JP7638972B2 - 治療薬の細胞内送達のための分岐状尾部脂質化合物及び組成物 - Google Patents
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Description
関連出願
本出願は、２０１９年９月１９日出願の米国仮出願第６２／９０２，９２７号の優先権及び利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年９月１９日出願の米国仮出願第６２／９０２，９２７号の優先権及び利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、哺乳類の細胞または臓器に１つ以上の治療剤及び／または予防剤を送達する及び／またはポリペプチドを生成するための新規化合物、かかる化合物を含む組成物、及び脂質ナノ粒子組成物が関わる方法を提供する。新規の脂質に加えて、開示の脂質ナノ粒子組成物は、特定の分率で１つ以上のカチオン性及び／またはイオン性アミノ脂質、多価不飽和脂質を含むリン脂質、ＰＥＧ脂質、構造的脂質、及び／または治療剤及び／または予防剤を含み得る。
低分子薬物、タンパク質、及び核酸などの生物学的活性物質の効果的な標的送達は、継続的な医学的課題の代表である。特に、細胞への核酸の送達は、かかる種の相対的不安定性及び低い細胞透過性によって困難になる。したがって、細胞への核酸などの治療剤及び／または予防剤の送達を促進する方法及び組成物を開発する必要性が存在する。
脂質含有ナノ粒子組成物、リポソーム、及びリポプレックスは、細胞及び／または細胞内区画への小分子薬物、タンパク質、及び核酸などの生物学的活性物質の輸送ビヒクルとして効果的であることが証明されている。かかる組成物は、概して、１つ以上の「カチオン性」及び／またはアミノ（イオン性）脂質、多価不飽和脂質を含むリン脂質、構造的脂質（例えば、ステロール）、及び／またはポリエチレングリコールを含有する脂質（ＰＥＧ脂質）を含む。カチオン性及び／またはイオン性脂質としては、例えば、容易にプロトン化することができるアミン含有脂質が挙げられる。かかる様々な脂質含有ナノ粒子組成物が示されているは、安全性、有効性、及び特異性の改善は依然として欠如している。
本開示は、新規の化合物、組成物、及びそれらが関わる方法を提供する。
いくつかの態様では、開示は、式（１－１）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状は、
であり、Ｒ’環式は、
であり、
Ｒ’ｂは、
であり、
は、結合点を示し、
Ｒａγ及びＲｂγは、各々独立して、Ｃ２－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｃ１－１４アルキル及びＣ２－１４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨであり、
各Ｒ’は、独立して、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａは、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａは、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｓは、２または３である。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状は、
であり、Ｒ’環式は、
であり、
Ｒ’ｂは、
であり、
は、結合点を示し、
Ｒａγ及びＲｂγは、各々独立して、Ｃ２－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｃ１－１４アルキル及びＣ２－１４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨであり、
各Ｒ’は、独立して、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａは、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａは、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｓは、２または３である。
いくつかの態様では、開示は、式（２－１）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状は、
であり、Ｒ’環式は、
であり、
Ｒ’ｂは、
であり、
は、結合点を示し、
Ｒａγ及びＲｂγは、各々独立して、Ｃ２－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｃ１－１４アルキル及びＣ２－１４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、
であり、
は、結合点を示し、Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
各Ｒ’は、独立して、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａは、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａは、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｓは、２または３である。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状は、
であり、Ｒ’環式は、
であり、
Ｒ’ｂは、
であり、
は、結合点を示し、
Ｒａγ及びＲｂγは、各々独立して、Ｃ２－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｃ１－１４アルキル及びＣ２－１４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、
であり、
は、結合点を示し、Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
各Ｒ’は、独立して、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａは、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａは、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｓは、２または３である。
いくつかの態様では、開示は、式（Ａ）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状は、
であり、Ｒ’環式は、
であり、
は、結合点を示し、
Ｒａαは、Ｈであり、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδのうちの少なくとも１つは、Ｃ２－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、各々Ｃ１－１４アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－（ＣＨ２）４ＯＨ、－（ＣＨ２）５ＯＨ、及び
からなる群から選択され、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
各Ｒ５は、独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は、独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈであり、
Ｍ及びＭ’は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａは、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａは、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌは、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓは、２または３であり、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状は、
であり、Ｒ’環式は、
であり、
は、結合点を示し、
Ｒａαは、Ｈであり、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδのうちの少なくとも１つは、Ｃ２－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、各々Ｃ１－１４アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－（ＣＨ２）４ＯＨ、－（ＣＨ２）５ＯＨ、及び
からなる群から選択され、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
各Ｒ５は、独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は、独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈであり、
Ｍ及びＭ’は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａは、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａは、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌは、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓは、２または３であり、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される。
いくつかの態様では、開示は、式（Ｂ）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状は、
であり、Ｒ’環式は、
であり、
は、結合点を示し、
Ｒａα及びＲａβは、各々Ｈであり、Ｒａγ及びＲａδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａγ及びＲａδのうちの少なくとも１つは、Ｃ２－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
Ｒｂα、Ｒｂβ、Ｒｂγ、及びＲｂδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－３０アルキル、及びＣ５－２０アルケニルからなる群から選択され、Ｒｂα、Ｒｂβ、Ｒｂγ、及びＲｂδのうちの少なくとも１つは、Ｃ２－３０アルキル及びＣ５－２０アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－（ＣＨ２）４ＯＨ、－（ＣＨ２）５ＯＨ、及び
からなる群から選択され、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
各Ｒ５は、独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は、独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａは、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａは、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌは、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓは、２または３であり、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状は、
であり、Ｒ’環式は、
であり、
は、結合点を示し、
Ｒａα及びＲａβは、各々Ｈであり、Ｒａγ及びＲａδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａγ及びＲａδのうちの少なくとも１つは、Ｃ２－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
Ｒｂα、Ｒｂβ、Ｒｂγ、及びＲｂδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－３０アルキル、及びＣ５－２０アルケニルからなる群から選択され、Ｒｂα、Ｒｂβ、Ｒｂγ、及びＲｂδのうちの少なくとも１つは、Ｃ２－３０アルキル及びＣ５－２０アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－（ＣＨ２）４ＯＨ、－（ＣＨ２）５ＯＨ、及び
からなる群から選択され、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
各Ｒ５は、独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は、独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａは、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａは、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌは、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓは、２または３であり、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される。
いくつかの態様では、開示は、式（Ａ－ａ）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδのうちの少なくとも１つは、Ｃ２－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－（ＣＨ２）４ＯＨ、－（ＣＨ２）５ＯＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδのうちの少なくとも１つは、Ｃ２－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－（ＣＨ２）４ＯＨ、－（ＣＨ２）５ＯＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである。
いくつかの態様では、開示は、式（Ａ－ｂ）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδのうちの少なくとも１つは、Ｃ２－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－（ＣＨ２）４ＯＨ、－（ＣＨ２）５ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδのうちの少なくとも１つは、Ｃ２－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－（ＣＨ２）４ＯＨ、－（ＣＨ２）５ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである。
開示は、新規の脂質及び新規の脂質を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）に関する。開示はまた、治療剤及び／または予防剤を哺乳類の細胞に送達する方法、治療剤及び／または予防剤を哺乳類の臓器に特異的に送達する方法、哺乳類の細胞において目的のポリペプチドを生成する方法、他の脂質を含むＬＮＰと比較して哺乳類の細胞において生成されるタンパク質のレベルを改善する方法、ならびに疾患または障害の治療を必要とする哺乳類における疾患または障害を治療する方法を提供する。例えば、細胞において目的のポリペプチドを生成する方法は、ｍＲＮＡを含むナノ粒子を哺乳類の細胞と接触させることが関わり、それによってｍＲＮＡを翻訳して目的のポリペプチドを生成させることができる。哺乳類の細胞または臓器に治療剤及び／または予防剤を送達する方法は、治療剤及び／または予防剤を含むナノ粒子組成物を対象に投与することが関わり得、投与は、細胞または臓器を組成物と接触させることが関わり、それによって治療剤及び／または予防剤が細胞または臓器に送達される。かかる送達する方法は、インビトロまたはインビボであり得る。
本開示は、中央アミン部分及び少なくとも１つの生分解性基を含む脂質を提供する。本明細書に記載の脂質は、哺乳類の細胞または臓器に治療剤及び／または予防剤を送達するために、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）で有利に使用され得る。例えば、本明細書に記載の脂質は、ほとんどまたは全く免疫原性を有さない。例えば、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の脂質化合物は、参照脂質（例えば、ＭＣ３、ＫＣ２、またはＤＬｉｎＤＭＡ）と比較して、低い免疫原性を有する。例えば、本明細書に開示の脂質及び治療薬または予防薬を含む製剤は、参照脂質（例えば、ＭＣ３、ＫＣ２、またはＤＬｉｎＤＭＡ）及び同じ治療薬または予防薬を含む対応する製剤と比較して、増加した治療指数を有する。
いくつかの態様では、開示は、式（Ａ－１）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状は、
であり、Ｒ’環式は、
であり、
は、結合点を示し、
Ｒａα、Ｒａγ、及びＲａδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、各々Ｃ１－１４アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、各々Ｈであり、
Ｒ７は、Ｈであり、
Ｍ及びＭ’は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａは、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａは、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌは、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓは、２または３であり、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状は、
であり、Ｒ’環式は、
であり、
は、結合点を示し、
Ｒａα、Ｒａγ、及びＲａδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、各々Ｃ１－１４アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、各々Ｈであり、
Ｒ７は、Ｈであり、
Ｍ及びＭ’は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａは、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａは、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌは、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓは、２または３であり、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される。
いくつかの態様では、開示は、式（Ａ－２）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状は、
であり、Ｒ’環式は、
であり、
は、結合点を示し、
Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａγは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、各々Ｃ１－１４アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、各々Ｈであり、
Ｒ７は、Ｈであり、
Ｍ及びＭ’は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａは、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａは、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌは、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓは、２または３であり、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状は、
であり、Ｒ’環式は、
であり、
は、結合点を示し、
Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａγは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、各々Ｃ１－１４アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、各々Ｈであり、
Ｒ７は、Ｈであり、
Ｍ及びＭ’は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａは、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａは、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌは、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓは、２または３であり、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される。
いくつかの態様では、開示は、式（Ａ－３）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状は、
であり、Ｒ’環式は、
であり、
は、結合点を示し、
Ｒａα、Ｒａγ、及びＲａβは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａδは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、各々Ｃ１－１４アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、各々Ｈであり、
Ｒ７は、Ｈであり、
Ｍ及びＭ’は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａは、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａは、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌは、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓは、２または３であり、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状は、
であり、Ｒ’環式は、
であり、
は、結合点を示し、
Ｒａα、Ｒａγ、及びＲａβは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａδは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、各々Ｃ１－１４アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、各々Ｈであり、
Ｒ７は、Ｈであり、
Ｍ及びＭ’は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａは、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａは、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌは、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓは、２または３であり、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、開示の化合物は、以下の構造のうちの１つを有する。
いくつかの態様では、開示は、式（Ｂ－１）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状は、
であり、Ｒ’環式は、
であり、
は、結合点を示し、
Ｒａα、Ｒａγ、及びＲａδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒｂα、Ｒｂγ、及びＲｂδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－３０アルキル、及びＣ５－２０アルケニルからなる群から選択され、Ｒｂβは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４は、
であり、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、各々Ｈであり、
Ｍ及びＭ’は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａは、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａは、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌは、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓは、２または３であり、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状は、
であり、Ｒ’環式は、
であり、
は、結合点を示し、
Ｒａα、Ｒａγ、及びＲａδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒｂα、Ｒｂγ、及びＲｂδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－３０アルキル、及びＣ５－２０アルケニルからなる群から選択され、Ｒｂβは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４は、
であり、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、各々Ｈであり、
Ｍ及びＭ’は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａは、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａは、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌは、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓは、２または３であり、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される。
いくつかの態様では、開示は、式（Ｂ－２）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状は、
であり、Ｒ’環式は、
であり、
は、結合点を示し、
Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａγは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒｂα、Ｒｂβ、及びＲｂδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－３０アルキル、及びＣ５－２０アルケニルからなる群から選択され、Ｒｂγは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、各々Ｈであり、
Ｍ及びＭ’は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａは、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａは、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌは、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓは、２または３であり、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状は、
であり、Ｒ’環式は、
であり、
は、結合点を示し、
Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａγは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒｂα、Ｒｂβ、及びＲｂδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－３０アルキル、及びＣ５－２０アルケニルからなる群から選択され、Ｒｂγは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、各々Ｈであり、
Ｍ及びＭ’は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａは、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａは、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌは、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓは、２または３であり、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される。
いくつかの態様では、開示は、式（Ｂ－３）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状は、
であり、Ｒ’環式は、
であり、
は、結合点を示し、
Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａγは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａδは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒｂα、Ｒｂβ、及びＲｂγは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－３０アルキル、及びＣ５－２０アルケニルからなる群から選択され、Ｒｂδは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、各々Ｈであり、
Ｍ及びＭ’は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａは、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａは、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌは、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓは、２または３であり、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状は、
であり、Ｒ’環式は、
であり、
は、結合点を示し、
Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａγは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａδは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒｂα、Ｒｂβ、及びＲｂγは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－３０アルキル、及びＣ５－２０アルケニルからなる群から選択され、Ｒｂδは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、各々Ｈであり、
Ｍ及びＭ’は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａは、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａは、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌは、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓは、２または３であり、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される。
いくつかの態様では、開示は、式（Ａ－ａ１）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒａγ及びＲａδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒａγ及びＲａδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである。
いくつかの態様では、開示は、式（Ａ－ａ２）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒａβ及びＲａδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａγは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒａβ及びＲａδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａγは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである。
いくつかの態様では、開示は、式（Ａ－ａ３）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒａβ及びＲａγは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａδは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒａβ及びＲａγは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａδは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’は、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである。
いくつかの態様では、開示は、式（Ａ－ｂ１）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒａγ及びＲａδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒａγ及びＲａδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである。
いくつかの態様では、開示は、式（Ａ－ｂ２）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒａβ及びＲａδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａγは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒａβ及びＲａδは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａγは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである。
いくつかの態様では、開示は、式（Ａ－ｂ３）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒａβ及びＲａγは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａδは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒａβ及びＲａγは、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａδは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、
Ｒ１０は、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである。
いくつかの態様では、開示は、式（Ａ－ｃ）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒａγは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルである。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、
式中、Ｒａγは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルである。
いくつかの態様では、開示は、式（Ｂ－ｃ）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、式中、Ｒａγは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒｂγは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルである。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体に関し、式中、Ｒａγは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒｂγは、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
は、結合点を示し、Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルである。
いくつかの態様では、開示は、式（Ｉ－ａ）：
の化合物に関し、式中、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｃ１－１４アルキル及びＣ２－１４アルケニルからなる群から選択され、Ｒａγ及びＲｂγは、各々独立して、Ｃ２－６アルキルである。
の化合物に関し、式中、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｃ１－１４アルキル及びＣ２－１４アルケニルからなる群から選択され、Ｒａγ及びＲｂγは、各々独立して、Ｃ２－６アルキルである。
式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、及び（Ｂ－ｃ）のいずれの化合物も、適用可能な場合、以下の特徴のうちの１つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
であり、ｎ２は、２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
であり、ｎ２は、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
であり、ｎ２は、４である。
であり、ｎ２は、２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
であり、ｎ２は、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
であり、ｎ２は、４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－ＮＨ（ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｎ（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、または－（ＣＨ２）４ＯＨであり、Ｍ及びＭ’は、各々－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－（ＣＨ２）２ＯＨであり、Ｍ及びＭ’は、各々－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－（ＣＨ２）３ＯＨであり、Ｍ及びＭ’は、各々－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－（ＣＨ２）４ＯＨであり、Ｍ及びＭ’は、各々－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
である。
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
であり、Ｍ及びＭ’は、各々－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
であり、Ｍ及びＭ’は、各々－ＯＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
であり、Ｍは、－ＯＣ（Ｏ）－であり、Ｍ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
であり、Ｍは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であり、Ｍ’は、－ＯＣ（Ｏ）－である。
であり、Ｍ及びＭ’は、各々－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
であり、Ｍ及びＭ’は、各々－ＯＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
であり、Ｍは、－ＯＣ（Ｏ）－であり、Ｍ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
であり、Ｍは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であり、Ｍ’は、－ＯＣ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、ｌは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｌは、５である。いくつかの実施形態では、ｍは、５、６、７、８、または９である。いくつかの実施形態では、ｍは、５である。いくつかの実施形態では、ｍは、７である。
いくつかの実施形態では、ｌは、５であり、ｍは、５である。いくつかの実施形態では、ｌは、５であり、ｍは、７である。いくつかの実施形態では、ｌは、５であり、ｍは、５、６、７、８、または９である。いくつかの実施形態では、ｍは、５であり、ｌは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｍは、７であり、ｌは、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６
、及びＲ７は、各々Ｈであり、ｍは、５、６、７、８、または９である。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６
、及びＲ７は、各々Ｈであり、ｍは、５である。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６
、及びＲ７は、各々Ｈであり、ｍは、７である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｃ１－１４アルキルまたはＣ２－１４アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｃ３－１４アルキルまたはＣ３－１４アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｃ５－１４アルキルまたはＣ５－１４アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｃ１－１４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｃ３－１４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｃ７－９アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、各々Ｃ７アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、各々Ｃ８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、各々Ｃ９アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状であり、Ｒａα、Ｒａγ、及びＲａδは、各々Ｈであり、Ｒａβは、Ｃ２－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状であり、Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａδは、各々Ｈであり、Ｒａγは、Ｃ２－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状であり、Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａγは、各々Ｈであり、Ｒａδは、Ｃ２－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒｂα、Ｒｂγ、及びＲｂδは、各々Ｈであり、Ｒｂβは、Ｃ２－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂα、Ｒｂβ、及びＲｂδは、各々Ｈであり、Ｒｂγは、Ｃ２－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂα、Ｒｂβ、及びＲｂγは、各々Ｈであり、Ｒｂδは、Ｃ２－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒａα、Ｒａγ、及びＲａδは、各々Ｈであり、Ｒａβは、Ｃ２－Ｃ６アルキルであり、Ｒｂα、Ｒｂγ、及びＲｂδは、各々Ｈであり、Ｒｂβは、Ｃ２－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａα、Ｒａγ、及びＲａδは、各々Ｈであり、Ｒａβは、Ｃ２－Ｃ６アルキルであり、Ｒｂα、Ｒｂβ、及びＲｂδは、各々Ｈであり、Ｒｂγは、Ｃ２－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａα、Ｒａγ、及びＲａδは、各々Ｈであり、Ｒａβは、Ｃ２－Ｃ６アルキルであり、Ｒｂα、Ｒｂβ、及びＲｂγは、各々Ｈであり、Ｒｂδは、Ｃ２－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａδは、各々Ｈであり、Ｒａγは、Ｃ２－Ｃ６アルキルであり、Ｒｂα、Ｒｂγ、及びＲｂδは、各々Ｈであり、Ｒｂβは、Ｃ２－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａδは、各々Ｈであり、Ｒａγは、Ｃ２－Ｃ６アルキルであり、Ｒｂα、Ｒｂβ、及びＲｂδは、各々Ｈであり、Ｒｂγは、Ｃ２－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａδは、各々Ｈであり、Ｒａγは、Ｃ２－Ｃ６アルキルであり、Ｒｂα、Ｒｂβ、及びＲｂγは、各々Ｈであり、Ｒｂδは、Ｃ２－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａγは、各々Ｈであり、Ｒａδは、Ｃ２－Ｃ６アルキルであり、Ｒｂα、Ｒｂγ、及びＲｂδは、各々Ｈであり、Ｒｂβは、Ｃ２－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａγは、各々Ｈであり、Ｒａδは、Ｃ２－Ｃ６アルキルであり、Ｒｂα、Ｒｂβ、及びＲｂδは、各々Ｈであり、Ｒｂγは、Ｃ２－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａγは、各々Ｈであり、Ｒａδは、Ｃ２－Ｃ６アルキルであり、Ｒｂα、Ｒｂβ、及びＲｂγは、各々Ｈであり、Ｒｂδは、Ｃ２－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ３またはＣ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ５アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ４アルキルまたはＣ４アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ５アルキルまたはＣ５アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ６アルキルまたはＣ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ７アルキルまたはＣ７アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ８アルキルまたはＣ８アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ９アルキルまたはＣ９アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１０アルキルまたはＣ１０アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ１１アルキルまたはＣ１１アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状であり、Ｒａα、Ｒａγ、及びＲａδは、各々Ｈであり、Ｒａβは、Ｃ２－Ｃ６アルキルであり、Ｒ’は、Ｃ３－Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状であり、Ｒａα、Ｒａγ、及びＲａδは、各々Ｈであり、Ｒａβは、Ｃ２－Ｃ６アルキルであり、Ｒ’は、Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状であり、Ｒａα、Ｒａγ、及びＲａδは、各々Ｈであり、Ｒａβは、Ｃ２－Ｃ６アルキルであり、Ｒ’は、Ｃ４アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状であり、Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａδは、各々Ｈであり、Ｒａγは、Ｃ２－Ｃ６アルキルであり、Ｒ’は、Ｃ３－Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状であり、Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａδは、各々Ｈであり、Ｒａγは、Ｃ２－Ｃ６アルキルであり、Ｒ’は、Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状であり、Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａδは、各々Ｈであり、Ｒｂγは、Ｃ２－Ｃ６アルキルであり、Ｒ’は、Ｃ４アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状であり、Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａγは、各々Ｈであり、Ｒａδは、Ｃ２－Ｃ６アルキルであり、Ｒ’は、Ｃ３－Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状であり、Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａγは、各々Ｈであり、Ｒａδは、Ｃ２－Ｃ６アルキルであり、Ｒ’は、Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’ａは、Ｒ’分岐状であり、Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａγは、各々Ｈであり、Ｒａδは、Ｃ２－Ｃ６アルキルであり、Ｒ’は、Ｃ４アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ＊”ａは、Ｃ２－アルキルまたはＣ３－アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｓは、２である。いくつかの実施形態では、ｓは、３である。
いくつかの実施形態では、ｓは、２であり、Ｒ＊”ａは、Ｃ２アルキルまたはＣ３－アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＹａＲ＊”ａは、
である。いくつかの実施形態では、ＹａＲ＊”ａは、
である。
である。いくつかの実施形態では、ＹａＲ＊”ａは、
である。
いくつかの実施形態では、ｓは、２であり、ＹａＲ＊”ａは、
であり、Ｒ＊”ａは、Ｃ２アルキルまたはＣ３－アルキルである。いくつかの実施形態では、ｓは、２であり、ＹａＲ＊”ａは、
であり、Ｒ＊”ａは、Ｃ２アルキルまたはＣ３－アルキルである。
であり、Ｒ＊”ａは、Ｃ２アルキルまたはＣ３－アルキルである。いくつかの実施形態では、ｓは、２であり、ＹａＲ＊”ａは、
であり、Ｒ＊”ａは、Ｃ２アルキルまたはＣ３－アルキルである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式のうちのいずれかの化合物は、筋肉内投与のためのナノ粒子組成物を作製するのに好適である。
いくつかの実施形態では、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物は、表１の化合物、及びそのＮ－オキシド、塩、または異性体から選択される。
式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）による脂質の中央アミン部分は、生理的ｐＨでプロトン化され得る。したがって、脂質は、生理的ｐＨで正または部分的正電荷を有し得る。かかる脂質は、カチオン性またはイオン性（アミノ）脂質と称される場合がある。脂質はまた、双性イオン性、すなわち、正電荷及び負電荷の両方を有する中性分子であってもよい。
定義
本明細書で使用する場合、「アルキル」または「アルキル基」という用語は、任意選択的に置換された、１つ以上の炭素原子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれよりも多くの炭素原子）を含む、線状または分岐状の飽和炭化水素を意味する。「Ｃ１－１４アルキル」という表記は、１～１４個の炭素原子を含む、任意選択的に置換された線状または分岐状の飽和炭化水素を意味する。別段の指定がない限り、本明細書に記載のアルキル基は、非置換及び置換アルキル基の両方を指す。
本明細書で使用する場合、「アルキル」または「アルキル基」という用語は、任意選択的に置換された、１つ以上の炭素原子（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれよりも多くの炭素原子）を含む、線状または分岐状の飽和炭化水素を意味する。「Ｃ１－１４アルキル」という表記は、１～１４個の炭素原子を含む、任意選択的に置換された線状または分岐状の飽和炭化水素を意味する。別段の指定がない限り、本明細書に記載のアルキル基は、非置換及び置換アルキル基の両方を指す。
本明細書で使用する場合、「アルケニル」または「アルケニル基」という用語は、任意選択的に置換された、２つ以上の炭素原子（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはそれよりも多くの炭素原子）及び少なくとも１つの二重結合を含む、線状または分岐状の炭化水素を意味する。「Ｃ２－１４アルケニル」という表記は、２～１４個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む、任意選択的に置換された線状または分岐状の炭化水素を意味する。アルケニル基は、１、２、３、４つ、またはそれよりも多くの炭素－炭素二重結合を含み得る。例えば、Ｃ１８アルケニルは、１つ以上の二重結合を含み得る。２つの二重結合を含むＣ１８アルケニル基は、リノレイル基であり得る。別段の指定がない限り、本明細書に記載のアルケニル基は、非置換及び置換アルケニル基の両方を指す。
本明細書で使用する場合、「アルキニル」または「アルキニル基」という用語は、任意選択的に置換された、２つ以上の炭素原子（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはそれよりも多くの炭素原子）及び少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む、線状または分岐状の炭化水素を意味する。「Ｃ２－１４アルキニル」という表記は、２～１４個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む、任意選択的に置換された線状または分岐状の炭化水素を意味する。アルキニル基は、１、２、３、４つ、またはそれよりも多くの炭素－炭素三重結合を含み得る。例えば、Ｃ１８アルキニルは、１つ以上の炭素－炭素三重結合を含み得る。別段の指定がない限り、本明細書に記載のアルキニル基は、非置換及び置換アルキニル基の両方を指す。
本明細書で使用する場合、「炭素環」または「炭素環式基」という用語は、炭素原子の１つ以上の環を含む、任意選択的に置換された単環式系または多環式系を意味する。環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０員環であり得る。「Ｃ３－６炭素環」という表記は、３～６つの炭素原子を有する単一の環を含む炭素環を意味する。炭素環は、１つ以上の炭素－炭素二重または三重結合を含み得、非芳香族または芳香族（例えば、シクロアルキルまたはアリール基）であり得る。炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、及び１，２－ジヒドロナフチル基が挙げられる。本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、非芳香族炭素環を意味し、二重または三重結合を含んでも含まなくてもよい。別段の指定がない限り、本明細書に記載の炭素環は、非置換炭素環基、及び置換炭素環基、すなわち、任意選択的に置換された炭素環の両方を指す。いくつかの実施形態では、炭素環は、Ｃ３－８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、炭素環は、Ｃ３－６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、炭素環は、Ｃ６－１０アリールである。
「アリール」は、環構造にヘテロ原子を含有しない、少なくとも１つの芳香環を有する、「複合」、または多環式系を含む。例としては、フェニル、ベンジル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、「アリール」は、芳香族性を有するＣ６－１０炭素環である（例えば、「アリール」は、Ｃ６－１０アリールである）。
本明細書で使用する場合、「複素環」または「複素環式基」という用語は、少なくとも１つの環が少なくとも１つのヘテロ原子を含む、１つ以上の環を含む任意選択的に置換された単環式系または多環式系を意味する。ヘテロ原子は、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子であり得る。環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４員環であり得る。複素環は、１つ以上の二重または三重結合を含み得、非芳香族または芳香族（例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基）であり得る。複素環の例としては、イミダゾリル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チオフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、キノリル、及びイソキノリル基が挙げられる。本明細書で使用する「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族複素環を意味し、二重または三重結合を含んでも含まなくてもよい。別段の指定がない限り、本明細書に記載の複素環は、非置換複素環基、及び置換複素環基、すなわち、任意選択的に置換された複素環の両方を指す。いくつかの実施形態では、複素環は、４～１２員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、複素環は、５または６員ヘテロアリールである。
「ヘテロアリール」基は、環構造に１～４つのヘテロ原子を有することを除いて、上に定義されるアリール基であり、「アリール複素環」または「複素芳香族」とも称され得る。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子、及び例えば、窒素、酸素硫黄、及びホウ素からなる群から独立して選択される、１つ以上のヘテロ原子、例えば、１つ、もしくは１～２、もしくは１～３、もしくは１～４、もしくは１～５、もしくは１～６つのヘテロ原子、または、例えば、１、２、３、４、５、もしくは６つのヘテロ原子からなる、安定な５、６、もしくは７員単環式、または７、８、９、１０、１１、もしくは１２員二環式芳香族複素環式環を含むことが意図される。窒素原子は、置換または非置換（すなわち、Ｎ、またはＲが、Ｈもしくは定義されるような他の置換基であるＮＲ）であり得る。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化され得る（すなわち、Ｎ→Ｏ及びＳ（Ｏ）ｐであり、ｐ＝１または２である）。芳香族複素環のＳ及びＯ原子の総数は、１を超えないことに留意されたい。
ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどが挙げられる。
さらに、「アリール」及び「ヘテロアリール」という用語とには、多環式アリール及びヘテロアリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンが含まれる。
本明細書で使用する場合、「生分解性基」は、哺乳類実体における脂質のより速い代謝を促進し得る基である。生分解性基は、限定されないが、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され得る。本明細書で使用する場合、「アリール基」は、１つ以上の芳香族環を含む任意選択的に置換された炭素環式基である。アリール基の例としては、フェニル及びナフチル基が挙げられる。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール基」は、１つ以上の芳香族環を含む任意選択的に置換された複素環式基である。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びチアゾリルが挙げられる。アリール及びヘテロアリール基の両方は、任意選択的に置換され得る。例えば、Ｍ及びＭ’は、任意選択的に置換されたフェニル、オキサゾール、及びチアゾールからなる非限定的な群から選択され得る。本明細書の式において、Ｍ及びＭ’は、独立して、上の生分解性基のリストから選択され得る。別段の指定がない限り、本明細書に記載のアリールまたはヘテロアリール基は、非置換基、及び置換基、すなわち、任意選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリール基の両方を指す。
アルキル、アルケニル、及びシクリル（例えば、カルボシクリル及びヘテロシクリル）基は、別段の指定がない限り、任意選択的に置換され得る。任意の置換基は、限定されないが、ハロゲン原子（例えば、塩化物、臭化物、フッ化物、またはヨウ化物基）、カルボン酸（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、アルコール（例えば、ヒドロキシル、－ＯＨ）、エステル（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ）、アルデヒド（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｈ）、カルボニル（例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、代替的にＣ＝Ｏによって表される）、ハロゲン化アシル（例えば、Ｘが臭化物、フッ化物、塩化物、及びヨウ化物から選択されるハロゲン化物である－Ｃ（Ｏ）Ｘ）、カーボネート（例えば、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ）、アルコキシ（例えば、－ＯＲ）、アセタール（例えば、各ＯＲが同じかまたは異なり得るアルコキシ基であり、Ｒ””がアルキルまたはアルケニル基である－Ｃ（ＯＲ）２Ｒ””）、ホスフェート（例えば、Ｐ（Ｏ）４
３－）、チオール（例えば、－ＳＨ）、スルホキシド（例えば、－Ｓ（Ｏ）Ｒ）、スルフィン酸（例えば、－Ｓ（Ｏ）ＯＨ）、スルホン酸（例えば、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ）、チアル（例えば、－Ｃ（Ｓ）Ｈ）、スルフェート（例えば、Ｓ（Ｏ）４
２－）、スルホニル（例えば、－Ｓ（Ｏ）２－）、アミド（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２または－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ）、アジド（例えば、－Ｎ３）、ニトロ（例えば、－ＮＯ２）、シアノ（例えば、－ＣＮ）、イソシアノ（例えば、－ＮＣ）、アシルオキシ（例えば、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ）、アミノ（例えば、－ＮＲ２、－ＮＲＨ、または－ＮＨ２）、カルバモイル（例えば、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＨ、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２）、スルホンアミド（例えば、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｈ、または－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｈ）、アルキル基、アルケニル基、及びシクリル（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル）基からなる群から選択され得る。前述のいずれにおいても、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルまたはアルケニル基である。いくつかの実施形態では、置換基自体は、例えば、１、２、３、４、５、または６つの本明細書に定義される置換基でさらに置換され得る。例えば、Ｃ１－６アルキル基は、１、２、３、４、５、または６つの本明細書に記載の置換基でさらに置換され得る。
窒素を含有する開示の化合物を、酸化剤（例えば、３－クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）及び／または過酸化水素）で処理することによってＮ－オキシドに変換して、開示の他の化合物を得ることができる。したがって、示され、特許請求されるすべての窒素含有化合物は、価数及び構造によって許容される場合、示される化合物及びそのＮ－オキシド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ＋－Ｏ－として指定され得る）の両方を含むとみなされる。さらに、他の事例では、開示の化合物中の窒素は、Ｎ－ヒドロキシまたはＮ－アルコキシ化合物に変換され得る。例えば、Ｎ－ヒドロキシ化合物は、ｍ－ＣＰＢＡなどの酸化剤による親アミンの酸化によって調製され得る。示され、特許請求されるすべての窒素含有化合物はまた、価数及び構造によって許容される場合、示される化合物、及びそのＮ－ヒドロキシ（すなわち、Ｎ－ＯＨ）、及びＮ－アルコキシ（すなわち、Ｒが、置換または非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルキニル、３～１４員炭素環、または３～１４員複素環であるＮ－ＯＲ）誘導体の両方を網羅するとみなされる。
約、およそ：本明細書で使用する場合、「およそ」及び「約」という用語は、１つ以上の目的の値に適用される場合、記載の参照値に類似する値を指す。ある特定の実施形態では、「およそ」または「約」という用語は、別段の記載がない限り、または文脈から明らかでない限り（かかる数値が可能な値の１００％を超える場合を除く）、記載された参照値のいずれかの方向（よりも大きいか、よりも小さい）で２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％またはそれ未満に収まる値の範囲を指す。例えば、ナノ粒子組成物の脂質成分中の所与の化合物の量の文脈で使用される場合、「約」は、列挙された値の±１０％を意味し得る。例えば、約４０％の所与の化合物を有する脂質成分を含むナノ粒子組成物は、３０～５０％の化合物を含み得る。
本明細書で使用する場合、「化合物」という用語は、示される構造のすべての異性体及び同位体を含むことを意味する。「同位体」は、核内の異なる数の中性子から生じる、同じ原子数であるが、異なる質量数を有する原子を指す。例えば、水素の同位体としては、トリチウム及び重水素が挙げられる。さらに、本開示の化合物、塩、または複合体を、通常の方法によって溶媒または水分子と組み合わせて調製して、溶媒和物及び水和物を形成することができる。
本明細書で使用する場合、「接触させること」という用語は、２つ以上の実体間の物理的接続を確立することを意味する。例えば、哺乳類の細胞をナノ粒子組成物と接触させることは、哺乳類の細胞及びナノ粒子が物理的接続を共有するように作製されることを意味する。細胞を、インビボ及びエクスビボの両方で外部実体と接触させる方法は、生物学分野で周知である。例えば、ナノ粒子組成物と哺乳類内に配置された哺乳類の細胞とを接触させることは、様々な投与経路（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、及び皮下）によって実施することができ、様々な量の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）に関与し得る。さらに、２つ以上の哺乳類の細胞を、ナノ粒子組成物と接触させてもよい。
本明細書で使用する場合、「送達すること」という用語は、実体を対象とする場所に提供することを意味する。例えば、治療剤及び／または予防剤を対象に送達することは、治療剤及び／または予防剤を含むナノ粒子組成物を対象に（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、または皮下経路によって）投与することが関わり得る。哺乳類または哺乳類の細胞へのナノ粒子組成物の投与は、１つ以上の細胞をナノ粒子組成物と接触させることが関わり得る。
本明細書で使用する場合、「向上された送達」という用語は、目的の標的細胞（例えば、ＭＣ３、ＫＣ２、またはＤＬｉｎＤＭＡ）への対照ナノ粒子による治療剤及び／または予防剤の送達レベルと比較して、目的の標的細胞（例えば、哺乳類の肝臓）へのナノ粒子による治療剤及び／または予防剤がより多く（例えば、少なくとも１．５倍以上、少なくとも２倍以上、少なくとも３倍以上、少なくとも４倍以上、少なくとも５倍以上、少なくとも６倍以上、少なくとも７倍以上、少なくとも８倍以上、少なくとも９倍以上、少なくとも１０倍以上）の送達されることを意味する。特定の組織へのナノ粒子の送達レベルは、組織内で生成されたタンパク質の量を当該組織の重量と比較すること、組織内の治療剤及び／または予防剤の量を当該組織の重量と比較すること、組織内で生成されたタンパク質の量を当該組織内のタンパク質の総量と比較すること、または組織内の治療剤及び／または予防剤の量を当該組織内の治療剤及び／または予防剤の総量と比較することによって、測定され得る。ナノ粒子の標的細胞への向上された送達は、治療される対象において決定される必要はなく、動物モデル（例えば、ラットモデル）などの代理において決定され得ることが理解されるであろう。ある特定の実施形態では、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）による化合物を含むナノ粒子組成物は、投与経路に関係なく、実質的に同じレベルの送達向上を有する。例えば、本明細書に開示のある特定の化合物は、治療剤及び／または予防剤を静脈内または筋肉内のいずれで送達するために使用される場合も、同様の送達向上を呈する。他の実施形態では、本明細書に開示のある特定の化合物は、治療剤及び／または予防剤を静脈内ではなく筋肉内で送達するために使用される場合、より高いレベルの送達向上を呈する。
本明細書で使用する場合、「特異的送達」、「特異的に送達する」、または「特異的に送達すること」という用語は、標的外細胞（例えば、哺乳類の脾臓）と比較して、目的の標的組織（例えば、哺乳類の肝臓）へのナノ粒子による治療剤及び／または予防剤がより多く（例えば、少なくとも１．５倍以上、少なくとも２倍以上、少なくとも３倍以上、少なくとも４倍以上、少なくとも５倍以上、少なくとも６倍以上、少なくとも７倍以上、少なくとも８倍以上、少なくとも９倍以上、少なくとも１０倍以上）送達されることを意味する。特定の組織へのナノ粒子の送達レベルは、組織内で生成されたタンパク質の量を当該組織の重量と比較すること、組織内の治療剤及び／または予防剤の量を当該組織の重量と比較すること、組織内で生成されたタンパク質の量を当該組織内のタンパク質の総量と比較すること、または組織内の治療剤及び／または予防剤の量を当該組織内の治療剤及び／または予防剤の総量と比較することによって、測定され得る。例えば、治療剤及び／または予防剤の全身投与に続いて肝臓または脾臓に送達されるものと比較して、組織１ｇ当たり１．５、２倍、３倍、５倍、１０倍、１５倍、または２０倍以上の治療剤及び／または予防剤が腎臓に送達される場合、腎血管標的化において、治療剤及び／または予防剤は、肝臓及び脾臓と比較して、哺乳類の腎臓に特異的に提供される。標的組織に特異的に送達されるナノ粒子の能力は、治療される対象において決定される必要はなく、動物モデル（例えば、ラットモデル）などの代理において決定され得ることが理解されるであろう。
本明細書で使用する場合、「封入効率」は、ナノ粒子組成物の調製に使用される治療剤及び／または予防剤の初期総量に対する、ナノ粒子組成物の一部となる治療剤及び／または予防剤の量を指す。例えば、組成物に最初に提供される合計１００ｍｇの治療剤及び／または予防剤のうちの９７ｍｇの治療剤及び／または予防剤がナノ粒子組成物に封入される場合、封入効率は、９７％とすることができる。本明細書で使用する場合、「封入」は、完全な、実質的な、または部分的な密閉、閉じ込め、包囲、または詰め込みを指し得る。
本明細書で使用する場合、「封入」、「封入された」、「充填された」、及び「会合した」は、完全な、実質的な、または部分的な密閉、閉じ込め、包囲、または詰め込みを指し得る。本明細書で使用する場合、「封入」または「会合」は、個々の核酸分子をナノ粒子内に閉じ込めるプロセス、及び／または個々の核酸分子とナノ粒子との間の生理化学的関係を確立するプロセスを指し得る。本明細書で使用する場合、「空のナノ粒子」は、治療薬または予防薬を実質的に含まないナノ粒子を指し得る。本明細書で使用する場合、「空のナノ粒子」または「空の脂質ナノ粒子」は、核酸を実質的に含まないナノ粒子を指し得る。本明細書で使用する場合、「空のナノ粒子」または「空の脂質ナノ粒子」は、ヌクレオチドまたはポリペプチドを実質的に含まないナノ粒子を指し得る。本明細書で使用する場合、「空のナノ粒子」または「空の脂質ナノ粒子」は、実質的に脂質成分のみからなるナノ粒子を指し得る。本明細書で使用する場合、「充填されたナノ粒子」または「充填された脂質ナノ粒子」（「完全なナノ粒子」または「完全な脂質ナノ粒子」とも称される）は、空のナノ粒子の成分と、治療薬または予防薬とを含む、ナノ粒子を指し得る。本明細書で使用する場合、「充填されたナノ粒子」または「充填された脂質ナノ粒子」（「完全なナノ粒子」または「完全な脂質ナノ粒子」とも称される）は、空のナノ粒子の成分と、ヌクレオチドまたはポリペプチドとを含む、ナノ粒子を指し得る。本明細書で使用する場合、「充填されたナノ粒子」または「充填された脂質ナノ粒子」（「完全なナノ粒子」または「完全な脂質ナノ粒子」とも称される）は、空のナノ粒子の成分と、核酸とを含む、ナノ粒子を指し得る。
本明細書で使用する場合、核酸配列の「発現」は、ｍＲＮＡのポリペプチドもしくはタンパク質への翻訳、及び／またはポリペプチドもしくはタンパク質の翻訳後修飾を指す。
本明細書で使用する場合、「インビトロ」という用語は、生物（例えば、動物、植物、または微生物）の中ではなく、人工環境において、例えば、試験管もしくは反応容器中、細胞培養中、ペトリ皿中などで生じる事象を指す。
本明細書で使用する場合、「インビボ」という用語は、生物（例えば、動物、植物、もしくは微生物、またはそれらの細胞もしくは組織）内で生じる事象を指す。
本明細書で使用する場合、「エクスビボ」という用語は、生物（例えば、動物、植物、または微生物もしくはその細胞もしくは組織）の外で生じる事象を指す。エクスビボ事象は、天然（例えば、インビボ）環境から最小限に変更された環境で生じ得る。
本明細書で使用する場合、「異性体」という用語は、化合物の任意の幾何異性体、互変異性体、両性イオン、立体異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。化合物は、１つ以上のキラル中心及び／または二重結合を含み得、したがって、二重結合異性体（すなわち、幾何学的Ｅ／Ｚ異性体）、またはジアステレオマー（例えば、エナンチオマー（すなわち、（＋）または（－））、またはシス／トランス異性体）などの立体異性体として存在し得る。本開示は、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋な、エナンチオマー的に純粋な、またはジアステレオマー的に純粋な）、ならびにエナンチオマーの混合物及び立体異性体の混合物、例えばラセミ体を含む、本明細書に記載の化合物の任意かつすべての異性体を包含する。化合物のエナンチオマーの混合物及び立体異性体の混合物、ならびにそれらをそれらのエナンチオマー成分または立体異性体成分に分割する手段は、周知である。
「互変異性体」は、平衡で存在する２つ以上の構造異性体のうちの１つであり、１つの異性形態から別の異性形態に容易に変換される。この変換は、隣接する共役二重結合の切り換えを伴う水素原子の形式的な移動を生じる。互変異性体は、溶液中の互変異性体の組の混合物として存在する。互変異性化が可能である溶液中では、互変異性体の化学的平衡に到達するであろう。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒、及びｐＨを含む、いくつかの要因に依存する。互変異性化によって相互変換可能である互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
可能である様々な種類の互変異性のうち、２つが一般的に観察されている。ケト－エノール互変異性では、電子及び水素原子の同時シフトが生じる。環鎖互変異性は、糖鎖分子のアルデヒド基（－ＣＨＯ）が同じ分子のヒドロキシ基（－ＯＨ）のうちの１つと反応する結果として生じて、グルコースによって呈される環式（環形状）形態をもたらす。
一般的な互変異性ペアは、複素環式環の（例えば、グアニン、チミン、及びシトシンなどの核酸塩基の）ケトン－エノール、アミド－ニトリル、ラクタム－ラクチム、アミド－イミド酸互変異性、イミン－エナミン、及びエナミン－エナミンである。二置換グアニジンにおける互変異性の例を以下に示す。
開示の化合物が異なる互変異性体として示され得ることを理解されたい。また、化合物が互変異性形態を有する場合、すべての互変異性形態が開示の範囲に含まれることを意図し、化合物の命名が、いかなる互変異性形態をも排除しないことが理解されるべきである。
本明細書で使用する場合、「脂質成分」は、１つ以上の脂質を含むナノ粒子組成物のその成分である。例えば、脂質成分としては、１つ以上のカチオン性／イオン性脂質、ＰＥＧ化脂質、構造的脂質、またはリン脂質などの他の脂質が挙げられ得る。
本明細書で使用する場合、「リンカー」は、２つの部分を接続する部分、例えば、キャップ種の２つのヌクレオシド間の接続である。リンカーとしては、限定されないが、ホスフェート基（例えば、ホスフェート、ボラノホスフェート、チオホスフェート、セレノホスフェート、及びホスホネート）、アルキル基、アミデート、またはグリセロールを含む１つ以上の基が挙げられ得る。例えば、キャップ類似体の２つのヌクレオシドは、三リン酸塩基によって、または２つのホスフェート部分及びボラノホスホネート部分を含む鎖によって、それらの５’位で結合され得る。
本明細書で使用する場合、「投与方法」は、組成物を対象に送達する静脈内、筋肉内、皮内、皮下、または他の方法を含む。投与方法は、身体の特定の領域または系への送達を標的とする（例えば、特異的に送達する）ように選択され得る。
本明細書で使用する場合、「修飾された」は、非天然を意味する。例えば、ＲＮＡは、修飾ＲＮＡであり得る。すなわち、ＲＮＡは、非天然に存在する１つ以上の核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはリンカーを含み得る。「修飾」種は、本明細書では、「改変」種とも称され得る。種は、化学的、構造的、または機能的に修飾または改変され得る。例えば、修飾核酸塩基種は、天然に存在しない１つ以上の置換を含み得る。
本明細書で使用する場合、「Ｎ：Ｐ比」は、例えば、脂質成分及びＲＮＡを含むナノ粒子組成物中における、脂質中の（生理的ｐＨ範囲で）イオン性の窒素原子対ＲＮＡ中のホスフェート基のモル比である。
本明細書で使用する場合、「ナノ粒子組成物」は、１つ以上の脂質を含む組成物である。ナノ粒子組成物は、典型的には、およそ数マイクロメートル以下のサイズであり、脂質二重層を含み得る。ナノ粒子組成物は、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）、リポソーム（例えば、脂質小胞）、及びリポプレックスを包含する。例えば、ナノ粒子組成物は、５００ｎｍ以下の直径を有する脂質二重層を有するリポソームであり得る。
本明細書で使用する場合、「天然に存在する」は、人工的な補助なしで、天然で存在することを意味する。
本明細書で使用する場合、「患者」は、治療を求め得るか、または必要とされ得るか、治療を必要とするか、治療を受けているか、治療を受けるか、または特定の疾患もしくは状態について訓練された専門家によって治療されている対象を指す。
本明細書で使用する場合、「ＰＥＧ脂質」または「ＰＥＧ化脂質」は、ポリエチレングリコール成分を含む脂質を指す。
「薬学的に許容される」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または合理的な利益／リスク比に見合った、他の問題もしくは複雑な事柄を伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適な化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指すために本明細書で使用される。
「薬学的に許容される賦形剤」という表現は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載の化合物以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁、複合体化、または溶解させることが可能なビヒクル）を指し、患者において実質的に非毒性であり、非炎症性である特性を有する。賦形剤としては、例えば、接着防止剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤またはコーティング剤、香料、香料、流動促進剤（流動促進剤）、滑沢剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味剤、及び水和水が挙げられ得る。例示的な賦形剤としては、限定されないが、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、ゼラチン化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ショ糖、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ（アルファ－トコフェロール）、ビタミンＣ、キシリトール、及び本明細書に開示の他の種が挙げられる。
本明細書における化合物の構造式は、場合によっては便宜上ある特定の異性体を表すが、本開示は、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などのすべての異性体を含み、すべての異性体が同じレベルの活性を有し得るわけではないことが理解される。加えて、式によって表される化合物には、結晶多形が存在し得る。任意の結晶形態、結晶形態混合物、またはそれらの無水物もしくは水和物は、本開示の範囲に含まれることに留意されたい。
「結晶多形」、「多形」、または「結晶形態」という用語は、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が、異なる結晶充填配置で結晶化し得る結晶構造を意味し、それらのすべてが同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定性及び溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保管温度、及び他の要因は、１つの結晶形態の優勢を生じ得る。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化によって調製され得る。
組成物はまた、１つ以上の化合物の塩を含み得る。塩は、薬学的に許容される塩であり得る。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって（例えば、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることによって）、親化合物が改変されている、開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱物塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むが、これらに限定されない無毒アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。本開示の薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩を含む。本開示の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学方法によって合成され得る。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水または有機溶媒、または２つの混合物中の適切な量の化学量論的塩基または酸と反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい。
本明細書で使用する場合、「リン脂質」は、リン酸部分と、不飽和脂肪酸鎖などの１つ以上の炭素鎖と、を含む脂質である。リン脂質は、１つ以上の複数（例えば、二重または三重）結合（例えば、１つ以上の不飽和）を含み得る。特定のリン脂質は、膜への融合を促進し得る。例えば、カチオン性リン脂質は、膜（例えば、細胞膜または細胞内膜）の１つ以上の負に帯電したリン脂質と相互作用し得る。リン脂質を膜に融合させることで、脂質含有組成物の１つ以上の要素が膜を通過し、例えば、１つ以上の要素の細胞への送達を可能にし得る。
本明細書で使用する場合、「多分散性指数」または「ＰＤＩ」は、ある系の粒径分布の均質性を説明する比である。例えば０．３未満の小さい値は、狭い粒径分布を示す。
本明細書で使用する場合、「ポリペプチド」または「目的のポリペプチド」という用語は、典型的には、天然に（例えば、単離または精製）または合成的に生成され得るペプチド結合によって接合されるアミノ酸残基のポリマーを指す。「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、本明細書では、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指すために同義的に使用される。ポリマーは、修飾アミノ酸を含み得る。この用語はまた、天然に、または介入、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または標識成分とのコンジュゲーションなどの任意の他の操作もしくは修飾によって修飾されたアミノ酸ポリマーを包含する。また定義に含まれるのは、例えば、（例えば、ホモシステイン、オルニチン、ｐ－アセチルフェニルアラニン、Ｄ－アミノ酸、及びクレアチンなどの非天然アミノ酸を含む）アミノ酸の１つ以上の類似体、ならびに当該技術分野で既知の他の修飾を含有するポリペプチドである。この用語は、本明細書で使用する場合、任意のサイズ、構造、または機能のタンパク質、ポリペプチド、及びペプチドを指す。ポリペプチドとしては、コードされたポリペプチド生成物、天然に存在するポリペプチド、合成ポリペプチド、ホモログ、オルソログ、パラログ、断片、及び他の同等物、バリアント、及び前述の類似体が挙げられる。ポリペプチドは、モノマーであり得るか、または二量体、三量体、もしくは四量体などの多分子複合体であり得る。これらはまた、一本鎖または多鎖ポリペプチドを含み得る。最も一般的に、ジスルフィド結合が、多鎖ポリペプチドに見られる。ポリペプチドという用語はまた、１つ以上のアミノ酸残基が対応する天然に存在するアミノ酸の人工化学的類似体である、アミノ酸ポリマーに適用され得る。いくつかの実施形態では、「ペプチド」は、５０アミノ酸長以下、例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０アミノ酸長であり得る。
本明細書で使用する場合、「ＲＮＡ」は、天然または非天然であり得るリボ核酸を指す。例えば、ＲＮＡは、１つ以上の核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはリンカーなどの修飾及び／または非天然に存在する成分を含み得る。ＲＮＡは、キャップ構造、鎖終結ヌクレオシド、ステムループ、ポリＡ配列、及び／またはポリアデニル化シグナルを含み得る。ＲＮＡは、目的のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有し得る。
本明細書で使用する場合、「ＤＮＡ」は、天然または非天然に存在し得るデオキシリボ核酸を指す。例えば、ＤＮＡは、合成分子、例えば、インビトロで生成される合成ＤＮＡ分子であり得る。いくつかの実施形態では、ＤＮＡ分子は、組換え分子である。本明細書で使用する場合、「組換えＤＮＡ分子」は、天然生成物としては存在しないが、分子生物学的技法を使用して生成されるＤＮＡ分子を指す。
本明細書で使用する場合、「単一単位用量」は、１つの用量／１回／単一経路／単一接触点、すなわち単一投与事象で投与される任意の治療剤の用量である。
本明細書で使用する場合、「分割用量」は、単一単位用量または１日総用量を２つ以上の用量に分割することである。
本明細書で使用する場合、「１日総用量」は、２４時間の期間に与えられるか、または処方される量である。これは、単一単位用量として投与してもよい。
本明細書で使用する場合、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）の文脈での「サイズ」または「平均サイズ」は、ナノ粒子組成物の平均直径を指す。
本明細書で使用する場合、「対象」または「患者」という用語は、例えば、実験、診断、予防、及び／または治療目的で、開示による組成物が投与され得る任意の生物を指す。典型的な対象としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳類）及び／または植物が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「標的細胞」は、任意の１つ以上の目的の細胞を指す。細胞は、インビトロ、インビボ、インサイチュ、または生物の組織もしくは器官に見出され得る。生物は、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト、及び最も好ましくは患者であり得る。
本明細書で使用する場合、「標的組織」は、治療剤及び／または予防剤の送達が、所望の生物学的及び／または薬理学的効果を生じるであろう、任意の１つ以上の目的の組織の種類を指す。目的の標的組織の例としては、特定の組織、臓器、及びそれらの系または群が挙げられる。特定の用途では、標的組織は、腎臓、肺、脾臓、血管（例えば、冠状動脈または大腿動脈）内の血管内皮、または（例えば、腫瘍内注射を介した）腫瘍組織であり得る。「標的外組織」は、コードされるタンパク質の発現が所望の生物学的及び／または薬理学的効果を生じない任意の１つ以上の組織の種類を指す。特定の用途では、標的外組織としては、肝臓及び脾臓が挙げられ得る。
「治療薬」または「予防薬」という用語は、対象に投与されると、治療、診断、及び／または予防効果を有し、及び／または所望の生物学的及び／または薬理学的効果を誘発する、任意の薬剤を指す。治療薬はまた、「活性剤」または「活性剤」と称される。かかる薬剤としては、限定されないが、細胞毒素、放射性イオン、化学療法剤、小分子薬物、タンパク質、及び核酸が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、感染、疾患、障害、及び／または状態に罹患しているかまたはそれに罹患しやすい対象に投与されると、感染、疾患、障害、及び／または状態を治療し、それらの症状を改善、診断、防止し、及び／またはそれらの発症を遅延させるのに十分である、送達される薬剤（例えば、核酸、薬物、組成物、治療薬、診断薬剤、予防薬など）の量を意味する。
本明細書で使用する場合、「トランスフェクション」は、細胞に種（例えば、ＲＮＡ）を導入することを指す。トランスフェクションは、例えば、インビトロ、エクスビボ、またはインビボで行われ得る。
本明細書で使用する場合、「治療すること」という用語は、特定の感染症、疾患、障害、及び／または状態の１つ以上の症状または特徴を部分的にまたは完全に緩和、改善、改善、緩和、発症の遅延、進行の阻害、重症度の低減、及び／または発生率の低減を指す。例えば、がんを「治療する」とは、腫瘍の生存、成長、及び／または拡散を阻害することを指し得る。治療は、疾患、障害、及び／または状態の兆候を呈さない対象、及び／または疾患、障害、及び／または状態に関連する病理を発症するリスクを低減する目的で、疾患、障害、及び／または状態の早期兆候のみを呈する対象に投与され得る。
本明細書で使用する場合、「ゼータ電位」は、例えば、粒子組成物における脂質の電気運動電位である。
ナノ粒子組成物
開示はまた、本明細書に記載の式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）による化合物を含む脂質ナノ粒子を特徴とする。
開示はまた、本明細書に記載の式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）による化合物を含む脂質ナノ粒子を特徴とする。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物の最大寸法は、例えば、動的光散乱（ＤＬＳ）、透過型電子顕微鏡法、走査型電子顕微鏡法、または別の方法によって測定すると、１μｍ以下（例えば、１μｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ、１７５ｎｍ、１５０ｎｍ、１２５ｎｍ、１００ｎｍ、７５ｎｍ、５０ｎｍ、またはそれ以下）である。ナノ粒子組成物としては、例えば、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ、例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）、リポソーム、脂質小胞、及びリポプレックスが挙げられる。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、１つ以上の脂質二重層を含む小胞である。ある特定の実施形態では、ナノ粒子組成物は、水性区画によって分離された２つ以上の同心二重層を含む。脂質二重層は、官能化及び／または互いに架橋され得る。脂質二重層は、１つ以上のリガンド、タンパク質、またはチャネルを含み得る。
ナノ粒子組成物は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）による少なくとも１つの化合物を含む脂質成分を含む。例えば、ナノ粒子組成物の脂質成分は、表１の化合物のうちの１つ以上を含み得る。ナノ粒子組成物はまた、様々な他の成分を含み得る。例えば、ナノ粒子組成物の脂質成分は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）による脂質に加えて、１つ以上の他の脂質を含み得る。
カチオン性／イオン性脂質
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）による脂質に加えて、１つ以上のカチオン性及び／またはイオン性脂質（例えば、生理的ｐＨで正電荷または部分正電荷を有し得る脂質）を含み得る。カチオン性及び／またはイオン性脂質は、３－（ジドデシルアミノ）－Ｎ１，Ｎ１，４－トリドデシル－１－ピペラジンエタンアミン（ＫＬ１０）、Ｎ１－［２－（ジドデシルアミノ）エチル］－Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４－トリドデシル－１，４－ピペラジンジエタンアミン（ＫＬ２２）、１４，２５－ジトリデシル－１５，１８，２１，２４－テトラアザ－オクタトリアコンタン（ＫＬ２５）、１，２－ジリノレイルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ－ＤＭＡ）、２，２－ジリノレイル－４－ジメチルアミノメチル－［１，３］－ジオキソラン（ＤＬｉｎ－Ｋ－ＤＭＡ）、オクタトリアコンタン－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル４－（ジメチルアミノ）ブタノエート（ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ）、２，２－ジリノレイル－４－（２－ジメチルアミノエチル）－［１，３］－ジオキソラン（ＤＬｉｎ－ＫＣ２－ＤＭＡ）、１，２－ジオレイルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＭＡ）、２－（｛８－［（３β）－コレスト－５－エン－３－イルオキシ］オクチル｝オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［（９Ｚ、１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］プロパン－１－アミン（Ｏｃｔｙｌ－ＣＬｉｎＤＭＡ）、（２Ｒ）－２－（｛８－［（３β）－コレスト－５－エン－３－イルオキシ］オクチル｝オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［（９Ｚ、１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］プロパン－１－アミン（Ｏｃｔｙｌ－ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｒ））、及び（２Ｓ）－２－（｛８－［（３β）－コレスト－５－エン－３－イルオキシ］オクチル｝オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［（９Ｚ、１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］プロパン－１－アミン（オクチル－ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｓ））からなる非限定的な群から選択され得る。これらに加えて、カチオン性脂質はまた、環式アミン基を含む脂質であり得る。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）による脂質に加えて、１つ以上のカチオン性及び／またはイオン性脂質（例えば、生理的ｐＨで正電荷または部分正電荷を有し得る脂質）を含み得る。カチオン性及び／またはイオン性脂質は、３－（ジドデシルアミノ）－Ｎ１，Ｎ１，４－トリドデシル－１－ピペラジンエタンアミン（ＫＬ１０）、Ｎ１－［２－（ジドデシルアミノ）エチル］－Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４－トリドデシル－１，４－ピペラジンジエタンアミン（ＫＬ２２）、１４，２５－ジトリデシル－１５，１８，２１，２４－テトラアザ－オクタトリアコンタン（ＫＬ２５）、１，２－ジリノレイルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ－ＤＭＡ）、２，２－ジリノレイル－４－ジメチルアミノメチル－［１，３］－ジオキソラン（ＤＬｉｎ－Ｋ－ＤＭＡ）、オクタトリアコンタン－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル４－（ジメチルアミノ）ブタノエート（ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ）、２，２－ジリノレイル－４－（２－ジメチルアミノエチル）－［１，３］－ジオキソラン（ＤＬｉｎ－ＫＣ２－ＤＭＡ）、１，２－ジオレイルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＭＡ）、２－（｛８－［（３β）－コレスト－５－エン－３－イルオキシ］オクチル｝オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［（９Ｚ、１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］プロパン－１－アミン（Ｏｃｔｙｌ－ＣＬｉｎＤＭＡ）、（２Ｒ）－２－（｛８－［（３β）－コレスト－５－エン－３－イルオキシ］オクチル｝オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［（９Ｚ、１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］プロパン－１－アミン（Ｏｃｔｙｌ－ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｒ））、及び（２Ｓ）－２－（｛８－［（３β）－コレスト－５－エン－３－イルオキシ］オクチル｝オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［（９Ｚ、１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルオキシ］プロパン－１－アミン（オクチル－ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｓ））からなる非限定的な群から選択され得る。これらに加えて、カチオン性脂質はまた、環式アミン基を含む脂質であり得る。
構造的脂質
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、１つ以上の構造的脂質を含み得る。構造的脂質は、限定されないが、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラジカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソール酸、アルファ－トコフェロール、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、構造的脂質は、コレステロールである。いくつかの実施形態では、構造的脂質は、コレステロール及び（プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、及びヒドロコルチゾンなどの）コルチコステロイド、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、構造的脂質は、
である。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、１つ以上の構造的脂質を含み得る。構造的脂質は、限定されないが、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラジカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソール酸、アルファ－トコフェロール、及びそれらの混合物からなる群から選択され得る。いくつかの実施形態では、構造的脂質は、コレステロールである。いくつかの実施形態では、構造的脂質は、コレステロール及び（プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、及びヒドロコルチゾンなどの）コルチコステロイド、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、構造的脂質は、
である。
リン脂質
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、１つ以上の（ポリ）不飽和脂質などの１つ以上のリン脂質を含み得る。リン脂質は、１つ以上の脂質二重層に組み立てられていてもよい。一般に、リン脂質は、リン脂質部分と、１つ以上の脂肪酸部分と、を含み得る。例えば、リン脂質は、式（ＩＶ）：
による脂質であり得、式中、Ｒｐは、リン脂質部分を表し、ＲＡ及びＲＢは、同じでも異なっていてもよい不飽和を有するか、または有さない脂肪酸部分を表す。リン脂質部分は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、２－リゾホスファチジルコリン、及びスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択され得る。脂肪酸部分は、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、エルシン酸、フィタン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸からなる非限定的な群から選択され得る。分岐、酸化、環化、及びアルキンを含む修飾及び置換を有する天然種を含む非天然種も企図される。例えば、リン脂質は、１つ以上のアルキン（例えば、１つ以上の二重結合が三重結合で置き換えられたアルケニル基）で官能化され得るか、または架橋され得る。適切な反応条件下で、アルキン基は、アジドに曝露されると、銅触媒付加環化を受け得る。かかる反応は、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）の脂質二重層を官能化して、膜貫通もしくは細胞認識を容易にするか、または脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）を標的化もしくはイメージング部分（例えば、色素）などの有用な成分にコンジュゲートするのに有用であり得る。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、１つ以上の（ポリ）不飽和脂質などの１つ以上のリン脂質を含み得る。リン脂質は、１つ以上の脂質二重層に組み立てられていてもよい。一般に、リン脂質は、リン脂質部分と、１つ以上の脂肪酸部分と、を含み得る。例えば、リン脂質は、式（ＩＶ）：
による脂質であり得、式中、Ｒｐは、リン脂質部分を表し、ＲＡ及びＲＢは、同じでも異なっていてもよい不飽和を有するか、または有さない脂肪酸部分を表す。リン脂質部分は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、２－リゾホスファチジルコリン、及びスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択され得る。脂肪酸部分は、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、エルシン酸、フィタン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸からなる非限定的な群から選択され得る。分岐、酸化、環化、及びアルキンを含む修飾及び置換を有する天然種を含む非天然種も企図される。例えば、リン脂質は、１つ以上のアルキン（例えば、１つ以上の二重結合が三重結合で置き換えられたアルケニル基）で官能化され得るか、または架橋され得る。適切な反応条件下で、アルキン基は、アジドに曝露されると、銅触媒付加環化を受け得る。かかる反応は、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）の脂質二重層を官能化して、膜貫通もしくは細胞認識を容易にするか、または脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）を標的化もしくはイメージング部分（例えば、色素）などの有用な成分にコンジュゲートするのに有用であり得る。
組成物及び方法に有用なリン脂質は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２－ジウンデカノイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＤＵＰＣ）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１，２－ジ－Ｏ－オクタデセニル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（１８：０ジエーテルＰＣ）、１－オレオイル－２コレステリルヘミスクシノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、１－ヘキサデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（Ｃ１６ Ｌｙｓｏ ＰＣ）、１，２－ジリノレノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジアラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジフィタノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＭＥ １６．０ ＰＥ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジリノレノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジアラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－ｒａｃ－（１－グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスホチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、ジステアロイル－ホスファチジル－エタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジミリストイルホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、１－ステアロイル－２－オレオイル－ホスファチジエタノールアミン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）（ＳＯＰＥ）、１－ステアロイル－２－オレオイル－ホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン（ＬＰＥ）、及びそれらの混合物からなる非限定的な群から選択され得る。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、ＤＳＰＣを含む。ある特定の実施形態では、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、ＤＯＰＥを含む。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、ＤＳＰＣ及びＤＯＰＥの両方を含む。
ＰＥＧ脂質
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、１つ以上のＰＥＧまたはＰＥＧ修飾脂質を含み得る。かかる種は、代替的にＰＥＧ化脂質と称され得る。ＰＥＧ脂質は、ポリエチレングリコールで修飾された脂質である。ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド（ＰＥＧ－ＣＥＲ）、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール（ＰＥＧ－ＤＥＧ）、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物からなる非限定的な群から選択され得る。例えば、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ－ｃ－ＤＯＭＧ、ＰＥＧ－ＤＭＧ、ＰＥＧ－ＤＬＰＥ、ＰＥＧ－ＤＭＰＥ、ＰＥＧ－ＤＰＰＣ、またはＰＥＧ－ＤＳＰＥ脂質であり得る。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、１つ以上のＰＥＧまたはＰＥＧ修飾脂質を含み得る。かかる種は、代替的にＰＥＧ化脂質と称され得る。ＰＥＧ脂質は、ポリエチレングリコールで修飾された脂質である。ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド（ＰＥＧ－ＣＥＲ）、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール（ＰＥＧ－ＤＥＧ）、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物からなる非限定的な群から選択され得る。例えば、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ－ｃ－ＤＯＭＧ、ＰＥＧ－ＤＭＧ、ＰＥＧ－ＤＬＰＥ、ＰＥＧ－ＤＭＰＥ、ＰＥＧ－ＤＰＰＣ、またはＰＥＧ－ＤＳＰＥ脂質であり得る。
ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、及びＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロールからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロールメトキシポリエチレングリコール（ＰＥＧ－ＤＭＧ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［アミノ（ポリエチレングリコール）］（ＰＥＧ－ＤＳＰＥ）、ＰＥＧ－ジステルグリセロール（ＰＥＧ－ＤＳＧ）、ＰＥＧ－ジパルメトレイル、ＰＥＧ－ジオレイル、ＰＥＧ－ジステアリル、ＰＥＧ－ジアシルグリカミド（ＰＥＧ－ＤＡＧ）、ＰＥＧ－ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＤＰＰＥ）、またはＰＥＧ－１，２－ジミリスチルオクスプロピル（ｄｉｍｙｒｉｓｔｙｌｏｘｌｐｒｏｐｙｌ）－３－アミン（ＰＥＧ－ｃ－ＤＭＡ）からなる群から選択される。例えば、いくつかの実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ－ＤＭＧである。
ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、式（ＰＬ－Ｉ）：
の化合物、
であるか、またはその塩であり、式中、
Ｒ３ＰＬ１は、－ＯＲＯＰＬ１であり、
ＲＯＰＬ１は、水素、任意選択的に置換されたアルキル、または酸素保護基であり、
ｒＰＬ１は、１～１００の（１及び１００を含む）整数であり、
Ｌ１は、任意選択的に置換されたＣ１－１０アルキレンであり、任意選択的に置換されたＣ１－１０アルキレンの少なくとも１つのメチレンは、独立して、任意選択的に置換されたカルボシクリレン、任意選択的に置換されたヘテロシクリレン、任意選択的に置換されたアリーレン、任意選択的に置換されたヘテロアリーレン、Ｏ、Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）で置き換えられ、
Ｄは、クリックケミストリーによって得られる部分、または生理学的条件下で切断可能な部分であり、
ｍＰＬ１は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
Ａは、式：
のものであり、
Ｌ２の各事例は、独立して、結合または任意選択的に置換されたＣ１－６アルキレンであり、任意選択的に置換されたＣ１－６アルキレンの１つのメチレン単位が、任意選択的に、Ｏ、Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）で置き換えられ、
Ｒ２ＳＬの各事例は、独立して、任意選択的に置換されたＣ１－３０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－３０アルケニル、または任意選択的に置換されたＣ１－３０アルキニルであり、任意選択的に、Ｒ２ＳＬの１つ以上のメチレン単位は、独立して、任意選択的に置換されたカルボシクリレン、任意選択的に置換されたヘテロシクリレン、任意選択的に置換されたアリーレン、任意選択的に置換されたヘテロアリーレン、Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（＝ＮＲＮＰＬ１）、Ｃ（＝ＮＲＮＰＬ１）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（＝ＮＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（＝ＮＲＮＰＬ１）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｓ）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｓ（Ｏ）、ＯＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）Ｏ、ＯＳ（Ｏ）Ｏ、ＯＳ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｏ、ＯＳ（Ｏ）２Ｏ、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＬ１）、またはＮ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）２Ｏで置き換えられ、
ＲＮＰＬ１の各事例は、独立して、水素、任意選択的に置換されたアルキル、または窒素保護基であり、
環Ｂは、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
ｐＳＬは、１または２である。
の化合物、
であるか、またはその塩であり、式中、
Ｒ３ＰＬ１は、－ＯＲＯＰＬ１であり、
ＲＯＰＬ１は、水素、任意選択的に置換されたアルキル、または酸素保護基であり、
ｒＰＬ１は、１～１００の（１及び１００を含む）整数であり、
Ｌ１は、任意選択的に置換されたＣ１－１０アルキレンであり、任意選択的に置換されたＣ１－１０アルキレンの少なくとも１つのメチレンは、独立して、任意選択的に置換されたカルボシクリレン、任意選択的に置換されたヘテロシクリレン、任意選択的に置換されたアリーレン、任意選択的に置換されたヘテロアリーレン、Ｏ、Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）で置き換えられ、
Ｄは、クリックケミストリーによって得られる部分、または生理学的条件下で切断可能な部分であり、
ｍＰＬ１は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
Ａは、式：
のものであり、
Ｌ２の各事例は、独立して、結合または任意選択的に置換されたＣ１－６アルキレンであり、任意選択的に置換されたＣ１－６アルキレンの１つのメチレン単位が、任意選択的に、Ｏ、Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）で置き換えられ、
Ｒ２ＳＬの各事例は、独立して、任意選択的に置換されたＣ１－３０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－３０アルケニル、または任意選択的に置換されたＣ１－３０アルキニルであり、任意選択的に、Ｒ２ＳＬの１つ以上のメチレン単位は、独立して、任意選択的に置換されたカルボシクリレン、任意選択的に置換されたヘテロシクリレン、任意選択的に置換されたアリーレン、任意選択的に置換されたヘテロアリーレン、Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（＝ＮＲＮＰＬ１）、Ｃ（＝ＮＲＮＰＬ１）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（＝ＮＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（＝ＮＲＮＰＬ１）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｓ）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｓ（Ｏ）、ＯＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）Ｏ、ＯＳ（Ｏ）Ｏ、ＯＳ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｏ、ＯＳ（Ｏ）２Ｏ、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＬ１）、またはＮ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）２Ｏで置き換えられ、
ＲＮＰＬ１の各事例は、独立して、水素、任意選択的に置換されたアルキル、または窒素保護基であり、
環Ｂは、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
ｐＳＬは、１または２である。
ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、式（ＰＬ－Ｉ－ＯＨ）：
の化合物、またはその塩である。
の化合物、またはその塩である。
ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、式（ＰＬ－ＩＩ－ＯＨ）：
の化合物、もしくはその塩もしくは異性体であり、式中、
Ｒ３ＰＥＧは、－ＯＲＯであり、
ＲＯは、水素、Ｃ１－６アルキル、または酸素保護基であり、
ｒＰＥＧは、１～１００の整数であり、
Ｒ５ＰＥＧは、Ｃ１０－４０アルキル、Ｃ１０－４０アルケニル、またはＣ１０－４０アルキニルであり、任意選択的に、Ｒ５ＰＥＧの１つ以上のメチレン基は、独立して、Ｃ３－１０カルボシクリレン、４～１０員ヘテロシクリレン、Ｃ６－１０アリーレン、４～１０員ヘテロアリーレン、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｏ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（＝ＮＲＮＰＥＧ）－、－Ｃ（＝ＮＲＮＰＥＧ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（＝ＮＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（＝ＮＲＮＰＥＧ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｓ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、または－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ－で置き換えられ、
ＲＮＰＥＧの各事例は、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、または窒素保護基である。
の化合物、もしくはその塩もしくは異性体であり、式中、
Ｒ３ＰＥＧは、－ＯＲＯであり、
ＲＯは、水素、Ｃ１－６アルキル、または酸素保護基であり、
ｒＰＥＧは、１～１００の整数であり、
Ｒ５ＰＥＧは、Ｃ１０－４０アルキル、Ｃ１０－４０アルケニル、またはＣ１０－４０アルキニルであり、任意選択的に、Ｒ５ＰＥＧの１つ以上のメチレン基は、独立して、Ｃ３－１０カルボシクリレン、４～１０員ヘテロシクリレン、Ｃ６－１０アリーレン、４～１０員ヘテロアリーレン、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｏ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（＝ＮＲＮＰＥＧ）－、－Ｃ（＝ＮＲＮＰＥＧ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（＝ＮＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（＝ＮＲＮＰＥＧ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｓ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、または－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ－で置き換えられ、
ＲＮＰＥＧの各事例は、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、または窒素保護基である。
ある特定の実施形態では、式（ＰＬ－ＩＩ－ＯＨ）のＰＥＧ脂質では、ｒは、４０～５０の整数である。例えば、ｒは、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、及び５０からなる群から選択される。例えば、ｒは、４５である。
ある特定の実施形態では、式（ＰＬ－ＩＩ－ＯＨ）のＰＥＧ脂質では、Ｒ５は、Ｃ１７アルキルである。
ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、式（ＰＬ－ＩＩ）：
の化合物であり、式中、ｒＰＥＧは、１～１００の整数である。
の化合物であり、式中、ｒＰＥＧは、１～１００の整数である。
ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、式（ＰＥＧ－１）の化合物：
である。
である。
ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、式（ＰＬ－ＩＩＩ）：
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり、式中、ｓＰＬ１は、１～１００の整数である。
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり、式中、ｓＰＬ１は、１～１００の整数である。
ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、以下の式：
の化合物である。
の化合物である。
ある特定の実施形態では、式（ＰＬ－Ｉ）、（ＰＬ－Ｉ－ＯＨ）、（ＰＬ－ＩＩ）、（ＰＬ－ＩＩ－ＯＨ）、（ＰＬ－ＩＩＩ）、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧ、またはＰＥＧ－１のうちの１つの脂質をナノ粒子製剤中に組み込むことにより、脂質ナノ粒子製剤の薬物動態及び／または生体内分布を改善することができる。例えば、式（ＰＬ－ＩＩ－ＯＨ）、（ＰＬ－ＩＩａ－ＯＨ）、（ＰＬ－ＩＩ）、またはＰＥＧ－１のうちの１つの脂質をナノ粒子製剤に組み込むことにより、加速血液クリアランス（ＡＢＣ）効果を低減することができる。
アジュバント
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の脂質を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、１つ以上のアジュバント、例えば、グルコピラノシル脂質アジュバント（ＧＬＡ）、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド（例えば、クラスＡまたはＢ）、ポリ（Ｉ：Ｃ）、水酸化アルミニウム、及びＰａｍ３ＣＳＫ４をさらに含み得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の脂質を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、１つ以上のアジュバント、例えば、グルコピラノシル脂質アジュバント（ＧＬＡ）、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド（例えば、クラスＡまたはＢ）、ポリ（Ｉ：Ｃ）、水酸化アルミニウム、及びＰａｍ３ＣＳＫ４をさらに含み得る。
治療薬
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、１つ以上の治療剤及び／または予防剤を含み得る。開示は、治療剤及び／または予防剤を哺乳類の細胞または臓器に送達する方法、哺乳類の細胞において目的のポリペプチドを生成する方法、ならびに疾患または障害の治療を必要とする哺乳類における疾患または障害を治療する方法であって、治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）を哺乳類に投与すること、及び／または哺乳類の細胞を治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）と接触させることを含む、方法を特徴とする。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、１つ以上の治療剤及び／または予防剤を含み得る。開示は、治療剤及び／または予防剤を哺乳類の細胞または臓器に送達する方法、哺乳類の細胞において目的のポリペプチドを生成する方法、ならびに疾患または障害の治療を必要とする哺乳類における疾患または障害を治療する方法であって、治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）を哺乳類に投与すること、及び／または哺乳類の細胞を治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）と接触させることを含む、方法を特徴とする。
治療剤及び／または予防剤は、生物学的活性物質を含み、代替的に「活性薬剤」と称される。治療剤及び／または予防剤は、一旦細胞または臓器に送達されると、細胞、臓器、または他の身体組織もしくは系に望ましい変化をもたらす物質であり得る。かかる種は、１つ以上の疾患、障害、または状態の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤及び／または予防剤は、特定の疾患、障害、または状態の治療に有用な小分子薬物である。
いくつかの実施形態では、治療剤及び／または予防剤は、免疫応答を誘発するワクチン、化合物（例えば、タンパク質もしくはポリペプチドもしくはペプチドをコードするポリヌクレオチドもしくは核酸分子、またはタンパク質もしくはポリペプチドもしくはタンパク質）、及び／または別の治療剤及び／または予防剤である。ワクチンは、感染症に関連する１つ以上の状態に対する免疫を提供することが可能である化合物及び調製物を含み、感染症に由来する抗原及び／またはエピトープをコードするｍＲＮＡを含み得る。ワクチンはまた、がん細胞に対する免疫応答を誘導する化合物及び調製物を含み、腫瘍細胞に由来する抗原、エピトープ、及び／またはネオエピトープをコードするｍＲＮＡを含み得る。いくつかの実施形態では、免疫応答を誘発することが可能なワクチン及び／または化合物は、開示の組成物を介して筋肉内投与される。
他の実施形態では、治療剤及び／または予防剤は、タンパク質、例えば、目的の天然に存在するタンパク質を増強または置き換えるのに必要とされるタンパク質である。かかるタンパク質またはポリペプチドは、天然に存在し得るか、または当該技術分野で既知の方法を使用して、例えば、半減期を増加させるように修飾され得る。例示的なタンパク質は、細胞内、膜貫通、または分泌タンパク質である。
ポリヌクレオチド及び核酸
いくつかの実施形態では、治療薬は、タンパク質発現を向上（すなわち、増加、刺激、上方制御）する薬剤である。タンパク質発現を向上するために使用することができる治療薬の種類の非限定的な例としては、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９技術、ｓｓＤＮＡ及びＤＮＡ（例えば、発現ベクター）が挙げられる。タンパク質発現を上方制御する薬剤は、天然に存在するかまたは非天然に存在するタンパク質（例えば、半減期を改善するように修飾されたキメラタンパク質、または所望のアミノ酸変化を含むもの）の発現を上方制御し得る。例示的なタンパク質としては、細胞内、膜貫通、または分泌タンパク質、ペプチド、またはポリペプチドが挙げられる。
いくつかの実施形態では、治療薬は、タンパク質発現を向上（すなわち、増加、刺激、上方制御）する薬剤である。タンパク質発現を向上するために使用することができる治療薬の種類の非限定的な例としては、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９技術、ｓｓＤＮＡ及びＤＮＡ（例えば、発現ベクター）が挙げられる。タンパク質発現を上方制御する薬剤は、天然に存在するかまたは非天然に存在するタンパク質（例えば、半減期を改善するように修飾されたキメラタンパク質、または所望のアミノ酸変化を含むもの）の発現を上方制御し得る。例示的なタンパク質としては、細胞内、膜貫通、または分泌タンパク質、ペプチド、またはポリペプチドが挙げられる。
いくつかの実施形態では、治療薬は、ＤＮＡ治療薬である。ＤＮＡ分子は、二本鎖ＤＮＡ、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）、または部分的に二本鎖ＤＮＡである、すなわち、二本鎖である部分と一本鎖である部分とを有する分子であり得る。場合によっては、ＤＮＡ分子は、三本鎖であるか、または部分的に三本鎖である、すなわち、三本鎖である部分と二本鎖である部分とを有する。ＤＮＡ分子は、環状ＤＮＡ分子または線状ＤＮＡ分子であり得る。
ＤＮＡ治療薬は、遺伝子を細胞に転写することが可能である、例えば、転写物をコードし、発現することができるＤＮＡ分子であり得る。他の実施形態では、ＤＮＡ分子は、合成分子、例えば、インビトロで生成される合成ＤＮＡ分子である。いくつかの実施形態では、ＤＮＡ分子は、組換え分子である。非限定的な例示的なＤＮＡ治療薬としては、プラスミド発現ベクター及びウイルス発現ベクターが挙げられる。
本明細書に記載のＤＮＡ治療薬、例えばＤＮＡベクターは、様々な異なる特徴を含み得る。本明細書に記載のＤＮＡ治療薬、例えばＤＮＡベクターは、非コードＤＮＡ配列を含み得る。例えば、ＤＮＡ配列は、遺伝子の少なくとも１つの調節要素、例えば、プロモーター、エンハンサー、終結要素、ポリアデニル化シグナル要素、スプライシングシグナル要素などを含み得る。いくつかの実施形態では、非コードＤＮＡ配列は、イントロンである。いくつかの実施形態では、非コードＤＮＡ配列は、トランスポゾンである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＤＮＡ配列は、転写活性である遺伝子に操作可能に結合された非コードＤＮＡ配列を有し得る。他の実施形態では、本明細書に記載のＤＮＡ配列は、遺伝子に結合されていない非コードＤＮＡ配列を有し得、すなわち、非コードＤＮＡは、ＤＮＡ配列上の遺伝子を調節しない。
いくつかの実施形態では、開示の充填されたＬＮＰでは、１つ以上の治療薬及び／または予防薬は、核酸である。いくつかの実施形態では、１つ以上の治療薬及び／または予防薬は、リボ核酸（ＲＮＡ）及びデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）からなる群から選択される。
例えば、いくつかの実施形態では、治療薬及び／または予防薬がＤＮＡである場合、ＤＮＡは、二本鎖ＤＮＡ、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）、部分的二本鎖ＤＮＡ、三本鎖ＤＮＡ、及び部分的三本鎖ＤＮＡからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＤＮＡは、環状ＤＮＡ、線状ＤＮＡ、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、開示の充填されたＬＮＰでは、１つ以上の治療薬及び／または予防薬は、プラスミド発現ベクター、ウイルス発現ベクター、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
例えば、いくつかの実施形態では、治療薬及び／または予防薬がＲＮＡである場合、ＲＮＡは、一本鎖ＲＮＡ、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、部分的二本鎖ＲＮＡ、及びそれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＮＡは、環状ＲＮＡ、線状ＲＮＡ、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
例えば、いくつかの実施形態では、治療薬及び／または予防薬がＲＮＡである場合、ＲＮＡは、短干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）分子、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、アンタゴミル、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、ダイサー基質ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、小さいヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、ロック核酸（ＬＮＡ）、及びＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９技術、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。
例えば、いくつかの実施形態では、治療薬及び／または予防薬がＲＮＡである場合、ＲＮＡは、小分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ダイサー基質ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の治療薬及び／または予防薬は、ｍＲＮＡである。いくつかの実施形態では、１つ以上の治療薬及び／または予防薬は、修飾ｍＲＮＡ（ｍｍＲＮＡ）である。
いくつかの実施形態では、１つ以上の治療薬及び／または予防薬は、マイクロＲＮＡ結合部位（ｍｉＲ結合部位）を組み込むｍＲＮＡである。さらに、いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、ステムループ、鎖終結ヌクレオシド、ポリＡ配列、ポリアデニル化シグナル、及び／または５’キャップ構造のうちの１つ以上を含む。
ｍＲＮＡは、天然または非天然に存在するｍＲＮＡであり得る。ｍＲＮＡは、以下に記載の１つ以上の修飾核酸塩基、ヌクレオシド、またはヌクレオチドを含み得、その場合、「修飾ｍＲＮＡ」または「ｍｍＲＮＡ」と称され得る。本明細書に記載の「ヌクレオシド」は、有機塩基（例えば、プリンまたはピリミジン）またはその誘導体（本明細書では「核酸塩基」とも称される）と組み合わせた、糖分子（例えば、ペントースまたはリボース）またはその誘導体を含有する化合物として定義される。本明細書に記載の「ヌクレオチド」は、ホスフェート基を含むヌクレオシドとして定義される。
ｍＲＮＡは、５′非翻訳領域（５′－ＵＴＲ）、３′非翻訳領域（３′－ＵＴＲ）、及び／またはコード領域（例えば、オープンリーディングフレーム）を含み得る。ｍＲＮＡは、数十（例えば、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００）、数百（例えば、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、または９００）、または数千（例えば、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１０，０００）の塩基対を含む、任意の好適な数の塩基対を含み得る。任意の数（例えば、すべて、いくつか、またはなし）の核酸塩基、ヌクレオシド、またはヌクレオチドは、正準種、置換、修飾、またはそれ以外の非天然に存在するものの類似体であり得る。ある特定の実施形態では、特定の核酸塩基のすべての種類が修飾され得る。いくつかの実施形態では、すべてのウラシルまたはウリジンは修飾される。すべての核酸塩基、ヌクレオシド、またはヌクレオチドが、例えば、すべてのウラシルまたはウリジンが修飾される場合、ｍＲＮＡは、例えば、「完全修飾された」ウラシルまたはウリジンと称され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のｍＲＮＡは、５’キャップ構造、鎖終結ヌクレオチド、任意選択的にＫｏｚａｋ配列（Ｋｏｚａｋコンセンサス配列としても知られる）、ステムループ、ポリＡ配列、及び／またはポリアデニル化シグナルを含み得る。
５’キャップ構造またはキャップ種は、リンカーによって接合された２つのヌクレオシド部分を含む化合物であり、天然に存在するキャップ、非天然に存在するキャップもしくはキャップ類似体、または逆転防止キャップ類似体（ＡＲＣＡ）から選択され得る。ＣＡＰ種は、１つ以上の修飾ヌクレオシド及び／またはリンカー部分を含み得る。例えば、天然のｍＲＮＡキャップは、グアニンヌクレオチド、及び５’位で三リン酸結合によって接合された７位でメチル化されたグアニン（Ｇ）ヌクレオチド、例えば、一般にｍ７ＧｐｐｐＧと書かれるｍ７Ｇ（５′）ｐｐｐ（５′）Ｇを含み得る。キャップ種はまた、逆転防止キャップ類似体であり得る。可能なキャップ種の非限定的な列挙としては、ｍ７ＧｐｐｐＧ、ｍ７Ｇｐｐｐｍ７Ｇ、ｍ７３′ｄＧｐｐｐＧ、ｍ２７，Ｏ３′ＧｐｐｐＧ、ｍ２７，Ｏ３′ＧｐｐｐｐＧ、ｍ２７，Ｏ２′ＧｐｐｐｐＧ、ｍ７Ｇｐｐｐｍ７Ｇ、ｍ７３′ｄＧｐｐｐＧ、ｍ２７，Ｏ３′ＧｐｐｐＧ、ｍ２７，Ｏ３′ＧｐｐｐｐＧ、及びｍ２７，Ｏ２′ＧｐｐｐｐＧが挙げられる。
ｍＲＮＡは、代わりに、または加えて、鎖終結ヌクレオシドを含み得る。例えば、鎖終結ヌクレオシドは、糖基の２’及び／または３’位で脱酸素化されたヌクレオシドが挙げられ得る。かかる種としては、３’デオキシアデノシン（コルジセピン）、３’デオキシウリジン、３’デオキシシトシン、３’デオキシグアノシン、３’デオキシチミン、ならびに２’，３’ジデオキシアデノシン、２’，３’ジデオキシウリジン、２’，３’ジデオキシシトシン、２’，３’ジデオキシグアノシン、及び２’，３’ジデオキシチミンなどの２’，３’ジデオキシヌクレオシドが挙げられ得る。いくつかの実施形態では、例えば３’末端でのｍＲＮＡへの鎖終結ヌクレオチドの組み込みは、ｍＲＮＡの安定化を生じ得る。
ｍＲＮＡは、代わりに、または加えて、ヒストンステムループなどのステムループを含み得る。ステムループは、２、３、４、５、６、７、８つ、またはそれよりも多くのヌクレオチド塩基対を含み得る。例えば、ステムループは、４、５、６、７、または８つのヌクレオチド塩基対を含み得る。ステムループは、ｍＲＮＡの任意の領域に位置し得る。例えば、ステムループは、非翻訳領域（５’非翻訳領域または３’非翻訳領域）、コード領域、またはポリＡ配列、または尾部の中に、前に、または後に位置し得る。いくつかの実施形態では、ステムループは、翻訳の開始、翻訳効率、及び／または転写終結などのｍＲＮＡの１つ以上の機能（複数可）に影響を及ぼし得る。
ｍＲＮＡは、代わりに、または加えて、ポリＡ配列及び／またはポリアデニル化シグナルを含み得る。ポリＡ配列は、全体または大部分がアデニンヌクレオチドまたはその類似体もしくは誘導体で構成され得る。ポリＡ配列はまた、安定化ヌクレオチドまたは類似体を含み得る。例えば、ポリＡ配列は、安定化ヌクレオチドまたは類似体として、デオキシチミジン、例えば、反転（または逆結合）デオキシチミジン（ｄＴ）を含み得る。反転ｄＴ及び他の安定化ポリＡ配列修飾の使用に関する詳細は、例えば、ＷＯ２０１７／０４９２７５Ａ２に見出すことができ、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。ポリＡ配列は、ｍＲＮＡの３’非翻訳領域に隣接して位置する尾部であり得る。いくつかの実施形態では、ポリＡ配列は、ｍＲＮＡの核輸出、翻訳、及び／または安定性に影響を及ぼし得る。
ｍＲＮＡは、代わりに、または加えて、マイクロＲＮＡ結合部位を含み得る。マイクロＲＮＡ結合部位（またはｍｉＲ結合部位）を使用して、様々な組織または細胞の種類のｍＲＮＡ発現を調節することができる。例示的な実施形態では、ｍｉＲ結合部位は、ｍＲＮＡの３’ＵＴＲ配列に操作されて、同族ｍｉＲを発現する細胞または組織のｍＲＮＡの分解を調節、例えば向上する。かかる調節は、「標的外」発現ｉｒ ｍＲＮＡ、すなわち、望ましくない細胞または組織におけるインビボでの発現を調節または制御するのに有用である。ｍｉｒ結合部位の使用に関する詳細は、例えば、ＷＯ２０１７／０６２５１３Ａ２に見出すことができ、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、第１のコード領域と、第２のコード領域と、を含み、第１と第２のコード領域との間の内部翻訳開始を可能にする内部リボソームエントリー部位（ＩＲＥＳ）配列を含む介在配列を有するか、または２Ａペプチドなどの自己切断ペプチドをコードする介在配列を有する、バイシストロニックｍＲＮＡである。ＩＲＥＳ配列及び２Ａペプチドは、典型的には、同じベクターに由来する複数のタンパク質の発現を向上するために使用される。例えば、脳筋炎ウイルスＩＲＥＳを含む様々なＩＲＥＳ配列は、当該技術分野で既知かつ利用可能であり、使用され得る。
いくつかの実施形態では、開示のｍＲＮＡは、１つ以上の修飾核酸塩基、ヌクレオシド、またはヌクレオチド（「修飾ｍＲＮＡ」または「ｍｍＲＮＡ」と称される）を含む。いくつかの実施形態では、修飾ｍＲＮＡは、参照非修飾ｍＲＮＡと比較して、安定性の向上、細胞内保持、翻訳の向上、及び／またはｍＲＮＡが導入される細胞の自然免疫応答の実質的な誘導の欠如を含む有用な特性を有し得る。したがって、修飾ｍＲＮＡの使用は、タンパク質生成の効率、核酸の細胞内保持を向上し得、ならびに低減された免疫原性を有し得る。
いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、１つ以上（例えば、１、２、３、または４つ）の異なる修飾核酸塩基、ヌクレオシド、またはヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、またはそれよりも多く）の異なる修飾核酸塩基、ヌクレオシド、またはヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、修飾ｍＲＮＡは、対応する非修飾ｍＲＮＡと比較して、ｍＲＮＡが導入される細胞の分解を低減し得る。
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾ウラシルである。修飾ウラシルを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドには、シュードウリジン（ψ）、ピリジン－４－オンリボヌクレオシド、５－アザ－ウリジン、６－アザ－ウリジン、２－チオ－５－アザ－ウリジン、２－チオ－ウリジン（ｓ２Ｕ）、４－チオ－ウリジン（ｓ４Ｕ）、４－チオ－シュードウリジン、２－チオ－シュードウリジン、５－ヒドロキシ－ウリジン（ｈｏ５Ｕ）、５－アミノアリル－ウリジン、５－ハロ－ウリジン（例えば、５－ヨード－ウリジンまたは５－ブロモ－ウリジン）、３－メチル－ウリジン（ｍ３Ｕ）、５－メトキシ－ウリジン（ｍｏ５Ｕ）、ウリジン５－オキシ酢酸（ｃｍｏ５Ｕ）、ウリジン５－オキシ酢酸メチルエステル（ｍｃｍｏ５Ｕ）、５－カルボキシメチル－ウリジン（ｃｍ５Ｕ）、１－カルボキシメチル－シュードウリジン、５－カルボキシヒドロキシメチル－ウリジン（ｃｈｍ５Ｕ）、５－カルボキシヒドロキシメチル－ウリジンメチルエステル（ｍｃｈｍ５Ｕ）、５－メトキシカルボニルメチル－ウリジン（ｍｃｍ５Ｕ）、５－メトキシカルボニルメチル－２－チオーウリジン（ｍｃｍ５ｓ２Ｕ）、５－アミノメチル－２－チオ－ウリジン（ｎｍ５ｓ２Ｕ）、５－メチルアミノメチル－ウリジン（ｍｎｍ５Ｕ）、５－メチルアミノメチル－２－チオ－ウリジン（ｍｎｍ５ｓ２Ｕ）、５－メチルアミノメチル－２－セレノ－ウリジン（ｍｎｍ５ｓｅ２Ｕ）、５－カルバモイルメチル－ウリジン（ｎｃｍ５Ｕ）、５－カルボキシメチルアミノメチル－ウリジン（ｃｍｎｍ５Ｕ）、５－カルボキシメチルアミノメチル－２－チオ－ウリジン（ｃｍｎｍ５ｓ２Ｕ）、５－プロピニル－ウリジン、１－プロピニル－シュードウリジン、５－タウリノメチル－ウリジン（τｍ５Ｕ）、１－タウリノメチル－シュードウリジン、５－タウリノメチル－２－チオ－ウリジン（τｍ５ｓ２Ｕ）、１－タウリノメチル－４－チオ－シュードウリジン、５－メチル－ウリジン（ｍ５Ｕ、すなわち、核酸塩基デオキシチミンを有する）、１－メチル－シュードウリジン（ｍ１ψ）、５－メチル－２－チオ－ウリジン（ｍ５ｓ２Ｕ）、１－メチル－４－チオ－シュードウリジン（ｍ１ｓ４ψ）、４－チオ－１－メチル－シュードウリジン、３－メチル－シュードウリジン（ｍ３ψ）、２－チオ－１－メチル－シュードウリジン、１－メチル－１－デアザ－シュードウリジン、２－チオ－１－メチル－１－デアザ－シュードウリジン、ジヒドロウリジン（Ｄ）、ジヒドロシュードウリジン、５，６－ジヒドロウリジン、５－メチル－ジヒドロウリジン（ｍ５Ｄ）、２－チオ－ジヒドロウリジン、２－チオ－ジヒドロシュードウリジン、２－メトキシ－ウリジン、２－メトキシ－４－チオ－ウリジン、４－メトキシ－シュードウリジン、４－メトキシ－２－チオ－シュードウリジン、Ｎ１－メチル－シュードウリジン、３－（３－アミノ－３－カルボキシプロピル）ウリジン（ａｃｐ３Ｕ）、１－メチル－３－（３－アミノ－３－カルボキシプロピル）シュードウリジン（ａｃｐ３ψ）、５－（イソペンテニルアミノメチル）ウリジン（ｉｎｍ５Ｕ）、５－（イソペンテニーラミノメチル）－２－チオ－ウリジン（ｉｎｍ５ｓ２Ｕ）、α－チオ－ウリジン、２’－Ｏ－メチル－ウリジン（Ｕｍ）、５，２’－Ｏ－ジメチル－ウリジン（ｍ５Ｕｍ）、２’－Ｏ－メチル－シュードウリジン（ψｍ）、２－チオ－２’－Ｏ－メチル－ウリジン（ｓ２Ｕｍ）、５－メトキシカルボニルメチル－２’－Ｏ－メチル－ウリジン（ｍｃｍ５Ｕｍ）、５－カルバモイルメチル－２’－Ｏ－メチル－ウリジン（ｎｃｍ５Ｕｍ）、５－カルボキシメチルアミノメチル－２’－Ｏ－メチル－ウリジン（ｃｍｎｍ５Ｕｍ）、３，２’－Ｏ－ジメチル－ウリジン（ｍ３Ｕｍ）、及び５－（イソペンテニルアミノメチル）－２’－Ｏ－メチル－ウリジン（ｉｎｍ５Ｕｍ）、１－チオ－ウリジン、デオキシチミジン、２’－Ｆ－アラ－ウリジン、２’－Ｆ－ウリジン、２’－ＯＨ－アラ－ウリジン、５－（２－カルボメトキシビニル）ウリジン、及び５－［３－（１－Ｅ－プロペニルアミノ）］ウリジン）が含まれる。
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾シトシンである。修飾シトシンを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドには、５－アザ－シチジン、６－アザ－シチジン、シュードイソシチジン、３－メチル－シチジン（ｍ３Ｃ）、Ｎ４－アセチル－シチジン（ａｃ４Ｃ）、５－ホルミル－シチジン（ｆ５Ｃ）、Ｎ４－メチル－シチジン（ｍ４Ｃ）、５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）、５－ハロ－シチジン（例えば、５－ヨード－シチジン）、５－ヒドロキシメチル－シチジン（ｈｍ５Ｃ）、１－メチル－シュードイソシチジン、ピロロ－シチジン、ピロロ－シュードイソシチジン、２－チオ－シチジン（ｓ２Ｃ）、２－チオ－５－メチル－シチジン、４－チオ－シュードイソシチジン、４－チオ－１－メチル－シュードイソシチジン、４－チオ－１－メチル－１－デアザ－シュードイソシチジン、１－メチル－１－デアザ－シュードイソシチジン、ゼブラリン、５－アザ－ゼブラリン、５－メチル－ゼブラリン、５－アザ－２－チオ－ゼブラリン、２－チオ－ゼブラリン、２－メトキシ－シチジン、２－メトキシ－５－メチル－シチジン、４－メトキシ－シュードイソシチジン、４－メトキシ－１－メチル－シュードイソシチジン、リシジン（ｋ２Ｃ）、α－チオ－シチジン、２’－Ｏ－メチル－シチジン（Ｃｍ）、５，２’－Ｏ－ジメチル－シチジン（ｍ５Ｃｍ）、Ｎ４－アセチル－２’－Ｏ－メチル－シチジン（ａｃ４Ｃｍ）、Ｎ４，２’－Ｏ－ジメチル－シチジン（ｍ４Ｃｍ）、５－ホルミル－２’－Ｏ－メチル－シチジン（ｆ５Ｃｍ）、Ｎ４，Ｎ４，２’－Ｏ－トリメチル－シチジン（ｍ４２Ｃｍ）、１－チオ－シチジン、２’－Ｆ－アラ－シチジン、２’－Ｆ－シチジン、及び２’－ＯＨ－アラ－シチジンが含まれる。
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾アデニンである。修飾アデニンを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドには、α－チオ－アデノシン、２－アミノ－プリン、２，６－ジアミノプリン、２－アミノ－６－ハロ－プリン（例えば、２－アミノ－６－クロロ－プリン）、６－ハロ－プリン（例えば、６－クロロ－プリン）、２－アミノ－６－メチル－プリン、８－アジド－アデノシン、７－デアザ－アデニン、７－デアザ－８－アザ－アデニン、７－デアザ－２－アミノ－プリン、７－デアザ－８－アザ－２－アミノ－プリン、７－デアザ－２，６－ジアミノプリン、７－デアザ－８－アザ－２，６－ジアミノプリン、１－メチル－アデノシン（ｍ１Ａ）、２－メチル－アデニン（ｍ２Ａ）、Ｎ６－メチル－アデノシン（ｍ６Ａ）、２－メチルチオ－Ｎ６－メチル－アデノシン（ｍｓ２ｍ６Ａ）、Ｎ６－イソペンテニル－アデノシン（ｉ６Ａ）、２－メチルチオ－Ｎ６－イソペンテニル－アデノシン（ｍｓ２ｉ６Ａ）、Ｎ６－（ｃｉｓ－ヒドロキシイソペンテニル）アデノシン（ｉｏ６Ａ）、２－メチルチオ－Ｎ６－（ｃｉｓ－ヒドロキシイソペンテニル）アデノシン（ｍｓ２ｉｏ６Ａ）、Ｎ６－グリシニルカルバモイル－アデノシン（ｇ６Ａ）、Ｎ６－スレオニルカルバモイル－アデノシン（ｔ６Ａ）、Ｎ６－メチル－Ｎ６－スレオニルカルバモイル－アデノシン（ｍ６ｔ６Ａ）、２－メチルチオ－Ｎ６－スレオニルカルバモイル－アデノシン（ｍｓ２ｇ６Ａ）、Ｎ６，Ｎ６－ジメチル－アデノシン（ｍ６２Ａ）、Ｎ６－ヒドロキシノルバリルカルバモイル－アデノシン（ｈｎ６Ａ）、２－メチルチオ－Ｎ６－ヒドロキシノルバリルカルバモイル－アデノシン（ｍｓ２ｈｎ６Ａ）、Ｎ６－アセチル－アデノシン（ａｃ６Ａ）、７－メチル－アデニン、２－メチルチオ－アデノシン、２－メトキシ－アデノシン、α－チオ－アデノシン、２’－Ｏ－メチル－アデノシン（Ａｍ）、Ｎ６，２’－Ｏ－ジメチル－アデノシン（ｍ６Ａｍ）、Ｎ６，Ｎ６，２’－Ｏ－トリメチル－アデノシン（ｍ６２Ａｍ）、１，２’－Ｏ－ジメチル－アデノシン（ｍ１Ａｍ）、２’－Ｏ－リボシルアデノシン（リン酸）（Ａｒ（ｐ））、２－アミノ－Ｎ６－メチル－プリン、１－チオ－アデノシン、８－アジド－アデノシン、２’－Ｆ－アラ－アデノシン、２’－Ｆ－アデノシン、２’－ＯＨ－ａｒａ－アデノシン、及びＮ６－（１９－アミノ－ペンタオキサノナデシル）－アデノシンが含まれる。
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾グアニンである。修飾グアノシンを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドには、α－チオ－グアノシン、イノシン（Ｉ）、１－メチル－イノシン（ｍ１Ｉ）、ワイオシン（ｉｍＧ）、メチルワイオシン（ｍｉｍＧ）、４－デメチル－ワイオシン（ｉｍＧ－１４）、イソワイオシン（ｉｍＧ２）、ウィブトシン（ｙＷ）、ペルオキシウィブトシン（ｏ２ｙＷ）、ヒドロキシウィブトシン（ＯｈｙＷ）、低修飾ヒドロキシウィブトシン（ＯｈｙＷ＊）、７－デアザ－グアノシン、クエオシン（Ｑ）、エポキシクエオシン（ｏＱ）、ガラクトシル－クエオシン（ｇａｌＱ）、マンノシル－クエオシン（ｍａｎＱ）、７－シアノ－７－デアザ－グアノシン（ｐｒｅＱ０）、７－アミノメチル－７－デアザ－グアノシン（ｐｒｅＱ１）、アルカエオシン（Ｇ＋）、７－デアザ－８－アザ－グアノシン、６－チオ－グアノシン、６－チオ－７－デアザ－グアノシン、６－チオ－７－デアザ－８－アザ－グアノシン、７－メチル－グアノシン（ｍ７Ｇ）、６－チオ－７－メチル－グアノシン、７－メチル－イノシン、６－メトキシ－グアノシン、１－メチル－グアノシン（ｍ１Ｇ）、Ｎ２－メチル－グアノシン（ｍ２Ｇ）、Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－グアノシン（ｍ２２Ｇ）、Ｎ２，７－ジメチル－グアノシン（ｍ２，７Ｇ）、Ｎ２，Ｎ２，７－ジメチル－グアノシン（ｍ２，２，７Ｇ）、８－オキソ－グアノシン、７－メチル－８－オキソ－グアノシン、１－メチル－６－チオ－グアノシン、Ｎ２－メチル－６－チオグアノシン、Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－６－チオグアノシン、α－チオ－グアノシン、２’－Ｏ－メチル－グアノシン（Ｇｍ）、Ｎ２－メチル－２’－Ｏ－メチル－グアノシン（ｍ２Ｇｍ）、Ｎ２，Ｎ２－ジメチル－２’－Ｏ－メチル－グアノシン（ｍ２２Ｇｍ）、１－メチル－２’－Ｏ－メチル－グアノシン（ｍ１Ｇｍ）、Ｎ２，７－ジメチル－２’－Ｏ－メチル－グアノシン（ｍ２，７Ｇｍ）、２’－Ｏ－メチル－イノシン（Ｉｍ）、１，２’－Ｏ－ジメチル－イノシン（ｍ１Ｉｍ）、２’－Ｏ－リボシルグアノシン（リン酸）（Ｇｒ（ｐ））、１－チオ－グアノシン、Ｏ６－メチル－グアノシン、２’－Ｆ－アラ－グアノシン、及び２’－Ｆ－グアノシンが含まれる。
いくつかの実施形態では、開示のｍＲＮＡは、前述の修飾核酸塩基のうちの１つ以上の組み合わせ（例えば、前述の修飾核酸塩基のうちの２、３、または４つの組み合わせ）を含む。
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、シュードウリジン（ψ）、Ｎ１－メチルシュードウリジン（ｍ１ψ）、２－チオウリジン、４´－チオウリジン、５－メチルシトシン、２－チオ－１－メチル－１－デアザ－シュードウリジン、２－チオ－１－メチル－シュードウリジン、２－チオ－５－アザ－ウリジン、２－チオ－ジヒドロシュードウリジン、２－チオ－ジヒドロウリジン、２－チオ－シュードウリジン、４－メトキシ－２－チオ－シュードウリジン、４－メトキシ－シュードウリジン、４－チオ－１－メチル－シュードウリジン、４－チオ－シュードウリジン、５－アザ－ウリジン、ジヒドロシュードウリジン、５－メトキシウリジン、または２´－０－メチルウリジンである。いくつかの実施形態では、開示のｍＲＮＡは、前述の修飾核酸塩基のうちの１つ以上の組み合わせ（例えば、前述の修飾核酸塩基のうちの２、３、または４つの組み合わせ）を含む。いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、Ｎ１－メチルシュードウリジン（ｍ１ψ）であり、開示のｍＲＮＡは、Ｎ１－メチルシュードウリジン（ｍ１ψ）で完全に修飾される。いくつかの実施形態では、Ｎ１－メチルシュードウリジン（ｍ１ψ）は、ｍＲＮＡ中のウラシルの７５～１００％に相当する。いくつかの実施形態では、Ｎ１－メチルシュードウリジン（ｍ１ψ）は、ｍＲＮＡ中のウラシルの１００％に相当する。
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾シトシンである。修飾シトシンを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドとしては、Ｎ４－アセチル－シチジン（ａｃ４Ｃ）、５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）、５－ハロ－シチジン（例えば、５－ヨード－シチジン）、５－ヒドロキシメチル－シチジン（ｈｍ５Ｃ）、１－メチル－シュードイソシチジン、２－チオ－シチジン（ｓ２Ｃ）、２－チオ－５－メチル－シチジンが含まれる。いくつかの実施形態では、開示のｍＲＮＡは、前述の修飾核酸塩基のうちの１つ以上の組み合わせ（例えば、前述の修飾核酸塩基のうちの２、３、または４つの組み合わせ）を含む。
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾アデニンである。修飾アデニンを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドとしては、７－デアザ－アデニン、１－メチル－アデノシン（ｍ１Ａ）、２－メチル－アデニン（ｍ２Ａ）、Ｎ６－メチル－アデノシン（ｍ６Ａ）が含まれる。いくつかの実施形態では、開示のｍＲＮＡは、前述の修飾核酸塩基のうちの１つ以上の組み合わせ（例えば、前述の修飾核酸塩基のうちの２、３、または４つの組み合わせ）を含む。
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、修飾グアニンである。修飾グアニンを有する例示的な核酸塩基及びヌクレオシドとしては、イノシン（Ｉ）、１－メチル－イノシン（ｍ１Ｉ）、ワイオシン（ｉｍＧ）、メチルワイオシン（ｍｉｍＧ）、７－デアザ－グアノシン、７－シアノ－７－デアザ－グアノシン（ｐｒｅＱ０）、７－アミノメチル－７－デアザ－グアノシン（ｐｒｅＱ１）、７－メチル－グアノシン（ｍ７Ｇ）、１－メチル－グアノシン（ｍ１Ｇ）、８－オキソ－グアノシン、７－メチル－８－オキソ－グアノシンが含まれる。いくつかの実施形態では、開示のｍＲＮＡは、前述の修飾核酸塩基のうちの１つ以上の組み合わせ（例えば、前述の修飾核酸塩基のうちの２、３、または４つの組み合わせ）を含む。
いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、１－メチル－シュードウリジン（ｍ１ψ）、５－メトキシ－ウリジン（ｍｏ５Ｕ）、５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）、シュードウリジン（ψ）、α－チオ－グアノシン、またはα－チオ－アデノシンである。いくつかの実施形態では、開示のｍＲＮＡは、前述の修飾核酸塩基のうちの１つ以上の組み合わせ（例えば、前述の修飾核酸塩基のうちの２、３、または４つの組み合わせ）を含む。
いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、シュードウリジン（ψ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、シュードウリジン（ψ）及び５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、１－メチル－シュードウリジン（ｍ１ψ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、１－メチル－シュードウリジン（ｍ１ψ）及び５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、２－チオウリジン（ｓ２Ｕ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、２－チオウリジン及び５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、５－メトキシ－ウリジン（ｍｏ５Ｕ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、５－メトキシ－ウリジン（ｍｏ５Ｕ）及び５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、２’－Ｏ－メチルウリジンを含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、２’－Ｏ－メチルウリジン及び５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、Ｎ６－メチル－アデノシン（ｍ６Ａ）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、Ｎ６－メチル－アデノシン（ｍ６Ａ）及び５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）を含む。
ある特定の実施形態では、開示のｍＲＮＡは、特定の修飾のために均一に修飾される（すなわち、完全に修飾される、配列全体を通して修飾される）。例えば、ｍＲＮＡは、Ｎ１－メチルシュードウリジン（ｍ１ψ）または５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）で均一に修飾され得、このことは、ｍＲＮＡ配列中のすべてのウリジンまたはすべてのシトシンヌクレオシドが、Ｎ１－メチルシュードウリジン（ｍ１ψ）または５－メチル－シチジン（ｍ５Ｃ）で置き換えられることを意味する。同様に、配列に存在する任意の種類のヌクレオシド残基についての開示のｍＲＮＡは、上記のものなどの修飾残基での置換によって、均一に修飾され得る。
いくつかの実施形態では、開示のｍＲＮＡは、コード領域（例えば、ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム）が修飾され得る。他の実施形態では、ｍＲＮＡは、コード領域以外の領域が修飾され得る。例えば、いくつかの実施形態では、５’－ＵＴＲ及び／または３’－ＵＴＲが提供され、いずれかまたは両方が、独立して、１つ以上の異なるヌクレオシド修飾を含有し得る。かかる実施形態では、ヌクレオシド修飾はまた、コーディング領域にも存在し得る。
開示のｍｍＲＮＡは、糖、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間の結合に対する修飾の組み合わせを含み得る。これらの組み合わせは、本明細書に記載される任意の１つ以上の修飾を含み得る。
単一修飾が列挙される場合、列挙されるヌクレオシドまたはヌクレオチドは、修飾されたそのＡ、Ｕ、Ｇ、またはＣヌクレオチドまたはヌクレオシドの１００％に相当する。パーセンテージが列挙される場合、これらは、存在するＡ、Ｕ、Ｇ、またはＣ三リン酸の総量の、その特定のＡ、Ｕ、Ｇ、またはＣ三リン酸核酸塩基のパーセンテージを表す。例えば、組み合わせ：２５％の５－アミノアリル－ＣＴＰ＋７５％のＣＴＰ／２５％の５－メトキシ－ＵＴＰ＋７５％のＵＴＰは、シトシン三リン酸の２５％が５－アミノアリル－ＣＴＰであり、シトシンの７５％がＣＴＰであるが、ウラシルの２５％が５－メトキシＵＴＰであり、ウラシルの７５％がＵＴＰであるポリヌクレオチドを指す。修飾ＵＴＰが列挙されていない場合、天然に存在するＡＴＰ、ＵＴＰ、ＧＴＰ、及び／またはＣＴＰは、ポリヌクレオチド中に見出されるそれらのヌクレオチドの部位の１００％で使用される。この例では、ＧＴＰ及びＡＴＰヌクレオチドのすべてが非修飾のままである。
本開示のｍＲＮＡまたはその領域は、コドン最適化され得る。コドン最適化の方法は、当該技術分野で既知であり、以下の様々な目的、すなわち適切な折り畳みが確実となるように、宿主生物におけるコドン頻度を一致させる目的、ｍＲＮＡ安定性を増加させるかもしくは二次構造を低減するようにＧ／Ｃ含量にバイアスをかける目的、遺伝子構築もしくは発現を損ない得る縦列型反復コドンもしくは塩基の連なりを最小化する目的、転写及び翻訳制御領域をカスタマイズする目的、タンパク質輸送配列を挿入もしくは除去する目的、コードされたタンパク質における翻訳後修飾部位（例えば、グリコシル化部位）を除去／付加する目的、タンパク質ドメインを追加、除去、もしくはシャッフルする目的、制限部位を挿入もしくは欠失する目的、リボソーム結合部位及びｍＲＮＡ分解部位を修飾する目的、タンパク質の様々なドメインが適切に折り畳まれることを可能にするように翻訳率を調整する目的、またはポリヌクレオチド内の問題の二次構造を低減もしくは排除する目的に有用であり得る。コドン最適化ツール、アルゴリズム、及びサービスは、当該技術分野で既知であり、非限定的な例としては、ＧｅｎｅＡｒｔ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＤＮＡ２．０（Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，ＣＡ）からのサービス及び／または専有の方法が挙げられる。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡ配列は、最適化アルゴリズムを使用して、例えば、哺乳類の細胞内での発現を最適化するか、またはｍＲＮＡ安定性を向上させるように最適化される。
ある特定の実施形態では、本開示は、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の、本明細書に記載のポリヌクレオチド配列のうちのいずれかとの配列同一性を有するポリヌクレオチドを含む。
本開示のｍＲＮＡは、限定されないが、インビトロ転写（ＩＶＴ）及び合成方法を含む、当該技術分野で利用可能な手段によって生成され得る。酵素的（ＩＶＴ）、固相、液相、組み合わせた合成方法、小領域合成、及びライゲーション方法を利用することができる。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡは、ＩＶＴ酵素合成方法を使用して作製される。したがって、本開示はまた、本明細書に記載のｍＲＮＡをインビトロで転写するために使用され得るポリヌクレオチド、例えば、ＤＮＡ、構築物、及びベクターを含む。
非天然修飾核酸塩基は、合成中または合成後に、ポリヌクレオチド、例えば、ｍＲＮＡに導入され得る。ある特定の実施形態では、修飾は、ヌクレオシド間結合、プリンもしくはピリミジン塩基、または糖上に存在し得る。特定の実施形態では、修飾は、ポリヌクレオチド鎖の末端に、またはポリヌクレオチド鎖内の任意の他の場所に、化学合成を用いてまたはポリメラーゼ酵素を用いて導入され得る。
酵素または化学的ライゲーション方法のいずれかを使用して、ポリヌクレオチドまたはそれらの領域を、標的または送達剤、蛍光標識、液体、ナノ粒子などの異なる機能部分とコンジュゲートすることができる。
タンパク質発現を低減するための治療薬
いくつかの実施形態では、治療薬は、タンパク質発現を低減する（すなわち、低減する、阻害する、下方制御する）治療薬である。タンパク質発現を低減するために使用され得る治療薬の種類の非限定的な例としては、マイクロＲＮＡ結合部位（複数可）（ｍｉＲ結合部位）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、アンタゴミル、（ショートマー及びダイサー基質ＲＮＡを含む）小さい（短い）干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）分子、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、小さいヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ロック核酸（ＬＮＡ）、及びＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９技術を組み込んだｍＲＮＡが挙げられる。
いくつかの実施形態では、治療薬は、タンパク質発現を低減する（すなわち、低減する、阻害する、下方制御する）治療薬である。タンパク質発現を低減するために使用され得る治療薬の種類の非限定的な例としては、マイクロＲＮＡ結合部位（複数可）（ｍｉＲ結合部位）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、アンタゴミル、（ショートマー及びダイサー基質ＲＮＡを含む）小さい（短い）干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）分子、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、小さいヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ロック核酸（ＬＮＡ）、及びＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９技術を組み込んだｍＲＮＡが挙げられる。
ペプチド／ポリペプチド治療薬
いくつかの実施形態では、治療薬は、ペプチド治療薬である。いくつかの実施形態では、治療薬は、ポリペプチド治療薬である。
いくつかの実施形態では、治療薬は、ペプチド治療薬である。いくつかの実施形態では、治療薬は、ポリペプチド治療薬である。
いくつかの実施形態では、ペプチドまたはポリペプチドは、天然由来であり、例えば、天然源から単離される。他の実施形態では、ペプチドまたはポリペプチドは、合成分子、例えば、インビトロで生成される合成ペプチドまたはポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ペプチドまたはポリペプチドは、組換え分子である。いくつかの実施形態では、ペプチドまたはポリペプチドは、キメラ分子である。いくつかの実施形態では、ペプチドまたはポリペプチドは、融合分子である。いくつかの実施形態では、組成物のペプチドまたはポリペプチド治療薬は、天然に存在するペプチドまたはポリペプチドである。いくつかの実施形態では、組成物のペプチドまたはポリペプチド治療薬は、天然に存在するペプチドまたはポリペプチドの修飾されたバージョンである（例えば、その野生型の天然に存在するペプチドまたはポリペプチドの対応物と比較して、３未満、５未満、１０未満、１５未満、２０未満、または２５未満のアミノ置換、欠失、または付加を含有する）。
いくつかの実施形態では、開示の充填されたＬＮＰでは、１つ以上の治療薬及び／または予防薬は、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドである。
他の成分
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、前述のセクションに記載のものに加えて１つ以上の成分を含み得る。例えば、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、ビタミン（例えば、ビタミンＡまたはビタミンＥ）またはステロールなどの１つ以上の小さい疎水性分子を含み得る。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、前述のセクションに記載のものに加えて１つ以上の成分を含み得る。例えば、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、ビタミン（例えば、ビタミンＡまたはビタミンＥ）またはステロールなどの１つ以上の小さい疎水性分子を含み得る。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）はまた、１つ以上の透過性向上分子、炭水化物、ポリマー、表面改質剤、または他の成分を含み得る。炭水化物は、単糖（例えば、グルコース）及び多糖類（例えば、グリコーゲンならびにその誘導体及び類似体）を含んでもよい。
ナノ粒子組成物を封入または部分的に封入するために、ポリマーが含まれ得る、及び／または使用され得る。ポリマーは、生分解性及び／または生体適合性であってもよい。ポリマーは、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリエステル、ポリカルバメート、ポリ尿素、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリイミド、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリアセチレン、ポリエチレン、ポリエチレンイミン、ポリイソシアネート、ポリアクリレート、ポリエタクリレート、ポリアクリロニトリル、及びポリアリレートから選択され得るが、これらに限定されない。例えば、ポリマーとしては、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、エチレン酢酸ビニルポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ－乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ－乳酸－グリコール酸）（ＰＬＬＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｌ－ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－カプロラクトン－コ－グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－ＰＥＯ－コ－Ｄ，Ｌ－ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－ＰＰＯ－コ－Ｄ，Ｌ－ラクチド）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ポリ－Ｌ－リジン（ＰＬＬ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ポリエチレングリコール、ポリ－Ｌ－グルタミン酸、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（エステルアミド）、ポリアミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリカーボネート、ポリエチレン及びポリプロピレンなどのポリアルキレン、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）などのポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリ（エチレンテレフタレート）などのポリアルキレントレフタレート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、ポリ（ビニルアセテート）などのポリビニルエステル、ポリ（ビニルクロリド）（ＰＶＣ）などのポリビニルハライド、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリシロキサン、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリウレタン、アルキルセルロースなどの誘導体化セルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリ（メチル（メタ）アクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリ（エチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ヘキシル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソデシル（メタ）アクリレート）、ポリ（ラウリル（メタ）アクリレート）、ポリ（フェニル（メタ）アクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）ならびにそれらのコポリマー及び混合物などのアクリル酸のポリマー、ポリジオキサノン及びそれらのコポリマー、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオキシメチレン、ポロキサマー、ポロキサミン、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド－コ－カプロラクトン）、トリメチレンカーボネート、ポリ（Ｎ－アクリロイルモルホリン）（ＰＡｃＭ）、ポリ（２－メチル－２－オキサゾリン）（ＰＭＯＸ）、ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）（ＰＥＯＺ）、ならびにポリグリコールが挙げられ得る。
表面改変剤としては、限定されないが、陰イオン性タンパク質（例えば、ウシ血清アルブミン）、界面活性剤（例えば、ジメチルジオクタデシル－臭化アンモニウムなどのカチオン性界面活性剤）、糖または糖誘導体（例えば、シクロデキストリン）、核酸、ポリマー（例えば、ヘパリン、ポリエチレングリコール、及びポロキサマー）、粘液溶解剤（例えば、アセチルシステイン、マグワート、ブロメラン、パパイン、クレロデンドラム、ブロメキシン、カルボシステイン、エプラジノン、メスナ、アンブロキソール、ソブレロール、ドミオドール、レトステイン、ステップロニン、チオプロリン、ゲルリン、チモシン、β４、ドルナーゼ、アルファ、ネルテネキシン、及びエルドステイン）、ならびにＤＮアーゼ（例えば、ｒｈＤＮアーゼ）が挙げられ得る。表面改変剤は、ナノ粒子内及び／または脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）の表面上に（例えば、コーティング、吸着、共有結合、または他のプロセスによって）配置され得る。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）はまた、１つ以上の官能化脂質を含み得る。例えば、脂質は、適切な反応条件下でアジドに曝露されたときに、付加環化反応を受け得るアルキン基で官能化されてもよい。特に、脂質二重層は、膜貫通、細胞認識、またはイメージングを促進するのに有用な１つ以上の基でこの方法で官能化されてもよい。脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）の表面はまた、１つ以上の有用な抗体とコンジュゲートされてもよい。標的細胞送達、イメージング、及び膜貫通において有用な官能基及びコンジュゲートは、当該技術分野において周知である。
これらの成分に加えて、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、薬学的組成物に有用な任意の物質を含み得る。例えば、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、限定されないが、１つ以上の溶媒、分散媒、希釈剤、分散補助剤、懸濁液補助剤、造粒補助剤、崩壊剤、充填剤、流動体、液体ビヒクル、結合剤、表面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、緩衝剤、滑沢剤、油、保存剤、及び他の種などの１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または付属成分を含み得る。また、ワックス、バター、着色剤、コーティング剤、香料、及び芳香剤などの賦形剤を含んでもよい。
希釈剤の例としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉末糖、及び／またはそれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。造粒剤及び分散剤は、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、グリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類パルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木材製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（グリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、プレゲラチン化デンプン（デンプン１５００）、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ＶＥＥＧＵＭ（登録商標））、ラウジル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、及び／またはそれらの組み合わせからなる非限定的なリストから選択され得る。
表面活性剤及び／または乳化剤としては、限定されないが、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドルックス、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、ウール脂肪、コレステロール、ワックス、及びレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト［珪酸アルミニウム］及びＶＥＥＧＵＭ（登録商標）［珪酸マグネシウムアルミニウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレート、及びプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート［ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０］、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート［ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０］、ソルビタンモノパルミチエート［ＳＰＡＮ（登録商標）４０］、ソルビタンモノステアレート［ＳＰＡＮ（登録商標）６０］、ソルビタントリステアレート［ＳＰＡＮ（登録商標）６５］、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート［ＳＰＡＮ（登録商標）８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート［ＭＹＲＪ（登録商標）４５］、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、及びＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［ＢＲＩＪ（登録商標）３０］）、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ ６８、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、及び／またはそれらの組み合わせが挙げられ得る。
結合剤は、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン及びデンプンペースト）、ゼラチン、糖類（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）、天然及び合成ガム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワーガム（ｐａｎｗａｒ ｇｕｍ）、ガティガム（ｇｈａｔｔｉ ｇｕｍ）、イサポールハスク（ｉｓａｐｏｌ ｈｕｓｋｓ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ＶＥＥＧＵＭ（登録商標）、及びカラマツ属のアラピノガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、ならびにそれらの組み合わせ、または任意の好適な結合剤であってもよい。
防腐剤の例には、抗酸化剤、キレート剤、抗菌防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、及び／または他の防腐剤が含まれ得るが、これらに限定されない。抗酸化物質の例としては、限定されないが、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、ギ酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び／または亜硫酸ナトリウムが挙げられる。キレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、及び／またはエデト酸三ナトリウムが挙げられる。抗菌保存剤の例としては、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及び／またはチメロサールが挙げられる。抗真菌剤の例としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及び／またはソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。アルコール保存剤の例としては、エタノール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、及び／またはフェニルエチルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。酸性保存剤の例としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β－カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及び／またはフィチン酸が挙げられるが、これらに限定されない。他の防腐剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸ジストキシム、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ＧＬＹＤＡＮＴ ＰＬＵＳ（登録商標）、ＰＨＥＮＯＮＩＰ（登録商標）、メチルパラベン、ＧＥＲＭＡＬＬ（登録商標）１１５、ＧＥＲＭＡＢＥＮ（登録商標）ＩＩ、ＮＥＯＬＯＮＥ（商標）、ＫＡＴＨＯＮ（商標）、及び／またはＥＵＸＹＬ（登録商標）が挙げられるが、これらに限定されない。
緩衝剤の例には、限定されないが、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、ｄ－グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、ラクトビオン酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化カルシウムリン酸、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、アミノスルホン酸緩衝液（例えば、ＨＥＰＥＳ）、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンガー液、エチルアルコール、及び／またはそれらの組み合わせが含まれる。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせからなる非限定的な群から選択され得る。
油の例としては、アーモンド、アプリコットカーネル、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカレント（ｂｌａｃｋ ｃｕｒｒｅｎｔ）シード、ボリジ（ｂｏｒａｇｅ）、カデ（ｃａｄｅ）、カモミール、カノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、イブニングプリムローズ、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、グレープシード、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンディン、ラベンダー、レモン、アオモジ（ｌｉｔｓｅａ ｃｕｂｅｂａ）、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴーシード、メドウフォームシード、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、トウニン、ピーナッツ、ポピーシード、パンプキンシード、ナタネ、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サスクアナ（ｓａｓｑｕａｎａ）、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ、及び小麦胚芽油、ならびにステアリン酸ブチル、トリカプリルグリセリル（ｃａｐｒｙｌｉｃ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、トリカプリン酸グリセリル（ｃａｐｒｉｃ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、シメチコン、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーンオイル、及び／またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
製剤
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、脂質成分と、治療剤及び／または予防剤などの１つ以上の追加の成分を含み得る。脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、１つ以上の特定の用途または標的のために設計され得る。脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）の要素は、特定の用途もしくは標的に基づいて、及び／または１つ以上の要素の有効性、毒性、費用、使用の容易さ、可用性、もしくは他の特徴に基づいて選択され得る。同様に、ナノ粒子組成物の特定の製剤は、例えば、要素の特定の組み合わせの有効性及び毒性に応じて、特定の用途または標的のために選択され得る。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、脂質成分と、治療剤及び／または予防剤などの１つ以上の追加の成分を含み得る。脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、１つ以上の特定の用途または標的のために設計され得る。脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）の要素は、特定の用途もしくは標的に基づいて、及び／または１つ以上の要素の有効性、毒性、費用、使用の容易さ、可用性、もしくは他の特徴に基づいて選択され得る。同様に、ナノ粒子組成物の特定の製剤は、例えば、要素の特定の組み合わせの有効性及び毒性に応じて、特定の用途または標的のために選択され得る。
ナノ粒子組成物の脂質成分は、例えば、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）による脂質と、リン脂質（不飽和脂質、例えば、ＤＯＰＥまたはＤＳＰＣなど）と、ＰＥＧ脂質と、構造的脂質と、を含み得る。脂質成分の要素は、特定の分率で提供され得る。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物の脂質成分は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）による脂質と、リン脂質と、ＰＥＧ脂質と、構造的脂質と、を含む。ある特定の実施形態では、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約３０ｍｏｌ％～約６０ｍｏｌ％の式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、約０ｍｏｌ％～約３０ｍｏｌ％のリン脂質と、約１８．５ｍｏｌ％～約４８．５ｍｏｌ％の構造的脂質と、約０ｍｏｌ％～約１０ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質と、を含み、ただし、総ｍｏｌ％が１００％を超えないことを条件とする。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約３５ｍｏｌ％～約５５ｍｏｌ％の式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、約５ｍｏｌ％～約２５ｍｏｌ％のリン脂質と、約３０ｍｏｌ％～約４０ｍｏｌ％の構造的脂質と、約０ｍｏｌ％～約１０ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質と、を含む。特定の実施形態では、脂質成分は、約５０ｍｏｌ％の当該化合物と、約１０ｍｏｌ％のリン脂質と、約３８．５ｍｏｌ％の構造的脂質と、約１．５ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質と、を含む。別の特定の実施形態では、脂質成分は、約４０ｍｏｌ％の当該化合物と、約２０ｍｏｌ％のリン脂質と、約３８．５ｍｏｌ％の構造的脂質と、約１．５ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質と、を含む。いくつかの実施形態では、リン脂質は、ＤＯＰＥまたはＤＳＰＣであり得る。他の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ－１またはＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧであり得、及び／または構造的脂質は、コレステロールであり得る。
いくつかの実施形態では、空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含む。
いくつかの実施形態では、充填された脂質ナノ粒子（充填されたＬＮＰ）は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物を約４０％～約６０％の量で含む。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、リン脂質を約０％～約２０％の量で含む。例えば、いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、ＤＳＰＣを約０％～約２０％の量で含む。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、構造的脂質を約３０％～約５０％の量で含む。例えば、いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、コレステロールを約３０％～約５０％の量で含む。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、ＰＥＧ脂質を約０％～約５％の量で含む。例えば、いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、ＰＥＧ－１またはＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧを約０％～約５％の量で含む。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、約４０ｍｏｌ％～約６０ｍｏｌ％の式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、約０ｍｏｌ％～約２０ｍｏｌ％のリン脂質と、約３０ｍｏｌ％～約５０ｍｏｌ％の構造的脂質と、約０ｍｏｌ％～約５ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質と、を含む。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、約４０ｍｏｌ％～約６０ｍｏｌ％の式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、約０ｍｏｌ％～約２０ｍｏｌ％のＤＳＰＣと、約３０ｍｏｌ％～約５０ｍｏｌ％のコレステロールと、約０ｍｏｌ％～約５ｍｏｌ％のＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧと、を含む。いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、約４０ｍｏｌ％～約６０ｍｏｌ％の表１の化合物と、約０ｍｏｌ％～約２０ｍｏｌ％のＤＳＰＣと、約３０ｍｏｌ％～約５０ｍｏｌ％のコレステロールと、約０ｍｏｌ％～約５ｍｏｌ％のＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧと、を含む。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、約４０ｍｏｌ％～約６０ｍｏｌ％の式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、約０ｍｏｌ％～約２０ｍｏｌ％のＤＳＰＣと、約３０ｍｏｌ％～約５０ｍｏｌ％のコレステロールと、約０ｍｏｌ％～約５ｍｏｌ％のＰＥＧ－１と、を含む。いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、約４０ｍｏｌ％～約６０ｍｏｌ％の表１の化合物と、約０ｍｏｌ％～約２０ｍｏｌ％のＤＳＰＣと、約３０ｍｏｌ％～約５０ｍｏｌ％のコレステロールと、約０ｍｏｌ％～約５ｍｏｌ％のＰＥＧ－１と、を含む。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含み、リン脂質は、ＤＳＰＣであり、構造的脂質は、コレステロールである。いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、表１の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含み、リン脂質は、ＤＳＰＣであり、構造的脂質は、コレステロールである。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含み、構造的脂質は、コレステロールであり、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである。いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、表１の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含み、構造的脂質は、コレステロールであり、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含み、構造的脂質は、コレステロールであり、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ－１である。いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、表１の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含み、構造的脂質は、コレステロールであり、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ－１である。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含み、リン脂質は、ＤＳＰＣであり、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである。いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、表１の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含み、構造的脂質は、ＤＳＰＣであり、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含み、リン脂質は、ＤＳＰＣであり、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ－１である。いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、表１の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含み、リン脂質は、ＤＳＰＣであり、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ－１である。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含み、リン脂質は、ＤＳＰＣであり、構造的脂質は、コレステロールであり、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである。いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、表１の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含み、リン脂質は、ＤＳＰＣであり、構造的脂質は、コレステロールであり、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは式（Ａ－ｃ）の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含み、リン脂質は、ＤＳＰＣであり、構造的脂質は、コレステロールであり、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである。いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、表１の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含み、リン脂質は、ＤＳＰＣであり、構造的脂質は、コレステロールであり、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含み、リン脂質は、ＤＳＰＣであり、構造的脂質は、コレステロールであり、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ－１である。
いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは式（Ａ－ｃ）の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含み、リン脂質は、ＤＳＰＣであり、構造的脂質は、コレステロールであり、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ－１である。いくつかの実施形態では、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰは、表１の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含み、リン脂質は、ＤＳＰＣであり、構造的脂質は、コレステロールであり、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ－１である。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、１つ以上の特定の用途または標的のために設計され得る。例えば、ナノ粒子組成物は、哺乳類の体内の特定の細胞、組織、臓器、またはそれらの系もしくは群にＲＮＡなどの治療剤及び／または予防剤を送達するように設計され得る。脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）の理化学的特性は、特定の身体標的に対する選択性を増加させるために変更され得る。例えば、粒径は、異なる臓器の小孔サイズに基づいて調整され得る。ナノ粒子組成物に含まれる治療剤及び／または予防剤はまた、所望の送達標的または複数の標的に基づいて選択され得る。例えば、治療剤及び／または予防剤は、特定の適応症、状態、疾患、もしくは障害に対して、及び／または特定の細胞、組織、臓器、もしくはその系もしくは群への送達に対して選択され得る（例えば、局所的または特異的送達）。ある特定の実施形態では、ナノ粒子組成物は、細胞において翻訳されて目的のポリペプチドを生成することが可能である目的のポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含み得る。かかる組成物は、特定の臓器に特異的に送達されるように設計され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、哺乳類の肝臓に特異的に送達されるように設計され得る。
ナノ粒子組成物中の治療剤及び／または予防剤の量は、サイズ、組成物、所望の標的及び／または用途、またはナノ粒子組成物の他の特性、ならびに治療剤及び／または予防剤の特性に依存し得る。例えば、ナノ粒子組成物に有用なＲＮＡの量は、ＲＮＡのサイズ、配列、及び他の特徴に依存し得る。ナノ粒子組成物中の治療剤及び／または予防剤及び他の要素（例えば、脂質）の相対量もまた変動し得る。いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物中の、脂質成分対治療剤及び／または予防剤の重量／重量比は、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、５０：１、及び６０：１などの約５：１～約６０：１であり得る。例えば、脂質成分対治療剤及び／または予防剤の重量／重量比は、約１０：１～約４０：１であり得る。ある特定の実施形態では、重量／重量比は、約２０：１である。
ナノ粒子組成物中の治療剤及び／または予防剤の量は、例えば、吸収分光法（例えば、紫外線可視分光法）を使用して測定することができる。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子組成物は、１つ以上のＲＮＡと、１つ以上のＲＮＡと、脂質と、を含み、それらの量は、特定のＮ：Ｐ比を提供するように選択され得る。組成物のＮ：Ｐ比は、ＲＮＡ中のリン酸基の数に対する、１つ以上の脂質中の窒素原子のモル比を指す。一般に、より低いＮ：Ｐ比が好ましい。１つ以上のＲＮＡ、脂質、及びその量は、約２：１～約３０：１、例えば２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、２０：１、２２：１、２４：１、２６：１、２８：１、または３０：１のＮ：Ｐ比となるように選択され得る。ある特定の実施形態では、Ｎ：Ｐ比は、約２：１～約８：１であってもよい。他の実施形態では、Ｎ：Ｐ比は、約５：１～約８：１である。例えば、Ｎ：Ｐ比は、約５．０：１、約５．５：１、約５．６７：１、約６．０：１、約６．５：１、または約７．０：１であり得る。例えば、Ｎ：Ｐ比は、約５．６７：１であってもよい。
物理的特性
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）の特徴は、その成分に依存し得る。例えば、構造的脂質としてコレステロールを含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、異なる構造的脂質を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）とは異なる特徴を有し得る。同様に、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）の特徴は、その成分の絶対量または相対量に依存し得る。例えば、より高いモル分率のリン脂質を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、より低いモル分率のリン脂質を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）とは異なる特徴を有し得る。特徴はまた、ナノ粒子組成物の調製方法及び条件に応じて変動し得る。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）の特徴は、その成分に依存し得る。例えば、構造的脂質としてコレステロールを含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、異なる構造的脂質を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）とは異なる特徴を有し得る。同様に、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）の特徴は、その成分の絶対量または相対量に依存し得る。例えば、より高いモル分率のリン脂質を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、より低いモル分率のリン脂質を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）とは異なる特徴を有し得る。特徴はまた、ナノ粒子組成物の調製方法及び条件に応じて変動し得る。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、様々な方法によって特徴評価され得る。例えば、顕微鏡法（例えば、透過型電子顕微鏡法または走査型電子顕微鏡法）を使用して、ナノ粒子組成物の形態及びサイズ分布を検査することができる。動的光散乱法または電位差測定法（例えば、電位差滴定）を用いて、ゼータ電位を測定してもよい。また、動的光散乱法をまた利用して、粒径を決定してもよい。また、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ，Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）などの機器を使用して、粒子サイズ、多分散指数、及びゼータ電位などの、ナノ粒子組成物の複数の特性を測定してもよい。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）の平均サイズは、例えば、動的光散乱（ＤＬＳ）によって測定して、数十ｎｍ～数百ｎｍであり得る。例えば、平均サイズは、約４０ｎｍ～約１５０ｎｍ、例えば、約４０ｎｍ、４５ｎｍ、５０ｎｍ、５５ｎｍ、６０ｎｍ、６５ｎｍ、７０ｎｍ、７５ｎｍ、８０ｎｍ、８５ｎｍ、９０ｎｍ、９５ｎｍ、１００ｎｍ、１０５ｎｍ、１１０ｎｍ、１１５ｎｍ、１２０ｎｍ、１２５ｎｍ、１３０ｎｍ、１３５ｎｍ、１４０ｎｍ、１４５ｎｍ、または１５０ｎｍであり得る。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）の平均サイズは、約５０ｎｍ～約１００ｎｍ、約５０ｎｍ～約９０ｎｍ、約５０ｎｍ～約８０ｎｍ、約５０ｎｍ～約７０ｎｍ、約５０ｎｍ～約６０ｎｍ、約６０ｎｍ～約１００ｎｍ、約６０ｎｍ～約９０ｎｍ、約６０ｎｍ～約８０ｎｍ、約６０ｎｍ～約７０ｎｍ、約７０ｎｍ～約１５０ｎｍ、約７０ｎｍ～約１３０ｎｍ、約７０ｎｍ～約１００ｎｍ、約７０ｎｍ～約９０ｎｍ、約７０ｎｍ～約８０ｎｍ、約８０ｎｍ～約１５０ｎｍ、約８０ｎｍ～約１３０ｎｍ、約８０ｎｍ～約１００ｎｍ、約８０ｎｍ～約９０ｎｍ、約９０ｎｍ～約１５０ｎｍ、約９０ｎｍ～約１３０ｎｍ、または約９０ｎｍ～約１００ｎｍであり得る。ある特定の実施形態では、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）の平均サイズは、約７０ｎｍ～約１３０ｎｍであり得るか、または約７０ｎｍ～約１００ｎｍであり得る。特定の実施形態では、平均サイズは、約８０ｎｍであり得る。他の実施形態では、平均サイズは、約１００ｎｍであり得る。他の実施形態では、平均サイズは、約１２０ｎｍであり得る。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、比較的均質であり得る。多分散性指数を使用して、ナノ粒子組成物の均質性、例えば、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）の粒径分布を示すことができる。小さい（例えば、０．３未満の）多分散性指数は、一般に、狭い粒径分布を示す。脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、または０．２５などの約０～約０．２５の多分散性指数を有し得る。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）の多分散性指数は、約０．１０～約０．２０であり得る。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）のゼータ電位を使用して、組成物の電気運動電位を示すことができる。例えば、ゼータ電位は、ナノ粒子組成物の表面電荷を説明し得る。より高い荷電種は、体内の細胞、組織、及び他の要素と望ましくない相互作用をし得るので、正または負の比較的低い荷電を有する脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）が一般に望ましい。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）のゼータ電位は、約－１０ｍＶ～約＋２０ｍＶ、約－１０ｍＶ～約＋１５ｍＶ、約－１０ｍＶ～約＋１０ｍＶ、約－１０ｍＶ～約＋５ｍＶ、約－１０ｍＶ～約０ｍＶ、約－１０ｍＶ～約－５ｍＶ、約－５ｍＶ～約＋２０ｍＶ、約－５ｍＶ～約＋１５ｍＶ、約－５ｍＶ～約＋１０ｍＶ、約－５ｍＶ～約＋５ｍＶ、約－５ｍＶ～約０ｍＶ、約０ｍＶ～約＋２０ｍＶ、約０ｍＶ～約＋１５ｍＶ、約０ｍＶ～約＋１０ｍＶ、約０ｍＶ～約＋５ｍＶ、約＋５ｍＶ～約＋２０ｍＶ、約＋５ｍＶ～約＋１５ｍＶ、または約＋５ｍＶ～約＋１０ｍＶであり得る。
治療剤及び／または予防剤の封入の効率は、提供される初期量と比較して、調製後に脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）に封入されるか、会合される治療剤及び／または予防剤の量を説明する。封入効率は、望ましくは高い（例えば、１００％に近い）。封入効率は、例えば、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）が分解される前及び後の、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）を含有する溶液中の治療剤及び／または予防剤の量を１つ以上の有機溶媒または洗剤と比較することによって測定することができる。蛍光を使用して、溶液中の遊離治療剤及び／または予防剤（例えば、ＲＮＡ）の量を測定してもよい。本明細書に記載の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）では、治療剤及び／または予防剤の封入効率は、少なくとも５０％、例えば、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であり得る。いくつかの実施形態では、封入効率は、少なくとも８０％であり得る。ある特定の実施形態では、封入効率は、少なくとも９０％であり得る。いくつかの実施形態では、治療薬及び／または予防薬の封入効率は、８０％～１００％である。
薬学的組成物
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、薬学的組成物として全体的にまたは部分的に製剤化され得る。薬学的組成物は、１つ以上の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）を含み得る。一実施形態では、薬学的組成物は、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）の集団を含む。例えば、薬学的組成物は、１つ以上の異なる治療剤及び／または予防剤を含む１つ以上の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）を含み得る。薬学的組成物は、本明細書に記載されるものなどの１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または付属成分をさらに含み得る。薬学的組成物及び薬剤の製剤化及び製造のための一般的なガイドラインが、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２００６において入手可能である。従来の賦形剤及び付属成分が、任意の従来の賦形剤または付属成分が、ナノ粒子組成物の１つ以上の成分と不適合であり得る場合を除き、任意の薬学的組成物で使用され得る。賦形剤または付属成分は、成分とのその組み合わせが任意の望ましくない生物学的影響またはその他の有害な影響を生じ得る場合、ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）の成分と不適合であり得る。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、薬学的組成物として全体的にまたは部分的に製剤化され得る。薬学的組成物は、１つ以上の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）を含み得る。一実施形態では、薬学的組成物は、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）の集団を含む。例えば、薬学的組成物は、１つ以上の異なる治療剤及び／または予防剤を含む１つ以上の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）を含み得る。薬学的組成物は、本明細書に記載されるものなどの１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または付属成分をさらに含み得る。薬学的組成物及び薬剤の製剤化及び製造のための一般的なガイドラインが、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２００６において入手可能である。従来の賦形剤及び付属成分が、任意の従来の賦形剤または付属成分が、ナノ粒子組成物の１つ以上の成分と不適合であり得る場合を除き、任意の薬学的組成物で使用され得る。賦形剤または付属成分は、成分とのその組み合わせが任意の望ましくない生物学的影響またはその他の有害な影響を生じ得る場合、ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）の成分と不適合であり得る。
いくつかの実施形態では、１つ以上の賦形剤または付属成分は、ナノ粒子組成物を含む薬学的組成物の総質量または体積の５０％超を構成してもよい。例えば、１つ以上の賦形剤または付属成分は、薬学的規則の５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上を構成してもよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％純粋である。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ヒトでの使用及び獣医学的使用が承認されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は、米国食品医薬品局によって承認される。いくつかの実施形態では、賦形剤は、医薬品グレードである。いくつかの実施形態では、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、及び／または国際薬局方の基準を満たす。
薬学的組成物中の、本開示による１つ以上の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、及び／または任意の追加の成分の相対量は、治療される対象の独自性、サイズ、及び／または状態に応じて、さらに組成物が投与される経路に応じて変動するであろう。例として、薬学的組成物は、０．１％～１００％（重量／重量）の１つ以上の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）を含み得る。
ある特定の実施形態では、開示の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）及び／または薬学的組成物は、保管及び／または出荷のために冷蔵または凍結される（例えば、４℃以下の温度、約－１５０℃～約０℃、または約－８０℃～約２０℃の温度など（例えば、約－５℃、－１０℃、－１５℃、－２０℃、－２５℃、－３０℃、－４０℃、－５０℃、－６０℃、－７０℃、－８０℃、－９０℃、－１３０℃、または－１５０℃）で保管される。例えば、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、及び（Ｂ－ｃ）のうちのいずれかの化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約－２０℃、－３０℃、－４０℃、－５０℃、－６０℃、－７０℃、または－８０℃で保管及び／または出荷するために冷蔵される溶液である。ある特定の実施形態では、開示はまた、約－１５０℃～約０℃または約－８０℃～約－２０℃の温度、例えば、約－５℃、－１０℃、－１５℃、－２０℃、－２５℃、－３０℃、－４０℃、－５０℃、－６０℃、－７０℃、－８０℃、－９０℃、－１３０℃、または－１５０℃）などの４℃以下の温度で脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）及び／または薬学的組成物を保管することによって、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、及び（Ｂ－ｃ）のうちのいずれかの化合物を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）及び／または薬学的組成物の安定性を増加させる方法に関する。例えば、本明細書に開示の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）及び／または薬学的組成物は、少なくとも約１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１４ヶ月、少なくとも１６ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２２ヶ月、または少なくとも２４ヶ月の間、例えば、４℃以下の温度（例えば、約４℃～－２０℃）で安定である。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも４週間、約４℃で安定化される。ある特定の実施形態では、開示の薬学的組成物は、本明細書に開示の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）と、トリス、アセテート（例えば、酢酸ナトリウム）、シトレート（例えば、クエン酸ナトリウム）、生理食塩水、ＰＢＳ、及びスクロースのうちの１つ以上から選択される薬学的に許容される担体と、を含む。ある特定の実施形態では、開示の薬学的組成物は、約７～８（例えば、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、もしくは８．０、または７．５～８、または７～７．８）のｐＨ値を有する。例えば、開示の薬学的組成物は、本明細書に開示の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）、トリス、生理食塩水、及びスクロースを含み、例えば、約－２０℃での保管及び／または出荷に好適である約７．５～８のｐＨを有する。例えば、開示の薬学的組成物は、本明細書に開示の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）及びＰＢＳを含み、例えば、約４℃以下での保管及び／または出荷に好適な約７～７．８のｐＨを有する。本開示の文脈における「安定性」、「安定化された」、及び「安定な」は、所与の製造、調製、輸送、保管、及び／または使用中の条件下で、例えば、せん断力、凍結／解凍ストレスなどのストレスが印加された場合の、本明細書に開示の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）及び／または薬学的組成物の、（例えば、分解、粒径変化、凝集、封入の変化などの）化学的または物理的変化に対する耐性を指す。
いくつかの実施形態では、開示の薬学的組成物は、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ、凍結保護剤、緩衝液、またはそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、凍結保護剤は、１つ以上の凍結保護剤を含み、１つ以上の凍結保護剤の各々は、独立して、ポリオール（例えば、プロピレングリコール（すなわち、１，２－プロパンジオール）、１，３－プロパンジオール、グリセロール、（＋／－）－２－メチル－２，４－ペンタンジオール、１，６－ヘキサンジオール、１，２－ブタンジオール、２，３－ブタンジオール、エチレングリコール、またはジエチレングリコールなどのジオールまたはトリオール）、非洗剤スルホベタイン（例えば、ＮＤＳＢ－２０１（３－（１－ピリジノ）－１－プロパンスルホネート）、オスモライト（例えば、Ｌ－プロリンまたはトリメチルアミンＮ－オキシド二水和物）、ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール２００（ＰＥＧ２００）、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧ、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル５５０（ｍＰＥＧ５５０）、ｍＰＥＧ６００、ｍＰＥＧ２０００、ｍＰＥＧ３３５０、ｍＰＥＧ４０００、ｍＰＥＧ５０００、ポリビニルピロリドン（例えば、ポリビニルピロリドンＫ１５）、ペンタエリスリトールプロポキシレート、またはポリプロピレングリコールＰ４００）、有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはエタノール）、糖（例えば、Ｄ－（＋）－スクロース、Ｄ－ソルビトール、トレハロース、Ｄ－（＋）－マルトース一水和物、メソ－エリスリトール、キシリトール、ミオ－イノシトール、Ｄ－（＋）－ラフィノース五水和物、Ｄ－（＋）－トレハロース二水和物、またはＤ－（＋）－グルコース一水和物）、または塩（例えば、酢酸リチウム、塩化リチウム、ギ酸リチウム、硝酸リチウム、硫酸リチウム、酢酸マグネシウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ギ酸ナトリウム、マロン酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、またはそれらの任意の水和物）、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、凍結保護剤は、スクロースを含む。いくつかの実施形態では、凍結保護剤及び／または賦形剤は、スクロースである。いくつかの実施形態では、凍結保護剤は、酢酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、凍結保護剤及び／または賦形剤は、酢酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、凍結保護剤は、スクロース及び酢酸ナトリウムを含む。
いくつかの実施形態では、緩衝液は、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）及び／または１つ以上の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）を含む薬学的組成物は、１つ以上の特定の細胞、組織、臓器、またはそれらの系もしくは群への治療剤及び／または予防剤の送達によって提供される治療効果から利益を得ることができる患者または対象を含む、任意の患者または対象に投与され得る。脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）及び脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）を含む薬学的組成物の本明細書で提供される説明は、主に、ヒトへの投与に好適な組成物を対象とするが、かかる組成物が、一般に、任意の他の哺乳類への投与に好適であることが当業者によって理解されるであろう。様々な動物への投与に好適な組成物を作製するために、ヒトへの投与に好適な組成物の修正が十分に理解されており、通常の知識を有する獣医薬理学者であれば、かかる修正を、単なる普通の実験（もしあれば）で設計及び／または実施することができる。組成物の投与が企図される対象には、限定されないが、ヒト、他の霊長類、及び他の哺乳類、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウス、及び／またはラットなどの商業的に関連する哺乳類が含まれる。主題の脂質ナノ粒子はまた、インビトロ及びエクスビボでの使用に使用され得る。
１つ以上の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）を含む薬学的組成物が、薬理学の分野で既知であるか、または今後開発される任意の方法によって調製され得る。一般に、かかる調製方法は、活性成分を賦形剤及び／または１つ以上の他の付属成分と会合させることと、次いで、望ましいか、必要な場合、生成物を所望の単一または複数回投与単位に分割、成形、及び／または包装することを含む。
本開示による薬学的組成物は、単一の単位用量として、及び／または複数の単位用量として、バルクで調製、包装、及び／または販売してもよい。本明細書で使用する場合、「単位用量」は、所定量の活性成分（例えば、脂質ナノ粒子）を含む薬学的組成物の別個の量である。活性成分の量は、概して、対象に投与される活性成分の投薬量及び／またはかかる投薬量の好都合な部分、例えば、かかる投薬量の２分の１または３分の１に等しい。
薬学的組成物は、様々な経路及び投与方法に好適な様々な形態で調製され得る。例えば、薬学的組成物は、液体剤形（例えば、エマルション、マイクロエマルション、ナノエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル）、注射剤形、固体剤形（例えば、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、及び顆粒）、局所及び／または経皮投与用の剤形（例えば、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、及びパッチ）、懸濁液、粉末、ならびに他の形態で調製され得る。
経口及び非経口投与のための液体剤形には、限定されないが、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、ナノエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及び／またはエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、追加の治療剤及び／または予防剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び／または芳香剤などの追加の薬剤を含み得る。非経口投与のためのある特定の実施形態では、組成物は、可溶化剤、例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及び／またはそれらの組み合わせと混合される。
注射用調製物、例えば、滅菌の注射用水性または油性懸濁液は、好適な分散剤、湿潤剤、及び／または懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌の注射用調製物は、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤及び／または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、及び／またはエマルションであり得る。使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性（ｂｌａｎｄ）固定油を使用することができる。オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製に使用することができる。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することによって、及び／または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
活性成分の効果を延長するために、多くの場合、皮下または筋肉内注射からの活性成分の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いで、その溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。代替的に、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射用デポ形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で薬物のマイクロ封入マトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポ注射用製剤は、薬物を、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルションに封入することによって調製される。
直腸または膣投与のための組成物は、典型的には、周囲温度では固体であるが、体温では液体である、好適な非刺激性賦形剤、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または座薬ワックスと、組成物を混合することによって調製することができ、したがって、直腸または膣腔内で融解し、活性成分を放出する。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、フィルム、粉末、及び顆粒が挙げられる。かかる固体剤形の活性成分は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの賦形剤、及び／または充填剤もしくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸）、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシア）、保湿剤（例えば、グリセロール）、崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム）、溶液遅延剤（例えば、パラフィン）、吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート）、吸収剤（例えば、カオリン及びベントナイト粘土、シリケート）、及び滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル酸硫酸ナトリウム）、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。
類似の種類の固体組成物が、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中で充填剤として使用され得る。錠剤、糖衣剤、カプセル、丸剤、及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング及び薬学的製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルとともに調製され得る。それらは、任意選択的に、乳白剤を含み得、任意選択的に遅延様式で、腸管のある特定の部分で、活性成分（複数可）のみを放出するか、または優先的に活性成分（複数可）を放出する組成物のものであり得る。使用され得る埋封組成物の例としては、ポリマー性物質及びワックスが挙げられる。類似の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中で充填剤として使用され得る。
組成物の局所及び／または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、及び／またはパッチが挙げられ得る。一般に、活性成分は、必要に応じて、薬学的に許容される賦形剤及び／または任意の必要な防腐剤及び／または緩衝剤と滅菌条件下で混合される。加えて、本開示は、多くの場合、化合物の身体への制御された送達を提供する追加の利点を有する経皮パッチの使用を企図する。かかる剤形は、例えば、化合物を適切な培地に溶解及び／または分配することによって調製され得る。代替的または追加的に、速度は、速度制御膜を提供すること、及び／またはポリマーマトリックス及び／またはゲル中に化合物を分散させることのいずれかによって制御され得る。
本明細書に記載の薬学的組成物の皮内送達に使用するのに好適なデバイスとしては、短い針デバイスが挙げられる。皮内組成物は、皮膚への針の実効貫通長を制限するデバイスによって投与され得る。液体ジェット注入器を介して、及び／または角質層を貫通し、真皮に到達するジェットを生成する針を介して、液体組成物を真皮に送達するジェット注入デバイスが好適である。圧縮ガスを使用して、皮膚の外層を通って真皮に至る粉末形態のワクチンを加速する弾道送達粉末／粒子送達デバイスが好適である。代替的または追加的に、従来の注射器は、皮内投与の古典的なマントー法で使用され得る。
局所投与に好適な製剤には、限定されないが、塗布剤、ローション、水中油型及び／または油中水型エマルション（例えば、クリーム、軟膏及び／またはペースト）、及び／または溶液、及び／または懸濁液などの液体及び／または半液体調製物が含まれる。局所投与可能な製剤は、例えば、約１％～約１０％（重量／重量）の活性成分を含んでもよいが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限界と同程度であり得る。局所投与用の製剤は、本明細書に記載される追加の成分のうちの１つ以上をさらに含んでもよい。
薬学的組成物は、頬腔を介した肺投与に好適な製剤で調製、包装、及び／または販売され得る。かかる製剤は、活性成分を含む乾燥粒子を含んでもよい。かかる組成物は、好都合には、推進剤の流れが粉末を分散させるように向けられ得る乾燥粉末貯蔵器を含むデバイスを使用して、及び／または密閉された容器内の低沸騰推進剤に溶解及び／または懸濁された活性成分を含むデバイスなどの自己推進溶媒／粉末分注容器を使用して、投与するための乾燥粉末の形態である。乾燥粉末組成物は、砂糖などの固体微細粉末希釈剤を含み得、単位用量形態で便宜的に提供される。
低沸騰推進剤は、一般に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体推進剤を含む。一般に、推進剤は組成物の５０％～９９．９％（重量／重量）を構成してもよく、活性成分は組成物の０．１％～２０％（重量／重量）を構成してもよい。推進剤は、液体非イオン性及び／または固体アニオン性界面活性剤及び／または固体希釈剤（活性成分を含む粒子と同じ程度の粒径を有し得る）などの追加の成分をさらに含み得る。
肺送達のために製剤化された薬学的組成物は、溶液及び／または懸濁液の液滴の形態の活性成分を提供し得る。かかる製剤は、有効成分を含む、任意選択的に滅菌した、水性及び／または希釈アルコール溶液及び／または懸濁液として、調製、包装、及び／または販売されてもよく、任意の噴霧及び／または噴霧装置を使用して好都合に投与されてもよい。かかる製剤は、限定されないが、サッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性油、緩衝剤、表面活性剤、及び／またはヒドロキシ安息香酸メチルなどの防腐剤を含む１つ以上の追加の成分をさらに含んでもよい。この投与経路によって提供される液滴は、約１ｎｍ～約２００ｎｍの範囲の平均直径を有し得る。
肺送達に有用であると本明細書に記載される製剤は、薬学的組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な別の製剤は、活性成分を含み、約０．２μｍ～５００μｍの平均粒子を有する粗製粉末である。このような製剤は、スナッフが服用される方法、すなわち、鼻の近くに保持される粉末の容器から鼻通路を通って急速に吸入することによって投与される。
経鼻投与に好適な製剤は、例えば、約０．１％（重量／重量）及び約１００％（重量／重量）の活性成分を含んでよく、本明細書に記載される追加の成分のうちの１つ以上を含んでもよい。薬学的組成物は、頬側投与に好適な製剤で調製、包装、及び／または販売され得る。かかる製剤は、例えば、従来の方法を使用して作製される錠剤及び／またはロゼンジの形態であり得、例えば、０．１～２０％（重量／重量）の活性成分であり得、残りは、経口的に溶解可能及び／または分解可能な組成物、ならびに任意選択的に本明細書に記載の追加の成分のうちの１つ以上を含む。あるいは、頬側投与に好適な製剤は、活性成分を含む粉末及び／またはエアロゾル化及び／または噴霧化溶液及び／または懸濁液を含んでもよい。かかる粉末状、エアロゾル化、及び／またはエアロゾル化製剤は、分散されるとき、約０．１ｎｍ～約２００ｎｍの範囲の平均粒子及び／または液滴サイズを有してよく、本明細書に記載される任意の追加の成分のうちの１つ以上をさらに含んでもよい。
薬学的組成物は、眼科投与に好適な製剤で調製、包装、及び／または販売され得る。かかる製剤は、例えば、０．１／１．０％（重量／重量）の溶液、及び／または活性成分の水性もしくは油性液体賦形剤中の懸濁液を含む点眼剤の形態であってもよい。かかる点眼剤は、緩衝剤、塩、及び／または本明細書に記載される任意の追加成分の１つ以上の他の成分をさらに含み得る。有用な他の眼科投与可能な製剤には、微結晶形態及び／またはリポソーム調製物中の活性成分を含むものが含まれる。点耳剤及び／または点眼剤は、本開示の範囲内にあるものとして企図される。
ｍＲＮＡ療法
薬物モダリティとしてのｍＲＮＡは、分泌されたタンパク質、ならびに細胞内タンパク質及び膜貫通タンパク質を送達する潜在性を有する。薬物モダリティとしてのｍＲＮＡは、タンパク質、すなわち、タンパク質形態で送達される場合、標準的な生物学的製剤が細胞膜を横断する能力を有さないことに起因してアクセスすることが不可能である標的を、膜貫通させ細胞内に送達する潜在性を有する。ｍＲＮＡに基づく療法を実現するための１つの主要な課題は、最適な送達ビヒクルの特定である。ｍＲＮＡは、その大きさ、化学的不安定性、及び潜在的な免疫原性に起因して、エンドヌクレアーゼ及びエキソヌクレアーゼからの保護を提供することができる送達ビヒクル、ならびに免疫センチネルからカーゴを防護することを必要とする。脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）が、この点においてリード選択肢として特定されている。
薬物モダリティとしてのｍＲＮＡは、分泌されたタンパク質、ならびに細胞内タンパク質及び膜貫通タンパク質を送達する潜在性を有する。薬物モダリティとしてのｍＲＮＡは、タンパク質、すなわち、タンパク質形態で送達される場合、標準的な生物学的製剤が細胞膜を横断する能力を有さないことに起因してアクセスすることが不可能である標的を、膜貫通させ細胞内に送達する潜在性を有する。ｍＲＮＡに基づく療法を実現するための１つの主要な課題は、最適な送達ビヒクルの特定である。ｍＲＮＡは、その大きさ、化学的不安定性、及び潜在的な免疫原性に起因して、エンドヌクレアーゼ及びエキソヌクレアーゼからの保護を提供することができる送達ビヒクル、ならびに免疫センチネルからカーゴを防護することを必要とする。脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）が、この点においてリード選択肢として特定されている。
脂質ナノ粒子送達系の重要な性能基準は、細胞取り込みを最大化し、エンドソームからのｍＲＮＡの効率的な放出が可能であることである。一実施形態では、本明細書に開示の新規の脂質を含む主題のＬＮＰは、細胞取り込み及びエンドソーム放出のうちの少なくとも１つにおける改善を示す。同時に、ＬＮＰは、安定した薬物製品を提供し、治療に関連するレベルで安全に投与されることが可能である必要がある。ＬＮＰは、典型的には、アミノ脂質、リン脂質、コレステロール、及びＰＥＧ脂質からなる多成分系である。各成分は、核酸カーゴの効率的な送達及び粒子の安定性の面で必要である。細胞取り込み、エンドソーム脱出、及び忍容性を推進すると考えられる重要な成分は、アミノ脂質である。コレステロール及びＰＥＧ脂質は、インビボ及び貯蔵時の両方での薬物製品の安定性に寄与し、一方リン脂質は、ＬＮＰに追加の融合性を提供し、したがってエンドソーム脱出の推進を助け、核酸を細胞の細胞質中で生体利用可能にする。
オリゴヌクレオチド送達のために、アミノ脂質ＭＣ３（ＤＬｉｎ－ＭＣ３－ＤＭＡ）を含むいくつかのアミノ脂質シリーズが過去数十年にわたり開発されてきた。ＭＣ３系ＬＮＰは、ｍＲＮＡの送達に有効であることが示されている。このクラスのＬＮＰは、静脈内に送達されると、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬｒ）による細胞取り込みを可能にするアポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）によって速やかにオプソニン化される。しかしながら、ＭＣ３の長い組織半減期が長期的療法へのその使用を妨げる好ましくない副作用に寄与し得る、という懸念が残る。加えて、広範な文献証拠は、脂質ナノ粒子の長期的投与が、補体活性化関連偽アレルギー（ＣＡＲＰＡ）及び肝障害を含むいくつかの毒性副作用を生じ得ることを示唆している。したがって、ヒトに対するｍＲＮＡ及び他の核酸、ヌクレオプチドまたはペプチドに基づく療法の可能性を引き出すために、ヒトにおける長期的投与を可能にするであろう代謝プロファイル及び毒性プロファイルとともに送達効率が増加したＬＮＰのクラスが必要である。
広範囲の疾患を治療する能力は、変動する用量レベルで長期的に安全に投与する柔軟性を必要とする。アミノ脂質構造の系統的最適化を通じて、開示の化合物は、化学的安定性、改善されたエンドソーム脱出に起因する送達の改善された効率、急速なインビボ代謝、及びクリーンな毒性プロファイルのバランスがよい化合物として特定された。これらの特徴の組み合わせは、免疫系を活性化することなく、長期的に投与することができる薬物候補を提供する。初期のげっ歯類スクリーニングによって、良好な送達効率及び薬物動態を有するリード脂質の特定がもたらされた。単回及び反復投与後の送達効率について、非ヒト霊長類で先進的ＬＮＰをさらにプロファイリングした。最後に、ラット及び非ヒト霊長類における１ヶ月反復用量毒性試験で、最適化されたＬＮＰを評価した。理論に拘束されることを望まないが、本開示の新規のイオン性脂質は、改善された細胞送達、改善されたタンパク質発現、及び改善された生分解性特性を有し、発明の脂質が欠如しているＬＮＰと比較して、細胞におけるｍＲＮＡ発現の２倍、５倍、１０倍、１５倍、または２０倍超の増加をもたらし得る。別の実施形態では、発明の脂質を含むＬＮＰは、他の細胞の種類と比較して、ある特定の細胞の種類または複数の種類への特異的（例えば、優先的）送達を生じ得、それによって、発明の脂質が欠如しているＬＮＰと比較して、ある特定の細胞または組織におけるｍＲＮＡ発現の２倍、５倍、１０倍、１５倍、または２０倍超の増加を生じる。従来技術を上回るこれらの改善は、急性及び慢性疾患におけるｍＲＮＡに基づく療法の安全かつ有効な使用を可能にする。
方法
いくつかの態様では、開示は、治療剤及び／または予防剤を細胞（例えば、哺乳類の細胞）に送達する方法を提供する。本方法は、開示の充填されたＬＮＰまたは薬学的組成物と細胞を接触させ、それによって治療剤及び／または予防剤が細胞に送達されるステップを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、対象内にあり、接触は、細胞を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む脂質ナノ粒子を対象に投与し、それによって治療剤及び／または予防剤が、細胞に送達されるステップを含む。
いくつかの態様では、開示は、治療剤及び／または予防剤を細胞（例えば、哺乳類の細胞）に送達する方法を提供する。本方法は、開示の充填されたＬＮＰまたは薬学的組成物と細胞を接触させ、それによって治療剤及び／または予防剤が細胞に送達されるステップを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、対象内にあり、接触は、細胞を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む脂質ナノ粒子を対象に投与し、それによって治療剤及び／または予防剤が、細胞に送達されるステップを含む。
いくつかの実施形態では、開示は、対象内の細胞に治療剤及び／または予防剤を送達する方法を提供し、方法は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧと、ヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。例えば、いくつかの実施形態では、開示は、対象内の細胞に治療剤及び／または予防剤を送達する方法を提供し、方法は、式（Ａ－ｃ）の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧと、ヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、開示は、対象内の細胞に治療剤及び／または予防剤を送達する方法を提供し、方法は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ－１と、ヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。例えば、いくつかの実施形態では、開示は、対象内の細胞に治療剤及び／または予防剤を送達する方法を提供し、方法は、式（Ａ－ｃ）の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ－１と、ヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。
いくつかの態様では、開示は、治療剤及び／または予防剤を哺乳類の臓器または組織（例えば、肝臓、腎臓、脾臓、または肺）に送達する（例えば、特異的に送達する）方法を提供する。本方法は、開示の充填されたＬＮＰまたは薬学的組成物と細胞を接触させ、それによって治療剤及び／または予防剤が標的臓器または組織に送達されるステップを含む。いくつかの実施形態では、方法は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む脂質ナノ粒子を対象に投与し、それによって治療剤及び／または予防剤は、標的臓器または組織に送達されるステップを含む。
いくつかの実施形態では、開示は、対象の臓器に治療剤及び／または予防剤を特異的に送達する方法を提供し、方法は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧと、ヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。例えば、いくつかの実施形態では、開示は、対象の臓器に治療剤及び／または予防剤を特異的に送達する方法を提供し、方法は、式（Ａ－ｃ）の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧと、ヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、開示は、対象の臓器に治療剤及び／または予防剤を特異的に送達する方法を提供し、方法は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ－１と、ヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。例えば、いくつかの実施形態では、開示は、対象の臓器に治療剤及び／または予防剤を特異的に送達する方法を提供し、方法は、式（Ａ－ｃ）の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ－１と、ヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。
いくつかの態様では、開示は、標的組織（例えば肝臓、脾臓、または肺）への治療剤及び／または予防剤（例えばｍＲＮＡ）の向上された送達のための方法を特徴とする。本方法は、開示の充填されたＬＮＰまたは薬学的組成物と細胞を接触させ、それによって治療剤及び／または予防剤が標的組織（例えば、肝臓、腎臓、脾臓、または肺）に送達されるステップを含む。いくつかの実施形態では、方法は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む脂質ナノ粒子を対象に投与し、それによって治療剤及び／または予防剤が、標的組織（例えば、肝臓、腎臓、脾臓、または肺）に送達されるステップを含む。
いくつかの実施形態では、開示は、標的組織への治療剤及び／または予防剤の向上された送達のための方法を提供し、方法は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧと、ヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。例えば、いくつかの実施形態では、開示は、標的組織への治療剤及び／または予防剤の向上された送達のための方法を提供し、方法は、式（Ａ－ｃ）の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧと、ヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、開示は、標的組織への治療剤及び／または予防剤の向上された送達のための方法を提供し、方法は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ－１と、ヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。例えば、いくつかの実施形態では、開示は、標的組織への治療剤及び／または予防剤の向上された送達のための方法を提供し、方法は、式（Ａ－ｃ）の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ－１と、ヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。
いくつかの態様では、開示は、細胞（例えば、哺乳類の細胞）において目的のポリペプチドを生成する方法を提供する。本方法は、開示の充填されたＬＮＰまたは薬学的組成物と細胞を接触させるステップを含み、充填されたＬＮＰまたは薬学的組成物は、ｍＲＮＡを含み、それによって、ｍＲＮＡが細胞内で翻訳されて、ポリペプチドが生成されることが可能である。いくつかの実施形態では、細胞は、対象内にあり、接触は、細胞を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、ｍＲＮＡと、を含む脂質ナノ粒子を対象に投与し、それによって、ｍＲＮＡが細胞内で翻訳されて、ポリペプチドが生成されることが可能であるステップを含む。
いくつかの実施形態では、開示は、細胞において目的のポリペプチドを生成する方法を提供し、方法は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧと、ｍＲＮＡと、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。例えば、いくつかの実施形態では、開示は、細胞において目的のポリペプチドを生成する方法を提供し、方法は、表１の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧと、ｍＲＮＡと、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。例えば、いくつかの実施形態では、開示は、細胞において目的のポリペプチドを生成する方法を提供し、方法は、式（Ａ－ｃ）の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧと、ｍＲＮＡと、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、開示は、細胞において目的のポリペプチドを生成する方法を提供し、方法は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ－１と、ｍＲＮＡと、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。例えば、いくつかの実施形態では、開示は、細胞において目的のポリペプチドを生成する方法を提供し、方法は、式（Ａ－ｃ）の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ－１と、ｍＲＮＡと、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。例えば、いくつかの実施形態では、開示は、細胞において目的のポリペプチドを生成する方法を提供し、方法は、表１の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ－１と、ｍＲＮＡと、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、開示は、疾患または障害を治療することを、それを必要とする哺乳類（例えば、ヒト）において行う方法を提供する。方法は、治療有効量の開示の充填されたＬＮＰまたは薬学的組成物を哺乳類に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、方法は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む脂質ナノ粒子を対象に投与し、それによって治療剤及び／または予防剤が、細胞に送達されるステップを含む。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、機能不全、または異常なタンパク質もしくはポリペプチド活性を特徴とする。例えば、疾患または障害は、希少疾患、感染症、がん及び増殖性疾患、遺伝性疾患、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心及び腎血管疾患、ならびに代謝性疾患からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、開示は、対象における疾患または障害を治療する方法を提供し、方法は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧと、ヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。例えば、いくつかの実施形態では、開示は、対象における疾患または障害を治療する方法を提供し、方法は、式（Ａ－ｃ）の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧと、ヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。例えば、いくつかの実施形態では、開示は、対象における疾患または障害を治療する方法を提供し、方法は、表１の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧと、ヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、開示は、対象における疾患または障害を治療する方法を提供し、方法は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ－１と、ヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。例えば、いくつかの実施形態では、開示は、対象における疾患または障害を治療する方法を提供し、方法は、式（Ａ－ｃ）の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ－１と、ヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。例えば、いくつかの実施形態では、開示は、対象における疾患または障害を治療する方法を提供し、方法は、表１の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ－１と、ヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。
さらに別の態様では、開示は、開示の充填されたＬＮＰまたは薬学的組成物を細胞に導入することを含む、免疫原性を低下させる方法を提供し、充填されたＬＮＰまたは薬学的組成物は、参照組成物によって誘導される細胞における細胞免疫応答の誘導と比較して、充填されたＬＮＰまたは薬学的組成物に対する細胞の細胞免疫応答の誘導を低減する。いくつかの実施形態では、細胞は、対象内にあり、接触は、細胞を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、ヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含み、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物を含む脂質ナノ粒子は、参照組成物によって誘導される細胞における細胞免疫応答の誘導と比較して、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物を含む脂質ナノ粒子に対する細胞の細胞免疫応答の誘導を低減する。例えば、細胞免疫応答は、自然免疫応答、獲得免疫応答、またはそれらの両方である。
いくつかの実施形態では、開示は、対象における免疫原性を下げる方法を提供し、方法は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧと、ヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。例えば、いくつかの実施形態では、開示は、対象における免疫原性を低下させる方法を提供し、方法は、式（Ａ－ｃ）の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧと、ヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。例えば、いくつかの実施形態では、開示は、対象における免疫原性を低下させる方法を提供し、方法は、表１の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧと、ヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。
いくつかの実施形態では、開示は、対象における免疫原性を下げる方法を提供し、方法は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ－１と、ヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。例えば、いくつかの実施形態では、開示は、対象における免疫原性を低下させる方法を提供し、方法は、式（Ａ－ｃ）の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ－１と、ヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。例えば、いくつかの実施形態では、開示は、対象における免疫原性を低下させる方法であって、方法は、表１の化合物と、ＤＳＰＣと、コレステロールと、ＰＥＧ－１と、ヌクレオチド、ポリペプチド、及び核酸（例えば、ＲＮＡ）から選択される１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、脂質ナノ粒子を対象に投与するステップを含む。
開示はまた、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物を合成する方法、及び式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の化合物を含む脂質成分を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）を作製する方法を含む。
細胞においてポリペプチドを生成する方法
本開示は、哺乳類の細胞において目的のポリペプチドを生成する方法を提供する。ポリペプチドを生成する方法は、目的のポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）と細胞を接触させることが関わる。ナノ粒子組成物と細胞を接触させると、細胞内にｍＲＮＡが取り込まれ、翻訳されて目的のポリペプチドが生成され得る。
本開示は、哺乳類の細胞において目的のポリペプチドを生成する方法を提供する。ポリペプチドを生成する方法は、目的のポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）と細胞を接触させることが関わる。ナノ粒子組成物と細胞を接触させると、細胞内にｍＲＮＡが取り込まれ、翻訳されて目的のポリペプチドが生成され得る。
一般に、目的のポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）と哺乳類の細胞を接触させるステップは、インビボ、エクスビボ、培養中、またはインビトロで実施され得る。細胞と接触させる脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）の量、及び／またはその中のｍＲＮＡの量は、接触させる細胞または組織の種類、投与手段、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）及びその中のｍＲＮＡの生理化学的特徴（例えば、サイズ、電荷、及び化学組成）、ならびに他の要因に依存し得る。一般に、有効量の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、細胞における効率的なポリペプチド生成を可能にするであろう。効率のためのメトリックは、ポリペプチド翻訳（ポリペプチド発現によって示される）、ｍＲＮＡ分解レベル、及び免疫応答インジケータを含み得る。
ｍＲＮＡを含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）を細胞と接触させるステップは、トランスフェクションが関わり得るか、またはトランスフェクションを引き起こし得る。脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）の脂質成分に含まれるリン脂質は、例えば、細胞膜または細胞内膜と相互作用及び／または融合することによって、トランスフェクションを促進し、及び／またはトランスフェクション効率を増加させ得る。トランスフェクションは、細胞内でのｍＲＮＡの翻訳を可能にし得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、治療的に使用され得る。例えば、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）に含まれるｍＲＮＡは、治療用ポリペプチドを（例えば、翻訳可能な領域に）コードし、細胞に接触及び／または進入（例えば、トランスフェクション）すると、治療用ポリペプチドを生成し得る。他の実施形態では、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）に含まれるｍＲＮＡは、対象の免疫を改善または増加させ得るポリペプチドをコードし得る。例えば、ｍＲＮＡは、顆粒球コロニー刺激要因またはトラスツズマブをコードし得る。
ある特定の実施形態では、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）に含まれるｍＲＮＡは、接触した細胞内では実質的に不在であり得る１つ以上のポリペプチドをナノ粒子組成物と置き換えられ得る、組換えポリペプチドをコードし得る。１つ以上の実質的に不在のポリペプチドは、コード遺伝子またはその調節経路の遺伝的変異に起因して欠如している場合がある。代替的に、ｍＲＮＡの翻訳によって生成される組換えポリペプチドは、細胞内に存在する、細胞表面上の、または細胞から分泌される内因性タンパク質の活性に拮抗し得る。拮抗性組換えポリペプチドは、変異によって引き起こされる活性の変更または局在化などの内因性タンパク質の活性によって引き起こされる有害作用に対抗するために望ましい場合がある。別の代替例では、ｍＲＮＡの翻訳によって生成される組換えポリペプチドは、細胞内に存在する、細胞表面上の、または細胞から分泌される生物学的部分の活性に間接的または直接的に拮抗し得る。拮抗される生物学的部分としては、限定されないが、脂質（例えば、コレステロール）、リポタンパク質（例えば、低密度リポタンパク質）、核酸、炭水化物、及び小分子毒素が挙げられ得る。ｍＲＮＡの翻訳によって生成される組換えポリペプチドは、核などの特定の区画内などの細胞内での局在化のために操作され得るか、または細胞からの分泌のために、もしくは細胞の形質膜への転座のために操作され得る。
いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡを含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）と細胞を接触させることにより、外因性核酸に対する細胞の自然免疫応答を低減し得る。細胞は、翻訳可能領域を含む、第１の量の第１の外因性ｍＲＮＡを含む第１の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）と接触され得、第１の外因性ｍＲＮＡに対する細胞の自然免疫応答のレベルが決定され得る。その後、細胞は、第２の量の第１の外因性ｍＲＮＡを含む第２の組成物と接触され得、第２の量は、第１の量と比較して、第１の外因性ｍＲＮＡの量が少ない。代替的に、第２の組成物は、第１の量の、第１の外因性ｍＲＮＡとは異なる第２の外因性ｍＲＮＡを含み得る。第１及び第２の組成物と細胞を接触させるステップは、１回以上繰り返され得る。加えて、細胞内のポリペプチド生成（例えば、翻訳）の効率は、任意選択的に決定され得、細胞は、標的タンパク質生成効率が達成されるまで、第１及び／または第２の組成物と繰り返し再接触され得る。
治療薬を細胞及び臓器に送達する方法
本開示は、治療剤及び／または予防剤を哺乳類の細胞または臓器に送達する方法を提供する。治療剤及び／または予防剤を細胞に送達することは、治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）を対象に投与することが関わり、組成物の投与は、組成物と細胞を接触させることが関わる。例えば、タンパク質、細胞傷害性剤、放射性イオン、化学療法剤、または核酸（ＲＮＡ、例えばｍＲＮＡなど）は、細胞または臓器に送達され得る。治療剤及び／または予防剤がｍＲＮＡである場合、ナノ粒子組成物と細胞を接触させると、翻訳可能なｍＲＮＡが細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドが生成され得る。しかしながら、実質的に翻訳可能でないｍＲＮＡもまた、細胞に送達され得る。実質的に非翻訳可能なｍＲＮＡは、ワクチンとして有用であり得、及び／または細胞の翻訳成分を封鎖して、細胞内の他の種の発現を低減し得る。
本開示は、治療剤及び／または予防剤を哺乳類の細胞または臓器に送達する方法を提供する。治療剤及び／または予防剤を細胞に送達することは、治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）を対象に投与することが関わり、組成物の投与は、組成物と細胞を接触させることが関わる。例えば、タンパク質、細胞傷害性剤、放射性イオン、化学療法剤、または核酸（ＲＮＡ、例えばｍＲＮＡなど）は、細胞または臓器に送達され得る。治療剤及び／または予防剤がｍＲＮＡである場合、ナノ粒子組成物と細胞を接触させると、翻訳可能なｍＲＮＡが細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドが生成され得る。しかしながら、実質的に翻訳可能でないｍＲＮＡもまた、細胞に送達され得る。実質的に非翻訳可能なｍＲＮＡは、ワクチンとして有用であり得、及び／または細胞の翻訳成分を封鎖して、細胞内の他の種の発現を低減し得る。
いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、特定の種類またはクラスの細胞（例えば、特定の器官またはその系の細胞）を標的にし得る。例えば、目的の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、哺乳類の肝臓、腎臓、脾臓、または肺に特異的に送達され得る。特定のクラスの細胞、臓器、またはそれらの系もしくは群への特異的送達は、治療剤及び／または予防剤を含むより高い割合の脂質ナノ粒子（例えば、充填されたＬＮＰ）が、他の場所と比較して対象とする場所（例えば、組織）に送達されることを意味する。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡを含む充填されたＬＮＰの特異的送達は、別の場所（例えば、脾臓）の細胞と比較して、標的とする場所の細胞（例えば、肝臓などの目的の組織）においてｍＲＮＡ発現の２倍、５倍、１０倍、１５倍、または２０倍超の増加を生じ得る。いくつかの実施形態では、対象とする組織は、肝臓、腎臓、肺、脾臓、及び（例えば、腫瘍内注射を介した）腫瘍組織からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、開示の充填されたＬＮＰ（すなわち、開示の化合物とともに製剤化された脂質ナノ粒子）に含まれるｍＲＮＡの特異的送達は、別の脂質（すなわち、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）の脂質のうちのいずれも含まれない）で製剤化されたＬＮＰに含まれるｍＲＮＡの送達と比較して、ｍＲＮＡ発現の２倍、５倍、１０倍、１５倍、または２０倍超の増加を生じ得る。
標的送達または特異的送達の別の例として、タンパク質結合パートナー（例えば、抗体またはその機能的断片、骨格タンパク質、またはペプチド）または細胞表面上の受容体をコードするｍＲＮＡが、ナノ粒子組成物中に含まれ得る。ｍＲＮＡが、脂質、炭水化物、または他の生物学的部分の合成及び細胞外局在化を誘導するために、加えて、または代わりに使用され得る。代替的に、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）の他の治療剤及び／または予防薬または要素（例えば、脂質またはリガンド）は、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）が、受容体を含む標的細胞集団とより容易に相互作用し得るように、特定の受容体（例えば、低密度リポタンパク質受容体）に対するそれらの親和性に基づいて選択され得る。例えば、リガンドとしては、限定されないが、特異的結合対のメンバー、抗体、モノクローナル抗体、Ｆｖ断片、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、単一ドメイン抗体、ラクダ化抗体及びそれらの断片、ヒト化抗体及びそれらの断片、及びそれらの多価バージョン；ジスルフィド安定化Ｆｖ断片、ｓｃＦｖタンデム、ダイアボディ、トリボディ、またはテトラボディなどの単一または二重特異的抗体を含む多価結合試薬；ならびにアプタマー、受容体、及び融合タンパク質が挙げられ得る。
いくつかの実施形態では、リガンドは、細胞標的化特異性の調整を可能にし得る表面結合抗体であり得る。これは、特異性が高い抗体を、所望の標的化部位の目的のエピトープに対して高めることができるので、特に有用である。いくつかの実施形態では、複数の抗体が細胞の表面上で発現され、各抗体は、所望の標的に対する異なる特異性を有し得る。かかるアプローチは、標的化相互作用の親和性及び特異性を増加させることができる。
リガンドは、例えば、生物学的技術分野の当業者によって、細胞の所望の局在化または機能に基づいて選択され得る。
標的細胞としては、限定されないが、肝細胞、上皮細胞、造血細胞、上皮細胞、内皮細胞、肺細胞、骨細胞、幹細胞、間葉細胞、神経細胞、心細胞、脂肪細胞、血管平滑筋細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、ベータ細胞、下垂体細胞、滑膜裏細胞、卵巣細胞、精巣細胞、線維芽細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、網赤血球、白血球、顆粒球、及び腫瘍細胞が挙げられ得る。
いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、肝細胞を標的とし得る。アポリポタンパク質Ｅ（ａｐｏＥ）などのアポリポタンパク質は、体内で中性またはほぼ中性の脂質を含有する脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）と会合することが示されており、肝細胞の表面に見出される低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）などの受容体と会合することが知られている。したがって、対象に投与される中性またはほぼ中性の電荷を有する脂質成分を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、対象の体内でａｐｏＥを獲得し得、その後、標的化した様式で、ＬＤＬＲを含む肝細胞に治療剤及び／または予防剤（例えば、ＲＮＡ）を送達し得る。
疾患及び障害を治療する方法
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、疾患、障害、または状態を治療するために有用であり得る。特に、かかる組成物は、欠損または異常なタンパク質またはポリペプチド活性を特徴とする疾患、障害、または状態の治療に有用であり得る。例えば、欠損または異常なポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、細胞に投与または送達され得る。ｍＲＮＡのその後の翻訳は、ポリペプチドを生成し得、それによって、ポリペプチドの不在またはポリペプチドが引き起こす異常な活性によって引き起こされる問題を低減または排除し得る。翻訳は急速に生じ得るので、方法及び組成物は、敗血症、脳卒中、及び心筋梗塞などの急性疾患、障害、または状態の治療に有用であり得る。脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）に含まれる治療剤及び／または予防剤はまた、所与の種の転写速度を変更することが可能であり得、それによって遺伝子発現に影響を及ぼし得る。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、疾患、障害、または状態を治療するために有用であり得る。特に、かかる組成物は、欠損または異常なタンパク質またはポリペプチド活性を特徴とする疾患、障害、または状態の治療に有用であり得る。例えば、欠損または異常なポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、細胞に投与または送達され得る。ｍＲＮＡのその後の翻訳は、ポリペプチドを生成し得、それによって、ポリペプチドの不在またはポリペプチドが引き起こす異常な活性によって引き起こされる問題を低減または排除し得る。翻訳は急速に生じ得るので、方法及び組成物は、敗血症、脳卒中、及び心筋梗塞などの急性疾患、障害、または状態の治療に有用であり得る。脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）に含まれる治療剤及び／または予防剤はまた、所与の種の転写速度を変更することが可能であり得、それによって遺伝子発現に影響を及ぼし得る。
組成物が投与され得る機能不全または異常なタンパク質またはポリペプチド活性を特徴とする疾患、障害、及び／または状態としては、限定されないが、希少疾患、感染症（ワクチン及び治療剤の両方として）、がん及び増殖性疾患、遺伝性疾患、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心及び腎血管疾患、ならびに代謝性疾患が挙げられる。複数の疾患、障害、及び／または状態は、タンパク質活性が欠損している（または実質的に減少しているので適切なタンパク質機能が生じない）ことを特徴とし得る。かかるタンパク質は、存在しない場合もあれば、本質的に機能しない場合もある。本開示は、ＲＮＡと、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）のによる脂質、リン脂質（任意選択的に不飽和）、ＰＥＧ脂質、及び構造的脂質を含む脂質成分と、を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）を投与することによって、対象におけるかかる疾患、障害及び／または状態を治療するための方法を提供し、ＲＮＡは、対象の細胞内に存在する異常なタンパク質活性に拮抗するかまたは克服するポリペプチドをコードするｍＲＮＡであり得る。
開示は、１つ以上の治療薬及び／または予防薬を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）、ならびにそれらを含む薬学的組成物を投与することが関わる方法を提供する。治療剤及び予防剤という用語は、本明細書では、本開示の特徴及び実施形態に関して同義的に使用され得る。治療組成物、またはそれらのイメージング、診断、もしくは予防組成物は、疾患、障害、及び／または状態、及び／または任意の他の目的を防止、治療、診断、またはイメージングするのに有効な任意の合理的な量及び任意の投与経路を使用して、対象に投与され得る。所与の対象に投与される特定の量は、対象の種、年齢、及び全身状態、投与の目的、特定の組成物、投与様式などに応じて変動し得る。本開示による組成物は、投与の簡便性及び投薬量の均一性のために、単位剤形で製剤化され得る。しかしながら、本開示の組成物の１日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されるであろうことが理解されるであろう。任意の特定の患者に対する特定の治療的に有効な、予防的に有効な、またはその他の適切な（例えば、イメージングのための）用量レベルは、（存在する場合）治療される障害の重症度及びそれが何であるか；使用される１つ以上の治療剤及び／または予防剤；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、総合的健康状態、性別、及び食事；使用される特定の薬学的組成物の投与時間、投与経路、及び排泄速度；治療期間；使用される特定の薬学的組成物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医学分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存するであろう。
充填されたＬＮＰは、任意の経路によって投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の充填されたＬＮＰを含む、予防、診断、またはイメージング組成物を含む組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、皮下、経皮または皮内、皮間、腹腔内、粘膜、鼻、腫瘍内、鼻腔内；吸入；経口スプレー及び／または粉末、鼻スプレー、及び／またはエアロゾルとして、及び／または門脈カテーテルを通じることを含む、様々な経路のうちの１つ以上によって投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、静脈内、筋肉内、皮内、動脈内、腫瘍内、皮下、または任意の他の非経口投与経路によって、または吸入によって投与され得る。しかしながら、本開示は、薬物送達の科学における可能性のある進歩を考慮した任意の適切な経路による本明細書に記載の組成物の送達または投与を包含する。一般に、最も適切な投与経路は、１つ以上の治療剤及び／または予防剤を含む充填されたＬＮＰの性質（例えば、血流及び胃腸管などの様々な身体環境におけるその安定性）、患者の状態（例えば、患者が特定の投与経路に耐えることが可能であるかどうか）などを含む様々な要因に依存するであろう。
ある特定の実施形態では、本開示による組成物は、所与の用量で、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇの治療剤及び／または予防剤（例えば、ｍＲＮＡ）を送達するのに十分な投薬レベルで投与され得、１ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）の用量が、対象の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの治療剤及び／または予防剤を提供する。いくつかの実施形態では、充填されたＬＮＰの約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量の治療剤及び／または予防剤が投与され得る。他の実施形態では、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇの用量の治療剤及び／または予防剤が投与され得る。ある特定の実施形態では、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの用量が投与され得る。他の実施形態では、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇの用量が投与され得る。用量は、所望のレベルのｍＲＮＡ発現、及び／または治療、診断、予防、もしくはイメージング効果を得るために、同じかまたは異なる量で１日に１回以上投与され得る。所望の投薬量は、例えば、１日３回、１日２回、１日１回、隔日、３日毎、毎週、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に送達され得る。ある特定の実施形態では、所望の投薬量は、複数の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回、またはそれよりも多くの投与）を使用して送達され得る。いくつかの実施形態では、単回用量は、例えば、外科的処置の前または後、または急性疾患、障害、もしくは状態の場合に投与されてもよい。
１つ以上の治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、１つ以上の他の治療剤、予防剤、診断剤、またはイメージング剤と組み合わせて使用され得る。「と組み合わせる」は、これらの送達方法は本開示の範囲内であるが、薬剤が同時に投与されなければならないこと、及び／または送達のために一緒に配合されなければならないことを暗示することは意図されない。例えば、１つ以上の異なる治療剤及び／または予防剤を含む１つ以上の脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、組み合わせて投与され得る。組成物は、１つ以上の他の所望の治療薬または医療処置と同時に、その前に、またはその後に投与され得る。概して、各薬剤は、その薬剤について決定された用量及び／または時間スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、本開示は、バイオアベイラビリティを改善し、代謝を低減及び／または変更し、排泄を阻害し、及び／または体内での分布を変更する薬剤と組み合わせた、組成物、またはそれらのイメージング、診断、もしくは予防組成物の送達を包含する。
組み合わせて利用される治療、予防、診断、またはイメージング活性剤は、単一の組成物中で一緒に投与され得るか、または異なる組成物中で別々に投与され得ることがさらに理解されるであろう。一般に、組み合わせて利用される薬剤は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されるであろうことが予期される。いくつかの実施形態では、組み合わせて利用されるレベルは、個々に利用されるレベルよりも低い場合がある。
併用レジメンで使用する療法（治療薬または手順）の特定の組み合わせは、所望の治療薬及び／または手順と、達成される所望の治療効果との適合性を考慮に入れるであろう。また、使用される療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る（例えば、がんを治療するのに有用な組成物は、化学療法剤と同時に投与され得る）か、またはそれらは、異なる効果（例えば、注入に関連する反応などの任意の有害な効果の制御）を達成し得ることが理解されるであろう。
脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、組成物の有効性及び／または治療時間枠を増加させるために薬剤と組み合わせて使用され得る。かかる薬剤は、例えば、抗炎症性化合物、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）、スタチン、エストラジオール、ＢＴＫ阻害剤、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、グルココルチコイド受容体調節剤（ＧＲＭ）、または抗ヒスタミンであり得る。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、デキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、Ｈ１受容体遮断薬、またはＨ２受容体遮断薬と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、疾患もしくは障害の治療を必要とする対象を治療するか、または治療剤及び／または予防剤を対象（例えば、哺乳類）に送達する方法は、ナノ粒子組成物を投与する前に、対象を１つ以上の薬剤で予め治療することに関与し得る。例えば、対象は、有用な量（例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、または任意の他の有用な量）のデキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、Ｈ１受容体遮断薬、またはＨ２受容体遮断薬で予め治療され得る。予めの治療は、脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）の投与の２４時間前またはそれよりも少ない時間（例えば、２４時間、２０時間、１６時間、１２時間、８時間、４時間、２時間、１時間、５０分、４０分、３０分、２０分、または１０分）で行われ得、例えば、増加させた投薬量で１回、２回、またはそれよりも多く行われ得る。
当業者であれば、ほんの日常的な実験を用いて、本明細書に記載される本開示による具体的な実施形態に対する多くの均等物を認識するか、またはそれを確認することができよう。本開示の範囲は、上の発明を実施するための形態に限定されることを意図しておらず、添付の特許請求の範囲に記載されるものを意図する。
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、反対の指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、１つ以上を意味し得る。グループの１つ以上のメンバー間の「または（ｏｒ）」を含む請求項または説明は、反対の指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、グループのメンバーのうちの１つ、２つ以上、またはすべてが所与の生成物もしくはプロセスにおいて存在するか、使用されるか、または他の方法でそれと関連する場合に満たされるとみなされる。本開示は、グループの正確に１つのメンバーが、所与の生成物もしくはプロセスにおいて存在するか、使用されるか、または他の方法でそれと関連する実施形態を含む。開示は、グループメンバーのうちの２つ以上またはすべてが、所与の生成物またはプロセスにおいて存在するか、使用されるか、またはそれと関連する実施形態を含む。本明細書で使用する場合、「Ａ、Ｂ、またはＣのうちの１つ以上」、「１つ以上のＡ、Ｂ、またはＣ」、「Ａ、Ｂ、及びＣのうちの１つ以上」、「１つ以上のＡ、Ｂ、及びＣ」、「Ａ、Ｂ、及びＣから選択される」、「Ａ、Ｂ、及びＣからなる群から選択される」などの表現は、同義的に使用され、すべて、別段の指定がない限り、Ａ、Ｂ、及び／またはＣ、すなわち、１つ以上のＡ、１つ以上のＢ、１つ以上のＣ、またはそれらの任意の組み合わせからなる群からの選択を指す。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、開放的であることを意図し、追加の要素またはステップの包含を許容するが、それを必要としないことにも留意されたい。したがって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が本明細書で使用される場合、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語も包含され、開示される。本明細書全体を通して、組成物が特定の成分を有する、含む、または含むと記載される場合、組成物はまた、列挙された成分から本質的になるか、またはそれからなることが企図される。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセスステップを有する、含む、または含むと記載される場合、プロセスはまた、列挙された処理ステップから本質的になるか、またはそれからなる。さらに、ある特定の行為を実施するためのステップの順序または順序は、発明が動作可能であり続ける限り重要ではないことが理解されるべきである。さらに、２つ以上のステップまたは行為を同時に実行することができる。
範囲が指定されている場合、端点を含む。さらに、別段の指示がない限り、または文脈及び当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現される値は、文脈が別段明らかに指示しない限り、開示の異なる実施形態に記載の範囲内の任意の特定の値または部分範囲を、範囲の下限の単位の１０分の１に想定することができることを理解されたい。
開示の合成プロセスは、多種多様な官能基を許容することができ、したがって様々な置換された出発物質が使用され得る。プロセスは、一般に、プロセス全体の終了時またはほぼ終了時に所望の最終化合物を提供するが、ある特定の事例では、化合物をその薬学的に許容される塩にさらに変換することが望ましい場合がある。
本開示の化合物は、当業者に既知であるか、または本明細書の教示を考慮して当業者には明らかであろう、標準的な合成方法及び手順を使用することによって、市販の出発物質、文献で既知である化合物を使用して、または容易に調製された中間体から、様々な方式で調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基変換及び操作のための標準的な合成方法及び手順は、関連する科学文献または当該分野における標準的な教科書から入手することができる。任意の１つまたはいくつかの供給源に限定されないが、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）、及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）は、当業者に既知の有機合成の有用かつ認識された参照教科書である。合成方法の以下の説明は、本開示の化合物の調製のための一般手順を、限定するのではなく、説明するために設計されている。
本明細書に記載の式のうちのいずれかを有する本開示の化合物は、市販の出発物質、または文献の手順を使用して調製され得る出発物質から、以下のスキーム１、２、及び３に示される手順に従って調製され得る。スキームにおける可変要素（例えば、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３などは、本明細書に定義されるとおりである）。当業者であれば、本明細書に記載の反応順序及び合成スキーム中の、保護基の導入及び除去などのある特定のステップの順序を変更してもよいことを留意するであろう。
当業者であれば、ある特定の基が、保護基の使用を介した反応条件からの保護を必要とし得ることを認識するであろう。また、保護基を使用して、分子内の同様の官能基を改変することができる。保護基のリスト、ならびにこれらの基を導入及び除去する方法は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に見出すことができる。
好ましい保護基としては、限定されないが、以下が挙げられる。
ヒドロキシル部分には、ＴＢＳ、ベンジル、ＴＨＰ、Ａｃ。
カルボン酸には、ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル。
アミンには、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、ＢＯＣ、ＤＭＢ、Ａｃ、Ｂｎ、Ｔｒ、Ｔｓ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、ベンジリデンアミン。
ジオールには、Ａｃ（ｘ２）ＴＢＳ（ｘ２）、またはアセトニドと一緒になる場合。
チオールには、ＡＣ。
ベンズイミダゾールには、ＳＥＭ、ベンジル、ＰＭＢ、ＤＭＢ。
アルデヒドには、ジメトキシアセタールまたはジエチルアセチルなどのジ－アルキルアセタール。
本明細書に記載の反応スキームでは、複数の立体異性体が生成され得る。特定の立体異性体が示されない場合、反応から生成され得るすべての可能性のある立体異性体を意味することが理解される。当業者であれば、反応が、１つの異性体を優先的に与えるように最適化され得るか、または単一の異性体を生成するように新しいスキームが考案され得ることを認識するであろう。混合物が生成される場合、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、分取キラルＨＰＬＣ、または分取ＳＦＣなどの技法を使用して、異性体を分離してもよい。
上のスキーム１に示されるように、８－ブロモオクタン酸をアルコールａ１（例えば、ヘプタデカン－９－オール）と反応させて、エステルｂ１（例えば、ヘプタデカン－９－イル８－ブロモオクタノエート）を得る。ステップ１は、例えば、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、及びＤＭＡＰの存在下で、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で行うことができる。ステップ１は、室温で１８時間行われ得る。次に、エステルｂ１を２－アミノエタン－１－オールと反応させて、アミンｃ１（例えば、ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート）を得る。ステップ２は、例えば、約６０℃の温度のエタノール中で行うことができる。次いで、アミンｃ１をブロモアルキルＲ１－Ｂｒ（例えば、１－ブロモテトラデカン）と反応させて、化合物ｄ１（例えば、ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）（テトラデシル）アミノ）オクタノエート）を得る。ステップ３は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下、エタノール中で行うことができる。
上のスキーム２に示されるように、酸ａ２（ｘ３は、１～７の整数であり、例えば、８－ブロモオクタン酸）をアルコールｂ２（例えば、ノナン－１－オール）と反応させて、エステルｃ２（例えば、ノニル－８－ブロモオクタノエート）を得る。ステップ１は、例えば、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、及びＤＭＡＰの存在下で、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で行うことができる。アルコールｅ２（例えば、ヘプタデカン－９－オール）は、ステップ２を介してアルデヒドｄ２（例えば、ノナノール）をグリニャール試薬Ｒ３－ＭｇＸ（例えば、ｎ－Ｃ８Ｈ１７ＭｇＢｒ）と反応させることから得ることができる。次に、８－ブロモオクタン酸をアルコールｅ２（例えば、ヘプタデカン－９－オール）と反応させて、エステルｆ２（例えば、ヘプタデカン－９－イル８－ブロモオクタノエート）を得る。ステップ３は、例えば、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、及びＤＭＡＰの存在下で、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で行うことができる。次に、エステルｆ２を２－アミノエタン－１－オールと反応させて、アミンｇ２（例えば、ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート）を得る。ステップ４は、ｉ－Ｐｒ２ＥｔＮの存在下、エタノール中で行うことができる。次いで、アミンｇ２をエステルｃ２（例えば、ノニル－８－ブロモオクタノエート）と反応させて、化合物ｈ２（例えば、ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）（８－（ノニルオキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート）を得る。ステップ５は、例えば、高温（約７０～９０℃など、例えば、約８０℃）で、塩基（無機塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）または非求核性有機塩基（例えば、ｉ－Ｐｒ２ＥｔＮ）など）、及び触媒（例えば、ＫＩまたはＮａＩなどのヨウ化物）の存在下で、有機溶媒（例えば、ＣＰＭＥ及びＭｅＣＮの混合物）中で行うことができる。
上のスキーム３に示されるように、ハロアルカノール（ｘ３は、１～１２の整数であり、例えば、６－ブロモヘキサン－１－オール）を出発物質ａ３（ｘ２は、１～６の整数であり、例えば、４－（ヘキシルオキシ）－４－オキソブタン酸）と反応させて、ハロゲン化ジエステルｂ３（例えば、６－ブロモヘキシルヘキシルスクシネート）を得る。化合物ａ３は、アルコール（例えば、ヘキサン－１－オール）と酸無水物（例えば、無水コハク酸、ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，６（３Ｈ）－ジオン、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパン酸、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－４－オキソブタン酸、または４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－４－オキソブタン酸）との反応によって得ることができる。ステップ１は、例えば、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、及びＤＭＡＰの存在下で、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で行うことができる。次に、ハロゲン化ジエステルｂ３をアミンｃ３（ｘ４は、５～１３の整数であり、ｘ５は、１～５の整数であり、例えば、ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート）と反応させて、生成物ｄ３を得る。ステップ２は、高温（例えば、約９０℃）で、塩基（無機塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）、及び触媒（例えば、ＫＩなどのヨウ化物）、及びエーテル溶媒（例えば、シクロペンチルメチルエーテル）などの存在下で、有機溶媒（例えば、ＣＰＭＥ及びＭｅＣＮの混合物）中で行うことができる。
当業者であれば、上のスキームのある特定のステップの順序が交換可能であり得ることを認識するであろう。
ある特定の態様では、開示はまた、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、及び（Ｂ－ｃ）のうちのいずれかの化合物、及び化合物を合成するための中間体（複数可）を合成する方法を含む。
いくつかの実施形態では、開示の化合物を合成する方法は、式（Ｘ２）：
の化合物をＲ１－Ｂｒと反応させて、開示の化合物を得ることを含み、式中、各可変要素は、本明細書に定義されるとおりである。例えば、ｍは、５、６、７、８、または９、好ましくは、５、７、または９である。例えば、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の各々は、Ｈである。例えば、Ｍは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－ＯＣ（Ｏ）－である。例えば、Ｒ４は、非置換Ｃ１－３アルキルまたは－（ＣＨ２）ｎＱであり、ｎは、２、３、または４であり、Ｑは、ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。例えば、式（Ｘ２）の化合物とＲ１－Ｂｒとの反応は、塩基（無機塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）、または非求核性有機塩基（例えば、ｉ－Ｐｒ２ＥｔＮ）など）の存在下で行われる。例えば、反応は、無機塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）及び触媒（例えば、ＫＩまたはＮａＩなどのヨウ化物）の存在下で行われる。例えば、反応は、高温、例えば、約５０～１００℃、７０～９０℃、または約８０℃）で行われる。
の化合物をＲ１－Ｂｒと反応させて、開示の化合物を得ることを含み、式中、各可変要素は、本明細書に定義されるとおりである。例えば、ｍは、５、６、７、８、または９、好ましくは、５、７、または９である。例えば、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の各々は、Ｈである。例えば、Ｍは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－ＯＣ（Ｏ）－である。例えば、Ｒ４は、非置換Ｃ１－３アルキルまたは－（ＣＨ２）ｎＱであり、ｎは、２、３、または４であり、Ｑは、ＯＨ、－ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。例えば、式（Ｘ２）の化合物とＲ１－Ｂｒとの反応は、塩基（無機塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）、または非求核性有機塩基（例えば、ｉ－Ｐｒ２ＥｔＮ）など）の存在下で行われる。例えば、反応は、無機塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）及び触媒（例えば、ＫＩまたはＮａＩなどのヨウ化物）の存在下で行われる。例えば、反応は、高温、例えば、約５０～１００℃、７０～９０℃、または約８０℃）で行われる。
方法はまた、式（Ｘ１）：
の化合物をＲ４ＮＨ２と反応させて、式（Ｘ２）の化合物を得ることを含み得、式中、各可変要素は、本明細書に定義されるとおりである。
の化合物をＲ４ＮＨ２と反応させて、式（Ｘ２）の化合物を得ることを含み得、式中、各可変要素は、本明細書に定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、中間体（複数可）は、式（Ｘ１）及び（Ｘ２）：
のいずれかを有するものを含み、式中、各可変要素は、本明細書に定義されるとおりである。例えば、中間体としては、ヘプタデカン－９－イル８－ブロモオクタノエート、及びヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート、ならびにそれらの構造形態（例えば、結晶形態）が挙げられる。
のいずれかを有するものを含み、式中、各可変要素は、本明細書に定義されるとおりである。例えば、中間体としては、ヘプタデカン－９－イル８－ブロモオクタノエート、及びヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート、ならびにそれらの構造形態（例えば、結晶形態）が挙げられる。
加えて、従来技術に該当する本開示の任意の特定の実施形態は、特許請求の範囲のいずれか１つ以上から明示的に除外され得ることを理解されたい。かかる実施形態は、当業者に既知であるとみなされるので、それらは、除外が本明細書に明示的に記載されていない場合さえも除外され得る。
引用文献に明示的に記載されていない場合であっても、すべての引用文献、例えば、参照文献、刊行物、データベース、データベースエントリー、及び本明細書に引用される技術分野は、参照により本出願に組み込まれる。引用元及び本出願の記述が相反する場合、本出願の記述を優先するものとする。
実施例１：表１の化合物の合成
Ａ．一般考慮事項
使用されるすべての溶媒及び試薬は、別段の記載がない限り、市販されており、そのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、３００ＫにおいてＢｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ３００ＭＨｚ機器を使用して、ＣＤＣｌ３で記録した。化学シフトは、１ＨでのＴＭＳ（０．００）と比較した１００万分率（ｐｐｍ）として報告する。シリカゲルクロマトグラフィーは、ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ Ｆｌａｓｈ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ（粒径：２０～４０ミクロン）を使用するＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓで実施した。逆相クロマトグラフィーは、ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ Ｃ１８ Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅカラムを使用するＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓで実施した。ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ機器、ならびにＺＯＲＢＡＸ Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｈｉｇｈ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ（ＲＲＨＤ）ＳＢ－Ｃ１８ ＬＣカラム、２．１ｍｍ、５０ｍｍ、１．８μｍ、及び０．１％のＴＦＡを含む水中６５％から１００％のアセトニトリルの勾配を５分間、１．２ｍＬ／分で使用して、逆相ＵＰＬＣ－ＭＳ（保持時間、ＲＴ、分単位）による分析を介して、すべての最終化合物が、８５％超の純度であることを決定した。注入体積は、５μＬであり、カラム温度は、８０℃であった。検出は、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ質量分析計（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）及び蒸発光散乱検出器を使用する、正のモードでのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）に基づいた。
ＬＣＭＳ方法：
機器情報：ＨＰＬＣ／ＭＳ－Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ３．５μｍ、１００Å、４．６×５０ｍｍ
移動相Ａ：水／０．１％のトリフルオロ酢酸
移動相Ｂ：アセトニトリル／０．１％のトリフルオロ酢酸
流量：１ｍＬ／分
勾配：５分で７０％のから１００％のＢ、１０分間１００％のＢで保持、１分で１００％のＢから７０％のＢ、次いで停止。
カラム温度：周囲温度
検出器：ＥＬＳＤ
Ａ．一般考慮事項
使用されるすべての溶媒及び試薬は、別段の記載がない限り、市販されており、そのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、３００ＫにおいてＢｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ３００ＭＨｚ機器を使用して、ＣＤＣｌ３で記録した。化学シフトは、１ＨでのＴＭＳ（０．００）と比較した１００万分率（ｐｐｍ）として報告する。シリカゲルクロマトグラフィーは、ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ Ｆｌａｓｈ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ（粒径：２０～４０ミクロン）を使用するＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓで実施した。逆相クロマトグラフィーは、ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ Ｃ１８ Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅカラムを使用するＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ＋Ｌｕｍｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓで実施した。ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ機器、ならびにＺＯＲＢＡＸ Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｈｉｇｈ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ（ＲＲＨＤ）ＳＢ－Ｃ１８ ＬＣカラム、２．１ｍｍ、５０ｍｍ、１．８μｍ、及び０．１％のＴＦＡを含む水中６５％から１００％のアセトニトリルの勾配を５分間、１．２ｍＬ／分で使用して、逆相ＵＰＬＣ－ＭＳ（保持時間、ＲＴ、分単位）による分析を介して、すべての最終化合物が、８５％超の純度であることを決定した。注入体積は、５μＬであり、カラム温度は、８０℃であった。検出は、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ質量分析計（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）及び蒸発光散乱検出器を使用する、正のモードでのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）に基づいた。
ＬＣＭＳ方法：
機器情報：ＨＰＬＣ／ＭＳ－Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ３．５μｍ、１００Å、４．６×５０ｍｍ
移動相Ａ：水／０．１％のトリフルオロ酢酸
移動相Ｂ：アセトニトリル／０．１％のトリフルオロ酢酸
流量：１ｍＬ／分
勾配：５分で７０％のから１００％のＢ、１０分間１００％のＢで保持、１分で１００％のＢから７０％のＢ、次いで停止。
カラム温度：周囲温度
検出器：ＥＬＳＤ
以下に記載の手順は、表１の化合物の合成に有用である。
以下の略語を本明細書では使用する：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ｒｔ：室温
ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン
ｎ－ＢｕＬｉ：ｎ－ブチルリチウム
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル
ｉ－Ｐｒ２ＥｔＮ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ｒｔ：室温
ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン
ｎ－ＢｕＬｉ：ｎ－ブチルリチウム
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル
ｉ－Ｐｒ２ＥｔＮ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
化合物７、１２、及び１３の代表的な合成
代表的な手順Ａ：メチル（Ｅ）－ノナ－２－エノエート、１へのグリニャール試薬ＲＭｇＸの１，４－付加
Ａ１．化合物２ａ：メチル３－ブチルノナノエート
オーブン乾燥させた１００ｍＬの丸底フラスコに、臭化銅（Ｉ）（４２１．３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（２４９ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、その間、固体を溶解させた。フラスコを氷浴に入れ、メチル（Ｅ）－ノナ－２－エノエート１（５ｇ、２９．３７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＭＳＣｌ４ｍＬ、３２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間撹拌した。ブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（１７．６ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）をゆっくりと添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：酢酸エチル／ヘキサン０～１００％）によって粗製物を精製し、無色の油生成物２ａ（３ｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）；２．２１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）；１．８５－１．８１ （ｍ，１Ｈ）；１．２３－１．２０ （ｍ，１６Ｈ）；０．８６－０．８４ （ｍ， ６Ｈ）．
代表的な手順Ａ：メチル（Ｅ）－ノナ－２－エノエート、１へのグリニャール試薬ＲＭｇＸの１，４－付加
Ａ１．化合物２ａ：メチル３－ブチルノナノエート
オーブン乾燥させた１００ｍＬの丸底フラスコに、臭化銅（Ｉ）（４２１．３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（２４９ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、その間、固体を溶解させた。フラスコを氷浴に入れ、メチル（Ｅ）－ノナ－２－エノエート１（５ｇ、２９．３７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＭＳＣｌ４ｍＬ、３２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間撹拌した。ブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（１７．６ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）をゆっくりと添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：酢酸エチル／ヘキサン０～１００％）によって粗製物を精製し、無色の油生成物２ａ（３ｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）；２．２１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）；１．８５－１．８１ （ｍ，１Ｈ）；１．２３－１．２０ （ｍ，１６Ｈ）；０．８６－０．８４ （ｍ， ６Ｈ）．
Ａ２．化合物２ｂ：メチル３－イソプロピルノナノエート
手順Ａ１と同じであるが、イソプロピルマグネシウムブロミドを使用する。収量＝２．４ｇ（３８％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）；２．２５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １５．１， ６．１ Ｈｚ）；２．１４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １５．１， ７．１ Ｈｚ）；１．２３－１．２０ （ｍ， １２Ｈ）；０．８７－０．８４ （ｍ， ９Ｈ）．
手順Ａ１と同じであるが、イソプロピルマグネシウムブロミドを使用する。収量＝２．４ｇ（３８％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）；２．２５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １５．１， ６．１ Ｈｚ）；２．１４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １５．１， ７．１ Ｈｚ）；１．２３－１．２０ （ｍ， １２Ｈ）；０．８７－０．８４ （ｍ， ９Ｈ）．
Ａ３．化合物２ｃ：メチル３－プロピルノナノエート
手順Ａ１と同じであるがｎ－プロピルマグネシウムブロミドを使用する。収量＝２．２ｇ（３５％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）；２．２３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）；１．８５－１．８４ （ｍ，１Ｈ）；１．２３－１．２０ （ｍ，１４Ｈ）；０．８７－０．８４ （ｍ， ６Ｈ）．
手順Ａ１と同じであるがｎ－プロピルマグネシウムブロミドを使用する。収量＝２．２ｇ（３５％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）；２．２３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）；１．８５－１．８４ （ｍ，１Ｈ）；１．２３－１．２０ （ｍ，１４Ｈ）；０．８７－０．８４ （ｍ， ６Ｈ）．
代表的な手順Ｂ：ＬＡＨ還元
Ｂ１．化合物３ａ：３－ブチルノナン－１－オール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３－ブチルノナノエート２ａ（２．２ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．７３ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴加した。混合物を還流下で５時間加熱した。反応物を室温まで冷却した。０℃の氷水浴の下で、０．７ｍＬのＨ２Ｏ、０．７ｍＬの１５％のＮａＯＨ、２．１ｍＬのＨ２Ｏを順次添加した。白色沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：酢酸エチル／ヘキサン０～１００％）によって粗生成物を精製し、無色の油生成物３ａ（９８０ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ３．６４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）；１．５２ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）；１．３２－１．３０ （ｍ， １Ｈ）；１．２３－１．２０ （ｍ， １７Ｈ）；０．８８－０．８４ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｂ１．化合物３ａ：３－ブチルノナン－１－オール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３－ブチルノナノエート２ａ（２．２ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．７３ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴加した。混合物を還流下で５時間加熱した。反応物を室温まで冷却した。０℃の氷水浴の下で、０．７ｍＬのＨ２Ｏ、０．７ｍＬの１５％のＮａＯＨ、２．１ｍＬのＨ２Ｏを順次添加した。白色沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：酢酸エチル／ヘキサン０～１００％）によって粗生成物を精製し、無色の油生成物３ａ（９８０ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ３．６４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）；１．５２ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）；１．３２－１．３０ （ｍ， １Ｈ）；１．２３－１．２０ （ｍ， １７Ｈ）；０．８８－０．８４ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｂ２．化合物３ｂ：３－イソプロピルノナン－１－オール
手順Ｂ１と同じであるが、メチル３－イソプロピルノナノエート、２ｂを使用する。収量＝１．７ｇ（８１％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）；１．５５ （ｍ， ２Ｈ）；１．４３－１．４１ （ｍ， １Ｈ）；１．２３－１．２０ （ｍ， １２Ｈ）；０．８８－０．８４ （ｍ， ９Ｈ）．
手順Ｂ１と同じであるが、メチル３－イソプロピルノナノエート、２ｂを使用する。収量＝１．７ｇ（８１％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）；１．５５ （ｍ， ２Ｈ）；１．４３－１．４１ （ｍ， １Ｈ）；１．２３－１．２０ （ｍ， １２Ｈ）；０．８８－０．８４ （ｍ， ９Ｈ）．
Ｂ３．化合物３ｃ：３－プロピルノナン－１－オール
手順Ｂ１と同じであるが、メチル３－プロピルノナノエート、２ｃを使用する。収量＝１．２８ｇ（６７％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ３．６４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）；１．５２ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）；１．２３－１．２０ （ｍ， １６Ｈ）；０．８８－０．８４ （ｍ， ６Ｈ）．
手順Ｂ１と同じであるが、メチル３－プロピルノナノエート、２ｃを使用する。収量＝１．２８ｇ（６７％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ３．６４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）；１．５２ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）；１．２３－１．２０ （ｍ， １６Ｈ）；０．８８－０．８４ （ｍ， ６Ｈ）．
８－ブロモオクタン酸、４のエステル化のための代表的な手順Ｃ
Ｃ１．化合物５ａ：３－ブチルノニル８－ブロモオクタノエート
０℃のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３－ブチルノナン－１－オール３ａ（４５８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、８－ブロモオクタン酸４（６１１．９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（５５．９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（６５７．３ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応の完了を示した。反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｎの塩酸（３ｍＬ）をゆっくりと添加し、次いで混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、水、及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘキサン／ジエチルエーテル０～１００％）によって粗製物を精製し、無色の油生成物５ａ（６８０ｍｇ．７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．０７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）；３．３９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）；２．２８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）；１．８８－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）；１．７０－１．４２ （ｍ， ６Ｈ）；１．３８－１．１７ （ｍ， ２１Ｈ）；０．８８－０．８２ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｃ１．化合物５ａ：３－ブチルノニル８－ブロモオクタノエート
０℃のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３－ブチルノナン－１－オール３ａ（４５８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、８－ブロモオクタン酸４（６１１．９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（５５．９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（６５７．３ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応の完了を示した。反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｎの塩酸（３ｍＬ）をゆっくりと添加し、次いで混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、水、及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘキサン／ジエチルエーテル０～１００％）によって粗製物を精製し、無色の油生成物５ａ（６８０ｍｇ．７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．０７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）；３．３９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）；２．２８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）；１．８８－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）；１．７０－１．４２ （ｍ， ６Ｈ）；１．３８－１．１７ （ｍ， ２１Ｈ）；０．８８－０．８２ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｃ２．化合物５ｂ：３－イソプロピルノニル８－ブロモオクタノエート
手順Ｃ１と同じであるが、３－イソプロピルノナン－１－オール、３ｂを使用する。収量＝２９７ｍｇ（７１％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．０５ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １４．３， ６．６ Ｈｚ）；３．３９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）；２．２８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）；１．８６－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）；１．７０－１．４２ （ｍ， ６Ｈ）；１．３８－１．１７ （ｍ， １６Ｈ）；０．８４－０．８２ （ｍ， ９Ｈ）．
手順Ｃ１と同じであるが、３－イソプロピルノナン－１－オール、３ｂを使用する。収量＝２９７ｍｇ（７１％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．０５ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ １４．３， ６．６ Ｈｚ）；３．３９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）；２．２８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）；１．８６－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）；１．７０－１．４２ （ｍ， ６Ｈ）；１．３８－１．１７ （ｍ， １６Ｈ）；０．８４－０．８２ （ｍ， ９Ｈ）．
Ｃ３．化合物５ｃ：３－プロピルノニル８－ブロモオクタノエート
手順Ｃ１と同じであるが、３－プロピルノナン－１－オール、３ｃを使用する。収量＝４３０ｍｇ（６８％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ３．９６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）；３．３８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）；２．２７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）；１．８８－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）；１．７０－１．４２ （ｍ， ６Ｈ）；１．３８－１．１７ （ｍ， １９Ｈ）；０．８８－０．８２ （ｍ， ６Ｈ）．
手順Ｃ１と同じであるが、３－プロピルノナン－１－オール、３ｃを使用する。収量＝４３０ｍｇ（６８％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ３．９６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）；３．３８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）；２．２７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）；１．８８－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）；１．７０－１．４２ （ｍ， ６Ｈ）；１．３８－１．１７ （ｍ， １９Ｈ）；０．８８－０．８２ （ｍ， ６Ｈ）．
代表的な手順Ｄ：ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート、６のＮ－アルキル化
Ｄ１．化合物７：３－ブチルノニル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（８６ｇ－ｎＢｕ）
凝縮器と接続した５００ｍＬの丸底フラスコ内で、ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート６（６０１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、３－ブチルノニル８－ブロモオクタノエート５ａ（６０６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６７６ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（２４８．４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をシクロペンチルメチルエーテル（３０ｍＬ）及びアセトニトリル（３０ｍＬ）中で混合し、反応混合物を８５℃まで１８時間加熱した。ＭＳはきれいな変換を示し、混合物を室温まで冷却し、ヘキサンで希釈した。セライトのパッドに通して混合物を濾過した。ヘキサンで洗浄した後、濾液を濃縮して褐色の油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘキサン／ジエチルエーテル０～１００％）によって精製して、７を無色の油（５８８ｍｇ．５６％）として得た。ＨＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝７．０７分、ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４８Ｈ９５ＮＯ５に対して７６６．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８５ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ）；４．０７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）；３．５０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）；２．９８ （ｂｓ， １Ｈ）；２．５５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）；２．４１ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）；２．２６ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）；１．６５－１．４８ （ｍ， １９Ｈ）；１．２６ （ｂｒ． ｍ， ４８Ｈ）；０．８８－０．８４ （ｍ， １２Ｈ）．
Ｄ１．化合物７：３－ブチルノニル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（８６ｇ－ｎＢｕ）
凝縮器と接続した５００ｍＬの丸底フラスコ内で、ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート６（６０１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、３－ブチルノニル８－ブロモオクタノエート５ａ（６０６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６７６ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（２４８．４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をシクロペンチルメチルエーテル（３０ｍＬ）及びアセトニトリル（３０ｍＬ）中で混合し、反応混合物を８５℃まで１８時間加熱した。ＭＳはきれいな変換を示し、混合物を室温まで冷却し、ヘキサンで希釈した。セライトのパッドに通して混合物を濾過した。ヘキサンで洗浄した後、濾液を濃縮して褐色の油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘキサン／ジエチルエーテル０～１００％）によって精製して、７を無色の油（５８８ｍｇ．５６％）として得た。ＨＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝７．０７分、ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４８Ｈ９５ＮＯ５に対して７６６．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８５ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ）；４．０７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）；３．５０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）；２．９８ （ｂｓ， １Ｈ）；２．５５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）；２．４１ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）；２．２６ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）；１．６５－１．４８ （ｍ， １９Ｈ）；１．２６ （ｂｒ． ｍ， ４８Ｈ）；０．８８－０．８４ （ｍ， １２Ｈ）．
Ｄ２．化合物１２：ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）（８－（（３－イソプロピルノニル）オキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（８６－ｇ－ｉＰｒ）
手順Ｄ１と同じであるが、３－イソプロピルノニル８－ブロモオクタノエート、５ｂを使用する。収量＝２５８ｍｇ（５０％）。ＨＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝６．９８分、ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４７Ｈ９３ＮＯ５に対して７５２．６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８５ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ）；４．０７ （ｍ， ２Ｈ）；３．５０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）；３．０１ （ｂｓ， １Ｈ）；２．５５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）；２．４１ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）；２．２６ （ｄｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．６， ２．７ Ｈｚ）；１．６５－１．４８ （ｍ， １４Ｈ）；１．２６ （ｂｒ． ｍ， ４８Ｈ）；０．８８－０．８４ （ｍ， １５Ｈ）．
手順Ｄ１と同じであるが、３－イソプロピルノニル８－ブロモオクタノエート、５ｂを使用する。収量＝２５８ｍｇ（５０％）。ＨＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝６．９８分、ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４７Ｈ９３ＮＯ５に対して７５２．６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８５ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ）；４．０７ （ｍ， ２Ｈ）；３．５０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）；３．０１ （ｂｓ， １Ｈ）；２．５５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）；２．４１ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）；２．２６ （ｄｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．６， ２．７ Ｈｚ）；１．６５－１．４８ （ｍ， １４Ｈ）；１．２６ （ｂｒ． ｍ， ４８Ｈ）；０．８８－０．８４ （ｍ， １５Ｈ）．
Ｄ３．化合物１３：ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルノニル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（８６－ｇ－ｎＰｒ）
手順Ｄ１と同じであるが、３－プロピルノニル８－ブロモオクタアト、５ｃを使用する。収量＝５１０ｍｇ（６８％）。ＨＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝７．０１分、ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４７Ｈ９３ＮＯ５に対して７５２．６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８５ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）；４．０７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）；３．５０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）；２．９８ （ｂｓ， １Ｈ）；２．５５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）；２．４１ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）；２．２６ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）；１．６５－１．４８ （ｍ， １７Ｈ）；１．２６ （ｂｒ． ｍ， ４８Ｈ）；０．８８－０．８４ （ｍ， １２Ｈ）．
手順Ｄ１と同じであるが、３－プロピルノニル８－ブロモオクタアト、５ｃを使用する。収量＝５１０ｍｇ（６８％）。ＨＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝７．０１分、ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４７Ｈ９３ＮＯ５に対して７５２．６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８５ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）；４．０７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）；３．５０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）；２．９８ （ｂｓ， １Ｈ）；２．５５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）；２．４１ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）；２．２６ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）；１．６５－１．４８ （ｍ， １７Ｈ）；１．２６ （ｂｒ． ｍ， ４８Ｈ）；０．８８－０．８４ （ｍ， １２Ｈ）．
化合物８の調製のための合成スキーム
Ｃ４．化合物５ｄ：２－プロピルノニル８－ブロモオクタノエート
手順Ｃ１と同じであるが、２－プロピルノナン－１－オール１５ａを使用する。収量＝１．６７ｇ（７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ３．９６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）；３．３８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）；２．２７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）；１．８８－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）；１．７０－１．４２ （ｍ， ６Ｈ）；１．３８－１．１７ （ｍ， １９Ｈ）；０．８８－０．８２ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｃ４．化合物５ｄ：２－プロピルノニル８－ブロモオクタノエート
手順Ｃ１と同じであるが、２－プロピルノナン－１－オール１５ａを使用する。収量＝１．６７ｇ（７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ３．９６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）；３．３８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）；２．２７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）；１．８８－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）；１．７０－１．４２ （ｍ， ６Ｈ）；１．３８－１．１７ （ｍ， １９Ｈ）；０．８８－０．８２ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｄ４．化合物８：ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）（８－オキソ－８－（（２－プロピルノニル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（８６－ｂ－ｎＰｒ）
手順Ｄ１と同じであるが、２－プロピルノニル８－ブロモオクタノエート、５ｄを使用する。収量＝３５５ｍｇ（６８％）。ＨＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝７．０分、ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４７Ｈ９３ＮＯ５に対して７５２．６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８５ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）；３．９５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）；３．５０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）；３．０２ （ｂｓ， １Ｈ）；２．５５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）；２．４１ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）；２．２６ （ｄｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ １３．９， ６．６ Ｈｚ）；１．６５－１．４８ （ｍ， １７Ｈ）；１．２６ （ｂｒ． ｍ， ４８Ｈ）；０．８８－０．８４ （ｍ， １２Ｈ）．
手順Ｄ１と同じであるが、２－プロピルノニル８－ブロモオクタノエート、５ｄを使用する。収量＝３５５ｍｇ（６８％）。ＨＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝７．０分、ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４７Ｈ９３ＮＯ５に対して７５２．６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８５ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）；３．９５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）；３．５０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）；３．０２ （ｂｓ， １Ｈ）；２．５５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）；２．４１ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）；２．２６ （ｄｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ １３．９， ６．６ Ｈｚ）；１．６５－１．４８ （ｍ， １７Ｈ）；１．２６ （ｂｒ． ｍ， ４８Ｈ）；０．８８－０．８４ （ｍ， １２Ｈ）．
中間体の合成：
中間体ＡＡ：エチル３－プロピルヘキサ－２－エノエート
ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．２８ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（１１．３ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加し、気体発生が停止するまで（およそ３０分）室温で、混合物を撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、４－ヘプタノン（６．１２ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を徐々に室温まで温め、還流下で２４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水相をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって粗物質を精製して、エチル３－プロピルヘキサ－２－エノエート（８．０７ｇ、４３．８ｍｍｏｌ、１００％）を透明な油としてかつ位置異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）位置異性体の混合物としてδ： ｐｐｍ ５．６３ （ｓ， １Ｈ）；５．３８－５．２５ （ｍ， ０．７４Ｈ）；４．１９－４．０７ （ｍ， ３．４０Ｈ）；３．０２ （ｓ， ０．８１Ｈ）；２．９６ （ｓ， ０．５９Ｈ）；２．５７ （ｄｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０， ６．０， ３．０ Ｈｚ）；２．１６－１．９８ （ｍ， ４．８７Ｈ）；１．５７－１．３５ （ｍ， ６．１０Ｈ）；１．３４－１．２１ （ｍ， ７．５９Ｈ）；１．０１－０．８２ （ｍ， １２．９Ｈ）．
中間体ＡＡ：エチル３－プロピルヘキサ－２－エノエート
ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．２８ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（１１．３ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加し、気体発生が停止するまで（およそ３０分）室温で、混合物を撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、４－ヘプタノン（６．１２ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を徐々に室温まで温め、還流下で２４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水相をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって粗物質を精製して、エチル３－プロピルヘキサ－２－エノエート（８．０７ｇ、４３．８ｍｍｏｌ、１００％）を透明な油としてかつ位置異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）位置異性体の混合物としてδ： ｐｐｍ ５．６３ （ｓ， １Ｈ）；５．３８－５．２５ （ｍ， ０．７４Ｈ）；４．１９－４．０７ （ｍ， ３．４０Ｈ）；３．０２ （ｓ， ０．８１Ｈ）；２．９６ （ｓ， ０．５９Ｈ）；２．５７ （ｄｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０， ６．０， ３．０ Ｈｚ）；２．１６－１．９８ （ｍ， ４．８７Ｈ）；１．５７－１．３５ （ｍ， ６．１０Ｈ）；１．３４－１．２１ （ｍ， ７．５９Ｈ）；１．０１－０．８２ （ｍ， １２．９Ｈ）．
中間体ＡＢ：エチル３－プロピルヘキサノエート
撹拌バーを備えた鋼のＰａｒｒ反応器に、エタノール（４４ｍＬ）中のエチル３－プロピルヘキサ－２－エノエート（８．０７ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を充填した。水酸化パラジウム炭素（９２２ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密閉し、排気し、Ｈ２ガス（３×）で再充填し、圧力を２００ｐｓｉに設定した。反応物を、室温で２時間、５００ｒｐｍ、２００ｐｓｉのＨ２ガス下で撹拌した。次いで容器を排気し、Ｎ２ガスで再充填し、開封した。セライトパッドに通して粗反応混合物を濾過した。セライトパッドをＥｔＯＨで洗浄し、粗物質を濃縮して、エチル３－プロピルヘキサノエート（６．５５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、８０％）を透明な油として得た。さらに精製することなく、化合物を次のステップに移した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．１２ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）；１．９５－１．８１ （ｍ， １Ｈ）；１．３８－１．１８ （ｍ， １１Ｈ）；０．８９ （ｂｒ． ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
撹拌バーを備えた鋼のＰａｒｒ反応器に、エタノール（４４ｍＬ）中のエチル３－プロピルヘキサ－２－エノエート（８．０７ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を充填した。水酸化パラジウム炭素（９２２ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密閉し、排気し、Ｈ２ガス（３×）で再充填し、圧力を２００ｐｓｉに設定した。反応物を、室温で２時間、５００ｒｐｍ、２００ｐｓｉのＨ２ガス下で撹拌した。次いで容器を排気し、Ｎ２ガスで再充填し、開封した。セライトパッドに通して粗反応混合物を濾過した。セライトパッドをＥｔＯＨで洗浄し、粗物質を濃縮して、エチル３－プロピルヘキサノエート（６．５５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、８０％）を透明な油として得た。さらに精製することなく、化合物を次のステップに移した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．１２ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）；１．９５－１．８１ （ｍ， １Ｈ）；１．３８－１．１８ （ｍ， １１Ｈ）；０．８９ （ｂｒ． ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
中間体ＡＣ：３－プロピルヘキサン－１－オール
０℃のＮ２下で、脱水エーテル（４２ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．６０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、脱水エーテル（２８ｍＬ）中のエチル３－プロピルヘキサノエート（６．５５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した後、０℃まで冷却した。水（ＬｉＡｌＨ４１ｇ当たり１ｍＬ）を溶液に滴加し、続いて１５％の水酸化ナトリウム（ＬｉＡｌＨ４１ｇ当たり１ｍＬ）、及び水（ＬｉＡｌＨ４１ｇ当たり３ｍＬ）をゆっくりと添加した。溶液を室温で数分間撹拌し、セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドをジエチルエーテルで洗浄し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって粗物質を精製して、３－プロピルヘキサン－１－オール（４．８２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、９５％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ３．６７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．５７－１．３９ （ｍ， ３Ｈ）；１．３７－１．１８ （ｍ， ９Ｈ）；０．８８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
０℃のＮ２下で、脱水エーテル（４２ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．６０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、脱水エーテル（２８ｍＬ）中のエチル３－プロピルヘキサノエート（６．５５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した後、０℃まで冷却した。水（ＬｉＡｌＨ４１ｇ当たり１ｍＬ）を溶液に滴加し、続いて１５％の水酸化ナトリウム（ＬｉＡｌＨ４１ｇ当たり１ｍＬ）、及び水（ＬｉＡｌＨ４１ｇ当たり３ｍＬ）をゆっくりと添加した。溶液を室温で数分間撹拌し、セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドをジエチルエーテルで洗浄し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって粗物質を精製して、３－プロピルヘキサン－１－オール（４．８２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、９５％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ３．６７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．５７－１．３９ （ｍ， ３Ｈ）；１．３７－１．１８ （ｍ， ９Ｈ）；０．８８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
中間体ＡＤ：エチル３－ブチルヘプタ－２－エノエート
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．８３ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（９．０７ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加し、気体発生が停止するまで（およそ３０分）室温で、混合物を撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、５－ノナノン（６．０５ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を徐々に室温まで温め、還流下で２４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水相をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって粗物質を精製して、エチル３－ブチルヘプタ－２－エノエート（５．２７ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、７１％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６２ （ｓ， １Ｈ）；４．１４ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．１４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．５０－１．２３ （ｍ， １１Ｈ）；０．９９－０．８２ （ｍ， ６Ｈ）．
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．８３ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（９．０７ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加し、気体発生が停止するまで（およそ３０分）室温で、混合物を撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、５－ノナノン（６．０５ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を徐々に室温まで温め、還流下で２４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水相をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって粗物質を精製して、エチル３－ブチルヘプタ－２－エノエート（５．２７ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、７１％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６２ （ｓ， １Ｈ）；４．１４ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．１４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．５０－１．２３ （ｍ， １１Ｈ）；０．９９－０．８２ （ｍ， ６Ｈ）．
中間体ＡＥ：エチル３－ブチルヘプタノエート
撹拌バーを備えた鋼のＰａｒｒ反応器に、エタノール（５０ｍＬ）中のエチル３－ブチルヘプタ－２－エノエート（１０．５ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を充填した。水酸化パラジウム炭素（１．０４ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密閉し、排気し、Ｈ２ガス（３×）で再充填し、圧力を２００ｐｓｉに設定した。反応物を、室温で２時間、５００ｒｐｍ、２００ｐｓｉのＨ２ガス下で撹拌した。次いで容器を排気し、Ｎ２ガスで再充填し、開封した。セライトパッドに通して粗反応混合物を濾過した。セライトパッドをＥｔＯＨで洗浄し、粗物質を濃縮して、エチル３－ブチルヘプタノエート（９．６９ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、９１％）を透明な油として得た。さらに精製することなく、化合物を次のステップに移した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．１２ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）；２．２２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．９０－１．７６ （ｍ， １Ｈ）；１．３８－１．１９ （ｍ， １５Ｈ）；０．８８ （ｂｒ． ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
撹拌バーを備えた鋼のＰａｒｒ反応器に、エタノール（５０ｍＬ）中のエチル３－ブチルヘプタ－２－エノエート（１０．５ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を充填した。水酸化パラジウム炭素（１．０４ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密閉し、排気し、Ｈ２ガス（３×）で再充填し、圧力を２００ｐｓｉに設定した。反応物を、室温で２時間、５００ｒｐｍ、２００ｐｓｉのＨ２ガス下で撹拌した。次いで容器を排気し、Ｎ２ガスで再充填し、開封した。セライトパッドに通して粗反応混合物を濾過した。セライトパッドをＥｔＯＨで洗浄し、粗物質を濃縮して、エチル３－ブチルヘプタノエート（９．６９ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、９１％）を透明な油として得た。さらに精製することなく、化合物を次のステップに移した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．１２ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）；２．２２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．９０－１．７６ （ｍ， １Ｈ）；１．３８－１．１９ （ｍ， １５Ｈ）；０．８８ （ｂｒ． ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
中間体ＡＦ：３－ブチルヘプタン－１－オール
０℃のＮ２下で、脱水エーテル（２３ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（８５０ｍｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、脱水エーテル（１５ｍＬ）中のエチル３－ブチルヘプタノエート（４．００ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した後、０℃まで冷却した。水（ＬｉＡｌＨ４１ｇ当たり１ｍＬ）を溶液に滴加し、続いて１５％の水酸化ナトリウム（ＬｉＡｌＨ４１ｇ当たり１ｍＬ）、及び水（ＬｉＡｌＨ４１ｇ当たり３ｍＬ）をゆっくりと添加した。溶液を室温で数分間撹拌し、セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドをジエチルエーテルで洗浄し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって粗物質を精製して、３－ブチルヘプタン－１－オール（３．１９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、９９％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ３．６６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．５３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．４６－１．３６ （ｍ， １Ｈ）；１．３５－１．２１ （ｍ， １２Ｈ）；１．１８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；０．８９ （ｂｒ． ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
０℃のＮ２下で、脱水エーテル（２３ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（８５０ｍｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、脱水エーテル（１５ｍＬ）中のエチル３－ブチルヘプタノエート（４．００ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した後、０℃まで冷却した。水（ＬｉＡｌＨ４１ｇ当たり１ｍＬ）を溶液に滴加し、続いて１５％の水酸化ナトリウム（ＬｉＡｌＨ４１ｇ当たり１ｍＬ）、及び水（ＬｉＡｌＨ４１ｇ当たり３ｍＬ）をゆっくりと添加した。溶液を室温で数分間撹拌し、セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドをジエチルエーテルで洗浄し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって粗物質を精製して、３－ブチルヘプタン－１－オール（３．１９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、９９％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ３．６６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．５３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．４６－１．３６ （ｍ， １Ｈ）；１．３５－１．２１ （ｍ， １２Ｈ）；１．１８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；０．８９ （ｂｒ． ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
中間体ＡＧ：エチル３－ペンチルオクタ－２－エノエート
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．１３ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（１０．６ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加し、気体発生が停止するまで（およそ３０分）室温で、混合物を撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、６－ウンデカノン（８．４２ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を徐々に室温まで温め、還流下で６０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水相をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって粗物質を精製して、エチル３－ペンチルオクタ－２－エノエート（８．７６ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、８９％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６１ （ｓ， １Ｈ）；４．１４ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５８ （ｄｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０， ９．０， ６．０ Ｈｚ）；２．１３ （ｄｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０， ６．０， ３．０ Ｈｚ）；１．５２－１．３８ （ｍ， ３Ｈ）；１．３８－１．２３ （ｍ， １２Ｈ）；０．９３－０．８６ （ｍ， ６Ｈ）．
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．１３ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（１０．６ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加し、気体発生が停止するまで（およそ３０分）室温で、混合物を撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、６－ウンデカノン（８．４２ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を徐々に室温まで温め、還流下で６０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水相をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって粗物質を精製して、エチル３－ペンチルオクタ－２－エノエート（８．７６ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、８９％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６１ （ｓ， １Ｈ）；４．１４ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５８ （ｄｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０， ９．０， ６．０ Ｈｚ）；２．１３ （ｄｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０， ６．０， ３．０ Ｈｚ）；１．５２－１．３８ （ｍ， ３Ｈ）；１．３８－１．２３ （ｍ， １２Ｈ）；０．９３－０．８６ （ｍ， ６Ｈ）．
中間体ＡＨ：エチル３－ペンチルオクタノエート
撹拌バーを備えた鋼のＰａｒｒ反応器に、エタノール（３７ｍＬ）中のエチル３－ペンチルオクタ－２－エノエート（８．７６ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を充填した。水酸化パラジウム炭素（７６８ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密閉し、排気し、Ｈ２ガス（３×）で再充填し、圧力を２００ｐｓｉに設定した。反応物を、室温で２時間、５００ｒｐｍ、２００ｐｓｉのＨ２ガス下で撹拌した。次いで容器を排気し、Ｎ２ガスで再充填し、開封した。セライトパッドに通して粗反応混合物を濾過した。セライトパッドをＥｔＯＨで洗浄し、粗物質を濃縮して、エチル３－ペンチルオクタノエート（８．４５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、９６％）を透明な油として得た。さらに精製することなく、化合物を次のステップに移した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．１２ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．９２－１．７７ （ｂｒ． ｍ， １Ｈ）；１．３７－１．１９ （ｍ， １９Ｈ）；０．８８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
撹拌バーを備えた鋼のＰａｒｒ反応器に、エタノール（３７ｍＬ）中のエチル３－ペンチルオクタ－２－エノエート（８．７６ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を充填した。水酸化パラジウム炭素（７６８ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密閉し、排気し、Ｈ２ガス（３×）で再充填し、圧力を２００ｐｓｉに設定した。反応物を、室温で２時間、５００ｒｐｍ、２００ｐｓｉのＨ２ガス下で撹拌した。次いで容器を排気し、Ｎ２ガスで再充填し、開封した。セライトパッドに通して粗反応混合物を濾過した。セライトパッドをＥｔＯＨで洗浄し、粗物質を濃縮して、エチル３－ペンチルオクタノエート（８．４５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、９６％）を透明な油として得た。さらに精製することなく、化合物を次のステップに移した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．１２ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．９２－１．７７ （ｂｒ． ｍ， １Ｈ）；１．３７－１．１９ （ｍ， １９Ｈ）；０．８８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
中間体ＡＩ：３－ペンチルオクタン－１－オール
０℃のＮ２下で、脱水エーテル（４２ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．５９ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、脱水エーテル（２８ｍＬ）中のエチル３－ペンチルオクタノエート（８．４５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した後、０℃まで冷却した。水（ＬｉＡｌＨ４１ｇ当たり１ｍＬ）を溶液に滴加し、続いて１５％の水酸化ナトリウム（ＬｉＡｌＨ４１ｇ当たり１ｍＬ）、及び水（ＬｉＡｌＨ４１ｇ当たり３ｍＬ）をゆっくりと添加した。溶液を室温で数分間撹拌し、セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドをジエチルエーテルで洗浄し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって粗物質を精製して、３－ペンチルオクタン－１－オール（６．９８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、１００％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ３．６６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．５３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．４７－１．３７ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；１．３６－１．１５ （ｍ， １７Ｈ）；０．８８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
０℃のＮ２下で、脱水エーテル（４２ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．５９ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、脱水エーテル（２８ｍＬ）中のエチル３－ペンチルオクタノエート（８．４５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した後、０℃まで冷却した。水（ＬｉＡｌＨ４１ｇ当たり１ｍＬ）を溶液に滴加し、続いて１５％の水酸化ナトリウム（ＬｉＡｌＨ４１ｇ当たり１ｍＬ）、及び水（ＬｉＡｌＨ４１ｇ当たり３ｍＬ）をゆっくりと添加した。溶液を室温で数分間撹拌し、セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドをジエチルエーテルで洗浄し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって粗物質を精製して、３－ペンチルオクタン－１－オール（６．９８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、１００％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ３．６６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．５３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．４７－１．３７ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；１．３６－１．１５ （ｍ， １７Ｈ）；０．８８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
中間体ＡＪ：３－ペンチルオクタナール
Ｎ２雰囲気下のジクロロメタン（９０ｍＬ）中のクロロクロム酸ピリジニウム（９．０２ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）及びシリカゲル（１ｇ／ｇのクロロクロム酸ピリジニウム当たり９．０２ｇ）の撹拌懸濁液に、３－ペンチロクタン－１－オール（６．９８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で１時間撹拌した。次いでセライトパッドに通して反応物を濾過し、セライトパッドをジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって粗物質を精製して、３－ペンチルオクタナール（４．６６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、６７％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ９．７６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）；２．３３ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０， ３．０ Ｈｚ）；２．０１－１．８６ （ｂｒ． ｍ， １Ｈ）；１．４０－１．１９ （ｍ， １６Ｈ）；０．８８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
Ｎ２雰囲気下のジクロロメタン（９０ｍＬ）中のクロロクロム酸ピリジニウム（９．０２ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）及びシリカゲル（１ｇ／ｇのクロロクロム酸ピリジニウム当たり９．０２ｇ）の撹拌懸濁液に、３－ペンチロクタン－１－オール（６．９８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で１時間撹拌した。次いでセライトパッドに通して反応物を濾過し、セライトパッドをジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって粗物質を精製して、３－ペンチルオクタナール（４．６６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、６７％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ９．７６ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）；２．３３ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０， ３．０ Ｈｚ）；２．０１－１．８６ （ｂｒ． ｍ， １Ｈ）；１．４０－１．１９ （ｍ， １６Ｈ）；０．８８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
中間体ＡＫ：６－アリルウンデカン
Ｎ２下の脱水エーテル（１９０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．６８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（１．４７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した後、脱水エーテル（２６ｍＬ）中の３－ペンチルオクタナール（２．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。生じた混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、層を分離し、有機層をエーテルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって粗物質を精製して、６－アリルウンデカン（１．６５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、８３％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．７７ （ｄｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １５．０， １２．０， ９．０， ９．０ Ｈｚ）；５．０３－４．９４ （ｍ， ２Ｈ）；２．０２ （ｄｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０， ６．０， ６．０ Ｈｚ）；１．４３－１．１６ （ｍ， １７Ｈ）；０．８８ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
Ｎ２下の脱水エーテル（１９０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．６８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（１．４７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した後、脱水エーテル（２６ｍＬ）中の３－ペンチルオクタナール（２．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。生じた混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、層を分離し、有機層をエーテルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって粗物質を精製して、６－アリルウンデカン（１．６５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、８３％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．７７ （ｄｄｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １５．０， １２．０， ９．０， ９．０ Ｈｚ）；５．０３－４．９４ （ｍ， ２Ｈ）；２．０２ （ｄｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０， ６．０， ６．０ Ｈｚ）；１．４３－１．１６ （ｍ， １７Ｈ）；０．８８ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
中間体ＡＬ：４－ペンチルノナン－１－オール
Ｎ２雰囲気下の脱水ジグリム（３．６ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１３１ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、脱水ジグリム（２．３ｍＬ）中の６－アリルンデカン（２．２６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次に、室温の１．２ｍＬの脱水ジグリム中の三フッ化ホウ素エトレート（５６９μＬ、４．６１ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて添加した。生じた混合物を１時間撹拌した後、水（１．２ｍＬ）を滴加した。気体の発生が停止したとき、室温の２．３ｍＬの３ＭのＮａＯＨを添加し、続いて４０℃の２．３ｍＬの３０％のＨ２Ｏ２を滴加した。４０℃で１時間撹拌した後、反応物を１０ｍＬの水に注いだ。反応容器を追加の水で洗浄した。合わせた水溶液をエーテル（２×）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を水（×５）で洗浄した。エーテル性抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって粗残留物を精製して、４－ペンチルノナン－１－オール（１．８８ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、７６％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ３．６２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６０－１．４８ （ｍ， ２Ｈ）；１．３７－１．１９ （ｍ， ２０Ｈ）；０．８８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
Ｎ２雰囲気下の脱水ジグリム（３．６ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１３１ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、脱水ジグリム（２．３ｍＬ）中の６－アリルンデカン（２．２６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次に、室温の１．２ｍＬの脱水ジグリム中の三フッ化ホウ素エトレート（５６９μＬ、４．６１ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて添加した。生じた混合物を１時間撹拌した後、水（１．２ｍＬ）を滴加した。気体の発生が停止したとき、室温の２．３ｍＬの３ＭのＮａＯＨを添加し、続いて４０℃の２．３ｍＬの３０％のＨ２Ｏ２を滴加した。４０℃で１時間撹拌した後、反応物を１０ｍＬの水に注いだ。反応容器を追加の水で洗浄した。合わせた水溶液をエーテル（２×）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を水（×５）で洗浄した。エーテル性抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって粗残留物を精製して、４－ペンチルノナン－１－オール（１．８８ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、７６％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ３．６２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６０－１．４８ （ｍ， ２Ｈ）；１．３７－１．１９ （ｍ， ２０Ｈ）；０．８８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
中間体ＡＭ：３－プロピルヘキシル８－ブロモオクタノエート
０℃の塩化メチレン（５８ｍＬ）中の３－プロピルヘキサン－１－オール（４．８２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）、８－ブロモオクタン酸（８．９４ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（８１６ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（９．６０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を０℃まで冷却し、１０％の塩酸（１８０ｍＬ）の溶液を２０分かけてゆっくりと添加した。層を分離し、有機層を真空中で濃縮して、粗油を得た。油をヘキサン（１８０ｍＬ）に溶解させ、アセトニトリル（１８０ｍＬ）及び５％の重炭酸ナトリウム（１８０ｍＬ）の混合物で洗浄した。ヘキサン層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空下で除去して、３－プロピルヘキシル８－ブロモオクタノエート（１０．９ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、９３％）を透明な油として得た。さらに精製することなく、化合物を次のステップに移した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．４０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．８５ （五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６８－１．５１ （ｍ， ４Ｈ）；１．４９－１．１８ （ｍ， １５Ｈ）；０．８８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
０℃の塩化メチレン（５８ｍＬ）中の３－プロピルヘキサン－１－オール（４．８２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）、８－ブロモオクタン酸（８．９４ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（８１６ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（９．６０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を０℃まで冷却し、１０％の塩酸（１８０ｍＬ）の溶液を２０分かけてゆっくりと添加した。層を分離し、有機層を真空中で濃縮して、粗油を得た。油をヘキサン（１８０ｍＬ）に溶解させ、アセトニトリル（１８０ｍＬ）及び５％の重炭酸ナトリウム（１８０ｍＬ）の混合物で洗浄した。ヘキサン層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空下で除去して、３－プロピルヘキシル８－ブロモオクタノエート（１０．９ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、９３％）を透明な油として得た。さらに精製することなく、化合物を次のステップに移した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．４０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．８５ （五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６８－１．５１ （ｍ， ４Ｈ）；１．４９－１．１８ （ｍ， １５Ｈ）；０．８８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
中間体ＡＮ：３－ブチルヘプチル８－ブロモオクタノエート
０℃の塩化メチレン（３２ｍＬ）中の３－ブチルヘプタン－１－オール（３．１９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、８－ブロモオクタン酸（４．９６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（４５３ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（５．３３ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を０℃まで冷却し、１０％の塩酸（１５０ｍＬ）の溶液を２０分かけてゆっくりと添加した。層を分離し、有機層を真空中で濃縮して、粗油を得た。油をヘキサン（１５０ｍＬ）に溶解させ、アセトニトリル（１５０ｍＬ）及び５％の重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）の混合物で洗浄した。ヘキサン層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空下で除去して、３－ブチルヘプチル８－ブロモオクタノエート（６．９０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、９９％）を透明な油として得た。さらに精製することなく、化合物を次のステップに移した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．４０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．８５ （五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６９－１．５２ （ｍ， ４Ｈ）；１．４９－１．２０ （ｍ， １９Ｈ）；０．８９ （ｂｒ． ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
０℃の塩化メチレン（３２ｍＬ）中の３－ブチルヘプタン－１－オール（３．１９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、８－ブロモオクタン酸（４．９６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（４５３ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（５．３３ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を０℃まで冷却し、１０％の塩酸（１５０ｍＬ）の溶液を２０分かけてゆっくりと添加した。層を分離し、有機層を真空中で濃縮して、粗油を得た。油をヘキサン（１５０ｍＬ）に溶解させ、アセトニトリル（１５０ｍＬ）及び５％の重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）の混合物で洗浄した。ヘキサン層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空下で除去して、３－ブチルヘプチル８－ブロモオクタノエート（６．９０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、９９％）を透明な油として得た。さらに精製することなく、化合物を次のステップに移した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．４０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．８５ （五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６９－１．５２ （ｍ， ４Ｈ）；１．４９－１．２０ （ｍ， １９Ｈ）；０．８９ （ｂｒ． ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
中間体ＡＯ：３－ペンチルオクチル８－ブロモオクタノエート
０℃の塩化メチレン（１８ｍＬ）中の３－ペンチルオクタン－１－オール（２．００ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）、８－ブロモオクタン酸（２．６７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２．８７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を０℃まで冷却し、１０％の塩酸（７０ｍＬ）の溶液を２０分かけてゆっくりと添加した。層を分離し、有機層を真空中で濃縮して、粗油を得た。油をヘキサン（７０ｍＬ）に溶解させ、アセトニトリル（７０ｍＬ）及び５％の重炭酸ナトリウム（７０ｍＬ）の混合物で洗浄した。ヘキサン層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空下で除去して、３－ペンチルオクチル８－ブロモオクタノエート（３．９４ｇ、９．７２ｍｍｏｌ、９７％）を透明な油として得た。さらに精製することなく、化合物を次のステップに移した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．４０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．２９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．８５ （五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６８－１．５２ （ｍ， ４Ｈ）；１．４９－１．１９ （ｍ， ２３Ｈ）；０．８８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
０℃の塩化メチレン（１８ｍＬ）中の３－ペンチルオクタン－１－オール（２．００ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）、８－ブロモオクタン酸（２．６７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２．８７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を０℃まで冷却し、１０％の塩酸（７０ｍＬ）の溶液を２０分かけてゆっくりと添加した。層を分離し、有機層を真空中で濃縮して、粗油を得た。油をヘキサン（７０ｍＬ）に溶解させ、アセトニトリル（７０ｍＬ）及び５％の重炭酸ナトリウム（７０ｍＬ）の混合物で洗浄した。ヘキサン層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空下で除去して、３－ペンチルオクチル８－ブロモオクタノエート（３．９４ｇ、９．７２ｍｍｏｌ、９７％）を透明な油として得た。さらに精製することなく、化合物を次のステップに移した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．４０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．２９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．８５ （五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６８－１．５２ （ｍ， ４Ｈ）；１．４９－１．１９ （ｍ， ２３Ｈ）；０．８８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
中間体ＡＰ：４－ペンチルノニル－８－ブロモオクタノエート
０℃の塩化メチレン（１５ｍＬ）中の４－ペンチルノナン－１－オール（１．８８ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、８－ブロモオクタン酸（２．３５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２１４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２．５２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を０℃まで冷却し、１０％の塩酸（６０ｍＬ）の溶液を２０分かけてゆっくりと添加した。層を分離し、有機層を真空中で濃縮して、粗油を得た。油をヘキサン（６０ｍＬ）に溶解させ、アセトニトリル（６０ｍＬ）及び５％の重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）の混合物で洗浄した。ヘキサン層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空下で除去して、４－ペンチルノニル－８－ブロモオクタノエート（３．６８ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、１００％）を透明な油として得た。さらに精製することなく、化合物を次のステップに移した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．０４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．４０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．８５ （五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．７０－１．５２ （ｍ， ４Ｈ）；１．５０－１．１８ （ｍ， ２５Ｈ）；０．８８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
０℃の塩化メチレン（１５ｍＬ）中の４－ペンチルノナン－１－オール（１．８８ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、８－ブロモオクタン酸（２．３５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２１４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２．５２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を０℃まで冷却し、１０％の塩酸（６０ｍＬ）の溶液を２０分かけてゆっくりと添加した。層を分離し、有機層を真空中で濃縮して、粗油を得た。油をヘキサン（６０ｍＬ）に溶解させ、アセトニトリル（６０ｍＬ）及び５％の重炭酸ナトリウム（６０ｍＬ）の混合物で洗浄した。ヘキサン層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を真空下で除去して、４－ペンチルノニル－８－ブロモオクタノエート（３．６８ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、１００％）を透明な油として得た。さらに精製することなく、化合物を次のステップに移した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．０４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．４０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．８５ （五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．７０－１．５２ （ｍ， ４Ｈ）；１．５０－１．１８ （ｍ， ２５Ｈ）；０．８８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
中間体ＡＱ：ペンタデカン－８－イル８－ブロモオクタノエート
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の８－ブロモオクタン酸（１．９８ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．１３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２１７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、及びペンタデカン－８－オール（２．０３ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、１０％の塩酸の溶液をゆっくりと添加した。有機層を分離し、真空下で蒸発させた。残留物をヘキサンに溶解させ、アセトニトリル及び飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）の１：１混合物で洗浄した。ヘキサン層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％酢酸エチル）によって残留物を精製して、約１３．２：１のペンタデカン－８－イル８－ブロモオクタノエート及びペンタデカン－８－イル８－クロロオクタノエートの混合物（３．１９ｇ、８３．１％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；３．５５ （ｔ， ０．１４Ｈ）；３．４２ （ｔ， １．８６Ｈ）；２．３１ （ｔ， ２Ｈ）；１．８８ （ｐ， ２Ｈ）；１．７２－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）；１．５９－１．４２ （ｍ， ６Ｈ）；１．４２－１．１８ （ｍ， ２４Ｈ）；０．９０ （ｔ， ６Ｈ）．
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の８－ブロモオクタン酸（１．９８ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．１３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２１７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、及びペンタデカン－８－オール（２．０３ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、１０％の塩酸の溶液をゆっくりと添加した。有機層を分離し、真空下で蒸発させた。残留物をヘキサンに溶解させ、アセトニトリル及び飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）の１：１混合物で洗浄した。ヘキサン層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％酢酸エチル）によって残留物を精製して、約１３．２：１のペンタデカン－８－イル８－ブロモオクタノエート及びペンタデカン－８－イル８－クロロオクタノエートの混合物（３．１９ｇ、８３．１％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；３．５５ （ｔ， ０．１４Ｈ）；３．４２ （ｔ， １．８６Ｈ）；２．３１ （ｔ， ２Ｈ）；１．８８ （ｐ， ２Ｈ）；１．７２－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）；１．５９－１．４２ （ｍ， ６Ｈ）；１．４２－１．１８ （ｍ， ２４Ｈ）；０．９０ （ｔ， ６Ｈ）．
中間体ＡＲ：トリデカン－７－イル８－ブロモオクタノエート
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の８－ブロモオクタン酸（１．９６ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．１０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２３４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、及びトリデカン－７－オール（１．７５ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％酢酸エチル）によって残留物を精製して、約１２．３：１のトリデカン－７－イル８－ブロモオクタノエート及びトリデカン－７－イル８－クロロオクタノエートの混合物（２．１０ｇ、５９．４％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；３．５５ （ｔ， ０．１５Ｈ）；３．４２ （ｔ， １．８５Ｈ）；２．３１ （ｔ， ２Ｈ）；１．８８ （ｐ， ２Ｈ）；１．７２－１．６０ （ｍ， ２Ｈ）；１．６０－１．４２ （ｍ， ６Ｈ）；１．４２－１．１９ （ｍ， ２０Ｈ）；０．９０ （ｔ， ６Ｈ）．
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の８－ブロモオクタン酸（１．９６ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．１０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２３４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、及びトリデカン－７－オール（１．７５ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％酢酸エチル）によって残留物を精製して、約１２．３：１のトリデカン－７－イル８－ブロモオクタノエート及びトリデカン－７－イル８－クロロオクタノエートの混合物（２．１０ｇ、５９．４％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；３．５５ （ｔ， ０．１５Ｈ）；３．４２ （ｔ， １．８５Ｈ）；２．３１ （ｔ， ２Ｈ）；１．８８ （ｐ， ２Ｈ）；１．７２－１．６０ （ｍ， ２Ｈ）；１．６０－１．４２ （ｍ， ６Ｈ）；１．４２－１．１９ （ｍ， ２０Ｈ）；０．９０ （ｔ， ６Ｈ）．
中間体ＡＳ：ウンデカン－６－イル８－ブロモオクタノエート
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の８－ブロモオクタン酸（４．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．３１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．４３８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、及び６－ウンデカノール（３．０９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した反応混合物を０℃まで冷却し、１０％の塩酸の溶液をゆっくりと添加した。有機層を分離し、真空下で蒸発させた。残留物をヘキサンに溶解させ、アセトニトリル及び飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）の１：１混合物で洗浄した。ヘキサン層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％酢酸エチル）によって残留物を精製して、約１９：１のウンデカン－６－イル８－ブロモオクタノエート及びウンデカン－６－イル８－クロロオクタノエートの混合物（４．３３ｇ、６４．０１％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；３．５５ （ｔ， ０．１０Ｈ）；３．４２ （ｔ， １．９０Ｈ）；２．３１ （ｔ， ２Ｈ）；１．８８ （ｐ， ２Ｈ）；１．７２－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）；１．５９－１．４２ （ｍ， ６Ｈ）；１．４２－１．１８ （ｍ， １６Ｈ）；０．９０ （ｔ， ６Ｈ）．
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の８－ブロモオクタン酸（４．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．３１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．４３８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、及び６－ウンデカノール（３．０９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した反応混合物を０℃まで冷却し、１０％の塩酸の溶液をゆっくりと添加した。有機層を分離し、真空下で蒸発させた。残留物をヘキサンに溶解させ、アセトニトリル及び飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）の１：１混合物で洗浄した。ヘキサン層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％酢酸エチル）によって残留物を精製して、約１９：１のウンデカン－６－イル８－ブロモオクタノエート及びウンデカン－６－イル８－クロロオクタノエートの混合物（４．３３ｇ、６４．０１％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；３．５５ （ｔ， ０．１０Ｈ）；３．４２ （ｔ， １．９０Ｈ）；２．３１ （ｔ， ２Ｈ）；１．８８ （ｐ， ２Ｈ）；１．７２－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）；１．５９－１．４２ （ｍ， ６Ｈ）；１．４２－１．１８ （ｍ， １６Ｈ）；０．９０ （ｔ， ６Ｈ）．
中間体ＡＴ：ノナン－５－イル８－ブロモオクタノエート
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の８－ブロモオクタン酸（４．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．３１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．４３８ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、及び５－ノナノール（２．５９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、１０％の塩酸の溶液をゆっくりと添加した。有機層を分離し、真空下で蒸発させた。残留物をヘキサンに溶解させ、アセトニトリル及び飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）の１：１混合物で洗浄した。ヘキサン層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％酢酸エチル）によって残留物を精製して、約７：１のノナン－５－イル８－ブロモオクタノエート及びノナン－５－イル８－クロロオクタノエートの混合物（５．２３ｇ、８３．５％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．９０ （ｐ， １Ｈ）；３．５５ （ｔ， ０．２５Ｈ）；３．４２ （ｔ， １．７５Ｈ）；２．３１ （ｔ， ２Ｈ）；１．８８ （ｐ， ２Ｈ）；１．７２－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）；１．５９－１．１９ （ｍ， １８Ｈ）；０．９１ （ｔ， ６Ｈ）．
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の８－ブロモオクタン酸（４．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．３１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．４３８ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、及び５－ノナノール（２．５９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、１０％の塩酸の溶液をゆっくりと添加した。有機層を分離し、真空下で蒸発させた。残留物をヘキサンに溶解させ、アセトニトリル及び飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）の１：１混合物で洗浄した。ヘキサン層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％酢酸エチル）によって残留物を精製して、約７：１のノナン－５－イル８－ブロモオクタノエート及びノナン－５－イル８－クロロオクタノエートの混合物（５．２３ｇ、８３．５％）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．９０ （ｐ， １Ｈ）；３．５５ （ｔ， ０．２５Ｈ）；３．４２ （ｔ， １．７５Ｈ）；２．３１ （ｔ， ２Ｈ）；１．８８ （ｐ， ２Ｈ）；１．７２－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）；１．５９－１．１９ （ｍ， １８Ｈ）；０．９１ （ｔ， ６Ｈ）．
中間体ＡＵ：３－プロピルヘキシル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－アミノプロピル）カルバメート（２３．９ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（５５ｍＬ）中の３－プロピルヘキシル８－ブロモオクタノエート（８．００ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を２０分かけて添加した。反応物を６０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。冷却時に溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで希釈し、水層中で白色の沈殿物が観察されなくなるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（５×）で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって残留物を精製して、３－プロピルヘキシル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（５．８１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、５７％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．１６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．１９ （ｂｒ． ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．６５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．７０－１．５１ （ｍ， ６Ｈ）；１．５０－１．３９ （ｍ， ３Ｈ）；１．４３ （ｓ， ９Ｈ）；１．３６－１．１７ （ｍ， １５Ｈ）；０．８８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－アミノプロピル）カルバメート（２３．９ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（５５ｍＬ）中の３－プロピルヘキシル８－ブロモオクタノエート（８．００ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を２０分かけて添加した。反応物を６０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。冷却時に溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで希釈し、水層中で白色の沈殿物が観察されなくなるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（５×）で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって残留物を精製して、３－プロピルヘキシル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（５．８１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、５７％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．１６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．１９ （ｂｒ． ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．６５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．７０－１．５１ （ｍ， ６Ｈ）；１．５０－１．３９ （ｍ， ３Ｈ）；１．４３ （ｓ， ９Ｈ）；１．３６－１．１７ （ｍ， １５Ｈ）；０．８８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
中間体ＡＶ：３－プロピルヘキシル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
撹拌バーを備えた丸底フラスコに、３－プロピルヘキシル８－ブロモオクタノエート（２．８２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（１４．６ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ）、及びエチルアルコール（６ｍＬ）を添加した。生じた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水（２×）で洗浄し、層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗物質を精製して、３－プロピルヘキシル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（８７６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、３３％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．６３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．７７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．６１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．９１ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；１．６８－１．３９ （ｍ， ７Ｈ）；１．３８－１．１８ （ｍ， １４Ｈ）；０．８８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
撹拌バーを備えた丸底フラスコに、３－プロピルヘキシル８－ブロモオクタノエート（２．８２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（１４．６ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ）、及びエチルアルコール（６ｍＬ）を添加した。生じた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水（２×）で洗浄し、層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗物質を精製して、３－プロピルヘキシル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（８７６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、３３％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．６３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．７７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．６１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．９１ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；１．６８－１．３９ （ｍ， ７Ｈ）；１．３８－１．１８ （ｍ， １４Ｈ）；０．８８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
中間体ＡＷ：３－ペンチルオクチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート
ＥｔＯＨ（３８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－アミノプロピル）カルバメート（１５．５ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（３６ｍＬ）中の３－ペンチルオクチル８－ブロモオクタノエート（６．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を２０分かけて添加した。反応物を６０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。冷却時に溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで希釈し、水層中で白色の沈殿物が観察されなくなるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（５×）で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって残留物を精製して、３－ペンチルオクチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（４．２３ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、５７％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．１７ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．０７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．１９ （ｂｒ． ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．６６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．７０－１．５２ （ｍ， ６Ｈ）；１．５１－１．３９ （ｍ， ３Ｈ）；１．４４ （ｓ， ９Ｈ）；１．３６－１．１９ （ｍ， ２２Ｈ）；０．８８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
ＥｔＯＨ（３８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－アミノプロピル）カルバメート（１５．５ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（３６ｍＬ）中の３－ペンチルオクチル８－ブロモオクタノエート（６．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を２０分かけて添加した。反応物を６０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。冷却時に溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで希釈し、水層中で白色の沈殿物が観察されなくなるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（５×）で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって残留物を精製して、３－ペンチルオクチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（４．２３ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、５７％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．１７ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．０７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．１９ （ｂｒ． ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．６６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．７０－１．５２ （ｍ， ６Ｈ）；１．５１－１．３９ （ｍ， ３Ｈ）；１．４４ （ｓ， ９Ｈ）；１．３６－１．１９ （ｍ， ２２Ｈ）；０．８８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
中間体ＡＸ：４－ペンチルノニル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
撹拌バーを備えた丸底フラスコに、４－ペンチルノニル８－ブロモオクタノエート（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（２．５９ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）、及びエチルアルコール（１ｍＬ）を添加した。生じた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水（２×）で洗浄し、層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗物質を精製して、４－ペンチルノニル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（３０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、５４％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．６６分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ２４Ｈ４９ＮＯ３に対して４００．３１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ３．９７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．５７ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．８１ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６１－１．３５ （ｍ， ６Ｈ）；１．３２－１．１０ （ｍ， ２５Ｈ）；０．８１ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
撹拌バーを備えた丸底フラスコに、４－ペンチルノニル８－ブロモオクタノエート（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（２．５９ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）、及びエチルアルコール（１ｍＬ）を添加した。生じた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水（２×）で洗浄し、層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗物質を精製して、４－ペンチルノニル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（３０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、５４％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．６６分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ２４Ｈ４９ＮＯ３に対して４００．３１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ３．９７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．５７ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．８１ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６１－１．３５ （ｍ， ６Ｈ）；１．３２－１．１０ （ｍ， ２５Ｈ）；０．８１ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
中間体ＡＹ：３－ペンチルオクチル８－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）オクタノエート
撹拌バーを備えた丸底フラスコに、３－ペンチルオクチル８－ブロモオクタノエート（１．００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、プロパノールアミン（５．６６ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）、及びエチルアルコール（２ｍＬ）を添加した。生じた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水（２×）で洗浄し、層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗物質を精製して、３－ペンチルオクチル８－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）オクタノエート（３７４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３８％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．６４分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ２４Ｈ４９ＮＯ３に対して４００．１８。
撹拌バーを備えた丸底フラスコに、３－ペンチルオクチル８－ブロモオクタノエート（１．００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、プロパノールアミン（５．６６ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）、及びエチルアルコール（２ｍＬ）を添加した。生じた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水（２×）で洗浄し、層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗物質を精製して、３－ペンチルオクチル８－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）オクタノエート（３７４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３８％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．６４分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ２４Ｈ４９ＮＯ３に対して４００．１８。
中間体ＡＺ：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）オクタノエート
撹拌バーを備えた丸底フラスコに、ヘプタデカン－９－イル８－ブロモオクタノエート（１．００ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、プロパノールアミン（４．９７ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）、及びエチルアルコール（２ｍＬ）を添加した。生じた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水（２×）で洗浄し、層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗物質を精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）オクタノエート（７２３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、７３％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．０６分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ２８Ｈ５７ＮＯ３に対して４５６．１７。
撹拌バーを備えた丸底フラスコに、ヘプタデカン－９－イル８－ブロモオクタノエート（１．００ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、プロパノールアミン（４．９７ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）、及びエチルアルコール（２ｍＬ）を添加した。生じた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水（２×）で洗浄し、層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗物質を精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）オクタノエート（７２３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、７３％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．０６分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ２８Ｈ５７ＮＯ３に対して４５６．１７。
中間体ＢＡ：ヘプタデカン－９－イル８－（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）オクタノエート
撹拌バーを備えた丸底フラスコに、ヘプタデカン－９－イル８－ブロモオクタノエート（１．００ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、４－アミノブタン－１－オール（５．９９ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）、及びエチルアルコール（２ｍＬ）を添加した。生じた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水（２×）で洗浄し、層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗物質を精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）オクタノエート（７７３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、７６％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．０２分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ２９Ｈ５９ＮＯ３に対して４７０．２３。
撹拌バーを備えた丸底フラスコに、ヘプタデカン－９－イル８－ブロモオクタノエート（１．００ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、４－アミノブタン－１－オール（５．９９ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）、及びエチルアルコール（２ｍＬ）を添加した。生じた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水（２×）で洗浄し、層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗物質を精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）オクタノエート（７７３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、７６％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．０２分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ２９Ｈ５９ＮＯ３に対して４７０．２３。
中間体ＢＢ：３－ペンチルオクチル８－（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）オクタノエート
撹拌バーを備えた丸底フラスコに、３－ペンチルオクチル８－ブロモオクタノエート（１．００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、４－アミノブタン－１－オール（６．８２ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）、及びエチルアルコール（２ｍＬ）を添加した。生じた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水（２×）で洗浄し、層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗物質を精製して、３－ペンチルオクチル８－（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）オクタノエート（５０１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、４９％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．６７分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ２５Ｈ５１ＮＯ３に対して４１４．２４。
撹拌バーを備えた丸底フラスコに、３－ペンチルオクチル８－ブロモオクタノエート（１．００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、４－アミノブタン－１－オール（６．８２ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）、及びエチルアルコール（２ｍＬ）を添加した。生じた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水（２×）で洗浄し、層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗物質を精製して、３－ペンチルオクチル８－（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）オクタノエート（５０１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、４９％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．６７分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ２５Ｈ５１ＮＯ３に対して４１４．２４。
中間体ＢＣ：３－ペンチルオクチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
シクロペンチルメチルエーテル（９ｍＬ）及びアクトニトリル（９ｍＬ）中の３－プロピルヘキシル８－ブロモオクタノエート（７３５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及び３－ペンチルオクチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（１．００ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３６６ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。冷却時に、揮発物を真空下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、３－ペンチルオクチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（６９８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、４５％）を金色の油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８２分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４６Ｈ９０Ｎ２Ｏ６に対して７６７．５９。
シクロペンチルメチルエーテル（９ｍＬ）及びアクトニトリル（９ｍＬ）中の３－プロピルヘキシル８－ブロモオクタノエート（７３５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及び３－ペンチルオクチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（１．００ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３６６ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。冷却時に、揮発物を真空下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、３－ペンチルオクチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（６９８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、４５％）を金色の油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８２分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４６Ｈ９０Ｎ２Ｏ６に対して７６７．５９。
中間体ＢＤ：３－ブチルヘプチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
シクロペンチルメチルエーテル（１０ｍＬ）及びアクトニトリル（１０ｍＬ）中の３－ブチルヘプチル８－ブロモオクタノエート（８９５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及び３－プロピルヘキシル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（１．００ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．８７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４１２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。冷却時に、揮発物を真空下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、３－ブチルヘプチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（９７２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、５８％）を金色の油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６９分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４４Ｈ８６Ｎ２Ｏ６に対して７３９．４６。
シクロペンチルメチルエーテル（１０ｍＬ）及びアクトニトリル（１０ｍＬ）中の３－ブチルヘプチル８－ブロモオクタノエート（８９５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及び３－プロピルヘキシル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（１．００ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．８７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４１２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。冷却時に、揮発物を真空下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、３－ブチルヘプチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（９７２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、５８％）を金色の油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６９分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４４Ｈ８６Ｎ２Ｏ６に対して７３９．４６。
中間体ＢＥ：ビス（３－プロピルヘキシル）８，８’－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート
シクロペンチルメチルエーテル（１０ｍＬ）及びアクトニトリル（１０ｍＬ）中の３－プロピルヘキシル８－ブロモオクタノエート（８２９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及び３－プロピルヘキシル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（１．００ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．８７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４１２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。冷却時に、揮発物を真空下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ビス（３－プロピルヘキシル）８，８’－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（７３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、４５％）を透明な粘稠な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．５８分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４２Ｈ８２Ｎ２Ｏ６に対して７１１．５９。
シクロペンチルメチルエーテル（１０ｍＬ）及びアクトニトリル（１０ｍＬ）中の３－プロピルヘキシル８－ブロモオクタノエート（８２９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及び３－プロピルヘキシル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（１．００ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．８７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４１２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。冷却時に、揮発物を真空下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ビス（３－プロピルヘキシル）８，８’－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（７３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、４５％）を透明な粘稠な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．５８分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４２Ｈ８２Ｎ２Ｏ６に対して７１１．５９。
中間体ＢＦ：３－ブチルヘプチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
シクロペンチルメチルエーテル（９ｍＬ）及びアクトニトリル（９ｍＬ）中の３－ブチルヘプチル８－ブロモオクタノエート（７９４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及び３－ペンチルオクチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（１．００ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３６６ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。冷却時に、揮発物を真空下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、３－ブチルヘプチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（８９６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、５６％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９５分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４８Ｈ９４Ｎ２Ｏ６に対して７９５．５９。
シクロペンチルメチルエーテル（９ｍＬ）及びアクトニトリル（９ｍＬ）中の３－ブチルヘプチル８－ブロモオクタノエート（７９４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及び３－ペンチルオクチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（１．００ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３６６ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。冷却時に、揮発物を真空下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、３－ブチルヘプチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（８９６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、５６％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９５分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４８Ｈ９４Ｎ２Ｏ６に対して７９５．５９。
中間体ＢＧ：３－ペンチルオクチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－６－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９３分。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ Ｃ４８Ｈ９５Ｎ２Ｏ６ ＋（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値７９５．２８８；実測値７９５．７１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．８８ （ｐ， １ Ｈ）；４．０９ （ｔ， ２Ｈ）；３．１８ （ｂｒ． ｄ， ２Ｈ）；２．５０ （ｂｒ． ｄ， ２Ｈ）；２．３２ （ｂｒ． ｄ， ３Ｈ）；２．２９ （ｔ， ４Ｈ）；１．６５－１．４６ （ｍ， ２８Ｈ）；１．２７ （ｍ， ４４Ｈ）；０．９０ （ｔ， １２Ｈ）．
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９３分。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ Ｃ４８Ｈ９５Ｎ２Ｏ６ ＋（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値７９５．２８８；実測値７９５．７１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．８８ （ｐ， １ Ｈ）；４．０９ （ｔ， ２Ｈ）；３．１８ （ｂｒ． ｄ， ２Ｈ）；２．５０ （ｂｒ． ｄ， ２Ｈ）；２．３２ （ｂｒ． ｄ， ３Ｈ）；２．２９ （ｔ， ４Ｈ）；１．６５－１．４６ （ｍ， ２８Ｈ）；１．２７ （ｍ， ４４Ｈ）；０．９０ （ｔ， １２Ｈ）．
中間体ＢＨ：ノナン－５－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
シクロペンチルメチルエーテル（１１ｍＬ）及びアクトニトリル（１１ｍＬ）中のノナン－５－イル８－ブロモオクタノエート（８８２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及び３－ペンチルオクチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（１．２０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４３９ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。冷却時に、揮発物を真空下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ノナン－５－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１．０６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、５８％）を金色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６５ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．８７ （五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．１８ （ｂｒ． ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．４４ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；２．３５ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；２．２８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．７１－１．１７ （ｍ， ５３Ｈ）；１．４３ （ｓ， ９Ｈ）；０．８８ （ｔ， １２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
シクロペンチルメチルエーテル（１１ｍＬ）及びアクトニトリル（１１ｍＬ）中のノナン－５－イル８－ブロモオクタノエート（８８２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及び３－ペンチルオクチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（１．２０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４３９ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。冷却時に、揮発物を真空下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ノナン－５－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１．０６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、５８％）を金色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６５ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．８７ （五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．１８ （ｂｒ． ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．４４ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；２．３５ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；２．２８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．７１－１．１７ （ｍ， ５３Ｈ）；１．４３ （ｓ， ９Ｈ）；０．８８ （ｔ， １２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
中間体ＢＩ：ペンタデカン－８－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６８分、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ Ｃ４８Ｈ９５Ｎ２Ｏ６ ＋（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値７９５．２８８；実測値７９５．７１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．８９ （ｐ， １ Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．１９ （ｂｒ． ｄ， ２Ｈ）；２．５６－２．３５ （ｂｒ． ｄ， ５Ｈ）；２．３０ （ｔ， ５Ｈ）；１．６６－１．３９ （ｍ， ６６Ｈ）；０．９０ （ｔ， １２Ｈ）．
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６８分、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ Ｃ４８Ｈ９５Ｎ２Ｏ６ ＋（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値７９５．２８８；実測値７９５．７１．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．８９ （ｐ， １ Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．１９ （ｂｒ． ｄ， ２Ｈ）；２．５６－２．３５ （ｂｒ． ｄ， ５Ｈ）；２．３０ （ｔ， ５Ｈ）；１．６６－１．３９ （ｍ， ６６Ｈ）；０．９０ （ｔ， １２Ｈ）．
中間体ＢＪ：３－プロピルヘキシル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（トリデカン－７－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
アセトニトリル（９ｍＬ）中の３－プロピルヘキシル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）オクタノエート（１．３８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化カリウム（０．５８８ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、及びＣＭＰＥ（９ｍＬ）中のトリデカン－７－イル８－ブロモオクタノエート（１．２６ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を７７℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、次いで濾液を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン中０～７０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物）］によって残留物を精製して、３－プロピルヘキシル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝［８－オキソ－８－（トリデカン－７－イルオキシ）オクチル］アミノ）オクタノエート（１．３２ｇ、５５．１％）を、黄色味を帯びた油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７０分、実測値７６７．３４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６７ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．８９ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．２０ （ｑ， ２Ｈ）；２．６１－２．４３ （ｍ， ２Ｈ）；２．４３－２．３５ （ｍ， ４Ｈ）；２．３０ （ｄｔ， ４Ｈ）；１．７１－１．４９ （ｍ， １４Ｈ）；１．４９－１．４０ （ｍ， １２Ｈ）；１．４０－１．１９ （ｍ， ３６Ｈ）；１．０１－０．８３ （ｍ， １２Ｈ）．
アセトニトリル（９ｍＬ）中の３－プロピルヘキシル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）オクタノエート（１．３８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化カリウム（０．５８８ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、及びＣＭＰＥ（９ｍＬ）中のトリデカン－７－イル８－ブロモオクタノエート（１．２６ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を７７℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、次いで濾液を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン中０～７０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物）］によって残留物を精製して、３－プロピルヘキシル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝［８－オキソ－８－（トリデカン－７－イルオキシ）オクチル］アミノ）オクタノエート（１．３２ｇ、５５．１％）を、黄色味を帯びた油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７０分、実測値７６７．３４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６７ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．８９ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．２０ （ｑ， ２Ｈ）；２．６１－２．４３ （ｍ， ２Ｈ）；２．４３－２．３５ （ｍ， ４Ｈ）；２．３０ （ｄｔ， ４Ｈ）；１．７１－１．４９ （ｍ， １４Ｈ）；１．４９－１．４０ （ｍ， １２Ｈ）；１．４０－１．１９ （ｍ， ３６Ｈ）；１．０１－０．８３ （ｍ， １２Ｈ）．
中間体ＢＫ：３－プロピルヘキシル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－６－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３－プロピルヘキシル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）オクタノエート（１．５０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化カリウム（０．６１９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、及びＣＰＭＥ（１０ｍＬ）中のウンデカン－６－イル８－ブロモオクタノエート（１．２８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を７７℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、次いで濾液を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン中０～７０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物）］によって残留物を精製して、３－プロピルヘキシル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝［８－オキソ－８－（ウンデカン－６－イルオキシ）オクチル］アミノ）オクタノエート（１．５３ｇ、６１．２％）を、黄色味を帯びた油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．５６分、実測値７３９．４６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．８９ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．２０ （ｑ， ２Ｈ）；２．６０－２．４４ （ｍ， ２Ｈ）；２．４４－２．３５ （ｍ， ４Ｈ）；２．３０ （ｔ， ４Ｈ）；１．７４－１．４９ （ｍ， １４Ｈ）；１．４９－１．３９ （ｍ， １２Ｈ）；１．３９－１．１９ （ｍ， ３２Ｈ）；０．９１ （ｔ， １２Ｈ）．
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３－プロピルヘキシル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）オクタノエート（１．５０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化カリウム（０．６１９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、及びＣＰＭＥ（１０ｍＬ）中のウンデカン－６－イル８－ブロモオクタノエート（１．２８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を７７℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、次いで濾液を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン中０～７０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物）］によって残留物を精製して、３－プロピルヘキシル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝［８－オキソ－８－（ウンデカン－６－イルオキシ）オクチル］アミノ）オクタノエート（１．５３ｇ、６１．２％）を、黄色味を帯びた油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．５６分、実測値７３９．４６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．８９ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．２０ （ｑ， ２Ｈ）；２．６０－２．４４ （ｍ， ２Ｈ）；２．４４－２．３５ （ｍ， ４Ｈ）；２．３０ （ｔ， ４Ｈ）；１．７４－１．４９ （ｍ， １４Ｈ）；１．４９－１．３９ （ｍ， １２Ｈ）；１．３９－１．１９ （ｍ， ３２Ｈ）；０．９１ （ｔ， １２Ｈ）．
中間体ＢＬ：ノナン－５－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３－プロピルヘキシル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）オクタノエート（１．５０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化カリウム（０．６１９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、及びＣＭＰＥ（１０ｍＬ）中のノナン－５－イル８－ブロモオクタノエート（１．１８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を７７℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、次いで濾液を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン中０～７０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物）］によって残留物を精製して、ノナン－５－イル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝（｛８－オキソ－８－［（３－プロピルヘキシル）オキシ］オクチル｝）アミノ）オクタノエート（０．４８３ｇ、２０．１％）を黄色味を帯びた油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．４５分、実測値７１１．４６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．８９ （ｐ， １Ｈ）；４．１１ （ｔ， ２Ｈ）；３．２８－３．１１ （ｍ， ２Ｈ）；２．６０－２．４４ （ｍ， ２Ｈ）；２．４４－２．３５ （ｍ， ４Ｈ）；２．３０ （ｔ， ４Ｈ）；１．７４－１．４９ （ｍ， １４Ｈ）；１．４９－１．３９ （ｍ， １２Ｈ）；１．３９－１．２０ （ｍ， ２８Ｈ）；０．９１ （ｔ， １２Ｈ）．
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３－プロピルヘキシル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）オクタノエート（１．５０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化カリウム（０．６１９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、及びＣＭＰＥ（１０ｍＬ）中のノナン－５－イル８－ブロモオクタノエート（１．１８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を７７℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、次いで濾液を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン中０～７０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物）］によって残留物を精製して、ノナン－５－イル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝（｛８－オキソ－８－［（３－プロピルヘキシル）オキシ］オクチル｝）アミノ）オクタノエート（０．４８３ｇ、２０．１％）を黄色味を帯びた油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．４５分、実測値７１１．４６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．８９ （ｐ， １Ｈ）；４．１１ （ｔ， ２Ｈ）；３．２８－３．１１ （ｍ， ２Ｈ）；２．６０－２．４４ （ｍ， ２Ｈ）；２．４４－２．３５ （ｍ， ４Ｈ）；２．３０ （ｔ， ４Ｈ）；１．７４－１．４９ （ｍ， １４Ｈ）；１．４９－１．３９ （ｍ， １２Ｈ）；１．３９－１．２０ （ｍ， ２８Ｈ）；０．９１ （ｔ， １２Ｈ）．
中間体ＢＭ：３－ペンチルオクチル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
塩化メチレン（１８ｍＬ）中の３－ペンチルオクチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（６９８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．３９ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗物質を精製して、３－ペンチルオクチル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（３７８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、６２％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．２６分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４１Ｈ８２Ｎ２Ｏ４に対して６６７．５６。
塩化メチレン（１８ｍＬ）中の３－ペンチルオクチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（６９８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．３９ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗物質を精製して、３－ペンチルオクチル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（３７８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、６２％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．２６分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４１Ｈ８２Ｎ２Ｏ４に対して６６７．５６。
中間体ＢＮ：３－ブチルヘプチル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
塩化メチレン（２７ｍＬ）中の３－ブチルヘプチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（９７２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０１ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗物質を精製して、３－ブチルヘプチル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（５０３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、６０％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．１３分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ３９Ｈ７８Ｎ２Ｏ４に対して６３９．３１。
塩化メチレン（２７ｍＬ）中の３－ブチルヘプチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（９７２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０１ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗物質を精製して、３－ブチルヘプチル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（５０３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、６０％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．１３分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ３９Ｈ７８Ｎ２Ｏ４に対して６３９．３１。
中間体ＢＯ：ビス（３－プロピルヘキシル）８，８’－（（３－アミノプロピル）アザンジイル）ジオクタノエート
塩化メチレン（２１ｍＬ）中のビス（３－プロピルヘキシル）８，８’－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（７３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５７ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗物質を精製して、ビス（３－プロピルヘキシル）８，８’－（（３－アミノプロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（４９９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、８０％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．９３分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ３７Ｈ７４Ｎ２Ｏ４に対して６１１．４４。
塩化メチレン（２１ｍＬ）中のビス（３－プロピルヘキシル）８，８’－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（７３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５７ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗物質を精製して、ビス（３－プロピルヘキシル）８，８’－（（３－アミノプロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（４９９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、８０％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．９３分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ３７Ｈ７４Ｎ２Ｏ４に対して６１１．４４。
中間体ＢＰ：３－ブチルヘプチル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
塩化メチレン（２３ｍＬ）中の３－ブチルヘプチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（８９６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．７２ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗物質を精製して、３－ブチルヘプチル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（６３２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、８１％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．４７分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４３Ｈ８６Ｎ２Ｏ４に対して６９５．６８
塩化メチレン（２３ｍＬ）中の３－ブチルヘプチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（８９６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．７２ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗物質を精製して、３－ブチルヘプチル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（６３２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、８１％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．４７分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４３Ｈ８６Ｎ２Ｏ４に対して６９５．６８
中間体ＢＱ：３－ペンチルオクチル８－（（４－アミノブチル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－６－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．４９分。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ Ｃ４４Ｈ８９Ｎ２Ｏ６ ＋（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値７０９．１９８；実測値６９５．４３．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８８ （ｐ， １Ｈ）；４．０９ （ｔ， ２Ｈ）；２．７４ （ｔ， ２Ｈ）；２．４７ （ｔ， ２Ｈ）；２．３９ （ｔ， ４Ｈ）；２．２９ （ｔ， ４Ｈ）；１．６９－１．３８ （ｍ， ２５Ｈ）；１．２９ （ｂｒ． ｍ， ３８Ｈ）；０．９０ （ｔ， １２Ｈ）．
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．４９分。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ Ｃ４４Ｈ８９Ｎ２Ｏ６ ＋（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値７０９．１９８；実測値６９５．４３．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８８ （ｐ， １Ｈ）；４．０９ （ｔ， ２Ｈ）；２．７４ （ｔ， ２Ｈ）；２．４７ （ｔ， ２Ｈ）；２．３９ （ｔ， ４Ｈ）；２．２９ （ｔ， ４Ｈ）；１．６９－１．３８ （ｍ， ２５Ｈ）；１．２９ （ｂｒ． ｍ， ３８Ｈ）；０．９０ （ｔ， １２Ｈ）．
中間体ＢＲ：ノナン－５－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
塩化メチレン（２８ｍＬ）中のノナン－５－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１．０６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．１２ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗物質を精製して、ノナン－５－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（７１８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、７８％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．３１分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４１Ｈ８２Ｎ２Ｏ４に対して６６７．４３
塩化メチレン（２８ｍＬ）中のノナン－５－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１．０６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．１２ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗物質を精製して、ノナン－５－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（７１８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、７８％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．３１分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４１Ｈ８２Ｎ２Ｏ４に対して６６７．４３
中間体ＢＳ：３－ペンチルオクチル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－６－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．３４分。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ Ｃ４３Ｈ８７Ｎ３Ｏ６ ＋（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６９５．１７１；実測値 ６９５．４３０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８８ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；２．９２ （ｔ， ２Ｈ）；２．６１ （ｔ， ２Ｈ）；２．４６ （ｔ， ４Ｈ）；２．３０ （ｔ， ４Ｈ）；１．７３－１．４１ （ｍ， １８Ｈ）；１．２８ （ｂｒ． ｍ， ４０Ｈ）；０．９０ （ｔ， １２Ｈ）．
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．３４分。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ Ｃ４３Ｈ８７Ｎ３Ｏ６ ＋（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値６９５．１７１；実測値 ６９５．４３０．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８８ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；２．９２ （ｔ， ２Ｈ）；２．６１ （ｔ， ２Ｈ）；２．４６ （ｔ， ４Ｈ）；２．３０ （ｔ， ４Ｈ）；１．７３－１．４１ （ｍ， １８Ｈ）；１．２８ （ｂｒ． ｍ， ４０Ｈ）；０．９０ （ｔ， １２Ｈ）．
中間体ＢＴ：３－プロピルヘキシル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（トリデカン－７－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
ジクロロメタン（３３ｍＬ）中の３－プロピルヘキシル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝［８－オキソ－８－（トリデカン－７－イルオキシ）オクチル］アミノ）オクタノエート（１．３２ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６．６３ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加し、反応物をジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でさらに２回、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン中０～７０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物）］によって残留物を精製して、３－プロピルヘキシル８－［（３－アミノプロピル）［８－オキソ－８－（トリデカン－７－イルオキシ）オクチル］アミノ］オクタノエート（０．７７４ｇ、６７．６％）を、黄色味を帯びた油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．０３分、実測値６６７．３１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８８ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；２．７９ （ｔ， ２Ｈ）；２．５１ （ｔ， ２Ｈ）；２．４２ （ｔ， ４Ｈ）；２．３０ （ｔ， ４Ｈ）；１．７９－１．３９ （ｍ， １７Ｈ）；１．３９－１．１８ （ｍ， ３６Ｈ）；０．９０ （ｔ， １２Ｈ）．
ジクロロメタン（３３ｍＬ）中の３－プロピルヘキシル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝［８－オキソ－８－（トリデカン－７－イルオキシ）オクチル］アミノ）オクタノエート（１．３２ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６．６３ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加し、反応物をジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でさらに２回、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン中０～７０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物）］によって残留物を精製して、３－プロピルヘキシル８－［（３－アミノプロピル）［８－オキソ－８－（トリデカン－７－イルオキシ）オクチル］アミノ］オクタノエート（０．７７４ｇ、６７．６％）を、黄色味を帯びた油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．０３分、実測値６６７．３１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８８ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；２．７９ （ｔ， ２Ｈ）；２．５１ （ｔ， ２Ｈ）；２．４２ （ｔ， ４Ｈ）；２．３０ （ｔ， ４Ｈ）；１．７９－１．３９ （ｍ， １７Ｈ）；１．３９－１．１８ （ｍ， ３６Ｈ）；０．９０ （ｔ， １２Ｈ）．
中間体ＢＵ：３－プロピルヘキシル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－６－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３－プロピルヘキシル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝［８－オキソ－８－（ウンデカン－６－イルオキシ）オクチル］アミノ）オクタノエート（１．５３ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０５ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加し、反応物をジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でさらに２回、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン中０～７０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物）］によって残留物を精製して、３－プロピルヘキシル８－［（３－アミノプロピル）［８－オキソ－８－（ウンデカン－６－イルオキシ）オクチル］アミノ］オクタノエート（０．６８２ｇ、５１．５％）を、黄色味を帯びた油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．８５分、実測値６３９．１９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；２．８２ （ｔ， ２Ｈ）；２．５３ （ｔ， ２Ｈ）；２．４４ （ｔ， ４Ｈ）；２．３０ （ｔ， ４Ｈ）；１．７５－１．４０ （ｍ， １７Ｈ）；１．４０－１．１８ （ｍ， ３２Ｈ）；０．９１ （ｔ， １２Ｈ）．
中間体ＢＶ：ノナン－５－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３－プロピルヘキシル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝［８－オキソ－８－（ウンデカン－６－イルオキシ）オクチル］アミノ）オクタノエート（１．５３ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０５ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加し、反応物をジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でさらに２回、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン中０～７０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物）］によって残留物を精製して、３－プロピルヘキシル８－［（３－アミノプロピル）［８－オキソ－８－（ウンデカン－６－イルオキシ）オクチル］アミノ］オクタノエート（０．６８２ｇ、５１．５％）を、黄色味を帯びた油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．８５分、実測値６３９．１９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；２．８２ （ｔ， ２Ｈ）；２．５３ （ｔ， ２Ｈ）；２．４４ （ｔ， ４Ｈ）；２．３０ （ｔ， ４Ｈ）；１．７５－１．４０ （ｍ， １７Ｈ）；１．４０－１．１８ （ｍ， ３２Ｈ）；０．９１ （ｔ， １２Ｈ）．
中間体ＢＶ：ノナン－５－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
ジクロロメタン（１３ｍＬ）中のノナン－５－イル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝（｛８－オキソ－８－［（３－プロピルヘキシル）オキシ］オクチル｝）アミノ）オクタノエート（０．４８３ｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加し、反応物をジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でさらに２回、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン中０～７０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物）］によって残留物を精製して、ノナン－５－イル８－［（３－アミノプロピル）（｛８－オキソ－８－［（３－プロピルヘキシル）オキシ］オクチル｝）アミノ］オクタノエート（０．２０２ｇ、４８．７％）を、黄色味を帯びた油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．８５分、実測値６１１．４４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；２．８０ （ｔ， ２Ｈ）；２．５２ （ｔ， ２Ｈ）；２．４２ （ｔ， ４Ｈ）；２．３０ （ｔ， ４Ｈ）；１．７４－１．３９ （ｍ， １７Ｈ）；１．３９－１．２０ （ｍ， ２８Ｈ）；０．９１ （ｔ， １２Ｈ）．
最終化合物の合成：
ＡＡ．化合物３：ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）（６－（（（（３－ペンチルオクチル）オキシ）カルボニル）オキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエート
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０４分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４７Ｈ９３ＮＯ６に対して７６９．３１３。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；４．１４ （ｍ， ４Ｈ）；３．５４ （ｂｍ， ２Ｈ）；２．６６－２．３７ （ｍ， ６Ｈ）；２．３０ （ｍ， ２Ｈ）；１．７７－１．１７ （ｍ， ６６Ｈ）；０．９１ （ｍ， １２Ｈ）．
ＡＡ．化合物３：ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）（６－（（（（３－ペンチルオクチル）オキシ）カルボニル）オキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエート
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０４分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４７Ｈ９３ＮＯ６に対して７６９．３１３。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；４．１４ （ｍ， ４Ｈ）；３．５４ （ｂｍ， ２Ｈ）；２．６６－２．３７ （ｍ， ６Ｈ）；２．３０ （ｍ， ２Ｈ）；１．７７－１．１７ （ｍ， ６６Ｈ）；０．９１ （ｍ， １２Ｈ）．
ＡＢ．化合物４：ヘプタデカン－９－イル８－（（６－（（（（３－ヘキシルノニル）オキシ）カルボニル）オキシ）ヘキシル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート
エチル３－ヘキシルノナ－２－エノエート
ＴＨＦ（２９４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４．６９７ｇ、１１７．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（２６．３３ｇ、１１７．４ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加し、気体発生が停止するまで（およそ３０分）室温で、混合物を撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、７－トリデカノン（１０ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を徐々に室温まで温め、次いで加熱還流し、一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応をクエンチした。水相をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって粗物質を精製して、エチル３－ヘキシルノナ－２－エノエート（６．７ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、４７．５％）を透明な油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６３ （ｓ， １Ｈ）；４．１５ （ｑ， ２Ｈ）；２．６１ （ｔ， ２Ｈ）；２．１５ （ｔ， ２Ｈ）；１．５３－１．２０ （ｍ， １９Ｈ）；０．９１ （ｍ， ６Ｈ）．
エチル３－ヘキシルノナ－２－エノエート
ＴＨＦ（２９４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４．６９７ｇ、１１７．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（２６．３３ｇ、１１７．４ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加し、気体発生が停止するまで（およそ３０分）室温で、混合物を撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、７－トリデカノン（１０ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を徐々に室温まで温め、次いで加熱還流し、一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応をクエンチした。水相をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって粗物質を精製して、エチル３－ヘキシルノナ－２－エノエート（６．７ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、４７．５％）を透明な油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６３ （ｓ， １Ｈ）；４．１５ （ｑ， ２Ｈ）；２．６１ （ｔ， ２Ｈ）；２．１５ （ｔ， ２Ｈ）；１．５３－１．２０ （ｍ， １９Ｈ）；０．９１ （ｍ， ６Ｈ）．
エチル３－ヘキシルノナノエート
Ｎ２下のエタノール（２０ｍＬ）中のＰｅａｒｌｍａｎｓ触媒（０．７３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のスラリーを含有するフラスコに、エタノール（５ｍＬ）中のエチル３－ヘキシルノナ－２－エノエート（６．９７５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。Ｈ２（バルーン）下で１６時間、反応物を撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのプラグに通して反応物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、エチル３－ヘキシルノナノエート（６．７ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、９５％）を得た。さらに精製することなく、残留物を次のステップに移した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．１６ （ｑ， ２Ｈ）；２．２３ （ｄ， ２Ｈ）；１．８６ （ｂｓ， １Ｈ）；１．２８ （ｍ， ２３Ｈ）；０．９０ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｎ２下のエタノール（２０ｍＬ）中のＰｅａｒｌｍａｎｓ触媒（０．７３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のスラリーを含有するフラスコに、エタノール（５ｍＬ）中のエチル３－ヘキシルノナ－２－エノエート（６．９７５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。Ｈ２（バルーン）下で１６時間、反応物を撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのプラグに通して反応物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、エチル３－ヘキシルノナノエート（６．７ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、９５％）を得た。さらに精製することなく、残留物を次のステップに移した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．１６ （ｑ， ２Ｈ）；２．２３ （ｄ， ２Ｈ）；１．８６ （ｂｓ， １Ｈ）；１．２８ （ｍ， ２３Ｈ）；０．９０ （ｍ， ６Ｈ）．
３－ヘキシルノナン－１－オール
ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍの溶液４９．５ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル３－ヘキシルノナノエート（６．７ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１６時間、反応物を撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物の飽和溶液で反応をクエンチした。Ｃｅｌｉｔｅのプラグに通して濾過することによって白色固体を除去し、濾液を真空下で蒸発させた。ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）によって残留物を精製して、３－ヘキシルノナン－１－オール（５．６２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ３．６９ （ｔ， ２Ｈ）；１．６１－１．１９ （ｍ， ２４Ｈ）；０．９１ （ｍ， ６Ｈ）．
ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍの溶液４９．５ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル３－ヘキシルノナノエート（６．７ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１６時間、反応物を撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物の飽和溶液で反応をクエンチした。Ｃｅｌｉｔｅのプラグに通して濾過することによって白色固体を除去し、濾液を真空下で蒸発させた。ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）によって残留物を精製して、３－ヘキシルノナン－１－オール（５．６２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ３．６９ （ｔ， ２Ｈ）；１．６１－１．１９ （ｍ， ２４Ｈ）；０．９１ （ｍ， ６Ｈ）．
６－ブロモヘキシル３－ヘキシルノニルカーボネート
Ｎ２下の室温で、磁気撹拌バーを充填した丸底フラスコ内のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６－ブロモヘキシル４－ニトロフェニルカーボネート（１．８８ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ヘキシルノナン－１－オール（１．２４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物をＮ２下に保持し、ピリジン（０．５５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加し、続いて４－ジメチルアミノピリジン（０．１３３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで、水及びＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）によって残留物を精製して、６－ブロモヘキシル３－ヘキシルノニルカーボネート（１．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
Ｎ２下の室温で、磁気撹拌バーを充填した丸底フラスコ内のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６－ブロモヘキシル４－ニトロフェニルカーボネート（１．８８ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ヘキシルノナン－１－オール（１．２４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物をＮ２下に保持し、ピリジン（０．５５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加し、続いて４－ジメチルアミノピリジン（０．１３３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで、水及びＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）によって残留物を精製して、６－ブロモヘキシル３－ヘキシルノニルカーボネート（１．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート
５００ｍＬのエタノール中のヘプタデカン－９－イル８－ブロモオクタノエート（６９．２ｇ、０．１５モル）及びｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノプロピル）カルバメート（１３０．６ｇ、０．７５モル）の溶液を、６５℃に一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：メタノール／ジクロロメタン０～２０％）によって粗製物を精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（６２ｇ、７４％）を淡黄色の油として得た。
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ３３Ｈ６６Ｎ２Ｏ４に対して５５５．５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ５．１５ （ｂｓ， １Ｈ）；４．８５ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．１７ （ｍ， ２Ｈ）；２．６５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）；２．５６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）；２．２６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）；１．６８－１．５６ （ｍ， ６Ｈ）；１．４６ （ｍ， ５Ｈ）；１．４３ （ｓ， ９Ｈ）；１．２４ （ｍ， ３０Ｈ）；０．８６ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）．
５００ｍＬのエタノール中のヘプタデカン－９－イル８－ブロモオクタノエート（６９．２ｇ、０．１５モル）及びｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノプロピル）カルバメート（１３０．６ｇ、０．７５モル）の溶液を、６５℃に一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：メタノール／ジクロロメタン０～２０％）によって粗製物を精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（６２ｇ、７４％）を淡黄色の油として得た。
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ３３Ｈ６６Ｎ２Ｏ４に対して５５５．５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ５．１５ （ｂｓ， １Ｈ）；４．８５ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．１７ （ｍ， ２Ｈ）；２．６５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）；２．５６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）；２．２６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）；１．６８－１．５６ （ｍ， ６Ｈ）；１．４６ （ｍ， ５Ｈ）；１．４３ （ｓ， ９Ｈ）；１．２４ （ｍ， ３０Ｈ）；０．８６ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）．
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（６－（（（（３－ヘキシルノニル）オキシ）カルボニル）オキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエート
シクロプロピルメチルエーテル及びアセトニトリルの１：１混合物６ｍＬ中の６－ブロモヘキシル３－ヘキシルノニルカーボネート（０．５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（０．６３７ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．６３５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．２１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７７℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、揮発物を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１００％（２０％のＭｅＯＨ、８０％のＤＣＭ、１％のＮＨ４ＯＨの溶液））によって残留物を精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（６－（（（（３－ヘキシルノニル）オキシ）カルボニル）オキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエート（０．３２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、３１％）を得た。
シクロプロピルメチルエーテル及びアセトニトリルの１：１混合物６ｍＬ中の６－ブロモヘキシル３－ヘキシルノニルカーボネート（０．５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（０．６３７ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．６３５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．２１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７７℃で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、揮発物を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１００％（２０％のＭｅＯＨ、８０％のＤＣＭ、１％のＮＨ４ＯＨの溶液））によって残留物を精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（６－（（（（３－ヘキシルノニル）オキシ）カルボニル）オキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエート（０．３２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、３１％）を得た。
ヘプタデカン－９－イル８－（（６－（（（（３－ヘキシルノニル）オキシ）カルボニル）オキシ）ヘキシル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート
ウンデカン－３－イル８－（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（６－（（２－オクチルデシル）オキシ）－６－オキソヘキシル）アミノ）オクタノエートの代わりに、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（６－（（（（３－ヘキシルノニル）オキシ）カルボニル）オキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエートを使用して、化合物４と同様に化合物４を調製した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１３分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５５Ｈ１０３Ｎ３Ｏ７に対して９１９．４２９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８７ （ｐ， １Ｈ）；４．１７ （ｍ， ４Ｈ）；３．６８ （ｂｍ， ２Ｈ）；３．３０ （ｍ， ３Ｈ）；２．６５－２．４１ （ｍ， ６Ｈ）；２．３１ （ｍ， ２Ｈ）；１．８７－１．１９ （ｍ， ７３Ｈ）；０．９０ （ｍ， １２Ｈ）．
ウンデカン－３－イル８－（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（６－（（２－オクチルデシル）オキシ）－６－オキソヘキシル）アミノ）オクタノエートの代わりに、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（６－（（（（３－ヘキシルノニル）オキシ）カルボニル）オキシ）ヘキシル）アミノ）オクタノエートを使用して、化合物４と同様に化合物４を調製した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１３分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５５Ｈ１０３Ｎ３Ｏ７に対して９１９．４２９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８７ （ｐ， １Ｈ）；４．１７ （ｍ， ４Ｈ）；３．６８ （ｂｍ， ２Ｈ）；３．３０ （ｍ， ３Ｈ）；２．６５－２．４１ （ｍ， ６Ｈ）；２．３１ （ｍ， ２Ｈ）；１．８７－１．１９ （ｍ， ７３Ｈ）；０．９０ （ｍ， １２Ｈ）．
ＡＣ．化合物５：ヘプタデカン－９－イル８－（（６－（（（（３－ヘキシルノニル）オキシ）カルボニル）オキシ）ヘキシル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１６分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４９Ｈ９７ＮＯ６に対して７９７．６８３。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；４．１４ （ｍ， ４Ｈ）；３．５４ （ｂｍ， ２Ｈ）；２．６８－２．３８ （ｍ， ６Ｈ）；２．３０ （ｍ， ２Ｈ）；１．７７－１．１７ （ｍ， ７０Ｈ）， ０．９０ （ｍ， １２Ｈ）．
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１６分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４９Ｈ９７ＮＯ６に対して７９７．６８３。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；４．１４ （ｍ， ４Ｈ）；３．５４ （ｂｍ， ２Ｈ）；２．６８－２．３８ （ｍ， ６Ｈ）；２．３０ （ｍ， ２Ｈ）；１．７７－１．１７ （ｍ， ７０Ｈ）， ０．９０ （ｍ， １２Ｈ）．
ＡＤ．化合物６：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（６－（（（（３－ペンチルオクチル）オキシ）カルボニル）オキシ）ヘキシル））アミノ）オクタノエート
７－トリデカノンの代わりに６－ウンデカノンを使用して、化合物４と同様に化合物６を調製した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０４分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５３Ｈ９９Ｎ３Ｏ７に対して８９１．５５２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８７ （ｐ， １Ｈ）；４．１７ （ｍ， ４Ｈ）；３．６７ （ｂｍ， ２Ｈ）；３．２８ （ｍ， ３Ｈ）；２．６８－２．３８ （ｍ， ６Ｈ）；２．３１ （ｍ， ２Ｈ）；１．８６－１．１８ （ｍ， ６９Ｈ）；０．９０ （ｍ， １２Ｈ）．
７－トリデカノンの代わりに６－ウンデカノンを使用して、化合物４と同様に化合物６を調製した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０４分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５３Ｈ９９Ｎ３Ｏ７に対して８９１．５５２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８７ （ｐ， １Ｈ）；４．１７ （ｍ， ４Ｈ）；３．６７ （ｂｍ， ２Ｈ）；３．２８ （ｍ， ３Ｈ）；２．６８－２．３８ （ｍ， ６Ｈ）；２．３１ （ｍ， ２Ｈ）；１．８６－１．１８ （ｍ， ６９Ｈ）；０．９０ （ｍ， １２Ｈ）．
ＡＥ．化合物９：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（２－プロピルノニル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート
５００ｍＬのエタノール中のヘプタデカン－９－イル８－ブロモオクタノエート（５０ｇ、２０４ｍｍｏｌ）及びベンジル（３－アミノプロピル）カルバメート（３５ｇ、７６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温の重炭酸ナトリウム（５７ｇ、０．６８モル）を一度に添加し、混合物を６５℃に加熱し、２日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドに通して固体を濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９：１）によって精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（２９．２ｇ、６６％）を淡黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８４ （ｍ， ６Ｈ）；１．１０－１．５７ （ｍ， ４２Ｈ）；２．２４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）；２．４９ （ｍ， ２Ｈ）；２．５６ （ｍ， ２Ｈ）；３．０４ （ｍ， ２Ｈ）；４．７６ （ｍ， １Ｈ）；４．９９ （ｓ， ２Ｈ）；７．２９－７．３５ （ｍ， ５Ｈ）．
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート
５００ｍＬのエタノール中のヘプタデカン－９－イル８－ブロモオクタノエート（５０ｇ、２０４ｍｍｏｌ）及びベンジル（３－アミノプロピル）カルバメート（３５ｇ、７６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温の重炭酸ナトリウム（５７ｇ、０．６８モル）を一度に添加し、混合物を６５℃に加熱し、２日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドに通して固体を濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９：１）によって精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（２９．２ｇ、６６％）を淡黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８４ （ｍ， ６Ｈ）；１．１０－１．５７ （ｍ， ４２Ｈ）；２．２４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）；２．４９ （ｍ， ２Ｈ）；２．５６ （ｍ， ２Ｈ）；３．０４ （ｍ， ２Ｈ）；４．７６ （ｍ， １Ｈ）；４．９９ （ｓ， ２Ｈ）；７．２９－７．３５ （ｍ， ５Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル８－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
室温の５００ｍＬのシクロペンチルメチルエーテル／アセトニトリル（１：１、ｖ／ｖ）中のヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（１４．６ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモオクタノエート（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｅｓｔｉｌｌ，ＳＣ、７．６２ｇ、３８７ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（１３．７ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間、次いで８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドに通して固体を除去した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、９：１～１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（１４．３ｇ、７３％）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８４ （ｍ， ６Ｈ）；１．１０－１．６４ （ｍ， ５９Ｈ）；２．１７－２．３２ （ｍ， ８Ｈ）；２．４２ （ｍ， ２Ｈ）；３．２６ （ｍ， ２Ｈ）；４．８４ （ｍ， １Ｈ）；５．０７ （ｓ， ２Ｈ）；６．２０ （ｍ， １Ｈ）；７．２９－７．３５ （ｍ， ５Ｈ）．
室温の５００ｍＬのシクロペンチルメチルエーテル／アセトニトリル（１：１、ｖ／ｖ）中のヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（１４．６ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモオクタノエート（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｅｓｔｉｌｌ，ＳＣ、７．６２ｇ、３８７ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（１３．７ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間、次いで８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドに通して固体を除去した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、９：１～１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（１４．３ｇ、７３％）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８４ （ｍ， ６Ｈ）；１．１０－１．６４ （ｍ， ５９Ｈ）；２．１７－２．３２ （ｍ， ８Ｈ）；２．４２ （ｍ， ２Ｈ）；３．２６ （ｍ， ２Ｈ）；４．８４ （ｍ， １Ｈ）；５．０７ （ｓ， ２Ｈ）；６．２０ （ｍ， １Ｈ）；７．２９－７．３５ （ｍ， ５Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル８－（（３－アミノプロピル）（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
５００ｍＬのエタノール中のｔｅｒｔ－ブチル８－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（２８．６ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（３ｇ、１０％湿潤、マトリックス活性化）を添加した。反応混合物を水素バルーン下で一晩撹拌した。ＭＳはこれ以上出発物質を示さず、セライトのパッドに通して混合物を濾過した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（（３－アミノプロピル）（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（２３．４ｇ、定量）を褐色の油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８４ （ｍ， ６Ｈ）；１．２２－１．７１ （ｍ， ６１Ｈ）；２．１８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）；２．２５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．７Ｈｚ）；２．３２ （ｍ， ４Ｈ）；２．３９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）；２．７０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）；４．８６ （ｍ， １Ｈ）．
５００ｍＬのエタノール中のｔｅｒｔ－ブチル８－（（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（２８．６ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（３ｇ、１０％湿潤、マトリックス活性化）を添加した。反応混合物を水素バルーン下で一晩撹拌した。ＭＳはこれ以上出発物質を示さず、セライトのパッドに通して混合物を濾過した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（（３－アミノプロピル）（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（２３．４ｇ、定量）を褐色の油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８４ （ｍ， ６Ｈ）；１．２２－１．７１ （ｍ， ６１Ｈ）；２．１８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）；２．２５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．７Ｈｚ）；２．３２ （ｍ， ４Ｈ）；２．３９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）；２．７０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）；４．８６ （ｍ， １Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート
０℃の５００ｍＬのジエチルエーテル中のｔｅｒｔ－ブチル８－（（３－アミノプロピル）（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（２３．４７ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４－ジメトキシシクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（５．６３ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。メチルアミン溶液（メタノール中２Ｍ、２３．４ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を１００ｍＬのテトラヒドロフランで研和した。セライトのパッドに通して固体を除去した。濾液を濃縮し、ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．１）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（２３ｇ、８６％）を白色のワックスとして得た。
ＨＰＬＣ／ＵＶ（２５４ｎｍ、方法－Ｂ）：ＲＴ＝６．７３分、ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４５Ｈ８３Ｎ３Ｏ６に対して７６２．５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８４ （ｍ， ６Ｈ）；１．２２－１．６４ （ｍ， ５７Ｈ）；１．７８ （ｍ， ２Ｈ）；２．１８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）；２．２６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）；
０℃の５００ｍＬのジエチルエーテル中のｔｅｒｔ－ブチル８－（（３－アミノプロピル）（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（２３．４７ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４－ジメトキシシクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（５．６３ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。メチルアミン溶液（メタノール中２Ｍ、２３．４ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を１００ｍＬのテトラヒドロフランで研和した。セライトのパッドに通して固体を除去した。濾液を濃縮し、ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．１）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（２３ｇ、８６％）を白色のワックスとして得た。
ＨＰＬＣ／ＵＶ（２５４ｎｍ、方法－Ｂ）：ＲＴ＝６．７３分、ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４５Ｈ８３Ｎ３Ｏ６に対して７６２．５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８４ （ｍ， ６Ｈ）；１．２２－１．６４ （ｍ， ５７Ｈ）；１．７８ （ｍ， ２Ｈ）；２．１８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）；２．２６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）；
８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタン酸
ＤＣＭ（９．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（４５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２．４ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタン酸（３８９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、９３％）を金色の油として得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．１２分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４１Ｈ７５Ｎ３Ｏ６に対して７０６．４１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ １１．４２ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；９．２９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；８．６４ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．８３ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；３．７１ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；３．２７ （ｂｒ． ｓ， ３Ｈ）；３．１４ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；２．９４ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；２．３１－２．１４ （ｍ， ４Ｈ）；２．０４ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；１．７７－１．１０ （ｍ， ４８Ｈ）；０．８５ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）．
ＤＣＭ（９．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（４５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２．４ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタン酸（３８９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、９３％）を金色の油として得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．１２分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４１Ｈ７５Ｎ３Ｏ６に対して７０６．４１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ １１．４２ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；９．２９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；８．６４ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．８３ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；３．７１ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；３．２７ （ｂｒ． ｓ， ３Ｈ）；３．１４ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；２．９４ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；２．３１－２．１４ （ｍ， ４Ｈ）；２．０４ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；１．７７－１．１０ （ｍ， ４８Ｈ）；０．８５ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）．
４－メチレンウンデカン
－７８℃のテトラヒドロフラン中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１１ｇ、３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｎ－ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、１６．８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を滴加した。すべての固体が溶解するまで、反応混合物を０℃まで３時間ゆっくりと温めた。テトラヒドロフラン中のウンデカン－４－オン（５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いで反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ペンタン）によって残留物を精製して、４－メチレンウンデカン（４．９ｇ、９９％）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）；１．２２－１．３６ （ｍ， １２Ｈ）；１．９７ （ｍ， ４Ｈ）；４．６８ （ｓ， ２Ｈ）．
－７８℃のテトラヒドロフラン中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１１ｇ、３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｎ－ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、１６．８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を滴加した。すべての固体が溶解するまで、反応混合物を０℃まで３時間ゆっくりと温めた。テトラヒドロフラン中のウンデカン－４－オン（５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いで反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ペンタン）によって残留物を精製して、４－メチレンウンデカン（４．９ｇ、９９％）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）；１．２２－１．３６ （ｍ， １２Ｈ）；１．９７ （ｍ， ４Ｈ）；４．６８ （ｓ， ２Ｈ）．
２－プロピルノナン－１－オール
テトラヒドロフラン中の４－メチレンウンデカン（４．９ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のボラン－テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、３６ｍＬ）を滴加した。ＴＬＣがこれ以上出発物質を示さなくなるまで、反応混合物を室温で３時間撹拌し、４ＭのＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）を添加した。１０分間撹拌した後、３０％の過酸化水素（１０ｍＬ）を添加し、４時間撹拌した。反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム水溶液によってクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、２－プロピルノナン－１－オール（４．２ｇ、７７％）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）；１．２２－１．３６ （ｍ， １７Ｈ）；３．５２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）．
テトラヒドロフラン中の４－メチレンウンデカン（４．９ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のボラン－テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、３６ｍＬ）を滴加した。ＴＬＣがこれ以上出発物質を示さなくなるまで、反応混合物を室温で３時間撹拌し、４ＭのＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）を添加した。１０分間撹拌した後、３０％の過酸化水素（１０ｍＬ）を添加し、４時間撹拌した。反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム水溶液によってクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、２－プロピルノナン－１－オール（４．２ｇ、７７％）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）；１．２２－１．３６ （ｍ， １７Ｈ）；３．５２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）．
ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（２－プロピルノニル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
ジクロロメタン中の８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタン酸（８３０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、２－プロピルノナン－１－オール（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー）ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．１））によって精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（２－プロピルノニル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（４０５ｍｇ、５７％）を淡黄色のワックスとして得た。
ＨＰＬＣ／ＵＶ（２５４ｎｍ、方法－Ａ）：ＲＴ＝７．０４分、ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５３Ｈ９９Ｎ３Ｏ６に対して８７４．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８６ （ｍ， １２Ｈ）；１．２２－１．４９ （ｍ， ６０Ｈ）；１．６０ （ｍ， ６Ｈ）；１．７５ （ｍ， ２Ｈ）；２．２７ （ｍ， ４Ｈ）；２．４３ （ｍ， ４Ｈ）；２．５９ （ｍ， ２Ｈ）；３．２５ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ）；３．６３ （ｍ， ２Ｈ）；３．９６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）；４．８４ （ｍ， １Ｈ）．
ジクロロメタン中の８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタン酸（８３０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、２－プロピルノナン－１－オール（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー）ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．１））によって精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（２－プロピルノニル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（４０５ｍｇ、５７％）を淡黄色のワックスとして得た。
ＨＰＬＣ／ＵＶ（２５４ｎｍ、方法－Ａ）：ＲＴ＝７．０４分、ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５３Ｈ９９Ｎ３Ｏ６に対して８７４．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８６ （ｍ， １２Ｈ）；１．２２－１．４９ （ｍ， ６０Ｈ）；１．６０ （ｍ， ６Ｈ）；１．７５ （ｍ， ２Ｈ）；２．２７ （ｍ， ４Ｈ）；２．４３ （ｍ， ４Ｈ）；２．５９ （ｍ， ２Ｈ）；３．２５ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ）；３．６３ （ｍ， ２Ｈ）；３．９６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）；４．８４ （ｍ， １Ｈ）．
ＡＦ．化合物１０：２－ブチルノニル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート
５－メチレンドデカン
化合物９の手順と同じであるが、ウンデカン－４－オンの代わりにドデカン－５－オンを使用する。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）；１．２２－１．３６ （ｍ， １４Ｈ）；１．９９ （ｍ， ４Ｈ）；４．６８ （ｓ， ２Ｈ）．
５－メチレンドデカン
化合物９の手順と同じであるが、ウンデカン－４－オンの代わりにドデカン－５－オンを使用する。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）；１．２２－１．３６ （ｍ， １４Ｈ）；１．９９ （ｍ， ４Ｈ）；４．６８ （ｓ， ２Ｈ）．
２－ブチルノナン－１－オール
化合物９の手順と同じであるが、４－メチレンウンデカンの代わりに５－メチレンドデカンを使用する。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）；１．２２－１．３６ （ｍ， １９Ｈ）；３．５２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）．
化合物９の手順と同じであるが、４－メチレンウンデカンの代わりに５－メチレンドデカンを使用する。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）；１．２２－１．３６ （ｍ， １９Ｈ）；３．５２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）．
２－ブチルノニル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート
化合物９の手順と同じであるが、２－プロピルノナン－１－オールの代わりに２－ブチルノナン－１－オールを使用する。淡黄色のワックス。
ＨＰＬＣ／ＵＶ（２５４ｎｍ、方法－Ａ）：ＲＴ＝６．９８分、ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５４Ｈ１０１Ｎ３Ｏ６に対して８８８．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８６ （ｍ， １２Ｈ）；１．２２－１．４９ （ｍ，６２Ｈ）；１．６０ （ｍ， ６Ｈ）；１．７８ （ｍ， ２Ｈ）；２．２７ （ｍ， ４Ｈ）；２．４３ （ｍ， ４Ｈ）；２．５８ （ｍ， ２Ｈ）；３．２５ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）；３．６４ （ｍ， ２Ｈ）；３．９６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）；４．８４ （ｍ， １Ｈ）．
化合物９の手順と同じであるが、２－プロピルノナン－１－オールの代わりに２－ブチルノナン－１－オールを使用する。淡黄色のワックス。
ＨＰＬＣ／ＵＶ（２５４ｎｍ、方法－Ａ）：ＲＴ＝６．９８分、ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５４Ｈ１０１Ｎ３Ｏ６に対して８８８．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８６ （ｍ， １２Ｈ）；１．２２－１．４９ （ｍ，６２Ｈ）；１．６０ （ｍ， ６Ｈ）；１．７８ （ｍ， ２Ｈ）；２．２７ （ｍ， ４Ｈ）；２．４３ （ｍ， ４Ｈ）；２．５８ （ｍ， ２Ｈ）；３．２５ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）；３．６４ （ｍ， ２Ｈ）；３．９６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）；４．８４ （ｍ， １Ｈ）．
ＡＧ．化合物１１：２－エチルノニル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート
３－メチレンデカン
化合物９の手順と同じであるが、ウンデカン－４－オンの代わりにデカン－３－オンを使用する。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）；１．２２－１．３６ （ｍ，１０Ｈ）；１．９９ （ｍ， ４Ｈ）；４．６８ （ｓ， ２Ｈ）．
３－メチレンデカン
化合物９の手順と同じであるが、ウンデカン－４－オンの代わりにデカン－３－オンを使用する。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）；１．２２－１．３６ （ｍ，１０Ｈ）；１．９９ （ｍ， ４Ｈ）；４．６８ （ｓ， ２Ｈ）．
２－エチルノナン－１－オール
化合物９の手順と同じであるが、４－メチレンウンデカンの代わりに３－メチレンデカンを使用する。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）；１．２２－１．３６ （ｍ， １５Ｈ）；３．５２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）．
化合物９の手順と同じであるが、４－メチレンウンデカンの代わりに３－メチレンデカンを使用する。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）；１．２２－１．３６ （ｍ， １５Ｈ）；３．５２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）．
２－エチルノニル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート
化合物９の手順と同じであるが、２－プロピルノナン－１－オールの代わりに２－エチルノナン－１－オールを使用する。淡黄色のワックス。
ＨＰＬＣ／ＵＶ（２５４ｎｍ、方法－Ａ）：ＲＴ＝６．９９分、ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５２Ｈ９７Ｎ３Ｏ６に対して８６０．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８６ （ｍ， １２Ｈ）；１．２２－１．４９ （ｍ， ５８Ｈ）；１．６０ （ｍ， ５Ｈ）；１．７８ （ｍ， ２Ｈ）；２．２６ （ｍ， ４Ｈ）；２．４３ （ｍ， ４Ｈ）；２．５８ （ｍ， ２Ｈ）；３．２５ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ）；３．６４ （ｍ， ２Ｈ）；３．９６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）；４．８４ （ｍ， １Ｈ）；７．４３ （ｂｒ， ２Ｈ）．
化合物９の手順と同じであるが、２－プロピルノナン－１－オールの代わりに２－エチルノナン－１－オールを使用する。淡黄色のワックス。
ＨＰＬＣ／ＵＶ（２５４ｎｍ、方法－Ａ）：ＲＴ＝６．９９分、ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５２Ｈ９７Ｎ３Ｏ６に対して８６０．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．８６ （ｍ， １２Ｈ）；１．２２－１．４９ （ｍ， ５８Ｈ）；１．６０ （ｍ， ５Ｈ）；１．７８ （ｍ， ２Ｈ）；２．２６ （ｍ， ４Ｈ）；２．４３ （ｍ， ４Ｈ）；２．５８ （ｍ， ２Ｈ）；３．２５ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ）；３．６４ （ｍ， ２Ｈ）；３．９６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）；４．８４ （ｍ， １Ｈ）；７．４３ （ｂｒ， ２Ｈ）．
ＡＨ．化合物１４：ウンデカン－３－イル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（６－（（２－オクチルデシル）オキシ）－６－オキソヘキシル）アミノ）オクタノエート
２－オクチルデカン酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．９２ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃まで冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（７．５ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）の溶液を添加した。反応物を０℃に温めた。０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のデカン酸（２．９６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（７５４ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ、６０％ｗ／ｗ）の溶液に、ＬＤＡの溶液を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。この後、１－ヨードオクタン（５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃で６時間加熱した。反応物を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％の酢酸エチル）によって残留物を精製して、２－オクチルデカン酸（１．９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ２．３８ （ｂｒ． ｍ， １Ｈ）；１．７４－１．０３ （ｂｒ． ｍ， ２８Ｈ）；０．９１ （ｍ， ６Ｈ）．
２－オクチルデカン酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．９２ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃まで冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（７．５ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）の溶液を添加した。反応物を０℃に温めた。０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のデカン酸（２．９６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（７５４ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ、６０％ｗ／ｗ）の溶液に、ＬＤＡの溶液を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。この後、１－ヨードオクタン（５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃で６時間加熱した。反応物を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％の酢酸エチル）によって残留物を精製して、２－オクチルデカン酸（１．９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ２．３８ （ｂｒ． ｍ， １Ｈ）；１．７４－１．０３ （ｂｒ． ｍ， ２８Ｈ）；０．９１ （ｍ， ６Ｈ）．
２－オクチルデカノール
脱水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の２－オクチルデカン酸（７４６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃の窒素下で、脱水ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬＡＨ（５．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液）の撹拌溶液に添加した。反応物を室温まで温め、室温で１２時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ４ ＊１０Ｈ２Ｏ溶液（１０ｍＬ）の溶液を添加した。セライトのプラグに通して固体を濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％酢酸エチル）によって残留物を精製して、２－オクチルデカン－１－オール（６３５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ３．５５ （ｄ， ２Ｈ）；１．５７－１．１８ （ｍ， ３０Ｈ）；０．９１ （ｍ， ６Ｈ）．
脱水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の２－オクチルデカン酸（７４６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃の窒素下で、脱水ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬＡＨ（５．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液）の撹拌溶液に添加した。反応物を室温まで温め、室温で１２時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ４ ＊１０Ｈ２Ｏ溶液（１０ｍＬ）の溶液を添加した。セライトのプラグに通して固体を濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％酢酸エチル）によって残留物を精製して、２－オクチルデカン－１－オール（６３５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ３．５５ （ｄ， ２Ｈ）；１．５７－１．１８ （ｍ， ３０Ｈ）；０．９１ （ｍ， ６Ｈ）．
２－オクチルデシル－６－ブロモヘキサノエート
ジクロロメタン（３．１ｍＬ）中の６－ブロモヘキサン酸（６０６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び２－オクチルデカノール（８４０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（６５５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（７６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）によって残留物を精製して、２－オクチルデシル６－ブロモヘキサノエート（８４９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．０１ （ｄ， ２Ｈ）；３．５６ （ｔ， ０．２４）；３．４３ （ｔ， １．７６）；２．３５ （ｔ， ２Ｈ）；１．９９－１．４３ （ｍ， ８Ｈ）；１．２９ （ｍ， ２７Ｈ）；０．９１ （ｍ， ６Ｈ）．
ジクロロメタン（３．１ｍＬ）中の６－ブロモヘキサン酸（６０６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び２－オクチルデカノール（８４０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（６５５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（７６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）によって残留物を精製して、２－オクチルデシル６－ブロモヘキサノエート（８４９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．０１ （ｄ， ２Ｈ）；３．５６ （ｔ， ０．２４）；３．４３ （ｔ， １．７６）；２．３５ （ｔ， ２Ｈ）；１．９９－１．４３ （ｍ， ８Ｈ）；１．２９ （ｍ， ２７Ｈ）；０．９１ （ｍ， ６Ｈ）．
ウンデカン－３－イル８－ブロモオクタノエート
０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３－ウンデカノール（４．１４ｇ、２４ｍｍｏｌ）、８－ブロモオクタン酸（８．０１ｇ、３６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．５８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（６．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を０℃まで冷却し、塩酸の溶液（１０ｍＬの濃縮ＨＣｌ、９０ｍＬの水、７．５ｇの塩化ナトリウム）を２０分かけて非常にゆっくりと添加した。次いで、アセトニトリル（１００ｍＬ）及びヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、層を分離し、有機層を乾燥させ、真空中で除去して油を得た。油をヘキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、アセトニトリル（１００ｍＬ）及び５％の重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）の混合物で洗浄した。ヘキサン層を分離し、セライトに通して濾過し、次いでこれをヘキサンで洗浄した。溶媒を真空下で除去して、ウンデカン－３－イル８－ブロモオクタノエート（８．７６ｇ、９７％）を無色の油として得た。対応する塩化物のおよそ１３％を含有する。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．８２－４．７６ （ｍ， １Ｈ）；３．３９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）；２．４４ （ＣＨ２Ｃｌに対してｔ， ０．３Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）；２．２８ （ＣＨ２Ｂｒに対してｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）；１．８８－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）；１．７０－１．４２ （ｍ， ６Ｈ）；１．３８－１．１７ （ｍ， １８Ｈ）；
０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３－ウンデカノール（４．１４ｇ、２４ｍｍｏｌ）、８－ブロモオクタン酸（８．０１ｇ、３６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．５８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（６．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を０℃まで冷却し、塩酸の溶液（１０ｍＬの濃縮ＨＣｌ、９０ｍＬの水、７．５ｇの塩化ナトリウム）を２０分かけて非常にゆっくりと添加した。次いで、アセトニトリル（１００ｍＬ）及びヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、層を分離し、有機層を乾燥させ、真空中で除去して油を得た。油をヘキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、アセトニトリル（１００ｍＬ）及び５％の重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）の混合物で洗浄した。ヘキサン層を分離し、セライトに通して濾過し、次いでこれをヘキサンで洗浄した。溶媒を真空下で除去して、ウンデカン－３－イル８－ブロモオクタノエート（８．７６ｇ、９７％）を無色の油として得た。対応する塩化物のおよそ１３％を含有する。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．８２－４．７６ （ｍ， １Ｈ）；３．３９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）；２．４４ （ＣＨ２Ｃｌに対してｔ， ０．３Ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）；２．２８ （ＣＨ２Ｂｒに対してｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）；１．８８－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）；１．７０－１．４２ （ｍ， ６Ｈ）；１．３８－１．１７ （ｍ， １８Ｈ）；
ウンデカン－３－イル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）オクタノエート
４－ペンチルノニル－８－ブロモオクタノエートの代わりにウンデカン－３－イル８－ブロモオクタノエートを使用して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－アミノプロピル）カルバメートから化合物３４と同様に調製して、ウンデカン－３－イル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）オクタノエートを得た。
４－ペンチルノニル－８－ブロモオクタノエートの代わりにウンデカン－３－イル８－ブロモオクタノエートを使用して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－アミノプロピル）カルバメートから化合物３４と同様に調製して、ウンデカン－３－イル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）オクタノエートを得た。
ウンデカン－３－イル８－（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシオキシカルボニル）アミノ）プロピル）（６－（（２－オクチルデシル）オキシ）－６－オキソヘキシル）アミノ）オクタノエート
シクロプロピルメチルエーテル及びアセトニトリルの１：１混合物４０ｍＬ中の２－オクチルデシル６－ブロモヘキサノエート（０．４ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）及びウンデカン－３－イル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）オクタノエート（０．５０１ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．７４１ｇ、５．３６３ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．１６３ｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７７℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１００％（２０％のＭｅＯＨ、８０％のＤＣＭ、１％のＮＨ４ＯＨの溶液））によって残留物を精製して、ウンデカン－３－イル８－（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシオキシカルボニル）アミノ）プロピル）（６－（（２－オクチルデシル）オキシ）－６－オキソヘキシル）アミノ）オクタノエート（３２３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、４３％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１５分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５１Ｈ１００Ｎ２Ｏ６に対して８３７．５２５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６４ （ｂｍ， １Ｈ）， ４．８３ （ｐ， １Ｈ）；３．９８ （ｄ， ２Ｈ）；３．１９ （ｂｍ， ２Ｈ）；２．５５－２．２３ （ｍ， １０Ｈ）；１．７５－１．１８ （ｍ， ７２Ｈ）；０．９０ （ｍ， １２Ｈ）．
シクロプロピルメチルエーテル及びアセトニトリルの１：１混合物４０ｍＬ中の２－オクチルデシル６－ブロモヘキサノエート（０．４ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）及びウンデカン－３－イル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）オクタノエート（０．５０１ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．７４１ｇ、５．３６３ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．１６３ｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７７℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１００％（２０％のＭｅＯＨ、８０％のＤＣＭ、１％のＮＨ４ＯＨの溶液））によって残留物を精製して、ウンデカン－３－イル８－（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシオキシカルボニル）アミノ）プロピル）（６－（（２－オクチルデシル）オキシ）－６－オキソヘキシル）アミノ）オクタノエート（３２３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、４３％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１５分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５１Ｈ１００Ｎ２Ｏ６に対して８３７．５２５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６４ （ｂｍ， １Ｈ）， ４．８３ （ｐ， １Ｈ）；３．９８ （ｄ， ２Ｈ）；３．１９ （ｂｍ， ２Ｈ）；２．５５－２．２３ （ｍ， １０Ｈ）；１．７５－１．１８ （ｍ， ７２Ｈ）；０．９０ （ｍ， １２Ｈ）．
ウンデカン－３－イル８－（（３－アミノプロピル）（６－（（２－オクチルデシル）オキシ）－６－オキソヘキシル）アミノ）オクタノエート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のウンデカン－３－イル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝（｛６－［（２－オクチルデシル）オキシ］－６－オキソヘキシル｝）アミノ）オクタノエート（０．２７７ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５０６ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でゆっくりとクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、ウンデカン－３－イル８－（（３－アミノプロピル）（６－（（２－オクチルデシル）オキシ）－６－オキソヘキシル）アミノ）オクタノエート（０．２４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、定量）を得、これをさらに精製することなく次のステップに移した。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７９分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４６Ｈ９２Ｎ２Ｏ４に対して７３７．６１３。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のウンデカン－３－イル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝（｛６－［（２－オクチルデシル）オキシ］－６－オキソヘキシル｝）アミノ）オクタノエート（０．２７７ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５０６ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でゆっくりとクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、ウンデカン－３－イル８－（（３－アミノプロピル）（６－（（２－オクチルデシル）オキシ）－６－オキソヘキシル）アミノ）オクタノエート（０．２４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、定量）を得、これをさらに精製することなく次のステップに移した。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７９分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４６Ｈ９２Ｎ２Ｏ４に対して７３７．６１３。
３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－エン－１，２－ジオン
１００ｍＬのジエチルエーテル中の３，４－ジメトキシ－３－シクロブテン－１，２－ジオン（１ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍメチルアミン溶液（３．８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、沈殿物がほぼ直ちに形成された。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで濾過し、濾過固体をジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させた。濾過固体を高温のＥｔＯＡｃに溶解し、濾過し、濾液を室温まで冷却させ、次いで０℃まで冷却して沈殿物を得た。これを濾過により単離し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、空気乾燥させ、次いで真空下で乾燥させて、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（０．７０ｇ、５ｍｍｏｌ、７３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ｐｐｍ ８．５０ （ｂｒ． ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６９ Ｈｚ）；４．２７ （ｓ， ３Ｈ）；３．０２ （ｓｄｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ４２ Ｈｚ， ４．５ Ｈｚ）。
１００ｍＬのジエチルエーテル中の３，４－ジメトキシ－３－シクロブテン－１，２－ジオン（１ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍメチルアミン溶液（３．８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、沈殿物がほぼ直ちに形成された。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで濾過し、濾過固体をジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させた。濾過固体を高温のＥｔＯＡｃに溶解し、濾過し、濾液を室温まで冷却させ、次いで０℃まで冷却して沈殿物を得た。これを濾過により単離し、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、空気乾燥させ、次いで真空下で乾燥させて、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（０．７０ｇ、５ｍｍｏｌ、７３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ｐｐｍ ８．５０ （ｂｒ． ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６９ Ｈｚ）；４．２７ （ｓ， ３Ｈ）；３．０２ （ｓｄｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ４２ Ｈｚ， ４．５ Ｈｚ）。
ウンデカン－３－イル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（６－（（２－オクチルデシル）オキシ）－６－オキソヘキシル）アミノ）オクタノエート
ビス（４－ペンチルノニル）－８，８’－（（３－アミノプロピル）アザンジイル）ジオクタノエートの代わりにウンデカン－３－イル８－（（３－アミノプロピル）（６－（（２－オクチルデシル）オキシ）－６－オキソヘキシル）アミノ）オクタノエートを使用して、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（６９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を化合物３４中として反応させて、ウンデカン－３－イル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（６－（（２－オクチルデシル）オキシ）－６－オキソヘキシル）アミノ）オクタノエート（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２９％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９９分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５１Ｈ９５Ｎ３Ｏ６に対して８４７．３９２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８２ （ｐ， １Ｈ）；３．９７ （ｍ， ２Ｈ）；３．６９ （ｍ， ２Ｈ）；３．２９ （ｍ， ３Ｈ）；－２．６２－２．２５ （ｍ， １０Ｈ）；１．８５－１．１７ （ｍ， ６４Ｈ）；０．９１ （ｍ， １２Ｈ）．
ビス（４－ペンチルノニル）－８，８’－（（３－アミノプロピル）アザンジイル）ジオクタノエートの代わりにウンデカン－３－イル８－（（３－アミノプロピル）（６－（（２－オクチルデシル）オキシ）－６－オキソヘキシル）アミノ）オクタノエートを使用して、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（６９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を化合物３４中として反応させて、ウンデカン－３－イル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（６－（（２－オクチルデシル）オキシ）－６－オキソヘキシル）アミノ）オクタノエート（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２９％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９９分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５１Ｈ９５Ｎ３Ｏ６に対して８４７．３９２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８２ （ｐ， １Ｈ）；３．９７ （ｍ， ２Ｈ）；３．６９ （ｍ， ２Ｈ）；３．２９ （ｍ， ３Ｈ）；－２．６２－２．２５ （ｍ， １０Ｈ）；１．８５－１．１７ （ｍ， ６４Ｈ）；０．９１ （ｍ， １２Ｈ）．
ＡＩ．化合物１５：ウンデカン－３－イル８－（（６－（（２－ヘキシルノニル）オキシ）－６－オキシヘキシル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート
デカン酸から出発し、１－ヨードオクタンの代わりに１－ヨードヘキサンを使用して、化合物１４と同様に化合物１５を調製した。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８６分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４９Ｈ９１Ｎ３Ｏ６に対して８１９．２６９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．７８ （ｍ， １Ｈ）；３．９５ （ｍ， ２Ｈ）；３．６３ （ｍ， ２Ｈ）；３．２８ （ｍ， ３Ｈ）；２．５９－２．２０ （ｍ， １３Ｈ）；１．８３－１．１６ （ｍ， ５８Ｈ）；０．８７ （ｍ， １２Ｈ）．
デカン酸から出発し、１－ヨードオクタンの代わりに１－ヨードヘキサンを使用して、化合物１４と同様に化合物１５を調製した。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８６分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４９Ｈ９１Ｎ３Ｏ６に対して８１９．２６９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．７８ （ｍ， １Ｈ）；３．９５ （ｍ， ２Ｈ）；３．６３ （ｍ， ２Ｈ）；３．２８ （ｍ， ３Ｈ）；２．５９－２．２０ （ｍ， １３Ｈ）；１．８３－１．１６ （ｍ， ５８Ｈ）；０．８７ （ｍ， １２Ｈ）．
ＡＪ．化合物１６：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（２－ペンチルノニル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
５．６ｍＬの脱水ＤＣＭ中の８－｛［８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル］（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）アミノ｝オクタン酸（４００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び２－ペンチルノナン－１－オール（３６４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（３５．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（３６９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによって出発アルコールは残存しなかった。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって残留物を精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（２－ペンチルノニル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３０％）を白色のワックス状固体として得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０４分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５５Ｈ１０３Ｎ３Ｏ６に対して９０３．８。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．３２ （ｓ， １Ｈ）；４．８７ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；４．００ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；３．６８ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；３．２９ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；２．６５ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；２．５１ （ｂｒ． ｍ， ４Ｈ）；２．３３ （ｍ， ５Ｈ）；１．８１ （ｂｒ． ｍ， ３Ｈ）；１．６４ （ｂｒ． ｍ， ６Ｈ）；１．５２ （ｂｒ． ｍ， ９Ｈ）；１．２８ （ｂｒ． ｓ， ６１Ｈ）；０．８８ （ｂｒ． ｔ， １３Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）．
５．６ｍＬの脱水ＤＣＭ中の８－｛［８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル］（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）アミノ｝オクタン酸（４００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び２－ペンチルノナン－１－オール（３６４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（３５．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（３６９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによって出発アルコールは残存しなかった。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって残留物を精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（２－ペンチルノニル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３０％）を白色のワックス状固体として得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０４分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５５Ｈ１０３Ｎ３Ｏ６に対して９０３．８。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．３２ （ｓ， １Ｈ）；４．８７ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；４．００ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；３．６８ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；３．２９ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；２．６５ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；２．５１ （ｂｒ． ｍ， ４Ｈ）；２．３３ （ｍ， ５Ｈ）；１．８１ （ｂｒ． ｍ， ３Ｈ）；１．６４ （ｂｒ． ｍ， ６Ｈ）；１．５２ （ｂｒ． ｍ， ９Ｈ）；１．２８ （ｂｒ． ｓ， ６１Ｈ）；０．８８ （ｂｒ． ｔ， １３Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）．
ＡＫ．化合物１７：ヘプタデカン－９－イル８－（｛８－［（３－イソプロピルノニル）オキシ］－８－オキソオクチル｝（３－｛［２－メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）アミノ）オクタノエート
５．６ｍＬの脱水ＤＣＭ中の８－｛［８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル］（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）アミノ｝オクタン酸（４００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び３－イソプロピルノナン－１－オール（３１７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（３５．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（３６９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによって出発アルコールは残存しなかった。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって残留物を精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（｛８－［（３－イソプロピルノニル）オキシ］－８－オキソオクチル｝（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）アミノ）オクタノエート（２０２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４１％）を白色のワックス状固体として得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９２分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５３Ｈ９９Ｎ３Ｏ６に対して８７５．５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．３２ （ｓ， １Ｈ）；４．８７ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；４．０８ （ｍ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）；３．６７ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；３．３０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）；２．６４ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；２．５１ （ｂｒ． ｍ， ４Ｈ）；２．３１ （ｍ， ５Ｈ）；１．８１ （ｂｒ． ｍ， ３Ｈ）；１．６４ （ｂｒ． ｍ， ６Ｈ）；１．５２ （ｂｒ． ｍ， ９Ｈ）；１．２８ （ｂｒ． ｓ， ４６Ｈ）；０．９０ （ｂｒ． ｍ， １５Ｈ）．
５．６ｍＬの脱水ＤＣＭ中の８－｛［８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル］（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）アミノ｝オクタン酸（４００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び３－イソプロピルノナン－１－オール（３１７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（３５．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（３６９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによって出発アルコールは残存しなかった。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって残留物を精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（｛８－［（３－イソプロピルノニル）オキシ］－８－オキソオクチル｝（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）アミノ）オクタノエート（２０２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４１％）を白色のワックス状固体として得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９２分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５３Ｈ９９Ｎ３Ｏ６に対して８７５．５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．３２ （ｓ， １Ｈ）；４．８７ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；４．０８ （ｍ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）；３．６７ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；３．３０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）；２．６４ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；２．５１ （ｂｒ． ｍ， ４Ｈ）；２．３１ （ｍ， ５Ｈ）；１．８１ （ｂｒ． ｍ， ３Ｈ）；１．６４ （ｂｒ． ｍ， ６Ｈ）；１．５２ （ｂｒ． ｍ， ９Ｈ）；１．２８ （ｂｒ． ｓ， ４６Ｈ）；０．９０ （ｂｒ． ｍ， １５Ｈ）．
ＡＬ．化合物１８：ヘプタデカン－９－イル８－［（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）（｛８－オキソ－８－［（３－プロピルノニル）オキシ］オクチル｝）アミノ］オクタノエート
５．６ｍＬの脱水ＤＣＭ中の８－｛［８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル］（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）アミノ｝オクタン酸（４００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び３－プロピルノナン－１－オール（３１７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（３５．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（３６９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによって出発アルコールは残存しなかった。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって残留物を精製して、ヘプタデカン－９－イル８－［（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）（｛８－オキソ－８－［（３－プロピルノニル）オキシ）オクチル｝アミノ］オクタノエート（２０６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、４２％）を白色のワックス状固体として得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９３分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５３Ｈ９９Ｎ３Ｏ６に対して８７５．５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）；４．８７ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）；３．６８ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；３．３０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）；２．６７ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；２．５３ （ｂｒ． ｍ， ４Ｈ）；２．３１ （ｔ， ５Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）；１．８３ （ｂｒ． ｍ， ３Ｈ）；１．６２ （ｂｒ． ｍ， ７Ｈ）；１．５１ （ｂｒ． ｍ， １０Ｈ）；１．２８ （ｂｒ． ｓ， ５２Ｈ）；０．９０ （ｂｒ． ｍ， １３Ｈ）．
５．６ｍＬの脱水ＤＣＭ中の８－｛［８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル］（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）アミノ｝オクタン酸（４００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び３－プロピルノナン－１－オール（３１７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（３５．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（３６９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによって出発アルコールは残存しなかった。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって残留物を精製して、ヘプタデカン－９－イル８－［（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）（｛８－オキソ－８－［（３－プロピルノニル）オキシ）オクチル｝アミノ］オクタノエート（２０６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、４２％）を白色のワックス状固体として得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９３分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５３Ｈ９９Ｎ３Ｏ６に対して８７５．５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）；４．８７ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）；３．６８ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；３．３０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）；２．６７ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；２．５３ （ｂｒ． ｍ， ４Ｈ）；２．３１ （ｔ， ５Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）；１．８３ （ｂｒ． ｍ， ３Ｈ）；１．６２ （ｂｒ． ｍ， ７Ｈ）；１．５１ （ｂｒ． ｍ， １０Ｈ）；１．２８ （ｂｒ． ｓ， ５２Ｈ）；０．９０ （ｂｒ． ｍ， １３Ｈ）．
ＡＭ．化合物１９：ヘプタデカン－９－イル８－（｛（８－［（２－イソプロピルノニル）オキシ］－８－オキソオクチル｝（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）アミノ）オクタノエート
５．６ｍＬの脱水ＤＣＭ中の８－｛［８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル］（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）アミノ｝オクタン酸（４００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び３－プロピルノナン－１－オール（３１７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（３５．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（３６９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによって出発アルコールは残存しなかった。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって残留物を精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（｛８－［（２－イソプロピルノニル）オキシ］－８－オキソオクチル｝（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）アミノ）オクタノエート（１６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、３３％）を白色のワックス状固体として得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９５分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５３Ｈ９９Ｎ３Ｏ６に対して８７５．５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．２３ （ｓ， １Ｈ）；４．８７ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；３．９４ （ｍ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）；３．６０ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；３．２０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；２．９４ （ｓ， １Ｈ）；２．５７ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；２．４３ （ｂｒ． ｍ， ４Ｈ）；２．２３ （ｂｒ． ｍ， ５Ｈ）；１．７３ （ｂｒ． ｍ， ４Ｈ）；１．５５ （ｂｒ． ｍ， ４Ｈ）；１．４１ （ｂｒ． ｍ， ９Ｈ）；１．１９ （ｂｒ． ｓ， ４５Ｈ）；０．８１ （ｂｒ． ｍ， １４Ｈ）．
５．６ｍＬの脱水ＤＣＭ中の８－｛［８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル］（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）アミノ｝オクタン酸（４００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び３－プロピルノナン－１－オール（３１７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（３５．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（３６９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによって出発アルコールは残存しなかった。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって残留物を精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（｛８－［（２－イソプロピルノニル）オキシ］－８－オキソオクチル｝（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）アミノ）オクタノエート（１６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、３３％）を白色のワックス状固体として得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９５分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５３Ｈ９９Ｎ３Ｏ６に対して８７５．５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．２３ （ｓ， １Ｈ）；４．８７ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；３．９４ （ｍ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）；３．６０ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；３．２０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；２．９４ （ｓ， １Ｈ）；２．５７ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；２．４３ （ｂｒ． ｍ， ４Ｈ）；２．２３ （ｂｒ． ｍ， ５Ｈ）；１．７３ （ｂｒ． ｍ， ４Ｈ）；１．５５ （ｂｒ． ｍ， ４Ｈ）；１．４１ （ｂｒ． ｍ， ９Ｈ）；１．１９ （ｂｒ． ｓ， ４５Ｈ）；０．８１ （ｂｒ． ｍ， １４Ｈ）．
ＡＮ．化合物２０：３－ブチルノニル８－｛［８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル］（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）アミノ｝オクタノエート
５．６ｍＬの脱水ＤＣＭ中の８－｛［８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル］（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）アミノ｝オクタン酸（４００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び３－ブチルノナン－１－オール（３４１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（３５．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（３６９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによって出発アルコールは残存しなかった。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって残留物を精製して、３－ブチルノニル８－｛［８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル］（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）アミノ｝オクタノエート（１１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２３％）を白色のワックス状固体として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０１分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５４Ｈ１０１Ｎ３Ｏ６に対して８８８．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．２３ （ｓ， １Ｈ）；４．７８ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；４．０１ （ｍ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）；３．５８ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；３．２０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；２．５０ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；２．３７ （ｂｒ． ｍ， ４Ｈ）；２．２２ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ）；１．６９ （ｂｒ． ｍ， ５Ｈ）；１．５５ （ｂｒ． ｍ， ６Ｈ）；１．４３ （ｂｒ． ｍ， ５Ｈ）；１．３５ （ｂｒ． ｍ， ５Ｈ）；１．１９ （ｂｒ． ｓ， ５０Ｈ）；０．８１ （ｂｒ． ｍ， １２Ｈ）．
５．６ｍＬの脱水ＤＣＭ中の８－｛［８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル］（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）アミノ｝オクタン酸（４００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び３－ブチルノナン－１－オール（３４１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（３５．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（３６９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、その後、ＬＣ／ＭＳによって出発アルコールは残存しなかった。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～５０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって残留物を精製して、３－ブチルノニル８－｛［８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル］（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）アミノ｝オクタノエート（１１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２３％）を白色のワックス状固体として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０１分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５４Ｈ１０１Ｎ３Ｏ６に対して８８８．７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．２３ （ｓ， １Ｈ）；４．７８ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；４．０１ （ｍ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ）；３．５８ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；３．２０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；２．５０ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；２．３７ （ｂｒ． ｍ， ４Ｈ）；２．２２ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ）；１．６９ （ｂｒ． ｍ， ５Ｈ）；１．５５ （ｂｒ． ｍ， ６Ｈ）；１．４３ （ｂｒ． ｍ， ５Ｈ）；１．３５ （ｂｒ． ｍ， ５Ｈ）；１．１９ （ｂｒ． ｓ， ５０Ｈ）；０．８１ （ｂｒ． ｍ， １２Ｈ）．
ＡＯ．化合物２１：ヘプタデカン－９－イル８－（（８－（（３－ヘキシルノニル）オキシ）－８－オキソオクチル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．２０分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５０Ｈ９９ＮＯ５に対して７９５．０９３。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．５６ （ｍ， ２Ｈ）；２．６７－２．４１ （ｍ， ６Ｈ）；２．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４－１．１７ （ｍ， ７２Ｈ）；０．９０ （ｍ， １２Ｈ）．
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．２０分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５０Ｈ９９ＮＯ５に対して７９５．０９３。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．５６ （ｍ， ２Ｈ）；２．６７－２．４１ （ｍ， ６Ｈ）；２．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４－１．１７ （ｍ， ７２Ｈ）；０．９０ （ｍ， １２Ｈ）．
ＡＰ．化合物２２：３－ブチルヘプチル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
ステップ１：ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のヘプタデカン－９－イル８－ブロモオクタノエート（１０ｇ、２１．６７ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（３９．７０ｇ、６４９．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃まで１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルに溶解させ、水（４×）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。ＤＣＭ中０～１００％（２０％のＭｅＯＨ、８０％のＤＣＭ、１％のＮＨ４ＯＨの溶液）によるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）によって残留物を精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（７．８５ｇ、８２％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．０６分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ２７Ｈ５５ＮＯ３に対して４４２．６８９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；３．６６ （ｔ， ２Ｈ）；２．７９ （ｔ， ２Ｈ）；２．６３ （ｍ， ２Ｈ）；２．３０ （ｔ， ２Ｈ）；１．７７－１．２０ （ｍ， ４０Ｈ）；０．９０ （ｍ， ６Ｈ）．
ステップ１：ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のヘプタデカン－９－イル８－ブロモオクタノエート（１０ｇ、２１．６７ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（３９．７０ｇ、６４９．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃まで１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルに溶解させ、水（４×）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。ＤＣＭ中０～１００％（２０％のＭｅＯＨ、８０％のＤＣＭ、１％のＮＨ４ＯＨの溶液）によるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）によって残留物を精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（７．８５ｇ、８２％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．０６分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ２７Ｈ５５ＮＯ３に対して４４２．６８９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；３．６６ （ｔ， ２Ｈ）；２．７９ （ｔ， ２Ｈ）；２．６３ （ｍ， ２Ｈ）；２．３０ （ｔ， ２Ｈ）；１．７７－１．２０ （ｍ， ４０Ｈ）；０．９０ （ｍ， ６Ｈ）．
ステップ２：化合物２２：３－ブチルヘプチル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
ＣＰＭＥ（１５ｍＬ）及びアセトニトリル（６ｍＬ）の混合物中の３－ブチルヘプチル８－ブロモオクタノエート（６．１５ｇ、１６．３１ｍｍｏｌ）及びヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（６．８６ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８．５９ｇ、６２．１２ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２．８４ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、７７℃に１６時間撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、揮発物を真空下で蒸発させた。ＤＣＭ中０～１００％（２０％のＭｅＯＨ、８０％のＤＣＭ、１％のＮＨ４ＯＨの溶液）によるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）によって残留物を精製して、３－ブチルヘプチル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（４．５３ｇ、３７．８％）を得た。
ＣＰＭＥ（１５ｍＬ）及びアセトニトリル（６ｍＬ）の混合物中の３－ブチルヘプチル８－ブロモオクタノエート（６．１５ｇ、１６．３１ｍｍｏｌ）及びヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（６．８６ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８．５９ｇ、６２．１２ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２．８４ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、７７℃に１６時間撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、揮発物を真空下で蒸発させた。ＤＣＭ中０～１００％（２０％のＭｅＯＨ、８０％のＤＣＭ、１％のＮＨ４ＯＨの溶液）によるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）によって残留物を精製して、３－ブチルヘプチル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（４．５３ｇ、３７．８％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０４分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４６Ｈ９１ＮＯ５に対して７３９．４６４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｂｍ， ２Ｈ）；２．７３－２．３９ （ｍ， ６Ｈ）；２．３０ （ｍ， ４Ｈ）；１．７２－１．１７ （ｍ， ６４Ｈ）；０．９２ （ｍ， １２Ｈ）．
ＡＱ．化合物２３：ビス（３－ヘキシルノニル）８，８’－（（２－ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジオクタノエート
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１１分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４８Ｈ９５ＮＯ５に対して７６７．７１０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）；３．５５ （ｂｍ， ２Ｈ）；２．６５－２．３７ （ｍ， ６Ｈ）；２．３１ （ｍ， ４Ｈ）；１．７２－１．１６ （ｍ， ６７Ｈ）；０．９１ （ｍ， １２Ｈ）．
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１１分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４８Ｈ９５ＮＯ５に対して７６７．７１０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）；３．５５ （ｂｍ， ２Ｈ）；２．６５－２．３７ （ｍ， ６Ｈ）；２．３１ （ｍ， ４Ｈ）；１．７２－１．１６ （ｍ， ６７Ｈ）；０．９１ （ｍ， １２Ｈ）．
ＡＲ．化合物２４：ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１３分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４８Ｈ９５ＮＯ５に対して７６７．５８６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．５６ （ｂｍ， ２Ｈ）， ２．６８－２．４０ （ｍ， ６Ｈ）；２．３０ （ｍ， ４Ｈ）；１．７４－１．１８ （ｍ， ６８Ｈ）；０．９１ （ｍ， １２Ｈ）．
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１３分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４８Ｈ９５ＮＯ５に対して７６７．５８６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．５６ （ｂｍ， ２Ｈ）， ２．６８－２．４０ （ｍ， ６Ｈ）；２．３０ （ｍ， ４Ｈ）；１．７４－１．１８ （ｍ， ６８Ｈ）；０．９１ （ｍ， １２Ｈ）．
ＡＳ．化合物２５：ビス（３－ペンチルオクチル）８，８’－（（２－ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジオクタノエート
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８６分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４４Ｈ８７ＮＯ５に対して７１１．３４１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．１０ （ｔ， ４Ｈ）；３．５５ （ｍ， ２Ｈ）；２．６５－２．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３１ （ｍ， ４Ｈ）；１．７３－１．１６ （ｍ， ５９）；０．９１ （ｍ， １２Ｈ）．
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８６分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４４Ｈ８７ＮＯ５に対して７１１．３４１。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．１０ （ｔ， ４Ｈ）；３．５５ （ｍ， ２Ｈ）；２．６５－２．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３１ （ｍ， ４Ｈ）；１．７３－１．１６ （ｍ， ５９）；０．９１ （ｍ， １２Ｈ）．
ＡＴ．化合物２６：ヘプタデカン－９－イル８－（（８－（（３－ヘキシルノニル）オキシ）－８－オキソオクチル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート
エチル３－ヘキシルノナ－２－エノエート
ＴＨＦ（２９４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４．６９７ｇ、１１７．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（２６．３３ｇ、１１７．４ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加し、気体発生が停止するまで（およそ３０分）室温で、混合物を撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、７－トリデカノン（１０ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を徐々に室温まで温め、次いで加熱還流し、一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応をクエンチした。水相をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって粗物質を精製して、エチル３－ヘキシルノナ－２－エノエート（６．７ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、４７．５％）を透明な油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６３ （ｓ， １Ｈ）；４．１５ （ｑ， ２Ｈ）；２．６１ （ｔ， ２Ｈ）；２．１５ （ｔ， ２Ｈ）；１．５３－１．２０ （ｍ， １９Ｈ）；０．９１ （ｍ， ６Ｈ）．
エチル３－ヘキシルノナ－２－エノエート
ＴＨＦ（２９４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４．６９７ｇ、１１７．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（２６．３３ｇ、１１７．４ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加し、気体発生が停止するまで（およそ３０分）室温で、混合物を撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、７－トリデカノン（１０ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を徐々に室温まで温め、次いで加熱還流し、一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応をクエンチした。水相をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって粗物質を精製して、エチル３－ヘキシルノナ－２－エノエート（６．７ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、４７．５％）を透明な油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６３ （ｓ， １Ｈ）；４．１５ （ｑ， ２Ｈ）；２．６１ （ｔ， ２Ｈ）；２．１５ （ｔ， ２Ｈ）；１．５３－１．２０ （ｍ， １９Ｈ）；０．９１ （ｍ， ６Ｈ）．
エチル３－ヘキシルノナノエート
Ｎ２下のエタノール（２０ｍＬ）中のＰｅａｒｌｍａｎｓ触媒（０．７３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のスラリーを含有するフラスコに、エタノール（５ｍＬ）中のエチル３－ヘキシルノナ－２－エノエート（６．９７５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。Ｈ２（バルーン）下で１６時間、反応物を撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのプラグに通して反応物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、エチル３－ヘキシルノナノエート（６．７ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、９５％）を得た。さらに精製することなく、残留物を次のステップに移した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．１６ （ｑ， ２Ｈ）；２．２３ （ｄ， ２Ｈ）；１．８６ （ｂｓ， １Ｈ）；１．２８ （ｍ， ２３Ｈ）；０．９０ （ｍ， ６Ｈ）．
Ｎ２下のエタノール（２０ｍＬ）中のＰｅａｒｌｍａｎｓ触媒（０．７３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のスラリーを含有するフラスコに、エタノール（５ｍＬ）中のエチル３－ヘキシルノナ－２－エノエート（６．９７５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。Ｈ２（バルーン）下で１６時間、反応物を撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのプラグに通して反応物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、エチル３－ヘキシルノナノエート（６．７ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、９５％）を得た。さらに精製することなく、残留物を次のステップに移した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．１６ （ｑ， ２Ｈ）；２．２３ （ｄ， ２Ｈ）；１．８６ （ｂｓ， １Ｈ）；１．２８ （ｍ， ２３Ｈ）；０．９０ （ｍ， ６Ｈ）．
３－ヘキシルノナン－１－オール
ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍの溶液４９．５ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル３－ヘキシルノナノエート（６．７ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１６時間、反応物を撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物の飽和溶液で反応をクエンチした。Ｃｅｌｉｔｅのプラグに通して濾過することによって白色固体を除去し、濾液を真空下で蒸発させた。ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）によって残留物を精製して、３－ヘキシルノナン－１－オール（５．６２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を得た。
ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍの溶液４９．５ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル３－ヘキシルノナノエート（６．７ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１６時間、反応物を撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物の飽和溶液で反応をクエンチした。Ｃｅｌｉｔｅのプラグに通して濾過することによって白色固体を除去し、濾液を真空下で蒸発させた。ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）によって残留物を精製して、３－ヘキシルノナン－１－オール（５．６２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を得た。
ヘプタデカン－９－イル８－（（８－（（３－ヘキシルノニル）オキシ）－８－オキソオクチル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート
ヘプタデカン－９－イル８－（（８－（（３－ヘキシルノニル）オキシ）－８－オキソオクチル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエートを、２－プロピルノナン－１－オールの代わりに３－ヘキシルノナン－１－オールを使用して、化合物９と同様に調製した。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１７分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５８Ｈ１０５Ｎ３Ｏ６に対して９１７．０８５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８８ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．６８ （ｂｍ， ２Ｈ）；３．２８ （ｍ；３Ｈ）；２．７５－２．４４ （ｍ， ６Ｈ）；２．３１ （ｍ， ４Ｈ）；１．８２ （ｍ， ３Ｈ）；１．７２－１．１８ （ｍ， ７１Ｈ）；０．９０ （ｍ， １２Ｈ）．
ヘプタデカン－９－イル８－（（８－（（３－ヘキシルノニル）オキシ）－８－オキソオクチル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエートを、２－プロピルノナン－１－オールの代わりに３－ヘキシルノナン－１－オールを使用して、化合物９と同様に調製した。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１７分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５８Ｈ１０５Ｎ３Ｏ６に対して９１７．０８５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８８ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．６８ （ｂｍ， ２Ｈ）；３．２８ （ｍ；３Ｈ）；２．７５－２．４４ （ｍ， ６Ｈ）；２．３１ （ｍ， ４Ｈ）；１．８２ （ｍ， ３Ｈ）；１．７２－１．１８ （ｍ， ７１Ｈ）；０．９０ （ｍ， １２Ｈ）．
ＡＵ．化合物２７：３－ブチルヘプチル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート
ステップ１：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－アミノプロピル）カルバメート（３４．３５ｇ、１９７．１５ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃に加熱し、ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中のヘプタデカン－９－イル８－ブロモオクタノエート（２６ｇ、５６．３３ｍｍｏｌ）の溶液を３時間かけて添加した。反応物を６５℃で３時間加熱した。反応物を５０℃未満まで冷却し、ＥｔＯＨを真空下で蒸発させ、ヘプタン（４×）で共沸した。２－ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の粗生成物の溶液に、５％のＫ２ＣＯ３（１５０ｍＬ）を添加し、生じた混合物を１０分間撹拌した。２つの層が形成された。水層を除去し、２－ＭｅＴＨＦ層を１００ｍＬの水（×３）で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。ＤＣＭ中０～１００％（２０％のＭｅＯＨ、８０％のＤＣＭ、１％のＮＨ４ＯＨの溶液）によるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）によって残留物を精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（２０ｇ、６３．９％）を得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．３４分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ３３Ｈ６６Ｎ２Ｏ４に対して５５５．３１９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．１８ （ｂｓ， １Ｈ）；４．８９ （ｐ， １Ｈ）；３．２２ （ｍ， ２Ｈ）；２．６４ （ｔ， ２Ｈ）；２．５９ （ｔ， ２Ｈ）；２．３０ （ｔ， ２Ｈ）；１．７３－１．２１ （ｍ， ５０Ｈ）；０．９０ （ｍ， ６Ｈ）．
ステップ１：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－アミノプロピル）カルバメート（３４．３５ｇ、１９７．１５ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃に加熱し、ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中のヘプタデカン－９－イル８－ブロモオクタノエート（２６ｇ、５６．３３ｍｍｏｌ）の溶液を３時間かけて添加した。反応物を６５℃で３時間加熱した。反応物を５０℃未満まで冷却し、ＥｔＯＨを真空下で蒸発させ、ヘプタン（４×）で共沸した。２－ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の粗生成物の溶液に、５％のＫ２ＣＯ３（１５０ｍＬ）を添加し、生じた混合物を１０分間撹拌した。２つの層が形成された。水層を除去し、２－ＭｅＴＨＦ層を１００ｍＬの水（×３）で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。ＤＣＭ中０～１００％（２０％のＭｅＯＨ、８０％のＤＣＭ、１％のＮＨ４ＯＨの溶液）によるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）によって残留物を精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（２０ｇ、６３．９％）を得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．３４分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ３３Ｈ６６Ｎ２Ｏ４に対して５５５．３１９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．１８ （ｂｓ， １Ｈ）；４．８９ （ｐ， １Ｈ）；３．２２ （ｍ， ２Ｈ）；２．６４ （ｔ， ２Ｈ）；２．５９ （ｔ， ２Ｈ）；２．３０ （ｔ， ２Ｈ）；１．７３－１．２１ （ｍ， ５０Ｈ）；０．９０ （ｍ， ６Ｈ）．
ステップ２：３－ブチルヘプチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
プロピオニトリル（５２ｍＬ）中のヘプタデカン－９－イル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）オクタノエート（１１．７６ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ）及び３－ブチルヘプチル８－ブロモオクタノエート（９．２ｇ、２４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４．３９ｇ、３１．７９ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．５３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１６時間、反応物を加熱した。反応物を冷却し濾過し、揮発物を真空下で蒸発させた。ＤＣＭ中０～１００％（２０％のＭｅＯＨ、８０％のＤＣＭ、１％のＮＨ４ＯＨの溶液）によるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）によって残留物を精製して、３－ブチルヘプチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（９．６８ｇ、５３．６％）を得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０７分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５２Ｈ１０２Ｎ２Ｏ６に対して８５１．２１６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６８ （ｂｓ， １Ｈ）；４．９０ （ｐ， １Ｈ）；４．１１ （ｔ， ２Ｈ）；３．２０ （ｍ， ２Ｈ）；２．５２－２．２４ （ｍ， １０Ｈ）；１．７６－１．２０ （ｍ， ７４Ｈ）；０．９０ （ｍ， １２Ｈ）．
プロピオニトリル（５２ｍＬ）中のヘプタデカン－９－イル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）オクタノエート（１１．７６ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ）及び３－ブチルヘプチル８－ブロモオクタノエート（９．２ｇ、２４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４．３９ｇ、３１．７９ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．５３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１６時間、反応物を加熱した。反応物を冷却し濾過し、揮発物を真空下で蒸発させた。ＤＣＭ中０～１００％（２０％のＭｅＯＨ、８０％のＤＣＭ、１％のＮＨ４ＯＨの溶液）によるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）によって残留物を精製して、３－ブチルヘプチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート（９．６８ｇ、５３．６％）を得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０７分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５２Ｈ１０２Ｎ２Ｏ６に対して８５１．２１６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６８ （ｂｓ， １Ｈ）；４．９０ （ｐ， １Ｈ）；４．１１ （ｔ， ２Ｈ）；３．２０ （ｍ， ２Ｈ）；２．５２－２．２４ （ｍ， １０Ｈ）；１．７６－１．２０ （ｍ， ７４Ｈ）；０．９０ （ｍ， １２Ｈ）．
ステップ３：３－ブチルヘプチル８－（（３－アミノプロピル）（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の３－ブチルヘプチル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝［８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル］アミノ）オクタノエート（７ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（９．４ｍＬ、１２３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空下で蒸発させた。残留物をメチルＴＨＦ／ヘプタン（１：９）の混合物に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム（３×）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、３－ブチルヘプチル８－（（３－アミノプロピル）（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエートを得た。さらに精製することなく、これを次のステップに粗製物として移した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６３分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４７Ｈ９４Ｎ２Ｏ４に対して７５１．３０５。
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の３－ブチルヘプチル８－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝［８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル］アミノ）オクタノエート（７ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（９．４ｍＬ、１２３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空下で蒸発させた。残留物をメチルＴＨＦ／ヘプタン（１：９）の混合物に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム（３×）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、３－ブチルヘプチル８－（（３－アミノプロピル）（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエートを得た。さらに精製することなく、これを次のステップに粗製物として移した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６３分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４７Ｈ９４Ｎ２Ｏ４に対して７５１．３０５。
ステップ４：化合物２７：３－ブチルヘプチル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート
メチルＴＨＦ（３１ｍＬ）中の３－ブチルヘプチル８－［（３－アミノプロピル）［８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル］アミノ］オクタノエート（７ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（１．７１ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）、及び１０％の重炭酸ナトリウム（８．６ｍＬ、１０．２５ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。反応物を、５０℃で２．５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ヘプタンで希釈し、水で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。ＤＣＭ中０～１００％（２０％のＭｅＯＨ、８０％のＤＣＭ、１％のＮＨ４ＯＨの溶液）によるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）によって残留物を精製して、３－ブチルヘプチル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（５．４ｇ、６３％）を得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９８分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５２Ｈ９７Ｎ３Ｏ６に対して８６１．７１４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．７５ （ｍ， ２Ｈ）；３．３９－３．２０ （ｍ， ５Ｈ）；３．０８ （ｍ， ４Ｈ）；２．３１ （ｍ， ４Ｈ）；２．１２ （ｂｍ， ２Ｈ）；１．８１－１．２０ （ｍ， ６５Ｈ）；０．９０ （ｍ， １２Ｈ）．
メチルＴＨＦ（３１ｍＬ）中の３－ブチルヘプチル８－［（３－アミノプロピル）［８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル］アミノ］オクタノエート（７ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（１．７１ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）、及び１０％の重炭酸ナトリウム（８．６ｍＬ、１０．２５ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。反応物を、５０℃で２．５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ヘプタンで希釈し、水で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。ＤＣＭ中０～１００％（２０％のＭｅＯＨ、８０％のＤＣＭ、１％のＮＨ４ＯＨの溶液）によるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）によって残留物を精製して、３－ブチルヘプチル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（５．４ｇ、６３％）を得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９８分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５２Ｈ９７Ｎ３Ｏ６に対して８６１．７１４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．７５ （ｍ， ２Ｈ）；３．３９－３．２０ （ｍ， ５Ｈ）；３．０８ （ｍ， ４Ｈ）；２．３１ （ｍ， ４Ｈ）；２．１２ （ｂｍ， ２Ｈ）；１．８１－１．２０ （ｍ， ６５Ｈ）；０．９０ （ｍ， １２Ｈ）．
ＡＶ．化合物２８：ビス（３－ヘキシルノニル）８，８’－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート
４－ペンチルノニル－８－ブロモオクタノエートの代わりに３－ヘキシルノニル－８－ブロモオクタノエートから出発して、化合物３４と同様に化合物２８を調製した。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０８分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５４Ｈ１０１Ｎ３Ｏ６に対して８８９．３３２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）；３．６７ （ｂｍ， ２Ｈ）；３．２８ （ｍ， ３Ｈ）；２．５７ （ｍ， ２Ｈ）；２．４４ （ｍ， ４Ｈ）；２．３１ （ｍ， ４Ｈ）；１．７７ （ｍ， ２Ｈ）；１．６２ （ｍ， ８Ｈ）；１．５２－１．１９ （ｍ， ５８Ｈ）；０．９０ （ｍ， １２Ｈ）．
４－ペンチルノニル－８－ブロモオクタノエートの代わりに３－ヘキシルノニル－８－ブロモオクタノエートから出発して、化合物３４と同様に化合物２８を調製した。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０８分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５４Ｈ１０１Ｎ３Ｏ６に対して８８９．３３２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）；３．６７ （ｂｍ， ２Ｈ）；３．２８ （ｍ， ３Ｈ）；２．５７ （ｍ， ２Ｈ）；２．４４ （ｍ， ４Ｈ）；２．３１ （ｍ， ４Ｈ）；１．７７ （ｍ， ２Ｈ）；１．６２ （ｍ， ８Ｈ）；１．５２－１．１９ （ｍ， ５８Ｈ）；０．９０ （ｍ， １２Ｈ）．
ＡＷ．化合物２９：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
７－トリデカノンの代わりに６－ウンデカノンから出発して、化合物９と同様に化合物２９を調製した。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１２分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５４Ｈ１０１Ｎ３Ｏ６に対して８８９．３３２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８７ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．６７ （ｂｍ， ２Ｈ）；３．２９ （ｍ， ３Ｈ）；２．６７－２．４１ （ｍ， ６Ｈ）；２．３１ （ｍ， ４Ｈ）；１．８５－１．１８ （ｍ， ７１Ｈ）， ０．９０ （ｍ， １２Ｈ）．
７－トリデカノンの代わりに６－ウンデカノンから出発して、化合物９と同様に化合物２９を調製した。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１２分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５４Ｈ１０１Ｎ３Ｏ６に対して８８９．３３２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８７ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．６７ （ｂｍ， ２Ｈ）；３．２９ （ｍ， ３Ｈ）；２．６７－２．４１ （ｍ， ６Ｈ）；２．３１ （ｍ， ４Ｈ）；１．８５－１．１８ （ｍ， ７１Ｈ）， ０．９０ （ｍ， １２Ｈ）．
ＡＸ．化合物３０：ビス（３－ペンチルオクチル）８，８’－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート
ステップ１：ビス（３－ペンチルオクチル）８，８’－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート
プロピオニトリル（３０ｍＬ）中の３－ペンチルオクチル８－ブロモオクタノエート（５．６１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及び３－ペンチルオクチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（６．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．４９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）及びヨードカリウム（３００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却したら、真空濾過を介して反応混合物を濾過した。容器内の残留物及び漏斗上の濾過ケーキをプロピオニトリルで２回洗浄した。次いで、４０℃の真空下で濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２０－２５－３０－３５－４０－５０－８０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ビス（３－ペンチルオクチル）８，８’－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（７．３７ｇ、８．９５ｍｍｏｌ、７４％）を淡黄色の透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．０８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．１７ （ｂｒ． ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．４３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．３４ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）；１．６７－１．５２ （ｍ， １０Ｈ）；１．４８－１．３７ （ｍ， １４Ｈ）；１．３５－１．１７ （ｍ， ４５Ｈ）；０．８８ （ｔ， １２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
ステップ１：ビス（３－ペンチルオクチル）８，８’－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート
プロピオニトリル（３０ｍＬ）中の３－ペンチルオクチル８－ブロモオクタノエート（５．６１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及び３－ペンチルオクチル８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（６．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．４９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）及びヨードカリウム（３００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却したら、真空濾過を介して反応混合物を濾過した。容器内の残留物及び漏斗上の濾過ケーキをプロピオニトリルで２回洗浄した。次いで、４０℃の真空下で濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２０－２５－３０－３５－４０－５０－８０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ビス（３－ペンチルオクチル）８，８’－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（７．３７ｇ、８．９５ｍｍｏｌ、７４％）を淡黄色の透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．０８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．１７ （ｂｒ． ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．４３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．３４ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）；１．６７－１．５２ （ｍ， １０Ｈ）；１．４８－１．３７ （ｍ， １４Ｈ）；１．３５－１．１７ （ｍ， ４５Ｈ）；０．８８ （ｔ， １２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
ステップ２：ビス（３－ペンチルオクチル）８，８’－（（３－アミノプロピル）アザンジイル）ジオクタノエート
撹拌バーを備えた丸底フラスコに、ビス（３－ペンチルオクチル）８，８’－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（３．００ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加した。シクロペンチルメチルエーテル（８ｍＬ）に油を溶解させ、５分間撹拌した。シクロペンチルメチルエーテル（６．０７ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）中の３ＭのＨＣｌを滴加した。添加が完了した後、反応物を４０℃に１時間加熱し、反応の完了をＴＬＣ／ＬＣＭＳ分析によって監視した。反応物を室温まで冷却し、次いで０℃まで冷却した。次いで、１０％のＫ２ＣＯ３溶液を反応混合物に滴加した。添加が完了した後、水性／シクロペンチルメチルエーテルエマルションをＥｔＯＡｃで希釈し、生じた混合物を１０分間撹拌した。溶液を分離漏斗に移し、層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ヘプタンに残留物を再溶解させ、ＭｅＣＮで２回洗浄した。ヘプタン層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗ビス（３－ペンチルオクチル）８，８’－（（３－アミノプロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（２．４３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、９２％）をオフホワイトの油として得た。さらに精製することなく、粗物質を次のステップに移した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．０８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．９８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．７１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５４ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．７６ （ｂｒ． 五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）；１．６６－１．５２ （ｍ， ９Ｈ）；１．５２－１．４３ （ｍ， ４Ｈ）；１．３７－１．１８ （ｍ， ４５Ｈ）；０．８８ （ｔ， １２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
撹拌バーを備えた丸底フラスコに、ビス（３－ペンチルオクチル）８，８’－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（３．００ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加した。シクロペンチルメチルエーテル（８ｍＬ）に油を溶解させ、５分間撹拌した。シクロペンチルメチルエーテル（６．０７ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）中の３ＭのＨＣｌを滴加した。添加が完了した後、反応物を４０℃に１時間加熱し、反応の完了をＴＬＣ／ＬＣＭＳ分析によって監視した。反応物を室温まで冷却し、次いで０℃まで冷却した。次いで、１０％のＫ２ＣＯ３溶液を反応混合物に滴加した。添加が完了した後、水性／シクロペンチルメチルエーテルエマルションをＥｔＯＡｃで希釈し、生じた混合物を１０分間撹拌した。溶液を分離漏斗に移し、層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ヘプタンに残留物を再溶解させ、ＭｅＣＮで２回洗浄した。ヘプタン層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗ビス（３－ペンチルオクチル）８，８’－（（３－アミノプロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（２．４３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、９２％）をオフホワイトの油として得た。さらに精製することなく、粗物質を次のステップに移した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．０８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．９８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．７１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５４ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２８ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．７６ （ｂｒ． 五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）；１．６６－１．５２ （ｍ， ９Ｈ）；１．５２－１．４３ （ｍ， ４Ｈ）；１．３７－１．１８ （ｍ， ４５Ｈ）；０．８８ （ｔ， １２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
ステップ３：化合物３０：ビス（３－ペンチルオクチル）８，８’－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート
撹拌バーを備えた丸底フラスコに、ビス（３－ペンチルオクチル）８，８’－（（３－アミノプロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（２．４３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（６１６ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、及び２－メチルＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。１０％のＫ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、生じた二相混合物を４５℃に加熱し、３時間激しく撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ／ＬＣＭＳ分析によって監視した。完了したら、混合物を室温まで冷却した。反応物を水で希釈し、層を分離し、水層をヘプタンで２回抽出した。有機物を合わせ、水（３×）、ブライン、及び１：１のアセトニトリル／水の混合物で洗浄した。次いで、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗残留物を共沸し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで３回濃縮して、淡黄色の粗ワックス状油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ビス（３－ペンチルオクチル）８，８’－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（２．１１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、７６％）を白色のワックス状固体として得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７９分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５０Ｈ９３Ｎ３Ｏ６に対して８３２．３４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ７．８３ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；７．６１ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．０３ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）；３．６４ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；３．２８ （ｂｒ． ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．４６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）；２．３３ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．３３ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）；１．７４ （ｂｒ． 五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６２－１．４７ （ｍ， ８Ｈ）；１．４１－１．１２ （ｍ， ５０Ｈ）；０．８３ （ｔ， １２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
撹拌バーを備えた丸底フラスコに、ビス（３－ペンチルオクチル）８，８’－（（３－アミノプロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（２．４３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（６１６ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、及び２－メチルＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。１０％のＫ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、生じた二相混合物を４５℃に加熱し、３時間激しく撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣ／ＬＣＭＳ分析によって監視した。完了したら、混合物を室温まで冷却した。反応物を水で希釈し、層を分離し、水層をヘプタンで２回抽出した。有機物を合わせ、水（３×）、ブライン、及び１：１のアセトニトリル／水の混合物で洗浄した。次いで、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗残留物を共沸し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで３回濃縮して、淡黄色の粗ワックス状油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ビス（３－ペンチルオクチル）８，８’－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（２．１１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、７６％）を白色のワックス状固体として得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７９分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５０Ｈ９３Ｎ３Ｏ６に対して８３２．３４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ７．８３ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；７．６１ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．０３ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）；３．６４ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；３．２８ （ｂｒ． ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．４６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）；２．３３ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．３３ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）；１．７４ （ｂｒ． 五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６２－１．４７ （ｍ， ８Ｈ）；１．４１－１．１２ （ｍ， ５０Ｈ）；０．８３ （ｔ， １２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
ＡＹ．化合物３１：ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）（８－オキソ－８－（（４－ペンチルノニル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
シクロペンチルメチルエーテル（５ｍＬ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）中の４－ペンチルノニル－８－ブロモオクタノエート（４９９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９３９ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２０７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を真空下で蒸発させた。生じた残留物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）（８－オキソ－８－（（４－ペンチルノニル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２７％）を透明な粘稠な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１８分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４９Ｈ９７ＮＯ５に対して７８０．６６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８３ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；４．００ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．６４ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ３．５３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）；２．４６ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．３０－２．１８ （ｍ， ４Ｈ）；１．６５－１．３７ （ｍ， １５Ｈ）；１．３６－１．１１ （ｍ， ５５Ｈ）；０．９１－０．７８ （ｍ， １２Ｈ）．
シクロペンチルメチルエーテル（５ｍＬ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）中の４－ペンチルノニル－８－ブロモオクタノエート（４９９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９３９ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２０７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を真空下で蒸発させた。生じた残留物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（２－ヒドロキシエチル）（８－オキソ－８－（（４－ペンチルノニル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２７％）を透明な粘稠な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１８分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４９Ｈ９７ＮＯ５に対して７８０．６６。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８３ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；４．００ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．６４ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ３．５３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）；２．４６ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．３０－２．１８ （ｍ， ４Ｈ）；１．６５－１．３７ （ｍ， １５Ｈ）；１．３６－１．１１ （ｍ， ５５Ｈ）；０．９１－０．７８ （ｍ， １２Ｈ）．
ＡＺ．化合物３２：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（４－ペンチルノニル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
室温のジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタン酸（７０６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４－ペンチルノナン－１－オール（３２２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３７．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（３０９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応物を追加のジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を１ＭのＨＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル（８－オキソ－８－（（４－ペンチルノニル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１８６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２１％）をベージュの油として得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１５分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５５Ｈ１０３Ｎ３Ｏ６に対して９０２．６５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ８．７８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；８．１８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．８３ （五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；４．０１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；３．６８ （ｂｒ． ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；３．２８ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；３．１５ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；２．９５ （ｂｒ． ｓ， ４Ｈ）；２．３２－２．２０ （ｍ， ４Ｈ）；２．１２－１．９７ （ｂｒ． ｍ， ２Ｈ）；１．７３－１．４１ （ｍ， １４Ｈ）；１．４０－１．１１ （ｍ， ５４Ｈ）；０．９３－０．７８ （ｍ， １２Ｈ）．
室温のジクロロメタン（５ｍＬ）中の８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタン酸（７０６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４－ペンチルノナン－１－オール（３２２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３７．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（３０９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応物を追加のジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を１ＭのＨＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル（８－オキソ－８－（（４－ペンチルノニル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１８６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２１％）をベージュの油として得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１５分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５５Ｈ１０３Ｎ３Ｏ６に対して９０２．６５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ８．７８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；８．１８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．８３ （五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；４．０１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；３．６８ （ｂｒ． ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；３．２８ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；３．１５ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；２．９５ （ｂｒ． ｓ， ４Ｈ）；２．３２－２．２０ （ｍ， ４Ｈ）；２．１２－１．９７ （ｂｒ． ｍ， ２Ｈ）；１．７３－１．４１ （ｍ， １４Ｈ）；１．４０－１．１１ （ｍ， ５４Ｈ）；０．９３－０．７８ （ｍ， １２Ｈ）．
ＢＡ．化合物３３：ビス（４－ペンチルノニル）－８，８’－（（２－ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジオクタノエート
ビス（４－ペンチルノニル）－８，８’－（（２－ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジオクタノエート（化合物３３）
シクロペンチルメチルエーテル（４ｍＬ）及びアセトニトリル（４ｍＬ）中の４－ペンチルノニル－８－ブロモオクタノエート（３３７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び４－ペンチルノニル－８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（３０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６３５ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を真空下で蒸発させた。生じた残留物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ビス（４－ペンチルノニル）－８，８’－（（２－ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジオクタノエート（２２４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、４０％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０５分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４６Ｈ９１ＮＯ５に対して７３８．４８。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．０２ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．５１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．２５ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；２．５６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．４３ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２７ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６７－１．５０ （ｍ， ８Ｈ）；１．４８－１．３６ （ｍ， ５Ｈ）；１．３６－１．１２ （ｍ， ５０Ｈ）；０．９３－０．８０ （ｍ， １２Ｈ）．
ビス（４－ペンチルノニル）－８，８’－（（２－ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジオクタノエート（化合物３３）
シクロペンチルメチルエーテル（４ｍＬ）及びアセトニトリル（４ｍＬ）中の４－ペンチルノニル－８－ブロモオクタノエート（３３７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び４－ペンチルノニル－８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（３０６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６３５ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を真空下で蒸発させた。生じた残留物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ビス（４－ペンチルノニル）－８，８’－（（２－ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジオクタノエート（２２４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、４０％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０５分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４６Ｈ９１ＮＯ５に対して７３８．４８。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．０２ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．５１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．２５ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；２．５６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．４３ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２７ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６７－１．５０ （ｍ， ８Ｈ）；１．４８－１．３６ （ｍ， ５Ｈ）；１．３６－１．１２ （ｍ， ５０Ｈ）；０．９３－０．８０ （ｍ， １２Ｈ）．
ＢＢ．化合物３４：ビス（４－ペンチルノニル）－８，８’－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート
４－ペンチルノニル－８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート
エタノール（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－アミノプロピル）カルバメート（２．９９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温のエタノール（７ｍＬ）中の４－ペンチルノニル－８－ブロモオクタノエート（１．２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて添加した。反応物を６０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。生じた残留物を酢酸エチルで希釈し、水層で白色の沈殿物が観察されなくなるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブライン（５×）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、４－ペンチルノニル－８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（８０２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、５５％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．１１分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ３０Ｈ６０Ｎ２Ｏ４に対して５１３．２６。
４－ペンチルノニル－８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート
エタノール（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－アミノプロピル）カルバメート（２．９９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温のエタノール（７ｍＬ）中の４－ペンチルノニル－８－ブロモオクタノエート（１．２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて添加した。反応物を６０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。生じた残留物を酢酸エチルで希釈し、水層で白色の沈殿物が観察されなくなるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブライン（５×）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、４－ペンチルノニル－８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（８０２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、５５％）を透明な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．１１分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ３０Ｈ６０Ｎ２Ｏ４に対して５１３．２６。
ビス（４－ペンチルノニル）－８，８’－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート
シクロペンチルメチルエーテル（７ｍＬ）及びアセトニトリル（７ｍＬ）中の４－ペンチルノニル－８－ブロモオクタノエート（６６７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び４－ペンチルノニル－８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（７７７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２７７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を真空下で蒸発させた。生じた残留物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ビス（４－ペンチルノニル）－８，８’－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（７４２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、５７％）を透明な油として得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１１分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５２Ｈ１０２Ｎ２Ｏ６に対して８５１．５９。
シクロペンチルメチルエーテル（７ｍＬ）及びアセトニトリル（７ｍＬ）中の４－ペンチルノニル－８－ブロモオクタノエート（６６７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び４－ペンチルノニル－８－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート（７７７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２７７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を真空下で蒸発させた。生じた残留物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ビス（４－ペンチルノニル）－８，８’－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（７４２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、５７％）を透明な油として得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１１分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５２Ｈ１０２Ｎ２Ｏ６に対して８５１．５９。
ビス（４－ペンチルノニル）－８，８’－（（３－アミノプロピル）アザンジイル）ジオクタノエート
ジクロロメタン（１７ｍＬ）中のビス（４－ペンチルノニル）－８，８’－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（７４２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．３３ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌し、その後飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ビス（４－ペンチルノニル）－８，８’－（（３－アミノプロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（４１４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、６３％）を透明な油として得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．５８分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４７Ｈ９４Ｎ２Ｏ４に対して７５１．６８。
ジクロロメタン（１７ｍＬ）中のビス（４－ペンチルノニル）－８，８’－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（７４２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．３３ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌し、その後飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ビス（４－ペンチルノニル）－８，８’－（（３－アミノプロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（４１４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、６３％）を透明な油として得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．５８分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４７Ｈ９４Ｎ２Ｏ４に対して７５１．６８。
ビス（４－ペンチルノニル）－８，８’－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（７５０μＬ）中のビス（４－ペンチルノニル）－８，８’－（（３－アミノプロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（４１４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（１１７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６７℃で２０時間撹拌した。２０時間後、反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ビス（４－ペンチルノニル）－８，８’－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（１７９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３８％）をオフホワイトのワックス状固体として得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９７分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５２Ｈ９７Ｎ３Ｏ６に対して８６０．５９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ７．２９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．０３ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；３．６４ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；３．２７ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ）；２．５４ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；２．４１ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；２．２９ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）；１．８１－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）；１．６８－１．５１ （ｍ， ８Ｈ）；１．４８－１．１３ （ｍ， ５５Ｈ）；０．９４－０．８０ （ｍ， １２Ｈ）．
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（７５０μＬ）中のビス（４－ペンチルノニル）－８，８’－（（３－アミノプロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（４１４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（１１７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６７℃で２０時間撹拌した。２０時間後、反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ビス（４－ペンチルノニル）－８，８’－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（１７９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３８％）をオフホワイトのワックス状固体として得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９７分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５２Ｈ９７Ｎ３Ｏ６に対して８６０．５９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ７．２９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．０３ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；３．６４ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；３．２７ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ）；２．５４ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；２．４１ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）；２．２９ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）；１．８１－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）；１．６８－１．５１ （ｍ， ８Ｈ）；１．４８－１．１３ （ｍ， ５５Ｈ）；０．９４－０．８０ （ｍ， １２Ｈ）．
ＢＣ．化合物３５：２－（４－エチルシクロヘキシル）エチル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９２分。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４５Ｈ８７ＮＯ５に対して７２３．０５９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９（ｐ， １Ｈ）；４．１２ （ｍ， ２Ｈ）；３．５７ （ｂｍ， ２Ｈ）；２．７３－２．２２ （ｍ， １０Ｈ）；１．８２－１．１５ （ｍ， ６１Ｈ）， ０．９０ （ｍ， １１Ｈ）．
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９２分。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４５Ｈ８７ＮＯ５に対して７２３．０５９。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９（ｐ， １Ｈ）；４．１２ （ｍ， ２Ｈ）；３．５７ （ｂｍ， ２Ｈ）；２．７３－２．２２ （ｍ， １０Ｈ）；１．８２－１．１５ （ｍ， ６１Ｈ）， ０．９０ （ｍ， １１Ｈ）．
ＢＤ．化合物３７：２－（３－エチルシクロペンチル）エチル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８９分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４４Ｈ８５ＮＯ５に対して７０９．６１４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；４．０９ （ｍ， ２Ｈ）；３．５６ （ｍ， ２Ｈ）；２．６６－２．４０ （ｍ， ６Ｈ）；２．３０ （ｍ， ４Ｈ）；２．０６－１．０５ （ｍ， ６０Ｈ）， ０．９０ （ｍ， １０Ｈ）．
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８９分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４４Ｈ８５ＮＯ５に対して７０９．６１４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；４．０９ （ｍ， ２Ｈ）；３．５６ （ｍ， ２Ｈ）；２．６６－２．４０ （ｍ， ６Ｈ）；２．３０ （ｍ， ４Ｈ）；２．０６－１．０５ （ｍ， ６０Ｈ）， ０．９０ （ｍ， １０Ｈ）．
ＢＥ．化合物３９：ヘプタデカン－９－イル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（２－（４－プロピルシクロヘキシル）エトキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
７－トリデカノンの代わりに４－プロピルシクロヘキサノンから出発して、化合物２６と同様に化合物３９を調製した。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９７分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５２Ｈ９５Ｎ３Ｏ６に対して８５９．７２７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８７ （ｐ， １Ｈ）；４．１２ （ｔ， ２Ｈ）；３．６８ （ｂｍ， ２Ｈ）；３．２８ （ｍ， ３Ｈ）；２．６６－２．４０ （ｍ， ６Ｈ）；２．３２ （ｍ， ４Ｈ）；１．８４－１．１２ （ｍ， ６５Ｈ）；０．９０ （ｍ， １２Ｈ）．
７－トリデカノンの代わりに４－プロピルシクロヘキサノンから出発して、化合物２６と同様に化合物３９を調製した。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９７分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５２Ｈ９５Ｎ３Ｏ６に対して８５９．７２７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８７ （ｐ， １Ｈ）；４．１２ （ｔ， ２Ｈ）；３．６８ （ｂｍ， ２Ｈ）；３．２８ （ｍ， ３Ｈ）；２．６６－２．４０ （ｍ， ６Ｈ）；２．３２ （ｍ， ４Ｈ）；１．８４－１．１２ （ｍ， ６５Ｈ）；０．９０ （ｍ， １２Ｈ）．
ＢＦ．化合物４０：２－（３－エチルシクロペンチル）エチル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アミノ）オクタノエート
７－トリデカノンの代わりに３－エチルシクロペンタノンから出発して、化合物２６と同様に化合物４０を調製した。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８４分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５０Ｈ９１Ｎ３Ｏ６に対して８３１．６０４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．７９ （ｐ， １Ｈ）；４．８７ （ｔ， ２Ｈ）；４．０８ （ｂｍ， ２Ｈ）；３．６６ （ｍ， ３Ｈ）；３．５０ （ｍ， ２Ｈ）；３．２８ （ｍ， ３Ｈ）；２．５７ （ｍ， ２Ｈ）；２．４４ （ｍ， ４Ｈ）；２．３１ （ｍ， ４Ｈ）；２．０３－１．０８ （ｍ， ６３Ｈ）；０．８９ （ｍ， ８Ｈ）；０．７１ （ｍ， １Ｈ）．
７－トリデカノンの代わりに３－エチルシクロペンタノンから出発して、化合物２６と同様に化合物４０を調製した。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８４分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ５０Ｈ９１Ｎ３Ｏ６に対して８３１．６０４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．７９ （ｐ， １Ｈ）；４．８７ （ｔ， ２Ｈ）；４．０８ （ｂｍ， ２Ｈ）；３．６６ （ｍ， ３Ｈ）；３．５０ （ｍ， ２Ｈ）；３．２８ （ｍ， ３Ｈ）；２．５７ （ｍ， ２Ｈ）；２．４４ （ｍ， ４Ｈ）；２．３１ （ｍ， ４Ｈ）；２．０３－１．０８ （ｍ， ６３Ｈ）；０．８９ （ｍ， ８Ｈ）；０．７１ （ｍ， １Ｈ）．
ＢＧ．化合物４２：ビス（３－ペンチルオクチル）８，８’－（（３－ヒドロキシプロピル）アザンジイル）ジオクタノエート
シクロペンチルメチルエーテル（５ｍＬ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）中の３－ペンチルオクチル８－ブロモオクタノエート（３９８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び３－ペンチルオクチル８－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）オクタノエート（３７４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７７６ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１７１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を真空下で蒸発させた。生じた残留物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ビス（３－ペンチルオクチル）８，８’－（（３－ヒドロキシプロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（２９６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、４４％）を透明な粘稠な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９４分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４５Ｈ８９ＮＯ５に対して７２４．４２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．０８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．７９ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．６３ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．３９ （ｂｒ． ｄｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ９．０， ９．０ Ｈｚ）；２．２８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．７２－１．５２ （ｍ， １０Ｈ）；１．５１－１．２０ （ｍ， ５０Ｈ）；０．８８ （ｔ， １２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
シクロペンチルメチルエーテル（５ｍＬ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）中の３－ペンチルオクチル８－ブロモオクタノエート（３９８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び３－ペンチルオクチル８－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）オクタノエート（３７４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７７６ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１７１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を真空下で蒸発させた。生じた残留物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ビス（３－ペンチルオクチル）８，８’－（（３－ヒドロキシプロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（２９６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、４４％）を透明な粘稠な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９４分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４５Ｈ８９ＮＯ５に対して７２４．４２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．０８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．７９ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．６３ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．３９ （ｂｒ． ｄｄ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ９．０， ９．０ Ｈｚ）；２．２８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．７２－１．５２ （ｍ， １０Ｈ）；１．５１－１．２０ （ｍ， ５０Ｈ）；０．８８ （ｔ， １２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
ＢＨ．化合物４４：ビス（３－ペンチルオクチル）８，８’－（（４－ヒドロキシブチル）アザンジイル）ジオクタノエート
シクロペンチルメチルエーテル（６ｍＬ）及びアセトニトリル（６ｍＬ）中の３－ペンチルオクチル８－ブロモオクタノエート（５１６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び３－ペンチルオクチル８－（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）オクタノエート（５０１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２２１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を真空下で蒸発させた。生じた残留物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ビス（３－ペンチルオクチル）８，８’－（（４－ヒドロキシブチル）アザンジイル）ジオクタノエート（５１５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、５８％）を透明な粘稠な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９３分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４６Ｈ９１ＮＯ５に対して７３８．３５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ６．５６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．０８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．５４ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．４２ （ｂｒ． ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．７１－１．５２ （ｍ， １２Ｈ）；１．５２－１．１９ （ｍ， ５０Ｈ）；０．８８ （ｔ， １２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
シクロペンチルメチルエーテル（６ｍＬ）及びアセトニトリル（６ｍＬ）中の３－ペンチルオクチル８－ブロモオクタノエート（５１６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び３－ペンチルオクチル８－（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）オクタノエート（５０１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２２１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を真空下で蒸発させた。生じた残留物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ビス（３－ペンチルオクチル）８，８’－（（４－ヒドロキシブチル）アザンジイル）ジオクタノエート（５１５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、５８％）を透明な粘稠な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９３分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４６Ｈ９１ＮＯ５に対して７３８．３５。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ６．５６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．０８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．５４ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．４２ （ｂｒ． ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．７１－１．５２ （ｍ， １２Ｈ）；１．５２－１．１９ （ｍ， ５０Ｈ）；０．８８ （ｔ， １２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
ＢＩ．化合物４９：３－ブチルヘプチル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）オクタノエート
シクロペンチルメチルエーテル（７ｍＬ）及びアセトニトリル（７ｍＬ）中の３－ブチルヘプチル８－ブロモオクタノエート（６２９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びヘプタデカン－９－イル８－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）オクタノエート（７２３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．３２ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２９０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を真空下で蒸発させた。生じた残留物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、３－ブチルヘプチル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）オクタノエート（５０３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、４２％）を透明な粘稠な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０４分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４７Ｈ９３ＮＯ５に対して７５２．４２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．８６ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．７９ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．６３ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．３９ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２８ （ｄｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０， ３．０ Ｈｚ）；１．７３－１．１７ （ｍ， ６５Ｈ）；０．９６－０．８２ （ｍ， １２Ｈ）．
シクロペンチルメチルエーテル（７ｍＬ）及びアセトニトリル（７ｍＬ）中の３－ブチルヘプチル８－ブロモオクタノエート（６２９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びヘプタデカン－９－イル８－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）オクタノエート（７２３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．３２ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２９０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を真空下で蒸発させた。生じた残留物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、３－ブチルヘプチル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）オクタノエート（５０３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、４２％）を透明な粘稠な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０４分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４７Ｈ９３ＮＯ５に対して７５２．４２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ５．６８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．８６ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．７９ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．６３ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．３９ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２８ （ｄｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０， ３．０ Ｈｚ）；１．７３－１．１７ （ｍ， ６５Ｈ）；０．９６－０．８２ （ｍ， １２Ｈ）．
ＢＪ．化合物５０：３－ブチルヘプチル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（４－ヒドロキシブチル）アミノ）オクタノエート
シクロペンチルメチルエーテル（８ｍＬ）及びアセトニトリル（８ｍＬ）中の３－ブチルヘプチル８－ブロモオクタノエート（６５２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びヘプタデカン－９－イル８－（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）オクタノエート（７７３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を真空下で蒸発させた。生じた残留物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、３－ブチルヘプチル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（４－ヒドロキシブチル）アミノ）オクタノエート（８２９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、６６％）を透明な粘稠な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０５分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４８Ｈ９５ＮＯ５に対して７６６．４８。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ６．５８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．８６ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．５５ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．４４ （ｂｒ． ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２７ （ｄｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０， ３．０ Ｈｚ）；１．７０－１．４１ （ｍ， １９Ｈ）；１．３６－１．１８ （ｍ， ４８Ｈ）；０．９４－０．８１ （ｍ， １２Ｈ）．
シクロペンチルメチルエーテル（８ｍＬ）及びアセトニトリル（８ｍＬ）中の３－ブチルヘプチル８－ブロモオクタノエート（６５２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びヘプタデカン－９－イル８－（（４－ヒドロキシブチル）アミノ）オクタノエート（７７３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を真空下で蒸発させた。生じた残留物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、３－ブチルヘプチル８－（（８－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－８－オキソオクチル）（４－ヒドロキシブチル）アミノ）オクタノエート（８２９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、６６％）を透明な粘稠な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０５分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４８Ｈ９５ＮＯ５に対して７６６．４８。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ６．５８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．８６ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．５５ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．４４ （ｂｒ． ｔ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２７ （ｄｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０， ３．０ Ｈｚ）；１．７０－１．４１ （ｍ， １９Ｈ）；１．３６－１．１８ （ｍ， ４８Ｈ）；０．９４－０．８１ （ｍ， １２Ｈ）．
ＢＫ．化合物５１：３－ペンチルオクチル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
エタノール（５ｍＬ）中の３－ペンチルオクチル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（３７８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（１２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６７℃で２０時間撹拌した。２０時間後、反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、３－ペンチルオクチル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、４５％）を淡黄色の非晶質固体として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．５４分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４６Ｈ８５Ｎ３Ｏ６に対して７７６．２２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ７．２５ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．０７ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．６５ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；３．２７ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５４ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．４１ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２９ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．７４ （ｂｒ． 五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６７－１．５２ （ｍ， ８Ｈ）；１．４９－１．１８ （ｍ， ４３Ｈ）；０．８８ （ｔ， １２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
エタノール（５ｍＬ）中の３－ペンチルオクチル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（３７８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（１２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６７℃で２０時間撹拌した。２０時間後、反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、３－ペンチルオクチル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（１９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、４５％）を淡黄色の非晶質固体として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．５４分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４６Ｈ８５Ｎ３Ｏ６に対して７７６．２２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ７．２５ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．０７ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．６５ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；３．２７ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５４ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．４１ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２９ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．７４ （ｂｒ． 五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６７－１．５２ （ｍ， ８Ｈ）；１．４９－１．１８ （ｍ， ４３Ｈ）；０．８８ （ｔ， １２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
ＢＬ．化合物５２：３－ブチルヘプチル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
エタノール（７ｍＬ）中の３－ブチルヘプチル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（５０３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（１６７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６７℃で２０時間撹拌した。２０時間後、反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、３－ブチルヘプチル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２２８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、３９％）を淡黄色の非晶質固体として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．４３分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４４Ｈ８１Ｎ３Ｏ６に対して７４８．４７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ７．５１ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；７．１９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．０６ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．６５ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；３．２８ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５１ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．３９ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２７ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．７５ （ｂｒ． 五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６７－１．５１ （ｍ， ８Ｈ）；１．４７－１．１６ （ｍ， ３８Ｈ）；０．９２－０．８２ （ｍ， １２Ｈ）．
エタノール（７ｍＬ）中の３－ブチルヘプチル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（５０３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（１６７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６７℃で２０時間撹拌した。２０時間後、反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、３－ブチルヘプチル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２２８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、３９％）を淡黄色の非晶質固体として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．４３分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４４Ｈ８１Ｎ３Ｏ６に対して７４８．４７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ７．５１ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；７．１９ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．０６ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．６５ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；３．２８ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５１ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．３９ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２７ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．７５ （ｂｒ． 五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６７－１．５１ （ｍ， ８Ｈ）；１．４７－１．１６ （ｍ， ３８Ｈ）；０．９２－０．８２ （ｍ， １２Ｈ）．
ＢＭ．化合物５３：ビス（３－プロピルヘキシル）８，８’－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート
エタノール（８ｍＬ）中のビス（３－プロピルヘキシル）８，８’－（（３－アミノプロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（４９９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（１７３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６７℃で２０時間撹拌した。２０時間後、反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ビス（３－プロピルヘキシル）８，８’－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（１９９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、３４％）をオフホワイトのワックス状固体として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．２５分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４２Ｈ７７Ｎ３Ｏ６に対して７２０．４７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ７．５６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；７．２５ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．０６ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．６５ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；３．２８ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５０ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．３８ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２７ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．７５ （ｂｒ． 五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６５－１．５０ （ｍ， ８Ｈ）；１．４７－１．１６ （ｍ， ３４Ｈ）；０．８６ （ｔ， １２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
エタノール（８ｍＬ）中のビス（３－プロピルヘキシル）８，８’－（（３－アミノプロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（４９９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（１７３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６７℃で２０時間撹拌した。２０時間後、反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ビス（３－プロピルヘキシル）８，８’－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート（１９９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、３４％）をオフホワイトのワックス状固体として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．２５分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４２Ｈ７７Ｎ３Ｏ６に対して７２０．４７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ７．５６ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；７．２５ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．０６ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．６５ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；３．２８ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５０ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．３８ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２７ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．７５ （ｂｒ． 五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６５－１．５０ （ｍ， ８Ｈ）；１．４７－１．１６ （ｍ， ３４Ｈ）；０．８６ （ｔ， １２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
ＢＮ．化合物５４：３－ブチルヘプチル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
エタノール（８ｍＬ）中の３－ブチルヘプチル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（６３２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（１９２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６７℃で２０時間撹拌した。２０時間後、反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、３－ブチルヘプチル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３３％）をオフホワイトのワックス状固体として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６７分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４８Ｈ８９Ｎ３Ｏ６に対して８０４．２２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ７．３８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；７．０３ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．０７ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．６５ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．２７ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５２ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．４０ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．７５ （ｂｒ． 五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６７－１．５１ （ｍ， ８Ｈ）；１．４７－１．１７ （ｍ， ４６Ｈ）；０．９３－０．８２ （ｍ， １２Ｈ）．
エタノール（８ｍＬ）中の３－ブチルヘプチル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（６３２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（１９２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６７℃で２０時間撹拌した。２０時間後、反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、３－ブチルヘプチル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３３％）をオフホワイトのワックス状固体として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６７分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４８Ｈ８９Ｎ３Ｏ６に対して８０４．２２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ７．３８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；７．０３ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．０７ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．６５ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．２７ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５２ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．４０ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．７５ （ｂｒ． 五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６７－１．５１ （ｍ， ８Ｈ）；１．４７－１．１７ （ｍ， ４６Ｈ）；０．９３－０．８２ （ｍ， １２Ｈ）．
ＢＯ．化合物５５：ビス（３－ブチルヘプチル）８，８’－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）アザンジイル）ジオクタノエート
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．５２分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４６Ｈ８５Ｎ３Ｏ６に対して７７６．４６２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）；３．６７ （ｂｍ， ２Ｈ）；３．２９ （ｍ， ３Ｈ）；２．５８ （ｍ， ２Ｈ）；２．４３ （ｍ， ４Ｈ）；２．３２ （ｔ， ４Ｈ）；１．８４－１．１６ （ｍ， ５４Ｈ）；０．９１ （ｍ， １２Ｈ）．
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．５２分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４６Ｈ８５Ｎ３Ｏ６に対して７７６．４６２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）；３．６７ （ｂｍ， ２Ｈ）；３．２９ （ｍ， ３Ｈ）；２．５８ （ｍ， ２Ｈ）；２．４３ （ｍ， ４Ｈ）；２．３２ （ｔ， ４Ｈ）；１．８４－１．１６ （ｍ， ５４Ｈ）；０．９１ （ｍ， １２Ｈ）．
ＢＰ．化合物５７：３－ペンチルオクチル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－６－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート：
ＴＨＦ（６．５ｍＬ）及び水（１．１ｍＬ）中のウンデカン－６－イル８－［（３－アミノプロピル）［８－オキソ－８－（ウンデカン－６－イルオキシ）オクチル］アミノ］オクタノエート（０．８７０ｇ、１．３０４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（０．３２１ｇ、２．２７４ｍｍｏｌ、１．７４４当量）を添加した。反応物を６７℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、乾燥させ、濾過した。有機物を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン中０～３０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物）］によって残留物を精製して、３－ペンチルオクチル８－［（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）［８－オキソ－８－（ウンデカン－６－イルオキシ）オクチル］アミノ］オクタノエート（０．１２６ｇ、１２％）を得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６８分、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ Ｃ４８Ｈ９０Ｎ３Ｏ６ ＋（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値８０４．２５５；実測値 ８０４．４７．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８８ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．６７ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；３．３０ （ｄ， ３Ｈ）；２．５９ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ）；２．４１ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ）；２．３１ （ｔ， ４Ｈ）；１．７８－１．２８ （ｍ， ５８Ｈ）；０．９０ （ｔ， １２Ｈ）．
ＴＨＦ（６．５ｍＬ）及び水（１．１ｍＬ）中のウンデカン－６－イル８－［（３－アミノプロピル）［８－オキソ－８－（ウンデカン－６－イルオキシ）オクチル］アミノ］オクタノエート（０．８７０ｇ、１．３０４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（０．３２１ｇ、２．２７４ｍｍｏｌ、１．７４４当量）を添加した。反応物を６７℃で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、乾燥させ、濾過した。有機物を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン中０～３０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物）］によって残留物を精製して、３－ペンチルオクチル８－［（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）［８－オキソ－８－（ウンデカン－６－イルオキシ）オクチル］アミノ］オクタノエート（０．１２６ｇ、１２％）を得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６８分、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ Ｃ４８Ｈ９０Ｎ３Ｏ６ ＋（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値８０４．２５５；実測値 ８０４．４７．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８８ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．６７ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；３．３０ （ｄ， ３Ｈ）；２．５９ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ）；２．４１ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ）；２．３１ （ｔ， ４Ｈ）；１．７８－１．２８ （ｍ， ５８Ｈ）；０．９０ （ｔ， １２Ｈ）．
ＢＱ．化合物５８：ノナン－５－イル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
エタノール（１０ｍＬ）中のノナン－５－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（７１８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（２２８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６７℃で２０時間撹拌した。２０時間後、反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ノナン－５－イル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２６％）をオフホワイトのワックス状固体として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．５５分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４６Ｈ８５Ｎ３Ｏ６に対して７７６．３４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ７．２２ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；６．８０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．８６ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；４．０７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．６５ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；３．２７ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５４ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．４１ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２９ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．７４ （ｂｒ． 五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６７－１．４７ （ｍ， １０Ｈ）；１．４５－１．１９ （ｍ， ４１Ｈ）；０．８８ （ｔ， １２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
エタノール（１０ｍＬ）中のノナン－５－イル８－（（３－アミノプロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（７１８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（２２８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６７℃で２０時間撹拌した。２０時間後、反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、ノナン－５－イル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（２１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２６％）をオフホワイトのワックス状固体として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．５５分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４６Ｈ８５Ｎ３Ｏ６に対して７７６．３４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ７．２２ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；６．８０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；４．８６ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；４．０７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．６５ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）；３．２７ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５４ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．４１ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２９ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．７４ （ｂｒ． 五重線， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６７－１．４７ （ｍ， １０Ｈ）；１．４５－１．１９ （ｍ， ４１Ｈ）；０．８８ （ｔ， １２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
ＢＲ．化合物６０：３－ブチルヘプチル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（トリデカン－７－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７４分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４８Ｈ８９Ｎ３Ｏ６に対して８０４．２２０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８８ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．７０ （ｂｍ， ２Ｈ）；３．３０ （ｍ， ３Ｈ）；２．９０－２．５７ （ｍ， ５Ｈ）；２．３１ （ｍ， ４Ｈ）；１．９０ （ｂｍ， ２Ｈ）；１．７４－１．１９ （ｍ， ５６Ｈ）；０．９１ （ｍ， １２Ｈ）．
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７４分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４８Ｈ８９Ｎ３Ｏ６に対して８０４．２２０。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８８ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．７０ （ｂｍ， ２Ｈ）；３．３０ （ｍ， ３Ｈ）；２．９０－２．５７ （ｍ， ５Ｈ）；２．３１ （ｍ， ４Ｈ）；１．９０ （ｂｍ， ２Ｈ）；１．７４－１．１９ （ｍ， ５６Ｈ）；０．９１ （ｍ， １２Ｈ）．
ＢＳ．化合物６１：３－ブチルヘプチル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－６－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．５６分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４６Ｈ８５Ｎ３Ｏ６に対して７７６．３４４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８８ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．７２ （ｂｍ， ２Ｈ）；３．３３ （ｍ， ３Ｈ）；３．１５－２．７２ （ｍ， ５Ｈ）；２．３１ （ｍ， ４Ｈ）；２．０１ （ｂｍ， ２Ｈ）；１．７７－１．１８ （ｍ， ５２Ｈ）；０．９１ （ｍ， １２Ｈ）．
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．５６分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４６Ｈ８５Ｎ３Ｏ６に対して７７６．３４４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８８ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．７２ （ｂｍ， ２Ｈ）；３．３３ （ｍ， ３Ｈ）；３．１５－２．７２ （ｍ， ５Ｈ）；２．３１ （ｍ， ４Ｈ）；２．０１ （ｂｍ， ２Ｈ）；１．７７－１．１８ （ｍ， ５２Ｈ）；０．９１ （ｍ， １２Ｈ）．
ＢＴ．化合物６２：３－ブチルヘプチル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－（ノナン－５－イルオキシ）－８－オキソオクチル）アミノ）オクタノエート：
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．３６分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４４Ｈ８１Ｎ３Ｏ６に対して７４８．３４４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８８ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．６８ （ｂｍ， ２Ｈ）；３．３０ （ｍ， ３Ｈ）；２．７４－２．４３ （ｍ， ６Ｈ）；２．３１ （ｍ， ４Ｈ）；１．８２ （ｂｍ， ２Ｈ）；１．７３－１．１６ （ｍ， ４７Ｈ）；０．９１ （ｍ， １２Ｈ）．
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．３６分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４４Ｈ８１Ｎ３Ｏ６に対して７４８．３４４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８８ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．６８ （ｂｍ， ２Ｈ）；３．３０ （ｍ， ３Ｈ）；２．７４－２．４３ （ｍ， ６Ｈ）；２．３１ （ｍ， ４Ｈ）；１．８２ （ｂｍ， ２Ｈ）；１．７３－１．１６ （ｍ， ４７Ｈ）；０．９１ （ｍ， １２Ｈ）．
ＢＵ．化合物６３：ペンタデカン－８－イル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のペンタデカン－８－イル８－［（３－アミノプロピル）（｛８－オキソ－８－［（３－プロピルヘキシル）オキシ］オクチル｝）アミノ］オクタノエート（３．７７９ｇ、５．４３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（０．４ｍＬ）中の３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（１．１５１ｇ、８．１５４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を６７℃の還流下で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、乾燥し、濾過した。有機物を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン中０～３０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物）］によって残留物を精製して、ペンタデカン－８－イル８－［（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）（｛８－オキソ－８－［（３－プロピルヘキシル）オキシ］オクチル｝）アミノ］オクタノエート（０．２５２ｇ、６％）を得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７５分、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ Ｃ４８Ｈ９０Ｎ３Ｏ６ ＋（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値８０４．２５５；実測値、８０４．３４．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ９．０５ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；８．３７ （ｂｒ． ｓ， １ Ｈ）；４．８８ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．７３ （ｂｒ． ｄ， ２Ｈ）；３．３４ （ｄ， ３Ｈ）；３．２６ （ｍ， ２Ｈ）；３．０７ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ）；２．３０ （ｔ， ４Ｈ）；２．１１ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ）；１．７１－１．２８ （ｍ， ６１Ｈ）；０．９０ （ｔ， １２Ｈ）．
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のペンタデカン－８－イル８－［（３－アミノプロピル）（｛８－オキソ－８－［（３－プロピルヘキシル）オキシ］オクチル｝）アミノ］オクタノエート（３．７７９ｇ、５．４３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（０．４ｍＬ）中の３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（１．１５１ｇ、８．１５４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を６７℃の還流下で１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、乾燥し、濾過した。有機物を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン中０～３０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物）］によって残留物を精製して、ペンタデカン－８－イル８－［（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）（｛８－オキソ－８－［（３－プロピルヘキシル）オキシ］オクチル｝）アミノ］オクタノエート（０．２５２ｇ、６％）を得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７５分、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ Ｃ４８Ｈ９０Ｎ３Ｏ６ ＋（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値８０４．２５５；実測値、８０４．３４．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ９．０５ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）；８．３７ （ｂｒ． ｓ， １ Ｈ）；４．８８ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．７３ （ｂｒ． ｄ， ２Ｈ）；３．３４ （ｄ， ３Ｈ）；３．２６ （ｍ， ２Ｈ）；３．０７ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ）；２．３０ （ｔ， ４Ｈ）；２．１１ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ）；１．７１－１．２８ （ｍ， ６１Ｈ）；０．９０ （ｔ， １２Ｈ）．
ＢＶ．化合物６４：３－プロピルヘキシル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（トリデカン－７－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
テトラヒドロフラン（５．８ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の３－プロピルヘキシル８－［（３－アミノプロピル）［８－オキソ－８－（トリデカン－７－イルオキシ）オクチル］アミノ］オクタノエート（０．７７４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（０．２４６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６７℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でさらに２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン中０～７０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物）］によって残留物を、３－プロピルヘキシル８－［（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）［８－オキソ－８－（トリデカン－７－イルオキシ）オクチル］アミノ］オクタノエート（０．３１７ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、収率３２．３％）に黄色味を帯びたワックス状固体として精製した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．４８分、実測値７７６．３４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８８ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．７８－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）；３．２９ （ｄ， ３Ｈ）；２．５６ （ｔ， ２Ｈ）；２．４３ （ｔ， ４Ｈ）；２．３１ （ｔ， ４Ｈ）；１．８５－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）；１．７０－１．４８ （ｍ， １１Ｈ）；１．４８－１．３９ （ｍ， ４Ｈ）；１．３９－１．１７ （ｍ， ３６Ｈ）；０．９０ （ｔ， １２Ｈ）．
テトラヒドロフラン（５．８ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の３－プロピルヘキシル８－［（３－アミノプロピル）［８－オキソ－８－（トリデカン－７－イルオキシ）オクチル］アミノ］オクタノエート（０．７７４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（０．２４６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６７℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でさらに２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン中０～７０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物）］によって残留物を、３－プロピルヘキシル８－［（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）［８－オキソ－８－（トリデカン－７－イルオキシ）オクチル］アミノ］オクタノエート（０．３１７ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、収率３２．３％）に黄色味を帯びたワックス状固体として精製した。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．４８分、実測値７７６．３４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８８ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．７８－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）；３．２９ （ｄ， ３Ｈ）；２．５６ （ｔ， ２Ｈ）；２．４３ （ｔ， ４Ｈ）；２．３１ （ｔ， ４Ｈ）；１．８５－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）；１．７０－１．４８ （ｍ， １１Ｈ）；１．４８－１．３９ （ｍ， ４Ｈ）；１．３９－１．１７ （ｍ， ３６Ｈ）；０．９０ （ｔ， １２Ｈ）．
ＢＷ．化合物６５：３－プロピルヘキシル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－６－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート：
テトラヒドロフラン（５．４ｍＬ）及び水（０．９ｍＬ）中の３－プロピルヘキシル８－［（３－アミノプロピル）［８－オキソ－８－（ウンデカン－６－イルオキシ）オクチル］アミノ］オクタノエート（０．６８２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（０．２２６ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６７℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でさらに２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン中０～７０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物）］によって残留物を精製して、３－プロピルヘキシル８－［（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）［８－オキソ－８－（ウンデカン－６－イルオキシ）オクチル］アミノ］オクタノエート（０．３７７ｇ、４４．８％）を黄色／白味を帯びたワックス状固体として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．４２分、実測値７４８．４７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８８ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．７６－３．５７ （ｍ， ２Ｈ）；３．２９ （ｄ， ３Ｈ）；２．５６ （ｔ， ２Ｈ）；２．４３ （ｔ， ４Ｈ）；２．３１ （ｔ， ４Ｈ）；１．８４－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）；１．７１－１．４８ （ｍ， １１Ｈ）；１．４８－１．４０ （ｍ， ４Ｈ）；１．４０－１．１７ （ｍ， ３２Ｈ）；０．９１ （ｔ， １２Ｈ）．
テトラヒドロフラン（５．４ｍＬ）及び水（０．９ｍＬ）中の３－プロピルヘキシル８－［（３－アミノプロピル）［８－オキソ－８－（ウンデカン－６－イルオキシ）オクチル］アミノ］オクタノエート（０．６８２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（０．２２６ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６７℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でさらに２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン中０～７０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物）］によって残留物を精製して、３－プロピルヘキシル８－［（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）［８－オキソ－８－（ウンデカン－６－イルオキシ）オクチル］アミノ］オクタノエート（０．３７７ｇ、４４．８％）を黄色／白味を帯びたワックス状固体として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．４２分、実測値７４８．４７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８８ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．７６－３．５７ （ｍ， ２Ｈ）；３．２９ （ｄ， ３Ｈ）；２．５６ （ｔ， ２Ｈ）；２．４３ （ｔ， ４Ｈ）；２．３１ （ｔ， ４Ｈ）；１．８４－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）；１．７１－１．４８ （ｍ， １１Ｈ）；１．４８－１．４０ （ｍ， ４Ｈ）；１．４０－１．１７ （ｍ， ３２Ｈ）；０．９１ （ｔ， １２Ｈ）．
ＢＸ．化合物６６：ノナン－５－イル８－（（３－（（２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）プロピル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート：
テトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中のノナン－５－イル８－［（３－アミノプロピル）（｛８－オキソ－８－［（３－プロピルヘキシル）オキシ］オクチル｝）アミノ］オクタノエート（０．２０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（０．０７０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６７℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でさらに２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン中０～７０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物）］によって残留物を精製して、ノナン－５－イル８－［（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）（｛８－オキソ－８－［（３－プロピルヘキシル）オキシ］オクチル｝）アミノ］オクタノエート（０．１３１ｇ、５１．９％）を、黄色味を帯びたワックス状固体として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．２４分、実測値７２０．２２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８８ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．７７－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）；３．２９ （ｄ， ３Ｈ）；２．５６ （ｔ， ２Ｈ）；２．４３ （ｔ， ４Ｈ）；２．３１ （ｔ， ４Ｈ）；１．８９－１．７０ （ｍ， ３Ｈ）；１．７０－１．５０ （ｍ， １０Ｈ）；１．５０－１．３９ （ｍ， ４Ｈ）；１．３９－１．１７ （ｍ， ２８Ｈ）；０．９１ （ｔ， １２Ｈ）．
テトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中のノナン－５－イル８－［（３－アミノプロピル）（｛８－オキソ－８－［（３－プロピルヘキシル）オキシ］オクチル｝）アミノ］オクタノエート（０．２０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、３－メトキシ－４－（メチルアミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（０．０７０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６７℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でさらに２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー［ジクロロメタン中０～７０％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物）］によって残留物を精製して、ノナン－５－イル８－［（３－｛［２－（メチルアミノ）－３，４－ジオキソシクロブタ－１－エン－１－イル］アミノ｝プロピル）（｛８－オキソ－８－［（３－プロピルヘキシル）オキシ］オクチル｝）アミノ］オクタノエート（０．１３１ｇ、５１．９％）を、黄色味を帯びたワックス状固体として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．２４分、実測値７２０．２２。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８８ （ｐ， １Ｈ）；４．１０ （ｔ， ２Ｈ）；３．７７－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）；３．２９ （ｄ， ３Ｈ）；２．５６ （ｔ， ２Ｈ）；２．４３ （ｔ， ４Ｈ）；２．３１ （ｔ， ４Ｈ）；１．８９－１．７０ （ｍ， ３Ｈ）；１．７０－１．５０ （ｍ， １０Ｈ）；１．５０－１．３９ （ｍ， ４Ｈ）；１．３９－１．１７ （ｍ， ２８Ｈ）；０．９１ （ｔ， １２Ｈ）．
ＢＹ．化合物６７：３－ペンチルオクチル８－（（２－ヒドロキシエチル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
シクロペンチルメチルエーテル（６ｍＬ）及びアセトニトリル（６ｍＬ）中の３－ペンチルオクチル８－ブロモオクタノエート（５１７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び３－プロピルヘキシル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．０１ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２２２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を真空下で蒸発させた。生じた残留物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、３－ペンチルオクチル８－（（２－ヒドロキシエチル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（３１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３９％）を透明な粘稠な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．５８分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４０Ｈ７９ＮＯ５に対して６５４．２３。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．０８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．５４ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５９ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．４６ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６８－１．５２ （ｍ， ８Ｈ）；１．５０－１．３７ （ｍ， ６Ｈ）；１．３５－１．１９ （ｍ， ３７Ｈ）；０．８８ （ｔ， １２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
シクロペンチルメチルエーテル（６ｍＬ）及びアセトニトリル（６ｍＬ）中の３－ペンチルオクチル８－ブロモオクタノエート（５１７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び３－プロピルヘキシル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．０１ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２２２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を真空下で蒸発させた。生じた残留物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、３－ペンチルオクチル８－（（２－ヒドロキシエチル）（８－オキソ－８－（（３－プロピルヘキシル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（３１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３９％）を透明な粘稠な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．５８分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４０Ｈ７９ＮＯ５に対して６５４．２３。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．０８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．５４ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５９ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．４６ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６８－１．５２ （ｍ， ８Ｈ）；１．５０－１．３７ （ｍ， ６Ｈ）；１．３５－１．１９ （ｍ， ３７Ｈ）；０．８８ （ｔ， １２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
ＢＺ．化合物６８：３－プロピルヘキシル８－（（２－ヒドロキシエチル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－６－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
シクロペンチルメチルエーテル（６ｍＬ）及びアセトニトリル（６ｍＬ）中のウンデカン－６－イル８－ブロモオクタノエート（４８１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び３－プロピルヘキシル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．０１ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２２２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を真空下で蒸発させた。生じた残留物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、３－プロピルヘキシル８－（（２－ヒドロキシエチル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－６－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（４６１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、６１％）を透明な粘稠な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．４３分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ２８Ｈ７５ＮＯ５に対して６２６．２４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８７ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．５２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．４４ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６７－１．３８ （ｍ， １６Ｈ）；１．３７－１．１８ （ｍ， ３２Ｈ）；０．８８ （ｄｔ， １２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０， ３．０ Ｈｚ）．
シクロペンチルメチルエーテル（６ｍＬ）及びアセトニトリル（６ｍＬ）中のウンデカン－６－イル８－ブロモオクタノエート（４８１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び３－プロピルヘキシル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．０１ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２２２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を真空下で蒸発させた。生じた残留物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、３－プロピルヘキシル８－（（２－ヒドロキシエチル）（８－オキソ－８－（ウンデカン－６－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（４６１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、６１％）を透明な粘稠な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．４３分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ２８Ｈ７５ＮＯ５に対して６２６．２４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８７ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．５２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．４４ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２８ （ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；１．６７－１．３８ （ｍ， １６Ｈ）；１．３７－１．１８ （ｍ， ３２Ｈ）；０．８８ （ｄｔ， １２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０， ３．０ Ｈｚ）．
ＣＡ．化合物６９：ビス（３－ブチルヘプチル）８，８’－（（２－ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジオクタノエート
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６６分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４０Ｈ７９ＮＯ５に対して６５４．３４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．１１ （ｔ， ４Ｈ）；３．５６ （ｂｍ， ２Ｈ）；２．６９ － ２．３９ （ｂｍ， ６Ｈ）， ２．３１ （ｔ， ４Ｈ）；１．７３ － １．１７ （ｍ， ５０Ｈ）；０．９２ （ｍ， １２Ｈ）．
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６６分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４０Ｈ７９ＮＯ５に対して６５４．３４。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．１１ （ｔ， ４Ｈ）；３．５６ （ｂｍ， ２Ｈ）；２．６９ － ２．３９ （ｂｍ， ６Ｈ）， ２．３１ （ｔ， ４Ｈ）；１．７３ － １．１７ （ｍ， ５０Ｈ）；０．９２ （ｍ， １２Ｈ）．
ＣＢ．化合物７０：３－ブチルヘプチル８－（（２－ヒドロキシエチル）（８－オキソ－８－（（３－ペンチルオクチル）オキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６３分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４０Ｈ７９ＮＯ５に対して６５４．３５７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；４．１１ （ｔ， ２Ｈ）；３．５４ （ｍ， ２Ｈ）；３．０３ （ｂｓ， １Ｈ）；２．５９ （ｍ， ２Ｈ）；２．４５ （ｍ， ４Ｈ）；２．３０ （ｍ， ４Ｈ）；１．７４－１．１８ （ｍ， ５１Ｈ）；０．９１ （ｍ， １２Ｈ）．
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６３分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４０Ｈ７９ＮＯ５に対して６５４．３５７。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８９ （ｐ， １Ｈ）；４．１１ （ｔ， ２Ｈ）；３．５４ （ｍ， ２Ｈ）；３．０３ （ｂｓ， １Ｈ）；２．５９ （ｍ， ２Ｈ）；２．４５ （ｍ， ４Ｈ）；２．３０ （ｍ， ４Ｈ）；１．７４－１．１８ （ｍ， ５１Ｈ）；０．９１ （ｍ， １２Ｈ）．
ＣＣ．化合物７１：３－プロピルヘキシル８－（（２－ヒドロキシエチル）（８－オキソ－８－（トリデカン－７－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート
シクロペンチルメチルエーテル（６ｍＬ）及びアセトニトリル（６ｍＬ）中のトリデカン－７－イル８－ブロモオクタノエート（５１７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び３－プロピルヘキシル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．０１ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２２２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を真空下で蒸発させた。生じた残留物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、３－プロピルヘキシル８－（（２－ヒドロキシエチル）（８－オキソ－８－（トリデカン－７－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（３７７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、４７％）を透明な粘稠な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６０分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４０Ｈ７９ＮＯ５に対して６５４．２３。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８７ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．５３ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５８ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．４５ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２８ （ｄｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ９．０， ３．０ Ｈｚ）；１．６９－１．３９ （ｍ， １６Ｈ）；１．３８－１．１８ （ｍ， ３６Ｈ）；０．９４－０．８１ （ｍ， １２Ｈ）．
シクロペンチルメチルエーテル（６ｍＬ）及びアセトニトリル（６ｍＬ）中のトリデカン－７－イル８－ブロモオクタノエート（５１７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び３－プロピルヘキシル８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．０１ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２２２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を真空下で蒸発させた。生じた残留物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０－５－１０－２５－５０－１００％（ジクロロメタン中１％のＮＨ４ＯＨ、２０％のＭｅＯＨの混合物））によって粗残留物を精製して、３－プロピルヘキシル８－（（２－ヒドロキシエチル）（８－オキソ－８－（トリデカン－７－イルオキシ）オクチル）アミノ）オクタノエート（３７７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、４７％）を透明な粘稠な油として得た。ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６０分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）Ｃ４０Ｈ７９ＮＯ５に対して６５４．２３。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ｐｐｍ ４．８７ （五重線， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；４．０８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；３．５３ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．５８ （ｂｒ． ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．４５ （ｂｒ． ｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）；２．２８ （ｄｔ， ４Ｈ， Ｊ ＝ ９．０， ３．０ Ｈｚ）；１．６９－１．３９ （ｍ， １６Ｈ）；１．３８－１．１８ （ｍ， ３６Ｈ）；０．９４－０．８１ （ｍ， １２Ｈ）．
実施例２：試料製剤
治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）による化合物の選択、追加の脂質の選択、脂質成分中の各脂質の量、ならびに脂質成分対治療剤及び／または予防剤の重量：重量比に応じて最適化され得る。
治療剤及び／または予防剤を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）は、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）による化合物の選択、追加の脂質の選択、脂質成分中の各脂質の量、ならびに脂質成分対治療剤及び／または予防剤の重量：重量比に応じて最適化され得る。
リン脂質としてＤＳＰＣと、構造的脂質としてコレステロールと、ＰＥＧ脂質としてＰＥＧ－１と、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）による化合物と、を含む脂質ナノ粒子（例えば、空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ）を調製した。表２ａ及び２ｂは、製剤の特徴の要約である。
表２ａ及び２ｂに示されるように、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）による化合物の選択は、組成物のサイズ（例えば、直径）、多分散性指数（「ＰＤＩ」）、及び封入効率（「ＥＥ％」）に劇的に影響を及ぼす。
実施例３～７：試料製剤の発現、クリアランス、及び忍容性
開示の脂質は、組織内での短い半減期（すなわち、低い代謝安定性）を維持しながら、治療薬の細胞への強力な送達を促進し、したがって、反復投与時に組織内での脂質蓄積を低減するように開発された。組織内での脂質の高い蓄積は、毒性作用を引き起こし得、したがって、望ましくない。一方、組織内で速やかに代謝される脂質は、効果的であるのに十分な治療薬、例えば、ｍＲＮＡなどを細胞に送達することができない。以下に概説する試験の目的は、最適な代謝安定性を有し、また、高効力の脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）をもたらすアミノ酸脂質を同定することである。
開示の脂質は、組織内での短い半減期（すなわち、低い代謝安定性）を維持しながら、治療薬の細胞への強力な送達を促進し、したがって、反復投与時に組織内での脂質蓄積を低減するように開発された。組織内での脂質の高い蓄積は、毒性作用を引き起こし得、したがって、望ましくない。一方、組織内で速やかに代謝される脂質は、効果的であるのに十分な治療薬、例えば、ｍＲＮＡなどを細胞に送達することができない。以下に概説する試験の目的は、最適な代謝安定性を有し、また、高効力の脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）をもたらすアミノ酸脂質を同定することである。
実施例３：試料製剤によって誘導されるマウスにおけるｈＥＰＯの発現及び肝臓における残存脂質レベル
開示の脂質の発現の効力及び代謝安定性を評価するために、開示のナノ粒子（例えば、充填されたＬＮＰ）をマウスに投与した後の肝細胞タンパク質発現（ｈＥＰＯ）を測定した。
開示の脂質の発現の効力及び代謝安定性を評価するために、開示のナノ粒子（例えば、充填されたＬＮＰ）をマウスに投与した後の肝細胞タンパク質発現（ｈＥＰＯ）を測定した。
リン脂質としてＤＳＰＣと、構造的脂質としてコレステロールと、ＰＥＧ脂質としてＰＥＧ－１と、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）による化合物と、ｈＥＰＯをコードするｍＲＮＡと、を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）をＣＤ－１マウスに静脈内投与した。血清中のｈＥＰＯの濃度を、注射６時間後に試験した。試験した粒子は、約０．１～０．４のＰＤＩ、約８２～９９％の封入効率、及び約５６～１４５ｎｍの粒子直径を有した。様々な量の脂質を含む試験したすべてのＬＮＰは、２４時間後にマウスの肝臓に残存する肝細胞へのｍＲＮＡの有効な送達を実証した。
実施例４：マウス及びラットにおける試料製剤によって誘導されるルシフェラーゼの発現
開示の脂質の発現の効力及び代謝安定性をさらに評価するために、ルシフェラーゼを含有するｍＲＮＡを含む開示のナノ粒子（例えば、充填されたＬＮＰ）をげっ歯類に投与した後のルシフェラーゼの発現を測定した。
開示の脂質の発現の効力及び代謝安定性をさらに評価するために、ルシフェラーゼを含有するｍＲＮＡを含む開示のナノ粒子（例えば、充填されたＬＮＰ）をげっ歯類に投与した後のルシフェラーゼの発現を測定した。
リン脂質としてＤＳＰＣと、構造的脂質としてコレステロールと、ＰＥＧ脂質としてＰＥＧ－１と、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）による化合物と、ルシフェラーゼをコードするｍＲＮＡと、を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）をＣＤ－１マウス及びＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに静脈内投与した。注射６時間後に、肝臓エクスビボにおける生物発光を介して、発現レベルを試験した。試験した粒子は、約０．０９～０．２５のＰＤＩ及び約８９～９８％の封入効率を有した。２４時間後に様々な量の脂質がラットの肝臓組織に残存したことによって、試験したすべてのＬＮＰの、肝臓へのｍＲＮＡの有効な送達及び肝細胞におけるｍＲＮＡ発現が実証された。
実施例５：ラットにおける忍容性
開示の脂質の忍容性を評価するために、試料製剤によって誘導される、ラットにおけるレポーター抗体構築物の発現を評価した。
開示の脂質の忍容性を評価するために、試料製剤によって誘導される、ラットにおけるレポーター抗体構築物の発現を評価した。
リン脂質としてＤＳＰＣと、構造的脂質としてコレステロールと、ＰＥＧ脂質としてＰＥＧ－１と、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）による化合物と、レポーター抗体構築物をコードするｍＲＮＡと、を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）をＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに静脈内投与した。注射６時間後に、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を介して、レポーター抗体構築物のレベルを試験した。試験した製剤では、肝臓毒性の最小限の兆候で、高レベルのレポーター抗体が測定された。
実施例６：ラットにおける試料製剤によって誘導されたｈＥＰＯの発現
開示の脂質の発現の効力及び代謝安定性をさらに評価するために、開示のナノ粒子（例えば、充填されたＬＮＰ）をラットに投与した後の肝細胞タンパク質発現（ｈＥＰＯ）を測定した。
開示の脂質の発現の効力及び代謝安定性をさらに評価するために、開示のナノ粒子（例えば、充填されたＬＮＰ）をラットに投与した後の肝細胞タンパク質発現（ｈＥＰＯ）を測定した。
リン脂質としてＤＳＰＣと、構造的脂質としてコレステロールと、ＰＥＧ脂質としてＰＥＧ－１と、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）による化合物と、ｈＥＰＯをコードするｍＲＮＡと、を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）をＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに静脈内投与した。血清中のｈＥＰＯの濃度を、注射６時間後に試験した。６時間後に様々な量の脂質がラットの肝臓に残存したことによって、試験したすべてのＬＮＰの、肝細胞へのｍＲＮＡの有効な送達が実証された。
実施例７：非ヒト霊長類における試料製剤によって誘導されるルシフェラーゼの発現
異なる種における開示の脂質の発現の効力及び代謝安定性を評価するために、ｍＲＮＡを含有する開示のナノ粒子（例えば、充填されたＬＮＰ）を非ヒト霊長類に投与した後のｍＲＮＡの発現を測定した。
異なる種における開示の脂質の発現の効力及び代謝安定性を評価するために、ｍＲＮＡを含有する開示のナノ粒子（例えば、充填されたＬＮＰ）を非ヒト霊長類に投与した後のｍＲＮＡの発現を測定した。
リン脂質としてＤＳＰＣと、構造的脂質としてコレステロールと、ＰＥＧ脂質としてＰＥＧ－１と、式（１－１）、（２－１）、（Ｉ－ａ）、（Ａ）、（Ｂ）、（Ａ－１）、（Ａ－２）、（Ａ－３）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（Ｂ－１）、（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、（Ａ－ａ）、（Ａ－ａ１）、（Ａ－ａ２）、（Ａ－ａ３）、（Ａ－ｂ）、（Ａ－ｂ１）、（Ａ－ｂ２）、（Ａ－ｂ３）、（Ａ－ｃ）、または（Ｂ－ｃ）による化合物と、ルシフェラーゼをコードするｍＲＮＡと、を含む脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）をカニクイザルに静脈内投与した。注射６時間後に、ＥＬＩＳＡを介して、肝臓エクスビボでのルシフェラーゼのレベルを測定した。試験したすべてのＬＮＰは、ｍＲＮＡの非ヒト霊長類の肝細胞への有効な送達を実証した。
実施形態の列挙
実施形態１．式（１－Ａ）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、Ｒ’環式が、
であり、
Ｒａα、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１－１４アルキル、Ｃ２－１４アルケニル、－Ｒ＊ＹＲ＊”、－ＹＲ＊”、及び－Ｒ＊ＯＲ＊”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、複素環または炭素環を形成し、
Ｒ４が、水素、Ｃ３－６炭素環、－（ＣＨ２）ｎＱ、－（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、－（ＣＨ２）ｏＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｎ－ｏＱ、－ＣＨＱＲ、－ＣＱ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＱＲ、及び非置換Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｑが、炭素環、複素環、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－ＣＸＨ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｒ８、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｒ）＝Ｒ１１、Ｎ（Ｃ＝ＮＲ１５）Ｒ１１、ＮＲＣ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’）２、－ＮＲＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、及び
からなる群から選択され、Ａが、Ｃ６－１０アリールもしくは複素環であり、
各ｏが、独立して、１、２、３、及び４からなる群から選択され、ｐが、０、１、２、３、もしくは４であり、ａが、１、２、３、もしくは４であり、各ｎが、独立して、１、２、３、４、及び５からなる群から選択されるか、または
Ｒ４が、
であり、
Ｘａ及びＸｂが、各々独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ１０が、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＣＮ、－Ｎ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＨ（ＣＨ２）ｔ１Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨ（ＣＨ２）ｐ１Ｏ（ＣＨ２）ｑ１Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨ（ＣＨ２）ｓ１ＯＲ、－Ｎ（（ＣＨ２）ｓ１ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）－炭素環、－Ｎ（Ｒ）－複素環、－Ｎ（Ｒ）－アリール、－Ｎ（Ｒ）－ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｔ１－炭素環、－Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｔ１－複素環、－Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｔ１－アリール、－Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｔ１－ヘテロアリール、炭素環、複素環、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
ｒが、０または１であり、
ｔ１が、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｐ１が、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｑ１が、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓ１が、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
各Ｒ５が、独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６が、独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’が、独立して、ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－Ｍ”－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲＭ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－Ｍ”－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＭ）－、－Ｎ（ＲＭ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＭ）－、－Ｎ（ＲＭ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＭＣ（Ｏ）ＮＲＭ－、－Ｏ－Ｎ＝Ｃ（ＲＭ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＭ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＯＳ－、Ｓ（ＲＭ）２Ｏ－、－Ｏ－Ｓ（ＲＭ）２－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）－、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され、Ｍ”が、結合、－（ＣＨ２）ｚＣ（Ｏ）－、Ｃ１－１３アルキル、Ｃ２－１３アルケニル、－Ｂ（Ｒ＊＊）－、－Ｓｉ（Ｒ＊＊）２－、－Ｓ（Ｒ＊＊）２－、または－Ｓ（Ｏ）－であり、ｚが、１、２、３、または４であり、
Ｒ７が、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｒ８が、Ｃ３－６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ９が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ１１が、Ｃ３－６炭素環及び複素環からなる群から選択され、Ｃ３－６炭素環及び複素環が、各々任意選択的に、１つ以上のＲ１３で置換され、
Ｒ１２が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ１３が、独立して、ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され、
各Ｒ１４が、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ１４’が、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１５が、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３アルキル－アリール、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１－１８アルキル、Ｃ２－１８アルケニル、－Ｒ＊ＹＲ＊”、－ＹＲ＊”、（ＣＨ２）ｑＯＲ＊、及びＨからなる群から選択され、
各ＲＭが、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－６アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊”が、Ｃ１－１５アルキル、及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ＊”ａが、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊＊が、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、（ＣＨ２）ｑＯＲ＊、及び（ＣＨ２）ｑＯＨからなる群から選択され、
各Ｙが、独立して、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｙａが、Ｃ３－６炭素環であり、
各Ｘが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
各ｑが、独立して、１、２、及び３からなる群から選択され、
ｌが、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓが、０、１、２、３、４、５、及び６からなる群から選択され、
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される、前記式（１－Ａ）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態１．式（１－Ａ）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、Ｒ’環式が、
であり、
Ｒａα、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１－１４アルキル、Ｃ２－１４アルケニル、－Ｒ＊ＹＲ＊”、－ＹＲ＊”、及び－Ｒ＊ＯＲ＊”からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、複素環または炭素環を形成し、
Ｒ４が、水素、Ｃ３－６炭素環、－（ＣＨ２）ｎＱ、－（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、－（ＣＨ２）ｏＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｎ－ｏＱ、－ＣＨＱＲ、－ＣＱ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＱＲ、及び非置換Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｑが、炭素環、複素環、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－ＣＸＨ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｒ８、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｒ）＝Ｒ１１、Ｎ（Ｃ＝ＮＲ１５）Ｒ１１、ＮＲＣ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’）２、－ＮＲＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、及び
からなる群から選択され、Ａが、Ｃ６－１０アリールもしくは複素環であり、
各ｏが、独立して、１、２、３、及び４からなる群から選択され、ｐが、０、１、２、３、もしくは４であり、ａが、１、２、３、もしくは４であり、各ｎが、独立して、１、２、３、４、及び５からなる群から選択されるか、または
Ｒ４が、
であり、
Ｘａ及びＸｂが、各々独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ１０が、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＣＮ、－Ｎ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＨ（ＣＨ２）ｔ１Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨ（ＣＨ２）ｐ１Ｏ（ＣＨ２）ｑ１Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨ（ＣＨ２）ｓ１ＯＲ、－Ｎ（（ＣＨ２）ｓ１ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）－炭素環、－Ｎ（Ｒ）－複素環、－Ｎ（Ｒ）－アリール、－Ｎ（Ｒ）－ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｔ１－炭素環、－Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｔ１－複素環、－Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｔ１－アリール、－Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｔ１－ヘテロアリール、炭素環、複素環、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
ｒが、０または１であり、
ｔ１が、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｐ１が、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｑ１が、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓ１が、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
各Ｒ５が、独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６が、独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’が、独立して、ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－Ｍ”－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲＭ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－Ｍ”－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＭ）－、－Ｎ（ＲＭ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＭ）－、－Ｎ（ＲＭ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＭＣ（Ｏ）ＮＲＭ－、－Ｏ－Ｎ＝Ｃ（ＲＭ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＭ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＯＳ－、Ｓ（ＲＭ）２Ｏ－、－Ｏ－Ｓ（ＲＭ）２－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）－、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され、Ｍ”が、結合、－（ＣＨ２）ｚＣ（Ｏ）－、Ｃ１－１３アルキル、Ｃ２－１３アルケニル、－Ｂ（Ｒ＊＊）－、－Ｓｉ（Ｒ＊＊）２－、－Ｓ（Ｒ＊＊）２－、または－Ｓ（Ｏ）－であり、ｚが、１、２、３、または４であり、
Ｒ７が、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｒ８が、Ｃ３－６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ９が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ１１が、Ｃ３－６炭素環及び複素環からなる群から選択され、Ｃ３－６炭素環及び複素環が、各々任意選択的に、１つ以上のＲ１３で置換され、
Ｒ１２が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ１３が、独立して、ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され、
各Ｒ１４が、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ１４’が、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１５が、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３アルキル－アリール、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１－１８アルキル、Ｃ２－１８アルケニル、－Ｒ＊ＹＲ＊”、－ＹＲ＊”、（ＣＨ２）ｑＯＲ＊、及びＨからなる群から選択され、
各ＲＭが、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－６アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊”が、Ｃ１－１５アルキル、及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ＊”ａが、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊＊が、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、（ＣＨ２）ｑＯＲ＊、及び（ＣＨ２）ｑＯＨからなる群から選択され、
各Ｙが、独立して、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｙａが、Ｃ３－６炭素環であり、
各Ｘが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
各ｑが、独立して、１、２、及び３からなる群から選択され、
ｌが、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓが、０、１、２、３、４、５、及び６からなる群から選択され、
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される、前記式（１－Ａ）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態２．式（１－Ｂ）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、Ｒ’環式が、
であり、
Ｒａα、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
Ｒｂα、Ｒｂβ、Ｒｂγ、及びＲｂδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－３０アルキル、及びＣ５－２０アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、Ｃ３－６炭素環、－（ＣＨ２）ｎＱ、－（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、－（ＣＨ２）ｏＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｎ－ｏＱ、－ＣＨＱＲ、－ＣＱ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＱＲ、及び非置換Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｑが、炭素環、複素環、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－ＣＸＨ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｒ８、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｒ）＝Ｒ１１、Ｎ（Ｃ＝ＮＲ１５）Ｒ１１、ＮＲＣ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’）２、
－ＮＲＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、及び
からなる群から選択され、Ａが、Ｃ６－１０アリールもしくは複素環であり、
各ｏが、独立して、１、２、３、及び４からなる群から選択され、ｐが、０、１、２、３、もしくは４であり、ａが、１、２、３、もしくは４であり、各ｎが、独立して、１、２、３、４、及び５からなる群から選択されるか、または
Ｒ４が、
であり、
Ｘａ及びＸｂが、各々独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ１０が、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＣＮ、－Ｎ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＨ（ＣＨ２）ｔ１Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨ（ＣＨ２）ｐ１Ｏ（ＣＨ２）ｑ１Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨ（ＣＨ２）ｓ１ＯＲ、－Ｎ（（ＣＨ２）ｓ１ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）－炭素環、－Ｎ（Ｒ）－複素環、－Ｎ（Ｒ）－アリール、－Ｎ（Ｒ）－ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｔ１－炭素環、－Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｔ１－複素環、－Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｔ１－アリール、－Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｔ１－ヘテロアリール、炭素環、複素環、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
ｒが、０または１であり、
ｔ１が、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｐ１が、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｑ１が、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓ１が、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
各Ｒ５が、独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６が、独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’が、独立して、ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－Ｍ”－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲＭ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－Ｍ”－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＭ）－、－Ｎ（ＲＭ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＭ）－、－Ｎ（ＲＭ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＭＣ（Ｏ）ＮＲＭ－、－Ｏ－Ｎ＝Ｃ（ＲＭ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＭ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＯＳ－、Ｓ（ＲＭ）２Ｏ－、－Ｏ－Ｓ（ＲＭ）２－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）－、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され、Ｍ”が、結合、－（ＣＨ２）ｚＣ（Ｏ）－、Ｃ１－１３アルキル、Ｃ２－１３アルケニル、－Ｂ（Ｒ＊＊）－、－Ｓｉ（Ｒ＊＊）２－、－Ｓ（Ｒ＊＊）２－、または－Ｓ（Ｏ）－であり、ｚが、１、２、３、または４であり、
Ｒ７が、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｒ８が、Ｃ３－６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ９が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ１１が、Ｃ３－６炭素環及び複素環からなる群から選択され、Ｃ３－６炭素環及び複素環が、各々任意選択的に、１つ以上のＲ１３で置換され、
Ｒ１２が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ１３が、独立して、ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され、
各Ｒ１４が、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ１４’が、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１５が、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３アルキル－アリール、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１－１８アルキル、Ｃ２－１８アルケニル、－Ｒ＊ＹＲ＊”、－ＹＲ＊”、（ＣＨ２）ｑＯＲ＊、及びＨからなる群から選択され、
各ＲＭが、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－６アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊”が、Ｃ１－１５アルキル、及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ＊”ａが、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊＊が、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、（ＣＨ２）ｑＯＲ＊、及び（ＣＨ２）ｑＯＨからなる群から選択され、
各Ｙが、独立して、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｙａが、Ｃ３－６炭素環であり、
各Ｘが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
各ｑが、独立して、１、２、及び３からなる群から選択され、
ｌが、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓが、０、１、２、３、４、５、及び６からなる群から選択され、
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される、前記式（１－Ｂ）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、Ｒ’環式が、
であり、
Ｒａα、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
Ｒｂα、Ｒｂβ、Ｒｂγ、及びＲｂδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－３０アルキル、及びＣ５－２０アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、Ｃ３－６炭素環、－（ＣＨ２）ｎＱ、－（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、－（ＣＨ２）ｏＣ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｎ－ｏＱ、－ＣＨＱＲ、－ＣＱ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＱＲ、及び非置換Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｑが、炭素環、複素環、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－ＣＸＨ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｒ８、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＮＣ（Ｒ）＝Ｒ１１、Ｎ（Ｃ＝ＮＲ１５）Ｒ１１、ＮＲＣ（Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’）２、
－ＮＲＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’、及び
からなる群から選択され、Ａが、Ｃ６－１０アリールもしくは複素環であり、
各ｏが、独立して、１、２、３、及び４からなる群から選択され、ｐが、０、１、２、３、もしくは４であり、ａが、１、２、３、もしくは４であり、各ｎが、独立して、１、２、３、４、及び５からなる群から選択されるか、または
Ｒ４が、
であり、
Ｘａ及びＸｂが、各々独立して、ＯまたはＳであり、
Ｒ１０が、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＣＮ、－Ｎ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＨ（ＣＨ２）ｔ１Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨ（ＣＨ２）ｐ１Ｏ（ＣＨ２）ｑ１Ｎ（Ｒ）２、－ＮＨ（ＣＨ２）ｓ１ＯＲ、－Ｎ（（ＣＨ２）ｓ１ＯＲ）２、－Ｎ（Ｒ）－炭素環、－Ｎ（Ｒ）－複素環、－Ｎ（Ｒ）－アリール、－Ｎ（Ｒ）－ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｔ１－炭素環、－Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｔ１－複素環、－Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｔ１－アリール、－Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｔ１－ヘテロアリール、炭素環、複素環、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
ｒが、０または１であり、
ｔ１が、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｐ１が、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｑ１が、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓ１が、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
各Ｒ５が、独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６が、独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’が、独立して、ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－Ｍ”－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－ＮＲＭ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－Ｍ”－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＭ）－、－Ｎ（ＲＭ）Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＭ）－、－Ｎ（ＲＭ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＭＣ（Ｏ）ＮＲＭ－、－Ｏ－Ｎ＝Ｃ（ＲＭ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｓ）－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲＭ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＯＳ－、Ｓ（ＲＭ）２Ｏ－、－Ｏ－Ｓ（ＲＭ）２－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）－、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から選択され、Ｍ”が、結合、－（ＣＨ２）ｚＣ（Ｏ）－、Ｃ１－１３アルキル、Ｃ２－１３アルケニル、－Ｂ（Ｒ＊＊）－、－Ｓｉ（Ｒ＊＊）２－、－Ｓ（Ｒ＊＊）２－、または－Ｓ（Ｏ）－であり、ｚが、１、２、３、または４であり、
Ｒ７が、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｒ８が、Ｃ３－６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ９が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６炭素環及び複素環からなる群から選択され、
Ｒ１１が、Ｃ３－６炭素環及び複素環からなる群から選択され、Ｃ３－６炭素環及び複素環が、各々任意選択的に、１つ以上のＲ１３で置換され、
Ｒ１２が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ１３が、独立して、ＯＨ、オキソ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され、
各Ｒ１４が、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ１４’が、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１５が、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－３アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－３アルキル－アリール、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１－１８アルキル、Ｃ２－１８アルケニル、－Ｒ＊ＹＲ＊”、－ＹＲ＊”、（ＣＨ２）ｑＯＲ＊、及びＨからなる群から選択され、
各ＲＭが、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ２－６アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊”が、Ｃ１－１５アルキル、及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ＊”ａが、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊＊が、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、（ＣＨ２）ｑＯＲ＊、及び（ＣＨ２）ｑＯＨからなる群から選択され、
各Ｙが、独立して、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｙａが、Ｃ３－６炭素環であり、
各Ｘが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選択され、
各ｑが、独立して、１、２、及び３からなる群から選択され、
ｌが、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓが、０、１、２、３、４、５、及び６からなる群から選択され、
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される、前記式（１－Ｂ）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態３．Ｒ７が、Ｈである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４．Ｍが、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－ＯＣ（Ｏ）－である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５．Ｍ’が、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－ＯＣ（Ｏ）－である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６．式（Ａ）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、Ｒ’環式が、
であり、
が、結合点を示し、
Ｒａαが、Ｈであり、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδのうちの少なくとも１つが、Ｃ２－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３が、各々Ｃ１－１４アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－（ＣＨ２）４ＯＨ、－（ＣＨ２）５ＯＨ、及び
からなる群から選択され、Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
各Ｒ５が、独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６が、独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｒ７が、Ｈであり、
Ｍ及びＭ’が、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａが、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａが、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌが、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓが、２または３であり、
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される、前記式（Ａ）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、Ｒ’環式が、
であり、
が、結合点を示し、
Ｒａαが、Ｈであり、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδのうちの少なくとも１つが、Ｃ２－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３が、各々Ｃ１－１４アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－（ＣＨ２）４ＯＨ、－（ＣＨ２）５ＯＨ、及び
からなる群から選択され、Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
各Ｒ５が、独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６が、独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｒ７が、Ｈであり、
Ｍ及びＭ’が、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａが、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａが、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌが、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓが、２または３であり、
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される、前記式（Ａ）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態７．式（Ｂ）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、Ｒ’環式が、
であり、
が、結合点を示し、
Ｒａα及びＲａβが、各々Ｈであり、Ｒａγ及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａγ及びＲａδのうちの少なくとも１つが、Ｃ２－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
Ｒｂα、Ｒｂβ、Ｒｂγ、及びＲｂδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－３０アルキル、及びＣ５－２０アルケニルからなる群から選択され、Ｒｂα、Ｒｂβ、Ｒｂγ、及びＲｂδのうちの少なくとも１つが、Ｃ２－３０アルキル及びＣ５－２０アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－（ＣＨ２）４ＯＨ、－（ＣＨ２）５ＯＨ、及び
からなる群から選択され、Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
各Ｒ５が、独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６が、独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’が、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａが、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａが、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌが、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓが、２または３であり、
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される、前記式（Ｂ）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、Ｒ’環式が、
であり、
が、結合点を示し、
Ｒａα及びＲａβが、各々Ｈであり、Ｒａγ及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａγ及びＲａδのうちの少なくとも１つが、Ｃ２－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
Ｒｂα、Ｒｂβ、Ｒｂγ、及びＲｂδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－３０アルキル、及びＣ５－２０アルケニルからなる群から選択され、Ｒｂα、Ｒｂβ、Ｒｂγ、及びＲｂδのうちの少なくとも１つが、Ｃ２－３０アルキル及びＣ５－２０アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－（ＣＨ２）４ＯＨ、－（ＣＨ２）５ＯＨ、及び
からなる群から選択され、Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
各Ｒ５が、独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６が、独立して、ＯＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’が、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａが、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａが、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌが、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓが、２または３であり、
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される、前記式（Ｂ）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態８．各Ｒ５が、独立して、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９．各Ｒ６が、独立して、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０．Ｒ５及びＲ６が、各々Ｈである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１．式（１－１）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、Ｒ’環式が、
であり、
Ｒ’ｂが、
であり、
が、結合点を示し、
Ｒａγ及びＲｂγが、各々独立して、Ｃ２－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、Ｃ１－１４アルキル及びＣ２－１４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨであり、
が、結合点を示し、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａが、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａが、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｓが、２または３である、前記式（１－１）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、Ｒ’環式が、
であり、
Ｒ’ｂが、
であり、
が、結合点を示し、
Ｒａγ及びＲｂγが、各々独立して、Ｃ２－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、Ｃ１－１４アルキル及びＣ２－１４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨであり、
が、結合点を示し、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａが、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａが、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｓが、２または３である、前記式（１－１）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態１２．式（２－１）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、Ｒ’環式が、
であり、
Ｒ’ｂが、
であり、
が、結合点を示し、
Ｒａγ及びＲｂγが、各々独立して、Ｃ２－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、Ｃ１－１４アルキル及びＣ２－１４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４が、
であり、
が、結合点を示し、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａが、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａが、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｓが、２または３である、前記式（２－１）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、Ｒ’環式が、
であり、
Ｒ’ｂが、
であり、
が、結合点を示し、
Ｒａγ及びＲｂγが、各々独立して、Ｃ２－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、Ｃ１－１４アルキル及びＣ２－１４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４が、
であり、
が、結合点を示し、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａが、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａが、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｓが、２または３である、前記式（２－１）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態１３．以下の構造：
を有し、Ｒａγが、Ｃ２－６アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
を有し、Ｒａγが、Ｃ２－６アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４．以下の構造：
を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５．以下の構造：
を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６．Ｒａγが、Ｃ２－６アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７．Ｒｂγが、Ｃ２－６アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１８．Ｒａγ及びＲｂγが、各々独立して、Ｃ２－６アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１９．Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２０．Ｒ４が、
である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２１．Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２２．Ｒ’ａが、Ｒ’環式である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２３．Ｒ’ｂが、
である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２４．Ｒ’ｂが、
である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２５．式（Ａ－１）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、Ｒ’環式が、
であり、
が、結合点を示し、
Ｒａα、Ｒａγ、及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、各々Ｃ１－１４アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６が、各々Ｈであり、
Ｒ７が、Ｈであり、
Ｍ及びＭ’が、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａが、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａが、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌが、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓが、２または３であり、
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される、前記式（Ａ－１）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、Ｒ’環式が、
であり、
が、結合点を示し、
Ｒａα、Ｒａγ、及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、各々Ｃ１－１４アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６が、各々Ｈであり、
Ｒ７が、Ｈであり、
Ｍ及びＭ’が、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａが、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａが、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌが、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓが、２または３であり、
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される、前記式（Ａ－１）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態２６．式（Ａ－２）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、Ｒ’環式が、
であり、
が、結合点を示し、
Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａγが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、各々Ｃ１－１４アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６が、各々Ｈであり、
Ｒ７が、Ｈであり、
Ｍ及びＭ’が、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａが、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａが、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌが、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓが、２または３であり、
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される、前記式（Ａ－２）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、Ｒ’環式が、
であり、
が、結合点を示し、
Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａγが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、各々Ｃ１－１４アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６が、各々Ｈであり、
Ｒ７が、Ｈであり、
Ｍ及びＭ’が、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａが、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａが、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌが、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓが、２または３であり、
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される、前記式（Ａ－２）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態２７．式（Ａ－３）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、Ｒ’環式が、
であり、
が、結合点を示し、
Ｒａα、Ｒａγ、及びＲａβが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａδが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、各々Ｃ１－１４アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６が、各々Ｈであり、
Ｒ７が、Ｈであり、
Ｍ及びＭ’が、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａが、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａが、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌが、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓが、２または３であり、
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される、前記式（Ａ－３）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、Ｒ’環式が、
であり、
が、結合点を示し、
Ｒａα、Ｒａγ、及びＲａβが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａδが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、各々Ｃ１－１４アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６が、各々Ｈであり、
Ｒ７が、Ｈであり、
Ｍ及びＭ’が、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａが、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａが、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌが、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓが、２または３であり、
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される、前記式（Ａ－３）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態２８．Ｒ２及びＲ３が、各々Ｃ１－１４アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２９．Ｒ２及びＲ３が、各々Ｃ８アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３０．Ｒ２及びＲ３のうちの１つが、Ｃ２アルキルであり、他方が、Ｃ８アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３１．以下の構造：
を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３２．以下の構造：
を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３３．式（Ｂ－１）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、Ｒ’環式が、
であり、
が、結合点を示し、
Ｒａα、Ｒａγ、及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒｂα、Ｒｂγ、及びＲｂδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－３０アルキル、及びＣ５－２０アルケニルからなる群から選択され、Ｒｂβが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４が、
であり、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６が、各々Ｈであり、
Ｍ及びＭ’が、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａが、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａが、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌが、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓが、２または３であり、
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される、前記式（Ｂ－１）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、Ｒ’環式が、
であり、
が、結合点を示し、
Ｒａα、Ｒａγ、及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒｂα、Ｒｂγ、及びＲｂδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－３０アルキル、及びＣ５－２０アルケニルからなる群から選択され、Ｒｂβが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４が、
であり、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６が、各々Ｈであり、
Ｍ及びＭ’が、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａが、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａが、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌが、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓが、２または３であり、
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される、前記式（Ｂ－１）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態３４．式（Ｂ－２）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、Ｒ’環式が、
であり、
が、結合点を示し、
Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａγが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒｂα、Ｒｂβ、及びＲｂδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－３０アルキル、及びＣ５－２０アルケニルからなる群から選択され、Ｒｂγが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６が、各々Ｈであり、
Ｍ及びＭ’が、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａが、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａが、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌが、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓが、２または３であり、
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される、前記式（Ｂ－２）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、Ｒ’環式が、
であり、
が、結合点を示し、
Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａγが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒｂα、Ｒｂβ、及びＲｂδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－３０アルキル、及びＣ５－２０アルケニルからなる群から選択され、Ｒｂγが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６が、各々Ｈであり、
Ｍ及びＭ’が、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａが、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａが、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌが、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓが、２または３であり、
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される、前記式（Ｂ－２）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態３５．式（Ｂ－３）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、Ｒ’環式が、
であり、
が、結合点を示し、
Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａγが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａδが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒｂα、Ｒｂβ、及びＲｂγが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－３０アルキル、及びＣ５－２０アルケニルからなる群から選択され、Ｒｂδが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
が、結合点を示し、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６が、各々Ｈであり、
Ｍ及びＭ’が、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａが、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａが、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌが、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓが、２または３であり、
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される、前記式（Ｂ－３）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状またはＲ’環式であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、Ｒ’環式が、
であり、
が、結合点を示し、
Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａγが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａδが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒｂα、Ｒｂβ、及びＲｂγが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－３０アルキル、及びＣ５－２０アルケニルからなる群から選択され、Ｒｂδが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
が、結合点を示し、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６が、各々Ｈであり、
Ｍ及びＭ’が、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルであり、
Ｙａが、Ｃ３－６炭素環であり、
Ｒ＊”ａが、Ｃ１－１５アルキル及びＣ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌが、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、
ｓが、２または３であり、
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される、前記式（Ｂ－３）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態３６．Ｒ’ａが、Ｒ’環式である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３７．ｓが、２または３である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３８．Ｙａが、シクロヘキシルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３９．ＹａＲ＊”ａが、
である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４０．Ｙａが、シクロペンチルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４１．ＹａＲ＊”ａが、
である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４２．Ｒ＊”ａが、Ｃ２－アルキルまたはＣ３－アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４３．Ｒ’ａが、Ｒ’分岐状である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４４．Ｒａα、Ｒａβ、及びＲａδが、各々Ｈであり、Ｒａγが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４５．Ｒｂα、Ｒｂγ、及びＲｂδが、各々Ｈであり、Ｒｂβが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４６．Ｒｂα、Ｒｂβ、及びＲｂδが、各々Ｈであり、Ｒｂγが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４７．Ｒｂα、Ｒｂβ、及びＲｂγが、各々Ｈであり、Ｒｂδが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４８．式（Ａ－ａ）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδのうちの少なくとも１つが、Ｃ２－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－（ＣＨ２）４ＯＨ、－（ＣＨ２）５ＯＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’が、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである、前記式（Ａ－ａ）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδのうちの少なくとも１つが、Ｃ２－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－（ＣＨ２）４ＯＨ、－（ＣＨ２）５ＯＨからなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’が、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである、前記式（Ａ－ａ）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態４９．式（Ａ－ａ１）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒａγ及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’が、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである、前記式（Ａ－ａ１）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒａγ及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’が、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである、前記式（Ａ－ａ１）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態５０．式（Ａ－ａ２）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒａβ及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａγが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’が、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである、前記式（Ａ－ａ２）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒａβ及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａγが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’が、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである、前記式（Ａ－ａ２）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態５１．式（Ａ－ａ３）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒａβ及びＲａγが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａδが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’が、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである、前記式（Ａ－ａ３）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒａβ及びＲａγが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａδが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｍ及びＭ’が、各々独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである、前記式（Ａ－ａ３）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態５２．式（Ａ－ｂ）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδのうちの少なくとも１つが、Ｃ２－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－（ＣＨ２）４ＯＨ、－（ＣＨ２）５ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである、前記式（Ａ－ｂ）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβ、Ｒａγ、及びＲａδのうちの少なくとも１つが、Ｃ２－１２アルキル及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－（ＣＨ２）４ＯＨ、－（ＣＨ２）５ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである、前記式（Ａ－ｂ）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態５３．式（Ａ－ｂ１）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒａγ及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである、前記式（Ａ－ｂ１）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒａγ及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａβが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである、前記式（Ａ－ｂ１）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態５４．式（Ａ－ｂ２）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒａβ及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａγが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである、前記式（Ａ－ｂ２）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒａβ及びＲａδが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａγが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである、前記式（Ａ－ｂ２）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態５５．式（Ａ－ｂ３）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒａβ及びＲａγが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａδが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである、前記式（Ａ－ｂ３）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒａβ及びＲａγが、各々独立して、Ｈ、Ｃ２－１２アルキル、及びＣ２－１２アルケニルからなる群から選択され、Ｒａδが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、
Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである、前記式（Ａ－ｂ３）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態５６．Ｒａγ及びＲａδが、各々Ｈであり、Ｒａβが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５７．Ｒａβ及びＲａδが、各々Ｈであり、Ｒａγが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５８．Ｒａβ及びＲａγが、各々Ｈであり、Ｒａδが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５９．式（Ａ－ｃ）：
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒａγが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルである、前記式（Ａ－ｃ）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、
式中、Ｒａγが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルである、前記式（Ａ－ｃ）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態６０．式（Ｂ－ｃ）：
もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、Ｒａγが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒｂγが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルである、前記式（Ｂ－ｃ）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体であって、Ｒａγが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒｂγが、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨまたは
であり、Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルである、前記式（Ｂ－ｃ）の化合物、もしくはそのＮ－オキシド、またはその塩もしくは異性体。
実施形態６１．Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６２．Ｒ４が、－（ＣＨ２）３ＯＨである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６３．Ｒ４が、－（ＣＨ２）４ＯＨである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６４．Ｒ４が、
である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６５．ｎ２が、２である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６６．Ｒ１０が、－Ｎ（Ｒ）２である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６７．Ｒ１０が、－ＮＨＣＨ３である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６８．Ｒ４が、
である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６９．Ｒ４が、
である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７０．Ｍ’及びＭが、各々－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７１．Ｍ’が、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であり、Ｍが、－ＯＣ（Ｏ）－である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７２．Ｍ’が、－ＯＣ（Ｏ）－であり、Ｍが、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７３．ｌが、５である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７４．ｍが、７である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７５．Ｒ’が、Ｃ１－１２アルキルまたはＣ２－１２アルケニルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７６．Ｒ’が、Ｃ２アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７７．Ｒ’が、Ｃ３またはＣ４アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７８．Ｒ’が、Ｃ３アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７９．Ｒ’が、Ｃ５アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８０．Ｒａγが、Ｃ２－６アルキルであり、Ｒ’が、Ｃ３アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８１．Ｒａγが、Ｃ２－６アルキルであり、Ｒ’が、Ｃ４アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８２．Ｒａβが、Ｈである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８３．Ｒａβが、Ｃ２－Ｃ４アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８４．Ｒａβが、ｎ－プロピルまたはｎ－ブチルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８５．Ｒａβが、ｉ－プロピル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８６．Ｒａβが、Ｃ５－アルキルまたはＣ６－アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８７．Ｒａγが、Ｈである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８８．Ｒａγが、Ｃ２－アルキル、Ｃ３－アルキル、またはＣ４アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８９．Ｒａγが、ｎ－プロピルまたはｎ－ブチルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９０．Ｒａγが、ｉ－プロピル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９１．Ｒａγが、Ｃ５－アルキルまたはＣ６－アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９２．Ｒａδが、Ｈである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９３．Ｒａδが、Ｃ２－アルキル、Ｃ３－アルキル、またはＣ４アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９４．Ｒａδが、ｎ－プロピルまたはｎ－ブチルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９５．Ｒａδが、ｉ－プロピル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９６．Ｒａδが、Ｃ５－アルキルまたはＣ６－アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９７．Ｒｂβが、Ｈである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９８．Ｒｂβが、Ｃ２－アルキル、Ｃ３－アルキル、またはＣ４アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９９．Ｒｂβが、ｎ－プロピルまたはｎ－ブチルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１００．Ｒｂβが、ｉ－プロピル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０１．Ｒｂβが、Ｃ５－アルキルまたはＣ６－アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０２．Ｒｂγが、Ｈである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０３．Ｒｂγが、Ｃ２－アルキル、Ｃ３－アルキル、またはＣ４アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０４．Ｒｂγが、ｎ－プロピルまたはｎ－ブチルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０５．Ｒｂγが、ｉ－プロピル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０６．Ｒｂγが、Ｃ５－アルキルまたはＣ６－アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０７．Ｒｂδが、Ｈである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０８．Ｒｂδが、Ｃ２－アルキル、Ｃ３－アルキル、またはＣ４アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０９．Ｒｂδが、ｎ－プロピルまたはｎ－ブチルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１０．Ｒｂδが、ｉ－プロピル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１１．以下から選択される、化合物。
実施形態１１２．以下から選択される、化合物。
実施形態１１３．以下から選択される、化合物。
実施形態１１４．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含む、空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）。
実施形態１１５．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、充填された脂質ナノ粒子（充填されたＬＮＰ）。
実施形態１１６．前記化合物を約４０％～約６０％の量で含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１１７．前記リン脂質を約０％～約２０％の量で含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１１８．前記構造的脂質を約３０％～約５０％の量で含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１１９．前記ＰＥＧ脂質を約０％～約５％の量で含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１２０．約４０ｍｏｌ％～約６０ｍｏｌ％の先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物と、約０ｍｏｌ％～約２０ｍｏｌ％のリン脂質と、約３０ｍｏｌ％～約５０ｍｏｌ％の構造的脂質と、約０ｍｏｌ％～約５ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質と、を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１２１．約３０ｍｏｌ％～約６０ｍｏｌ％の先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物と、約０ｍｏｌ％～約３０ｍｏｌ％のリン脂質と、約１８．５ｍｏｌ％～約４８．５ｍｏｌ％の構造的脂質と、約０ｍｏｌ％～約１０ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質と、を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１２２．前記１つ以上の治療薬及び／または予防薬が、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドである、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰ。
実施形態１２３．前記１つ以上の治療薬及び／または予防薬が、核酸である、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰ。
実施形態１２４．前記１つ以上の治療薬及び／または予防薬が、リボ核酸（ＲＮＡ）及びデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰ。
実施形態１２５．前記ＤＮＡが、二本鎖ＤＮＡ、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）、部分的二本鎖ＤＮＡ、三本鎖ＤＮＡ、及び部分的三本鎖ＤＮＡからなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰ。
実施形態１２６．前記ＤＮＡが、環状ＤＮＡ、線状ＤＮＡ、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰ。
実施形態１２７．前記１つ以上の治療薬及び／または予防薬が、プラスミド発現ベクター、ウイルス発現ベクター、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰ。
実施形態１２８．前記１つ以上の治療薬及び／または予防薬が、ＲＮＡである、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰ。
実施形態１２９．前記ＲＮＡが、一本鎖ＲＮＡ、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、部分的二本鎖ＲＮＡ、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰ。
実施形態１３０．前記ＲＮＡが、環状ＲＮＡ、線状ＲＮＡ、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰ。
実施形態１３１．前記ＲＮＡが、短干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）分子、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、アンタゴミル、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、ダイサー基質ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、小さいヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰ。
実施形態１３２．前記ＲＮＡが、ｍＲＮＡである、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰ。
実施形態１３３．前記ｍＲＮＡが、修飾ｍＲＮＡ（ｍｍＲＮＡ）である、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰ。
実施形態１３４．前記ｍＲＮＡが、マイクロＲＮＡ結合部位（ｍｉＲ結合部位）を組み込む、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰ。
実施形態１３５．前記ｍＲＮＡが、ステムループ、鎖終結ヌクレオシド、ポリＡ配列、ポリアデニル化シグナル、及び／または５’キャップ構造のうちの１つ以上を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰ。
実施形態１３６．前記リン脂質が、
１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、
１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、
１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、
１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、
１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、
１，２－ジウンデカノイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＤＵＰＣ）、
１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、
１，２－ジ－Ｏ－オクタデセニル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（１８：０ジエーテルＰＣ）、
１－オレオイル－２－コレステリルヘミスクシノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、
１－ヘキサデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（Ｃ１６ Ｌｙｓｏ ＰＣ）、
１，２－ジリノレノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、
１，２－ジアラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、
１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、
１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、
１，２－ジフィタノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＭＥ １６．０ ＰＥ）、
１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、
１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、
１，２－ジリノレノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、
１，２－ジアラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、
１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、
１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－ｒａｃ－（１－グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）、
スフィンゴミエリン、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、
１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、
１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、
１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、
１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、
１，２－ジウンデカノイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＤＵＰＣ）、
１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、
１，２－ジ－Ｏ－オクタデセニル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（１８：０ジエーテルＰＣ）、
１－オレオイル－２－コレステリルヘミスクシノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、
１－ヘキサデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（Ｃ１６ Ｌｙｓｏ ＰＣ）、
１，２－ジリノレノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、
１，２－ジアラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、
１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、
１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、
１，２－ジフィタノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＭＥ １６．０ ＰＥ）、
１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、
１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、
１，２－ジリノレノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、
１，２－ジアラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、
１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、
１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－ｒａｃ－（１－グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）、
スフィンゴミエリン、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１３７．前記リン脂質が、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１３８．前記構造的脂質が、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラジカステロール、トマチジン、ウルソール酸、アルファ－トコフェロール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１３９．前記構造的脂質が、
またはその塩である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
またはその塩である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１４０．前記構造的脂質が、コレステロール：
またはその塩である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
またはその塩である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１４１．前記ＰＥＧ脂質が、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、及びＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１４２．前記ＰＥＧ脂質が、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロールメトキシポリエチレングリコール（ＰＥＧ－ＤＭＧ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［アミノ（ポリエチレングリコール）］（ＰＥＧ－ＤＳＰＥ）、ＰＥＧ－ジステルグリセロール（ＰＥＧ－ＤＳＧ）、ＰＥＧ－ジパルメトレイル、ＰＥＧ－ジオレイル、ＰＥＧ－ジステアリル、ＰＥＧ－ジアシルグリカミド（ＰＥＧ－ＤＡＧ）、ＰＥＧ－ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＤＰＰＥ）、またはＰＥＧ－１，２－ジミリスチルオクスプロピル（ｄｉｍｙｒｉｓｔｙｌｏｘｌｐｒｏｐｙｌ）－３－アミン（ＰＥＧ－ｃ－ＤＭＡ）からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１４３．前記ＰＥＧ脂質が、ＰＥＧ－ＤＭＧである、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１４４．前記ＰＥＧ脂質が、式（ＰＬ－Ｉ）：
の化合物、
のものであるか、またはその塩であり、式中、
Ｒ３ＰＬ１が、－ＯＲＯＰＬ１であり、
ＲＯＰＬ１が、水素、任意選択的に置換されたアルキル、または酸素保護基であり、
ｒＰＬ１が、１～１００の（１及び１００を含む）整数であり、
Ｌ１が、任意選択的に置換されたＣ１－１０アルキレンであり、任意選択的に置換されたＣ１－１０アルキレンの少なくとも１つのメチレンが、独立して、任意選択的に置換されたカルボシクリレン、任意選択的に置換されたヘテロシクリレン、任意選択的に置換されたアリーレン、任意選択的に置換されたヘテロアリーレン、Ｏ、Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）で置き換えられ、
Ｄは、クリックケミストリーによって得られる部分、または生理学的条件下で切断可能な部分であり、
ｍＰＬ１が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
Ａは、式：
のものであり、
Ｌ２の各事例が、独立して、結合または任意選択的に置換されたＣ１－６アルキレンであり、任意選択的に置換されたＣ１－６アルキレンの１つのメチレン単位が、任意選択的に、Ｏ、Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）で置き換えられ、
Ｒ２ＳＬの各事例が、独立して、任意選択的に置換されたＣ１－３０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－３０アルケニル、または任意選択的に置換されたＣ１－３０アルキニルであり、任意選択的に、Ｒ２ＳＬの１つ以上のメチレン単位が、独立して、任意選択的に置換されたカルボシクリレン、任意選択的に置換されたヘテロシクリレン、任意選択的に置換されたアリーレン、任意選択的に置換されたヘテロアリーレン、Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（＝ＮＲＮＰＬ１）、Ｃ（＝ＮＲＮＰＬ１）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（＝ＮＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（＝ＮＲＮＰＬ１）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｓ）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｓ（Ｏ）、ＯＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）Ｏ、ＯＳ（Ｏ）Ｏ、ＯＳ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｏ、ＯＳ（Ｏ）２Ｏ、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＬ１）、またはＮ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）２Ｏで置き換えられ、
ＲＮＰＬ１の各事例が、独立して、水素、任意選択的に置換されたアルキル、または窒素保護基であり、
環Ｂは、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
ｐＳＬが、１または２である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
の化合物、
のものであるか、またはその塩であり、式中、
Ｒ３ＰＬ１が、－ＯＲＯＰＬ１であり、
ＲＯＰＬ１が、水素、任意選択的に置換されたアルキル、または酸素保護基であり、
ｒＰＬ１が、１～１００の（１及び１００を含む）整数であり、
Ｌ１が、任意選択的に置換されたＣ１－１０アルキレンであり、任意選択的に置換されたＣ１－１０アルキレンの少なくとも１つのメチレンが、独立して、任意選択的に置換されたカルボシクリレン、任意選択的に置換されたヘテロシクリレン、任意選択的に置換されたアリーレン、任意選択的に置換されたヘテロアリーレン、Ｏ、Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）で置き換えられ、
Ｄは、クリックケミストリーによって得られる部分、または生理学的条件下で切断可能な部分であり、
ｍＰＬ１が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
Ａは、式：
のものであり、
Ｌ２の各事例が、独立して、結合または任意選択的に置換されたＣ１－６アルキレンであり、任意選択的に置換されたＣ１－６アルキレンの１つのメチレン単位が、任意選択的に、Ｏ、Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｏ、またはＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）で置き換えられ、
Ｒ２ＳＬの各事例が、独立して、任意選択的に置換されたＣ１－３０アルキル、任意選択的に置換されたＣ１－３０アルケニル、または任意選択的に置換されたＣ１－３０アルキニルであり、任意選択的に、Ｒ２ＳＬの１つ以上のメチレン単位が、独立して、任意選択的に置換されたカルボシクリレン、任意選択的に置換されたヘテロシクリレン、任意選択的に置換されたアリーレン、任意選択的に置換されたヘテロアリーレン、Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（＝ＮＲＮＰＬ１）、Ｃ（＝ＮＲＮＰＬ１）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（＝ＮＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（＝ＮＲＮＰＬ１）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｓ）、ＮＲＮＰＬ１Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｓ（Ｏ）、ＯＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）Ｏ、ＯＳ（Ｏ）Ｏ、ＯＳ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｏ、ＯＳ（Ｏ）２Ｏ、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＬ１）、Ｎ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＬ１）、ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＬ１）、またはＮ（ＲＮＰＬ１）Ｓ（Ｏ）２Ｏで置き換えられ、
ＲＮＰＬ１の各事例が、独立して、水素、任意選択的に置換されたアルキル、または窒素保護基であり、
環Ｂは、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
ｐＳＬが、１または２である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１４５．前記ＰＥＧ脂質が、式（ＰＬ－Ｉ－ＯＨ）：
の化合物、またはその塩である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
の化合物、またはその塩である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１４６．前記ＰＥＧ脂質が、式（ＰＬ－ＩＩ－ＯＨ）：
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり、式中、
Ｒ３ＰＥＧが、－ＯＲＯであり、
ＲＯが、水素、Ｃ１－６アルキル、または酸素保護基であり、
ｒＰＥＧが、１～１００の整数であり、
Ｒ５ＰＥＧが、Ｃ１０－４０アルキル、Ｃ１０－４０アルケニル、またはＣ１０－４０アルキニルであり、任意選択的に、Ｒ５ＰＥＧの１つ以上のメチレン基が、独立して、Ｃ３－１０カルボシクリレン、４～１０員ヘテロシクリレン、Ｃ６－１０アリーレン、４～１０員ヘテロアリーレン、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｏ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（＝ＮＲＮＰＥＧ）－、－Ｃ（＝ＮＲＮＰＥＧ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（＝ＮＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（＝ＮＲＮＰＥＧ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｓ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、または－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ－で置き換えられ、
ＲＮＰＥＧの各事例が、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、または窒素保護基である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり、式中、
Ｒ３ＰＥＧが、－ＯＲＯであり、
ＲＯが、水素、Ｃ１－６アルキル、または酸素保護基であり、
ｒＰＥＧが、１～１００の整数であり、
Ｒ５ＰＥＧが、Ｃ１０－４０アルキル、Ｃ１０－４０アルケニル、またはＣ１０－４０アルキニルであり、任意選択的に、Ｒ５ＰＥＧの１つ以上のメチレン基が、独立して、Ｃ３－１０カルボシクリレン、４～１０員ヘテロシクリレン、Ｃ６－１０アリーレン、４～１０員ヘテロアリーレン、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｏ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（＝ＮＲＮＰＥＧ）－、－Ｃ（＝ＮＲＮＰＥＧ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（＝ＮＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（＝ＮＲＮＰＥＧ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｓ）－、－ＮＲＮＰＥＧＣ（Ｓ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＯＳ（Ｏ）Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮＰＥＧ）－、または－Ｎ（ＲＮＰＥＧ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ－で置き換えられ、
ＲＮＰＥＧの各事例が、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、または窒素保護基である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１４７．式（ＰＬ－ＩＩ－ＯＨ）の前記ＰＥＧ脂質では、ｒが、４０～５０の整数である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１４８．式（ＰＬ－ＩＩ－ＯＨ）の前記ＰＥＧ脂質では、ｒが、４５である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１４９．式（ＰＬ－ＩＩ－ＯＨ）の前記ＰＥＧ脂質では、Ｒ５が、Ｃ１７アルキルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１５０．前記ＰＥＧ脂質が、式（ＰＬ－ＩＩ）：
の化合物であり、式中、ｒＰＥＧが、１～１００の整数である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
の化合物であり、式中、ｒＰＥＧが、１～１００の整数である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１５１．前記ＰＥＧ脂質が、式（ＰＥＧ－１）：
の化合物である、先行実施形態のいずれか１項に記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
の化合物である、先行実施形態のいずれか１項に記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１５２．前記ＰＥＧ脂質が、式（ＰＬ－ＩＩＩ）：
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり、式中、ｓＰＬ１が、１～１００の整数である、先行実施形態のいずれか１項に記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり、式中、ｓＰＬ１が、１～１００の整数である、先行実施形態のいずれか１項に記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１５３．前記ＰＥＧ脂質が、以下の式：
の化合物である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
の化合物である、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１５４．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含む、空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）であって、前記リン脂質が、ＤＳＰＣであり、前記構造的脂質が、コレステロールである、前記空の脂質ナノ粒子。
実施形態１５５．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含む、空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）であって、前記構造的脂質は、コレステロールであり、前記ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである、前記空の脂質ナノ粒子。
実施形態１５６．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含む、空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）であって、前記構造的脂質は、コレステロールであり、前記ＰＥＧ脂質が、ＰＥＧ－１である、前記空の脂質ナノ粒子。
実施形態１５７．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含む、空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）であって、前記リン脂質は、ＤＳＰＣであり、前記ＰＥＧ脂質が、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである、前記空の脂質ナノ粒子。
実施形態１５８．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含む、空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）であって、前記リン脂質は、ＤＳＰＣであり、前記ＰＥＧ脂質が、ＰＥＧ－１である、前記空の脂質ナノ粒子。
実施形態１５９．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含む、空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）であって、前記リン脂質は、ＤＳＰＣであり、前記構造的脂質が、コレステロールであり、前記ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである、前記空の脂質ナノ粒子。
実施形態１６０．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含む、空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）であって、前記リン脂質は、ＤＳＰＣであり、前記構造的脂質が、コレステロールであり、前記ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ－１である、前記空の脂質ナノ粒子。
実施形態１６１．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と（前記リン脂質が、ＤＳＰＣであり、前記構造的脂質は、コレステロールである）、１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、充填された脂質ナノ粒子（充填されたＬＮＰ）。
実施形態１６２．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と（前記構造的脂質が、コレステロールであり、前記ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである）、１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、充填された脂質ナノ粒子（充填されたＬＮＰ）。
実施形態１６３．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と（前記構造的脂質が、コレステロールであり、前記ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ－１である）、１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、充填された脂質ナノ粒子（充填されたＬＮＰ）。
実施形態１６４．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と（前記リン脂質が、ＤＳＰＣであり、前記ＰＥＧ脂質が、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである）、１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、充填された脂質ナノ粒子（充填されたＬＮＰ）。
実施形態１６５．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と（前記リン脂質が、ＤＳＰＣであり、前記ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ－１である）、１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、充填された脂質ナノ粒子（充填されたＬＮＰ）。
実施形態１６６．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と（前記リン脂質が、ＤＳＰＣであり、前記構造的脂質が、コレステロールであり、前記ＰＥＧ脂質が、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである）、１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、充填された脂質ナノ粒子（充填されたＬＮＰ）。
実施形態１６７．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と（前記リン脂質が、ＤＳＰＣであり、前記構造的脂質が、コレステロールであり、前記ＰＥＧ脂質が、ＰＥＧ－１である）、１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、充填された脂質ナノ粒子（充填されたＬＮＰ）。
実施形態１６８．ＤＳＰＣを約０％～約２０％の量で含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１６９．コレステロールを約３０％～約５０％の量で含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１７０．ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧを約０％～約５％の量で含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１７１．ＰＥＧ－１を約０％～約５％の量で含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１７２．約４０ｍｏｌ％～約６０ｍｏｌ％の先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物と、約０ｍｏｌ％～約２０ｍｏｌ％のＤＳＰＣと、約３０ｍｏｌ％～約５０ｍｏｌ％のコレステロールと、約０ｍｏｌ％～約５ｍｏｌ％のＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧと、を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１７３．約４０ｍｏｌ％～約６０ｍｏｌ％の先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物と、約０ｍｏｌ％～約２０ｍｏｌ％のＤＳＰＣと、約３０ｍｏｌ％～約５０ｍｏｌ％のコレステロールと、約０ｍｏｌ％～約５ｍｏｌ％のＰＥＧ－１と、を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の空のＬＮＰまたは充填されたＬＮＰ。
実施形態１７４．前記治療薬及び／または予防薬の封入効率が、８０％～１００％である、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰ。
実施形態１７５．前記脂質成分対前記ｍＲＮＡの重量／重量比が、約１０：１～約６０：１である、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰ。
実施形態１７６．前記脂質成分対前記ｍＲＮＡの重量／重量比が、約２０：１である、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰ。
実施形態１７７．Ｎ：Ｐ比が、約５：１～約８：１である、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰ。
実施形態１７８．先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰと、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
実施形態１７９．凍結保護剤、緩衝液、またはそれらの組み合わせをさらに含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
実施形態１８０．前記凍結保護剤が、スクロースを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
実施形態１８１．前記凍結保護剤が、酢酸ナトリウムを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
実施形態１８２．前記凍結保護剤が、スクロース及び酢酸ナトリウムを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
実施形態１８３．前記緩衝液が、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、及びトリス緩衝液からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の薬学的組成物。
実施形態１８４．対象内の細胞に治療薬及び／または予防薬を送達する方法であって、前記方法が、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰを前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態１８５．対象の臓器に治療薬及び／または予防薬を特異的に送達する方法であって、前記方法が、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰを前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態１８６．対象の標的組織への治療剤及び／または予防剤の向上された送達のための方法であって、前記方法が、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰを前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態１８７．対象内の細胞において目的のポリペプチドを生成する方法であって、前記方法が、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰを前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態１８８．疾患または障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記方法が、治療有効量の先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰを前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態１８９．治療薬及び／または予防薬を対象内の細胞に送達するための医薬品の製造における、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰの使用。
実施形態１９０．治療薬及び／または予防薬を対象の臓器に特異的に送達するための医薬品の製造における、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰの使用。
実施形態１９１．対象の標的組織への治療剤及び／または予防剤の向上された送達のための医薬品の製造における、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰの使用。
実施形態１９２．対象内の細胞において目的のポリペプチドを生成するための医薬品の製造における、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰの使用。
実施形態１９３．疾患または障害の治療を、それを必要とする対象において行うための医薬品の製造における、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰの使用。
実施形態１９４．対象内の細胞への治療薬及び／または予防薬の送達に使用するための、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰであって、前記送達が、治療有効量の前記充填されたＬＮＰを前記対象に投与することを含む、前記充填されたＬＮＰ。
実施形態１９５．対象の臓器への治療薬及び／または予防薬の特異的な送達に使用するための、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰであって、前記送達が、治療有効量の前記充填されたＬＮＰを前記対象に投与することを含む、前記充填されたＬＮＰ。
実施形態１９６．対象の標的組織への治療剤及び／または予防剤の向上された送達に使用するための、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰであって、前記使用が、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰを前記対象に投与することを含む、前記充填されたＬＮＰ。
実施形態１９７．対象内の細胞における目的のポリペプチドの生成に使用するための、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰであって、前記使用が、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰを前記対象に投与することを含む、前記充填されたＬＮＰ。
実施形態１９８．疾患または障害の治療を、それを必要とする対象にいて行うための、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰであって、前記治療が、治療有効量の前記充填されたＬＮＰを前記対象に投与することを含む、前記充填されたＬＮＰ。
実施形態１９９．対象内の細胞に治療薬及び／または予防薬を送達する方法であって、前記方法が、先行実施形態のいずれか１つに記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態２００．治療薬及び／または予防薬を対象の臓器に特異的に送達する方法であって、前記方法が、先行実施形態のいずれか１つに記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態２０１．対象の標的組織への治療剤及び／または予防剤の向上された送達のための方法であって、前記方法が、先行実施形態のいずれか１つに記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態２０２．対象内の細胞において目的のポリペプチドを生成する方法であって、前記方法が、先行実施形態のいずれか１つに記載の充填されたＬＮＰを前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態２０３．疾患または障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記方法が、治療有効量の先行実施形態のいずれか１つに記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態２０４．治療薬及び／または予防薬を対象内の細胞に送達するための医薬品の製造における、先行実施形態のいずれか１つに記載の薬学的組成物の使用。
実施形態２０５．治療薬及び／または予防薬を対象の臓器に特異的に送達するための医薬品の製造における、先行実施形態のいずれか１つに記載の薬学的組成物の使用。
実施形態２０６．対象の標的組織への治療剤及び／または予防剤の向上された送達のための医薬品の製造における、先行実施形態のいずれか１つに記載の薬学的組成物の使用であって、前記方法が、前記先行実施形態のいずれか１つに記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記使用。
実施形態２０７．対象内の細胞において目的のポリペプチドを生成するための医薬品の製造における、先行実施形態のいずれか１つに記載の薬学的組成物の使用。
実施形態２０８．疾患または障害の治療を、それを必要とする対象において行うための医薬品の製造における、先行実施形態のいずれか１つに記載の薬学的組成物の使用。
実施形態２０９．対象内の細胞への治療薬及び／または予防薬の送達に使用するための、先行実施形態のいずれか１つに記載の薬学的組成物であって、前記送達が、治療有効量の前記薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記薬学的組成物。
実施形態２１０．対象の臓器への治療薬及び／または予防薬の特異的な送達に使用するための、先行実施形態のいずれか１つに記載の薬学的組成物であって、前記送達が、治療有効量の前記薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記薬学的組成物。
実施形態２１１．対象の標的組織への治療剤及び／または予防剤の向上された送達に使用するための、先行実施形態のいずれか１つに記載の薬学的組成物であって、前記使用が、先行実施形態のいずれか１つに記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記薬学的組成物。
実施形態２１２．対象内の細胞における目的のポリペプチドの生成に使用するための、先行実施形態のいずれか１つに記載の薬学的組成物であって、前記使用が、先行実施形態のいずれか１つに記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記薬学的組成物。
実施形態２１３．疾患または障害の治療を、それを必要とする対象において行うための、先行実施形態のいずれか１つに記載の薬学的組成物であって、前記治療が、治療有効量の前記薬学的組成物を対象に投与することを含む、前記薬学的組成物。
実施形態２１４．前記臓器が、肝臓、腎臓、肺、及び脾臓からなる群から選択される、使用のための、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法、使用、または充填されたＬＮＰ、または薬学的組成物。
実施形態２１５．前記標的組織が、肝臓、腎臓、肺、及び脾臓からなる群から選択される、使用のための、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法、使用、または充填されたＬＮＰ、または薬学的組成物。
実施形態２１６．前記投与が、非経口で実施される、使用のための、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法、または充填されたＬＮＰ、または薬学的組成物。
実施形態２１７．前記投与が、筋肉内、皮内、皮下、及び／または静脈内で実施される、使用のための、方法、または充填されたＬＮＰ、または薬学的組成物。
実施形態２１８．前記医薬品が、非経口投与用である、先行実施形態のいずれか１つに記載の使用。
実施形態２１９．前記医薬品が、筋肉内、皮内、皮下、及び／または静脈内投与用である、先行実施形態のいずれか１つに記載の使用。
実施形態２２０．前記対象が、ヒトである、使用のための、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法、使用、または充填されたＬＮＰ、または薬学的組成物。
同等物
本開示は、その詳細な説明とともに説明されているが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲を例示することを意図し、限定するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
本開示は、その詳細な説明とともに説明されているが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲を例示することを意図し、限定するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
Claims (24)
- 式（Ａ）：
の化合物またはその塩であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’ 分岐状 であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、
が、結合点を示し、
Ｒａαが、Ｈであり、Ｒ ａβ 及びＲａδが、独立して、Ｈ及び非置換Ｃ２－１２アルキルから選択され、Ｒ ａγ が、非置換Ｃ２－１２アルキルまたは非置換Ｃ２－１２アルケニルであり、
Ｒ２及びＲ３が、各々独立して非置換Ｃ１－１４アルキルであり、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－（ＣＨ２）４ＯＨ、－（ＣＨ２）５ＯＨ、及び
からなる群から選択され、Ｒ１０が、Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒが、独立して、非置換Ｃ１－６アルキル、非置換Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、ｎ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、及び１０からなる群から選択され、
各Ｒ５が、独立して、非置換Ｃ１－３アルキル、非置換Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
各Ｒ６が、独立して、非置換Ｃ１～３アルキル、非置換Ｃ２－３アルケニル、及びＨからなる群から選択され、
Ｒ７が、Ｈであり、
Ｍ及びＭ’が、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－及び－ＯＣ（Ｏ）－からなる群から選択され、
Ｒ’が、非置換Ｃ１－１２アルキルまたは非置換Ｃ２－１２アルケニルであり、
Ｒ ＊ ” ａ が、非置換Ｃ１－１５アルキル及び非置換Ｃ２－１５アルケニルからなる群から選択され、
ｌが、１、２、３、４、及び５からなる群から選択され、及び
ｍが、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、及び１３からなる群から選択される、化合物またはその塩。 - 式（１－１）：
の化合物またはその塩であって、
式中、Ｒ’ａが、Ｒ’ 分岐状 であり、
Ｒ’分岐状が、
であり、
Ｒ’ ｂ が、
であり、
が、結合点を示し、
Ｒａγ及びＲｂγが、各々独立して、非置換Ｃ２－１２アルキルまたは非置換Ｃ２－１２アルケニルであり、
Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、非置換Ｃ１－１４アルキル及び非置換Ｃ２－１４アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４が、－（ＣＨ２）２ＯＨであり、及び
各Ｒ’が、独立して、非置換Ｃ１－１２アルキルまたは非置換Ｃ２－１２アルケニルである、化合物またはその塩。 - 前記化合物が式（Ｉ－ａ）、（Ａ－ｃ）または（Ｂ－ｃ）である：
請求項１または２に記載の化合物またはその塩。 - Ｒａγが、非置換Ｃ２－６アルキルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒｂγが、非置換Ｃ２－６アルキルである、請求項２または３に記載の化合物。
- Ｒａγ及びＲｂγが、各々独立して、非置換Ｃ２－６アルキルである、請求項２または３に記載の化合物。
- Ｒｂγが、非置換Ｃ４－６アルキルである、請求項２または３に記載の化合物。
- Ｒ２及びＲ３が、各々非置換Ｃ８アルキルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
- 各Ｒ’が、独立して、非置換Ｃ２－５アルキルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
- 以下から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 以下から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項１または１１に記載の化合物と、リン脂質と、構造的脂質と、ＰＥＧ脂質と、を含む、空の脂質ナノ粒子（空のＬＮＰ）。
- （ａ）約４０ｍｏｌ％～約６０ｍｏｌ％の前記化合物と、約０ｍｏｌ％～約２０ｍｏｌ％のリン脂質と、約３０ｍｏｌ％～約５０ｍｏｌ％の構造的脂質と、約０ｍｏｌ％～約５ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質と、を含み、
（ｂ）前記リン脂質は、
１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、
１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、
１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、
１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、
１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、
１，２－ジウンデカノイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＤＵＰＣ）、
１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、
１，２－ジ－Ｏ－オクタデセニル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（１８：０ジエーテルＰＣ）、
１－オレオイル－２－コレステリルヘミスクシノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、
１－ヘキサデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（Ｃ１６ Ｌｙｓｏ ＰＣ）、
１，２－ジリノレノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、
１，２－ジアラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、
１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、
１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、
１，２－ジフィタノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＭＥ １６．０ ＰＥ）、
１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、
１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、
１，２－ジリノレノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、
１，２－ジアラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、
１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、
１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－ｒａｃ－（１－グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）、
スフィンゴミエリン、及びそれらの混合物
からなる群から選択され、
（ｃ）前記構造的脂質が、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラジカステロール、及びそれらの混合物からなる群から選択され、
（ｄ）前記ＰＥＧ脂質が、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、及びそれらの混合物からなる群から選択され、および／または
（ｅ）前記ＰＥＧ脂質が、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧ及びＰＥＧ－１：
及びそれらの混合物から選択される、
請求項１２に記載の空のＬＮＰ。 - 請求項１３に記載の空のＬＮＰと、１つ以上の治療薬及び／または予防薬と、を含む、充填された脂質ナノ粒子（充填されたＬＮＰ）。
- 前記１つ以上の治療薬及び／または予防薬が、核酸である、請求項１４に記載の充填されたＬＮＰ。
- 前記核酸が、ＲＮＡであり、前記ＲＮＡが、短干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）分子、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、アンタゴミル、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、ダイサー基質ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、小さいヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１５に記載の充填されたＬＮＰ。
- 前記ＲＮＡが、ｍＲＮＡである、請求項１６に記載の充填されたＬＮＰ。
- 請求項１４～１７のいずれか１項に記載の充填されたＬＮＰと、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
- 対象内の細胞に治療薬及び／または予防薬を送達するための薬学的組成物であって、請求項１４～１７のいずれか１項に記載の充填されたＬＮＰを含む、薬学的組成物。
- 対象の臓器に治療薬及び／または予防薬を特異的に送達するための薬学的組成物であって、請求項１４～１７のいずれか１項に記載の充填されたＬＮＰを含む、薬学的組成物。
- 対象内の細胞において目的のポリペプチドを生成するための薬学的組成物であって、請求項１４～１７のいずれか１項に記載の充填されたＬＮＰを含む、薬学的組成物。
- 疾患または障害を治療することを、それを必要とする対象において行うための薬学的組成物であって、請求項１４～１７のいずれか１項に記載の充填されたＬＮＰを含む、薬学的組成物。
- 前記臓器が、肝臓、腎臓、肺、及び脾臓からなる群から選択される、請求項２０に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、非経口、筋肉内、皮内、皮下、及び／または静脈内で前記対象に投与される、請求項２２または２３に記載の薬学的組成物。
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