ES2694154T3 - Composiciones de liposomas combinatorias para el tratamiento del cáncer - Google Patents
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Abstract
Una primera composición que comprende un primer liposoma que comprende un agente terapéutico, y una segunda composición que comprende una nanopartícula lipídica que comprende un agente activador no iónico, para uso secuencial o concurrente en la administración de un agente terapéutico a un sujeto; en donde el agente activador no iónico se selecciona del grupo que consiste en: succinato de D-α-tocoferil polietilenglicol (TPGS), estearato de polioxietileno 40, p-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-feniléter de polietilenglicol, isooctilfenil éter de polioxietileno (2), dinonilfenil éter de polioxietileno (150), éster 2,3-dihidroxipropílico de ácido dodecanoico, monolaurato de polioxietilen (20) sorbitán, monopalmitato de polioxietilen (20) sorbitán, monoestearato de polioxietilen (20) sorbitán y monooleato polioxietilen (20) sorbitán. con lo que aumenta la liberación del agente terapéutico del liposoma después del uso de la nanopartícula lipídica, con respecto a la liberación del agente terapéutico del liposoma sin el uso de la nanopartícula lipídica.
Description
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DESCRIPCION
Composiciones de liposomas combinatorias para el tratamiento del cancer Antecedentes de la invencion
Los liposomas se pueden utilizar como vehnculos eficaces de suministro de farmacos, y se han desarrollado productos liposomales disponibles en el mercado para el tratamiento de enfermedades incluyendo el cancer (Barenholz, Y., Curr. Opin. en Colloid & Interface Sci. 6(1):66-77 (2001)). Un liposoma es una vesfcula que incluye al menos una bicapa de fosfoKpido que separa una fase acuosa interior del ambiente acuoso externo. Un liposoma es capaz de transportar carga hidrofoba en la bicapa lipfdica y/o carga hidrofila en el nucleo acuoso. El tamano de los liposomas generalmente esta en un intervalo de 50 a 250 nm, lo que es particularmente adecuado para la administracion dirigida de agentes de quimioterapia a sitios de tumores solidos a traves de la mayor permeabilidad y retencion de los tejidos cancerosos (efecto EPR) (Maeda, H., et al., J. Controlled Release. 65(1-2): 271 (2000)). La acumulacion preferente de liposomas que contienen farmacos en el sitio del tumor a traves de EPR proporciona un medio para localizar el farmaco, mejorar la eficacia del farmaco y reducir la toxicidad del farmaco para celulas o tejidos normales. Por ejemplo, se ha demostrado que Doxil™, un producto de liposomas aprobado por la FDA que contiene doxorrubicina, tiene una menor toxicidad en comparacion con el farmaco libre (Martin, F.J., et al., "Clinical pharmacology and antitumor efficacy of DOXIL." Medical Applications of Liposomes. Ed. D.D. Lasic. Amsterdam: Elsevier, 1998, pp 635-688). El documento US 7.273.620 B1 describe metodos y composiciones para desencadenar la administracion de un agente terapeutico encapsulado desde un liposoma. En particular, los liposomas de carga opuesta y que incorporan lfpidos que favorecen las estructuras no laminares se ponen en contacto in vivo. El documento US 5.023.087 A se refiere a un metodo para controlar selectivamente la velocidad de liberacion de un compuesto atrapado en liposomas desde un sitio de inyeccion intramuscular o subcutanea. El documento WO 2004/103344 se refiere a un metodo para tratar el cancer, que comprende administrar una combinacion de un complejo de platino liposomal y uno o mas agentes anticancengenos adicionales. De La Maza et al., Biophysical Journal, vol. 72, 1668-1675 (1997,) investigan la interaccion del tensoactivo no ionico dodecilmaltosido con liposomas de fosfatidilcolina.
Sin embargo, los beneficios de los vehfculos de suministro de farmacos liposomicos estan limitados por inconvenientes que incluyen el metabolismo de los liposomas y la excrecion desde el organismo, asf como un cierto nivel de toxicidad intrmseca y efectos secundarios debidos a la distribucion y el suministro sistemicos. En particular, la optimizacion de la velocidad de liberacion del farmaco liposomal es un diffcil acto de equilibrio entre la semivida in vivo y liberacion. En general, los liposomas permeables haran que el farmaco encapsulado este mas disponible, pero causara mas riesgo de toxicidad similar al farmaco libre. Por otro lado, los liposomas menos permeables pueden reducir la toxicidad, pero pueden no proporcionar la liberacion de farmaco deseable para su eficacia como se muestra en una preparacion de cisplatino (SPI-077) (Kim, E.S. et al., Lung Cancer. 34(3): 427-432 (2001)). Por lo tanto, el equilibrio entre la eficacia y la seguridad en el desarrollo y la administracion de productos farmaceuticos liposomales constituye un desaffo importante. El documento US 7273620 describe la liberacion desencadenada de farmacos liposomicos despues de la mezcla de liposomas cationicos y anionicos.
Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar formulaciones y metodos de administracion que superen las limitaciones de las terapias basadas en preparaciones liposomales singulares. La presente invencion aborda esta y otras necesidades, proporcionando un medio para mejorar la seguridad y eficacia de los medicamentos.
Breve compendio de la invencion.
La invencion se refiere a una primera y segunda composiciones de acuerdo con las reivindicaciones. El alcance de la invencion esta definido por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripcion a metodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmaceuticas y medicamentos de la presente invencion para su uso en un metodo para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnostico). En un aspecto, la presente invencion proporciona un metodo para administrar un agente terapeutico a un sujeto, comprendiendo el metodo:
a) administrar al sujeto un liposoma que comprende un agente terapeutico; y
b) administrar al sujeto una nanopartfcula lipfdica que comprende un agente activador;
por medio de lo cual aumenta la liberacion del agente terapeutico del liposoma despues de la administracion de la nanopartfcula lipfdica, en comparacion con la liberacion del agente terapeutico del liposoma sin administracion de la nanopartfcula lipfdica.
En un segundo aspecto, la invencion proporciona un kit para administrar un agente terapeutico a un sujeto, comprendiendo el kit:
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a) una primera composicion que comprende un liposoma que contiene un agente terapeutico; y
b) una segunda composicion que comprende una nanopartfcula lip^dica que contiene un agente activador no ionico;
en donde la primera y segunda composiciones se almacenan por separado antes de la administracion al sujeto. Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra la liberacion de oxaliplatino de los liposomas terapeuticos activada por liposomas de ataque 4460-075 a (a) pH = 5,0 y (b) pH = 7,4.
La Figura 2 muestra la liberacion de cisplatino de los liposomas terapeuticos activada por cantidades variables de liposoma de ataque 4460-075 a (a) pH = 7,4 y (b) pH = 5.
La Figura 3 muestra la liberacion de 5-carboxifluorescema (5-CF) de la Parte A del liposoma terapeutico (4460-090) al agregar la Parte B del liposoma de ataque (4460-075) a un pH = 7,4.
La Figura 4 muestra la liberacion de 5-CF de la Parte A del liposoma (4460-077) al mezclar con la Parte B del liposoma (4460-075).
La Figura 5 muestra la liberacion de 5-CF de la Parte A del liposoma (4386-143) al mezclar con la Parte B del liposoma (4460-075) a pH = 7,4.
La Figura 6 muestra la liberacion de 5-CF de la Parte A del liposoma (4460-090) al mezclar con la Parte B del liposoma (4460-084) a pH = 7,4.
La Figura 7 muestra la liberacion de 5-CF de la Parte A del liposoma (4460-077) al mezclar con la Parte B del liposoma (4460-084) a pH = 7,4.
La Figura 8 muestra la liberacion de 5-CF de la Parte A del liposoma (4460-090) al mezclar con la Parte B del liposoma (4384-086) a pH = 7,4.
La Figura 9 muestra la liberacion de 5-CF desde la Parte A del liposoma (4460-077) al mezclar con la Parte B del liposoma (4384-086) a pH = 7,4.
La Figura 10 muestra la liberacion de 5-CF de la Parte A del liposoma (4460-090) al mezclar con la Parte B del liposoma (4460-075) a pH = 5,0.
La Figura 11 muestra la liberacion de oxaliplatino del liposoma (NLICOV003F-02) al anadir el liposoma de ataque 4460-104 a pH = 7,4 y pH = 5,0.
La Figura 12 muestra la liberacion de cisplatino de los liposomas terapeuticos (NLI 4481101) al anadir liposomas de ataque (4460-104) en (a) pH = 5,0 y (b) pH = 7,4.
Descripcion detallada de la invencion
I. General
La presente invencion se refiere al uso de multiples composiciones lipfdicas para el suministro de farmacos u otros agentes a un sujeto. Los metodos de la invencion incluyen la administracion de composiciones lipfdicas separadas que incluyen un liposoma terapeutico y un agente de ataque. El liposoma terapeutico es un componente liposomal que contiene un agente terapeutico y/u otros agentes (p.ej., agentes de diagnostico). El agente de ataque es una nanopartfcula lipfdica (un liposoma, una micela o una mezcla de los mismos) que contiene un agente activador que puede aumentar la liberacion de carga del liposoma terapeutico. En el presente contexto, los terminos "agente de ataque" y "nanopartfcula lipfdica que contiene un agente activador" se utilizan indistintamente. En algunas realizaciones, el liposoma terapeutico y el agente de ataque se denominan colectivamente "dualsoma". Los dos componentes se pueden almacenar por separado, y el agente de ataque se puede administrar despues de la administracion del liposoma terapeutico para efectuar un suministro regulado de la carga del liposoma terapeutico. Los metodos de la invencion incluyen dos pasos: 1) administracion del liposoma terapeutico, y 2) administracion del agente de ataque para desencadenar un aumento en la liberacion del farmaco desde los liposomas terapeuticos con respecto a la liberacion en ausencia del agente de ataque. Los metodos de la invencion pueden evitar la liberacion temprana de agentes desde el liposoma terapeutico antes de que alcance un sitio diana dentro de un sujeto. Los metodos superan el dilema actual de uso de una preparacion liposomal singular para la administracion de farmacos, mejorando asf la eficacia y la seguridad terapeutica, asf como el cumplimiento del paciente.
II. Definiciones
Segun se utiliza en la presente memoria, los terminos "suministro" y "suministrando" se refieren al transporte de un agente terapeutico a un sujeto utilizando los metodos de la invencion. El suministro puede estar localizado en una ubicacion particular en un sujeto, tal como un tejido, un organo o celulas de un tipo concreto.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "agente terapeutico" se refiere a un compuesto o molecula que, cuando esta presente en una cantidad eficaz, produce un efecto terapeutico deseado en un sujeto que lo necesite. La presente invencion contempla una amplia gama de agentes terapeuticos y su uso junto con las composiciones de liposomas, como se describe adicionalmente en la presente memoria.
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Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "sujeto" se refiere a cualquier mairnfero, en particular un ser humano, en cualquier etapa de vida.
Segun se utiliza en la presente memoria, los terminos "administrar", "administrado" o "administrando" se refieren a metodos de administracion de las composiciones de liposomas de la presente invencion. Las composiciones de liposomas de la presente invencion se pueden administrar de diversas maneras, incluyendo topica, parenteral, intravenosa, intradermica, intramuscular, colonica, rectal o intraperitoneal. Las composiciones de liposomas tambien se pueden administrar como parte de una composicion o formulacion.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "liposoma" abarca cualquier compartimento rodeado por una bicapa lipfdica. El termino liposoma incluye vesfculas unilamelares que comprenden una unica bicapa lipfdica y generalmente tienen un diametro en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 400 nm. Los liposomas tambien pueden ser multilamelares, que generalmente tienen un diametro en el intervalo de 1 a 10 pm. En algunas realizaciones, los liposomas pueden incluir vesfculas multilamelares (MLV), vesfculas unilamelares grandes (LUV) y vesfculas unilamelares pequenas (SUV).
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "micela" se refiere a un agregado de moleculas anfffilas, tales como lfpidos, ensambladas para formar una partfcula con un interior hidrofobo y un exterior hidrofilo. Las micelas son generalmente conjuntos esfericos con diametros por debajo de 100 nm, aunque en la tecnica se conocen varios diametros de micelas y formas variables de micelas, tales como micelas discoides.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "agente activador no ionico" se refiere a una sustancia que carece de grupos funcionales cargados, incluyendo grupos funcionales anionicos y grupos funcionales cationicos, que al administrarse a un sujeto provoca un aumento en la liberacion de la carga de farmaco del liposoma terapeutico de la invencion. Los ejemplos de agentes activadores no ionicos incluyen TPGS y esteareato de polioxietileno 40.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "acumulado" se refiere a los liposomas que se han amontonado en un sitio dado en un sujeto despues de la administracion, habiendo dejado de circular sistemicamente dentro del sujeto. En algunos casos, la acumulacion puede deberse a la union de un biomarcador espedfico en el sitio diana a un liposoma que comprende un ligando que reconoce el biomarcador. En algunos casos, la acumulacion de liposomas puede deberse a las caractensticas de permeabilidad y retencion mejoradas de ciertos tejidos, tales como los tejidos cancerosos. La acumulacion de liposomas puede evaluarse por cualquier medio adecuado, tal como el analisis compartimental de sujetos de prueba o tecnicas no invasivas tales como la tomograffa computarizada por emision de fotones individuales (SPECT), la tomograffa por emision de positrones (PET) o la resonancia magnetica nuclear (RMN/RMN). Sin embargo, un experto en la tecnica puede planificar el momento de la administracion de liposomas a un sujeto concreto para permitir una acumulacion suficiente en un sitio diana sin medir directamente la acumulacion en el sujeto.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "sitio diana" se refiere a una ubicacion en la que se desea la acumulacion y el suministro de liposomas de un agente activo. En algunos casos, el sitio diana puede ser un tejido o una celula concretos y puede estar asociado con un estado de enfermedad concreto.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "contacto" se refiere a la interaccion de un primer liposoma con un segundo liposoma para desestabilizar el primer liposoma o, de otro modo, efectuar la liberacion de los agentes encapsulados del primer liposoma.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "liberacion" se refiere al movimiento de un agente activo en un liposoma desde el nucleo del liposoma o la bicapa lipfdica al ambiente externo.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "lfpido" se refiere a moleculas lipfdicas que pueden incluir grasas, ceras, esteroides, colesterol, vitaminas solubles en grasa, monogliceridos, digliceridos, fosfolfpidos, esfingolfpidos, glicolfpidos, lfpidos cationicos o anionicos, lfpidos derivados y similares, como se describe en detalle a continuacion. Los lfpidos pueden formar micelas, monocapas y membranas de dos capas. Los lfpidos pueden auto-ensamblarse en liposomas.
Segun se utiliza en la presente memoria, los terminos "porcentaje molar" y "% en moles" se refieren al numero de moles de un componente lipfdico o tensioactivo dado de un liposoma dividido por el numero total de moles de todos los componentes lipfdicos o tensioactivos. A menos que se indique explfcitamente, las cantidades de agentes activos, diluyentes u otros componentes no se incluyen al calcular el % en moles de un componente lipfdico o tensioactivo de un liposoma.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "kit" se refiere a un conjunto de dos o mas componentes necesarios para emplear los metodos de la invencion. Los componentes del kit pueden incluir, pero no se limitan a,
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liposomas de la presente invencion, reactivos, tampones, recipientes y/o equipos.
Segun se utiliza en la presente memoria, la frase "almacenado por separado" se refiere a una manera de almacenamiento de liposomas que evita que una primera poblacion de liposomas se ponga en contacto con otra poblacion de liposomas.
MI. Realizaciones de la invencion
En un aspecto, la presente invencion proporciona un metodo para administrar un agente terapeutico a un sujeto. El metodo incluye: a) administrar al sujeto un liposoma que comprende un agente terapeutico; y b) administrar al sujeto una nanopartfcula lipfdica que comprende un agente activador no ionico; con lo que la liberacion del agente terapeutico del liposoma despues de la administracion del agente activador se incrementa en comparacion con la liberacion del agente terapeutico del liposoma sin la administracion del agente activador. El liposoma que comprende un agente terapeutico se denomina "liposoma terapeutico".
Los liposomas de la presente invencion comprenden un compartimento acuoso rodeado de al menos una bicapa lipfdica. Cuando los lfpidos que incluyen un grupo de cabeza hidrofila se dispersan en agua, pueden formar espontaneamente membranas de dos capas denominadas lamelas. Las lamelas estan compuestas de dos lamelas monocapa de moleculas de lfpidos con sus superficies no polares (hidrofobas) enfrentadas entre sf y sus superficies polares (hidrofilas) enfrentadas al medio acuoso. El termino liposoma incluye vesfculas unilamelares que comprenden una unica bicapa lipfdica y generalmente tienen un diametro en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 400 nm, de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 nm, o de aproximadamente 100 a 200 nm. Los liposomas tambien pueden ser multilamelares, que generalmente tienen un diametro en el intervalo de 1 a 10 pm, con dos a cientos de bicapas lipfdicas concentricas que se alternan con capas de una fase acuosa. En algunas realizaciones, los liposomas pueden incluir vesfculas multilamelares (MLV), vesfculas unilamelares grandes (LUV) y vesfculas unilamelares pequenas (SUV). Los lfpidos del liposoma pueden ser cationicos, zwitterionicos, neutros o anionicos, o cualquier mezcla de los mismos.
La nanopartfcula lipfdica constituye el "agente de ataque" en los metodos de la presente invencion. En algunas realizaciones, la nanopartfcula lipfdica se selecciona entre un liposoma, una micela o mezclas de los mismos. La nanopartfcula contiene un agente activador no ionico, que puede ser un tensioactivo no ionico. Los ejemplos de agentes no tensioactivos adecuados para uso en los metodos de la invencion incluyen, pero no se limitan a, alquilfenol etoxilado, un ester graso etoxilado, un derivado de sorbitan, un derivado de tocoferol, y similares.
La administracion del agente de ataque a un sujeto puede ocurrir en cualquier momento suficiente para aumentar la liberacion del agente terapeutico del liposoma terapeutico. En algunas realizaciones, el agente de ataque se administra al sujeto despues de la administracion del liposoma terapeutico. La administracion del agente de ataque puede ocurrir, por ejemplo, unos pocos minutos o varias horas despues de la administracion del liposoma terapeutico. En algunas realizaciones, el agente de ataque se administra al sujeto despues de que el liposoma terapeutico se haya acumulado en un sitio diana deseado dentro del sujeto (tfpicamente en el plazo de aproximadamente 72 horas despues de la administracion). La acumulacion de liposomas en un sitio diana se puede evaluar por cualquier medio adecuado, tal como el analisis compartimental de sujetos de prueba o tecnicas no invasivas tales como la tomograffa computarizada de emision de foton unico (SPECT), la tomograffa por emision de positrones (PET) o la resonancia magnetica nuclear (RMN/MRI). Los agentes de diagnostico como se describen a continuacion, por ejemplo, pueden elegirse para su incorporacion en los liposomas terapeuticos para la evaluacion de la acumulacion de liposomas. Sin embargo, un experto en la tecnica apreciara que la administracion a un sujeto concreto puede cronometrarse para permitir una acumulacion suficiente de liposomas terapeuticos en un sitio diana sin medir directamente la acumulacion en el sujeto.
En algunas realizaciones, la liberacion del agente terapeutico se induce despues del contacto del liposoma terapeutico con el agente de ataque. La cantidad de agente terapeutico liberado desde el liposoma puede aumentar en cualquier cantidad con la administracion del agente de ataque en comparacion con la ausencia del agente de ataque. En algunas realizaciones, la administracion del agente de ataque provoca al menos un aumento de 3 veces de la liberacion del agente terapeutico del liposoma, en comparacion con la administracion del liposoma sin el agente de ataque. En algunas realizaciones, la administracion del agente de ataque provoca al menos un aumento de 10 veces de la liberacion del agente terapeutico desde el liposoma, en comparacion con la administracion del liposoma sin el agente de ataque. En algunas realizaciones, la administracion del agente de ataque provoca al menos un aumento de 25 veces de la liberacion del agente terapeutico desde el liposoma, en comparacion con la administracion del liposoma sin el agente de ataque.
En la presente invencion, el sujeto puede ser cualquier mairufero. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En algunas realizaciones, el liposoma y la nanopartfcula lipfdica se administran mediante inyeccion intraperitoneal. Un experto en la tecnica apreciara que pueden ser otros modos de administracion utiles en la presente invencion.
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Liposomas y nanoparticulas lipidicas
Los liposomas y las nanopartfculas lip^dicas de la presente invencion pueden contener cualquier Ifpido adecuado, incluyendo Kpidos cationicos, Kpidos zwitterionicos, Kpidos neutros o lfpidos anionicos como se describio anteriormente. Los Kpidos adecuados pueden incluir grasas, ceras, esteroides, colesterol, vitaminas liposolubles, monogliceridos, digliceridos, fosfolfpidos, esfingoKpidos, glicoUpidos, Kpidos cationicos o anionicos, lfpidos derivatizados y similares.
Los fosfoUpidos adecuados incluyen, entre otros, fosfatidilcolina (PC), acido fosfatidico (PA), fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilglicerol (PG), fosfatidilserina (PS) y fosfatidilinositol (PI), dimiristoil fosfatidil colina (DMPC), distearoil fosfatidil colina (DSpC), dioleoil fosfatidil colina (DOPC), dipalmitoil fosfatidil colina (DPPC), dimiristoil fosfatidil glicerol (DMPG), distearoil fosfatidil glicerol (DSPG), dioleoil fosfatidil glicerol (DOPG), dipalmitoil fosfatidil glicerol (DPPG), dimiristoil fosfatidil serina (DMPS), distearoil fosfatidil serina (DSpS), dioleoil fosfatidil serina (DOPS), dipalmitoil fosfatidil serina (DPPS), dioleoil fosfatidil etanolamina (DOPE), palmitoiloleoilfosfatidilcolina (POPC), palmitoiloleoil- fosfatidiletanolamina (POPE) y dioleoil- fosfatidiletanolamina 4-(N-maleimidometil)-ciclohexano-1- carboxilato (DOPE-mal), dipalmitoil fosfatidil etanolamina (DPPE), dimiristoilfosfoetanolamina (DMPE), distearoil- fosfatidiletanolamina (DSPE), 16-O-monometil PE, 16-O-dimetil PE, 18-1-trans PE, 1-estearoil-2-oleoil- fosfatidiletanolamina (SOPE), 1,2-dielaidoil-sn-glicero-3-fofoetanolamina (transDOPE), y cardiolipina. Los extractos de lfpidos, tales como PC de huevo, extracto de corazon, extracto de cerebro, extracto de tngado y PC de soja, tambien son utiles en la presente invencion. En algunas realizaciones, la PC de soja puede incluir Pc Hydro Soy (HSPC). En ciertas realizaciones, los lfpidos pueden incluir lfpidos derivatizados, tales como lfpidos PEGilados. Los lfpidos derivatizados pueden incluir, por ejemplo, DSPE-PEG2000, colesterol-PEG2000, DSPE-poliglicerol u otros derivados generalmente conocidos en la tecnica.
Los liposomas y las nanoparticulas lipfdicas de la presente invencion pueden contener esteroides, caracterizados por la presencia de un sistema anular de gonano tetradclico fusionado. Los ejemplos de esteroides incluyen, entre otros, colesterol, acido colico, progesterona, cortisona, aldosterona, estradiol, testosterona, dehidroepiandrosterona. Los esteroides sinteticos y sus derivados tambien se contemplan para uso en la presente invencion.
Los lfpidos cationicos contienen grupos funcionales cargados positivamente en condiciones fisiologicas. Los lfpidos cationicos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de N,N-dioleil-N,N-dimetilamonio (DODAC), bromuro de N,N- diestearil-N,N-dimetilamonio (DDAB), cloruro de N-(1-(2,3-dioleoiloxi)propil)-N,N,N-trimetilamonio (DOTAP), cloruro de N-(1-(2,3-dioleiloxi)propil)-N,N,N-trimetilamonio (DOTMA), bromuro de N-[1-(2,3,-ditetradeciloxi)propil]-N,N- dimetil-N-hidroxietilamonio (DMRIE), bromuro de N-[1-(2,3,dioleiloxi)propil]-N,N-dimetil-N-hidroxietilamonio (DOrIE), 3p-[N-(N',N'-dimetilaminoetano)carbamoil]colesterol (DC-Chol), dimetildioctadecilamonio (DDAB) y N,N-dimetil-2,3- dioleiloxi)propilamina (DODMA) .
En algunas realizaciones, el liposoma terapeutico incluye uno o mas lfpidos que pueden ser un fosfolfpido, un esteroide y/o un lfpido cationico. En algunas realizaciones, el fosfolfpido es una fosfatidilcolina, un fosfatidilglicerol, una fosfatidiletanolamina, una fosfatidilserina, un fosfatidilinositol o un acido fosfatfdico. En algunas realizaciones, la fosfatidilcolina es DSPC. En algunas realizaciones, el fosfatidilglicerol es DSPG. En algunas realizaciones, la fosfatidiletanolamina es DSPE-PEG (2000). En algunas realizaciones, el esteroide es colesterol.
Como se describio anteriormente, la nanopartfcula lipfdica que constituye el "agente de ataque" se selecciona del grupo que consiste en un segundo liposoma, una micela o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, la nanopartfcula lipfdica es un segundo liposoma. El segundo liposoma se conoce como "liposoma de ataque". En algunas realizaciones, el liposoma de ataque comprende uno o mas lfpidos seleccionados del grupo que consiste en un fosfolfpido, un esteroide y un lfpido cationico. En algunas realizaciones, el fosfolfpido es una fosfatidilglicerina, una fosfatidilglicerina, una fosfatidilserina, un fosfatidilinositol o un acido fosfatfdico. En algunas realizaciones, la fosfatidilcolina es DPPC. En algunas realizaciones, el esteroide es colesterol. En algunas realizaciones, el lfpido cationico es DOTAP. En algunas realizaciones, el agente activador no ionico es TPGS.
Se puede utilizar cualquier combinacion adecuada de lfpidos para proporcionar los liposomas y las nanoparticulas lipfdicas de la invencion. Las composiciones lipfdicas se pueden adaptar para afectar a caractensticas tales como tasas de permeabilidad, estabilidad, tamano de partfcula, potencial zeta, union a protemas, circulacion in vivo, y/o acumulacion en tejidos u organos. Por ejemplo, se puede utilizar DSPC y/o colesterol para disminuir la permeabilidad de los liposomas. Se pueden incluir lfpidos negativos o positivos, tales como DSPG y/o DOTAP, para afectar la carga superficial de un liposoma o nanopartfcula lipfdica. En algunas realizaciones, las composiciones lipfdicas pueden incluir aproximadamente diez o menos tipos de lfpidos, o aproximadamente cinco o menos tipos de lfpidos, o aproximadamente tres o menos tipos de lfpidos. En algunas realizaciones, el porcentaje molar (% en moles) de un tipo especffico de lfpido presente tfpicamente comprende de aproximadamente 0% a aproximadamente 10%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%, de aproximadamente 30% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 50% a aproximadamente 70%, de aproximadamente 70% a aproximadamente 90%, de aproximadamente 90% a 100% del total de lfpidos presentes en un liposoma o nanopartfcula lipfdica. En algunas
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realizaciones, el liposoma terapeutico comprende 40-80% en moles de DSPC, 5-50% en moles de colesterol, 0-30% en moles de DSPg y 0-10% en moles de DSPE-PEG (2000). En algunas realizaciones, el liposoma de ataque comprende 40-70% en moles de DPPC, 5-20% en moles de colesterol, 0-20% en moles de dOtAP y 20-40% en moles de TPGS.
Las nanopartfculas lipfdicas de la invencion pueden contener tensioactivos que incluyen tensioactivos no ionicos, algunos de los cuales pueden actuar como agentes activadores para facilitar la liberacion de la carga del liposoma terapeutico. Los ejemplos de tensioactivos no ionicos incluyen, pero no se limitan a, alquilfenoles etoxilados, esteres grasos etoxilados, derivados de sorbitan y derivados de tocoferol. Los tensioactivos contemplados para su uso en la presente invencion incluyen el succinato de D-a-tocoferol polietilenglicol (TPGS), que esta disponible con diferentes tamanos de polietilenglicol. En algunas realizaciones, el intervalo de peso molecular para el polietilenglicol en el TPGS es 400-5000. En aun otras realizaciones, el intervalo de peso molecular para el polietilenglicol en el TPGS es 800-2000. En otras realizaciones mas, el intervalo de peso molecular para el polietilenglicol en el TPGS es 8001500. Un TPGS particularmente util es TPGS(1000), en el cual el peso molecular total del succinato de D-a-tocoferol polietilen glicol es aproximadamente 1543. Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "TPGS" se refiere a TPGS(1000) a menos que se proporcione un tamano/peso diferente. Otros tensioactivos no ionicos utiles incluyen: p-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenil eter de polietilenglicol, isooctilfenil eter de polioxietileno (2), dinonilfenil eter polioxietileno (150), 2,3-dihidroxipropil ester de acido dodecanoico, monolaurato de polioxietilen (20) sorbitan, monopalmitato de polioxietilen (20) sorbitan, monoestearato de polioxietilen (20) sorbitan, monooleato de polioxietilen (20) sorbitan, y similares. Los agentes activadores de la invencion se mencionan en las reivindicaciones.
Un experto en la tecnica reconocera que las composiciones lipfdicas pueden ajustarse para modular las propiedades de liberacion u otras caractensticas de los liposomas segun se requiera por una aplicacion dada.
Agentes terapeuticos
Los liposomas terapeuticos de la presente invencion comprenden uno o mas agentes terapeuticos presentes en cualquier lugar, sobre o alrededor del nanoportador. Por ejemplo, un agente terapeutico puede estar incluido en la bicapa lipfdica del liposoma, encapsulado en el nucleo acuoso del liposoma, o fijado al exterior del liposoma. El agente o agentes terapeuticos utilizados en la presente invencion pueden incluir cualquier agente dirigido a tratar una afeccion en un sujeto. En general, se puede utilizar cualquier agente terapeutico conocido en la tecnica, incluyendo, sin limitacion, los agentes enumerados en la Farmacopea de los Estados Unidos (U.S.P.), Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a edicion, McGraw Hill, 2001; Katzung, Ed., Basic and Clinical Pharmacology, McGraw-Hill/Appleton & Lange, 8a ed., 21 de septiembre de 2000; Physician's Desk Reference (Thomson Publishing; y/o The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 18a ed., 2006, Beers and Berkow, Eds., Merck Publishing Group; o, en el caso de los animales, The Merck Veterinary Manual, 9a ed., Kahn Ed., Merck Publishing Group, 2005; todos los cuales se incorporan a la presente memoria como referencia.
Los agentes terapeuticos se pueden seleccionar dependiendo el tipo de enfermedad que se desee tratar. Por ejemplo, ciertos tipos de canceres o tumores, tales como carcinoma, sarcoma, leucemia, linfoma, mieloma y cancer del sistema nervioso central, asf como tumores solidos y tumores mixtos, pueden implicar la administracion de agentes terapeuticos iguales o posiblemente diferentes. En ciertas realizaciones, se puede administrar un agente terapeutico para tratar o afectar una afeccion cancerosa en un sujeto y puede incluir agentes quimioterapeuticos, tales como agentes alquilantes, antimetabolitos, antraciclinas, alcaloides, inhibidores de topoisomerasa y otros agentes contra el cancer. En algunas realizaciones, los agentes pueden incluir agentes antisentido, microARN, ARNip y/o agentes de ARNhc.
Los agentes terapeuticos pueden incluir un agente contra el cancer o un agente citotoxico incluyendo, pero sin limitarse a, avastina, doxorrubicina, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, 5-fluorouracilo, gemcitibina o taxanos, tales como paclitaxel y docetaxel. Los agentes anticancengenos adicionales pueden incluir, entre otros, 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3,4-ipomeanol, 5-etiniluracilo, 9-dihidrotaxol, abiraterona, acivicina, aclarrubicina, hidrocloruro de acodazol, acronina, acilfulveno, adecipenol, adozelesina, aldesleucina, antagonistas de all-tk, altretamina, ambamustina, ambomicina, acetato de ametantrona, amidox, amifostina, aminoglutetimida, acido aminolevulmico, amrrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, andrografolido, inhibidores de la angiogenesis, antagonista D, antagonista G, antarelix, antramicina, protema morfogenetica-1 antidorsalizante, antiestrogeno, antineoplaston, oligonucleotidos antisentido, glicidato de afidicolina, moduladores del gen de la apoptosis, reguladores de la apoptosis, acido apurmico, ARA-CDP-DL-PTBA, arginina desaminasa, asparraginasa, asperlina, asucralina, atamestano, atrimustina, axinastatina 1, axinastatina 2, axinastatina 3, azacitidina, azasetron, azatoxina, azatirosina, azetepa, azotomicina, derivados de baccatina III, balanol, batimastato, benzoclorinas, benzodepa, benzoilstaurosporina, derivados de betalactamicos, beta-aletina, betaclamicina B, acido betulmico, inhibidor de BFGF, bicalutamida, bisantreno, hidrocloruro de bisantreno, bisaziridinilespermina, bisnafida, dimesilato de bisnafida, bistrateno A, bizelesina, bleomicina, sulfato de bleomicina, antagonistas de BRC/ABL, breflato, brequinar sodico, bropirimina, budotitano, busulfan, butionina sulfoximina, cactinomicina, calcipotriol, calfostina C, calusterona, derivados de camptotecina, IL-2 canarypox, capecitabina, caracemida, carbetfmero, carboplatino, carboxamida-
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amino-triazol, carboxiamidotriazol, carest M3, carmustina, cam 700, inhibidor derivado del cartflago, hidrocloruro de carrubicina, carzelesina, inhibidores de casema quinasa, castanospermina, cecrofina B, cedefingol, cetrorelix, clorambucilo, clorinas, cloroquinoxalin sulfonamida, cicaprost, cirolemicina, cisplatino, cis-porfirina, cladribina, analogos de clomifeno, clotrimazol, colismicina A, colismicina B, combretastatina A4, analogo de combretastatina, conagenina, crambescidina 816, crisnatol, mesilato de crisnatol, criptoficina 8, derivados de criptoficina A, curacina A, ciclopentantraquinonas, ciclofosfamida, cicloplatam, cipemicina, citarabina, ocfosfato de citarabina, factor citolftico, citostatina, dacarbazina, dacliximab, dactinomicina, hidrocloruro de daunorrubicina, decitabina, deshidrodidemnina B, deslorelina, dexifosfamida, dexormaplatino, dexrazoxano, dexverapamilo, dezaguanina, mesilato de dezaguanina, diaziquona, didemnina B, didox, dietilnorespermina, dihidro-5-azacitidina, dioxamicina, difenil espiromustina, docetaxel, docosanol, dolasetron, doxifluridina, doxorrubicina, hidrocloruro de doxorrubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de dromostanolona, dronabinol, duazomicina, duocarmicina SA, ebselen, ecomustina, edatrexato, edelfosina, edrecolomab, eflomitina, hidrocloruro de eflomitina, elemene, elsamitrucina, emitefur, enloplatino, enpromato, epipropidina, epirrubicina, hidrocloruro de epirrubicina, epristerida, erbulozol, sistema vector de terapia genica de eritrocitos, hidrocloruro de esorrubicina, estramustina, analogo de estramustina, sal de sodio de fosfato de estramustina, agonistas de estrogenos, antagonistas de estrogenos, etanidazol, etoposido, fosfato de etoposido, etoprina, exemestano, fadrozol, hidrocloruro de fadrozol, fazarabina, fenretinida, filgrastim, finasterida, flavopiridol, flezelastina, floxuridina, fluasterona, fludarabina, fosfato de fludarabina, hidrocloruro fluorodaunorrubicina, fluorouracilo, fluorocitabina, forenimex, formestano, fosquidona, fostriecina, flostriecina sodica, fotemustina, gadolinio texafirina, nitrato de galio, galocitabina, ganirelix, inhibidores de gelatinasa, gemcitabina, hidrocloruro de gemcitabina, inhibidores de glutationa, hepsulfam, heregulina, hexametilen bisacetamida, hidroxiurea, hipericina, acido ibandronico, idarrubicina, hidrocloruro de idarubicina, idoxifeno, idramantona, ilosfamina, ilmofosina, ilomastat, imidazoacridonas, imiquimod, peptidos inmunoestimuladores, inibidor del receptor del factor-1 de crecimiento de tipo insulmico, agonistas de interferon, interferon alfa-2A, interferon alfa-2B, interferon alfa-N1, interferon alfa-N3, interferon beta-IA, interferon gamma-IB, interferones, interleucinas, iobenguano, yododoxorrubicina, iproplatino, irinotecan, hidrocloruro de irinotecan, iroplact, irsogladina, isobengazol, isohomohalicondrina B, itasetron, jasplaquinolida, kahalalida F, triacetato de lamelarina-N, lanreotido, acetato de lanreotido, lenograstim, sulfato de lentinano, leptolstatina, letrozol, factor inhibidor de leucemia, interferon alfa de leucocitos, acetato de leuprolida, leuprolida/estrogeno/progesterona, leuprorelina, levamisol, liarozol, hidrocloruro de liarozol, analogo de poliamina lineal, peptido disacarido lipofilo, compuestos de platino lipofilos, lisoclinamida 7, lobaplatino, lombricina, lometrexol, lometrexol sodico, lomustina, lonidamina, losoxantrona, hidrocloruro de losoxantrona, lovastatina, loxoribina, lurtotecano, texafirina de lutecio, lisofilina, peptidos ltticos, maitansina, manostatina A, marimastat, masoprocol, maspina, inhibidores de matrilisina, inhibidores de metaloproteinasa de la matriz, maitansina, hidrocoruro de mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, melfalan, menogaril, merbarona, mercaptopurina, meterelina, metioninasa, metotrexato, metotrexato de sodio,
metoclopramida, metoprina, meturedepa, inhibidores de protema quinasa C de microalgas, inhibidor de MIF, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN de doble hebra con emparejamientos erroneos, mitindomida, mitocarcina, mitocromina, mitogilina, mitoguazona, mitolactol, mitomalcina, mitomicina, analogos de mitomicina, mitonafida, mitosper, mitotano, factor de crecimiento de fibroblastos mitotoxina-saporina, mitoxantrona, hidrocloruro de mitoxantrona, mofaroteno, molgramostim, anticuerpo monoclonal, gonadotropina corionica humana, monofosforil lfpido a/pared celular SK de miobacteria, mopidamol, inhibidor del gen de resistencia a multiples farmacos, terapia basada en el supresor-1 de multiples tumores, agente anticanceroso de mostaza, micaperoxido B, extracto de la pared celular micobacteriana, acido micofenolico, miriaporona, n-acetildinalina, nafarelina, nagrestip,
naloxona/pentazocina, napavina, nafterpina, nartograstim, nedaplatino, nemorrubicina, acido neridronico,
endopeptidasa neutra, nilutamida, nisamicina, moduladores de oxido mtrico, antioxidante nitroxido, nitrulina, nocodazol, nogalamicina, benzamidas n-sustituidas, 06-benzilguanina, octreotida, oquicenona, oligonucleotidos, onapristona, ondansetron, oracina, inductor de citocina oral, ormaplatino, osaterona, oxaliplatino, oxaunomicina, oxisurano, paclitaxel, analogos de paclitaxel, derivados de paclitaxel, palauamina, palmitoilrrizoxina, acido pamidronico, panaxitriol, panomifeno, parabactina, pazeliptina, pegaspargasa, peldesina, peliomicina, pentamustina, pentosano polisulfato sodico, pentostatina, pentrozol, sulfato de peplomicina, perflubron, perfosfamida, alcohol perilflico, fenazinomicina, fenilacetato, inhibidores de fosfatasa, picibanilo, hidrocloruro de pilocarpina, pipobromano, piposulfano, pirarrubicina, piritrexim, hidrocloruro de piroxantrona, placetina A, placetina B, inhibidor de activador de plasminogeno, complejo de platino, compuestos de platino, complejo de platino-triamina, plicamicina, plomestano, porffmero sodico, porfiromicina, prednimustina, hidrocloruro de procarbazina, propil bis-acridona, prostaglandina J2, antiandrogeno de carcinoma prostatico, inhibidores de proteosoma, modulador inmunologico basado en protema A, inhibidor de protema quinasa C, inibidores de protema tirosina fosfatasae, inhibidores de purina nucleosido fosforilasa, puromicina, hidrocloruro de puromicina, purpurinas, pirazofurina, pirazoloacridina, producto conjugado de polioxietileno-hemoglobina piridoxilada, antagonistas de RAF, raltitrexed, ramosetron, inhibidores de farnesil protema transferasa RAS, inhibidores de RAS, inhibidor de RAS-GAP, reteliptina desmetilada, etidronato de renio RE 186, rizoxina, riboprina, ribozimas, retinamida RII, RNAi, rogletimida, rohituquina, romurtida, roquinimex, rubiginona B1, ruboxil, safingol, hidrocloruro de safingol, saintopina, sarcnu, sarcofitol A, sargramostim, mimeticos de SDI 1, semustina, inhibidor 1 derivado de celulas senescentes, oligonucleotidos efectores, inhibidores de la transduccion de senales, moduladores de la transduccion de senales, simtrazeno, protema de union a antfgeno de cadena sencilla, sizofurano, sobuzoxano, borocaptato sodico, fenilacetato sodico, solverol, protema de union a somatomedina, sonermina, esparfosato sodico, acido esparfosico, esparsomicina, espicamicina D, hidrocloruro de espirogermanio,
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espiromustina, espiroplatino, esplenopentina, espongistatina 1, escualamina, inhibidor de celulas madre, inhibidores de la division de celulas madre, estipiamida, estreptonigrina, estreptozocina, inhibidores de estromelisina, sulfinosina, sulofenur, antagonista de peptido intestinas vasoactivo superactivo, suradista, suramina, swainsonina, glicosaminoglicanos sinteticos, talisomicina, talimustina, metiodida de tamoxifeno, tauromustina, tazaroteno, tecogalan sodico, tegafur, telurapirilio, inhibidores de telomerasa, hidrocloruro de teloxantrona, temoporfina, temozolomida, teniposido, teroxirona, testolactona, tetraclorodecaoxida, tetrazomina, taliblastina, talidomida, tiamiprina, tiocoralina, tioguanina, tiotepa, trombopoyetina, mimetico de trombopoyetina, timalfasina, agonista del receptor de timopoyetina, timotrinano, hormona estimuladora de la tiroides, tiazofurina, etiopurpurina de etilo de estano, tirapazamina, dicloruro de titanoceno, hidrocloruro de topotecan, topsentina, toremifeno, citrato de toremifeno, factor de celulas madre totipotentes, inhibidores de la traduccion, acetato de trestolona, tretinoma, triacetiluridina, triciribina, fosfato de triciribina, trimetrexato, glucuronato de trimetrexato, triptorelina, tropisetron, hidrocloruro de tubulozol, turosterida, inhibidores de tirosina quinasa, tirfostinas, inhibidores de UBC, ubenimex, mostaza de uracilo, uredepa, factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital, antagonistas del receptor de uroquinasa, vapreotida, variolina B, velaresol, veramina, verdinas, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de vinglicina, sulfato de vinleurosina, vinorelbina, tartrato de vinorelbina, sulfato de vinrosidina, vinxaltina, sulfato de vinzolidina, vitaxina, vorozol, zanoterona, zeniplatino, zilascorb, zinostatina, zinostatina estimalamero, o hidrocloruro de zorrubicina.
En algunas realizaciones, los agentes terapeuticos pueden formar parte de la combinacion de agentes que incluye la administracion de dos o mas agentes terapeuticos. Por ejemplo, se puede administrar un liposoma que tiene tanto cisplatino como oxaliplatino. Ademas, los agentes terapeuticos se pueden administrar antes, despues o con coadyuvantes inmunoestimuladores, tales como coadyuvantes de gel de aluminio o sal (p.ej., fosfato de aluminio o hidroxido de aluminio), fosfato de calcio, endotoxinas, coadyuvantes de receptores tipo toll y similares.
Los agentes terapeuticos de la presente invencion tambien pueden incluir radionuclidos para uso en aplicaciones terapeuticas. Por ejemplo, los emisores de electrones Auger, tales como 111In se pueden combinar con un quelato, tal como el acido dietilentriaminopentaacetico (DTPA) o acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacetico (DOTA), e incluir en un liposoma para su uso en el tratamiento. Otras combinaciones adecuadas de radionuclidos y/o radionuclidos-quelatos pueden incluir, entre otros, radionuclidos beta (177Lu, 153Sm, 88/90y) con DOTA, 64Cu- TETA, 188/186Re(CO)3-IDA; lfe/186Re(CO)triaminas (dclicas o lineales), 188/186Re(CO)3-Enpy2, y 188/{86Re(CO)3-DTPA.
En algunas realizaciones de la presente invencion, el agente terapeutico puede ser cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, gemcitabina, 5-fluorouracilo, doxorrubicina y un taxano. En algunas realizaciones, el agente terapeutico es cisplatino u oxaliplatino.
La carga de los agentes terapeuticos se puede llevar a cabo a traves de una variedad de formas conocidas en la tecnica, como se describe, por ejemplo, en las siguientes referencias: Villiers, M. M. et al., Eds., Nanotechnology in Drug Delivery, Springer (2o09); Gregoriadis, G., Ed., Liposome Technology: Entrapment of drugs and other materials into liposomes, CRC Press (2006). En algunas realizaciones, se pueden cargar en liposomas uno o mas agentes terapeuticos. La carga de liposomas se puede llevar a cabo, por ejemplo, de forma activa o pasiva. Por ejemplo, se puede incluir un agente terapeutico durante el procedimiento de autoensamblaje de los liposomas en una solucion, de manera que el agente terapeutico este encapsulado dentro del liposoma. En ciertas realizaciones, el agente terapeutico tambien puede estar incluido en la bicapa de liposomas o dentro de multiples capas de liposomas multilamelares. En realizaciones alternativas, el agente terapeutico puede cargarse activamente en liposomas. Por ejemplo, los liposomas se pueden exponer a condiciones, tales como la electroporacion, en las que la membrana de bicapa se hace permeable a una solucion que contiene un agente terapeutico, lo que permite que el agente terapeutico entre en el volumen interno de los liposomas.
Agentes de diagnostico
Los liposomas terapeuticos de la presente invencion tambien pueden contener agentes de diagnostico. Un agente de diagnostico utilizado en la presente invencion puede incluir cualquier agente de diagnostico conocido en la tecnica, como se proporciona, por ejemplo, en las siguientes referencias: Armstrong et al., Diagnostic Imaging, 5a edicion, Blackwell Publishing (2004); Torchilin, V. P., Ed., Targeted Delivery of Imaging Agents, CRC Press (1995); Vallabhajosula, S., Molecular Imaging: Radiopharmaceuticals for PET and SPECT, Springer (2009). Un agente de diagnostico puede detectarse por una variedad de formas, incluido un agente que proporciona y/o mejora una senal detectable que incluye, pero no se limita a, senales gamma, radioactivas, ecogenicas, opticas, fluorescentes, absorbentes, magneticas o tomograficas. Las tecnicas para obtener imagenes del agente de diagnostico pueden incluir, entre otras, tomograffa computarizada por emision de foton unico (SPECT), obtencion de imagenes por resonancia magnetica (MRI), imagenologfa optica, tomograffa por emision de positrones (PET), tomograffa computarizada (TC), obtencion de imagenes por rayos X, obtencion de imagenes por rayos gamma, y similares.
En algunas realizaciones, un agente de diagnostico puede incluir quelantes que se unen a iones metalicos que se deben utilizar para una variedad de tecnicas de diagnostico por imagen. Los quelantes ilustrativos incluyen, entre
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otros, acido etilendiaminotetraacetico (EDTA), acido [4-(1,4,8,11-tetraazaciclotetradec-1-il)metil]benzoico (CPTA), acido ciclohexanodiaminotetraacetico (CDTA), acido etilenbis(oxietilenonitrilo)tetraacetico (EGTA), acido dietilentriaminopentaacetico (DTPA), acido cftrico, acido hidroxietil etilendiamino triacetico (HEDTA), acido iminodiacetico (IDA), acido trietilen tetraamino hexaacetico (TTHA), 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10- tetra(metilenfosfonico) (DOTP), 1,4,8,11-tetraazaciclododecano-1,4,8,11-tetraacetico (TETA), acido 1,4,7,10- tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacetico (DOTA) y sus derivados.
Un radioisotopo se puede incorporar a algunos de los agentes de diagnostico descritos en la presente memoria y puede incluir radionuclidos que emiten rayos gamma, positrones, partmulas beta y alfa y rayos X. Los radionuclidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, 225a~ 72a~ 211a‘ 11n 128°~ 212o: 75”-77”- 14^ 109^ 62^ 64^- 67r'--
18p 67gg 68gg 3U 123, 125, 130 13h 111
3H,
3|,
9Cd,
62Cu, 64Cu, 67Cu, 153Sm, 89Sr,
225Ac, 72As, 211At, 11B, 128Ba, 212Bi, '5Br "Br, l4C,
..................................125|, 130|, 13I|, 111ln, 177Lu, 13N, 15O, 32P, 33P, 212Pb, 103Pd, 186Re, 188Re, 47Sc,
99mTc, 88Y y 90Y. En ciertas realizaciones, los agentes radiactivos pueden incluir 111I-DTPA, 99mTc(CO)3-DTPA, 99mTc(CO)3-ENPy2 , 62/64/67Cu-TETA, 99mTc(CO)3-IDA, y 99mTc(CO)3triaminas (dclicas o lineales). En otras realizaciones, los agentes pueden incluir DOTA y sus diversos analogos con 111In, 177Lu, 153Sm, 88/90y, 62/64/67cu, o 67/68Ga. En algunas realizaciones, los liposomas pueden ser radiomarcados, por ejemplo, por incorporacion de lfpidos unidos a quelatos, tales como el DTPA-lfpido, como se proporciona en las siguientes referencias: Phillips et al., Wiley Interdisciplinary Reviews: Nanomedicine and Nanobiotechnology, 1(1): 69-83 (2008); Torchilin, V.P. y Weissig, V., Eds. Liposomes 2a Ed.: Oxford Univ. Press (2003); Elbayoumi, T.A. y Torchilin, V.P., Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 33:1196-1205 (2006); Mougin-Degraef, M. et al., Int'l J. Pharmaceutics 344:110-117 (2007).
En otras realizaciones, los agentes de diagnostico pueden incluir agentes opticos tales como agentes fluorescentes, agentes fosforescentes, agentes quimioluminiscentes y similares. Numerosos agentes (p.ej., tintes, sondas, etiquetas o indicadores) son conocidos en la tecnica y pueden utilizarse en la presente invencion. (Vease, p.ej., Invitrogen, The Handbook-A Guide to Fluorescent Probes and Labeling Technologies, Decima edicion (2005)). Los agentes fluorescentes pueden incluir una variedad de pequenas moleculas organicas y/o inorganicas o una variedad de protemas fluorescentes y derivados de las mismas. Por ejemplo, los agentes fluorescentes pueden incluir, pero no se limitan a, cianinas, ftalocianinas, porfirinas, indocianinas, rodaminas, fenoxazinas, fenilxantenos, fenotiazinas, fenoselenazinas, fluorescemas, benzoporfirinas, escuaramas, dipirrolopirimidonas, tetracenos, quinolinas, pirazinas, corrinas, croconios, acridonas, fenantridinas, rodaminas, acridinas, antraquinonas, analogos de calcogenopirilio, clorinas, naftalocianinas, tintes de metino, tintes de indolenio, compuestos azoicos, azulenos, azaazulenos, colorantes de trifenil metano, indoles, benzoindoles, indocarbocianinas, benzoindocarbocianinas, y derivados de BODIPY™ que tienen la estructura general de 4,4-difluoro-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno, y/o productos conjugados y/o derivados de cualquiera de estos. Otros agentes que se pueden utilizar incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, fluorescema, productos conjugados de fluorescema-acido poliaspartico, productos conjugados de fluorescema-acido poliglutamico, productos conjugados de fluorescema-poliarginina, verde de indocianina, productos conjugados de indocianina-acido dodecaaspartico, productos conjugados de indocianina-acido poliaspartico, azul de isosulfan, disulfonatos de indol, disulfonato de benzoindol, bis(etilcarboximetil)indocianina, bis(pentilcarboximetil)indocianina, sulfonatos de polihidroxiindol, sulfonato de polihidroxibenzoindol, sulfonato de indol heteroatomico ngido, acido indocianinobispropanoico, acido indocianinobishexanoico, 3,6-diciano-2,5- [(N,N,N',N'-tetrakis(carboximetil)amino]pirazina, acido 3,6-[(N,N,N',N'-tetrakis(2-hidroxietil)amino]pirazin-2,5- dicarboxflico, acido 3,6-bis(N-azatedino)pirazin-2,5-dicarboxflico, acido 3,6-bis(N-morfolino)pirazin-2,5-dicarboxflico, acido 3,6-bis(N-piperazin)pirazino-2,5-dicarboxflico, acido 3,6-bis(N-tiomorfolino)pirazin-2,5-dicarboxflico, S-oxido de acido 3,6-bis(N-tiomorfolino)pirazin-2,5-dicarboxflico, S,S-dioxido de 2,5-diciano-3,6-bis(N-tiomorfolino)pirazina, tetrasulfonato de indocarbocianina, cloroindocarbocianina, y acido 3,6-diaminopirazin-2,5-dicarboxflico.
Un experto en la tecnica apreciara que los agentes opticos concretos utilizados pueden depender de la longitud de onda utilizada para la excitacion, la profundidad debajo del tejido de la piel y otros factores generalmente bien conocidos en la tecnica. Por ejemplo, la absorcion optima o los maximos de excitacion para los agentes opticos pueden variar dependiendo del agente empleado, pero en general, los agentes opticos de la presente invencion absorberan o seran excitados por la luz en el intervalo ultravioleta (UV), visible o infrarrojo (IR) del espectro electromagnetico. Para obtener imagenes, se prefieren los colorantes que absorben y emiten en el IR cercano (-700-900 nm, por ejemplo, indocianinas). Para la visualizacion topica utilizando un metodo endoscopico, es adecuado cualquier colorante absorbente en el intervalo visible.
En algunas realizaciones, la longitud de onda de la radiacion no ionizante empleada en el procedimiento de la presente invencion puede variar de aproximadamente 350 nm a aproximadamente 1200 nm. En una realizacion ilustrativa, el agente fluorescente puede ser excitado por la luz que tiene una longitud de onda en el intervalo azul de la porcion visible del espectro electromagnetico (de aproximadamente 430 nm a aproximadamente 500 nm) y emite a una longitud de onda en el intervalo verde de la porcion visible del espectro electromagnetico (de aproximadamente 520 nm a aproximadamente 565 nm). Por ejemplo, los colorantes de fluorescema se pueden excitar con luz con una longitud de onda de aproximadamente 488 nm y tienen una longitud de onda de emision de aproximadamente 520 nm. En cuanto a otro ejemplo, el acido 3,6-diaminopirazin-2,5-dicarboxflico se puede excitar con luz que tiene una longitud de onda de aproximadamente 470 nm y presenta fluorescencia a una longitud de onda de aproximadamente 532 nm. En otra realizacion, las longitudes de onda de excitacion y emision del agente
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optico pueden caer en el intervalo del infrarrojo cercano del espectro electromagnetico. Por ejemplo, los tintes de indocianina, tales como el verde de indocianina, se pueden excitar con luz con una longitud de onda de aproximadamente 780 nm y tienen una longitud de onda de emision de aproximadamente 830 nm.
En otras realizaciones mas, los agentes de diagnostico pueden incluir, entre otros, resonancia magnetica (MR) y agentes de contraste de rayos X que son generalmente bien conocidos en la tecnica, incluyendo, por ejemplo, agentes de contraste de rayos X a base de yodo, oxido de hierro superparamagneticos (SPIO), complejos de gadolinio o manganeso, y similares. (Vease, por ejemplo, Armstrong et al., Diagnostic Imaging, 5a edicion, Blackwell Publishing (2004)). En algunas realizaciones, un agente de diagnostico puede incluir un agente de obtencion de imagenes de resonancia magnetica (MR). Los agentes de resonancia magnetica ilustrativos incluyen, entre otros, agentes paramagneticos, agentes superparamagneticos y similares. Los agentes paramagneticos ilustrativos pueden incluir, entre otros, acido gadopentetico, acido gadoterico, gadodiamida, gadolinio, gadoteridol, mangafodipir, gadoversetamida, citrato de amonio ferrico, acido gadobenico, gadobutrol o acido gadoxetico. Los agentes superparamagneticos pueden incluir, entre otros, oxido de hierro superparamagnetico y ferristeno. En ciertas realizaciones, los agentes de diagnostico pueden incluir agentes de contraste de rayos X como se proporciona, por ejemplo, en las siguientes referencias: H.S Thomsen, R.N. Muller y R.F. Mattrey, Eds., Trends in Contrast Media, (Berlin: Springer-Verlag, 1999); P. Dawson, D. Cosgrove y R. Grainger, Eds., Textbook of Contrast Media (ISIS Medical Media 1999); Torchilin, V.P., Curr. Pharm. Biotech. 1:183-215 (2000); Bogdanov, A.A. et al., Adv. Drug Del. Rev. 37:279-293 (1999); Sachse, A. et al., Investigative Radiology 32(1):44-50 (1997). Los ejemplos de agentes de contraste de rayos X incluyen, sin limitacion, iopamidol, iomeprol, iohexol, iopentol, iopromida, iosimida, ioversol, iotrolan, iotasul, iodixanol, iodecolol, iodecimol, ioglucamida, ioglulaida, iogulamida, iosarcol, ioxilan, iopamiron, metrizamida, iobitridol e iosimenol. En ciertas realizaciones, los agentes de contraste de rayos X pueden incluir iopamidol, iomeprol, iopromida, iohexol, iopentol, ioversol, iobitridol, iodixanol, iotrolan y iosimenol.
En cuanto a los agentes terapeuticos descritos anteriormente, los agentes de diagnostico pueden asociarse con el liposoma terapeutico en una variedad de formas, incluyendo, por ejemplo, incluirse o encapsularse en el liposoma. De manera similar, la carga de los agentes de diagnostico se puede llevar a cabo a traves de una variedad de formas conocidas en la tecnica, como se describe, por ejemplo, en las siguientes referencias: Villiers, M. M. et al., Eds., Nanotechnology in Drug Delivery, Springer (2009); Gregoriadis, G., Ed., Liposome Technology: Entrapment of drugs and other materials into liposomes, CRC Press (2006).
Formulacion y Administracion
En algunas realizaciones, la presente invencion puede incluir una composicion de liposomas y un portador fisiologicamente (es decir, farmaceuticamente) aceptable. Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "portador" se refiere a una sustancia tipicamente inerte utilizada como diluyente o vehuculo para un farmaco tal como un agente terapeutico. El termino tambien abarca una sustancia tipicamente inerte que confiere cualidades cohesivas a la composicion. Tfpicamente, los portadores fisiologicamente aceptables estan presentes en forma lfquida. Los ejemplos de portadores lfquidos incluyen solucion salina fisiologica, tampon de fosfato, solucion salina tamponada normal (135-150 mM NaCl), agua, agua tamponada, solucion salina al 0,4%, glicina al 0,3%, glicoprotemas para proporcionar una estabilidad mejorada (p.ej., albumina, lipoprotema, globulina, etc.), y similares. Dado que los vehuculos fisiologicamente aceptables se determinan en parte por la composicion particular que se administra, asf como por el metodo concreto utilizado para administrar la composicion, existe una amplia variedad de formulaciones adecuadas de composiciones farmaceuticas de la presente invencion (Vease, p.ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., 1989).
Las composiciones de la presente invencion se pueden esterilizar mediante tecnicas de esterilizacion convencionales bien conocidas o se pueden producir en condiciones esteriles. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso o filtrarse en condiciones asepticas y liofilizarse, combinandose la preparacion liofilizada con una solucion acuosa esteril antes de su administracion. Las composiciones pueden contener sustancias auxiliares farmaceuticamente aceptables segun se requiera para aproximarse a condiciones fisiologicas, tales como agentes de ajuste de pH y tampones, agentes de ajuste de tonicidad, agentes humectantes y similares, por ejemplo, acetato de sodio, lactato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, monolaurato de sorbitan y oleato de trietanolamina. Tambien se pueden incluir azucares para estabilizar las composiciones, tales como un estabilizador para composiciones de liposomas liofilizadas.
La composicion de liposomas de eleccion, sola o combinada con otros componentes adecuados, se puede preparar en formulaciones de aerosol (es decir, se pueden "nebulizar") para su administracion mediante inhalacion. Las formulaciones de aerosol se pueden colocar en propelentes aceptables a presion, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrogeno y similares.
Las formulaciones adecuadas para administracion rectal incluyen, por ejemplo, supositorios, que incluyen una cantidad eficaz de una composicion de liposomas envasada con una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas incluyen trigliceridos naturales o sinteticos o hidrocarburos parafmicos. Ademas, tambien es posible
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utilizar capsulas rectales de gelatina que contienen una combinacion de la composicion de liposomas de eleccion con una base, incluyendo, por ejemplo, trigliceridos lfquidos, polietilenglicoles e hidrocarburos parafmicos.
Las formulaciones adecuadas para administracion parenteral, tales como, por ejemplo, por via intraarticular (en las articulaciones), intravenosa, intramuscular, intratumoral, intradermica, intraperitoneal y subcutanea, incluyen soluciones de inyectables esteriles isotonicas, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos que hacen que la formulacion sea isotonica con la sangre del receptor deseado, y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensores, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes y conservantes. Las soluciones y suspensiones para inyectables tambien se pueden preparar a partir de polvos, granulos y comprimidos esteriles. En la practica de la presente invencion, las composiciones se pueden administrar, por ejemplo, mediante infusion intravenosa, topicamente, intraperitonealmente, intravesicalmente o intratecalmente. La administracion parenteral y la administracion intravenosa son los metodos preferidos de administracion. Las formulaciones de composiciones de liposomas se pueden presentar en recipientes sellados de dosis unitarias o de dosis multiples, tales como ampollas y viales.
La preparacion farmaceutica esta preferiblemente en forma de dosificacion unitaria. En tal forma, la preparacion se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo, p.ej., una composicion de liposoma. La forma de dosificacion unitaria puede ser una preparacion envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparacion. La composicion puede, si se desea, tambien contener otros agentes terapeuticos compatibles.
En el uso terapeutico para el tratamiento del cancer, las composiciones de liposomas que incluyen un agente terapeutico y/o de diagnostico utilizado en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden administrar a la dosis inicial de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg diariamente. Un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, o aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, o aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, pueden ser utilizados. Sin embargo, las dosis pueden variar dependiendo de los requisitos del paciente, la gravedad de la afeccion que se este tratando y la composicion de liposomas que se emplee. Por ejemplo, las dosis se pueden determinar empmcamente considerando el tipo y la etapa del cancer diagnosticado en un paciente concreto. La dosis administrada a un paciente, en el contexto de la presente invencion, debe ser suficiente para influir en una respuesta terapeutica beneficiosa en el paciente a lo largo del tiempo. El tamano de la dosis tambien se determinara por la existencia, la naturaleza y el alcance de los efectos secundarios adversos que acompanan a la administracion de una composicion de liposoma concreta en un paciente concreto. La determinacion de la dosis adecuada para una situacion concreta esta dentro del conocimiento practico del facultativo. En general, el tratamiento se inicia con dosis mas pequenas que son menores que la dosis optima de la composicion del liposoma. Despues de eso, la dosis se incrementa en pequenos incrementos hasta que se alcanza el efecto optimo en determinadas circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el dfa, si se desea.
Agentes de direccionamiento
En algunos casos, la acumulacion de liposomas en un sitio diana puede deberse a las caractensticas mejoradas de permeabilidad y retencion de ciertos tejidos, tales como los tejidos cancerosos. La acumulacion de esta manera a menudo resulta en parte debida al tamano de los liposomas y puede que no requiera una funcionalidad de direccionamiento especial. En otros casos, los liposomas de la presente invencion tambien pueden incluir un agente de direccionamiento. En general, los agentes de direccionamiento de la presente invencion pueden asociarse con cualquier diana de interes, tal como una diana asociada a un organo, tejidos, celulas, matriz extracelular o region intracelular. En ciertas realizaciones, una diana puede estar asociada a un estado de enfermedad concreto, tal como una afeccion cancerosa. En algunas realizaciones, el componente de direccionamiento puede ser espedfico para una sola diana, tal como un receptor. Las dianas adecuadas pueden incluir, entre otros, un acido nucleico, tal como un ADN, ARN o derivados modificados de los mismos. Las dianas adecuadas tambien pueden incluir, pero no estan limitadas a, una protema, tal como una protema extracelular, un receptor, un receptor de la superficie celular, un marcador tumoral, una protema transmembrana, una enzima o un anticuerpo. Las dianas adecuadas pueden incluir un carbohidrato, como un monosacarido, disacarido o polisacarido que puede estar presente, por ejemplo, en la superficie de una celula.
En ciertas realizaciones, un agente de direccionamiento puede incluir un ligando objetivo (p.ej., un peptido que contiene RGD), una molecula pequena mimetica de un ligando diana (p.ej., un ligando mimetico de peptidos), o un anticuerpo o fragmento de anticuerpo espedfico para una diana concreta. En algunas realizaciones, un agente de direccionamiento puede incluir adicionalmente derivados de acido folico, derivados B-12, peptidos de integrina RGD, derivados de NGR, derivados de somatostatina o peptidos que se unen al receptor de somatostatina, p.ej., octreotido y octreotato, y similares. Los agentes de direccionamiento de la presente invencion tambien pueden incluir un aptamero. Los aptameros puede disenarse para asociarse o unirse a una diana de interes. Los aptameros pueden comprender, por ejemplo, ADN, ARN y/o peptidos, y ciertos aspectos de los aptameros son bien conocidos
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en la tecnica. (Vease, p.ej., Klussman, S., Ed., The Aptamer Handbook, Wiley-VCH (2006); Nissenbaum, E.T., Trends in Biotech. 26(8): 442-449 (2008)).
Kits para la administracion de agentes activos
En otro aspecto, la presente invencion tambien proporciona kits para administrar los liposomas y nanopartfculas lipfdicas a un sujeto para tratar un estado de enfermedad. En algunas realizaciones, la invencion proporciona un kit para administrar un agente terapeutico a un sujeto, comprendiendo el kit: a) una primera composicion que comprende un liposoma que contiene un agente terapeutico; y b) una segunda composicion que comprende una nanopartfcula lipfdica que contiene un agente activador no ionico; en donde la primera y segunda composiciones se almacenan por separado antes de su administracion al sujeto.
Tales kits incluyen tipicamente dos o mas componentes necesarios para tratar un estado de enfermedad, tal como una afeccion cancerosa. Los componentes pueden incluir las composiciones lipfdicas de la presente invencion, reactivos, tampones, recipientes y/o equipos. Los liposomas y las nanopartfculas lipfdicas pueden estar en forma liofilizada y a continuacion reconstituirse antes de la administracion. En ciertas realizaciones, los kits de la presente invencion pueden incluir conjuntos de envasado que pueden incluir uno o mas componentes utilizados para tratar el estado de enfermedad de un paciente. Por ejemplo, un conjunto de envasado puede incluir recipientes separados que albergan los liposomas terapeuticos y los agentes de ataque como se describe en la presente memoria. Un recipiente separado puede incluir otros excipientes o agentes que pueden mezclarse con las composiciones antes de la administracion a un paciente. En algunas realizaciones, un medico puede seleccionar y hacer coincidir ciertos componentes y/o conjuntos de envasado dependiendo del tratamiento o diagnostico necesario para un paciente concreto.
IV. Ejemplos
La practica de esta invencion se ilustra, pero no pretende estar limitada por, los ejemplos en la Tabla A. Atraves de estos ejemplos, se demuestra claramente in vitro que el liposoma de ataque puede utilizarse para activar la liberacion de carga de liposomas terapeuticos con caractensticas de liberacion por lo demas deficientes. En los ejemplos 1, 2 y 11-12, los liposomas terapeuticos contienen agentes citotoxicos que incluyen cisplatino u oxaliplatino. En los Ejemplos 3-10, se utiliza 5-carboxifluorescema (5-CF) como marcador en composiciones de liposomas terapeuticos. Las caractensticas de estas muestras se resumen en la Tabla A a continuacion. Los ejemplos 1-5 y 10 muestran que el mismo liposoma de ataque (Parte B) se utiliza para activar y/o mejorar la liberacion de una variedad de composiciones terapeuticas de liposomas (Parte A) con o sin funcionalidad encubierta. Los ejemplos 6-9 muestran el papel cntico del agente activador en el liposoma de ataque. La carga superficial del liposoma de ataque es esencialmente neutra en los Ejemplos 8 y 9.
Tabla A. Ejemplos de liposomas terapeuticos y de ataque
- Ejemplo
- Carga encapsulada Liposoma Terapeutico Parte A Liposoma de Ataque Parte B
- 1
- Oxaliplatino NLICOV003F-02-DSPC/DSPG/Col No encubiertos (70/20/10) 4460-075-cargado(+)/TPGS DPPC/Col/TPGS/DOTAP (42/10/32/16)
- 2
- Cisplatino NLICOV00AR-02-DSPC/DSPG/Col No encubiertos (70/20/10) 4460-075-cargado(+)/TPGS
- 3
- 5-CF 4460-090-DSPC/DSPG/Col No encubiertos (48/12/40) 4460-075-cargado(+)/TPGS
- 4
- 5-CF 4460-077-DSPC/DSPG/Col No encubiertos (70/20/10) 4460-075-cargado(+)/TPGS
- 5
- 5-CF 4386-143-DSPC/Col/DSPE-PEG (2000) encubiertos (55/40/5) 4460-075-cargado(+)/TPGS
- 6
- 5-CF 4460-090-No encubierto 4460-084-cargado(+) DPPC/Col/DOTAP (73/11/16)
- 7
- 5-CF 4460-077-No encubierto 4460-084-cargado (+)
- 8
- 5-CF 4460-090-No encubierto 4384-086-carga(0)/TPGS DPPC/Col/TPGS (60/10/30)
- 9
- 5-CF 4460-077-No encubierto 4384-086-carga(0)/TPGS
- 10
- 5-CF 4460-090-No encubierto 4460-075-cargado(+)/TPGS
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- Ejemplo
- Carga encapsulada Liposoma Terapeutico Parte A Liposoma de Ataque Parte B
- 11
- Oxaliplatino NLI COV003F-02-No encubierto 4460-104- cargado(+)/TPGS DPPC/Col/TPGS/DOTAP (42/10/32/16)
- 12
- Cisplatino NLI 4481101-HSPC/Col/DSPE-PEG (2000) Encubierto (55/40/5) 4460-104-cargado(+)/TPGS
Ejemplo 1
Las composiciones de un liposoma terapeutico (NLICOV003F-02) que contiene oxaliplatino y un liposoma de ataque (4460-075 DPPC/Col/DOTAP/TPGS) se muestran en la Tabla 1. El liposoma terapeutico (Northern Lipid Inc.) contema 2,9 mg/ml de oxaliplatino y 71,8 mg/mL de lfpidos totales. El liposoma de ataque fue preparado mediante las siguientes etapas:
1. Todos los lfpidos se pesaron y se colocaron en un matraz de fondo redondo.
2. Se anadio cloroformo/metanol 3:1 (v/v) al matraz para disolver todos los lfpidos; la concentracion de lfpidos fue de aproximadamente el 2,5% en peso.
3. Los disolventes se eliminaron de la mezcla lipfdica utilizando un evaporador rotativo a 40°C, y se aplico vado a traves del evaporador rotativo durante 0,5 horas a 40°C para eliminar los disolventes residuales.
4. El secado se continuo bajo vado domestico durante la noche a temperatura ambiente para eliminar los disolventes traza.
5. Se anadio solucion 1X de solucion salina tamponada con fosfato (PBS) (0,0067 M) a la pelfcula lipfdica seca alrededor del fondo del matraz, y la dispersion se agito a 70°C durante una hora.
6. La dispersion de lfpidos (dispersion de vesfculas multilamelares) se extruyo 5 veces a traves de una pelfcula de policarbonato de 200 nm con doble empaquetamiento a 70°C en una extrusora de 10 ml a una presion de aproximadamente 13,79 bar (200 psi).
7. La extrusion se continuo 10 veces a traves de una pelfcula de policarbonato de 100 nm con doble empaquetamiento a 70°C bajo una presion de 20,68 bar (300 psi).
8. La muestra de liposomas extruida se recogio y el tamano de partfcula y el potencial zeta se midieron utilizando un Malvern Zetasizer Nano ZS.
La liberacion de oxaliplatino in vitro a partir de NLICOV003F-02 se realizo en soluciones de PBS 1X (pH = 7,4 y 5,0) mediante la mezcla de una alfcuota de liposoma de ataque con el liposoma terapeutico. La primera muestra se recogio inmediatamente (en menos de 3 minutos) a temperatura ambiente y se preparo para medir la liberacion de oxaliplatino. La liberacion se determino filtrando las muestras a traves de filtros centnfugos Amicon 50K MWCO a 16500 rpm durante 5 minutos. El oxaliplatino liberado en la fase acuosa libre de liposomas se analizo mediante ICP- OES. Despues de tomar la muestra inmediata, la mezcla se incubo posteriormente a 37°C durante 48 horas. Las muestras se recogieron posteriormente a las 1, 6, 24 y 48 horas para el analisis de la liberacion de oxaliplatino. Los resultados se muestran en la Tabla 1 y 2. Los datos mostrados en la Tabla 2 y representados en la Figura 1 indican que la liberacion total de liposomas terapeuticos (NLICOV003F-02) se incremento de ~5% en el momento cero a ~40% en 6 hr. por la adicion de una cantidad igual de liposomas de ataque (4460-075). Los resultados tambien indican que la liberacion total del contenido de los liposomas terapeuticos aumenta con la cantidad de liposomas de ataque en ambas condiciones de pH. El liposoma terapeutico es un liposoma cargado no encubierto que contiene 10% en moles de colesterol. El liposoma de ataque tiene una carga opuesta y contiene 32% en moles de TPGS.
Tabla 1. Componentes del dualsoma
- Dualsoma
- Nombre Composicion (% en moles) Tamano de particula (volumen nm) Potencial Zeta (mV)
- Liposoma terapeutico
- NLI COV003F- 02 DSPC/DSPG/Col = 70/20/10 83,6 -22,6
- Liposoma de ataque
- 4460-075 DPPC/Col/TPGS/DOTAP = 42/10/32/16 80,3 11,4
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- Liposoma Terapeutico (NLICOV00AR-02) Cantidad (mL)
- Liposoma de Ataque (4460-075) Cantidad (mL) PBS 1X (pH = 7,4) Anadido (mL) Agente Terapeutico Encapsulado Liberacion Inmediata despues de mezclar Liberacion al cabo de 1 hora Liberacion al cabo de 6 horas Liberacion al cabo de 24 horas Liberacion al cabo de 48 horas
- 0,5
- 0,0 4,5 Oxaliplatino 3,74% 4,17% 4,32% 4,58% 4,53%
- 0,5
- 0,1 4,4 Oxaliplatino 14,76% 26,17% 28,46% 32,52% 21,38%
- 0,5
- 0,2 4,3 Oxaliplatino 18,61% 33,07% 36,55% 26,48% 22,33%
- 0,5
- 0,5
- 4,0 Oxaliplatino 24,69% 42,65% 43,21 % 29,22% 24,33%
- Liposoma Terapeutico (NLICOV00AR-02) Cantidad (mL)
- Liposoma de Ataque (4460-075) Cantidad (mL) PBS 5X (pH = 5,0) Anadido (mL) Agente Terapeutico Encapsulado Liberacion Inmediata despues de mezclar Liberacion al cabo de 1 hora Liberacion al cabo de 6 horas Liberacion al cabo de 24 horas Liberacion al cabo de 48 horas
- 0,5
- 0,0 4,5 Oxaliplatino 3,90% 4,37% 4,54% 4,82% 5,14%
- 0,5
- 0,1 4,4 Oxaliplatino 15,46% 26,44% 28,95% 28,86% 21,47%
- 0,5
- 0,2 4,3 Oxaliplatino 21,11% 34,39% 37,16% 28,30% 24,74%
- 0,5
- 0,5
- 4,0 Oxaliplatino 26,06% 41,75% 45,62% 30,94% 28,13%
Ejemplo 2
Este ejemplo ilustra el cisplatino mejorado de los liposomas terapeuticos despues de anadir diferentes cantidades del liposoma de ataque. Los liposomas terapeuticos que conteman 2,5 mg/ml de cisplatino y 77,5 mg/ml de l^pidos totales (NLICOV00AR-02, Northern Lipids Inc.) se prepararon mediante un procedimiento de carga pasiva. El liposoma de ataque que consistfa en DPPC, colesterol, DOTAP y TPGS (4460-075) se preparo como se describe en el Ejemplo 1.
La liberacion de cisplatino in vitro desde NLICOV00AR-02 se realizo en soluciones de PBS 1X (pH = 7,4 y 5,0) anadiendo alfcuotas de liposoma de ataque (4460-075) al liposoma terapeutico. Las muestras se recogieron inmediatamente a temperatura ambiente, y a 1, 6, 24 y 48 horas despues de la incubacion a 37°C. Las muestras se filtraron a traves de filtros centnfugos Amicon 50K MWCO a 16500 rpm durante 5 minutos. El cisplatino liberado en la fase acuosa libre de liposomas se analizo mediante ICP-OES. Los resultados se muestran en la Tabla 3 y 4. Los datos mostrados en la Tabla 4 se representaron graficamente y se muestran en la Figura 2. Los resultados indican que la liberacion total de liposomas terapeuticos (NLICOV00AR-02) a las 48 horas se incremento de ~1% sin liposoma de ataque a ~27% con una cantidad igual de liposomas de ataque. Los resultados tambien indican que la liberacion total de liposomas terapeuticos aumento a medida que la cantidad de liposomas de ataque aumento en ambas condiciones de pH. En este ejemplo, el liposoma terapeutico era un liposoma cargado, no encubierto, que contema 10% en moles de colesterol. El liposoma de ataque tema carga opuesta y contema 32% en moles de TPGS.
Tabla 3. Componentes del dualsoma
- Dualsoma
- Nombre Composicion (% en moles) Tamano de particula (volumen nm) Potencial Zeta (mV)
- Liposoma terapeutico
- NLI COV00AR-02 DSPC/DSPG/Col = 70/20/10 96,3 -22,4
- Liposoma de ataque
- 4460-075 DPPC/Col/TPGS/DOTAP = 42/10/32/16 80,3 11,4
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- Liposoma terapeutico (NLICOV00AR- 02) Cantidad (mL)
- Liposoma de ataque (4460075) Cantidad (mL) PBS 1X (pH = 7,4) Anadido (mL) Agente Terapeutico Encapsulado Liberacion Inmediata despues de mezclar Liberacion al cabo de 1 hora Liberacion al cabo de 6 horas Liberacion al cabo de 24 horas Liberacion al cabo de 48 horas
- 0,5
- 0,0 4,5 Cisplatino 0,97% 1,05% 1,05% 1,13% 1,11%
- 0,5
- 0,1 4,4 Cisplatino 4,90% 7,84% 9,25% 10,65% 11,88%
- 0,5
- 0,2 4,3 Cisplatino 5,68% 10,63% 12,47% 15,45% 17,55%
- 0,5
- 0,5
- 4,0 Cisplatino 7,20% 14,60% 17,62% 21,84% 26,73%
- Liposoma terapeutico (NLICOV00AR- 02) Cantidad (mL)
- Liposoma de ataque (4460075) Cantidad (mL) PBS 5X (pH = 5,0) Anadido (mL) Agente Terapeutico Encapsulado Liberacion Inmediata despues de mezclar Liberacion al cabo de 1 hora Liberacion al cabo de 6 horas Liberacion al cabo de 24 horas Liberacion al cabo de 48 horas
- 0,5
- 0,0 4,5 Cisplatino 1,01% 1,02% 1,05% 1,16% 1,20%
- 0,5
- 0,1 4,4 Cisplatino 5,65% 7,88% 9,25% 11,66% 13,96%
Ejemplo 3
En este ejemplo, el liposoma de ataque (Parte B, 4460-075) consistia en DPPC, colesterol, DOTAP y TPGS como se muestra en la Tabla 5; el metodo de preparacion fue el mismo que el descrito en el Ejemplo 1. El liposoma terapeutico (Parte A, 4460-090) contema 5-carboxifluorescema (5-CF) como marcador. El liposoma que contema 5- CF se preparo mediante el procedimiento de carga pasiva como se describe a continuacion:
1. Los componentes lipidicos se pesaron y se colocaron en un matraz de fondo redondo.
2. Se anadio cloroformo/metanol 3:1 (v/v) para disolver todos los lfpidos; La concentracion fue de aproximadamente el 2,5% en peso.
3. Los disolventes se eliminaron de la mezcla lipidica utilizando un evaporador rotativo a 40°C, y se aplico vado a traves del evaporador rotativo durante 0,5 horas a 40°C para eliminar los disolventes residuales.
4. El secado se continuo utilizando el vacm domestico durante la noche a temperatura ambiente para eliminar los disolventes traza.
5. Se anadio solucion 1X de solucion salina tamponada con fosfato (PBS) (0,0067 M) a la pelmula lipidica seca alrededor del fondo del matraz, y la dispersion resultante se agito a 70°C durante una hora. En esta etapa, se anadio 5-carboxifluorescema (5-CF) a PBS a una concentracion de 2,0 mg/ml. El valor de pH de la dispersion se ajusto a 7,1.
6. La dispersion de la vesmula lipidica se extruyo 5 veces a traves de una pelmula de policarbonato de 200 nm con doble empaquetamiento a 70°C con una extrusora de 10 ml a una presion de aproximadamente 13,79 bar (200 psi).
7. La extrusion se continuo 10 veces a traves de una pelmula de policarbonato de 100 nm con doble empaquetamiento a 70°C bajo una presion de 20,68 bar (300 psi).
8. La preparacion final de los liposomas se inyecto en un casete de 3,0-12,0 ml de MWCO 20.000 para dialisis.
9. La preparacion del liposoma se dializo frente a 1000 ml de solucion de PBS 1X durante 24 horas.
10. La dialisis se repitio dos veces mas con 1000 ml de tampon de PBS 1X de nueva aportacion.
11. Los liposomas dializados se recogieron y el tamano de partmula y el potencial zeta se midieron utilizando un Malvern Zetasizer Nano ZS.
La Parte A del liposoma se mezclo con la Parte B y se determino la liberacion de 5-CF a la fase acuosa libre de liposomas mediante una HPLC Agilent 1200 con un Detector de fluorescencia Waters 2475 de longitud de onda multiple (S/N 608975406M). La columna era una columna BDS Hypersil C18 (150 mmX3,0 pm, Thermo Scientific, S/N: 0908389T, Num. de Lote 10770). La fase movil consistio en 5% (peso) de IPA/5% (peso) de ACN/90% (peso) de agua con acetato de amonio 50 mM. No se aplico gradiente. El caudal fue de 0,8 ml/min a 40°C. El volumen de inyeccion fue de 5,0 pL. El tiempo de ejecucion se establecio en 5 minutos, y el CF-5 se eluyo a ~1,0 min. Para la deteccion de fluorescencia, se utilizaron una longitud de onda de excitacion de 492 nm y una longitud de onda de emision de 514 nm. La EUFS se establecio en 50.000 y la ganancia se establecio en 1,0 en el detector. Se utilizaron
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patrones externos de CF-5 en PBS IX para la calibracion. El intervalo de calibracion lineal fue de 0,05 pg/mL a 2,0 pg/mL, dando como resultado un valor R2 mayor que 0,99.
Los resultados mostrados en la Tabla 6 y representados en la Figura 3 indican que la liberacion total de liposomas terapeuticos (4460-090) a las 48 horas aumento de aproximadamente 4% a aproximadamente 16% mediante la adicion de una cantidad igual de liposomas de ataque (4460-075) en PBS 1X a pH 7,4. Los resultados tambien sugieren que la liberacion de liposomas terapeuticos aumento con la cantidad inicial creciente de liposomas de ataque. En este ejemplo, la Parte A del liposoma era un liposoma cargado no encubierto que contema 40% en moles de colesterol. El liposoma de ataque, Parte B, tema carga opuesta y contema TPGS.
Tabla 5. Componentes del dualsoma
- Dualsoma
- Nombre Composicion (% en moles) Tamano de particula (volumen nm) Potencial Zeta (mV)
- Liposoma terapeutico
- 4460-090 DSPC/DSPG/Col = 48/12/40 109,2 -17,4
- Liposoma de ataque
- 4460-075 DPPC/Col/TPGS/DOTAP = 42/10/32/16 80,3 11,4
Tabla 6. Liberacion in vitro de Dualsoma en PBS 1X (pH = 7,4)
- Liposoma terapeutico (4460-090) Cantidad (mL)
- Liposoma de ataque (4460-075) Cantidad (mL) PBS 1X (pH = 7,4) Anadido (mL) Agente Terapeutico Encapsulado Liberacion Inmediata despues de mezclar Liberacion al cabo de 1 hora Liberacion al cabo de 6 horas Liberacion al cabo de 24 horas Liberacion al cabo de 48 horas
- 0,5
- 0,0 9,5 5-CF 0,60% 0,85% 1,50% 2,98% 4,07%
- 0,5
- 0,1 9,4 5-CF 5,78% 5,87% 7,23% 8,92% 8,08%
- 0,5
- 0,5
- 4,0 5-CF 8,25% 15,56% 18,04% 17,66% 16,33%
Ejemplo 4
En este ejemplo, la Parte A (4460-077) del liposoma terapeutico contema 5-CF (5-carboxifluorescema) como marcador, y la composicion lipfdica era la misma que la composicion terapeutica del liposoma en los Ejemplos 1 y 2. La composicion del liposoma de ataque, Parte B, fue la misma que en los Ejemplos 1 y 2 (vease la Tabla 7).
Los resultados mostrados en la Tabla 8 y representados en la Figura 4 indican que la liberacion total de 5-CF desde la Parte A (4460-077) del liposoma a las 48 horas aumento de ~5% a -32% despues de anadir una cantidad igual de la Parte B (4460-075) del liposoma de ataque en PBS 1X a pH 7,4. Los resultados tambien muestran que la liberacion de 5-CF desde la Parte A del liposoma aumento a medida que aumentaba la cantidad inicial de la Parte B del liposoma. Estos resultados concuerdan con el hallazgo descrito en los Ejemplos 1 y 2. En este ejemplo, la Parte A del liposoma era un liposoma cargado no encubierto y que contema 10% en moles de colesterol. La Parte B del liposoma de ataque tema carga opuesta y contema TPGS.
Tabla 7. Componentes del dualsoma
- Dualsoma
- Nombre Composicion (% en moles) Tamano de particula (volumen nm) Potencial Zeta (mV)
- Liposoma terapeutico
- 4460-077 DSPC/DSPG/Col = 70/20/10 88,1 -20,5
- Liposoma de ataque
- 4460-075 DPPC/Col/TPGS/DOTAP = 42/10/32/16 80,3 11,4
5
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30
- Liposoma terapeutico (4460-077) Cantidad (mL)
- Liposoma de ataque (4460-075) Cantidad (mL) PBS 1X (pH = 7,4) Anadido (mL) Agente Terapeutico Encapsulado Liberacion Inmediata despues de mezclar Liberacion al cabo de 1 hora Liberacion al cabo de 6 horas Liberacion al cabo de 24 horas Liberacion al cabo de 48 horas
- 0,5
- 0,0 9,5 5-CF 2,69% 3,04% 3,42% 4,25% 5,34%
- 0,5
- 0,1 9,4 5-CF 16,58% 24,75% 26,48% 30,84% 29,36%
- 0,5
- 0,5
- 4,0 5-CF 13,08% 24,96% 26,08% 30,36% 32,48%
Ejemplo 5
En este ejemplo, la Parte A (4386-143) del liposoma se cargo con 5-carboxifluorescema (5-CF) en la fase acuosa interior como en los Ejemplos 3 y 4. Las composiciones de la Parte A y B (4460-075) del liposoma se proporcionan en la Tabla 9.
Los resultados mostrados en la Tabla 10 y representados en la Figura 5 indican que la liberacion total de 5-CF desde la Parte A (4386-143) del liposoma a las 48 horas aumento del ~2% a ~20% mediante la adicion de una cantidad igual de la Parte B (4460-075) del liposoma de ataque en PBS IX a pH 7,4. Los resultados tambien muestran que la liberacion de la Parte A del liposoma aumento a medida que aumentaba la cantidad inicial de la Parte B del liposoma de ataque. En este ejemplo, el liposoma terapeutico era un liposoma encubierto que contema 40% en moles de colesterol. El liposoma de ataque tema carga opuesta y contema TPGS.
Tabla 9. Componentes del dualsoma
- Dualsoma
- Nombre Composicion (% en moles) Tamano de particula (volumen nm) Potencial Zeta (mV)
- Liposoma terapeutico
- 4386-143 DSPC/Col/DSPE-PEG (2000) = 55/40/5 91,1 -0,87
- Liposoma de ataque
- 4460-075 DPPC/Col/TPGS/DOTAP = 42/10/32/16 80,3 11,4
Tabla 10, Liberacion in vitro de Dualsoma en PBS IX (pH = 7,4
- Liposoma terapeutico (4386-143) Cantidad (mL)
- Liposoma de ataque (4460-075) Cantidad (mL) PBS 1X (pH = 7,4) Anadido (mL) Liberacion Inmediata despues de mezclar Liberacion al cabo de 1 hora Liberacion al cabo de 6 horas Liberacion al cabo de 24 horas Liberacion al cabo de 48 horas Liberacion Inmediata despues de mezclar
- 0,5
- 0,0 9,5 5-CF 0,92% 1,10% 1,07% 1,58% 2,04%
- 0,5
- 0,1 9,4 5-CF 5,40% 8,32% 10,26% 13,52% 13,25%
- 0,5
- 0,5
- 4,0 5-CF 9,50% 12,82% 18,30% 20,80% 19,72%
Ejemplo 6
En este ejemplo, las composiciones de los liposomas Parte A y B se muestran en la Tabla 11. El liposoma terapeutico Parte A (4460-090) contema 5-CF. Cabe senalar que el liposoma de ataque, Parte B (4460-084), no incluyo el agente activador TPGS en la composicion. Los resultados mostrados en la Tabla 12 y representados en la Figura 6 indican que la liberacion total de la Parte A (4460-090) del liposoma no se vio afectada por la adicion de la Parte B (4460-084) del liposoma en PBS 1X a pH 7,4. En este ejemplo, el liposoma terapeutico era un liposoma no encubierto que contema 40% en moles de colesterol. El liposoma de ataque tema carga opuesta pero no incluia TPGS.
Este ejemplo ilustra claramente la necesidad de un agente activador como TPGS en la composicion de liposomas de ataque para desencadenar la liberacion de la Parte A del liposoma. Sin TPGS, esencialmente, no se observo una liberacion mejorada como se muestra en este ejemplo.
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- Dualsoma
- Nombre Composicion (% en moles) Tamano de particula (volumen nm) Potencial Zeta (mV)
- Liposoma terapeutico
- 4460 090 DSPC/DSPG/Col = 48/12/40 109,2 -17,4
- Liposoma de ataque
- 4460 084 DPPC/Col/DOTAP - 73/11/16 91,56 23,0
Tabla 12. Liberacion in vitro de Dualsoma en PBS 1X (pH = 7,4)
- Liposoma terapeutico (4460-090) Cantidad (mL)
- Liposoma de ataque (4460-084) Cantidad (mL) PBS 1X (pH = 7,4) Anadido (mL) Agente Terapeutico Encapsulado Liberacion Inmediata despues de mezclar Liberacion al cabo de 1 hora Liberacion al cabo de 6 horas Liberacion al cabo de 24 horas Liberacion al cabo de 48 horas
- 0,5
- 0,0 9,5 5-CF 0,60% 0,85% 1,50% 2,98% 4,07%
- 0,5
- 0,1 9,4 5-CF 0,60% 1,51% 2,08% 3,34% 4,67%
- 0,5
- 0,5
- 4,0 5-CF 0,83% 1,60% 2,45% 4,45% 4,19%
Ejemplo 7
En este ejemplo, las composiciones de la Parte A y B del liposoma se muestran en la Tabla 13. La Parte A (4460077) del liposoma terapeutico contema 5-CF. Cabe senalar que el liposoma de ataque, Parte B (4460-084), no contema el agente activador TPGS en la composicion. Los resultados mostrados en la Tabla 14 y representados en la Figura 7 indican que la liberacion total de la Parte A (4460-077) del liposoma no se vio afectada por la adicion de la Parte B (4460-084) del liposoma de ataque en PBS 1X a pH 7,4. En este ejemplo, el liposoma terapeutico era un liposoma no encubierto que contema 10% en moles de colesterol. El liposoma de ataque tema carga opuesta pero sin TPGS. Sin TPGS en la Parte B, no se observo una version mejorada para la Parte A como se muestra en este ejemplo.
Tabla 13. Componentes del dualsoma
- Dualsoma
- Nombre Composicion (% en moles) Tamano de particula (volumen nm) Potencial Zeta (mV)
- Liposoma terapeutico
- 4460-077 DSPC/DSPG/Col = 70/20/10 88,1 -20,5
- Liposoma de ataque
- 4460-084 DPPC/Col/DOTAP = 73/11/16 91,56 23,0
Tabla 14. Liberacion in vitro de Dualsoma en PBS 1X (pH = 7,4)
- Liposoma terapeutico (4460-077) Cantidad (mL)
- Liposoma de ataque (4460-084) Cantidad (mL) PBS 1X (pH = 7,4) Anadido (mL) Agente Terapeutico Encapsulado Liberacion Inmediata despues de mezclar Liberacion al cabo de 1 hora Liberacion al cabo de 6 horas Liberacion al cabo de 24 horas Liberacion al cabo de 48 horas
- 0,5
- 0,0 9,5 5-CF 2,69% 3,04% 3,42% 4,25% 5,34%
- 0,5
- 0,1 9,4 5-CF 2,23% 2,86% 3,18% 4,53% 5,47%
- 0,5
- 0,5
- 4,0 5-CF 1,94% 2,51% 3,04% 4,99% 6,34%
Ejemplo 8
En este ejemplo, las composiciones de las Partes A y B de los liposomas se muestran en la Tabla 15. La Parte A (4460-090) del liposoma terapeutico contema 5-CF que es el mismo que en el Ejemplo 6. El liposoma de ataque (4384-086) no contema DOTAP lipidico cargado positivamente, pero contema 30% en moles de TPGS. Los resultados mostrados en la Tabla 16 y representados en la Figura 8 indican que la liberacion total de 5-CF a las 48 horas desde la Parte A (4460-090) del liposoma en PBS 1X a pH 7,4 aumento de ~4% a ~20% en mediante la adicion de una cantidad igual de liposoma de ataque. Los resultados tambien indican que la liberacion de 5-CF del
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liposoma terapeutico aumento con la cantidad inicial creciente del liposoma de ataque. El liposoma terapeutico era un liposoma encubierto que contema un nivel de colesterol del 40% en moles.
Tabla 15. Componentes del dualsoma
- Dualsoma
- Nombre Composicion (% en moles) Tamano de particula (volumen nm) Potencial Zeta (mV)
- Liposoma terapeutico
- 4460-090 DSPC/DSPG/Col = 48/12/40 109,2 -17,4
- Liposoma de ataque
- 4384-086 DPPC/Col/TPGS = 60/10/30 92,67 5,51
Tabla 16. Liberacion in vitro de Dualsoma en PBS IX (pH = 7,4)
- Liposoma terapeutico (4460-090) Cantidad (mL)
- Liposoma de ataque (4384-086) Cantidad (mL) PBS 1X (pH = 7,4) Anadido (mL) Agente Terapeutico Encapsulado Liberacion Inmediata despues de mezclar Liberacion al cabo de 1 hora Liberacion al cabo de 6 horas Liberacion al cabo de 24 horas Liberacion al cabo de 48 horas
- 0,5
- 0,0 9,5 5-CF 0,60% 0,85% 1,50% 2,98% 4,07%
- 0,5
- 0,1 9,4 5-CF 6,77% 7,53% 8,07% 8,99% 9,34%
- 0,5
- 0,5
- 4,0 5-CF 15,44% 16,20% 18,87% 19,64% 19,74%
Ejemplo 9
En este ejemplo, las composiciones de los liposomas Parte A y B se muestran en la Tabla 17. La Parte A (4460-077) del liposoma terapeutico contema 5-CF que es el mismo que en el Ejemplo 4. El liposoma terapeutico fue un liposoma encubierto que contema 10% en moles de colesterol. La Parte B (4460-086) del liposoma de ataque contema 30% en moles de TPGS en la composicion y DOTAP de lfpidos no cargados, como en el Ejemplo 5. Los resultados mostrados en la Tabla 18 y representados en la Figura 9 indican que la liberacion total de 5-CF en 48 horas desde el liposoma (4460-077) aumento de ~5% a ~34% mediante la adicion de una cantidad igual de liposoma de ataque (4384-086) en PBS 1X a pH 7,4. Los resultados tambien indican que la liberacion de 5-CF desde el liposoma (4460-077) aumento con la cantidad inicial creciente de liposomas de ataque.
Tabla 17. Componentes del dualsoma
- Dualsoma
- Nombre Composicion (% en moles) Tamano de particula (volumen nm) Potencial Zeta (mV)
- Liposoma terapeutico
- 4460-077 DSPC/DSPG/Col = 70/20/10 88,1 -20,5
- Liposoma de ataque
- 4384-086 DPPC/Col/TPGS = 60/10/30 92,67 5,51
Tabla 18. Liberacion in vitro de Dualsoma en PBS 1X (pH = 7,4)
- Liposoma terapeutico (4460-077) Cantidad (mL)
- Liposoma de ataque (4384-086) Cantidad (mL) PBS 1X (pH = 7,4) Anadido (mL) Agente Terapeutico Encapsulado Liberacion Inmediata despues de mezclar Liberacion al cabo de 1 hora Liberacion al cabo de 6 horas Liberacion al cabo de 24 horas Liberacion al cabo de 48 horas
- 0,5
- 0,0 9,5 5-CF 2,69% 3,04% 3,42% 4,25% 5,34%
- 0,5
- 0,1 9,4 5-CF 19,30% 28,36% 30,29% 30,94% 31,05%
- 0,5
- 0,5
- 4,0 5-CF 23,40% 33,00% 34,29% 33,81% 33,55%
Ejemplo 10
En este ejemplo, las composiciones de las Partes A y B de los liposomas se muestran en la Tabla 19. La Parte A (4460-090) del liposoma terapeutico contema 5-CF, como en el Ejemplo 6. El liposoma terapeutico era un liposoma no encubierto que contema 40% en moles de colesterol. La Parte B (4460-075) del liposoma de ataque contema
32% en moles de TPGS y 16% en moles de DOTAP, que proporcionan cargas positivas al liposoma de ataque. Los resultados mostrados en la Tabla 20 y representados en la Figura 10 indican que la liberacion total de 5-CF del liposoma terapeutico (4460-090) aumento de ~5% a ~26% con la adicion de liposomas de ataque (4460-075) incluso cuando el valor de pH se cambio de 7,4 a 5,0, Los resultados muestran claramente que la liberacion total de 5 liposoma (4460-090) aumento con la cantidad inicial creciente del liposoma de ataque.
Tabla 19. Componentes del dualsoma
- Dualsoma
- Nombre Composicion (% en moles) Tamano de partfculas (volumen nm) Potencial Zeta (mV)
- Liposoma terapeutico
- 4460-090 DSPC/DSPG/Col = 48/12/40 109,2 -17,4
- Liposoma de ataque
- 4460-075 DPPC/Col/TPGS/DOTAP = 42/10/32/16 80,3 11,4
Tabla 20. Liberacion in vitro de Dualsoma en PBS 1X (pH = 5,0
- Liposoma terapeutico (4460-090) Cantidad (mL)
- Liposoma de ataque (4460-075) Cantidad (mL) PBS 1X (pH = 5,0) Anadido (mL) Encapsulado Liberacion Inmediata despues de mezclar Liberacion al cabo de 1 hora Liberacion al cabo de 6 horas Liberacion al cabo de 24 horas Liberacion al cabo de 48 horas
- 0,5
- 0,0 9,5 5-CF 0 0 1,18% 9,72% 25,60%
- 0,5
- 0,1 9,4 5-CF 3,61% 4,94% 5,40% 13,35% 23,37%
- 0,5
- 0,5
- 4,0 5-CF 11,88% 13,87% 14,89% 21,92% 29,02%
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Ejemplo 11
En este ejemplo, las composiciones de las Partes A y B de los liposomas se muestran en la Tabla 21. El liposoma terapeutico (NLICOV003F-02) contema Oxaliplatino, como en el Ejemplo 1. El liposoma terapeutico era un liposoma 15 no encubierto que contema 10% en moles de colesterol. El liposoma de ataque (4460-104) contema 32% en moles de TPGS y 16% en moles de DOTAP, proporcionando cargas positivas al liposoma de ataque. Los resultados mostrados en la Tabla 22 y representados en la Figura 11 indican que la liberacion total de liposomas terapeuticos (COV003F-02) a las 48 horas aumento de ~5% a ~25% mediante la adicion del 20% de liposomas de ataque (4460104) en PBS 1X a pH 7,4 y pH 5,0.
20
Tabla 21. Componentes del dualsoma
- Dualsoma
- Nombre Composicion (% en moles) Tamano de particula (volumen nm) Potencial Zeta (mV)
- Liposoma terapeutico
- NLI COV003F- 02 DSPC/DSPO/Col = 70/20/10 83,6 -22,6
- Liposoma de ataque
- 4460-104 DPPC/Col/TPGS/DOTAP = 42/10/32/16 76,5 5,89
Tabla 22. Liberacion in vitro de Dualsoma en PBS 1X (pH = 5,0
- Liposoma terapeutico (COV003F- 02) Cantidad (mL)
- Liposoma de ataque (4460-104) Cantidad (mL) PBS 1X Agregado (mL) Agente Terapeutico Encapsulado Liberacion Inmediata despues de mezclar Liberacion al cabo de 1 hora Liberacion al cabo de 6 horas Liberacion al cabo de 24 horas Liberacion al cabo de 48 horas
- 0,5
- 0,1 4,4, pH = 7,4 Oxaliplatino 13,59% 27,78% 28,95% 31,12% 23,45%
- 0,5
- 0,1 4,4, pH = 5,0 Oxaliplatino 12,93% 29,32% 28,37% 25,97% 26,78%
25 Ejemplo 12
En este ejemplo, las composiciones de las Partes A y B de los liposomas se muestran en la Tabla 23. El liposoma
21
terapeutico (NLI 4481101) contema cisplatino. El liposoma terapeutico era un liposoma encubierto con 40% en moles de colesterol. El liposoma de ataque (4460-104) contema 32% en moles de TPGS y 16% en moles de DOTAP, proporcionando cargas positivas al liposoma de ataque. Los resultados mostrados en la Tabla 23 y representados en la Figura 12 indican que la liberacion de liposomas terapeuticos (NLI4481101) despues de 48 5 horas aumento de ~1% a ~5% mediante la adicion de liposomas de ataque (4460-104) en PBS 1X tanto a pH 7,4 como a pH 5,0. Los resultados tambien indican que la liberacion de cisplatino del liposoma terapeutico aumento con la cantidad creciente del liposoma de ataque. El liposoma terapeutico era un liposoma encubierto que contema 40% en moles de colesterol. El liposoma de ataque tema carga opuesta y contema 32% en moles de TPGs.
10 Tabla 23. Componentes del dualsoma
- Dualsoma
- Nombre Composicion (% en moles) Tamano de particula (volumen nm) Potencial Zeta (mV)
- Liposoma terapeutico
- NLI 4481101 HSPC/Col/DSPE-PEG (2000) = 55/40/5 107,1 -0,99
- Liposoma de ataque
- 4460-104 DPPC/Col/TPGS/DOTAP = 42/10/32/16 76,5 5,89
Tabla 24. Liberacion in vitro de Dualsoma en PBS 1X (pH = 7,4 ypH = 5,0)
- Liposoma terapeutico (NLI4481101) Cantidad (mL)
- Liposoma de ataque (4460 104) Cantidad (mL) PBS 1X (pH = 7,4) Anadido (mL) Agente Terapeutico Encapsulado Liberacion Inmediata despues de mezclar Liberacion al cabo de 1 hora Liberacion al cabo de 6 horas Liberacion al cabo de 24 horas Liberacion al cabo de 48 horas
- 0,5
- 0,0 4,5 Cisplatino 0 0 0 0 1,39%
- 0,5
- 0,1 4,4 Cisplatino 1,55% 0 1,39% 1,98% 2,34%
- 0,5
- 0,5
- 4,0 Cisplatino 2,61% 2,67% 3,32% 4,17% 4,70%
- Liposoma terapeutico (NLICOV003F- 02) Cantidad (mL)
- Liposoma de ataque (4460 075) Cantidad (mL) PBS 1X (pH = 5,0) Anadido (mL) Agente Terapeutico Encapsulado Inmediatamente despues del mezclado. Liberacion al cabo de 1 hora Liberacion al cabo de 6 horas Liberacion al cabo de 24 horas Liberacion al cabo de 48 horas
- 0,5
- 0,0 4,5 Cisplatino 0 0 0 0 1,56%
- 0,5
- 0,1 4,4 Cisplatino 1,64% 0 0 1,79% 2,56%
- 0,5
- 0,5
- 4,0 Cisplatino 2,68% 2,83% 3,18% 4,35% 5,50%
15
Claims (15)
- 51015202530354045505560REIVINDICACIONES1. Una primera composicion que comprende un primer liposoma que comprende un agente terapeutico, y una segunda composicion que comprende una nanopartfcula lipfdica que comprende un agente activador no ionico, para uso secuencial o concurrente en la administracion de un agente terapeutico a un sujeto;en donde el agente activador no ionico se selecciona del grupo que consiste en: succinato de D-a-tocoferil polietilenglicol (TPGS), estearato de polioxietileno 40, p-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenileter de polietilenglicol, isooctilfenil eter de polioxietileno (2), dinonilfenil eter de polioxietileno (150), ester 2,3-dihidroxipropflico de acido dodecanoico, monolaurato de polioxietilen (20) sorbitan, monopalmitato de polioxietilen (20) sorbitan, monoestearato de polioxietilen (20) sorbitan y monooleato polioxietilen (20) sorbitan.con lo que aumenta la liberacion del agente terapeutico del liposoma despues del uso de la nanopartfcula lipfdica, con respecto a la liberacion del agente terapeutico del liposoma sin el uso de la nanopartfcula lipfdica.
- 2. La primera composicion y la segunda composicion de la reivindicacion 1, en donde el primer liposoma comprende uno o mas lfpidos seleccionados del grupo que consiste en un fosfolfpido, un esteroide y un lfpido cationico.
- 3. La primera composicion y la segunda composicion de la reivindicacion 2, en donde el fosfolfpido se selecciona entre una fosfatidilcolina, un fosfatidilglicerol, una fosfatidiletanolamina, una fosfatidilserina, un fosfatidilinositol, y un acido fosfatfdico, y/o en donde el esteroide es colesterol.
- 4. La primera composicion y la segunda composicion de la reivindicacion 3, en donde la fosfatidilcolina es DSPC, y/o en donde el fosfatidilglicerol es DSPG, o en donde la fosfatidiletanolamina es DSPE-PEG (2000).
- 5. La primera composicion y la segunda composicion de la reivindicacion 1, en donde la nanopartfcula lipfdica se selecciona del grupo que consiste en: un segundo liposoma, una micela, y mezclas de los mismos, opcionalmente en donde la nanopartfcula lipfdica es un segundo liposoma.
- 6. La primera composicion y la segunda composicion de la reivindicacion 5, en donde el segundo liposoma comprende uno o mas lfpidos seleccionados del grupo que consiste en un fosfolfpido, un esteroide y un lfpido cationico.
- 7. La primera composicion y la segunda composicion de la reivindicacion 6, en donde el fosfolfpido se selecciona entre una fosfatidilcolina, un fosfatidilglicerol, una fosfatidiletanolamina, una fosfatidilserina, un fosfatidilinositol, y un acido fosfatfdico, y/o en donde el esteroide es colesterol, o en donde el lfpido cationico es DOTAP.
- 8. La primera composicion y la segunda composicion de la reivindicacion 7, en donde la fosfatidilcolina es DPPC.
- 9. La primera composicion y la segunda composicion de la reivindicacion 1, en donde el agente activador no ionico es TPGS.
- 10. La primera composicion y la segunda composicion de la reivindicacion 1, en donde el primer liposoma comprende 40-80% en moles de DSPC, 5-50% en moles de colesterol, 0-30% en moles de DSPG y 0-10% en moles de DSPE-PEG (2000), y/o en donde la nanopartfcula lipfdica es un segundo liposoma que comprende 40-70% en moles de DPPC, 5-20% en moles de colesterol, 0-20% en moles de DOTAP y 20-40% en moles de TPGS.
- 11. La primera composicion y la segunda composicion de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agente terapeutico se selecciona entre cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, gemcitabina, 5-fluorouracilo, doxorrubicina y un taxano, opcionalmente en donde el agente terapeutico se selecciona del grupo que consiste en cisplatino y oxaliplatino.
- 12. La primera composicion y la segunda composicion de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el primer liposoma y la nanopartfcula lipfdica son para uso por inyeccion intraperitoneal.
- 13. La primera composicion y la segunda composicion de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el sujeto es un ser humano.
- 14. 7. La primera composicion y la segunda composicion de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde:i) la nanopartfcula lipfdica se administra despues de la administracion del primer liposoma, opcionalmente en donde la nanopartfcula lipfdica se administra despues de que el primer liposoma se haya acumulado en un sitio diana dentro del sujeto; y/oii) en donde la administracion de la nanopartfcula lipfdica aumenta la liberacion del agente terapeutico del primer liposoma al menos 3 veces, 10 veces o 25 veces con respecto a la administracion del primer liposomasin el uso de la nanopartfcula lipfdica.
- 15. Un kit para suministrar un agente terapeutico a un sujeto, que comprende:5 a) una primera composicion que comprende un primer liposoma que contiene un agente terapeutico; yb) una segunda composicion que comprende una nanopartfcula lipfdica que contiene un agente activador no ionico; en donde el agente activador no ionico se selecciona del grupo que consiste en: succinato de D-a- tocoferil polietilenglicol (TPGS), estearato de polioxietileno 40, p-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenileter de polietilenglicol, isooctilfenil eter de polioxietileno (2), dinonilfenil eter de polioxietileno (150), ester 2,310 dihidroxipropflico de acido dodecanoico, monolaurato de polioxietilen (20) sorbitan, monopalmitato depolioxietilen (20) sorbitan, monoestearato de polioxietilen y monooleato de polioxietilen (20) sorbitan;en donde la primera y segunda composiciones se almacenan por separado antes de la administracion al sujeto.15
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| US11110060B2 (en) * | 2017-10-25 | 2021-09-07 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Compositions and methods for delivering pharmaceutical agents |
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