[go: up one dir, main page]

ES2940885T3 - Compuestos útiles para tratar el envejecimiento prematuro y en particular la progeria - Google Patents

Compuestos útiles para tratar el envejecimiento prematuro y en particular la progeria Download PDF

Info

Publication number
ES2940885T3
ES2940885T3 ES10728369T ES10728369T ES2940885T3 ES 2940885 T3 ES2940885 T3 ES 2940885T3 ES 10728369 T ES10728369 T ES 10728369T ES 10728369 T ES10728369 T ES 10728369T ES 2940885 T3 ES2940885 T3 ES 2940885T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
amine
quinolin
hydrogen atom
advantageously
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10728369T
Other languages
English (en)
Inventor
Jamal Tazi
Florence Mahuteau
Romain Najman
Didier Scherrer
Julien Santo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut Curie
Universite de Montpellier
Abivax SA
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut Curie
Universite de Montpellier
Abivax SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP20090305540 external-priority patent/EP2266972A1/en
Priority claimed from EP09162630A external-priority patent/EP2261214A1/en
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Institut Curie, Universite de Montpellier, Abivax SA filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Application granted granted Critical
Publication of ES2940885T3 publication Critical patent/ES2940885T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Para uso como agente para prevenir, inhibir o tratar estados patológicos o no patológicos relacionados con el envejecimiento prematuro. Algunos de dichos compuestos son nuevos y también forman parte de la invención. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos útiles para tratar el envejecimiento prematuro y en particular la progeria
Campo de la invención
La presente invención está generalmente dedicada al uso de compuestos para la fabricación de composiciones útiles para tratar enfermedades relacionadas con el envejecimiento prematuro. Los compuestos y las composiciones que los contienen y las composiciones según la invención pueden en particular usarse para inhibir, prevenir y/o tratar la progeria.
Antecedentes de la invención
La presente invención se centra en el envejecimiento prematuro. Dicho envejecimiento prematuro puede encontrarse en pacientes que padecen diversas enfermedades y en particular del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS, por sus siglas en inglés) y la infección por VIH.
El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es un trastorno genético raro caracterizado fenotípicamente por muchas características de envejecimiento prematuro. Está caracterizado clínicamente por un retardo del crecimiento postnatal, hipoplasia mediofacial, micrognacia, ateroesclerosis prematura, ausencia de grasa subcutánea, alopecia y osteodisplasia generalizada (Khalifa, 1989 - Hutchinson-Gilford progeria syndrome: report of a Libyan family and evidence of autosomal recessive inheritance. Clin. Genet. 35, 125-132.). En el nacimiento, el aspecto de los pacientes es generalmente normal, pero a 1 año de edad los pacientes muestran un retardo del crecimiento grave, calvicie y cambios de piel esclerodermatosa. Tienen de promedio aproximadamente 1 m de altura y usualmente pesan menos de 15 kg incluso como adolescentes. La edad de fallecimiento oscila entre 7 y 28 años, con una mediana de 13,4 años. Más del 80% de las muertes se deben a ataques al corazón o insuficiencia cardiaca congestiva.
Se ha observado síndrome del envejecimiento prematuro en pacientes que padecen infecciones por VIH. Una ruta mecánica subyacente a dicho envejecimiento prematuro podría estar asociada, en cuanto al HGPS y según se expone más adelante, con un empalme aberrante del gen de lámina nuclear A. De hecho, recientemente se ha planteado la hipótesis de que los inhibidores de la proteasa frente al VIH también bloquean la transformación de prelamina A a lamina A como resultó ser en el HGPS.
La mayoría de los pacientes que padecen envejecimiento prematuro portan una mutación silenciosa heterocigótica que activa el uso de un sitio de empalme 5’ críptico en el exón 11 de pre-ARNm de LMNA. Este evento de empalme aberrante conduce a la producción de una proteína truncada (progerina) con un efecto negativo dominante que es responsable del fenotipo observado (De Sandre-Giovannoli et al., 2003 - Lamin A truncation in Hutchinson-Gilford progeria. Science 300, 2055/Pendas et al., 2002a - Defective prelamin A processing and muscular and adipocyte alterations in Zmpste24 metalloproteinase-deficient mice. Nat. Genet.31,94-99.).
La mayoría de los síndromes de envejecimiento prematuro en particular asociados con la progeria de Hutchinson-Gilford y la infección por VIH se deben a una mutación puntual de novo, recurrente, en el exón 11 de LMNA: c.1824C>T. Esta mutación está localizada en la parte del gen que codifica específicamente la lamina A (De Sandre-Giovannoli et al., 2003/De Sandre-Giovannoli y Levy, 2006 - Altered splicing in prelamin A-associated premature aging phenotypes. Prog. Mol. Subcell. Biol. 44, 199-232). Su efecto predicho es un cambio de aminoácido silencioso en el codón 608 (p.G608G). De hecho, esta variación de secuencia no es silenciosa ya que se produce en un potenciador del empalme de exón probable. Como resultado, se activa un sitio de empalme críptico en los transcritos generados desde el alelo mutado, que está ubicado 5 nucleótidos en el sentido de la mutación.
Hasta ahora, los enfoques terapéuticos se han centrado principalmente en la progerina que está unida a un anclaje lipídico (un anclaje lipídico de farnesilo). Este anclaje lipídico está unido a la progerina mediante una enzima celular específica, la proteína farnesiltransferasa. Experimentos en modelos de ratón sugieren que los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI) pueden tener efectos beneficiosos en humanos con progeria (Fong et al., 2006 - A protein farnesyltransferase inhibitor ameliorates disease in a mouse model of progeria. Science 311, 1621-1623). Más recientemente, el equipo de Nicolas Levy ha usado una combinación de una estatina y un aminobisfosfonato para impedir la fijación del ácido graso a la progerina, y así reducir su toxicidad (Varela et al., 2008 - Combined treatment with statins and aminobisphosphonates extends longevity in a mouse model of human premature aging. Nat. Med. 14, 767-772.).
En el documento WO2006/081444 se ha notificado un método para reducir al menos un defecto celular en una célula de un sujeto susceptible a una enfermedad o un estado caracterizado por farnesilación en una forma farnesilada de manera anómala de una lamina, que comprende administrar a la célula una dosis terapéuticamente efectiva de inhibidor de la farnesilstransferasa.
Recientemente se ha notificado en el documento WO2008/003864 el uso de un inhibidor de la hidroximetilglutarilcoenzima A (HMG-CoA) reductasa y un inhibidor de la farnesil-pirofosfato sintasa, o una de sus sales fisiológicamente aceptables asociadas, en la preparación de una composición para su uso en el tratamiento de situaciones patológicas, humanas o animales, relacionadas con la acumulación y/o la persistencia de proteínas preniladas en células, tal como durante la progeria, la dermopatía restrictiva o el envejecimiento fisiológico.
En el documento WO 2008/115870 se describen quinolina sustituida, que son útiles para tratar el cáncer.
En el documento US 2008/0161353 se dan a conocer otra quinolina sustituida como agentes para tratar estados neurológicos.
En el documento WO2008/101935 se describen compuestos para tratar enfermedades genéticas que resultan de al menos una mutación que induce la aparición de un codón de terminación temprano.
Vulliamy et al. (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 105, n ° 23, 2008, páginas 8073-8078) describen la relación entre la disqueratosis congénita, un síndrome de envejecimiento prematuro, y mutaciones bialélicas en el componente de telomerasa NHP2. El documento “Progeria: A new kind of laminopathy” (2003) es un documento que contiene la información dada a conocer durante el Primer Simposio Europeo en Magdeburgo (Alemania) sobre la progeria que forma parte de la familia de las laminopatías, todos los trastornos relacionados con una alteración (mutaciones) de las proteínas laminas.
Compendio de la invención
Ahora se halló que derivados de la fórmula (I), según se define en la fórmula (I) más adelante en la presente memoria, son capaces de interferir con la utilización del empalme críptico y demostrar una inhibición eficiente de empalme aberrante que conduce a la producción de progerina, según se ilustra en los datos experimentales más adelante en la presente memoria, y en función de dicha actividad, los compuestos son útiles en el tratamiento del envejecimiento prematuro y en particular de la progeria.
La presente invención, por lo tanto, se refiere a compuestos de fórmula (I), según se define más adelante, para su uso como agentes para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro. La presente invención se refiere, además, a algunos derivados particulares como tal, según se define más adelante. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de dichos compuestos particulares.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se basa en un enfoque novedoso basado en la inhibición del empalme aberrante que conduce a la producción de progerina.
Se predice que la proteína lamina A truncada que carece de los últimos 150 pares de bases del exón 11, también denominada “progerina”, que actúa como mutante negativo dominante, es responsable de las manifestaciones características observadas en pacientes con HGPS. Dado que se observó una alteración similar del empalme de lamina A/C en individuos envejecidos, se propone en la presente memoria que las moléculas terapéuticas que interfieren con la utilización del sitio de empalme críptico impedirán los efectos secundarios asociados con la acumulación de progerina durante el envejecimiento fisiológico. En otras palabras, los compuestos según la presente invención impiden la utilización del sitio de empalme 5’ críptico en el exón 11 de LMNA, permitiendo superar los efectos perjudiciales asociados con la progerina.
Según un primer aspecto, un objeto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
significa un anillo aromático en donde V es C o N y cuando V es N, V está en orto, meta o para de Z, es decir, forma respectivamente un grupo piridazina, pirimidina o pirazina,
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C4), un grupo fenoxi y un grupo alquilo(C1-C3), dicho alquilo está opcionalmente monosustituido por un grupo hidroxilo,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1, 2 o 3,
n' es 1 o 2,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo morfolinilo o morfolino, un grupo N-metilpiperazinilo, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo alcoxi(C1-C4) y un grupo -CN,
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4),
- Z es N, V es C, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C,
- Z es C, V es C, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C,
- Z es N, V es C, Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es N, V es C, Y es C, X es C, T es C, U es C y W es N,
- Z es N, V es N y está en para de Z, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C
- Z es C, V es N y está en para de Z, Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es C, V es N y está en meta de Z y está en para de la unión enlazada a NR", Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C,
- Z es C, V es N y está en meta de Z y está en para de la unión enlazada a NR", Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es C, V es C, Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es C, V es C, Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es N, V es N y está en meta de Z y en orto de la unión enlazada a NR", Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C, - Z es N, V es N y está en para de Z, Y es C, X es C, T es C, U es C y W es N,
- Z es N, V es N y está en para de Z, Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es N, V es C, Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es N, V es N y está en meta de Z y está en orto de la unión enlazada a NR", Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es C, V es C, Y es C, X es C, T es N, U es C y W es C, o
- Z es N, V es C, Y es C, X es C, T es N, U es C y W es C,
o cualquiera de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
El presente texto describe un compuesto de fórmula (Ia-1)
Figure imgf000004_0001
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo -CN, un grupo -COOH, un grupo fluoroalquilo(Ci-C3), un grupo fluoroalcoxi(Ci-C3), un grupo -NO2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es 1 o 2, y ventajosamente 1, y
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOH y un grupo -CN,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
El presente texto también describe más particularmente compuestos de fórmula (Ia'-1)
Figure imgf000005_0001
al menos uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno y el otro es un átomo de hidrógeno, un grupo -COOH o un grupo alquilo(C1-C3), y
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
El presente texto también describe un compuesto de fórmula (Ib-1)
Figure imgf000005_0002
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo -COOH, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3), n es 1 o 2, y ventajosamente 1, R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo -COOH y un grupo -CN, y
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
El presente texto también describe compuestos de fórmula (Ib'-1)
Figure imgf000006_0001
al menos uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo fluoroalcoxi(Ci-C3) o un grupo alcoxi(Ci-C4), o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
El presente texto también describe un compuesto de fórmula (Ic-1)
Figure imgf000006_0002
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo -COOH, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo -NO2 y un grupo alcoxi(C1-C3), n es 1 o 2 , y ventajosamente 1 ,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3), y en particular es un átomo de hidrógeno, y
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
El presente texto describe, además, un compuesto de fórmula (Ic-1) según se definió anteriormente, como tal en donde:
R, R' R" y n son según se definieron anteriormente, y
en donde R and R' no son simultáneamente un átomo de hidrógeno,
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable.
El presente texto también describe compuestos de fórmula (Ic'-1):
Figure imgf000006_0003
en donde:
al menos uno de R3 y R4 es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo alquilo(Ci-C3),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
El presente texto también describe un compuesto de fórmula (Id-1):
Figure imgf000007_0001
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo -COOH, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3) y un grupo -NO2,
n es 1 o 2, y ventajosamente 1,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3), y en particular es un átomo de hidrógeno, y
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
El compuesto de fórmula (Id-1) como tal y según se definió anteriormente también se describe en el presente texto, con la condición de que cuando R' es un átomo de hidrógeno, R sea diferente de un grupo -NO2 , o una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmulas (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1) y (Id-1) pueden comprender uno o más átomos de carbono asimétricos. Por lo tanto, pueden existir en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, están abarcados dentro del alcance de la presente invención.
Según un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es C, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es C, V es C, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es C, Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es C, Y es C, X es C, T es C, U es C y W es N, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es N y está en para de Z, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es C, V es C, Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es C, V es C, Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es N y está en meta de Z y en orto de la unión enlazada a NR", Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es C, Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es N y está en meta de Z y está en orto de la unión enlazada a NR", Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es C, Y es C, X es C, T es N, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma de bases libres o de sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las sales de adición de ácido adecuadas fisiológicamente aceptables de compuestos de fórmula (I) incluyen clorhidrato, bromhidrato, tartrato, fumarato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, triflato, mesilato, tosilato, formiato, acetato y malato.
Los compuestos de fórmula (I) y o sales de estos pueden formar solvatos (p. ej., hidratos).
En el contexto de la presente invención, el término:
• "halógeno" se entiende que significa cloro, flúor, bromo o yodo y, en particular, denota cloro, flúor o bromo,
• "alquilo(C1-C3)", según se usa en la presente memoria, respectivamente, se refiere a hidrocarburo C1-C3 normal, secundario o terciario saturado. Los ejemplos son, pero no se limitan a, metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo,
• "alcoxi(C1-C3)", según se usa en la presente memoria, respectivamente, se refiere al resto O-alquilo(C1-C3), en donde alquilo es según se definió anteriormente. Los ejemplos son, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi,
• "grupo fluoroalquilo" y "grupo fluoroalcoxi" se refiere, respectivamente, al grupo alquilo y el grupo alcoxi, según se definieron anteriormente, dichos grupos están sustituidos al menos por un átomo de flúor. Los ejemplos son grupos perfluoroalquilo, tales como trifluorometilo o perfluoropropilo, y
• "paciente" puede extenderse a humanos o mamíferos, tales como gatos o perros.
Según una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro, en donde T es C, y Z, V, Y, X, U y W son según se definieron anteriormente.
Según otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro, en donde W es C, y Z, V, Y, X, U y T son según se definieron anteriormente.
Según otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro, en donde Z es N, V es C, U es C, T es C y W, Y y X son según se definieron anteriormente.
Según un aspecto preferido, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es C, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto preferido, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es C, V es C, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto preferido, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es C, Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto preferido, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es C, Y es C, X es C, T es C, U es C y W es N, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto preferido, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es N y está en para de Z, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es C, V es C, Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto preferido, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es C, V es C, Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto preferido, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es N y está en meta de Z y está en orto de la unión enlazada a NR", Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto preferido, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es C, Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto preferido, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es N y está en meta de Z y está en orto de la unión enlazada a NR", Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otro aspecto preferido, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) según se definió anteriormente, en donde Z es N, V es C, Y es C, X es C, T es N, U es C y W es C, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según una realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ia)
Figure imgf000009_0001
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -NO2, un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -NR1R2 ,
R1 y R2 son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ib)
Figure imgf000010_0001
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -NR1R2 , un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo fenoxi y un grupo alcoxi(C1-C4),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, preferiblemente, es 1 o 2,
n' es según se definió anteriormente y, preferiblemente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3) y un grupo alcoxi(C1-C4),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ic)
Figure imgf000010_0002
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo -NR1R2 , un grupo -COOR1, un grupo -NO2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Id)
Figure imgf000011_0001
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo fluoroalquilo(Ci-C3) y un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ie)
Figure imgf000011_0002
en donde:
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3) y un grupo alcoxi(C1-C3),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (If)
Figure imgf000011_0003
en donde:
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ig)
Figure imgf000012_0001
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ih)
Figure imgf000012_0002
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (li)
Figure imgf000013_0001
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo fluoroalcoxi(C1-C3) y un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (lj)
Figure imgf000013_0002
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo fluoroalcoxi(C1-C3) y un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ik)
Figure imgf000014_0001
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Il)
Figure imgf000014_0002
en donde:
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Im)
Figure imgf000014_0003
en donde:
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Io)
Figure imgf000015_0001
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo -NO2 , un grupo -CN y un grupo alquilo(C1-C3), dicho alquilo está opcionalmente monosustituido por un grupo hidroxilo, R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo fluoroalquilo(C1-C3),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ip)
Figure imgf000015_0002
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Iq)
Figure imgf000016_0001
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi(C1-C3) o un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo -NR1R2 , un grupo N-metilpiperazinilo, un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo morfolino,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización particular, un objeto adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ir)
Figure imgf000016_0002
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo -NR1R2 , un grupo morfolino y un grupo alcoxi(C1-C3), R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Entre las familias de compuestos de las fórmulas (Ia) a (Ir) definidas anteriormente, algunas se prefieren más particularmente para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro. Estos compuestos preferidos particularmente pertenecen a las fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (Ii), (Ij), (Ik), (Io), (Ip) y (Ir), según se definieron anteriormente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Por consiguiente, la presente invención se refiere, además, a un compuesto elegido entre compuestos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (Ii), (Ij), (Ik), (Io), (Ip), (Ir) y sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Además, entre tales compuestos particularmente preferidos para su uso según se describió anteriormente, algunos de ellos, es decir los compuestos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (Ii), (Ij), (Ik) y (Io), son más particularmente preferidos para su uso, según se describe más adelante:
Por lo tanto, según una realización más particular, la presente invención se centra particularmente en un compuesto de fórmula (Ia)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo -NO2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
El presente texto también describe compuestos de fórmula (la'),
Figure imgf000017_0001
en donde,
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo -COOR1 o un grupo alquilo(C1-C3),
R1 es según se definió anteriormente,
R" es un átomo de hidrógeno,
n es 1 o 2,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización más particular, la presente invención particularmente se centra en un compuesto de fórmula (Ib)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3) y un grupo fenoxi,
R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es 1,
n' es según se definió anteriormente,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización más particular, la presente invención particularmente se centra en un compuesto de fórmula (Ic)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -NO2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es 1,
n' es según se definió anteriormente,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización más particular, la presente invención particularmente se centra en un compuesto de fórmula (Ie)
en donde:
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es 1,
n' es según se definió anteriormente,
R' es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización más particular, la presente invención particularmente se centra en un compuesto de fórmula (li)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización más particular, la presente invención particularmente se centra en un compuesto de fórmula (lj)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o grupo elegido entre un grupo fluoroalcoxi(Ci-C3) y un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es 2,
n' es según se definió anteriormente,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según una realización más particular, la presente invención particularmente se centra en un compuesto de fórmula (Ik)
en donde:
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es 1,
n' es según se definió anteriormente,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según otra realización más particular, la presente invención particularmente se centra en un compuesto de fórmula (Io)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3) y un grupo -CN,
R" es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió anteriormente y, más preferiblemente, es 1,
n’ es según se definió anteriormente,
R' es un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
En una realización particular, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ib), (le) o (Ij), según se definió anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Según una realización preferida de la presente invención, el compuesto para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro se elige de:
• (1) (8-cloro-quinolin-2-il)-piridin-2-il-amina
• (2) ácido 2-(quinolin-2-ilamino)-isonicotínico
• (3) (4-metil-piridin-2-il)-quinolin-2-il-amina
• (4) piridin-2-il-quinolin-2-il-amina
(5) ácido 2-(8-cloro-quinolin-2-ilamino)-isonicotínico
(6) (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-metil-piridin-2-il)-amina
(7) 6-(quinolin-2-ilamino)-nicotinonitrilo
(8) quinolin-2-il-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina
(9) piridin-2-il-quinolin-3-il-amina
(10) (3-metoxi-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina
(11) quinolin-3-il-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina
(12) (5-nitro-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina,
(13) (5-metil-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina
(14) ácido 2-(quinolin-3-ilamino)-isonicotínico
(15) quinolin-6-il-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina
(16) (6-metil-piridin-2-il)-quinolin-6-il-amina
(17) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(18) 8-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(19) 4-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina
(20) 4-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(21) 3-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(22) 3-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina
(23) 6-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
(24) 6-((3-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
(25) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(26) 6-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(27) 4-metil-N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
(28) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
(29) 8-cloro-N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
(30) 2-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
(31) N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(32) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(33) 2-(quinolin-2-ilamino)isonicotinonitrilo
(34) N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
(35) 8-cloro-N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(36) 8-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(37) 8-cloro-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
(38) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-2-amina
(39) N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
(40) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
(41) N-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina
(42) N-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
(43) 8-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina
(44) ácido 2-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotínico
(45) 4-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(46) 3-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(47) cloruro de 5-ciano-2-(quinolin-2-ilamino)piridin-1-io
(48) cloruro de 2-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-4-metilpiridin-1-io
(49) 8-cloro-N-(4-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(50) 8-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(51) 8-cloro-N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(52) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-2-metilnicotinonitrilo
(53) 8-cloro-N-(4-cloropiridin-2-il)quinolin-2-amina
(54) 8-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(55) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)-8-cloroquinolin-2-amina
(56) 8-cloro-N-(3-etil-6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(57) 8-fluoro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(58) 8-bromo-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(59) 6-(quinolin-2-ilamino)nicotinato de metilo
(60) 6-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato de metilo
(61) 6-[(3-metilquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato de metilo
(62) 2-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato de metilo
(63) 8-metoxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(64) N-(4-metilpiridin-2-il)-5-nitroquinolin-2-amina
(65) 2-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolina-2,8-diamina
(66) N-(4-metilpiridin-2-il)-5-aminoquinolin-2-amina
(67) 6-[(4-metilquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato de metilo
(68) 8-cloro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
(69) 2-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridin-3-ol
(70) 8-cloro-N-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
(71) 6-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina
(72) N-(6-etilpiridin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina
(73) N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina
(74) 3-metil-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
(75) 4-N-(8-cloroquinolin-2-il)-1 -N,1-N-dimetilbenceno-1,4-diamina
(76) N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina
(77) 8-cloro-N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina
(78) 4-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(79) N-(4-metoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina
(80) 3-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(81) 1 -N,1-N-dimetil-4-N-(3-metilquinolin-2-il)benceno-1,4-diamina
(82) N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(83) N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(84) N-[2-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(85) N-(4-nitrofenil)quinolin-2-amina
(86) N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina
(87) 8-cloro-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(88) 8-cloro-N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina
(89) cloruro de 2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}quinolin-1-io
(90) 8-cloro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(91) 3-metil-N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(92) 3-metil-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(93) 3-metil-N-[2-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(94) 8-cloro-N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(95) cloruro de 3-metil-2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}quinolin-1-io (96) 6-cloro-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
(97) cloruro de 4-metil-2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}quinolin-1-io (98) 8-bromo-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(99) 8-fluoro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(100) 8-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(101) N-(4-butoxifenil)-8-cloroquinolin-2-amina
(102) N-(4-fenoxifenil)quinolin-2-amina
(103) 8-metoxi-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(104) 8-cloro-N-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
(105) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-3-amina
(106) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-3-amina
(107) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-6-amina
(108) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-6-amina
(109) 6-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
(110) 8-bromo-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
(111) 8-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
(112) 8-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
(113) N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
(114) 4-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
(115) 3-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
(116) 8-fluoro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
(117) 8-metoxi-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
(118) N-(pirazin-3-il)quinolin-3-amina
(119) 8-cloro-N-(pirazin-4-il)quinolin-2-amina
(120) N-(pirazin-4-il)quinolin-2-amina
(121) N-(pirazin-4-il)quinolin-3-amina
(122) N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-3-amina
(123) N-(4-metoxifenil)quinolin-3-amina
(124) N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinoxalin-2-amina
(125) N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinoxalin-2-amina
(126) N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinoxalin-2-amina
(127) N-[2-(trifluorometoxi)fenil]quinoxalin-2-amina
(128) N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina
(129) 8-cloro-N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina
(130) 4-metil-N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina
(131) N-(pirazin-2-il)quinolin-6-amina
(132) N-(pirazin-2-il)quinolin-3-amina
(133) 6-metil-N-(naftalen-2-il)piridin-2-amina
(134) N-(naftalen-2-il)piridin-2-amina
(135) N-(pirazin-2-il)quinoxalin-2-amina
(136) N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
(137) 6-(quinoxalin-2-ilamino)piridina-3-carbonitrilo
(138) N-(6-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
(139) N-(4-metilpiridin-2-il)-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-amina
(140) N-(3,5-dicloro-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina (141) N-(4-metil-3-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
(142) N-(pirimidin-2-il)quinoxalin-2-amina
(143) 4-N,4-N-dimetil-7-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolina-4,7-diamina
(144) 4-(morfolin-4-il)-N-[4-(trifluorometoxi)fenil] quinolin-7-amina
(145) 4-metoxi-N-(piridin-2-il)quinolin-7-amina
(146) 4-metoxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-7-amina
(147) 4-N,4-N-dimetil-7-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolina-4,7-diamina
(150) N-(4-metilpiridin-2-il)-8-nitroquinolin-2-amina
(151) 6-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(152) 6-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
(153) 6-cloro-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
(154) N2-(8-cloroquinolin-2-il)-4-metilpiridina-2,3-diamina
(155) N-(4-butoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina
(156) 4-N-(6-cloroquinolin-2-il)-1 -N,1-N-dimetilbenceno-1,4-diamina
(157) 8-cloro-N-(3-cloro-4-metoxifenil)quinolin-2-amina
(158) N1-(8-cloroquinolin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benceno-1,2-diamina
(159) N-(3-aminopiridin-2-il)quinolin-3-amina
(160) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
(161) N-(4-etilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
(162) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
(163) N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
(164) [2-(quinoxalin-2-ilamino)piridin-4-il]metanol
(165) N-(4-metil-5-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
(166) N-(4-metoxifenil)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)quinolin-7-amina
(167) 4-metoxi-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-7-amina
(168) N-(4-metilpiridin-2-il)-4-(morfolin-4-il)quinolin-7-amina
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Entre dichos compuestos, los compuestos (2), (3), (4), (5), (7), (8), (9), (10), (13), (15), (16), (17), (18), (25), (26), (28), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (38), (39), (41), (42), (45), (59), (61), (82), (83), (86), (102), (105), (106), (107), (108), (109), (113), (120), (123), (125), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (145), (146) y (147) son de interés particular. La presente invención, por lo tanto, se extiende a los compuestos (2), (3), (4), (5), (7), (8), (9), (10), (13), (15), (16), (17), (18), (25), (26), (28), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (38), (39), (41), (42), (45), (59), (61), (82), (83), (86), (102), (105), (106), (107), (108), (109), (113), (120), (123), (125), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (145), (146) y (147) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Algunos de dichos compuestos precedentes son nuevos y forman parte de la presente invención: (10) a (16), (105) a (108), (118), (119), (121), (124) a (130), (132), (135) a (141), (145) a (147), (159) a (165) y (168) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, fumarato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, triflato, mesilato, tosilato, formiato, acetato y malato.
Los compuestos de fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) y (Iee) pueden comprender uno o más átomos de carbono asimétricos. Por lo tanto, pueden existir en forma de enantiómeros o de diaestereoisómeros. Estos enantiómeros, diaestereoisómeros y sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, están abarcados dentro del alcance de la presente invención.
Entre los compuestos de fórmula (I), algunos de ellos son nuevos y forman parte de la invención, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, fumarato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, triflato, mesilato, tosilato, formiato, acetato y malato.
Según una realización particular, la presente invención abarca compuestos de fórmula (Ig)
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
n es 1 o 2,
n' es 1 o 2,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
con la condición de que R y R' no sean simultáneamente un átomo de hidrógeno,
y cuando n y n' son 1 y R es un átomo de hidrógeno, entonces R' no sea un grupo -COOH,
ni cualquiera de su sal farmacéuticamente aceptable.
Con el fin de simplificar, los siguientes compuestos y sus correspondientes definiciones se denominan "nuevos compuestos".
Según otra realización particular, la presente invención abarca compuestos de fórmula (Ic), como tal,
Figure imgf000025_0001
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1 o 2, y ventajosamente 1,
n' es 1 o 2,
R" es según se define en la fórmula (Ic),
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
con la condición de que
R" y R' no sean simultáneamente un átomo de hidrógeno,
R no sea un átomo de bromo cuando R' es un átomo de hidrógeno,
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Todavía según esta realización particular, la presente invención más particularmente se centra en compuestos de fórmula (Ic), como tal,
en donde:
R es un átomo de hidrógeno, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo alquilo(C1-C3), un grupo alcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 o un grupo -COOR1,
n, R", n' y R1 son según se definieron en la fórmula (Ic),
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3), y es preferiblemente un átomo de hidrógeno,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Según otra realización particular, la presente invención abarca compuestos de fórmula (Id), como tal,
Figure imgf000026_0001
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 y un grupo -NR1R2 ,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1 o 2, y ventajosamente 1,
n' es 1 o 2,
R" es según se definió en la fórmula (I) y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
con la condición de que cuando R' es un átomo de hidrógeno, R sea diferente de un grupo -NO2 , un grupo -NH2 o un grupo -COOH,
o una de sus sal farmacéuticamente aceptable.
Todavía según esta realización particular, la presente invención más particularmente se centra en compuestos de fórmula (Id), como tal, en donde,
R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C3), un grupo alcoxi(C1-C3) o un grupo fluoroalquilo(C1-C3), R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN, y ventajosamente un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió en la fórmula (I) y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es 1 o 2, y ventajosamente 1,
n' es 1 o 2,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Según otra realización particular, la presente invención abarca compuestos de fórmula (Ii'), como tal,
Figure imgf000027_0001
en donde:
R3 es un grupo fluoroalquilo(C1-C3) o un grupo alquilo(C1-C3),
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
con la condición de que
cuando R’ es un átomo de hidrógeno, R3 no sea un grupo metilo ni un grupo trifluorometilo
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Según otra realización particular, la presente invención abarca compuestos de fórmula (Ij’), como tal,
Figure imgf000027_0002
en donde:
R4 es un grupo fluoroalquilo(C1-C3) o un grupo alquilo(C1-C3),
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
con la condición de que
cuando R' es un átomo de hidrógeno, R4 no sea un grupo metilo
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Según otra realización particular, la presente invención abarca compuestos de fórmula (Ij"), como tal,
Figure imgf000028_0001
en donde:
R4 es un grupo fluoroalquilo(Ci-C3) o un grupo alquilo(Ci-C3),
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Según otra realización particular, la presente invención abarca compuestos de fórmula (Ijm), como tal,
Figure imgf000028_0002
en donde:
R4 es un grupo fluoroalquilo(C1-C3) o un grupo alquilo(C1-C3),
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
con la condición de que
cuando R’ es un átomo de cloro o un átomo de hidrógeno, R4 no sea un grupo etilo ni un grupo metilo,
cuando R’ es un grupo metilo o un grupo tertio-butilo, R4 no sea un grupo metilo,
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Según otra realización particular, la presente invención abarca compuestos de fórmula (Ik), como tal,
Figure imgf000028_0003
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un alcoxi(C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1 o 2, y ventajosamente es 1,
n' es 1 o 2,
R" es según se definió en la fórmula (Ik),
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Todavía según esta realización particular, la presente invención más particularmente se centra en compuestos de fórmula (Ik), como tal,
en donde:
R es un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió en la fórmula (Ik),
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1 o 2, y ventajosamente es 1,
n' es 1 o 2,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Según otra realización particular, la presente invención abarca compuestos de fórmula (Io), como tal,
Figure imgf000029_0001
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1, 2 o 3,
n' es 1 o 2,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4),
con la condición de que
cuando R es un átomo de hidrógeno y n' es 1, R’ no sea un grupo hidroxilo,
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Todavía según esta realización particular, la presente invención más particularmente se centra en compuestos de fórmula (Io), como tal,
en donde:
R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-C3) o un grupo -CN,
n es 1,2 o 3,
n' es 1 o 2,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN, y preferiblemente es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R1 es según se definió en la fórmula (Io),
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Según otra realización particular, la presente invención abarca compuestos de fórmula (Ip), como tal,
Figure imgf000030_0001
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1 o 2, y ventajosamente 1,
n' es 1 o 2,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4),
con la condición de que
R y R' no sean simultáneamente un átomo de hidrógeno,
cuando n y n' son 2, entonces R y R’ no sean simultáneamente un grupo metilo,
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Según otra realización particular, la presente invención abarca compuestos de fórmula (Ir), como tal,
Figure imgf000030_0002
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1 o 2, y ventajosamente 1,
n' es 1 o 2,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Todavía según esta realización particular, la presente invención más particularmente se centra en compuestos de fórmula (Ir), como tal,
en donde:
R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R' es un grupo alcoxi(C1-C3) o un grupo -NR1R2 ,
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4),
n y n' son 1,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable.
Entre dichos compuestos como tal, los compuestos (10)-(16), (105)-(108), (118), (119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (145)-(147), (159)-(165) y (168) y sus sales farmacéuticamente aceptables son de interés particular.
La presente invención, por lo tanto, se extiende a los compuestos (10)-(16), (105)-(108), (118), (119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (145)-(147), (159)-(165) y (168) y sus sales farmacéuticamente aceptables como tal.
La presente invención, por lo tanto, se extiende más preferiblemente a los compuestos (10)-(16), (105)-(108), (118), (119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (145)-(147), (159)-(165) y (168) y sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, fumarato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, triflato, mesilato, tosilato, formiato, acetato y malato.
Los nuevos compuestos de la presente invención, es decir, compuestos de fórmula (Ic), (Id), (Ie), (Ik), (Ii'), (Ij'), (Ij"), (Ij™), (Io), (Ip) y (Ir) y los compuestos específicos, según se indicaron anteriormente, no son solo útiles como agente para inhibir, prevenir o tratar el envejecimiento prematuro, sino que también pueden usarse como agente para inhibir, prevenir o tratar el sida o el cáncer, y más particularmente cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de pulmón incluido cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de vesícula biliar, cáncer de hígado, cáncer de tiroides, melanoma, cáncer uterino/cervical, cáncer esofágico, cáncer de riñón, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de estómago, etc.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante métodos convencionales de síntesis orgánica puestos en práctica por los expertos en la técnica. Las secuencias de reacción generales señaladas más adelante representan un método general útil para preparar los compuestos de la presente invención y no se pretende que sean limitantes del alcance ni la utilidad.
Los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar según el esquema 1 a continuación.
Figure imgf000032_0001
Según figura en dicho esquema, existen dos vías disponibles para recuperar un compuesto de fórmula (I) según la presente invención.
La síntesis se basa en una reacción de acoplamiento que se inicia alternativamente a partir de un halógeno-biciclo de fórmula (III), en donde X, Y, W, T, U, n', R' y R" son según se definieron anteriormente y X' es un átomo de cloro o un átomo de bromo o a partir de un cloro-monociclo de fórmula (V), en donde Z, V, n y R son según se definieron anteriormente y X' es un átomo de cloro o un átomo de bromo.
Según la vía (A), el compuesto de fórmula (III) se coloca en un disolvente prótico tal como ferc-butanol. A continuación, se agrega el compuesto de fórmula (IV) en una relación molar que varía de 1 a 1,5 con respecto al compuesto de fórmula (III) en presencia de una base inorgánica, tal como Cs2CO3 o K2CO3 en una relación molar que varía de 1 a 2, en presencia de una difosfina, tal como Xantphos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) o X-Phos (2-Diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil) en una cantidad que varía de 2 %mol a 10 %mol con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (III), y en presencia de un catalizador, tal como Pd(OAc)2 o Pd2dba3 en una cantidad que varía de 2 %mol a 10 %mol con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (III). Después, la mezcla de reacción se puede calentar a una temperatura que varía de 80 a 120 °C, por ejemplo, a 90 °C y agitar durante un tiempo que varía de 15 a 25 horas, por ejemplo, durante 20 horas en gas inerte y, por ejemplo, argón. La mezcla de reacción se puede concentrar a presión reducida.
Según la vía (B), el compuesto de fórmula (V) se coloca en un disolvente prótico tal como terc-butanol. A continuación, se agrega el compuesto de fórmula (VI) en una relación molar que varía de 1 a 1,5 con respecto al compuesto de fórmula (V) en presencia de una base inorgánica, tal como Cs2CO3 o K2CO3 en una relación molar que varía de 1 a 2, en presencia de una difosfina, tal como Xantphos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) o X-Phos (2-Diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil) en una cantidad que varía de 2 %mol a 10 %mol con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (V), y en presencia de un catalizador, tal como Pd(OAc)2 o Pd2dba3 en una cantidad que varía de 2 %mol a 10 %mol con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (V). Después, la mezcla de reacción se puede calentar a una temperatura que varía de 80 a 120 °C, por ejemplo, a 90 °C y agitar durante un tiempo que varía de 15 a 25 horas, por ejemplo, durante 20 horas en gas inerte y, por ejemplo, argón. La mezcla de reacción se puede concentrar a presión reducida.
Los compuestos de partida de fórmula (III), (IV), (V) y (VI) están comercialmente disponibles o se pueden preparar según métodos conocidos para el experto en la técnica.
Las estructuras químicas y los datos espectroscópicos de algunos compuestos de fórmula (I) de la invención se ilustran respectivamente en las siguientes Tabla I y Tabla II.
Tabla I
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000054_0003
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0003
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Los siguientes ejemplos ilustran en detalle la preparación de los compuestos (2), (3), (4), (7), (8), (26), (31), (82), (105), (113), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (146), (13), (108), (16), (123) y (38) según la invención. Las estructuras de los productos obtenidos se han confirmado mediante espectros de NMR.
Ejemplos
Procedimiento típico para aminaciones catalizadas por Pd
A una disolución de 2-cloroquinolina (82 mg, 0,5 mmol, 1 equiv) en ferc-butanol (2 mL) se le añadieron el derivado de aminopiridina/anilina (0,55 mmol, 1,1 equiv), Cs2CO3 (456 mg, 1,4 mmol, 2,8 equiv), Xantphos (5,8 mg, 0,01 mmol, al 2 %mol), Pd(OAc)2 (2,2 mg, 0,01 mmol, al 2 %mol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante 20 horas bajo argón. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar los compuestos (2), (3), (4) y (8).
Ejemplo 1:
Ácido 2-(quinolin-2-ilamino)-isonicotínico -(2) de la tabla I
1H RMN (300 MHz, DMSO) 513,16 (s, 1H), 8,72 (d, J = 5,2, 1H), 8,63 (d, J = 9,0, 1H), 8,28 - 8,13 (m, 2H), 8,05 (d, J = 8,0, 1H), 7,90 (t, J = 7,5, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 2H), 7,67 - 7,59 (m, 2H).
MS (electrospray) m/z (%) 266,1 (100) [M+H]+.
Ejemplo 2:
(4-Metil-piridin-2-il)-quinolin-2-il-amina -(3) de la tabla I
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 58,92 (s, 1H), 8,21 (d, J = 5,3, 2H), 7,95 (d, J = 8,9, 1H), 7,89 (d, J = 8,4, 1H), 7,67 (d, J = 8,0, 1H), 7,62 (t, J = 7,7, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 2H), 6,78 (d, J = 5,1, 1H), 2,41 (s, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3) 5154,3, 153,3, 149,5, 147,3, 137,7, 129,8, 127,6, 127,1, 124,6, 123,7, 118,7, 114,1, 113,4, 21,7.
MS (electrospray) m/z (%) 236,2 (100) [M+H]+.
Ejemplo 3:
Piridin-2-il-quinolin-2-il-amina -(4) de la tabla I
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 58,38 (d, J = 8,4, 1H), 8,31 (dd, J = 1,0, 4,9, 1H), 8,01 (d, J = 8,9, 1H), 7,87 (d, J = 8,4, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 3H), 7,64 (t, J = 7,7, 1H), 7,36 (t, J = 7,5, 1H), 7,31 (d, J = 8,9, 1H), 6,94 (dd, J = 5,0, 7,2, 1H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3) 5154,1, 153,1, 147,8, 147,3, 138,3, 137,8, 129,9, 127,6, 127,2, 124,6, 123,8, 117,4, 114,0, 113.0.
MS (electrospray) m/z (%) 222,2 (100) [M+H]+.
Ejemplo 4:
Quinolin-2-il-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina -(8) de la tabla I
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 57,97 (d, J = 8,8, 1H), 7,82 (d, J = 8,4, 1H), 7,69 (t, J = 9,4, 3H), 7,62 (t, J = 7,7, 1H), 7,34 (t, J = 7,5, 1H), 7,23 (d, J = 8,7, 2H), 6,92 (d, J = 8,9, 1H), 6,74 (s, 1H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3) 5153,9, 147,6, 144,4, 139,3, 138,1, 130,1, 127,7, 127,1, 124,4, 123,7, 122,5, 122,2, 121,0, 119.1, 112,2.
MS (electrospray) m/z (%) 305,0 (100) [M+H]+.
Según la vía (A), el compuesto de fórmula (III) se coloca en un disolvente prótico tal como terc-butanol. A continuación, se agrega el compuesto de fórmula (IV) en una relación molar 1,1 con respecto al compuesto de fórmula (III) en presencia de una base inorgánica, tal como Cs2CO3 o K2CO3 en una relación molar 2,8, en presencia de una difosfina, tal como Xantphos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) o X-Phos 2-Diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil en una cantidad de 2 %mol con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (III), y en presencia de un catalizador, tal como Pd(OAc)2 , o Pd2dba3 en una cantidad de 2 %mol con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (III). Después, la mezcla de reacción se calienta 90 °C y se agita durante 20 horas, en argón. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo resultante se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica a continuación se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y concentra a presión reducida. El residuo después se podría purificar mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir los compuestos puros (7), (26), (31), (8), (82), (105), (113), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (146).
Según la vía (B), el compuesto de fórmula (V) se coloca en un disolvente prótico tal como terc-butanol. A continuación, se agrega el compuesto de fórmula (VI) en una relación molar 1,1 con respecto al compuesto de fórmula (V) en presencia de Cs2CO3 en una relación molar 2,8, en presencia de Xantphos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) en una cantidad de 2 %mol con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (V), y en presencia de un catalizador, tal como Pd(OAc)2 en una cantidad de 2 %mol con respecto a la cantidad total de compuesto de fórmula (V). Después, la mezcla de reacción se calienta 90 °C y se agita durante 20 horas, en argón. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo resultante se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica a continuación se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y concentra a presión reducida. El residuo después se podría purificar mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir el compuesto puro (13), (108), (16), (123), (38).
Ejemplo 5: compuesto (7) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 2-cloroquinolina (1,3 g), 2-amino-5-cianopyridina (1,1 g), Pd(OAc)2 (36,5 mg), XantPhos (94 mg) y Cs2CO3 (7,4 g) en 32 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (7) (1, 6 g).
Ejemplo 6 : compuesto (26) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 2,6-dicloroquinolina (98,5 mg), 6-amino-3-picolina (59,4 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (26) (92,3mg).
Ejemplo 7: compuesto (38)de la tabla I
Según la vía (B), una mezcla de 2-aminoquinolina (79,2 mg), 3-bromo-2-metoxipiridina (71,5 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (38) (73,5 mg).
Ejemplo 8 : compuesto (31) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 2-cloroquinolina (81,5 mg), 2-amino-3-picolina (55 gL), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (31) (87,1 mg).
Ejemplo 9: compuesto (8 ) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 2-cloroquinolina (1,1 g), 4-(trifluorometoxi)anilina (1,0 mL), Pd(OAc)2 (31,4 mg), XantPhos (80,9 mg) y Cs2CO3 (6,4 g) en 28 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (8 ) (1,3 g).
Ejemplo 10: compuesto (82) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 2-cloroquinolina (81,5 mg), 2-metil-4-(trifluorometoxi)anilina (81 gL), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó del compuesto (82) (64 mg).
Ejemplo 11: compuesto (13) de la tabla I
Según la vía (B), una mezcla de 3-aminoquinolina (79 mg), 2-bromo-5-metilpiridina (101 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (13) (84,4 mg).
Ejemplo 12: compuesto (105) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 3-bromoquinolina (103,5 mg), 6-amino-3-picolina (59,4 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (105) (66,5 mg).
Ejemplo 13: compuesto (108) de la tabla I
Según la vía (B), una mezcla de 6 -aminoquinolina (79,0 mg), 2-bromo-3-metoxipiridina (94,0 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (108) (75,9 mg).
Ejemplo 14: compuesto (16) de la tabla I
Según la vía (B), una mezcla de 6 -aminoquinolina (79,3 mg), 2-bromo-6-metilpiridina, Pd(OAc)2 (2,2mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (16) (81,2 mg).
Ejemplo 15: compuesto (113) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 2-cloroquinolina (81,5 mg), aminopirazina (52,3 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (113) (60,7 mg).
Ejemplo 16: compuesto (123) de la tabla I
Según la vía (B), una mezcla de 3-bromoquinolina (103,5 mg), p-anisidina (67,7 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (386) (65 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 58,62 (d, J = 2,8, 1H), 7,98 (d, J = 7,4, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 1H), 7,45 (ddd, J = 1,9, 4,9, 7 ,1,3H), 7,18 (d, J = 8,9, 2H), 6,94 (d, J = 8,9, 2H), 5,86 (s, 1H), 3,84 (s, 3H).
13C RMN (75 MHz, CDCl3) 5156,26, 144,27, 143,25, 139,18, 134,42, 129,25, 129,18, 127,24, 126,40, 126,04, 123,03, 115,13, 114,26, 55,79.
Ejemplo 17: compuesto (128) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 2-cloroquinolina (81,5 mg), 2-aminopirimidina (52,3 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (128) (53,3 mg).
Ejemplo 18: compuesto (135) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 2-cloroquinoxalina (82,0 mg), 2-aminopiridina (51,7 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (135) (47,7 mg).
Ejemplo 19: compuesto (136) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 2-cloroquinoxalina (82,0 mg), 2-amino-3-metilpiridina (59.4 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (136) (35,4 mg).
Ejemplo 20: compuesto (137) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 2-cloroquinoxalina (82,0 mg), 2-amino-5-cianopiridina (65,4 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (137) (79,6 mg).
Ejemplo 21: compuesto (138) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 2-cloroquinoxalina (82,0 mg), 6-amino-2-picolina (59,4 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (138) (89,4 mg).
Ejemplo 22: compuesto (142) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 2-cloroquinoxalina (82,0 mg), 2-aminopirimidina (52,3 mg), Pd(OAc)2 (2,2 mg), XantPhos (5,8 mg) y Cs2CO3 (456 mg) en 2mL de t-BuOH proporcionó el compuesto (142) (47,0 mg).
1H RMN (300 MHz, CDC13) 510,07 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,7, 2H), 8,04 (d, J = 7,8, 1H), 7,83 (d, J = 7,9, 1H), 7,68 (t, J = 8,6, 1H), 7,58 (t, J = 7,4, 1H), 6,92 (t, J = 4,6, 1H).
MS (ESI) [M+H]+= 224
Ejemplo 23: compuesto (146) de la tabla I
Según la vía (A), una mezcla de 4-metoxi-7-cloro-quinolina* (500,0 mg), 2-amino-4-metilpiridina (0,310 g), XPhos (123,0 mg), K2CO3 (1,4 1g) y Pd2dba3 (118,0 mg) en 14 mL de t-BuOH proporcionó el compuesto 146 (500 mg). «Preparación de 4-metoxi-7-cloro-quinolina:
En un matraz de fondo redondo de 1 boca se disolvió 4,7-dicloro-quinolina (5,0 g, 0,025 mol) en 1,25 M de cloruro de hidrógeno en metanol (16 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Tras 16 horas de calentamiento, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida. El sólido se disolvió en bicarbonato sódico (50 mL, 0,6 mol) (disolución acuosa saturada) y la disolución se extrajo con acetato de etilo (100 mL, 1 mol) (4x25 ml). La fase orgánica se lavó con cloruro de sodio (50 mL, 0,8 mol) (disolución acuosa saturada) (2x25 ml) y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 4-metoxi-7-cloro-quinolina (4,5 g de polvo amarillo pálido).
MS (ESI) [M+H]+= 194
Ejemplo 24:
Datos farmacológicos
Los compuestos de la invención han sido objeto de pruebas farmacológicas que han demostrado su relevancia como sustancias activas en terapia y en particular para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
Se han usado los siguientes materiales y métodos.
MATERIAL Y MÉTODOS
Constructos minigénicos reproducen el empalme aberrante de ARNm de LMNA, que conduce a HGPS Con el fin de identificar y caracterizar el/los factor(es) implicado(s) en el uso del sitio de empalme 5' críptico en el exón 11 de LMNA, se ha desarrollado un sistema ex vivo que recapitula este evento de empalme. La clonación de los constructos mutantes y de tipo silvestre (Fig. 1A, para una representación esquemática) se llevaron a cabo usando un vector de clonación TOPO-TA en el que se inserta un minigén que contiene 142 nts del primer exón de p-globina, 130 nts del primer intrón de p-globina, 270 nts del exón 11 de LMNA ya sea de tipo silvestre o mutante, 322 nts del intrón 11 y 46 nts del exón 12. Usando este sistema, el evento de empalme activado mediante la mutación GGC>GGT en el exón 11 del gen LMNA se confirmó mediante transfecciones en células HeLa cultivadas (Fig. 1B, carriles WT y Mut) así como experimentos de empalme in vitro usando sustrato radiomarcado sintetizado in vitro (panel C). Los experimentos de transfección de constructos minigénicos que contienen o no la mutación puntual demostraron que, como en pacientes con progeria, la mutación conduce a un cambio del uso del sitio de empalme normal (intrón 11 posición 1) al uso del sitio de empalme críptico en el sentido de 5’ de la mutación (exón 11 posición 1819) (Fig. 1, panel C, comparar carriles WT y Mut). Obsérvese que tras una cinética de empalme in vitro durante 150 minutos, se observa empalme aberrante con el sustrato de tipo silvestre (Fig. 1C, carriles 1-7), lo que implica que la mutación no es un beneficio adicional para la utilización del sitio de empalme críptico. La mutación simplemente potencia la eficacia de selección de este sitio de empalme críptico (Fig. 1C, carriles 8-15).
Se ha aprovechado el sistema de luciferasa. El ensayo de luciferasa es un ensayo extremadamente sensible y rápido. Se ven resultados lineales durante al menos ocho órdenes de magnitud de la concentración de enzima. Además, el ensayo de luciferasa es muy adecuado para aplicaciones de alto rendimiento. Para realizar un examen de rendimiento medio (MTS, del inglés mid-throughput screening) para compuestos que reprimen el empalme aberrante de LMNA, hemos construido un plásmido en el exón 11, el intrón 11 y parte del exón 12 del gen LMNA se fusionaron con ADNc de luciferasa (Fig. 2). Se han construido tanto sustrato de tipo silvestre (WtLMNA-luc) como mutante (MutLMNA-luc) que albergan la mutación del exón 11. En estos constructos hemos generado un codón de iniciación único en el exón 11 de modo que el empalme correcto conduzca a la expresión de luciferasa, mientras que el empalme aberrante saltará el codón de iniciación y de ese modo impedirá la expresión de luciferasa. Tras la transfección en células HeLa, los ensayos de luciferasa (Fig. 2B) y de RT-PCR (Fig. 2C) indican que WtLMNA-luc produce predominantemente empalme de tipo silvestre y un gran cantidad de actividad luciferasa, mientras que MutLMNA-luc recapitula el perfil de empalme aberrante con expresión de luciferasa reducida (Fig. 2 B and C, comparar Wt y Mut). Con el fin de usar este sistema en MTS, hemos generado una líneas de células 293 estables que contienen una única copia integrada de indicador de luciferasa que contiene la mutación LMNA (línea celular MutLMNA-luc) usando el sistema flp de INVITROGEN. Este sistema nos permite realizar un MTS para compuestos capaces de potenciar la actividad luciferasa.
Constructos de plásmidos. Se amplificaron mediante PCR secuencias de LMNA (1278 pb del exón 11, intrón 11 y 46 pb del exón 11) a partir de ADN genómico de células o bien control o bien del paciente con cebador específico fragmentos de PCR se purificaron con el sistema de purificación Concert Rapid PCR (Invitrogen) y se subclonaron en los sitios de restricción BamHI y EcoRI del plásmido pSppm3S1 que contiene el casete de p-globina (Labourier et al., 1999 - Recognition of exonic splicing enhancer sequences by the Drosophila splicing repressor RSF1. Nucleic Acids Res. 27, 2377-2386) para proporcionar los constructos pGlo3S1LMNAwt y pGlo3S1LMNAmut. Las secuencias de PGlo-LMNA quiméricas se insertaron entonces en el vector pcDNA3.1D/V5-His-TOPO (Invitrogen) para usarse en experimentos de transfección y de empalme in vitro. Un codón de iniciación único ATG se mantuvo en el exón 11 de LMNA y las secuencias de LMNA descritas anteriormente se fusionaron en su extremo 3' a ADNc de luciferasa de luciérnaga (LMNAlucWT) con el fin de que la eliminación del intrón 11 genere un transcrito que codifique una proteína de fusión que albergue actividad luciferasa, mientras que la utilización del sitio de empalme críptico del exón mutado 11 (LMNAlucMut) eliminará el codón de iniciación impidiendo la expresión de luciferasa. Ambas secuencias se clonaron en el vector pcDNA3 Flp-In (Invitrogen).
Transfección y RT-PCR. Se realizaron transfecciones de células HeLa con constructos indicadores de empalme con reactivo lipofectAMINE 2000 (Invitrogen) según las instrucciones del fabricante. Veinticuatro horas tras la transfección, el ARN total se purificó con RNA-PLUSTM (Quantum Bioprobe). Se sintetizó ADNc de primera cadena a partir de 2 pg de ARN con el kit de síntesis de ADNc de primera cadena Amersham-Pharmacia. Para los análisis de PCR, se amplificó 1/15 de la reacción con Taq polimerasa (Invitrogen). El número de ciclos se mantuvo a un mínimo para mantener la linealidad. Los productos de PCR se separaron en un gel de agarosa al 1,5 % que contenía bromuro de etidio y se visualizaron bajo luz UV.
Se obtuvo una línea de células 293 estable que contenía una única copia del minigén LMNAlucMut usando el sistema Flp-In de (Invitrogen) según el procedimiento de fabricación. Se obtuvieron varios clones y solo un clon se usó para examinar toda la biblioteca química (células 293FLP LMNA LUC n ° 8).
Preparación de extractos nucleares, empalme y ensayos de complementación. Se prepararon extractos nucleares de células HeLa según (Dignam et al., 1983 - Eukaryotic gene transcription with purified components. Methods Enzymol. 101, 582-598). Se sintetizaron pre-ARNm mediante transcripción in vitro en presencia de 20 unidades de T7 ARN polimerasa, 1 pg de los plásmidos linealizados adecuados y [a-32P] UTP 5 pM (3000 Ci/mmol) en reacciones de 25 pl según las condiciones del fabricante. Los transcritos in vitro se cuantificaron mediante recuento de Cerenkov. Se realizaron reacciones de empalme en condiciones estándar según se describió previamente (Tazi et al., 1986 - A protein that specifically recognizes the 3' splice site of mammalian pre-mRNA introns is associated with a small nuclear ribonucleoprotein. Cell 47, 755-766). Los productos de empalme se analizaron mediante electroforesis en geles de poliacrilamida desnaturalizantes al 7 % y se revelaron mediante autorradiografía.
Material
Células 293FLP LMNA LUC n.° 8
Higromicina B a 50 mg/mL (invitrogen 10687-010)
Medio Eagle modificado de Dulbecco (D-MEM) (1X) GlutaMAX, líquido (invitrogen 31966-021)
Solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (D-PBS) (1X), líquida (invitrogen 14190-169)
Tripsina 2,5 %
Suero de ternera fetal (FCS)
Penicilina (P)
Estreptomicina (S)
Tampón de lisis pasivo (PLB) (5X) (Promega)
Reactivo de Bradford (B6916)
Tampón de ensayo de luciferasa
Placa de 96 pocillos estéril, en forma de V (greiner bio-one 651180)
Microplaca de 96 pocillos estéril, de fondo plano (greinerbio-one 655180)
Microplaca de 96 pocillos, de fondo plano, Chimney Well (greinerbio-one 655075)
CellTiter 96® AQueous One Solution (Promega G3581)
Métodos
PRIMER DÍA
Placa a 500 pM
En una placa de 96 pocillos estéril, en forma de V, se ponen 0,5 pl de los compuestos farmacológicos a 50 mM y entonces se añaden 49,5 pl de Dm So al 10 %.
Placa de réplica
Se pipetean 47 pl de fármaco a 500 pM y se añaden 200 pL de DMEM higromicina B. En esta fase, la concentración del compuesto farmacológico es de 10 pM. Se reparten 100 pl a una microplaca de 96 pocillos estéril, de fondo plano, (denominada adicionalmente placa de luciferasa) y 50 pl a otra (denominada adicionalmente placa de toxicidad). Se lavan células 293FLP LMNA LUC una vez con D-PBS, entonces se añade 1 ml de tripsina-EDTA. Se procede con la incubación a 37 °C durante 2-3 minutos. Entonces se añaden 9 ml de DMEM (con FCS al 10 %, P/S).
Se toman 7 pl de suspensión celular y se añaden 14 pL de azul tripán para contar las células. Mientras tanto la suspensión celular se centrifuga a 1200 rpm durante 5 minutos a temperatura ambiente (TA).
La concentración celular se lleva a 105 células por ml con DMEM higromicina B para tener 104 células por 100 pl. Placa de luciferasa
Se añaden 100 pl de células en suspensión (a 104 células por 100 pl) de modo que la concentración final de los compuestos sea 5 pM.
Placa de toxicidad
Se añaden 50 pl de células en suspensión. La concentración final de los compuestos es 5 pM.
48 HORAS MÁS TARDE
Placa de toxicidad
Se añaden 20 pl de CellTiter 96® AQueous One Solution por pocillo. Se procede con la incubación a 37 °C durante 2 h. Se lee la absorbancia a 490 nm.
Placa de luciferasa
El medio de los pocillos se elimina suavemente, entonces se lava una vez añadiendo lentamente 150 pl de D-PBS 1X. Se elimina el D-PBS. Se añaden 40 pl de PLB 1X y se incuba a TA durante 30 minutos.
Se ponen 20 pl de lisado celular en una microplaca de 96 pocillos, de fondo plano, Chimney Well. Se añaden 70 pl de sustrato de ensayo de luciferina. Se lee la luminiscencia durante 1 segundo.
Se añaden 200 |jl de reactivo de Bradford al listado celular restante (20 |jl). Se procede con la incubación a TA durante 30 min, entonces puede leerse la absorbancia a 595 nm. Tiene que hacerse un intervalo. Usualmente se someten a prueba 5 concentraciones diferentes: 0,25, 0,5, 0,75, 1 y 1,25 mg/ml.
RESULTADOS
Los compuestos según la presente invención demuestran un aumento de la actividad luciferasa que oscila entre 3 y 7 veces en comparación con la línea celular MutLMNA-luc sin tratar de control.
En particular, los resultados son tal como sigue para algunos de los compuestos según la presente invención.
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Por lo tanto, el resultado de las pruebas que se llevaron a cabo con los compuestos descritos en la presente invención exhibe que dichos compuestos pueden ser útiles para inhibir, prevenir y/o tratar enfermedades con envejecimiento prematuro y que están probablemente relacionadas con un empalme aberrante del gen de lámina nuclear A. Entre todas, dicha enfermedad puede incluir el síndrome de progeria de Hutchinson Guilford (HGPS), progeria, envejecimiento prematuro asociado con infección por VIH, distrofia muscular, trastorno de Charcot-Marie-Tooth, síndrome de Werner, pero también ateroesclerosis, diabetes tipo II resistente a la insulina, cataratas, osteoporosis y envejecimiento de la piel tal como dermopatía restrictiva.
Con este fin, una cantidad eficaz de dicho compuesto se puede administrar a un paciente que padece envejecimiento prematuro y en particular progeria, y las enfermedades citadas previas.
La presente invención también se refiere al uso de al menos un compuesto elegido entre un compuesto de cualquiera de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq) o (Ir) según se definieron anteriormente, y los compuestos (1) a (168) según se definieron anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la presente invención para la fabricación de una composición farmacéutica prevista para el tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro y en particular progeria.
La presente invención también abarca composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto elegido entre un compuesto nuevo de la fórmula (Ic), (Id), (Ig), (Ii'), (Ij'), (Ij"), (Ij™), (Ik), (Io), (Ip) y (Ir) según se definieron anteriormente, y los compuestos (10)-(16), (105)-(108), (118), (119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (145)-(147), (159)-(165) y (168), según se definieron anteriormente o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Por lo tanto, estas composiciones farmacéuticas contienen una cantidad eficaz de dicho compuesto, y uno o más excipientes farmacéuticos.
Los excipientes mencionados anteriormente se seleccionan según la forma de dosificación y el modo de administración deseado.
En este contexto, pueden estar presentes en cualquier forma farmacéutica que sea adecuada para la administración entérica o parenteral, en asociación con el excipiente adecuado, por ejemplo, en forma de un comprimido simple o recubierto, gelatina dura, cápsulas de cubierta blanda y otras cápsulas, supositorios, o bebibles, tales como suspensiones, jarabes, o disoluciones o suspensiones inyectables, en dosis que permiten la administración diaria de 0,1 a 1000 mg de sustancia activa.
La presente invención también se refiere al uso de al menos un compuesto elegido entre un compuesto de cualquiera de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq) o (Ir) según se definieron anteriormente, y los compuestos (1) a (147) y (150) a (168) según se definieron anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la presente invención para la fabricación de una composición farmacéutica prevista para inhibir, prevenir y/o tratar estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro y en particular progeria, pero también todas las enfermedades listadas previas.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000081_0001
significa un anillo aromático en donde V es C o N y cuando V es N, V está en orto, meta o para de Z, es decir, forma respectivamente un grupo piridazina, pirimidina o pirazina,
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C4), un grupo fenoxi y un grupo alquilo(C1-C3), dicho alquilo está opcionalmente monosustituido por un grupo hidroxilo,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1, 2 o 3,
n' es 1 o 2,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo morfolinilo o morfolino, un grupo N-metilpiperazinilo, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo alcoxi(C1-C4) y un grupo -CN,
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4),
- Z es N, V es C, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C,
- Z es C, V es C, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C,
- Z es N, V es C, Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es N, V es C, Y es C, X es C, T es C, U es C y W es N,
- Z es N, V es N y está en para de Z, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C
- Z es C, V es N y está en para de Z, Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es C, V es N y está en meta de Z y está en para de la unión enlazada a NR", Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C,
- Z es C, V es N y está en meta de Z y está en para de la unión enlazada a NR", Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es C, V es C, Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es C, V es C, Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es N, V es N y está en meta de Z y en orto de la unión enlazada a NR", Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C, - Z es N, V es N y está en para de Z, Y es C, X es C, T es C, U es C y W es N,
- Z es N, V es N y está en para de Z, Y es C, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es N, V es C, Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es N, V es N y está en meta de Z y está en orto de la unión enlazada a NR", Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C,
Figure imgf000082_0001
o
o cualquiera de su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde alternativamente:
Figure imgf000082_0002
- Z es N, V es N y está en para de Z, Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C,
Figure imgf000082_0003
- Z es N, V es N y está en meta de Z y está en orto de la unión enlazada a NR", Y es N, X es C, T es C, U es C y W es C,
- Z es N, V es C, Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C,
- Z es N, V es N y está en meta de Z y está en orto de la unión enlazada a NR", Y es N, X es N, T es C, U es C y W es C, o
- Z es N, V es C, Y es C, X es C, T es N, U es C y W es C,
para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro.
3. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso como un agente para la prevención, inhibición o tratamiento de estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro, que se elige alternativamente entre:(1)
Figure imgf000082_0004
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -NO2, un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -NR1R2 ,
R1 y R2 son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
Figure imgf000083_0001
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo -NR1R2 , un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo fenoxi y un grupo alcoxi(C1-C4),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, preferiblemente, es 1 o 2,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, preferiblemente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3) y un grupo alcoxi(C1-C4),
Figure imgf000083_0002
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo -NR1R2 , un grupo -COOR1, un grupo -NO2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
Figure imgf000083_0003
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo fluoroalquilo(Ci-C3) y un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
Figure imgf000084_0001
en donde:
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3) y un grupo alcoxi(C1-C3),
Figure imgf000084_0002
en donde:
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
Figure imgf000084_0003
en donde:
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
Figure imgf000085_0001
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
(9)
Figure imgf000085_0002
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo fluoroalcoxi(C1-C3) y un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
Figure imgf000086_0001
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo fluoroalcoxi(Ci-C3) y un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
Figure imgf000086_0002
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
Figure imgf000086_0003
en donde:
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
Figure imgf000087_0001
en donde:
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
Figure imgf000087_0002
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo -NO2 , un grupo -CN y un grupo alquilo(C1-C3), dicho alquilo está opcionalmente monosustituido por un grupo hidroxilo, R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo fluoroalquilo(C1-C3),
Figure imgf000087_0003
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
Figure imgf000088_0001
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi(C1-C3) o un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo -NR1R2 , un grupo N-metilpiperazinilo, un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo morfolino,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
Figure imgf000088_0002
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo -NR1R2 , un grupo morfolino y un grupo alcoxi(C1-C3), R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3), (18)
o una de su sal farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso como un agente para prevenir, inhibir o tratar estados patológicos ligados al envejecimiento prematuro, que se elige alternativamente entre:
Figure imgf000089_0001
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo -CN, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo -NO2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
(2)
Figure imgf000089_0002
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3) y un grupo fenoxi,
R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
Figure imgf000089_0003
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -NO2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno, n es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
Figure imgf000090_0001
en donde:
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno, n es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1,
R' es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
Figure imgf000090_0002
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi(C1-C3),
R" es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno, n es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
n' es según se definió anteriormente y, ventajosamente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
(6)
Figure imgf000090_0003
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo fluoroalcoxi(Ci-C3) y un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es 2,
n' es según se definió en la reivindicación 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
Figure imgf000091_0001
R representa un átomo de hidrógeno,
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1,
R' es un átomo de hidrógeno,
Figure imgf000091_0002
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3) y un grupo -CN,
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno,
n es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es 1,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, más preferiblemente, es 1,
R' es un átomo de hidrógeno, (9)
o una de su sal farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se elige alternativamente entre, (1) un compuesto de fórmula (Ig) según se definió en la reivindicación 3
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
n es 1 o 2,
n' es 1 o 2,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
con la condición de que R y R' no sean simultáneamente un átomo de hidrógeno,
y cuando n y n' son 1 y R es un átomo de hidrógeno entonces R' no sea un grupo -COOH,
ni cualquiera de su sal farmacéuticamente aceptable,
(2) un compuesto de fórmula (Ic) según se definió en la reivindicación 3
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1 o 2, y ventajosamente 1,
n' es 1 o 2,
R" es según se definió en la fórmula (Ic) en la reivindicación 3,
R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
con la condición de que
R y R' no sean simultáneamente un átomo de hidrógeno,
R no sea un átomo de bromo cuando R' es un átomo de hidrógeno,
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable,
(3) un compuesto de fórmula (Id) según se definió en la reivindicación 3
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 y un grupo -NR1R2 ,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1 o 2, y ventajosamente 1,
n' es 1 o 2,
R" es según se definió en la fórmula (I) en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno, R' es un átomo de hidrógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
con la condición de que cuando R' es un átomo de hidrógeno, R sea diferente de un grupo -NO2 , un grupo -NH2 o un grupo -COOH,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
(4) un compuesto de fórmula (Ii')
Figure imgf000093_0001
en donde:
R3 es un grupo fluoroalquilo(Ci-C3) o un grupo alquilo(Ci-C3),
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
con la condición de que
cuando R' es un átomo de hidrógeno, R3 no sea un grupo metilo ni un grupo trifluorometilo
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se elige alternativamente entre, (1) un compuesto de fórmula (Ik) según se definió en la reivindicación 3
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un alcoxi(C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1 o 2, y, ventajosamente, es 1,
n' es 1 o 2,
R" es según se definió en la fórmula (Ik) en la reivindicación 3,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
(2) un compuesto de fórmula (Io) según se definió en la reivindicación 3
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1, 2 o 3,
n' es 1 o 2,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4),
con la condición de que
cuando R es un átomo de hidrógeno y n' es 1, R' no sea un grupo hidroxilo,
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable,
(3) un compuesto de fórmula (Ij')
Figure imgf000094_0001
en donde:
R4 es un grupo fluoroalquilo(C1-C3) o un grupo alquilo(C1-C3),
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
con la condición de que
cuando R' es un átomo de hidrógeno, R4 no sea un grupo metilo
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable,
(4) un compuesto de fórmula (Ij")
Figure imgf000094_0002
en donde:
R4 es un grupo fluoroalquilo(C1-C3) o un grupo alquilo(C1-C3),
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
o una de su sal farmacéuticamente aceptable,
(5) un compuesto de fórmula (Ijm)
Figure imgf000095_0001
en donde:
R4 es un grupo fluoroalquilo(Ci-C3) o un grupo alquilo(Ci-C3),
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
R" es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es un átomo de hidrógeno,
n' es según se definió en la reivindicación 1 y, ventajosamente, es 1,
con la condición de que
cuando R' es un átomo de cloro o un átomo de hidrógeno, R4 no sea un grupo etilo ni un grupo metilo,
cuando R' es un grupo metilo o un grupo tertio-butilo, R4 no sea un grupo metilo,
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se elige alternativamente entre, (1) un compuesto de fórmula (Ip) según se definió en la reivindicación 3
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1 o 2, y ventajosamente 1,
n' es 1 o 2,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4),
con la condición de que
en donde R y R' no son simultáneamente un átomo de hidrógeno,
cuando n y n' son 2 entonces R y R' no sean simultáneamente un grupo metilo,
ni una de su sal farmacéuticamente aceptable,
(2) un compuesto de fórmula (Ir) según se definió en la reivindicación 3
en donde:
R independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C3), un grupo -CN, un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo fluoroalquilo(C1-C3), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3), un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 y un grupo alcoxi(C1-C3),
R1 y R2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),
n es 1 o 2, y ventajosamente 1,
n' es 1 o 2,
R' es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo elegido entre un grupo alquilo(Ci-C3), un grupo hidroxilo, un grupo -COOR1, un grupo -NO2 , un grupo -NR1R2 , un grupo alcoxi(C1-C3) y un grupo -CN,
R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C4),
o una de su sal farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, dicho compuesto se elige entre: - (1) (8-cloro-quinolin-2-il)-piridin-2-il-amina
- (2) ácido 2-(quinolin-2-ilamino)-isonicotínico
- (3) (4-metil-piridin-2-il)-quinolin-2-il-amina
- (4) piridin-2-il-quinolin-2-il-amina
- (5) ácido 2-(8-cloro-quinolin-2-ilamino)-isonicotínico
- (6) (8-cloro-quinolin-2-il)-(4-metil-piridin-2-il)-amina
- (7) 6-(quinolin-2-ilamino)-nicotinonitrilo
- (8) quinolin-2-il-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina
- (9) piridin-2-il-quinolin-3-il-amina
- (10) (3-metoxi-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina
- (11) quinolin-3-il-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina
- (12) (5-nitro-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina,
- (13) (5-metil-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina
- (14) ácido 2-(quinolin-3-ilamino)-isonicotínico
- (15) quinolin-6-il-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina
- (16) (6-metil-piridin-2-il)-quinolin-6-il-amina
- (17) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (18) 8-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (19) 4-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (20) 4-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (21) 3-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (22) 3-metil-N-(piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (23) 6-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
- (24) 6-((3-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
- (25) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (26) 6-cloro-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (27) 4-metil-N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (28) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (29) 8-cloro-N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (30) 2-((4-metilquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
- (31) N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (32) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (33) 2-(quinolin-2-ilamino)isonicotinonitrilo
- (34) N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (35) 8-cloro-N-(3-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (36) 8-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (37) 8-cloro-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (38) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (39) N-(5-nitropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (40) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotinonitrilo
- (41) N-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (42) N-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)quinolin-2-amina
- (43) 8-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (44) ácido 2-((8-cloroquinolin-2-il)amino)nicotínico
- (45) 4-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (46) 3-metil-N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (47) cloruro de 5-ciano-2-(quinolin-2-ilamino)piridin-1-io
- (48) cloruro de 2-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-4-metilpiridin-1-io
- (49) 8-cloro-N-(4-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (50) 8-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (51) 8-cloro-N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (52) 6-((8-cloroquinolin-2-il)amino)-2-metilnicotinonitrilo
- (53) 8-cloro-N-(4-cloropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (54) 8-metil-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (55) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)-8-cloroquinolin-2-amina
- (56) 8-cloro-N-(3-etil-6-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (57) 8-fluoro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (58) 8-bromo-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (59) 6-(quinolin-2-ilamino)nicotinato de metilo
- (60) 6-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato de metilo
- (61) 6-[(3-metilquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato de metilo
- (62) 2-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato de metilo
- (63) 8-metoxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (64) N-(4-metilpiridin-2-il)-5-nitroquinolin-2-amina
- (65) 2-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolina-2,8-diamina
- (66) N-(4-metilpiridin-2-il)-5-aminoquinolin-2-amina
- (67) 6-[(4-metilquinolin-2-il)amino]piridina-3-carboxilato de metilo - (68) 8-cloro-N-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
- (69) 2-[(8-cloroquinolin-2-il)amino]piridin-3-ol
- (70) 8-cloro-N-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
- (71) 6-cloro-N-(5-fluoropiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (72) N-(6-etilpiridin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina
- (73) N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-metilquinolin-2-amina
- (74) 3-metil-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
- (75) 4-N-(8-cloroquinolin-2-il)-1 -N,1-N-dimetilbenceno-1,4-diamina
- (76) N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina
- (77) 8-cloro-N-(4-metoxifenil)quinolin-2-amina
- (78) 4-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (79) N-(4-metoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina
- (80) 3-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (81) 1 -N,1-N-dimetil-4-N-(3-metilquinolin-2-il)benceno-1,4-diamina
- (82) N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (83) N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (84) N-[2-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (85) N-(4-nitrofenil)quinolin-2-amina
- (86) N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina
- (87) 8-cloro-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (88) 8-cloro-N-(3-fluorofenil)quinolin-2-amina
- (89) cloruro de 2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}quinolin-1-io
- (90) 8-cloro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (91) 3-metil-N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (92) 3-metil-N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (93) 3-metil-N-[2-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (94) 8-cloro-N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (95) cloruro de 3-metil-2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}quinolin-1-io
- (96) 6-cloro-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)quinolin-2-amina
- (97) cloruro de 4-metil-2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}quinolin-1-io
- (98) 8-bromo-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (99) 8-fluoro-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (100) 8-metil-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina
- (101) N-(4-butoxifenil)-8-cloroquinolin-2-amina
- (102) N-(4-fenoxifenil)quinolin-2-amina
- (103) 8-metoxi-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina - (104) 8-cloro-N-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-2-amina - (105) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-3-amina
- (106) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-3-amina
- (107) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-6-amina
- (108) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-6-amina
- (109) 6-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (110) 8-bromo-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (111) 8-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (112) 8-cloro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (113) N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (114) 4-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (115) 3-metil-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (116) 8-fluoro-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (117) 8-metoxi-N-(pirazin-2-il)quinolin-2-amina
- (118) N-(pirazin-3-il)quinolin-3-amina
- (119) 8-cloro-N-(pirazin-4-il)quinolin-2-amina
- (120) N-(pirazin-4-il)quinolin-2-amina
- (121) N-(pirazin-4-il)quinolin-3-amina
- (122) N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-3-amina
- (123) N-(4-metoxifenil)quinolin-3-amina
- (124) N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinoxalin-2-amina
- (125) N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinoxalin-2-amina
- (126) N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinoxalin-2-amina
- (127) N-[2-(trifluorometoxi)fenil]quinoxalin-2-amina
- (128) N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina
- (129) 8-cloro-N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina
- (130) 4-metil-N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina
- (131) N-(pirazin-2-il)quinolin-6-amina
- (132) N-(pirazin-2-il)quinolin-3-amina
- (133) 6-metil-N-(naftalen-2-il)piridin-2-amina
- (134) N-(naftalen-2-il)piridin-2-amina
- (135) N-(pirazin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (136) N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (137) 6-(quinoxalin-2-ilamino)piridina-3-carbonitrilo
- (138) N-(6-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (139) N-(4-metilpiridin-2-il)-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-amina - (140) N-(3,5-dicloro-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (141) N-(4-metil-3-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (142) N-(pirimidin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (143) 4-N,4-N-dimetil-7-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolina-4,7-diamina
- (144) 4-(morfolin-4-il)-N-[4-(trifluorometoxi)fenil] quinolin-7-amina
- (145) 4-metoxi-N-(piridin-2-il)quinolin-7-amina
- (146) 4-metoxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-7-amina
- (147) 4-N,4-N-dimetil-7-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolina-4,7-diamina
- (150) N-(4-metilpiridin-2-il)-8-nitroquinolin-2-amina
- (151) 6-cloro-N-(6-etilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (152) 6-cloro-N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-2-amina
- (153) 6-cloro-N-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]quinolin-2-amina
- (154) N2-(8-cloroquinolin-2-il)-4-metilpiridina-2,3-diamina
- (155) N-(4-butoxifenil)-3-metilquinolin-2-amina
- (156) 4-N-(6-cloroquinolin-2-il)-1 -N,1-N-dimetilbenceno-1,4-diamina
- (157) 8-cloro-N-(3-cloro-4-metoxifenil)quinolin-2-amina
- (158) N1-(8-cloroquinolin-2-il)-4-(trifluorometoxi)benceno-1,2-diamina
- (159) N-(3-aminopiridin-2-il)quinolin-3-amina
- (160) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (161) N-(4-etilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (162) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (163) N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (164) [2-(quinoxalin-2-ilamino)piridin-4-il]metanol
- (165) N-(4-metil-5-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (166) N-(4-metoxifenil)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)quinolin-7-amina
- (167) 4-metoxi-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinolin-7-amina
- (168) N-(4-metilpiridin-2-il)-4-(morfolin-4-il)quinolin-7-amina
- y sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 y 7, dicho compuesto se elige entre los compuestos: - (10) (3-metoxi-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina
- (11) quinolin-3-il-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina
- (12) (5-nitro-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina,
- (13) (5-metil-piridin-2-il)-quinolin-3-il-amina
- (14) ácido 2-(quinolin-3-ilamino)-isonicotínico
- (15) quinolin-6-il-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-amina
- (16) (6-metil-piridin-2-il)-quinolin-6-il-amina
- (105) N-(6-metilpiridin-2-il)quinolin-3-amina
- (106) N-(3-nitropiridin-2-il)quinolin-3-amina
- (107) N-(5-metilpiridin-2-il)quinolin-6-amina
- (108) N-(3-metoxipiridin-2-il)quinolin-6-amina
- (119) 8-cloro-N-(pirazin-4-il)quinolin-2-amina
- (124) N-[4-(trifluorometoxi)fenil]quinoxalin-2-amina
- (125) N-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]quinoxalin-2-amina
- (126) N-[3-(trifluorometoxi)fenil]quinoxalin-2-amina
- (127) N-[2-(trifluorometoxi)fenil]quinoxalin-2-amina
- (128) N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina
- (129) 8-cloro-N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina
- (130) 4-metil-N-(pirimidin-2-il)quinolin-2-amina
- (135) N-(pirazin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (136) N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (137) 6-(quinoxalin-2-ilamino)piridina-3-carbonitrilo
- (138) N-(6-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (139) N-(4-metilpiridin-2-il)-3-(trifluorometil)quinoxalin-2-amina
- (140) N-(3,5-dicloro-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (141) N-(4-metil-3-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (145) 4-metoxi-N-(piridin-2-il)quinolin-7-amina
- (146) 4-metoxi-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolin-7-amina
- (147) 4-N,4-N-dimetil-7-N-(4-metilpiridin-2-il)quinolina-4,7-diamina
- (159) N-(3-aminopiridin-2-il)quinolin-3-amina
- (160) 6-cloro-N-(4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (161) N-(4-etilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (162) N-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (163) N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (164) [2-(quinoxalin-2-ilamino)piridin-4-il]metanol
- (165) N-(4-metil-5-nitropiridin-2-il)quinoxalin-2-amina
- (168) N-(4-metilpiridin-2-il)-4-(morfolin-4-il)quinolin-7-amina
así como sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, fumarato, citrato, trifluoroacetato, ascorbato, triflato, mesilato, tosilato, formiato, acetato y malato.
10. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según se definió en cualquiera de las reivindicaciones 5, 6, 7 y 9.
ES10728369T 2009-06-12 2010-06-14 Compuestos útiles para tratar el envejecimiento prematuro y en particular la progeria Active ES2940885T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18655209P 2009-06-12 2009-06-12
US18654409P 2009-06-12 2009-06-12
EP20090305540 EP2266972A1 (en) 2009-06-12 2009-06-12 New chemical molecules that inhibit the splicing mechanism for treating diseases resulting from splicing anomalies
EP09162630A EP2261214A1 (en) 2009-06-12 2009-06-12 Compounds useful to treat premature aging and in particular progeria
PCT/IB2010/052652 WO2010143170A2 (en) 2009-06-12 2010-06-14 Compounds useful for treating premature aging and in particular progeria

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2940885T3 true ES2940885T3 (es) 2023-05-12

Family

ID=43309298

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19157827T Active ES2985082T3 (es) 2009-06-12 2010-06-14 Compuestos útiles para tratar el cáncer
ES10757474T Active ES2938532T3 (es) 2009-06-12 2010-06-14 Nuevas moléculas químicas que inhiben el mecanismo de ayuste para el tratamiento de enfermedades derivadas de defectos de ayuste
ES10728368T Active ES2736198T3 (es) 2009-06-12 2010-06-14 Compuestos útiles para tratar el cáncer
ES10728369T Active ES2940885T3 (es) 2009-06-12 2010-06-14 Compuestos útiles para tratar el envejecimiento prematuro y en particular la progeria

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19157827T Active ES2985082T3 (es) 2009-06-12 2010-06-14 Compuestos útiles para tratar el cáncer
ES10757474T Active ES2938532T3 (es) 2009-06-12 2010-06-14 Nuevas moléculas químicas que inhiben el mecanismo de ayuste para el tratamiento de enfermedades derivadas de defectos de ayuste
ES10728368T Active ES2736198T3 (es) 2009-06-12 2010-06-14 Compuestos útiles para tratar el cáncer

Country Status (24)

Country Link
US (7) US20120329796A1 (es)
EP (6) EP2440547B1 (es)
JP (8) JP5826745B2 (es)
KR (14) KR101982463B1 (es)
CN (13) CN104844570B (es)
AU (3) AU2010258214B2 (es)
BR (5) BR122019013686B1 (es)
CA (5) CA2764024C (es)
CU (4) CU24245B1 (es)
DK (4) DK3517534T3 (es)
ES (4) ES2985082T3 (es)
FI (3) FI2440546T3 (es)
HK (8) HK1173153A1 (es)
HR (3) HRP20230248T1 (es)
HU (2) HUE061262T2 (es)
LT (1) LT2440547T (es)
MX (10) MX353776B (es)
PL (4) PL3517534T3 (es)
PT (4) PT2440547T (es)
RU (1) RU2567752C2 (es)
SI (1) SI2440547T1 (es)
TR (1) TR201910781T4 (es)
WO (3) WO2010143168A2 (es)
ZA (2) ZA201109031B (es)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
ES2985082T3 (es) 2009-06-12 2024-11-04 Abivax Compuestos útiles para tratar el cáncer
MX2019008390A (es) * 2009-06-12 2019-09-09 Abivax Compuestos utiles para tratar cancer.
WO2011028947A2 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2465502A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-20 Société Splicos Compounds useful for treating AIDS
JP5980812B2 (ja) 2011-01-05 2016-08-31 バイオエナジェニックス Ｐａｓｋの阻害のための複素環化合物
US8916561B2 (en) 2011-03-02 2014-12-23 Bioenergenix, Llc Substituted quinoxaline compounds for the inhibition of PASK
EP2681207B1 (en) 2011-03-02 2016-12-28 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
GB201118652D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
FR2987627B1 (fr) 2012-03-05 2016-03-18 Splicos Utilisation de rbm39 comme biomarqueur
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2863920B1 (en) 2012-06-20 2023-03-22 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Quinoline derivatives for use in the tratment of breast cancer
TW201410657A (zh) 2012-08-02 2014-03-16 Endo Pharmaceuticals Inc 經取代胺基－嘧啶衍生物
JP6193374B2 (ja) 2012-08-13 2017-09-06 武田薬品工業株式会社 Ｇｐｒ６モジュレーターとしてのキノキサリン誘導体
JP2014237624A (ja) * 2012-10-23 2014-12-18 日本曹達株式会社 ピリジン化合物またはその塩、有害生物防除剤、殺虫剤または殺ダニ剤、および外部寄生虫防除剤
WO2014081953A1 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Richard David J Methods and compositions useful for treating diseases involving bcl-2 family proteins with isoquinoline and quinoline derivatives
GB201301571D0 (en) * 2012-11-27 2013-03-13 Fundanci N Pedro Barri De La Maza Product and use
US20140194465A1 (en) * 2013-01-04 2014-07-10 Novarx Corporation Compositions for treatment of cancer
EP2757161A1 (en) * 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
BR112016000127B1 (pt) * 2013-07-05 2022-02-15 Abivax Compostos bicíclicos úteis para tratar doenças causadas por retrovírus
JPWO2015005491A1 (ja) * 2013-07-12 2017-03-02 国立大学法人京都大学 疾病の発症又は進行の一因となる異常スプライシングを抑制できる物質のスクリーニング方法
US10732182B2 (en) 2013-08-01 2020-08-04 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Method for predicting cancer sensitivity
WO2015066305A1 (en) 2013-10-30 2015-05-07 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Methods for determining chemosensitivity and chemotoxicity
JO3466B1 (ar) 2013-12-20 2020-07-05 Takeda Pharmaceuticals Co مواد ضابطة لتترا هيدرو بيريدوبيرازينات من gpr6
JP6526034B2 (ja) 2014-02-14 2019-06-05 武田薬品工業株式会社 Ｇｐｒ６のピリドピラジンモジュレーター
US10736900B2 (en) 2014-03-26 2020-08-11 Astex Therapeutics Ltd Combinations of an FGFR inhibitor and an IGF1R inhibitor
MA39784B1 (fr) 2014-03-26 2021-03-31 Astex Therapeutics Ltd Combinaisons des inhibiteurs du fgfr et du cmet destinées au traitement du cancer
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
EP2975034A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax A quinoline derivative for the treatment of inflammatory diseases and AIDS
MX381238B (es) 2015-01-30 2025-03-12 Centre National De La Recherche Scient Cnrs Isoformas delta133p53beta y delta133p53gamma son biomarcadores de células madre cancerosas.
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
EP3059591A1 (en) * 2015-02-23 2016-08-24 Abivax Methods for screening compounds for treating or preventing a viral infection or a virus-related condition
EP3059236A1 (en) 2015-02-23 2016-08-24 Abivax A new quinoline derivative for use in the treatment and prevention of viral infections
EP3058940A1 (en) * 2015-02-23 2016-08-24 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment or prevention of viral infection
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
SI3353164T1 (sl) 2015-09-23 2022-02-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Bi-heteroaril substituiran 1,4-benzodiazepini in njihove uporabe za zdravljenje raka
EP3353177B1 (en) 2015-09-23 2020-06-03 Janssen Pharmaceutica NV Tricyclic heterocycles for the treatment of cancer
AU2016371466B2 (en) 2015-12-17 2020-04-09 Alonbio Ltd Small Molecules for Inhibiting Chemokine Activity and/or Cancer Cells Growth
US10646465B2 (en) 2015-12-17 2020-05-12 Biokine Therapeutics Ltd. Small molecules against cancer
JP6966456B2 (ja) * 2016-02-03 2021-11-17 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． タウｐｅｔ画像化リガンド
WO2017158201A1 (en) * 2016-03-18 2017-09-21 Ratiopharm Gmbh Process for preparing quinolin-2-yl-phenylamine derivatives and their salts
ES2846833T3 (es) 2016-07-18 2021-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Ligandos de obtención de imágenes de tau por PET
CN106496061B (zh) * 2016-10-20 2018-06-05 湘潭大学 一种萃取分离酰化反应液中乙酰精胺的方法
AR112027A1 (es) * 2017-06-15 2019-09-11 Biocryst Pharm Inc Inhibidores de alk 2 quinasa que contienen imidazol
CN110996983A (zh) * 2017-06-26 2020-04-10 巴斯德研究所 清除hiv储库并降低病毒载量的治疗
WO2019045655A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Chulabhorn Foundation DERIVATIVES AND COMPOSITION OF QUINOLINE AND NAPHTHYRIDINE
US20200039989A1 (en) * 2018-03-01 2020-02-06 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of dyrk/clk and uses thereof
WO2019186277A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Institut Pasteur Ultrasensitive hiv-1 p24 detection assay
EP3594206A1 (en) 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-quinoline derivatives for treating a rna virus infection
EP3594205A1 (en) * 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-aryl derivatives for treating a rna virus infection
EP3669873A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases
WO2020128033A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Institut Pasteur Cellular metabolism of hiv-1 reservoir seeding in cd4+ t cells
EP3669874A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment or prevention of cancer
EP4524131A1 (en) 2019-05-15 2025-03-19 AlonBio Ltd. Small molecules for treating cancer, inhabiting chemokine activity and/or inducing cell death
WO2021152129A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Abivax Amorphous solid dispersion of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine
EP3858336A1 (en) 2020-01-31 2021-08-04 Abivax Amorphous solid dispersion of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine
EP3858815A1 (en) 2020-01-31 2021-08-04 Abivax Co-crystals and salts of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine
IL296522A (en) 2020-03-20 2022-11-01 Abivax Compounds for treating or preventing coronaviridae infection and methods and uses for assessing the occurrence of coronaviridae infection
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
BR112023000047A2 (pt) 2020-07-02 2023-03-14 Incyte Corp Compostos de ureia tricíclicos como inibidores da v617f da jak2
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
TW202302589A (zh) 2021-02-25 2023-01-16 美商英塞特公司 作為ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ抑制劑之螺環內醯胺
EP4063351A1 (en) 2021-03-26 2022-09-28 Abivax Preparation method of quinoline derivative compounds
CN117222639A (zh) 2021-05-27 2023-12-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 喹啉胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20230072900A (ko) 2021-11-18 2023-05-25 동우 화인켐 주식회사 마이크로 led 구조체 및 이의 제조방법
EP4212156A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator
EP4215196A1 (en) 2022-01-24 2023-07-26 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a jak inhibitor
WO2023138657A1 (zh) * 2022-01-24 2023-07-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 喹啉胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
EP4493558A1 (en) 2022-03-17 2025-01-22 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2025027388A1 (en) 2023-08-01 2025-02-06 Abivax Obefazimod for treatment of ulcerative colitis
WO2025045123A1 (zh) * 2023-08-30 2025-03-06 江苏正大丰海制药有限公司 用于调节微小rna-124活性的化合物

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR400973A (fr) 1909-03-19 1909-08-13 Jean Victor Massillon Nouveau sertisseur à main pour la fabrication des cartouches
GB585362A (en) 1944-08-31 1947-02-05 Francis Henry Swinden Curd New heterocyclic compounds
BE486034A (es) 1947-11-28
DE958647C (de) 1952-12-28 1957-02-21 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-2-oxy-4-methyl-chinolinen
FR2387229A1 (fr) 1977-04-13 1978-11-10 Anvar Dipyrido (4,3-b) (3,4-f) indoles, procede d'obtention, application therapeutique et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2436786A1 (fr) 1978-09-21 1980-04-18 Anvar Nouveaux derives des pyrido (4,3-b) carbazoles (ellipticines), substitues en position 1 par une chaine polyaminee, leur obtention et leur application a titre de medicaments
FR2627493B1 (fr) * 1988-02-23 1991-10-31 Sanofi Sa Procede de preparation de derives d'isoquinoleine
FR2645861A1 (fr) * 1989-04-17 1990-10-19 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de dipyrido (4,3-b) (3,4-f) indoles pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement du sida
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
ATE260099T1 (de) 1999-04-05 2004-03-15 Hope City Neue hemmern von fortgeschrittenen glykosilierung-endprodukten
UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
DE10013318A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Merck Patent Gmbh Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate
CA2435847A1 (en) 2001-01-22 2002-09-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Aniline derivatives useful as phosphodiesterase 4 inhibitors
ES2355472T3 (es) 2002-05-22 2011-03-28 Amgen Inc. Derivados de aminopirimidina para su uso como ligandos del receptor vaniloide para el tratamiento del dolor.
AU2002950217A0 (en) * 2002-07-16 2002-09-12 Prana Biotechnology Limited 8- Hydroxy Quinoline Derivatives
WO2004009552A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted aniline and diphenylamine analogs
FR2849474B3 (fr) 2002-12-27 2004-12-03 Olivier Jean Noel Juin Installation de transformation de l'energie cinetique d'un fluide en energie electrique
WO2004078731A1 (fr) 2003-03-06 2004-09-16 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Acides quinoline-carboxyliques et leurs derives et bibliotheque focalisee
JP2006519846A (ja) * 2003-03-10 2006-08-31 シェーリング　コーポレイション 複素環式キナーゼインヒビター：使用および合成の方法
FR2859474B1 (fr) 2003-09-04 2006-01-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de composes derives d'indole pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage
FR2859475A1 (fr) 2003-09-04 2005-03-11 Centre Nat Rech Scient Utilisation de composes derives d'ellipticine et d'aza-ellipticine pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage
AU2004281154A1 (en) * 2003-10-16 2005-04-28 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. 2,6-disubstituted quinazolines, quinoxalines, quinolines and isoquinolines as inhibitors of Raf kinase for treatment of cancer
JP4842137B2 (ja) * 2003-11-19 2011-12-21 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｍｅｋのヘテロ環系阻害剤及びその使用方法
WO2006051311A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Galapagos Nv Nitrogen heteroaromatic compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes
EP1853265B1 (en) 2005-01-28 2016-01-27 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Farnesyltransferase inhibitors for use in the treatment of laminopathies, cellular aging and atherosclerosis
EP1897914A4 (en) * 2005-06-29 2008-07-02 Adeka Corp RESIN ADDITIVE COMPOSITION AND RESIN COMPOSITION
FR2903312B1 (fr) 2006-07-05 2008-09-26 Univ Aix Marseille Ii Utilisation d'inhibiteurs d'hmg-coa reductase et de farnesyl-pyrophosphate synthase dans la preparation d'un medicament
WO2008008234A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-17 Targegen, Inc. 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors
EP2121620B1 (en) * 2007-01-19 2015-06-17 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of mek
FR2912745A1 (fr) 2007-02-19 2008-08-22 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes derives d'indole et compositions pharmaceutiques les contenant
US20100249184A1 (en) * 2007-03-16 2010-09-30 Mount Sinai School Of Medicine Induction and/or maintenance of tumor dormancy by disruption of urokinase plasminogen activator receptor-integrin interaction
TWI371445B (en) 2007-05-17 2012-09-01 Lg Chemical Ltd New anthracene derivatives and organic electronic device using the same
UY31272A1 (es) * 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico
CA2695456A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Robert Dunn 3' substituted compounds having 5-ht6 receptor affinity
WO2009029617A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. Diarylamine-substituted quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
KR100974562B1 (ko) * 2007-12-31 2010-08-06 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 발광재료로서 채용하고있는 유기 발광 소자
FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
US20110311475A1 (en) * 2009-01-05 2011-12-22 Stephan Borte Means and method for the treatment of antibody deficiency diseases based on il-21 and il-21 variants
JP5828151B6 (ja) * 2009-01-06 2018-09-19 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル アテローム性動脈硬化の処置のためのｂ細胞枯渇剤
EP2373611A2 (en) * 2009-01-06 2011-10-12 DSM IP Assets B.V. Process for resveratrol intermediate
MX2019008390A (es) * 2009-06-12 2019-09-09 Abivax Compuestos utiles para tratar cancer.
EP2266972A1 (en) 2009-06-12 2010-12-29 Splicos New chemical molecules that inhibit the splicing mechanism for treating diseases resulting from splicing anomalies
ES2985082T3 (es) * 2009-06-12 2024-11-04 Abivax Compuestos útiles para tratar el cáncer
WO2010151755A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES USING miR-124
EP2465502A1 (en) 2010-12-15 2012-06-20 Société Splicos Compounds useful for treating AIDS
EP2903611A4 (en) 2012-10-04 2016-11-16 Oyagen Inc SMALL MOLECULES AS ANTI-HIV AGENTS FOR INTERRUPTING THE VIF SELF-ASSOCIATION AND METHOD FOR USE THEREOF
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
JP2015120566A (ja) * 2013-12-20 2015-07-02 ニチユ三菱フォークリフト株式会社 荷役車両

Also Published As

Publication number Publication date
CN102574835B (zh) 2014-04-16
KR20190018570A (ko) 2019-02-22
WO2010143168A3 (en) 2011-06-09
EP2440545A2 (en) 2012-04-18
CN104945378A (zh) 2015-09-30
CN102596935A (zh) 2012-07-18
FI2440546T3 (fi) 2023-03-30
CN106928205B (zh) 2019-09-24
KR20180100737A (ko) 2018-09-11
CA2965791C (en) 2020-06-09
MX364280B (es) 2019-04-22
US20120329796A1 (en) 2012-12-27
KR101973348B1 (ko) 2019-04-26
AU2010258214A1 (en) 2012-01-19
KR101863021B1 (ko) 2018-05-30
DK2440547T3 (da) 2023-02-20
AU2010258294B2 (en) 2015-07-30
BRPI1010768C8 (pt) 2020-04-07
PL3517534T3 (pl) 2024-06-24
CN104945378B (zh) 2018-11-20
EP2440546A2 (en) 2012-04-18
WO2010143170A3 (en) 2011-08-11
ZA201109032B (en) 2013-02-27
CN102625804B (zh) 2015-04-08
BR122019013686B1 (pt) 2020-03-17
HRP20240582T1 (hr) 2024-07-19
HK1212702A1 (zh) 2016-06-17
US9108919B2 (en) 2015-08-18
EP3517534B1 (en) 2024-02-28
EP2440547B1 (en) 2022-11-30
SI2440547T1 (sl) 2023-05-31
PT2440547T (pt) 2023-02-17
JP2015187150A (ja) 2015-10-29
KR102016889B1 (ko) 2019-08-30
PT3517534T (pt) 2024-05-17
CN106928194A (zh) 2017-07-07
JP2015187151A (ja) 2015-10-29
JP2012529494A (ja) 2012-11-22
KR20170124646A (ko) 2017-11-10
HK1173726A1 (zh) 2013-05-24
PT2440546T (pt) 2023-03-27
KR20180101727A (ko) 2018-09-13
LT2440547T (lt) 2023-03-10
EP3517534A1 (en) 2019-07-31
CN104945379B (zh) 2018-11-30
BR122019013687B1 (pt) 2020-04-14
CN102625804A (zh) 2012-08-01
MX340095B (es) 2016-06-27
RU2567752C2 (ru) 2015-11-10
US9637475B2 (en) 2017-05-02
KR102016893B1 (ko) 2019-08-30
KR101769616B1 (ko) 2017-08-18
RU2011149572A (ru) 2013-07-20
WO2010143168A2 (en) 2010-12-16
KR101982461B1 (ko) 2019-05-24
JP2012529495A (ja) 2012-11-22
KR102016891B1 (ko) 2019-08-30
BRPI1012892B8 (pt) 2021-05-25
EP3521283A1 (en) 2019-08-07
MX364989B (es) 2019-05-17
JP2015187152A (ja) 2015-10-29
JP2020045342A (ja) 2020-03-26
HK1212990A1 (zh) 2016-06-24
KR20170092720A (ko) 2017-08-11
CU24245B1 (es) 2017-02-02
JP2012529493A (ja) 2012-11-22
AU2010258295A1 (en) 2012-01-19
CN103948594A (zh) 2014-07-30
CA2764027C (en) 2020-11-03
AU2010258295B2 (en) 2015-09-03
JP2015155453A (ja) 2015-08-27
WO2010143169A3 (en) 2011-11-10
MX2011013122A (es) 2012-07-23
CU24461B1 (es) 2020-01-03
EP4198022A1 (en) 2023-06-21
KR101897221B1 (ko) 2018-09-10
BRPI1010772B8 (pt) 2021-05-25
CN106928194B (zh) 2019-11-12
CA2764024C (en) 2017-12-05
JP5905385B2 (ja) 2016-04-20
CA2764026A1 (en) 2010-12-16
PL2440545T3 (pl) 2019-11-29
KR102016890B1 (ko) 2019-08-30
BRPI1010768B1 (pt) 2019-10-22
JP6041671B2 (ja) 2016-12-14
KR20190018569A (ko) 2019-02-22
US9145367B2 (en) 2015-09-29
FI3517534T3 (fi) 2024-05-16
KR102016892B1 (ko) 2019-08-30
CN104844570B (zh) 2018-11-02
MX364279B (es) 2019-04-22
KR20180100736A (ko) 2018-09-11
KR20190018571A (ko) 2019-02-22
US20150307478A1 (en) 2015-10-29
US20120277230A1 (en) 2012-11-01
HK1173447A1 (zh) 2013-05-16
CU20110230A7 (es) 2012-04-15
CN113004249A (zh) 2021-06-22
CN104844510A (zh) 2015-08-19
MX367601B (es) 2019-08-28
JP6158251B2 (ja) 2017-07-05
BRPI1010772A2 (pt) 2016-11-01
MX338823B (es) 2016-05-03
JP6158250B2 (ja) 2017-07-05
WO2010143169A2 (en) 2010-12-16
RU2011149571A (ru) 2013-07-20
EP3521283B1 (en) 2024-02-28
US20140288120A1 (en) 2014-09-25
CA2764024A1 (en) 2010-12-16
FI2440547T3 (fi) 2023-03-14
JP7042245B2 (ja) 2022-03-25
HRP20230143T1 (hr) 2023-03-31
US20120283265A1 (en) 2012-11-08
CN103948594B (zh) 2016-10-26
CN102574835A (zh) 2012-07-11
HK1200363A1 (en) 2015-08-07
HUE061262T2 (hu) 2023-05-28
EP2440546B1 (en) 2022-12-28
KR101789275B1 (ko) 2017-11-20
DK3517534T3 (da) 2024-05-27
MX373120B (es) 2025-03-05
US20140080831A1 (en) 2014-03-20
KR101982463B1 (ko) 2019-05-24
KR20120051643A (ko) 2012-05-22
JP5826745B2 (ja) 2015-12-02
CN102596935B (zh) 2015-02-18
ES2938532T3 (es) 2023-04-12
US10017498B2 (en) 2018-07-10
PL2440546T3 (pl) 2023-07-10
MX2011013120A (es) 2012-07-23
HK1213247A1 (zh) 2016-06-30
CN109776496B (zh) 2021-09-28
BRPI1010768A8 (pt) 2019-07-30
BRPI1010768B8 (pt) 2020-03-10
TR201910781T4 (tr) 2019-08-21
CN104844510B (zh) 2019-04-23
BRPI1010768A2 (pt) 2016-11-01
CN104945379A (zh) 2015-09-30
BRPI1012892A2 (pt) 2018-03-13
EP2440545B1 (en) 2019-04-24
HK1173153A1 (en) 2013-05-10
KR20190018567A (ko) 2019-02-22
BRPI1012892B1 (pt) 2020-10-27
ES2985082T3 (es) 2024-11-04
HUE045548T2 (hu) 2019-12-30
CN106905232A (zh) 2017-06-30
KR20180100735A (ko) 2018-09-11
CN106928205A (zh) 2017-07-07
KR20120054585A (ko) 2012-05-30
CU20110228A7 (es) 2012-04-15
CU24124B1 (es) 2015-08-27
MX353776B (es) 2018-01-29
AU2010258294A1 (en) 2012-01-19
MX359575B (es) 2018-10-03
PT2440545T (pt) 2019-07-19
US20150299129A1 (en) 2015-10-22
ZA201109031B (en) 2013-02-27
CN109776496A (zh) 2019-05-21
CA3070823A1 (en) 2010-12-16
US9908869B2 (en) 2018-03-06
HK1213246A1 (zh) 2016-06-30
DK2440545T3 (da) 2019-07-22
CN104844570A (zh) 2015-08-19
CA2965791A1 (en) 2010-12-16
MX364282B (es) 2019-04-22
HRP20230248T1 (hr) 2023-04-14
CU24093B1 (es) 2015-04-29
CU20150024A7 (es) 2015-09-29
CA3070823C (en) 2021-09-21
AU2010258214B2 (en) 2015-08-20
MX2011013119A (es) 2012-07-04
CN106905232B (zh) 2019-09-27
DK2440546T3 (da) 2023-03-27
WO2010143170A2 (en) 2010-12-16
CA2764027A1 (en) 2010-12-16
ES2736198T3 (es) 2019-12-26
PL2440547T3 (pl) 2023-09-11
CA2764026C (en) 2019-10-29
CU20110229A7 (es) 2012-06-21
BRPI1010772B1 (pt) 2020-10-27
KR20120049860A (ko) 2012-05-17
EP2440547A2 (en) 2012-04-18
KR20190018568A (ko) 2019-02-22
KR101982462B1 (ko) 2019-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2940885T3 (es) Compuestos útiles para tratar el envejecimiento prematuro y en particular la progeria
JP6378802B2 (ja) 早期老化、特には早老症を治療する為に有用な化合物