CN102838600A

CN102838600A - 苯基喹唑啉类PI3Kδ抑制剂

Info

Publication number: CN102838600A
Application number: CN2011101721954A
Authority: CN
Inventors: 吴永谦; 松山皓治
Original assignee: SHANDONG HENRY MEDICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: SHANDONG HENRY MEDICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2011-06-24
Filing date: 2011-06-24
Publication date: 2012-12-26

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的苯基喹唑啉类PI3Kδ抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中X¹、X²、X³、X⁴、Y、Z、B、W、R¹、R²如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防炎性疾病或肿瘤的药物中的用途。

Description

苯基喹唑啉类PI3Kδ抑制剂

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及苯基喹唑啉类PI3Kδ抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物、，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗炎性疾病或肿瘤的药物中的用途。

2、背景技术

肿瘤是机体在各种致瘤因子作用下，引起细胞遗传物质改变，导致基因表达失常，细胞异常增殖而形成的新生物。肿瘤细胞失去正常生长调节功能，具有自主或相对自主生长能力，当致瘤因子停止后仍能继续生长，大量消耗人体的营养物质。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，并释放出多种毒素，导致人体销售、贫血、脏器功能受损至死亡。

肿瘤治疗的方法，主要包含三个方面：药物治疗、手术治疗和放射治疗。由于手术治疗、放射治疗难以彻底根除肿瘤，而且对中晚期肿瘤病人作用不明显，因此药物治疗在肿瘤治疗中的地位越来越明显。传统抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常组织细胞，常导致严重的副作用，靶向药物以癌细胞作为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平，并减轻了不良反应率，例如使晚期大肠癌的中位生存时间增加66.7％，晚期乳腺癌的治疗有效率提高71.3％。

由于各制药公司对靶向类抗肿瘤药的研制加速，再加上市场对这一类别的抗肿瘤药需求强劲，分子靶向药物已经成为了全球抗肿瘤药物市场中增长最快的单元。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)信号传导途径是人类癌症中最高度突变的系统之一，PI3K信号传导也是人类多种其他疾病中的关键因素，PI3K信号传导参与多种病症，包括变应性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、多发性硬化、哮喘、涉及糖尿病并发症的障碍和心血管系统的炎性并发症如急性冠脉综合征。

PI3K是独特和保守的细胞内脂质激酶家族的成员，其磷酸化磷脂酰肌醇或者磷酸肌醇上的3’-OH。PI3K家族包含具有不同底物特异性、表达模式和调节方式的15种激酶。I类PI3K(p110α、p110β、p110δ、p110γ)通常通过酪氨酸激酶或者G蛋白偶联受体活化以产生PIP3，而PIP3结合下游效应物如Akt/PDK1途径、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶中的那些效应物。II类和III类PI3K通过合成PI(3)P和PI(3，4)P2在细胞内运输中发挥关键作用。PIKK是控制细胞生长的蛋白激酶(mTORC1)或者监视基因组完整性的蛋白激酶(ATM、ATR、DNA-PK和hSmg-1)。

在多种疾病和生物过程中涉及I类PI3K的δ亚型。PI3Kδ主要在造血细胞包括白细胞如T细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞中表达。在哺乳动物免疫系统功能如T细胞功能、B细胞活化、肥大细胞活化、树突细胞功能和嗜中性粒细胞活性中必不可少的涉及PI3Kδ。由于PI3Kδ在免疫系统功能中必不可少的作用，PI3Kδ也参与多种与异常免疫相应相关的疾病，例如变态反应、炎性疾病、炎症介导的血管发生、类风湿性关节炎、自身免疫系统疾病如狼疮、哮喘、气肿和其他呼吸道疾病。

PI3K信号转导途径的下游介质包括Akt和雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)。Akt具有结合PIP3的血小板白细胞C激酶底物同系(PH)结构域，其中与PIP3的结合导致Akt激酶的活化。Akt硫酸化多种底物，并且是PI3K对于多种细胞相应的核心下游效应物。Akt的一种重要功能是通过磷酸化TSC2和其他机制增强mTOR的活性。mTOR是与PI3K家族脂质激酶相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR参与很多种生物过程，包括细胞生长、细胞增殖、细胞运动性和存活。已经在多种类型的癌症中报告了mTOR途径的失调。mTOR是整合生长因子和营养信号以调节蛋白质翻译、营养摄取、自嗜和线粒体功能的多功能激酶。因此，激酶，特别是PI3K，是药物开发的主要靶标。

Intellikine专利WO2009088990和Icos专利US6667300中，均报道了PI3Kδ抑制剂在肿瘤和炎症治疗中的有效性。目前，暂无PI3Kδ抑制剂类药物上市，因此，需要研发更多的PI3Kδ抑制剂结构类型，选择有效性和安全性较好的化合物，用于癌症和炎症的治疗。

3、发明内容

本发明的具体技术方案如下：

通式(I)所示的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：

其中

X¹，X²，X³，X⁴，Y分别独立的为N，或CR³，R³为氢，氨基，-N(R^a)₂，-NH(R^a)，氰基，卤素，三氟甲基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，3-14元环烷基，6-14元芳基，3-14元杂环基，7-12元螺环基，或7-12元桥环基；

R¹为

(1)氢，

(2)C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，

(3)-(P¹)m-L-(P²)n-A，A代表3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基、7-12元螺环基、7-12元桥环基，且A可以进一步被1～3个R^b取代，L代表共价键、-O-、-N(R^a)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R^a)-、-C(S)N(R^a)-、-SO₂-、-SO₂N(R^a)-、-S(O)-、-S(O)N(R^a)-，P¹和P²分别独立的为C_1-6烷基，m和n分别独立的为0或1；

R^a代表氢，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，3-14元环烷基、6-14元芳基，3-14元杂环基，7-12元螺环基，或7-12元桥环基；

R^b为卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代C_1-6烷基，卤代C_1-6烷氧基，羟基C_1-6烷基，氨基C_1-6烷氧基，羧基C_1-6烷基，氨基甲酰基C_1-6烷基，C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，3-14元环烷基，6-14元芳基，3-14元杂环基，7-12元螺环基，或7-12元桥环基；

Z、W分别独立的为共价键，-O-，-S-，-C(R⁴’R⁴)-或-N(R⁴)-，且当Z和W同时为共价键时，Z和W与环B的连接位置不能为邻位；

R⁴，R⁴’分别独立的为氢，C_1-6烷基，或3-14元环烷基；

环B为3-8元单环环烷基，或3-8元单杂环基；

R²为氢，或未被取代或被至少一个R^c取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基、7-12元螺环基、7-12元桥环基；

R^c为卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代C_1-6烷基，卤代C_1-6烷氧基，羟基C_1-6烷基，氨基C_1-6烷氧基，羧基C_1-6烷基，氨基甲酰基C_1-6烷基，C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基，C_1-6烷基羰基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，3-14元环烷基，6-14元芳基，3-14元杂环基，7-12元螺环基，或7-12元桥环基。

优选为

其中

X¹，X²，X³，X⁴，Y分别独立的为N，或CR³，R³为氢，氨基，-N(R^a)₂，-NH(R^a)，氰基，卤素，三氟甲基，C_1-6烷基，或C_1-6烷氧基；

R¹为

(1)-L-A，A代表6-14元芳基、3-14元不饱和或部分饱和的杂环基、7-12元螺环基，且A可以进一步被1～3个R^b取代，L代表共价键、-O-、-N(R^a)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R^a)-、-SO₂-、-SO₂N(R^a)-；

R^a代表氢，C_1-6烷基，3-8元单环环烷基，苯基，或3-8元单杂环基；

R^b为卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，氟代C_1-6烷基，氟代C_1-6烷氧基，羟基C_1-6烷基，氨基C_1-6烷氧基，羧基C_1-6烷基，或氨基甲酰基C_1-6烷基；

Z、W分别独立的为共价键、-O-，-S-，-C(R⁴’R⁴)-或-N(R⁴)-，且当Z和W同时为共价键时，Z和W与环B的连接位置不能为邻位；

R⁴，R⁴’分别独立的为氢，或C_1-6烷基；

环B为3-8元饱和单环环烷基，或3-8元饱和单杂环基；

R²为未被取代或被至少一个R^c取代的8-11元不饱和或部分饱和的稠杂环基；

R^c为卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，氟代C_1-6烷基，氟代C_1-6烷氧基，羟基C_1-6烷基，氨基C_1-6烷氧基，羧基C_1-6烷基，或氨基甲酰基C_1-6烷基。

优选为：

其中

X¹，X²，X³，X⁴分别独立的为CR³，Y为N，R³为氢，氨基，卤素，三氟甲基，C_1-4烷基，或C_1-4烷氧基；

R¹为

(1)-L-A，A代表苯基、萘基、3-8元不饱和或部分饱和的单杂环基，且A可以进一步被1～3个R^b取代，L代表共价键、-O-、-N(R^a)-；

R^a代表氢，或C_1-4烷基；

R^b为卤素，氨基，羟基，羧基，氰基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C_1-4烷基， C_1-4烷氧基，或氟代C_1-6烷基。

Z、W分别独立的为共价键、-O-，-C(R⁴’R⁴)-或-N(R⁴)-，且当Z和W同时为共价键时，Z和W与环B的连接位置不能为邻位；

R⁴，R⁴’分别独立的为氢，或C_1-4烷基；

环B为3-6元饱和单环环烷基，或3-6元饱和单杂环基；

R²为未被取代或被至少一个R^c取代的9-10元不饱和或部分饱和的稠杂环基，且该稠杂环基包含至少2个氮原子；

R^c为氨基，羟基，氰基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，或氟代C_1-6烷基。

优选为：

其中

X¹，X²，X³，X⁴分别独立的为CR³，Y为N，R³为氢，卤素，三氟甲基，C_1-4烷基，或C_1-4烷氧基；

R¹为

(1)-L-A，A代表苯基、吡啶基、嘧啶基，且A可以进一步被1～3个R^b取代，L代表共价键；

R^b为卤素，氨基，羟基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，或三氟甲基。

R⁴，R⁴’分别独立的为氢，甲基或乙基；

环B为3-6元饱和单环环烷基，或3-6元至少含有一个氮原子的饱和单杂环基；

R²为未被取代或被至少一个R^c取代的

R^c为氨基，羟基，氨基磺酰基，氨基甲酰基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，或三氟甲基。

优选为

其中

X¹，X²，X³分别独立的为CH，X⁴为CR³，Y为N，R³为氢，卤素，三氟甲基，C_1-4烷基，或C_1-4烷氧基；

R¹为

(1)-L-A，A代表苯基，且A可以进一步被1～3个R^b取代，L代表共价键；

R^b为卤素，氨基，羟基，甲基，甲氧基，或三氟甲基。

R⁴，R⁴’分别独立的为氢，甲基或乙基；

R²为未被取代或被至少一个R^c取代的

R^c为氨基，羟基，甲基，或三氟甲基。

对于通式(I)所示的化合物，本发明的一个优选方案为：

其中

X¹，X²，X³分别独立的为CH，X⁴为CR³，Y为N，R³为氟或氯；

R¹为

(1)-L-A，A代表苯基，L代表共价键；

Z、W分别独立的为共价键、或-O-，且当Z和W同时为共价键时，Z和W与环B的连接位置不能为邻位；

R⁴，R⁴’分别独立的为氢，或甲基；

环B为

R²为

对于通式(I)所示的化合物，本发明的另一个优选方案为：

其中

X¹，X²，X³分别独立的为CH，X⁴为CR³，Y为N，R³为氟或氯；

R¹为

(1)-L-A，A代表苯基，L代表共价键；

Z、W分别独立的为共价键、或-C(R⁴’R⁴)-，且当Z和W同时为共价键时，Z和W与环B的连接位置不能为邻位；

R⁴，R⁴’分别独立的为氢，或甲基；

环B为

R²为

对于通式(I)所示的化合物，本发明的另一个优选方案为：

其中

X¹，X²，X³分别独立的为CH，X⁴为CR³，Y为N，R³为氟或氯；

R¹为

(1)-L-A，A代表苯基，L代表共价键；

Z、W分别独立的为共价键、或-N(R⁴)-，且当Z和W同时为共价键时，Z和W与环B的连接位置不能为邻位；

R⁴，R⁴’分别独立的为氢，或甲基；

环B为

R²为

本发明所述的“C_1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。本发明所述的“C_1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2～6的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1，3-丁二烯、1，3-戊二烯、1，4-戊二烯、1，4-己二烯、环戊烯基、1，3-环戊二烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基等。

本发明所述的“C_2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为3-6的直链或支链的炔基，如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。

本发明所述的“C_1-6烷氧基”是指以C_1-6烷基-O-方式连接的基团，C_1-6烷基如上文所定义。如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。本发明所述的“C_1-4烷氧基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_1-6烷基胺基”、“二(C_1-6烷基)胺基”、“C_1-6烷基羰氧基”、“C_1-6烷氧基羰基”、“C_1-6烷基羰基”是指以C_1-6烷基-NH-、(C_1-6烷基)₂N-、C_1-6烷基-C(O)-O-、C_1-6烷基-O-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-方式连接的基团，其中“C_1-6烷基”如前文所定义。

本发明所述的“羟基C_1-6烷基”是指一个或多个羟基取代“C_1-6烷基”所形成的基团，其中“C_1-6烷基”如前文所定义。

本发明所述的“氨基C_1-6烷基”是指一个或多个氨基取代“C_1-6烷基”所形成的基团，其中“C_1-6烷基”如前文所定义。

本发明所述的“羧基C_1-6烷基”是指一个或多个羧基取代“C_1-6烷基”所形成的基团，其中“C_1-6烷基”如前文所定义。

本发明所述的“氨基甲酰基C_1-6烷基”是指一个或多个氨基甲酰基取代“C_1-6烷基”所形成的基团，其中“C_1-6烷基”如前文所定义。

本发明所述的“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。

本发明所述的“3-14元环烷基”是指环原子全部为碳原子，去除一个氢原子衍生的环状烷基基团，包括3-8元单环环烷基和6-14元稠环环烷基。

3-8元单环环烷基，包括3-8元饱和单环环烷基和3-8元部分饱和单环环烷基。3-8元饱和单环环烷基，是指该单环为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等。3-8元部分饱和单环环烷基，是指该单环为部分饱和的碳环，其实例包括但不仅限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基、环庚烯基、1，4-环庚二烯基、环辛烯基、1，5-环辛二烯基等。本发明所述的“3-6元饱和单环环烷基”是指3-8元饱和单环环烷基中含有3-6个环院子的环状基团。

6-14元稠环环烷基，是指该稠环由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的环状基团，包括6-14元饱和稠环环烷基和6-14元部分饱和稠环环烷基。6-14元饱和稠环环烷基，是指该稠环为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基等。6-14元部分饱和稠环环烷基，是指该并环中至少一个环为部分饱和的碳环，其实例包括但不限于：双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1，2，3，3a-四氢并环戊二烯基、2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-茚基、1，2，3，4，4a，5，6，8a-八氢化萘基、1，2，4a，5，6，8a-六氢化萘基、1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氢菲基等。

本发明所述的“6-14元芳基”是指环原子全部为碳原子的环状芳香基团，包括6-8元单环芳基和8-14元稠环芳基。

6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基，例如苯基、环辛四烯基等。

8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基团，包括8-14元全部不饱和稠环芳基，例如萘、菲等，还包括8-14元部分饱和稠环芳基，例如苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基，具体实例如2，3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，4-二氢萘基等。

本发明所述的“7-12元桥环基”是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有7-12个碳原子或/及杂原子的结构，所述的杂原子有氮、氧和硫等。“7-12元桥环”包括7-12元饱和桥环、7-12元部分饱和桥环。

7-12元饱和桥环，是指该桥环中的所有环均为饱和的环状基团，优选为7-8元饱和桥环，具体实例包括但不限于：

7-12元部分饱和桥环，是指该桥环中有至少有一个环为不饱和的环状基团，优选为7-8元部分饱和桥环，具体实例包括但不限于：

本发明所述的“7-12元螺环”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有7-12个碳原子或/及杂原子的结构，所述的杂原子有氮、氧和硫等。7-12元螺环包括7-12元饱和螺环、7-12元部分饱和螺环。

7-12元饱和螺环，是指该螺环中的所有环均为饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：

7-12元部分饱和螺环，是指该螺环中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：

本发明所述的“3-14元杂环基”，是指含有3-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)的环状基团，包括3-8元单杂环基、6-14元稠杂环基，所述的杂原子有氮、氧和硫等。

3-8元单杂环基，是指含有3-8个环原子(其中至少含有一个杂原子)的单环杂环基，包括3-8元不饱和单杂环基、3-8元部分饱和单杂环基、3-8元饱和单杂环基。3-8元不饱和单杂环基，是指芳香性的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1，4-二氧杂环己二烯基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6 H-1，2-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。3-8元部分饱和单杂环基，是指含有双键的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于2，5-二氢噻吩基、4，5-二氢吡唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基等。3-8元饱和单杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。

6-14元稠杂环基，是指含有6-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构，包括6-14元不饱和稠杂环基、6-14元部分饱和稠杂环基、6-10元饱和稠杂环基。

6-14元不饱和稠杂环基，是指全部的环均为不饱和的稠环结构，如苯并3-8元不饱和单杂环基形成的结构，3-8元不饱和单杂环基并3-8元不饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基等。

6-14元部分饱和稠杂环基，是指至少含有一个部分饱和环的稠环结构，如苯并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构，3-8元部分饱和单杂环基并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：1，3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1，2，3，4-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯等。

6-10元饱和稠杂环基，是指全部的环均为饱和的稠环结构，如3-8元饱和单杂环基并3-8元饱和单杂环基所形成的结构，具体实例包括但不仅限于：环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基、氮杂环丁烷并咪唑烷基等。本发明所述“8-11元不饱和或部分饱和的稠杂环基”是指6-14元不饱和或部分饱和的稠杂环基中，含有8-11个环院子的环状基团。本发明所述的“9-10元不饱和或部分饱和的稠杂环基”是指6-14元不饱和或部分饱和的稠杂环基中，含有9-10个环院子的环状基团。

本发明的部分化合物：

本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法：

将式(I′)、原料3与适当的试剂反应，得到本发明式(I)化合物。上反应方程式中的X¹、X²、X³、X⁴、Y、Z、B、W、R¹、R²如前文所定义。必要时，可用常规的保护剂对需要保护的官能团进行保护，此后通过常规方法脱去保护基团；必要时，也可对某些化合物进行制备，例如式(I′)的制备。例如当Y为氮时，可以用如下方法制备：

当Y为CR³时，可以参照上述方法制备或者进行适当的调整。

本发明要求保护式(I)化合物的“药学上可接受的盐”，包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)胺基甲烷盐；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。

本发明要求保护式(I)化合物的“立体异构体”，当化合物结构中存在一个或多个不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物含有烯基或者环状结构时，会产生顺/反异构体；当化合物存在有酮或者肟时，会产生互变异构体等等。所有这些异构体及混合物都本发明的范畴。

本发明要求保护式(I)化合物的“氘代物”，当化合物中的氢原子被其同位素氘(符号为D)部分或者全部替换时，所产生的物质也属于本发明的范畴。

本发明式(I)化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体可以与一种或多种药用载体制成药物制剂。所述药物制剂指临床上使用的常规制剂，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。如片剂、颗粒、胶囊、粉末、注射剂、吸入剂、舌下给药制剂、糖浆、凝胶、油膏、栓剂、洗剂、鼻腔滴剂、喷雾剂、透皮制剂等。这些制剂可以通过常规方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等制备而成。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1 2-(1-(9H-嘌呤-6-基)氮杂环丁基-3-基氨基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的制备 (化合物1)

(1)2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺的制备

将2-氟-6-硝基苯甲酸(5.5g，30mmol)加入到40mL二氯甲烷中，滴加DMF 1mL，冰浴下在30min内滴加草酰氯(6.7g，50mmol)，室温搅拌2h，反应液旋干，加入二氯甲烷溶解，冰浴下缓慢滴加至苯胺(3.1g，30mmol)和三乙胺(5.05g，50mmol)的二氯甲烷溶液，控制温度10℃下，搅拌2h，加入水300mL，析出沉淀，过滤干燥得产品7.02g，收率：90％。

(2)2-氨基-6-氟-N-苯基苯甲酰胺的制备

将2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺(26g，1000mmol)、锌粉(195g，300mmol)、氯化铵(160g，300mmol)加入100mL四氢呋喃-水(4∶1)溶液中，室温搅拌36h，过滤，有机层旋干得产品18g，收率：78.3％(粗产品)。

(3)5-氟-3-苯基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮的制备

将三光气(8.94g，30mmol)、加入100mL二氯甲烷溶液中，冰浴下加入三乙胺(10.1g，100mmol)和2-氨基-6-氟-N-苯基苯甲酰胺(20.1g，90mmol)，搅拌6h，反应完毕，用饱和食盐水洗，有机层干燥旋干过柱得产品11.2g，收率：48.7％。

(4)2-氯5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的制备

将5-氟-3-苯基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(11.2g，44mmol)、50mL三氯氧磷加至100mLN，N-二甲基苯胺中，回流72h，旋干，过柱纯化，得产品4.5g，收率37.3％。

(5)3-(5-氟-4-羰基-3-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2-基氨基)氮杂环丁烷-1-叔丁基羧酸脂的制备

在50mL二氯甲烷中加入2-氯5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(1.4g，5.1mmol)，3-氨基氮杂环丁烷-1-叔丁基羧酸脂(0.86g，5mmol)，三乙胺(1.01g，10mmol)，回流15h，反应液用饱和食盐水洗，干燥旋干过柱得产品1.02g，收率：50.7％。

(6)2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮制备

在50mL二氯甲烷中加入3-(5-氟-4-羰基-3-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2-基氨基)氮杂环丁烷-1-叔丁基羧酸脂(1.02g，2.5mmol)，冰浴下加入三氟乙酸3mL，搅拌3h，反应液旋干得产品1.01g，收率97％。

(7)2-(1-(9H-嘌呤-6-基)氮杂环丁基-3-基氨基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮制备

在50mL叔丁醇中加入2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(0.19g，0.6mmol)，6-溴嘌呤(0.16g，0.8mmol)，三乙胺(0.1g，1mmol)，回流12h，反应完毕，蒸干，过柱纯化，得产品0.084g，收率32.8％。

LC-MS：429.0(M+H)⁺ 215.0(1+M/2)⁺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.0(s，1H)，8.06-8.15(m，2H)，7.48-7.61(m，4H)，7.36-7.38(m，2H)，7.07-7.09(m，1H)，6.84-6.89(m，1H)，6.52-6.54(m，1H)，4.92-4.97(m，1H)，4.29-4.54(m，4H).

实施例2 2-(3-(9H-嘌呤-6-基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的制备 (化合物2)

步骤1-4同实施例1。

(5)1-(5-氟-4-羰基-3-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基叔丁基羧酸脂的制备

在50mL二氯甲烷中加入2-氯5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(1.4g，5.1mmol)，3-氨基氮杂环丁烷-1-叔丁基羧酸脂(0.86g，5mmol)，三乙胺(1.0g，10mmol)，回流15h，反应液用饱和食盐水洗，干燥旋干得产品0.90g，收率：45％。

(6)2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮制备

在50mL二氯甲烷中加入1-(5-氟-4-羰基-3-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基叔丁基羧酸脂(0.9g，2.2mmol)，冰浴下加入三氟乙酸3mL，搅拌3h，反应液旋干得产品0.85g，收率94.4％。

(7)2-(3-(9H-嘌呤-6-基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮制备

在50mL叔丁醇中加入2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(0.40g，1mmol)，6-溴嘌呤(0.4g，2mmol)，三乙胺(1g，10mmol)，回流36h，反应完毕，蒸干，过柱纯化，得产品0.066g，收率30％。

LC-MS：428.9(M+H)⁺ 215.1(1+M/2)⁺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.0(s，1H)，8.09-8.11(m，3H)，7.60-7.62(m，1H)，7.51-7.55(m，3H)，7.48-7.49(m，2H)，7.40-7.42(m，1H)，7.15-7.17(m，1H)，3.70-3.79(m，4H)，3.48-3.50(m，1H).

实施例3 2-(3-(9H-嘌呤-6-基氨基)环丁基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的制备(化合物 3)

步骤1同实施例1步骤1。

步骤2 3-((2-氟-6-硝基苯甲酰(苯基)甲酰基)环丁基叔丁氧羧酸脂的制备

将2-氟-6-硝基-N-苯基苯甲酰胺(13g，50mmol)、DMF(1mL)和二氯亚砜(29.8g，250mmol)混合，85℃搅拌5h，混合物旋干，用二氯甲烷100mL溶解，加入3-(叔丁氧羰基氨基)环丁基羧酸(11.8g，55mmol)、三乙胺(7.7mL，55mmol)，控制温度不超过10℃，室温搅拌3h，分别用水，饱和食盐水，保护碳酸氢钠水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过柱纯化得产品10.5g，收率：46％。

步骤3 3-(5-氟-4-羰基-3-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2-基)环丁基叔丁基羧酸脂的制备

将3-((2-氟-6-硝基苯甲酰(苯基)甲酰基)环丁基叔丁氧羧酸脂(4.57g，10mmol)溶于150mL乙酸溶于中，加入锌粉(3.9g，60mmol)，控制温度在35℃下，室温搅拌2h，过滤除去锌粉残渣，滤液旋干，溶于乙酸乙酯，用水洗，有机层干燥，过柱纯化，得产品1.72g，收率42％。

步骤4 2-(3-氨基环丁基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的制备

在50mL二氯甲烷中加入3-(5-氟-4-羰基-3-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2-基)环丁基叔丁基羧酸脂(0.409g，1mmol)，冰浴下加入三氟乙酸3mL，搅拌3h，反应液旋干得产品0.0.278g，收率90％。

步骤5 2-(3-(9H-嘌呤-6-基氨基)环丁基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮制备

在50mL叔丁醇中加入(0.155g，0.5mmol)，6-溴嘌呤(0.119g，0.6mmol)，三乙胺(0.1g，1mmol)，回流36h，反应完毕，蒸干，过柱纯化，得产品0.154g，收率72％。

参考上述制备方法，还可以制备以下化合物：