.11(1H，sl brs)，7.77(1H，brd，J=6.3Hz)，7.44(2H，brs)，7.37-7.3 0(2H，m)，6.81(1H，d，J=9.3Hz)。実施例 66 ４−（３−ブロモアニリノ）−７−メチルアミノピリド〔2,3-d〕ピリミジン EtOH（15ml）中の４−（３−ブロモアニリノ）−７−フルオロピリド〔2,3-d 〕ピリミジン(上記の実験参照)(0.20ｇ、0.63ミリモル)、メチルアミン塩酸塩（ 0.13ｇ、1.88ミリモル）およびEt₃N（0.3ml、2.19ミリモル)の溶液を、加圧容器中で100℃で18時間加熱する。溶剤を減圧下で除去しそして残留物を、EtOAcと水との間に分配する。有機層を処理して、４−（３−ブロモアニリノ）−７−（メチルアミノ）ピリド〔2,3-d〕ピリミジン（0.16ｇ、77％）を得た。¹H NMR（DMS O）δ 9.53(1H，s)，8.54(1H，s)，8.41(1H，d，J=8.1Hz)，8.17(1H，t，J=1.8H z)，7.83(1H，dd，J=8.0，1.9Hz)，7.66(1H，brs)，7.32(1H，t，J=8.0Hz)，7.2 4(1H，dd，J=8.0，1.8Hz)，6.77(1H，d，J=8.1Hz)，2.92(3H，d，J=4.8Hz)。実施例 67 ４−（３−ブロモアニリノ）−７−ジメチルアミノピリド〔2,3-d〕ピリミジン加圧容器中においてEtOH（15ml）中で100℃で４−（３−ブロモアニリノ）−７−フルオロピリド〔2,3-d〕ピリミジン(上記実験参照)（0.12ｇ、0 .38ミリモル）を、ジメチルアミン塩酸塩（92mg、1.13ミリモル）およびEt₃N（0 .18ml，1.32ミリモル)と18時間反応させ次いで溶剤を蒸発しそして処理して、４ −（３−ブロモアニリノ）−７−(ジメチルアミノ)ピリド〔2,3-d〕ピリミジン( 0.11ｇ、84％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.58(1H，brs)，8.56(1H，d，J=9.3Hz )，8.54(1H，s)，8.18(1H，t，J=1.9Hz)，7.84(dt，J_d=8.0Hz，J_t=1.9Hz)，7.33 (1H，dd，J=8.1，8.0Hz)，7.25(1H，dt，J_d=9.3Hz，J_t=1.9Hz)，7.10(1H，d，J= 9.3Hz)，3.18(6H，s)。実施例 68 ４−（３−ブロモアニリノ）−７−メトキシピリド〔2,3-d〕ピリミジン乾燥MeOH（15ml）中の４−（３−ブロモアニリノ）−７−フルオロピリド〔2, 3-d〕ピリミジン(0.26ｇ、0.81ミリモル)およびナトリウムメトキシド（ナトリウム75mg、3.26ミリモルから製造した）の溶液を、加圧容器中において90℃で18 時間加熱する。混合物を、水に注加しそしてEtOAcで抽出して、４−（３−ブロモアニリノ）−７−メトキシピリド〔2,3-d〕ピリミジン（0.23ｇ、86％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.88(1H，brs)，8.82(1H，d，J=8.9Hz)，8.71(1H，s)，8 .18(1H，dd，J=8.0，1,9Hz)，7.36(1H，dd，J=8.1，8.0Hz)，7.29(1H，ddd，J=8 .1，1.9，1.9Hz)，7.15(1H，d，J=8.9Hz)，4.01(3H，s)。実施例 69 ４−ベンジルアミノ−７−メチルアミノピリミド〔4,5-d〕ピリミジンＳ−エチルイソチオウロニウムアイオダイド。MeOH(100ml)中のチオ尿素（3.8 0ｇ、50ミリモル）およびヨードエタン（４ml、50ミリモル）の溶液を、24時間還流する。溶剤を減圧下で除去しそして残留する明るい黄色の油を真空下で乾燥し、固化させる。所望の化合物（13.98ｇ）が定量的に得られた。４−アミノ−５−シアノ−２−エチルチオピリミジン EtOH(200ml)中のNaOMe（2.7ｇ、50ミリモル）の懸濁液を、25℃のＳ−エチルイソチオ尿素沃化水素酸塩（11.58ｇ、50ミリモル）、エトキシメチリデンマロノニトリル(6.1ｇ、50ミリモル)およびエタノール(250ml)の混合物に加える。反応混合物を、N₂下で２時間還流しそしてそれから溶液を、熱プレート上で沈殿が観察されるまで濃縮する。冷却後、固体を吸引濾過によって集めそして25℃の水中で撹拌する。濾過および真空かま乾燥によって、褐色の固体として４−アミノ −５−シアノ−２−エチルチオピリミジン（4.02ｇ、45％）を得た。¹H NMR（DM SO）δ 8.45(1H，s)，7.90(2H，brs)，3.00(2H，q，J=7.3Hz)，1.27(3H，t，J=7 .3Hz)。４−アミノ−２−エチルチオピリミジン−５−カルボキサミド４−アミノ−５−シアノ−２−エチルチオピリミジン(4.0ｇ、22.3ミリモル) を、硫酸（濃厚液4.3ml）に小量ずつ加える。それから、混合物をN₂下40℃で1.5 時間撹拌する。反応を氷−水でクエンチしそしてNH₄OHを使用してpHを〜９に調節する。固体を吸引濾過により集めそして真空かま中で一夜乾燥する。４−アミノ−２−エチルチオピリミジン−５−カルボキサミド（2.58ｇ、58％）が明るい褐色の固体として得られた。¹H NMR（DMSO）δ 8.52(1H，s)，7.98(2H，brs)，7 .42(2H，brs)，3.04(2H，q，J=7.3Hz)，1.27 (3H，t，J=7.3Hz)。４−オキソ−７−エチルチオ−3H−ピリミド〔4,5-d〕ピリミジン４−アミノ−２−エチルチオピリミジン−５−カルボキサミド(4.66ｇ、23.5 ミリモル)およびオルトギ酸トリエチル（150ml）の混合物を、N₂下で24時間還流しそしてそれから25℃に冷却する。褐色の固体を吸引濾過により単離しそして真空かま中で乾燥して、４−オキソ−７−エチルチオ−3H−ピリミド〔4,5-d〕ピリミジン(3.54ｇ、72％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 12.80(1H，s)，9.20(1H，s) ，8.45(1H，s)，3.18(2H，q，J=7.4Hz)，1.35(3H，t，J=7.4Hz)。４−チオノ−７−エチルチオ−3H−ピリミド〔4,5-d〕ピリミジン４−オキソ−７−エチルチオ−3H−ピリミド〔4,5-d〕ピリミジン（1.33ｇ、6 .7ミリモル）、P₂O₅（1.48ｇ、6.6ミリモル）およびピリジン（15ml）の混合物を、N₂下で３時間還流する。それから、ピリジンを減圧下で除去しそして残留物をNaOH溶液(0.5Ｍ、75ml)に溶解しそして木炭と一緒に沸騰させる。濾過後、濾液を酢酸で中和して金色の褐色の固体を生じさせる。ブフナー濾過および真空かま中における乾燥によって、４−チオノ−７−エチルチオ−3H−ピリミド〔4,5- d〕ピリミジン(1.42ｇ、95％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.47(1H，s)，8.46(1H ，s)，3.20(2H，q，J=7.3Hz)，1.35(3H，t，J=7.3Hz)。７−エチルチオ−４−メチルチオピリミド〔4,5-d〕ピリミジン実施例21において７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジンに対して記載した操作と同じ操作を使用した。¹H NMR（DMSO）δ 9.52(1H，s)，9. 15(1H，s)，3.23(2H，q，J=7.3Hz)，2.72(3H，s)，1.38(3H，t，J=7.3Hz)。４−ベンジルアミノ−７−エチルチオピリミド〔4,5-d〕ピリミジン実施例21において７−アミノ−４−アニリノピリド〔4,3-d〕ピリミジンに対して記載した操作と同じ操作を使用した。４−ベンジルアミノ−７−メチルアミノピリミド〔4,5-d〕ピリミジン過剰のメチルアミンを含有するEtOH中の４−ベンジルアミノ−７−エチルチオピリミド〔4,5-d〕ピリミジンを、不銹鋼製ボンベ中で150℃で５時間加熱する。固体を濾去しそして乾燥して、４−ベンジルアミノ−７−メチルアミノピリミド〔4,5-d〕ピリミジンを得た。実施例 70 ４−ベンジルアミノ−７−ヒドラジノピリミド〔4,5-d〕ピリミジン過剰のヒドラジンを含有するEtOH中の４−ベンジルアミノ−７−エチルチオピリミド〔4,5-d〕ピリミジンを、不銹鋼製ボンベ中で150℃で５時間加熱する。固体を濾去しそして乾燥して４−ベンジルアミノ−７−ヒドラジノピリミド〔4,5- d〕ピリミジンを得た。実施例 71 ４−（３−ブロモアニリノ）チエノ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩 3H−チエノ〔3,2-d〕ピリミド−４−オン３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル(１ｇ、6.3ミリモル)およびホルムアミド(２ｇ)の混合物を、240℃で10分加熱する。冷却すると、沈殿がでてくる。それをEtOHに溶解しそして濾過する。濾液を、減圧下で濃縮しそして残留物を、溶離剤としてCH₂Cl₂中の10％MeOHを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固体として3H−チエノ〔3,2-d〕ピリミド−４−オン（249mg、26％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 12.61(1H，brs) ，8.20(1H，s)，8.17(1H，d，J=5Hz)，7.42(1H，d，J=5Hz)。４−クロロチエノ〔3,2-d〕ピリミジン N₂下０℃のDMF（170.3μl、2.2ミリモル）およびジクロロエタン(1.2ml)の溶液に、塩化オキザリル（279.2mg、3.2ミリモル）を徐々に加えてそして10分撹拌する。3H−チエノ〔3,2-d〕ピリミド−４−オン（152.2mg、1.0ミリモル）を加えそして５時間還流する。反応混合物を、水に注加しそしてCH₂Cl₂で抽出する。有機層を減圧下で除去して、黄色の固体として４−クロロチエノ〔3,2-d〕ピリミジン（140mg、82％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.05(1H，s)，8.62(1H，d，J =5Hz)，7.79(1H，d，J=5Hz)。４−（３−ブロモアニリノ）チエノ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩２−メトキシエタノール(２ml）中の４−クロロチエノ〔3,2-d〕ピリミジン(1 35mg、0.79ミリモル)および３−ブロモアニリン(95μl、0.89ミリモル)の混合物を、79℃で30分加熱する。得られた沈殿を濾過しそしてCH₂Cl₂で洗浄して、明るい黄色の固体として４−（３−ブロモアニリノ）チエノ〔3,2-b〕ピリミジン塩酸塩(195.5mg、72％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 11.33(1H，s)，8.94(1H，s)， 8.23(1H，s)，8.53(1H，d，J=5.3Hz)，8.07(1H，s)，7.77(1H，d，J=7.9Hz)，7. 6(1H，d，J=5.3Hz)，7.48(2H，m)。実施例 72 ４−ベンジルアミノチエノ〔3,2-d〕ピリミジン上記の実験において記載したように、２−メトキシエタノール（２ml）中における４−クロロチエノ〔3,2-d〕ピリミジン（100mg、0.586ミリモル）およびベンジルアミン（710μl、0.645ミリモル）は、４−ベンジルアミノチエノ〔3,2-d 〕ピリミジン(37mg、26％)を与える。¹H NMR（DMSO）δ 8.42(1H，s)，8.12(1H ，d，J=5.5Hz)，7.39(1Hd，J=5.3Hz)，7.40-7.30(4H，m)，7.24(1H，t，J=6.8Hz )。実施例 73 ４−（３−ブロモアニリノ）チエノ〔2,3-d〕ピリミジン２−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチル EtOH（50ml）中のシアノ酢酸メチル（3.25ｇ、32.3ミリモル）、1,4ジチアン −2,5−ジオール（５ｇ、32.8ミリモル）、トリエチルアミン（１ml、7.71ミリモル）の混合物を、40℃で１時間撹拌する。冷却した溶液を、CH₂Cl₂でシリカプラグを通して流す。濾液を濃縮乾固して粗製の２−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルを得、これを次の反応に使用した。¹H NMR（DMSO）δ 7.26(1H，s) ，6.82(1H，d，J=5.8Hz)，6.28(1H，d，J=5.8Hz)，3.69(3H，s)。 3H−チエノ〔2,3-d〕ピリミド−４−オンホルムアミド（５ml）中の２−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチル（60 2.1mg、3.83ミリモル）の溶液を、200℃で12時間加熱する。得られたタールを、 CH₂Cl₂（10ml）に溶解し、それからシリカプラグ上におきそしてCH₂Cl₂中の10％ MeOHで溶離する。濾液を減圧下で濃縮しそして得られた固体をEtOHで洗浄して、オレンジ色の固体として3H−チエノ〔2,3-d〕ピリミド−４−オン(231.4mg、40％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 12.50(1H，brs)，8.13(1H，s)，7.60(1H，d，J=5.8Hz)，7.41(1 H，d，J=6.0Hz)。４−クロロチエノ〔2,3-d〕ピリミジン N₂下０℃のDMF（90μl）およびCH₂Cl₂（２ml）の溶液に、塩化オキザリル（14 8mg、1.2ミリモル）を徐々に加えそして10分撹拌する。3H−チエノ〔2,3-d〕ピリミド−４−オン（81mg、0.52ミリモル）を、固体として溶液に加えそして固体が溶解するまで加熱ガンで加温する。反応混合物を、N₂下25℃で12時間撹拌する。反応混合物を、水に注加しそしてCH₂Cl₂で抽出する。相を分離しそして有機層を乾燥（Na₂SO₄）しそして減圧下で濃縮して、固体として４−クロロチエノ〔2, 3-d〕ピリミジン（87.6mg、97％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 8.96(1H，s)，8.1 7(1H，d，J=6.0Hz)，7.62(1H，d，J=6.0Hz)。４−（３−ブロモアニリノ）チエノ〔2,3-d〕ピリミジン塩酸塩２−メトキシエタノール(２ml）中の４−クロロチエノ〔2,3-d〕ピリミジン(1 35mg、0.79ミリモル)および３−ブロモアニリン(95μl、0.89ミリモル)の混合物を、撹拌しながら30分79℃に加熱する。得られた固体を濾過しそしてCH₂Cl₂で洗浄して、４−（３−ブロモアニリノ）チエノ〔2,3-d〕ピリミジン塩酸塩（197mg 、73％）を得た。¹H NMR（DMSO）δ 9.99(1H，s)，8.60(1H，s)，8.23(1H，s)， 7.98(1H，d，J=6.0Hz)，7.88(1H，d，J=8.0Hz)，7.79(1H，d，J=6.0Hz)，7.37(1 H，t，J=8.0Hz)，7.30(1H，d，J=8.0Hz)。実施例 74 ４−ベンジルアミノピロロ〔2,3-d〕ピリミジン４−ベンジルアミノピロロ〔2,3-d〕ピリミジンは、上述したようにして製造される。G.H．Hitchings，K.W．LedigおよびR.A．West，US特許第3,0 37,980号，1962；Chemical Abstracts 1962，57,15130c。実施例 75 N⁶−（３−ブロモフェニル）アデニンイソプロパノール(10ml)中の６−クロロプリン（1.0ｇ、6.47ミリモル）、３ −ブロモアニリン（0.78ml、7.12ミリモル）および濃HCl(４滴)の混合物を、80 ℃で５時間撹拌する。冷却によって沈殿させる。固体を濾過しそしてイソプロパノールで洗浄しそして空気乾燥して、明るい黄色の固体としてN⁶−（３−（ブロモフェニル）アデニン(1.93ｇ、91％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 11.38(1H，s) ，8.78(1H，s)，8.75(1H，s)，7.90(1H，d，J=8.0Hz)，7.38-7.34(2H，m)。実施例 76 N⁶−ベンジルアデニン N⁶−ベンジルアデニンは、Aldrich Chemical Company（1001 West Saint Paul Avenue，Milwaukee，Wisconsin 53233）から商業的に入手できる。実施例 77 ７−アミノ−４−（３−メチルアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン（217mg、 1.13ミリモル）およびｍ−トルイジン（1.50ｇ、14.0ミリモル）の混合物を、15 5℃で30分撹拌する。得られた生成物を、シリカゲル(５％ MeOH／CH₂Cl₂)上でクロマトグラフィー処理して、淡黄色の固体として７−アミノ−４−（３−メチルアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン（190mg、67％）を得た。¹H NMR（DMSO） δ 9.81(1H，brs)，9.34(1H，s)，8.38(1H，s)，7.60(2H，s)，7.26(1H，dd，J= 8.5，7.6Hz)，6.95(1H，d，J=7.4Hz)，6.63(2H，brs)，6.44(1H，s)，2.33(3H， s)。実施例 78 ７−アミノ−４−（４−メトキシアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジンエタノール（５ml）中の７−アミノ−４−メチルチオピリド〔4,3-d〕ピリミジン（129mg、0.62ミリモル）および４−メトキシアニリン(0.15ｇ、1.2ミリモル)の混合物を、40℃で16時間そしてそれから還流下で３時間加熱する。反応混合物を、一夜０℃に冷却しそして固体を真空濾過により集めそしてイソプロパノールから再結晶して、黄色の固体として７−アミノ−４−（４−メトキシアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン(42mg、25％)を得た。¹H NMR（DMSO）δ 10.00( 1H，brs)，9.31(1H，s)，8.35(1H，s)，7.62(2H，d，J=9.2Hz)，6.96(2H，d，J= 9.2Hz)，6.70(2H，slbrs)，6.41(1H，s)，3.77(3H，s)。実施例 79 ４−（３−ブロモアニリノ）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン加圧容器中においてエタノール中で100℃で、４−（３−ブロモアニリノ）−６−フルオロピリド〔3,4-d〕ピリミジン(上述した実験参照)をピペリジンで処理して、４−（３−ブロモアニリノ）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリド〔3,4-d〕ピリミジンを得た。本発明の医薬組成物は、広範囲の種々な経口的および非経口的投与形態の何れかの投与形態にすることができる。これらの投与形態は、活性成分として上述した阻害剤を含有する。医薬組成物の製造に際しては、固体であっても液体であってもよい不活性の医薬的に許容し得る担体を使用する。固体形態の製剤は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシエー剤および坐剤を包含する。固体の担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１種または２種以上の物質であることができる。それは、また封入物質であってもよい。粉末においては、担体は、微細な活性化合物と混合される微細な固体である。錠剤においては、活性化合物を、適当な割合で、必要な結合性を有する担体と混合しそして所望の形状および大きさに圧縮する。粉末および錠剤は、好ましくは活性成分約５％または約10％〜約70％を含有する。適当な固体の担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、殿粉、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバター等である。“ 製剤”なる用語は、活性成分（他の担体を有しているかまたは有していない）が担体により囲まれそしてその結果担体が活性成分と一緒になったカプセルを与える担体のような封入物質と活性化合物との処方を包含するよう企図するものである。同様に、カシエー剤も包含される。錠剤、粉末、カシエー剤およびカプセルは、経口的投与に適した固体の投与形態として使用することができる。液状形態の製剤は、溶液懸濁液および乳濁液を包含する。例として、非経口的注射用の水または水−プロピレングリコール溶液をあげることができる。液状製剤は、また、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方することもできる。経口的使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解しそして必要に応じて適当な着色剤、風味料、安定剤および濃化剤を加えることによって製造することができる。経口的使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘稠物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他の公知の懸濁剤と一緒に、水に分散させることによって製造することができる。好ましくは、医薬製剤は単位使用形態にある。このような形態においては、製剤は、個々にまたは組み合わせ、すなわち混合物として適当な量の阻害剤および他の抗癌物質を含有する単位投与量に小分けすることができる。単位使用形態は、不連続な量の製剤を含有する包装された製剤、例えば包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末であることができる。単位使用形態は、またカプセル、カシエー剤または錠剤それ自体であってもよく、またはそれは、包装された形態のこれらの何れかの適当な数であってもよい。さらに、単位使用形態は、分割したカプセル、分割したパッケージまたは２つの部分のアンプルまたはバイアルのような一方の部分には阻害剤を有しそして他方の部分には他の抗癌物質を有する分割され形態にあってもよい。製剤の単位投与量における阻害剤の量は、阻害剤約0.01mg／kg〜 100.0mg／kg、好ましくは0.03mg／kg〜1.0mg／kgに変化または調節することができる。医薬組成物は、好ましくは、これらの組成物を非経口的または経口的に投与することができるように構成される。遊離塩基および遊離酸または医薬的に許容し得る塩としての活性化合物の溶液は、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と混合した水中で製造することができる。また、分散液は、グリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物中および油中で製造することができる。貯蔵および使用の普通の条件下において、これらの製剤は、微生物の成長を防止するために防腐剤を含有する。注射用の使用に適した医薬形態は、滅菌した水溶液または分散液および滅菌した注射用溶液または分散液の即時製剤に対する滅菌した粉末を包含する。すべての場合において、これらの形態は滅菌されていなければならないそして容易な注射可能性が存在する程度に液体でなければならない。それは、製造および貯蔵の条件下において安定でなければならないそして細菌およびかびのような微生物の汚染作用に対して防腐されたものでなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコールなど）、これらの適当な混合物および植物油を含有する溶剤または分散媒質であることができる。適当な流動性は、例えばレシチンのようなコーティングの使用によって、分散液の場合における必要な粒子の大きさの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、種々な抗菌剤および抗かび剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって行うことができる。多くの場合において、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含有することが好ましい。吸収を遅延させる剤、例えばゼラチンは、注射用組成物の吸収を延長する。滅菌された注射用溶液は、必要な量の活性化合物を、必要に応じて、上述した種々の他の成分と一緒に適当な溶剤に混入し次いで濾過滅菌することによって製造される。一般に、分散液は、基分散媒質および上述したものからの必要な他の成分を含有する滅菌したベヒクルに種々の滅菌された活性成分を混入することによって製造される。滅菌された注射用溶液を製造するための滅菌された粉末の場合においては、好ましい製造方法は、予め滅菌濾過した溶液から活性成分十追加的な望ましい成分の粉末を与える真空乾燥および凍結乾燥技術である。本明細書において使用される“医薬的に許容し得る担体”なる用語は、何れかのおよびすべての溶剤、分散媒質、コーティング、抗菌剤および抗かび剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含する。医薬的に活性な物質に対するこのような媒質および剤の使用は、当該技術においてよく知られている。何れかの普通の媒質または剤が活性成分と非相容性である場合を除いては、治療的組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分も、また、組成物に混入することができる。投与の容易性および投与量の一様性を与える投与単位形態で非経口的組成物を処方することは特に有利である。本明細書において使用される投与単位形態なる用語は、処理される哺乳動物の患者に対する単一の投与量として適した物理的に不連続の単位を意味する。それぞれの単位は、必要な医薬担体と一緒に、望ましい治療作用を与えるように計算された予定された量の活性物質を含有する。本発明の新規な投与単位形態に対する明細は、(ａ)活性物質の特有の特性および達成されるべき特定の治療効果および(ｂ)本明細書に開示したような、身体の健康が損傷される疾患条件を有する生体の疾患を治療するために、このような活性物質を配合する技術における固有の制限によってきまってくるか、または直接的に左右される。主な活性成分は、上述したような投与単位形態において適当な医薬的に許容し得る担体と一緒に有効な量で使用される有利なおよび有効な投与に対する化合物である。非経口的単位投与形態は、例えば、約0.5〜約100mg、好ましくは約0.1 〜50mgの範囲の量の主な活性化合物、すなわち阻害剤を含有することができる。処理される哺乳動物の患者に対する１日当りの非経口的投与量は、阻害剤0.01mg ／kg〜10mg／kgの範囲にある。好ましい１日の投与量範囲は、0.1mg／kg〜1.0mg ／kgである。経口的投与量に対しては、１日当りの量は、哺乳動物の患者の１kg当り0.01〜 100mg、好ましくは患者の１kg当り0.1〜10mgの範囲にある。上述した阻害剤は、アルカリ金属の塩および他の普通の塩基塩または酸付加塩などのような普通知られている医薬的に許容し得る塩を形成することができる。それ故に、基物質に対する言及は、もとの化合物およびその水和物と実質的に均等であることが知られている普通の塩を包含するように企図されているものである。上述した活性化合物は、医薬的に許容し得る酸付加塩および（または）塩基塩を形成することができる。これらの形態は、すべて本発明の範囲に包含される。活性化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、非毒性の無機酸、例えば塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、弗化水素酸、亜燐酸などから誘導された塩、ならびに、非毒性の有機酸、例えば脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などから誘導された塩を包含する。このような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、第二燐酸塩、第一燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマール酸塩、マイレン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタール酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを包含する。また、アミノ酸の塩、例えばアルギネートなどおよびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も、また企図される。〔例えば、Berge S.M.等、“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharm aceutical Science，66，1-19頁(1977)参照〕。上記塩基性化合物の酸付加塩は、普通の方法で遊離塩基形態を塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって製造される。好ましくは、活性化合物は、得られるpHが４以下であるように所望の酸の水溶液で処理することによって酸塩に変換することができる。溶液を、C18カートリッジを通して通過させて化合物を吸収させ、多量の水で洗浄し、化合物を例えばメタノール、アセトニトリルなどのような極性有機溶剤で溶離しそして減圧下で濃縮し次いで凍結乾燥することにより単離することができる。遊離塩基形態は、普通の方法で、塩形態を塩基と接触させそして遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶剤中における溶解性のようなある物理的性質において塩形態とは若干異なっているけれども、塩は、本発明の目的に対して遊離塩基と均等である。医薬的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンを使用して形成される。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適当なアミンの例は、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである〔例えば、Berge S.M.等、“ Pharmaceuticel Salts”，Journal of Pharmaceutical Science 66，1-19頁(197 7)参照〕。上記酸性化合物の塩基付加塩は、普通の方法で、遊離酸形態を塩を生成するのに十分な量の所望の塩基と接触させることによって製造される。好ましくは、活性化合物は、得られるpHが９以上であるように所望の塩基の水溶液で処理することによって、塩基塩に変換することができる。溶液をC18カートリッジを通して通過させて化合物を吸収させ、多量の水で洗浄し、化合物を例えばメタノール、アセトニトリルなどのような極性有機溶剤で溶離しそして減圧下で濃縮し次いで凍結乾燥することによって単離することができる。遊離酸形態は、普通の方法で塩形態を酸と接触させそして遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、極性溶剤中における溶解性のような物理的性質において塩形態とは若干異なっているけれども、塩は、本発明の目的に対して遊離酸と均等である。本発明の化合物のあるものは、非溶媒和形態ならびに水和形態を包含する溶媒和形態で存在することができる。一般に、水和形態を包含する溶媒和形態は非溶媒和形態と均等でありそして本発明の範囲に包含されるように企図される。本発明の化合物のあるものは、１個または２個以上のキラル中心を有しそしてこのような中心はR(D)またはS(L)配置で存在することができる。本発明は、すべてのエナンチオマーおよびエピマー形態ならびにこれらの適当な混合物を包含する。本明細書に記載した本発明の形態は、好ましい実施化を構成するけれども、多くの他の形態が可能である。本発明の可能な均等な形態および枝分れのすべてを述べるつもりはない。本明細書に使用される用語は限定ではなくて単なる説明でありそして本発明の精神および範囲から離脱することなしに種々な変化をなし得ることは理解されるべきである。スキーム１．好ましいグループ１〜５：R⁴＝Ｈの合成スキーム２．好ましいグループ１〜５：R³＝Ｈの合成スキーム３．好ましいグループ６および８〜10：R⁴＝ROの合成スキーム４．好ましいグループ７の合成スキーム５．好ましいグループ８および９：R³＝ORの合成スキーム６．好ましいグループ11 スキーム７．好ましいグループ12〜16の合成スキーム８．好ましいグループ17〜21の合成スキーム９．好ましいグループ22〜26：R⁴＝Ｈの合成スキーム10．好ましいグループ22〜26：R³＝Ｈの合成スキーム11．好ましいグループ27および29〜31：R³＝ROの合成スキーム12．好ましいグループ28の合成スキーム13．好ましいグループ29および30：R⁴＝ORの合成スキーム14．好ましいグループ32 スキーム15．好ましいグループ33〜36の合成スキーム16．好ましいグループ37〜40の合成スキーム17．好ましいグループ41：〔3,2-d〕環縮合の合成スキーム18．好ましいグループ41：〔2,3-d〕環縮合の合成スキーム19．好ましいグループ42：〔3,2-d〕環縮合の合成スキーム20．好ましいグループ42：〔2,3-d〕環縮合の合成スキーム21．好ましいグループ43：〔2,3-d〕環縮合の合成スキーム22．好ましいグループ43：〔3,2-d〕環縮合の合成スキーム23．好ましいグループ44：〔5,4-d〕環縮合の合成スキーム24．好ましいグループ44：〔4,5-d〕環縮合の合成スキーム25．好ましいグループ45：〔5,4-d〕環縮合の合成スキーム26．好ましいグループ45：〔4,5-d〕環縮合の合成スキーム27．好ましいグループ46の合成スキーム28．好ましいグループ47：〔5,4-d〕環縮合の合成スキーム29．好ましいグループ47：〔4,5-d〕環縮合の合成スキーム30．好ましいグループ48：〔5,4-d〕環縮合の合成スキーム31．好ましいグループ48：〔4,5-d〕環縮合の合成スキーム32．好ましいグループ49：〔3,4-d〕環縮合の合成スキーム33．好ましいグループ49：〔4,3-d〕環縮合の合成

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/505 ＡＤＡ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/505 ＡＤＡＡＤＵ 9454−4ＣＡＤＵＣ０７Ｄ 471/04 １１７ 9283−4ＣＣ０７Ｄ 471/04 １１７Ｚ 471/14 １０２ 9283−4Ｃ 471/14 １０２ 487/04 １４０ 9271−4Ｃ 487/04 １４０１４４ 9271−4Ｃ１４４１４８ 9271−4Ｃ１４８ 491/048 9271−4Ｃ 491/048 495/04 １１１ 9053−4Ｃ 495/04 １１１ 498/04 7822−4Ｃ 513/04 ３８１ 513/04 ３８１ 7822−4Ｃ 498/04 １１２Ｔ (31)優先権主張番号３５８，３５１ (32)優先日 1994年12月23日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＵＡ，ＵＺ (72)発明者フライ，デイビツドアメリカ合衆国ミシガン州 48197．イプシランテイ．テクステイルロード3647 (72)発明者クラーカー，アランアメリカ合衆国ミシガン州 48105．アンアーバー．プレーリーストリート2515 (72)発明者マイアー，ロバートアメリカ合衆国ミシガン州 48105．アンアーバー．ウオレンロード5870 (72)発明者リユーカースル，ゴードン・ウイリアムニユージーランド国オークランド．マヌレーワ．グランドヴユーロード107 (72)発明者トンプソン，アンドルー・マークニユージーランド国オークランド．マウントイーデン．ライヒリロード２／13

Claims

【特許請求の範囲】１．処理を必要とする哺乳動物を、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩または水和物の有効な阻害量で処理することによって、上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼを阻害する方法。上記式において、Ａ−Ｅの少なくとも１個そして３個のような多くが窒素でありそして残りの原子が炭素であるか、またはＡ−Ｅにおけるいずれかの２個の隣接する位置が一緒になって単一の異種原子Ｎ、ＯまたＳであることができそしてこの場合においては２個の残りの原子の一方は炭素でなければならずそして他方は炭素または窒素であることができ；Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR⁷（式中、R⁷は低級アルキル(炭素原子１〜４個) 、OH、NH₂、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）または低級モノアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）である）であり；ｎは、０、１、２であり； R¹は、Ｈまたは低級アルキル（炭素原子１〜４個）であり；ｎ＝２である場合は、R¹は独立して両方の連結炭素原子上にあるＨまたは低級アルキル（炭素原子１〜４個）であり； R²は、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル(炭素原子３〜８個)、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ニトロ、ハロゲン（弗素、塩素、臭素、沃素）、低級パーフルオロアルキル（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個；-O-C(O)R）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシメチル、低級アシル（炭素原子１〜４個；-C(O)R）、シアノ、低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルフィニルアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルホニルアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルフィニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホンアミド、低級モノまたはジアルキルスルホンアミド（炭素原子１〜４個）、モノまたはジシクロアルキルスルホンアミド（炭素原子３〜８個）、メルカプト、カルボキシ、カルボキサミド(-C(O)-NH₂ )、低級モノまたはジアルキルカルボキサミド（炭素原子１〜４個）、モノまたはジシクロアルキルカルボキサミド（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシカルボニル（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシカルボニル（炭素原子３〜８個）、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、シクロアルケニル（炭素原子４〜８個）、低級アルキニル（炭素原子２〜４個）でありまたは隣接炭素原子上の２個のR²は一緒になって５〜７員の炭素環式環またはモノ不飽和の1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジオキセピニル、ピラニル、フラニル、ピロリジル、ピペリジニル、チオラニル、オキサゾラニル、チアゾラニル、ジアゾラニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく；ｍ＝０〜３であり、Arは、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルであり； R³、R⁴、R⁵およびR⁶は、独立して、存在しない、Ｈ、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、低級アルキル（炭素原子１〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、カーボネート（-OC(O)OR）（式中、Ｒは１〜４個の炭素原子の低級アルキルまたは３〜８個の炭素原子のシクロアルキルである）；または、ウレイドまたはチオウレイドまたはＮ−またはＯ−連結したウレタン（これらの何れか１個は、場合によってはモノまたはジ低級アルキル（炭素原子１〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）によって置換されていてもよい）；低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、メルカプト、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、ヒドラジノ、N ′−低級アルキルヒドラジノ（炭素原子１〜４個）、低級アシルアミノ（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシルアミノ、低級Ｏ−アルキルヒドロキシルアミノ（炭素原子１〜４個）であり；または、隣接する炭素原子上のR³〜R⁶の何れかの２個は、一緒になって、５〜７員の炭素環式環またはモノ不飽和の1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジオキセピニル、ピラニル、フラニル、ピロリジル、ピペリジニル、チオラニル、オキサゾラニル、チアゾラニル、ジアゾラニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく；この様な部分を含有するR³〜R⁶における何れかの置換分上の何れかの低級アルキル基置換分は、場合によっては１個または２個以上のヒドロキシ、アミノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノまたはＮ−ピペラジノ基により置換されていてもよく；Ａ−Ｅの１個または２個以上がＮである場合は、Ｎ原子の１個に隣接したＣ原子上のR³〜R⁶の何れの置換分もOHまたはSHであることはできず；そして置換分R¹、R²、R³、R⁴、R⁵またはR⁶の何れかがキラル中心を含有する場合またはR¹が連結原子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離した状態およびラセミ体および（または）ジアステレオ異性体混合物のすべての立体異性体を包含する。２．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³またはR⁴がＨでありそして他方が低級アルコキシまたはハロゲンである請求項１記載の方法。３．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³またはR⁴がＨでありそして他方がアミノである請求項１記載の方法。４．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³またはR⁴がＨでありそして他方が低級モノまたはジアルキルアミノである請求項１記載の方法。５．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³またはR⁴がＨでありそして他方がヒドラジノである請求項１記載の方法。６．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³またはR⁴がＨでありそして他方が低級アルキルである請求項１記載の方法。７．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³およびR⁴が低級アルコキシである請求項１記載の方法。８．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³およびR⁴が低級アルキルである請求項１記載の方法。９．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³またはR⁴がアミノでありそして他方が低級アルコキシである請求項１記載の方法。 10．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³またはR⁴が低級モノまたはジアルキルアミノでありそして他方が低級アルコキシである請求項１記載の方法。 11．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³が低級モノまたはジアルキルアミノでありそしてR⁴ がヒドロキシである請求項１記載の方法。 12．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ｂ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＡが窒素であり、そしてR³およびR⁴が、一緒になってジオキシメチレン、ジオキシエチレン、2,3−縮合したピペラジン、2,3−縮合したモルホリンまたは2,3 −縮合したチオモルホリンである請求項１記載の方法。 13．環構造の何れかの構造を有する請求項１記載の方法。 14．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＢが窒素であり、そしてR⁴が低級アルコキシまたはハロゲンである請求項１記載の方法。 15．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＢが窒素であり、そしてR⁴がアミノである請求項１記載の方法。 16．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＢが窒素であり、そしてR⁴が低級モノまたはジアルキルアミノである請求項１記載の方法。 17．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＢが窒素であり、そしてR⁴がヒドラジノである請求項１記載の方法。 18．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＢが窒素であり、そしてR⁴が低級アルキルである請求項１記載の方法。 19．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＥが炭素でありそしてＤが窒素であり、そしてR³が低級アルコキシまたはハロゲンである請求項１記載の方法。 20．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＥが炭素でありそしてＤが窒素であり、そしてR³がアミノである請求項１記載の方法。 21．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＥが炭素でありそしてＤが窒素であり、そしてR³が低級モノまたはジアルキルアミノである請求項１記載の方法。 22．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＥが炭素でありそしてＤが窒素であり、そしてR³がヒドラジノである請求項１記載の方法。 23．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＥが炭素でありそしてＤが窒素であり、そしてR³が低級アルキルである請求項１記載の方法。 24．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³またはR⁴がＨでありそして他方が低級アルコキシである請求項１記載の方法。 25．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³またはR⁴がＨでありそして他方がアミノである請求項１記載の方法。 26．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³またはR⁴はＨでありそして他方が低級モノまたはジアルキルアミノである請求項１記載の方法。 27．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³またはR⁴がＨでありそして他方がヒドラジノである請求項１記載の方法。 28．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³またはR⁴がＨでありそして他方が低級アルキルである請求項１記載の方法。 29．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³およびR⁴が低級アルコキシである請求項１記載の方法。 30．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³およびR⁴が低級アルキルである請求項１記載の方法。 31．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³またはR⁴がアミノでありそして他方が低級アルコキシである請求項１記載の方法。 32．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³またはR⁴が低級モノまたはジアルキルアミノでありそして他方が低級アルコキシである請求項１記載の方法。 33．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥは窒素であり、そしてR⁴が低級モノまたはジアルキルアミノであり、そして R³がヒドロキシである請求項１記載の方法。 34．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、そしてR³およびR⁴が、一緒になって、ジオキシメチレン、ジオキシエチレン、 2,3−縮合したピペラジン、2,3−縮合したモルホリンまたは2,3−縮合したチオモルフィンである請求項１記載の方法。 35．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＤが炭素でありそしてＢおよびＥが窒素であり、そしてR⁴が低級アルコキシである請求項１記載の方法。 36．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＤが炭素でありそしてＢおよびＥが窒素であり、そしてR⁴が低級モノまたはジアルキルアミノである請求項１記載の方法。 37．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＤが炭素でありそしてＢおよびＥが窒素であり、そしてR⁴がアミノである請求項１記載の方法。 38．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＤが炭素でありそしてＢおよびＥが窒素であり、そしてR⁴がヒドラジノである請求項１記載の方法。 39．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＢおよびＤが炭素でありそしてＡおよびＥが窒素であり、そしてR³およびR⁴が低級アルコキシである請求項１記載の方法。 40．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＢおよびＤが炭素でありそしてＡおよびＥが窒素であり、そしてR³およびR⁴が低級モノまたはジアルキルアミノである請求項１記載の方法。 41．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＢおよびＤが炭素でありそしてＡおよびＥが窒素であり、そしてR³またはR⁴が低級アルコキシでありそして他方が低級モノまたはジアルキルアミノである請求項１記載の方法。 42．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＢおよびＤが炭素でありそしてＡおよびＥが窒素であり、そしてR³およびR⁴が一緒なってエチレンジオキシ、2,3−縮合したピペラジン、2 ,3−縮合したモルホリンまたは2,3−縮合したチオモルホリンである請求項１記載の方法。 43．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒なって硫黄原子でありそしてＤおよびＥが炭素であるかまたはＡおよびＢが炭素でありそしてＤおよびＥが一緒なって硫黄原子であり、そしてR⁴またはR³がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級モノまたはジアルキルアミノである請求項１記載の方法。 44．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒なって酸素原子でありそしてＤおよびＥが炭素であるかまたはＡおよびＢが炭素でありそしてＤおよびＥが一緒なって酸素原子であり、そしてR⁴またはR³がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級モノまたはジアルキルアミノである請求項１記載の方法。 45．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒なって窒素原子でありそしてＤおよびＥが炭素であるかまたはＡおよびＢが炭素でありそしてＤおよびＥが一緒なって窒素原子であり、そしてR⁴またはR³がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級モノまたはジアルキルアミノである請求項１記載の方法。 46．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒なって硫黄原子でありそしてＤが炭素でありそしてＥが窒素であるかまたはＤおよびＥが一緒なって硫黄原子でありそしてＡが窒素でありそしてＢが炭素であり、そしてR^3/4がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級モノまたはジアルキルアミノである請求項１記載の方法。 47．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒なって酸素原子でありそしてＤが炭素でありそしてＥが窒素であるかまたはＤおよびＥが一緒なって酸素原子でありそしてＡが窒素原子でありそしてＢが炭素であり、そしてR³ ^/4 がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級モノまたはジアルキルアミノである請求項１記載の方法。 48．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒なって窒素原子でありそしてＤが炭素でありそしてＥが窒素であり、R^3/6がＨまたは低級アルキルでありそしてR⁴がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級モノまたはジアルキルアミノである請求項１記載の方法。 49．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒なって酸素原子でありそしてＤが窒素でありそしてＥが炭素であるかまたはＡおよびＢが一緒なって炭素原子でありそしてＤが窒素でありそしてＥが酸素であり、そしてR^3/6がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級モノまたはジアルキルアミノである請求項１記載の方法。 50．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒なって硫黄原子でありそしてＤが窒素でありそしてＥが炭素であるかまたはＡおよびＢが一緒なって酸素原子でありそしてＤが窒素でありそしてＥが硫黄であり、R^3/6がＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、または低級モノまたはジアルキルアミノである請求項１記載の方法。 51．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、R¹＝Ｈであり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、ＡおよびＢが一緒なって窒素原子でありそしてＤが窒素でありそしてＥが窒素であるかまたはＡおよびＢが一緒になって炭素原子でありそしてＤおよびＥが窒素原子であり、R^3/6が、窒素上にある場合は、Ｈまたは低級アルキルまたは、炭素上にある場合は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたは低級モノまたはジアルキルアミノである請求項１記載の方法。 52．R¹、R²、R³またはR⁴がキラル中心を含有する場合またはR¹が連結原子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離した形態およびラセミ体および（または）ジアステレオ異性体混合物のすべての立体異性体を包含する請求項１記載の方法。 53．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＢが窒素であり、そしてR⁴が低級アルコキシである請求項１記載の方法。 54．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＢが窒素でありそしてR⁴がアミノまたは低級アシルアミノである請求項１記載の方法。 55．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＢが窒素であり、そしてR⁴が低級モノまたはジアルキルアミノである請求項１記載の方法。 56．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＢが窒素であり、そしてR⁴がヒドラジノである請求項１記載の方法。 57．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＤおよびＥが炭素でありそしてＢが窒素であり、そしてR⁴が低級アルキルである請求項１記載の方法。 58．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＥが炭素でありそしてＤが窒素であり、そしてR³が低級アルコキシである請求項１記載の方法。 59．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＥが炭素でありそしてＤが窒素であり、そしてR³がアミノである請求項１記載の方法。 60．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＥが炭素でありそしてＤが窒素であり、そしてR³が低級モノまたはジアルキルアミノである請求項１記載の方法。 61．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＥが炭素でありそしてＤが窒素であり、そしてR³がヒドラジノである請求項１記載の方法。 62．Ｘ＝NHであり、ｎ＝０または１であり、芳香族環が場合によっては置換されていてもよいフェニルであり、Ａ、ＢおよびＥが炭素でありそしてＤが窒素であり、そしてR³が低級アルキルである請求項１記載の方法。 63．環構造を有する請求項１記載の方法。 64．環構造を有する請求項１記載の方法。 65．環構造を有する請求項１記載の方法。 66．環構造を有する請求項１記載の方法。 67．環構造を有する請求項１記載の方法。 68．環構造を有する請求項１記載の方法。 69．環構造Ｚ＝窒素、酸素または硫黄であるを有する請求項１記載の方法。 70．化合物が６−アミノ−４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔3,2-d〕ピリミジン；４−（３−ブロモアニリノ）−６−メチルアミノピリド〔3,2-d〕ピリミジン；４−（３−ブロモアニリノ）−６−ジメチルアミノピリド〔3,2-d〕ピリミジン；７−アミノ−４−（３−ニトロアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン；７−アミノ−４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン；７−アミノ−４−（４−ブロモアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン；７−アミノ−４−（３−トリフルオロメチルアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン；７−アセチルアミノ−４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン；４−ベンジルアミノピリド〔4,3-d〕ピリミジン；７−アセトアミド−４−ベンジルアミノピリド〔4,3-d〕ピリミジン；４−（３−ブロモアニリノ）−６−クロロピリド〔3,4-d〕ピリミジン；４−（３−ブロモアニリノ）−６−メトキシピリド〔3,4-d〕ピリミジン；４−（３−ブロモアニリノ）−６−メチルアミノピリド〔4,3-d〕ピリミジン；４−（３−ブロモアニリノ）−６−ジメチルアミノピリド〔4,3-d〕ピリミジン；４−（３−ブロモアニリノ）チエノ〔3,2-d〕ピリミジン；４−ベンジルアミノチエノ〔3,2-d〕ピリミジン；４−（３−ブロモアニリノ）チエノ〔2,3-d〕ピリミジン；および N⁶−（３−ブロモフェニル）アデニンからなる群から選択されたものである請求項１記載の方法。 71．式の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または水和物。上記式において、Ａ−Ｅの少なくとも１個そして３個のような多くが窒素でありそして残りの原子が炭素であり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR⁷（式中、R⁷は低級アルキル（炭素原子１〜４個）、OH、NH₂、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）または低級モノアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）である）であり；ｎは、０、１、２であり； R¹は、Ｈまたは低級アルキル（炭素原子１〜４個）であり；ｎ＝２である場合は、R¹は独立して両方の連結炭素原子上にあるＨまたは低級アルキル（炭素原子１〜４個）であり； R²は、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ニトロ、ハロゲン（弗素、塩素、臭素、沃素）、低級パーフルオロアルキル（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個；-O-C(O)R）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシメチル、低級アシル（炭素原子１〜４個；-C(O)R）、シアノ、低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルフィニルアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルホニルアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルフィニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホンアミド、低級モノまたはジアルキルスルホンアミド（炭素原子１〜４個）、モノまたはジシクロアルキルスルホンアミド（炭素原子３〜８個）、メルカプト、カルボキシ、カルボキサミド(-C(O)-NH₂ )、低級モノまたはジアルキルカルボキサミド（炭素原子１〜４個）、モノまたはジシクロアルキルカルボキサミド（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシカルボニル（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシカルボニル（炭素原子３〜８個）、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、シクロアルケニル（炭素原子４〜８個）、低級アルキニル（炭素原子２〜４個）でありまたは隣接炭素原子上の２個のR²は一緒になって５〜７員の炭素環式環またはモノ不飽和の1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジオキセピニル、ピラニル、フラニル、ピロリジル、ピペリジニル、チオラニル、オキサゾラニル、チアゾラニル、ジアゾラニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく；ｍ＝０〜３であり、Arは、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルであり； R³、R⁴、R⁵およびR⁶は、独立して、存在しない、Ｈ、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、低級アルキル（炭素原子１〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、カーボネート（-OC(O)OR）（式中、Ｒは１〜４個の炭素原子の低級アルキルまたは３〜８個の炭素原子のシクロアルキルである）；または、ウレイドまたはチオウレイドまたはＮ−またはＯ−連結したウレタン（これらの何れか１個は、場合によってはモノまたはジ低級アルキル（炭素原子１〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）によって置換されていてもよい）；低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、メルカプト、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、ヒドラジノ、N ′−低級アルキルヒドラジノ（炭素原子１〜４個）、低級アシルアミノ（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシルアミノ、低級Ｏ−アルキルヒドロキシルアミノ（炭素原子１〜４個）であり；または、隣接する炭素原子上のR³〜R⁶の何れかの２個は、一緒になって、５〜７員の炭素環式環またはモノ不飽和の1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジオキセピニル、ピラニル、フラニル、ピロリジル、ピペリジニル、チオラニル、オキサゾラニル、チアゾラニル、ジアゾラニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく；この様な部分を含有するR³〜R⁶における何れかの置換分上の何れかの低級アルキル基置換分は、場合によっては１個または２個以上のヒドロキシ、アミノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノまたはＮ−ピペラジノ基により置換されていてもよく；Ａ−Ｅの１個または２個以上がＮである場合は、Ｎ原子の１個に隣接したＣ原子上のR³〜R⁶の何れの置換分もOHまたはSHであることはできず；そして置換分R¹、R²、R³、R⁴、R⁵またはR⁶の何れかがキラル中心を含有する場合またはR¹が連結原子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離した状態およびラセミ体および（または）ジアステレオ異性体混合物のすべての立体異性体を包含し；そして但し、R³〜R⁶置換分の少なくとも１個は、水素、ハロゲン、低級アルキル、（炭素原子１〜４個）または低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）以外のものでなければならない。 72．６−アミノ−４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔3,2-d〕ピリミジン；４−（３−ブロモアニリノ）−６−メチルアミノピリド〔3,2-d〕ピリミジン；４−（３−ブロモアニリノ）−６−ジメチルアミノピリド〔3,2-d〕ピリミジン；７−アミノ−４−（３−ニトロアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン；７−アミノ−４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン；７−アミノ−４−（４−ブロモアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン；７−アミノ−４−（３−トリフルオロメチルアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン；７−アセチルアミノ−４−（３−ブロモアニリノ）ピリド〔4,3-d〕ピリミジン；７−アセトアミド−４−ベンジルアミノピリド〔4,3-d〕ピリミジン；４−（３−ブロモアニリノ）−６−メチルアミノピリド〔3,4-d〕ピリミジン；および４−（３−ブロモアニリノ）−６−ジメチルアミノピリド〔3,4-d〕ピリミジンからなる群から選択されたものである請求項71記載の化合物。 73．処理を必要とする哺乳動物を式Ｉまたは式II の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または水和物の有効な阻害量で処理することによって、Erb-B2、またはErb-B3、またはErb-B4受容体チロシンキナーゼを阻害する方法。上記式において、Ａ−Ｅの少なくとも１個そして３個のような多くが窒素でありそして残りの原子が炭素であるか、またはＡ−Ｅにおける何れかの２個の隣接する位置が一緒になって単一の異種原子Ｎ、ＯまたはＳであることができそしてこの場合においては２個の残りの原子の一方は炭素でなければならなずそして他方は炭素または窒素であることができ；Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR⁷（式中、R⁷は低級アルキル（炭素原子１〜４個）、OH、NH₂、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）または低級モノアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）である）であり；ｎは、０、１、２であり； R¹は、Ｈまたは低級アルキル（炭素原子１〜４個）であり；ｎ＝２である場合は、R¹は独立して両方の連結炭素原子上にあるＨまたは低級アルキル（炭素原子１〜４個）であり； R²は、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ニトロ、ハロゲン（弗素、塩素、臭素、沃素）、低級パーフルオロアルキル（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個；-O-C(O)R）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシメチル、低級アシル（炭素原子１〜４個；-C(O)R）、シアノ、低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルフィニルアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルホニルアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルフィニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホンアミド、低級モノまたはジアルキルスルホンアミド（炭素原子１〜４個）、モノまたはジシクロアルキルスルホンアミド（炭素原子３〜８個）、メルカプト、カルボキシ、カルボキサミド(-C(O)-NH₂ )、低級モノまたはジアルキルカルボキサミド（炭素原子１〜４個）、モノまたはジシクロアルキルカルボキサミド（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシカルボニル（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシカルボニル（炭素原子３〜８個）、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、シクロアルケニル（炭素原子４〜８個）、低級アルキニル（炭素原子２〜４個）でありまたは隣接炭素原子上の２個のR² は一緒になって５〜７員の炭素環式環またはモノ不飽和の1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジオキセピニル、ピラニル、フラニル、ピロリジル、ピペリジニル、チオラニル、オキサゾラニル、チアゾラニル、ジアゾラニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく；ｍ＝０〜３であり、Arは、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルであり； R³、R⁴、R⁵およびR⁶は、独立して、存在しない、Ｈ、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、低級アルキル（炭素原子１〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、カーボネート（-OC(O)OR）（式中、Ｒは１〜４個の炭素原子の低級アルキルまたは３〜８個の炭素原子のシクロアルキルである）；または、ウレイドまたはチオウレイドまたはＮ−またはＯ−連結したウレタン（これらの何れか１個は、場合によってはモノまたはジ低級アルキル（炭素原子１〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）によって置換されていてもよい）；低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、メルカプト、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、ヒドラジノ、N ′−低級アルキルヒドラジノ（炭素原子１〜４個）、低級アシルアミノ（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシルアミノ、低級Ｏ−アルキルヒドロキシルアミノ（炭素原子１〜４個）であり；または、隣接する炭素原子上のR³〜R⁶の何れかの２個は、一緒になって、５〜７員の炭素環式環またはモノ不飽和の1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジオキセピニル、ピラニル、フラニル、ピロリジル、ピペリジニル、チオラニル、オキサゾラニル、チアゾラニル、ジアゾラニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく；この様な部分を含有するR³〜R⁶における何れかの置換分上の何れかの低級アルキル基置換分は、場合によっては１個または２個以上のヒドロキシ、アミノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノまたはＮ−ピペラジノ基により置換されていてもよく；Ａ−Ｅの１個または２個以上がＮである場合は、Ｎ原子の１個に隣接したＣ原子上のR³〜R⁶の何れの置換分もOHまたはSHであることはできず；そして置換分R¹、R²、R³、R⁴、R⁵またはR⁶の何れかがキラル中心を含有する場合またはR¹が連結原子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離した状態およびラセミ体および（または）ジアステレオ異性体混合物のすべての立体異性体を包含し；そして R⁸は、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、アミノまたはモノまたはジ低級アルキル（炭素原子１〜４個）アミノである。 74．医薬的に許容し得る賦形剤、稀釈剤または担体と混合した式Ｉまたは式II の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または水和物の治療的に有効な量からなる上皮増殖因子受容体ファミリーのチロシンキナーゼの阻害剤として投与するのに適した医薬組成物。上記式において、Ａ−Ｅの少なくとも１個そして３個のような多くが窒素でありそして残りの原子が炭素であるか、またはＡ−Ｅにおける何れかの２個の隣接する位置が一緒になって単一の異種原子Ｎ、ＯまたはＳであることができそしてこの場合においては２個の残りの原子の一方は炭素でなければならなずそして他方は炭素または窒素であることができ；Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR⁷（式中、R⁷は低級アルキル（炭素原子１〜４個）、OH、NH₂、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）または低級モノアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）である）であり；ｎは、０、１、２であり； R¹は、Ｈまたは低級アルキル（炭素原子１〜４個）であり；ｎ＝２である場合は、R¹は独立して両方の連結炭素原子上にあるＨまたは低級アルキル（炭素原子１〜４個）であり； R²は、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ニトロ、ハロゲン（弗素、塩素、臭素、沃素）、低級パーフルオロアルキル（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個；-O-C(O)R）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシメチル、低級アシル（炭素原子１〜４個；-C(O)R）、シアノ、低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルフィニルアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルホニルアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルフィニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホンアミド、低級モノまたはジアルキルスルホンアミド（炭素原子１〜４個）、モノまたはジシクロアルキルスルホンアミド（炭素原子３〜８個）、メルカプト、カルボキシ、カルボキサミド(-C(O)-NH₂)、低級モノまたはジアルキルカルボキサミド（炭素原子１〜４個）、モノまたはジシクロアルキルカルボキサミド（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシカルボニル（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシカルボニル（炭素原子３〜８個）、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、シクロアルケニル（炭素原子４〜８個）、低級アルキニル（炭素原子２〜４個）でありまたは隣接炭素原子上の２個のR²は一緒になって５〜７員の炭素環式環またはモノ不飽和の1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジオキセピニル、ピラニル、フラニル、ピロリジル、ピペリジニル、チオラニル、オキサゾラニル、チアゾラニル、ジアゾラニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく；ｍ＝０〜３であり、Arは、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルであり； R³、R⁴、R⁵およびR⁶は、独立して、存在しない、Ｈ、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、低級アルキル（炭素原子１〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、カーボネート（-OC(O)OR）（式中、Ｒは１〜４個の炭素原子の低級アルキルまたは３〜８個の炭素原子のシクロアルキルである）；または、ウレイドまたはチオウレイドまたはＮ−またはＯ−連結したウレタン（これらの何れか１個は、場合によってはモノまたはジ低級アルキル（炭素原子１〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）によって置換されていてもよい）；低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、メルカプト、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、ヒドラジノ、N ′−低級アルキルヒドラジノ（炭素原子１〜４個）、低級アシルアミノ（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシルアミノ、低級Ｏ−アルキルヒドロキシルアミノ（炭素原子１〜４個）であり；または、隣接する炭素原子上のR³〜R⁶の何れかの２個は、一緒になって、５〜７員の炭素環式環またはモノ不飽和の1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジオキセピニル、ピラニル、フラニル、ピロリジル、ピペリジニル、チオラニル、オキサゾラニル、チアゾラニル、ジアゾラニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく；この様な部分を含有するR³〜R⁶における何れかの置換分上の何れかの低級アルキル基置換分は、場合によっては１個または２個以上のヒドロキシ、アミノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノまたはＮ−ピペラジノ基により置換されていてもよく；Ａ−Ｅの１個または２個以上がＮである場合は、Ｎ原子の１個に隣接したＣ原子上のR³〜R⁶の何れの置換分もOHまたはSHであることはできず；そして置換分R¹、R²、R³、R⁴、R⁵またはR⁶の何れかがキラル中心を含有する場合またはR¹が連結原子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離した状態およびラセミ体および（または）ジアステレオ異性体混合物のすべての立体異性体を包含し；そして R⁸は、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、アミノまたはモノまたはジ低級アルキル（炭素原子１〜４個）アミノである。 75．処理を必要とする哺乳動物を、式II の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または水和物の有効な阻害量で処理することによって、上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼを阻害する方法。上記式において、Ａ−Ｅの少なくとも１個そして３個のような多くが窒素でありそして残りの原子が炭素であるか、またはＡ−Ｅにおける何れかの２個の隣接する位置が一緒になって単一の異種原子Ｎ、ＯまたはＳであることができそしてこの場合においては２個の残りの原子の一方は炭素でなければならなずそして他方は炭素または窒素であることができ；Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR⁷（式中、R⁷は低級アルキル（炭素原子１〜４個）、OH、NH₂、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）または低級モノアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）である）であり；ｎは、０、１、２であり； R¹は、Ｈまたは低級アルキル（炭素原子１〜４個）であり；ｎ＝２である場合は、R¹は独立して両方の連結炭素原子上にあるＨまたは低級アルキル（炭素原子１〜４個）であり； R²は、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ニトロ、ハロゲン（弗素、塩素、臭素、沃素）、低級パーフルオロアルキル（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個；-O-C(O)R）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシメチル、低級アシル（炭素原子１〜４個；-C(O)R）、シアノ、低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルフィニルアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルホニルアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルフィニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホンアミド、低級モノまたはジアルキルスルホンアミド（炭素原子１〜４個）、モノまたはジシクロアルキルスルホンアミド（炭素原子３〜８個）、メルカプト、カルボキシ、カルボキサミド(-C(O)-NH₂ )、低級モノまたはジアルキルカルボキサミド（炭素原子１〜４個）、モノまたはジシクロアルキルカルボキサミド（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシカルボニル（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシカルボニル（炭素原子３〜８個）、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、シクロアルケニル（炭素原子４〜８個）、低級アルキニル（炭素原子２〜４個）でありまたは隣接炭素原子上の２個のR² は一緒になって５〜７員の炭素環式環またはモノ不飽和の1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジオキセピニル、ピラニル、フラニル、ピロリジル、ピペリジニル、チオラニル、オキサゾラニル、チアゾラニル、ジアゾラニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく；ｍ＝０〜３であり、Λrは、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルであり； R³、R⁴、R⁵およびR⁶は、独立して、存在しない、Ｈ、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、低級アルキル（炭素原子１〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、カーボネート（-OC(O)OR）（式中、Ｒは１〜４個の炭素原子の低級アルキルまたは３〜８個の炭素原子のシクロアルキルである）；または、ウレイドまたはチオウレイドまたはＮ−またはＯ−連結したウレタン（これらの何れか１個は、場合によってはモノまたはジ低級アルキル（炭素原子１〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）によって置換されていてもよい）；低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、メルカプト、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、ヒドラジノ、N ′−低級アルキルヒドラジノ（炭素原子１〜４個）、低級アシルアミノ（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシルアミノ、低級Ｏ−アルキルヒドロキシルアミノ（炭素原子１〜４個）であり；または、隣接する炭素原子上のR³〜R⁶の何れかの２個は、一緒になって、５〜７員の炭素環式環またはモノ不飽和の1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジオキセピニル、ピラニル、フラニル、ピロリジル、ピペリジニル、チオラニル、オキサゾラニル、チアゾラニル、ジアゾラニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく；この様な部分を含有するR³〜R⁶における何れかの置換分上の何れかの低級アルキル基置換分は、場合によっては１個または２個以上のヒドロキシ、アミノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノまたはＮ−ピペラジノ基により置換されていてもよく；Ａ−Ｅの１個または２個以上がＮである場合は、Ｎ原子の１個に隣接したＣ原子上のR³〜R⁶の何れの置換分もOHまたはSHであることはできず；そして置換分R¹、R²、R³、R⁴、R⁵またはR⁶の何れかがキラル中心を含有する場合またはR¹が連結原子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離した状態およびラセミ体および（または）ジアステレオ異性体混合物のすべての立体異性体を包含し；そして R⁸は、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、アミノまたはモノまたはジ低級アルキル（炭素原子１〜４個）アミノである。 76．処理を必要とする哺乳動物を式Ｉまたは式IIの化合物の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または水和物の有効な癌阻害量で処理することによって癌を治療する方法。上記式において、Ａ−Ｅの少なくとも１個そして３個のような多くが窒素でありそして残りの原子が炭素であるか、またはＡ−Ｅにおける何れかの２個の隣接する位置が一緒になって単一の異種原子Ｎ、ＯまたはＳであることができそしてこの場合においては２個の残りの原子の一方は炭素原子でなければならずそして他方は炭素または窒素であることができ；Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR⁷（式中、R⁷は低級アルキル（炭素原子１〜４個）、OH、NH₂、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）または低級モノアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）である）であり；ｎは、０、１、２であり； R¹は、Ｈまたは低級アルキル（炭素原子１〜４個）であり；ｎ＝２である場合は、R¹は独立して両方の連結炭素原子上にあるＨまたは低級アルキル（炭素原子１〜４個）であり； R²は、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ニトロ、ハロゲン（弗素、塩素、臭素、沃素）、低級パーフルオロアルキル（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個；-O-C(O)R）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシメチル、低級アシル（炭素原子１〜４個；-C(O)R）、シアノ、低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルフィニルアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルホニルアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルフィニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホンアミド、低級モノまたはジアルキルスルホンアミド（炭素原子１〜４個）、モノまたはジシクロアルキルスルホンアミド（炭素原子３〜８個）、メルカプト、カルボキシ、カルボキサミド(-C(O)-NH₂)、低級モノまたはジアルキルカルボキサミド（炭素原子１〜４個）、モノまたはジシクロアルキルカルボキサミド（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシカルボニル（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシカルボニル（炭素原子３〜８個）、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、シクロアルケニル（炭素原子４〜８個）、低級アルキニル（炭素原子２〜４個）でありまたは隣接炭素原子上の２個のR²は一緒になって５〜７員の炭素環式環またはモノ不飽和の1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジオキセピニル、ピラニル、フラニル、ピロリジル、ピペリジニル、チオラニル、オキサゾラニル、チアゾラニル、ジアゾラニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく；ｍ＝０〜３であり、Arは、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルであり； R³、R⁴、R⁵およびR⁶は、独立して、存在しない、Ｈ、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、低級アルキル（炭素原子１〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、カーボネート（-OC(O)OR）（式中、Ｒは１〜４個の炭素原子の低級アルキルまたは３〜８個の炭素原子のシクロアルキルである）；または、ウレイドまたはチオウレイドまたはＮ−またはＯ−連結したウレタン（これらの何れか１個は、場合によってはモノまたはジ低級アルキル（炭素原子１〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）によって置換されていてもよい）；低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、メルカプト、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、ヒドラジノ、N ′−低級アルキルヒドラジノ（炭素原子１〜４個）、低級アシルアミノ（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシルアミノ、低級Ｏ−アルキルヒドロキシルアミノ（炭素原子１〜４個）であり；または、隣接する炭素原子上のR³〜R⁶の何れかの２個は、一緒になって、５〜７員の炭素環式環またはモノ不飽和の1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジオキセピニル、ピラニル、フラニル、ピロリジル、ピペリジニル、チオラニル、オキサゾラニル、チアゾラニル、ジアゾラニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく；この様な部分を含有するR³〜R⁶における何れかの置換分上の何れかの低級アルキル基置換分は、場合によっては１個または２個以上のヒドロキシ、アミノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノまたはＮ−ピペラジノ基により置換されていてもよく；Ａ−Ｅの１個または２個以上がＮである場合は、Ｎ原子の１個に隣接したＣ原子上のR³〜R⁶の何れの置換分もOHまたはSHであることはできず；そして置換分R¹、R²、R³、R⁴、R⁵またはR⁶の何れかがキラル中心を含有する場合またはR¹が連結原子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離した状態およびラセミ体および（または）ジアステレオ異性体混合物のすべての立体異性体を包含し；そして R⁸は、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、アミノまたはモノまたはジ低級アルキル（炭素原子１〜４個）アミノである。 77．処理を必要とする哺乳動物を式Ｉまたは式II の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または水和物の有効な乾癬阻害量で処理することによって乾癬を治療する方法。上記式において、Ａ−Ｅの少なくとも１個そして３個のような多くが窒素でありそして残りの原子が炭素であるか、またはＡ−Ｅにおける何れかの２個の隣接する位置が一緒になって単一の異種原子Ｎ、ＯまたはＳであることができそしてこの場合においては２個の残りの原子の一方は炭素原子でなければならずそして他方は炭素または窒素であることができ；Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR⁷（式中、R⁷は低級アルキル（炭素原子１〜４個）、OH、NH₂、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）または低級モノアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）である）であり；ｎは、０、１、２であり； R¹は、Ｈまたは低級アルキル（炭素原子１〜４個）であり；ｎ＝２である場合は、R¹は独立して両方の連結炭素原子上にあるＨまたは低級アルキル（炭素原子１〜４個）であり； R²は、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ニトロ、ハロゲン（弗素、塩素、臭素、沃素）、低級パーフルオロアルキル（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個；-O-C(O)R）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシメチル、低級アシル（炭素原子１〜４個；-C(O)R）、シアノ、低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルフィニルアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルホニルアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルフィニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホンアミド、低級モノまたはジアルキルスルホンアミド（炭素原子１〜４個）、モノまたはジシクロアルキルスルホンアミド（炭素原子３〜８個）、メルカプト、カルボキシ、カルボキサミド(-C(O)-NH₂)、低級モノまたはジアルキルカルボキサミド（炭素原子１〜４個）、モノまたはジシクロアルキルカルボキサミド（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシカルボニル（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシカルボニル（炭素原子３〜８個）、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、シクロアルケニル（炭素原子４〜８個）、低級アルキニル（炭素原子２〜４個）でありまたは隣接炭素原子上の２個のR²は一緒になって５〜７員の炭素環式環またはモノ不飽和の1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジオキセピニル、ピラニル、フラニル、ピロリジル、ピペリジニル、チオラニル、オキサゾラニル、チアゾラニル、ジアゾラニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく；ｍ＝０〜３であり、Arは、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルであり； R³、R⁴、R⁵およびR⁶は、独立して、存在しない、Ｈ、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、低級アルキル（炭素原子１〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、カーボネート（-OC(O)OR）（式中、Ｒは１〜４個の炭素原子の低級アルキルまたは３〜８個の炭素原子のシクロアルキルである）；または、ウレイドまたはチオウレイドまたはＮ−またはＯ−連結したウレタン（これらの何れか１個は、場合によってはモノまたはジ低級アルキル（炭素原子１〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）によって置換されていてもよい）；低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、メルカプト、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、ヒドラジノ、N ′−低級アルキルヒドラジノ（炭素原子１〜４個）、低級アシルアミノ（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシルアミノ、低級Ｏ−アルキルヒドロキシルアミノ（炭素原子１〜４個）であり；または、隣接する炭素原子上のR³〜R⁶の何れかの２個は、一緒になって、５〜７員の炭素環式環またはモノ不飽和の1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジオキセピニル、ピラニル、フラニル、ピロリジル、ピペリジニル、チオラニル、オキサゾラニル、チアゾラニル、ジアゾラニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく；この様な部分を含有するR³〜R⁶における何れかの置換分上の何れかの低級アルキル基置換分は、場合によっては１個または２個以上のヒドロキシ、アミノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノまたはＮ−ピペラジノ基により置換されていてもよく；Ａ−Ｅの１個または２個以上がＮである場合は、Ｎ原子の１個に隣接したＣ原子上のR³〜R⁶の何れの置換分もOHまたはSHであることはできず；そして置換分R¹、R²、R³、R⁴、R⁵またはR⁶の何れかがキラル中心を含有する場合またはR¹が連結原子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離した状態およびラセミ体および（または）ジアステレオ異性体混合物のすべての立体異性体を包含し；そして R⁸は、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、アミノまたはモノまたはジ低級アルキル（炭素原子１〜４個）アミノである。 78．処理を必要とする哺乳動物を、式Ｉまたは式II の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または水和物の有効な未分化胚芽細胞移植阻害量で処理することによって、未分化胚芽細胞移植を妨止する方法。上記式において、Ａ−Ｅの少なくとも１個そして３個のような多くが窒素でありそして残りの原子が炭素であるか、またはＡ−Ｅにおける何れかの２個の隣接する位置が一緒になって単一の異種原子Ｎ、ＯまたはＳであることができそしてこの場合においては２個の残りの原子の一方は炭素原子でなければならずそして他方は炭素または窒素であることができ；Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR⁷（式中、R⁷は低級アルキル（炭素原子１〜４個）、OH、NH₂、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）または低級モノアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）である）であり；ｎは、０、１、２であり； R¹は、Ｈまたは低級アルキル（炭素原子１〜４個）であり；ｎ＝２である場合は、R¹は独立して両方の連結炭素原子上にあるＨまたは低級アルキル（炭素原子１〜４個）であり； R²は、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ニトロ、ハロゲン（弗素、塩素、臭素、沃素）、低級パーフルオロアルキル（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個；-O-C(O)R）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシメチル、低級アシル（炭素原子１〜４個；-C(O)R）、シアノ、低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルフィニルアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルホニルアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルフィニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホンアミド、低級モノまたはジアルキルスルホンアミド（炭素原子１〜４個）、モノまたはジシクロアルキルスルホンアミド（炭素原子３〜８個）、メルカプト、カルボキシ、カルボキサミド(-C( O)-NH₂)、低級モノまたはジアルキルカルボキサミド（炭素原子１〜４個）、モノまたはジシクロアルキルカルボキサミド（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシカルボニル（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシカルボニル（炭素原子３〜８個）、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、シクロアルケニル（炭素原子４〜８個）、低級アルキニル（炭素原子２〜４個）でありまたは隣接炭素原子上の２個のR²は一緒になって５〜７員の炭素環式環またはモノ不飽和の1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジオキセピニル、ピラニル、フラニル、ピロリジル、ピペリジニル、チオラニル、オキサゾラニル、チアゾラニル、ジアゾラニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく；ｍ＝０〜３であり、Arは、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルであり； R³、R⁴、R⁵およびR⁶は、独立して、存在しない、Ｈ、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、低級アルキル（炭素原子１〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、カーボネート（-O C(O)OR）（式中、Ｒは１〜４個の炭素原子の低級アルキルまたは３〜８個の炭素原子のシクロアルキルである）；または、ウレイドまたはチオウレイドまたはＮ−またはＯ−連結したウレタン（これらの何れか１個は、場合によってはモノまたはジ低級アルキル（炭素原子１〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）によって置換されていてもよい）；低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、メルカプト、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、ヒドラジノ、N ′−低級アルキルヒドラジノ（炭素原子１〜４個）、低級アシルアミノ（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシルアミノ、低級Ｏ−アルキルヒドロキシルアミノ（炭素原子１〜４個）であり；または、隣接する炭素原子上のR³〜R⁶の何れかの２個は、一緒になって、５〜７員の炭素環式環またはモノ不飽和の1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジオキセピニル、ピラニル、フラニル、ピロリジル、ピペリジニル、チオラニル、オキサゾラニル、チアゾラニル、ジアゾラニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく；この様な部分を含有するR³〜R⁶における何れかの置換分上の何れかの低級アルキル基置換分は、場合によっては１個または２個以上のヒドロキシ、アミノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノまたはＮ−ピペラジノ基により置換されていてもよく；Ａ−Ｅの１個または２個以上がＮである場合は、Ｎ原子の１個に隣接したＣ原子上のR³〜R⁶の何れの置換分もOHまたはSHであることはできず；そして置換分R¹、R²、R³、R⁴、R⁵またはR⁶の何れかがキラル中心を含有する場合またはR¹が連結原子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離した状態およびラセミ体および（または）ジアステレオ異性体混合物のすべての立体異性体を包含し；そして R⁸は、１〜４個の炭素原子の低級アルキルまたはアミノまたはモノまたはジ低級アルキル（炭素原子１〜４個）アミノである。 79．避妊的に許容し得る賦形剤、稀釈剤または担体と混合した式Ｉまたは式II の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または水和物の避妊的に有効な量からなる避妊組成物。上記式において、Ａ−Ｅの少なくとも１個そして３個のような多くが窒素でありそして残りの原子が炭素であるか、またはＡ−Ｅにおける何れかの２個の隣接する位置が一緒になって単一の異種原子Ｎ、ＯまたはＳであることができそしてこの場合においては２個の残りの原子の一方は炭素原子でなければならずそして他方は炭素または窒素であることができ；Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR⁷（式中、R⁷は低級アルキル（炭素原子１〜４個）、OH、NH₂、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）または低級モノアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）である）であり；ｎは、０、１、２であり； R¹は、Ｈまたは低級アルキル（炭素原子１〜４個）であり；ｎ＝２である場合は、R¹は独立して両方の連結炭素原子上にあるＨまたは低級アルキル（炭素原子１〜４個）であり； R²は、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ニトロ、ハロゲン（弗素、塩素、臭素、沃素）、低級パーフルオロアルキル（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個；-O-C(O)R）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシメチル、低級アシル（炭素原子１〜４個；-C(O)R）、シアノ、低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルフィニルアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルホニルアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルフィニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホンアミド、低級モノまたはジアルキルスルホンアミド（炭素原子１〜４個）、モノまたはジシクロアルキルスルホンアミド（炭素原子３〜８個）、メルカプト、カルボキシ、カルボキサミド(-C(O)-NH₂)、低級モノまたはジアルキルカルボキサミド（炭素原子１〜４個）、モノまたはジシクロアルキルカルボキサミド（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシカルボニル（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシカルボニル（炭素原子３〜８個）、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、シクロアルケニル（炭素原子４〜８個）、低級アルキニル（炭素原子２〜４個）でありまたは隣接炭素原子上の２個のR²は一緒になって５〜７員の炭素環式環またはモノ不飽和の1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジオキセピニル、ピラニル、フラニル、ピロリジル、ピペリジニル、チオラニル、オキサゾラニル、チアゾラニル、ジアゾラニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく；ｍ＝０〜３であり、Arは、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルであり； R³、R⁴、R⁵およびR⁶は、独立して、存在しない、Ｈ、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、低級アルキル（炭素原子１〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、カーボネート（-OC(O)OR）（式中、Ｒは１〜４個の炭素原子の低級アルキルまたは３〜８個の炭素原子のシクロアルキルである）；または、ウレイドまたはチオウレイドまたはＮ−またはＯ−連結したウレタン（これらの何れか１個は、場合によってはモノまたはジ低級アルキル（炭素原子１〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）によって置換されていてもよい）；低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、メルカプト、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、ヒドラジノ、N ′−低級アルキルヒドラジノ（炭素原子１〜４個）、低級アシルアミノ（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシルアミノ、低級Ｏ−アルキルヒドロキシルアミノ（炭素原子１〜４個）であり；または、隣接する炭素原子上のR³〜R⁶の何れかの２個は、一緒になって、５〜７員の炭素環式環またはモノ不飽和の1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジオキセピニル、ピラニル、フラニル、ピロリジル、ピペリジニル、チオラニル、オキサゾラニル、チアゾラニル、ジアゾラニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく；この様な部分を含有するR³〜R⁶における何れかの置換分上の何れかの低級アルキル基置換分は、場合によっては１個または２個以上のヒドロキシ、アミノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノまたはＮ−ピペラジノ基により置換されていてもよく；Ａ−Ｅの１個または２個以上がＮである場合は、Ｎ原子の１個に隣接したＣ原子上のR³〜R⁶の何れの置換分もOHまたはSHであることはできず；そして置換分R¹、R²、R³、R⁴、R⁵またはR⁶の何れかがキラル中心を含有する場合またはR¹が連結原子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離した状態およびラセミ体および（または）ジアステレオ異性体混合物のすべての立体異性体を包含し；そして R⁸は、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、アミノまたはモノまたはジ低級アルキル（炭素原子１〜４個）アミノである。 80．治療を必要とする哺乳動物を、式Ｉまたは式II の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または水和物の有効な腎疾患阻害量で処理することによって腎疾患を治療する方法。上記式において、Ａ−Ｅの少なくとも１個そして３個のような多くが窒素でありそして残りの原子が炭素であるか、またはＡ−Ｅにおける何れかの２個の隣接する位置が一緒になって単一の異種原子Ｎ、ＯまたはＳであることができそしてこの場合においては２個の残りの原子の一方は炭素原子でなければならずそして他方は炭素または窒素であることができ；Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR⁷(式中、R⁷は低級アルキル（炭素原子１〜４個）、OH、NH₂、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）または低級モノアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）である)であり；ｎは、０、１、２であり； R¹は、Ｈまたは低級アルキル（炭素原子１〜４個）であり；ｎ＝２である場合は、R¹は独立して両方の連結炭素原子上にあるＨまたは低級アルキル（炭素原子１〜４個）であり； R²は、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ニトロ、ハロゲン（弗素、塩素、臭素、沃素）、低級パーフルオロアルキル（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個；-O-C(O)R）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシメチル、低級アシル（炭素原子１〜４個；-C(O)R）、シアノ、低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルフィニルアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルホニルアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルフィニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホンアミド、低級モノまたはジアルキルスルホンアミド（炭素原子１〜４個）、モノまたはジシクロアルキルスルホンアミド（炭素原子３〜８個）、メルカプト、カルボキシ、カルボキサミド(-C(O)-NH₂)、低級モノまたはジアルキルカルボキサミド（炭素原子１〜４個）、モノまたはジシクロアルキルカルボキサミド（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシカルボニル（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシカルボニル（炭素原子３〜８個）、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、シクロアルケニル（炭素原子４〜８個）、低級アルキニル（炭素原子２〜４個）でありまたは隣接炭素原子上の２個のR²は一緒になって５〜７員の炭素環式環またはモノ不飽和の1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジオキセピニル、ピラニル、フラニル、ピロリジル、ピペリジニル、チオラニル、オキサゾラニル、チアゾラニル、ジアゾラニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく；ｍ＝０〜３であり、Arは、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルであり； R³、R⁴、R⁵およびR⁶は、独立して、存在しない、Ｈ、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、低級アルキル（炭素原子１〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、カーボネート（-OC(O)OR）（式中、Ｒは１〜４個の炭素原子の低級アルキルまたは３〜８個の炭素原子のシクロアルキルである）；または、ウレイドまたはチオウレイドまたはＮ−またはＯ−連結したウレタン（これらの何れか１個は、場合によってはモノまたはジ低級アルキル（炭素原子１〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）によって置換されていてもよい）；低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、メルカプト、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、ヒドラジノ、N ′−低級アルキルヒドラジノ（炭素原子１〜４個）、低級アシルアミノ（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシルアミノ、低級Ｏ−アルキルヒドロキシルアミノ（炭素原子１〜４個）であり；または、隣接する炭素原子上のR³〜R⁶の何れかの２個は、一緒になって、５〜７員の炭素環式環またはモノ不飽和の1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジオキセピニル、ピラニル、フラニル、ピロリジル、ピペリジニル、チオラニル、オキサゾラニル、チアゾラニル、ジアゾラニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく；この様な部分を含有するR³〜R⁶における何れかの置換分上の何れかの低級アルキル基置換分は、場合によっては１個または２個以上のヒドロキシ、アミノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノまたはＮ−ピペラジノ基により置換されていてもよく；Ａ−Ｅの１個または２個以上がＮである場合は、Ｎ原子の１個に隣接したＣ原子上のR³〜R⁶の何れの置換分もOHまたはSHであることはできず；そして置換分R¹、R²、R³、R⁴、R⁵またはR⁶の何れかがキラル中心を含有する場合またはR¹が連結原子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離した状態およびラセミ体および（または）ジアステレオ異性体混合物のすべての立体異性体を包含し；そして R⁸は、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、アミノまたはモノまたはジ低級アルキル（炭素原子１〜４個）アミノである。 81．治療を必要とする哺乳動物を、式Ｉまたは式II の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または水和物の有効な阻害量で処理することによって、膵炎を治療する方法。上記式において、Ａ−Ｅの少なくとも１個そして３個のような多くが窒素でありそして残りの原子が炭素であるか、またはＡ−Ｅにおける何れかの２個の隣接する位置が一緒になって単一の異種原子Ｎ、ＯまたはＳであることができそしてこの場合においては２個の残りの原子の一方は炭素原子でなければならずそして他方は炭素または窒素であることができ；Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR⁷（式中、R⁷は低級アルキル（炭素原子１〜４個）、OH、NH₂、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）または低級モノアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）である）であり；ｎは、０、１、２であり； R¹は、Ｈまたは低級アルキル（炭素原子１〜４個）であり；ｎ＝２である場合は、R¹は独立して両方の連結炭素原子上にあるＨまたは低級アルキル（炭素原子１〜４個）であり； R²は、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ニトロ、ハロゲン（弗素、塩素、臭素、沃素）、低級パーフルオロアルキル（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個；-O-C(O)R）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシメチル、低級アシル（炭素原子１〜４個；-C(O)R）、シアノ、低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルフィニルアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルホニルアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルフィニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホンアミド、低級モノまたはジアルキルスルホンアミド（炭素原子１〜４個）、モノまたはジシクロアルキルスルホンアミド（炭素原子３〜８個）、メルカプト、カルボキシ、カルボキサミド(-C(O)-NH₂)、低級モノまたはジアルキルカルボキサミド（炭素原子１〜４個）、モノまたはジシクロアルキルカルボキサミド（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシカルボニル（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシカルボニル（炭素原子３〜８個）、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、シクロアルケニル（炭素原子４〜８個）、低級アルキニル（炭素原子２〜４個）でありまたは隣接炭素原子上の２個のR²は一緒になって５〜７員の炭素環式環またはモノ不飽和の1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジオキセピニル、ピラニル、フラニル、ピロリジル、ピペリジニル、チオラニル、オキサゾラニル、チアゾラニル、ジアゾラニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく；ｍ＝０〜３であり、Arは、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルであり； R³、R⁴、R⁵およびR⁶は、独立して、存在しない、Ｈ、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、低級アルキル（炭素原子１〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、カーボネート（-OC(O)OR）（式中、Ｒは１〜４個の炭素原子の低級アルキルまたは３〜８個の炭素原子のシクロアルキルである）；または、ウレイドまたはチオウレイドまたはＮ−またはＯ−連結したウレタン（これらの何れか１個は、場合によってはモノまたはジ低級アルキル（炭素原子１〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）によって置換されていてもよい）；低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、メルカプト、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、ヒドラジノ、N ′−低級アルキルヒドラジノ（炭素原子１〜４個）、低級アシルアミノ（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシルアミノ、低級Ｏ−アルキルヒドロキシルアミノ（炭素原子１〜４個）であり；または、隣接する炭素原子上のR³〜R⁶の何れかの２個は、一緒になって、５〜７員の炭素環式環またはモノ不飽和の1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、1,4−ジオキセピニル、ピラニル、フラニル、ピロリジル、ピペリジニル、チオラニル、オキサゾラニル、チアゾラニル、ジアゾラニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく；この様な部分を含有するR³〜R⁶における何れかの置換分上の何れかの低級アルキル基置換分は、場合によっては１個または２個以上のヒドロキシ、アミノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピリジニウム、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−チオモルホリノまたはＮ−ピペラジノ基により置換されていてもよく；Ａ−Ｅの１個または２個以上がＮである場合は、Ｎ原子の１個に隣接したＣ原子上のR³〜R⁶の何れの置換分もOHまたはSHであることはできず；そして置換分R¹、R²、R³、R⁴、R⁵またはR⁶の何れかがキラル中心を含有する場合またはR¹が連結原子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離した状態およびラセミ体および（または）ジアステレオ異性体混合物のすべての立体異性体を包含し；そして R⁸は、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、アミノまたはモノまたはジ低級アルキル（炭素原子１〜４個）アミノである。