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TW202302589A - 作為ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ抑制劑之螺環內醯胺 - Google Patents

作為ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ抑制劑之螺環內醯胺 Download PDF

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TW202302589A
TW202302589A TW111106834A TW111106834A TW202302589A TW 202302589 A TW202302589 A TW 202302589A TW 111106834 A TW111106834 A TW 111106834A TW 111106834 A TW111106834 A TW 111106834A TW 202302589 A TW202302589 A TW 202302589A
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TW
Taiwan
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alkyl
cycloalkyl
independently selected
methyl
membered heterocycloalkyl
Prior art date
Application number
TW111106834A
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English (en)
Inventor
史黛西 雪柏德
蕭利辛
尼可 法拉哈皮遜
達利奧斯 佛路萊斯卡斯
查爾斯 庫爾
劉愷
艾迪 W 尤伊
吳亮星
文清 姚
Original Assignee
美商英塞特公司
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Publication date
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Abstract

本申請案提供調節JAK2之V617F變異體之活性的螺環內醯胺化合物，其可用於治療包括癌症在內的各種疾病。

Description

作為JAK2　V617F抑制劑之螺環內醯胺
本發明提供調節JAK2之V617F變異體之活性且可用於治療包括癌症在內的與JAK2之V617F變異體相關之疾病的螺環內醯胺化合物。
Janus激酶(JAK) 2在由幾種細胞介素受體引起之信號傳導中起到關鍵作用。突變型JAK2 V617F係與骨髓增生性贅瘤相關之最常見分子事件。JAK2 V617F突變體之選擇性靶向可用於治療各種病變，同時保留必要的JAK2功能。本申請案係關於此需求及其他需求。
本發明尤其係關於式I化合物：
Figure 02_image001
I或其醫藥學上可接受之鹽，其中各組成成員係如本文所定義。
本發明進一步提供醫藥組成物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑。
本發明進一步提供抑制JAK2激酶之V617F變異體之活性的方法，其包括使該激酶與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本發明進一步提供藉由向患者投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽來治療患者的與JAK2激酶之V617F變異體的表現或活性相關之疾病或病症的方法。
本發明進一步提供用於任何本文所描述之方法中的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用於任何本文所描述之方法中的藥劑。
本申請案提供一種式I化合物：
Figure 02_image001
I或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W係CR W、C(R W) 2、N、NR W、O或S； Y係CR Y、C(R Y) 2、N、NR Y、O或S； 其中至少一個W係CR W或C(R W) 2，或Y係CR Y或C(R Y) 2； 各R W獨立地選自H、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 各R Y獨立地選自H、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 環A係C 3-10環烷基或4-11員雜環烷基，其中環A之C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 6取代基取代； R 2係選自H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a2、SR a2、NHOR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)NR c2(OR a2)、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)R b2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O)NR c2R d2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O)(=NR e2)R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2、S(O) 2NR c2R d2、OS(O)(=NR e2)R b2及OS(O) 2R b2，其中R 2之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a2、R c2及R d2之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2A取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c2及R d2與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R b2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b2之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R e2獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 2A係選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)NR c21(OR a21)、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、C(=NR e21)R b21、C(=NR e21)NR c21R d21、NR c21C(=NR e21)NR c21R d21、NR c21C(=NR e21)R b21、NR c21S(O)R b21、NR c21S(O)NR c21R d21、NR c21S(O) 2R b21、NR c21S(O)(=NR e21)R b21、NR c21S(O) 2NR c21R d21、S(O)R b21、S(O)NR c21R d21、S(O) 2R b21、S(O) 2NR c21R d21、OS(O)(=NR e21)R b21及OS(O) 2R b21，其中R 2A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2B取代基取代； 各R a21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a21、R c21及R d21之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2B取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c21及R d21與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2B取代基取代； 各R b21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b21之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2B取代基取代； 各R e21獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 2B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a22、SR a22、NHOR a22、C(O)R b22、C(O)NR c22R d22、C(O)NR c22(OR a22)、C(O)OR a22、OC(O)R b22、OC(O)NR c22R d22、NR c22R d22、NR c22NR c22R d22、NR c22C(O)R b22、NR c22C(O)OR a22、NR c22C(O)NR c22R d22、C(=NR e22)R b22、C(=NR e22)NR c22R d22、NR c22C(=NR e22)NR c22R d22、NR c22C(=NR e22)R b22、NR c22S(O)R b22、NR c22S(O)NR c22R d22、NR c22S(O) 2R b22、NR c22S(O)(=NR e22)R b22、NR c22S(O) 2NR c22R d22、S(O)R b22、S(O)NR c22R d22、S(O) 2R b22、S(O) 2NR c22R d22、OS(O)(=NR e22)R b22及OS(O) 2R b22，其中R 2B之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2C取代基取代； 各R a22、R c22及R d22獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a22、R c22及R d22之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2C取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c22及R d22與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2C取代基取代； 各R b22獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b22之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2C取代基取代； 各R e22獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 2C獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a23、SR a23、NHOR a23、C(O)R b23、C(O)NR c23R d23、C(O)NR c23(OR a23)、C(O)OR a23、OC(O)R b23、OC(O)NR c23R d23、NR c23R d23、NR c23NR c23R d23、NR c23C(O)R b23、NR c23C(O)OR a23、NR c23C(O)NR c23R d23、C(=NR e23)R b23、C(=NR e23)NR c23R d23、NR c23C(=NR e23)NR c23R d23、NR c23C(=NR e23)R b23、NR c23S(O)R b23、NR c23S(O)NR c23R d23、NR c23S(O) 2R b23、NR c23S(O)(=NR e23)R b23、NR c23S(O) 2NR c23R d23、S(O)R b23、S(O)NR c23R d23、S(O) 2R b23、S(O) 2NR c23R d23、OS(O)(=NR e23)R b23及OS(O) 2R b23，其中R 2C之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R a23、R c23及R d23獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a23、R c23及R d23之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c23及R d23與其所連接之N原子一起形成5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基，其中該5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R b23獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b23之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R e23獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-； R 3係選自H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a3、SR a3、NHOR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)NR c3(OR a3)、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、C(=NR e3)R b3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)R b3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O)NR c3R d3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O)(=NR e3)R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3、S(O) 2NR c3R d3、OS(O)(=NR e3)R b3及OS(O) 2R b3，其中R 3之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3A取代基取代； 各R a3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a3、R c3及R d3之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3A取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c3及R d3與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代； 各R b3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b3之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3A取代基取代； 各R e3獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 3A係選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a31、SR a31、NHOR a31、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、C(O)NR c31(OR a31)、C(O)OR a31、OC(O)R b31、OC(O)NR c31R d31、NR c31R d31、NR c31NR c31R d31 、NR c31C(O)R b31、NR c31C(O)OR a31、NR c31C(O)NR c31R d31、C(=NR e31)R b31、C(=NR e31)NR c31R d31、NR c31C(=NR e31)NR c31R d31、NR c31C(=NR e31)R b31、NR c31S(O)R b31、NR c31S(O)NR c31R d31、NR c31S(O) 2R b31、NR c31S(O)(=NR e31)R b31、NR c31S(O) 2NR c31R d31、S(O)R b31、S(O)NR c31R d31、S(O) 2R b31、S(O) 2NR c31R d31、OS(O)(=NR e31)R b31及OS(O) 2R b31，其中R 3A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3B取代基取代； 各R a31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a31、R c31及R d31之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3B取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c31及R d31與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代； 各R b31獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b31之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3B取代基取代； 各R e31獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 3B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a32、SR a32、NHOR a32、C(O)R b32、C(O)NR c32R d32、C(O)NR c32(OR a32)、C(O)OR a32、OC(O)R b32、OC(O)NR c32R d32、NR c32R d32、NR c32NR c32R d32、NR c32C(O)R b32、NR c32C(O)OR a32、NR c32C(O)NR c32R d32、C(=NR e32)R b32、C(=NR e32)NR c32R d32、NR c32C(=NR e32)NR c32R d32、NR c32C(=NR e32)R b32、NR c32S(O)R b32、NR c32S(O)NR c32R d32、NR c32S(O) 2R b32、NR c32S(O)(=NR e32)R b32、NR c32S(O) 2NR c32R d32、S(O)R b32、S(O)NR c32R d32、S(O) 2R b32、S(O) 2NR c32R d32、OS(O)(=NR e32)R b32及OS(O) 2R b32，其中R 3B之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3C取代基取代； 各R a32、R c32及R d32獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a32、R c32及R d32之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3C取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c32及R d32與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3C取代基取代； 各R b32獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b32之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3C取代基取代； 各R e32獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 3C獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a33、SR a33、NHOR a33、C(O)R b33、C(O)NR c33R d33、C(O)NR c33(OR a33)、C(O)OR a33、OC(O)R b33、OC(O)NR c33R d33、NR c33R d33、NR c33NR c33R d33、NR c33C(O)R b33、NR c33C(O)OR a33、NR c33C(O)NR c33R d33、C(=NR e33)R b33、C(=NR e33)NR c33R d33、NR c33C(=NR e33)NR c33R d33、NR c33C(=NR e33)R b33、NR c33S(O)R b33、NR c33S(O)NR c33R d33、NR c33S(O) 2R b33、NR c33S(O)(=NR e33)R b33、NR c33S(O) 2NR c33R d33、S(O)R b33、S(O)NR c33R d33、S(O) 2R b33、S(O) 2NR c33R d33、OS(O)(=NR e33)R b33及OS(O) 2R b33，其中R 3C之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R a33、R c33及R d33獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a33、R c33及R d33之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c33及R d33與其所連接之N原子一起形成5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基，其中該5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R b33獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b33之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R e33獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-； R 4係選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、OH、NH 2及NHC 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經OH、CN及NH 2取代； R 5係選自H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、OH、CN、C(O)OH、C(O)NHR a5、NH 2及NHC 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經OH、CN及NH 2取代； R a5係H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、OH、NH 2及NHC 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經OH、CN及NH 2取代； 各R 6獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a6、SR a6、NHOR a6、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)NR c6(OR a6)、C(O)OR a6、OC(O)R b6、OC(O)NR c6R d6、NR c6R d6、NR c6NR c6R d6、NR c6C(O)R b6、NR c6C(O)OR a6、NR c6C(O)NR c6R d6、C(=NR e6)R b6、C(=NR e6)NR c6R d6、NR c6C(=NR e6)NR c6R d6、NR c6C(=NR e6)R b6、NR c6S(O)R b6、NR c6S(O)NR c6R d6、NR c6S(O) 2R b6、NR c6S(O)(=NR e6)R b6、NR c6S(O) 2NR c6R d6、S(O)R b6、S(O)NR c6R d6、S(O) 2R b6、S(O) 2NR c6R d6、OS(O)(=NR e6)R b6及OS(O) 2R b6，其中R 6之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R a6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a6、R c6及R d6之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 6A取代基取代 或者，連接至同一N原子之任何R c6及R d6與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R b6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b6之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R e6獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 6A獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a61、SR a61、NHOR a61、C(O)R b61、C(O)NR c61R d61、C(O)NR c61(OR a61)、C(O)OR a61、OC(O)R b61、OC(O)NR c61R d61、NR c61R d61、NR c61NR c61R d61、NR c61C(O)R b61、NR c61C(O)OR a61、NR c61C(O)NR c61R d61、C(=NR e61)R b61、C(=NR e61)NR c61R d61、NR c61C(=NR e61)NR c61R d61、NR c61C(=NR e61)R b61、NR c61S(O)R b61、NR c61S(O)NR c61R d61、NR c61S(O) 2R b61、NR c61S(O)(=NR e61)R b61、NR c61S(O) 2NR c61R d61、S(O)R b61、S(O)NR c61R d61、S(O) 2R b61、S(O) 2NR c61R d61、OS(O)(=NR e61)R b61及OS(O) 2R b61，其中R 6A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R a61、R c61及R d61獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a61、R c61及R d61之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 6B取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c61及R d61與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R b61獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b61之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R e61獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 6B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a62、SR a62、NHOR a62、C(O)R b62、C(O)NR c62R d62、C(O)NR c62(OR a62)、C(O)OR a62、OC(O)R b62、OC(O)NR c62R d62、NR c62R d62、NR c62NR c62R d62、NR c62C(O)R b62、NR c62C(O)OR a62、NR c62C(O)NR c62R d62、C(=NR e62)R b62、C(=NR e62)NR c62R d62、NR c62C(=NR e62)NR c62R d62、NR c62C(=NR e62)R b62、NR c62S(O)R b62、NR c62S(O)NR c62R d62、NR c62S(O) 2R b62、NR c62S(O)(=NR e62)R b62、NR c62S(O) 2NR c62R d62、S(O)R b62、S(O)NR c62R d62、S(O) 2R b62、S(O) 2NR c62R d62、OS(O)(=NR e62)R b62及OS(O) 2R b62，其中R 6B之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6C取代基取代； 各R a62、R c62及R d62獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a62、R c62及R d62之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6C取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c62及R d62與其所連接之N原子一起形成5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基，其中該5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6C取代基取代； 各R b62獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b62之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6C取代基取代； 各R e62獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 6C獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a63、SR a63、NHOR a63、C(O)R b63、C(O)NR c63R d63、C(O)NR c63(OR a63)、C(O)OR a63、OC(O)R b63、OC(O)NR c63R d63、NR c63R d63、NR c63NR c63R d63、NR c63C(O)R b63、NR c63C(O)OR a63、NR c63C(O)NR c63R d63、C(=NR e63)R b63、C(=NR e63)NR c63R d63、NR c63C(=NR e63)NR c63R d63、NR c63C(=NR e63)R b63、NR c63S(O)R b63、NR c63S(O)NR c63R d63、NR c63S(O) 2R b63、NR c63S(O)(=NR e63)R b63、NR c63S(O) 2NR c63R d63、S(O)R b63、S(O)NR c63R d63、S(O) 2R b63、S(O) 2NR c63R d63、OS(O)(=NR e63)R b63及OS(O) 2R b63，其中R 6C之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R a63、R c63及R d63獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a63、R c63及R d63之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c63及R d63與其所連接之N原子一起形成5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基，其中該5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R b63獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b63之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R e63獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R M獨立地選自H、OH、鹵基、側氧基、CN、C(O)OH、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-4烷基)、C(O)N(C 1-6烷基) 2、NH 2、NO 2、SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-。
在一些實施例中： W係CR W、C(R W) 2、N、NR W、O或S； Y係CR Y、C(R Y) 2、N、NR Y、O或S； 其中至少一個W係CR W或C(R W) 2，或Y係CR Y或C(R Y) 2； 各R W獨立地選自H、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 各R Y獨立地選自H、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 環A係C 3-10環烷基或4-10員雜環烷基，其中環A之C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 6取代基取代； R 2係選自H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a2、SR a2、NHOR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)NR c2(OR a2)、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)R b2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O)NR c2R d2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O)(=NR e2)R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2、S(O) 2NR c2R d2、OS(O)(=NR e2)R b2及OS(O) 2R b2，其中R 2之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a2、R c2及R d2之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2A取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c2及R d2與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R b2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b2之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R e2獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 2A係選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)NR c21(OR a21)、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、C(=NR e21)R b21、C(=NR e21)NR c21R d21、NR c21C(=NR e21)NR c21R d21、NR c21C(=NR e21)R b21、NR c21S(O)R b21、NR c21S(O)NR c21R d21、NR c21S(O) 2R b21、NR c21S(O)(=NR e21)R b21、NR c21S(O) 2NR c21R d21、S(O)R b21、S(O)NR c21R d21、S(O) 2R b21、S(O) 2NR c21R d21、OS(O)(=NR e21)R b21及OS(O) 2R b21，其中R 2A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2B取代基取代； 各R a21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a21、R c21及R d21之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2B取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c21及R d21與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2B取代基取代； 各R b21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b21之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2B取代基取代； 各R e21獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 2B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a22、SR a22、NHOR a22、C(O)R b22、C(O)NR c22R d22、C(O)NR c22(OR a22)、C(O)OR a22、OC(O)R b22、OC(O)NR c22R d22、NR c22R d22、NR c22NR c22R d22、NR c22C(O)R b22、NR c22C(O)OR a22、NR c22C(O)NR c22R d22、C(=NR e22)R b22、C(=NR e22)NR c22R d22、NR c22C(=NR e22)NR c22R d22、NR c22C(=NR e22)R b22、NR c22S(O)R b22、NR c22S(O)NR c22R d22、NR c22S(O) 2R b22、NR c22S(O)(=NR e22)R b22、NR c22S(O) 2NR c22R d22、S(O)R b22、S(O)NR c22R d22、S(O) 2R b22、S(O) 2NR c22R d22、OS(O)(=NR e22)R b22及OS(O) 2R b22，其中R 2B之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2C取代基取代； 各R a22、R c22及R d22獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a22、R c22及R d22之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2C取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c22及R d22與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2C取代基取代； 各R b22獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b22之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2C取代基取代； 各R e22獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 2C獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a23、SR a23、NHOR a23、C(O)R b23、C(O)NR c23R d23、C(O)NR c23(OR a23)、C(O)OR a23、OC(O)R b23、OC(O)NR c23R d23、NR c23R d23、NR c23NR c23R d23、NR c23C(O)R b23、NR c23C(O)OR a23、NR c23C(O)NR c23R d23、C(=NR e23)R b23、C(=NR e23)NR c23R d23、NR c23C(=NR e23)NR c23R d23、NR c23C(=NR e23)R b23、NR c23S(O)R b23、NR c23S(O)NR c23R d23、NR c23S(O) 2R b23、NR c23S(O)(=NR e23)R b23、NR c23S(O) 2NR c23R d23、S(O)R b23、S(O)NR c23R d23、S(O) 2R b23、S(O) 2NR c23R d23、OS(O)(=NR e23)R b23及OS(O) 2R b23，其中R 2C之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R a23、R c23及R d23獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a23、R c23及R d23之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c23及R d23與其所連接之N原子一起形成5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基，其中該5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R b23獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b23之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R e23獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-； R 3係選自H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a3、SR a3、NHOR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)NR c3(OR a3)、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、C(=NR e3)R b3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)R b3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O)NR c3R d3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O)(=NR e3)R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3、S(O) 2NR c3R d3、OS(O)(=NR e3)R b3及OS(O) 2R b3，其中R 3之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3A取代基取代； 各R a3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a3、R c3及R d3之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3A取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c3及R d3與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代； 各R b3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b3之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3A取代基取代； 各R e3獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 3A係選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a31、SR a31、NHOR a31、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、C(O)NR c31(OR a31)、C(O)OR a31、OC(O)R b31、OC(O)NR c31R d31、NR c31R d31、NR c31NR c31R d31、NR c31C(O)R b31、NR c31C(O)OR a31、NR c31C(O)NR c31R d31、C(=NR e31)R b31、C(=NR e31)NR c31R d31、NR c31C(=NR e31)NR c31R d31、NR c31C(=NR e31)R b31、NR c31S(O)R b31、NR c31S(O)NR c31R d31、NR c31S(O) 2R b31、NR c31S(O)(=NR e31)R b31、NR c31S(O) 2NR c31R d31、S(O)R b31、S(O)NR c31R d31、S(O) 2R b31、S(O) 2NR c31R d31、OS(O)(=NR e31)R b31及OS(O) 2R b31，其中R 3A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3B取代基取代； 各R a31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a31、R c31及R d31之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3B取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c31及R d31與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代； 各R b31獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b31之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3B取代基取代； 各R e31獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 3B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a32、SR a32、NHOR a32、C(O)R b32、C(O)NR c32R d32、C(O)NR c32(OR a32)、C(O)OR a32、OC(O)R b32、OC(O)NR c32R d32、NR c32R d32、NR c32NR c32R d32、NR c32C(O)R b32、NR c32C(O)OR a32、NR c32C(O)NR c32R d32、C(=NR e32)R b32、C(=NR e32)NR c32R d32、NR c32C(=NR e32)NR c32R d32、NR c32C(=NR e32)R b32、NR c32S(O)R b32、NR c32S(O)NR c32R d32、NR c32S(O) 2R b32、NR c32S(O)(=NR e32)R b32、NR c32S(O) 2NR c32R d32、S(O)R b32、S(O)NR c32R d32、S(O) 2R b32、S(O) 2NR c32R d32、OS(O)(=NR e32)R b32及OS(O) 2R b32，其中R 3B之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3C取代基取代； 各R a32、R c32及R d32獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a32、R c32及R d32之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3C取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c32及R d32與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3C取代基取代； 各R b32獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b32之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3C取代基取代； 各R e32獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 3C獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a33、SR a33、NHOR a33、C(O)R b33、C(O)NR c33R d33、C(O)NR c33(OR a33)、C(O)OR a33、OC(O)R b33、OC(O)NR c33R d33、NR c33R d33、NR c33NR c33R d33、NR c33C(O)R b33、NR c33C(O)OR a33、NR c33C(O)NR c33R d33、C(=NR e33)R b33、C(=NR e33)NR c33R d33、NR c33C(=NR e33)NR c33R d33、NR c33C(=NR e33)R b33、NR c33S(O)R b33、NR c33S(O)NR c33R d33、NR c33S(O) 2R b33、NR c33S(O)(=NR e33)R b33、NR c33S(O) 2NR c33R d33、S(O)R b33、S(O)NR c33R d33、S(O) 2R b33、S(O) 2NR c33R d33、OS(O)(=NR e33)R b33及OS(O) 2R b33，其中R 3C之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R a33、R c33及R d33獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a33、R c33及R d33之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c33及R d33與其所連接之N原子一起形成5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基，其中該5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R b33獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b33之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R e33獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-； R 4係選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、OH、NH 2及NHC 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經OH、CN及NH 2取代； R 5係選自H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、OH、CN、C(O)OH、C(O)NHR a5、NH 2及NHC 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經OH、CN及NH 2取代； R a5係H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、OH、NH 2及NHC 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經OH、CN及NH 2取代； 各R 6獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a6、SR a6、NHOR a6、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)NR c6(OR a6)、C(O)OR a6、OC(O)R b6、OC(O)NR c6R d6、NR c6R d6、NR c6NR c6R d6、NR c6C(O)R b6、NR c6C(O)OR a6、NR c6C(O)NR c6R d6、C(=NR e6)R b6、C(=NR e6)NR c6R d6、NR c6C(=NR e6)NR c6R d6、NR c6C(=NR e6)R b6、NR c6S(O)R b6、NR c6S(O)NR c6R d6、NR c6S(O) 2R b6、NR c6S(O)(=NR e6)R b6、NR c6S(O) 2NR c6R d6、S(O)R b6、S(O)NR c6R d6、S(O) 2R b6、S(O) 2NR c6R d6、OS(O)(=NR e6)R b6及OS(O) 2R b6，其中R 6之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R a6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a6、R c6及R d6之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 6A取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c6及R d6與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R b6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b6之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R e6獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 6A獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a61、SR a61、NHOR a61、C(O)R b61、C(O)NR c61R d61、C(O)NR c61(OR a61)、C(O)OR a61、OC(O)R b61、OC(O)NR c61R d61、NR c61R d61、NR c61NR c61R d61、NR c61C(O)R b61、NR c61C(O)OR a61、NR c61C(O)NR c61R d61、C(=NR e61)R b61、C(=NR e61)NR c61R d61、NR c61C(=NR e61)NR c61R d61、NR c61C(=NR e61)R b61、NR c61S(O)R b61、NR c61S(O)NR c61R d61、NR c61S(O) 2R b61、NR c61S(O)(=NR e61)R b61、NR c61S(O) 2NR c61R d61、S(O)R b61、S(O)NR c61R d61、S(O) 2R b61、S(O) 2NR c61R d61、OS(O)(=NR e61)R b61及OS(O) 2R b61，其中R 6A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R a61、R c61及R d61獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a61、R c61及R d61之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 6B取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c61及R d61與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R b61獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b61之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R e61獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 6B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a62、SR a62、NHOR a62、C(O)R b62、C(O)NR c62R d62、C(O)NR c62(OR a62)、C(O)OR a62、OC(O)R b62、OC(O)NR c62R d62、NR c62R d62、NR c62NR c62R d62、NR c62C(O)R b62、NR c62C(O)OR a62、NR c62C(O)NR c62R d62、C(=NR e62)R b62、C(=NR e62)NR c62R d62、NR c62C(=NR e62)NR c62R d62、NR c62C(=NR e62)R b62、NR c62S(O)R b62、NR c62S(O)NR c62R d62、NR c62S(O) 2R b62、NR c62S(O)(=NR e62)R b62、NR c62S(O) 2NR c62R d62、S(O)R b62、S(O)NR c62R d62、S(O) 2R b62、S(O) 2NR c62R d62、OS(O)(=NR e62)R b62及OS(O) 2R b62，其中R 6B之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6C取代基取代； 各R a62、R c62及R d62獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a62、R c62及R d62之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6C取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c62及R d62與其所連接之N原子一起形成5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基，其中該5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6C取代基取代； 各R b62獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b62之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6C取代基取代； 各R e62獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 6C獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a63、SR a63、NHOR a63、C(O)R b63、C(O)NR c63R d63、C(O)NR c63(OR a63)、C(O)OR a63、OC(O)R b63、OC(O)NR c63R d63、NR c63R d63、NR c63NR c63R d63、NR c63C(O)R b63、NR c63C(O)OR a63、NR c63C(O)NR c63R d63、C(=NR e63)R b63、C(=NR e63)NR c63R d63、NR c63C(=NR e63)NR c63R d63、NR c63C(=NR e63)R b63、NR c63S(O)R b63、NR c63S(O)NR c63R d63、NR c63S(O) 2R b63、NR c63S(O)(=NR e63)R b63、NR c63S(O) 2NR c63R d63、S(O)R b63、S(O)NR c63R d63、S(O) 2R b63、S(O) 2NR c63R d63、OS(O)(=NR e63)R b63及OS(O) 2R b63，其中R 6C之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R a63、R c63及R d63獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a63、R c63及R d63之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c63及R d63與其所連接之N原子一起形成5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基，其中該5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R b63獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b63之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R e63獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R M獨立地選自H、OH、鹵基、側氧基、CN、C(O)OH、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-4烷基)、C(O)N(C 1-6烷基) 2、NH 2、NO 2、SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-。
在一些實施例中： W係CR W、C(R W) 2、N、NR W、O或S； Y係CR Y、C(R Y) 2、N、NR Y、O或S； 其中至少一個W係CR W或C(R W) 2，或Y係CR Y或C(R Y) 2； 各R W獨立地選自H、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 各R Y獨立地選自H、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 環A係C 3-10環烷基或4-10員雜環烷基，其中環A之C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代； R 2係選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)NR c2(OR a2)、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O)NR c2R d2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2、S(O) 2NR c2R d2及OS(O) 2R b2，其中R 2之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a2、R c2及R d2之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c2及R d2與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R b2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b2之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R 2A係選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a21、SR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)NR c21(OR a21)、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、NR c21S(O)R b21、NR c21S(O)NR c21R d21、NR c21S(O) 2R b21、NR c21S(O) 2NR c21R d21、S(O)R b21、S(O)NR c21R d21、S(O) 2R b21、S(O) 2NR c21R d21及OS(O) 2R b21，其中R 2A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2B取代基取代； 各R a21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a21、R c21及R d21之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2B取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c21及R d21與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2B取代基取代； 各R b21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b21之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2B取代基取代； 各R 2B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a22、SR a22、C(O)R b22、C(O)NR c22R d22、C(O)NR c22(OR a22)、C(O)OR a22、OC(O)R b22、OC(O)NR c22R d22、NR c22R d22、NR c22C(O)R b22、NR c22C(O)OR a22、NR c22C(O)NR c22R d22、NR c22S(O)R b22、NR c22S(O)NR c22R d22、NR c22S(O) 2R b22、NR c22S(O) 2NR c22R d22、S(O)R b22、S(O)NR c22R d22、S(O) 2R b22、S(O) 2NR c22R d22及OS(O) 2R b22，其中R 2B之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2C取代基取代； 各R a22、R c22及R d22獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a22、R c22及R d22之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2C取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c22及R d22與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2C取代基取代； 各R b22獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b22之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2C取代基取代； 各R 2C獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a23、SR a23、C(O)R b23、C(O)NR c23R d23、C(O)NR c23(OR a23)、C(O)OR a23、OC(O)R b23、OC(O)NR c23R d23、NR c23R d23、NR c23C(O)R b23、NR c23C(O)OR a23、NR c23C(O)NR c23R d23、 NR c23S(O)R b23、NR c23S(O)NR c23R d23、NR c23S(O) 2R b23、NR c23S(O) 2NR c23R d23、S(O)R b23、S(O)NR c23R d23、S(O) 2R b23、S(O) 2NR c23R d23及OS(O) 2R b23； 各R a23、R c23及R d23獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 或者，連接至同一N原子之任何R c23及R d23與其所連接之N原子一起形成5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基； 各R b23獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-； R 3係選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)NR c3(OR a3)、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O)NR c3R d3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3、S(O) 2NR c3R d3及OS(O) 2R b3，其中R 3之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代； 各R a3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a3、R c3及R d3之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c3及R d3與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代； 各R b3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b3之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代； 各R 3A係選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a31、SR a31、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、C(O)NR c31(OR a31)、C(O)OR a31、OC(O)R b31、OC(O)NR c31R d31、NR c31R d31、NR c31C(O)R b31、NR c31C(O)OR a31、NR c31C(O)NR c31R d31、NR c31S(O)R b31、NR c31S(O)NR c31R d31、NR c31S(O) 2R b31、NR c31S(O) 2NR c31R d31、S(O)R b31、S(O)NR c31R d31、S(O) 2R b31、S(O) 2NR c31R d31及OS(O) 2R b31，其中R 3A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代； 各R a31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a31、R c31及R d31之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c31及R d31與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代； 各R b31獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b31之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代； 各R 3B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a32、SR a32、C(O)R b32、C(O)NR c32R d32、C(O)NR c32(OR a32)、C(O)OR a32、OC(O)R b32、OC(O)NR c32R d32、NR c32R d32、NR c32C(O)R b32、NR c32C(O)OR a32、NR c32C(O)NR c32R d32、NR c32S(O)R b32、NR c32S(O)NR c32R d32、NR c32S(O) 2R b32、NR c32S(O) 2NR c32R d32、S(O)R b32、S(O)NR c32R d32、S(O) 2R b32、S(O) 2NR c32R d32及OS(O) 2R b32，其中R 3B之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3C取代基取代； 各R a32、R c32及R d32獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a32、R c32及R d32之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3C取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c32及R d32與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3C取代基取代； 各R b32獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b32之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3C取代基取代； 各R 3C獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a33、SR a33、C(O)R b33、C(O)NR c33R d33、C(O)NR c33(OR a33)、C(O)OR a33、OC(O)R b33、OC(O)NR c33R d33、NR c33R d33、NR c33C(O)R b33、NR c33C(O)OR a33、NR c33C(O)NR c33R d33、NR c33S(O)R b33、NR c33S(O)NR c33R d33、NR c33S(O) 2R b33、 NR c33S(O) 2NR c33R d33、S(O)R b33、S(O)NR c33R d33、S(O) 2R b33、S(O) 2NR c33R d33及OS(O) 2R b33； 各R a33、R c33及R d33獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 或者，連接至同一N原子之任何R c33及R d33與其所連接之N原子一起形成5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基； 各R b33獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-； R 4係選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、OH、NH 2及NHC 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經OH、CN及NH 2取代； R 5係選自H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、OH、CN、C(O)OH、C(O)NHR a5、NH 2及NHC 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經OH、CN及NH 2取代； R a5係H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、OH、NH 2及NHC 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經OH、CN及NH 2取代； 各R 6獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a6、SR a6、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)NR c6(OR a6)、C(O)OR a6、OC(O)R b6、OC(O)NR c6R d6、NR c6R d6、NR c6C(O)R b6、NR c6C(O)OR a6、NR c6C(O)NR c6R d6、NR c6S(O)R b6、NR c6S(O)NR c6R d6、NR c6S(O) 2R b6、NR c6S(O) 2NR c6R d6、S(O)R b6、S(O)NR c6R d6、S(O) 2R b6、S(O) 2NR c6R d6及OS(O) 2R b6，其中R 6之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R a6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a6、R c6及R d6之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c6及R d6與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R b6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b6之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R 6A獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a61、SR a61、C(O)R b61、C(O)NR c61R d61、C(O)NR c61(OR a61)、C(O)OR a61、OC(O)R b61、OC(O)NR c61R d61、NR c61R d61、NR c61C(O)R b61、NR c61C(O)OR a61、NR c61C(O)NR c61R d61、NR c61S(O)R b61、NR c61S(O)NR c61R d61、NR c61S(O) 2R b61、NR c61S(O) 2NR c61R d61、S(O)R b61、S(O)NR c61R d61、S(O) 2R b61、S(O) 2NR c61R d61及OS(O) 2R b61，其中R 6A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R a61、R c61及R d61獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a61、R c61及R d61之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c61及R d61與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R b61獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b61之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R 6B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a62、SR a62、C(O)R b62、C(O)NR c62R d62、C(O)NR c62(OR a62)、C(O)OR a62、OC(O)R b62、OC(O)NR c62R d62、NR c62R d62、NR c62C(O)R b62、NR c62C(O)OR a62、NR c62C(O)NR c62R d62、NR c62S(O)R b62、NR c62S(O)NR c62R d62、NR c62S(O) 2R b62、NR c62S(O) 2NR c62R d62、S(O)R b62、S(O)NR c62R d62、S(O) 2R b62、S(O) 2NR c62R d62及OS(O) 2R b62，其中R 6B之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6C取代基取代； 各R a62、R c62及R d62獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a62、R c62及R d62之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6C取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c62及R d62與其所連接之N原子一起形成5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基，其中該5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6C取代基取代； 各R b62獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b62之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6C取代基取代； 各R 6C獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a63、SR a63、C(O)R b63、C(O)NR c63R d63、C(O)NR c63(OR a63)、C(O)OR a63、OC(O)R b63、OC(O)NR c63R d63、NR c63R d63、NR c63C(O)R b63、NR c63C(O)OR a63、NR c63C(O)NR c63R d63、NR c63S(O)R b63、NR c63S(O)NR c63R d63、NR c63S(O) 2R b63、NR c63S(O) 2NR c63R d63、S(O)R b63、S(O)NR c63R d63、S(O) 2R b63、S(O) 2NR c63R d63及OS(O) 2R b63； 各R a63、R c63及R d63獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 或者，連接至同一N原子之任何R c63及R d63與其所連接之N原子一起形成5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基；且 各R b63獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-；
在一些實施例中，W係C(R W) 2、NR W、O或S。
在一些實施例中，W係C(R W) 2或NR W。
在一些實施例中，W係C(R W) 2。
在一些實施例中，各R W獨立地為H或C 1-6烷基。
在一些實施例中，各R W獨立地為H或C 1-6烷基，其中R W之一或多個氫原子視情況經氘原子置換。
在一些實施例中，各R W獨立地為H或C 1-3烷基。
在一些實施例中，W係CH 2。
在一些實施例中，Y係C(R Y) 2、NR Y、O或S。
在一些實施例中，Y係C(R Y) 2 或NR Y。
在一些實施例中，Y係C(R Y) 2。
在一些實施例中，各R Y獨立地為H或C 1-6烷基。
在一些實施例中，各R Y獨立地為H或C 1-6烷基，其中R Y之一或多個氫原子視情況經氘原子置換。
在一些實施例中，各R Y獨立地為H或C 1-3烷基。
在一些實施例中，Y係CH 2。
在一些實施例中： W係C(R W) 2、NR W、O或S；且 Y係C(R Y) 2、NR Y、O或S。
在一些實施例中： W係C(R W) 2或NR W；且 Y係C(R Y) 2或NR Y。
在一些實施例中： W係C(R W) 2；且 Y係C(R Y) 2。
在一些實施例中： W係C(R W) 2； Y係C(R Y) 2。 各R W獨立地為H或C 1-6烷基；且 各R Y獨立地為H或C 1-6烷基。
在一些實施例中： W係C(R W) 2； Y係C(R Y) 2。 各R W獨立地為H或C 1-3烷基；且 各R Y獨立地為H或C 1-3烷基。
在一些實施例中，W及Y各自為CH 2。
在一些實施例中，環A係C 3-10環烷基，其視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係C 3-10環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係C 8-10環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係C 3-7環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係C 3-7環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係單環C 3-7環烷基，其視情況經1或2個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係雙環C 8-10環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係雙環C 8-10環烷基，其視情況經1或2個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係螺環C 7-10環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係螺環C 7-10環烷基，其視情況經1或2個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基、環己基及二氫茚基，其中環A之環丁基、環戊基、環己基及二氫茚基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基、環己基及2,3-二氫-1H-茚基，其中環A之環丁基、環戊基、環己基及2,3-二氫-1H-茚基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基及環己基，其中環A之環丁基、環戊基及環己基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基、環己基及二氫茚基，其中環A之環丁基、環戊基、環己基及二氫茚基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基、環己基及2,3-二氫-1H-茚基，其中環A之環丁基、環戊基、環己基及2,3-二氫-1H-茚基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基及環己基，其中環A之環丁基、環戊基及環己基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係未經取代之C 3-10環烷基。
在一些實施例中，環A係未經取代之C 8-10環烷基。
在一些實施例中，環A係未經取代之雙環C 8-10環烷基。
在一些實施例中，環A係未經取代之C 3-7環烷基。
在一些實施例中，環A係未經取代之單環C 3-7環烷基。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基、環己基及二氫茚基。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基、環己基及2,3-二氫-1H-茚基。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基及環己基。
在一些實施例中，環A係4-11員雜環烷基，其視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係4-11員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係單環4-6員雜環烷基或雙環8-10員雜環烷基，其中環A之單環4-6員雜環烷基及雙環8-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係單環4-6員雜環烷基、雙環8-10員雜環烷基或螺環7-11員雜環烷基，其中環A之單環4-6員雜環烷基、雙環8-10員雜環烷基及螺環7-11員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係單環4-6員雜環烷基、雙環8-10員雜環烷基或螺環7-10員雜環烷基，其中環A之單環4-6員雜環烷基、雙環8-10員雜環烷基及螺環7-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自C 3-10環烷基、單環4-6員雜環烷基及雙環8-10員雜環烷基，其中環A之C 3-7環烷基、單環4-6員雜環烷基及雙環8-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自C 3-7環烷基、單環4-6員雜環烷基及雙環8-10員雜環烷基，其中環A之C 3-7環烷基、單環4-6員雜環烷基及雙環8-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自單環C 3-7環烷基、雙環C 8-10環烷基、單環4-6員雜環烷基、雙環8-10員雜環烷基及螺環7-11員雜環烷基，其中環A之單環C 3-7環烷基、雙環C 8-10環烷基、單環4-6員雜環烷基、雙環8-10員雜環烷基及螺環7-11員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自單環C 3-7環烷基、雙環C 8-10環烷基、單環4-6員雜環烷基、雙環8-10員雜環烷基及螺環7-10員雜環烷基，其中環A之單環C 3-7環烷基、雙環C 8-10環烷基、單環4-6員雜環烷基、雙環8-10員雜環烷基及螺環7-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基、環己基、二氫茚基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基，其中環A之環丁基、環戊基、環己基、二氫茚基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基，氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基、環己基、二氫茚基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基，其中環A之環丁基、環戊基、環己基、二氫茚基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基，氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基，其中環A之環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基，氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基，其中環A之環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基，氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基、環己基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基及氮雜雙環[3.2.1]辛基，其中環A之環丁基、環戊基、環己基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基及氮雜雙環[3.2.1]辛基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基、環己基、二氫茚基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基，其中環A之環丁基、環戊基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基、環己基、二氫茚基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基，其中環A之環丁基、環戊基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基，其中環A之環丁基、環戊基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基，氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基，其中環A之環丁基、環戊基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基，氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基、環己基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基及氮雜雙環[3.2.1]辛基，其中環A之四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基及氮雜雙環[3.2.1]辛基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基，其中環A之四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基，氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基，其中環A之四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基，氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基及氮雜雙環[3.2.1]辛基，其中環A之四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基及氮雜雙環[3.2.1]辛基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基，其中環A之環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基，氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基，其中環A之環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基，氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基、環己基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基及氮雜雙環[3.2.1]辛基，其中環A之環丁基、環戊基、環己基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基及氮雜雙環[3.2.1]辛基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基、環己基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基及氮雜雙環[3.2.1]辛基，其中環A之四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基及氮雜雙環[3.2.1]辛基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基、環己基、二氫茚基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基，其中環A之環丁基、環戊基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基，氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基、環己基、二氫茚基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基，其中環A之環丁基、環戊基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基，氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基，其中環A之環丁基、環戊基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基，氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自環丁基、環戊基、環己基、2,3-二氫-1H-茚基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基，其中環A之環丁基、環戊基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基，氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，環A係選自四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基及氮雜雙環[3.2.1]辛基，其中環A之四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基及氮雜雙環[3.2.1]辛基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6取代基取代。
在一些實施例中，各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6C(O)R b6、NR c6S(O) 2R b6及S(O) 2R b6，其中R 6之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6及C(O)OR a6，其中R 6之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6C(O)R b6、NR c6S(O) 2R b6及S(O) 2R b6，其中R 6之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6及C(O)OR a6，其中R 6之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6C(O)R b6、NR c6S(O) 2R b6及S(O) 2R b6，其中R 6之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6及C(O)OR a6，其中R 6之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6C(O)R b6、NR c6S(O) 2R b6及S(O) 2R b6，其中R 6之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6及C(O)OR a6，其中R 6之C 1-6烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6C(O)R b6、NR c6S(O) 2R b6及S(O) 2R b6，其中R 6之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基- 各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6及C(O)OR a6，其中R 6之C 1-6烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6C(O)R b6、NR c6S(O) 2R b6及S(O) 2R b6，其中R 6之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6及C(O)OR a6，其中R 6之C 1-6烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R a6、R b6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a6、R b6、R c6及R d6之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R a6、R b6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a6、R b6、R c6及R d6之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R a6、R b6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基，其中R a6、R b6、R c6及R d6之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R a6、R b6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a6、R b6、R c6及R d6之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R a6、R b6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a6、R b6、R c6及R d6之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R a6、R b6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基，其中R a6、R b6、R c6及R d6之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R a6、R b6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基及4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a6、R b6、R c6及R d6之C 1-6烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基及4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R a6、R b6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 3-7環烷基、苯基及4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a6、R b6、R c6及R d6之C 1-6烷基、C 3-7環烷基、苯基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R a6、R b6、R c6及R d6獨立地選自H或C 1-6烷基，其中R a6、R b6、R c6及R d6之C 1-6烷基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R a6、R b6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、環丙基、環丁基、苯基及四氫吡喃基甲基，其中R a6、R b6、R c6及R d6之C 1-6烷基、環丙基、環丁基、苯基及四氫吡喃基甲基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R a6、R b6、R c6及R d6獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、苯基及四氫吡喃基甲基，其中R a6、R b6、R c6及R d6之甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、苯基及四氫吡喃基甲基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、苯基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6C(O)R b6、NR c6S(O) 2R b6及S(O) 2R b6，其中R 6之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、苯基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代；且 各R a6、R b6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a6、R b6、R c6及R d6之C 1-6烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、苯基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6C(O)R b6、NR c6S(O) 2R b6及S(O) 2R b6，其中R 6之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、苯基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代；且 各R a6、R b6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、環丙基、環丁基、苯基及四氫吡喃基甲基，其中R a6、R b6、R c6及R d6之C 1-6烷基、環丙基、環丁基、苯基及四氫吡喃基甲基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、苯基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6C(O)R b6、NR c6S(O) 2R b6及S(O) 2R b6，其中R 6之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、苯基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代；且 各R a6、R b6、R c6及R d6獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、苯基及四氫吡喃基甲基，其中R a6、R b6、R c6及R d6之甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、苯基及四氫吡喃基甲基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、苯基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6C(O)R b6、NR c6S(O) 2R b6及S(O) 2R b6，其中R 6之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、苯基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代；且 各R a6、R b6、R c6及R d6獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、 苯基及四氫吡喃基甲基。
在一些實施例中，各R 6獨立地選自C 1-6烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基及C(O)R b6，其中R 6之C 1-6烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代；且 各R b6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基，其中R b6之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R 6獨立地選自C 1-6烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基及C(O)R b6，其中R 6之C 1-6烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代；且 各R b6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基，其中R b6之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R 6獨立地選自C 1-6烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基及C(O)R b6，其中R 6之C 1-6烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代；且 各R b6獨立地選自H及C 1-6烷基，其中R b6之C 1-6烷基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R 6獨立地選自C 1-6烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、四氫噻吩基、吡唑基、哌啶基、嘧啶基、環丙基甲基、螺[3.3]庚基甲基、苯甲基、三唑基異丙基、氮雜環丁烷基異丙基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、雙環[1.1.1]戊基、C(O)R b6、NR c6C(O)R b6、NR c6S(O) 2R b6及S(O) 2R b6，其中R 6之C 1-6烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、四氫噻吩基、吡唑基、哌啶基、嘧啶基、環丙基甲基、螺[3.3]庚基甲基、苯甲基、三唑基異丙基、氮雜環丁烷基異丙基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基及雙環[1.1.1]戊基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R 6獨立地選自乙基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、四氫噻吩基、吡唑基、哌啶基、嘧啶基、環丙基甲基、螺[3.3]庚基甲基、苯甲基、三唑基異丙基、氮雜環丁烷基異丙基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、雙環[1.1.1]戊基、甲基羰基、四氫吡喃基甲基羰基、丙基羰基、二甲基胺基羰基、甲氧基羰基、苯胺基羰基、乙基磺醯基、環丁基羰基胺基、環丙基磺醯基及環丙基磺醯基胺基，其中R 6之乙基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、四氫噻吩基、吡唑基、哌啶基、嘧啶基、環丙基甲基、螺[3.3]庚基甲基、苯甲基、三唑基異丙基、氮雜環丁烷基異丙基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、雙環[1.1.1]戊基、甲基羰基、四氫吡喃基甲基羰基、丙基羰基、二甲基胺基羰基、甲氧基羰基、苯基胺基羰基、乙基磺醯基、環丁基羰基胺基、環丙基磺醯基及環丙基磺醯基胺基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R 6獨立地選自乙基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、四氫噻吩基、吡唑基、哌啶基、嘧啶基、環丙基甲基、螺[3.3]庚基甲基、苯甲基、三唑基異丙基、氮雜環丁烷基異丙基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、雙環[1.1.1]戊基、甲基羰基、四氫吡喃基甲基羰基、丙基羰基、二甲基胺基羰基、甲氧基羰基、苯胺基羰基、乙基磺醯基、環丁基羰基胺基、環丙基磺醯基及環丙基磺醯基胺基，其中R 6之乙基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、四氫噻吩基、吡唑基、哌啶基、嘧啶基、螺[3.3]庚基甲基、苯甲基、三唑基異丙基、氮雜環丁烷基異丙基、環丁基羰基胺基、環丙基磺醯基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基及雙環[1.1.1]戊基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代。
在一些實施例中，各R 6獨立地選自C 1-6烷基、吡唑基、哌啶基及C(O)R b6，其中R 6之C 1-6烷基、吡唑基及哌啶基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代；且 各R b6獨立地選自H或C 1-6烷基，其中R b6之C 1-6烷基視情況經5-6員雜環烷基取代。
在一些實施例中，各R 6獨立地選自C 1-6烷基、吡唑基、哌啶基及C(O)R b6，其中R 6之C 1-6烷基、吡唑基及哌啶基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R b6獨立地選自H或C 1-6烷基，其中R b6之C 1-6烷基視情況經四氫吡喃基取代。
在一些實施例中，各R 6A獨立地選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN、C(O)R b61、C(O)NR c61R d61、C(O)OR a61及OC(O)R b61，其中R 6A之C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代。
在一些實施例中，各R 6A獨立地選自苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、CN、C(O)R b61、C(O)NR c61R d61、C(O)OR a61及OC(O)R b61，其中R 6A之苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代。
在一些實施例中，各R 6A獨立地選自苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、CN、C(O)R b61、C(O)NR c61R d61、C(O)OR a61及OC(O)R b61，其中R 6A之苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6B取代基取代。
在一些實施例中，各R a61、R b61、R c61及R d61獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 6-10芳基，其中R a61、R b61、R c61及R d61之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 6-10芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代。
在一些實施例中，各R a61、R b61、R c61及R d61獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 6-10芳基，其中R a61、R b61、R c61及R d61之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 6-10芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6B取代基取代。
在一些實施例中，各R a61、R b61、R c61及R d61獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及苯基，其中R a61、R b61、R c61及R d61之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及苯基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代。
在一些實施例中，各R a61、R b61、R c61及R d61獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及苯基，其中R a61、R b61、R c61及R d61之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6B取代基取代。
在一些實施例中，各R a61、R b61、R c61及R d61獨立地選自H、C 1-6烷基及C 6-10芳基，其中R a61、R b61、R c61及R d61之C 1-6烷基及C 6-10芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代。
在一些實施例中，各R a61、R b61、R c61及R d61獨立地選自H、C 1-6烷基及C 6-10芳基，其中R a61、R b61、R c61及R d61之C 1-6烷基及C 6-10芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6B取代基取代。
在一些實施例中，各R a61、R b61、R c61及R d61獨立地選自H、C 1-6烷基及苯基，其中R a61、R b61、R c61及R d61之C 1-6烷基及苯基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代。
在一些實施例中，各R a61、R b61、R c61及R d61獨立地選自H、C 1-6烷基及苯基，其中R a61、R b61、R c61及R d61之C 1-6烷基及苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6B取代基取代。
在一些實施例中，各R a61、R b61、R c61及R d61獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基，其中R a61、R b61、R c61及R d61之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代。
在一些實施例中，各R a61、R b61、R c61及R d61獨立地選自H及C 1-6烷基，其中R a61、R b61、R c61及R d61之C 1-6烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代。
在一些實施例中，各R a61、R b61、R c61及R d61獨立地選自H及C 1-6烷基，其中R a61、R b61、R c61及R d61之C 1-6烷基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6B取代基取代。
在一些實施例中，各R a61、R b61、R c61及R d61獨立地選自H、甲基、乙基及苯基。
在一些實施例中，各R 6A獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、CN、OR a61、C(O)R b61、C(O)NR c61R d61、C( O)OR a61、NR c61C(O)R b61、NR c61C(O)OR a61、NR c61C(O)NR c61R d61、NR c61S(O) 2R b61及S(O) 2R b61，其中R 6A之各C 1-6烷基及4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代。
在一些實施例中，各R 6A獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、CN、OR a61、C(O)R b61、C(O)NR c61R d61、C( O)OR a61、NR c61C(O)R b61、NR c61C(O)OR a61、NR c61C(O)NR c61R d61、NR c61S(O) 2R b61及S(O) 2R b61，其中R 6A之各C 1-6烷基及4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代；且 在一些實施例中，各R a61、R b61、R c61及R d61獨立地選自H、C 1-6烷基及C 6-10芳基，其中R a61、R b61、R c61及R d61之C 1-6烷基及C 6-10芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6B取代基取代。
在一些實施例中，各R 6A獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、CN、OR a61、C(O)R b61、C(O)NR c61R d61、C(O)OR a61、NR c61C(O)R b61、NR c61C(O)OR a61、NR c61C(O)NR c61R d61、NR c61S(O) 2R b61及S(O) 2R b61，其中R 6A之各C 1-6烷基及4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代；且 在一些實施例中，各R a61、R b61、R c61及R d61獨立地選自H、C 1-6烷基及C 6-10芳基，其中R a61、R b61、R c61及R d61之C 1-6烷基及C 6-10芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6B取代基取代。
在一些實施例中，各R 6A獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、CN、OR a61、C(O)R b61、C(O)NR c61R d61、C( O)OR a61、NR c61C(O)R b61、NR c61C(O)OR a61、NR c61C(O)NR c61R d61、NR c61S(O) 2R b61及S(O) 2R b61，其中R 6A之各C 1-6烷基及4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代；且 在一些實施例中，各R a61、R b61、R c61及R d61獨立地選自H、C 1-6烷基及苯基，其中R a61、R b61、R c61及R d61之C 1-6烷基及苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6B取代基取代。
在一些實施例中，各R 6A獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、CN、OR a61、C(O)R b61、C(O)NR c61R d61、C( O)OR a61、NR c61C(O)R b61、NR c61C(O)OR a61、NR c61C(O)NR c61R d61、NR c61S(O) 2R b61及S(O) 2R b61，其中R 6A之各C 1-6烷基及4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代；且 各R a61、R b61、R c61及R d61獨立地選自H、甲基、乙基及苯基。
在一些實施例中，各R 6A獨立地選自4-10員雜環烷基、CN及C(O)R b61，其中R 6A之4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個取代獨立選擇之R 6B取代基取代；且 各R b61獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基，其中R b61之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6B取代基取代。
在一些實施例中，各R 6A獨立地選自4-6員雜環烷基、CN及C(O)R b61，其中R 6A之4-6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個取代獨立選擇之R 6B取代基取代；且 各R b61獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基，其中R b61之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6B取代基取代。
在一些實施例中，各R 6A獨立地選自4-6員雜環烷基、CN及C(O)R b61，其中R 6A之4-6員雜環烷基各自視情況經1或2個取代獨立選擇之R 6B取代基取代；且 各R b61獨立地選自H及C 1-6烷基，其中R b61之C 1-6烷基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6B取代基取代。
在一些實施例中，各R 6B獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及C(O)NR c62R d62，其中R 6B之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6C取代基取代。
在一些實施例中，各R 6B獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基，其中R 6B之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6C取代基取代。
在一些實施例中，各R 6B獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及CN及C(O)NR c62R d62，其中R 6B之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6C取代基取代；且 各R c62及R d62獨立地係H或C 1-6烷基。
在一些實施例中，各R 6B獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及CN及C(O)NR c62R d62，其中R 6B之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6C取代基取代；且 各R c62及R d62獨立地係H或C 1-3烷基。
在一些實施例中，各R 6B獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基，其中R 6B之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6C取代基取代。
在一些實施例中，各R 6C獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及NO 2。
在一些實施例中，各R 6C獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、CN及NO 2。
在一些實施例中，各R 6C係CN。
在一些實施例中，各R 6B獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及C(O)NR c62R d62，其中該C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經CN取代。
在一些實施例中，各R 6B獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基，其中該C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經CN取代。
在一些實施例中，各R 6B獨立地選自C 1-6烷基、CN及C(O)NR c62R d62，其中R 6B之C 1-6烷基各自視情況經CN取代，且各R c62及R d62獨立地選自H及C 1-3烷基。
在一些實施例中，各R 6B獨立地選自C 1-6烷基、CN及C(O)NH 2，其中R 6B之C 1-6烷基各自視情況經CN取代。
在一些實施例中，各R 6B獨立地選自C 1-6烷基，其中R 6B之C 1-6烷基各自視情況經CN取代。
在一些實施例中，各R 6B獨立地選自甲基、CN及C(O)NH 2，其中R 6B之各甲基視情況經CN取代。
在一些實施例中，各R 6C係CN。
在一些實施例中，各R 6A獨立地選自氟、側氧基、甲基、CN、甲氧基、四氫吡喃基、甲基羰基、胺基羰基、甲基羰基胺基、乙基胺基羰基、甲氧基羰基、甲氧基羰基胺基、乙基胺基羰基胺基、乙基磺醯基及苯磺醯基胺基，其中R 6A之各甲基視情況經CN或胺基羰基取代；且其中R 6A之各四氫吡喃基視情況經氰基甲基取代。
在一些實施例中，各R 6A獨立地選自氟、側氧基、甲基、CN、氰基甲基、甲氧基、四氫吡喃基、氰基甲基四氫吡喃基、甲基羰基、胺基羰基、甲基羰基胺基、乙基胺基羰基、甲氧基羰基、甲氧基羰基胺基、乙基胺基羰基胺基、乙基磺醯基及苯磺醯基胺基。
在一些實施例中，各R 6A獨立地選自氰基、四氫吡喃基、氰基甲基四氫吡喃基及甲基羰基。
在一些實施例中，R 2係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 2之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 2之C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、苯基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 2之C 1-6烷基、C 2-6烯基、苯基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自苯基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 2之苯基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R 2之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其中R 2之C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、苯基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R 2之苯基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自苯基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R 2之苯基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、苯基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R 2之C 1-6烷基、C 2-6烯基、苯基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自苯基及5-10員雜芳基，其中R 2之苯基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、苯基、單環5-6員雜芳基、雙環8-10員雜芳基及單環4-6員雜環烷基，其中R 2之C 1-6烷基、C 2-6烯基、苯基、單環5-6員雜芳基、雙環8-10員雜芳基及單環4-6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自苯基及8-10員雜芳基，其中R 2之苯基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、苯基、單環5-6員雜芳基、雙環8-10員雜芳基及單環4-6員雜環烷基，其中R 2之C 1-6烷基、C 2-6烯基、苯基、單環5-6員雜芳基、雙環8-10員雜芳基及單環4-6員雜環烷基各自視情況經代 1或2個獨立選擇之R 2A取代基取。
在一些實施例中，R 2係選自苯基及8-10員雜芳基，其中R 2之苯基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自H、乙基、乙烯基、苯基、吲唑基 噻唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、3,6-二氫-2H-吡喃基及吲哚基，其中R 2之乙基、乙烯基、苯基、吲唑基、噻唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、3,6-二氫-2H-吡喃基及吲哚基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自苯基及吲唑基，其中R 2之苯基及吲唑基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自H、乙基、乙烯基、苯基、吲唑基、噻唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、3,6-二氫-2H-吡喃基及吲哚基，其中R 2之乙基、乙烯基、苯基、吲唑基、噻唑基，噻吩并[3,2-c]吡啶基、3,6-二氫-2H-吡喃基及吲哚基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在一些實施例中，R 2係選自苯基及吲唑基，其中R 2之苯基及吲唑基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2A取代基取代。
在一些實施例中，各R 2A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN及OR a21，其中R 2A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2B取代基取代。
在一些實施例中，各R 2A獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R 2A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2B取代基取代。
在一些實施例中，各R 2A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN及OR a21，其中R 2A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-6環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2B取代基取代。
在一些實施例中，各R 2A獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基，其中R 2A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-6環烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2B取代基取代。
在一些實施例中，各R 2A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN及OR a21，其中R 2A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-6環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2B取代基取代。
在一些實施例中，各R 2A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN及OR a21，其中R 2A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-6環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2B取代基取代；且 各R a21獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中，各R 2A獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基，其中R 2A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-6環烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2B取代基取代。
在一些實施例中，各R 2A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN及OR a21，其中R 2A之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2B取代基取代。
在一些實施例中，各R 2A獨立地選自C 1-6烷基及5-10員雜芳基，其中R 2A之C 1-6烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2B取代基取代。
在一些實施例中，各R 2A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN及OR a21，其中R 2A之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2B取代基取代。
在一些實施例中，各R 2A獨立地選自C 1-6烷基及5-10員雜芳基，其中R 2A之C 1-6烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2B取代基取代。
在一些實施例中，各R 2A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、5-6員雜芳基、(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN及OR a21，其中R 2A之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、5-6員雜芳基及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2B取代基取代。
在一些實施例中，各R 2A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、5-6員雜芳基、(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN及OR a21，其中R 2A之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、5-6員雜芳基及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2B取代基取代；且 各R a21獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中，各R 2A獨立地選自C 1-6烷基及5-6員雜芳基，其中R 2A之C 1-6烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2B取代基取代。
在一些實施例中，各R 2A獨立地選自氟、甲基、CD 3、三氟甲基、環丙基、吡唑基、哌𠯤基甲基、氰基、甲氧基及三氟甲氧基，其中該甲基、環丙基、吡唑基及哌𠯤基甲基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2B取代基取代。
在一些實施例中，各R 2A獨立地選自甲基及吡唑基，其中該甲基及吡唑基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2B取代基取代。
在一些實施例中，各R 2B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、S(O)R b22、及S(O) 2R b22，其中R 2B之C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2C取代基取代。
在一些實施例中，各R 2B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及S(O) 2R b22，其中R 2B之C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2C取代基取代。
在一些實施例中，各R a22、R b22、R c22及R d22獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基。
在一些實施例中，各R 2B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及S(O) 2R b22，其中R 2B之C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2C取代基取代；且 各R b22獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基。
在一些實施例中，各R 2B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及S(O) 2R b22，其中R 2B之C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2C取代基取代；且 各R b22獨立地選自H或C 1-6烷基。
在一些實施例中，各R 2B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基，其中R 2B之C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2C取代基取代。
在一些實施例中，各R 2B獨立地選自C 1-6烷基及S(O) 2R b22，其中R 2B之C 1-6烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2C取代基取代。
在一些實施例中，各R 2B獨立地選自C 1-6烷基及S(O) 2R b22，其中R 2B之C 1-6烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2C取代基取代；且 各R b22獨立地選自H或C 1-6烷基。
在一些實施例中，各R 2B獨立地選自C 1-6烷基，其中R 2B之C 1-6烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2C取代基取代。
在一些實施例中，各R 2B獨立地選自C 1-6烷基及S(O) 2R b22，其中R 2B之C 1-6烷基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2C取代基取代。
在一些實施例中，各R 2B獨立地選自C 1-6烷基及S(O) 2R b22，其中R 2B之C 1-6烷基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2C取代基取代；且 各R b22獨立地選自H或C 1-6烷基。
在一些實施例中，各R 2B獨立地選自C 1-6烷基，其中R 2B之C 1-6烷基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2C取代基取代。
在一些實施例中，各R 2C獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及NO 2。
在一些實施例中，各R 2C獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、CN及NO 2。
在一些實施例中，各R 2C係CN。
在一些實施例中，各R 2B獨立地選自氰基異丙基及S(O) 2R b22，其中各R b22獨立地選自H或C 1-6烷基。
在一些實施例中，各R 2B獨立地選自氰基甲基及甲基磺醯基。
在一些實施例中，各R 2A獨立地選自氟、甲基、CD 3、三氟甲基、環丙基、吡唑基、哌𠯤基甲基、氰基、甲氧基及三氟甲氧基，其中R 2A之甲基及吡唑基各自視情況經氰基-C 1-6烷基取代；且R 2A之哌𠯤基甲基視情況經S(O) 2R b22取代；且 各R b22獨立地選自H或C 1-6烷基。
在一些實施例中，各R 2A獨立地選自氟、甲基、CD 3、三氟甲基、環丙基、吡唑基、哌𠯤基甲基、氰基、甲氧基及三氟甲氧基，其中R 2A之甲基及吡唑基各自視情況經氰基-C 1-6烷基取代；且R 2A之哌𠯤基甲基視情況經甲基磺醯基取代。
在一些實施例中，各R 2A獨立地選自氟、甲基、CD 3、三氟甲基、環丙基、吡唑基、哌𠯤基甲基、氰基、甲氧基及三氟甲氧基，其中R 2A之吡唑基視情況經氰基異丙基取代；且R 2A之哌𠯤基甲基視情況經甲基磺醯基取代。
在一些實施例中，各R 2A獨立地選自甲基及吡唑基，其中該甲基及吡唑基各自視情況經氰基-C 1-6烷基取代。
在一些實施例中，R 2係選自H、乙基、乙烯基、苯基、吲唑基、噻唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、3,6-二氫-2H-吡喃基及吲哚基，其中R 2之苯基及吲唑基各自視情況經1或2個獨立地選自以下之R 2A取代基取代：氟、甲基、CD 3、三氟甲基、環丙基、吡唑基、哌𠯤基甲基、氰基、甲氧基及三氟甲氧基，其中R 2A之甲基及吡唑基各自視情況經氰基-C 1-6烷基取代；且R 2A之哌𠯤基甲基視情況經甲基磺醯基取代。
在一些實施例中，R 2係選自H、乙基、乙烯基、苯基、吲唑基、噻唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、3,6-二氫-2H-吡喃基及吲哚基，其中R 2的苯基及吲唑基各自視情況經1或2個獨立地選自以下之R 2A取代基取代：氟、甲基、CD 3、三氟甲基、環丙基、吡唑基、哌𠯤基甲基、氰基、甲氧基及三氟甲氧基，其中R 2A之甲基及吡唑基各自視情況經氰基-C 1-6烷基取代；且R 2A之哌𠯤基甲基視情況經甲基磺醯基取代。
在一些實施例中，R 2係選自H、乙基、乙烯基、苯基、吲唑基、噻唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、3,6-二氫-2H-吡喃基及吲哚基，其中R 2之苯基及吲唑基各自視情況經1或2個獨立選自以下之R 2A取代基取代：氟、甲基、CD 3、三氟甲基、環丙基、吡唑基、哌𠯤基甲基、氰基、甲氧基及三氟甲氧基，其中R 2A之吡唑基視情況經氰基異丙基取代；且R 2A之哌𠯤基甲基視情況經甲基磺醯基取代。
在一些實施例中，R 2係選自苯基及吲唑基，其中R 2之苯基及吲唑基各自視情況經1或2個獨立地選自以下之R 2A取代基取代：氟、甲基、CD 3、三氟甲基、環丙基、吡唑基、哌𠯤基甲基、氰基、甲氧基及三氟甲氧基； 其中R 2A之吡唑基視情況經氰基異丙基取代；且 其中R 2A之哌𠯤基甲基視情況經甲基磺醯基取代。
在一些實施例中，R 2係選自苯基及吲唑基，其中R 2之苯基及吲唑基各自視情況經1或2個獨立地選自以下之R 2A取代基取代：氟、甲基、CD 3、三氟甲基、環丙基、吡唑基、哌𠯤基甲基、氰基、甲氧基及三氟甲氧基； 其中R 2A之吡唑基視情況經氰基異丙基取代；且 其中R 2A之哌𠯤基甲基視情況經甲基磺醯基取代。
在一些實施例中，R 2係選自苯基及吲唑基，其中R 2之苯基及吲唑基各自視情況經1或2個獨立地選自甲基及吡唑基之R 2A取代基取代，且其中R 2A之甲基及吡唑基各自視情況經氰基-C 1-6烷基取代。
在一些實施例中，R 2係選自甲基吲唑基及三氘甲基吲唑基。
在一些實施例中，R 3係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 3之C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代。
在一些實施例中，R 3係選自苯基、C 3-7環烷基、單環5-6員雜芳基、雙環8-10員雜芳基、單環4-6員雜環烷基、雙環8-10員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 3之苯基、C 3-7環烷基、單環5-6員雜芳基、雙環8-10員雜芳基、單環4-6員雜環烷基、雙環8-10員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基的-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代。
在一些實施例中，R 3係選自苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 3之苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代。
在一些實施例中，R 3係選自苯基、C 3-7環烷基、單環5-6員雜芳基、雙環8-10員雜芳基、單環4-6員雜環烷基、雙環8-10員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 3之苯基、C 3-7環烷基、單環5-6員雜芳基、雙環8-10員雜芳基、單環4-6員雜環烷基、雙環8-10員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 3A取代基取代。
在一些實施例中，R 3係選自苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 3之苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 3A取代基取代。
在一些實施例中，R 3係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R 3之C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代。
在一些實施例中，R 3係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基及5-10員雜芳基，其中R 3之C 6-10芳基、C 3-10環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代。
在一些實施例中，R 3係選自苯基、C 3-7環烷基、單環5-6員雜芳基、雙環8-10員雜芳基及雙環8-10員雜環烷基，其中R 3之苯基、C 3-7環烷基、單環5-6員雜芳基、雙環8-10員雜芳基及雙環8-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代。
在一些實施例中，R 3係選自苯基、C 3-7環烷基及5-6員雜芳基，其中R 3之苯基、C 3-7環烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代。
在一些實施例中，R 3係選自苯基、C 3-7環烷基、單環5-6員雜芳基、雙環8-10員雜芳基及雙環8-10員雜環烷基，其中R 3之苯基、C 3-7環烷基、單環5-6員雜芳基、雙環8-10員雜芳基及雙環8-10員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 3A取代基取代。
在一些實施例中，R 3係選自苯基、C 3-7環烷基及5-6員雜芳基，其中R 3之苯基、C 3-7環烷基及5-6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 3A取代基取代。
在一些實施例中，R 3係選自苯基、環丙基、環己烯基、吡唑基、吡咯基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基，其中R 3之苯基、環丙基、環己烯基、吡唑基、吡咯基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代。
在一些實施例中，R 3係選自苯基、環丙基、環己烯基、吡唑基、吡咯基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基，其中R 3之苯基、環丙基、環己烯基、吡唑基、吡咯基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 3A取代基取代。
在一些實施例中，R 3係選自苯基、環丙基及吡唑基，其中R 3之苯基、環丙基及吡唑基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代。
在一些實施例中，R 3係選自苯基、環丙基及吡唑基，其中R 3之苯基及吡唑基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代。
在一些實施例中，R 3係選自苯基、環丙基及吡唑基，其中R 3之苯基及吡唑基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 3A取代基取代。
在一些實施例中，各R 3A獨立地選自側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、NR c31R d31及S(O) 2R b31，其中R 3A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代。
在一些實施例中，各R a31、R b31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基及4-10員雜環烷基。
在一些實施例中，各R 3A獨立地選自側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、NR c31R d31及S(O) 2R b31，其中R 3A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代；且 各R a31、R b31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基及4-10員雜環烷基。
在一些實施例中，各R a31、R b31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基及4-6員雜環烷基。
在一些實施例中，各R a31、R b31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基及4-6員雜環烷基。
在一些實施例中，各R a31、R b31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-3烷基及4-6員雜環烷基。
在一些實施例中，各R a31、R b31、R c31及R d31獨立地選自H、甲基、乙基及𠰌啉基。
在一些實施例中，各R 3A獨立地選自側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 3A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代。
在一些實施例中，各R 3A獨立地選自側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、NR c31R d31及S(O) 2R b31，其中R 3A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代。
在一些實施例中，各R 3A獨立地選自側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、NR c31R d31及S(O) 2R b31，其中R 3A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代；且 在一些實施例中，各R a31、R b31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基及4-10員雜環烷基。
在一些實施例中，各R 3A獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 3A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代。
在一些實施例中，各R 3A獨立地選自側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、NR c31R d31及S(O) 2R b31，其中R 3A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 3B取代基取代。
在一些實施例中，各R 3A獨立地選自側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、NR c31R d31及S(O) 2R b31，其中R 3A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 3B取代基取代；且 各R b31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基及4-10員雜環烷基。
在一些實施例中，各R 3A獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 3A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 3B取代基取代。
在一些實施例中，各R 3A獨立地選自側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、NR c31R d31及S(O) 2R b31，其中R 3A之C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代。
在一些實施例中，各R 3A獨立地選自C 1-6烷基、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 3A之C 1-6烷基、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代。
在一些實施例中，各R 3A獨立地選自側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-6環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、NR c31R d31及S(O) 2R b31，其中R 3A之C 1-6烷基、C 3-7環烷基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-6環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代。
在一些實施例中，各R 3A獨立地選自C 1-6烷基、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 3A之C 1-6烷基、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代。
在一些實施例中，各R 3A獨立地選自側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-6環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、NR c31R d31及S(O) 2R b31，其中R 3A之C 1-6烷基、C 3-7環烷基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-6環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 3B取代基取代。
在一些實施例中，各R 3A獨立地選自C 1-6烷基、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 3A之C 1-6烷基、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1或2個獨立選擇之R 3B取代基取代。
在一些實施例中，各R 3B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、OR a32、C(O)R b32、C(O)NR c32R d32、S(O)R b32、S(O)NR c32R d32、S(O) 2R b32、S(O) 2NR c32R d32，其中各R a32、R b32、R c32及R d32獨立地選自H及C 1-6烷基。
在一些實施例中，各R 3B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C(O)R b32、C(O)NR c32R d32、S(O)R b32、S(O)NR c32R d32、S(O) 2R b32、S(O) 2NR c32R d32，其中各R b32、R c32及R d32獨立地選自H及C 1-6烷基。
在一些實施例中，各R 3B獨立地選自CN、OR a32、C(O)R b32、S(O)R b32、S(O)NR c32R d32、S(O) 2R b32及S(O) 2NR c32R d32，其中各R a32、R b32、R c32及R d32獨立地選自H及C 1-6烷基。
在一些實施例中，各R 3B獨立地選自S(O)R b32、S(O)NR c32R d32、S(O) 2R b32及S(O) 2NR c32R d32，其中各R b32、R c32及R d32獨立地選自H及C 1-6烷基。
在一些實施例中，各R 3B獨立地選自CN、OR a32、C(O)R b32及S(O) 2R b32，其中各R a32及R b32獨立地選自H及C 1-6烷基。
在一些實施例中，各R 3B獨立地選自S(O) 2R b32，其中各R b32獨立地選自H及C 1-6烷基。
在一些實施例中，各R 3B獨立地選自羥基、甲氧基、甲基磺醯基、甲基羰基及氰基。
在一些實施例中，各R 3B獨立地選自甲基磺醯基。
在一些實施例中，各R 3A獨立地選自甲基、三氘甲基(亦即，-CD 3)、乙基、異丙基、異丁基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基、環丙基、環戊基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、苯甲基、吡啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基、𠰌啉基乙基、𠰌啉基羰基、二甲基胺基羰基及乙基磺醯基，其中R 3A之甲基、乙基、異丙基、異丁基、環丙基、環戊基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、苯甲基、吡啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基及𠰌啉基乙基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代。
在一些實施例中，各R 3A獨立地選自甲基、三氘甲基(亦即，-CD 3)、乙基、異丙基、異丁基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基、環丙基、環戊基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、苯甲基、吡啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基、𠰌啉基乙基、𠰌啉基羰基、二甲基胺基羰基及乙基磺醯基，其中R 3A之甲基、乙基、異丙基、異丁基、環丙基、環戊基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、苯甲基、吡啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基及𠰌啉基乙基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 3B取代基取代。
在一些實施例中，各R 3A獨立地選自甲基、三氘甲基(亦即，-CD 3)、乙基、異丙基、異丁基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基、環丙基、環戊基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、苯甲基、吡啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基、𠰌啉基乙基、𠰌啉基羰基、二甲基胺基羰基及乙基磺醯基，其中R 3A之甲基、乙基、異丙基、異丁基、環丙基、環戊基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、苯甲基、吡啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基及𠰌啉基乙基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之R 3B取代基取代：羥基、甲氧基、甲基磺醯基、甲基羰基及氰基。
在一些實施例中，各R 3A獨立地選自甲基、三氘甲基(亦即，-CD 3)、乙基、異丙基、異丁基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基、環丙基、環戊基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、苯甲基、吡啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基、𠰌啉基乙基、𠰌啉基羰基、二甲基胺基羰基及乙基磺醯基，其中R 3A之甲基、乙基、異丙基、異丁基、環丙基、環戊基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、苯甲基、吡啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基及𠰌啉基乙基各自視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、甲氧基、甲基磺醯基、甲基羰基及氰基。
在一些實施例中，各R 3A獨立地選自甲基、三氘甲基(亦即，-CD 3)、甲基吡啶基、甲基哌啶基、吡啶基甲基及哌啶基甲基，其中R 3A之甲基吡啶基、甲基哌啶基、吡啶基甲基及哌啶基甲基各自視情況經甲基磺醯基取代。
在一些實施例中，各R 3A獨立地選自甲基、三氘甲基(亦即，-CD 3)、吡啶基甲基及哌啶基甲基，其中R 3A之吡啶基甲基及哌啶基甲基各自視情況經甲基磺醯基取代。
在一些實施例中，各R 3A獨立地選自甲基、三氘甲基(亦即，-CD 3)、甲基吡啶基及甲基哌啶基，其中R 3A之甲基吡啶基及甲基哌啶基各自視情況經甲基磺醯基取代。
在一些實施例中，各R 3A獨立地選自甲基、三氘甲基(亦即，-CD 3)、甲基吡啶基及甲基哌啶基，其中R 3A之甲基哌啶基視情況經甲基磺醯基取代。
在一些實施例中，各R 3A獨立地選自甲基、三氘甲基(亦即，-CD 3)、乙基、異丙基、異丁基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基、環丙基、環戊基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、苯甲基、吡啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基、𠰌啉基乙基、𠰌啉基羰基、二甲基胺基羰基及乙基磺醯基，其中R 3A之甲基、乙基、異丙基、異丁基、環丙基、環戊基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、苯甲基、吡啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基及𠰌啉基乙基各自視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、甲氧基、甲基磺醯基、甲基羰基及氰基。
在一些實施例中，各R 3A獨立地選自甲基、三氘甲基(亦即，-CD 3)、異丙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基乙基、羥甲基丙基、羥基異丁基、甲氧基異丁基、甲氧基、環丙基、環戊基、(氰基苯基)甲基、吡啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基、𠰌啉基乙基、環丙基甲基、環丙基乙基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、甲基羰基哌啶基、𠰌啉基羰基、二甲基胺基羰基及乙基磺醯基，其中R 3A之吡啶基甲基及哌啶基甲基各自視情況經甲基磺醯基取代。
在一些實施例中，R 3係選自苯基、環丙基、環己烯基、吡唑基、吡咯基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基，其中R 3之苯基、環丙基、環己烯基、吡唑基、吡咯基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代；且 各R 3A獨立地選自甲基、三氘甲基(亦即，-CD 3)、乙基、異丙基、異丁基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基、環丙基、環戊基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、苯甲基、吡啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基、𠰌啉基乙基、𠰌啉基羰基、二甲基胺基羰基及乙基磺醯基，其中R 3A之甲基、乙基、異丙基、異丁基、環丙基、環戊基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、苯甲基、吡啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基及𠰌啉基乙基各自視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、甲氧基、甲基磺醯基、甲基羰基及氰基。
在一些實施例中，R 3係選自苯基、環丙基、環己烯基、吡唑基、吡咯基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基，其中R 3之苯基、環丙基、環己烯基、吡唑基、吡咯基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 3A取代基取代；且 各R 3A獨立地選自甲基、三氘甲基(亦即，-CD 3)、乙基、異丙基、異丁基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基、環丙基、環戊基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、苯甲基、吡啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基、𠰌啉基乙基、𠰌啉基羰基、二甲基胺基羰基及乙基磺醯基，其中R 3A之甲基、乙基、異丙基、異丁基、環丙基、環戊基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、苯甲基、吡啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基及𠰌啉基乙基各自視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、甲氧基、甲基磺醯基、甲基羰基及氰基。
在一些實施例中，R 3係選自苯基、環丙基及吡唑基，其中R 3之苯基、環丙基及吡唑基各自視情況經1或2個選自甲基、三氘甲基、甲基吡啶基及甲基哌啶基之R 3A取代基取代，且其中R 3A之甲基吡啶基及甲基哌啶基各自視情況經甲基磺醯基取代。
在一些實施例中，R 4係選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、OH、NH 2及NHC 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經OH、CN及NH 2取代；且 其中R 4之每個氫原子(例如R 4之H或R 4之C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、OH、NH 2及NHC 1-6烷基之每個氫)視情況經氘原子取代。
在一些實施例中，R 4係選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基及C 1-6鹵烷氧基。
在一些實施例中，R 4係選自H及C 1-6烷基。
在一些實施例中，R 4係H。
在一些實施例中，R 4係C 1-6烷基。
在一些實施例中，R 4係C 1-3烷基。
在一些實施例中，R 4係甲基或CD 3。
在一些實施例中，R 4係甲基。
在一些實施例中，R 4係CD 3。
在一些實施例中，R 5係選自H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、OH、CN、C (O)OH、C(O)NHR a5、NH 2及NHC 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經OH、CN及NH 2取代； R a5係H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、OH、NH 2及NHC 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經OH、CN及NH 2取代；且 其中R 5及R a5之每個氫原子(例如R 5之H或R 5之C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、OH、C(O)OH、C(O)NHR a5NH 2及NHC 1-6烷基的每個氫)視情況經氘原子取代。
在一些實施例中，R 5係選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基。
在一些實施例中，R 5係選自H及C 1-6烷基。
在一些實施例中，R 5係選自H及C 1-3烷基。
在一些實施例中，R 5係H。
在一些實施例中： R 4係選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基及C 1-6鹵烷氧基；且 R 5係選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基。
在一些實施例中： R 4係選自H及C 1-6烷基；且 R 5係選自H及C 1-6烷基。
在一些實施例中： R 4係選自H及C 1-3烷基；且 R 5係選自H及C 1-3烷基。
在一些實施例中，R 4係C 1-6烷基且R 5係H。
在一些實施例中，R 4係C 1-3烷基且R 5係H。
在一些實施例中，R 4係甲基或CD 3；且R 5係H。
在一些實施例中，R 4係甲基且R 5係H。
在一些實施例中，R 4係CD 3烷基且R 5係H。
在一些實施例中，各R M獨立地選自H、OH、鹵基、側氧基、CN、C(O)OH、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-4烷基)、C(O)N(C 1-6烷基) 2、NH 2、NO 2、SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-；且 其中R M之每個氫原子(例如R M之H或R M之OH、C(O)OH、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-4烷基)、C( O)N(C 1-6烷基) 2、NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-的每個氫)視情況經氘原子取代。
在一些實施例中： W係C(R W) 2； Y係C(R Y) 2； 各R Y獨立地為H或C 1-6烷基； 各R Y獨立地為H或C 1-6烷基； 環A係C 3-10環烷基或4-11員雜環烷基，其中環A之C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代； R 2係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 2之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R 2A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN及OR a21，其中R 2A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2B取代基取代； 各R a21獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 2B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、S(O)R b22、及S(O) 2R b22，其中R 2B之C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2C取代基取代； 各R b22獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 各R 2C獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及NO 2； R 3係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 3之C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代； 各R 3A獨立地選自側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、NR c31R d31及S(O) 2R b31，其中R 3A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代； 各R a31、R b31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基及4-10員雜環烷基； 各R 3B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、OR a32、C(O)R b32、C(O )NR c32R d32、S(O)R b32、S(O)NR c32R d32、S(O) 2R b32、S(O) 2NR c32R d32； 各R a32、R b32、R c32及R d32獨立地選自H及C 1-6烷基； R 4係選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基及C 1-6鹵烷氧基； R 5係選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6C(O)R b6、NR c6S(O) 2R b6及S(O) 2R b6，其中R 6之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R a6、R b6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a6、R b6、R c6及R d6之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R 6A獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、CN、OR a61、C(O)R b61、C(O)NR c61R d61、C(O)OR a61、NR c61C(O)R b61、NR c61C(O)OR a61、NR c61C(O)NR c61R d61、NR c61S(O) 2R b61及S(O) 2R b61，其中R 6A之各C 1-6烷基及4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R a61、R b61、R c61及R d61獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 6-10芳基，其中R a61、R b61、R c61及R d61之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 6-10芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R 6B獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及C(O)NR c62R d62，其中R 6B之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6C取代基取代； 各R c62及R d62獨立地為H或C 1-6烷基； 各R 6C獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及NO 2。
在一些實施例中： W係C(R W) 2； Y係C(R Y) 2； 各R W獨立地為H或C 1-6烷基； 各R Y獨立地為H或C 1-6烷基； 環A係C 3-10環烷基或4-10員雜環烷基，其中環A之C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代； R 2係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 2之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R 2A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN及OR a21，其中R 2A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2B取代基取代； 各R a21獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 2B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、S(O)R b22、及S(O) 2R b22，其中R 2B之C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2C取代基取代； 各R b22獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 各R 2C獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及NO 2； R 3係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 3之C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代； 各R 3A獨立地選自側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、NR c31R d31及S(O) 2R b31，其中R 3A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代； 各R a31、R b31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基及4-10員雜環烷基； 各R 3B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、OR a32、C(O)R b32、C(O )NR c32R d32、S(O)R b32、S(O)NR c32R d32、S(O) 2R b32、S(O) 2NR c32R d32； 各R a32、R b32、R c32及R d32獨立地選自H及C 1-6烷基； R 4係選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基及C 1-6鹵烷氧基； R 5係選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6C(O)R b6、NR c6S(O) 2R b6及S(O) 2R b6，其中R 6之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R a6、R b6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a6、R b6、R c6及R d6之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R 6A獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、CN、OR a61、C(O)R b61、C(O)NR c61R d61、C(O)OR a61、NR c61C(O)R b61、NR c61C(O)OR a61、NR c61C(O)NR c61R d61、NR c61S(O) 2R b61及S(O) 2R b61，其中R 6A之各C 1-6烷基及4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R a61、R b61、R c61及R d61獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 6-10芳基，其中R a61、R b61、R c61及R d61之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 6-10芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R 6B獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及C(O)NR c62R d62，其中R 6B之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6C取代基取代； 各R c62及R d62獨立地為H或C 1-6烷基；且 各R 6C獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及NO 2。
在一些實施例中： W係C(R W) 2； Y係C(R Y) 2； 各R W獨立地為H或C 1-6烷基； 各R Y獨立地為H或C 1-6烷基； 環A係C 3-10環烷基或4-10員雜環烷基，其中環A之C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代； R 2係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R 2之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R 2A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN及OR a21，其中R 2A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-6環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2B取代基取代； 各R a21獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 2B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及S(O) 2R b22，其中R 2B之C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2C取代基取代； 各R b22獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 各R 2C獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、CN及NO 2； R 3係選自苯基、C 3-7環烷基、單環5-6員雜芳基、雙環8-10員雜芳基及雙環8-10員雜環烷基，其中R 3之苯基、C 3-7環烷基、單環5-6員雜芳基、雙環8-10員雜芳基及雙環8-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代； 各R 3A獨立地選自側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-6環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、NR c31R d31及S(O) 2R b31，其中R 3A之C 1-6烷基、C 3-7環烷基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-6環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代； 各R b31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基及4-10員雜環烷基； 各R 3B獨立地選自CN、OR a32、C(O)R b32、S(O)R b32、S(O)NR c32R d32、S(O) 2R b32及S(O) 2NR c32R d32； 各R a32、R b32、R c32及R d32獨立地選自H及C 1-6烷基； R 4係選自H及C 1-6烷基； R 5係選自H及C 1-6烷基； 各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6C(O)R b6、NR c6S(O) 2R b6及S(O) 2R b6，其中R 6之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R a6、R b6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a6、R b6、R c6及R d6之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R 6A獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、CN、OR a61、C(O)R b61、C(O)NR c61R d61、C(O)OR a61、NR c61C(O)R b61、NR c61C(O)OR a61、NR c61C(O)NR c61R d61、NR c61S(O) 2R b61及S(O) 2R b61，其中R 6A之各C 1-6烷基及4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R a61、R b61、R c61及R d61獨立地選自H、C 1-6烷基及苯基，其中R a61、R b61、R c61及R d61之C 1-6烷基及苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R 6B獨立地選自C 1-6烷基、CN及C(O)NR c62R d62，其中各R 6B的C 1-6烷基視情況經CN取代；且 各R c62及R d62獨立地選自H及C 1-3烷基。
在一些實施例中： W係CH 2； Y係CH 2； 環A係選自環丁基、環戊基、環己基、二氫茚基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基，其中環A之環丁基、環戊基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基，氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6取代基取代； R 2係選自H、乙基、乙烯基、苯基、吲唑基、噻唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、3,6-二氫-2H-吡喃基及吲哚基，其中R 2之乙基、乙烯基、苯基、吲唑基、噻唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、3,6-二氫-2H-吡喃基及吲哚基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R 2A獨立地選自氟、甲基、CD 3、三氟甲基、環丙基、吡唑基、哌𠯤基甲基、氰基、甲氧基及三氟甲氧基，其中該甲基、環丙基、吡唑基及哌𠯤基甲基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2B取代基取代； 各R 2B獨立地選自C 1-6烷基及S(O) 2R b22，其中R 2B之C 1-6烷基各自視情況經CN取代； 各R b22獨立地選自H或C 1-6烷基； R 3係選自苯基、環丙基、環己烯基、吡唑基、吡咯基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基，其中R 3之苯基、環丙基、環己烯基、吡唑基、吡咯基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代； 各R 3A獨立地選自甲基、三氘甲基、乙基、異丙基、異丁基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基、環丙基、環戊基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、苯甲基、吡啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基、𠰌啉基乙基、𠰌啉基羰基、二甲基胺基羰基及乙基磺醯基，其中R 3A之甲基、乙基、異丙基、異丁基、環丙基、環戊基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、苯甲基、吡啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基及𠰌啉基乙基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代； 在一些實施例中，各R 3B獨立地選自羥基、甲氧基、甲基磺醯基、甲基羰基及氰基； R 4係選自H及C 1-6烷基； R 5係選自H及C 1-6烷基； 各R 6獨立地選自乙基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、四氫噻吩基、吡唑基、哌啶基、嘧啶基、環丙基甲基、螺[3.3]庚基甲基、苯甲基、三唑基異丙基、氮雜環丁烷基異丙基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、雙環[1.1.1]戊基、甲基羰基、四氫吡喃基甲基羰基、丙基羰基、二甲基胺基羰基、甲氧基羰基、苯胺基羰基、乙基磺醯基、環丁基羰基胺基、環丙基磺醯基及環丙基磺醯基胺基，其中R 6之乙基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、四氫噻吩基、吡唑基、哌啶基、嘧啶基、環丙基甲基、螺[3.3]庚基甲基、苯甲基、三唑基異丙基、氮雜環丁烷基異丙基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、雙環[1.1.1]戊基、甲基羰基、四氫吡喃基甲基羰基、丙基羰基、二甲基胺基羰基、甲氧基羰基、苯基胺基羰基、乙基磺醯基、環丁基羰基胺基、環丙基磺醯基及環丙基磺醯基胺基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代；且 各R 6A獨立地選自氟、側氧基、甲基、CN、甲氧基、四氫吡喃基、甲基羰基、胺基羰基、甲基羰基胺基、乙基胺基羰基、甲氧基羰基、甲氧基羰基胺基、乙基胺基羰基胺基、乙基磺醯基及苯磺醯基胺基，其中R 6A之各甲基視情況經CN或胺基羰基取代；且其中R 6A之各四氫吡喃基視情況經氰基甲基取代。
在一些實施例中： W係CH 2； Y係CH 2； 環A係選自環丁基、環戊基、環己基、二氫茚基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基，其中環A之環丁基、環戊基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基，氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6取代基取代； R 2係選自H、乙基、乙烯基、苯基、吲唑基、噻唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、3,6-二氫-2H-吡喃基及吲哚基，其中R 2之乙基、乙烯基、苯基、吲唑基、噻唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、3,6-二氫-2H-吡喃基及吲哚基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R 2A獨立地選自氟、甲基、CD 3、三氟甲基、環丙基、吡唑基、哌𠯤基甲基、氰基、甲氧基及三氟甲氧基，其中該甲基、環丙基、吡唑基及哌𠯤基甲基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2B取代基取代； 各R 2B獨立地選自C 1-6烷基及S(O) 2R b22，其中R 2B之C 1-6烷基各自視情況經CN取代； 各R b22獨立地選自H或C 1-6烷基； R 3係選自苯基、環丙基、環己烯基、吡唑基、吡咯基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基，其中R 3之苯基、環丙基、環己烯基、吡唑基、吡咯基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代； 各R 3A獨立地選自甲基、三氘甲基、乙基、異丙基、異丁基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基、環丙基、環戊基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、苯甲基、吡啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基、𠰌啉基乙基、𠰌啉基羰基、二甲基胺基羰基及乙基磺醯基，其中R 3A之甲基、乙基、異丙基、異丁基、環丙基、環戊基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、苯甲基、吡啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基及𠰌啉基乙基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代； 各R 3B獨立地選自羥基、甲氧基、甲基磺醯基、甲基羰基及氰基； R 4係選自H及C 1-6烷基； R 5係選自H及C 1-6烷基； 各R 6獨立地選自乙基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、四氫噻吩基、吡唑基、哌啶基、嘧啶基、環丙基甲基、螺[3.3]庚基甲基、苯甲基、三唑基異丙基、氮雜環丁烷基異丙基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、雙環[1.1.1]戊基、甲基羰基、四氫吡喃基甲基羰基、丙基羰基、二甲基胺基羰基、甲氧基羰基、苯胺基羰基、乙基磺醯基、環丁基羰基胺基、環丙基磺醯基及環丙基磺醯基胺基，其中R 6之乙基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、四氫噻吩基、吡唑基、哌啶基、嘧啶基、環丙基甲基、螺[3.3]庚基甲基、苯甲基、三唑基異丙基、氮雜環丁烷基異丙基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、雙環[1.1.1]戊基、甲基羰基、四氫吡喃基甲基羰基、丙基羰基、二甲基胺基羰基、甲氧基羰基、苯基胺基羰基、乙基磺醯基、環丁基羰基胺基、環丙基磺醯基及環丙基磺醯基胺基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代；且 各R 6A獨立地選自氟、側氧基、甲基、CN、甲氧基、四氫吡喃基、甲基羰基、胺基羰基、甲基羰基胺基、乙基胺基羰基、甲氧基羰基、甲氧基羰基胺基、乙基胺基羰基胺基、乙基磺醯基及苯磺醯基胺基，其中R 6A之各甲基視情況經CN或胺基羰基取代；且其中R 6A之各四氫吡喃基視情況經氰基甲基取代。
在一些實施例中： W係C(R W) 2； Y係C(R Y) 2； 各R W獨立地為H或C 1-6烷基； 各R Y獨立地為H或C 1-6烷基； 環A係C 3-10環烷基或4-10員雜環烷基，其中環A之C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代； R 2係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 2之C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R 2A獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R 2A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2B取代基取代； 各R 2B獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基，其中R 2B之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基各自視情況經氰基取代； R 3係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 3之C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代； 各R 3A獨立地選自側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 3A之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代； 各R 3B獨立地選自S(O) 2R b32； 各R b32獨立地選自H或C 1-6烷基； R 4係選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基及C 1-6鹵烷氧基； R 5係選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6及C(O)OR a6，其中R 6之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R a6、R b6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基，其中R a6、R b6、R c6及R d6之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R 6A獨立地選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN、C(O)R b61、C(O)NR c61R d61、C(O)OR a61及OC(O)R b61，其中R 6A之C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R a61、R b61、R c61及R d61獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基，其中R a61、R b61、R c61及R d61之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代；且 各R 6B獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基，其中該C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經CN取代。
在一些實施例中： W係C(R W) 2； Y係C(R Y) 2； 各R W獨立地為H或C 1-6烷基； 各R Y獨立地為H或C 1-6烷基； 環A係C 3-10環烷基或4-10員雜環烷基，其中環A之C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代； R 2係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基，其中R 2之C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R 2A獨立地選自C 1-6烷基及5-10員雜芳基，其中R 2A之C 1-6烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2B取代基取代； 各R 2B獨立地選自H及C 1-6烷基，其中R 2B之C 1-6烷基視情況經氰基取代； R 3係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基及5-10員雜芳基，其中R 3之C 6-10芳基、C 3-10環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代； 各R 3A獨立地選自C 1-6烷基、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 3A之C 1-6烷基、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代； 各R 3B獨立地選自S(O) 2R b32； 各R b32獨立地選自H或C 1-6烷基； R 4係選自H及C 1-6烷基； R 5係選自H及C 1-6烷基； 各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6及C(O)OR a6，其中R 6之C 1-6烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R a6、R b6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基，其中R a6、R b6、R c6及R d6之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R 6A獨立地選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、CN、C(O)R b61、C(O)NR c61R d61、C(O)OR a61及OC(O)R b61，其中R 6A之C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R a61、R b61、R c61及R d61獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基，其中R a61、R b61、R c61及R d61之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代；且 各R 6B獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基，其中該C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經CN取代。
在一些實施例中： W係CH 2； Y係CH 2； 環A係選自C 3-7環烷基、單環4-6員雜環烷基及雙環8-10員雜環烷基，其中環A之C 3-7環烷基、單環4-6員雜環烷基及雙環8-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代； R 2係選自苯基及吲唑基，其中R 2之苯基及吲唑基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R 2A獨立地選自C 1-6烷基及5-10員雜芳基，其中R 2A之C 1-6烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2B取代基取代； 各R 2B獨立地選自H及C 1-6烷基，其中R 2B之C 1-6烷基視情況經CN取代； R 3係選自苯基、環丙基及吡唑基，其中R 3之苯基、環丙基及吡唑基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代； 各R 3A獨立地選自C 1-6烷基、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 3A之C 1-6烷基、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代； 各R 3B獨立地選自S(O) 2R b32； 各R b32獨立地選自H或C 1-6烷基； R 4係選自H及C 1-6烷基； R 5係選自H及C 1-6烷基； 各R 6獨立地選自C 1-6烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基及C(O)R b6，其中R 6之C 1-6烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R b6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基，其中R b6之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R 6A獨立地選自4-10員雜環烷基、CN及C(O)R b61，其中R 6A之4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個取代獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R b61獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基，其中R b61之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R 2B獨立地選自C 1-6烷基，其中R 6B之C 1-6烷基視情況經CN取代。
在一些實施例中： W係CH 2； Y係CH 2； 環A係選自環丁基、環戊基、環己基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基及氮雜雙環[3.2.1]辛基，其中環A之環丁基、環戊基、環己基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基及氮雜雙環[3.2.1]辛基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代； R 2係選自苯基及吲唑基，其中R 2之苯基及吲唑基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R 2A獨立地選自C 1-6烷基及5-10員雜芳基，其中R 2A之C 1-6烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2B取代基取代； 各R 2B獨立地選自H及C 1-6烷基，其中R 2B之C 1-6烷基視情況經CN取代； R 3係選自苯基、環丙基及吡唑基，其中R 3之苯基、環丙基及吡唑基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代； 各R 3A獨立地選自C 1-6烷基、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 3A之C 1-6烷基、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代； 各R 3B獨立地選自S(O) 2R b32； 各R b32獨立地選自H或C 1-6烷基； R 4係選自H及C 1-6烷基； R 5係選自H及C 1-6烷基； 各R 6獨立地選自C 1-6烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基及C(O)R b6，其中R 6之C 1-6烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R b6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基，其中R b6之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R 6A獨立地選自4-10員雜環烷基、CN及C(O)R b61，其中R 6A之4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個取代獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R b61獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基，其中R b61之C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R 6B獨立地選自C 1-6烷基，其中R 6B之C 1-6烷基視情況經CN取代。
在一些實施例中，式I化合物係式II化合物：
Figure 02_image005
II或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物係式IIa化合物：
Figure 02_image007
Ⅱa或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物係式IIb化合物：
Figure 02_image009
Ⅱb或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物係式III化合物：
Figure 02_image011
III或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物係式IIIa化合物：
Figure 02_image013
Ⅲa或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物係式IIIb化合物：
Figure 02_image015
Ⅲb或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物係式IV化合物：
Figure 02_image017
IV或其醫藥學上可接受之鹽，其中n係0、1、2、3、4或5。
在一些實施例中，式I化合物係式IVa化合物：
Figure 02_image019
Ⅳa或其醫藥學上可接受之鹽，其中n係0、1、2、3、4或5。
在一些實施例中，式I化合物係式IVb化合物：
Figure 02_image021
Ⅳb或其醫藥學上可接受之鹽，其中n係0、1、2、3、4或5。
在一些實施例中，式I化合物係式V化合物：
Figure 02_image023
V或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物係式Va化合物：
Figure 02_image025
Va或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物係式Vb化合物：
Figure 02_image027
Vb或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物係式VI化合物：
Figure 02_image029
VI或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物係式VIa化合物：
Figure 02_image031
VIa或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物係式VIb化合物：
Figure 02_image033
Ⅵb或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物係式VII化合物：
Figure 02_image035
VII或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物係式VIIa化合物：
Figure 02_image037
Ⅶa或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物係式VIIb化合物：
Figure 02_image039
Ⅶb或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物係式VIII化合物：
Figure 02_image041
VIII或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物係式VIIIa化合物：
Figure 02_image043
Ⅷa或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物係式VIIIb化合物：
Figure 02_image045
Ⅷb或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物係式IX化合物：
Figure 02_image047
IX或其醫藥學上可接受之鹽，其中n係0、1或2。
在一些實施例中，式I化合物係式IXa化合物：
Figure 02_image049
Ⅸa或其醫藥學上可接受之鹽，其中n係0、1或2。
在一些實施例中，式I化合物係式IXb化合物：
Figure 02_image051
Ⅸb或其醫藥學上可接受之鹽，其中n係0、1或2。
在一些實施例中，式I化合物係式X化合物：
Figure 02_image053
X或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物係式Xa化合物：
Figure 02_image055
Xa或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式I化合物係式Xb化合物：
Figure 02_image057
Xb或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如式I-Xb中之任一個之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽包含至少一個氘原子。
在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如式I-Xb中之任一個之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽包含兩個或多於兩個氘原子。
在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如式I-Xb中之任一個之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽的所有氫原子均經氘原子置換。
在一些實施例中，本文所提供之化合物係選自： 6-甲基-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1-苯基-2',3,3',5',6,6'-六氫-7H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-8,4'-吡喃]-7-酮； 6-甲基-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1-苯基-3,4',5',6-四氫-2'H,7H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-8,3'-呋喃]-7-酮； 1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-6'-甲基-2'-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1'-苯基-3',6'-二氫-7'H-螺[氮雜環丁烷-3,8'-二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶]-7'-酮； 3-(6-甲基-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)丙腈； 3-(6-甲基-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-7-側氧基-6,7-二氫-3H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)丙腈； 2-(4-(4-(6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)-1H-吡唑-1-基)四氫-2H-吡喃-4-基)乙腈； 3-(6-甲基-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)丙腈； 6'-甲基-1'-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2'-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3',6'-二氫-7'H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶]-7'-酮； 2'-環丙基-6'-甲基-1'-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3',6'-二氫-7'H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶]-7'-酮； 6'-甲基-2'-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1'-苯基-3',6'-二氫-7'H-螺[環丁烷-1,8'-二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶]-7'-酮； 6'-甲基-2'-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1'-苯基-3',6'-二氫-7'H-螺[環己烷-1,8'-二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶]-7'-酮； 6-甲基-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1-苯基-1'-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醯基)-3,6-二氫-7H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-7-酮； 8-乙醯基-6'-甲基-2'-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1'-苯基-3',6'-二氫-7'H-8-氮雜螺[雙環[3.2.1]辛烷-3,8'-二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶]-7'-酮； 3-(4-(4-(6'-甲基-2'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7'-側氧基-6',7'-二氫-3'H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶]-1'-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁腈； 6-甲基-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1-苯基-1'-(嘧啶-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮； (1 R,3 r,5 S)-6'-甲基-2'-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1'-苯基-8-(嘧啶-4-基)-3',6'-二氫-7' H-8-氮雜螺[雙環[3.2.1]辛烷-3,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮； 6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-(2-甲基噻唑-5-基)-1'-(嘧啶-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮； 6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1'-(嘧啶-4-基)-1-乙烯基-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮； 1-乙基-6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1'-(嘧啶-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮； 1-(3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)-6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1'-(嘧啶-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮； N-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲醯胺； 6'-甲基-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1'-(4-((4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮； 2-(1-(乙基磺醯基)-3-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈； 2-(1-乙醯基-3-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈； 3-(氰基甲基)- N-乙基-3-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺； 2-(4-氟苯基)-2-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)乙醯胺； (3-(氰基甲基)-3-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)胺基甲酸甲酯； 1-(3-(氰基甲基)-3-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)-3-乙基脲； N-(3-(氰基甲基)-3-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)苯磺醯胺； 2-(1-(2-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(2-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(4-(𠰌啉-4-羰基)環己-1-烯-1-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(2-(1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-(2-(N-𠰌啉基)乙基)-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(2-(1-(環丙基甲基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(2-(3-環丙基-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(2-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡咯-3-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-2-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(2-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-2-(1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-4-基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲哚-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(1-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(2-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-7-側氧基-1-(噻吩并[3,2- c]吡啶-2-基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(1-(4-環丙基苯基)-2-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(2-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-7-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 4-(1'-(1-(氰基甲基)環丁基)-2-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1-基)苯甲腈； 2-(1-(2-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-7-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； ( R)-1-(乙基磺醯基)-2'-(1-異丙基-1 H-吡唑-4-基)-6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3',6'-二氫-7' H-螺[氮雜環庚烷-4,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮； ( S)-1-(乙基磺醯基)-2'-(1-異丙基-1 H-吡唑-4-基)-6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3',6'-二氫-7' H-螺[氮雜環庚烷-4,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮； 1-(乙基磺醯基)-2''-(1-異丙基-1 H-吡唑-4-基)-6''-甲基-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； N-((1 S,3 R)-6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7'-側氧基-6',7'-二氫-3' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-3-基)環丙烷磺醯胺； N-((1 R,3 S)-6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7'-側氧基-6',7'-二氫-3' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-3-基)環丙烷磺醯胺； N-((1 S,3 S)-6'-甲基-1'-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7'-側氧基-6',7'-二氫-3' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-3-基)環丙烷磺醯胺； N-((1 R,3 R)-6'-甲基-1'-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7'-側氧基-6',7'-二氫-3' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-3-基)環丙烷磺醯胺； 6-甲基-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1',3,3',6-四氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,2'-茚]-7-酮； 6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-1''-甲酸甲酯； 1''-丁醯基-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-7 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d] 吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-7-酮； N,N,6-三甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-1''-甲醯胺； 6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-1''-甲酸甲酯； 1''-((2-甲氧基乙基)磺醯基)-6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-苯基-3,6-二氫-7 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-7-酮； 4-(1''-丁醯基-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-2-基)- N, N-二甲基環己-3-烯-1-甲醯胺； 1''-丁醯基-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡咯-3-基)-3,6-二氫-7 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-7-酮； ( R)-2-(1-((6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-基)甲基)環丙基)乙腈； ( S)-2-(1-((6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-基)甲基)環丙基)乙腈； 2-(1-((6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-2-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-基)甲基)環丙基)乙腈； 2-(1-((6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-2-(吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-基)甲基)環丙基)乙腈； 4-((4-(1'-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈； 2-(2-((6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-基)甲基)螺[3.3]庚-2-基)乙腈； 2-(1-((6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-基)磺醯基)環丙基)乙腈； 2-(1-((6-甲氧基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-基)甲基)環丙基)乙腈； 2-(1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環戊基)乙腈； 2-(1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-1' H,3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-吡啶]-1'-基)環丙基)乙腈； 2-(4-甲氧基-1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環己基)乙腈； 1'-(2-(1 H-1,2,3-三唑-4-基)丙-2-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮； 1'-(2-(4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮； 6-甲基-1'-(3-甲基-1,1-二氧橋四氫噻吩-3-基)-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮； 2-(1-(2-(5,6-二氫-4 H-吡咯并[1,2- b]吡唑-3-基)-6-甲基-1-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環戊基)乙腈； ( R)-4-甲氧基-3-甲基-3-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)丁腈； ( S)-4-甲氧基-3-甲基-3-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)丁腈； 4-(氰基甲基)-4-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)哌啶-1-甲酸甲酯； N-(3-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺； 4-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸甲酯； 1'-(2-(氮雜環丁烷-3-基)丙-2-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮； 1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-2''-(4-((N-𠰌啉基)甲基)苯基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2''-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 2''-(1-(環丙基甲基)-1 H-吡唑-4-基)-1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 1-(乙基磺醯基)-2''-(1-(2-甲氧基乙基)-1 H-吡唑-4-基)-6''-甲基-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 1-(乙基磺醯基)-2''-(1-異丙基-1 H-吡唑-4-基)-6''-(甲基 -d 3)-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 2''-(1-環戊基-1 H-吡唑-4-基)-1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 1-(4-(1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-(甲基 -d 3)-1 H-吲唑-5-基)-7''-側氧基-6'',7''-二氫-3'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-2''-基)苯甲基)哌啶-4-甲腈； 1-(乙基磺醯基)-1''-(4-甲氧基苯基)-6''-(甲基 -d 3)-2''-(4-((N-𠰌啉基)甲基)苯基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 2''-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 2''-(5,6-二氫-4 H-吡咯并[1,2- b]吡唑-3-基)-1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 2''-(1-乙基-1 H-吡唑-4-基)-1-(乙基磺醯基)-1''-(4-甲氧基苯基)-6''-(甲基 -d 3)-3''，6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 1-(乙基磺醯基)-2''-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)-6''-甲基-1''-(1-(甲基 -d 3)-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2''-(1-((四氫-2 H-吡喃-4-基) )甲基)-1 H-吡唑-4-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 2''-(6,7-二氫-5 H-吡唑并[5,1- b][1,3]㗁𠯤-3-基)-1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 1-(乙基磺醯基)-2''-(3-甲氧基-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-6''-甲基-1''-(1-(甲基 -d 3)-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 1-(2-胺基-2-側氧基乙基)- N-((1 S,3 S)-6'-甲基-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1'-(1-(甲基 -d 3)-1 H-吲唑-5-基)-7'-側氧基-6',7'-二氫-3' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-3-基)環丁烷-1-甲醯胺； 1-(2-胺基-2-側氧基乙基)- N-((1 R,3 R)-6'-甲基-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1'-(1-(甲基 -d 3)-1 H-吲唑-5-基)-7'-側氧基-6',7'-二氫-3' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-3-基)環丁烷-1-甲醯胺； 1''-丁醯基-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-(甲基 -d 3)-1 H-吡咯-3-基)-3,6-二氫-7 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-7-酮； 1''-丁醯基-6-甲基-1-(1-(甲基 -d 3)-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-(甲基-d 3)-1 H-吡咯-3-基)-3,6-二氫-7 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-7-酮； 2'-(1-異丙基-1 H-吡唑-4-基)-6'-(甲基 -d 3)-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-1-((1-甲基環丙基)磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[氮雜環庚烷-4,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮；及 2'-(1-(1-環丙基乙基)-1 H-吡唑-4-基)-1-(乙基磺醯基)-6'-(甲基 -d 3)-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3',6'-二氫-7' H-螺[氮雜環庚烷-4,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。
應進一步了解，為清晰起見，在單獨實施例之上下文中闡述的本發明之某些特徵亦可在單一實施例中組合提供。相反地，為了簡潔起見，在單個實施例之上下文中闡述的本發明之各種特徵亦可單獨地或以任何適宜子組合提供。
在本說明書之不同位置，闡述了二價連接取代基。每個二價連接取代基明確地意欲包括該連接取代基之正向及反向形式。舉例而言，-NR(CR’R’’) n-包括-NR(CR’R’’) n-及-(CR’R’’) nNR-二者。在結構明顯需要連接基團之情況下，關於該基團列出的馬庫什變數(Markush variable)應理解為連接基團。
術語「n員」(其中n係整數)典型地描述在成環原子之數目為n之部分中成環原子之數目。舉例而言，哌啶基係6員雜環烷基環之實例，吡唑基係5員雜芳基環之實例，吡啶基係6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘係10員環烷基之實例。
如本文所使用，短語「視情況經取代」係指未經取代或經取代。取代基係獨立地選擇，且取代可在任何化學上可接近之位置處。如本文所使用，術語「經取代」意味著氫原子移除且經取代基置換。單個二價取代基，例如側氧基，可置換兩個氫原子。應理解，給定原子處之取代受化合價限制。
如本文所使用，片語「每一『變數』獨立地選自」意欲與其中「『變數』在每次出現時係選自」實質上相同。
在整個定義中，術語「C n-m」及「C m-n」表示包括端點之範圍，其中n及m係整數且表示碳數目。實例包括C 1-3、C 1-4、C 1-6及類似情形。
如本文所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C n-m烷基」係指可為直鏈或具支鏈、具有n至m個碳之飽和烴基。烷基部分之實例包括但不限於諸如以下化學基團：甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(n-Pr)、異丙基(iPr)、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基；高級同系物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及類似基團。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子、2至6個碳原子、2至4個碳原子、2至3個碳原子或1至2個碳原子。
如本文所使用，「C n-m烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有n至m個碳之烷基。示例性烯基包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、二級丁烯基及類似基團。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。
如本文所使用，「C n-m炔基」係指具有一或多個碳-碳參鍵且具有n至m個碳之烷基。示例性炔基包括但不限於乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。
如本文所使用，單獨使用或與其他術語組合使用之術語「C n-m烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳。示例性烷氧基包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、丁氧基(例如正丁氧基及三級丁氧基)及類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所使用，單獨使用或與其他術語組合使用的術語「芳基」係指芳族烴基，其可為單環或多環的(例如具有2、3或4個稠環)。術語「C n-m芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括例如苯基、萘基、蒽基、菲基、二氫茚基、茚基及類似基團。在一些實施例中，芳基具有5至10個碳原子。在一些實施例中，芳基係苯基或萘基。在一些實施例中，芳基係苯基。
如本文所使用，「鹵基」係指F、Cl、Br或I。在一些實施例中，鹵基係F、Cl或Br。在一些實施例中，鹵基係F或Cl。在一些實施例中，鹵基係F。在一些實施例中，鹵基係Cl。
如本文所使用，「C n-m鹵烷氧基」係指具有n至m個碳原子的式-O-鹵烷基之基團。示例性鹵烷氧基包括OCF 3及OCHF 2。在一些實施例中，鹵烷氧基僅經氟化。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所使用，單獨使用或與其他術語組合使用的術語「C n-m鹵烷基」係指具有一個鹵素原子至2s+1個鹵素原子之烷基，前述鹵素原子可以相同或不同，其中「s」係烷基中之碳原子數，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，鹵烷基僅經氟化。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。示例性鹵烷基包括CF 3、C 2F 5、CHF 2、CH 2F、CCl 3、CHCl 2、C 2Cl 5及類似基團。
如本文所使用，「環烷基」係指非芳族環烴，包括環化烷基及烯基。環烷基可包括單環或多環(例如具有2個稠環)基團、螺環及橋接環(例如橋接雙環烷基)。環烷基之成環碳原子可視情況經側氧基或硫離子基(sulfido) (例如C(O)或C(S))取代。環烷基之定義亦包括具有與環烷基環稠合(亦即，具有共用鍵)之一或多個芳族環的部分，例如環戊烷、環己烷及類似基團之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之環烷基可經由包括稠合芳族環之成環原子在內之任何成環原子連接。環烷基可具有3、4、5、6、7、8、9或10個成環碳(亦即，C 3-10)。在一些實施例中，環烷基係C 3-10單環或雙環環烷基。在一些實施例中，環烷基係C 3-7單環環烷基。在一些實施例中，環烷基係C 4-7單環環烷基。在一些實施例中，環烷基係C 4-10螺環或橋接環烷基(例如橋接雙環烷基)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降莰基、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、立方烷、金剛烷、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、螺[3.3]庚基及類似基團。在一些實施例中，環烷基係環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
如本文所使用，「雜芳基」係指具有至少一個選自N、O、S及B之雜原子環成員的單環或多環(例如具有2個稠合環)芳族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1，2、3或4個獨立地選自N、O、S及B之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N均可為N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基係具有1、2、3或4個獨立地選自N、O、S及B之雜原子環成員的5-10員單環或雙環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基係具有1、2、3或4個獨立地選自N、O、S及B之雜原子環成員的5員、7員、8員、9員或10員單環或雙環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基係具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子環成員的5-10員單環或雙環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基係具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子環成員的5員、7員、8員、9員或10員單環或雙環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基係具有1或2個獨立地選自N、O、S及B之雜原子環成員的5-6員單環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基係具有1或2個獨立地選自N、O、S及B之雜原子環成員的5員單環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基係具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子環成員的5員單環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基含有5至10個、5至7個、3至7個或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜芳基具有1至4個成環雜原子、1至3個成環雜原子、1至2個成環雜原子或1個成環雜原子。當雜芳基含有多於一個雜原子環成員時，雜原子可相同或不同。示例雜芳基包括但不限於噻吩基(thienyl/thiophenyl)、呋喃基(furyl/furanyl)、吡咯基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、吡唑基、異噻唑基、異㗁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-㗁二唑基及1,2-二氫-1,2-氮雜硼烷、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、唑基、三唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異㗁唑基，咪唑并[1, 2-b]噻唑基、嘌呤基、三𠯤基、噻吩并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1,5-萘啶基，1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、三唑并[4,3-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吲唑基及類似基團。
如本文所使用，「雜環烷基」係指具有至少一個非芳族環(飽和或部分不飽和環)之單環或多環雜環，其中該雜環烷基之一或多個成環碳原子經選自N、O、S及B之雜原子取代，且其中該雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況經一或多個側氧基或硫離子基(例如C(O)、S(O)、C(S)或S(O) 2等)取代。當雜環烷基之成環碳原子或雜原子視情況經一或多個側氧基或硫離子基取代時，該基團之O或S係在本文所指定之成環原子數量外(例如1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-基係6員雜環烷基，其中成環碳原子經側氧基取代，且其中6員雜環烷基進一步經甲基取代)。雜環烷基包括單環及多環(例如具有2個稠環)系統。雜環烷基中包括單環及多環3至10員、4至10員、5至10員、4至7員、5至7員或5至6員雜環烷基。雜環烷基亦可包括螺環及橋接環(例如具有一或多個成環碳原子經獨立地選自N、O、S及B之雜原子置換的5至10員橋接雙雜環烷基環)。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。
雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個與非芳族雜環稠合(亦即，與非芳族雜環具有共用鍵)之芳族環的部分，例如哌啶、𠰌啉、氮呯等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之雜環烷基可經由包括稠合芳族環之成環原子在內之任何成環原子連接。
在一些實施例中，雜環烷基含有3至10個成環原子、4至10個成環原子、4至8個成環原子、3至7個成環原子或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜環烷基具有1至4個雜原子、1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。在一些實施例中，雜環烷基係具有1或2個獨立地選自N、O、S及B之雜原子並具有一或多個氧化環成員的單環4-6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基係具有1、2、3或4個獨立地選自N、O、S及B之雜原子並具有一或多個氧化環成員的單環或雙環5-10員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基係具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子並具有一或多個氧化環成員的單環或雙環5至10員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基係具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子並具有一或多個氧化環成員的單環5至6員雜環烷基。
示例性雜環烷基包括吡咯啶-2-酮(或2-側氧基吡咯啶基)、1,3-異㗁唑啶-2-酮、吡喃基、四氫吡喃、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、N-𠰌啉基、硫代(N-𠰌啉基)、哌𠯤基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、吡咯啶基、異㗁唑啶基，異噻唑啶基、吡唑啶基、㗁唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基、氮雜環庚烷基、1,2,3,4-四氫異喹啉、四氫噻吩基、四氫噻吩基1,1-二氧化物、苯并氮呯、氮雜雙環[3.1.0]己基、二氮雜雙環[3.1.0]己基、側氧基雙環[2.1.1]己基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[3.1.1]庚基、二氮雜雙環[3.1.1]庚基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、二氮雜雙環[3.2.1]辛基、側氧基雙環[2.2.2]辛基、氮雜雙環[2.2.2]辛基、氮雜金剛烷基、二氮雜金剛烷基、側氧基-金剛烷基、氮雜螺[3.3]庚基、2-氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜螺[3.3]庚基、氮雜螺[3.5]壬基、7-氮雜螺[3.5]壬基、側氧基-氮雜螺[3.3]庚基、氮雜螺[3.4]辛基、二氮雜螺[3.4]辛基、側氧基-氮雜螺[3.4]辛基、氮雜螺[2.5]辛基、二氮雜螺[2.5]辛基、氮雜螺[4.4]壬基、二氮雜螺[4.4]壬基、側氧基-氮雜螺[4.4]壬基、氮雜螺[4.5]癸基、二氮雜螺[4.5]癸基、二氮雜螺[4.4]壬基、側氧基-二氮雜螺[4.4]壬基、側氧基-二氫嗒𠯤基、側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛基、側氧基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤基、3-側氧基哌𠯤基、側氧基-吡咯啶基、側氧基-吡啶基及類似基團。
如本文所使用，「C o-p環烷基-C n-m烷基-」係指式環烷基-伸烷基-之基團，其中環烷基具有o至p個碳原子，且伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。
如本文所使用，「C o-p芳基-C n-m烷基-」係指式芳基-伸烷基-之基團，其中芳基具有o至p個碳原子，且伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。
如本文所使用，「雜芳基-C n-m烷基-」係指式雜芳基-伸烷基-之基團，其中伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。
如本文所使用，「雜環烷基-C n-m烷基-」係指式雜環烷基-伸烷基-之基團，其中伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。
如本文所使用，「烷基連接基團」或「伸烷基連接基團」係二價直鏈或具支鏈烷基連接基團(「伸烷基」)。舉例而言，「C o-p環烷基-C n-m烷基-」、「C o-p芳基-C n-m烷基-」、「苯基-C n-m烷基-」、「雜芳基-C n-m烷基-」及「雜環烷基-C n-m烷基-」含有烷基連接基團。「烷基連接基團」或「伸烷基」之實例包括亞甲基、乙-1,1-二基、乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基及類似基團。
在某些地方，定義或實施例係指特定環(例如氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另有指示，否則此等環可連接至任何環成員，只要不超過該原子之化合價即可。舉例而言，氮雜環丁烷環可連接在環之任何位置，而吡啶-3-基環連接在3位。
如本文所使用，術語「側氧基」係指作為二價取代基之氧原子(亦即，=O)，當連接至碳時形成羰基(例如C=O或C(O))，或連接至氮或硫雜原子時形成亞硝基、亞磺醯基或磺醯基。
如本文所使用，術語「獨立地選自」意謂每個出現之變數或取代基(例如各R M)在每次出現時獨立地選自適用清單。
本文所描述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立體中心)。除非另有指示，否則考慮所有立體異構物，諸如鏡像異構物及非鏡像異構物。含有不對稱取代之碳原子的本揭示案之化合物可以光學活性或外消旋形式分離。關於如何由非光學活性起始物質製備光學活性形式之方法係此項技術中已知的，諸如藉由拆分外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。本文所描述之化合物中亦可存在烯烴、C=N雙鍵及類似形式之許多幾何異構物，且所有此類穩定異構物均涵蓋在本發明中。本揭示案之化合物的順式及反式幾何異構物皆有描述且可以異構物混合物形式或以分離之異構物形式分離。在一些實施例中，該化合物具有(R)-構形。在一些實施例中，該化合物具有(S)-構形。本文所提供之式(例如式I、式II等)包括化合物之立體異構物。
化合物之外消旋混合物的拆分可以藉由此項技術中已知之多種方法中的任一種來進行。一種示例方法包括使用手性拆分酸進行分級再結晶，該手性拆分酸係具有光學活性之成鹽有機酸。用於分級再結晶方法之適合拆分劑係例如光學活性酸，諸如D及L形式之酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸，諸如β-樟腦磺酸。適用於分級結晶方法之其他拆分劑包括α-甲基苯甲胺之立體異構純形式(例如S及R形式，或非鏡像異構純形式)、2-苯基甘胺醇、去甲麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及類似物。
外消旋混合物之拆分亦可藉由在填充有光學活性拆分劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶析來進行。適合溶析溶劑組成可由熟習此項技術者確定。
本文所提供之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式係由單鍵與相鄰雙鍵之交換以及伴隨之質子遷移產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構物，其為具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態。示例質子轉移互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-醯亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對以及質子可佔據雜環系統之兩個或多於兩個位置的環狀形式，例如1H-及3H-咪唑、1H-、2H-及4H-1,2,4-三唑、1H-及2H-異吲哚、2-羥基吡啶及2-吡啶酮，以及1H-及2H-吡唑。互變異構形式可處於平衡或藉由適當取代而在空間上鎖定為一種形式。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與其他物質，諸如水及溶劑(例如水合物及溶劑合物)一起發現，或可經分離。
在一些實施例中，化合物之製備可涉及添加酸或鹼以影響例如期望反應之催化或鹽形式(諸如酸加成鹽)之形成。
在一些實施例中，本文所提供之化合物或其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意謂化合物與形成或偵測到該化合物之環境至少部分地或實質上分開。部分分離可包括例如富含本文所提供之化合物的組成物。實質上分离可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%本文所提供之化合物或其鹽的組成物。
如本文所使用，術語「化合物」意欲包括所描繪結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。除非另有說明，否則本文藉由名稱或結構標識為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用以指在合理醫學判斷範圍內，適於與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理效益/風險比相稱之化合物、材料、組成物及/或劑型。
本申請案亦包括本文所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。如本文所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式而經修飾。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之無機或有機酸鹽、酸性殘基(諸如羧酸)之鹼或有機鹽；及類似物。本揭示案之醫藥學上可接受之鹽包括由例如無毒無機或有機酸形成的母體化合物之習知無毒鹽。本揭示案之醫藥學上可接受之鹽可由含有鹼性或酸性部分之母體化合物藉由習知化學方法合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之遊離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質如乙醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)較佳。適合鹽之清單參見Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁；及Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，其各自以全文引用之方式併入本文中。 合成
熟習此項技術者應理解，本文所提供之化合物，包括其鹽及立體異構物在內，可使用已知之有機合成技術來製備，且可根據多個可能合成途徑中之任一個來合成。
舉例而言，式I化合物可如方案1中所示製備(參見例如方案1之化合物 1-13)。鄰位取代之硝基化合物 1-1及酯 1-2的混合物可在低溫(例如-20℃)下於適合溶劑(例如THF)中用適合鹼(例如LiHMDS)處理，以得到中間物 1-3，在化合物 1-1中，Y 1係適合離去基團，諸如鹵素(例如F、Cl)且P 1係適合保護基(例如苯基磺醯基或SEM)；在酯 1-2中，R係適合烷基(例如CH 3或CH 2CH 3)。在適合反應條件下還原 1-3中之硝基，諸如藉由在適合溶劑(例如水及乙醇)中在氯化銨存在下用還原劑(例如鐵)處理，得到內醯胺 1-4。
中間物 1-4可經由用 1-5烷基化而轉化為中間物 1-6，其中X係適合離去基團，諸如鹵素(例如Cl、Br或I)或假鹵素(例如OMs或OTs)。可經由用適合鹵化試劑(例如N-溴代琥珀醯亞胺、N-碘代琥珀醯亞胺或Br 2)鹵化 1-6來引入用於在R 2處視情況取代的手柄(handle)，以提供化合物 1-7，其中Y 2係適合鹵素(例如Br或I)。隨後使化合物 1-7與R 2-M 1( 1-8)(其中M 1係硼酸、硼酸酯、三氟硼酸鉀或適當取代之金屬，諸如Sn(Bu) 3或Zn)在標準鈴木條件(Suzuki condition) (例如在鈀催化劑諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)及鹼(例如碳酸鈉)存在下)或標準斯蒂爾條件(Stille condition) (例如在鈀(0)催化劑，諸如肆(三苯基膦)鈀(0)存在下)或標準根岸條件(Negishi condition) (例如在鈀催化劑，諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)存在下)偶合，得到化合物 1-9。
可藉由在低溫(例如-78℃)下，在適合溶劑(例如THF)中用適合鹼(例如LDA)處理中間物 1-9來引入用於在R 3處視情況取代的手柄，隨後添加鹵素之親電子源(例如1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷)，得到中間物 1-10。使化合物 1-10與R 3-M 2( 1-11)(其中M 2係硼酸、硼酸酯、三氟硼酸鉀或適當取代之金屬，諸如Sn(Bu) 3或Zn)在標準鈴木條件(例如在鈀催化劑諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)及鹼(例如碳酸鈉)存在下)或標準斯蒂爾條件(例如在鈀(0)催化劑，諸如肆(三苯基膦)鈀(0)存在下)或標準根岸條件(例如在鈀催化劑，諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)存在下)偶合，得到化合物 1-12。在適合所選保護基之條件下自中間物 1-12移除保護基P 1(例如對於P 1=苯磺醯基用NaOH；或對於P 1= SEM，用TFA，隨後乙二胺)，得到 1-13之化合物。
在適當情況下，若R 2、R 3、R 4、R 5或R 6具有用於進一步官能化之適合手柄，則在計劃之反應與中間物之反應性相容之情況下，可使用熟習此項技術者已知之反應在其安裝之前或之後的任何階段進行此類轉化。熟習此項技術者應認識到，若計劃之反應與中間物之反應性相容，則可經由合成序列中各步驟之適當重排，可以在R 2之安裝之前進行R 3之安裝。熟習此項技術者亦應認識到，若計劃之反應與中間物之反應性相容，則可在較早階段進行P 1之脫保護。 方案 1.
Figure 02_image059
亦可例如根據 方案 2(參見例如方案2之化合物 2-4)中所示製備式I化合物。可將在環 A中帶有氮的經適當保護之中間物 2-1選擇性脫保護(例如用酸，諸如HCl或TFA)以得到中間物 2-2。中間物 2-2係用於安裝基團R 6之各種反應的適合起始物質，諸如但不限於烷基化、親核芳族取代、醯化、磺醯化、還原胺化、芳基化或與適合反應物邁克爾加成(Michael addition)，得到相應的官能化中間物 2-3。在適合條件(例如NaOH)下自中間物 2-3移除保護基P 1，得到化合物 2-4。或者，熟習此項技術者應認識到，保護基P 1可在合成序列之較早步驟選擇性移除，且必要時且若計劃之反應與係中間物之反應性相容，則可將哌啶氮之脫保護及官能化作為最後步驟執行。 方案 2.
Figure 02_image061
熟習此項技術者應認識到，方案1及2之步驟可按不同次序執行(例如必要時且若試劑及中間物之反應性容許，則可在R 2官能化之前，將位置R 3官能化；P 2之脫保護、R 6之安裝及P 1之脫保護亦可在與所用試劑及中間物之反應性相容的任何階段發生)。 方案 3.
Figure 02_image063
式 (III)之化合物可如方 案 3中所示製備。經適合保護之中間物 3-2(例如用苯磺醯基保護)可藉由與 方案 1中所描述相同的程序，在第一個步驟中使用作為起始物質之環戊-3-烯-1-甲酸甲酯及適合鹼(例如雙(三甲基矽基)胺基鋰)合成。接著，可使用氧化裂解條件(例如鋨酸鉀及高碘酸鈉)將中間物 3-2轉化為 3-3。化合物 3-5可藉由 3-3與 3-4之間的還原胺化反應(例如在TFA存在下用三乙醯氧基硼氫化鈉)獲得。最後，使用適合試劑(例如NaOH)對保護基P 1進行脫保護，得到所需的 式 (III)化合物。或者，熟習此項技術者應認識到，保護基P 1可在合成序列之較早步驟選擇性移除，且必要時且若計劃之反應與係中間物之反應性相容，則可將哌啶氮之脫保護及官能化作為最後步驟執行。
製備本文所描述之化合物的反應可在適合溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成者容易地選擇。適合溶劑在進行反應之溫度(例如可在溶劑之冷凍溫度至溶劑之沸騰溫度範圍內的溫度)下與起始物質(反應物)、中間物或產物實質上無反應性。給定反應可在一種溶劑或多於一種溶劑之混合物中進行。取決於特定反應步驟，熟習此項技術者可選擇用於特定反應步驟之適合溶劑。
如本文所使用，表述「環境溫度」或「室溫」或「rt」係此項技術中所理解的且一般係指這樣一種溫度，例如反應溫度，該溫度接近進行反應之室內的溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。
本文所描述之化合物的製備可涉及各種化學基團之保護及脫保護。熟習此項技術者可容易地確定保護及脫保護之需求以及適當保護基之選擇。保護基之化學性質可例如見於TW Greene及P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley & Sons, Inc., New York (1999)。
可根據此項技術中已知之任何適合方法監測反應。舉例而言，產物形成可藉由光譜手段監測，諸如核磁共振光譜(例如 1H或 13C)、紅外光譜、分光光度法(例如UV-可見光)、質譜法或藉由層析法，諸如高效液相層析法(HPLC)、液相層析-質譜法(LCMS)或薄層層析法(TLC)。化合物可由熟習此項技術者藉由各種方法，包括高效液相層析法(HPLC)及正相二氧化矽層析法來純化。 使用方法
本文所描述之化合物可抑制蛋白質酪胺酸激酶JAK2之V617F變異體(亦即，「V617F」或「JAK2V617F」)之活性。抑制V617F之化合物可用於提供預防腫瘤生長或誘導腫瘤中細胞凋亡的手段，特別是藉由抑制血管生成實現。因此，預期本揭示案之化合物可用於治療或預防增生性疾病，諸如癌症。詳言之，具有受體酪胺酸激酶活化突變體或受體酪胺酸激酶上調之腫瘤可能對抑制劑特別敏感。
在某些實施例中，本揭示案提供一種用於治療有需要患者之V617F相關病症的方法，該方法包括向該患者投與本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之組成物的步驟。
骨髓增生性疾病(MPD)係以各种血細胞過量產生為特徵的多潛能造血幹細胞病症。MPN包括真性紅細胞增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)及特發性骨髓纖維化(IMF)。據報導，約95%之PV患者、35%至70%之ET患者及50%之IMF患者存在JAK2 V617F突變。此外，在一些V617F陰性PV患者中偵測到JAK2外顯子12突變(Ma等人, J. Mol. Diagn., 11: 49-53, 2009)。在一些實施例中，本揭示案之化合物可用於治療有需要患者之骨髓增生性病症(例如骨髓增生性贅瘤)，諸如真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症、骨髓纖維化伴骨髓化生(MMM)、原發性骨髓纖維化(PMF)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、嗜酸性白血球增多症候群(HES)、全身性肥大細胞病(SMCD)及類似病症。
在一些實施例中，骨髓增生性病症係骨髓增生性贅瘤。
在一些實施例中，骨髓增生性病症係骨髓纖維化(例如原發性骨髓纖維化(PMF)或紅細胞增多症/原發性血小板增多症後骨髓纖維化(Post-PV/ET MF))。
在一些實施例中，骨髓增生性病症係原發性骨髓纖維化(PMF)。
在一些實施例中，骨髓增生性病症係原發性血小板增多症後骨髓纖維化(Post-ET MF)。
在一些實施例中，骨髓增生性病症係真性紅細胞增多症後骨髓纖維化(Post-PV MF)。
在一些實施例中，骨髓增生性病症係選自原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅細胞增多症(PV)及原發性血小板增多症(ET)。
在一些實施例中，骨髓增生性贅瘤係原發性骨髓纖維化(PMF)。
在一些實施例中，骨髓增生性腫瘤係真性紅細胞增多症(PV)。
在一些實施例中，骨髓增生性腫瘤係原發性血小板增多症(ET)。
骨髓增生性疾病包括骨髓或淋巴結源性細胞型病症，諸如白血球。骨髓增生性疾病可表現為細胞分裂異常，導致特定血液細胞群之含量異常。增生性血液病症的潛在異常細胞分裂典型地係細胞中固有的，且並非對感染或發炎之正常生理反應。白血病係骨髓增生性疾病之一種類型。示例性骨髓增生性疾病包括但不限於急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、骨髓增生異常症候群(MDS)、慢性骨髓性白血病(CML)、毛細胞白血病、淋巴瘤之白血病表現、多發性骨髓瘤、真性紅細胞增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)、特發性骨髓纖維化(IMF)、嗜酸性白血球增多症候群(HES)、慢性嗜中性球白血病(CNL)、骨髓纖維化伴骨髓化生(MMM)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、少年型骨髓單核球性白血病、慢性嗜鹼性球性白血病、慢性嗜酸性球性白血病、全身性肥大細胞增多症(SM)及未分類之骨髓增生性疾病(UMPD或MPD-NC)。淋巴瘤係一類增生性疾病，主要累及淋巴器官，諸如淋巴結、肝臟及脾臟。示例性增生性淋巴系統病症包括淋巴球性淋巴瘤(又稱為慢性淋巴球性白血病)、濾泡性淋巴瘤、大細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、邊緣區淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤(又稱為急性淋巴母細胞性淋巴瘤)。
舉例而言，本揭示案之化合物可用於治療癌症。示例癌症包括膀胱癌(例如尿路上皮癌、鱗狀細胞癌、腺癌)、乳癌(例如激素R陽性乳癌、三陰性乳癌)、子宮頸癌、結腸直腸癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、子宮內膜癌、胃癌(例如胃腸道間質瘤)、頭頸癌(例如喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌及口腔癌、鱗狀頭頸癌)、腎癌(例如腎細胞癌、尿路上皮癌、肉瘤、威爾姆氏腫瘤(Wilms tumor))、肝癌(例如肝細胞癌、膽管細胞癌(例如肝內、肝門或肝門周圍、遠端肝外)、肝血管肉瘤、肝母細胞瘤)、肺癌(例如腺癌、小細胞肺癌及非小細胞肺癌、小細胞性(parvicellular)及非小細胞性肺癌、支氣管癌、支氣管腺瘤、胸膜肺母細胞瘤)、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、子宮癌、外陰癌、食道癌、膽囊癌、胰臟癌(例如胰臟外分泌癌)、胃癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、神經內分泌癌(例如嗜鉻細胞瘤、默克爾氏細胞癌(Merkel cell cancer)、神經內分泌癌)、皮膚癌(例如鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、默克爾氏細胞皮膚癌)及腦癌(例如星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤、神經外胚層腫瘤、松果體瘤)。
其他示例癌症包括造血系統惡性病，諸如白血病或淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、成人T細胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、B細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金氏(Hodgkin’s)或非霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生性腫瘤(例如8p11骨髓增生症候群、真性紅細胞增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)及原發性骨髓纖維化(PMF))、骨髓增生異常症候群、慢性嗜酸性球白血病、華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglubulinemia)、毛細胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤、急性淋巴母細胞性淋巴瘤、AIDS相關淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤。
在某些實施例中，本文提供一種治療癌症之方法，其包括向有需要患者投與治療有效量的本揭示案之化合物。在某些實施例中，癌症係選自T淋巴母細胞性淋巴瘤、神經膠質母細胞瘤、黑素瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤及骨肉瘤。
可用本揭示案之化合物治療的其他癌症包括眼部腫瘤、神經膠質母細胞瘤、黑素瘤、平滑肌肉瘤及尿路上皮癌(例如輸尿管、尿道、膀胱、臍尿管癌)。
本揭示案之化合物亦可用於抑制腫瘤轉移。
在一些實施例中，本文所描述的本揭示案之化合物可用於治療阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、HIV或肺結核。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可用於治療有需要患者之骨髓增生異常症候群(MDS)。在一些實施例中，患有骨髓增生異常症候群(MDS)之該患者具有紅血球輸注依賴性。
如本文所使用，骨髓增生異常症候群意欲涵蓋以一或多個主要骨髓細胞譜系之造血無效為特徵的異質性及無性系造血系統病症。骨髓增生異常症候群與骨髓衰竭、周邊血液血球減少及進展至急性骨髓性白血病(AML)之傾向有關。此外，在約50%之MDS病例中可偵測到無性系細胞遺傳學異常。1997年，世界衛生組織(World Health Organization，WHO)與血液病理學會(Society for Hematopathology，SH)及歐洲血液病理學會(European Association of Hematopathology，EAHP)聯合提出造血系統贅瘤的新分類(Harris等人, J Clin Oncol1999;17:3835-3849；Vardiman等人, Blood2002;100:2292-2302)。對於MDS，WHO不僅利用來自法國-美國-英國(FAB)分類之形態學標準，而且亦結合了可用的遺傳學、生物學及臨床特徵來定義MDS之子集(Bennett等人, Br. J. Haematol.1982;51:189-199)。2008年，WHO之MDS分類(表1)進一步細化，藉由併入新的臨床及科學資訊來實現單系發育不良之精確且預示性的相關子分類(Vardiman等人, Blood2009;114:937-951；Swerdlow等人, WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 第4版, Lyon France: IARC Press; 2008:88-103；Bunning及Germing，「Myelodysplastic syndromes/neoplasms」, 第5章, Swerdlow等人編, WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. (第4版): Lyon, France: IARC Press;2008:88-103)。 表 1. 2008 年 WHO 關於新發骨髓增生異常症候群之分類
亞型 血液 骨髓
難治性血球減少症伴單系發育不良(RCUD) 單血球減少症或雙血球減少症 ≥ 10%之1個細胞株發育不良，＜ 5%胚血球
難治性貧血伴環狀含鐵胚血球(RARS) 貧血，無胚血球 ≥ 15%之類紅血球前驅物伴環狀含鐵胚血球，僅類紅血球發育不良，＜ 5%胚血球
難治性血球減少症伴多系發育不良 血球減少症，＜ 1×10 9個/公升單核球 ≥ 2個造血系中≥ 10%之細胞發育不良，± 15%環形含鐵胚血球，＜ 5%胚血球
難治性貧血伴胚血球過多-1 (RAEB-1) 血球減少症，≤ 2%至4%胚血球，＜ 1×10 9個/公升單核球 單系或多系發育不良，無Auer小體，5%至9%胚血球
難治性貧血伴胚血球過多之-2(RAEB-2) 血球減少症，≤ 5%至19%胚血球，＜ 1×10 9個/公升單核球 單系或多系發育不良，±Auer小體，10%至19%胚血球
骨髓增生異常症候群，未分類(MDS-U) 血球減少症 單系發育不良或無發育不良，但具有特徵性MDS細胞遺傳學，＜ 5%胚血球
與孤立del(5q)相關之MDS 貧血，血小板正常或升高 單系類紅血球。孤立del(5q)，＜ 5%胚血球
在一些實施例中，骨髓增生異常症候群係難治性血球減少症伴單系發育不良(RCUD)。
在一些實施例中，骨髓增生異常症候群係難治性貧血伴環狀含鐵胚血球(RARS)。
在一些實施例中，骨髓增生異常症候群係與血小板增多症相關的難治性貧血伴環狀含鐵胚血球(RARS-T)。
在一些實施例中，骨髓增生異常症候群係難治性血球減少症伴多系發育不良。
在一些實施例中，骨髓增生異常症候群係難治性貧血伴胚血球過量-1 (RAEB-1)。
在一些實施例中，骨髓增生異常症候群係難治性貧血伴胚血球過量-2 (RAEB-2)。
在一些實施例中，骨髓增生異常症候群係未分類之骨髓增生異常症候群(MDS-U)。
在一些實施例中，骨髓增生異常症候群係與孤立del(5q)相關之骨髓增生異常症候群。
在一些實施例中，骨髓增生異常症候群難以用紅細胞生成刺激劑治療。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可用於治療骨髓增生病症/骨髓增生異常重疊症候群(MPD/MDS重疊症候群)。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可用於治療白血病。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可用於治療急性骨髓性白血病(AML)。
除了致癌贅瘤，本揭示案之化合物可用於治療骨骼及軟骨細胞病症，包括但不限於軟骨發育不全、軟骨發育低下、侏儒症、致死性發育不良(TD)(臨床形式TD I及TD II)、Apert症候群、Crouzon症候群、Jackson-Weiss症候群、Beare-Stevenson環形皮紋症候群、Pfeiffer症候群及顱縫早閉症候群。
本文所提供之化合物可進一步用於治療纖維化疾病，諸如疾病症狀或病症以纖維化為特徵的情況。示例性纖維化疾病包括肝硬化、腎小球腎炎、肺纖維化、全身性纖維化、類風濕性關節炎及傷口癒合。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可用於治療低磷血症，諸如X性聯低磷血性佝僂病、常染色體隱性低磷血性佝僂病及常染色體顯性低磷血性佝僂病，或腫瘤誘發之軟骨病。
在一些實施例中，本文提供一種增加患者存活期或無進展存活期之方法，其包括將本文所提供之化合物投與該患者。在一些實施例中，患者患有癌症。在一些實施例中，患者患有本文所描述之疾病或病症。如本文所使用，無進展存活期係指在實體腫瘤之治療期間及之後患者帶病存活且疾病沒有惡化的時間長度。無進展存活期可以指自首次投與化合物直至死亡或疾病進展中較早者的時間長度。疾病進展可依據RECIST v. 1.1 (實體腫瘤反應評價標準)定義，由獨立的中央放射學評審委員會評估。在一些實施例中，化合物之投與使得無進展存活期大於約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約8個月、約9個月、約12個月、約16個月或約24個月。在一些實施例中，化合物之投與使得無進展存活期為至少約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約8個月、約9個月或約12個月；且小於約24個月、約16個月、約12個月、約9個月、約8個月、約6個月、約5個月、約4個月、約3個月或約2個月。在一些實施例中，化合物之投與使無進展存活期延長至少約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約8個月、約9個月或約12個月；且小於約24個月、約16個月、約12個月、約9個月、約8個月、約6個月、約5個月、約4個月、約3個月或約2個月。
本揭示案進一步提供一種用於本文所描述之任何方法中的本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本揭示案進一步提供本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供用於任何本文所描述之方法中的藥劑。
如本文所使用，術語「細胞」意欲指活體外、離體或活體內的細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自諸如哺乳動物之類生物體切除的組織樣品之一部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞係生活在諸如哺乳動物之類生物體內的細胞。
如本文所使用，術語「接觸」係指在活體外系統或活體內系統中將指定之部分結合在一起 。舉例而言，使V617F變異體與本文所描述之化合物「接觸」包括將本文所描述之化合物投與具有V617F變異體之個體或患者，諸如人，以及例如將本文所描述之化合物引入包括含V617F 變異體之細胞或純化製劑的樣品中 。
如本文所使用，術語「個體」或「患者」可互換使用，意思指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他囓齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
如本文所使用，片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫生正在尋求之生物或醫學反應的活性化合物或醫藥劑的量，諸如本文所揭示之任何固體形式或其鹽的量。可以使用熟習此項技術者已知的技術來確定在任何個別情況下適當的「有效」量。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用以指在合理醫學判斷範圍內，適於與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症且與合理效益/風險比相稱之化合物、材料、組成物及/或劑型。
如本文所使用，片語「醫藥學上可接受之載劑或賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組成物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。賦形劑或載劑一般係安全、無毒的且在生物學上及其他方面皆非不合需要的，並且包括獸醫使用及人類醫藥使用可接受的賦形劑或載劑。在一個實施例中，每種組分均為如本文定義的「醫藥學上可接受」的。參見例如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第21版 ;Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005； Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第 6 版 ;Rowe等人編; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009； Handbook of Pharmaceutical Additives, 第 3 版 ;Ash and Ash編; Gower Publishing Company: 2007； Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第 2 版 ;Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009。
如本文所使用，術語「治療(treating/treatment)」係指抑制疾病；例如抑制正在經歷或展示疾病、疾患或病症之病理學或症狀學之個體的疾病、疾患或病症(亦即，停滯病理學及/或症狀學之進一步發展)或改善疾病；例如改善正在經歷或展示疾病、疾患或病症之病理學或症狀學之個體的疾病、疾患或病症(亦即，逆轉病理學及/或症狀學)，諸如降低疾病之嚴重程度。
在一些實施例中，本發明之化合物可用於預防本文所提及之任何疾病或降低其發生之風險；例如預防可能易患疾病、疾患或病症，但尚未經歷或展示該疾病之病理學或症狀學之個體發生該疾病、疾患或病症，或降低個體發生該疾病、疾患或病症之風險。
應當理解，為了清楚起見而在單獨實施例之上下文中描述的本揭示案之某些特徵亦可在單個實施例中組合提供(而實施例意欲為組合的，就如同以多重依賴的形式編寫一樣)。相反地，為了簡潔起見而在單個實施例之上下文中描述的本揭示案之各種特徵亦可分開地或以任何適合子組合提供。 組合療法
一或多種額外醫藥劑或治療方法，諸如抗病毒劑、化學治療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑制劑、放射、抗腫瘤及抗病毒疫苗、細胞介素療法(例如IL2、GM-CSF等)及/或酪胺酸激酶抑制劑，均可以與本文所描述之化合物組合使用以治療或預防V617F相關疾病、病症或疾患，或如本文所描述之疾病或疾患。該等劑可以與本發明化合物組合於單一劑型中，或者該等劑可以作為獨立劑型同時或依序投與。
本文所描述之化合物可以與一或多種用於治療受多個信號傳導通路影響之疾病(諸如癌症)之其他激酶抑制劑組合使用。舉例而言，組合可包括用於治療癌症的以下激酶之一或多種抑制劑：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、Pim、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。此外，本文所描述的固體形式之抑制劑可以與PIK3/Akt/mTOR信號傳導通路相關激酶之抑制劑，諸如PI3K、Akt (包括Akt1、Akt2及Akt3)及mTOR激酶之抑制劑組合。
在一些實施例中，本文所描述之化合物可與一或多種酶或蛋白質受體抑制劑組合使用以治療疾病及病症，該酶或蛋白質受體為諸如HPK1、SBLB、TUT4、A2A/A2B、CD19、CD47、CDK2、STING、ALK2、LIN28、ADAR1、MAT2a、RIOK1、HDAC8、WDR5、SMARCA2及DCLK1。示例性疾病及病症包括癌症、感染、發炎及神經退化性疾病。
在一些實施例中，本文所描述之化合物可以與靶向表觀遺傳調節劑之治療劑組合使用。表觀遺傳調節劑之實例包括溴結構域抑制劑、組蛋白離胺酸甲基轉移酶、組蛋白精胺酸甲基轉移酶、組蛋白去甲基化酶、組蛋白去乙醯酶、組蛋白乙醯化酶及DNA甲基轉移酶。組蛋白去乙醯酶抑制劑包括例如伏立諾他(vorinostat)。
為了治療癌症及其他增生性疾病，本文所描述之化合物可以與靶向療法組合使用，包括JAK激酶抑制劑(魯索替尼(ruxolitinib)，亦具有JAK1/2及JAK1選擇性；巴瑞替尼(baricitinib)或伊他替尼(itacitinib))；Pim激酶抑制劑(例如LGH447、INCB053914及SGI-1776)；PI3激酶抑制劑，包括PI3K-δ選擇性及廣譜PI3K抑制劑(例如帕瑞昔布(parsaclisib)及INCB50797)、PI3K-γ抑制劑，諸如PI3K-γ選擇性抑制劑；MEK抑制劑；CSF1R抑制劑(例如PLX3397及LY3022855)；TAM受體酪胺酸激酶抑制劑(Tyro-3、Axl及Mer；例如INCB81776)；血管生成抑制劑；介白素受體抑制劑；週期蛋白依賴性激酶抑制劑；BRAF抑制劑；mTOR抑制劑；蛋白酶體抑制劑(硼替佐米(Bortezomib)、卡非佐米(Carfilzomib))；HDAC抑制劑(帕比司他(panobinostat)、伏立諾他)；DNA甲基轉移酶抑制劑；地塞米松(dexamethasone)；溴及超末端家族成員抑制劑(例如溴結構域抑制劑或BET抑制劑，諸如OTX015、CPI-0610、INCB54329或INCB57643)；LSD1抑制劑(例如GSK2979552、INCB59872及INCB60003)；精胺酸酶抑制劑(例如INCB1158)；吲哚胺2,3-雙加氧酶抑制劑(例如艾卡哚司他(epacadostat)、NLG919或BMS-986205)；PARP抑制劑(例如奥拉帕利(olaparib)或鲁卡帕尼(rucaparib))；及BTK抑制劑，諸如依鲁替尼(ibrutinib)。
為了治療癌症及其他增生性疾病，本文所描述之化合物可以與化學治療劑、核受體促效劑或拮抗劑或其他抗增殖劑組合使用。本文所描述之化合物亦可與醫學療法，諸如手術或放射療法組合使用，該放射療法例如γ-放射、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近接治療及全身放射性同位素。
適合化學治療劑之實例包括以下任一種：阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地介白素(aldesleukin)、阿崙單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌醇(allopurinol)、阿曲他明(altretamine)、阿米多斯(amidox)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿非迪康(aphidicolon)、三氧化二砷、天冬醯胺酶(asparaginase)、阿昔替尼(axitinib)、阿扎胞苷(azacitidine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、巴瑞替尼(baricitinib)、苯達莫司汀(bendamustine)、比卡魯胺(bicalutamide)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐比(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、布立尼布(brivanib)、布帕尼西(buparlisib)、白消安靜脈內注射液(busulfan intravenous)、白消安(口服)、卡鲁睪酮(calusterone)、开普拓(camptosar)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西地尼布(cediranib)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、克唑替尼(crizotinib)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴𠯤(dacarbazine)、达克替尼(dacomitinib)、放線菌素D (dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、放線菌素D、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼介白素(denileukin)、地尼介白素地非托斯(denileukin diftitox)、去氧柯福霉素(deoxycoformycin)、右雷佐生(dexrazoxane)、迪多克斯(didox)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、曲洛昔芬(droloxafine)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、艾库组单抗(eculizumab)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)、表柔比星(epirubicin)、埃坡霉素(epothilones)、厄洛替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、依托泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(氟uracil)、氟他胺(flutamide)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab ozogamicin)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、艾德拉利(idelalisib)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α 2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氢叶酸(leucovorin)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛那法尼(lonafarnib)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法崙(melphalan)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、光神黴素(mithramycin)、絲裂黴素C (mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、诺维本(navelbene)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、奈拉滨(nelarabine)、奈那替尼(neratinib)、尼洛替尼(nilotinib)、尼魯胺(nilutamide)、尼拉帕利(niraparib)、诺非单抗(nofetumomab)、奧色瑞林(oserelin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米磷酸鹽(pamidronate)、帕尼单抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、培唑帕尼(pazopanib)、培门冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、喷司他丁(pentostatin)、匹拉利昔(pilaralisib)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、普纳替尼(ponatinib)、卟吩姆(porfimer)、普賴松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹吖因(quinacrine)、雷珠单抗(ranibizumab)、拉布立酶(rasburicase)、瑞格非尼(regorafenib)、瑞洛沙芬(reloxafine)、瑞复美(revlimid)、利妥昔單抗(rituximab)、瑞卡帕布(rucaparib)、芦可替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、馬來酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、他莫昔芬(tamoxifen)、替加氟(tegafur)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪酮(testolactone)、替扎他濱(tezacitabine)、沙利度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、替比法尼(tipifarnib)、拓撲替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西木單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、曲阿平(triapine)、曲美多(trimidox)、曲托瑞林(triptorelin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他、維利帕尼(veliparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
在一些實施例中，本文所描述之化合物可與免疫檢查點抑制劑組合使用。示例性免疫檢查點抑制劑包括針對免疫檢查點分子之抑制劑，該等免疫檢查點分子諸如CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3K δ、PI3K γ、TAM、精胺酸酶、CD137 (又稱為 4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3 (例如INCAGN2385)、TIM3(例如INCB2390)、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2。在一些實施例中，免疫檢查點分子係選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40 (例如INCAGN1949)、GITR (例如INCAGN1876)及CD137之刺激性檢查點分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子係選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3及VISTA之抑制性檢查點分子。在一些實施例中，本文所提供之化合物可與一或多種選自以下之劑組合使用：KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFR β抑制劑。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係小分子PD-L1抑制劑。在一些實施例中，小分子PD-L1抑制劑在美國專利公開案號US 20170107216、US 20170145025、US 20170174671、US 20170174679、US 20170320875、US 20170342060、US 20170362253及US 20180016260中所描述之PD-L1分析中具有小於1 μM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之IC50值，該等公開案各自以全文引用之方式併入用於所有目的。
在一些實施例中，免疫檢查點分子抑制劑係PD-1抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體係瑞替尼單抗(retifanimab) (又稱為MGA012)、納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab) (又稱為MK-3475)、匹利珠單抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001、伊匹單抗(ipilumimab)或AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體係納武單抗或派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體係派姆單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體係納武單抗。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體係瑞替尼單抗(又稱為MGA012)。在一些實施例中，抗PD1抗體係SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如4-1BB (例如烏瑞魯單抗(urelumab)、乌托鲁单抗(utomilumab))。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可與INCB086550組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子抑制劑係PD-L1抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體係BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A (又稱為RG7446)或MSB0010718C。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體係MPDL3280A或MEDI4736。
在一些實施例中，免疫檢查點分子抑制劑係CTLA-4抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體係易普利單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、AGEN1884或CP-675,206。
在一些實施例中，免疫檢查點分子抑制劑係LAG3抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體係BMS-986016、LAG525或INCAGN2385。
在一些實施例中，免疫檢查點分子抑制劑係TIM3抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體係INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些實施例中，免疫檢查點分子抑制劑係GITR抑制劑，例如抗GITR抗體。在一些實施例中，抗GITR抗體係TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323或MEDI1873。
在一些實施例中，免疫檢查點分子抑制劑係OX40促效劑，例如OX40促效劑抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體係MEDI0562、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998或BMS-986178。在一些實施例中，OX40L融合蛋白係MEDI6383。
在一些實施例中，免疫檢查點分子抑制劑係CD20抑制劑，例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體係奧比妥單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗。
本揭示案之化合物可與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體之一個域靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，代謝酶抑制劑係IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括艾卡哚司他、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及LY338196。
在一些實施例中，本文所描述之化合物可與一或多種用於治療諸如癌症之類疾病的劑組合使用。在一些實施例中，該劑係烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法崙(MEL)及苯達莫司汀。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑係卡非佐米。在一些實施例中，皮質類固醇係地塞米松(DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑係來那度胺(LEN)或泊馬度胺(pomalidomide) (POM)。
考慮與本揭示案之化合物組合使用的適合抗病毒劑可包含核苷及核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑及其他抗病毒藥物。
適合NRTI的實例包括齊多夫定(zidovudine；AZT)；去羥肌苷(didanosine；ddl)；扎西他濱(zalcitabine；ddC)；司他夫定(stavudine；d4T)；拉米夫定(lamivudine；3TC)；阿巴卡韋(abacavir；1592U89)；阿德福韋酯[adefovir dipivoxil；bis(POM)-PMEA]；洛布卡韋(lobucavir；BMS-180194)；BCH-10652；依曲他濱[emitricitabine；(-)-FTC]；β-L-FD4 (又稱為β-L-D4C且命名為β-L-2', 3'-雙脫氧-5-氟-胞苷)；DAPD ((-)-β-D-2,6,-二胺基-嘌呤二氧雜環戊烷)；及洛德腺苷(lodenosine；FddA)。典型的適合NNRTI包括奈韋拉平(nevirapine；BI-RG-587)；地拉韋定(delaviradine；BHAP、U-90152)；依法韋侖(efavirenz；DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442 (1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；以及(+)-胡桐內酯A (NSC-675451)及B。典型的適合蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋(saquinavir；Ro 31-8959)；利托那韋(ritonavir；ABT-538)；茚地那韋(indinavir；MK-639)；奈非那韋(nelfnavir；AG-1343)；安普那韋(amprenavir；141W94)；拉西那韋(lasinavir；BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；及AG-1 549。其他抗病毒劑包括羥基脲、利巴韋林(ribavirin)、IL-2、IL-12、噴他氟賽(pentafuside)及Yissum Project No.11607。
適合與本文所描述之化合物組合使用以治療癌症的劑包括化學治療劑、靶向癌症療法、免疫療法或放射療法。本文所描述之化合物可有效與抗激素劑組合用於治療乳腺癌及其他腫瘤。適合的實例有抗雌激素劑，包括但不限於他莫昔芬及托瑞米芬；芳香酶抑制劑，包括但不限於來曲唑、阿那曲唑及依西美坦；腎上腺皮質激素(例如普賴松)；孕激素(例如醋酸甲地孕酮)；及雌激素受體拮抗劑(例如氟維司群)。用於治療前列腺癌及其他癌症的適合抗激素劑亦可與本文所描述之化合物組合。此等抗激素劑包括抗雄激素，包括但不限於氟他胺、比卡魯胺及尼魯米特；促黃體激素釋放激素(LHRH)類似物，包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林及組胺瑞林；LHRH拮抗劑(例如地加瑞克)；雄激素受體阻斷劑(例如恩雜魯胺)；及抑制雄激素產生之劑(例如阿比特龍)。
本文所描述之化合物可與其他針對膜受體激酶之劑組合或依序使用，特別是對於已對靶向療法產生原發性或獲得性抗性的患者。此等治療劑包括針對EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1或Flt-3以及針對癌症相關融合蛋白激酶諸如Bcr-Abl及EML4-Alk的抑制劑或抗體。針對EGFR之抑制劑包括吉非替尼及厄洛替尼，且針對EGFR/Her2之抑制劑包括但不限於達克替尼、阿法替尼、拉匹替尼及來那替尼。針對EGFR之抗體包括但不限於西妥昔單抗、帕尼單抗及耐昔妥珠单抗。c-Met抑制劑可與FGFR抑制劑組合使用。此等抑制劑包括昂妥珠單抗(onartumzumab)、替瓦替尼(tivantnib)及卡馬替尼(capmatinib)(又稱為INC-280)。針對Abl (或Bcr-Abl)之劑包括伊馬替尼、達沙替尼、尼羅替尼及波納替尼，而針對Alk (或EML4-ALK)之劑包括克唑替尼。
血管生成抑制劑與本文所描述之抑制劑的組合在一些腫瘤中可能為有效的。此等抑制劑包括針對VEGF或VEGFR之抗體或針對VEGFR之激酶抑制劑。針對VEGF之抗體或其他治療性蛋白質包括貝伐單抗及阿柏西普。VEGFR激酶抑制劑及其他抗血管生成抑制劑包括但不限於舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、西地拉尼、帕唑帕尼、瑞戈非尼、布立瓦尼及凡德他尼。
細胞內信號傳導通路之活化在癌症中很常見，且靶向此等通路之組分的劑已與受體靶向劑組合以增強功效並降低耐藥性。可與本文所描述之化合物組合之劑的實例包括PI3K-AKT-mTOR通路抑制劑、Raf-MAPK通路抑制劑、JAK-STAT通路抑制劑以及蛋白質伴侶及細胞週期進程之抑制劑。
抗PI3激酶劑包括但不限於匹拉利昔、艾德拉利、布帕尼西。mTOR抑制劑，諸如雷帕黴素、西羅莫司、西羅莫司及依維莫司可以與本文所描述之化合物組合。其他適合的實例包括但不限於威羅非尼及達拉非尼(Raf抑制劑)，以及曲美替尼、司美替尼及GDC-0973 (MEK抑制劑)。一或多種JAK(例如魯索替尼、巴瑞替尼、托法替尼(tofacitinib))、Hsp90 (例如坦螺旋霉素(tanespimycin))、細胞週期蛋白依賴性激酶(例如帕博昔布(palbociclib))、HDAC (例如帕比司他(panobinostat))、PARP (例如奥拉帕利(olaparib))及蛋白酶體(例如硼替佐米、卡非佐米)亦可與本文所描述之化合物組合。在一些實施例中，JAK抑制劑對JAK1之選擇性高於對JAK2及JAK3之選擇性。
與本文所描述之化合物組合使用的其他適合劑包括化學療法組合，諸如用於肺癌及其他實體腫瘤之鉑類雙藥(順鉑或卡鉑加吉西他濱；順鉑或卡鉑加多西他賽；順鉑或卡鉑加太平洋紫杉醇；順鉑或卡鉑加培美曲塞)或吉西他濱加太平洋紫杉醇結合顆粒。
適合化學治療劑或其他抗癌劑包括例如烷化劑(包括但不限於氮芥、乙烯亞胺衍生物、烷基磺酸鹽、亞硝基脲及三氮烯)，諸如尿嘧啶芥、氯氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法崙、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基硫代磷醯胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素、達卡巴𠯤及替莫唑胺。
與本文所描述之化合物組合使用的其他適合劑包括類固醇，包括 17α-乙炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、普賴松、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、甲基普賴蘇穠、甲基睪酮、普賴蘇穠、曲安西龍、氯烯雌醚(氯trianisene)、羥孕酮、胺基胺魯米特(胺基glutethimide)及醋酸甲羥孕酮。
與本文所描述之化合物組合使用的其他適合劑包括：達卡巴𠯤(DTIC)，視情況連同其他化學療法藥物，諸如卡莫司汀(BCNU)及順鉑；「達特茅斯方案(Dartmouth regimen)」，由DTIC、BCNU、順鉑及他莫昔芬組成；順鉑、長春鹼及DTIC之組合；或替莫唑胺。本文所描述之化合物亦可與免疫療法藥物組合，包括細胞介素，諸如乾擾素α、介白素2及腫瘤壞死因子(TNF)。
適合的化學治療劑或其他抗癌劑包括例如抗代謝物(包括但不限於葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物及腺苷脫胺酶抑制劑)，例如甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、噴司他汀及吉西他濱。
適合的化學治療劑或其他抗癌劑還包括例如某些天然產物及其衍生物(例如長春花生物鹼(vinca alkaloid)、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴因子及表鬼臼毒素)，諸如長春鹼、長春新鹼、長春地辛、博來黴素、放線菌素D、柔紅黴素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、ara-C、太平洋紫杉醇、光神黴素、脫氧考福黴素、絲裂黴素-C、L-天冬醯胺酶、干擾素(尤其是IFN-a)、依托泊苷及替尼泊苷。
其他細胞毒劑包括萘維本、CPT-11、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、瑞洛沙芬、環磷醯胺、異環磷醯胺及屈洛沙芬。
同樣適合有細胞毒性劑，諸如表鬼臼毒素；抗贅生性酶；拓撲異構酶抑制劑；丙卡巴肼；米托蒽醌；鉑配位錯合物，諸如順鉑及卡鉑；生物反應調節劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；亞葉酸；替加氟；及造血生長因子。
其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗(赫賽汀(Herceptin))；抗共刺激分子抗體，諸如CTLA-4、4-1BB、PD-L1 及PD-1抗體；或抗細胞介素(IL-10、TGF-β等)抗體。
其他抗癌劑亦包括阻斷免疫細胞遷移者，諸如包括CCR2及CCR4在內之趨化因子受體的拮抗劑。
其他抗癌劑亦包括增強免疫系統者，諸如佐劑或授受性T細胞轉移。
抗癌疫苗包括樹突狀細胞、合成肽、DNA疫苗及重組病毒。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自涉及人類癌症之病毒的蛋白質，該等病毒諸如人乳頭瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏皰疹肉瘤病毒(KHSV)。可以使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽、或經轉染以表現細胞介素GM-CSF之腫瘤細胞。
本揭示案之化合物可以與骨髓移植聯合使用以治療多種造血系統源性腫瘤(參見 例如美國專利號：9,233,985、10,065,974、10,287,303、8,524,867，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中)。
安全且有效投與大部分該等化學治療劑之方法為熟習此項技術者已知的。另外，其投與在標準文獻中有描述。舉例而言，許多化學治療劑之投與描述於「Physicians’ Desk Reference」 (PDR，例如1996版, Medical Economics Company, Montvale, NJ)中，其揭示內容如同全文闡述一般以引用之方式併入本文中。
如通篇所提供，額外化合物、抑制劑、劑等可與本發明化合物以單一或連續劑型組合，或其可以獨立劑型同時或依序投與。 醫藥調配物及劑型
當用作醫藥劑時，本揭示案之化合物可以醫藥組成物之形式投與。此等組成物可以醫藥技術中熟知之方式製備，且取決於需要局部治療抑或全身性治療以及待治療之區域，可藉由多種途徑投與。投與可為表面(包括經皮、表皮、眼；以及黏膜，包括鼻內、陰道及直腸遞送)、經肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括藉由霧化器投與；經氣管內或鼻內投與)、口服或非經腸投與。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內或注射或輸注投與；或顱內，例如鞘內或腦室內投與。非經腸投與可呈單次推注劑量之形式，或可例如藉由連續灌注泵達成。用於表面投與之醫藥組成物及調配物可以包括經皮貼片、軟膏、洗劑、油膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及散劑。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及類似物可為必要的或合意的。
本揭示案亦包括醫藥組成物，其含有作為活性成分的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)。在一些實施例中，該組成物適於表面投與。在製備本揭示案之組成物時，活性成分典型地與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或封裝在呈例如膠囊、小袋、紙或其他容器形式之載體中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，用作活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，該等組成物可呈錠劑、丸劑、散劑、口含錠、小袋、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或在液體介質中)、含有例如至多10重量%活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射溶液及無菌包裝粉末。
在製備調配物時，可在與其他成分混合之前，對活性化合物進行研磨以提供適當粒度。若活性化合物實質上不溶，則可將其研磨至小於200目之粒度。若活性化合物實質上溶於水，則可藉由研磨來調節粒度以在調配物中提供實質上均一的分佈，例如約40目。
可以使用已知的研磨程序，諸如濕磨來研磨本揭示案之化合物以獲得適於錠劑形成及其他調配物類型的粒度。本揭示案化合物的細粉狀(奈米顆粒)製劑可藉由此項技術中已知之方法製備，例如參見國際申請案第WO 2002/000196號。
適合賦形劑的一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、褐藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。該等調配物亦可包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。本揭示案之組成物可藉由採用此項技術中已知之程序進行調配以便在投與患者之後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。
可以將組成物調配成單位劑型，每個劑量含有約5至約1000 mg (1g)，更通常約100至約500 mg的活性成分。術語「單位劑型」係指適合作為整體劑量用於人類個體及其他哺乳動物的物理上離散之單元，各單元含有經計算以產生所需治療效果的預定量之活性材料以及適合的醫藥賦形劑。
在一些實施例中，本揭示案之組成物含有約5至約50 mg活性成分。普通熟習此項技術者應理解，此體現含有約5至約10 mg、約10至約15 mg、約15至約20 mg、約20至約25 mg、約25至約30 mg、約30至約35 mg、約35至約40 mg、約40至約45 mg、或約45至約50 mg活性成分之組成物。
在一些實施例中，本揭示案之組成物含有約50至約500 mg活性成分。普通熟習此項技術者應理解，此體現含有約50至約100 mg、約100至約150 mg、約150至約200 mg、約200至約250 mg、約250至約300 mg、約350至約400 mg或約450至約500 mg活性成分之組成物。
在一些實施例中，本揭示案之組成物含有約500至約1000 mg活性成分。熟習此項技術者應理解，此體現含有約500至約550 mg、約550至約600 mg、約600至約650 mg、約650至約700 mg、約700至約750 mg、約750至約800 mg、約800至約850 mg、約850至約900 mg、約900至約950 mg或約950至約1000 mg的活性成分。
類似劑量可用於本文在本揭示案之方法及用途中所描述之化合物。
活性化合物可在寬劑量範圍內有效，且一般以醫藥學上有效之量投與。然而，應理解，實際投與之化合物的量通常將由醫師根據相關情況確定，包括待治療之疾患、選擇之投與路徑、投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及類似情況。
為了製備固體組成物，諸如錠劑，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本揭示案化合物之均質混合物的固體預調配物組成物。當將此等預調配物組成物稱作均質時，活性成分典型地均勻分散於整個組成物中，使得該組成物可容易地再分成同等有效的單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。接著，將此固體預調配物再分為上述類型之單位劑型，其含有例如約0.1至約1000 mg本揭示案之活性成分。
本揭示案之錠劑或丸劑可經包衣包覆或以其他方式混配以提供具有延長作用之優勢的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量組分及外部劑量組分，後者呈在前者之上之包膜形式。該兩種組分可由腸溶層分開，該腸溶層用於抵抗胃中之崩解且允許內部組分完整地進入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用於此類腸溶層或包衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之類材料之混合物。
可併入本揭示案之化合物及組成物以經口投與或藉由注射投與的液體形式包括水性溶液、適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液，以及用食用油諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油調味之乳液，以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組成物包括在醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，以及粉末。液體或固體組成物可含有如前所述的適合醫藥學上可接受之賦形劑 。在一些實施例中，該等組成物係藉由經口或經鼻呼吸途徑投與以產生局部或全身作用。組成物可藉由使用惰性氣體進行霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置呼吸，或者霧化裝置可連接至面罩、塞條或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組成物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。
表面用調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自以下之疏水性載劑：例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似物。乳膏之載劑組成物可以基於水與甘油及一或多種其他組分，例如單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟硬脂醇的組合。可使用異丙醇及水，適當時與其他組分(諸如甘油、羥乙基纖維素及類似物)組合來調配凝膠劑。在一些實施例中，表面用調配物含有至少約0.1 wt%、至少約0.25 wt%、至少約0.5 wt%、至少約1 wt%、至少約2 wt%或至少約5 wt%本揭示案之化合物。表面用調配物可適宜地包裝於例如100 g之管中，該等管視情況附有關於治療所選適應症(例如牛皮癬或其他皮膚疾患)之說明書。
投與患者之化合物或組成物之量將根據所投與之物質、投與目的(諸如預防或療法)、患者之狀況、投與方式及類似因素而變化。在治療應用中，可將組成物以足以治癒或至少部分停滯疾病及其併發症之症狀的量投與已罹患疾病之患者。有效劑量將取決於所治療之疾病狀況以及主治臨床醫生根據諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況以及類似因素進行的判斷。
投與患者之組成物可呈上文所描述之醫藥組成物的形式。此等組成物可藉由習知滅菌技術滅菌，或者可經無菌過濾。水溶液可經包裝而以原樣使用，或經凍乾，將凍乾製劑在投與前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值典型地在3與11之間，更佳地在5至9之間且最佳地在7至8之間。應理解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑將使得形成醫藥鹽。
本揭示案之化合物的治療劑量可根據例如進行治療之具體用途、化合物之投與方式、患者之健康及疾患以及處方醫師之判斷而變化。本揭示案之化合物在醫藥組成物中的比例或濃度可取決於包括劑量、化學特性(例如疏水性)及投與途徑在內之許多因素而變化。舉例而言，本揭示案之化合物可以含有約0.1至約10% w/v化合物之生理緩沖水溶液形式提供以供非經腸投與。一些典型的劑量範圍係每天每公斤體重約1 µg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍係每天每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。劑量可能取決於諸如以下變數：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之調配及其投與路徑。有效劑量可以由自 活體外或動物模型測試系統得到的劑量-反應曲線中推斷。
本揭示案之組成物可進一步包括一或多種額外醫藥劑，諸如化學治療劑、類固醇、抗炎化合物或免疫抑制劑，其實例在本文中列出。 經標記化合物及分析方法
本揭示案之另一態樣係關於經標記之本揭示案化合物(放射性標記的、螢光標記等)，其不僅可用於成像技術，而且亦可用於活體外及活體內分析中，用於定位及定量包括人類在內之組織樣品中的V617F，以及藉由結合經標記化合物來鑑別V617F抑制劑。取代本揭示案化合物之一或多個原子亦可用於產生不同的ADME (吸附、分佈、代謝及排泄)。因此，本揭示案包括含有此類經標記或經取代化合物的V617F分析。
本揭示案進一步包括經同位素標記之本揭示案化合物。「同位素標記」或「放射性標記」之化合物係這樣一種本揭示案化合物，該化合物中的一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中典型地發現(亦即，天然存在)之原子質量或質量數的原子置換或取代。可併入本揭示案化合物中之適合放射性核種包括但不限於 2H (亦寫為D，表示氘)、 3H (亦寫為T，表示氚)、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 18F、 35S、 36Cl、 82Br、 75Br、 76Br、 77Br、 123I、 124I、 125I及 131I。舉例而言，本揭示案之化合物中的一或多個氫原子可經氘原子取代(例如式I之C 1-6烷基的一或多個氫原子可視情況經氘原子取代，諸如-CD 3取代-CH 3)。在一些實施例中，所揭示之式(例如式I)的烷基可為全氘化的。
本文所提供之化合物的一或多個組成原子可經天然或非天然豐度之原子的同位素置換或取代。在一些實施例中，該化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本文所提供之化合物中的一或多個氫原子可經氘置換或取代( 例如C 1-6烷基之一或多個氫原子可經氘原子取代，諸如-CD 3取代-CH 3)。在一些實施例中，該化合物包括兩個或多於兩個氘原子。在一些實施例中，該化合物包括1-2個、1-3個、1-4個、1-5個、1-6個、1-8個、1-10個、1-12個、1-14個、1-16個、1-18個或1-20個氘原子。在一些實施例中，化合物中之所有氫原子皆可經氘原子置換或取代。
在一些實施例中，本文所提供之化合物的每個氫原子，諸如連接至如本文所描述的烷基、烯基、炔基、芳基、苯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基取代基或-C 1-4烷基-、伸烷基、伸烯基及伸炔基連接基團之碳原子的氫原子視情況經氘原子置換。
在一些實施例中，本文所提供之化合物的每個氫原子，諸如連至如本文所描述的烷基、烯基、炔基、芳基、苯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基取代基或-C 1-4烷基-、伸烷基、伸烯基及伸炔基連接基團之碳原子的氫原子經氘原子置換(亦即，該烷基、烯基、炔基、芳基、苯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基取代基、或-C 1-4烷基-、伸烷基、伸烯基及伸炔基連接基團經全氘化)。
在一些實施例中，連至如本文所描述的烷基、烯基、炔基、芳基、苯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基取代基或-C 1-4烷基-、伸烷基、伸烯基及伸炔基連接基團之碳原子的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氫原子视情况經氘原子置換。
在一些實施例中，連至如本文所描述的烷基、烯基、炔基、芳基、苯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基取代基或-C 1-4烷基-、伸烷基、伸烯基及伸炔基連接基團之碳原子的1、2、3、4、5、6、7或8個氫原子视情况經氘原子置換。
在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如式I-Xb中之任一個之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽包含至少一個氘原子。
在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如式I-Xb中之任一個之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽包含兩個或多於兩個氘原子。
在一些實施例中，本文所提供之化合物(例如式I-Xb中之任一個之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽包含三個或更多個氘原子。
在一些實施例中，對於本文所提供之化合物(例如式I-Xb中之任一個之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，所有氫原子均經氘原子置換(亦即，該化合物經「全氘化」)。
將同位素納入有機化合物中之合成方法係此項技術中已知的(Deuterium Labeling in Organic Chemistry，Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；The Renaissance of H/D Exchange，Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey及Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. 2007版, 7744-7765；The Organic Chemistry of Isotopic Labelling，James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於各種研究，諸如NMR光譜法、代謝實驗及/或分析。
用較重的同位素(諸如氘)進行取代可因較高的代謝穩定性，例如活體內半衰期增加或劑量要求降低而提供某些治療優勢，且因此在某些情況下可為較佳的。(參見例如A. Kerekes 等人, J . Med. Chem.2011, 54, 201-210；R. Xu等人, J . Label Compd 。 Radiopharm.2015, 58, 308-312)。具體言之，在一或多個代謝位點進行的取代可提供一或多種治療優勢。
併入本發明經放射性標記之化合物中的放射性核種將取決於該放射性標記之化合物之具體應用。舉例而言，對於活體外V617F標記及競爭分析，併入 3H、 14C、 82Br、 125I、 131I或 35S之化合物可為有用的。對於放射成像應用， 11C、 18F、 125I、 123I、 124I、 131I、 75Br、 76Br或 77Br可為有用的。
應理解，「放射性標記」或「標記之化合物」係已併入至少一種放射性核種之化合物。在一些實施例中，該放射性核種係選自由 3H、 14C、 125I、 35S及 82Br組成的組。
本揭示案可進一步包括用於將放射性同位素併入本揭示案之化合物中的合成方法。用於將放射性同位素併入有機化合物中的合成方法係此項技術中熟知的，且普通熟習此項技術者將容易地認識到適用於本揭示案之化合物的方法。
經標記之本揭示案化合物可用於篩選分析中以鑑別/評估化合物。舉例而言，可藉由在與V617F接觸時跟踪標記來監測新合成或鑑別的經標記化合物(亦即，測試化合物)的濃度變化，評估該化合物結合V617F的能力。舉例而言，可評估測試化合物(經標記)減少與已知結合至V617F之另一種化合物(亦即，標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合至V617F的能力與其結合親和力直接相關。相反，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記且測試化合物未經標記。因此，監測經標記之標準化合物的濃度以評估標準化合物與測試化合物之間之競爭，且因此確定測試化合物之相對結合親和力。 套組
本揭示案亦包括可用於例如治療或預防如本文所描述之V617F相關疾病或病症的醫藥套組，其包括一或多個容器，該一或多個容器含有包含治療有效量之本揭示案化合物的醫藥組成物。熟習此項技術者顯而易知，必要時，此類套組可進一步包括各種習知醫藥套組組件中之一或多者，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、額外容器等。套組中亦可包括呈插頁或呈標籤形式之說明書，其指示待投與之組分之數量、關於投與之指南及/或關於混合組分之指南。
本發明將藉由具體實例更詳細地描述。以下實例係出於說明目的而提供，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易認識到可改變或修改以產生基本上相同之結果的各種非關鍵參數。 實例
所製備的一些化合物之製備型LC-MS純化係在Waters質量引導之分級分離系統中執行。用於操作此等系統之基本設備設置、方案及控制軟體已在文獻中詳細描述(參見 例如「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」, K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002)；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003)；及「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass、R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004))。分離之化合物典型地在以下條件下經歷分析型液相層析質譜(LCMS)以用於純度分析：儀器：Agilent 1100系列，LC/MSD；管柱：Waters Sunfire TMC 185 µm，2.1 × 50 mm，緩衝液：移動相A：水中之0.025% TFA，及移動相B：乙腈；經3分鐘梯度2%至80%之B，且流動速率為2.0 mL/min。
如實例中所指示，亦在製備規模上，藉由利用MS偵測器之反相高效液相層析(RP-HPLC)或急驟層析(矽膠)分離所製備之一些化合物。典型製備型反相高效液相層析(RP-HPLC)管柱條件如下： pH= 2，純化：Waters Sunfire TMC 185 µm，19 × 100 mm，用以下溶析：移動相A：水中之0.1% TFA (三氟乙酸)及移動相B：乙腈；流動速率為 30 mL/min，每種化合物之分離梯度係使用如文獻中所描述的化合物特異性方法最佳化方案(Compound Specific Method Optimization protocol)進行最佳化(參見例如「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004))。對於使用30 × 100 mm管柱進行之純化，流動速率為 60 mL/min。 pH= 10純化：Waters XBridge TMC 185 µm，19 × 100 mm管柱，用以下溶析：移動相A：水中之0.15% NH 4OH及移動相B：乙腈；流動速率為30 mL/min，每種化合物之分離梯度係使用如文獻中所描述的化合物特異性方法最佳化方案進行最佳化(參見 例如「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004))。對於使用30 × 100 mm管柱進行之純化，流動速率為60 mL/min。
本發明將藉由具體實例更詳細地描述。以下實例係出於說明目的而提供，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易認識到可改變或修改以產生基本上相同之結果的各種非關鍵參數。 實例 1. 6- 甲基 -2-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1- 苯基 -2',3,3',5',6,6'- 六氫 -7 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,4'- 吡喃 ]-7- 酮
Figure 02_image065
步驟 1. 4-( 甲基磺醯基 )-1-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲基 ) 哌啶
Figure 02_image067
向2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(6.25 g，21.0 mmol，Combi-Blocks，BB-2488)於DMF (50 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(8.7 g，63 mmol)及4-(甲基磺醯基)哌啶(3.6 g，22 mmol，Combi-Blocks，OT-2818)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將水層用EtOAc萃取並將合併之有機層用鹽水(亦即，飽和NaCl水溶液)洗滌兩次，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。將產物不經進一步純化即使用(6.2 g，77%)。C 19H 31BNO 4S (M+H) +之LCMS: m/z計算值= 380.2；實驗值380.2。 步驟 2. 4-(5- 硝基 -1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 四氫 -2H- 吡喃 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image069
將4-氯-5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(1.0 g，3.0 mmol，AstaTech, Inc.，P12207)及四氫-2 H-吡喃-4-甲酸甲酯(0.40 mL，3.0 mmol，Sigma-Aldrich，40199)之混合物與甲苯共沸以移除水分。接著，將殘餘物溶解於THF (14.8 mL)中並冷卻至-78℃。添加於THF (1.0 M，5.9 mL，5.9 mmol)中之雙(三甲基矽基)胺基鋰(LiHMDS)。經30分鐘將反應溫度升至-20℃。接著，將冷的反應混合物倒入稀鹽酸及EtOAc中。將水層再用EtOAc萃取。將合併之有機萃取液經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將產物在矽膠上經急驟管柱層析法，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.59 g，45%)。C 20H 20N 3O 7S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 446.1；實驗值446.1。 步驟 3. 3-( 苯基磺醯基 )-2',3,3',5',6,6'- 六氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 吡喃 ]-7- 酮
Figure 02_image071
在60℃下，將4-(5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-4-基)四氫-2 H-吡喃-4-甲酸甲酯(0.59 g，1.3 mmol)、鐵(0.74 g，13 mmol)及氯化銨(1.4 g，26 mmol)於水(7.1 mL)及乙醇(11 mL)中之混合物加熱3小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用水及甲醇稀釋，經Celite ®過濾，且將Celite ®再用EtOAc洗滌。使濾液在EtOAc與鹽水之間分配。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將產物不經進一步純化即用於步驟4中。假定理論產率。C 19H 18N 3O 4S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 384.1；實驗值384.1。 步驟 4. 6- 甲基 -3-( 苯基磺醯基 )-2',3,3',5',6,6'- 六氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 吡喃 ]-7- 酮
Figure 02_image073
向3-(苯基磺醯基)-2',3,3',5',6,6'-六氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-吡喃]-7-酮(0.50 g，1.3 mmol)於DMF (7.7 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1.1 g，3.3 mmol)及碘甲烷(0.097 mL，1.6 mmol)。在50℃下，將混合物加熱1小時。再添加碘甲烷(0.10 mL，1.6 mmol)並在50℃下繼續加熱35分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液稀釋且用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機萃取液用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將產物不經進一步純化即用於步驟5中。假定理論產率。C 20H 20N 3O 4S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 398.1；實驗值398.1。 步驟 5. 1- 溴 -6- 甲基 -3-( 苯基磺醯基 )-2',3,3',5',6,6'- 六氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 吡喃 ]-7- 酮
Figure 02_image075
在40℃下，將6-甲基-3-(苯基磺醯基)-2',3,3',5',6,6'-六氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-吡喃]-7-酮(0.52 g，1.3 mmol)及 N-溴代琥珀醯亞胺(NBS) (0.26 g，1.4 mmol)於DMF (6.5 mL)中之溶液攪拌1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋且依序用飽和NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌。將溶液經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將產物在矽膠上經急驟管柱層析法，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(180 mg，29%)。C 20H 19BrN 3O 4S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 476.0, 478.0；實驗值476.0, 478.0。 步驟 6. 6- 甲基 -1- 苯基 -3-( 苯基磺醯基 )-2',3,3',5',6,6'- 六氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 吡喃 ]-7- 酮
Figure 02_image077
藉由充入氮氣使1-溴-6-甲基-3-(苯基磺醯基)-2',3,3',5',6,6'-六氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-吡喃]-7-酮(0.085 g，0.18 mmol)、苯基硼酸(0.033 g，0.27 mmol)、Na 2CO 3溶液(1.0 M於水中，0.54 mL，0.54 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (0.021 g，0.018 mmol)於DMF (1.8 mL)中之混合物脫氣，接著密封並在微波中，在120℃下加熱30分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋，依序用飽和NaHCO 3、水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將產物經製備型HPLC-MS (pH= 10方法)純化並將含有產物之溶析份濃縮至乾且接著與甲苯共沸，得到標題化合物(72 mg，85%)。C 26H 24N 3O 4S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 474.1；實驗值474.2。 步驟 7. 2- 溴 -6- 甲基 -1- 苯基 -3-( 苯基磺醯基 )-2',3,3',5',6,6'- 六氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 吡喃 ]-7- 酮
Figure 02_image079
在N 2下，在−78℃下將6-甲基-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-2',3,3',5',6,6'-六氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-吡喃]-7-酮(72 mg，0.15 mmol)於無水THF (5.1 mL)中之溶液用二異丙基胺基鋰溶液(LDA) (2.0M THF/庚烷/乙苯，0.27 mL，0.53 mmol)處理。在−78℃下，將反應混合物攪拌30分鐘。接著，添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(0.17 g，0.53 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液。在−78℃下，將反應混合物攪拌30分鐘。將反應混合物藉由倒入飽和NH 4Cl水溶液中來淬滅。將所得混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。分離有機層，並將水層再用兩份EtOAc萃取。將合併之有機萃取液經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將產物在矽膠上經急驟管柱層析法，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.50 g，60%)。C 26H 23BrN 3O 4S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 552.1, 554.1；實驗值552.2, 554.1。 步驟 8. 6- 甲基 -2-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1- 苯基 -2',3,3',5',6,6'- 六氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 吡喃 ]-7- 酮
藉由充入N 2使2-溴-6-甲基-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-2',3,3',5',6,6'-六氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-吡喃]-7-酮(21 mg，0.038 mmol)、4-(甲基磺醯基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)哌啶(22 mg，0.057 mmol，來自實例1，步驟1)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(3.1 mg，3.8 µmol)及Na 2CO 3(1.0 M於水中，0.11 mL，0.11 mmol)於二㗁烷(0.63 mL)中之混合物脫氣，接著在100℃下加熱2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用1:1 THF : MeOH (1.0 mL)稀釋，並添加NaOH溶液(1.0 N於水中，0.25 mL，0.25 mmol)。將反應物攪拌2小時。再添加NaOH溶液(3.0 N，0.20 mL，0.60 mmol)並攪拌反應隔夜。將反應混合物用MeCN及MeOH稀釋並過濾，接著經由製備型HPLC-MS (pH= 2方法)純化。將含有產物之溶析份合併且濃縮至乾。將殘餘物溶解於MeOH中並經由製備型HPLC-MS (pH= 10方法)純化，得到標題化合物(5.0 mg，23%)。C 33H 37N 4O 4S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 585.3；實驗值585.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 5H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.99 (t, J= 11.5 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.02 (tt, J= 12.3, 3.6 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 1.95 (m, 6H), 1.59 (qd, J= 13.0, 3.8 Hz, 2H), 1.27 (d, J= 13.4 Hz, 2H)。 實例 2. 6- 甲基 -2-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1- 苯基 -3,4',5',6- 四氫 -2'H,7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 呋喃 ]-7- 酮三氟乙酸鹽 ( 製備的外消旋混合物 )
Figure 02_image081
標題化合物係藉由遵循與關於實例1所描述之程序類似之程序，在步驟2中以4-氯-5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(2.0 g，5.9 mmol)及四氫呋喃-3-甲酸甲酯(0.77 g，5.9 mmol，Ark Pharm，AK137950)代替四氫-2 H-吡喃-4-甲酸甲酯為起始物質製備，具有以下差異：步驟6中獲得的產物係在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，而非經由製備型HPLC-MS純化，且步驟8中獲得的最終產物係經由製備型HPLC-MS (pH= 2方法)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(10 mg)。C 32H 35N 4O 4S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 571.2；實驗值571.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.34 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 7H), 7.39 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.70 (q, J= 8.3, 7.5 Hz, 1H), 3.50 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.39 (tt, J= 12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.04 - 2.90 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.60 (td, J= 8.0, 5.3 Hz, 1H), 2.23 (d, J= 13.7 Hz, 2H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 2H)。 實例 3. 1-(1- 乙醯基哌啶 -4- 基 )-6'- 甲基 -2'-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1'- 苯基 -3',6'- 二氫 -7' H - 螺 [ 氮雜環丁烷 -3,8'- 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 ]-7'- 酮
Figure 02_image083
步驟 1. 2'- 溴 -6'- 甲基 -7'- 側氧基 -1'- 苯基 -3'-( 苯基磺醯基 )-6',7'- 二氫 -3'H- 螺 [ 氮雜環丁烷 -3,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image085
標題化合物係藉由遵循實例1步驟2至7中所描述之程序，在步驟2中使用4-氯-5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(2.4 g，7.2 mmol)及氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯(1.9 g，8.7 mmol，AstaTech, Inc.，BL007805)代替四氫-2 H-吡喃-4-甲酸甲酯製備，且步驟7中獲得的產物在步驟8中不經進一步純化即使用。C 29H 28BrN 4O 5S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 623.1, 625.1；實驗值623.2, 625.2。 步驟 2. 2'- 溴 -6'- 甲基 -7'- 側氧基 -1'- 苯基 -6',7'- 二氫 -3'H- 螺 [ 氮雜環丁烷 -3,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image087
向於1:1 THF:MeOH (4.8 mL)中之2'-溴-6'-甲基-7'-側氧基-1'-苯基-3'-(苯基磺醯基)-6',7'-二氫-3' H-螺[氮雜環丁烷-3,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(0.15 g，0.24 mmol)中添加NaOH溶液(1.0 N，1.2 mL，1.2 mmol)。將反應物攪拌2小時，接著用水及鹽水稀釋並將混合物用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機萃取液經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將產物在矽膠上經急驟管柱層析法，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.055 g，48%)。C 23H 24BrN 4O 3(M+H) +之LCMS：m/z計算值= 483.1, 485.1；實驗值483.2, 485.2。 步驟 3. 6'- 甲基 -2'-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-7'- 側氧基 -1'- 苯基 -6',7'- 二氫 -3'H- 螺 [ 氮雜環丁烷 -3,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image089
藉由充入N 2使2'-溴-6'-甲基-7'-側氧基-1'-苯基-6',7'-二氫-3' H-螺[氮雜環丁烷-3,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(0.17 g，0.35 mmol)、4-(甲基磺醯基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)哌啶(0.20 g，0.53 mmol，來自實例1，步驟1)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.029 g，0.035 mmol)及Na 2CO 3溶液(1.0 M於水中，1.1 mL，1.1 mmol)於二㗁烷(3.5 mL)中之混合物脫氣，接著在100℃下加熱2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc及水稀釋，接著經Celite ®過濾。分離各層，並將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將產物在矽膠上經急驟管柱層析法，用0-100% EtOAc，接著用DCM中之0-10% MeOH梯度溶析來純化，得到標題化合物，將其直接用於下一步驟中，假定理論產率。C 36H 42N 5O 5S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 656.3；實驗值656.4。 步驟 4. 6'- 甲基 -2'-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1'- 苯基 -3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 氮雜環丁烷 -3,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮
Figure 02_image091
在室溫下，將6'-甲基-2'-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-7'-側氧基-1'-苯基-6',7'-二氫-3' H-螺[氮雜環丁烷-3,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(0.23 g，0.35 mmol)於三氟乙酸(1.5 mL)及CH 2Cl 2(2.0 mL)中之溶液攪拌1小時。在真空中移除揮發物，得到呈TFA鹽形式之產物。將殘餘物溶解於MeOH中並過濾，接著經由製備型HPLC-MS (pH= 10方法)純化，得到標題化合物(0.037 g，經2個步驟19%)。C 31H 34N 5O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 556.2；實驗值556.3。 步驟 5. 6'- 甲基 -2'-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1'- 苯基 -1-( 哌啶 -4- 基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 氮雜環丁烷 -3,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮三氟乙酸鹽
Figure 02_image093
將6'-甲基-2'-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1'-苯基-3',6'-二氫-7' H-螺[氮雜環丁烷-3,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(0.037 g，0.067 mmol)及4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.027 g，0.13 mmol，Sigma-Aldrich，461350)之溶液攪拌15分鐘，此時添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.042 g，0.20 mmol)並攪拌反應隔夜。再添加4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.027 g，0.13 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.042 g，0.20 mmol)並將反應物攪拌3小時。藉由添加飽和NaHCO 3溶液淬滅反應，並將混合物用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機萃取液用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物在TFA : DCM (1:1, 2 mL)中攪拌1小時。在真空中移除揮發物並將殘餘物經由製備型HPLC-MS (pH= 2方法)純化，得到標題化合物(5.0 mg)。C 36H 43N 6O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 639.3；實驗值639.6。 步驟 6. 1-(1- 乙醯基哌啶 -4- 基 )-6'- 甲基 -2'-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1'- 苯基 -3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 氮雜環丁烷 -3,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮
向於乙腈(0.16 mL)中之6'-甲基-2'-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1'-苯基-1-(哌啶-4-基)-3',6'-二氫-7' H-螺[氮雜環丁烷-3,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(5.0 mg，7.8 µmol)中添加二異丙基乙胺(DIPEA) (4.1 µL，0.023 mmol)，隨後添加乙醯氯(0.67 µL，9.4 µmol，呈於乙腈中之儲備溶液中的等分試樣形式)。攪拌20分鐘後，將反應混合物用MeCN稀釋並經由製備型HPLC-MS (pH= 10方法)純化，得到標題化合物(1.4 mg，26%)。C 38H 45N 6O 4S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 681.3；實驗值681.4。 實例 4. 3-(6- 甲基 -2-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-7- 側氧基 -1- 苯基 -6,7- 二氫 -3 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 丙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image095
步驟 1. 4-(5- 硝基 -1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -1,4- 二甲酸 1-( 三級丁基 ) 酯 4- 甲酯
Figure 02_image097
將4-氯-5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(1.5 g，4.4 mmol，Enamine EN300-386169)及哌啶-1,4-二甲酸1-(三級丁基)酯4-甲酯(1.3 g，5.3 mmol，Oxchem AX8014276)之混合物與甲苯共沸，得到乾燥的起始物質。將殘餘物溶解於THF (80.0 mL)中，並將溶液冷卻至-78℃。添加LiHMDS (1.0 M於THF中，8.9 mL，8.9 mmol)。接著，使混合物經1.5小時之時段緩慢升溫至-20℃。藉由在-20℃下添加鹽酸水溶液(1.0 N)來淬滅混合物。接著，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層依序用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在120 g矽膠管柱上，用己烷中之0-40% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(1.4 g，56%)。C 20H 21N 4O 6S (M-Boc+H) +之LCMS：m/z計算值= 445.1；實驗值445.3。 步驟 2. 7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image099
在60℃下，將4-(5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-4-基)哌啶-1,4-二甲酸1-(三級丁基)酯4-甲酯(1.4 g，2.5 mmol)、鐵粉(1.4 g，25 mmol)、NH 4Cl (2.7 g，50.0 mmol)、水(1.5 mL)及乙醇(24 mL)之混合物加熱80分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物用水及MeOH稀釋，經Celite ®過濾，並將Celite ®用EtOAc沖洗。向濾液中添加鹽水，並振盪且分離各層。將有機層再次用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在120 g矽膠管柱上，用己烷中之0-60% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.94 g，78%)。C 24H 27N 4O 5S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 483.2；實驗值483.2。 步驟 3. 6- 甲基 -7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image101
向7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(2.3 g，4.8 mmol)於DMF (24 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(3.9 g，12 mmol)及碘甲烷(0.59 mL，9.5 mmol)。將混合物密封於壓力容器中並在油浴中，在50℃下加熱35分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋，經Celite ®過濾，並蒸發濾液。將殘餘物在120 g矽膠管柱上藉由急驟層析法，用己烷中之0-60% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(1.7 g，74%)。C 25H 29N 4O 5S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 497.2；實驗值497.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.17 (s, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 2H), 8.02 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 3.96-3.76 (m, 2H), 3.68-3.39 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。 步驟 4. 1- 溴 -6- 甲基 -7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image103
向6-甲基-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(1.0 g，2.0 mmol)於DMF (12 mL)中之溶液中添加NBS (0.39 g，2.2 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌40分鐘。再添加NBS (0.036 g，0.20 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌20分鐘，接著用EtOAc稀釋，依序用飽和NaHCO 3、水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥並蒸發。將殘餘物在40 g矽膠管柱上用己烷中之0-60% EtOAc梯度純化，得到褐色固體(1.1 g，97%)。C 25H 28BrN 4O 5S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 575.1；實驗值575.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.76 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 4.06-3.81 (m, 2H), 3.71-3.41 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.66-2.43 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。 步驟 5. 6- 甲基 -7- 側氧基 -1- 苯基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image105
藉由充入N 2使1-溴-6-甲基-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.50 g，0.87 mmol)、苯基硼酸(0.16 g，1.3 mmol)、Na 2CO 3溶液(1.0 M於水中，2.6 mL，2.6 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (0.10 g，0.087 mmol)於DMF (8.0 mL)中之混合物脫氣，接著將反應容器密封並在微波中，在120℃下加熱30分鐘。冷卻至室溫後，使混合物在EtOAc與水之間分配。將有機層用水洗滌，隨後用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並蒸發。在40 g矽膠管柱上，用己烷中之0-60% EtOAc梯度進行純化，得到標題化合物(0.39 g，78%)。C 31H 33N 4O 5S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 573.2；實驗值573.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25-8.17 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.47-7.35 (m, 5H), 3.66-3.41 (m, 2H), 3.36-3.11 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.76-1.52 (m, 2H), 1.48-1.34 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。 步驟 6. 2- 溴 -6- 甲基 -7- 側氧基 -1- 苯基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image107
在氮氣氛圍下，在−78℃下將6-甲基-7-側氧基-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.39 g，0.68 mmol)於無水THF (15 mL)中之溶液用LDA (2.0 M於THF/庚烷/乙苯中，0.82 mL，1.6 mmol)處理。在相同溫度下，將反應混合物攪拌30分鐘。接著，一次性添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(0.53 g，1.6 mmol)。在-78℃下，將反應混合物攪拌30分鐘，接著藉由在-78℃下添加飽和NH 4Cl水溶液淬滅。將所得混合物用EtOAc及水稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在120 g矽膠管柱上，用己烷中之0-50% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.44 g，98%)。C 31H 32BrN 4O 5S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 651.1；實驗值651.2。 步驟 7. 6- 甲基 -2-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-7- 側氧基 -1- 苯基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image109
藉由充入N 2使2-溴-6-甲基-7-側氧基-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.22 g，0.34 mmol)、4-(甲基磺醯基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)哌啶(0.19 g，0.50 mmol，來自實例1，步驟1)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(27 mg，0.034 mmol)及Na 2CO 3溶液(1.0 M於水中，1.0 mL，1.0 mmol)於二㗁烷(4.0 mL)中之混合物脫氣，接著將反應容器密封並在油浴中，在100℃下加熱55分鐘。冷卻至室溫後，將混合物用EtOAc及水稀釋，經Celite ®過濾。將EtOAc層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在40 g矽膠管柱上用己烷中之0-100% EtOAc，隨後EtOAc中之5% MeOH梯度進行純化，得到呈褐色油狀之所需化合物(170 mg，61%)。C 44H 50N 5O 7S 2(M+H) +之LCMS：m/z計算值= 824.3；實驗值824.4。 步驟 8. 6- 甲基 -2-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1- 苯基 -3-( 苯基磺醯基 )-3,6- 二氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-7- 酮鹽酸鹽
Figure 02_image111
向6-甲基-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-7-側氧基-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.16 g，0.19 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加鹽酸溶液(4.0 M於二㗁烷中，0.97 mL，3.9 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌一小時，接著蒸發，得到標題化合物，其不經進一步純化即使用(假定理論產率)。C 39H 42N 5O 5S 2(M+H) +之LCMS：m/z計算值= 724.3；實驗值724.4。 步驟 9. 3-(6- 甲基 -2-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-7- 側氧基 -1- 苯基 -6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 丙腈三氟乙酸鹽
向6-甲基-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮鹽酸鹽(12 mg，0.015 mmol)於乙腈(0.20 mL)中之混合物中添加DIPEA (0.010 mL，0.060 mmol)，隨後添加丙烯腈(1.6 mg，0.030 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU) (0.0023 mL，0.015 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌一小時。添加DMF (0.10 mL)，隨後添加Cs 2CO 3(15 mg，0.045 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌3天。向混合物中添加THF (0.50 mL)及MeOH (0.50 mL)，隨後添加NaOH溶液(3.0 M於水中，0.050 mL，0.15 mmol)。在40℃下，將混合物攪拌30分鐘，接著用MeOH稀釋並過濾。經由製備型HPLC-MS (pH= 2方法)純化，得到標題化合物(3.0 mg)。將此材料之一部分經由製備型HPLC-MS (pH= 10)再純化，得到游離鹼，用於經 1H NMR表徵。C 36H 41N 6O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 637.3；實驗值637.5。 1H NMR(游離鹼) (600 MHz, DMSO- d 6) δ 12.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.17 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.02 (tt, J= 12.3, 3.7 Hz, 1H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.46 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.38-2.28 (m, 4H), 2.00-1.90 (m, 6H), 1.59 (qd, J= 12.8, 12.2, 3.4 Hz, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 2H)。 實例 5. 3-(6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1 H - 吲唑 -5- 基 )-2-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 丙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image113
步驟 1. 6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image115
藉由充入N 2使1-溴-6-甲基-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.26 g，0.45 mmol，如實例4步驟4中所述製備)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲唑(0.18 g，0.68 mmol，AstaTech 64501)、Na 2CO 3溶液(1.0 M於水中，1.8 mL，1.8 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (52 mg，0.045 mmol)於二㗁烷(4.0 mL)中之混合物脫氣，接著將反應容器密封並在油浴中，在100℃下加熱1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋，依序用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在40 g矽膠管柱上，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.22 g，79%)。C 33H 35N 6O 5S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 627.2；實驗值627.2。 步驟 2. 2- 溴 -6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image117
遵循實例4步驟6之程序，用1.9當量LDA及1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷，使用6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.22 g，0.36 mmol)代替6-甲基-7-側氧基-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯進行。在40 g矽膠管柱上，用己烷中之0-100% EtOAc梯度來純化，得到標題化合物(0.21 g，83%)。C 33H 34BrN 6O 5S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 705.1；實驗值705.2。 步驟 3. 2- 溴 -6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-3-( 苯基磺醯基 )-3,6- 二氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-7- 酮
Figure 02_image119
向2-溴-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.21 g，0.30 mmol)於DCM (5.0 mL)中之混合物中添加TFA (1.1 mL，15 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌一小時，接著在真空中移除揮發物。將殘餘物溶解於DCM中並用飽和NaHCO 3溶液處理。分離各層，並將水層再用兩份DCM萃取。將合併之有機萃取液經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(0.18 g，100%)。C 28H 26BrN 6O 3S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 605.1；實驗值605.2。 步驟 4. 3-(2- 溴 -6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 丙腈
Figure 02_image121
將2-溴-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3-(苯基磺醯基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮(0.080 g，0.13 mmol)及丙烯腈(0.087 mL，1.3 mmol)於EtOH (3.0 mL)中之混合物密封並在70℃下加熱隔夜，得到白色漿液。將漿液冷卻至室溫並藉由過濾分離產物。將濾餅用少量EtOH洗滌，接著空氣乾燥，得到標題化合物(71 mg，82%)。C 31H 29BrN 7O 3S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 658.1；實驗值658.1。 步驟 5. 3-(6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 丙腈三氟乙酸鹽
藉由充入N 2使3-(2-溴-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)丙腈(8.0 mg，0.012 mmol)、4-(甲基磺醯基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)哌啶(6.9 mg，0.018 mmol，來自實例1，步驟1)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.99 mg，0.0012 mmol)及K 2CO 3溶液(1.0 M於水中，0.036 mL，0.036 mmol)於二㗁烷(0.50 mL)中之混合物脫氣，接著在油浴中，在100℃下加熱一小時。冷卻至室溫後，添加MeOH (0.50 mL)，隨後添加NaOH溶液(3.0 M於水中，0.040 mL，0.12 mmol)。在40℃下，將混合物加熱30分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物用MeOH稀釋並過濾。經由製備型HPLC-MS (pH= 2方法)純化，得到標題化合物(5.7 mg)。將此材料之一部分經由製備型HPLC-MS (pH= 10)再純化，得到游離鹼，以用於經 1H NMR表徵。C 38H 43N 8O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 691.3；實驗值691.3。 1H NMR (游離鹼) (600 MHz, DMSO- d 6) δ 12.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.13 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.00 (tt, J= 12.5, 3.7 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.22 - 2.17 (m, 1H), 2.15 - 1.99 (m, 4H), 1.97 - 1.88 (m, 5H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.56 (qd, J= 11.9, 3.9 Hz, 2H), 1.31-1.22 (m, 2H)。 實例 6. 2-(4-(4-(6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -1- 苯基 -6,7- 二氫 -3 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 )-1 H - 吡唑 -1- 基 ) 四氫 -2 H - 吡喃 -4- 基 ) 乙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image123
步驟 1. 1-(1-( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 哌啶 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image125
藉由充入N 2使4-碘-1-(四氫-2 H-吡喃-2-基)-1 H-吡唑(10.0 g，36 mmol，Combi-Blocks QI-5237)、哌啶-4-甲酸乙酯(11 g，72 mmol，Combi-Blocks AM-1894)、K 2CO 3(9.9 g，72 mmol)及碘化銅(I) (1.4 g，7.2 mmol)於DMSO (35 mL)中之混合物脫氣，接著密封並在100℃下加熱18小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc及水稀釋，並經Celite ®過濾。將有機層用鹽水洗滌兩次，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在330 g矽膠管柱上，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(5.2 g，47%)。C 16H 26N 3O 3(M+H) +之LCMS：m/z計算值= 308.2；實驗值308.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.37 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.22 (dd, J= 10.1, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.27 (dt, J= 12.1, 4.1 Hz, 2H), 2.57-2.47 (m, 2H), 2.40 (tt, J= 11.1, 3.9 Hz, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 4H), 1.73 - 1.56 (m, 3H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.19 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。 步驟 2. 4-(5- 硝基 -1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-1-(1-( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 哌啶 -4- 甲酸乙酯
Figure 02_image127
將4-氯-5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(4.9 g，14 mmol，Enamine EN300-386169)及1-(1-(四氫-2 H-吡喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-甲酸乙酯(3.2 g，10.0 mmol)之混合物與甲苯共沸，得到乾燥起始物質。將殘餘物溶解於THF (100.0 mL)中，並將溶液冷卻至-78℃。添加LiHMDS (1.0 M於THF中，26 mL，26 mmol)。接著，經1.5小時之時段使混合物緩慢升溫至-12℃。藉由在-12℃下添加飽和氯化銨溶液淬滅混合物。接著，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層依序用水及鹽水洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在120 g矽膠管柱上，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(2.4 g，38%)。C 29H 33N 6O 7S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 609.2；實驗值609.3。 步驟 3. 3-( 苯基磺醯基 )-1'-(1-( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3,6- 二氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-7- 酮
Figure 02_image129
在60℃下，將4-(5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-4-基)-1-(1-(四氫-2 H-吡喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)哌啶-4-甲酸乙酯(3.3 g，5.5 mmol)、鐵(3.1 g，55 mmol)、NH 4Cl (5.9 g，110 mmol)、水(14 mL)及乙醇(40.0 mL)之混合物加熱隔夜。冷卻至室溫後，將混合物用水及乙腈稀釋，接著經Celite ®過濾。將濾餅用MeOH洗滌。接著，使濾液在EtOAc與鹽水之間分配。將有機層再次用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到固體殘餘物。在120 g矽膠管柱上，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析，接著用EtOAc中之5% MeOH梯度溶析來純化，得到標題化合物(1.0 g，35%)。C 27H 29N 6O 4S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 533.2；實驗值533.2。 步驟 4. 6- 甲基 -3-( 苯基磺醯基 )-1'-(1-( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3,6- 二氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-7- 酮
Figure 02_image131
向3-(苯基磺醯基)-1'-(1-(四氫-2 H-吡喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮(1.0 g，1.9 mmol)於DMF (35 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1.25 g，3.8 mmol)，隨後添加碘甲烷(0.10 mL，1.6 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌一小時，接著用EtOAc稀釋且經Celite ®過濾。將濾液用鹽水洗滌兩次，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在120 g矽膠管柱上，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.78 g，75%)。C 28H 31N 6O 4S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 547.2；實驗值547.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.17 (s, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 2H), 8.00 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.85 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 5.27 (dd, J= 10.0, 2.4 Hz, 1H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.68-3.54 (m, 1H), 3.38-3.21 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.36-2.19 (m, 2H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.80-1.59 (m, 3H), 1.58-1.44 (m, 2H)。 步驟 5. 1- 溴 -6- 甲基 -3-( 苯基磺醯基 )-1'-(1-( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3,6- 二氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-7- 酮
Figure 02_image133
將6-甲基-3-(苯基磺醯基)-1'-(1-(四氫-2 H-吡喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮(0.78 g，1.4 mmol)於DMF (24 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加 N-溴代琥珀醯亞胺(0.20 g，1.1 mmol)，並在0℃下將混合物攪拌20分鐘。添加飽和NaHCO 3，得到漿液。接著，使混合物在EtOAc與鹽水之間分配。將有機層再次用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在120 g矽膠管柱上，用己烷中之0-80% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.54 g，60%)。C 28H 30BrN 6O 4S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 625.1；實驗值625.2。 步驟 6. 6- 甲基 -1- 苯基 -3-( 苯基磺醯基 )-1'-(1-( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3,6- 二氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-7- 酮
Figure 02_image135
藉由充入N 2使1-溴-6-甲基-3-(苯基磺醯基)-1'-(1-(四氫-2 H-吡喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮(0.54 g，0.86 mmol)、苯基硼酸(0.32 g，2.6 mmol)、Na 2CO 3溶液(1.0 M於水中，3.5 mL，3.5 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (0.10 g，0.086 mmol)於二㗁烷(11 mL)中之混合物脫氣，接著密封並在油浴中，在90℃下加熱5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋，依序用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在120 g矽膠管柱上，用己烷中之0-80% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.44 g，82%)。C 34H 35N 6O 4S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 623.2；實驗值623.2。 步驟 7. 2- 溴 -6- 甲基 -1- 苯基 -3-( 苯基磺醯基 )-1'-(1-( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3,6- 二氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-7- 酮
Figure 02_image137
遵循實例4步驟6之程序，用2.0當量LDA及1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷，使用6-甲基-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-1'-(1-(四氫-2 H-吡喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮(0.44 g，0.71 mmol)代替6-甲基-7-側氧基-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯進行。在40 g矽膠管柱上，用己烷中之0-70% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.42 g，84%)。C 34H 34BrN 6O 4S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 701.2；實驗值701.1。 步驟 8. 6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 苯基 -3-( 苯基磺醯基 )-1'-(1-( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3,6- 二氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-7- 酮
Figure 02_image139
遵循實例4步驟7之程序，使用2-溴-6-甲基-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-1'-(1-(四氫-2 H-吡喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮(0.10 g，0.15 mmol)代替2-溴-6-甲基-7-側氧基-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯，且使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(0.076 g，0.37 mmol，Sigma-Aldrich 595314)代替4-(甲基磺醯基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)哌啶來進行。在20 g矽膠管柱上，用己烷中之0-100% EtOAc，接著用EtOAc中之5% MeOH梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.046 g，44%)。C 38H 39N 8O 4S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 703.3；實驗值703.2。 步驟 9. 6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 苯基 -3-( 苯基磺醯基 )-1'-(1H- 吡唑 -4- 基 )-3,6- 二氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-7- 酮三氟乙酸鹽
Figure 02_image141
向6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-1'-(1-(四氫-2 H-吡喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮(45 mg，0.064 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TFA (0.25 mL，3.2 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌一小時，接著在真空中移除揮發物。經由製備型HPLC-MS (pH= 2方法)純化，得到標題化合物(23 mg)。C 33H 31N 8O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 619.2；實驗值619.3。 步驟 10. 2-(4-(4-(6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -1- 苯基 -6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 乙腈三氟乙酸鹽
向6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-1'-(1 H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮三氟乙酸鹽(6.0 mg)於DMF (0.10 mL)中之溶液中添加三乙胺(5.6 µL，0.040 mmol，呈於DMF中之儲備溶液的等分試樣形式)及DBU (6.1 µL，0.0040 mmol，呈於DMF中之儲備溶液的等分試樣形式)，隨後添加2-(四氫-4 H-亞吡喃-4-基)乙腈(10.0 mg，0.081 mmol，Combi-Blocks AM-1621)。在80℃下，將混合物加熱20小時。冷卻至室溫後，添加MeOH (0.50 mL)及THF (0.50 mL)，隨後添加NaOH溶液(3.0 M於水中，0.054 mL，0.16 mmol)。在60℃下，將混合物加熱一小時，接著冷卻至室溫，用MeOH稀釋並過濾。經由製備型HPLC-MS (pH= 2方法)純化，得到標題化合物(2.1 mg)。C 34H 36N 9O 2(M+H) +之LCMS：m/z計算值= 602.3；實驗值602.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.96 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.49-3.35 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H)。 實例 7. 3-(6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1 H - 吲唑 -5- 基 )-2-(1-( 甲基 - d 3 )-1 H - 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 丙腈
Figure 02_image143
步驟 1. 1-( 甲基 -d 3 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image145
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(0.60 g，3.1 mmol，Combi-Blocks，PN-8851)於DMF (10.0 mL)中之溶液中添加碘甲烷- d 3(0.54 g，3.7 mmol，Oakwood Chemical，043255)及Cs 2CO 3(1.3 g，4.0 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌3小時，接著溶解於EtOAc中，依序用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到產物，其不經進一步純化即使用(0.42 g，64%)。C 10H 15D 3BN 2O 2(M+H) +之LCMS：m/z計算值= 212.2；實驗值212.2。 步驟 2. 3-(6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(1-( 甲基 -d 3 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 丙腈
藉由充入N 2使3-(2-溴-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)丙腈(14 mg，0.021 mmol，來自實例5，步驟4)、1-(甲基- d 3)-4-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(17 mg，0.085 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(1.7 mg，0.0021 mmol)及K 2CO 3溶液(1.0 M於水中，0.085 mL，0.085 mmol)於二㗁烷(0.70 mL)中之混合物脫氣，接著在油浴中，在100℃下加熱30分鐘。冷卻至室溫後，添加MeOH (0.50 mL)，隨後添加NaOH溶液(3.0 M於水中，0.071 mL，0.21 mmol)。在40℃下，將混合物加熱30分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物用MeOH稀釋並過濾。先經由製備型HPLC-MS (pH= 2方法)純化，隨後藉由製備型HPLC-MS (pH= 10方法)純化，得到標題化合物(5.9 mg，53%)。C 29H 27D 3N 9O (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 523.3；實驗值523.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 4H), 1.96 - 1.73 (m, 3H), 1.32-1.22 (m, 2H)。 實例 8. 6'- 甲基 -1'-(1- 甲基 -1 H - 吲唑 -5- 基 )-2'-(1-( 吡啶 -4- 基甲基 )-1 H - 吡唑 -4- 基 )-3',6'- 二氫 -7' H - 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 ]-7'- 酮三氟乙酸鹽
Figure 02_image147
步驟 1. 1-(5- 硝基 -1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 環戊烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image149
將4-氯-5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(7.0 g，21 mmol，Astatech P12207)及環戊烷甲酸甲酯(3.2 g，25 mmol，Lancaster L00741)之混合物溶解於THF (130 mL)中並冷卻至-78℃。添加LiHMDS (1.0 M於THF中，42 mL，42 mmol)。接著，使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。將混合物冷卻至-20℃並藉由添加1.0 N HCl淬滅。將混合物再用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-40% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(5.0 g，56%)。C 20H 20N 3O 6S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 430.1；實驗值430.1。 步驟 2. 3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮
Figure 02_image151
在60℃下，將1-(5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-4-基)環戊烷-1-甲酸甲酯(5.0 g，12 mmol)、鐵(6.5 g，12 mmol)、氯化銨(12.5 g，233 mmol)、水(15 mL)及乙醇(40.0 mL)之混合物加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水及MeOH稀釋，經Celite ®過濾，並將Celite ®用EtOAc洗滌。使濾液在EtOAc與鹽水之間分配。將有機萃取液再用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-60% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(3.0 g，70%)。C 19H 18N 3O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 368.1；實驗值368.1。 步驟 3. 6'- 甲基 -3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮
Figure 02_image153
向3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(3.0 g，8.2 mmol)於DMF (50.0 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(6.6 g，20 mmol)及碘甲烷(0.56 mL，9.0 mmol，Aldrich 18507)。將混合物密封並在50℃下攪拌35分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋，經Celite ®過濾，並濃縮濾液。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-60% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(2.2 g，71%)。C 20H 20N 3O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 382.1；實驗值382.1。 步驟 4. 1'- 溴 -6'- 甲基 -3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮
Figure 02_image155
向6'-甲基-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(1.0 g，2.6 mmol)於DMF (20.0 mL)中之混合物中添加NBS (0.51 g，2.9 mmol，Aldrich B81255)。在40℃下，將反應物加熱1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋，依序用飽和NaHCO 3及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-60% EtOAc梯度溶析純化，得到標題化合物(1.1 g，91%)。C 20H 19BrN 3O 3S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 460.0；實驗值460.0。 步驟 5. 6'- 甲基 -1'-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮
Figure 02_image157
使1'-溴-6'-甲基-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(0.20 g，0.44 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲唑(0.12 g，0.65 mmol，AstaTech 64501)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(25 mg，0.03 mmol)及Na 2CO 3(1.0 M於水中，1.3 mL，1.3 mmol)於二㗁烷(4.0 mL)中之混合物脫氣並在100℃下加熱1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc及水稀釋，經Celite ®過濾，並將Celite ®用EtOAc洗滌。使濾液在EtOAc與鹽水之間分配。將有機萃取液再用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。經由製備型HPLC-MS (pH= 2)純化，得到標題化合物(0.17 g，76%)。C 28H 26N 5O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 512.2；實驗值512.3。 步驟 6. 2'- 溴 -6'- 甲基 -1'-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮
Figure 02_image159
在N 2下，在−78℃下將6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(0.17 g，0.33 mmol)於無水THF (3.0 mL)中之溶液用LDA (2.0 M於THF/庚烷/乙苯中，0.33 mL，0.66 mmol)處理。在−78℃下，將反應混合物攪拌30分鐘，隨後添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(0.16 g，0.50 mmol，Aldrich 133396)。在−78℃下，將反應混合物攪拌30分鐘，接著藉由添加飽和NH 4Cl水溶液淬滅。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機萃取液用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.13 g，66%)。C 28H 25BrN 5O 3S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 590.1；實驗值590.2。 步驟 7. 2'- 溴 -6'- 甲基 -1'-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮
Figure 02_image161
向2'-溴-6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(0.15 g，0.25 mmol)於THF (1.0 mL)及MeOH (1.0 mL)中之溶液中添加NaOH (3.0 N於水中之溶液，0.40 mL，1.2 mmol)並在室溫下，將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機萃取液經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(0.010 g，87%)。C 22H 21BrN 5O (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 450.1；實驗值450.2。 步驟 8. 6'- 甲基 -1'-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2'-(1-( 吡啶 -4- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮三氟乙酸鹽
藉由充入N 2使2'-溴-6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(0.010 g，0.022 mmol)、4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(9.5 mg，0.033 mmol，Combi-Block PN-5620)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(1.8 mg，0.0022 mmol)及K 2CO 3(1.0 M於水中，0.067 mL，0.067 mmol)於二㗁烷(0.30 mL)中之混合物脫氣並在100℃下加熱2小時。將反應混合物用乙腈稀釋並過濾。經由製備型HPLC-MS (pH= 2)純化，得到標題化合物(3.0 mg)。C 31H 29N 8O (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 529.2；實驗值529.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.06 (s, 1H), 8.60 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 3H), 1.49 - 1.45 (m, 2H), 0.43 - 0.38 (m, 2H)。 實例 9. 2'- 環丙基 -6'- 甲基 -1'-(1- 甲基 -1 H - 吲唑 -5- 基 )-3',6'- 二氫 -7' H - 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 ]-7'- 酮三氟乙酸鹽
Figure 02_image163
標題化合物係藉由與關於實例8步驟8所描述之程序類似的程序，利用2'-溴-6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(10.0 mg，0.022 mmol，來自實例8，步驟7)及環丙基硼酸(2.9 mg，0.034 mmol，Combi-Block BB-2007)代替4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基)吡啶來製備。經由製備型HPLC-MS (pH= 2)純化，得到標題化合物(3.0 mg)。C 25H 26N 5O (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 412.2；實驗值412.3。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 1.76 - 1.72 (m, 1H), 1.67 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.48 - 1.44 (m, 2H), 0.95 - 0.83 (m, 2H), 0.83 - 0.76 (m, 2H), 0.45 - 0.41 (m, 2H)。 實例 10. 6'- 甲基 -2'-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1'- 苯基 -3',6'- 二氫 -7' H - 螺 [ 環丁烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 ]-7'- 酮三氟乙酸鹽
Figure 02_image165
步驟 1. 1-(5- 硝基 -1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 環丁烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image167
在-78℃下，向環丁烷甲酸甲酯(0.40 g，3.5 mmol，Acros S851957)於THF (20.0 mL)中之混合物中添加LDA (2.0 M於THF/庚烷/乙苯中，1.8 mL，3.6 mmol)。在-78℃下，將反應物攪拌40分鐘。向反應混合物中添加4-氯-5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(1.0 g，2.9 mmol，AstaTech P12207)，接著將反應混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌1小時。藉由添加飽和NH 4Cl水溶液淬滅反應混合物。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機萃取液用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-50% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.35 g，28%)。C 19H 18N 3O 6S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 416.1；實驗值416.1。 步驟 2. 3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環丁烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮
Figure 02_image169
標題化合物係藉由與關於實例8步驟2所描述之程序類似的程序，利用1-(5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-4-基)環丁烷-1-甲酸甲酯(0.35 g，0.84 mmol)代替1-(5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-4-基)環戊烷-1-甲酸甲酯來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-60% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.17 g，57%)。C 18H 16N 3O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 354.1；實驗值354.1。 步驟 3. 6'- 甲基 -3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環丁烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮
Figure 02_image171
標題化合物係藉由與關於實例8步驟3所描述之程序類似的程序，利用3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環丁烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(0.17 g，0.48 mmol)代替3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-60% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.15 g，85%)。C 19H 18N 3O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 368.1；實驗值368.2。 步驟 4. 1'- 溴 -6'- 甲基 -3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環丁烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮
Figure 02_image173
標題化合物係藉由與關於實例8步驟4所描述之程序類似的程序，利用6'-甲基-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環丁烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(0.15 g，0.41 mmol)代替6'-甲基-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-60% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.11 g，60%)。C 19H 17BrN 3O 3S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 446.1；實驗值446.0。 步驟 5. 6'- 甲基 -1'- 苯基 -3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環丁烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮
Figure 02_image175
藉由充入N 2使1'-溴-6'-甲基-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環丁烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(0.05 g，0.11 mmol)、苯基硼酸(0.021 g，0.17 mmol，Aldrich P20009)、Na 2CO 3(1.0 M於水中，0.34 mL，0.34 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (0.013 g，0.011 mmol)於DMF (1.0 mL)中之混合物脫氣。將反應物密封並在微波中，在120℃下加熱30分鐘。冷卻至室溫後，使反應混合物在EtOAc與水之間分配。將有機萃取液依序用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-60% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.03 g，60%)。C 25H 22N 3O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 444.1；實驗值444.1。 步驟 6. 2'- 溴 -6'- 甲基 -1'- 苯基 -3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環丁烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮
Figure 02_image177
標題化合物係藉由與關於實例8步驟6所描述之程序類似的程序，利用6'-甲基-1'-苯基-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環丁烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(0.03 g，0.07 mmol)代替6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-50% EtOAc梯度溶析來純化，得到呈含有一些過溴化產物之混合物形式的標題化合物(0.02 g)。C 25H 21BrN 3O 3S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 522.0；實驗值522.0。 步驟 7. 2'- 溴 -6'- 甲基 -1'- 苯基 -3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環丁烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮
Figure 02_image179
此化合物係藉由與關於實例8步驟7所描述之程序類似的程序，利用2'-溴-6'-甲基-1'-苯基-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環丁烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(0.02 g，0.04 mmol)代替2'-溴-6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用DCM中之0-5% MeOH梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.01 g，70%)。C 19H 17BrN 3O (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 382.1；實驗值382.1。 步驟 8. 6'- 甲基 -2'-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1'- 苯基 -3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環丁烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮三氟乙酸鹽
標題化合物係藉由與關於實例8步驟8所描述之程序類似的程序，利用2'-溴-6'-甲基-1'-苯基-3',6'-二氫-7' H-螺[環丁烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(0.01 g，0.03 mmol)代替2'-溴-6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮並用4-(甲基磺醯基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)哌啶(0.015 g，0.040 mmol，實例1，步驟1)代替4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基)吡啶來製備。經由製備型HPLC-MS (pH= 2)純化，得到標題化合物(4 mg)。C 32H 35N 4O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 555.2；實驗值555.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.28 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.57 - 7.44 (m, 5H), 7.40 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 2H),  2.99 (s, 3H), 2.33 - 2.20 (m, 4H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 3H), 0.69 (d, J= 10.5 Hz, 1H)。 實例 11. 6'- 甲基 -2'-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1'- 苯基 -3',6'- 二氫 -7' H - 螺 [ 環己烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 ]-7'- 酮三氟乙酸鹽
Figure 02_image181
步驟 1. 1-(5- 硝基 -1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image183
標題化合物係藉由與關於實例8步驟1所描述之程序類似的程序，利用4-氯-5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(3.0 g，8.9 mmol，AstaTech P12207)及環己烷甲酸甲酯(1.5 g，11 mmol，Aldrich W35680-8)代替環戊烷甲酸甲酯來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-40% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(2.0 g，51%)。C 21H 22N 3O 6S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 444.1；實驗值444.2。 步驟 2. 3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環己烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮
Figure 02_image185
標題化合物係藉由與關於實例8步驟2所描述之程序類似的程序，利用1-(5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-4-基)環己烷-1-甲酸甲酯(2.0 g，4.5 mmol)代替1-(5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-4-基)環戊烷-1-甲酸甲酯來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-60% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(1.0 g，58%)。C 20H 20N 3O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 382.1；實驗值382.2。 步驟 3. 6'- 甲基 -3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環己烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮
Figure 02_image187
標題化合物係藉由與關於實例8步驟3所描述之程序類似的程序，利用3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環己烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(1.0 g，2.6 mmol)代替3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-60% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.95 g，92%)。C 21H 22N 3O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 396.1；實驗值396.2。 步驟 4. 1'- 溴 -6'- 甲基 -3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環己烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮
Figure 02_image189
標題化合物係藉由與關於實例8步驟4所描述之程序類似的程序，利用6'-甲基-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環己烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(0.41 g，1.1 mmol)代替6'-甲基-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-60% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.35 g，71%)。C 21H 21BrN 3O 3S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 474.0；實驗值474.1。 步驟 5. 6'- 甲基 -1'- 苯基 -3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環己烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮
Figure 02_image191
標題化合物係藉由與關於實例8步驟5所描述之程序類似的程序，利用1'-溴-6'-甲基-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環己烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(0.10 g，0.21 mmol)代替1'-溴-6'-甲基-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮來製備。經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-80% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.05 g，50%)。C 27H 26N 3O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 472.2；實驗值472.2。 步驟 6. 2'- 溴 -6'- 甲基 -1'- 苯基 -3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環己烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮
Figure 02_image193
標題化合物係藉由與關於實例8步驟6所描述之程序類似的程序，利用6'-甲基-1'-苯基-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環己烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(0.04 g，0.08 mmol)代替6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，得到呈含有一些過溴化產物之混合物形式的標題化合物(0.4 g)。C 27H 25BrN 3O 3S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 550.1；實驗值550.2。 步驟 7. 2'- 溴 -6'- 甲基 -1'- 苯基 -3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環己烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮
Figure 02_image195
標題化合物係藉由與關於實例8步驟7所描述之程序類似的程序，利用2'-溴-6'-甲基-1'-苯基-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環己烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(0.02 g，0.04 mmol)代替2'-溴-6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用DCM中之0-5% MeOH梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.01 g，70%)。C 21H 21BrN 3O (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 410.1；實驗值410.1。 步驟 8. 6'- 甲基 -2'-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1'- 苯基 -3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環己烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮三氟乙酸鹽
標題化合物係藉由與關於實例8步驟8所描述之程序類似的程序，利用2'-溴-6'-甲基-1'-苯基-3',6'-二氫-7' H-螺[環己烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(0.01 g，0.02 mmol)代替2'-溴-6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮並用4-(甲基磺醯基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)哌啶(0.01 g，0.04 mmol，實例1，步驟1)代替4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基)吡啶來製備。經由製備型HPLC-MS (pH= 2)純化，得到標題化合物(4 mg)。C 34H 39N 4O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 583.3；實驗值583.4。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.25 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 3H), 7.48 - 7.45 (m, 4H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 2H),  2.98 (s, 3H), 2.24 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.78 (m, 4H), 1.71 (td, J= 13.5, 4.2 Hz, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 3H), 1.16 - 1.09 (m, 2H), 0.29 - 0.17 (m, 1H)。 實例 12. 6- 甲基 -2-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1- 苯基 -1'-(2-( 四氫 -2 H - 吡喃 -4- 基 ) 乙醯基 )-3,6- 二氫 -7 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-7- 酮三氟乙酸鹽 ( 製備的外消旋混合物 )
Figure 02_image197
步驟 1. 3-(5- 硝基 -1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 吡咯啶 -1,3- 二甲酸 1-( 三級丁基 ) 酯 3- 乙酯 ( 所製備的外消旋混合物 )
Figure 02_image199
標題化合物係藉由與關於實例8步驟1所描述之程序類似的程序，利用4-氯-5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(2.0 g，5.9 mmol，AstaTech P12207)及吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-乙酯(1.7 g，7.1 mmol，AstaTech 60872)代替環戊烷甲酸甲酯來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-80% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(1.4 g，43%)。C 25H 29N 4O 8S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 545.2；實驗值545.3。 步驟 2. 7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯 ( 所製備的外消旋混合物 )
Figure 02_image201
標題化合物係藉由與關於實例8步驟2所描述之程序類似的程序，利用3-(5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-4-基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-乙酯(1.4 g，2.6 mmol)代替1-(5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-4-基)環戊烷-1-甲酸甲酯來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-60% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.9 g，70%)。C 23H 25N 4O 5S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 469.2；實驗值469.2。 步驟 3. 6- 甲基 -7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯 ( 所製備的外消旋混合物 )
Figure 02_image203
此化合物係藉由與關於實例8步驟3所描述之程序類似的程序，利用7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.090 g，1.9 mmol)代替3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-60% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.80 g，86%)。C 24H 27N 4O 5S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 483.2；實驗值483.1。 步驟 4. 1- 溴 -6- 甲基 -7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯 ( 所製備的外消旋混合物 )
Figure 02_image205
標題化合物係藉由與關於實例8步驟4所描述之程序類似的程序，利用6-甲基-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.40 g，0.83 mmol)代替6'-甲基-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮來製備。在矽膠管柱上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-80% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.35 g，75%)。C 24H 26BrN 4O 5S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 561.1；實驗值561.2。 步驟 5. 6- 甲基 -7- 側氧基 -1- 苯基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯 ( 所製備的外消旋混合物 )
Figure 02_image207
標題化合物係藉由與關於實例10步驟5所描述之程序類似的程序，利用1-溴-6-甲基-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.35 g，0.62 mmol)代替1'-溴-6'-甲基-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環丁烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-80% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.28 g，80%)。C 30H 31N 4O 5S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 559.2；實驗值559.2。 步驟 6. 2- 溴 -6- 甲基 -7- 側氧基 -1- 苯基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯 ( 所製備的外消旋混合物 )
Figure 02_image209
標題化合物係藉由與關於實例8步驟6所描述之程序類似的程序，利用6-甲基-7-側氧基-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.18 g，0.32 mmol)代替6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.10 g，48%)。C 30H 30BrN 4O 5S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 637.1；實驗值637.0。 步驟 7. 2- 溴 -6- 甲基 -7- 側氧基 -1- 苯基 -6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯 ( 所製備的外消旋混合物 )
Figure 02_image211
標題化合物係藉由與關於實例8步驟7所描述之程序類似的程序，利用2-溴-6-甲基-7-側氧基-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.06 g，0.09 mmol)代替2'-溴-6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.02 g，40%)。C 24H 26BrN 4O 3(M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 497.1；實驗值496.9。 步驟 8. 6- 甲基 -2-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-7- 側氧基 -1- 苯基 -6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯 ( 所製備的外消旋混合物 )
Figure 02_image213
標題化合物係藉由與關於實例8步驟8所描述之程序類似的程序，利用2-溴-6-甲基-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.02 g，0.04 mmol)代替2'-溴-6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮並用4-(甲基磺醯基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)哌啶(0.02 g，0.06 mmol，實例1，步驟1)代替4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基)吡啶來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用DCM中之0-5% MeOH梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.02 g，70%)。C 37H 44N 5O 5S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 670.3；實驗值670.3。 步驟 9. 6- 甲基 -2-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1- 苯基 -3,6- 二氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-7- 酮鹽酸鹽 ( 所製備的外消旋混合物 )
Figure 02_image215
向6-甲基-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.02 g，0.03 mmol)於DCM (0.5 mL)中之混合物中添加鹽酸溶液(4.0 N於二㗁烷中，80 µL，0.3 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘並在真空中移除揮發物，得到標題化合物(0.02 g，100%)。C 32H 36N 5O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 570.3；實驗值570.2。 步驟 10. 6- 甲基 -2-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1- 苯基 -1'-(2-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 乙醯基 )-3,6- 二氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-7- 酮三氟乙酸鹽 ( 所製備的外消旋混合物 )
向6-甲基-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1-苯基-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-7-酮鹽酸鹽(8.0 mg，0.013 mmol)、2-(四氫-2 H-吡喃-4-基)乙酸鹽酸鹽(3.6 mg，0.020 mmol)及HATU (5.0 mg，0.013 mmol)於DMF (0.2 mL)中之混合物中添加DIPEA (9 µL，0.05 mmol)，並將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機萃取液濃縮，並將殘餘物用乙腈复原並過濾。經由製備型HPLC-MS (pH= 2)純化，得到標題化合物(1.2 mg)。C 39H 46N 5O 5S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 696.3；實驗值696.3。 1H NMR (旋轉異構物, 500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.37 (s, 0.5H), 12.35 (s, 0.5H), 8.16 (s, 0.5H), 8.15 (s, 0.5H),  7.53 - 7.34 (m, 9H), 4.25 (s, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 3.58 - 3.26 (m, 9H), 3.20 (s, 1.5H), 3.19 (s, 1.5H), 2.93 - 3.0 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 2.18 - 1.84 (m, 7H), 1.68 - 1.51 (m, 2H), 1.30 - 1.11 (m, 2H)。 實例 13. 8- 乙醯基 -6'- 甲基 -2'-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1'- 苯基 -3',6'- 二氫 -7' H -8- 氮雜螺 [ 雙環 [3.2.1] 辛烷 -3,8'- 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 ]-7'- 酮三氟乙酸鹽
Figure 02_image217
步驟 1. 3-(5- 硝基 -1-( 苯基磺醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3,8- 二甲酸 8-( 三級丁基 ) 酯 3- 甲酯
Figure 02_image219
標題化合物係藉由與關於實例12步驟1所描述之程序類似的程序，利用4-氯-5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(0.61 g，1.8 mmol，AstaTech  P12207)及8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸8-(三級丁基)酯3-甲酯(0.57 g，2.1 mmol，PharmaBlock PBZ9959)代替吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-乙酯來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-40% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.78 g，74%)。C 27H 31N 4O 8S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 571.2；實驗值571.2。 步驟 2. 7'- 側氧基 -3'-( 苯基磺醯基 )-6',7'- 二氫 -3'H-8- 氮雜螺 [ 雙環 [3.2.1] 辛烷 -3,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-8- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image221
標題化合物係藉由與關於實例12步驟2所描述之程序類似的程序，利用3-(5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-4-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸8-(三級丁基)酯3-甲酯(0.76 g，1.3 mmol)代替3-(5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-4-基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-乙酯來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-60% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.60 g，89%)。C 26H 29N 4O 5S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 509.2；實驗值509.2。 步驟 3. 6'- 甲基 -7'- 側氧基 -3'-( 苯基磺醯基 )-6',7'- 二氫 -3'H-8- 氮雜螺 [ 雙環 [3.2.1] 辛烷 -3,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-8- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image223
標題化合物係藉由與關於實例12步驟3所描述之程序類似的程序，利用7'-側氧基-3'-(苯基磺醯基)-6',7'-二氫-3' H-8-氮雜螺[雙環[3.2.1]辛烷-3,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-8-甲酸三級丁酯(0.60 g，1.2 mmol)代替7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-60% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.40 g，65%)。C 27H 31N 4O 5S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 523.2；實驗值523.2。 步驟 4. 1'- 溴 -6'- 甲基 -7'- 側氧基 -3'-( 苯基磺醯基 )-6',7'- 二氫 -3'H-8- 氮雜螺 [ 雙環 [3.2.1] 辛烷 -3,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-8- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image225
標題化合物係藉由與關於實例12步驟4所描述之程序類似的程序，利用6'-甲基-7'-側氧基-3'-(苯基磺醯基)-6',7'-二氫-3' H-8-氮雜螺[雙環[3.2.1]辛烷-3,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-8-甲酸三級丁酯(0.40 g，0.76 mmol)代替6-甲基-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-60% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.23 g，50%)。C 27H 30BrN 4O 5S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 601.1；實驗值601.1。 步驟 5. 6'- 甲基 -7'- 側氧基 -1'- 苯基 -3'-( 苯基磺醯基 )-6',7'- 二氫 -3'H-8- 氮雜螺 [ 雙環 [3.2.1] 辛烷 -3,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-8- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image227
標題化合物係藉由與關於實例12步驟5所描述之程序類似的程序，利用1'-溴-6'-甲基-7'-側氧基-3'-(苯基磺醯基)-6',7'-二氫-3' H-8-氮雜螺[雙環[3.2.1]辛烷-3,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-8-甲酸三級丁酯(0.23 g，0.38 mmol)代替1-溴-6-甲基-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-60% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.15 g，65%)。C 33H 35N 4O 5S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 599.2；實驗值599.2。 步驟 6. 2'- 溴 -6'- 甲基 -7'- 側氧基 -1'- 苯基 -3'-( 苯基磺醯基 )-6',7'- 二氫 -3'H-8- 氮雜螺 [ 雙環 [3.2.1] 辛烷 -3,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-8- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image229
標題化合物係藉由與關於實例12步驟6所描述之程序類似的程序，利用6'-甲基-7'-側氧基-1'-苯基-3'-(苯基磺醯基)-6',7'-二氫-3' H-8-氮雜螺[雙環[3.2.1]辛烷-3,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-8-甲酸三級丁酯(150 mg，0.25 mmol)代替6-甲基-7-側氧基-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-80% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.14 g，82%)。C 33H 34BrN 4O 5S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 677.1；實驗值677.0。 步驟 7. 6'- 甲基 -2'-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-7'- 側氧基 -1'- 苯基 -3'-( 苯基磺醯基 )-6',7'- 二氫 -3'H-8- 氮雜螺 [ 雙環 [3.2.1] 辛烷 -3,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-8- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image231
標題化合物係藉由與關於實例12步驟8所描述之程序類似的程序，利用4-(甲基磺醯基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)哌啶(120 mg，0.31 mmol，實例1，步驟1)及2'-溴-6'-甲基-7'-側氧基-1'-苯基-3'-(苯基磺醯基)-6',7'-二氫-3' H-8-氮雜螺[雙環[3.2.1]辛烷-3,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-8-甲酸三級丁酯(0.14 g，0.20 mmol)代替2-溴-6-甲基-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.10 g，56%)。C 46H 52N 5O 7S 2(M+H) +之LCMS：m/z計算值= 850.3；實驗值850.2。 步驟 8. 6'- 甲基 -2'-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1'- 苯基 -3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H-8- 氮雜螺 [ 雙環 [3.2.1] 辛烷 -3,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮鹽酸鹽
Figure 02_image233
遵循與關於實例12步驟9所描述之程序類似的程序，利用6'-甲基-2'-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-7'-側氧基-1'-苯基-3'-(苯基磺醯基)-6',7'-二氫-3' H-8-氮雜螺[雙環[3.2.1]辛烷-3,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-8-甲酸三級丁酯(0.10 g，0.12 mmol)代替6-甲基-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯，得到標題化合物(0.090 g，99%)。C 41H 44N 5O 5S 2(M+H) +之LCMS：m/z計算值= 750.3；實驗值750.3。 步驟 9. 8- 乙醯基 -6'- 甲基 -2'-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1'- 苯基 -3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H-8- 氮雜螺 [ 雙環 [3.2.1] 辛烷 -3,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮
Figure 02_image235
向6'-甲基-2'-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1'-苯基-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-8-氮雜螺[雙環[3.2.1]辛烷-3,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮鹽酸鹽(0.010 g，0.013 mmol)於DCM (0.20 mL)中之混合物中添加三乙胺 (10.0 mL，0.076 mmol)，隨後添加乙醯氯(1.5 mg，0.019 mmol)，並將所得混合物攪拌1小時。在真空中移除揮發物，得到標題化合物，其不經進一步純化即使用。C 43H 46N 5O 6S 2(M+H) +之LCMS：m/z計算值= 792.3；實驗值792.3。 步驟 10. 8- 乙醯基 -6'- 甲基 -2'-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1'- 苯基 -3',6'- 二氫 -7'H-8- 氮雜螺 [ 雙環 [3.2.1] 辛烷 -3,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮三氟乙酸鹽
標題化合物係藉由與關於實例8步驟7所描述之程序類似的程序，利用8-乙醯基-6'-甲基-2'-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1'-苯基-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-8-氮雜螺[雙環[3.2.1]辛烷-3,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(0.010 g，0.013 mmol)代替2'-溴-6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮來製備。製備型HPLC-MS (pH= 2)得到標題化合物(4.0 mg)。C 37H 42N 5O 4S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 652.3；實驗值652.3。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.29 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.91 - 3.88 (m, 1H), 3.50 - 3.46 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 2H),  2.99 (s, 3H),  2.46 - 2.27 (m, 4H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H)。 實例 14. 3-(4-(4-(6'- 甲基 -2'-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-7'- 側氧基 -6',7'- 二氫 -3' H - 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 ]-1'- 基 ) 苯基 )-1 H - 吡唑 -1- 基 ) 丁腈三氟乙酸鹽 ( 所製備的外消旋混合物 )
Figure 02_image237
步驟 1. 4-(4- 溴苯基 )-1-( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image239
使1-(四氫-2 H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(1.0 g，3.6 mmol，AstaTech 82915)、1-溴-4-碘苯(1.0 g，3.6 mmol，Aldrich 238090)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(0.23 g，0.36 mmol)及Na 2CO 3(1.0 M於水中，9.0 mL，9.0 mmol)於二㗁烷(25 mL)中之混合物脫氣，並在100℃下將反應混合物加熱1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc及水稀釋，經Celite ®過濾，並將濾液層分離。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-50% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.89 g，81%)。C 14H 16BrN 2O (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 307.0；實驗值307.1。 步驟 2. 1-( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 )-4-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑
Figure 02_image241
使4-(4-溴苯基)-1-(四氫-2 H-吡喃-2-基)-1 H-吡唑(0.90 g，2.9 mmol)、無水KOAc (1.1 g，12 mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(1.1 g，4.4 mmol)及二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II) 二氯甲烷加合物(0.30 g，0.30 mmol)於二㗁烷(8.0 mL)中之混合物脫氣，且接著在90℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機萃取液經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-50% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.83 g，80%)。C 20H 28BN 2O 3(M+H) +之LCMS：m/z計算值= 355.2；實驗值355.2。 步驟 3. 6'- 甲基 -3'-( 苯基磺醯基 )-1'-(4-(1-( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮
Figure 02_image243
標題化合物係藉由與關於實例8步驟5所描述之程序類似的程序，利用1'-溴-6'-甲基-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7 'H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(0.20 g，0.43 mmol，實例8，步驟4)及1-(四氫-2 H-吡喃-2-基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-1 H-吡唑(0.23 g，0.65 mmol，實例14，步驟2)代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲唑來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-60% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.20 g，76%)。C 34H 34N 5O 4S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 608.2；實驗值608.3。 步驟 4. 2'- 溴 -6'- 甲基 -3'-( 苯基磺醯基 )-1'-(4-(1-( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮
Figure 02_image245
標題化合物係藉由與關於實例8步驟6所描述之程序類似的程序，利用6'-甲基-3'-(苯基磺醯基)-1'-(4-(1-(四氫- 2H-吡喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)苯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(0.10 g，0.16 mmol)代替6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.080 g，70%)。C 34H 33BrN 5O 4S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 686.1；實驗值686.3。 步驟 5. 6'- 甲基 -2'-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3'-( 苯基磺醯基 )-1'-(4-(1-( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮
Figure 02_image247
標題化合物係藉由與關於實例13步驟7所描述之程序類似的程序，利用2'-溴-6'-甲基-3'-(苯基磺醯基)-1'-(4-(1-(四氫-2 H-吡喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)苯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(0.082 g，0.12 mmol)代替2'-溴-6'-甲基-7'-側氧基-1'-苯基-3'-(苯基磺醯基)-6',7'-二氫-3' H-8-氮雜螺[雙環[3.2.1]辛烷-3,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-8-甲酸三級丁酯並用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(0.036 g，0.17 mmol，Combi-Blocks PN-5112)代替4-(甲基磺醯基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)哌啶來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用DCM中之0-5% MeOH梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.062 g，75%)。C 38H 38N 7O 4S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 688.3；實驗值688.3。 步驟 6. 1'-(4-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 )-6'- 甲基 -2'-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮鹽酸鹽
Figure 02_image249
遵循與關於實例12步驟9所描述之程序類似的程序，利用6'-甲基-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3'-(苯基磺醯基)-1'-(4-(1-(四氫-2 H-吡喃-2-基)-1 H-吡唑-4-基)苯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(0.05 g，0.07 mmol)代替6-甲基-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯，得到標題化合物(0.041 g，98%)。C 33H 30N 7O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 604.2；實驗值604.1。 步驟 7. 3-(4-(4-(6'- 甲基 -2'-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7'- 側氧基 -3'-( 苯基磺醯基 )-6',7'- 二氫 -3'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-1'- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丁腈 ( 所製備的外消旋混合物 )
Figure 02_image251
向1'-(4-(1 H-吡唑-4-基)苯基)-6'-甲基-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮鹽酸鹽(0.010 g，0.017 mmol)、丁-2-烯腈(1.3 mg，0.019 mmol，Aldrich，252522， 順式及 反式之混合物)於乙腈(0.30 mL)中之混合物中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(5.0 µL，0.033 mmol)，並在室溫下將反應物攪拌5小時。將反應混合物濃縮，得到產物，其不經進一步純化即使用。C 37H 35N 8O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 671.3；實驗值671.3。 步驟 8. 3-(4-(4-(6'- 甲基 -2'-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7'- 側氧基 -6',7'- 二氫 -3'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-1'- 基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丁腈三氟乙酸鹽 ( 所製備的外消旋混合物 )
標題化合物係藉由與關於實例8步驟7所描述之程序類似的程序，利用3-(4-(4-(6'-甲基-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7'-側氧基-3'-(苯基磺醯基)-6',7'-二氫-3' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-1'-基)苯基)-1 H-吡唑-1-基)丁腈(10 mg，0.02 mmol)代替2'-溴-6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮來製備。經由製備型HPLC-MS (pH=2方法)純化，得到標題化合物(3.0 mg)。C 31H 31N 8O (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 531.3；實驗值531.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.99 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.79 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.93 - 1.88 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.60 (m, 2H), 1.58 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.89 - 0.76 (m, 2H)。 實例 15. 6- 甲基 -2-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1- 苯基 -1'-( 嘧啶 -4- 基 )-3,6- 二氫 -7 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-7- 酮三氟乙酸鹽
Figure 02_image253
在85℃下，將6-甲基-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮鹽酸鹽(來自實例4，步驟8，10.0 mg，0.013 mmol)、4-氯嘧啶鹽酸鹽(3.8 mg，0.025 mmol，J&W Pharmlab 70R0111S)及DIPEA (18 µL，0.10 mmol)於EtOH (0.20 mL)中之混合物攪拌40分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物用THF : MeOH (1:1，1.0 mL)稀釋，並添加NaOH (3.0 N於水中，42 µL，0.13 mmol)。在40℃下，將反應物加熱30分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物用MeOH稀釋並過濾。經由製備型HPLC-MS (pH= 2)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(5.8 mg)。C 37H 40N 7O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 662.3；實驗值662.2。 實例 16. (1 R ,3 r ,5 S )-6'- 甲基 -2'-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1'- 苯基 -8-( 嘧啶 -4- 基 )-3',6'- 二氫 -7' H -8- 氮雜螺 [ 雙環 [3.2.1] 辛烷 -3,8'- 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 ]-7'- 酮三氟乙酸鹽
Figure 02_image255
遵循實例15之程序，使用(1 R,3 r,5 S)-6'-甲基-2'-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1'-苯基-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7'H-8-氮雜螺[雙環[3.2.1]辛烷-3,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮鹽酸鹽(來自實例13，步驟8，10.0 mg，0.012 mmol)代替6-甲基-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮鹽酸鹽，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(5.0 mg)。C 39H 42N 7O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 688.3；實驗值688.3。 實例 17. 6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-1-(2- 甲基噻唑 -5- 基 )-1'-( 嘧啶 -4- 基 )-3,6- 二氫 -7 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-7- 酮三氟乙酸鹽
Figure 02_image257
步驟 1. 2- 溴 -6- 甲基 -7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image259
遵循實例4步驟6之程序，使用6-甲基-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(來自實例4，步驟3，0.40 g，0.81 mmol)代替6-甲基-7-側氧基-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯，並利用各2.5 eq的LDA及1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷，得到標題化合物(0.20 g，43%)。C 25H 28BrN 4O 5S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 575.1；實驗值575.1。 步驟 2. 6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image261
遵循實例4步驟7之程序，使用2-溴-6-甲基-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.20 g，0.35 mmol)代替2-溴-6-甲基-7-側氧基-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯並使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(0.11 g，0.52 mmol)代替4-(甲基磺醯基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)哌啶，得到標題化合物(0.15 g，75%)。C 29H 33N 6O 5S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 577.2；實驗值577.2。 步驟 3. 1- 溴 -6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image263
遵循實例4步驟4之程序，使用6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.14 g，0.24 mmol)代替6-甲基-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯並在40℃下執行反應30分鐘。經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.13 g，83%)。C 29H 32BrN 6O 5S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 655.1；實驗值655.1。 步驟 4. 1- 溴 -6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3-( 苯基磺醯基 )-3,6- 二氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-7- 酮三氟乙酸鹽
Figure 02_image265
在室溫下，將於DCM (3.0 mL)中之1-溴-6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.13 g，0.20 mmol)用TFA (0.76 mL，9.9 mmol)處理30分鐘。在真空中移除揮發物並將產物不經進一步純化即使用。C 24H 24BrN 6O 3S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 555.1；實驗值555.0。 步驟 5. 1- 溴 -6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3-( 苯基磺醯基 )-1'-( 嘧啶 -4- 基 )-3,6- 二氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-7- 酮
Figure 02_image267
遵循實例15之程序，使用1-溴-6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3-(苯基磺醯基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮三氟乙酸鹽(0.11 g，0.20 mmol)代替6-甲基-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮鹽酸鹽並在90℃下執行反應2小時。冷卻至室溫後，在真空中濃縮反應混合物並用水稀釋。將沈澱之產物藉由過濾分離，用水洗滌並真空乾燥，得到標題化合物(0.11 g，87%)。C 28H 26BrN 8O 3S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 633.1；實驗值633.1。 步驟 6. 6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-(2- 甲基噻唑 -5- 基 )-1'-( 嘧啶 -4- 基 )-3,6- 二氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-7- 酮三氟乙酸鹽
在100℃下，將1-溴-6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3-(苯基磺醯基)-1'-(嘧啶-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮(0.010 g，0.016 mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)噻唑(5.3 mg，0.024 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(1.9 mg，2.4 µmol)及K 2CO 3(1.0 M於水中，47 µL，0.047 mmol)於二㗁烷(0.50 mL)中之脫氣混合物加熱1小時。再添加2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)噻唑(5.3 mg，0.024 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(1.9 mg，2.4 µmol)並在110℃下將反應物加熱1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用MeOH (0.50 mL)稀釋並用NaOH (3.0 N，53 µL，0.16 mmol)處理。在50℃下將混合物加熱30分鐘。經由製備型HPLC-MS (pH= 2)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(2.1 mg)。C 26H 26N 9OS (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 512.2；實驗值512.5。 實例 18. 6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-1'-( 嘧啶 -4- 基 )-1- 乙烯基 -3,6- 二氫 -7 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-7- 酮三氟乙酸鹽
Figure 02_image269
遵循實例17步驟6之程序，利用1-溴-6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3-(苯基磺醯基)-1'-(嘧啶-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮(15 mg，0.024 mmol)並使用4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(15 mg，0.095 mmol)代替2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)噻唑且在100℃下進行反應隔夜，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(7.3 mg)。C 24H 25N 8O (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 441.2；實驗值441.2。 實例 19. 1- 乙基 -6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-1'-( 嘧啶 -4- 基 )-3,6- 二氫 -7 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-7- 酮三氟乙酸鹽
Figure 02_image271
向6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1'-(嘧啶-4-基)-1-乙烯基-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮三氟乙酸鹽(來自實例18，5.1 mg，7.6 µmol)於MeOH (1.0 mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，4.1 mg，3.8 µmol)，並使混合物脫氣。在由氣球提供之氫氣氛圍下，將反應混合物攪拌兩小時。將反應混合物過濾並將濾液經由製備型HPLC-MS (pH= 2)純化，得到標題化合物(2.2 mg)。C 24H 27N 8O (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 443.2；實驗值443.2。 實例 20. 1-(3,6- 二氫 -2 H - 吡喃 -4- 基 )-6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-1'-( 嘧啶 -4- 基 )-3,6- 二氫 -7 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-7- 酮三氟乙酸鹽
Figure 02_image273
遵循實例17步驟6之程序，利用2-(3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(12 mg，0.057 mmol)代替2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)噻唑，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(4.3 mg)。C 27H 29N 8O 2(M+H) +之LCMS：m/z計算值= 497.2；實驗值497.3。 實例 21. N -(3- 甲氧基苯基 )-6- 甲基 -2-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-7- 側氧基 -1- 苯基 -6,7- 二氫 -3 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image275
向6-甲基-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮鹽酸鹽(來自實例4，步驟8，10.0 mg，0.013 mmol)於DCM (0.20 mL)中之混合物中添加三乙胺(11 µL，0.075 mmol)，隨後添加1-異氰酸基-3-甲氧基苯(2.8 mg，0.019 mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時，接著在真空中移除揮發物。將殘餘物溶解於THF:MeOH (1:1，1.0 mL)中，並添加NaOH (3.0 N，42 µL，0.13 mmol)。在40℃下，將混合物攪拌一小時，接著冷卻至室溫，用MeOH稀釋並過濾。將產物經製備型HPLC-MS (pH= 2)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(5.9 mg)。C 41H 45N 6O 5S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 733.3；實驗值733.6。 實例 22. 6'- 甲基 -2'-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-1'-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-3',6'- 二氫 -7' H - 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 ]-7'- 酮三氟乙酸鹽
Figure 02_image277
步驟 1. 4-(4-(6'- 甲基 -7'- 側氧基 -3'-( 苯基磺醯基 )-6',7'- 二氫 -3'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-1'- 基 ) 苯甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image279
遵循實例8步驟5之程序，利用1'-溴-6'-甲基-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(來自實例8，步驟4，0.050 g，0.11 mmol)並使用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(66 mg，0.16 mmol)代替1-甲基-5-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲唑。經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-80% EtOAc梯度溶析來純化反應混合物，得到標題化合物(0.060 g，84%)。C 36H 42N 5O 5S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 656.3；實驗值656.3。 步驟 2. 4-(4-(2'- 溴 -6'- 甲基 -7'- 側氧基 -3'-( 苯基磺醯基 )-6',7'- 二氫 -3'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-1'- 基 ) 苯甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image281
遵循實例8步驟6之程序，利用4-(4-(6'-甲基-7'-側氧基-3'-(苯基磺醯基)-6',7'-二氫-3' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-1'-基)苯甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.060 g，0.091 mmol)代替6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮，得到標題化合物(0.030 g，44%)。C 36H 41BrN 5O 5S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z計算值= 734.2；實驗值734.2. 步驟 3. 6'- 甲基 -2'-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3'-( 苯基磺醯基 )-1'-(4-( 哌 𠯤 -1- 基甲基 ) 苯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮鹽酸鹽
Figure 02_image283
遵循實例8步驟8之程序，利用4-(4-(2'-溴-6'-甲基-7'-側氧基-3'-(苯基磺醯基)-6',7'-二氫-3' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-1'-基)苯甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.030 g，0.041 mmol)代替2'-溴-6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮，並使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(0.017 g，0.082 mmol)代替4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基)吡啶。經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，得到所需中間物，即4-(4-(6'-甲基-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7'-側氧基-3'-(苯基磺醯基)-6',7'-二氫-3' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-1'-基)苯甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(18 mg，60%)。C 40H 46N 7O 5S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 736.3；實驗值736.2。將此中間物溶解於二㗁烷(1.0 mL)中並用HCl (4.0 N於二㗁烷中，1.0 mL，4.0 mmol)處理1小時。在真空中移除揮發物，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(18 mg，69%)。C 35H 38N 7O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 636.3；實驗值636.2。 步驟 4. 6'- 甲基 -2'-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1'-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮三氟乙酸鹽
在0℃下，向6'-甲基-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3'-(苯基磺醯基)-1'-(4-(哌𠯤-1-基甲基)苯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮鹽酸鹽(15 mg，0.024 mmol)於DCM (0.2 mL)及三乙胺(7 µL，0.05 mmol)中之混合物中添加甲烷磺醯氯(3.2 mg，0.028 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘，接著用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮，得到粗6'-甲基-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1'-(4-((4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮。將粗產物溶解於THF:MeOH (1:1，0.40 mL)中並用NaOH (3.0 N於水中，39 µL，0.12 mmol)處理隔夜。將反應混合物過濾並經由製備型HPLC-MS (pH= 2)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(3.0 mg)。C 30H 36N 7O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 574.3；實驗值574.2。 實例 23. 2-(1-( 乙基磺醯基 )-3-(6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -1- 苯基 -6,7- 二氫 -3 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 乙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image285
步驟 1. 6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -1- 苯基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image287
遵循實例4步驟7之程序，利用2-溴-6-甲基-7-側氧基-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(來自實例4，步驟6，0.68 g，0.10 mmol)並使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(0.43 g，2.1 mmol)代替4-(甲基磺醯基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)哌啶，得到標題化合物(0.41 g，60%)。C 35H 37N 6O 5S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 653.3；實驗值653.2。 步驟 2. 6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 苯基 -3-( 苯基磺醯基 )-3,6- 二氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-7- 酮
Figure 02_image289
遵循實例5步驟3之程序，利用6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.41 g，0.63 mmol)代替2-溴-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯，得到標題化合物(0.33 g，95%)。C 30H 29N 6O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 553.2；實驗值553.3。 步驟 3. 3-( 氰基甲基 )-3-(6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -1- 苯基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image291
將6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮(0.060 g，0.11 mmol)及DBU (5 µL，0.03 mmol)與作為溶劑的濃度為0.1 M至0.36 M之MeOH、MeCN及EtOH之組合(因為溶劑經蒸發且添加)之混合物用3-(氰基亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(如WO2009/114512中所描述製備，84 mg，0.44 mmol，在反應期內分四等份添加)處理並在6天時段內在65-80℃範圍內加熱。冷卻至室溫後，對反應混合物進行急驟管柱層析法，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析，得到標題化合物(34 mg，40%)。C 40H 43N 8O 5S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 747.3；實驗值747.3。 步驟 4. 2-(3-(6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -1- 苯基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 乙腈
Figure 02_image293
將3-(氰基甲基)-3-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(34 mg，0.046 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液用HCl之二㗁烷溶液(4.0 M，230 µL，0.91 mmol)處理1小時。在真空中移除揮發物並將殘餘物溶解於DCM中，並用飽和NaHCO 3溶液洗滌。將水層用DCM (2x)反萃取。將合併之有機萃取液經Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，得到標題化合物(28 mg，97%)。C 35H 35N 8O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 647.3；實驗值647.2。 步驟 5. 2-(1-( 乙基磺醯基 )-3-(6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -1- 苯基 -6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 乙腈三氟乙酸鹽
向2-(3-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈(7.0 mg，11 µmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (6 µL，0.03 mmol)，隨後添加來自於DCM (0.10 mL)中製備之儲備溶液的乙烷磺醯氯(1.5 µL，0.016 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌30分鐘，接著在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於THF:MeOH (1:1，0.60 mL)中，添加NaOH (3.0 N，36 µL，0.11 mmol)並在50℃下將反應混合物加熱30分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物用MeOH稀釋，過濾並經由製備型HPLC-MS (pH= 2)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(3.3 mg)。C 31H 35N 8O 3S (M+H) +之LCMS：m/z計算值= 599.3；實驗值599.2。 實例 24-25.
實例24-25係藉由實例23之方法，適當時在步驟5中用乙醯氯或異氰酸乙酯代替乙烷磺醯氯來製備。
Figure 02_image295
實例 編號 化合物名稱 R LCMS
24 2-(1-乙醯基-3-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image297
 C 31H 33N 8O 2(M+H) +之計算值：m/z = 549.3，實驗值：549.2
25 3-(氰基甲基)- N-乙基-3-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image299
 C 32H 36N 9O 2(M+H) +之計算值：m/z = 578.3，實驗值：578.3
實例 26. 2-(4- 氟苯基 )-2-(6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -1- 苯基 -6,7- 二氫 -3 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 乙醯胺三氟乙酸鹽 ( 製備的外消旋混合物 )
Figure 02_image301
將6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮(來自實例23，步驟2，0.020 g，0.036 mmol)、2-溴-2-(4-氟苯基)乙醯胺(Enamine #EN300-24512，17 mg，0.072 mmol)及Cs 2CO 3(24 mg，0.072 mmol)於DMF (0.36 mL)中之混合物加熱至55℃，保持1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用THF:MeOH (1:1，1.0 mL)稀釋並過濾。向濾液中添加NaOH (3.0 N，0.24 mL，0.72 mmol)並在55℃下將混合物加熱1小時，冷卻至室溫，用MeOH稀釋，過濾並經由製備型HPLC-MS (pH= 2)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(15 mg)。C 32H 31FN 7O 2(M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 564.2；實驗值564.2。 實例 27. (3-( 氰基甲基 )-3-(6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -1- 苯基 -6,7- 二氫 -3 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸甲酯 ( 分離之單一非鏡像異構物 )
Figure 02_image303
步驟 1. (3-( 氰基亞甲基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image305
在0℃下，向(氰基甲基)膦酸二乙酯(0.51 mL，3.2 mmol)於無水THF (20.0 mL)中之溶液中添加三級丁醇鉀(1.0 M於THF中，3.2 mL，3.2 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌5分鐘，隨後添加(3-側氧基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(Combi-Blocks #QA-9986，0.50 g，2.7 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液。將混合物升溫至室溫並攪拌4小時，接著藉由添加飽和NH 4Cl淬滅並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機萃取液用水洗滌，隨後用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-30% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.51 g，91%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.28 - 5.23 (m, 1H), 4.82 (br, 1H), 4.25 (br, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 3.30 - 3.12 (m, 1H), 2.99 - 2.76 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。 步驟 2. (3-( 氰基甲基 )-3-(6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -1- 苯基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 分離之單一非鏡像異構物 )
Figure 02_image307
在100℃下，將6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮(來自實例23，步驟2，0.13 g，0.24 mmol)及(3-(氰基亞甲基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯(98 mg，0.47 mmol)於甘油(1.0 mL)及乙醇(1.0 mL)中之溶液加熱22小時。將反應混合物經由製備型HPLC-MS (pH= 2，Waters SunFire C18，5µm粒度，30 × 100 mm；Aq(0.1% TFA)/MeCN，60 mL/min；經5分鐘40.8-60.8% B)純化，得到標題化合物之兩種異構物。峰1滯留時間：4.71 min (25 mg)；峰2滯留時間：5.55 min (9.4 mg)。將峰1用於後續步驟中，立體化學未確定。C 41H 45N 8O 5S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 761.3；實驗值761.3。 步驟 3. 2-(3- 胺基 -1-(6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -1- 苯基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 環丁基 ) 乙腈 ( 分離之單一非鏡像異構物 )
Figure 02_image309
遵循實例5步驟3之程序，利用(3-(氰基甲基)-3-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)胺基甲酸三級丁酯(來自步驟2之峰1，25 mg，0.033 mmol)代替2-溴-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯，得到標題化合物，其不經進一步純化即使用(16 mg，75%)。C 36H 37N 8O 3S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 661.3；實驗值661.2。 步驟 4. (3-( 氰基甲基 )-3-(6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -1- 苯基 -6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸甲酯，製備之單一異構物
遵循實例23步驟5之程序，利用2-(3-胺基-1-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈(4.0 mg，6.1 µmol)代替2-(3-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈且用氯甲酸甲酯(0.70 µL，9.1 µmol)代替乙烷磺醯氯。經由製備型HPLC-MS (pH= 10)純化，得到標題化合物(1.1 mg)。C 32H 35N 8O 3(M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 579.3；實驗值579.2。 實例 28-29.
實例28-29係藉由實例27之方法，適當時在步驟4中用異氰酸乙酯或苯磺醯氯取代氯甲酸甲酯來製備；並將化合物經由製備型HPLC-MS (pH= 2)純化。
Figure 02_image311
实例 編號 化合物名稱 R LCMS
28 1-(3-(氰基甲基)-3-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)-3-乙基脲三氟乙酸鹽
Figure 02_image313
 C 33H 38N 9O 2(M+H) +之計算值：m/z = 592.3，實驗值：592.4
29 N-(3-(氰基甲基)-3-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)苯磺醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image315
 C 36H 37N 8O 3S (M+H) +之計算值：m/z = 661.3，實驗值：661.3
實例 30. 2-(1-(2-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1 H - 吡唑 -4- 基 )-6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1 H - 吲唑 -5- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 環丁基 ) 乙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image317
步驟 1. 2-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image319
在100℃下，將2-溴-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(來自實例5，步驟2，0.10 g，0.14 mmol)、1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(PharmaBlock #PB07295，91 mg，0.35 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(12 mg，0.014 mmol)及K 2CO 3溶液(1.0 M於水中，0.71 mL，0.71 mmol)於二㗁烷(2.6 mL)中之脫氣混合物加熱1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用水(2x)洗滌，隨後用鹽水(1x)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.10 g，95%)。C 38H 39F 2N 8O 5S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 757.3；實驗值757.3。 步驟 2. 2-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-3-( 苯基磺醯基 )-3,6- 二氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-7- 酮
Figure 02_image321
遵循實例5步驟3之程序，利用2-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.10 g，0.14 mmol)代替2-溴-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯，得到標題化合物，其不經進一步純化即使用(84 mg，95%)。C 33H 31F 2N 8O 3S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 657.2；實驗值657.2。 步驟 3. 2-(1-(2-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 環丁基 ) 乙腈三氟乙酸鹽
在100℃下，將2-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3-(苯基磺醯基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮(84 mg，0.13 mmol)及2-亞環丁基乙腈(Enamine #EN300-216219，0.12 g，1.3 mmol)於甘油(0.15 mL)及EtOH (0.15 mL)中之混合物加熱4小時。冷卻至室溫後，在真空中移除揮發物。將殘餘物溶解於MeOH:THF (1:1，3.0 mL)中，並添加NaOH (3.0 N於水中，0.43 mL，1.3 mmol)。在60℃下，將反應混合物加熱30分鐘，接著冷卻至室溫並經由製備型HPLC-MS (pH= 2)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(31 mg，27%)。C 33H 34F 2N 9O (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 610.3；實驗值610.4。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 12.14 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.24 (tt, J= 54.5, 3.6 Hz, 1H), 4.54 (td, J= 15.4, 3.6 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.74 (td, J= 12.5, 4.8 Hz, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 3H), 1.08 - 1.00 (m, 1H), 0.87 (q, J= 9.7 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -74.73, -122.88 (dt, J= 54.7, 15.4 Hz)。 實例 31-43.
實例31-43係藉由以下兩種方法之一製備： 方法A：遵循實例30之程序，在步驟1中用適當硼酸或硼酸酯代替1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑。 方法B：遵循實例30之程序，不過對2-溴-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯進行步驟2-3之程序且省略步驟3中苯基磺醯基之脫保護，隨後執行步驟1之鈴木偶合程序(利用適當硼酸或硼酸酯)。在執行步驟1之鈴木偶合之後，接著如步驟3之後半部分中所揭示，遵循使用NaOH進行之脫保護。另外，經由製備型HPLC-MS (pH= 10)純化實例43，得到游離鹼。
Figure 02_image323
实例 編號 方法 化合物名稱 R 3 LCMS
1H NMR
31 B 2-(1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image325
 C 32H 34N 9O (M+H) +之計算值：m/z = 560.3，實驗值：560.3
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.14 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 3H), 1.11 - 0.98 (m, 1H), 0.94 - 0.79 (m, 1H)。
32 B 2-(1-(2-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image327
 C 35H 40N 9O 2(M+H) +之計算值：m/z = 618.3，實驗值：618.5
33 B 2-(1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image329
 C 33H 33F 3N 9O (M+H) +之計算值：m/z = 628.3，實驗值：628.4
34 B 2-(1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(4-(𠰌啉-4-羰基)環己-1-烯-1-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈三氟乙酸鹽(外消旋混合物)
Figure 02_image331
 C 39H 45N 8O 3(M+H) +之計算值：m/z = 673.4，實驗值：673.6
35 B 2-(1-(2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image333
 C 36H 38N 7O 3S (M+H) +之計算值：m/z = 648.3，實驗值：648.5
36 B 2-(1-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image335
 C 34H 38N 9O 2(M+H) +之計算值：m/z = 604.4，實驗值：604.3
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 12.10 (s, 1H), 8.14 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.11 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.51 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.08 (td, J= 12.5, 4.6 Hz, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.77 (td, J= 12.6, 4.7 Hz, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 3H), 1.09 - 1.01 (m, 1H), 0.86 (q, J= 9.7 Hz, 1H)。
37 B 2-(1-(2-(1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image337
 C 35H 40N 9O 2(M+H) +之計算值：m/z = 618.3，實驗值：618.4
38 B 2-(1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-(2-(N-𠰌啉基)乙基)-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image339
 C 37H 43N 10O 2(M+H) +之計算值：m/z = 659.4，實驗值：659.3
39 B 2-(1-(2-(1-(環丙基甲基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image341
 C 35H 38N 9O (M+H) +之計算值：m/z = 600.3，實驗值：600.4
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.11 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.82 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.66 (q, J= 12.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.10 (td, J= 12.2, 4.3 Hz, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.79 (dt, J= 12.8, 7.0 Hz, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 3H), 1.11 - 0.96 (m, 2H), 0.91 - 0.80 (m, 1H), 0.43 - 0.31 (m, 2H), 0.22 - 0.12 (m, 2H)。
40 B 2-(1-(2-(3-環丙基-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image343
 C 35H 38N 9O (M+H) +之計算值：m/z = 600.3，實驗值：600.5
41 B 2-(1-(2-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image345
 C 38H 43N 10O 2(M+H) +之計算值：m/z = 671.4，實驗值：671.5
42 B 2-(1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡咯-3-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image347
 C 33H 35N 8O (M+H) +之計算值：m/z = 559.3，實驗值：559.4
43 A 2-(1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-2-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈
Figure 02_image349
 C 35H 38N 9O (M+H) +之計算值：m/z = 600.3，實驗值：600.5
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.57 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.98 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.07 (td, J= 12.4, 4.6 Hz, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 4H), 1.80 - 1.72 (m, 3H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 3H), 1.09 - 1.01 (m, 1H), 0.87 (q, J= 9.7 Hz, 1H)。
44 B 2-(1-(2-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image351
 C 36H 42N 9O 2(M+H) +之計算值：m/z = 632.3，實驗值：632.3
45 B 2-(1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-2-(1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-4-基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈三氟乙酸鹽(製備之外消旋混合物)
Figure 02_image353
 C 35H 38N 9O 2(M+H) +之計算值：m/z = 616.3，實驗值：616.4
實例 46-52.
實例46-52係藉由以下兩種方法之一製備： 方法A：遵循實例30之程序，在步驟1中用適當硼酸或硼酸酯代替1-(2,2-二氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑；此外，將實例30之步驟1中使用的起始物質(2-溴-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-3-(苯磺醯基))-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯)用藉由實例5步驟1至2之程序，用適當硼酸酯或硼酸代替實例5步驟1中之1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲唑獲得的中間物置換。 方法B：該方法遵循與方法A類似之程序，不過在執行步驟1之前執行步驟2及3 (省略步驟3中苯磺醯基之脫保護)，且接著如步驟3之後半部分中所見，使用NaOH進行脫保護。
Figure 02_image355
实例 編號 方法 化合物 名稱 R 2 R 3 LCMS
46 A 2-(1-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲哚-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image357
Figure 02_image359
 C 35H 36D 3N 8O 2(M+H) +之計算值：m/z = 606.3，實驗值：606.3
47 B 2-(1-(1-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image361
Figure 02_image363
 C 34H 38F 2N 7O 3(M+H) +之計算值：m/z = 630.3，實驗值：630.4
48 B 2-(1-(2-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-7-側氧基-1-(噻吩并[3,2- c]吡啶-2-基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image365
Figure 02_image367
 C 34H 37N 8O 2S (M+H) +之計算值：m/z = 621.3，實驗值：621.3
49 B 2-(1-(1-(4-環丙基苯基)-2-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image369
Figure 02_image367
 C 36H 42N 7O 2(M+H) +之計算值：m/z = 604.3，實驗值：604.3
50 B 2-(1-(2-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-7-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image372
Figure 02_image367
 C 34H 37F 3N 7O 3(M+H) +之計算值：m/z = 648.3，實驗值：648.4
51 B 4-(1'-(1-(氰基甲基)環丁基)-2-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1-基)苯甲腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image374
Figure 02_image376
 C 32H 31F 2N 8O (M+H) +之計算值：m/z = 581.3，實驗值：581.3
52 B 2-(1-(2-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-7-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image378
Figure 02_image367
 C 34H 37F 3N 7O 2(M+H) +之計算值：m/z = 632.3，實驗值：632.5
實例 53a 及實例 53b. ( R )-1-( 乙基磺醯基 )-2'-(1- 異丙基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-6'- 甲基 -1'-(1- 甲基 -1 H - 吲唑 -5- 基 )-3',6'- 二氫 -7' H - 螺 [ 氮雜環庚烷 -4,8'- 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 ]-7'- 酮 ( 實例 53a) 及 ( S )-1-( 乙基磺醯基 )-2'-(1- 異丙基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-6'- 甲基 -1'-(1- 甲基 -1 H - 吲唑 -5- 基 )-3',6'- 二氫 -7' H - 螺 [ 氮雜環庚烷 -4,8'- 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 ]-7'- 酮 ( 實例 53b) ( 製備之單一鏡像異構物 )
Figure 02_image380
步驟 1. 2'-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6'- 甲基 -1'-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-7'- 側氧基 -3'-( 苯基磺醯基 )-6',7'- 二氫 -3'H- 螺 [ 氮雜環庚烷 -4,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-1- 甲酸三級丁酯 ( 製備之外消旋混合物 )
Figure 02_image382
遵循實例13步驟1至7之程序，在步驟1中利用氮雜環庚烷-1,4-二甲酸1-(三級丁基)酯4-甲酯(eNovation Chemicals LLC # D573239)代替8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸8-(三級丁基)酯3-甲酯，在步驟5中利用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲唑代替苯基硼酸，並在步驟7中利用1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑代替4-(甲基磺醯基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)哌啶。經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物。C 40H 45N 8O 5S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 749.3；實驗值749.2。 步驟 2. 2'-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6'- 甲基 -1'-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 氮雜環庚烷 -4,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮 ( 製備之外消旋混合物 )
Figure 02_image384
遵循實例5步驟3之程序，利用2'-(1-異丙基-1 H-吡唑-4-基)-6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7'-側氧基-3'-(苯基磺醯基)-6',7'-二氫-3' H-螺[氮雜環庚烷-4,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-1-甲酸三級丁酯代替2-溴-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯。C 35H 37N 8O 3S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 649.3；實驗值649.2。 步驟 3. (R)-1-( 乙基磺醯基 )-2'-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6'- 甲基 -1'-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 氮雜環庚烷 -4,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮及 (S)-1-( 乙基磺醯基 )-2'-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6'- 甲基 -1'-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 氮雜環庚烷 -4,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮 ( 製備之單一鏡像異構物 )
遵循實例23步驟5之程序，利用2'-(1-異丙基-1 H-吡唑-4-基)-6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[氮雜環庚烷-4,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮代替2-(3-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈。在用NaOH脫保護(如實例23步驟5中所描述)之前，分離鏡像異構物(Phenomenex Lux 5 µm Cellulose-1，21.2 × 250 mm，裝載18 mg於2 mL EtOH中並用己烷中之45% EtOH溶析，20 mL/min，經22分鐘)。峰1滯留時間：13.4 min；峰2滯留時間：16.1 min)。峰1及2遵循實例23步驟5中所見之方法，分別用NaOH脫保護，並經由製備型HPLC-MS (pH= 10)純化，得到標題化合物。
實例 53a ( 衍生自峰 1)：C 31H 37N 8O 3S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 601.3；實驗值601.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6, 3:2之阻轉異構物比率) δ 11.99 (s, 0.4H), 11.98 (s, 0.6H), 8.07 (s, 0.6H), 8.06 (s, 0.4H), 8.01 (s, 0.4H), 8.01 (s, 0.6H), 7.81 (d, J= 8.5 Hz, 0.4H), 7.78 (s, 0.6H), 7.75 (d, J= 8.5 Hz, 0.6H), 7.75 (s, 0.4H), 7.66 (s, 0.6H), 7.62 (s, 0.4H), 7.46 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 0.4H), 7.36 (dd, J= 8.6, 1.6 Hz, 0.6H), 6.78 (s, 0.6H), 6.69 (s, 0.4H), 4.33 (h, J= 6.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 1.2H), 4.12 (s, 1.8H), 3.55 (dd, J= 14.3, 9.4 Hz, 0.6H), 3.34 (dd, J= 14.3, 9.4 Hz, 0.4H), 3.33 - 3.27 (m, 0.4H), 3.19 (s, 1.2H), 3.18 (s, 1.8H), 3.10 (dt, J= 11.7, 3.9 Hz, 0.6H), 2.75 (q, J= 7.3 Hz, 1.2H), 2.60 (dd, J= 14.1, 7.3 Hz, 0.6H), 2.52 (dq, J= 14.5, 7.4 Hz, 0.4H), 2.38 (dq, J= 14.5, 7.4 Hz, 0.4H), 2.33 - 1.88 (m, 3.8H), 1.80 (td, J= 11.9, 2.2 Hz, 0.6H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 0.4H), 1.32 - 1.24 (m, 6H), 1.24 - 1.14 (m, 0.6H), 1.04 (t, J= 7.3 Hz, 1.8H), 0.94 (t, J= 7.3 Hz, 1.2H)。
實例 53b ( 衍生自峰 2)：C 31H 37N 8O 3S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 601.3；實驗值601.3。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6, 3:2之阻轉異構物比率) δ 11.99 (s, 0.4H), 11.98 (s, 0.6H), 8.07 (s, 0.6H), 8.06 (s, 0.4H), 8.01 (s, 0.4H), 8.01 (s, 0.6H), 7.81 (d, J= 8.5 Hz, 0.4H), 7.78 (s, 0.6H), 7.75 (d, J= 8.5 Hz, 0.6H), 7.75 (s, 0.4H), 7.66 (s, 0.6H), 7.62 (s, 0.4H), 7.46 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 0.4H), 7.36 (dd, J= 8.6, 1.6 Hz, 0.6H), 6.78 (s, 0.6H), 6.69 (s, 0.4H), 4.33 (h, J= 6.5 Hz, 1H), 4.13 (s, 1.2H), 4.12 (s, 1.8H), 3.55 (dd, J= 14.3, 9.4 Hz, 0.6H), 3.34 (dd, J= 14.3, 9.4 Hz, 0.4H), 3.33 - 3.27 (m, 0.4H), 3.19 (s, 1.2H), 3.18 (s, 1.8H), 3.10 (dt, J= 11.7, 3.9 Hz, 0.6H), 2.75 (q, J= 7.3 Hz, 1.2H), 2.60 (dd, J= 14.1, 7.3 Hz, 0.6H), 2.52 (dq, J= 14.5, 7.4 Hz, 0.4H), 2.38 (dq, J= 14.5, 7.4 Hz, 0.4H), 2.33 - 1.88 (m, 3.8H), 1.80 (td, J= 11.9, 2.2 Hz, 0.6H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 0.4H), 1.32 - 1.24 (m, 6H), 1.24 - 1.14 (m, 0.6H), 1.04 (t, J= 7.3 Hz, 1.8H), 0.94 (t, J= 7.3 Hz, 1.2H)。 實例 54. 1-( 乙基磺醯基 )-2''-(1- 異丙基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-6''- 甲基 -1''-(1- 甲基 -1 H - 吲唑 -5- 基 )-3'',6''- 二氫 -7'' H - 二螺 [ 氮雜環丁烷 -3,1'- 環丁烷 -3',8''- 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 ]-7''- 酮三氟乙酸鹽
Figure 02_image386
遵循實例13步驟1至7之程序，在步驟1中利用2-氮雜螺[3.3]庚烷-2,6-二甲酸2-(三級丁基)酯6-甲酯(Synthonix #M11808)代替8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸8-(三級丁基)酯3-甲酯，在步驟5中利用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲唑代替苯基硼酸，並在步驟7中利用1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑代替4-(甲基磺醯基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)哌啶。Boc保護基之脫保護係以與實例5步驟3中所見之程序類似的方式執行，且接著遵循實例23步驟5之程序，得到標題化合物。C 31H 35N 8O 3S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 599.3；實驗值599.3。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.00 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49 (dd, J= 8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.35 (hept, J= 6.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.48 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 2.35 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.31 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 1.93 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 1.29 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.08 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 55. N -((1 S ,3 R )-6'- 甲基 -1'-(1- 甲基 -1 H - 吲唑 -5- 基 )-2'-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-7'- 側氧基 -6',7'- 二氫 -3' H - 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 ]-3- 基 ) 環丙烷磺醯胺三氟乙酸鹽及 N -((1 R ,3 S )-6'- 甲基 -1'-(1- 甲基 -1 H - 吲唑 -5- 基 )-2'-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-7'- 側氧基 -6',7'- 二氫 -3' H - 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 ]-3- 基 ) 環丙烷磺醯胺三氟乙酸鹽之混合物 ( 製備之外消旋混合物 )
Figure 02_image388
步驟 1. 3-(( 二苯基亞甲基 ) 胺基 ) 環戊烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image390
將3-胺基環戊烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(Combi-Blocks QB-0001 - 立體化學未指明，3.0 g，17 mmol)及二苯基甲亞胺(Aldrich # 293733，3.0 g，17 mmol)於DCM (42 mL)中之混合物攪拌隔夜。將反應混合物過濾並在真空中移除揮發物。執行急驟管柱層析法，用己烷中之0-60% EtOAc梯度溶析，得到標題化合物，將其與甲苯共沸，隨後用於後續步驟中(4.9 g，95%)。C 20H 22NO 2(M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 308.2；實驗值308.1。 步驟 2. 3- 胺基 -3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮 ( 製備之非鏡像異構物混合物 )
Figure 02_image392
遵循實例1步驟2及3之程序，在步驟2中利用4-氯-5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(2.6 g，7.7 mmol)及3-((二苯基亞甲基)胺基)環戊烷-1-甲酸甲酯(2.4 g，7.7 mmol)代替四氫-2 H-吡喃-4-甲酸甲酯，並使反應混合物升溫至0℃而非-20℃。在實例1步驟3之程序後進行的處理包括額外修改：在真空中自濾液之水層移除有機溶劑，藉由添加NaOH (1.0 N)使水性混合物鹼化(鹼化至pH= 10)且用10% iPrOH/DCM進一步萃取混合物。將產物不經進一步純化即使用(存在苯甲酮，假定理論產率)。C 19H 19N 4O 3S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 383.1；實驗值383.1。 步驟 3. ((1S,3R)-7'- 側氧基 -3'-( 苯基磺醯基 )-6',7'- 二氫 -3'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯、 ((1S,3S)-7'- 側氧基 -3'-( 苯基磺醯基 )-6',7'- 二氫 -3'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯、 ((1R,3S)-7'- 側氧基 -3'-( 苯基磺醯基 )-6',7'- 二氫 -3'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯、 ((1R,3R)-7'- 側氧基 -3'-( 苯基磺醯基 )-6',7'- 二氫 -3'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯之混合物 ( 分離出兩種非鏡像異構物，各自呈外消旋混合物形式 )
Figure 02_image394
向於THF (28 mL)中之3-胺基-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(來自步驟2之非鏡像異構物之混合物，1.1 g，2.8 mmol)中添加三乙胺(0.97 mL，7.0 mmol)及二碳酸二-三級丁酯(0.71 mL，3.1 mmol)並將反應物攪拌16小時。將水添加至反應混合物中並在真空中移除揮發性有機溶劑。將混合物用EtOAc (3x)萃取並將合併之有機萃取液用水洗滌，隨後用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將產物經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化。獨立分離出兩種非鏡像異構物。
峰1，先溶析 ，((1 S,3 R)-7'-側氧基-3'-(苯基磺醯基)-6',7'-二氫-3' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-3-基)胺基甲酸三級丁酯及((1 R,3 S)-7'-側氧基-3'-(苯基磺醯基)-6',7'-二氫-3' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-3-基)胺基甲酸三級丁酯(外消旋混合物)：0.26 g，19%；C 24H 27N 4O 5S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 483.2；實驗值483.2。
峰2，第二溶析，((1 S,3 S)-7'-側氧基-3'-(苯基磺醯基)-6',7'-二氫-3' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-3-基)胺基甲酸三級丁酯及((1 R,3 R)-7'-側氧基-3'-(苯基磺醯基)-6',7'-二氫-3' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-3-基)胺基甲酸三級丁酯(外消旋混合物)：0.37 g，28%；C 24H 27N 4O 5S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 483.2；實驗值483.2。 步驟 4. N-((1S,3R)-6'- 甲基 -1'-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2'-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7'- 側氧基 -6',7'- 二氫 -3'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-3- 基 ) 環丙烷磺醯胺三氟乙酸鹽及 N-((1R,3S)-6'- 甲基 -1'-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2'-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7'- 側氧基 -6',7'- 二氫 -3'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-3- 基 ) 環丙烷磺醯胺三氟乙酸鹽之混合物 ( 製備之外消旋混合物 )
遵循實例13步驟3至7之程序，在步驟3中利用((1 S,3 R)-7'-側氧基-3'-(苯基磺醯基)-6',7'-二氫-3' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-3-基)胺基甲酸三級丁酯及((1 R,3 S)-7'-側氧基-3'-(苯基磺醯基)-6',7'-二氫-3' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-3-基)胺基甲酸三級丁酯(來自此實例之步驟3的峰1，呈外消旋混合物形式)代替7'-側氧基-3'-(苯基磺醯基)-6',7'-二氫-3' H-8-氮雜螺[雙環[3.2.1]辛烷-3,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-8-甲酸三級丁酯，在步驟5中利用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲唑代替苯基硼酸，並在步驟7中利用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑代替4-(甲基磺醯基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)哌啶，得到呈外消旋混合物形式的((1 S,3 R)-6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7'-側氧基-3'-(苯基磺醯基)-6',7'-二氫-3' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-3-基)胺基甲酸三級丁酯及((1 R,3 S)-6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7'-側氧基-3'-(苯基磺醯基)-6',7'-二氫-3' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-3-基)胺基甲酸三級丁酯。Boc保護基之脫保護係以與實例5步驟3中所見之程序類似的方式執行，接著應用實例23步驟5中所見程序，利用環丙烷磺醯氯代替乙烷磺醯氯。經由製備型HPLC-MS (pH= 2)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。C 29H 31N 8O 3S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 571.2；實驗值571.2。 實例 56. N -((1 S ,3 S )-6'- 甲基 -1'-(1-( 甲基 - d 3 )-1 H - 吲唑 -5- 基 )-2'-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-7'- 側氧基 -6',7'- 二氫 -3' H - 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 ]-3- 基 ) 環丙烷磺醯胺三氟乙酸鹽及 N -((1 R ,3 R )-6'- 甲基 -1'-(1-( 甲基 - d 3 )-1 H - 吲唑 -5- 基 )-2'-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-7'- 側氧基 -6',7'- 二氫 -3' H - 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 ]-3- 基 ) 環丙烷磺醯胺三氟乙酸鹽之混合物 ( 製備之外消旋混合物 )
Figure 02_image396
遵循實例55步驟4之程序，在步驟4中利用來自步驟3之峰2作為起始物質來代替峰1，並使用(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)硼酸(Abovchem, #504689)代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲唑。C 29H 28D 3N 8O 3S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 574.2；實驗值574.1。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 12.05 (s, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.98 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.45 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 5.98 (dd, J= 11.7, 6.3 Hz, 1H), 4.08 - 3.84 (m, 3D), 3.71 (s, 3H), 3.21 - 3.15 (s, 3H), 2.35 - 2.13 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.48 (dt, J= 14.5, 8.6 Hz, 1H), 0.90 - 0.73 (m, 4H), -0.20 - -0.53 (m, 1H)。 實例 57. 6- 甲基 -2-(4-((4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1',3,3',6- 四氫 -7 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,2'- 茚 ]-7- 酮
Figure 02_image398
遵循實例1之程序，在步驟2中利用4-氯-5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(Astatech # P12207，0.10 g，0.30 mmol)及2,3-二氫-1 H-茚-2-甲酸甲酯(Lancaster，目錄號L00741，63 mg，0.36 mmol)代替四氫-2 H-吡喃-4-甲酸甲酯。不執行步驟5及6，且在步驟8中，在鈴木偶合之前，使苯基磺醯基脫保護。經由製備型HPLC-MS (pH= 10)純化終產物，得到標題化合物(0.6 mg)。C 31H 33N 4O 3S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 541.2；實驗值541.1。 實例 58. 6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-1-(1-( 甲基 - d 3 )-1 H - 吲唑 -5- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3 H - 二螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,1'- 環丁烷 -3',4''- 哌啶 ]-1''- 甲酸甲酯三氟乙酸鹽
Figure 02_image400
步驟 1. 7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2,7- 二甲酸 7-( 三級丁基 ) 酯 2- 甲酯
Figure 02_image402
在室溫下，向7-(三級丁氧基羰基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸(4.0 g，15 mmol，PharmaBlock，PBN2011606)及Cs 2CO 3(7.2 g，22 mmol)於DMF (130 mL)中之混合物中添加CH 3I (1.1 mL，18 mmol)。在氮氣下，在此溫度下將反應混合物攪拌3小時。接著，將反應混合物用水(500 mL)稀釋並用EtOAc (3x)萃取。將合併之有機層依序用水(4x)及鹽水洗滌，且經無水Na 2SO 4乾燥。將固體藉由過濾移除並濃縮濾液，得到7-氮雜螺[3.5]壬烷-2,7-二甲酸7-(三級丁基)酯2-甲酯(4.0 g，98%)。C 11H 18NO 4(M- t Bu+H) +之LCMS：m/z之計算值= 228.1；實驗值228.1。 步驟 2. 6- 甲基 -1-(1-( 甲基 -d 3 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 二螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,1'- 環丁烷 -3',4''- 哌啶 ]-1''- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image404
標題化合物係以與實例8步驟1-5類似之方式，利用以下修改製備。在步驟1中，使用7-氮雜螺[3.5]壬烷-2,7-二甲酸7-(三級丁基)酯2-甲酯(3.5 g，12 mmol)代替環戊烷甲酸甲酯。在步驟5中，使用(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)硼酸代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲唑，得到標題化合物(0.18 g)。C 36H 36D 3N 6O 5S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 670.3；實驗值670.3。 步驟 3. 2- 溴 -6- 甲基 -1-(1-( 甲基 -d 3 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 二螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,1'- 環丁烷 -3',4''- 哌啶 ]-1''- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image406
在-78℃下，向含有6-甲基-1-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-1''-甲酸三級丁酯(0.21 g，0.32 mmol)於THF (13 mL)中之溶液的小瓶中添加LDA (2.0 M庚烷/THF/乙苯) (0.32 mL，0.64 mmol)。將反應混合物攪拌20分鐘，之後一次性添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(0.11 g，0.33 mmol)並將混合物再攪拌20分鐘。藉由添加水淬滅反應，用EtOAc稀釋並分離各層。將水層進一步用EtOAc (2x)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，將其在12 g矽膠管柱上，用己烷中之0-60% EtOAc梯度溶析進一步純化，得到標題化合物。C 36H 35D 3BrN 6O 5S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 748.2；實驗值748.2。 步驟 4. 6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-(1-( 甲基 -d 3 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 二螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,1'- 環丁烷 -3',4''- 哌啶 ]-1''- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image408
標題化合物係藉由與關於實例12步驟8所描述之程序類似的程序，利用(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)硼酸(0.048 g，0.38 mmol)代替4-(甲基磺醯基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)哌啶且利用2-溴-6-甲基-1-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-1''-甲酸三級丁酯(0.19 g，0.25 mmol)代替2-溴-6-甲基-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.15 g，76%)。C 40H 40D 3N 8O 5S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 750.3；實驗值750.3。 步驟 5. 6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-(1-( 甲基 -d 3 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-3-( 苯基磺醯基 )-3,6- 二氫 -7H- 二螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,1'- 環丁烷 -3',4''- 哌啶 ]-7- 酮
Figure 02_image410
向含有於DCM (3.9 mL)中之6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-1''-甲酸三級丁酯(0.15 g，0.19 mmol)的1打蘭(dram)小瓶中添加TFA (3.9 mL)並在23℃下將混合物攪拌30分鐘。將反應物濃縮以移除過量TFA，用DCM稀釋並將有機層用飽和NaHCO 3水溶液(3x)洗滌。將有機層乾燥並濃縮，得到標題化合物(0.22 g，95%)。C 35H 32D 3N 8O 3S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 650.3；實驗值650.2。 步驟 6. 6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-(1-( 甲基 -d 3 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3H- 二螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,1'- 環丁烷 -3',4''- 哌啶 ]-1''- 甲酸甲酯三氟乙酸鹽
向含有6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-3-(苯基磺醯基)-3,6-二氫-7 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-7-酮(8.0 mg，0.012 mmol)之小瓶中添加THF (0.25 mL)、Et 3N (0.014 mL，0.098 mmol)及氯甲酸甲酯(2.3 mg，0.025 mmol)。在23℃下，將反應物攪拌30分鐘，之後依序添加MeOH (0.30 mL)及NaOH (3.0 N，0.10 mL)。接著，將反應混合物加熱至55℃並在此溫度下再攪拌30分鐘。接著，將混合物再用MeOH (4.5 mL)稀釋並經由製備型HPLC-MS (pH= 2)純化，得到標題化合物(3.2 mg，34%)。C 31H 30D 3N 8O 3(M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 568.3；實驗值568.3。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.04 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.5, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.12 (q, J= 5.1 Hz, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 4H), 2.09 - 1.89 (m, 4H), -0.46 - -0.61 (m, 2H)。 實例 59-64.
除非另外指示，否則下表中之實例59-64係根據關於實例58所描述之程序，利用適當硼酸酯或硼酸引入R 2及R 3(參見例如方案1)並利用適當醯氯、胺基甲醯氯或磺醯氯引入R 6(參見例如方案2)來合成。為製備實例63及64，在步驟4之前執行步驟5及6之工序。
Figure 02_image412
实例 編號 化合物名稱 R 2 R 3 R 6 LCMS
1H NMR
59 1''-丁醯基-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-7 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-7-酮三氟乙酸鹽
Figure 02_image414
Figure 02_image416
Figure 02_image418
 C 33H 37N 8O 2(M+H) +之計算值：m/z = 577.3，實驗值：577.3
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) 旋轉異構物之混合物δ12.06 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 3.68 (d, J= 2.2 Hz, 6H), 3.18 (s, 6H), 3.13 (dd, J= 21.6, 11.0 Hz, 5H), 2.33 - 2.10 (m, 9H), 2.08 - 1.95 (m, 9H), 1.38 (m, 4H), 0.86 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.81 (t, J= 7.4 Hz, 3H), -0.37 - -0.45 (m, 1H), -0.58 (t, J= 5.7 Hz, 2H), -0.63 - -0.70 (m, 1H)。
60 N,N,6-三甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-1''-甲醯胺三氟乙酸鹽
Figure 02_image420
Figure 02_image416
Figure 02_image422
  C 32H 36N 9O 2(M+H) +之計算值：m/z = 578.3，實驗值：578.3
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.05 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.24 (dd, J= 19.1, 12.1 Hz, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 4H), 1.93 (td, J= 6.8, 4.0 Hz, 2H), -0.41 - -0.49 (m, 1H), -0.58 (ddd, J= 12.1, 7.0, 3.7 Hz, 1H)。
61 6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-1''-甲酸甲酯三氟乙酸鹽
Figure 02_image424
Figure 02_image426
Figure 02_image427
 C 31H 33N 8O 3(M+H) +之計算值：m/z = 565.3，實驗值：565.3
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.05 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.13 (q, J= 5.2 Hz, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 4H), 2.11 - 1.92 (m, 4H), -0.46 - -0.60 (m, 2H)。
62 1''-((2-甲氧基乙基)磺醯基)-6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-苯基-3,6-二氫-7 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-7-酮三氟乙酸鹽
Figure 02_image429
Figure 02_image431
Figure 02_image433
 C 30H 35N 6O 4S (M+H) +之計算值：m/z = 575.2，實驗值：575.2
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 3H), 7.52 (dd, J= 6.5, 3.0 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.22 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 2.21 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), -0.06 (t, J= 5.5 Hz, 2H)。
63 4-(1''-丁醯基-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-2-基)- N, N-二甲基環己-3-烯-1-甲醯胺三氟乙酸鹽(製備之外消旋混合物)
Figure 02_image435
Figure 02_image437
Figure 02_image439
 C 38H 46N 7O 3(M+H) +之計算值：m/z = 648.4，實驗值：648.4
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) 旋轉異構物混合物δ 11.72 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.86 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.19 (s, 6H), 2.92 (s, 6H), 2.76 (s, 6H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.33 - 1.74 (m, 27H), 1.56 (s, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 5H), 1.29 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.15 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 0.87 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 0.82 (t, J= 7.4 Hz, 3H), -0.36 - -0.75 (m, 4H)。
64 1''-丁醯基-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡咯-3-基)-3,6-二氫-7 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-7-酮三氟乙酸鹽
Figure 02_image441
Figure 02_image443
Figure 02_image445
 C 34H 38N 7O 2(M+H) +之計算值：m/z = 576.3，實驗值：576.3
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) 旋轉異構物混合物δ 11.79 (s, 1H), 11.78 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 6.41 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 5.53 - 5.44 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 3.43 - 3.41 (m, 6H), 3.18 (s, 6H), 3.15 (s, 6H), 2.44 - 2.11 (m, 9H), 2.07 - 1.82 (m, 9H), 1.39 (m, 4H), 0.87 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.82 (t, J= 7.4 Hz, 3H), -0.42 (d, J= 5.3 Hz, 1H), -0.58 (t, J= 5.7 Hz, 2H), -0.66 (s, 1H)。
實例 65 ( 峰 1) 及 66 ( 峰 2). ( R )-2-(1-((6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1 H - 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b: 3',2'- d ] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 乙腈 ( 實例 65) 及 ( S )-2-(1-((6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1 H - 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b: 3',2'- d ] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 乙腈 ( 實例 66) ( 分離之單一鏡像異構物 )
Figure 02_image447
步驟 1. 6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯 ( 製備之外消旋混合物 )
Figure 02_image449
標題化合物係藉由與關於實例8步驟5所描述之程序類似的程序，利用1-溴-6-甲基-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯(1.2 g，2.1 mmol，來自實例12，步驟4)代替1'-溴-6'-甲基-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(1.1 g，83%)。C 32H 33N 6O 5S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 613.2；實驗值613.2。 步驟 2. 2- 溴 -6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯 ( 製備之外消旋混合物 )
Figure 02_image451
標題化合物係藉由與關於實例8步驟6所描述之程序類似的程序，利用6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯(1.3 g，2.7 mmol)代替6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(1.2 g，77%)。C 32H 32BrN 6O 5S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z之計算值= 691.1；實驗值691.1。 步驟 3. 6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯 ( 製備之外消旋混合物 )
Figure 02_image453
遵循實例4步驟7之程序，使用2-溴-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯(1.9 g，2.7 mmol)代替2-溴-6-甲基-7-側氧基-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯，並使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(0.84 g，4.0 mmol)代替4-(甲基磺醯基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)哌啶。在100 g矽膠管柱上，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(1.3 g，71%)。C 36H 37N 8O 5S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 693.3；實驗值693.2。 步驟 4. 6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3-( 苯基磺醯基 )-3,6- 二氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-7- 酮 ( 製備之外消旋混合物 )
Figure 02_image455
向含有於DCM (2.0 mL)中之6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯(1.3 g，1.9 mmol)的40 mL小瓶中添加TFA (1.0 mL)並在環境溫度下，將混合物攪拌1小時。將反應混合物濃縮以移除過量TFA，用DCM稀釋並將有機層用飽和NaHCO 3水溶液(3x)洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到標題化合物(1.0 g，89%)。C 31H 29N 8O 3S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 593.2；實驗值593.2。 步驟 5. (R)-2-(1-((6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 乙腈及 (S)-2-(1-((6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 乙腈 ( 分離之單一鏡像異構物 )
向含有6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3-(苯基磺醯基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-7-酮(0.010 g，0.017 mmol)之小瓶中添加2-(1-(溴甲基)環丙基)乙腈(29 mg，0.17 mmol)、Et 3N (0.030 mL，0.22 mmol)及MeCN (0.50 mL)。在80℃下，將所得混合物攪拌16小時，接著將其冷卻至環境溫度。添加甲醇(0.5 mL)及3.0 N NaOH ( 水溶液 )(0.30 mL)並將混合物加熱至55℃。1小時後，將反應混合物用乙腈稀釋，過濾並經由製備型HPLC-MS (pH= 2)純化，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物(4.5 mg)。將外消旋物經由對掌性製備型HPLC (i-直鏈澱粉-1管柱，用己烷中之90% EtOH溶析)拆分，得到呈峰1 (RT=8.85 min， 實例 65)及峰2 (RT=12.15 min， 實例 66)之個別鏡像異構物。C 31H 32N 9O (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 546.3；實驗值546.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.25 (s, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 2H), 7.97 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J= 15.7, 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.56 - 3.41 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.91 - 2.65 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.47 - 1.98 (m, 2H), 1.32 (q, J= 9.9 Hz, 1H), 0.69 - 0.55 (m, 2H), 0.53 - -0.01 (m, 2H)。 實例 67-69.
下表實例67-69係根據關於實例65所描述之程序，且修改之處在於，步驟4及5 (省略步驟5中之對掌性分離)係在步驟3之前執行，且在執行步驟3之程序時，使用適當硼酸或硼酸酯代替1-甲基-4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑來合成。
Figure 02_image457
实例 編號 化合物名稱 R 3 LCMS
1H NMR
67 2-(1-((6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-2-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-基)甲基)環丙基)乙腈三氟乙酸鹽(製備之外消旋混合物)
Figure 02_image459
 C 35H 33N 8O 3(M+H) +之計算值：m/z = 613.3，實驗值：613.2
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 12.33 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 1H), 8.03 - 7.89 (m, 1H), 7.81 (dd, J= 15.7, 8.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.45 (m, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.70 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.89 (s, 1H), 3.57 - 3.40 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.74 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.34 - 2.17 (m, 2H), 1.90 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 1.45 - 1.30 (m, 1H), 0.68 - 0.45 (m, 4H)。
68 2-(1-((6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-2-(吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-基)甲基)環丙基)乙腈三氟乙酸鹽(製備之外消旋混合物)
Figure 02_image461
 C 33H 31N 10O (M+H) +之計算值：m/z = 583.3，實驗值：583.3
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.61 (s, 1H), 9.14 (dd, J= 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.75 (dd, J= 4.0, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.86 (dd, J= 8.5, 3.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 4.16 (d, J= 7.5 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.92 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 2.77 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 4H), 2.09 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 1.64 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 1.42 - 1.24 (m, 2H), 0.68 - 0.43 (m, 2H), 0.36 - 0.18 (m, 2H)。
69 4-((4-(1'-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈三氟乙酸鹽(製備之外消旋混合物)
Figure 02_image463
 C 38H 35N 10O (M+H) +之計算值：m/z = 647.3，實驗值：647.3
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 12.28 (s, 1H), 8.17 - 8.07 (m, 2H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.84 (dd, J= 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.25 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.58 - 3.43 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.87 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.36 - 2.19 (m, 1H), 2.05 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 1.33 (q, J= 9.9 Hz, 1H), 0.72 - 0.54 (m, 2H), 0.53 - -0.03 (m, 2H)。
實例 70. 2-(2-((6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1 H - 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 基 ) 甲基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 乙腈 ( 製備之外消旋混合物 )
Figure 02_image465
步驟 1 ： 4- 甲基苯磺酸 (2-( 氰基甲基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 甲酯
Figure 02_image467
向螺[3.3]庚烷-2,2-二基雙(亞甲基)雙(4-甲基苯磺酸酯) (0.75 g，1.6 mmol，如英語國際版Angewandte Chemie (1996), 35(18), 2137-2139中所描述來製備)於DMSO (6.0 mL)中之溶液中添加NaCN (0.079 g，1.6 mmol)。在80℃下，將所得混合物攪拌16小時。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物用乙酸乙酯(25 mL)稀釋。將有機相用水(10 mL × 3)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。在矽膠上，用1:5:14 EtOAc:DCM:己烷溶析來純化粗殘餘物，得到標題化合物(0.35 g，68%)。C 17H 21NO 3SNa (M+Na) +之LCMS：m/z之計算值= 342.1；實驗值342.1。 步驟 2. 2-(2-((6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 基 ) 甲基 ) 螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 乙腈 ( 製備之外消旋混合物 )
遵循實例65之程序，在步驟5中使用4-甲基苯磺酸(2-(氰基甲基)螺[3.3]庚-2-基)甲酯代替2-(1-(溴甲基)環丙基)乙腈，省略對掌性分離步驟，並經由製備型HPLC-MS (pH= 10)純化，得到呈外消旋物形式之標題化合物。C 35H 38N 9O (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 600.3；實驗值600.3。 實例 71. 2-(1-((6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1 H - 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 乙腈三氟乙酸鹽 ( 製備之外消旋混合物 )
Figure 02_image469
步驟 1. 1'-((1-( 氯甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 )-6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3-( 苯基磺醯基 )-3,6- 二氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-7- 酮 ( 製備之外消旋混合物 ).
Figure 02_image471
向含有6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3-(苯基磺醯基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-7-酮(來自實例65，步驟4，0.10 g，0.17 mmol)之1打蘭小瓶中添加DCM (2.0 mL)、Et 3N (0.050 mL，0.36 mmol)及1-(氯甲基)環丙烷-1-磺醯氯(0.050 g，0.26 mmol，Enamine EN300-1700646)。在環境溫度下，將所得混合物攪拌4小時，接著在真空中濃縮並在矽膠上，用己烷中之50-100% EtOAc梯度溶析來直接純化，得到標題化合物(0.12 g，91%)。C 35H 34ClN 8O 5S 2(M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 745.2；實驗值745.1。 步驟 2. 1'-((1-( 碘甲基 ) 環丙基 ) 磺醯基 )-6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3-( 苯基磺醯基 )-3,6- 二氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-7- 酮 ( 製備之外消旋混合物 ).
Figure 02_image473
向含有1'-((1-(氯甲基)環丙基)磺醯基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3-(苯基磺醯基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-7-酮(0.030 g，0.040 mmol)之1打蘭小瓶中添加甲基乙烯基酮(1.0 mL)及NaI (0.050 g，0.33 mmol)。在80℃下，將所得混合物攪拌16小時，冷卻至室溫，過濾並在真空中濃縮，得到標題化合物(0.034 g，99%)。C 35H 34IN 8O 5S 2(M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 837.1；實驗值837.1。 步驟 3. 2-(1-((6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 基 ) 磺醯基 ) 環丙基 ) 乙腈三氟乙酸鹽 ( 製備之外消旋混合物 ).
向含有1'-((1-(碘甲基)環丙基)磺醯基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3-(苯基磺醯基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-7-酮(0.015 g，0.018 mmol)之1打蘭小瓶中添加DMSO (0.50 mL)及NaCN (0.025 g，0.51 mmol)。在45℃下，將所得混合物攪拌4小時，接著添加MeOH (0.50 mL)及3.0 N NaOH ( 水溶液 )(0.30 mL)並將混合物加熱至55℃。1小時後，將反應混合物用乙腈稀釋，過濾並經由製備型HPLC-MS (pH= 2)純化，得到標題化合物(7.2 mg)。C 30H 30N 9O 3S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 596.2；實驗值596.2。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 12.13 (s, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 2H), 7.83 - 7.67 (m, 2H), 7.50 - 7.32 (m, 2H), 7.22 - 7.02 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.32 (dd, J= 9.9, 7.2 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 2.95 - 2.78 (m, 1H), 2.61 - 2.26 (m, 1H), 2.21 (ddd, J= 13.8, 11.0, 6.9 Hz, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.15 - 1.00 (m, 2H), 1.00 - 0.84 (m, 2H)。 實例 72. 2-(1-((6- 甲氧基 -1-(1- 甲基 -1 H - 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 乙腈三氟乙酸鹽 ( 製備之外消旋混合物 )
Figure 02_image475
步驟 1. 6- 羥基 -7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯 ( 製備之外消旋混合物 )
Figure 02_image477
標題化合物係以與實例8步驟2類似之方式，使用3-(5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-4-基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-乙酯(7.7 g，14 mmol)代替1-(5-硝基-1-(苯基磺醯基)-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-4-基)環戊烷-1-甲酸甲酯並將反應物在60℃下加熱2小時而非4小時來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之10-80% EtOAc梯度溶析來純化，得到約1:3比率的標題化合物及實例12步驟2中所描述之化合物(2.1 g)。C 23H 25N 4O 6S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 485.1；實驗值485.1。 步驟 2. 6- 甲氧基 -7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯 ( 製備之外消旋混合物 )
Figure 02_image479
此化合物係藉由與關於實例8步驟3所描述之程序類似的程序，利用約1:3的6-羥基-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯及7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯之混合物(2.1 g來自此實例步驟1之混合物)代替3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之10-60% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.41 g)。C 24H 27N 4O 6S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 499.2；實驗值499.1。 步驟 3. 1- 溴 -6- 甲氧基 -7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯 ( 製備之外消旋混合物 )
Figure 02_image481
標題化合物係藉由與關於實例8步驟4所描述之程序類似的程序，利用6-甲氧基-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.41 g，0.81 mmol)代替6'-甲基-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之10-60% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.45 g，96%)。C 24H 26BrN 4O 6S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z之計算值= 577.1；實驗值577.0。 步驟 4. 6- 甲氧基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯 ( 製備之外消旋混合物 )
Figure 02_image483
標題化合物係藉由與關於實例8步驟5所描述之程序類似的程序，利用1-溴-6-甲氧基-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.45 g，0.78 mmol)代替1'-溴-6'-甲基-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析純化，得到標題化合物(0.35 g，71%)。C 32H 33N 6O 6S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 629.2；實驗值629.2。 步驟 5. 2- 溴 -6- 甲氧基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯 ( 製備之外消旋混合物 )
Figure 02_image485
標題化合物係藉由與關於實例8步驟6所描述之程序類似的程序，利用6-甲氧基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.35 g，0.56 mmol)代替6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮來製備。在矽膠上經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.28 g，71%)。C 32H 32BrN 6O 6S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z之計算值= 707.1；實驗值707.1。 步驟 6. 6- 甲氧基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯 ( 製備之外消旋混合物 )
Figure 02_image487
遵循實例4步驟7之程序，使用2-溴-6-甲氧基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.28 g，0.40 mmol)代替2-溴-6-甲基-7-側氧基-1-苯基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯，並用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(0.12 g，0.59 mmol)代替4-(甲基磺醯基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲基)哌啶。在矽膠上，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(0.11 g，39%)。C 36H 37N 8O 6S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 709.3；實驗值709.2。 步驟 7. 6- 甲氧基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3-( 苯基磺醯基 )-3,6- 二氫 -7H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-7- 酮 ( 製備之外消旋混合物 )
Figure 02_image489
遵循實例65步驟4之程序，使用6-甲氧基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.11 g，0.16 mmol)代替6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯，得到標題化合物(0.090 g，95%)。C 31H 29N 8O 4S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 609.2；實驗值609.2。 步驟 8. 2-(1-((6- 甲氧基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,3'- 吡咯啶 ]-1'- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 乙腈三氟乙酸鹽 ( 製備之外消旋混合物 )
遵循實例65步驟5之程序，使用6-甲氧基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3-(苯基磺醯基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-7-酮(0.015 g，0.025 mmol)代替6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3-(苯基磺醯基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-7-酮，且不執行對掌性分離步驟。經由製備型HPLC-MS (pH= 2)純化，得到呈二-三氟乙酸鹽形式之標題化合物(5.1 mg)。C 31H 29N 8O 3S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 593.2；實驗值593.2。C 31H 32N 9O 2(M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 562.3；實驗值562.2。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 12.06 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.84 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.35 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.11 (qd, J= 7.3, 4.8 Hz, 1H), 2.79 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 2H), 2.43 - 1.95 (m, 2H), 1.60 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 1.37 - 1.22 (m, 2H), 1.18 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 0.68 - 0.51 (m, 2H), 0.49 - -0.05 (m, 2H)。 實例 73. 2-(1-(6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1 H - 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 環戊基 ) 乙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image491
步驟 1. 2'- 溴 -6'- 甲基 -1'-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-3- 烯 -7'- 酮
Figure 02_image493
此化合物係以實例1步驟2至7之方式，在步驟2中利用環戊-3-烯-1-甲酸甲酯(Combi-Blocks，OS-7827)代替四氫-2 H-吡喃-4-甲酸甲酯；並在步驟7中利用(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)硼酸代替苯基硼酸來製備。C 28H 23BrN 5O 3S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z之計算值= 588.1；實驗值588.0。 步驟 2. 6'- 甲基 -1'-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2'-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-3- 烯 -7'- 酮
Figure 02_image495
向2'-溴-6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-3-烯-7'-酮(0.45 g，0.77 mmol)於二㗁烷(6.0 mL)及水(1.5 mL)中之溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(0.32 g，1.5 mmol)、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.13 g，0.15 mmol)及Cs 2CO 3(0.75 g，2.3 mmol)。使N 2鼓泡通過反應混合物，保持1分鐘，接著將其在90℃下攪拌1小時。之後，將其冷卻至室溫，移除水並將有機層濃縮至乾。將殘餘物藉由矽膠層析法，使用DCM中之0-10% MeOH純化，得到所需產物。C 32H 28N 7O 3S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 590.2；實驗值590.1。 步驟 3. 2,2'-(6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-3,6,7,8- 四氫二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,8- 二基 ) 二乙醛
Figure 02_image497
向6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-3-烯-7'-酮(270 mg，0.46 mmol)於THF (6.0 mL)及水(4.0 mL)中之溶液中添加過碘酸鈉(490 mg，2.3 mmol)及二水合鋨酸鉀(34 mg，0.092 mmol)，接著將反應混合物在35℃下攪拌15小時。之後，將其用DCM稀釋，且接著用水洗滌兩次。將有機層經MgSO 4乾燥，過濾且接著濃縮至乾。將殘餘物不經純化即用於下一步驟中。C 32H 28N 7O 5S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 622.2；實驗值622.1。 步驟 4. 2-(1-(6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 環戊基 ) 乙腈三氟乙酸鹽
向2,2'-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-3,6,7,8-四氫二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,8-二基)二乙醛(0.030 g，0.048 mmol，實例73，步驟3)於乙腈(5.0 mL)中之溶液中添加2-(1-胺基環戊基)乙腈(6.0 mg，0.048 mmol，Astatech Inc, F30400)及三氟乙酸(0.020 mL)。接著，將反應混合物在環境溫度下攪拌15小時，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(61 mg，0.29 mmol)及三氟乙酸(0.10 mL)。在室溫下，將所得溶液攪拌30分鐘，接著濃縮至乾。將殘餘物溶解於MeOH中並經由製備型HPLC-MS (pH= 10)純化。接著，將所得中間物溶解於MeOH (2.0 mL)及THF (1.0 mL)中並添加4.0 N NaOH (1.0 mL)，並在50℃下將反應混合物攪拌1小時。之後，將其冷卻至室溫，用MeCN稀釋，過濾並藉由製備型HPLC-MS (pH= 2)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。C 33H 36N 9O (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 574.3；實驗值574.2。 實例 74. 2-(1-(6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1 H - 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -1' H ,3 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,4'- 吡啶 ]-1'- 基 ) 環丙基 ) 乙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image499
向2,2'-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-3,6,7,8-四氫二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,8-二基)二乙醛(0.030 g，0.048 mmol，實例73，步驟3)於乙腈(5.0 mL)中之溶液中添加2-(1-胺基環丙基)乙腈(6.0 mg，0.048 mmol，Astatech Inc, E70249)及三氟乙酸(0.020 mL)。將反應混合物在環境溫度下攪拌15小時，接著濃縮至乾。將殘餘物溶解於MeOH中並經由製備型HPLC-MS (pH= 10)純化。接著，將所得中間物溶解於MeOH (2.0 mL)及THF (1.0 mL)中，接著添加4.0 N NaOH (1.0 mL)並在50℃下將反應混合物攪拌1小時。之後，將其冷卻至室溫，用MeCN稀釋，過濾並經由製備型HPLC-MS (pH= 2)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。C 31H 28N 9O (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 542.2；實驗值542.2。 實例 75a 及實例 75b. 2-(4- 甲氧基 -1-(6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1 H - 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 環己基 ) 乙腈 ( 分離之 順式 及 反式 異構物 )
Figure 02_image501
步驟 1. 2-(4- 甲氧基亞環己基 ) 乙腈
Figure 02_image503
在0℃下，向(氰基甲基)膦酸二乙酯(250 mg，1.4 mmol)於乙醚(10.0 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中，68 mg，1.7 mmol)，並將反應物攪拌15分鐘，隨後添加4-甲氧基環己-1-酮(180 mg，1.4 mmol，Combi-Blocks #QA-6744)。在0℃下，將所得溶液再攪拌3小時，接著用水稀釋並用乙醚萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾並濃縮至乾，得到粗產物，其不經純化即以原樣用於下一步驟。 步驟 2. 2-(1- 胺基 -4- 甲氧基環己基 ) 乙腈 ( 製備之順式及反式異構物的混合物 )
Figure 02_image505
向2-(4-甲氧基亞環己基)乙腈(在前一步驟中製備)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加NH 4OH ( 水溶液 )(28%，2.0 mL)，並在密封管中，在100℃下將反應混合物攪拌72小時。之後，將其冷卻至室溫，濃縮至其初始體積之1/3，且接著用MeOH稀釋，過濾並藉由製備型HPLC-MS (pH= 10)純化，得到呈無色油狀之所需產物。C 9H 17N 2O (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 169.1；實驗值169.1 步驟 3. 2-(4- 甲氧基 -1-(6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 環己基 ) 乙腈 ( 分離之順式及反式異構物 )
向2,2'-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-3,6,7,8-四氫二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,8-二基)二乙醛(0.020 g，0.032 mmol，實例73，步驟3)於MeCN (5.0 mL)中之溶液中添加2-(1-胺基-4-甲氧基環己基)乙腈(16 mg，0.097 mmol)並將反應混合物攪拌20分鐘。添加三氟乙酸酐(14 µL，0.097 mmol)並在室溫下將所得溶液攪拌15小時。接著，依序添加三乙醯氧基硼氫化鈉(41 mg，0.19 mmol)及三氟乙酸(74 µL，0.97 mmol)。在室溫下，將所得溶液攪拌30分鐘(或直至LCMS指示起始物質完全消耗)，接著在真空中移除揮發物。將殘餘物溶解於 MeOH/THF (2:1，3.0 mL)中，接著添加4.0 N NaOH (1.0 mL)並在50℃下將混合物攪拌1小時。冷卻至室溫後，藉由添加1.0 N HCl中和反應混合物，用MeCN稀釋，過濾並經由製備型HPLC-MS (pH= 10；經5分鐘35%至55% MeCN/H 2O，含有0.1%氫氧化銨)純化，得到呈獨立峰的順式及反式產物。峰1 (實例75a)，滯留時間：3.45 min；峰2 (實例75b)，滯留時間：4.31 min。C 35H 40N 9O 2(M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 618.3；實驗值618.4 實例 76-78.
除非另外指示，否則下表中之實例76-78係根據關於實例73所描述之程序，在步驟4中利用適當胺代替2-(1-胺基環戊基)乙腈，且修改之處在於，將產物經由製備型HPLC-MS (pH= 10)純化來合成。
Figure 02_image507
实例 編號 化合物名稱 R 6 LCMS
76 1'-(2-(1 H-1,2,3-三唑-4-基)丙-2-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮
Figure 02_image509
 C 31H 34N 11O (M+H) +之計算值：m/z = 576.3，實驗值：576.3
77 1'-(2-(4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮
Figure 02_image511
 C 31H 34N 11O (M+H)+之計算值：m/z = 576.3，實驗值：576.3
78 6-甲基-1'-(3-甲基-1,1-二氧橋四氫噻吩-3-基)-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮(製備之外消旋混合物)
Figure 02_image513
 C 31H 35N 8O 3S (M+H)+之計算值：m/z = 599.3，實驗值：599.2
實例 79. 2-(1-(2-(5,6- 二氫 -4 H - 吡咯并 [1,2- b ] 吡唑 -3- 基 )-6- 甲基 -1-(1-( 甲基 - d 3 )-1 H - 吲唑 -5- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 環戊基 ) 乙腈
Figure 02_image515
標題化合物係以實例73之方式，在步驟1中利用(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)硼酸代替(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)硼酸；且在步驟2中利用(5,6-二氫-4 H-吡咯并[1,2- b]吡唑-3-基)硼酸代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑並將產物經由製備型HPLC-MS (pH= 10)純化來製備。C 35H 35D 3N 9O (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 603.3；實驗值603.3。 實例 80a 及實例 80b. ( R )-4- 甲氧基 -3- 甲基 -3-(6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-1-(1-( 甲基 - d 3 )-1 H - 吲唑 -5- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 丁腈 ( 實例 80a) 及 ( S )-4- 甲氧基 -3- 甲基 -3-(6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-1-(1-( 甲基 - d 3 )-1 H - 吲唑 -5- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 丁腈 ( 實例 80b) ( 分離之單一鏡像異構物 )
Figure 02_image517
步驟 1. 2,2'-(6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-(1-( 甲基 -d 3 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-3,6,7,8- 四氫二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,8- 二基 ) 二乙醛
Figure 02_image519
標題化合物係以實例73步驟1至步驟3之方式，在步驟1中利用(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)硼酸(Abovchem, AC504689)代替(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)硼酸來製備。C 32H 25D 3N 7O 5S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 625.2；實驗值625.2。 步驟 2. (R)-4- 甲氧基 -3- 甲基 -3-(6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-(1-( 甲基 -d 3 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 丁腈及 (S)-4- 甲氧基 -3- 甲基 -3-(6- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-(1-( 甲基 -d 3 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 丁腈 ( 分離之單一鏡像異構物 )
標題化合物係以實例75之方式，在步驟1中利用1-甲氧基丙-2-酮(Sigma Aldrich #117180)代替4-甲氧基環己-1-酮並在步驟3中利用前一步驟製備之2,2'-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-3,6,7,8-四氫二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,8-二基)二乙醛代替2,2'-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-3,6,7,8-四氫二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,8-二基)二乙醛來製備。C 32H 33D 3N 9O 2(M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 581.3；實驗值581.3。鏡像異構物可藉由對掌性LCMS (Phenomenex Lux 5µm Cellulose-4，21.2 × 250mm管柱，用己烷中之60%乙醇溶析，流動速率20 mL/min)分離。峰1 ( 實例 80a)，滯留時間：14.6 min；峰2 ( 實例 80b)，滯留時間：18.5 min。 實例 81. 4-( 氰基甲基 )-4-(6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1 H - 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image521
步驟 1. 2-(4-(6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -3-( 苯基磺醯基 )-6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙腈三氟乙酸鹽
Figure 02_image523
標題化合物係以實例75之方式，在步驟1中利用4-側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(Combi-Blocks #AM-1027)代替4-甲氧基環己-1-酮，並利用以下修改來製備：不執行NaOH介導之脫保護，且藉由用1:3 TFA/DCM處理中間物60分鐘，隨後在真空中移除揮發物來移除Boc保護基。C 39H 41N 10O 3S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 729.3；實驗值729.3。 步驟 2. 4-( 氰基甲基 )-4-(6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-7- 側氧基 -6,7- 二氫 -3H- 螺 [ 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸甲酯
向2-(4-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)哌啶-4-基)乙腈三氟乙酸鹽(5.0 mg，6.9 µmol)於DCM中之溶液中添加Et 3N (4.8 µL，0.034 mmol)及氯甲酸甲酯(1.9 mg，0.021 mmol)。在室溫下，將所得溶液攪拌30分鐘，且接著將其濃縮至乾。將殘餘物溶解於 MeOH/THF (2:1，3.0 mL)中，接著添加4.0 N NaOH (1.0 mL)並在50℃下將反應混合物攪拌1小時。冷卻至室溫後，藉由添加1.0 N HCl中和反應混合物，用MeCN稀釋，過濾並經由製備型HPLC-MS (pH= 10)純化，得到標題化合物。C 35H 39N 10O 3(M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 647.3；實驗值647.3。 實例 82-83.
除非另外指示，否則下表中之實例82-83係根據關於實例81所描述之程序，在步驟1中利用適當胺且在步驟2中利用適當醯化試劑來合成。
Figure 02_image525
实例 編號 化合物名稱 R 6 LCMS
82 N-(3-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
Figure 02_image527
 C 33H 36N 9O 2(M+H) +之計算值：m/z = 590.3，實驗值：590.2
83 4-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸甲酯
Figure 02_image529
 C 33H 36N 9O 3(M+H)+之計算值：m/z = 606.3，實驗值：606.3
實例 84. 1'-(2-( 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-6- 甲基 -1-(1- 甲基 -1 H - 吲唑 -5- 基 )-2-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-3,6- 二氫 -7 H - 螺 [ 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 -8,4'- 哌啶 ]-7- 酮
Figure 02_image531
向2,2'-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-3-(苯基磺醯基)-3,6,7,8-四氫二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,8-二基)二乙醛(0.020 g，0.032 mmol，實例73，步驟3)於MeCN (5.0 mL)中之溶液中添加3-(2-胺基丙-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(14 mg，0.064 mmol，Astatech, Inc. #P14780)並在室溫下將反應混合物攪拌20分鐘，隨後添加三氟乙酸酐(14 µL，0.097 mmol)。在室溫下，將所得溶液攪拌15小時，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(41 mg，0.19 mmol)，隨後添加三氟乙酸(74 µL，0.97 mmol)。在室溫下，將所得溶液攪拌30分鐘(或直至LCMS指示起始物質消耗)，且接著，將反應混合物濃縮至乾。將殘餘物溶解於1:3 TFA/DCM中並攪拌60分鐘，隨後在真空中移除揮發物。將所得殘餘物溶解於MeOH/THF (2:1，3.0 mL)中，接著添加4.0 N NaOH (1.0 mL)並在50℃下將反應混合物攪拌1小時。冷卻至室溫後，藉由添加1.0 N HCl中和反應混合物，用MeCN稀釋，過濾並經由製備型HPLC-MS (pH= 10)純化，得到標題化合物。C 32H 38N 9O (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 564.3；實驗值564.3。 實例 85-99.
下表之實例85-99係藉由兩種以下方法之一製備。方法A：遵循實例54之程序，用適當硼酸或硼酸酯代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲唑以引入替代性R 2基團，並用適當硼酸或硼酸酯代替1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑以引入替代性R 3基團。方法B：遵循實例54之程序，其修改之處在於，Boc脫保護及乙烷磺醯基之安裝係在官能化以安裝R 2及R 3之前執行。在R 4= CD 3情況下，用碘甲烷- d 3代替碘甲烷來執行烷基化。
Figure 02_image533
实例 編號 方法 化合物名稱 R 4 R 2 R 3 LCMS
1H NMR
85 B 1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-2''-(4-((N-𠰌啉基)甲基)苯基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮三氟乙酸鹽 CH 3
Figure 02_image535
Figure 02_image537
 C 36H 37D 3N 7O 4S (M+H) +之計算值：m/z = 669.3，實驗值：669.4
86 A 1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2''-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮三氟乙酸鹽 CH 3
Figure 02_image539
Figure 02_image541
 C 29H 31N 8O 3S (M+H) +之計算值：m/z = 571.2，實驗值：571.2
87 A 2''-(1-(環丙基甲基)-1 H-吡唑-4-基)-1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮三氟乙酸鹽 CH 3
Figure 02_image539
Figure 02_image544
 C 32H 35N 8O 3S (M+H) +之計算值：m/z = 611.3，實驗值：611.3
88 B 1-(乙基磺醯基)-2''-(1-(2-甲氧基乙基)-1 H-吡唑-4-基)-6''-甲基-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮三氟乙酸鹽 CH 3
Figure 02_image539
Figure 02_image547
 C 31H 35N 8O 4S (M+H) +之計算值：m/z = 615.2，實驗值：615.3
89 B 1-(乙基磺醯基)-2''-(1-異丙基-1 H-吡唑-4-基)-6''-(甲基- d 3)-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮三氟乙酸鹽 CD 3
Figure 02_image539
Figure 02_image550
 C 31H 32D 3N 8O 3S (M+H) +之計算值：m/z = 602.3，實驗值：602.2
90 A 2''-(1-環戊基-1 H-吡唑-4-基)-1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮三氟乙酸鹽 CH 3
Figure 02_image539
Figure 02_image553
 C 33H 37N 8O 3S (M+H) +之計算值：m/z = 625.3，實驗值：625.3
91 B 1-(4-(1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-7''-側氧基-6'',7''-二氫-3'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-2''-基)苯甲基)哌啶-4-甲腈三氟乙酸鹽 CH 3
Figure 02_image535
Figure 02_image555
 C 38H 38D 3N 8O 3S (M+H) +之計算值：m/z = 692.3，實驗值：692.4
92 B 1-(乙基磺醯基)-1''-(4-甲氧基苯基)-6''-(甲基- d 3)-2''-(4-((N-𠰌啉基)甲基)苯基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮三氟乙酸鹽 CD 3
Figure 02_image557
Figure 02_image537
 C 35H 37D 3N 5O 5S (M+H) +之計算值：m/z = 645.3，實驗值：645.3
93 B 2''-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮三氟乙酸鹽 CH 3
Figure 02_image539
Figure 02_image560
 C 30H 31F 2N 8O 3S (M+H) +之計算值：m/z = 621.2，實驗值：621.3
94 A 2''-(5,6-二氫-4 H-吡咯并[1,2- b]吡唑-3-基)-1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮三氟乙酸鹽 CH 3
Figure 02_image539
Figure 02_image563
 C 31H 33N 8O 3S (M+H) +之計算值：m/z = 597.2，實驗值：597.1
95 B 2''-(1-乙基-1 H-吡唑-4-基)-1-(乙基磺醯基)-1''-(4-甲氧基苯基)-6''-(甲基- d 3)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮三氟乙酸鹽 CD 3
Figure 02_image557
Figure 02_image566
 C 29H 30D 3N 6O 4S (M+H) +之計算值：m/z = 564.2，實驗值：564.2
96 B 1-(乙基磺醯基)-2''-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)-6''-甲基-1''-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮三氟乙酸鹽 CH 3
Figure 02_image535
Figure 02_image569
 C 33H 36D 3N 8O 4S (M+H) +之計算值：m/z = 646.3，實驗值：646.4
97 B 1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2''-(1-((四氫-2 H-吡喃-4-基)甲基)-1 H-吡唑-4-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮三氟乙酸鹽 CH 3
Figure 02_image539
Figure 02_image572
 C 34H 39N 8O 4S (M+H) +之計算值：m/z = 655.3，實驗值：655.3
98 B 2''-(6,7-二氫-5 H-吡唑并[5,1- b][1,3]㗁𠯤-3-基)-1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮三氟乙酸鹽 CH 3
Figure 02_image535
Figure 02_image574
 C 31H 30D 3N 8O 4S (M+H) +之計算值：m/z = 616.3，實驗值：616.3
99 B 1-(乙基磺醯基)-2''-(3-甲氧基-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-6''-甲基-1''-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮三氟乙酸鹽 CH 3
Figure 02_image535
Figure 02_image577
 C 30H 30D 3N 8O 4S (M+H) +之計算值：m/z = 604.3，實驗值：604.3
1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 11.14 (s, 1H), 8.12 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.42 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.89 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 1.08 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
實例 100. 1-(2- 胺基 -2- 側氧基乙基 )- N -((1 S ,3 S )-6'- 甲基 -2'-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-1'-(1-( 甲基 - d 3 )-1 H - 吲唑 -5- 基 )-7'- 側氧基 -6',7'- 二氫 -3' H - 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 ]-3- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺三氟乙酸鹽及 1-(2- 胺基 -2- 側氧基乙基 )- N -((1 R ,3 R )-6'- 甲基 -2'-(1- 甲基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-1'-(1-( 甲基 - d 3 )-1 H - 吲唑 -5- 基 )-7'- 側氧基 -6',7'- 二氫 -3' H - 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 ]-3- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺三氟乙酸鹽 ( 製備之外消旋混合物 )
Figure 02_image579
步驟 1. (1S,3S)-3- 胺基 -6'- 甲基 -2'-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1'-(1-( 甲基 -d3)-1H- 吲唑 -5- 基 )-3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮及 (1R,3R)-3- 胺基 -6'- 甲基 -2'-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1'-(1-( 甲基 -d3)-1H- 吲唑 -5- 基 )-3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮 ( 外消旋混合物 )
Figure 02_image581
遵循實例55步驟4之程序，利用來自步驟3之峰2作為起始物質代替峰1，並使用(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)硼酸(Abovchem, #504689)代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲唑。Boc保護基之脫保護係以與實例5步驟3中所見之程序類似的方式執行，得到呈外消旋混合物形式的(1 S,3 S)-3-胺基-6'-甲基-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1'-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮及(1 R,3 R)-3-胺基-6'-甲基-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1'-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮。 步驟 2. 1-(2- 胺基 -2- 側氧基乙基 )-N-((1S,3S)-6'- 甲基 -2'-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1'-(1-( 甲基 -d3)-1H- 吲唑 -5- 基 )-7'- 側氧基 -6',7'- 二氫 -3'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-3- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺三氟乙酸鹽 ( 實例 100A) 及 1-(2- 胺基 -2- 側氧基乙基 )-N-((1R,3R)-6'- 甲基 -2'-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1'-(1-( 甲基 -d3)-1H- 吲唑 -5- 基 )-7'- 側氧基 -6',7'- 二氫 -3'H- 螺 [ 環戊烷 -1,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-3- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺三氟乙酸鹽 ( 實例 100B) ( 製備之外消旋混合物 )
向(1 S,3 S)-3-胺基-6'-甲基-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1'-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮及(1 R,3 R)-3-胺基-6'-甲基-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1'-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(0.01 g，0.02 mmol，外消旋混合物)於乙腈(0.5 mL)中之溶液中添加三乙胺 (0.1 mL)、1-(氰基甲基)環丁烷-1-甲酸(0.002 g，0.02 mmol，AstaTech, D79150)及HATU (1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5- b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽) (0.01 g，0.02 mmol)。在環境溫度下，將所得混合物攪拌1小時，接著用甲醇(3.0 mL)及NaOH (3.0 N，0.5 mL，1.5 mmol)稀釋。在60℃下，將反應混合物加熱30分鐘，接著冷卻至室溫並經由製備型HPLC-MS (pH= 2)純化，得到呈三氟乙酸鹽之外消旋混合物形式之標題化合物。C 33H 33D 3N 9O 3(M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 609.3；實驗值609.3。 實例 101-102.
下表中之實例101-102係根據關於實例58所描述之程序，利用適當硼酸酯或硼酸引入R 2及R 3(參見例如方案1)並利用適當醯氯、胺基甲醯氯或磺醯氯引入R 6(參見例如方案2)來合成。
Figure 02_image412
实例 編號 化合物名稱 R 2 R 3 R 6 LCMS
101 1''-丁醯基-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-(甲基- d 3)-1 H-吡咯-3-基)-3,6-二氫-7 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-7-酮三氟乙酸鹽
Figure 02_image584
Figure 02_image586
Figure 02_image418
 C 34H 35D 3N 7O 2(M+H) +之計算值：m/z = 579.3，實驗值：579.3
102 1''-丁醯基-6-甲基-1-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-(甲基-d 3)-1 H-吡咯-3-基)-3,6-二氫-7 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-7-酮三氟乙酸鹽
Figure 02_image589
Figure 02_image591
Figure 02_image593
  C 34H 32D 6N 7O 2(M+H) +之計算值：m/z = 582.3，實驗值：582.3
實例 103. 2'-(1- 異丙基 -1 H - 吡唑 -4- 基 )-6'-( 甲基 - d 3 )-1'-(1- 甲基 -1 H - 吲唑 -5- 基 )-1-((1- 甲基環丙基 ) 磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7' H - 螺 [ 氮雜環庚烷 -4,8'- 二吡咯并 [2,3- b :3',2'- d ] 吡啶 ]-7'- 酮三氟乙酸鹽 ( 製備之單一鏡像異構物 )
Figure 02_image595
步驟 1. 6'-( 甲基 -d 3 )-7'- 側氧基 -3'-( 苯基磺醯基 )-6',7'- 二氫 -3'H- 螺 [ 氮雜環庚烷 -4,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-1- 甲酸三級丁酯 ( 分離之單一鏡像異構物 )
Figure 02_image597
遵循實例8步驟1至3之程序，在步驟1中使用氮雜環庚烷-1,4-二甲酸1-(三級丁基)酯4-甲酯(eNovation Chemicals LLC # D573239)代替環戊烷甲酸甲酯，並在步驟3中使用碘甲烷- d 3代替碘甲烷。將鏡像異構物經由對掌性SFC (Phenomenex Amylose-1，5 µm，30 × 250 mm，裝載56 mg於1.8 mL中並經8分鐘用CO 2中之25% MeOH溶析，100 mL/min)分離。
峰1 (先溶析，滯留時間6.1 min)：C 26H 28D 3N 4O 5S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 514.2；實驗值514.3。
峰2 (第二溶析，滯留時間7.8 min)：C 26H 28D 3N 4O 5S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 514.2；實驗值514.3。 步驟 2. 2'- 溴 -6'-( 甲基 -d 3 )-1'-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-7'- 側氧基 -3'-( 苯基磺醯基 )-6',7'- 二氫 -3'H- 螺 [ 氮雜環庚烷 -4,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-1- 甲酸三級丁酯 ( 製備之單一鏡像異構物 )
Figure 02_image599
遵循實例8步驟4至6之程序，在步驟4中使用6'-(甲基- d 3)-7'-側氧基-3'-(苯基磺醯基)-6',7'-二氫-3' H-螺[氮雜環庚烷-4,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(來自步驟1之峰1，2.22 g，4.32 mmol)作為起始物質代替6'-甲基-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮，並在步驟5中使用肆(三苯基膦)鈀(0)代替PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物作為催化劑。C 34H 33D 3BrN 6O 5S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z之計算值= 722.2；實驗值722.1。 步驟 3. 2'- 溴 -6'-( 甲基 -d 3 )-1'-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 氮雜環庚烷 -4,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮 ( 製備之單一鏡像異構物 )
Figure 02_image601
藉由實例5步驟3中所描述之方法使2'-溴-6'-(甲基- d 3)-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7'-側氧基-3'-(苯基磺醯基)-6',7'-二氫-3' H-螺[氮雜環庚烷-4,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-1-甲酸三級丁酯(0.11 g，0.15 mmol)脫保護，得到標題化合物(94 mg，99%)。C 29H 25D 3BrN 6O 3S (M+H) +之LCMS：單同位素m/z之計算值= 622.1；實驗值622.1。 步驟 4. 2'- 溴 -6'-( 甲基 -d 3 )-1'-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-1-((1- 甲基環丙基 ) 磺醯基 )-3'-( 苯基磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 氮雜環庚烷 -4,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮 ( 製備之單一鏡像異構物 )
Figure 02_image603
在0℃下，向2'-溴-6'-(甲基- d 3)-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[氮雜環庚烷-4,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(0.014 g，0.022 mmol)及三乙胺(0.0094 mL，0.067 mmol)於DCM (0.23 mL)中之溶液中添加1-甲基環丙烷-1-磺醯氯(5.2 mg，0.034 mmol，AstaTech # 68609)並將混合物攪拌10分鐘，同時升溫至室溫。添加飽和NaHCO 3溶液，並將所得混合物用EtOAc萃取。將有機層用水洗滌，隨后用鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經由急驟管柱層析法，用己烷中之0-100% EtOAc梯度溶析來純化，得到標題化合物(17 mg，99%)。C 33H 31D 3BrN 6O 5S 2(M+H) +之LCMS：單同位素m/z之計算值= 740.1；實驗值740.2。 步驟 5. 2'-(1- 異丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6'-( 甲基 -d 3 )-1'-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 )-1-((1- 甲基環丙基 ) 磺醯基 )-3',6'- 二氫 -7'H- 螺 [ 氮雜環庚烷 -4,8'- 二吡咯并 [2,3-b:3',2'-d] 吡啶 ]-7'- 酮三氟乙酸鹽 ( 製備之單一鏡像異構物 )
在100℃下，將2'-溴-6'-(甲基- d 3)-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-1-((1-甲基環丙基)磺醯基)-3'-(苯基磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[氮雜環庚烷-4,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮(17 mg，0.022 mmol)、1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(11 mg，0.046 mmol，Combi-Blocks # PN-9153)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(1.9 mg，0.0023 mmol)及K 2CO 3(1.0 M於水中，0.069 mL, 0.069 mmol)於二㗁烷(0.30 mL)中之脫氣混合物加熱一小時。冷卻至室溫後，添加1:1 MeOH/THF (1.0 mL)及氫氧化鈉(3.0 N，0.15 mL，0.45 mmol)，並在60℃下，將反應混合物加熱30分鐘。將所得混合物過濾並經由製備型HPLC-MS (pH= 2)純化，得到標題化合物(4.8 mg)。C 33H 36D 3N 8O 3S (M+H) +之LCMS：m/z之計算值= 630.3；實驗值630.5。 實例 104.
實例104之化合物係藉由實例103中所描述之方法，在步驟4中用乙烷磺醯氯代替1-甲基環丙烷-1-磺醯氯並在步驟5中用1-(1-環丙基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑(外消旋物)代替1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吡唑來製備。
Figure 02_image605
实例 編號 化合物名稱 R 4 R 6 R 2 R 3 LCMS
104 2'-(1-(1-環丙基乙基)-1 H-吡唑-4-基)-1-(乙基磺醯基)-6'-(甲基- d 3)-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3',6'-二氫-7' H-螺[氮雜環庚烷-4,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮三氟乙酸鹽(製備之兩種非鏡像異構物之混合物) CD 3
Figure 02_image607
Figure 02_image609
Figure 02_image611
 C 33H 36D 3N 8O 3S (M+H) +之計算值：m/z = 630.3，實驗值：630.5
實例 A. JAK2 LanthaScreen JH1 結合分析
JAK2 JH1結合分析利用在桿狀病毒表現系統(Carna Biosciences，產品編號08-445-20N)中表現為N末端FLAG標記之生物素化蛋白質的人類JAK2之催化結構域(JH1，胺基酸826-1132)。該分析係在黑色384孔聚苯乙烯板中進行，最終反應體積為20 µL。將JAK2 JH1 (1.5 nM)與化合物(100 nL連續稀釋於DMSO中)在分析緩衝液(50 mM Tris，pH=7.5，10 mM MgCl 2、0.01% Brij-35、0.1% BSA、1 mM EGTA、5%甘油及5 mM DTT)中之50 nM螢光JAK2-JH1示踪劑及0.5 nM抗生物素蛋白鏈菌素-Tb穴狀化合物(Cisbio Part #610SATLB)存在下一起培育。在2 mM ATP存在下進行非特異性結合。在25℃下培育2小時後，在PHERAstar FS讀板器(BMG LABTECH)上讀取LanthaScreen信號。使用IDBS XLfit及GraphPad Prism 5.0軟體分析數據，使用四參數劑量反應曲線確定每種化合物的IC50。 實例 B. JAK2 LanthaScreen JH2-WT 結合分析
JAK2 JH2-WT結合分析利用在桿狀病毒表現系統(BPS Bioscience，目錄號79463)中表現為C末端His-Avi標記之生物素化蛋白質的人類野生型JAK2之假激酶結構域(JH2，胺基酸536-812，具有3個表面突變W659A、W777A、F794H)。該分析係在黑色384孔聚苯乙烯板中進行，最終反應體積為20 µL。將JAK2 JH2-WT (0.145 nM)與化合物(100 nL連續稀釋於DMSO中)在分析緩衝液(50 mM Tris，pH=7.5，10 mM MgCl 2、0.01% Brij-35、0.1% BSA、1 mM EGTA、5%甘油及5 mM DTT)中之50 nM螢光JAK2-JH2示踪劑(MedChem Express目錄號HY-102055)及0.25 nM抗生物素蛋白鏈菌素-Tb穴狀化合物(Cisbio Part #610SATLB)存在下一起培育。在2 mM ATP存在下進行非特異性結合。在25℃下培育1小時後，在PHERAstar FS讀板器(BMG LABTECH)上讀取LanthaScreen信號。使用IDBS XLfit及GraphPad Prism 5.0軟體分析數據，使用四參數劑量反應曲線確定每種化合物的IC50。 實例 C. JAK2 LanthaScreen JH2-V617F 結合分析
JAK2 JH2-V617F結合分析利用在桿狀病毒表現系統(BPS Bioscience，目錄號79498)中表現為C末端His-Avi標記之生物素化蛋白質的人類V617F突變型JAK2之假激酶結構域(JH2，胺基酸536-812，具有3個表面突變W659A、W777A、F794H)。該分析係在黑色384孔聚苯乙烯板中進行，最終反應體積為20 µL。將JAK2 JH2-V617F (0.26 nM)與化合物(100 nL連續稀釋於DMSO中)在分析緩衝液(50 mM Tris，pH=7.5，10 mM MgCl 2、0.01% Brij-35、0.1% BSA、1 mM EGTA、5%甘油及5 mM DTT)中之50 nM螢光JAK2-JH2示踪劑(MedChem Express目錄號HY-102055)及0.25 nM抗生物素蛋白鏈菌素-Tb穴狀化合物(Cisbio Part #610SATLB)存在下一起培育。在2 mM ATP存在下進行非特異性結合。在25℃下培育1小時後，在PHERAstar FS讀板器(BMG LABTECH)上讀取LanthaScreen信號。使用IDBS XLfit及GraphPad Prism 5.0軟體分析數據，使用四參數劑量反應曲線確定每種化合物的IC50。 實例 D. JAK2 HTRF 酶活性分析
JAK2酶活性分析利用在桿狀病毒表現系統(BPS Bioscience，目錄號40450)中表現為N末端His標記之蛋白質的人類JAK2之催化結構域(JH1，胺基酸808-1132)。該分析係在黑色384孔聚苯乙烯板中進行，最終反應體積為20 µL。在25℃下，將JAK2 (0.015 nM)與化合物(100 nL連續稀釋於DMSO中)在分析緩衝液(50 mM Tris，pH=7.5，10 mM MgCl 2、0.01% Brij-35、0.1% BSA、1 mM EGTA、5%甘油及5 mM DTT)中之ATP (30 µM或1 mM)及500 nM生物素標記之EQEDEPEGDYFEWLE (SEQ ID NO.: 1)肽(BioSource International，定製合成)存在下一起培育60分鐘。藉由添加10 µL補充有EDTA、LANCE Eu-W1024抗磷酸酪胺酸(PY20) (PerkinElmer，目錄號AD0067)及抗生物素蛋白鏈菌素SureLight APC (PerkinElmer，目錄號CR130-100)之偵測緩衝液(50 mM Tris，pH 7.8，0.5 mg/mL BSA，150 mM NaCl)分別達到15 mM、1.5 nM及75 nM最終濃度來停止反應。在室溫下培育30分鐘後，在PHERAstar FS讀板器(BMG LABTECH)上讀取HTRF信號。使用IDBS XLfit及GraphPad Prism 5.0軟體分析數據，使用四參數劑量反應曲線確定每種化合物的IC50。
在實例A-D中所描述之一或多種分析中測試本揭示案之化合物，且所得數據顯示於表A中。 表 A.
实例 編號 V617F JH2 結合 (nM) WT JH2 結合 (nM) JH1 結合 (nM) ENZ 30UMATP (nM)
1 + + ++++ ++++
2 + + +++++ +++++
3 ++ ++ +++++ +++++
4 + + +++ +++
5 + + +++ +++
6 + + +++++ +++++
7 + + ++++ ++++
8 + + ++++ +++++
9 ++ ++ +++++ +++++
10 + + +++++ +++++
11 ++ ++ +++++ +++++
12 ++ ++ +++++ +++++
13 ++ + ++++ ++++
14 ++ + +++++ +++++
15 + + +++++ +++++
16 + + +++++ +++++
17 ++ ++ +++++ +++++
18 ++++ +++ +++++ +++++
19 ++ ++ ++++ ++++
20 ++ ++ +++++ +++++
21 + + +++++ +++++
22 ++ + +++++ +++++
23 + + +++ ++
24 + + +++ ++
25 + + +++ ++
26 + + ++ +
27 + + ++ ++
28 + + ++ ++
29 + + +++ +++
30 + + ++ ++
31 + + ++ ++
32 + + ++ ++
33 + + +++ +++
34 + + +++ +++
35 + + +++ +++
36 + + ++ ++
37 + + ++ ++
38 + + ++ +
39 + + ++ ++
40 + + +++++ +++++
41 + + ++ +
42 + + +++ ++
43 + + +++++ +++++
44 + + ++ ++
45 + + ++ +
46 + + +++ +++
47 + + +++++ +++++
48 + + ++ ++
49 + + +++++ +++++
50 + + +++++ +++++
51 + + +++ +++
52 + + +++++ +++++
53a +++ ++ +++++ +++++
53b + + ++ ++
54 + + +++ +++
55 + + ++++ +++
56 + + ++++ ++++
57 +++++ ++++ +++++ +++++
58 + + ++++ ++++
59 + + ++++ ++++
60 + + ++++ ++++
61 + + +++ +++
62 + + +++++ +++++
63 + + +++++ +++++
64 + + ++++ ++++
65 + + +++++ +++++
66 + + +++ +++
67 + + +++++ +++++
68 + + +++++ +++++
69 + + +++ +++
70 + + +++++ +++++
71 + + ++++ ++++
72 ++++ +++ +++++ +++
73 + + ++ ++
74 + + +++ +++
75a + + ++ ++
75b + + +++ +++
76 + + ++ ++
77 + + +++ +++
78 + + +++ +++
79 + + +++++ ++++
80a + + ++++ ++++
80b + + +++ +++
81 + + +++ +++
82 + + ++ ++
83 + + ++++ ++++
84 + + +++ ++
85 + + ++++ ++++
86 + + +++ +++
87 + + ++++ ++++
88 + + ++++ ++++
89 + + ++++ ++++
90 + + ++++ ++++
91 + + ++++ ++++
92 + + +++++ +++++
93 + + ++++ ++++
94 + + +++++ +++++
95 + + +++ +++
96 + + +++++ +++++
97 + + ++++ ++++
98 + + +++++ NT
99 + + +++++ NT
100 +++ +++ +++++ NT
101 + + ++++ NT
102 + + +++++ NT
103 + + ++ +++
104 + + ++ ++
+係指IC 50≤ 100 nM ++係指IC 50＞ 100 nM至 ≤ 500 nM +++係指IC 50＞ 500 nM至≤ 1250 nM ++++係指IC 50＞ 1250 nM至≤ 2500 nM +++++係指IC 50＞ 2500 nM NT係指「未測試」 實例 E. 細胞培養及基於細胞之 STAT5 (Tyr694) 磷酸化分析
將表現人類JAK2 V617F/EPOR (藉由CRISPR敲除的小鼠JAK2 WT)之Ba/F3細胞在含有10% FBS、1 μg/mL嘌呤黴素、1 mg/mL遺傳黴素(Thermo Fisher)之RPMI培養基中培養。將表現人類JAK2 WT/EPOR之Ba/F3細胞在含有10% FBS、1 μg/mL嘌呤黴素、1 mg/mL遺傳黴素及2 ng/mL EPO之RPMI培養基中培養。分析前24小時，將JAK2 V617F/EPOR Ba/F3細胞之培養基更換為含有10% FBS且不含抗生素之RPMI (分析培養基1)。將表現人類JAK2 WT/EPOR之Ba/F3細胞的培養基更換為含有10% FBS及2 ng/mL EPO (R&D systems)且不含抗生素之RPMI (分析培養基2)。藉由ECHO液體處理器(Labcyte)將在DMSO中每孔50 nL之測試化合物轉移至384孔白色低容量細胞培養板(Greiner Bio-one)中。將細胞離心，使其再懸浮於相應的新鮮分析培養基中，並在最終分析中以含有0.5% DMSO之每孔10 μL (6×10 6個細胞/毫升)分配。將處理後的細胞在37℃及5% CO 2下培育2小時後，添加每孔4 µL經補充之溶解緩衝液(在4X溶解緩衝液中稀釋25倍的100X封閉緩衝液，Perkin-Elmer)並在迴旋振盪器上以600 rpm輕柔振盪下，在室溫下培育60分鐘。將磷酸STAT5穴狀化合物抗體與磷酸STAT5 d2抗體 (1:1 vol/vol，Perkin-Elmer)預混合且在偵測緩衝液中稀釋20倍。將4 μL預混合之抗體溶液添加至每個孔中，隨後在室溫下培育16小時。藉由在Pherastar微孔板讀取器(BMG Labtech)上在620 nm及665 nm下量測螢光來測定產物活性。計算每個孔之比率(665/620nm)。含有DMSO之孔用作陽性對照且含有高濃度對照化合物之孔用作陰性對照。IC 50測定係藉由使用Genedata Screener軟體擬合對照活性百分比隨化合物濃度對數變化的曲線來執行。
根據前述描述，熟習此項技術者將對除本文所描述之修改之外的本發明之各種修改顯而易知。此類修改亦旨在所附申請專利範圍之範圍內。本申請案中所引用之每一參考文獻，包括所有專利、專利申請案及公開案，均以全文引用的方式併入本文中。
 
<![CDATA[<110>  美商英塞特公司(Incyte Corporation)]]>
          <![CDATA[<120>  作為JAK2 V617F抑制劑之螺環內醯胺]]>
          <![CDATA[<130>  20443-0720TW1]]>
          <![CDATA[<150>  US 63/153,600]]>
          <![CDATA[<151>  2021-02-25]]>
          <![CDATA[<160>  1     ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn 3.5版]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物素標記之肽，定製合成]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Glu Gln Glu Asp Glu Pro Glu Gly Asp Tyr Phe Glu Trp Leu Glu 
          1               5                   10                  15
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 111106834-A0101-11-0001-1

Claims (70)

  1. 一種式I化合物：
    Figure 03_image001
    I或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W係CR W、C(R W) 2、N、NR W、O或S； Y係CR Y、C(R Y) 2、N、NR Y、O或S； 其中至少一個W係CR W或C(R W) 2，或Y係CR Y或C(R Y) 2； 各R W獨立地選自H、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 各R Y獨立地選自H、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 環A係C 3-10環烷基或4-10員雜環烷基，其中環A之該C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 6取代基取代； R 2係選自H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a2、SR a2、NHOR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)NR c2(OR a2)、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)R b2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O)NR c2R d2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O)(=NR e2)R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2、S(O) 2NR c2R d2、OS(O)(=NR e2)R b2及OS(O) 2R b2，其中R 2之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a2、R c2及R d2之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2A取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c2及R d2與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R b2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b2之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R e2獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 2A係選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a21、SR a21、NHOR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)NR c21(OR a21)、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、C(=NR e21)R b21、C(=NR e21)NR c21R d21、NR c21C(=NR e21)NR c21R d21、NR c21C(=NR e21)R b21、NR c21S(O)R b21、NR c21S(O)NR c21R d21、NR c21S(O) 2R b21、NR c21S(O)(=NR e21)R b21、NR c21S(O) 2NR c21R d21、S(O)R b21、S(O)NR c21R d21、S(O) 2R b21、S(O) 2NR c21R d21、OS(O)(=NR e21)R b21及OS(O) 2R b21，其中R 2A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2B取代基取代； 各R a21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a21、R c21及R d21之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2B取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c21及R d21與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2B取代基取代； 各R b21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b21之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2B取代基取代； 各R e21獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 2B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a22、SR a22、NHOR a22、C(O)R b22、C(O)NR c22R d22、C(O)NR c22(OR a22)、C(O)OR a22、OC(O)R b22、OC(O)NR c22R d22、NR c22R d22、NR c22NR c22R d22、NR c22C(O)R b22、NR c22C(O)OR a22、NR c22C(O)NR c22R d22、C(=NR e22)R b22、C(=NR e22)NR c22R d22、NR c22C(=NR e22)NR c22R d22、NR c22C(=NR e22)R b22、NR c22S(O)R b22、NR c22S(O)NR c22R d22、NR c22S(O) 2R b22、NR c22S(O)(=NR e22)R b22、NR c22S(O) 2NR c22R d22、S(O)R b22、S(O)NR c22R d22、S(O) 2R b22、S(O) 2NR c22R d22、OS(O)(=NR e22)R b22及OS(O) 2R b22，其中R 2B之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2C取代基取代； 各R a22、R c22及R d22獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a22、R c22及R d22之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2C取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c22及R d22與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2C取代基取代； 各R b22獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b22之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 2C取代基取代； 各R e22獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 2C獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a23、SR a23、NHOR a23、C(O)R b23、C(O)NR c23R d23、C(O)NR c23(OR a23)、C(O)OR a23、OC(O)R b23、OC(O)NR c23R d23、NR c23R d23、NR c23NR c23R d23、NR c23C(O)R b23、NR c23C(O)OR a23、NR c23C(O)NR c23R d23、C(=NR e23)R b23、C(=NR e23)NR c23R d23、NR c23C(=NR e23)NR c23R d23、NR c23C(=NR e23)R b23、NR c23S(O)R b23、NR c23S(O)NR c23R d23、NR c23S(O) 2R b23、NR c23S(O)(=NR e23)R b23、NR c23S(O) 2NR c23R d23、S(O)R b23、S(O)NR c23R d23、S(O) 2R b23、S(O) 2NR c23R d23、OS(O)(=NR e23)R b23及OS(O) 2R b23，其中R 2C之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R a23、R c23及R d23獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a23、R c23及R d23之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c23及R d23與其所連接之N原子一起形成5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基，其中該5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R b23獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b23之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R e23獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-； R 3係選自H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a3、SR a3、NHOR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)NR c3(OR a3)、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、C(=NR e3)R b3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)R b3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O)NR c3R d3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O)(=NR e3)R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3、S(O) 2NR c3R d3、OS(O)(=NR e3)R b3及OS(O) 2R b3，其中R 3之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3A取代基取代； 各R a3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a3、R c3及R d3之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3A取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c3及R d3與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代； 各R b3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b3之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3A取代基取代； 各R e3獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 3A係選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a31、SR a31、NHOR a31、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、C(O)NR c31(OR a31)、C(O)OR a31、OC(O)R b31、OC(O)NR c31R d31、NR c31R d31、NR c31NR c31R d31、NR c31C(O)R b31、NR c31C(O)OR a31、NR c31C(O)NR c31R d31、C(=NR e31)R b31、C(=NR e31)NR c31R d31、NR c31C(=NR e31)NR c31R d31、NR c31C(=NR e31)R b31、NR c31S(O)R b31、NR c31S(O)NR c31R d31、NR c31S(O) 2R b31、NR c31S(O)(=NR e31)R b31、NR c31S(O) 2NR c31R d31、S(O)R b31、S(O)NR c31R d31、S(O) 2R b31、S(O) 2NR c31R d31、OS(O)(=NR e31)R b31及OS(O) 2R b31，其中R 3A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3B取代基取代； 各R a31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a31、R c31及R d31之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3B取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c31及R d31與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代； 各R b31獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b31之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3B取代基取代； 各R e31獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 3B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a32、SR a32、NHOR a32、C(O)R b32、C(O)NR c32R d32、C(O)NR c32(OR a32)、C(O)OR a32、OC(O)R b32、OC(O)NR c32R d32、NR c32R d32、NR c32NR c32R d32、NR c32C(O)R b32、NR c32C(O)OR a32、NR c32C(O)NR c32R d32、C(=NR e32)R b32、C(=NR e32)NR c32R d32、NR c32C(=NR e32)NR c32R d32、NR c32C(=NR e32)R b32、NR c32S(O)R b32、NR c32S(O)NR c32R d32、NR c32S(O) 2R b32、NR c32S(O)(=NR e32)R b32、NR c32S(O) 2NR c32R d32、S(O)R b32、S(O)NR c32R d32、S(O) 2R b32、S(O) 2NR c32R d32、OS(O)(=NR e32)R b32及OS(O) 2R b32，其中R 3B之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3C取代基取代； 各R a32、R c32及R d32獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a32、R c32及R d32之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3C取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c32及R d32與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3C取代基取代； 各R b32獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b32之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 3C取代基取代； 各R e32獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 3C獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a33、SR a33、NHOR a33、C(O)R b33、C(O)NR c33R d33、C(O)NR c33(OR a33)、C(O)OR a33、OC(O)R b33、OC(O)NR c33R d33、NR c33R d33、NR c33NR c33R d33、NR c33C(O)R b33、NR c33C(O)OR a33、NR c33C(O)NR c33R d33、C(=NR e33)R b33、C(=NR e33)NR c33R d33、NR c33C(=NR e33)NR c33R d33、NR c33C(=NR e33)R b33、NR c33S(O)R b33、NR c33S(O)NR c33R d33、NR c33S(O) 2R b33、NR c33S(O)(=NR e33)R b33、NR c33S(O) 2NR c33R d33、S(O)R b33、S(O)NR c33R d33、S(O) 2R b33、S(O) 2NR c33R d33、OS(O)(=NR e33)R b33及OS(O) 2R b33，其中R 3C之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R a33、R c33及R d33獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a33、R c33及R d33之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c33及R d33與其所連接之N原子一起形成5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基，其中該5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R b33獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b33之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R e33獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-； R 4係選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、OH、NH 2及NHC 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經OH、CN及NH 2取代； R 5係選自H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、OH、CN、C(O)OH、C(O)NHR a5、NH 2及NHC 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經OH、CN及NH 2取代； R a5係H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、OH、NH 2及NHC 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經OH、CN及NH 2取代； 各R 6獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a6、SR a6、NHOR a6、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)NR c6(OR a6)、C(O)OR a6、OC(O)R b6、OC(O)NR c6R d6、NR c6R d6、NR c6NR c6R d6、NR c6C(O)R b6、NR c6C(O)OR a6、NR c6C(O)NR c6R d6、C(=NR e6)R b6、C(=NR e6)NR c6R d6、NR c6C(=NR e6)NR c6R d6、NR c6C(=NR e6)R b6、NR c6S(O)R b6、NR c6S(O)NR c6R d6、NR c6S(O) 2R b6、NR c6S(O)(=NR e6)R b6、NR c6S(O) 2NR c6R d6、S(O)R b6、S(O)NR c6R d6、S(O) 2R b6、S(O) 2NR c6R d6、OS(O)(=NR e6)R b6及OS(O) 2R b6，其中R 6之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R a6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a6、R c6及R d6之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 6A取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c6及R d6與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R b6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b6之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R e6獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 6A獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a61、SR a61、NHOR a61、C(O)R b61、C(O)NR c61R d61、C(O)NR c61(OR a61)、C(O)OR a61、OC(O)R b61、OC(O)NR c61R d61、NR c61R d61、NR c61NR c61R d61、NR c61C(O)R b61、NR c61C(O)OR a61、NR c61C(O)NR c61R d61、C(=NR e61)R b61、C(=NR e61)NR c61R d61、NR c61C(=NR e61)NR c61R d61、NR c61C(=NR e61)R b61、NR c61S(O)R b61、NR c61S(O)NR c61R d61、NR c61S(O) 2R b61、NR c61S(O)(=NR e61)R b61、NR c61S(O) 2NR c61R d61、S(O)R b61、S(O)NR c61R d61、S(O) 2R b61、S(O) 2NR c61R d61、OS(O)(=NR e61)R b61及OS(O) 2R b61，其中R 6 A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 6 B取代基取代； 各R a61、R c61及R d61獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a61、R c61及R d61之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 6B取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c61及R d61與其所連接之N原子一起形成5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基，其中該5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R b61獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b61之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R e61獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 6B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a62、SR a62、NHOR a62、C(O)R b62、C(O)NR c62R d62、C(O)NR c62(OR a62)、C(O)OR a62、OC(O)R b62、OC(O)NR c62R d62、NR c62R d62、NR c62NR c62R d62、NR c62C(O)R b62、NR c62C(O)OR a62、NR c62C(O)NR c62R d62、C(=NR e62)R b62、C(=NR e62)NR c62R d62、NR c62C(=NR e62)NR c62R d62、NR c62C(=NR e62)R b62、NR c62S(O)R b62、NR c62S(O)NR c62R d62、NR c62S(O) 2R b62、NR c62S(O)(=NR e62)R b62、NR c62S(O) 2NR c62R d62、S(O)R b62、S(O)NR c62R d62、S(O) 2R b62、S(O) 2NR c62R d62、OS(O)(=NR e62)R b62及OS(O) 2R b62，其中R 6B之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6C取代基取代； 各R a62、R c62及R d62獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a62、R c62及R d62之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6C取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c62及R d62與其所連接之N原子一起形成5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基，其中該5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6C取代基取代； 各R b62獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b62之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6C取代基取代； 各R e62獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R 6C獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN、NO 2、OR a63、SR a63、NHOR a63、C(O)R b63、C(O)NR c63R d63、C(O)NR c63(OR a63)、C(O)OR a63、OC(O)R b63、OC(O)NR c63R d63、NR c63R d63、NR c63NR c63R d63、NR c63C(O)R b63、NR c63C(O)OR a63、NR c63C(O)NR c63R d63、C(=NR e63)R b63、C(=NR e63)NR c63R d63、NR c63C(=NR e63)NR c63R d63、NR c63C(=NR e63)R b63、NR c63S(O)R b63、NR c63S(O)NR c63R d63、NR c63S(O) 2R b63、NR c63S(O)(=NR e63)R b63、NR c63S(O) 2NR c63R d63、S(O)R b63、S(O)NR c63R d63、S(O) 2R b63、S(O) 2NR c63R d63、OS(O)(=NR e63)R b63及OS(O) 2R b63，其中R 6C之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R a63、R c63及R d63獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a63、R c63及R d63之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 或者，連接至同一N原子之任何R c63及R d63與其所連接之N原子一起形成5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基，其中該5-6員雜芳基或4-7員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R b63獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R b63之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R M取代基取代； 各R e63獨立地選自H、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-； 各R M獨立地選自H、OH、鹵基、側氧基、CN、C(O)OH、C(O)NH 2、C(O)NH(C 1-4烷基)、C(O)N(C 1-6烷基) 2、NH 2、NO 2、SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係C(R W) 2。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R W獨立地為H或C 1-6烷基。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係CH 2。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y係C(R Y) 2。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R Y獨立地為H或C 1-6烷基。
  7. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y係CH 2。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W及Y各自係CH 2。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係C 3-10環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係C 3-7環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
  11. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係雙環C 8-10環烷基或單環C 3-7環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
  12. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係選自環丁基、環戊基、環己基及二氫茚基，其中環A之該環丁基、環戊基、環己基及二氫茚基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
  13. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係4-10員雜環烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
  14. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係單環4-6員雜環烷基、雙環8-10員雜環烷基或螺環7-10員雜環烷基，其中環A之該單環4-6員雜環烷基、雙環8-10員雜環烷基及螺環7-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
  15. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係選自四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基，其中環A之該四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代。
  16. 如請求項1至10及13至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6C(O)R b6、NR c6S(O) 2R b6及S(O) 2R b6，其中R 6之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代。
  17. 如請求項1至10及13至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6C(O)R b6、NR c6S(O) 2R b6及S(O) 2R b6，其中R 6之該C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代。
  18. 如請求項1至10及13至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R a6、R b6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a6、R b6、R c6及R d6之該C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代。
  19. 如請求項1至10及13至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6C(O)R b6、NR c6S(O) 2R b6及S(O) 2R b6，其中R 6之該C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代；且 各R a6、R b6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a6、R b6、R c6及R d6之該C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代。
  20. 如請求項1至10及13至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 6獨立地選自乙基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、四氫噻吩基、吡唑基、哌啶基、嘧啶基、環丙基甲基、螺[3.3]庚基甲基、苯甲基、三唑基異丙基、氮雜環丁烷基異丙基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、雙環[1.1.1]戊基、甲基羰基、四氫吡喃基甲基羰基、丙基羰基、二甲基胺基羰基、甲氧基羰基、苯胺基羰基、乙基磺醯基、環丁基羰基胺基、環丙基磺醯基及環丙基磺醯基胺基，其中R 6之該乙基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、四氫噻吩基、吡唑基、哌啶基、嘧啶基、環丙基甲基、螺[3.3]庚基甲基、苯甲基、三唑基異丙基、氮雜環丁烷基異丙基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、雙環[1.1.1]戊基、甲基羰基、四氫吡喃基甲基羰基、丙基羰基、二甲基胺基羰基、甲氧基羰基、苯基胺基羰基、乙基磺醯基、環丁基羰基胺基、環丙基磺醯基及環丙基磺醯基胺基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代。
  21. 如請求項1至10及13至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 6A獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、CN、OR a61、C(O)R b61、C(O)NR c61R d61、C(O)OR a61、NR c61C(O)R b61、NR c61C(O)OR a61、NR c61C(O)NR c61R d61、NR c61S(O) 2R b61及S(O) 2R b61，其中R 6A之各C 1-6烷基及4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代。
  22. 如請求項1至10及13至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R a61、R b61、R c61及R d61獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 6-10芳基，其中R a61、R b61、R c61及R d61之該C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 6-10芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代。
  23. 如請求項1至10及13至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 6A獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、CN、OR a61、C(O)R b61、C(O)NR c61R d61、C(O)OR a61、NR c61C(O)R b61、NR c61C(O)OR a61、NR c61C(O)NR c61R d61、NR c61S(O) 2R b61及S(O) 2R b61，其中R 6A之各C 1-6烷基及4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代；且 各R a61、R b61、R c61及R d61獨立地選自H、C 1-6烷基及苯基，其中R a61、R b61、R c61及R d61之該C 1-6烷基及苯基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代。
  24. 如請求項1至10及13至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 6B獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及C(O)NR c62R d62，其中該C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經CN取代；且各R c62及R d62獨立地為H或C 1-6烷基。
  25. 如請求項1至10及13至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 6A獨立地選自氟、側氧基、甲基、CN、甲氧基、四氫吡喃基、甲基羰基、胺基羰基、甲基羰基胺基、乙基胺基羰基、甲氧基羰基、甲氧基羰基胺基、乙基胺基羰基胺基、乙基磺醯基及苯磺醯基胺基，其中R 6A之各甲基視情況經CN或胺基羰基取代；且其中R 6A之各四氫吡喃基視情況經氰基甲基取代。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 2之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代。
  27. 如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R 2之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代。
  28. 如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自H、乙基、乙烯基、苯基、吲唑基、噻唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、3,6-二氫-2H-吡喃基及吲哚基，其中R 2之該乙基、乙烯基、苯基、吲唑基、噻唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、3,6-二氫-2H-吡喃基及吲哚基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN及OR a21，其中R 2A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2B取代基取代。
  30. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN及OR a21，其中R 2A之該C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2B取代基取代；且 各R a21獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
  31. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 2A獨立地選自氟、甲基、CD 3、三氟甲基、環丙基、吡唑基、哌𠯤基甲基、氰基、甲氧基及三氟甲氧基，其中該甲基、環丙基、吡唑基及哌𠯤基甲基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2B取代基取代。
  32. 如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自H、乙基、乙烯基、苯基、吲唑基、噻唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、3,6-二氫-2H-吡喃基及吲哚基，其中R 2之該苯基及吲唑基各自視情況經1或2個獨立地選自以下之R 2A取代基取代：氟、甲基、CD 3、三氟甲基、環丙基、吡唑基、哌𠯤基甲基、氰基、甲氧基及三氟甲氧基，其中R 2A之該甲基及吡唑基各自視情況經氰基-C 1-6烷基取代；且R 2A之哌𠯤基甲基視情況經甲基磺醯基取代。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 3之該C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代。
  34. 如請求項1至32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係選自苯基、C 3-7環烷基、單環5-6員雜芳基、雙環8-10員雜芳基、單環4-6員雜環烷基、雙環8-10員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 3之該苯基、C 3-7環烷基、單環5-6員雜芳基、雙環8-10員雜芳基、單環4-6員雜環烷基、雙環8-10員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代。
  35. 如請求項1至32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係選自苯基、環丙基、環己烯基、吡唑基、吡咯基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基，其中R 3之該苯基、環丙基、環己烯基、吡唑基、吡咯基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 3A獨立地選自側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、NR c31R d31及S(O) 2R b31，其中R 3A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代。
  37. 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 3A獨立地選自側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、NR c31R d31及S(O) 2R b31，其中R 3A之該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代；且 各R b31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基及4-10員雜環烷基。
  38. 如請求項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 3B獨立地選自CN、OR a32、C(O)R b32及S(O) 2R b32，其中各R a32及R b32獨立地選自H及C 1-6烷基。
  39. 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 3A獨立地選自甲基、CD 3、乙基、異丙基、異丁基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基、環丙基、環戊基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、苯甲基、吡啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基、𠰌啉基乙基、𠰌啉基羰基、二甲基胺基羰基及乙基磺醯基，其中R 3A之該甲基、乙基、異丙基、異丁基、環丙基、環戊基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、苯甲基、吡啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基及𠰌啉基乙基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代。
  40. 如請求項1至32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係選自苯基、環丙基、環己烯基、吡唑基、吡咯基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基，其中R 3之該苯基、環丙基、環己烯基、吡唑基、吡咯基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代；且 各R 3A獨立地選自甲基、-CD 3、乙基、異丙基、異丁基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基、環丙基、環戊基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、苯甲基、吡啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基、𠰌啉基乙基、𠰌啉基羰基、二甲基胺基羰基及乙基磺醯基，其中R 3A之該甲基、乙基、異丙基、異丁基、環丙基、環戊基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、苯甲基、吡啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基及𠰌啉基乙基各自視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、甲氧基、甲基磺醯基、甲基羰基及氰基。
  41. 如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基及C 1-6鹵烷氧基。
  42. 如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係選自H及C 1-6烷基。
  43. 如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係甲基或CD 3。
  44. 如請求項1至43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基。
  45. 如請求項1至43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係選自H及C 1-6烷基。
  46. 如請求項1至43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係H。
  47. 如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係C 1-6烷基且R 5係H。
  48. 如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係甲基或CD 3；且R 5係H。
  49. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W係C(R W) 2； Y係C(R Y) 2； 各R W獨立地為H或C 1-6烷基； 各R Y獨立地為H或C 1-6烷基； 環A係C 3-10環烷基或4-10員雜環烷基，其中環A之該C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代； R 2係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 2之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R 2A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN及OR a21，其中R 2A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2B取代基取代； 各R a21獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 2B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、S(O)R b22及S(O) 2R b22，其中R 2B之該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2C取代基取代； 各R b22獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 各R 2C獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及NO 2； R 3係選自C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 3之該C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代； 各R 3A獨立地選自側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、NR c31R d31及S(O) 2R b31，其中R 3A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代； 各R a31、R b31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基及4-10員雜環烷基； 各R 3B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、OR a32、C(O)R b32、C(O )NR c32R d32、S(O)R b32、S(O)NR c32R d32、S(O) 2R b32、S(O) 2NR c32R d32； 各R a32、R b32、R c32及R d32獨立地選自H及C 1-6烷基； R 4係選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基及C 1-6鹵烷氧基； R 5係選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6C(O)R b6、NR c6S(O) 2R b6及S(O) 2R b6，其中R 6之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-6烷基-、C 3-10環烷基-C 1-6烷基-、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R a6、R b6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a6、R b6、R c6及R d6之該C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R 6A獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、CN、OR a61、C(O)R b61、C(O)NR c61R d61、C( O)OR a61、NR c61C(O)R b61、NR c61C(O)OR a61、NR c61C(O)NR c61R d61、NR c61S(O) 2R b61及S(O) 2R b61，其中R 6A之各C 1-6烷基及4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R a61、R b61、R c61及R d61獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 6-10芳基，其中R a61、R b61、R c61及R d61之該C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 6-10芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R 6B獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及C(O)NR c62R d62，其中R 6B之該C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6C取代基取代； 各R c62及R d62獨立地係H或C 1-6烷基；且 各R 6C獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN及NO 2。
  50. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W係C(R W) 2； Y係C(R Y) 2； 各R W獨立地為H或C 1-6烷基； 各R Y獨立地為H或C 1-6烷基； 環A係C 3-10環烷基或4-10員雜環烷基，其中環A之該C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代； R 2係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R 2之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R 2A獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-、CN及OR a21，其中R 2A之該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-6環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2B取代基取代； 各R a21獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 2B獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及S(O) 2R b22，其中R 2B之該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2C取代基取代； 各R b22獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基； 各R 2C獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、CN及NO 2； R 3係選自苯基、C 3-7環烷基、單環5-6員雜芳基、雙環8-10員雜芳基及雙環8-10員雜環烷基，其中R 3之該苯基、C 3-7環烷基、單環5-6員雜芳基、雙環8-10員雜芳基及雙環8-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代； 各R 3A獨立地選自側氧基、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-7環烷基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-6環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、NR c31R d31及S(O) 2R b31，其中R 3A之該C 1-6烷基、C 3-7環烷基、4-6員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-6環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-6員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代； 各R b31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基及4-10員雜環烷基； 各R 3B獨立地選自CN、OR a32、C(O)R b32、S(O)R b32、S(O)NR c32R d32、S(O) 2R b32及S(O) 2NR c32R d32； 各R a32、R b32、R c32及R d32獨立地選自H及C 1-6烷基； R 4係選自H及C 1-6烷基； R 5係選自H及C 1-6烷基； 各R 6獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-、C(O)R b6、C(O)NR c6R d6、C(O)OR a6、NR c6C(O)R b6、NR c6S(O) 2R b6及S(O) 2R b6，其中R 6之該C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、C 3-7環烷基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、苯基-C 1-6烷基-、C 3-7環烷基-C 1-6烷基-、(5-6員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R a6、R b6、R c6及R d6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基、(4-7員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R a6、R b6、R c6及R d6之該C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7環烷基、苯基及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R 6A獨立地選自鹵基、側氧基、C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、CN、OR a61、C(O)R b61、C(O)NR c61R d61、C(O)OR a61、NR c61C(O)R b61、NR c61C(O)OR a61、NR c61C(O)NR c61R d61、NR c61S(O) 2R b61及S(O) 2R b61，其中R 6A之各C 1-6烷基及4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R a61、R b61、R c61及R d61獨立地選自H、C 1-6烷基及苯基，其中R a61、R b61、R c61及R d61之該C 1-6烷基及苯基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R 6B獨立地選自C 1-6烷基、CN及C(O)NR c62R d62，其中R 6B之各C 1-6烷基視情況經CN取代；且 各R c62及R d62獨立地選自H及C 1-3烷基。
  51. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W係CH 2； Y係CH 2； 環A係選自C 3-7環烷基、單環4-6員雜環烷基及雙環8-10員雜環烷基，其中環A之該C 3-7環烷基、單環4-6員雜環烷基及雙環8-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6取代基取代； R 2係選自苯基及吲唑基，其中R 2之該苯基及吲唑基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R 2A獨立地選自C 1-6烷基及5-10員雜芳基，其中R 2A之該C 1-6烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2B取代基取代； 各R 2B獨立地選自H及C 1-6烷基，其中R 2B之該C 1-6烷基視情況經CN取代； R 3係選自苯基、環丙基及吡唑基，其中R 3之該苯基、環丙基及吡唑基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代； 各R 3A獨立地選自C 1-6烷基、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-，其中R 3A之該C 1-6烷基、(5-10員雜芳基)-C 1-6烷基-及(4-10員雜環烷基)-C 1-6烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代； 各R 3B獨立地選自S(O) 2R b32； 各R b32獨立地選自H或C 1-6烷基； R 4係選自H及C 1-6烷基； R 5係選自H及C 1-6烷基； 各R 6獨立地選自C 1-6烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基及C(O)R b6，其中R 6之該C 1-6烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R b6獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基，其中R b6之該C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6A取代基取代； 各R 6A獨立地選自4-10員雜環烷基、CN及C(O)R b61，其中R 6A之該4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R b61獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基，其中R b61之該C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6B取代基取代； 各R 6B獨立地選自C 1-6烷基，其中R 6B之該C 1-6烷基視情況經CN取代。
  52. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： W係CH 2； Y係CH 2； 環A係選自環丁基、環戊基、環己基、二氫茚基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基，其中環A之該環丁基、環戊基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、氮雜環庚烷基、二氫吡啶基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基及7-氮雜螺[3.5]壬基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6取代基取代； R 2係選自H、乙基、乙烯基、苯基、吲唑基、噻唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、3,6-二氫-2H-吡喃基及吲哚基，其中R 2之該乙基、乙烯基、苯基、吲唑基、噻唑基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、3,6-二氫-2H-吡喃基及吲哚基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 2A取代基取代； 各R 2A獨立地選自氟、甲基、CD 3、三氟甲基、環丙基、吡唑基、哌𠯤基甲基、氰基、甲氧基及三氟甲氧基，其中該甲基、環丙基、吡唑基及哌𠯤基甲基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 2B取代基取代； 各R 2B獨立地選自C 1-6烷基及S(O) 2R b22，其中R 2B之該C 1-6烷基各自視情況經CN取代； 各R b22獨立地選自H或C 1-6烷基； R 3係選自苯基、環丙基、環己烯基、吡唑基、吡咯基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基，其中R 3之該苯基、環丙基、環己烯基、吡唑基、吡咯基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]㗁𠯤基、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3A取代基取代； 各R 3A獨立地選自甲基、三氘甲基、乙基、異丙基、異丁基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基、環丙基、環戊基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、苯甲基、吡啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基、𠰌啉基乙基、𠰌啉基羰基、二甲基胺基羰基及乙基磺醯基，其中R 3A之該甲基、乙基、異丙基、異丁基、環丙基、環戊基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、環丙基甲基、環丙基乙基、苯甲基、吡啶基甲基、哌啶基甲基、𠰌啉基甲基及𠰌啉基乙基各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之R 3B取代基取代； 各R 3B獨立地選自羥基、甲氧基、甲基磺醯基、甲基羰基及氰基； R 4係選自H及C 1-6烷基； R 5係選自H及C 1-6烷基； 各R 6獨立地選自乙基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、四氫噻吩基、吡唑基、哌啶基、嘧啶基、環丙基甲基、螺[3.3]庚基甲基、苯甲基、三唑基異丙基、氮雜環丁烷基異丙基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、雙環[1.1.1]戊基、甲基羰基、四氫吡喃基甲基羰基、丙基羰基、二甲基胺基羰基、甲氧基羰基、苯胺基羰基、乙基磺醯基、環丁基羰基胺基、環丙基磺醯基及環丙基磺醯基胺基，其中R 6之該乙基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、四氫噻吩基、吡唑基、哌啶基、嘧啶基、環丙基甲基、螺[3.3]庚基甲基、苯甲基、三唑基異丙基、氮雜環丁烷基異丙基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、雙環[1.1.1]戊基、甲基羰基、四氫吡喃基甲基羰基、丙基羰基、二甲基胺基羰基、甲氧基羰基、苯基胺基羰基、乙基磺醯基、環丁基羰基胺基、環丙基磺醯基及環丙基磺醯基胺基各自視情況經1或2個獨立選擇之R 6A取代基取代；且 各R 6A獨立地選自氟、側氧基、甲基、CN、甲氧基、四氫吡喃基、甲基羰基、胺基羰基、甲基羰基胺基、乙基胺基羰基、甲氧基羰基、甲氧基羰基胺基、乙基胺基羰基胺基、乙基磺醯基及苯磺醯基胺基，其中R 6A之各甲基視情況經CN或胺基羰基取代；且其中R 6A之各四氫吡喃基視情況經氰基甲基取代。
  53. 如請求項1之化合物，其中該式I化合物係式II化合物：
    Figure 03_image005
    II或其醫藥學上可接受之鹽。
  54. 如請求項1之化合物，其中該式I化合物係式III化合物：
    Figure 03_image011
    III或其醫藥學上可接受之鹽。
  55. 如請求項1之化合物，其中該式I化合物係式IV化合物：
    Figure 03_image017
    IV或其醫藥學上可接受之鹽，其中n係0、1、2、3、4或5。
  56. 如請求項1至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物包含至少一個氘原子。
  57. 如請求項1至56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物包含兩個或多於兩個氘原子。
  58. 如請求項1至57中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物中之所有氫原子均經氘原子置換。
  59. 如請求項1之化合物，其係選自： 6-甲基-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1-苯基-2',3,3',5',6,6'-六氫-7H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-8,4'-吡喃]-7-酮； 6-甲基-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1-苯基-3,4',5',6-四氫-2'H,7H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-8,3'-呋喃]-7-酮； 1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-6'-甲基-2'-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1'-苯基-3',6'-二氫-7'H-螺[氮雜環丁烷-3,8'-二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶]-7'-酮； 3-(6-甲基-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)丙腈； 3-(6-甲基-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-7-側氧基-6,7-二氫-3H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)丙腈； 2-(4-(4-(6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)-1H-吡唑-1-基)四氫-2H-吡喃-4-基)乙腈； 3-(6-甲基-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)丙腈； 6'-甲基-1'-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2'-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3',6'-二氫-7'H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶]-7'-酮； 2'-環丙基-6'-甲基-1'-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3',6'-二氫-7'H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶]-7'-酮； 6'-甲基-2'-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1'-苯基-3',6'-二氫-7'H-螺[環丁烷-1,8'-二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶]-7'-酮； 6'-甲基-2'-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1'-苯基-3',6'-二氫-7'H-螺[環己烷-1,8'-二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶]-7'-酮； 6-甲基-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1-苯基-1'-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醯基)-3,6-二氫-7H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-7-酮； 8-乙醯基-6'-甲基-2'-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1'-苯基-3',6'-二氫-7'H-8-氮雜螺[雙環[3.2.1]辛烷-3,8'-二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶]-7'-酮；及 3-(4-(4-(6'-甲基-2'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7'-側氧基-6',7'-二氫-3'H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶]-1'-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁腈； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  60. 如請求項1之化合物，其係選自： 6-甲基-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1-苯基-1'-(嘧啶-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮； (1 R,3 r,5 S)-6'-甲基-2'-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1'-苯基-8-(嘧啶-4-基)-3',6'-二氫-7' H-8-氮雜螺[雙環[3.2.1]辛烷-3,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮； 6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-(2-甲基噻唑-5-基)-1'-(嘧啶-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮； 6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1'-(嘧啶-4-基)-1-乙烯基-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮； 1-乙基-6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1'-(嘧啶-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮； 1-(3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)-6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1'-(嘧啶-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮； N-(3-甲氧基苯基)-6-甲基-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-甲醯胺； 6'-甲基-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1'-(4-((4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮； 2-(1-(乙基磺醯基)-3-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈； 2-(1-乙醯基-3-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈； 3-(氰基甲基)- N-乙基-3-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)氮雜環丁烷-1-甲醯胺； 2-(4-氟苯基)-2-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)乙醯胺； (3-(氰基甲基)-3-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)胺基甲酸甲酯； 1-(3-(氰基甲基)-3-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)-3-乙基脲； N-(3-(氰基甲基)-3-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-1-苯基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)苯磺醯胺； 2-(1-(2-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(2-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(4-(𠰌啉-4-羰基)環己-1-烯-1-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(2-(1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-(2-(N-𠰌啉基)乙基)-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(2-(1-(環丙基甲基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(2-(3-環丙基-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(2-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡咯-3-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-2-(4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(2-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-2-(1-(四氫呋喃-3-基)-1 H-吡唑-4-基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-1-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲哚-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(1-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(2-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-7-側氧基-1-(噻吩并[3,2- c]吡啶-2-基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(1-(4-環丙基苯基)-2-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 2-(1-(2-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-7-側氧基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； 4-(1'-(1-(氰基甲基)環丁基)-2-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1-基)苯甲腈； 2-(1-(2-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)-6-甲基-7-側氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環丁基)乙腈； ( R)-1-(乙基磺醯基)-2'-(1-異丙基-1 H-吡唑-4-基)-6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3',6'-二氫-7' H-螺[氮雜環庚烷-4,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮； ( S)-1-(乙基磺醯基)-2'-(1-異丙基-1 H-吡唑-4-基)-6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3',6'-二氫-7' H-螺[氮雜環庚烷-4,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮； 1-(乙基磺醯基)-2''-(1-異丙基-1 H-吡唑-4-基)-6''-甲基-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； N-((1 S,3 R)-6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7'-側氧基-6',7'-二氫-3' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-3-基)環丙烷磺醯胺； N-((1 R,3 S)-6'-甲基-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7'-側氧基-6',7'-二氫-3' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-3-基)環丙烷磺醯胺； N-((1 S,3 S)-6'-甲基-1'-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7'-側氧基-6',7'-二氫-3' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-3-基)環丙烷磺醯胺； N-((1 R,3 R)-6'-甲基-1'-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7'-側氧基-6',7'-二氫-3' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-3-基)環丙烷磺醯胺； 6-甲基-2-(4-((4-(甲基磺醯基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-1',3,3',6-四氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,2'-茚]-7-酮； 6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-1''-甲酸甲酯； 1''-丁醯基-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-7 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-7-酮； N,N,6-三甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-1''-甲醯胺； 6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-1''-甲酸甲酯； 1''-((2-甲氧基乙基)磺醯基)-6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-苯基-3,6-二氫-7 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-7-酮； 4-(1''-丁醯基-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-2-基)- N, N-二甲基環己-3-烯-1-甲醯胺； 1''-丁醯基-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡咯-3-基)-3,6-二氫-7 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-7-酮； ( R)-2-(1-((6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-基)甲基)環丙基)乙腈； ( S)-2-(1-((6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-基)甲基)環丙基)乙腈； 2-(1-((6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-2-(3-側氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-基)甲基)環丙基)乙腈； 2-(1-((6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-2-(吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-基)-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-基)甲基)環丙基)乙腈； 4-((4-(1'-((1-(氰基甲基)環丙基)甲基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-2-基)-1 H-吡唑-1-基)甲基)苯甲腈； 2-(2-((6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-基)甲基)螺[3.3]庚-2-基)乙腈； 2-(1-((6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-基)磺醯基)環丙基)乙腈； 2-(1-((6-甲氧基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,3'-吡咯啶]-1'-基)甲基)環丙基)乙腈； 2-(1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環戊基)乙腈； 2-(1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-1' H,3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-吡啶]-1'-基)環丙基)乙腈； 2-(4-甲氧基-1-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環己基)乙腈； 1'-(2-(1 H-1,2,3-三唑-4-基)丙-2-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮； 1'-(2-(4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮； 6-甲基-1'-(3-甲基-1,1-二氧橋四氫噻吩-3-基)-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮； 2-(1-(2-(5,6-二氫-4 H-吡咯并[1,2- b]吡唑-3-基)-6-甲基-1-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)環戊基)乙醯胺； ( R)-4-甲氧基-3-甲基-3-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)丁腈； ( S)-4-甲氧基-3-甲基-3-(6-甲基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)丁腈； 4-(氰基甲基)-4-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)哌啶-1-甲酸甲酯； N-(3-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺； 4-(6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫-3 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-1'-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸甲酯； 1'-(2-(氮雜環丁烷-3-基)丙-2-基)-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3,6-二氫-7 H-螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,4'-哌啶]-7-酮； 1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-(甲基 -d 3)-1 H-吲唑-5-基)-2''-(4-((N-𠰌啉基)甲基)苯基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2''-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 2''-(1-(環丙基甲基)-1 H-吡唑-4-基)-1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 1-(乙基磺醯基)-2''-(1-(2-甲氧基乙基)-1 H-吡唑-4-基)-6''-甲基-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 1-(乙基磺醯基)-2''-(1-異丙基-1 H-吡唑-4-基)-6''-(甲基 -d 3)-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 2''-(1-環戊基-1 H-吡唑-4-基)-1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 1-(4-(1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-7''-側氧基-6'',7''-二氫-3'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-2''-基)苯甲基)哌啶-4-甲腈； 1-(乙基磺醯基)-1''-(4-甲氧基苯基)-6''-(甲基- d 3)-2''-(4-((N-𠰌啉基)甲基)苯基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 2''-(1-(2,2-二氟乙基)-1 H-吡唑-4-基)-1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 2''-(5,6-二氫-4 H-吡咯并[1,2- b]吡唑-3-基)-1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 2''-(1-乙基-1 H-吡唑-4-基)-1-(乙基磺醯基)-1''-(4-甲氧基苯基)-6''-(甲基- d 3)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 1-(乙基磺醯基)-2''-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1 H-吡唑-4-基)-6''-甲基-1''-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2''-(1-((四氫-2 H-吡喃-4-基)甲基)-1 H-吡唑-4-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 2''-(6,7-二氫-5 H-吡唑并[5,1- b][1,3]㗁𠯤-3-基)-1-(乙基磺醯基)-6''-甲基-1''-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 1-(乙基磺醯基)-2''-(3-甲氧基-1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-6''-甲基-1''-(1-(甲基 -d 3)-1 H-吲唑-5-基)-3'',6''-二氫-7'' H-二螺[氮雜環丁烷-3,1'-環丁烷-3',8''-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7''-酮； 1-(2-胺基-2-側氧基乙基)- N-((1 S,3 S)-6'-甲基-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1'-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-7'-側氧基-6',7'-二氫-3' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-3-基)環丁烷-1-甲醯胺； 1-(2-胺基-2-側氧基乙基)- N-((1 R,3 R)-6'-甲基-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1'-(1-(甲基- d 3)-1 H-吲唑-5-基)-7'-側氧基-6',7'-二氫-3' H-螺[環戊烷-1,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-3-基)環丁烷-1-甲醯胺； 1''-丁醯基-6-甲基-1-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-(甲基- d 3)-1 H-吡咯-3-基)-3,6-二氫-7 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-7-酮； 1''-丁醯基-6-甲基-1-(1-(甲基 -d 3)-1 H-吲唑-5-基)-2-(1-(甲基-d 3)-1 H-吡咯-3-基)-3,6-二氫-7 H-二螺[二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶-8,1'-環丁烷-3',4''-哌啶]-7-酮； 2'-(1-異丙基-1 H-吡唑-4-基)-6'-(甲基- d 3)-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-1-((1-甲基環丙基)磺醯基)-3',6'-二氫-7' H-螺[氮雜環庚烷-4,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮；及 2'-(1-(1-環丙基乙基)-1 H-吡唑-4-基)-1-(乙基磺醯基)-6'-(甲基 -d 3)-1'-(1-甲基-1 H-吲唑-5-基)-3',6'-二氫-7' H-螺[氮雜環庚烷-4,8'-二吡咯并[2,3- b:3',2'- d]吡啶]-7'-酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  61. 如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物經氘化。
  62. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑。
  63. 一種抑制JAK2激酶之V617F變異體之活性的方法，該方法包括使該激酶與如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
  64. 一種治療有需要患者之癌症的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  65. 如請求項64之方法，其中該癌症係選自膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、子宮癌、外陰癌、食道癌、膽囊癌、胰臟癌、胃癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、神經內分泌癌、皮膚癌及腦癌。
  66. 如請求項64之方法，其中該癌症係血液癌症。
  67. 如請求項64之方法，其中該癌症係選自白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、成人T細胞白血病、急性骨髓性白血病、B細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金氏(Hodgkin’s)或非霍奇金氏淋巴瘤(骨髓增生性贅瘤)、骨髓增生異常症候群、慢性嗜酸性球白血病、華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglubulinemia)、毛細胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤、急性淋巴母細胞淋巴瘤、AIDS相關淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)。
  68. 一種治療有需要患者之骨髓增生性病症的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  69. 如請求項68之方法，其中該骨髓增生性病症係選自真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症、骨髓纖維化伴骨髓化生、原發性骨髓纖維化、原發性血小板增多症後骨髓纖維化、真性紅細胞增多症後骨髓纖維化、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓單核球性白血病、嗜酸性白血球增多症候群及全身性肥大細胞病。
  70. 一種治療有需要患者之骨髓增生症候群的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
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