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JP6041671B2 - ガンを治療する為に有用な化合物 - Google Patents

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JP6041671B2 JP2012514585A JP2012514585A JP6041671B2 JP 6041671 B2 JP6041671 B2 JP 6041671B2 JP 2012514585 A JP2012514585 A JP 2012514585A JP 2012514585 A JP2012514585 A JP 2012514585A JP 6041671 B2 JP6041671 B2 JP 6041671B2
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Description

本発明は一般に、ガンを治療する為に有用な組成物の製造の為の化合物の使用にささげられる。
ガンの多くにおいて、死亡は、原発性腫瘍に起因するのでなく、むしろ派生した転移に起因する。腫瘍浸潤をもたらし及び転移の出現により臨床的に定義づけられるこの悪性進行は、細胞接着の初期の喪失及び細胞運動性の増加の最終的な結果であり、これらは一緒になって、浸潤細胞が当初腫瘍部位から離れそして種々の標的組織にコロニー形成することを許す。
転移は、ガンの制御されない悪性進行の再発性特徴であると考えられる。このプロセスの間に、腫瘍細胞は、それらの遊走能を増加することによるそれらの悪性形質転換を完了する。次に、ガン細胞は、広まりそして離れた部位に腫瘍病巣を確立することができる。ガン細胞を生物内に広めることは、「転移カスケード」と呼ばれる一連の事象の結果である：腫瘍周囲の組織の浸潤、血管内又はリンパ内への脈管内侵入、遊走、及び、該有機体の防御機構の全てから逃れる新たなコロニーの離れた場所での形成。
転移浸潤、これに対してこの時点で利用可能な効率的な治療的選択肢はない、はこれまで、死亡の主要な原因である。すなわち、転移のステージで診断されたガンの頻度及びそれらが示す治療的な行き詰まりにより、転移の浸潤を特異的に標的とする分子の開発が、ガン治療における主要なブレークスルーにとっての重要な要求である。
本発明は、ＲＮＡオルタナティブスプライシングにおける変化と転移浸潤との間の関係の過去２０年の間に発行されたエビデンスと一致するものであり、これは、新たな治療戦略に通じる。
今、本明細書内以下の式（Ｉ）において定義されたとおりの式（Ｉ）の誘導体が、本明細書内以下の実験データにおいて示されるとおり、オルタナティブスプライシングの欠陥（転移性ガンの浸潤進行と密接に関連する機構）を修正することができること、そして、そのような活性に基づき、該化合物がガンの処置において有用であることが発見された。
本発明は、それ故に、ガンを予防し、抑制し、又は治療する為の剤としての使用の為の、以下で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
さらに、本発明は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する方法に関し、該方法は、式（Ｉ）において定義されたとおりの化合物又はその医薬的に許容できる塩の一つの有効量を、それを患う患者に投与することからなる少なくとも１つの工程を含む。
本発明は、さらに、以下で定義されるとおりの、いくつかの特定の誘導体それ自体に関する。
また、本発明は、該特定の化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物を提供する。
第一の局面に従い、本発明の主題は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する為の剤であって、式（Ｉ）
Figure 0006041671
 の化合物又はその医薬的に許容できるいずれかの塩を含む前記剤に関し、
ここで：
Figure 0006041671
 は、芳香環を意味し、ＶはＣ又はＮであり、且つ、ＶがＮである場合、ＶはＺのオルト、メタ、又はパラ位にあり、すなわちそれぞれピリダジン、ピリミジン、又はピラジン基を形成する、
Rは、独立に、ハロゲン原子、又は、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、 (C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、 (C1-C4)アルコキシ基、フェノキシ基、及び (C1-C3)アルキル基のうちから選ばれる基を表し、該アルキルはヒドロキシル基により一置換されていてもよい、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、１、２、又は３であり、
n’は、1又は２であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、モルホリニル基又はモルホリノ基、N-メチルピペラジニル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C4)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
Zは、N又はCであり、
Yは、N又はCであり、
Xは、N又はCであり、
Wは、N又はCであり、
Tは、N又はCであり、
Uは、N又はCであり、
且つ、ここでV、T、U、Z、Y、X、及びWの基の多くとも４つがＮであり、
且つ、T、U、Y、X、及びWの基の少なくとも１つがNである。
一つの局面に従い、本発明は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する為の上記剤であって、ZがNであり、VがCであり、YがNであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである前記剤に関する。
他の局面に従い、本発明は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがCであり、YがNであり、Xが Cであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがCであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがCであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがNである。
他の局面に従い、本発明は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがNであり且つZのパラ位にあり、YがNであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがNであり且つZのパラ位にあり、YがCであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがNであり且つZのメタ位にあり且つNR’’に連結された結合のパラ位にあり、YがNであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがNであり且つZのメタ位にあり且つNR’’に連結された結合のパラ位にあり、YがCであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがCであり、YがCであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがCであり、YがNであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがNであり且つZのメタ位にあり且つNR’’に連結された結合のオルト位にあり、YがNであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがNであり且つZのパラ位にあり、YがCであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがNである。
他の局面に従い、本発明は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがNであり且つZのパラ位にあり、YがCであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがNであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがNであり且つZのメタ位にあり且つNR’’に連結された結合のオルト位にあり、YがNであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがCであり、YがCであり、XがCであり、TがNであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがCであり、XがCであり、TがNであり、UがCであり、且つWがCである。
他の局面に従い、本発明は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがCであり、XがCであり、TがCであり、UがNであり、且つWがCである。
一つの好ましい局面に従い、本発明は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがNであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の好ましい局面に従い、本発明は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがNであり且つZのパラ位にあり、YがNであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
他の好ましい局面に従い、本発明は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがCであり、YがCであり、XがCであり、TがNであり、UがCであり、且つWがCである。
他の好ましい局面に従い、本発明は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがCであり、XがCであり、TがCであり、UがNであり、且つWがCである。
本発明の化合物は、遊離塩基の形又は医薬的に許容できる酸との付加塩の形で存在しうる。
式（Ｉ）の化合物の生理的に許容できる適切な酸付加塩は、臭化水素酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、トリフレート、マレイン酸塩、メシレート、ギ酸塩、酢酸塩、及びフマル酸塩を包含する。
式（Ｉ）の化合物及び／又はその塩は、溶媒和物（例えば水和物）を形成してよく、及び、本発明はそのような溶媒和物全てを包含する。
本発明の文脈において、
語「ハロゲン」は塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素を意味すると理解され、そして特には塩素、フッ素、又は臭素を示す、
語「(C1-C3)アルキル」は、本明細書内において用いられるときに、C1-C3の通常の、二級の、又は三級の飽和炭化水素を示す。例は、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピルであるがこれらに限定されない、
語「(C1-C3)アルコキシ」は、本明細書内において用いられるときに、O-(C1-C3)アルキル部分を示し、ここでアルキルは上記で定義されたとおりである。例は、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシであるがこれらに限定されない、
語「フルオロアルキル基」及び「フルオロアルコキシ基」は、上記で定義されたとおりのアルキル基及びアルコキシ基をそれぞれ示し、該基は少なくとも１つのフッ素原子により置換されている。例は、パーフルオロアルキル基、例えばトリフルオロメチル又はパーフルオロプロピルなど、である、
語「患者」は、ヒト又は哺乳類、例えばネコ又はイヌなど、に及びうる。
特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ia）
Figure 0006041671
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは独立に、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NO2基、-NR1R2基、及び (C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し
R’’は、上記で定義されたとおりであり、有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、有利には1であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-NO2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-NR1R2基のうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ib）
Figure 0006041671
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-NR1R2基、(C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、フェノキシ基、及び (C1-C4)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’’は上記で定義されたとおりであり、有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、好ましくは1又は2であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、好ましくは1であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基及び(C1-C4)アルコキシ基のうちから選ばれる基である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ic）
Figure 0006041671
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Ｒは、独立に、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NR1R2基、-COOR1基、-NO2基、及び (C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は上記で定義されたとおりであり、有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、有利には1であり、
R’は、水素原子であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Id）
Figure 0006041671
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Ｒは、独立に、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ie）
Figure 0006041671
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは、水素原子を表し、
R’’は、上記で定義された通りであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（If）
Figure 0006041671
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは水素原子を表し、
R’’は上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
R’は水素原子である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ig）
Figure 0006041671
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
R’は水素原子又はハロゲン原子である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ih）
Figure 0006041671
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は水素原子である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ii）
Figure 0006041671
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは独立に、水素原子又は、(C1-C3)フルオロアルコキシ基及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は水素原子である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ij）
Figure 0006041671
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは独立に、水素原子又は、(C1-C3)フルオロアルコキシ基及び(C1-C3)アルキル基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は水素原子である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ik）
Figure 0006041671
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は(C1-C3)アルキル基である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Il）
Figure 0006041671
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Im）
Figure 0006041671
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Io）
Figure 0006041671
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は-NO2基、-CN基、及び(C1-C3)アルキル基のうちから選ばれる基を表し、該アルキルはヒドロキシル基により一置換されていてもよく、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は(C1-C3)フルオロアルキル基である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ip）
Figure 0006041671
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Iq）
Figure 0006041671
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは独立に、水素原子、(C1-C3)アルコキシ基、又は(C1-C3)フルオロアルコキシ基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子又は、-NR1R2基、N-メチルピペラジニル基、(C1-C3)アルコキシ基、及びモルホリノ基のうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ir）
Figure 0006041671
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは独立に、水素原子又は (C1-C3)アルキル基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子又は、-NR1R2基、モルホリノ基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Iee）
Figure 0006041671
 の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは独立に、水素原子、 (C1-C3)アルキル基、又は(C1-C3)フルオロアルキル基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には2であり、
R’は、水素原子又は (C1-C3)アルキル基である。
式(Ia)〜(Iee)の化合物の上記定義されたファミリーのうち、いくつかが、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としてのそれらの使用にとってより特に好ましい。これらの好ましい化合物は特には、上記で定義されたとおりの式(Ia)、(Ie)、(Iq)、及び(Iee)又はその医薬的に許容できる塩に属する。
従って、本発明はさらに、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ia)、(Ie)、(Iq)、及び(Iee)の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩のうちから選ばれる化合物に関する。
特定の実施態様に従い、本発明は、より特には、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ia)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで、
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、-COOR1基、及び(C1-C3)フルオロアルキル基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、より好ましくは水素原子であり、
R1は、上記で定義されたとおりであり、
nは、上記で定義されたとおりであり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、
R’は、水素原子、(C1-C4)アルキル基、(C1-C4)アルコキシ基、又は-NO2基である。
他の特定の実施態様に従い、本発明は、より特には、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ie)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで、
Rは水素原子又は(C1-C4)アルキル基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、より好ましくは水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、
R’は、ハロゲン原子である。
他の特定の実施態様に従い、本発明は、より特には、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Iq)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで、
R’、R’’、n、及びn’は式(I)において定義されたとおりであり、且つ
Rは、(C1-C3)フルオロアルコキシ基である。
他の特定の実施態様に従い、本発明は、より特には、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Iee)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで、
Rは独立に水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R’、R’’、n、及びn’は式(I)において定義されたとおりである。
特定の実施態様において、本発明は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式(Ia)若しくは(Ie)の化合物又はそれらの医薬的に許容できる塩の一つに関する。
本発明の好ましい実施態様に従い、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の化合物は、
-(1) (8-クロロ-キノリン-2-イル)-ピリジン-2-イル-アミン
-(2) 2-(キノリン-2-イルアミノ)-イソニコチン酸
-(3) (4-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-2-イル-アミン
-(4) ピリジン-2-イル-キノリン-2-イル-アミン
-(5) 2-(8-クロロ-キノリン-2-イルアミノ)-イソニコチン酸
-(6) (8-クロロ-キノリン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
-(7) 6-(キノリン-2-イルアミノ)-ニコチノニトリル
-(8) キノリン-2-イル-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミン
-(9) ピリジン-2-イル-キノリン-3-イル-アミン
-(10) (3-メトキシ-ピリジン-2-イル)-キノリン-3-イル-アミン
-(11) キノリン-3-イル-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-アミン
-(12) (5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-キノリン-3-イル-アミン
-(13) (5-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-3-イル-アミン
-(14) 2-(キノリン-3-イルアミノ)-イソニコチン酸
-(15) キノリン-6-イル-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-アミン
-(16) (6-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-6-イル-アミン
-(17) N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(18) 8-クロロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(19) 4-メチル-N-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(20) 4-メチル-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(21) 3-メチル-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(22) 3-メチル-N-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(23) 6-((4-メチルキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
-(24) 6-((3-メチルキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
-(25) 6-クロロ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(26) 6-クロロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(27) 4-メチル-N-(5-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(28) N-(3-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(29) 8-クロロ-N-(3-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(30) 2-((4-メチルキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
-(31) N-(3-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(32) N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(33) 2-(キノリン-2-イルアミノ)イソニコチノニトリル
-(34) N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(35) 8-クロロ-N-(3-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(36) 8-クロロ-N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(37) 8-クロロ-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(38) N-(3-メトキシピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(39) N-(5-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(40) 6-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
-(41) N-(5-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(42) N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(43) 8-クロロ-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(44) 2-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)ニコチン酸
-(45) 4-メチル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(46) 3-メチル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(47) 5-シアノ-2-(キノリン-2-イルアミノ)ピリジン-1-イウム クロリド
-(48) 2-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)-4-メチルピリジン-1-イウム クロリド
-(49) 8-クロロ-N-(4-エチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(50) 8-クロロ-N-(6-エチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(51) 8-クロロ-N-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(52) 6-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)-2-メチルニコチノニトリル
-(53) 8-クロロ-N-(4-クロロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(54) 8-メチル-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(55) N-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)-8-クロロキノリン-2-アミン
-(56) 8-クロロ-N-(3-エチル-6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(57) 8-フルオロ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(58) 8-ブロモ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(59) メチル 6-(キノリン-2-イルアミノ)ニコチネート
-(60) メチル 6-[(8-クロロキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
-(61) メチル 6-[(3-メチルキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
-(62) メチル 2-[(8-クロロキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
-(63) 8-メトキシ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(64) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-5-ニトロキノリン-2-アミン
-(65) 2-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2,8-ジアミン
-(66) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-5-アミノキノリン-2-アミン
-(67) メチル 6-[(4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
-(68) 8-クロロ-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
-(69) 2-[(8-クロロキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-オール
-(70) 8-クロロ-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
-(71) 6-クロロ-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(72) N-(6-エチルピリジン-2-イル)-3-メチルキノリン-2-アミン
-(73) N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチルキノリン-2-アミン
-(74) 3-メチル-N-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
-(75) 4-N-(8-クロロキノリン-2-イル)-1-N,1-N-ジメチルベンゼン-1,4-ジアミン
-(76) N-(4-メトキシフェニル)キノリン-2-アミン
-(77) 8-クロロ-N-(4-メトキシフェニル)キノリン-2-アミン
-(78) 4-メチル-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(79) N-(4-メトキシフェニル)-3-メチルキノリン-2-アミン
-(80) 3-メチル-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(81) 1-N,1-N-ジメチル-4-N-(3-メチルキノリン-2-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン
-(82) N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(83) N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(84) N-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(85) N-(4-ニトロフェニル)キノリン-2-アミン
-(86) N-(3-フルオロフェニル)キノリン-2-アミン
-(87) 8-クロロ-N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(88) 8-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)キノリン-2-アミン
-(89) 2-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}キノリン-1-イウム クロリド
-(90) 8-クロロ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(91) 3-メチル-N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(92) 3-メチル-N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(93) 3-メチル-N-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(94) 8-クロロ-N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(95) 3-メチル-2-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}キノリン-1-イウム クロリド
-(96) 6-クロロ-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
-(97) 4-メチル-2-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}キノリン-1-イウム クロリド
-(98) 8-ブロモ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(99) 8-フルオロ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(100) 8-メチル-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(101) N-(4-ブトキシフェニル)-8-クロロキノリン-2-アミン
-(102) N-(4-フェノキシフェニル)キノリン-2-アミン
-(103) 8-メトキシ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(104) 8-クロロ-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(105) N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-3-アミン
-(106) N-(3-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-3-アミン
-(107) N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-6-アミン
-(108) N-(3-メトキシピリジン-2-イル)キノリン-6-アミン
-(109) 6-クロロ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(110) 8-ブロモ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(111) 8-メチル-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(112) 8-クロロ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(113) N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(114) 4-メチル-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(115) 3-メチル-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(116) 8-フルオロ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(117) 8-メトキシ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(118) N-(ピリジン-3-イル)キノリン-3-アミン
-(119) 8-クロロ-N-(ピリジン-4-イル)キノリン-2-アミン
-(120) N-(ピリジン-4-イル)キノリン-2-アミン
-(121) N-(ピリジン-4-イル)キノリン-3-アミン
-(122) N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-3-アミン
-(123) N-(4-メトキシフェニル)キノリン-3-アミン
-(124) N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノキサリン-2-アミン
-(125) N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノキサリン-2-アミン
-(126) N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノキサリン-2-アミン
-(127) N-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノキサリン-2-アミン
-(128) N-(ピリミジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(129) 8-クロロ-N-(ピリミジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(130) 4-メチル-N-(ピリミジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(131) N-(ピラジン-2-イル)キノリン-6-アミン
-(132) N-(ピラジン-2-イル)キノリン-3-アミン
-(133) 6-メチル-N-(ナフタレン-2-イル)ピリジン-2-アミン
-(134) N-(ナフタレン-2-イル)ピリジン-2-アミン
-(135) N-(ピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(136) N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(137) 6-(キノキサリン-2-イルアミノ)ピリジン-3-カルボニトリル
-(138) N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(139) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2-アミン
-(140) N-(3,5-ジクロロ-4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(141) N-(4-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(142) N-(ピリミジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(143) 4-N,4-N-ジメチル-7-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-4,7-ジアミン
-(144) 4-(モルホリン-4-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-7-アミン
-(145) 4-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)キノリン-7-アミン
-(146) 4-メトキシ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-7-アミン
-(147) 4-N,4-N-ジメチル-7-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-4,7-ジアミン
-(148) 5,8-ジメチル-N-(5-メチルピリジン-2-イル)イソキノリン-6-アミン
-(149) 5,8-ジメチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)イソキノリン-6-アミン
-(150) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-8-ニトロキノリン-2-アミン
-(151) 6-クロロ-N-(6-エチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(152) 6-クロロ-N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(153) 6-クロロ-N-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
-(154) N2-(8-クロロキノリン-2-イル)-4-メチルピリジン-2,3-ジアミン
-(155) N-(4-ブトキシフェニル)-3-メチルキノリン-2-アミン
-(156) 4-N-(6-クロロキノリン-2-イル)-1-N,1-N-ジメチルベンゼン-1,4-ジアミン
-(157) 8-クロロ-N-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)キノリン-2-アミン
-(158) N1-(8-クロロキノリン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン
-(159) N-(3-アミノピリジン-2-イル)キノリン-3-アミン
-(160) 6-クロロ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(161) N-(4-エチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(162) N-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(163) N-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(164) [2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ピリジン-4-イル]メタノール
-(165) N-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(166) N-(4-メトキシフェニル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)キノリン-7-アミン
-(167) 4-メトキシ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-7-アミン
-(168) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-4-(モルホリン-4-イル)キノリン-7-アミン
-及びそれらの医薬的に許容できる塩
から選ばれる。
該化合物のうち、化合物(6)、(18)、(30)、(35)、(36)、(37)、(45)、(48)、(51)、(52)、(53)、(55)、(56)、(58)、(61)、(63)、(64)、(109)、(110)、(112)、(143)、(144)、及び(148)が、特に関心のあるものである。
それ故に、本発明は、ガンを予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、化合物(6)、(18)、(30)、(35)、(36)、(37)、(45)、(48)、(51)、(52)、(53)、(55)、(56)、(58)、(61)、(63)、(64)、(109)、(110)、(112)、(143)、(144)、及び (148)、又はそれらの医薬的に許容できる塩の一つに及ぶ。
前記化合物のいくつかは、新規であり、且つ、本発明の一部を成す：(6)、(18)、(30)、(35)、(36)、(37)、(48)、(51)、(52)、(53)、(55)、(56)、(58)、(61)、(63)、(64)、(109)、(110)、(112)、(143)、及び(144)。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、及び(Iee)の化合物は、1又はそれより多くの不斉炭素原子を含みうる。すなわち、それらは、エナンチオマー又はジアステレオイソマーの形で存在しうる。これらのエナンチオマー、ジアステレオイソマー、及びそれらの混合物（ラセミ混合物を包含する）は、本発明の範囲内に包含される。
式(I)の化合物のうち、それらのいくつかは新規であり、及び、本発明の一部を成し、並びに、それらの医薬的に許容できる塩、例えば臭化水素酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トリフルオロアセテート、アスコルビン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、トリフレート、マレイン酸塩、メシル酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、及びフマル酸塩など、も同様である。
特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ig)の化合物又はその医薬的に許容できるいずれかの塩を包含し、
ここで
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、 (C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、１又は２であり、
n’は、1又は２であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
ただし、R及びR’は同時には水素原子でなく、且つ、n及びn’が1であり及びRが水素原子である場合、そのときはR’は-COOH基でない。
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(If)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含し、
ここで
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、 (C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、１又は２であり、
n’は、1又は２であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ih)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含し、
ここで
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、 (C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、１又は２であり、
n’は、1又は２であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Il)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含し、
ここで
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、 (C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、１又は２であり、
n’は、1又は２であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
ただし、R及びR’は同時には水素原子でない。
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Im)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含し、
ここで
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、 (C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、１又は２であり、
n’は、1又は２であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
ただし、n及びn’が1であり且つRが水素原子である場合、R’は塩素原子でない。
簡素化の為に、以下の化合物及びそれらの対応する定義が、「新規化合物」と呼ばれる。
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ia)の化合物
Figure 0006041671
 それ自体又はその医薬的に許容できる塩を包含し、ここで
R’’及びnは、式(Ia)において定義されたとおりであり、
n’は1であり、
Rは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NO2基、(C1-C3)フロオロアルコキシ基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’は、水素原子又はハロゲン原子又は、(C1-C3)アルキル基、-COOR1基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R1は、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
ただし、
R及びR’が、同時には水素原子でない場合、
Nが1である場合、RはZに関してオルト位又はパラ位にあるメチル基でなく、ZはNであり、
R’が水素原子である場合、Rは、臭素原子又は塩素原子でなく、
Rが水素原子である場合、R’はメチル基若しくはエチル基、-COOH基、COOC2H5基、又は臭素原子でなく、該臭素原子はNR’’に連結された結合のオルト位にある。
さらにこの特定の実施態様に従い、本発明はより特には、式(Ia)の化合物又はその医薬的に許容できる塩、それ自体に焦点をあて、ここで、
Rは独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基を表し、
R’’は、式(Ia)において定義されたとおりであり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、(C1-C3)アルキル基、又は-NO2基であり、
n’は1であり、
nは1であり、
ただし、
nが1である場合、RはZに関するオルト位又はパラ位にあるメチル基でなく、ZはNである。
さらにこの特定の実施態様に従い、本発明はより好ましくは、式(Ia’)の化合物
Figure 0006041671
 又はその医薬的に許容できる塩それ自体に焦点を当て、
ここで、
Rは、独立に、(C1-C3)アルキル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、ハロゲン原子、又はヒドロキシル基を表し、
R’’は、式(Ia)において定義されたとおりであり、
nは1又は２である。
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ie)の化合物
Figure 0006041671
 又はその医薬的に許容できる塩を包含し、
ここで
R、R’、R’’、n、及びn’は式(I)において定義されたとおりであり、
ただし
Rが水素原子である場合、R’は臭素原子でない。
本発明はさらに、上記で定義されたとおりの式(Iq)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関し、
Figure 0006041671
 ここで
R、R’、R’’、及びn’は、式(I)において定義されたとおりであり、
nは、1又は2であり、
ただし、
R’及びRは同時には水素原子でなく、
R’が水素原子である場合、Rは-NO2基又は-NH2基でなく、
nが2であり且つR’が水素原子である場合、RはCOOC2H5基又は塩素原子でない。
さらに、この特定の実施態様に従い、本発明はより特には、式(Iq)の化合物又はその医薬的に許容できる塩それ自体に焦点を当て、ここで
R’、R’’、n、及びn’は、式 (I)において定義されたとおりであり、且つ
Rは、(C1-C3)フルオロアルコキシ基である。
さらに、この特定の実施態様に従い、本発明はより特には、式(Iq)の化合物又はその医薬的に許容できる塩それ自体に焦点を当て、ここで
R、R’’、n、及びn’は、式(I)において定義されたとおりであり、且つ
R’は、-NR1R2基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
さらに、この特定の実施態様に従い、本発明はより特には、式(Iq)の化合物又はその医薬的に許容できる塩それ自体に焦点を当て、ここで
R、R’’、n、及びn’は、式(I)において定義されたとおりであり、且つ
R’は、モルホリニル基、モルホリノ基、又はN-メチルピペラジニル基である。
本発明はさらに、上記で定義されたとおりの式(Iee)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩それ自体に関し、
Figure 0006041671
 ここで
R、R’、R’’、n、及びn’は、式(I)において定義されたとおりであり、
ただし、
以下の化合物(148)
Figure 0006041671
 を除き、
且つ、
R’が水素又はメチル基でない場合にＲが-NO2基又は-NH2基であるところの化合物を除く。
さらに、この特定の実施態様に従い、本発明はより特には、式(Iee)の化合物又はその医薬的に許容できる塩それ自体に焦点を当て、ここで
R’、R’’、n、及びn’は、式(I)において定義されたとおりであり、且つ
Rは、(C1-C3)フルオロアルキル基である。
該化合物群それ自体のうち、化合物(1)、(2)、(5)-(8)、(10)-(16)、(18)、(21)-(44)、(46)-(75)、(77)-(84)、(86)-(119)、(121)、(124)-(130)、(132)、(135)-(141)、(143)-(147)、(149)-(168)、及びそれらの医薬的に許容できる塩が、特に関心のあるものである。
それ故に、本発明は、化合物(1)、(2)、(5)-(8)、(10)-(16)、(18)、(21)-(44)、(46)-(75)、(77)-(84)、(86)-(119)、(121)、(124)-(130)、(132)、(135)-(141)、(143)-(147)、(149)-(168)、及びそれらの医薬的に許容できる塩それ自体に及ぶ。
より好ましくは、化合物(143)、(144)、(149)、(166)、(167)、及びそれらの医薬的に許容できる塩が、特に関心のあるものである。
それ故に、本発明は、化合物(143)、(144)、(149)、(166)、(167)、及びそれらの医薬的に許容できる塩、例えば臭化水素酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、トリフレート、マレイン酸塩、メシル酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、及びフマル酸塩など、に及ぶ。
さらにより好ましくは、本発明は、化合物(143)、(144)、及びそれらの医薬的に許容できる塩、例えば臭化水素酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、トリフレート、マレイン酸塩、メシル酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、及びフマル酸塩など、に及ぶ。
本発明の新規化合物、すなわち式(Ia)、(Ie)、(Iq)、及び(Iee)の化合物並びに上記で記載された特定の化合物、はガンを抑制し、予防し、又は治療する剤として有用であるだけでなく、早期老化又は早老症を抑制し、予防し、又は治療する為に有用でもあり並びにＡＩＤＳを抑制し、予防し、又は治療する為に有用でもありうる。
本発明の局面に従い、該化合物は、早期老化を伴う疾患及び核ラミンＡ遺伝子の異常スプライシングに関連付けられうる疾患を抑制し、予防し、及び／又は治療するために有用でありうる。すべてのうちで、該疾患は、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群（ＨＧＰＳ）、早老症、ＨＩＶ感染に関連した早期老化、筋ジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース病、ウェルナー症候群を包含しうるが、アテローム性動脈硬化、インスリン抵抗性ＩＩ型糖尿病、白内障、骨粗しょう症、及び、皮膚の老化、例えば拘束性皮膚障害（restrictive dermopathy）など、も包含しうる。
本発明の化合物は、当技術分野の当業者により実践される有機合成の慣用の方法により調製されうる。以下に説明された一般的な反応シーケンスは、本発明の化合物を調製する為に有用な一般的方法を表し、及び、範囲又は有用性において限定することは意味されない。
一般式(I)の化合物は、以下のスキーム１に従い調製されうる。
スキーム１
Figure 0006041671
該スキームにおいて現れるとおり、２つの経路が、本発明に従う式(I)の化合物を回収する為に利用可能である。
合成は、二者択一的に、式(III)のハロゲノ二環（ここでX、Y、W、T、U、n’、R’、及びR’’は、上記で定義されたとおりであり、且つ、X’は、塩素原子又は臭素原子である）又は式(V)のクロロ単環（ここでZ、V、n、及びRは上記で定義されたとおりであり、且つ、X’は、塩素原子又は臭素原子である）から出発するカップリング反応に基づく。
経路(A)に従い、式(III)の化合物は、プロトン性溶媒、例えばtert-ブタノールなど、中に置かれる。次に、式(IV)の化合物が、式(III)の化合物に関して１〜１．５のモル比で、１〜２のモル比にある無機塩基、例えばCs2CO3又はK2CO3など、の存在下において、式(III)の化合物の全量に対して2mol%〜10mol%の量のジホスフィン、例えばキサントホス(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)又はX-Phos (2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル)など、の存在下において、及び、式(III)の化合物の全量に対して2mol%〜10mol%の量の触媒、例えばPd(OAc)2又はPd2dba3など、の存在下において、添加される。次に、反応混合物が、不活性ガス、例えばアルゴン下で、80〜120℃の温度で、例えば90℃で、加熱され、及び、15〜25時間、例えば20時間、撹拌されうる。反応混合物は、減圧下で濃厚にされうる。
経路(B)に従い、式(V)の化合物は、プロトン性溶媒、例えばtert-ブタノールなど、中に置かれる。式(VI)の化合物が次に、式(V)の化合物に関して１〜１．５のモル比で、１〜２のモル比にある無機塩基、例えばCs2CO3又はK2CO3など、の存在下において、式(V)の化合物の全量に対して2mol%〜10mol%の量のジホスフィン、例えばキサントホス(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)又はX-Phos (2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル)など、の存在下において、及び、式(V)の化合物の全量に対して2mol%〜10mol%の量の触媒、例えばPd(OAc)2又はPd2dba3など、の存在下において、添加される。次に、反応混合物が、不活性ガス、例えばアルゴン下で、80〜120℃の温度で、例えば90℃で加熱され、及び、15〜25時間、例えば20時間撹拌される。反応混合物は、減圧下で濃厚にされうる。
式(III)、(IV)、(V)、及び(VI)の出発化合物は、市販入手可能であり、又は、当技術分野の当業者に既知の方法に従い調製されうる。
本発明の式(I)のいくつかの化合物の化学構造及び分光分析データが、以下の表I及び表IIにそれぞれ記載される。
Figure 0006041671
Figure 0006041671
Figure 0006041671
Figure 0006041671

Figure 0006041671

Figure 0006041671

Figure 0006041671

Figure 0006041671

Figure 0006041671

Figure 0006041671

Figure 0006041671

Figure 0006041671

Figure 0006041671

Figure 0006041671

Figure 0006041671

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Figure 0006041671
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Figure 0006041671
Figure 0006041671
Figure 0006041671
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Figure 0006041671
Figure 0006041671
Figure 0006041671
Figure 0006041671
Figure 0006041671
Figure 0006041671
以下の実施例が、本発明に従う化合物(51)、(64)、(110)、(143)、及び(148)の調製を詳細に説明する。得られた産物の構造が、少なくともNMRスペクトルにより確認された。
実施例
経路(A)に従い、式(III)の化合物が、プロトン性溶媒、例えばtert-ブタノールなど、中に置かれる。式(IV)の化合物が次に、式(III)の化合物に関して１．１のモル比で、2.8モル比にある無機塩基、例えばCs2CO3又はK2CO3など、の存在下において、式(III)の化合物の全量に対して2mol%量のジホスフィン、例えばキサントホス(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)、又はX-Phos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル)の存在下において、且つ、式(III)の化合物の全量に対して2mol%量の触媒、例えばPd(OAc)2又はPd2dba3など、の存在下において、添加される。次に、反応混合物が、アルゴン下で、90℃で加熱され、及び、20時間、撹拌される。反応混合物は減圧下で濃厚にされ、そして、得られた残留物が、酢酸エチルにより希釈される。有機相が次に、水で２回洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、ろ過され、そして、減圧下で濃厚にされる。次に、該残留物が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製され得て、純粋な化合物(51)、(64)、(110)、及び(143)を産出した。
経路(B)に従い、式(V)の化合物が、プロトン性溶媒、例えばtert-ブタノールなど、中に置かれる。式(VI)の化合物が次に、式(V)の化合物に関して1.1のモル比で、2.8モル比にあるCs2CO3の存在下において、式(V)の化合物の全量に対して2mol%量のキサントホス(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)の存在下において、且つ、式(V)の化合物の全量に対して2mol%の量のPd(OAc)2の存在下において、添加される。次に、反応混合物が、アルゴン下で、90℃で加熱され、及び、20時間撹拌される。反応混合物は、減圧下で濃厚にされ、そして、得られた残留物が酢酸エチルにより希釈される。次に、有機相が水で２回洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃厚にされる。次に、残留物が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ−により精製され得て、純粋な化合物(148)を得た。
表１の化合物(51)
経路(A)に従い、2mLの t-BuOH中の 2,8-ジクロロキノリン(98.5mg)及び2アミノ-4,6-ジメチルピリジン(67.1mg)の混合物、Pd(OAc)2 (2.2mg)、キサントホス（XantPhos）(5.8mg)及びCs2CO3 (456mg)が、化合物(51)(99.7mg)を与えた。
表１の化合物(64)
経路(A)に従い、3mLのt-BuOH中の 2-クロロ-5-ニトロキノリン(100.0mg)及び2-アミノ-4-メチルピリジン(57.6mg)の混合物、Pd2dba3(20mg)、キサントホス(30mg)、及びK2CO3(270mg)が、化合物(64) (14.0mg)を与えた。
2-クロロ-5-ニトロキノリンの調製は、特許出願国際公開第2009/23844号パンフレットに記載されている。
表１の化合物(110)
経路（Ａ）に従い、12mLのt-BuOH中の 8-ブロモ-2-クロロキノリン (500mg)及びアミノピラジン(216mg)の混合物、Pd2dba3(95mg)、キサントホス(120mg)、及びK2CO3(1.15g)が、化合物(110) (245mg)を与えた。
8-ブロモ-2-クロロキノリンの調製は、Cottet, F. et al. Eur. J. Org. Chem. 2003, 8, 1559、において記載されている。
表１の化合物(143)
経路（Ａ）に従い、10mLのt-BuOH中の、7-クロロ-4-(N,N-ジメチルアミノ)キノリン(500mg)、4-トリフルオロメトキシアニリン(0.257mL)、Pd2dba3 (110mg)、XPhos(115mg)、及びK2CO3 (1g)が化合物(143) (410mg)を与えた。
7-クロロ-4-(N,N-ジメチルアミノ)キノリンの調製は、Sanchez-Martin, R. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 3354、において記載されている。
表１の化合物(148)
経路(B)に従い、2mLのt-BuOH中の、5,8-ジメチルイソキノリン-6-アミン(59mg)及び2-ブロモ-5-メチルピリジン(86mg)の混合物、Pd(OAc)2 (2.2mg)、XantPhos (5.8mg)、及びCs2CO3 (456mg)が、化合物(148)(48mg)を与えた。
5,8-ジメチルイソキノリン-6-アミンの調製は、Australian Journal of Chemistry 1969, 22, 2489、において記載されている。
Figure 0006041671
薬理学的データ
標準的な操作手順：
MDA-MB231-D3H2LN細胞のコラーゲンへの浸潤に対する薬剤化合物の効果
背景：
腫瘍転移の発生における重要なステップは、腫瘍細胞の細胞外マトリックスへの浸潤であり、その主要成分はコラーゲンである。それ故に、in vitroでの腫瘍細胞のコラーゲンへの浸潤が、in vivoでの転移の生成の指標となりうる。例えば、MDA-MB231-luc-D3H2LNマウス乳がん細胞は、実際に、（それらが由来した）MDA-MB231細胞と比較したときに、in vitroでのコラーゲンへのより高い浸潤及びin vivoでのより高い転移能を示す。モデルとしてのこれらのMDA-MB231-luc-D3H2LN細胞を用いて、本明細書において記載された実験の目的は、in vitroでのコラーゲンへの腫瘍細胞の浸潤を阻害し、それ故にin vivoで腫瘍転移の発生も潜在的に阻害する薬剤化合物を同定することである。
アッセイ原理：
ステップ１：コラーゲンゲルの底での細胞の調製：細胞が、液状コラーゲン溶液（４℃）中に懸濁され、ＢＳＡによりコーティングされたウェル中に分配され、そして次に、遠心により該ウェルの底に集められた。該コラーゲンは次に、３７℃でのインキュベーションにより固められる。該ＢＳＡコーティングは、該コラーゲンゲルの接着を改善する。
ステップ２：試験される化合物により予備処理：濃厚にされた薬剤溶液が、次に、該コラーゲンの上に添加され、そして細胞が２４時間、該薬剤により、低血清条件(0.025% FBS)で予備インキュベートされる。
ステップ３：浸潤の刺激：5% FBSを有する培地が、次に、該コラーゲンゲルへの該細胞の浸潤を刺激する為に添加される。
ステップ４：固定及び染色：さらなる２４時間のインキュベーションに続き、細胞が固定され、そして核が染められる。
ステップ５：分析：最後に、プレートが、自動化された顕微鏡を用いて分析される。該ＢＳＡコーティング中に含まれている蛍光ビーズが、該ウェルの底を検出するのに役立つ。染められた核の写真が、同じレベル(0μm)で、並びに、25μm及び50μm上で、撮られる。
注記：
あり得る毒性効果を検出する為に、全ての化合物が、並行して、生存能力アッセイにおいて試験される。生存能力アッセイは、並行して、血清飢餓細胞（該浸潤アッセイにおけるとおりの）対正常培養条件下細胞(10% FBS)について実施される。
材料：
一般的な装置：フリーザー（−２０℃）、冷蔵庫（４℃）、製氷機、水浴（３７℃）、インキュベーター（３７℃／5% CO2）、細胞培養フード（cell culture hood）、ボルテックス、真空ポンプ、顕微鏡、マラッセ細胞（Malassez cell）、ピペット補助具、（１〜１０００μｌをピペッティングする為の）マイクロピペット、（２０〜２００μｌをピペッティングする為の）マルチチャンネルピペット、標準的な細胞培養物遠心機、９６ウェルプレートのための冷却遠心機
一般的な消耗品：滅菌した９６ウェル細胞培養プレート（生存能力アッセイのため）、滅菌したチューブ（1.5 / 15 / 50ml）、滅菌したピペット(5 / 10 / 25ml)、滅菌したマイクロピペットチップ（１〜１０００μｌをピペッティングするため）、滅菌したパスツールピペット、滅菌した試薬容器
一般的な製品：滅菌したＰＢＳ、滅菌したミリＱ水、ＤＭＳＯ、補体除去されたＦＢＳ（decomplemented FBS、冷凍されたアリコート）、０．１ＮのＮａＯＨ、１ＭのＨｅｐｅｓ、（１月よりも古くない）血清無しのＭＥＭ（１月よりも古くない）、（１月よりも古くない）血清無しの２．５×ＭＥＭ、（１月よりも古くない）１０％ＦＢＳを有するＭＥＭ、０．２５％トリプシン／１ｍＭのＥＤＴＡ溶液、３７％のホルムアルデヒド溶液
特定の装置：
プレートリーダー：Tecan Infinite F200
自動化された顕微鏡：Cellomics ArrayScan VTI HCS Reader
特定の消耗品：
滅菌された黒い９６ウェルプレート（浸潤アッセイのための）：Perkin Elmer ViewPlate-96 F TC, ref. 6005225
滅菌された９６の深いウェルのポリプロピレンプレート（薬剤調製のための）：Starlab, ref. S1896-5110
特定の製品：
ラット尾コラーゲン、タイプ１：BD Biosciences, ref. 354236（注記：それぞれの新しいロットが確認される必要がある）
赤い蛍光ビーズ（１μｍ直径）：Invitrogen, ref. F13083
Y-27632 (5 mM 水性溶液)： Calbiochem, ref. 688001 (溶液におけるもの)又は688000 (乾燥粉末)
脂肪酸無しのBSA(滅菌ろ過された4 %水性溶液)： Sigma, ref. A8806 (乾燥粉末)
Hoechst33342 核染色剤(10 mg/ml)：Invitrogen, ref. H3570
MTS試薬： Promega CellTiter CellTiter 96（商標）AQueous One Solution Reagent, ref. G3581
試験されるべき薬剤化合物：一般に、100 % DMSO 中の25又は50mM (-20℃で貯蔵されたアリコート、次に最大で３か月間４℃で貯蔵される)
MDA-MB231-luc-D3H2LN細胞：
該アッセイにおいて用いられることになる細胞培養物についての制限：
合計継代数：最大で３０
最後の継代：２〜４日前、1:3〜1:20
細胞密度：50〜90%（最適には70 %)（１００ｍｍディッシュ当たり1〜2×106細胞）
実験手順：
一般的な考慮：対照及びプレートマップ
浸潤アッセイ：陰性対照：薬剤無し（等しい濃度でのＤＭＳＯだけ）。陽性対照：10 μM Y-27632。エッジ効果を回避する為に、６０の中央のウェルB2-G11だけがもちいられる；行Ａ及びＨ並びに列１及び１２は使用されないままである。それぞれの薬剤が、少なくとも３重に試験される。陽性対照及び陰性対照は二重の三つ組において、それぞれのプレートの種々の位置で試験されるべきである。典型的なプレートマップ(- = 陰性対照、+ =陽性対照、1- 16 = 16の種々の薬剤化合物)：
Figure 0006041671
生存能力アッセイ：追加の対照無し。ＭＴＳ生存能力アッセイは、細胞のミトコンドリア活性により生成される産物の比色検出に基づく。それぞれの薬剤が、少なくとも二重に試験される。該アッセイ基質との潜在的な直接的相互作用を検出する為に、それぞれの薬剤もまた、細胞の不在下において試験される（背景シグナル）。典型的なプレートマップ（該浸潤アッセイにおけるとおりの対照及び薬剤化合物、行A - B及びE - F：細胞を有する、行C - D及びG - H：細胞を有さない；それぞれの１プレートが、10%対0.025% FBSを有する)：
Figure 0006041671
以下に示される体積又は他の量が、９６ウェルプレート毎に１６の薬剤化合物を、それぞれ５μＭで（+対照）、浸潤アッセイにおいて、及び、それぞれの１つの生存能力アッセイにおいて、血清飢餓細胞対正常培養条件下細胞について、上記プレートマップに従い試験する為に要求される。試験される化合物の数に従い、体積及び他の量は、より多い又はより少ない化合物又は種々の濃度を試験する為に適合されるべきである。
１日目：細胞の調製及び処理（全てのステップは、細胞培養フード下で行われる）：
10%DMSO中100×濃厚薬剤溶液の調製：
滅菌PBS中10%DMSOを調製する：1.8 ml 滅菌PBS+ 0.2 ml DMSO
100μl/ウェルのＰＢＳ中10%DMSOを、滅菌９６ウェルポリプロピレンプレートの１６のウェルに用意する
１又は２μｌの５０又は２５ｍＭ化合物ストック溶液をそれぞれ添加する
ピペッティングアップ及びダウンにより混合する
ＭＥＭ＋0.1% FBSにおける0.4% DMSOにおける4×濃厚薬剤溶液及び対照溶液の調製：
MEM+ 0.1% FBSを用意する：１２ｍｌの血清無しＭＥＭ＋１２μｌのＦＢＳ（新鮮に解凍されたアリコート）
480μl/ウェルのMEM + 0.1%FBSを、滅菌した９６の深いウェルのポリプロピレンプレートの２０ウェル中に用意する
陰性対照（薬剤無し）：それぞれ２０μｌの滅菌ＰＢＳ中１０％ＤＭＳＯを添加する
陽性対照（Y-27632）：それぞれ１４μｌの滅菌ＰＢＳ＋２μｌのＤＭＳＯ＋４μｌの５ｍＭのY-27632（新鮮に解凍されたアリコート）を添加する
薬剤化合物：２０μｌの該１０％ＤＭＳＯ中１００×濃厚薬剤溶液をそれぞれ添加する
ピペッティングアップ及びダウンにより混合する
室温で使用まで貯蔵する
浸潤アッセイのためのプレートのコーティング：
9.5mlの血清無しMEM + 0.5mlの脂肪酸無し4% BSA + 1μlのボルテックスされた蛍光ビーズ(すなわち、1:10000希釈)を混合し、ボルテックスし、浸潤アッセイのための該プレート中に100μl/ウェル分配する
３０分間、1800 x gで、４℃で遠心する（例えば、Jouan GR412遠心機における３０００ｒｐｍ）
上清を吸引により除去する
（該プレートの遠心の間の）10 x 10 6 細胞/mlの細胞懸濁物の調製：
培地を除去し、細胞を〜１０ｍｌ／ディッシュのＰＢＳで洗い、１ｍｌ／ディッシュの0.25% トリプシン/1mM EDTAを加える
３０〜６０秒、３７℃でインキュベートする
５〜１０ｍｌ／ディッシュのあらかじめ温められたＭＥＭ＋10% FBSを添加する
１０ｍｌピペットを用いたピペッティングアップ及びダウンによりホモジナイズし、すべてをプールする
細胞を、マラッセ細胞を用いて数える
２×１０６（又はそれより多く）の細胞を５分間、１５０×ｇで室温で遠心する（標準的な細胞培養物遠心機における８５０ｒｐｍ）
上清を除去し、細胞ペレットを０．２ｍｌ（又はそれより多く、それぞれについて）血清無しＭＥＭに再懸濁し、10 x 106細胞/mlを得る
浸潤アッセイの用意（氷上で；細胞の遠心の間に開始する）：
氷上で、あらかじめ冷蔵されたチューブ中で混合する：3.4mg/mlコラーゲンストック溶液についての例；それぞれのコラーゲンロットのストック濃度に従い適合されるコラーゲン及び水の体積：
2.8mlの2.5 x MEM
441μlの水
140μlの1 M Hepes
49μlの1 N NaOH
3.5mlの3.4mg/mlコラーゲンストック溶液(7ml 中に1.7mg/mlのcollagenを生じる)
ピペッティングアップ及びダウンを穏やかに行うことにより、ホモジナイズする（氷上に維持する）
７０μｌの10 x 106細胞/mlの細胞懸濁物を添加し、ピペッティングアップ及びダウンを穏やかに行うことによりホモジナイズする（7mlの1 x MEM + 20μM Hepesにおける1.7mg/mlのコラーゲンにおける0.1 x 106細胞/mlを生じる）（氷上に維持する）
100μl/ウェル（すなわち10000細胞/ウェル)を、該浸潤アッセイのためのプレートのコーティングされたウェルに分配する（全て氷上で）
５分間、200 x gで、４℃で遠心する（例えばJouan GR412遠心機における１０００ｒｐｍ）
200μl/ウェルのPBSを全ての使用されていないウェルに添加する
３０分間３７℃／5% CO2でインキュベートする（コラーゲンの固形化）
血清飢餓細胞についての生存能力アッセイの用意：
50μlの該10 x 106細胞／ｍｌ細胞懸濁物を、5 mlの血清無しMEM に添加する(0.1x 106細胞/mlを生じる)
100μl/ウェルのこの懸濁物(すなわち、10000細胞/ウェル)又は血清無し細胞無しＭＥＭをそれぞれ、標準的９６ウェル組織培養プレートへと、上記プレートマップに従い分配する
200μl/ウェルのPBSを全ての使用されていないウェルに添加する
30分間37℃／5% CO2でインキュベートする
正常培養条件下細胞についての生存能力アッセイの用意：
30μlの該10 x 106細胞/ml細胞懸濁物を、5mlのMEM +10% FBSに添加する (0.06 x 106細胞/mlを生じる)
100μl/ウェルのこの懸濁物(すなわち、6000 細胞/ウェル)又は細胞無しMEM + 10% FBSを、それぞれ、標準的96ウェル組織培養プレートへと、上記プレートマップに従い、分配する
200μl/ウェルのPBSを全ての使用されていないウェルに添加する
30分間、37℃/5% CO2でインキュベートする
薬剤による処理
MEM+ 0.1% FBS 中の該4 x 濃厚薬剤溶液を33μl/ウェルでそれぞれ、すべての３つのプレートの対応するウェルへと、上記プレートマップに従い添加する
24時間、37℃/ 5% CO2でインキュベートする
２日目：浸潤を刺激する為のＦＢＳの添加
処置の２４時間後の顕微鏡観察：
生存能力アッセイの細胞を観察する
ＦＢＳの添加（細胞培養フード下で）：
MEM+ 5% FBSを用意する：7.2mlの血清無しMEM + 0.8mlのFBS (新鮮に解凍されたアリコート又は、もし４℃で保存されるならば、前日に解凍されたアリコートの残り)
33μl/ウェルを、浸潤アッセイ及び生存能力アッセイの全てのウェルに添加する
24時間、37℃/5% CO2でインキュベートする
３日目：停止
処置の４８時間後の顕微鏡観察：
生存能力アッセイの細胞を観察する
生存能力アッセイ：ＭＴＳアッセイ：
それぞれ33μl/ウェルのMTS試薬を添加し、2.5時間、37℃/5% CO2でインキュベートする
振とうし、そして490nmでの吸収(生存能力に比例する)を読みとる
細胞の存在下における対応するシグナルから、細胞の不在下における背景シグナルの平均を差し引くことにより背景補正されたシグナルを計算する
陰性対照（薬剤無し）の平均シグナルに関して該背景補正されたシグナルを標準化する（すなわち、生存能力が「対照の％」で表される）
浸潤アッセイ：固定化及び染色（ホルムアルデヒドは、ドラフトチャンバー（a fume cupboard）下で操作されなければならない）：
1μg/mlのHoechst 33342を、18.5%のホルムアルデヒド中に、新たに用意する：5 mlのPBS（必ずしも滅菌されていない） + 5mlの37%ホルムアルデヒド+1 μlの10 mg/ml Hoechst 33342 (注記：一つのプレートについて、より小さな体積が十分だろうが、最小のピペットされる体積が１μｌより低くなるべきでない)
50μl/ウェルを、該浸潤アッセイの全てのウェルに添加する(最終的に4.3%ホルムアルデヒドを生じる)
黒いフィルムで封をする（該プレートに備えられる）
少なくとも7時間室温でインキュベートする
３日目：17 (固定化及び染色から最小で７時間／最大で２週間後)：浸潤アッセイの分析：
Cellomics ArrayScan VTI HCS Readerを用いるレクチャー：
BioApplication：SpotDetector.V3
プレートタイプ： Perkin Elmer 96ウェル
アッセイプロトコルのパラメータ：
対物レンズ（objective）：10 x (NA .45)
Apotome：yes (得られる光学スライス：11.7μM)
ウェル当たりのフィールド： 8
それぞれのフィールドにおけるオートフォーカス
オートフォーカスチャンネル： 1
チャンネル 1 (オートフォーカス オン、及びウェルの底での蛍光ビーズの写真)：フィルター：XF93 - TRITC；露光時間：通常0.002〜0.01秒
チャンネル 2 (該蛍光ビーズと同じレベルでの染色された細胞の写真)：フィルター：XF100 - Hoechst；露光時間：通常0.02〜0.1秒；z オフセット（offset）：0μM
チャンネル 3 (該蛍光ビーズの25μM上の該染色された細胞の写真)：フィルター： XF100 - Hoechst；露光時間：通常0.02〜0.1秒；z オフセット：- 25μM
チャンネル 4 (該蛍光ビーズ上50μMの該蛍光細胞の写真)：フィルター：XF100 - Hoechst；露光時間：通常0.02〜0.1秒；z オフセット：- 50μM
対象同定：方法：固定された閾値： 100 - 32767
対象選別パラメータ： 最小 最大
SpotArea: 20 1000000000000
SpotShapeBFR: 0.2 1000
SpotShapeBAR: 0 1000
SpotAvgInten: 200 32767
SpotTotalInten: ≦4000(即ち限定しない) 1000000000000
TargetAvgInten: 0 32767
TargetTotalInten: 0 1000000000000
vHCS Viewerを用いたスキャンの結果の分析：
結果をエクスポートする：それぞれのウェルについて：
有効なフィールドの数
チャンネル２、３、及び４のそれぞれにおけるそれぞれの有効フィールド中の対象の数（「フィールド詳細」）
チャンネル２、３、及び４のそれぞれにおけるそれぞれのウェルについての有効フィールド当たりの対象の平均数
さらなる分析からウェル当たり６未満の有効フィールドを有するウェルを除外する
いずれかの明白な問題、例えば悪い焦点調節又は明らかに不均一なコラーゲン構造（「泡」、・・・）、・・・、などについて、すべての写真を視覚的にチェックする；もし明らかな問題がある場合：記録し、次にさらなる分析から対応するウェルを除外する
浸潤アッセイの結果のさらなる分析（例えばExcelを用いる）：
それぞれのウェルについて、該数えられた細胞の平均浸潤距離を計算する： (25μm x 25μmでの細胞数 + 50μm x 50μmでの細胞数) /0, 25 及び 50μmでの細胞の合計
全ての４つのパラメータ(0μmでの細胞数、25μmでの細胞数, 50μmでの細胞数、数えられた細胞の平均浸潤距離)について、反復について平均、ＳＤ、及びＣＶを計算する（対照についてｎ＝６、試料についてｎ＝３）
CV≧50%のいずれかの反復について無効にする（化合物は再試験される、又は、もし未処理の陰性対照について又はY-27632処理された陽性対照についてCV ≧ 50%であるならば、アッセイが繰り返される）。Y27632は、以下の式
Figure 0006041671
 のRho関連プロテインキナーゼp160ROCKの選択的阻害剤である。
もし10μMのY-27632により処理された細胞（陽性対照）の平均浸潤距離が、未処理陰性対照と比較したときに≧ 40%だけ減少されている場合に限り、アッセイを有効とする。
全ての４つのパラメータ（0μmでの細胞数、25μmでの細胞数、50μmでの細胞数、数えられた細胞の平均浸潤距離）のグラフをプロットする。
結果
MDA-MB231乳ガン細胞に対する5 μMでの抗浸潤効果（10μMのY-27632参照化合物と比較した、倍の効果）
Figure 0006041671
本発明に従う化合物が、ガンに対するそれらの活性についての予測となる抗浸潤効果を実証する。
それ故に、本発明において開示された化合物について実施された試験の結果は、該化合物が、ガンを抑制し、予防し、及び／又は治療するのに有用でありうることを示す。以下の種類のガンが、より特には、本発明に従う化合物により治療されうる：結腸直腸ガン、膵臓ガン、肺ガン（非小細胞肺ガンを包含する）、乳ガン、膀胱ガン、胆嚢ガン、甲状腺ガン、メラノーマ、肝臓ガン、子宮／子宮頸部ガン、食道ガン、腎臓ガン、子宮ガン、前立腺ガン、頭頸部ガン、及び胃ガンなど。
この目的の為に、有効量の該化合物が、ガンを患う患者に投与されうる。
また、本発明は、本発明に従う上記で定義されたとおりの式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、 (Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、又は (Iee)、及び上記で定義されたとおりの化合物(1)〜(168)、又はそれらの医薬的に許容できる塩のうちから選ばれる化合物を少なくとも、ガンの処置の為の医薬組成物の製造の為に使用する方法に関する。
また、本発明は、上記で定義されたとおりの式(Iq)又は(Iee)の新規化合物及び、上記で定義されたとおりの化合物(143)、(144)、(149)、(166)、及び(167)、又はそれらのいずれかの医薬的に許容できる塩から選ばれる化合物を少なくとも含む医薬組成物も包含する。
すなわち、これらの医薬組成物は、有効量の該化合物、及び１又はそれより多い医薬的添加剤を含む。
上記言及された添加剤は、投与の形及び投与の所望の方式に従い選ばれる。
この文脈において、それらは、経腸的又は非経口的投与に適している任意の医薬の形で、適切な添加剤と一緒に、例えばプレーンの又はコーティングされたタブレット、ハードゼラチン、ソフトシェルカプセル及び他のカプセル、坐剤、又は、飲用可能なもの、例えば懸濁物、シロップ、又は注入可能な溶液又は懸濁物などの形で、0.1〜1000 mgの活性物質の一日当たり投与を可能にする用量で、存在しうる。
また、本発明は、本発明に従う上記で定義されたとおりの式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、又は(Iee)、及び、上記で定義されたとおりの化合物 (1)〜(168)、又は、その医薬的に許容できる塩の一つを、ガンを抑制し、予防し、及び／又は治療することが意図された医薬組成物の製造の為に使用する方法に関する。
本発明はさらに、ガンを患う患者の処置の方法に関し、該方法は、それを患う患者への、上記で定義されたとおりの式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、又は(Iee)及び(1)〜(168)のいずれか一つの化合物又はその医薬的に許容できる塩の一つの有効量の投与の工程を少なくとも含む。

Claims (1)

  1. ガンを予防し、抑制し、又は治療する為の剤であって、以下のうちから選ばれる化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩を含む前記剤。
    (2) 2-(キノリン-2-イルアミノ)-イソニコチン酸
    (3) (4-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-2-イル-アミン
    (5) 2-(8-クロロ-キノリン-2-イルアミノ)-イソニコチン酸
    (6) (8-クロロ-キノリン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
    (7) 6-(キノリン-2-イルアミノ)-ニコチノニトリル
    (17) N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (18) 8-クロロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (20) 4-メチル-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (21) 3-メチル-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (23) 6-((4-メチルキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
    (24) 6-((3-メチルキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
    (25) 6-クロロ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (26) 6-クロロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (27) 4-メチル-N-(5-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (28) N-(3-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (29) 8-クロロ-N-(3-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (30) 2-((4-メチルキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
    (31) N-(3-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (32) N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (33) 2-(キノリン-2-イルアミノ)イソニコチノニトリル
    (34) N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (35) 8-クロロ-N-(3-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (36) 8-クロロ-N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (37) 8-クロロ-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (38) N-(3-メトキシピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (39) N-(5-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (40) 6-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
    (41) N-(5-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (42) N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (43) 8-クロロ-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (44) 2-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)ニコチン酸
    (45) 4-メチル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (46) 3-メチル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (49) 8-クロロ-N-(4-エチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (50) 8-クロロ-N-(6-エチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (51) 8-クロロ-N-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (52) 6-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)-2-メチルニコチノニトリル
    (53) 8-クロロ-N-(4-クロロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (54) 8-メチル-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (55) N-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)-8-クロロキノリン-2-アミン
    (56) 8-クロロ-N-(3-エチル-6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (57) 8-フルオロ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (58) 8-ブロモ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (59) メチル 6-(キノリン-2-イルアミノ)ニコチネート
    (60) メチル 6-[(8-クロロキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
    (61) メチル 6-[(3-メチルキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
    (62) メチル 2-[(8-クロロキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
    (64) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-5-ニトロキノリン-2-アミン
    (65) 2-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2,8-ジアミン
    (66) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-5-アミノキノリン-2-アミン
    (67) メチル 6-[(4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
    (68) 8-クロロ-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
    (69) 2-[(8-クロロキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-オール
    (70) 8-クロロ-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
    (71) 6-クロロ-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (72) N-(6-エチルピリジン-2-イル)-3-メチルキノリン-2-アミン
    (73) N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチルキノリン-2-アミン
    (74) 3-メチル-N-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
    (150) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-8-ニトロキノリン-2-アミン
    (151) 6-クロロ-N-(6-エチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (152) 6-クロロ-N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
    (153) 6-クロロ-N-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
    (154) N2-(8-クロロキノリン-2-イル)-4-メチルピリジン-2,3-ジアミン
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