[go: up one dir, main page]

RU2661896C2 - Пуриновые ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы дельта человека - Google Patents

Пуриновые ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы дельта человека Download PDF

Info

Publication number
RU2661896C2
RU2661896C2 RU2015122894A RU2015122894A RU2661896C2 RU 2661896 C2 RU2661896 C2 RU 2661896C2 RU 2015122894 A RU2015122894 A RU 2015122894A RU 2015122894 A RU2015122894 A RU 2015122894A RU 2661896 C2 RU2661896 C2 RU 2661896C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethyl
purin
pyrrolidin
amino
amine
Prior art date
Application number
RU2015122894A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015122894A (ru
Inventor
Абделгхани Абе АЧАБ
Майкл Д. АЛЬТМАН
Йонгки ДЕНГ
Соломон Каттар
Джейсон Д. КАТЦ
Джон Л. МЕТОТ
Хуа Чжоу
Мередет МАКГОВАН
Мэттью П. КРИСТОФЕР
Юдит ГАРСИЯ
Невилл Джон ЭНТОНИ
ЛЬИНАС Франсеск Ксавьер ФРАДЕРА
Липин ЯН
Чанвэй МУ
Сяона ВАН
Фэн ШИ
Байцзюнь Е
Сисин ЧЖАН
Сяоли ЧЖАО
Жун ЧЖАН
Кин Чиу Фонг
Сяньшэн ЛЭН
Original Assignee
Мерк Шарп И Доум Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Шарп И Доум Корп. filed Critical Мерк Шарп И Доум Корп.
Publication of RU2015122894A publication Critical patent/RU2015122894A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2661896C2 publication Critical patent/RU2661896C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру, которые обладают свойствами ингибитора PI3K-альфа и относительной селективностью в отношении PI3K-дельта-опосредованного заболевания или болезненного состояния, выбранного из артрита, астмы и обструктивных заболеваний верхних дыхательных путей, аутоиммунных заболеваний или нарушений и онкологического заболевания. В общей формуле I
Figure 00000440
R1 выбирают из метила, этила, пропила, циклопропила, циклопропилметила, дифторэтила и 2,2,2-трифторэтила; R2 выбирают из водорода, C1-6алкила, С1-6алкилокси, С1-6алкиламиноС1-6алкила, C3-6циклоалкила, насыщенного 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или азота и кислорода, фенила и моно- или бициклического С5-10гетероарила, содержащего в цикле 1-2 атома азота или атом азота и атом серы, где R2 замещен 0, 1, 2 или 3 R3 заместителями; n представляет собой 1, 2, 3; A выбирают из пирролидинила, пиперидинила, азетидинила, азаспиро[2.4]гепт-7-ила и азепанила; L выбирают из NH и N(C1-10алкил); K выбирают из химической связи, C(O), CH2, -C(O)N(Rb)-(CH2)m- и C2-4алкинилена; Rb представляет собой H или C1-10алкил, m представляет собой 0, 1, 2 или 3; R3 независимо выбирают из: галогена, C1-6алкила, C2-6алкенила, C1-6алкил(окси), C1-6алкил(окси)(карбонил), C1-6алкил(карбонил), фенил(окси), фенил(окси)(карбонил), фенилC1-4алкил(окси)(карбонил), фенилC1-4алкил(карбонил), C3-12циклоалкил(карбонил), C3-12циклоалкилC1-4алкила, C5-12бициклоалкил(карбонил), C7-8спироциклоалкил(карбонил), 5-10-членного моно- или бициклического гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома в цикле, выбранных из азота или азота и серы, 5-10-членного моно- или бициклического гетероарил(карбонил), где гетероарил содержит 1-3 гетероатома в цикле, выбранных из азота или азота и/или серы, (C3-7)гетероциклоалкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, (C3-7)гетероциклоалкил(карбонил), где гетероциклоалкил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, C1-6алкиламино(карбонил), C3-6циклоалкиламино(карбонил), -C(O)2(C1-10алкил), -(C0-6алкил)CO2H, оксо(=O); C1-10алкилS(O)2, амино, (C0-10алкил)1-2амино, C1-4ациламино, гидроксила, (C1-6алкил)OH, циано; где R3 каждый замещен 0, 1, 2 R4 заместителями, и каждый R4 независимо выбирают из галогена, C1-10алкила, C1-10алкил(окси), фенила, 5-6-членного гетероарила, содержащего атом кислорода или азота в цикле, (C4)гетероциклоалкила, содержащего атом азота, кислорода или серы, или S(O)2 группу в цикле, (C4)гетероциклоалкил(карбонил), где гетероциклоалкил содержит атом азота, кислорода или серы, или S(O)2 группу в цикле, оксо(=O), амино, (C1-6алкил)1-2амино, (C1-6алкил)OH, C1-10алкокси, циано и C1-6галогеналкила. Изобретение также включает конкретные соединения, указанные в пункте 2 формулы изобретения. 8 н. и 15 з.п. ф-лы, 16 табл., 32 пр.

Description

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Предлагаются соединения, которые ингибируют активность дельта изоформы фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K-delta), в том числе соединения, которые селективно ингибируют активность PI3K-delta. Изобретение предлагает способы применения соединений, ингибирующих PI3K-delta, для ингибирования PI3K-delta опосредованных процессов in vitro и in vivo.
Раскрываются способы ингибирования активности PI3K-delta и способы лечения заболеваний, таких как нарушения иммунитета и воспаление, при которых PI3K-delta играет определенную роль в функционировании лейкоцитов. Предлагаются способы применения соединений, ингибирующих PI3K-delta, для ингибирования роста или пролиферации раковых клеток. В способах преимущественно применяются активные соединения, которые селективно ингибируют PI3K-delta, но не ингибируют в значительной степени другие изоформы PI3K.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предлагает новые соединения, которые являются ингибиторами фосфатидилинозитол-3-киназы дельта (PI3K-delta). Изобретение также предлагает способ лечения и предотвращения PI3K-delta-опосредованных заболеваний и нарушений путем применения новых соединений, а также фармацевтические композиции, содержащие эти соединения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предлагает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры:
Figure 00000001
R 1 выбирают из водорода, C1-5алкила, C3-5циклоалкила, C1-5гетероалкила и C3-5гетероциклоалкила, где R 1 необязательно замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 групп, независимо выбранных из водорода, фтора, хлора, метила, амино, OR a , O(C=O)R a , O(C=O)OR a и NH(C=O)R a ;
R a независимо выбирают из водорода, C0-10алкила, C0-10гетероалкила, арила, C3-12циклоалкила, C3-12гетероциклоалкила и гетероарила;
R 2 выбирают из водорода, C0-10алкила, C3-12циклоалкила, C3-12гетероциклоалкила, C0-10гетероалкила, C2-10алкинила, арила и гетероарила, где R 2 замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 R 3 заместителей;
n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
A представляет собой C3-12циклоалкилC0-8алкил, C3-12гетероциклоалкилC0-8алкил, и C6-12спироциклил;
L выбирают из NH, и N(C0-10алкил);
K выбирают из химической связи, NH, O, C(O), CH2, N(C1-5)алкила, -C(O)N(R b )-(CH2)m-, N, S, SO2, и C2-10алкинилена;
R b представляет собой H или C0-10алкил,
m представляет собой 0, 1, 2, или 3;
R 3 независимо выбирают из:
галогена,
C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C2-10алкенил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C1-10гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
арилC0-10алкил(окси) 0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
арилC2-10алкинил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C3-12циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(окси) 0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
(C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-10(карбонил)0-1C0-10алкила,
C0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
C0-10гетероалкил(карбонил) 0-1оксиC0-10алкила,
C0-10гетероалкил(карбонил) 0-1оксиC0-10алкила,
арилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
(C3-12)циклоалкилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
(C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
((C0-10)алкил)1-2аминокарбонилокси,
(C0-10)гетероалкиламинокарбонилокси,
арил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
(C3-12)циклоалкил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
гетероарил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
(C3-12)гетероциклоалкил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
C0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
(C0-10)гетероалкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
C3-12циклоалкилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
арилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
гетероарилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
(C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
C0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
C0-10гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
C3-12циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
(C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
-CO2(C0-10алкил),
-(C0-10алкил)CO2H,
оксо(=O);
C1-10алкилS(O)1-2,
C1-10гетероалкил S(O)1-2,
(C3-12)циклоалкилS(O)1-2,
(C3-12)циклогетероалкилS(O)1-2,
гетероарилS(O)1-2,
арилS(O)1-2,
-SO2N(C0-6алкил)0-2,
C0-6алкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
C1-10гетероалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
(C3-12)циклоалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
(C3-12)циклогетероалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
гетероарил(амино)0-1S(O)1-2амино,
арил(амино)0-1S(O)1-2амино,
-SO2CF3,
-SO2CF2H,
-Si(C0-6алкил)3,
амино,
(C0-10алкил)1-2амино,
C1-4ациламиноC0-10алкила,
гидроксила,
(C0-10алкил)OH,
C0-10алкилалкоксила,
циано,
C1-6алкилциано и
C1-6галогеналкила;
где R 3 каждый замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 R 4 заместителей и каждый R 4 независимо выбирают из:
галогена,
C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C0-10гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
арилC2-10алкинил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C3-12циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
(C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
C0-10гетероалкил(карбонил)0-оксиC0-10алкила,
арилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
(C3-12)циклоалкилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
(C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
((C0-10)алкил)1-2аминокарбонилокси,
арил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
(C3-12)циклоалкил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
гетероарил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
(C3-12)гетероциклоалкил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
C1-10алкиламинокарбонилC0-10алкила,
C3-12циклоалкилC0-10алкиламинокарбонилC0-10алкила,
арилC0-10алкиламинокарбонилC0-10алкила,
гетероарилC0-10алкиламинокарбонилC0-10алкила,
(C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкиламинокарбонилC0-10алкила,
C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
C3-12циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
(C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
-CO2(C0-10алкил),
-(C0-10алкил)CO2H,
оксо(=O),
C1-10алкилS(O)1-2,
C1-10гетероалкил S(O)1-2,
(C3-12)циклоалкилS(O)1-2,
(C3-12)циклогетероалкилS(O)1-2,
гетероарилS(O)1-2,
арилS(O)1-2,
C0-6алкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
C1-10гетероалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
(C3-12)циклоалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
(C3-12)циклогетероалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
гетероарил(амино)0-1S(O)1-2амино,
арил(амино)0-1S(O)1-2амино,
-SO2N(C1-6алкил)1-2,
-SO2C1-6алкила,
-SO2CF3,
-SO2CF2H,
амино,
(C0-10алкил)1-2амино,
-(окси)0-1(карбонил)0-1N(C0-10алкил)1-2,
гидрокси,
(C1-10алкил)OH,
C1-10алкокси,
циано и
C1-6галогеналкила;
R 4 замещен с помощью 0, 1, 2 или 3 R 5 заместителей, и каждый R 5 заместитель независимо выбирают из гидрокси, (C1-6)алкила, (C1-6)алкокси, (C1-10алкил)OH, галогена, CO2H, -(C0-6)алкилCN, -O(C=O)C1-6алкила, -(C=O)OC1-6алкила, NO2, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметила, трифторэтила, -N-C(O)O(C0-6)алкила, C1-10алкилсульфонила, C1-10гетероалкила, арила, (C3-12)циклоалкила, гетероарила, (C3-12)гетероциклоалкила, C1-10гетероалкилсульфонила, оксо(O=), (C3-12)циклоалкил-сульфонила, (C3-12)циклогетероалкилсульфонила, гетероарил-сульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, -SO2N(C1-6алкил)1-2, -SO2C1-6алкила, -SO2CF3, -SO2CF2H, -C1-10алкилсульфинила, -O(0-1)(C1-10)галогеналкила, амино(C1-6алкил)0-2 и NH2; и
R 5 замещен с помощью 0, 1 или 2 R 6 заместителей, и каждый R 6 заместитель независимо выбирают из гидрокси, (C1-6)алкила, (C1-6)алкокси, (C1-10алкил)OH, галогена, CO2H, -(C0-6)алкилCN, -O(C=O)C1-6алкила, -(C=O)OC1-6алкила, NO2, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметила, трифторэтила, -N-C(O)O(C0-6)алкила, C1-10алкилсульфонила, C1-10гетероалкилсульфонила, оксо(O=), (C3-12)циклоалкилсульфонила, (C3-12)циклогетероалкил-сульфонила, гетероарилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, -SO2N(C1-6алкил)1-2, -SO2C1-6алкила, -SO2CF3, -SO2CF2H, -O(0-1)(C1-10)галогеналкила, амино(C1-6алкил)0-2 и NH2.
Типичные соединения настоящего изобретения включают, но этим не ограничивая, следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли и их стереоизомеры:
третбутил 3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;
третбутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилат;
третбутил 3-((9-этил-8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилат;
третбутил 3-((9-этил-8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат;
третбутил 3-((8-(2-(третбутил)тиазол-5-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат;
третбутил 3-((8-(2-(третбутил)тиазол-5-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилат;
третбутил 3-((8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат;
третбутил 3-((8-(2-(третбутил)тиазол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат;
третбутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)азетидин-1-карбоксилат;
третбутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат;
третбутил 3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-{1-[(2,5-диметил-1,3-оксазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-амин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-{1-[(2,5-диметил-1,3-оксазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-амин;
N-{1-[(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-амин;
N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-амин;
1-(3-((9-этил-8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)(метил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((9-этил-8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(2-(третбутил)тиазол-5-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил)-амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(2-(третбутил)тиазол-5-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил)-(метил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)(метил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(2-(третбутил)тиазол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((9-этил-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((9-циклопропил-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)-амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)-амино)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанон;
(2,5-диметилоксазол-4-ил)(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)метанон;
(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)(3-((9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)метанон;
циклопропил(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)метанон;
циклобутил(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)метанон;
циклопентил(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)метанон;
(3,3-дифторциклобутил)(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)метанон;
1-(3-((9-метил-8-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((9-метил-8-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(1H-индазол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(1H-индол-6-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((9-метил-8-(6-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(1H-индазол-6-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(1H-индол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
третбутил-3-{[9-этил-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;
третбутил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат;
третбутил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пиперидин-1-карбоксилат;
1-третбутил 2-метил-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1,2-дикарбоксилат;
1-(третбутоксикарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-D-пролин;
1-третбутил 2-метил-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1,2-дикарбоксилат;
третбутил-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат;
третбутил-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилат;
третбутил-3-({9-этил-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-ил}амино)пирролидин-1-карбоксилат;
третбутил-3-{[9-этил-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;
третбутил-3-({9-этил-8-[4-(трифторметил)фенил]-9H-пурин-6-ил}амино)пирролидин-1-карбоксилат;
N-[1-(циклопропилкарбонил)-4,4-дифторпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)-4,4-дифторпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-пропаноилпиперидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пиперидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[-1-(тетра-гидро-2H-пиран-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
4-[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]-2-метил-4-оксобутан-2-ол;
N-{-1-[(диметиламино)ацетил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[(1-(спиро[2.4]гепт-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-(фенилацетил)-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)((-2-(фторметил)циклопропил)метанон;
9-этил-N-{-1-[(транс-3-метоксициклобутил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-{(-1-[-тетрагидрофуран-3-илкарбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-(1-метил-D-пролил)пирролидин-3-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-(2-метилпропаноил)пиперидин-3-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-(1-пропаноил-азетидин-3-ил)-9H-пурин-6-амин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[-1-пропаноил-пиперидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-{-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)азетидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[1-{[-2,2-диметилциклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
[1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-2-ил]метанол;
метил-1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-D-пролинат;
N-{-1-[(-2,2-дифторциклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-{-1-[(-2,2-диметилциклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-{[1-(метоксиметил)циклобутил]карбонил}-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
1-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}циклопентанол;
N-{-1-[(3,3-диметилциклобутил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-{-1-[(2,2,3,3-тетраметил-циклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-{[1-(метоксиметил)циклопропил]карбонил}-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
1-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}циклопентанкарбонитрил;
3-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}циклобутанол;
5-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}пирролидин-2-он;
1-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}циклопропанкарбонитрил;
1-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}циклопропанол;
4-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}-3,3-диметилазетидин-2-он;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-{-1-[(-2-метилтетра-гидрофуран-2-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;
[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-пирролидин-1-ил](1-метил-1H-имидазол-5-ил)метанон;
9-этил-N-{-1-[(5-метилизоксазол-3-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-{-1-[(5-метил-1,2,3-тиадиазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-(1,3-оксазол-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-{-1-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-{-1-[(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-{-1-[(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-(1,3-оксазол-5-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(бицикло[1.1.1]пент-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-(пиперидин-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-{[1-(1-метилэтил)азетидин-3-ил]карбонил}-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(2-амино-2-метилпропаноил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
4-{[(3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-ил]карбонил}-1-(1-метилэтил)пирролидин-2-он;
9-этил-N-[-1-{[1-(метиламино)циклопропил]карбонил}-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-(пиперидин-2-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-{-1-[(1-аминоциклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[(-1-2-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-{-1-[3-(метиламино)пропаноил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)-4-метилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-4-метил-1-(-спиро[2.5]-oct-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-{-4-метил-1-(1,3-оксазол-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-{[-2-метилциклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)-2-метилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[1-(циклопропилкарбонил)-4,4-диметилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
1-(циклопропилкарбонил)-4-{-[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-3-ол;
4-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}циклогексанол;
4-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-(метил)амино}пирролидин-1-ил]карбонил}циклогексанол;
9-этил-N-{-1-[-тетрагидрофуран-3-илкарбонил]пирролидин-3-ил}-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-{-1-[(3-метоксициклобутил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
3-фтор-5-(9-метил-6-{[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]амино}-9H-пурин-8-ил)фенол;
8-(3-фтор-4-метоксифенил)-9-метил-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-метил-8-(5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-N-[-1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
8-(1-этил-5-метил-1H-имидазол-4-ил)-9-метил-N-[-1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
8-(5-аминопиридин-3-ил)-9-метил-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
8-(6-хлорпиридин-3-ил)-9-метил-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-метил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)-4-метилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[5-(циклопропилкарбонил)-5-азаспиро[2.4]гепт-7-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)-3-метилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)-4-этилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)-4-фторпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)-4-(трифторметил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-метил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
8-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-N-[-1-(циклопропил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)-4-фторпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-метил-8-[4-(метилсульфонил)фенил]-N-[-1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-N,9-диэтил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-N-метил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[4-(трифторметил)фенил]-9H-пурин-6-амин;
8-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-метил-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
8-(4-метокси-3-метилфенил)-9-метил-N-[-1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
2-метокси-5-(9-метил-6-{[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]амино}-9H-пурин-8-ил)пиридин-3-карбонитрил;
2-[5-(9-метил-6-{[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]амино}-9H-пурин-8-ил)пиридин-3-ил]пропан-2-ол;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(1-метил-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(5-фенилпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-амин;
8-(5-хлорпиридин-3-ил)-N-[-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-9H-пурин-6-амин;
[5-(6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-9H-пурин-8-ил)пиримидин-2-ил]метанол;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-пиридин-2-ил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-пиримидин-2-ил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-(5-метилпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-пиридин-2-илпирролидин-3-ил]-8-[6-(трифтор-метил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-пиридин-2-ил-пиперидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-(4-этилпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-(6-метоксипиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-{-1-[6-(метиламино)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-изохинолин-1-илпирролидин-3-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-(3-метилпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
6-[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбонитрил;
метил-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}-1-пиридин-2-ил-D-пролинат;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-тиено[3,2-c]пиридин-4-илпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-циклопропил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-метилциклопентанкарбоксамид;
N-[-3-(азетидин-1-илкарбонил)циклопентил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
метил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}циклопентанкарбоксилат;
3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N,N-диметилциклопентанкарбоксамид;
N-циклопропил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-метилциклопентанкарбоксамид;
N-[-3-(азетидин-1-илкарбонил)циклопентил]-9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-метилциклопентанкарбоксамид;
N-(3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}циклогексил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-N-(цикло-пропилметил)-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-(2-метоксиэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(морфолин-4-илкарбонил)-9H-пурин-6-амин;
6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N,N-диметил-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-оксетан-3-ил-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-9H-пурин-8-карбоксамид;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(пирролидин-1-илкарбонил)-9H-пурин-6-амин;
6-{[-1-(циклобутилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;
9-этил-6-{[-1-пиридин-2-илпирролидин-3-ил]амино}-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-N-[(1S)-1-циклопропилэтил]-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамид;
N-циклогексил-6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-амино}-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;
N-третбутил-6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-амино}-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-(3,3,3-трифторпропил)-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-фенил-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-N,9-диэтил-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-пиридин-2-ил-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-пиридин-3-ил-9H-пурин-8-карбоксамид;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-8-(циклопропил-метил)-9-этил-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпропил)-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-метил-8-(2-метилпропил)-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-метил-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(1-метилэтил)-9H-пурин-6-амин;
3-(6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-9H-пурин-8-ил)пропан-1-ол;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(метоксиметил)-9H-пурин-6-амин;
8-циклопропил-9-метил-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
8-циклопропил-N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-8-(трифторметил)-9H-пурин-6-амин;
8-(дифторметил)-9-этил-N-{-1-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;
8-(дифторметил)-9-этил-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-8-(дифторметил)-9-этил-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклобутилкарбонил)пирролидин-3-ил]-8-(дифторметил)-9-этил-9H-пурин-6-амин;
8-(дифторметил)-9-этил-N-[-1-(1,3-оксазол-4-илкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
8-(дифторметил)-9-этил-N-{-1-[(транс-3-метоксициклобутил)-карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;
8-(дифторметил)-9-этил-N-[-1-(1-метил-D-пролил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
8-(дифторметил)-9-этил-N-[-1-(спиро[2.4]гепт-1-илкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метоксиэтил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-8,9-диэтил-9H-пурин-6-амин;
8-третбутил-N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-{[1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил]метил}-9H-пурин-6-амин;
8-(дифторметил)-9-этил-N-[-1-пиридин-2-илпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(азетидин-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-8-(дифтор-метил)-9-этил-9H-пурин-6-амин;
8-(дифторметил)-9-этил-N-{-1-[(3-метоксиазетидин-1-ил)-карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;
1-(6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-9H-пурин-8-ил)пирролидин-3-ол;
8-(1H-бензимидазол-1-ил)-N-[-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]-9H-пурин-6-амин;
циклопропил[-3-({9-этил-8-[метил(2-метилпропил)амино]-9H-пурин-6-ил}амино)пирролидин-1-ил]метанон;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-фенокси-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(3-фтор-4-метоксифенокси)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(1-метилэтокси)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензимидазол-1-ил)-9H-пурин-6-амин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-[-1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9-пропил-9H-пурин-6-амин;
8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9-пропил-9H-пурин-6-амин;
9-(циклопропилметил)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-(2,2-дифторэтил)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-6-амин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[-1-пропил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[5-(1-циклопропилэтил)-5-азаспиро[2.4]гепт-7-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[5-(1-метилэтил)-5-азаспиро[2.4]гепт-7-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-[-1-(этилсульфонил)-пиперидин-3-ил]-9-метил-9H-пурин-6-амин;
N-этил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]амино}пиперидин-1-карбоксамид;
3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(2-метоксиэтил)пирролидин-1-карбоксамид;
9-этил-N-{-1-[(2-метилазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-(морфолин-4-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-(пиперидин-1-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-циклопропил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксамид;
N-(циклопропилметил)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксамид;
3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамид;
N-[-1-(азетидин-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-{-1-[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-{-1-[(3,3-диметилпирролидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-{[-3-фторпирролидин-1-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-{[-3-метоксипирролидин-1-ил]карбонил}-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-циклогексил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксамид;
этил N-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-ил]карбонил}-бета-аланинат;
этил N-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-ил]карбонил}(D и L)-аланинат;
3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(1-метилэтил)пирролидин-1-карбоксамид;
N-[(-1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)метил]-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксамид;
3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(фуран-2-илметил)пирролидин-1-карбоксамид;
N-циклобутил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксамид;
N-бутил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-карбоксамид;
метил N-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-ил]карбонил}-2-метилаланинат;
3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(1,1,3,3-тетраметилбутил)пирролидин-1-карбоксамид;
N-[-1-(азетидин-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-6-({-1-[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}амино)-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;
2,2,2-трифторэтил -3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;
метил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-карбоксилат;
2-фторэтил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;
2,2-диметилпропил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;
1-метилэтил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;
1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;
2-метоксиэтил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;
циклогексил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;
1-метилпропил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;
бензил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-карбоксилат;
3-(диметиламино)пропил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;
4-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]амино}-1-пропилпирролидин-2-он;
4-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]амино}-1-(2-метилпроп-2-ен-1-ил)пирролидин-2-он;
4-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]амино}-1-(2-метилпропил)пирролидин-2-он;
4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-1-пропилпирролидин-2-он;
5-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-1-пропилпиперидин-2-он;
5-1-(циклопропилметил)-5-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пиперидин-2-он;
1-(циклопропилметил)-6-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}азепан-2-он;
1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-D-пролин;
1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N,N-диметил-D-пролинамид;
1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-метил-D-пролинамид;
1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(1-метилэтил)-D-пролинамид;
1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-D-пролинамид;
1-(циклопропилкарбонил)-N-[-1,2-диметилпропил]-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-D-пролинамид;
1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-D-пролинамид;
1-(циклопропилкарбонил)-N-[2-(диметиламино)этил]-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-D-пролинамид;
1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-метил-L-пролинамид;
1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-L-пролинамид;
4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-1-пиридин-2-ил-D-пролинамид;
4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-1-пиридин-2-ил-D-пролинамид;
N-циклопропил-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-метил-D-пролинамид;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(фенил-этинил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(пиримидин-5-илэтинил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(3-метоксипроп-1-ин-1-ил)-9H-пурин-6-амин; и
3-(6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-9H-пурин-8-ил)проп-2-ин-1-ол.
Изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I, и способы лечение или предотвращения PI3K-delta опосредованных заболеваний, в которых применяют соединения формулы I.
В одном аспекте настоящего изобретения предлагаются соединения, которые могут ингибировать биологическую активность PI3K-delta человека. В другом аспекте изобретения предлагаются способы селективного модулирования активности PI3K-delta человека, которое способствует лечению заболеваний, опосредованных дисфункцией PI3K-delta.
В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I ингибируют активность PI3K-delta при биохимических исследованиях и клеточных исследованиях для характеристики терапевтического действия при болезненных состояний, при которых активность PI3K-delta является чрезмерной или нежелательной.
В изобретении используются следующие определения, если не указано иначе.
"Ацил" обозначает радикал -C(O)R, в котором R представляет собой необязательно замещенный алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил и другие подобные группы.
"Ациламино" обозначает радикал -NRR', в котором R представляет собой H, OH, или алкокси, и R' представляет собой определяемый в изобретении ацил.
Предполагается, что используемый в изобретении термин "алкил", если специально не указано иначе, включает как разветвленные, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, в том числе все изомеры, имеющие указанное число углеродных атомов. В описании изобретения применяются обычно используемые сокращенные обозначения для алкильных групп, например, метил может быть представлен как "Me" или CH3, этил может быть представлен как "Et" или CH2CH3, пропил может быть представлен как "Pr" или CH2CH2CH3, бутил может быть представлен как "Bu" или CH2CH2CH2CH3 и так далее. Например, "C1-6 алкил" (или "C1-C6 алкил") обозначает линейные или разветвленные алкильные группы, в том числе все изомеры, имеющие указанное число углеродных атомов. C1-6 алкил включает все гексильные и пентильные изомеры, также как и н-, изо-, втор- и трет-бутил, н- и изопропил, этил и метил. "C1-4 алкил" обозначает н-, изо-, втор- и трет-бутил, н- и изопропил, этил и метил. Термин "алкилен" относится как к разветвленным, так и к линейным насыщенным алифатическим углеводородным группам, в том числе ко всем изомерам, имеющим указанное число углеродов и имеющим два присоединения на концах цепи. В качестве иллюстрации, термин "незамещенный A-C4алкилен-B" представляет A-CH2-CH2-CH2-CH2-B. Термин "алкокси" представляет линейную или разветвленную алкильную группу с указанным числом углеродных атомов, присоединенную через кислородный мостик.
Термин "алкил" относится к алифатической углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной, имеющей указанное число углеродных атомов. Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, вторбутил и третбутил, пентил, гексил и другие подобные алкилы.
Термин "гетероалкил" относится к алкильной группе, в которой 1, 2 или 3 из углеродных атомов каждый независимо заменен на гетероатом, независимо выбранный из N, O или S.
"Алкенил" относится к алифатической углеводородной группе, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, и которая может быть линейной или разветвленной, и имеющей указанное число углеродных атомов. Предпочтительно, чтобы алкенил содержал одну двойную связь углерод-углерод, но могут присутствовать до четырех неароматических двойных связей углерод-углерод. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, октенил и деценил.
"Алкинил" относится к алифатической углеводородной группе, содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод, и которая может быть линейной или разветвленной, и имеющей указанное число углеродных атомов. Неограничивающие примеры подходящих алкинильных групп включают этинил, пропинил, 2-бутинил и 3-метилбутинил.
"Алкокси" относится к группе алкил-O-, в которой алкильная группа описана выше. C1-6алкокси, например, включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, и другие подобные группы.
"Алкоксиалкил" относится к описанной выше алкильной группе, в которой один или более (в частности, от 1 до 3) атомов водорода были заменены на алкоксильные группы. Примеры включают CH2OCH3, CH2CH2OCH3 и CH(OCH3)CH3.
"Аминоалкил" относится к описанной выше алкильной группе, в которой один атом водорода был заменен на аминогруппу, моноалкиламиногруппу или диалкиламиногруппу. Примеры включают CH2NH2, CH2CH2NHCH3 и CH(N(CH3)2)CH3.
Термин "C0", используемый в таких выражениях, как "C0-6алкил" обозначает непосредственную ковалентную связь; или когда термин относится к концу заместителя, то C0-6алкил обозначает водород или C1-6алкил. Аналогично, когда целое число, определяющее присутствие конкретного количества атомов в группе, равно нулю, то это означает, что расположенные рядом атомы соединены друг с другом непосредственно химической связью. Например, в структуре
Figure 00000002
,
где s представляет собой целое число, равное нулю, 1 или 2, структура представляет собой
Figure 00000003
,
когда s равняется нулю.
Термин "C3-8циклоалкил” (или "C3-C8циклоалкил") обозначает циклическое кольцо алкана, имеющее суммарно от трех до восьми углеродных атомов (то есть циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил). Термины "C3-7циклоалкил", "C3-6циклоалкил", "C5-7циклоалкил" и другие подобные имеют аналогичные значения.
Термин "галоген" (или "гало") относится к фтору, хлору, брому и йоду (в качестве варианта, обозначаемые как фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) и йод (I)).
Термин "арил" относится к ароматическим моно- и поли-карбоциклическим кольцевым системам, где индивидуальные карбоциклические кольца в многокольцевых системах являются конденсированными или присоединены друг к другу через одинарную химическую связь. Подходящие арильные группы включают фенил, нафтил, 2,3-дигидро-1H-инденил и бифенил.
"Карбокси" относится к функциональной группе -C(O)OR, например: этилкарбокси представляет собой -
Figure 00000004
, фенилкарбокси представляет собой -
Figure 00000005
, и циклопропилкарбокси представляет собой -
Figure 00000006
.
"Карбоксиалкил" относится к алкильной группе, замещенной, по меньшей мере, одной, в частности, одной или двумя группами -C(O)OH.
Используемый в изобретении термин "карбоцикл" (и его вариации, такие как "карбоциклический" или "карбоциклил"), если не указано иначе, относится к (i) C3-C8 моноциклическому, насыщенному или ненасыщенному кольцу или (ii) C7-C12 бициклической насыщенной или ненасыщенной кольцевой системе. Каждое кольцо по пункту (ii) является либо независимым, либо конденсированным с другим кольцом, и каждое кольцо является насыщенным или ненасыщенным. Карбоцикл может быть присоединен к остальной части молекулы на любом углеродном атоме, если это дает в результате стабильное соединение. Конденсированные бициклические карбоциклы являются разновидностью карбоциклов, то есть термин "конденсированный карбоциклический карбоцикл" обычно относится к C7-C10 бициклической кольцевой системе, в которой каждое кольцо является насыщенным или ненасыщенным, и два расположенных рядом углеродных атомов являются общими для каждого из колец в кольцевой системе. Конденсированный бициклический карбоцикл, в котором одно кольцо является насыщенным и другое кольцо является насыщенным, представляет собой насыщенную бициклическую кольцевую систему. Конденсированный бициклический карбоцикл, в котором одно кольцо является бензолом, а другое кольцо является насыщенным, представляет собой ненасыщенную бициклическую кольцевую систему. Конденсированный бициклический карбоцикл, в котором одно кольцо является бензолом и другое кольцо является ненасыщенным, представляет собой ненасыщенную кольцевую систему. Насыщенные карбоциклические кольца называют также циклоалкильными кольцами, например, циклопропилом, циклобутилом и так далее. Если не указано иначе, то карбоцикл является незамещенным или замещен или C1-6алкилом, C1-6алкенилом, C1-6алкинилом, арилом, галогеном, NH2 или OH. Разновидностью конденсированных бициклических ненасыщенных карбоциклов являются бициклические карбоциклы, в которых одно кольцо является бензольным кольцом, а другое кольцо является насыщенным или ненасыщенным, с присоединением через любой углеродный атом, в результате которого соединения является стабильным. Типичные примеры этой разновидности включают следующие соединения:
Figure 00000007
"Цианоалкил" относится к описанной выше алкильной группе, в которой один атом водорода был заменен на цианогруппу. Примеры включают CH2CN, CH2CH2CN и CH(CN)CH3.
"Циклоалкил" обозначает карбоциклическую кольцевую систему, имеющую 3-12 кольцевых углеродных атомов; указанная кольцевая система может представлять собой (a) моноциклический насыщенный карбоцикл, необязательно конденсированный с бензолом, или частично ненасыщенный карбоцикл, или (b) бициклический насыщенный карбоцикл. В случае бициклической системы либо по пункту (a), либо по пункту (b), кольца конденсированы на двух расположенных рядом кольцевых углеродных атомах (например, декалин), на одном кольцевом углеродном атоме (например, спиро[2.2]пентан), или соединены мостиковыми группами (например, норборнан). Дополнительные примеры в соответствии с приведенным выше определением включают, но этим не ограничивая, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, пергидроиндан, декалин, спиро[4.5]декан, спиро[2.5]окстил, бицикло[2.2.2]октан и другие подобные соединения.
"Гетероциклоалкил" относится к "циклоалкилу", в котором один или более из углеродных атомов заменены, по меньшей мере, одним гетероатомом, например, 1-4 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы.
"Галогеналкил" относится к описанной выше алкильной группе, в которой один или более (в частности, 1-5) атомов водорода были заменены на атомы галогена, вплоть до полного замещения всех атомов водорода на группы галогена. C1-6галогеналкил, например, включает -CF3, -CF2CF3, CHFCH3 и другие подобные группы.
"Гетероцикл", "гетероциклический" или "гетероциклил" представляет моноциклическую или бициклическую 3-12 членную кольцевую систему, в которой, по меньшей мере, одно кольцо является неароматическим (насыщенным или частично ненасыщенным), и содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, S и N. В бициклической кольцевой системе, второе кольцо может представлять собой гетероарил, гетероцикл или насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический карбоцикл, и точка (точки) присоединения к остальной части молекулы может находиться на любом кольце. Следовательно, "гетероциклил" включает гетероарилы, а также их дигидро- и тетрагидроаналоги. Присоединение гетероциклильного заместителя может быть осуществлено через углеродный атом или через гетероатом.
Примеры гетероциклов (гетероциклила) включают, но этим не ограничивая, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиаморфолинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]-пиразин, 2,3-дигидробензофуранил, бензо-1,4-диоксанил, бензоимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, карбазолил, карболинил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индолинил, индолил, индолазинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтпиридинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолин, изоксазолин, оксетанил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридопиридинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетрагидропиранил, тетразолил, тетразолопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, азетидинил, азиридинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензоимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензо-тиофенил, дигидробензоксазолил, дигидрофуранил, дигидро-имидазолил, дигидроиндолил, дигидроизооксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил, метилендиоксибензоил, тетрагидрофуранил, и тетрагидротиенил и их N-оксиды.
Насыщенные гетероциклические соединения образуют разновидность гетероциклов, то есть термины "насыщенное гетероциклическое соединение и гетероциклоалкил" обычно относятся к определенному выше гетероциклу, в котором кольцевая система полностью (либо моно-, либо полициклическая) является насыщенной. Термин "насыщенное гетероциклическое кольцо" относится к 3-8-членному насыщенному моноциклическому кольцу или стабильной 7-12-членной бициклической кольцевой системе, которая состоит из углеродных атомов и одного или более гетероатомов, выбранных из N, O и S. Типичные примеры включают пиперидинил, пиперазинил, азепанил, азетидинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил и тетрагидрофурил (или тетрагидрофуранил).
Гетероароматические соединения образуют другую разновидность гетероциклов; то есть термин "гетероароматический" (как вариант "гетероарил") обычно относится к определенному выше гетероциклу, в котором кольцевая система полностью (либо моно-, либо полициклическая) является ароматической кольцевой системой. Термин "гетероароматическое кольцо" относится к 5- или 6-членному моноциклическому ароматическому кольцу или 7-12-членному бициклическому соединению, которое состоит из углеродных атомов и одного или более гетероатомов, выбранных из N, O и S. В случае бициклического гетероарила, только одно из колец должно быть гетероароматическим, второе кольцо может быть гетероароматическим или ароматическим, насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклом, и точка (точки) присоединения к остальной части молекулы может находиться на любом кольце. В случае замещенных гетероарильных колец, содержащих, по меньшей мере, один атом азота (например, пиридин), такие замещения могут приводить к образованию N-оксида. Примеры гетероарила включают, но этим не ограничивая, фуранил, тиенил (или тиофенил), пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, бензотиенил, бензофуранил, бензимидазол, бензпиразолил, индолил, изоиндолил, индолизинил, индазолил, пуринил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензоксазолил, бензизоксазолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, 5,6-дигидропирроло[1,2-b]пиразолил, пирроло[3,2-c]пиридинил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пиразолo[3,4-b]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензимидазолил, тиено[2,3-b]-пирролил, фуропиридин и тиенопиридин.
Типичные примеры бициклических гетероциклов включают бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолинил, изоиндолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, хроманил, изохроманил, тетрагидрохинолинил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензо-1,4-диоксинил
(то есть
Figure 00000008
), имидазо(2,1-b)(1,3)тиазол, (то есть
Figure 00000009
), и бензо-1,3-диоксолил (то есть
Figure 00000010
).
В некоторых случаях, в тексте описания изобретения
Figure 00000011
в качестве варианта называют фенилом, имеющим в качестве заместителя метилендиокси, присоединенный к двум рядом расположенным углеродным атомам.
"Гетероалициклическая" группа относится к моноциклическому или конденсированному кольцу из 3 до 12 кольцевых атомов, содержащему один или более гетероатомов в кольце.
"Спироциклил" или "спироциклическое кольцо" относится к кольцу, берущему начало из конкретного кольцевого углерода другого кольца. Например, как изображено ниже, кольцевой атом насыщенной мостиковой кольцевой системы (кольца B и B'), но не атом в голове мостика, может совместно принадлежать и насыщенной мостиковой кольцевой системе и присоединенному к ней спироциклилу (кольцу A). Спироциклил может быть карбоциклическим или гетероалициклическим.
Figure 00000012
В одном варианте осуществления, все кольца спироциклильной системы являются насыщенными, например, спиро[2.5]октил. В другом варианте осуществления, индивидуальные кольца спироциклильной системы выбирают как из насыщенных, так и из ненасыщенных колец.
Например, используемый в изобретении гетероалициклический спироциклил или "спирогетероциклическое кольцо" относится к определенному выше бициклическому гетероциклическому кольцу, в котором два кольца объединены через общий кольцевой углеродный атом. В одном варианте осуществления, спирогетероциклическое кольцо представляет собой 3-12-членную кольцевую систему, содержащую от одного до трех гетероатомов, например, от одного до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N и O. Неограничивающие примеры спирогетероциклических колец включают азаспиро[2.4]гептил, 1,9-диазаспиро[5.5]ундекан; 2,8-диазаспиро-[5.5]ундекан; 2,8-диазаспиро[4.5]декан; 1,7-диазаспиро[4.4]-нонан; 1,7-диазаспиро[4.5]декан; 2,7-диазаспиро[4.5]декан, 1-окса-8-азаспиро[5.5]ундекан; 2-окса-7-азаспиро[4.5]декан; 1-окса-7-азаспиро[4.5]декан; 1,4-диокса-7-азаспиро[4.5]декан; 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан и 1,4-диоксаспиро[4.5]декан.
Неограничивающие примеры включающих спироциклилы карбоциклических систем включают: спиро[2.2]пентан, спиро[циклобутан-1,2'-инден], спиро[4.4]нонан и спиро[4.5]декан.
"Гидроксиалкил" относится к описанной выше алкильной группе, в которой один или более (в частности, от 1 до 3) атомов водорода были заменены на гидроксильные группы. Примеры включают CH2OH, CH2CHOH и CHOHCH3.
"Алкилен", "алкенилен", "алкинилен", "циклоалкилен", "арилен", "гетероарилен" и "гетероциклилен" относятся к двухвалентному радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода из алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, арильной, гетероарильной и гетероциклильной группы, соответственно, каждая из которых определена выше.
Если однозначно не указано иначе, то "ненасыщенное" кольцо представляет собой частично или полностью ненасыщенное кольцо. Например, "ненасыщенный моноциклический C6 карбоцикл" относится к циклогексену, циклогексадиену и бензолу.
Если однозначно не указано иначе, то все приводимые в изобретении диапазоны являются включающе-отличающими. Например, гетероцикл, описываемый как включающий "от 1 до 4 гетероатомов", обозначает гетероцикл, который может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатомов.
Когда любая переменная появляется более чем один раз в любой составляющей части соединения или в любой формуле, изображающей и описывающей соединения изобретения, ее определение при каждом появлении является независимым от ее определения при каждом другом появлении. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных являются дозволенными только в тех случаях, когда такие комбинации дают в результате стабильные соединения.
Термин "замещенный" (например, в таком выражении, как "арил, который необязательно замещен одним или более заместителями...") включает моно- и полизамещение указанным заместителем при условии, что такое единственное и многократное замещение (в том числе многократное замещение в одном и том же месте) разрешено с точки зрения химии.
Термин "окси" обозначает атом кислорода (O). Термин "тио" обозначает атом серы (S). Термин "оксо" обозначает "=O". Термин "карбонил" обозначает "C=O".
Структурные представления соединений, имеющих заместители, оканчивающиеся метильной группой, могут изображать концевую метильную группу, используя либо символы "CH3", например, "-CH3", либо прямую линию, представляющую присутствие метильной группы, например
Figure 00000013
, то есть
Figure 00000014
и
Figure 00000015
имеют эквивалентные значения.
В случае различных содержащих термины определений, имеющих повторяющиеся термины, например, (CRiRj)r, где r представляет собой целое число 2, Ri представляет собой определяемую переменную, и Rj представляет собой определяемую переменную, значение Ri может быть различным при каждом случае его появления, и значение Rj может быть различным при каждом случае его появления. Например, если Ri и Rj независимо выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила и бутила, то тогда (CRiRj)2 может представлять собой
Figure 00000016
В одном варианте осуществления изобретения, R 1 выбирают из водорода, C1-5алкила, и C3-5циклоалкилC0-4алкила, где R 1 необязательно замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 групп, независимо выбранных из водорода, фтора, хлора, метила, амино, OR a , O(C=O)R a , O(C=O)OR a и NH(C=O)R a . В варианте осуществления этого изобретения, R 1 выбирают из C1-5алкила и C3-5циклоалкилC0-4алкила.
В еще одном варианте осуществления изобретения, R 1 выбирают из метила, этила, пропила, бутила, пентила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопропилC0-4алкила, циклобутилC0-4алкила и циклопентилC0-4алкила. В одном варианте этого осуществления, R 1 представляет собой метил, этил, пропил, метилциклопропил или циклопропил, необязательно замещенный с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 групп, независимо выбранных из водорода, фтора, хлора, метила, амино, OR a , O(C=O)R a , O(C=O)OR a и NH(C=O)R a . В другом варианте этого осуществления, R 1 выбирают из метила, этила, пропила, циклопропила и циклопропилметила.
В другом варианте осуществления, R 1 представляет собой C1-5гетероалкилC0-4алкил или C3-5гетероциклоалкилC0-4алкил. В варианте этого осуществления, R 1 представляет собой дифторэтил, 2,2-дифторэтил, трифторэтил, и 2,2,2-трифторэтил.
В другом варианте осуществления изобретения, R 1 выбирают из метила, этила, пропила, циклопропила, циклопропилметила, 2,2-дифторэтила и 2,2,2-трифторэтила.
В одном варианте осуществления изобретения, R a выбирают из водорода, C1-10алкила, C1-10гетероалкила, арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила. В варианте этого осуществления, R a выбирают из водорода, C1-10алкила, и C1-10гетероалкила. В другом варианте, R a представляет собой водород или C1-10алкил. В варианте этого осуществления, R a представляет собой водород, метил, этил или пропил.
В одном варианте осуществления изобретения, R 2 выбирают из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила, (C3-12)гетероциклоалкила, C1-10гетероалкила, C2-10алкинила, арила и гетероарила, где R2 замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 независимо выбранных R 3 .
В другом варианте осуществления изобретения, R 2 выбирают из C1-10алкила, C3-12 циклоалкила, (C3-12)гетероциклоалкила, C1-10гетероалкила, C2-10алкинила, арила и гетероарила, необязательно замещенного одним или более R 3 .
R 2 выбирают из C1-10алкила, C3-12циклоалкила, (C3-12)гетероциклоалкила, C1-10гетероалкила, арила и гетероарила, необязательно замещенного одним или более R 3 .
В другом варианте осуществления, R 2 выбирают из C3-12циклоалкила, (C3-12)гетероциклоалкила, арила и гетероарила, необязательно замещенного одним или более R 3 .
В другом варианте осуществления изобретения, R 2 выбирают из водорода, C1-10алкила, C3-12циклоалкила, (C3-12)гетероциклоалкила, и C1-10гетероалкила, необязательно замещенного одним или более R 3 .
В одном варианте осуществления, R 2 выбирают из пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пиридинила, пирроло[2,3-b]пиридинила, пирролидинила, оксетанила, циклогексила, азетидинила, фенила, хиназолинила, изохинолинила, пиразолила, имидазолила, индолила, индазолила, тиазолила, циклобутила, водорода, 1H-пиразолo[3,4-b]пиридинила, бензимидазолила, циклопропила, циклогексила, третбутила, этила, метила, метилэтила, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензимидазолила, метилпропила и морфолинила, где R 2 замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 независимо выбранных R 3 .
В одном варианте этого осуществления, R 2 выбирают из пиримидинила, пиридинила, пирроло[2,3-b]пиридинила, пирролидинила, оксетанила, циклогексила, азетидинила, фенила, пиразолила, имидазолила, индолила, индазолила, тиазолила, водорода, 1H-пиразолo[3,4-b]пиридинила, бензимидазолила, циклопропила, циклогексила, третбутила, этила, метила, метилпропила, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензимидазолила и морфолинила, где R 2 замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 независимо выбранных R 3 .
В одном варианте осуществления, A выбирают из C3-12циклоалкила и (C3-12)гетероциклоалкила.
В одном варианте осуществления, A представляет собой (C6-12)спироцикл. В варианте этого осуществления, кольца спироциклильной системы являются насыщенными.
В одном варианте осуществления, A выбирают из пирролидинила, пиперидинила, азетидинила, азаспиро[2.4]гепт-7-ила, циклогексила, азепанила и циклопентила.
В одном варианте осуществления изобретения, L выбирают из NH и N(C1-6алкил).
В другом варианте осуществления, L выбирают из -NH-, -N(этил)- и -N(метил)-.
В еще одном варианте осуществления, L представляет собой -NH-.
В одном варианте осуществления изобретения, K выбирают из химической связи. В другом варианте осуществления изобретения, K выбирают из NH, O, C(O), CH2, N(C1-5)алкила, S, SO2, и C2-10алкинилена.
В еще одном варианте осуществления, K выбирают из химической связи, NH, O, C(O), CH2, N(C1-5)алкила, -C(O)N(R b )-(CH2)m-, N, S, SO2, и C2-10алкинилена, где R b представляет собой H или C1-10алкил.
В варианте этого осуществления, K выбирают из химической связи, -C(O)-NH-, -C(O)-, -C(O)-N(CH3)-, -C(O)-N(CH3)-CH2-, -CH2-, -O-,
Figure 00000017
и -C(O)-NH-CH2-.
В одном варианте осуществления изобретения, R 3 независимо выбирают из галогена, C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C2-10алкенил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C1-10гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, арилC2-10алкинил-(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C3-12циклоалкилC0-10алкил-(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, (C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил-(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила, (C0-10)гетероалкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила, C3-12циклоалкилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила, арилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила, гетероарилC0-10алкиламино-(карбонил)0-1C0-10алкила, (C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил-амино(карбонил)0-1C0-10алкила, C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, C1-10гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, C3-12циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, (C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, -CO2(C0-10алкил), оксо(=O), C1-10алкилS(O)1-2, C1-10гетероалкила S(O)1-2, (C3-12)цикло-алкилS(O)1-2, (C3-12)циклогетероалкилS(O)1-2, гетероарилS(O)1-2, арилS(O)1-2, C0-6алкил(амино)0-1S(O)1-2амино, C1-10гетероалкил-(амино)0-1S(O)1-2амино, (C3-12)циклоалкил(амино)0-1S(O)1-2амино, (C3-12)циклогетероалкил(амино)0-1S(O)1-2амино, гетероарил-(амино)0-1S(O)1-2амино, арил(амино)0-1S(O)1-2амино, амино, (C0-10алкил)1-2амино, гидрокси, (C1-10алкил)OH, C0-10алкил-алкоксила, циано и C1-6галогеналкила; где R 3 каждый замещен с помощью 0,1, 2, 3 или 4 R 4 заместителей.
В другом варианте осуществления изобретения, R 3 независимо выбирают из галогена, C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C2-10алкенил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C1-10гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C3-12циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, гетероарилC0-10алкил-(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, (C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C0-10алкиламино-(карбонил)0-1C0-10алкила, (C1-10)гетероалкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила, C3-12циклоалкилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила, арилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила, гетероарилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила, (C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила, C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, C3-12циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, (C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, -CO2(C0-10алкил), оксо(=O), C1-10алкилS(O)1-2, арилS(O)1-2, C0-6алкил(амино)0-1S(O)1-2амино, амино, (C0-10алкил)1-2амино, гидрокси, (C1-10алкил)OH, C0-10алкилалкоксила, циано и C1-6галогеналкила; где R 3 каждый замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 R 4 заместителей.
В еще одном варианте осуществления изобретения, R 3 выбирают из галогена, C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C2-10алкенил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C1-10гетероалкил-(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, арилC0-10алкил(окси)0-1 (карбонил)0-1C0-10алкила, C3-12циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, (C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил-(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила, (C1-10)гетероалкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила, C3-12циклоалкилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила, арилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила, гетероарилC0-10алкиламино-(карбонил)0-1C0-10алкила, (C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил-амино(карбонил)0-1C0-10алкила, C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, C3-12циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, (C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила, -CO2(C0-10алкил), оксо(=O); C1-10алкилS(O)1-2, арилS(O)1-2, C0-6алкил(амино)0-1S(O)1-2амино, амино, (C0-10алкил)1-2амино, гидрокси, (C1-10алкил)OH, C0-10алкилалкокси, циано и C1-6галогеналкила; где R 3 каждый замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 заместителей R 4 .
В одном варианте осуществления, R 3 независимо выбирают из фтора, хлора, метила, этила, пропила, метокси, метоксиметила, метилэтила, 2-метилбутен-4-ила, 2-метилпропила, 1,3,4-оксадиазолила, пиридинила, изохинолинила, циклопропилметила, гидрокси, оксо(=O), диметиламино, третбутила, трифторметила, трифторэтила, карбокси, третбутилкарбокси, фторэтилкарбокси, тетрагидротиофенилкарбокси, метилпропилкарбокси, пропилкарбокси, этоксикарбонила, бензилкарбокси, 2,2,-диметилпропилкарбокси, метилкарбокси, этилкарбокси, метилэтилкарбокси, циклопентилкарбонила, циклогексилкарбокси, циклобутилкарбонила, 2,2,2-трифторэтилкарбокси, спиро[2.4]гепт-1-илкарбонила, спиро[2.5]окт-1-илкарбонила, бензилкарбонила, имидазолил-карбонила, этилкарбонила, метилэтилкарбонила, пиперидинилкарбонила, пирролидинилкарбонила, циклогексил-карбонила, изопропилкарбонила, метилкарбонила, тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонила, оксазолилкарбонила, циклопропилкарбонила, азетидинилкарбонила, тетрагидропиранилкарбониламино, цикло-пропиламинокарбонила, тетрагидрофуранилкарбонила, изоксазолил-карбонила, триазолилкарбонила, тиадиазолилкарбонила, циклобутил-аминокарбонила, фуранилметиламинокарбонила, аминокарбонила, пиразолилкарбонила, гидроксиметила, фторметила, оксадиазолилкарбонила, этилсульфонила, метилсульфонила, этилсульфониламино, метилсульфониламино,(метилэтил)сульфонила, фенилсульфонила, (циклопропилметил)аминокарбонила, азабицикло-[3.1.0]гекс-6-илкарбонила, трифторэтиламинокарбонила, (тетрагидротиофенилметил)аминокарбонила, метилэтиламино-карбонила, циклогексиламинокарбонила, этиламинокарбонила, (1,1,3,3-тетраметилбутил)аминокарбонила, оксазолилкарбониламино, диметилпропиламинокарбонила, метилкарбониламино, бицикло[1.1.1]-пент-1-илкарбонила, метиламинокарбонила, пропиламинокарбонила, изопропиламинокарбонила, фенила, пиримидинила, тиено[3,2-c]-пиридинила, дифторметила, морфолинилкарбонила, бутиламино-карбонила, третбутиламинокарбонила, третбутил-2-метил-пропилкарбонила, (2-метилпроп-1-ен)карбонила, этилкарбониламино, циклопропилкарбониламино, циано, (метиламино)метила, тетрагидро-2H-пиранилкарбониламино, пиранилкарбониламино, амино, гидроксиизопропила, 2-гидроксипропила и изобутилкарбонила; где R 3 каждый замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 заместителей R 4 .
В одном варианте осуществления, R 3 независимо выбирают из фтора, хлора, метила, этила, пропила, метокси, метоксиметила, метилэтила, 2-метилбутен-4-ила, 2-метилпропила, 1,3,4-оксадиазолила, пиридинила, изохинолинила, циклопропилметила, гидрокси, оксо(=O), диметиламино, третбутила, трифторметила, трифторэтила, карбокси, третбутилкарбокси, фторэтилкарбокси, тетрагидротиофенилкарбокси, метилпропилкарбокси, пропилкарбокси, этоксикарбонила, бензилкарбокси, 2,2,-диметилпропилкарбокси, метилкарбокси, этилкарбокси, метилэтилкарбокси, циклопентилкарбонила, циклогексилкарбокси, циклобутилкарбонила, 2,2,2-трифторэтилкарбокси, спиро[2.4]гепт-1-илкарбонила, спиро[2.5]окт-1-илкарбонила, бензилкарбонила, имидазолил-карбонила, этилкарбонила, метилэтилкарбонила, пиперидинил-карбонила, пирролидинилкарбонила, циклогексилкарбонила, изопропилкарбонила, метилкарбонила, тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонила, оксазолилкарбонила, циклопропилкарбонила, азетидинилкарбонила, циклопропиламинокарбонила, тетрагидро-фуранилкарбонила, изоксазолилкарбонила, триазолилкарбонила, тиадиазолилкарбонила, циклобутиламинокарбонила, фуранилметил-аминокарбонила, аминокарбонила, пиразолилкарбонила, гидроксиметила, этилсульфонила, метилсульфонила, (циклопропилметил)аминокарбонила, азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-карбонила, трифторэтиламинокарбонила, (тетрагидротиофенилметил)-аминокарбонила, метилэтиламинокарбонила, циклогексиламино-карбонила, этиламинокарбонила, (1,1,3,3-тетраметилбутил)амино-карбонила, оксазолилкарбониламино, бицикло[1.1.1]пент-1-илкарбонила, метиламинокарбонила, фенила, пиримидинила, тиено[3,2-c]пиридинила, морфолинилкарбонила, бутиламино-карбонила, циано, амино, и гидроксиизопропила; где R 3 каждый замещен с помощью 0,1, 2, 3 или 4 заместителей R 4 .
В одном варианте осуществления, R 3 независимо выбирают из галогена, метила, этила, метокси, пиразолила, гидрокси, диметиламино, морфолинила, имидазолила, пирролидинила, третбутила, трифторметила, третбутилкарбокси, фенилкарбокси, водорода, метилпропилкарбокси, нафталин-2-илкарбокси, бензилкарбокси, 2,2,-диметилпропилкарбокси, метилкарбокси, этилкарбокси, метилэтилкарбокси, циклопентилкарбонила, имидазолилкарбонила, оксазолилкарбонила, этилкарбонила, фенилкарбонила, нафталенилкарбонила, циклогексилкарбонила, метилкарбонила, тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонила, оксазолил-карбонила, пиридинилкарбонила, циклопропилкарбонила, тетрагидро-фуранилкарбонила, изоксазолилкарбонила, пирролиндинил-метилкарбонила, пиридинилкарбонила, оксадиазолилкарбонила, пиразолo[1,5-a]пиридинилкарбонила, имидазолилкарбонила, триазолилкарбонила, имидазо[1,2-a]пиримидинилкарбонила, тиадиазолилкарбонила, фуро[3,2-b]пирролилкарбонила, пиразолил-карбонила, пирролиндинилкарбонила, пирролилкарбонила, имидазо-[1,2-b]пиразолилкарбонила, пирроло[3,2-b]пиридинилкарбонила, пирроло[1,2-d]тетразолилкарбонила, оксадиазолилкарбонила, пирроло[1,2-b]пиразолилкарбонила, этилкарбонила, третбутил-карбонила, трифторметилсульфонила, этилсульфонила, метилэтил-сульфонила, фенилсульфонила, имидазолилсульфонила, нафтил-сульфонила, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридинил-карбонила, [1,2,4]триазолo-[1,5-a]пиридинилкарбонила, ацетиламино, метилэтиламинокарбонила, циклогексиламино-карбонила, фениламинокарбонила, диметилэтиламинокарбонила, тетраметилбутиламинокарбонила, бензиламинокарбонила, этиламино-карбонила, бензила, фенилэтила, циклогексилметила, фенилметила, пирролилметила, пиримидинила, тиено[2,3-d]пиримидинила, тиено[3,2-c]пиридинила, пиридинила, [1,2,4]триазолo[4.3-a]-пиразинила, фталазинила, пиризанила, пиразолo[3,4-d]-пиримидинила, морфолинилкарбонила, третбутилоксикарбониламино, тетрагидро-2H-пиранилкарбониламино, имидазо[4,5-b]пиридинила, пиранилкарбониламино, пиранилкарбонила, циклопентилкарбонила, этилоксикарбонила и изобутилкарбонила; где R 3 каждый замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 заместителей R 4 .
В одном варианте осуществления изобретения, R 4 независимо выбирают из галогена, C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C1-10гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C3-8цикло-алкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C3-8гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C1-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила, C1-10гетероалкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила, арилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила, C3-8циклоалкилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила, гетероарилC0-10алкил-(карбонил)0-1оксиC0-10алкила, C3-8гетероциклоалкилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила, C1-10алкиламинокарбонилC0-10алкила, C3-8циклоалкилC0-10алкиламинокарбонилC0-10алкила, арилC0-10алкиламинокарбонилC0-10алкила, гетероарилC0-10алкил-аминокарбонилC0-10алкила, C3-8гетероциклоалкилC0-10алкил-аминокарбонилC0-10алкила, -CO2(C0-10алкил), -(C0-10алкил)CO2H, оксо(=O), C1-10алкилS(O)1-2, C1-10гетероалкилS(O)1-2, C3-8циклоалкилS(O)1-2, C3-8циклогетероалкилS(O)1-2, гетеро-арилS(O)1-2, арилS(O)1-2, -SO2N(C1-6алкил)1-2, -SO2C1-6алкил, -SO2CF3, амино, (C0-10алкил)1-2амино, (C1-10алкил)OH, C1-10алкокси, циано, и C1-6галогеналкила; где R 4 замещен с помощью 0, 1, 2 или 3 R 5 .
В другом варианте осуществления изобретения, R 4 независимо выбирают из галогена, C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C3-8циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C3-8гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила, C1-10алкиламинокарбонилC0-10алкила, оксо(=O), (C0-10алкил)1-2амино, гидрокси, (C1-10алкил)OH, C1-10алкокси, циано и C1-6галогеналкила; где R4 замещен с помощью 0, 1, 2 или 3 R5.
В другом варианте осуществления изобретения, R4 представляет собой галоген и метил.
В одном варианте осуществления, R5 независимо выбирают из гидрокси, (C1-6)алкила, (C1-6)алкокси, (C1-10алкил)OH, галогена, CO2H, -(C0-6)алкилCN, NO2, трифторметила, трифторэтила, C1-10алкилсульфонила, C1-10гетероалкила, арила, C3-8циклоалкила, гетероарила, (C3-8)гетероциклоалкила, оксо(O=), -O(0-1)(C1-10)галогеналкила и амино(C1-6алкил)0-2.
В другом варианте осуществления изобретения, R5 выбирают из -O(C=O)C1-C6алкила, -(C=O)OC1-C6алкила, трифторметокси, трифторэтокси, -N-C(O)O(C0-6)алкила, C1-10гетероалкилсульфонила, (C3-8)циклоалкилсульфонила, (C3-8)циклогетероалкилсульфонила, гетероарилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, -SO2N(C1-6алкил)1-2, -SO2C1-6алкила, -SO2CF3, -SO2CF2H, -C1-10алкилсульфинила и NH2.
В одном варианте осуществления, R5 выбирают из гидрокси, (C1-6)алкила, (C1-6)алкокси, (C1-10алкил)OH, галогена, CO2H, -(C0-6)алкилCN, NO2, трифторметила, трифторэтила, оксо(O=), -O(0-1)(C1-10)галогеналкила и амино(C1-6алкил)0-2. В одном варианте осуществления изобретения, R5 выбирают из гидрокси, (C1-6)алкила, (C1-6)алкокси, (C1-10алкил)OH, галогена и CO2H.
В одном варианте осуществления изобретения, R6 выбирают из гидрокси, (C1-6)алкила, (C1-6)алкокси, (C1-10алкил)OH, галогена, CO2H, трифторметила, трифторэтила, оксо(O=), -SO2N(C1-6алкил)1-2, -SO2C1-6алкила, -SO2CF3, -O(0-1)(C1-10)галогеналкила, амино(C1-6алкил)0-2 и амино.
В одном варианте осуществления изобретения предлагаются соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или их стереоизомеры:
Figure 00000018
,
где:
R 1 выбирают из водорода, C1-5алкила, C3-5циклоалкила, C1-5гетероалкила и C3-5гетероциклоалкила, где R 1 необязательно замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 групп, независимо выбранных из водорода, фтора, хлора, метила, амино, OR a , O(C=O)R a , O(C=O)OR a и NH(C=O)R a ;
R a независимо выбирают из водорода, C1-10алкила, C1-10гетероалкила, арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила;
R 2 выбирают из водорода, C1-10алкила, C3-8циклоалкила, C3-8гетероциклоалкила, C1-10гетероалкила, C2-10алкинила, арила и гетероарила, где R 2 замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 R 3 заместителей;
n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
A представляет собой C3-12циклоалкил, C3-12гетероциклоалкил и C6-12спироциклил;
L выбирают из NH и N(C1-10алкил);
K выбирают из химической связи, NH, O, C(O), CH2, N(C1-5)алкила, S, SO2, и C2-10алкинилена;
R 3 независимо выбирают из
галогена,
C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C1-10гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
арилC2-10алкинил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C3-8циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
(C3-8)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C1-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
C1-10гетероалкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
C1-10гетероалкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
арилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
(C3-8)циклоалкилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
(C3-8)гетероциклоалкилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
((C0-10)алкил)1-2аминокарбонилокси,
(C0-10)гетероалкиламинокарбонилокси,
арил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
(C3-8)циклоалкил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
гетероарил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
(C3-8)гетероциклоалкил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
C1-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
(C1-10)гетероалкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
C3-8циклоалкилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
арилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
гетероарилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
(C3-8)гетероциклоалкилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
C1-10гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
C3-8циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-100алкила,
гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
(C3-8)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
-CO2(C0-10алкил),
-(C0-10алкил)CO2H,
оксо(=O);
C1-10алкилS(O)1-2,
C1-10гетероалкилS(O)1-2,
(C3-8)циклоалкилS(O)1-2,
(C3-8)циклогетероалкилS(O)1-2,
гетероарилS(O)1-2,
арилS(O)1-2,
-SO2N(C0-6алкил)0-2,
C0-6алкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
C1-10гетероалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
(C3-8)циклоалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
(C3-8)циклогетероалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
гетероарил(амино)0-1S(O)1-2амино,
арил(амино)0-1S(O)1-2амино,
-SO2CF3,
-SO2CF2H,
-Si(C0-6алкил)3,
амино,
(C0-10алкил)1-2амино,
C1-4ациламиноC0-10алкила,
гидроксила,
(C1-10алкил)OH,
C0-10алкилалкоксила,
циано,
C1-6алкилциано и
C1-6галогеналкила;
где R 3 каждый замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 R 4 заместителей, и каждый R 4 независимо выбирают из
галогена,
C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C1-10гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
арилC2-10алкинил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C3-8циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
(C3-8)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C1-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
C1-10гетероалкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
арилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
(C3-8)циклоалкилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
(C3-8)гетероциклоалкилC0-10алкил(карбонил)0-1оксиC0-10алкила,
((C0-10)алкил)1-2аминокарбонилокси,
арил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
(C3-8)циклоалкил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
гетероарил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
(C3-8)гетероциклоалкил(C0-10)алкиламинокарбонилокси,
C1-10алкиламинокарбонилC0-10алкила,
C3-8циклоалкилC0-10алкиламинокарбонилC0-10алкила,
арилC0-10алкиламинокарбонилC0-10алкила,
гетероарилC0-10алкиламинокарбонилC0-10алкила,
(C3-8)гетероциклоалкилC0-10алкиламинокарбонилC0-10алкила,
C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
C3-8циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
(C3-8)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
-CO2(C0-10алкил),
-(C0-10алкил)CO2H,
оксо(=O),
C0-10алкилS(O)1-2,
C0-10гетероалкил S(O)1-2,
(C3-8)циклоалкилS(O)1-2,
(C3-8)циклогетероалкилS(O)1-2,
гетероарилS(O)1-2,
арилS(O)1-2,
C0-6алкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
C1-10гетероалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
(C3-8)циклоалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
(C3-8)циклогетероалкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
гетероарил(амино)0-1S(O)1-2амино,
арил(амино)0-1S(O)1-2амино,
-SO2N(C1-6алкил)1-2,
-SO2C1-6алкила,
-SO2CF3,
-SO2CF2H,
амино,
(C0-10алкил)1-2амино,
-(окси)0-1(карбонил)0-1N(C0-10алкил)1-2,
гидрокси,
(C1-10алкил)OH,
C1-10алкокси,
циано и
C1-6галогеналкила;
R4 замещен с помощью 0, 1, 2 или 3 R5 заместителей, и каждый R5 заместитель независимо выбирают из гидрокси, (C1-6)алкила, (C1-6)алкокси, (C1-10алкил)OH, галогена, CO2H, -(C0-6)алкилCN, -O(C=O)C1-6алкила, -(C=O)OC1-6алкила, NO2, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметила, трифторэтила, -N-C(O)O(C0-6)алкила, C1-10алкилсульфонила, C1-10гетероалкила, арила, C3-8циклоалкила, гетероарила, (C3-8)гетероциклоалкила, C1-10гетероалкилсульфонила, оксо(O=), (C3-8)циклоалкилсульфонила, (C3-8)циклогетероалкилсульфонила, гетероарилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, -SO2N(C1-6алкил)1-2, -SO2C1-10алкила, -SO2CF3, -SO2CF2H, -C1-10алкилсульфинила, -O(0-1)(C1-10)галогеналкила, амино(C1-6алкил)0-2 и NH2; и
R5 замещен с помощью 0, 1 или 2 R6 заместителей, и каждый R6 заместитель независимо выбирают из гидрокси, (C1-6)алкила, (C1-6)алкокси, (C1-10алкил)OH, галогена, CO2H, -(C0-6)алкилCN, -O(C=O)C1-6алкила, -(C=O)OC1-6алкила, NO2, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметила, трифторэтила, -N-C(O)O(C0-6)алкила, C1-10алкилсульфонила, C1-10гетероалкилсульфонила, оксо(O=), (C3-8)циклоалкилсульфонила, (C3-8)циклогетероалкил-сульфонила, гетероарилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, -SO2N(C1-6алкил)1-2, -SO2C1-6алкила, -SO2CF3, -SO2CF2H, -O(0-1)(C1-10)галогеналкил, амино(C1-6алкил)0-2 и NH2.
Другой вариант осуществления изобретения включает соединения формулы II или их фармацевтически приемлемые соли или их стереоизомеры:
Figure 00000019
R 1a выбирают из дифторэтила, 2,2-дифторэтил, трифторэтила и 2,2,2-трифторэтила.
R 2a независимо выбирают из пиримидинила, пиридинила, пирроло[2,3-b]пиридинила, пирролидинила, оксетанила, циклогексила, азетидинила, фенила, пиразолила, имидазолила, индолила, индазолила, тиазолила, водорода, 1H-пиразолo[3,4-b]пиридинила, бензимидазолила, циклопропила, циклогексила, третбутила, этила, метила, метилпропила, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензимидазолила и морфолинила;
n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
A представляет собой C3-12циклоалкилC0-8алкил, C3-12гетероциклоалкилC0-8алкил и C6-12спироциклил;
L выбирают из NH и N(C1-10алкил);
K выбирают из химической связи, -C(O)-NH-, -C(O)-, -C(O)-N(CH3)-, -C(O)-N(CH3)-CH2-, -CH2-, -O-,
Figure 00000020
и -C(O)-NH-CH2-;
R 3a независимо выбирают из метила, этила, метокси, третбутила, трифторметила, диметиламино, фенила, амино, хлора, метилсульфонила, циано, гидроксиизопропила, гидроксиметила, фтора, циклопропила, метоксиметила, трифторэтила и метилсульфонила, где R 3a каждый замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 R 4 заместителями;
R 3 независимо выбирают из
C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C2-10алкенил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C1-10гетероалкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C3-12циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
(C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
(C1-10)гетероалкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
C3-12циклоалкилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
арилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
гетероарилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
(C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкиламино(карбонил)0-1C0-10алкила,
C1-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
C3-12циклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
(C3-12)гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1аминоC0-10алкила,
-CO2(C0-10алкил),
оксо(=O);
C1-10алкилS(O)1-2,
арилS(O)1-2,
C0-6алкил(амино)0-1S(O)1-2амино,
амино,
(C0-10алкил)1-2амино,
гидрокси,
(C1-10алкил)OH,
C0-10алкилалкокси,
циано и
C1-6огеналкила;
где R 3 каждый замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 R 4 заместителей, и каждый R 4 независимо выбирают из
галогена,
C1-10л(окси)0-1рбонил)0-1C0-10алкила,
арилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C3-8циклоалкил C0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
гетероарилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C3-8гетероциклоалкилC0-10алкил(окси)0-1(карбонил)0-1C0-10алкила,
C1-10алкиламинокарбонилC0-10алкила,
оксо(=O),
(C0-10алкил)1-2амино,
гидрокси,
(C1-10алкил)OH,
C1-10алкокси,
циано и
C1-6галогеналкила;
где R 4 замещен с помощью 0, 1, 2 или 3 R 5 заместителей, и каждый R 5 заместитель выбирают из гидрокси, (C1-6)алкила, (C1-6)алкокси, (C1-10алкил)OH, галогена, CO2H, -(C0-6)алкилCN, NO2, трифторметила, трифторэтила, оксо(O=), -O(0-1)(C1-10)галогеналкила и амино(C1-6алкил)0-2.
В одном варианте осуществления изобретения, A выбирают из пирролидинила, пиперидинила, азетидинила, азаспиро[2.4]гепт-7-ила, циклогексила, азепанила и циклопентила. В варианте этого осуществления, A выбирают из пирролидинила и пиперидинила. В еще одном варианте осуществления изобретения, A выбирают из азетидинила, азаспиро[2.4]гепт-7-ила, циклогексила, азепанила и циклопентила.
В одном варианте осуществления изобретения, R 3 независимо выбирают из фтора, хлора, метила, этила, пропила, метокси, метоксиметила, метилэтила, 2-метилбутен-4-ила, 2-метилпропила, 1,3,4-оксадиазолила, пиридинила, изохинолинила, циклопропил-метила, гидрокси, оксо(=O), диметиламино, третбутила, трифторметила, трифторэтила, карбокси, третбутилкарбокси, фторэтилкарбокси, тетрагидротиофенилкарбокси, метилпропил-карбокси, пропилкарбокси, этоксикарбонила, бензилкарбокси, 2,2-диметилпропилкарбокси, метилкарбокси, этилкарбокси, метилэтилкарбокси, циклопентилкарбонила, циклогексилкарбокси, циклобутилкарбонила, 2,2,2-трифторэтилкарбокси, спиро[2.4]гепт-1-илкарбонила, спиро[2.5]окт-1-илкарбонила, бензилкарбонила, имидазолилкарбонила, этилкарбонила, метилэтилкарбонила, пиперидинилкарбонила, пирролидинилкарбонила, циклогексил-карбонила, изопропилкарбонила, метилкарбонила, тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонила, оксазолилкарбонила, циклопропилкарбонила, азетидинилкарбонила, циклопропиламинокарбонила, тетрагидро-фуранилкарбонила, изоксазолилкарбонила, триазолилкарбонила, тиадиазолилкарбонила, циклобутиламинокарбонила, фуранилметил-аминокарбонила, аминокарбонила, пиразолилкарбонила, гидроксиметила, этилсульфонила, метилсульфонила, (циклопропилметил)аминокарбонила, азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-карбонила, трифторэтиламинокарбонила, (тетрагидротиофенилметил)-аминокарбонила, метилэтиламинокарбонила, циклогексиламино-карбонила, этиламинокарбонила, (1,1,3,3-тетраметилбутил)-аминокарбонила, оксазолилкарбониламино, бицикло[1.1.1]пент-1-илкарбонила, метиламинокарбонила, фенила, пиримидинила, тиено[3,2-c]пиридинила, морфолинилкарбонила, бутиламино-карбонила, циано, амино, и гидроксиизопропила; где R 3 каждый замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 заместителей R 4
В другом варианте осуществления изобретения, R 4 представляет собой галоген и метил.
В одном варианте осуществления, R 5 независимо выбирают из гидрокси, (C1-6)алкила, (C1-6)алкокси, (C1-10алкил)OH, галогена, CO2H, -(C0-6)алкилCN, NO2, трифторметила, трифторэтила, C1-10алкилсульфонила, C1-10гетероалкила, арила, C3-8циклоалкила, гетероарила, (C3-8)гетероциклоалкила, оксо(O=), -O(0-1)(C1-10)галогеналкила и амино(C1-6алкил)0-2.
В другом варианте осуществления изобретения, R5 выбирают из метила, этила и галогена.
Один вариант осуществления изобретения включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли и их стереоизомеры:
циклопропил(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)метанон;
N-[1-(циклопропилкарбонил)-4,4-дифторпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин
N-[1-(циклопропилкарбонил)пиперидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[1-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[1-(тетрагидрофуран-2-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)(2-(фторметил)циклопропил)метанон;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-{1-[тетрагидрофуран-3-ил-карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[1-(1-метил-L-пролил)пирролидин-3-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[1-(1,3-оксазол-4-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[1-(циклопропилкарбонил)-4-метилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[4-метил-1-(спиро[2.5]-окт-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[1-{[2-метилциклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[1-(циклопропилкарбонил)-2-метилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
4-{[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}циклогексанол;
9-этил-N-{1-[тетрагидрофуран-3-илкарбонил]пирролидин-3-ил}-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-{1-[(3-метоксициклобутил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-N-{1-[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;
N-{1-[(3,3-дифторциклобутил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[1-пиридин-2-ил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-N-[1-циклопропилэтил]-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамид;
8-(дифторметил)-9-этил-N-{1-[(3-метоксициклобутил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;
8-(дифторметил)-9-этил-N-[1-(спиро[2.4]гепт-1-илкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
8-(дифторметил)-9-этил-N-{1-[(3-метоксиазетидин-1-ил)-карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;
8-(1H-бензимидазол-1-ил)-N-[1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-9H-пурин-6-амин;
N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(3-фтор-4-метоксифенокси)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[1-{[3-фторпирролидин-1-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-бутил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-карбоксамид;
метил N-{[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-ил]карбонил}-2-метилаланинат;
9-этил-6-({1-[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}амино)-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;
5-1-(циклопропилметил)-5-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пиперидин-2-он и
N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(фенилэтинил)-9H-пурин-6-амин.
Вариант этого осуществления включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли и их стереоизомеры:
циклопропил(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)метанон;
N-[1-(циклопропилкарбонил)-4,4-дифторпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)(-2-(фторметил)циклопропил)метанон;
N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[1-(циклопропилкарбонил)-4-метилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[1-{[2-метилциклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[1-(циклопропилкарбонил)-2-метилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-{1-[тетрагидрофуран-3-илкарбонил]пирролидин-3-ил}-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[1-пиридин-2-ил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;
8-(дифторметил)-9-этил-N-{1-[(3-метоксициклобутил)-карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;
N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-бутил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксамид и
метил N-{[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-ил]карбонил}-2-метилаланинат.
Еще один вариант осуществления изобретения включает следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли и их стереоизомеры:
N-[1-(циклопропилкарбонил)-4,4-дифторпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[1-(циклопропилкарбонил)пиперидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[1-(тетрагидрофуран-2-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-{1-[тетрагидрофуран-3-ил-карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[1-(1-метил-L-пролил)пирролидин-3-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[1-(1,3-оксазол-4-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[4-метил-1-(спиро[2.5]-окт-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
4-{[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}циклогексанол;
9-этил-N-{1-[(3-метоксициклобутил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-N-{1-[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;
N-{1-[(3,3-дифторциклобутил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[1-пиридин-2-ил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-N-[1-циклопропилэтил]-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамид;
8-(дифторметил)-9-этил-N-{1-[(3-метоксициклобутил)-карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;
8-(дифторметил)-9-этил-N-[1-(спиро[2.4]гепт-1-илкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
8-(дифторметил)-9-этил-N-{1-[(3-метоксиазетидин-1-ил)-карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;
8-(1H-бензимидазол-1-ил)-N-[1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-9H-пурин-6-амин;
N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(3-фтор-4-метоксифенокси)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[1-{[3-фторпирролидин-1-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-6-({1-[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}амино)-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;
5-1-(циклопропилметил)-5-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пиперидин-2-он и
N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(фенил-этинил)-9H-пурин-6-амин.
Термин "пациент" в контексте настоящего изобретения включает людей и других животных, в частности, млекопитающих, и другие организмы. Поэтому способы применяются как при лечении людей, так и в ветеринарии.
"Млекопитающее" означает людей и других млекопитающих животных.
"Терапевтически эффективное количество" означает такое количество лекарственного средства или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или лечебную ответную реакцию ткани, системы, животного или человека, которую стремится достичь исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист.
Термин "лечение" или "терапия" включает в себя смягчение, улучшение, облегчение или же уменьшение признаков и симптомов, связанных с заболеванием или расстройством.
Предполагается, что термин "композиция", применительно к фармацевтической композиции, включает в себя продукт, содержащий активный ингредиент (ингредиенты) и инертный ингредиент (ингредиенты) (фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества), который образует носитель, а также любой продукт, которые получают, непосредственно или косвенно, в результате комбинирования, образования комплекса или соединения любых двух или более ингредиентов, или распада одного или более ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают в себя любую композицию, полученную смешением соединения формулы I и фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Термин "необязательно замещенный" означает "незамещенный или замещенный", и поэтому описанные в изобретении общие структурные формулы включают в себя соединения, содержащие указанный необязательный заместитель, а также соединения, которые не содержат необязательный заместитель.
Каждую переменную независимо определяют каждый раз, когда она появляется в определениях общей структурной формулы. Например, когда имеется более чем один заместитель для арила/гетероарила, каждый заместитель независимо выбирают при каждом его появлении, и каждый заместитель может быть одинаковым или отличаться от другого заместителя (заместителей). В качестве другого примера, в случае группы -(CR3R3)2-, при каждом появлении двух R3 групп, они могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга. В данном описании изобретения, предполагается, что если однозначно не указано иначе, то каждое упоминание конкретного соединения настоящего изобретения или общей формулы соединений нестоящего изобретения включает соединение (соединения), а также его фармацевтически приемлемые соли.
Оптические изомеры - Диастереомеры - Геометрические изомеры - Таутомеры
Соединения формулы I содержат один или более центров асимметрии и поэтому могут существовать в виде рацематов и рацемических смесей, индивидуальных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Предполагается, что настоящее изобретение включает в себя все такие изомерные формы соединений формулы I, либо в виде индивидуальных форм, либо в виде их смесей.
Некоторые из описанных в изобретении соединений содержат олефиновые двойные связи, и если не указано иначе, то подразумевается, что они включают как E, так и Z геометрические изомеры.
Некоторые из описанных в изобретении соединений могут существовать в формах с различными местами присоединения водорода, которые называют таутомерами. Таким примером может являться кетон и его енольная форма, известные как кето-енольные таутомеры. Индивидуальные таутомеры, так же как и их смесь, относятся к соединениям формулы I.
Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение, которое выбирают из группы, состоящей из заявленных в примерах соединений, или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединения настоящего изобретения могут содержать один или более центров асимметрии и поэтому могут существовать в виде "стереоизомеров", включающих рацематы и рацемические смеси, энантиомерные смеси, индивидуальные энантиомеры, диастереомерные смеси и индивидуальные диастереомеры. В зависимости от природы различных заместителей, на молекуле могут присутствовать дополнительные центры асимметрии. Каждый такой центр асимметрии независимо дает два оптических изомера и, предполагается, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в смесях и в виде чистых или частично очищенных соединений входят в объем этого изобретения. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все такие изомерные формы этих соединений. Когда химические связи с хиральным углеродом изображаются в виде прямых линий в формулах изобретения, то это следует понимать так, что обе (R) и (S) конфигурации хирального углерода и, следовательно, оба энантиомера и их смесь охватываются этой формулой. Например, формула I изображает структуру класса соединений без конкретной стереохимии. Когда соединения настоящего изобретения содержат один хиральный центр, термин "стереоизомер" включает как энантиомеры, так и смеси энантиомеров, такие как конкретная 50:50 смесь, называемые рацемическими смесями.
Соединения формулы (I) могут содержать центры асимметрии или хиральные центры и поэтому могут существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений формулы (I), также как и их смеси, в том числе рацемические смеси, образуют часть настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение формулы (I) включает двойную связь или конденсированное кольцо, как цис-, так и транс-формы, а также смеси, то все они входят в объем изобретения.
Диастереомерные смеси могут быть разделены на их индивидуальные диастереомеры на основе их физико-химических различий с помощью методов, хорошо известных специалистам в этой области, таких как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь с помощью реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, с хиральным вспомогательным реагентом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и превращения (например, гидролиза) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, некоторые из соединений формулы (I) могут являться атропоизомерами (например, замещенные биарилы) и их рассматривают как часть этого изобретения. Энантиомеры могут быть также разделены путем использования колоночной хиральной ВЭЖХ.
Существует также возможность существования соединений формулы (I) в различных таутомерных формах, и все такие формы входят в объем изобретения. Кроме того, например, все кето-енольные и имин-енаминные формы соединений включены в изобретение.
Все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и другие подобные изомеры) соединений настоящего изобретения (в том числе стереоизомеры солей, сольватов, эфиров и пролекарств соединений, а также солей, сольватов и эфиров пролекарств), такие как стереоизомеры, которые могут существовать благодаря асимметричным углеродам на различных заместителях, в том числе энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствии асимметричных углеродов), ротамерные формы, атропоизомеры и диастереомерные формы, входят в объем этого изобретения в качестве позиционных изомеров (такие как, например, 4-пиридил и 3-пиридил). (Например, если соединение формулы (I) включает двойную связь или конденсированное кольцо, как цис-, так и транс-формы, а также смеси, то они входят в объем изобретения. Кроме того, например, все кето-енольные и имин-енаминные формы соединений включаются в объем изобретения). Индивидуальные стереоизомеры соединений изобретения могут, например, практически не содержать других изомеров или могут представлять собой смесь, например, в виде рацематов, или со всеми другими или другими выбранными стереоизомерами. Хиральные центры настоящего изобретения могут иметь S или R конфигурацию, определяемую в соответствии с рекомендациями Международного союза по чистой и прикладной химии от 1974 года. Предполагается, что использование терминов "соль", "сольват", "эфир", "пролекарство" и других подобных терминов применимо в равной степени к соли, сольвату, эфиру и пролекарству энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, позиционных изомеров, рацематов или пролекарств соединений изобретения.
В настоящей заявке, когда конкретное стереомерное соединение называют с использованием союза "и" при стереоизомерном обозначении, например, (S и R)-третбутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат, то "и" указывает на присутствие рацемической смеси энантиомеров. То есть индивидуальные энантиомеры не выделяли.
Когда стереомерная номенклатура включает союз "или", например, (S или R)-третбутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат, то "или" указывает на то, что было осуществлено хиральное разделение рацемата на индивидуальные энантиомеры, но истинная оптическая активность конкретного энантиомера не была определена.
Независимые синтезы этих диастереомеров или их хроматографические разделения могут быть осуществлены, как это известно в технике, путем соответствующей модификации описанной в изобретении методики. Их абсолютная стереохимия может быть определена методом рентгеноструктурной кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые подвергают дериватизации, если в этом есть необходимость, с помощью реагента, содержащего центр асимметрии известной абсолютной конфигурации. Если требуется, то рацемические смеси соединений могут быть разделены с выделением индивидуальных энантиомеров. Разделение может быть осуществлено хорошо известными в технике методами, такими как взаимодействие рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением, с образованием диастереомерной смеси и затем разделение индивидуальных диастереомеров стандартными методами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография. Реакция взаимодействия часто представляет собой образование солей с использованием энантиомерно чистой кислоты или основания. Диастереомерные производные затем могут быть превращены в чистые энантиомеры путем разложения добавляемого хирального остатка. Рацемическая смесь соединений может быть также непосредственно разделена хроматографическими методами, используя хиральные неподвижные фазы, которые хорошо известны в технике. В качестве варианта, любой энантиомер соединения может быть получен стереоселективным синтезом с использованием оптически чистых исходных материалов или реагентов известной конфигурации с помощью хорошо известных в технике методов.
Соли
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включающих неорганические основания и органические основания. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и другие подобные соли. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе природных замещенных аминов, циклических аминов и катионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и другие подобные амины.
Когда соединение настоящего изобретения является основанием, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включающих неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изэтиновую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоты и другие подобные кислоты. Особенно предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, хлористоводородная, малеиновая, фосфорная, серная и лимонная кислоты.
Следует иметь в виду, что, если не указано иначе, то подразумевается, что упоминания соединения формулы I, его разновидностей, его вариантов осуществлений, а также конкретных соединений также включают фармацевтически приемлемые соли.
Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений настоящего изобретения могут существовать в виде полиморфов и в силу этого предполагается, что все эти формы входят в объем настоящего изобретения.
В изобретении также рассматриваются пролекарства и сольваты соединений изобретения. Обсуждение пролекарства приводится в обзоре T. Higuchi и V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series и в монографии Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. Термин "пролекарство" обозначает соединение (например, предшественника лекарственного средства), которое подвергается превращению in vivo с образованием соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата соединения. Трансформация может происходить по различным механизмам (например, в результате метаболических или химических процессов), таким как, например, гидролиз в крови. Обсуждение применения пролекарств приводится в обзоре T. Higuchi и W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, и в монографии Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Например, если соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват соединения содержит функциональную группу карбоновой кислоты, пролекарство может включать эфир, образованный путем замены атома водорода кислотной группы на такую группу, как, например, (C1-C8)алкил, (C2-C12)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси)этил, имеющий от 4 до 9 углеродных атомов, 1-метил-1-(алканоилокси)-этил, имеющий от 5 до 10 углеродных атомов, алкоксикарбонилоксиметил, имеющий от 3 до 6 углеродных атомов, 1-(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 4 до 7 углеродных атомов, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 5 до 8 углеродных атомов, N-(алкоксикарбонил)-аминометил, имеющий от 3 до 9 углеродных атомов, 1-(N-(алкоксикарбонил)амино)этил, имеющий от 4 до 10 углеродных атомов, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4-ил, ди-N,N-(C1-C2)алкиламино(C2-C3)алкил (такой как β-диметиламиноэтил), карбамоил-(C1-C2)алкил, N,N-ди(C1-C2)алкилкарбамоил-(C1-C2)алкил и пиперидинo-, пирролидинo- или морфолинo(C2-C3)алкил и другие подобные группы.
Аналогично, если соединение формулы (I) содержит спиртовую функциональную группу, пролекарство может быть образовано путем замены атома водорода спиртовой группы на такую группу, как, например, (C1-C6)алканоилоксиметил, 1-((C1-C6)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((C1-C6)алканоилокси)этил, (C1-C6)алкоксикарбонилоксиметил, N-(C1-C6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (C1-C6)алканоил, α-амино(C1-C4)алканоил, арилацил и α-аминоацил, или α-аминоацил-α-аминоацил, где каждую α-аминоацильную группу независимо выбирают из природных L-аминокислот, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)алкил)2 или гликозила (радикала, получающегося в результате удаления гидроксильной группы полуацетальной формы углевода) и другие подобные группы.
Если соединение формулы (I) включает в себя аминную функциональную группу, пролекарство может быть образовано путем замены атома водорода в аминогруппе на такую группу, как, например, R-карбонил, RO-карбонил, NRR’-карбонил, где R и R’ каждый представляет собой независимо (C1-C10)алкил, (C3-C7) циклоалкил, бензил, или R-карбонил представляет собой природный α-аминоацил или природный α-аминоацил, -C(OH)C(O)OY1, где Y1 представляет собой H, (C1-C6)алкил или бензил, -C(OY2)Y3, где Y2 представляет собой (C1-C4)алкил, и Y3 представляет собой (C1-C6)алкил, карбокси(C1-C6)алкил, амино(C1-C4)алкил или моно-N-или ди-N,N-(C1-C6)алкиламиноалкил, -C(Y4)Y5, где Y4 представляет собой H или метил, и Y5 представляет собой моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламиноморфолинo, пиперидин-1-ил или пирролидин-1-ил и другие подобные группы.
Одно или более соединений изобретения могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и другие подобные растворители, и предполагается, что изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. "Сольват" обозначает физическую ассоциацию соединения этого изобретения с одной или более молекулами растворителя. Эта физическая ассоциация вызывает изменение ионной и ковалентной связи, в том числе водородной связи. В некоторых случаях, сольват может быть выделен, например, когда одна или более молекул растворителя входят в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Термин "сольват" охватывает как сольваты в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают этанолаты, метанолаты и другие подобные сольваты. "Гидрат" представляет собой сольват, в котором молекулой растворителя является H2O.
Одно или более соединений изобретения могут быть необязательно превращены в сольват. Получение сольватов хорошо известно. Так, например, в публикации M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) описано получение сольватов противогрибкового лекарственного средства флуконазола в этилацетате, а также из воды. Аналогичные синтезы сольватов, полусольватов, гидратов и других подобных сольватов опии саны в публикации E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004) и публикации A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Типичный, но не являющийся ограничением, способ включает растворение соединения изобретения в требуемом растворителе (органическом растворителе или воде, или их смесях) при температуре выше, чем температура окружающей среды, и охлаждение раствора при скорости, достаточной для образования кристаллов, которые затем выделяют стандартными методами. Присутствие растворителя (или воды) в кристаллах в виде сольвата (или гидрата) доказывают аналитическими методами, такими как, например, ИК-спектроскопия.
Меченые соединения
В соединениях общей формулы I, атомы могут характеризоваться их природным изотопным составом или один или более из атомов могут быть искусственно обогащены конкретным изотопом, имеющим такой же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, преимущественно обнаруживаемого в природе. Предполагается, что настоящее изобретение включает все подходящие изотопные варианты соединений общей формулы I. Например, различные изотопные формы водорода (H) включают протий (1H) и дейтерий (2H). Протий является самым распространенным изотопом водорода в природе. Обогащение дейтерием может давать определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение in vivo периода полураспада или уменьшение требуемого дозирования, или может давать соединение, применяемое в качестве стандарта для исследования биологических образцов. Изотопно-обогащенные соединения общей формулы I могут быть получены, не прибегая к проведению специальных экспериментов, традиционными методами, хорошо известными специалистам в этой области, или способами, аналогичными способам, описанным в схемах синтезов и примерах изобретения, используя соответствующие изотопно-обогащенные реагенты и/или промежуточные соединения.
Кроме того, подразумевается, что настоящее изобретение включает соединения общей формулы I, в которых осуществлены все подходящие замены атомов углерода с sp3 гибридизацией на атом Si с sp3 гибридизацией, легко осуществляемые любым специалистом в этой области.
Полезность
Соединения изобретения обладают активностью в отношении PI3K-delta. Соединения этого изобретения были подвергнуты испытаниям с использованием методов анализа, описанных в примерах исследования биологической активности, и было обнаружено, что они являются ингибиторами PI3K-delta. В данной области науки известны подходящие in vitro методы анализа для определения активности соединений в отношении PI3K-delta и ингибирования с помощью них. Более подробные сведения по поводу in vitro метода анализа для определения PI3K-delta приводятся в примерах исследования биологической активности. В данной области науки известны клеточные исследования с целью определения in vitro эффективности при лечении рака. Кроме того, описание методов анализа приводятся в примерах исследования биологической активности.
Для обычных специалистов в этой области известны подходящие in vivo модели рака. Более подробное описание in vivo моделей для аденокарциномы предстательной железы, глиобластомы, рака легких и меланомы смотрите, например, в патентном документе WO 2012/037226. На основе раскрытых в изобретении примеров, а также на основе знания известного уровня техники, любой специалист в этой области может определить активность соединения этого изобретения.
Соединения формулы I применяют для лечения заболеваний, включающих аутоиммунное нарушение, воспалительные заболевания и онкологические заболевания, которые перечислены ниже.
Онкологические заболевания: сердце: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; легкие: бронхогенная карцинома (плоскоклеточная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома; желудочно-кишечный тракт: пищевод (плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудок (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочная железа (протоковая аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкий кишечник (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстый кишечник (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома); урогенитальный тракт: почки (аденокарцинома, опухоль Вильма [нефробластома], лимфома, лейкоз), мочевой пузырь и уретра (плоскоклеточная карцинома, переходно-клеточная карцинома, аденокарцинома), предстательная железа (аденокарцинома, саркома), яичко (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициально-клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); печень: гепатома (гепатоцеллюлярная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома; кости: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулоклеточная саркома), множественная миелома, множественная гигантоклеточная хордома, остеохронфрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксоидная фиброма, остеоид-остеома и гигантоклеточные опухоли; нервная система: череп (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), оболочки головного мозга (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), мозг (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), спинной мозг (нейрофиброма, менингиома, глиома, саркома); гинекология: матка (карцинома эндометрия), шейка матки (карцинома шейки матки, предраковая дисплазия шейки матки), яичник (карцинома яичника [серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, недифференцированная карцинома], гранулезотекаклеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), вульва (плоскоклеточная карцинома, внутриэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалище (светлоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома, [эмбриональная рабдомиосаркома], фаллопиевы трубы (карцинома); гематология: кровь (миелоидный лейкоз [острый и хронический], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, не-ходжкинская лимфома [злокачественная лимфома]; кожа: злокачественная меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, атипичные родимые пятна, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; и надпочечники: нейробластома.
Аутоиммунные заболевания: тиреоидит Хашимото, системная эритематозная волчанка (SLE), синдром Гудпасчера, пемфигус, аутоиммунные рецепторные заболевания, базедова болезнь (болезнь Грейвcа), миастения гравис, инсулино-резистентные заболевания, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунный энцефаломиелит, ревматизм, ревматоидный артрит, склеродермия, смешанное заболевание соединительной ткани, полимиозит, пернициозная анемия, идиопатическая болезнь Аддисона, некоторые типы бесплодия, гломерулонефрит, буллезный пемфигус, синдром Шегрена, некоторые типы диабета, резистентность к адренергическим препаратам, хронический активный гепатит, первичный биллиарный цирроз, эндокринное расстройство, витилиго, ангиит, синдром, возникающий после операции на сердце, уртикария, атопический дерматит и множественный склероз, аутоиммунное полигландулярное заболевание (также известное как аутоиммунный полигландулярный синдром), аутоиммунная алопеция; пернициозная анемия; витилиго; аутоиммунный гипопитуитаризм и синдром Гийена - Барре.
Воспалительные заболевания: астма, аллергический ринит, псориаз, воспалительный артрит, ревматоидный артрит, псориатический артрит или остеоартрит, синдром раздраженной толстой кишки, язвенный колит, болезнь Крона, респираторные аллергии (астма, сенная лихорадка, аллергический ринит) или кожные аллергии, склерадермия, фунгоидный микоз, острые воспалительные ответные реакции (такие как синдром острой дыхательной недостаточности и ишемическое/реперфузионное повреждение), дерматомиозит, гнездная алопеция, стойкая солнечная эритема, экзема, болезнь Бехчета, ладонно-подошвенный пустулез, гангренозная пиодермия, синдром Сезари, атопический дерматит, системный склероз и кольцевидная склеродермия.
Расстройства центральной нервной системы: множественный склероз, шизофрения.
Так, например, в одном варианте осуществления, изобретение предлагает способ ингибирования PI3K-delta, включающий контактирование PI3K-delta с эффективным количеством раскрываемого в изобретении соединения.
В одном варианте осуществления, соединения настоящего изобретения являются селективными PI3K-delta ингибиторами по сравнению с PI3K-alpha. Определение относительной селективности для данного соединения при ингибировании PI3K-delta представляет собой относительный показатель (значение IC50 для PI3K-alpha/ значение IC50 для PI3K-delta), равный, по меньшей мере, 2. В еще одном варианте осуществления, для данного соединения, относительный показатель (значение IC50 для PI3K-alpha/ значение IC50 для PI3K-delta) равен, по меньшей мере, 4.
В другом варианте осуществления, изобретение предлагает способ лечения PI3K-delta модулируемого заболевания, включающий введение млекопитающему, если ему необходимо такое лечение, терапевтически эффективного количества раскрываемого в изобретении соединения.
В другом варианте осуществления, изобретение предлагает способ лечения опосредованного PI3K-delta онкологического заболевания, включающий введение млекопитающему, если ему необходимо такое лечение, терапевтически эффективного количества раскрываемого в изобретении соединения.
Соединения изобретения также применяют в качестве ингибиторов PI3K-delta in vivo для исследования in vivo роли PI3K-delta в биологических процессах, в том числе в описанных в изобретении заболеваниях. Соответственно, изобретение также включает способ ингибирования PI3K-delta in vivo, включающий введение соединения или композиции изобретения млекопитающему.
Соответственно, в другом аспекте, настоящее изобретение предлагает способ лечения или предотвращения PI3K-delta опосредованного заболевания или расстройства, включающий введение млекопитающему, если это ему необходимо, терапевтически эффективного количества соединения формулы I. В одном варианте осуществления, такие заболевания включают астму и ревматоидный артрит.
В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает использовать соединение формулы I при приготовлении лекарственного средства для лечения или предотвращения PI3K-delta опосредованного заболевания или расстройства.
Диапазоны доз
Величина профилактической или терапевтической дозы соединения формулы I будет, разумеется, изменяться в зависимости от природы и тяжести болезненного состояния, подвергаемого лечению, и от конкретного соединения формулы I и способа его введения. Она будет также изменяться в зависимости от ряда факторов, включающих возраст, массу, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, скорость экскреции, комбинирование лекарственных средств и ответную реакцию конкретного пациента. Обычно суточная доза составляет от приблизительно 0,001 миллиграмма активного средства на килограмм массы тела млекопитающего (мг/кг) до приблизительно 100 мг/кг, как правило, от 0,01 мг до приблизительно 10 мг на кг. С другой стороны, в некоторых случаях может возникать необходимость в использовании доз, выходящих за эти пределы.
Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалами носителя с получением лекарственной формы, содержащей разовую дозу, будет изменяться в зависимости от подвергаемого лечению пациента и конкретного способа введения. Например, лекарственная форма, предназначенная для перорального введения человеку, может содержать от 0,01 мг до 10 г активного средства, смешанного с соответствующим и подходящим количеством материала носителя, которое может изменяться от приблизительно 5 до приблизительно 99,95 процента от суммарной массы композиции. Лекарственной формы, содержащие разовую дозу, будут обычно включать от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 0,4 г активного и ингредиента, как правило, 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 400 мг или 500 мг.
В случае приготовления лекарственной формы с фиксированной дозой, когда комбинированная лекарственная форма является нецелесообразной, в таких комбинированных продуктах используют соединения этого изобретения в описанном выше диапазоне доз и другое фармацевтически приемлемое средство (средства).
Окончательный режим дозирования будет определяться лечащим врачом, исходя из надлежащей медицинской практики, с учетом различных факторов, которые изменяют действие лекарственных средств, например, специфической активности лекарственного средства, особенности и тяжести болезненного состояния, ответной реакции пациента, возраста, состояния, массы тела, пола и режима питания пациента и тяжести любой инфекции. Дополнительные факторы, которые могут быть приняты во внимание, включают время и частоту введения, комбинации лекарственных средств, чувствительность ответной реакции и резистентность/ответную реакцию на терапию. Дальнейшее уточнение подходящей для лечения дозы, входящей в любую из упомянутых выше лекарственных форм, осуществляется по стандартной методике специалистом в этой области без проведения каких-либо экспериментов, в частности, основываясь на информации о дозе и описанных исследованиях, а также на фармакокинетических данных, полученных при клинических испытаниях на людях. Подходящие дозы могут быть определены путем использования общепризнанных методов анализа для определения концентрации лекарственного средства в жидкости организма или другом биологическом образце вместе с данными о зависимости между дозой и эффектом.
Частота дозирования будет зависеть от фармакокинетических параметров лекарственного средства и способов введения. Дозирование и способ введения корректируют для достижения достаточных концентраций активного фрагмента или для поддержания требуемого лечебного эффекта. Соответственно, фармацевтические композиции могут быть введены в виде разовой дозы, нескольких дискретных доз, непрерывной инфузии, депо с замедленным высвобождением или их комбинаций, если это необходимо для поддержания требуемой минимальной концентрации лекарственного средства. Фармацевтические композиции с коротким сроком действия (то есть с коротким периодом полувыведения) могут быть введены один раз в сутки или более чем один раз в сутки (например, два, три или четыре раза в сутки). Фармацевтические композиции с длительным сроком действия могут быть введены на каждый 3-4 день, каждую неделю, или один раз каждые две недели. Для непрерывной инфузии предпочтительными могут являться насосы, такие как подкожные, внутрибрюшинные или субдуральные насосы.
Фармацевтические композиции
В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции, включающие соединение формулы I с фармацевтически приемлемым носителем. Для лечения любого из простаноид-опосредованных заболеваний, соединения формулы I могут быть введены перорально, ингаляционно, местно, парентерально или ректально в виде лекарственных форм, содержащих разовую дозу, включающих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и среды. Используемый в изобретении термин парентеральное введение включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, интрастернальные инъекции или инфузионные методы. Кроме лечения теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, крупный рогатый скот, овцы, собаки, кошки и другие подобные животные, соединение изобретения является эффективным при лечении людей.
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут находиться в форме, подходящей для перорального введения, например, в виде таблеток, пастилок, леденцов, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых и мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть приготовлены любым известным в технике методом получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более веществ, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, окрашивающих веществ и консервантов, для того чтобы получать фармацевтически совершенные и приятные на вид лекарственные препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые применяют в производстве таблеток. Эти вспомогательные вещества могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие средства, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, например крахмал, желатин или гуммиарабик, и скользящие вещества, например, стеарат магния, стеариную кислоту или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия или на них может быть нанесено известными методами покрытие для замедления распада и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и в результате чего обеспечивается пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, в качестве материала, замедляющего высвобождение лекарственного средства, может быть использован глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. На таблетки может быть также нанесено покрытие методом, описанным в патентных документах U.S. Patent 4256108, 4166452 и 4265874, с целью получения терапевтических таблеток с осмотическими насосами для регулируемого высвобождения.
Лекарственные формы для перорального введения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают со смешивающимися с водой растворителями, такими как пропиленгликоль, полиэтиленгликоли и этанол, или с масляной средой, например, арахисовым маслом, вазелиновым маслом или оливковым маслом.
Водные суспензии содержат активный материал в смеси с вспомогательными веществами, применяемыми для получения водных суспензий. Такие вспомогательные вещества представляют собой суспендирующие вещества, например, натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и гуммиарабик; диспергирующие или увлажняющие средства могут представлять собой природный фосфатид, например, лецитин, или продукты конденсации оксида алкилена с жирными кислотами, например, полиоксиэтилен стеарат, или продукты конденсации оксида этилена с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксиcэтанол, или продукты конденсации оксида этилена с неполными эфирами, полученными из жирных кислот, и шестиатомным спиртом, такие как полиоксиэтиленсорбита моноолеат, или продукты конденсации оксида этилена с неполными эфирами, полученными из жирных кислот, и ангидридами шестиатомных спиртов, например, полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например этил- или н-пропил-, п-гидроксибензоат, одно или более окрашивающих веществ, один или более ароматизаторов, и один или более подсластителей, таких как сахароза, сахарин или аспартам.
Масляные суспензии могут быть образованы путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, сезамовом масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения перорального препарата с приятным вкусом и запахом могут быть добавлены упомянутые выше подсластители и ароматизаторы. Эти композиции могут подвергаться консервированию путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, применяемые для приготовления водной суспензии путем добавления воды, дают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим средством, суспендирующим средством и одним или более консервантами. Примеры применяемых диспергирующих или увлажняющих средств и суспендирующих средств приведены выше. Могут также присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например, подсластители, ароматизаторы и окрашивающие вещества.
Фармацевтические композиции изобретения могут также находиться в форме эмульсии масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, вазелиновое масло или их смеси. Применяемые эмульгаторы могут представлять собой природные фосфатиды, например, соевый лецитин, и эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов шестиатомных спиртов, например, сорбитана моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с оксидом этилена, например, полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители и ароматизаторы.
Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подсластителями, например, глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие композиции могут также содержать мягчительное средство, консервант и ароматизатор и окрашивающее вещество. Фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии. Эта суспензия может быть приготовлена известным методом, используя уже упомянутые выше подходящие диспергирующие или увлажняющие средства и суспендирующие средства. Стерильный инъецируемый препарат может представлять собой также стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых сред и растворителей, которые могут быть использованы, можно упомянуть воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Могут быть также использованы сорастворители, такие как этанол, пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Кроме того, в качестве стерильного растворителя или суспендирующей среды традиционно используют нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое нераздражающее нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении инъецируемых препаратов находят использование жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Лекарственные формы для ингаляционного введения удобно приготавливать в виде аэрозолей или сухих порошков. В случае композиций, подходящих и/или приспособленных для ингаляционного введения, предпочтительно, чтобы активное вещество находилось в форме частиц с уменьшенными размерами, и более предпочтительно, чтобы форму частиц с уменьшенными размерами получали или можно было получить методом микронизации.
В одном варианте осуществления, лекарственный препарат приспособлен для использования с дозирующим ингалятором под давлением (pMDI), который высвобождает отмеренную дозу лекарственного средства при каждом приведении в действие. Композиция для дозирующих ингаляторов под давлением может находиться в форме растворов или суспензий в галогенированных углеводородных пропеллентах. Тип пропеллента, используемый в дозирующих ингаляторах под давлением, относится к гидрофторалканам (HFAs), которые называют также гидрофторуглеродами (HFCs). В частности, в нескольких имеющихся в настоящее время в продаже фармацевтических ингаляционных продуктах используют 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134a) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA 227). Композиция может включать другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества для ингаляционного использования, такие как этанол, олеиновая кислота, поливинилпирролидон и другие подобные вещества.
Дозирующие ингаляторы под давлением обычно имеют два компонента. Во-первых, имеется дозировочная камера, в которой частицы лекарственного средства хранятся под давлением в форме суспензии или раствора. Во-вторых, имеется герметичный корпус, используемый для удерживания и приведения в действие дозировочной камеры. Обычно дозировочная камера содержит многократные дозы лекарственной формы, хотя также возможен вариант дозировочных камер, содержащих разовую дозу. Дозировочная камера обычно включает выпускной клапан, через который может быть выпущено содержимое дозировочной камеры. Аэрозольный лекарственный препарат распыляется из дозирующего ингалятора под давлением путем приложения силы к дозировочной камере для вталкивания ее в герметичный корпус, в результате чего открывается выпускной клапан и заставляет частицы лекарственного препарата переноситься из выпускного клапана через корпус и выпускаются из выходного отверстия корпуса. После выхода из дозировочной камеры, частицы лекарственного препарата "тонко измельчаются", образуя аэрозоль. Предполагается, что пациент координирует выпуск аэрозольного лекарственного препарата с его вздохом, так чтобы частицы лекарственного препарата попадали во вдыхаемый поток и переносились в легкие. Обычно в дозирующих ингаляторах под давлением используют пропелленты для сжатия содержимого дозировочной камеры и для выпуска частиц лекарственного препарата из выходного отверстия корпуса. В дозирующих ингаляторах под давлением, композицию вводят в форме жидкости или суспензии, и она постоянно хранится в дозировочной камере вместе с пропеллентом. Пропеллент может представлять собой различные формы. Например, пропеллент может включать сжатый газ или сжиженный газ.
В другом варианте осуществления, лекарственный препарат приспособлен для применения с ингалятором сухого порошка (DPI). Ингаляционная композиция, подходящая для использования в ингаляторах сухого порошка, обычно включает частицы активного ингредиента и частицы фармацевтически приемлемого носителя. Размер частиц активного материала может изменяться от приблизительно 0,1 мкм до приблизительно 10 мкм; однако для эффективной доставки в отдаленные области легких, по меньшей мере, 95 процентов частиц активного средства имеют размер 5 мкм или менее. Каждое из активных средств может присутствовать при концентрации 0,01-99%. Однако обычно каждое из активных средств присутствует при концентрации от приблизительно 0,05 до 50%, более типично, приблизительно 0,2-20% от суммарной массы композиции.
Как уже отмечалось выше, предпочтительно, чтобы помимо активных ингредиентов, ингаляционный порошок включал фармацевтически приемлемый носитель, который может состоять из любого фармакологически инертного материала или комбинации материалов, которые являются приемлемыми для ингаляции. Предпочтительно, чтобы частицы носителя состояли из одного или более кристаллических сахаров; частицы носителя могут состоять из одного или более сахароспиртов или полиолов. Предпочтительно, чтобы частицы носителя представляли собой частицы декстрозы или лактозы, особенно, лактозы. В вариантах осуществления настоящего изобретения, в которых используются традиционные ингаляторы сухого порошка, такие как Хандихалер (Handihaler), Ротохалер (Rotohaler), Дискхалер (Diskhaler), Твистхалер (Twisthaler) и Турбохалер (Turbohaler), размер частиц носителя может изменяться от приблизительно 10 микрон до приблизительно 1000 микрон. В некоторых из этих вариантов осуществления, размер частиц носителя может изменяться от приблизительно 20 микрон до приблизительно 120 микрон. В еще некоторых других вариантах осуществления, размер, по меньшей мере, 90% по массе частиц носителя составляет менее чем 1000 микрон и, предпочтительно, составляет от 60 микрон до 1000 микрон. Относительно крупный размер этих частиц носителя обеспечивает мощный поток и высокие характеристики засасывания. Когда носитель присутствует, количество частиц носителя обычно составляет до 95%, например, до 90%, предпочтительно, до 80%, и предпочтительно, до 50% по массе от суммарной массы порошка. Количество любого тонкодисперсного материала вспомогательного вещества, если оно присутствует, может составлять до 50% и, преимущественно, до 30%, в частности, до 20% по массе от суммарной массы порошка. Порошок может необязательно содержать модификатор свойств, такой как L-лейцин или другая аминокислота и/или соли металлов стеариновой кислоты, такие как стеарат магния или кальция.
Соединения формулы I могут быть также введены в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть приготовлены путем смешения лекарственного средства с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при температурах окружающей среды, но жидким при ректальной температуре, и которое поэтому будет расплавляться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такими материалами являются масло какао и полиэтиленгликоли.
Для местного применения используются кремы, мази, гели, растворы или суспензии и другие подобные формы, содержащие соединение формулы I. (Для целей этого изобретения, местное применение будет включать полоскания для рта и горла.) Обычно композиции для местного применения могут состоять из фармацевтического носителя, сорастворителя, эмульгатора, вещества, способствующего проникновению, смеси консервантов и смягчающего вещества.
Комбинации с другими лекарственными средствами
В конкретных вариантах осуществления, соединение формулы I объединяют в лекарственной форме фармацевтической комбинации или в режиме дозирования в виде комбинированной терапии с одним или более другими терапевтическими средствами, которые обладают противовоспалительными или антигиперпролиферативными свойствами или которые применяют для лечения воспаления, нарушения иммунного ответа или гиперпролиферативного нарушения (например, рака). Предпочтительно, чтобы другое терапевтическое средство лекарственной формы фармацевтической комбинации или режима дозирования обладало взаимодополняющей активностью к активности соединения формулы I, так чтобы они не оказывали отрицательного влияния друг на друга. Соответственно, такие средства присутствуют в комбинации в количествах, которые являются эффективными с точки зрения достижения предполагаемой цели.
В одном варианте осуществления изобретения, соединение формулы I или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль или пролекарство может быть совместно введено с один или более другими терапевтическими средствами для лечения и предотвращения PI3K-delta опосредованных заболеваний. Поэтому, в другом аспекте, настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции для лечения PI3K-delta опосредованных заболеваний, включающие терапевтически эффективное количество соединения формулы I и одного или более других терапевтических средств.
В одном варианте осуществления, например, для лечения воспалительных заболеваний ревматоидного артрита, псориаза, воспалительное заболевание кишечника, хронического обструктивного заболевание легких, астмы и аллергического ринита, соединение формулы I может быть объединено с другими терапевтическими средствами, такими как: (1) ингибиторы TNF-α, такие как ремикейд® и энбрел®); (2) неселективные ингибиторы COX-I/COX-2 (такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, апазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин); (3) ингибиторы COX-2 (такие как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб и эторикоксиб); (4) другие средства для лечения ревматоидного артрита, включающие низкую дозу метотрексата, лефлуномид, циклезонид, гидроксихлорохин, d-пеницилламин, ауранофин или парентеральное или пероральное золото; (5) ингибитор биосинтеза лейкотриенов, ингибитор 5-липоксигеназы (5-LO) или антагонист белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), такой как зилейтон; (6) антагонист рецептора LTD4, такой как зафирлукаст, монтелукаст и пранлукаст; (7) ингибитор PDE4, такой как рофлумиласт; (8) антагонисты H1-гистаминнового рецептора, такие как цетиризин, лоратадин, дезлоратадин, фексофенадин, астемизол, азеластин и хлорфенирамин; (9) сосудосуживающее адреномиметическое средство агонист α1- и α2-адренорецептора, такое как пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид и этилнорепинэфрина гидрохлорид; (10) антихолинергические средства, такие как ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропия бромид, аклидиниума бромид, гликопирролат, пирензепин и телензепин; (11) агонисты β- адренорецептора, такие как метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол, формотерол, салметерол, тербуталин, орципреналин, битолтерол мезилат и пирбутерол или метилксантанины, в том числе теофиллин и аминофиллин, натрия хромогликат; (12) миметик инсулиноподобного фактора роста типа I (IGF-1); (13) ингалируемый глюкокортикоид с пониженными системными побочными эффектами, такой как преднизон, преднизолон, флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будезонид, флутиказона пропионат, циклезонид и мометазона фуроат.
В другом варианте осуществления изобретения, соединение формулы I или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемая соль или пролекарство может быть использовано отдельно или в комбинации с другими терапевтическими средствами для лечения гиперпролиферативных нарушений (например, рака), включающего стандартные химиотерапевтические режимы и анти-CD20 моноклональные антитела, ритуксимаб, бендамустин, офатумумаб, флударабин, леналидомид и/или бортезомиб.
Комбинированная терапия может проводиться одновременно или последовательно. При последовательном введении, комбинация может быть введена путем двух или более введений. Объединенное введение включает совместное введение с использованием раздельных лекарственных форм или единственной лекарственной формы и последовательное введение в любом порядке, где предпочтительно, чтобы был период времени, в течение которого оба (или все) активные терапевтические средства одновременно проявляли их биологическую активность.
СХЕМЫ РЕАКЦИЙ И ПРИМЕРЫ
Применяемые в изобретении условные обозначения имеют следующие приведенные в таблице значения. Условные обозначения, которые не приведены в таблице ниже, имеют свои общепринятые значения, если специально не указано иначе.
Условные обозначения, используемые при описании синтеза соединений
BAST бис(2-метоксиэтил)аминосеры трифторид
Boc Третбутоксикарбамат
BSA N-(триметилсилил)ацетимидат
DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DCM дихлорметан
DIEA N,N-диизопропилэтиламин
DMF диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
EDC⋅HCl N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида гидрохлорид
EI электронная ионизация
EtOAc этилацетат
HATU 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo[4,5-b]пиридиния 3-оксид гексафторфосфат
HOBT 1-гидроксибензотриазола гидрат
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
i-PrOH изопропанол
LC/MS жидкостная хроматография с масс-спектрометрией
LDA диизопропиламид лития
MeCN ацетонитрил
MeOH метанол
MS масс-спектр (данные)
NMP N-метилпирролидон
ЯМР ядерный магнитный резонанс (данные)
Pd(dppf) [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладий(II)
PE петролейный эфир
RT комнатная температура
SFC сверхкритическая флюидная хроматография
t-BuOH третбутанол
TEA триэтиламин
TFA трифторуксусная кислота
THF тетрагидрофуран
ТСХ тонкослойная хроматография
Общие схемы синтеза
Для синтезов описанных в изобретении соединений использовались различные подходы. При одном подходе, 4,6-дихлорпиримидин-5-амин превращали в общее промежуточное соединение Gen-1 путем добавления амина (например, R1-NH2) и затем проведения циклизации. Например, окислительная циклизация с альдегидом может давать соответствующий пурин. Затем Gen-1 превращали в Gen-2 путем добавления соответствующего нуклеофильного амина. Например, реакция с замещенным аминопирролидином может давать соответствующее соединение, где кольцо A представляет собой пирролидин.
Figure 00000021
В отдельных случаях, кольцо A вводили в структуру, несущую защитную группу, с образованием промежуточного соединения, такого как Gen-3. Защитную группу удаляли и проводили функционализацию с помощью различных R3 с получением конечных соединений (обозначенных как Gen-2). Например, защитная группа Boc может быть уделена путем обработки разбавленной кислотой.
Figure 00000022
При другом подходе, 6-хлор-9H-пурин превращали в Gen-4 путем алкилирования алкилгалогенидом и затем галогенировали по 2-положению пурина (X = Cl, I). Gen-4 затем превращали в Gen-1 с помощью реакции перекрестного сочетания, например, реакции перекрестного сочетания Сузуки, с бороновым эфиром. В отдельных случаях, Gen-4 затем превращали в Gen-1 путем добавления нуклеофила, например, амина, с образованием соответствующего 2-аминопурина. Затем Gen-1 превращали в Gen-2, используя любой из двух описанных выше подходов.
Figure 00000023
При другом подходе, Gen-4 превращали в Gen-5 путем добавления соответствующего нуклеофильного амина. Gen-5 затем превращали в Gen-2 с помощью реакции перекрестного сочетания, например, реакции перекрестного сочетания Сузуки, с бороновым эфиром. В отдельных случаях, Gen-4 превращали в Gen-2 путем добавления нуклеофила. Например, добавление амина может давать соответствующий 2-аминопурин.
Figure 00000024
При аналогичном подходе, кольцо A вводили в структуру, несущую защитную группу, с образованием промежуточного соединения, такого как Gen-6. Gen-6 затем превращали в промежуточное соединение Gen-7 с помощью реакции перекрестного сочетания, например, реакции перекрестного сочетания Сузуки, с бороновым эфиром. В отдельных случаях, Gen-6 превращали в Gen-7 путем добавления нуклеофила, например, амина, с образованием соответствующего 2-аминопурина. Защитную группу удаляли и проводили функционализацию с помощью различных R3 с получением Gen-2 таким же способом, как описанный выше.
Figure 00000025
Примеры этих общих синтетических подходов можно найти в описаниях синтезов в приведенных в изобретении примерах.
Примеры синтезов соединений, приведенных в таблице 1
Пример 1. Получение соединения 1-2.
Figure 00000026
К раствору промежуточного соединения I 1 (6-хлор-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурина; 500 мг, 1,8 ммоль) в 18 мл DMF добавляли i-Pr2NEt (0,80 мл, 4,6 ммоль) и (S)-третбутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилат (0,34 мл, 1,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем при 60°C в течение 18 часов. Метод LC/MS указывал на неполное превращение в требуемый продукт. К этой смеси добавляли еще 0,2 мл (S)-третбутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилата и 0,40 мл i-Pr2NEt. Смесь нагревали при 80°C в течение еще 2 дней, затем охлаждали и разбавляли с помощью EtOAc и промывали водой, затем солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией на SiO2 (0-10% MeOH и DCM) давала (S)-третбутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амино)пирролидин-1-карбоксилат (1-2). 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 8,19 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 4,13 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,65-3,54 (м, 1H), 3,50-3,40 (м, 1H), 3,35-3,18 (м, 3H), 2,52 (с, 3H), 2,20-2,05 (м, 1H), 2,04-1,90 (м, 1H), 1,38-1,33 (м, 9H), 1,32 (т, J=7,3 Гц, 3H);2 MS (EI) рассчитано для C21H31N8O2 [M+H]+, 427; получено 427.
1По поводу получения промежуточного соединения I 6-хлор-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурина и родственных 6-хлорпуринов смотрите патентный документ PCT Int. Appl. (2012); WO 2012/037226, Patrick, Kearney, Preparation heterocyclyl-substituted purine derivatives as inhibitors of PI3k-delta for the treatment of cancer.
2Многие из заявленных соединений существуют в виде смеси ротамеров в растворе при комнатной температуре, что усложняет их анализ методом 1H-ЯМР спектроскопии. В этих случаях, сдвиги пиков приводятся в виде диапазонов мультиплетов, которые охватывают сигналы от обоих ротамеров, а не описывают пики индивидуального ротамера.
Пример 1A. Получение соединения 1-13.
Figure 00000027
Стадия 1. Получение 6-хлор-N 4 -этилпиримидин-4,5-диамина (промежуточного соединения IAA).
Смесь 4,6-дихлорпиримидин-5-амина (20,0 г, 122 ммоль), этанамина гидрохлорида (19,9 г, 243 ммоль) и карбоната калия (50,7 г, 367 ммоль) в этаноле (100 мл) нагревали до 50ºC в течение 39 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, после чего ее разбавляли с помощью DCM (750 мл) и фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью DCM (250 мл). Объединенный фильтрат концентрировали досуха с получением 6-хлор-N4-этилпиримидин-4,5-диамина (промежуточного соединения 1AA). MS (ESI), рассчитанная для C6H10ClN4 [M+H]+: 173; получено: 173.
Стадия 2. Получение N-(4-хлор-6-(этиламино)пиримидин-5-ил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамида.
К смеси 6-хлор-N4-этилпиримидин-4,5-диамина (16 г, 91 ммоль) и этил-2-метилпиримидин-5-карбоксилата (15 г, 90 ммоль) в 50 мл диметилового эфира при комнатной температуре добавляли суспензию третбутоксида натрия (9,1 г, 92 ммоль) в диметиловом эфире (25 мл) в течение 1 минуты (внутренняя температура реакционной смеси возрастала до 43°C). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего ее гасили путем добавления воды (75 мл) и EtOAc (75 мл). Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (75 мл × 2). К водному слою затем добавляли уксусную кислоту (5,3 мл, 92 ммоль), и образовывалась суспензия. Твердое вещество собирали фильтрацией, затем промывали 75 мл смеси 1:1 DME:вода, после чего сушили под вакуумом при 35°C в течение 16 часов с получением N-(4-хлор-6-(этиламино)пиримидин-5-ил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамида. MS (ESI), рассчитанная для C12H14ClN6O [M+H]+: 293, получено: 293.
Стадия 3. Получение 6-хлор-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурина (промежуточного соединения IA).
В пробирку загружали BSA (22 мл, 91 ммоль), после чего добавляли порциями N-(4-хлор-6-(этиламино)пиримидин-5-ил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамид (5,0 г, 17 ммоль). Реакционный раствор затем нагревали до 55°C в течение 1 часа, после чего его охлаждали до комнатной температуры. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией и промывали гептаном (15 мл). Твердое вещество затем сушили под вакуумом при 50°C в течение 16 часов с получением 6-хлор-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурина. MS (ESI), рассчитанная для C12H12ClN6 [M+H]+: 275, получено: 275.
Стадия 4. Получение соединения 1-13.
В пробирку добавляли 6-хлор-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин (200 мг, 0,73 ммоль), (S)-третбутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилат (300 мг, 1,4 ммоль), DMF (5,2 мл) и DIEA (0,8 мл, 4,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 48 часов. Растворитель затем испаряли под вакуумом с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (0-10% MeOH в DCM) с получением (S)-третбутил 3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (1-13). 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 9,08 (с, 2H), 8,18 (с, 1H), 4,75-4,60 (м, 1H), 4,26 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,62-3,50 (м, 1H), 3,50-3,38 (м, 1H), 3,35-3,20 (м, 3H), 2,70 (с, 3H), 2,20-2,04 (м, 1H), 2,04-1,92 (м, 1H), 1,40-1,30 (м, 9H), 1,27 (т, J=7,2 Гц, 3H); MS (EI) рассчитано для C21H29N8O2 [M+H]+, 425; получено 425.
Пример 1A-2. Альтернативное получение соединения 1-13.
Figure 00000028
В круглодонную колбу, загруженную промежуточным соединением IA (250 мг, 0,91 ммоль), (S)-третбутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилатом (0,184 мл, 1,00 ммоль) и бикарбонатом натрия (268 мг, 3,19 ммоль), добавляли 2-метил-2-бутанол (3 мл). Полученную суспензию нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% этилацетата в гексанах, с получением соединения 1-13. MS (EI) рассчитано для C21H29N8O2 [M+H]+, 425; получено 425.
Пример 1B. Получение соединения 1-15.
Figure 00000029
К раствору третбутил (3R,4R и 3S,4S)-3-амино-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (фирмы Advanced Chemblocks Inc.) в t-BuOH (5 мл) при комнатной температуре добавляли DIEA (0,37 мл, 2 ммоль) и промежуточное соединение IA (130 мг, 0,5 ммоль). Смесь нагревали до 90°C и перемешивали при этой температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь затем охлаждали, и растворители удаляли при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Xbridge Prep C18 10 мкм OBD, 19×250 мм; подвижная фаза: A: вода (10 мM NH4HCO3), B: MeCN; расход: 30 мл/ми; УФ-детектирование: 214/254 нм) с получением ((3R,4R)- и (3S,4S))-третбутил 3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (1-15). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,02 (с, 2H), 8,43 (с, 1H), 6,18-5,94 (м, 1H), 4,57-4,29 (м, 4H), 4,10-3,82 (м, 2H), 3,51-3,29 (м, 2H), 2,87 (с, 3H), 2,00-1,90 (м, 2H)1,52-1,40 (м, 12H). MS (ESI), рассчитанная для (C21H29N8O3) [M+H]+, 441; получено, 441.
Пример 1C. Получение соединения 1-21.
Figure 00000030
Стадия 1. Получение третбутил 3-азидо-4-оксопирролидин-1-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору третбутил 3-азидо-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (фирмы VWR) (2,8 г, 12,3 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли раствор периодинана Десса-Мартина (10,4 г, 24,5 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C. Полученную смесь затем подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°C и обрабатывали 1:1 смесью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и насыщенного водного раствора тиосульфата натрия (100 мл), после чего ее перемешивали в течение 1 часа. Органический слой затем отделяли, и водный слой экстрагировали с помощью DCM (2×30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением третбутил 3-азидо-4-оксопирролидин-1-карбоксилата. MS (ESI), рассчитанная для (C5H7N4O3) [M-tBu+2H]+, 171; получено, 171.
Стадия 2. Получение третбутил 4-азидо-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору третбутил 3-азидо-4-оксопирролидин-1-карбоксилата (2,3 г, 10 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли BAST (4,5 мл, 25 ммоль) при 0°C. Полученную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 36 часов. Смесь затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия. Органические фазы затем фильтровали, и раствор концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (PE:EtOAc=20:1) с получением третбутил 4-азидо-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилата. MS (ESI), рассчитанная для (C5H7F2N4O2) [M-tBu+2H]+, 193; получено, 193.
Стадия 3. Получение третбутил 4-амино-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору третбутил 4-азидо-3,3-дифтор-пирролидин-1-карбоксилата (1,4 г, 5,6 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли Pd/C (10% по массе) (0,2 г, 10% по массе, 0,188 ммоль) при комнатной температуре. Смесь дегазировали с помощью азота, и затем смесь перемешивали в атмосфере H2 из баллона при комнатной температуре в течение 15 часов. Смесь фильтровали через слой целлита, и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением третбутил 4-амино-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилата. MS (ESI), рассчитанная для (C5H9F2N2O2) [M-tBu+2H]+, 167; получено, 167.
Стадия 4. Получение третбутил 4-(9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-иламино)-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилата (1-21).
К раствору третбутил 4-амино-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилата (880 мг, 4 ммоль) в t-BuOH (5 мл) добавляли DIEA (0,7 мл, 4 ммоль) и промежуточное соединение IA (400 мг, 1,5 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 90°C и перемешивали при этой температуре в течение 5 дней. Раствор затем охлаждали, и растворители удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Xbridge Prep C18 10 мкм OBD, 19×250 мм; подвижная фаза: A: вода (10 мМ NH4HCO3), B: MeCN; расход 30 мл/мин; УФ-детектирование: 214/254 нм) с получением третбутил 4-(9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-иламино)-3,3-дифтор-пирролидин-1-карбоксилата (1-21). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,22-9,10 (м, 2H), 8,39 (с, 1H), 5,52-5,43 (м, 1H), 4,41 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,10-3,73 (м, 3H), 3,52-3,39 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 1,49 (с, 9H), 1,46 (т, J=7,2 Гц, 3H). MS (ESI), рассчитанная для (C21H27F2N8O2) [M+H]+, 461; получено, 461.
Пример 1D. Получение соединения 1-22.
Figure 00000031
Стадия 1. Получение 6-хлор-9-этил-9H-пурина (промежуточного соединения VA).
К раствору 6-хлор-9H-пурина (31 г, 0,20 моль), растворенного в DMF (200 мл), добавляли порциями NaH (60 масс.% в минеральном масле, 8,8 г, 0,22 моль) при 0°C в атмосфере азота. Смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа, после чего ее охлаждали до 0°C и медленно добавляли CH3CH2I (34 г, 0,22 моль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюируя PE:EtOAc=3:1) с получением 6-хлор-9-этил-9H-пурина.
Стадия 2. Получение 6-хлор-9-этил-8-йод-9H-пурина (промежуточного соединения V).
К перемешиваемому раствору 6-хлор-9-этил-9H-пурина (промежуточного соединения VA) (10,0 г, 54,9 ммоль) в THF (150 мл), охлажденному до -78°C, медленно добавляли LDA (82 мл, 82 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1,5 часов, после чего добавляли I2 (21,0 г, 82,4 моль) в THF (100 мл). Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 2 часов, после чего ее гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Смесь затем экстрагировали с помощью EtOAc, и органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 6-хлор-9-этил-8-йод-9H-пурина (промежуточного соединения V).
Стадия 3. Получение 6-хлор-9-этил-8-(6-(трифторметил)-пиридин-3-ил)-9H-пурина.
В колбу загружали 4-хлор-1-этил-2-йод-1H-имидазо[4,5-c]пиридин (85 мг, 0,28 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)пиридин (75 мг, 0,28 ммоль) и аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (20,2 мг, 0,028 ммоль). Колбу дегазировали путем вакуумирования и последующего заполнения аргоном (3 раза). Затем добавляли диоксан (2,76 мл), водный раствор карбоната натрия (276 мкл, 2M раствор, 0,553 ммоль), и смесь снова дегазировали. Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждали и фильтровали через слой целита, после чего фильтрат испаряли досуха. Полученный таким образом остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (EI) рассчитано для C13H10ClF3N5 [M+H]+, 328; получено 328.
Стадия 4. Получение соединения 1-22.
В пробирку добавляли (S)-третбутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилат (114 мг, 0,610 ммоль), 6-хлор-9-этил-8-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-9H-пурин (100 мг, 0,31 ммоль), DIEA (0,266 мл, 1,53 ммоль) и DMF (2 мл). Смесь нагревали при 90°C в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (от 0:100 до 95:5 ацетонитрил:вода:0,1% по объему TFA модификатор) с получением названного соединения (1-22) в виде TFA соли. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 9,17-9,15 (м, 1H), 8,52-8,45 (м, 1H), 8,43-8,22 (м, 2H), 8,13-8,08 (м, 1H), 4,74-4,60 (м, 1H), 4,32-4,26 (м, 2H), 3,66-3,52 (м, 1H), 3,51-3,39 (м, 1H), 3,34-3,18 (м, 2H), 2,22-2,06 (м, 1H), 2,05-1,94 (м, 1H), 1,40-1,32 (м, 9H), 1,31-1,25 (м, 3H). MS (EI) рассчитано для C22H27F3N7O2 [M+H]+, 478; получено 478.
Соединения от 1-1 до 1-12 и 1-14 получали так же, как в примере 1 из соответствующего амина.
Соединение 1-16 получали так же, как в примере 1B из соответствующего амина.
Соединения 1-17, 1-19 и 1-20 получали так же, как в примере 1A из соответствующего амина за исключением того, что реакционные смеси перемешивали при 80°C.
Соединение 1-18 получали из соединения 1-17, используя гидроксид лития при стандартных условиях проведения реакции гидролиза эфира.
Соединения 1-23 и 1-24 получали так же, как в примере 1D из соответствующих бороновых эфиров.
Таблица 1
Соед. Структура Название соединения MS [M+H] +
1-1
Figure 00000032
 третбутил (3R)-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]амино}-пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 427, получено 427
1-2
Figure 00000033
 третбутил (3S)-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]амино}-пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 427, получено 427
1-3
Figure 00000034
 (S)-третбутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)(метил)-амино)пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 441, получено 441
1-4
Figure 00000035
 (S)-третбутил 3-((9-этил-8-(6-метокси-5-метил-пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)(метил)-амино)пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 468, получено 468
1-5
Figure 00000036
 (S)-третбутил 3-((9-этил-8-(6-метокси-5-метил-пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 454, получено 454
1-6
Figure 00000037
 (S)-третбутил 3-((8-(2-(третбутил)-тиазол-5-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 472, получено 472
1-7
Figure 00000038
 (S)-третбутил 3-((8-(2-(третбутил)-тиазол-5-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил)(метил)амино)-пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 486, получено 486
1-8
Figure 00000039
 (S)-третбутил 3-((8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 440, получено 440
1-9
Figure 00000040
 (S)-третбутил 3-((8-(2-(третбутил)-тиазол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 458, получено 458
1-10
Figure 00000041
 третбутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)азетидин-1-карбоксилат Рассчитано 413, получено 413
1-11
Figure 00000042
 (R)-третбутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)-пиперидин-1-карбоксилат Рассчитано 441, получено 441
1-12
Figure 00000043
 (S)-третбутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)-пиперидин-1-карбоксилат Рассчитано 441, получено 441
1-13
Figure 00000044
 (S)-третбутил 3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 425, получено 425
1-14
Figure 00000045
 третбутил (3S)-3-{[9-этил-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 441, получено 441
1-15
Figure 00000046
 ((3R,4R) и (3S,4S))-третбутил 3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 441, получено 441
1-16
Figure 00000047
 третбутил (3S)-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-пиперидин-1-карбоксилат Рассчитано 439, получено 439
1-17
Figure 00000048
 1-третбутил 2-метил (2R,4S)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-пирролидин-1,2-дикарбоксилат Рассчитано 483, получено 483
1-18
Figure 00000049
 (4S)-1-(третбутокси-карбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-D-пролин Рассчитано 469, получено 469
1-19
Figure 00000050
 1-третбутил 2-метил (2S,4S)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1,2-дикарбоксилат Рассчитано 483, получено 483
1-20
Figure 00000051
 третбутил (2R,4S)-4-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-2-(гидроксиметил)-пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 455, получено 455
1-21
Figure 00000052
 (R и S)-третбутил 4-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-3,3-дифтор-пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 461, получено 461
1-22
Figure 00000053
 третбутил (3S)-3-({9-этил-8-[6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-ил}амино)-пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 478, получено 478
1-23
Figure 00000054
 третбутил (3S)-3-{[9-этил-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 440, получено 440
1-24
Figure 00000055
 третбутил (3S)-3-({9-этил-8-[4-(трифторметил)фенил]-9H-пурин-6-ил}-амино)пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 477, получено 477
Примеры синтезов соединений, приведенных в таблице 2
Пример 2. Получение соединения 2-3.
Figure 00000056
Стадия 1. Получение промежуточного соединения II; (S)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина.
К раствору (S)-третбутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата 1-2 (345 мг, 0,809 ммоль) в 2 мл диоксана добавляли 4M раствор HCl в диоксане (1,0 мл, 4,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней и концентрировали досуха с получением (S)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина, 2HCl. MS (EI) рассчитано для C16H23N8 [M+H]+, 327; получено 327.
Стадия 2. Получение соединения 2-3; (S)-1-(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-она.
В стеклянную реакционную пробирку добавляли (S)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амин, 2HCl (20 мг, 0,05 ммоль), DMF (0,5 мл), пропионилхлорид (5 мкл, 0,06 ммоль) и триэтиламин (0,050 мл, 0,36 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, фильтровали через фильтр Ватмана с размером пор 0,45 мкм и очищали хроматографией с обращенной фазой (ацетонитрил/вода с 0,1% TFA) с получением TFA соли соединения 2-3 (S)-1-(3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)пропан-1-она. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 8,32 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 4,14 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,81-3,72 (м, 3H), 3,70-3,64 (м, 1H), 3,64-3,56 (м, 1H), 3,54-3,44 (м, 2H), 3,42-3,30 (м, 1H), 2,52 (с, 3H), 2,30-1,95 (м, 4H), 1,32 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,98-0,91 (м, 3H); MS (EI) рассчитано для C19H27N8O [M+H]+, 383; получено 383.
Пример 3. Получение соединения 2-7.
Figure 00000057
В реакционную пробирку добавляли (S)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амин, 2HCl (промежуточное соединение II) (16 мг, 0,040 ммоль), циклопропанкарбоновую кислоту (12 мг, 0,139 ммоль), HATU (18 мг, 0,047 ммоль), DMF (0,3 мл) и DIEA (0,05 мл, 0,286 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, фильтровали и очищали хроматографией с обращенной фазой (ацетонитрил/вода с 0,1% TFA) с получением TFA соли соединения 2-7. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 8,33 (с, 1H), 7,94 (шир.с, 1H), 4,15 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,10-3,25 (м, 7H), 2,53 (с, 3H), 2,50-1,60 (м, 4H), 1,32 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,80-0,60 (м, 4H). MS (EI) рассчитано для C20H27N8O [M+H]+, 395; получено 395.
Пример 3B. Получение соединения 2-36.
Figure 00000058
Стадия 1. Получение промежуточного соединения IIA; (S)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина, 2HCl.
В круглодонную колбу загружали (S)-третбутил 3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат (1-13) (0,730 г, 1,72 ммоль) и диоксан (8,60 мл). К этому раствору добавляли HCl (4M в диоксане, 4,30 мл, 17,2 ммоль). Реакционная смесь превращалась в суспензию, которую энергично перемешивали в течение 16 часов. Растворитель затем удаляли под вакуумом с получением промежуточного соединения IIA в виде HCl соли. Рассчитано для C16H21N8 [M+H]+, 325; получено 325.
Стадия 2. Получение соединения 2-36.
В пробирку при комнатной температуре добавляли (S)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амин, 2HCl (промежуточное соединение IIA) (30 мг, 0,076 ммоль) и 2-фенилуксусную кислоту (10,28 мг, 0,076 ммоль), затем DMF (700 мкл) и DIEA (92 мкл, 0,53 ммоль). Затем добавляли HATU (31,6 мг, 0,083 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь затем разбавляли 1,2 мл DMSO и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (от 0:100 до 95:5 ацетонитрил:вода:0,1% по объему TFA модификатор). Полученную таким образом TFA соль растворяли в MeOH и элюировали через картридж с 1 г кремнийорганического карбоната марки SiliaPrepTM, после чего ее лиофилизировали из смеси MeOH и воды с получением 9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[(3S)-1-(фенил-ацетил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амина (2-36). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,14-9,08 (м, 2H), 8,37-8,18 (м, 2H), 7,33-7,11 (м, 5H), 4,87-4,61 (м, 1H), 4,33-4,23 (м, 2H), 3,89-3,48 (м, 5H), 3,40-3,32 (м, 1H), 2,75-2,70 (м, 3H), 2,30-1,94 (м, 2H), 1,35-1,24 (м, 3H). Рассчитано для C24H27N8O [M+H]+, 443; получено 443.
Пример 3C. Получение соединения 2-76.
Figure 00000059
Раствор (S)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина, 2HCl (промежуточного соединения IIA) (25 мг, 0,06 ммоль) в DMF (771 мкл) добавляли в пробирку объемом 2 драхмы (около 7,4 мл), содержащую Si-карбодиимид (209 мг, 0,193 ммоль), HOBT (17,70 мг, 0,116 ммоль), DIEA (53,8 мкл, 0,308 ммоль) и оксазол-5-карбоновую кислоту (11 мг, 0,095 ммоль). Пробирку герметизировали, и ее содержимое перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В пробирку добавляли Si-карбонат (209 мг, 0,92 ммоль) вместе с 1 мл DMF (для удаления HOBt или непрореагировавшей карбоноваой кислоты), и пробирку повторно герметизировали, и ее содержимое перемешивали в течение 7 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через фильтр Ватмана с размером пор 10 микрон и промывали с помощью DMSO (1 мл). Отфильтрованную жидкость непосредственно очищали ВЭЖХ (от 0:100 до 95:5 ацетонитрил:вода: 0,1% по объему TFA модификатор). Очищенную фракцию концентрировали под вакуумом с получением (R)-(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)-(оксазол-5-ил)метанона в виде TFA соли. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 9,10-9,06 (м, 2H), 8,55-8,50 (м, 1H), 8,37-8,25 (м, 1H), 7,78-7,69 (м, 1H), 4,86-4,70 (м, 1H), 4,32-4,21 (м, 2H), 4,11-3,35 (м, 5H), 2,73-2,67 (м, 3H), 2,36-2,02 (м, 2H), 1,32-1,23 (м, 3H). Рассчитано для C20H22N9O2 [M+H]+, 420; получено 420.
Пример 3D. Получение соединения 2-87.
Figure 00000060
Стадия 1. Получение (3S,4R и 3R,4S)-бензил-3-((третбутокси-карбонил)амино)-4-метилпирролидин-1-карбоксилата
Третбутил ((3S,4R и 3R,4S)-4-метилпирролидин-3-ил)карбамат (фирмы A&C Pharmtech, Inc.) (10 г, 34,4 ммоль) суспендировали в DCM (180 мл) и добавляли DIEA (24 мл, 137 ммоль). Полученный раствор охлаждали до 0°C, добавляли по каплям бензил- карбонохлоридат (9,0 мл, 63,0 ммоль), и раствор подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Растворитель частично удаляли под вакуумом, и смесь очищали хроматографией на SiO2 (30% EtOAc в гексане) с получением (3S,4R и 3R,4S)-бензил 3-((третбутоксикарбонил)амино)-4-метил-пирролидин-1-карбоксилата. MS (EI) рассчитано для C14H19N2O4 [M+2H-tBu]+, 279; получено 279.
Стадия 2. Получение (3S,4R или 3R,4S)-бензил 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метилпирролидин-1-карбоксилата
(3S,4R и 3R,4S)-бензил 3-((третбутоксикарбонил)амино)-4-метилпирролидин-1-карбоксилат (10,1 г) очищали хиральной сверхкритической флюидной хроматографией (колонка и размеры: Phenomenex, Lux-4, 21×250 мм; 70 мл/мин расход; 20% метанол в CO2) с получением (3S,4R или 3R,4S)-бензил 3-((третбутокси-карбонил)амино)-4-метилпирролидин-1-карбоксилата (время удержания 2,4 мин). MS (EI) рассчитано для C14H19N2O4 [M+2H-tBu]+, 279; получено 279.
Стадия 3. Получение (3S,4R или 3R, 4S)-бензил 3-амино-4-метилпирролидин-1-карбоксилата
В реакционную пробирку загружали (3S,4R или 3R,4S)-бензил 3-((третбутоксикарбонил)амино)-4-метилпирролидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,299 ммоль), диоксан (1 мл) и HCl (1 мл, 4,00 ммоль, 4M в диоксане). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель затем удаляли под вакуумом с получением неочищенного (3S,4R или 3R,4S)-бензил 3-амино-4-метилпирролидин-1-карбоксилата, HCl, который использовали не следующей стадии без дополнительной очистки. MS (EI) рассчитано для C 13 H 19 N 2 O 2 [M+H]+, 235; получено 235.
Стадия 4. Получение (3S,4R или 3R, 4S)-бензил 3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-4-метилпирролидин-1-карбоксилата, TFA.
В реакционную пробирку загружали (3S,4R или 3R, 4S)-бензил 3-амино-4-метилпирролидин-1-карбоксилат, HCl (70 мг, 0,259 ммоль), 6-хлор-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин (85 мг, 0,310 ммоль), DMF (1,4 мл) и DIEA (0,3 мл, 1,718 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 24 часов, после чего ее охлаждали, фильтровали, и очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (от 0:100 до 95:5 ацетонитрил:вода:0,1% по объему TFA модификатор) с получением (3S,4R или 3R, 4S)-бензил 3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)-амино)-4-метилпирролидин-1-карбоксилата в виде TFA соли. MS (EI) рассчитано для C25H29N8O2 [M+H]+, 473; получено 473.
Стадия 5. Получение 9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-((3S,4R или 3R, 4S)-4-метилпирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина, TFA (промежуточного соединения IIB)
К раствору (3S,4R или 3R,4S)-бензил 3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-4-метилпирролидин-1-карбоксилата, TFA (71,2 мг, 0,121 ммоль) в диоксане (1,6 мл) добавляли 12 M HCl (500 мкл, 6,09 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 3 часов. Реакционную смесь затем охлаждали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением остатка, который растворяли в MeOH и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (от 0:100 до 95:5 ацетонитрил:вода:0,1% по объему TFA модификатор) с получением 9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-((3S,4R или 3R,4S)-4-метилпирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина в виде TFA соли. MS (EI) рассчитано для C17H23N8 [M+H]+, 339; получено 339.
Стадия 6. Получение соединения 2-87.
В реакционную пробирку загружали 9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-((3S,4R или 3R,4S)-4-метилпирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амин, TFA (18,6 мг, 0,041 ммоль), циклопропанкарбоновую кислоту (8,7 мг, 0,10 ммоль), HATU (18 мг, 0,047 ммоль), DMF (400 мкл) и DIEA (40 мкл, 0,23 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтровали и очищали непосредственно препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (от 0:100 до 95:5 ацетонитрил:вода:0,1% по объему TFA модификатор) с получением соединения 2-87 в виде TFA соли. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 9,14-9,05 (м, 2H), 8,46-8,35 (м, 1H), 8,34-8,26 (м, 1H), 4,55-4,35 (м, 1H), 4,32-4,20 (м, 2H), 4,10-3,20 (м, 3H), 3,20-2,85 (м, 1H), 2,71 (с, 3H), 1,80-1,60 (м, 1H), 1,35-1,24 (м, 3H), 1,24-1,15 (м, 1H), 1,10-0,90 (м, 3H), 0,75-0,6 (м, 4H); MS (EI) рассчитано для C21H27N8O [M+H]+, 407; получено 407.
Пример 3E. Получение соединения 2-92.
Figure 00000061
Стадия 1. Синтез фенил 2-метилциклопропанкарбоксилата:
Рац-цис и транс-2-метилциклопропанкарбоновую кислоту (1,00 г, 10 ммоль), фенол (1,20 г, 13 ммоль), EDC⋅HCl (2,50 г, 13 ммоль) и DMAP (120 мг, 1 ммоль) смешивали в DCM (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь затем последовательно промывали водным раствором хлористоводородной кислоты (1M) (10 мл × 3) и солевым раствором (10 мл × 3). Органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся продукт очищали хроматографией на силикагеле с PE/EtOAc (20:1) в качестве элюента, что давало фенил 2-метилциклопропанкарбоксилат в виде рацемической смеси диастереомеров. MS (ESI), рассчитанная для (C11H13O2) [M+H]+, 177; получено, 177.
Стадия 2. Разделение фенил 2-метилциклопропанкарбоксилата
Рацемическую смесь диастереомерных продуктов разделяли хиральной ВЭЖХ (колонка: OJ-H (250×4,6 мм 5 мкм); подвижная фаза: гептан:IPA = 90:10; расход: 1,0 мл/мин; температура: 40°C) с получением (1R,2R)-фенил 2-метилциклопропанкарбоксилата (время удержания = 7,87 мин); (1S,2S)-фенил 2-метилциклопропан-карбоксилата (время удержания = 10,24 мин); (1R,2S)-фенил 2-метилциклопропанкарбоксилата (время удержания = 13,98 мин) и (1S,2R)-фенил 2-метилциклопропанкарбоксилата (время удержания = 14,72 мин).
Стадия 3. Синтез (-)-(1R,2R)-2-метилциклопропанкарбоновой кислоты
(1R,2R)-фенил 2-метилциклопропанкарбоксилат (30 мг, 0,17 ммоль) и NaOH (20 мг, 0,50 ммоль) смешивали в H2O (1 мл) и THF (1 мл), и смесь перемешивали при 65°C в течение 2 часов. Растворители затем удаляли при пониженном давлении, после чего добавляли EtOH (10 мл). Раствор затем доводили до pH = 6, используя концентрированную хлористоводородную кислоту. Образовавшийся осадок удаляли фильтрацией, и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Стереохимическое отнесение для каждой кислоты (и эфиров на стадии 2) проводили путем сравнения с литературными значениями (Tetrahedron 1996, 52, 13327-13338; Bulletin of the Chemical Society of Japan 1966, 39, 1075-1076)
Стадия 4. Синтез ((S)-3-(9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-иламино)пирролидин-1-ил)((1R,2R)-2-метилциклопропил)-метанона (2-92):
(-)-(1R,2R)-2-метилциклопропанкарбоновую кислоту (17 мг, 0,17 ммоль) и 4-метилморфолин (0,2 мл) смешивали в DMF (0,25 мл), затем добавляли HOBT (50 мг, 0,37 ммоль). Через 10 минут добавляли при комнатной температуре EDC·HCl (80 мг, 0,41 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, затем добавляли по каплям (S)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амин промежуточное соединение IIA (в его нейтральной форме) (60 мг, 0,13 ммоль) в DMF (0,25 мл). Всю смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, после чего смесь очищали хроматографией с обращенной фазой (подвижная фаза: MeOH/вода (10 мМ NH4HCO3)) с получением ((S)-3-(9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-иламино)пирролидин-1-ил)((1R,2R)-2-метилциклопропил)метанона (2-92) 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 9,13 (с, 2H), 8,45-8,35 (м, 1H), 4,50-4,35 (м, 2H), 4,25-3,43 (м, 4H), 2,82 (с, 3H), 2,55-2,10 (м, 2H), 1,65-1,50 (м, 1H),1,45 (м, 3H), 1,40-1,00(м, 6H), 0,70-0,60 (м, 1H). MS (ESI), рассчитанная для (C21H27N8O) [M+H]+, 407; получено, 407.
Пример 3F. Получение соединения 2-94.
Figure 00000062
Стадия 1. Получение (2R,3R)-третбутил 2-метил-3-(метил-сульфонилокси)пирролидин-1-карбоксилата.
Метансульфонилхлорид (0.25 мл, 3.21 ммоль) добавляли к перемешиваемой охлажденной до 0°C смеси (2R,3R)-третбутил 3-гидрокси-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,994 ммоль) (синтезированного в соответствии с патентным документом WO2004/112793) в DCM (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Растворители удаляли при пониженном давлении с получением (2R,3R)-третбутил 2-метил-3-(метилсульфонилокси)пирролидин-1-карбоксилата, который непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 2. Получение (2R,3S)-третбутил 3-амино-2-метилпирролидин-1-карбоксилата.
Пробирку, загруженную (2R,3R)-третбутил 2-метил-3-((метил-сульфонил)окси)пирролидин-1-карбоксилатом (300 мг, 1,0 ммоль) и гидроксидом аммония (5 мл, 28-35% водный раствор) герметизировали и нагревали до 80°C в течение 15 часов. Растворители удаляли под вакуумом с получением неочищенного (2R,3S)-третбутил 3-амино-2-метилпирролидин-1-карбоксилата, который непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 3. Получение (2R,3S)-третбутил 3-(9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-иламино)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору (2R,3S)-третбутил 3-амино-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (180 мг, 0,9 ммоль) в t-BuOH (5 мл) при комнатной температуре добавляли промежуточное соединение IA (100 мг, 0,36 ммоль) и DIEA (0,5 мл, 2,8 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до 80°C в течение 15 часов. Растворитель затем удаляли под вакуумом с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (подвижная фаза; A: вода (10 ммоль NH4HCO3), B: MeCN) с получением (2R,3S)-третбутил 3-(9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил-амино)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата. MS (ESI), рассчитанная для (C22H31N8O2) [M+H]+, 439; получено, 439.
Стадия 4. Получение 9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-((2R,3S)-2-метилпирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина гидрохлорида.
В круглодонную колбу объемом 25 мл, содержащую раствор (2R,3S)-третбутил 3-(9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-иламино)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (90 мг, 0,2 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл), добавляли HCl/диоксан (0,5 мл, 4,0 M в диоксане), и содержимое перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Летучие компоненты затем удаляли при пониженном давлении, и остаток растирали с диэтиловым эфиром (2×5 мл) с получением названного соединения 9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-((2R,3S)-2-метилпирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина, 2HCl в виде твердого вещества. MS (ESI), рассчитанная для (C17H23N8) [M+H]+, 339; получено, 339.
Стадия 5. Синтез циклопропил((2R,3S)-3-(9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-иламино)-2-метилпирролидин-1-ил)метанона (2-94):
К раствору 9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-((2R,3S)-2-метилпирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина, 2HCl (80 мг, 0,20 ммоль) в DCM (3 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (0,1 мл, 0.72 ммоль), после чего добавляли по каплям циклопропанкарбонилхлорид (0,022 мл, 0.230 ммоль). Полученную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка: Xbridge Prep C18 10 мкм OBD, 19×250 мм; подвижная фаза: A: вода (10 ммоль NH4HCO3), B: MeCN; расход 30 мл/мин; УФ-детектирование: 214/254 нм] с получением циклопропил((2R,3S)-3-(9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-иламино)-2-метилпирролидин-1-ил)метанона (2-94). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,15-9,10 (м, 2H), 8,40-8,35 (м, 1H), 4,65-4,45 (м, 1H), 4,45-4,40 (м, 2H), 4,40-3,80 (м, 3H), 2,95 (с, 3H), 2,65-2,45 (м, 1H), 2,26-2,08 (м, 1H), 1,93-1,73 (м, 1H), 1,54-1,30 (м, 6H), 0,98-0,70 (м, 4H). MS (ESI), рассчитанная для (C21H27N8O) [M+H]+, 407; получено, 407.
Пример 3G. Получение соединения 2-100.
Figure 00000063
К раствору соединения 2-98 (50,0 мг, 0,11 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (2 мл) при -50°C добавляли бис(триметилсилил)-амид калия (0,13 мл, 1 M в тетрагидрофуране, 0,13 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при -50°C, после чего добавляли йодметан (7 мкл, 0,11 ммоль). Смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Смесь гасили этанолом (10 мл) и водой (20 мл), после чего ее экстрагировали этилацетатом (3×40 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с 1%-10% метанола в дихлорметане с получением ((S)-3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)(метил)-амино)пирролидин-1-ил)((1S,4R)-4-гидроксициклогексил)метанона (2-100) в виде твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,12 (с, 2H), 8,40-8,30 (м, 1H), 6,05-5,95 (м, 1H), 4,38-4,29 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,32-4,29 (м, 1H), 3,90-3,53 (м, 4H) 3,39 (с, 3H), 2,74 (с, 3H), 2,50-2,39 (м, 1H), 2,27-2,10 (м, 2H), 1,82-1,67 (м, 4H), 1,49-1,33 (м, 5H), 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3H). MS (ESI), рассчитанная для (C24H33N8O2) [M+H]+, 465; получено, 465.
Пример 3H. Получение соединений 2-103 и 2-104.
Figure 00000064
Стадия 1. Получение (S)-9-этил-N-(пирролидин-3-ил)-8-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-амина (промежуточного соединения IIC).
К раствору 1-22 (5 г, 0,01 моль) в дихлорметане (50 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную смесь затем концентрировали под вакуумом, гасили путем добавления воды (20 мл), доводили до pH 8 насыщенным водным раствором карбоната калия и экстрагировали 10% метанола в дихлорметане (5×100 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением (S)-9-этил-N-(пирролидин-3-ил)-8-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-амина. MS (ESI), рассчитанная для (C17H19F3N7) [M+H]+, 378; получено, 378.
Стадия 2. Получение ((S)-3-(9-этил-8-(6-(трифторметил)-пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-иламино)пирролидин-1-ил)((S и R)-тетра-гидрофуран-2-ил)метанона.
К раствору (S)-9-этил-N-(пирролидин-3-ил)-8-(6-(трифтор-метил)пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-амина (200 мг, 0,53 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли рац-тетрагидрофуран-2-карбоновую кислоту (61 мг, 0,53 ммоль), N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида гидрохлорид (152 мг, 0,795 ммоль), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (107 мг, 0,795 ммоль) и триэтиламин (160 мг, 1,59 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов при температуре окружающей среды. Реакцию останавливали путем добавления воды (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле с 3% метанола в дихлорметане с получением смеси, содержащей оба эпимера ((S)-3-(9-этил-8-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-иламино)пирролидин-1-ил)-((S и R)-тетрагидрофуран-2-ил)метанона.
Стадия 3. Очистка с получением 2-103 и 2-104.
Смесь диастереомеров ((S)-3-(9-этил-8-(6-(трифторметил)-пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-иламино)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-фуран-2-ил)метанона очищали препаративной хиральной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка: Lux Cellulose-2, 0,46×10 см, подвижная фаза: 25% EtOH в гексане (0,2% IPA)] с получением 2-103 (время удержания 13,1 мин) в виде твердого вещества и 2-104 (время удержания 17,7 мин) в виде твердого вещества. Для 2-103: 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6 ): δ 9,23 (с, 1H), 8,56 (дд, J=1,2, 8,4 Гц, 1H), 8,40-8,30 (м, 2H), 8,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,96-4,72 (м, 1H), 4,56-4,54 (м, 1H), 4,53 (м, 2H), 3,83-3,42 (м, 6H), 2,53-1,84 (м, 6H), 1,37 (м, 3H). MS (ESI), рассчитанная для (C 22 H 24 F 3 N 7 O 2 ) [M+H] + , 476; получено, 476, Для 2-104: 1 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6 ) δ 9,23 (с, 1H), 8,56 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,40-8,30 (м, 2H), 8,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,96-4,72 (м, 1H), 4,58-4,52 (м, 1H), 4,38 (м, 2H), 3,82-3,41 (м, 6H), 2,40-2,00 (м, 4H), 1,88-1,83 (м, 2H), 1,37 (м, 3H). MS (ESI), рассчитанная для (C 22 H 25 F 3 N 7 O 2 ) [M+H] + , 476; получено, 476.
Соединения от 2-1 до 2-5, от 2-8 до 2-19, 2-25, от 2-27 до 2-29, и 2-44 получали так же, как в примере 2, используя соответствующий хлорангидрид.
Соединения 2-6, 2-7 и от 2-20 до 2-24 получали так же, как в примере 3, используя соответствующую кислоту.
Соединение 2-26 получали из рацемического соединения 2-25 с помощью хиральной препаративной сверхкритической флюидной хроматографии, используя следующие условия: колонка: OD-H 4,6×250 мм, 5 мкм; расход CO2 2,25 мл/мин; сорастворитель MeOH (0,1% диэтиламин); расход сорастворителя 0,75 мл/мин; температура колонки 40°C, с получением соединения 2-26 (время удержания 4,8 мин).
Соединения 2-30, 2-31, 2-37 и от 2-40 до 2-43 получали так же, как в примере 3B, используя соответствующую кислоту.
Соединения 2-32 и 3-33 получали так же, как в примере 3B, используя рацемическую тетрагидрофуран-2-карбоновую кислоту. Полученную смесь двух диастереомеров разделяли хиральной сверхкритической флюидной хроматографией, используя следующие условия: колонка Chiralpak AS-H, 21×250 мм, расход 70 мл/мин, 25% MeOH в CO2, с получением 2-32 (время удержания 2,7 мин) и 2-33 (время удержания 3,6 мин).
Соединения 2-34 и 3-35 получали так же, как в примере 3B, используя рацемическую спиро[2.4]гептан-1-карбоновую кислоту (фирмы Chembridge Corp.). Полученную смесь двух диастереомеров разделяли хиральной сверхкритической флюидной хроматографией, используя следующие условия: колонка Chiralpak IA, 21×250 мм, расход 70 мл/мин, 35% MeOH в CO2, с получением 2-34 (время удержания 4,4 мин) и 2-35 (время удержания 6,0 мин).
Соединения 2-38 и 3-39 получали так же, как в примере 3B, используя смесь цис- и транс 3-метоксициклобутанкарбоновой кислоты (фирмы Parkway Scientific). Полученную смесь двух диастереомеров разделяли хиральной сверхкритической флюидной хроматографией, используя следующие условия: колонка ES Industries Pyridyl Amide, 21×250 мм, расход 70 мл/мин, 10% (MeOH + 0,25% диметилэтиламин) в CO2, с получением 2-38 (время удержания 3,2 мин) и 2-39 (время удержания 4,0 мин).
Соединения от 2-44 до 2-46 получали так же, как на первой стадии в примере 3H и на второй стадии в примере 3, используя соответствующие соединения из таблицы 1 и соответствующие хлорангидриды.
Соединения 2-47, от 2-55 до 2-76, 2-79 и 2-81 получали так же, как в примере 3C, используя соответствующие кислоты.
Соединения от 2-48 до 2-54 получали так же, как на первой стадии в примере 3H и на второй стадии в примере 3B, используя соответствующие соединения из таблицы 1 и соответствующие карбоновые кислоты.
Соединение 2-77 получали так же, как в примере 3C, используя бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновую кислоту (фирмы FCH Group Company).
Соединения 2-78, 2-80, 2-82 и от 2-83 до 2-86 получали так же, как в примере 3C, используя соответствующие кислоты, которые содержали N-Boc группы. В этих случаях, DCM использовали вместо DMF и, при проведении реакции сочетания и стадии удаления примесей, к реакционной смеси добавляли TFA для удаления Boc групп. Реакционные смеси затем концентрировали и очищали, как указано в примере 3C.
Соединения 2-88 и 2-89 получали так же, как в примере 3D, используя соответствующие кислоты.
Соединения 2-90, 2-91 и 2-93 получали так же, как в примере 3E, используя соответствующие разделенные кислоты, полученные как указано выше.
Соединения 2-95 и 2-96 получали так же, как в примере 3F, в соответствии со стадиями 3 - 5, с производимыми промышленностью аминами. (Амин в случае соединения 2-95 приобретали у фирмы VWR, амин в случае соединения 2-96 приобретали у фирмы Advanced Chemblocks Inc.).
Соединение 2-97 получали из соединения 2-96 хиральной сверхкритической флюидной хроматографией, используя следующие условия: колонка OJ-H 4,6×250 мм 5 мкм, расход CO2 2,55, сорастворитель MeOH:MECN=1:1(0,1% диэтиламин), расход сорастворителя 0,45, температура колонки 40°C, с получением индивидуального энантиомера (время удержания 4,0 мин).
Соединения 2-98 и 2-99 получали из промежуточного соединения IIA, используя условия проведения реакции сочетания, описанные в примере 3E, на стадии 4.
Соединения 2-101 и 2-102 синтезировали так же, как в примере 3H, с получением 2-101 (время удержания 4,0 мин) и 2-102 (время удержания 7,9 мин).
Соединения 2-105 и 2-106 получали из промежуточного соединения IIC, используя такую же методику, как в примере 3H, на стадии 2.
Таблица 2
Соед. Структура Название соединения MS [M+H] +
2-1
Figure 00000065
 8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[(3R)-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 383, получено 383
2-2
Figure 00000066
 N-{(3R)-1-[(2,5-диметил-1,3-оксазол-4-ил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-амин Рассчитано 450, получено 450
2-3
Figure 00000067
 8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[(3S)-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 383, получено 383
2-4
Figure 00000068
 8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[(3S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 439, получено 439
2-5
Figure 00000069
 N-{(3S)-1-[(2,5-диметил-1,3-оксазол-4-ил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-амин Рассчитано 450, получено 450
2-6
Figure 00000070
 N-{(3S)-1-[(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-амин Рассчитано 467, получено 467
2-7
Figure 00000071
 N-[(3S)-1-(цикло-пропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-амин Рассчитано 395, получено 395
2-8
Figure 00000072
 (S)-1-(3-((9-этил-8-(6-метокси-5-метил-пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)(метил)-амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он Рассчитано 424, получено 424
2-9
Figure 00000073
 (S)-1-(3-((9-этил-8-(6-метокси-5-метил-пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)-пропан-1-он Рассчитано 410, получено 410
2-10
Figure 00000074
 (S)-1-(3-((8-(2-(третбутил)тиазол-5-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)-пропан-1-он Рассчитано 428, получено 428
2-11
Figure 00000075
 (S)-1-(3-((8-(2-(третбутил)тиазол-5-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил)(метил)амино)-пирролидин-1-ил)-пропан-1-он Рассчитано 442, получено 442
2-12
Figure 00000076
 (S)-1-(3-((8-(6-метокси-5-метил-пиридин-3-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он Рассчитано 396, получено 396
2-13
Figure 00000077
 (S)-1-(3-((8-(6-метокси-5-метил-пиридин-3-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)(метил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он Рассчитано 410, получено 410
2-14
Figure 00000078
 (S)-1-(3-((8-(2-(третбутил)тиазол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)-пропан-1-он Рассчитано 414, получено
414
2-15
Figure 00000079
 (S)-1-(3-((9-этил-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)-пропан-1-он Рассчитано 397, получено 397
2-16
Figure 00000080
 (S)-1-(3-((9-циклопропил-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)-пропан-1-он Рассчитано 409, получено 409
2-17
Figure 00000081
 (S)-1-(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он Рассчитано 381, получено 381
2-18
Figure 00000082
 (S)-(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)-амино)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанон Рассчитано 437, получено 437
2-19
Figure 00000083
 (S)-(2,5-диметил-оксазол-4-ил)(3-((9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)-метанон Рассчитано 448, получено 448
2-20
Figure 00000084
 ((S и R)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)((S)-3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)-амино)пирролидин-1-ил)метанон Рассчитано 465, получено 465
2-21
Figure 00000085
 (S)-циклопропил(3-((9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)-метанон Рассчитано 393, получено 393
2-22
Figure 00000086
 (S)-циклобутил(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)-амино)пирролидин-1-ил)метанон Рассчитано 407, получено 407
2-23
Figure 00000087
 (S)-циклопентил(3-((9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)-метанон Рассчитано 421, получено 421
2-24
Figure 00000088
 (S)-(3,3-дифтор-циклобутил)(3-((9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)-метанон Рассчитано 443, получено 443
2-25
Figure 00000089
 N-[(3S и 3R)-1-(циклопропил-карбонил)-4,4-дифтор-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 429, получено 429
2-26
Figure 00000090
 N-[(3S или 3R)-1-(циклопропил-карбонил)-4,4-дифтор-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 429, получено 429
2-27
Figure 00000091
 9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-N-[(3S)-1-пропаноил-пиперидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 395, получено 395
2-28
Figure 00000092
 N-[(3S)-1-(цикло-пропилкарбонил)-пиперидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 407, получено 407
2-29
Figure 00000093
 8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[(3S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)-пиперидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 453, получено 453
2-30
Figure 00000094
 4-[(3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]-2-метил-4-оксобутан-2-ол Рассчитано 425, получено 425
2-31
Figure 00000095
 N-{(3S)-1-[(диметил-амино)ацетил]-пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 410, получено 410
2-32
Figure 00000096
 9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-N-[(3S)-1-((S или R)-тетрагидрофуран-2-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 423, получено 423
2-33
Figure 00000097
 9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-N-[(3S)-1-((R или S)-тетрагидрофуран-2-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 423, получено 423
2-34
Figure 00000098
 9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-N-[(3S)-1-((R или S)-спиро[2.4]гепт-1-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 447, получено 447
2-35
Figure 00000099
 9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-N-[(3S)-1-((R или S)-спиро[2.4]гепт-1-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 447, получено 447
2-36
Figure 00000100
 9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-N-[(3S)-1-(фенил-ацетил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 443, получено 443
2-37
Figure 00000101
 ((S)-3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)-((1S,2S и 1R,2R)-2-(фторметил)-циклопропил)метанон Рассчитано 425, получено 425
2-38
Figure 00000102
 9-этил-N-{(3S)-1-[(транс-3-метокси-циклобутил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 437, получено 437
2-39
Figure 00000103
 9-этил-N-{(3S)-1-[(цис-3-метокси-циклобутил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 437, получено 437
2-40
Figure 00000104
 9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-N-{(3S)-1-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил-карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин Рассчитано 423, получено 423
2-41
Figure 00000105
 9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-N-{(3S)-1-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил-карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин Рассчитано 423, получено 423
2-42
Figure 00000106
 9-этил-N-[(3S)-1-(1-метил-D-пролил)-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 436, получено 436
2-43
Figure 00000107
 9-этил-N-[(3S)-1-(1-метил-L-пролил)-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 436, получено 436
2-44
Figure 00000108
 9-этил-N-[(3S)-1-(2-метилпропаноил)пиперидин-3-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 409, получено 409
2-45
Figure 00000109
 8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-(1-пропаноил-азетидин-3-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 369, получено 369
2-46
Figure 00000110
 8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[(3S)-1-пропаноилпиперидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 397, получено 397
2-47
Figure 00000111
 9-этил-N-{(3S)-1-[(1-метилциклопропил)-карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 407, получено 407
2-48
Figure 00000112
 8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)-азетидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 425, получено 425
2-49
Figure 00000113
 N-[(3S)-1-(циклопропил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 446, получено 446
2-50
Figure 00000114
 N-[(3S)-1-(циклопропил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 408, получено 408
2-51
Figure 00000115
 N-[(3S)-1-{[(1R)-2,2-диметилциклопропил]-карбонил}пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 474, получено 474
2-52
Figure 00000116
 [(2R,4S)-1-(циклопропил-карбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-2-ил]метанол Рассчитано 423, получено 423
2-53
Figure 00000117
 метил (4S)-1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-D-пролинат Рассчитано 451, получено 451
2-54
Figure 00000118
 метил (4S)-1-(циклопропил-карбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}-L-пролинат Рассчитано 451, получено 451
2-55
Figure 00000119
 N-{(3S)-1-[((R и S)-2,2-дифторцикло-пропил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 429, получено 429
2-56
Figure 00000120
 N-{(3S)-1-[((R и S)-2,2-диметилцикло-пропил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 421, получено 421
2-57
Figure 00000121
 9-этил-N-[(3S)-1-{[1-(метоксиметил)цикло-бутил]карбонил}-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 451, получено 451
2-58
Figure 00000122
 1-{[(3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}-циклопентанол Рассчитано 437, получено 437
2-59
Figure 00000123
 N-{(3S)-1-[(3,3-диметилциклобутил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 435, получено 435
2-60
Figure 00000124
 9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-N-{(3S)-1-[(2,2,3,3-тетраметилцикло-пропил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин Рассчитано 449, получено 449
2-61
Figure 00000125
 9-этил-N-[(3S)-1-{[1-(метоксиметил)циклопропил]карбонил}-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 437, получено 437
2-62
Figure 00000126
 1-{[(3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}цикло-пентанкарбонитрил Рассчитано 446, получено 446
2-63
Figure 00000127
 (цис и транс)-3-{[(3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}-циклобутанол Рассчитано 423, получено 423
2-64
Figure 00000128
 (R и S)-5-{[(3S)-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-пирролидин-1-ил]-карбонил}пирролидин-2-он Рассчитано 436, получено 436
2-65
Figure 00000129
 1-{[(3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-ил]карбонил}-циклопропан-карбонитрил Рассчитано 418, получено 418
2-66
Figure 00000130
 1-{[(3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-ил]карбонил}-циклопропанол Рассчитано 409, получено 409
2-67
Figure 00000131
 (R и S)-4-{[(3S)-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-пирролидин-1-ил]-карбонил}-3,3-диметилазетидин-2-он Рассчитано 450, получено 450
2-68
Figure 00000132
 9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-N-{(3S)-1-[((S и R)-2-метилтетрагидрофуран-2-ил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин Рассчитано 437, получено 437
2-69
Figure 00000133
 [(3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил](1-метил-1H-имидазол-5-ил)метанон Рассчитано 433, получено 433
2-70
Figure 00000134
 9-этил-N-{(3S)-1-[(5-метилизоксазол-3-ил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 434, получено 434
2-71
Figure 00000135
 9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-N-{(3S)-1-[(5-метил-1,2,3-тиадиазол-4-ил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин Рассчитано 451, получено 451
2-72
Figure 00000136
 9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-N-[(3S)-1-(1,3-оксазол-4-илкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 420, получено 420
2-73
Figure 00000137
 9-этил-N-{(3S)-1-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 433, получено 433
2-74
Figure 00000138
 9-этил-N-{(3S)-1-[(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 434, получено 434
2-75
Figure 00000139
 9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-N-{(3S)-1-[(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин Рассчитано 434, получено 434
2-76
Figure 00000140
 9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-N-[(3S)-1-(1,3-оксазол-5-илкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 420, получено 420
2-77
Figure 00000141
 N-[(3S)-1-(бицикло-[1.1.1]пент-1-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 419, получено 419
2-78
Figure 00000142
 9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-N-[(3S)-1-(пиперидин-4-илкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 436, получено 436
2-79
Figure 00000143
 9-этил-N-[(3S)-1-{[1-(1-метилэтил)-азетидин-3-ил]-карбонил}пирролидин-3-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 450, получено 450
2-80
Figure 00000144
 N-[(3S)-1-(2-амино-2-метилпропаноил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 410, получено 410
2-81
Figure 00000145
 (R и S)-4-{[(3S)-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-пирролидин-1-ил]-карбонил}-1-(1-метил-этил)пирролидин-2-он Рассчитано 478, получено 478
2-82
Figure 00000146
 9-этил-N-[(3S)-1-{[1-(метиламино)цикло-пропил]карбонил}-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 422, получено 422
2-83
Figure 00000147
 9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-N-[(3S)-1-((R и S)-пиперидин-2-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 436, получено 436
2-84
Figure 00000148
 N-{(3S)-1-[(1-амино-циклопропил)-карбонил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 408, получено 408
2-85
Figure 00000149
 N-[(3S)-1-(1(R и S), 5(R и S), 6(R и S)-2-азабицикло[3.1.0]-гекс-6-илкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 434, получено 434
2-86
Figure 00000150
 9-этил-N-{(3S)-1-[3-(метиламино)-пропаноил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 410, получено 410
2-87
Figure 00000151
 N-[(3S,4R или 3R,4S)-1-(циклопропил-карбонил)-4-метил-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 407, получено 407
2-88
Figure 00000152
 9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-N-[(3S,4R или 3R,4S)-4-метил-1-((S и R)-спиро[2.5]окт-1-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 475, получено 475
2-89
Figure 00000153
 9-этил-N-[-{(3S,4R или 3R,4S)-4-метил-1-(1,3-оксазол-4-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 434, получено 434
2-90
Figure 00000154
 9-этил-N-[(3S)-1-{[(1R,2S)-2-метил-циклопропил]-карбонил}пирролидин-3-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 407, получено 407
2-91
Figure 00000155
 9-этил-N-[(3S)-1-{[(1S,2R)-2-метил-циклопропил]-карбонил}пирролидин-3-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 407, получено 407
2-92
Figure 00000156
 9-этил-N-[(3S)-1-{[(1R,2R)-2-метил-циклопропил]-карбонил}пирролидин-3-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 407, получено 407
2-93
Figure 00000157
 9-этил-N-[(3S)-1-{[(1S,2S)-2-метил-циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 407, получено 407
2-94
Figure 00000158
 N-[(2R,3S)-1-(циклопропилкарбонил)-2-метилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 407, получено 407
2-95
Figure 00000159
 (R и S)-N-[1-(циклопропил-карбонил)-4,4-диметилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 421, получено 421
2-96
Figure 00000160
 1-(циклопропил-карбонил)-4-{(3R,4R) и (3S,4S)-[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-3-ол Рассчитано 409, получено 409
2-97
Figure 00000161
 1-(циклопропил-карбонил)-4-{(3R,4R) или (3S,4S)-[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-3-ол Рассчитано 409, получено 409
2-98
Figure 00000162
 цис-4-{[(3S)-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-пирролидин-1-ил]-карбонил}-циклогексанол Рассчитано 451, получено 451
2-99
Figure 00000163
 транс-4-{[(3S)-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-пирролидин-1-ил]-карбонил}-циклогексанол Рассчитано 451, получено 451
2-100
Figure 00000164
 цис-4-{[(3S)-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил](метил)-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}-циклогексанол Рассчитано 465, получено 465
2-101
Figure 00000165
 9-этил-N-{(3S)-1-[(3R или 3S)-тетрагидро-фуран-3-илкарбонил]-пирролидин-3-ил}-8-[6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 476, получено 476
2-102
Figure 00000166
 9-этил-N-{(3S)-1-[(3S или 3R)-тетрагидро-фуран-3-илкарбонил]-пирролидин-3-ил}-8-[6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 476, получено 476
2-103
Figure 00000167
 9-этил-N-{(3S)-1-[(2S или 2R)-тетрагидро-фуран-2-илкарбонил]-пирролидин-3-ил}-8-[6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 476, получено 476
2-104
Figure 00000168
 9-этил-N-{(3S)-1-[(2R или 2S)-тетрагидро-фуран-2-илкарбонил]-пирролидин-3-ил}-8-[6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 476, получено 476
2-105
Figure 00000169
 9-этил-N-{(3S)-1-[(цис-3-метокси-циклобутил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-8-[6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 490, получено 490
2-106
Figure 00000170
 9-этил-N-{(3S)-1-[(транс-3-метокси-циклобутил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-8-[6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 490, получено 490
Примеры синтезов соединений, приведенных в таблице 3
Пример 4. Получение соединения 3-1.
Figure 00000171
Стадия 1. Получение (S)-третбутил (1-пропионилпирролидин-3-ил)карбамата.
Раствор пропионилхлорида (2,19 г, 23,6 ммоль) в сухом DCM (3 мл) добавляли порциями к раствору (S)-третбутил пирролидин-3-илкарбамата (4,00 г, 21,5 ммоль) (фирмы Alfa Aesar) и триэтиламина (4,34 г, 43,0 ммоль) в сухом DCM (17 мл) при 0°C. Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов в атмосфере азота. Затем добавляли воду (30 мл), и смесь экстрагировали с помощью DCM (30 мл×2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (S)-третбутил (1-пропионил-пирролидин-3-ил)карбамата, который использовали не следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Получение промежуточного соединения III: (S)-1-(3-аминопирролидин-1-ил)пропан-1-она.
К раствору (S)-третбутил (1-пропионилпирролидин-3-ил)карбамата (4,5 г, 18 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 1 N HCl в диоксане (10 мл), и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Доводили значение pH смеси до 9-10 насыщенным водным раствором Na2CO3. Водный слой сушили под вакуумом, экстрагировали с помощью MeOH (30 мл × 2) и концентрировали при пониженном давлении с получением (S)-1-(3-аминопирролидин-1-ил)пропан-1-она (промежуточного соединения III), который использовали не следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение 6-хлор-9-метил-8-(6-(трифторметил)-пиридин-3-ил)-9H-пурина.
Раствор 6-хлор-N4-метилпиримидин-4,5-диамина (300 мг, 1,89 ммоль) в DMF (1 мл) обрабатывали гексагидратом хлорида железа(III) (204 мг, 0,756 ммоль), затем 6-(трифторметил)-никотиновым альдегидом (364 мг, 2,08 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°C при барботировании воздуха через реакционную смесь в течение 48 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (30 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (30 мл × 2), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на SiO2 (MeOH/DCM; от 1/60 до 1/40) с получением 6-хлор-9-метил-8-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-9H-пурина. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,25 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,51-8,49 (м, 1H), 7,97-7,95 (м, 1H), 4,09 (с, 3H); MS (EI) рассчитано для C12H8ClF3N5 [M+H]+, 314; получено, 314.
Стадия 4. Получение 3-1, (S)-1-(3-((9-метил-8-(6-(трифтор-метил)пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-она.
6-хлор-9-метил-8-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-9H-пурин (50 мг, 0,16 ммоль) и промежуточное соединение III, (S)-1-(3-аминопирролидин-1-ил)пропан-1-он (28,0 мг, 0,192 ммоль) добавляли к смеси 1:1 t-BuOH/DIEA (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 75°C в течение 3 дней в атмосфере азота. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель испаряли с получением неочищенного остатка, который очищали препаративной ТСХ (MeOH/DCM=1/20) с получением 3-1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,19 (с, 1H), 8,49-8,48 (м, 1H), 8,36-8,34 (м, 1H), 7,92-7,90 (м, 1H), 5,99-5,98 (м, 1H), 4,99 (с, 1H), 4,00-3,97 (м, 3H), 3,95-3,76 (м, 1H), 3,70-3,63 (м, 2H), 3,51-3,48 (м, 1H), 2,48-2,28 (м, 3H), 2,20-2,16 (м, 1H), 1,21-1,16 (м, 3H); MS (EI) рассчитано для C19H21F3N7O [M+H]+, 420; получено, 420.
Пример 4A. Получение промежуточного соединения IIIA.
Figure 00000172
Стадия 1. Получение промежуточного соединения IV.
К смеси (S)-третбутил пирролидин-3-илкарбамата (фирмы Alfa Aesar) (8,1 г, 44 ммоль) и триэтиламина (9 мл, 44 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли по каплям циклопропанкарбонилхлорид (5,0 г, 48 ммоль) при 0°C. После добавления, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь затем разбавляли с помощью DCM (200 мл), промывали водным раствором NaHCO3 (100 мл × 2) и солевым раствором (100 мл) и сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя, получали (S)-третбутил (1-(циклопропанкарбонил)-пирролидин-3-ил)карбамат (промежуточное соединение IV). MS (ESI), рассчитанная для C13H23N2O3 [M+H]+: 255; получено: 255.
Стадия 2. Получение промежуточного соединения IIIA.
К раствору (S)-третбутил (1-(циклопропанкарбонил)пирролидин-3-ил)карбамата (6,35 г, 24,9 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли 20 мл HCl в диоксане. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После удаления растворителя, получали (S)-(3-аминопирролидин-1-ил)(цикло-пропил)метанона гидрохлорид (промежуточное соединение IIIA) в виде масла. MS (ESI), рассчитанная для C8H15N2O [M+H]+: 155, получено: 155.
Пример 4B. Получение соединений 3-19 и 3-20.
Figure 00000173
Стадия 1. Получение третбутил 1-(циклопропанкарбонил)-(3R,4S и 3S,4R)-4-этилпирролидин-3-илкарбамата.
К раствору третбутил 4-этилпирролидин-3-илкарбамата (500 мг, 2,3 ммоль) (описанного в патентном документе EP1757598 A1 2007 Col 16) в DCM (3 мл) добавляли TEA (0,64 мл, 4,6 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорид (0,23 мл, 2,5 ммоль) при 0°C. Полученную смесь выдерживали при этой температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь затем концентрировали с получением остатка, который очищали на силикагеле (элюируя с помощью PE:EA=4:1) с получением третбутил 1-(циклопропанкарбонил)-(3R,4S и 3S,4R)-4-этилпирролидин-3-илкарбамата. MS (ESI), рассчитанная для (C 12 H 27 N 2 O 3 ) [M+H]+, 283; получено, 283.
Стадия 2. Получение (3R,4S и 3S,4R)-(3-амино-4-этил-пирролидин-1-ил)(циклопропил)метанона гидрохлорида.
В круглодонную колбу объемом 25 мл, содержащую раствор третбутил 1-(циклопропанкарбонил)-(3R,4S и 3S,4R)-4-этил-пирролидин-3-илкарбамата (500 мг, 1,8 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл), добавляли HCl/диоксан (2 мл, 4,0 M в диоксане), и содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Летучие компоненты затем удаляли при пониженном давлении, и остаток растирали с диэтиловым эфиром (2×5 мл) с получением (3R,4S и 3S,4R)-(3-амино-4-этилпирролидин-1-ил)(циклопропил)метанона гидрохлорида. MS (ESI), рассчитанная для (C10H19N2O) [M+H]+, 183; получено, 183.
Стадия 3. Получение 3-19.
К раствору (3R,4S и 3S,4R)-(3-амино-4-этилпирролидин-1-ил)(циклопропил)метанона гидрохлорида (100 мг, 0,46 ммоль) в t-BuOH (5 мл) добавляли DIEA (0,7 мл, 4 ммоль) и промежуточное соединение IA (110 мг, 0,4 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 85°C и перемешивали при этой температуре в течение 15 часов. Растворители затем удаляли при пониженном давлении, и полученный таким образом остаток очищали препаративной ВЭЖХ [колонка: Xbridge Prep C18 10 мкм OBD, 19×250 мм; подвижная фаза: A: вода (10 мМ NH4HCO3), B: MeCN; расход 30 мл/мин; УФ-детектирование: 214/254 нм] с получением 3-19. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,14 (м, 2H), 8,30 (м, 1H), 4,80-4,50 (м, 1H), 4,43-4,40 (м, 2H), 4,40-3,87 (м, 2H), 3,58-3,48 (м, 1H),3,40-3,10 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 2,41-2,29 (м, 1H), 2,00-1,70 (м, 2H), 1,60-1,25 (м, 4H), 1,07-1,01 (м, 3H), 0,91-0,86 (м, 4H). MS (ESI), рассчитанная для (C22H29N8O) [M+H]+, 421; получено, 421.
Стадия 4. Получение 3-20.
Соединение 3-19 разделяли хиральной колоночной хроматографией, используя следующие условия: колонка OJ-H 4,6×250 мм 5 мкм, расход CO2 = 2,55, сорастворитель: MeOH:MeCN=1:1(0,1% DEA), расход сорастворителя 0,45, температура колонки 40°C, с получением 3-20 (время элюирования 4,0 мин). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,14 (м, 2H), 8,30 (м, 1H), 4,80-4,50 (м, 1H), 4,43-4,40 (м, 2H), 4,40-3,87 (м, 2H), 3,58-3,48 (м, 1H),3,40-3,10 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 2,41-2,29 (м, 1H), 2,00-1,70 (м, 2H), 1,60-1,25 (м, 4H), 1,07-1,01 (м, 3H), 0,91-0,86 (м, 4H). MS (ESI), рассчитанная для (C22H29N8O) [M+H]+, 421; получено, 421.
Пример 4C. Получение соединения 3-28.
Figure 00000174
Стадия 1. Получение (S)-третбутил 1-(циклопропанкарбонил)-пирролидин-3-ил(метил)карбамата.
Йодметан (123 мг, 0,865 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения IV (200 мг, 0,79 ммоль) и гидрида натрия (62,9 мг, 1,57 ммоль) в DMF (3 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 30°C в течение 12 часов. Смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (10 мл), и смесь затем экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Неочищенный (S)-третбутил 1-(циклопропанкарбонил)пирролидин-3-ил(метил)карбамат непосредственно использовали на следующей стадии. MS (ESI), рассчитанная для (C14H25N2O3) [M+H]+, 269; получено, 269.
Стадия 2. Получение (S)-циклопропил(3-(метиламино)-пирролидин-1-ил)метанона трифторацетатной соли.
2,2,2-трифторуксусную кислоту (76 мг, 0,67 ммоль) добавляли к раствору (S)-третбутил (1-(циклопропанкарбонил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата (180 мг, 0,67 ммоль) в DCM (6 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при 30°C в течение 1 часа. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом с получением трифторацетатной соли (S)-циклопропил(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)метанона, которую непосредственно использовали на следующей стадии. MS (ESI), рассчитанная для (C 9 H 17 N 2 O) [M+H] + , 169; получено, 169.
Стадия 3. Получение соединения 3-29.
N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (307 мг, 2,38 ммоль) добавляли к раствору 6-хлор-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурина (промежуточного соединения IA) (131 мг, 0,476 ммоль) и трифторацетатной соли (S)-циклопропил(3-(метиламино)пирролидин-1-ил)метанона (80 мг, 0,30 ммоль) в NMP (5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 120°C в течение 12 часов. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (C-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода + 0,05% NH3, с получением соединения 3-29. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,13 (с, 2H), 8,34 (м, 1H), 6,30-6,20 (с, 1H), 4,43-4,41 (м, 2H), 4,32-3,40 (м, 7H), 2,82 (с, 3H), 2,51-2,20 (м, 2H), 1,87-1,70 (м, 1H), 1,43 (м, 3H), 0,95-0,84 (м, 4H). MS (ESI), рассчитанная для (C21H27N8O) [M+H]+, 407; получено, 407.
Пример 4D. Получение соединения 3-32.
Figure 00000175
Стадия 1. Получение (S)-1-(3-(8-йод-9-метил-9H-пурин-6-ил-амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-она.
6-хлор-8-йод-9-метил-9H-пурин (синтез этого соединения описан в публикации Jin, Chunyang; Burgess, Jason P.; Rehder, Kenneth S.; Brine, George A. Synthesis, 2007, 2, p. 219 - 224) (500 мг, 1,7 ммоль) и (S)-1-(3-аминопирролидин-1-ил)пропан-1-он (промежуточное соединение III) (в его нейтральной форме) (266 мг, 1,87 ммоль) добавляли к смеси t-BuOH:DIPEA (1:1, 6 мл). Реакционную смесь нагревали до 80ºC в течение 36 часов в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc:гексан=10:10) с получением (S)-1-(3-(8-йод-9-метил-9H-пурин-6-иламино)пирролидин-1-ил)пропан-1-она. MS(ESI) рассчитано для (C13H18IN6O) [M+H]+, 401; получено, 401.
Стадия 2. Получение 3-32.
Смесь (S)-1-(3-(8-йод-9-метил-9H-пурин-6-иламино)пирролидин-1-ил)пропан-1-она (100 мг, 0,26 ммоль), 4-метокси-3-метилфенилбороновой кислоты (47 мг, 0,28 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (11 мг, 0,013 ммоль) и K2CO3 (110 мг, 0,78 ммоль) в смесь H2O (1,5 мл) и диоксана (5 мл) нагревали при 110°C в атмосфере азота в течение 15 часов. Реакционную смесь гасили водой (5 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (5 мл ×3). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc:гексан=5:10) с получением 3-32. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,31 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,95-4,80 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 4,00-3,55 (м, 4H), 2,50-2,39 (м, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,30-2,36 (м, 1H), 1,18-1,11 (м, 3H). MS (ESI), рассчитанная для (C21H27N6O2) [M+H]+, 395; получено, 395.
Пример 4E. Получение соединения 3-36.
Figure 00000176
Стадия 1. Получение (S)-циклопропил(3-((9-этил-8-йод-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)метанона.
Смесь промежуточного соединения V (0,5 г, 2 ммоль), промежуточного соединения IIIA (в его нейтральной форме) (0,250 г, 1,62 ммоль) и триэтиламина (3 мл, 21 ммоль) в t-BuOH (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционную смесь затем охлаждали и концентрировали под вакуумом, после чего добавляли DCM (30 мл), и органический слой промывали водой (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью DCM:MeOH=30:1, с получением (S)-циклопропил(3-((9-этил-8-йод-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)метанона (промежуточного соединения VI). MS (ESI), рассчитанная для (C15H20IN6O) [M+H]+, 427; получено, 427.
Стадия 2. Получение 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразола.
Гидрид натрия (61,8 мг, 1,55 ммоль) добавляли к раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (150 мг, 0,77 ммоль) и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (269 мг, 1,16 ммоль) в DMF (5 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при 20°C в течение 12 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (6 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×8 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель испаряли при пониженном давлении с получением 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(2,2,2-трифтор-этил)-1H-пиразола. MS (ESI), рассчитанная для (C11H17BF3N2O2) [M+H]+, 277; получено, 277.
Стадия 3. Получение 3-36.
PdCl2(dppf) (11 мг, 0,014 ммоль) добавляли к смеси 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(2,2,2-трифтор-этил)-1H-пиразола (50 мг, 0,18 ммоль), промежуточного соединения VI (77 мг, 0,18 ммоль) и K2CO3 (62,6 мг, 0,453 ммоль) в диоксане (5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80°C в атмосфере N2 в течение 18 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (6 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×6 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (C-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода + 0,05% NH3, с получением 3-37. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,46 (с, 1H), 8,33 (м, 1H), 8,17 (с, 1H), 5,13 (кв., J=8,8 Гц, 2H), 5,05-4,90 (м, 1H), 4,48-4,42 (м, 2H), 4,21-3,60 (м, 4H), 2,52-2,05 (м, 2H), 1,95-1,70 (м, 1H), 1,45 (т, J=8,8 Гц, 3H), 0,95-0,75 (м, 4H). MS (ESI), рассчитанная для (C20H24F3N8O) [M+H]+, 449; получено, 449.
Пример 4F. Получение соединения 3-38.
Figure 00000177
Стадия 1. Синтез (S)-третбутил 3-(9-этил-9H-пурин-6-иламино)пирролидин-1-карбоксилата.
N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (5,31 г, 41,1 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения VA (2,5 г, 14 ммоль) и (S)-третбутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилата (3,06 г, 16,4 ммоль) в t-BuOH (25 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 85°C в течение 18 часов. Реакционную смесь затем концентрировали, и остаток перекристаллизовывали из диэтилового эфира (30 мл). Твердое вещество собирали и сушили под вакуумом при комнатной температуре с получением (S)-третбутил 3-(9-этил-9H-пурин-6-иламино)пирролидин-1-карбоксилата. MS (ESI), рассчитанная для (C16H25N6O2) [M+H]+, 333; получено, 333.
Стадия 2. Синтез (S)-третбутил 3-(8-(5-хлорпиридин-3-ил)-9-этил-9H-пурин-6-иламино)пирролидин-1-карбоксилата.
Диацетоксипалладий (40,5 мг, 0,181 ммоль) и ди(адамантан-1-ил)(бутил)фосфин (129 мг, 0,361 ммоль) в DMA (3 мл) дегазировали в течение двух минут и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 15 минут. Смесь (S)-третбутил 3-((9-этил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (300 мг, 0,90 ммоль), 3-бром-5-хлорпиридина (521 мг, 2,71 ммоль), триметилуксусной кислоты (138 мг, 1,35 ммоль) и карбоната калия (575 мг, 2,71 ммоль) добавляли в атмосфере N2 к каталитической смеси при комнатной температуре. Реакционную смесь затем дегазировали с помощью N2, и смесь нагревали до 130°C при перемешивании в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждали и фильтровали. Твердые вещества промывали этилацетатом, и объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на предварительно загруженных 10 г силикагеля Isolute Flash Si, элюируя смесью EtOAc:гексаны (3:1), с получением названного соединения. MS (ESI), рассчитанная для (C21H27ClN7O2) [M+H]+, 444; получено, 444.
Стадия 3. Синтез (S)-8-(5-хлорпиридин-3-ил)-9-этил-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина, TFA.
2,2,2-трифторуксусную кислоту (231 мг, 2,03 ммоль) добавляли к раствору (S)-третбутил 3-((8-(5-хлорпиридин-3-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (180 мг, 0,41 ммоль) в DCM (3 мл) при 0°C, и смесь подогревали до 25°C и перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь затем концентрировали и промывали эфиром с получением (S)-8-(5-хлорпиридин-3-ил)-9-этил-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина в виде TFA соли. MS (ESI), рассчитанная для (C16H19ClN7) [M+H]+, 344; получено, 344.
Стадия 4. Синтез (S)-(3-(8-(5-хлорпиридин-3-ил)-9-этил-9H-пурин-6-иламино)пирролидин-1-ил)(циклопропил)метанона (3-38):
Циклопропанкарбонилхлорид (25,1 мг, 0,240 ммоль) добавляли к раствору (S)-8-(5-хлорпиридин-3-ил)-9-этил-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина (75 мг, 0,22 ммоль) и триэтиламина (66,2 мг, 0,654 ммоль) в DCM (3 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Реакционную смесь затем гасили метанолом и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (C-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода + 0,05% NH3, с получением соединение 3 - 38. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,97 (м, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,39-8,33 (м, 3H), 4,95-4,60 (м, 1H), 4,34-4,29 (м, 2H), 4,05-3,30 (м, 4H), 2,40-1,95 (м, 2H), 1,75-1,65 (м, 1H), 1,32-1,28 (м, 3H), 0,73-0,69 (м, 4H). MS (ESI), рассчитанная для (C20H23ClN7O) [M+H]+, 412; получено, 412.
Пример 4G. Получение соединения 3-39.
Figure 00000178
Стадия 1. Получение (S)-метил 5-(6-(1-(циклопропан-карбонил)пирролидин-3-иламино)-9-этил-9H-пурин-8-ил)пиримидин-2-карбоксилата.
К раствору промежуточного соединения VI (500 мг, 1,2 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (20 мл) и метаноле (5 мл) добавляли метил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-пиримидин-2-карбоксилат (930 мг, 3,5 ммоль) (синтез описан в патентном документе WO2007/84786 A1), бис(дитретбутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II) ((A-phos)2PdCl2 ) (84 мг, 0,12 ммоль) и фторид цезия (720 мг, 4,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали в микроволновом реакторе (50 ватт) в течение 3 часов при 110°C в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюируя 1-2% метанола в дихлорметане) с получением (S)-метил 5-(6-(1-(цикло-пропанкарбонил)пирролидин-3-иламино)-9-этил-9H-пурин-8-ил)-пиримидин-2-карбоксилата. MS (ESI), рассчитанная для (C21H25N8O3) [M+H]+, 437; получено, 437.
Стадия 2. Получение 3-39.
К раствору (S)-метил 5-(6-(1-(циклопропанкарбонил)-пирролидин-3-иламино)-9-этил-9H-пурин-8-ил)пиримидин-2-карбоксилата (46 мг, 0,11 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли алюмогидрид лития (8 мг, 0,2 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 15 минут при температуре окружающей среды и затем при 40°C в течение 15 часов. Реакцию останавливали путем добавления воды (0,5 мл) при 0°C и фильтровали. Осадок на фильтре промывали тетрагидрофураном (100 мл). Фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ [колонка: XBridge Prep C18 OBD 19×100 мм 5 мкм; подвижная фаза: A: вода с 10 ммоль бикарбоната аммония, B: ацетонитрил (22%-40%); расход 30 мл/мин; УФ-детектирование: 254/220 нм] с получением 3-39. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,23 (с, 2H), 8,37 (м, 1H), 5,00-4,80 (м, 3H), 4,47 (кв., J=6,0 Гц, 2H), 4,30-3,50 (м, 4H), 2,52-2,10 (м, 2H), 1,87-1,80 (м, 1H), 1,48 (м, 3H), 0,94-0,82 (м, 4H). MS (ESI), рассчитанная для (C20H25N8O2) [M+H]+, 409; получено, 409.
Соединения от 3-1 до 3-15, от 3-23 до 3-25, 3-27 получали так же, как в примере 4, используя соответствующий альдегид и промежуточное соединение III или IIIA.
Соединения от 3-16 до 3-18, 3-22, 3-26 получали так же, как в примере 4B, используя соответствующий Boc-защищенный амин.
Соединение 3-21 получали так же, как в примере 4B, используя третбутиловый эфир транс-(4-фтор-пирролидин-3-ил)-карбаминовой кислоты (фирмы Synnovator, Inc.). Рацемическую смесь затем разделяли хиральной сверхкритической флюидной хроматографией, используя следующие условия: колонка OD-H 6×250 мм 5 мкм, расход CO2 2,1, сорастворитель MeOH, расход сорастворителя 0,9, температура колонки 40°C, с получением индивидуального энантиомера (время удержания 3,7 мин).
Соединение 3-28 получали так же, как в примере 4C, за исключением того, что использовали йодэтан вместо йодметана.
Соединение 3-30 получали так же, как в примере 4, на стадии 4, из промежуточного соединения IIIA и 6-хлор-9-этил-8-(4-(трифторметил)фенил)-9H-пурина. 6-Хлор-9-этил-8-(4-(трифтор-метил)фенил)-9H-пурин получали так же, как в примере 1E, на стадии 3, из промежуточного соединения V и 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(трифторметил)фенил)-1,3,2-диоксаборолана.
Соединения 3-31 и от 3-33 до 3-35 получали так же, как в примере 4D.
Соединение 3-36 получали так же, как в примере 4E, на стадии 3.
Соединение 3-37 получали так же, как в примере 4G, на стадии 1.
Таблица 3
Соед. Структура Название соединения MS [M+H] +
3-1
Figure 00000179
 (S)-1-(3-((9-метил-8-(6-(трифторметил)-пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)-пропан-1-он Рассчитано 420, получено 420
3-2
Figure 00000180
 (S)-1-(3-((9-метил-8-(1H-пирроло[2,3-b]-пиридин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)-пропан-1-он Рассчитано 391, получено 391
3-3
Figure 00000181
 (S)-1-(3-((8-(1H-индазол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)-пропан-1-он Рассчитано 391, получено 391
3-4
Figure 00000182
 (S)-1-(3-((8-(1H-индол-6-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)-пропан-1-он Рассчитано 390, получено 390
3-5
Figure 00000183
 (S)-1-(3-((9-метил-8-(6-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)-пропан-1-он Рассчитано 366, получено 366
3-6
Figure 00000184
 (S)-1-(3-((8-(1H-индазол-6-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)-пропан-1-он Рассчитано 391, получено 391
3-7
Figure 00000185
 (S)-1-(3-((8-(6-метокси-5-(трифтор-метил)пиридин-3-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он Рассчитано 450, получено 450
3-8
Figure 00000186
 (S)-1-(3-((8-(1H-индол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)-пропан-1-он Рассчитано 390, получено 390
3-9
Figure 00000187
 3-фтор-5-(9-метил-6-{[(3S)-1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-амино}-9H-пурин-8-ил)фенол Рассчитано 385, получено 385
3-10
Figure 00000188
 8-(3-фтор-4-метокси-фенил)-9-метил-N-[(3S)-1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 399, получено 399
3-11
Figure 00000189
 9-метил-8-(5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-N-[(3S)-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 431, получено 431
3-12
Figure 00000190
 8-(1-этил-5-метил-1H-имидазол-4-ил)-9-метил-N-[(3S)-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 383, получено 383
3-13
Figure 00000191
 8-(5-аминопиридин-3-ил)-9-метил-N-[(3S)-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 367, получено 367
3-14
Figure 00000192
 8-(6-хлорпиридин-3-ил)-9-метил-N-[(3S)-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 386, получено 386
3-15
Figure 00000193
 9-метил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[(3S)-1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 367, получено 367
3-16
Figure 00000194
 N-[(3R,4R и 3S,4S)-1-(циклопропилкарбонил)-4-метилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 407, получено 407
3-17
Figure 00000195
 (R и S)-N-[5-(циклопропилкарбонил)-5-азаспиро[2.4]гепт-7-ил]-9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 419, получено 419
3-18
Figure 00000196
 N-[(R и S)-1-(циклопропилкарбонил)-3-метилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 407, получено 407
3-19
Figure 00000197
 N-[(3R,4S и 3S,4R)-1-(циклопропилкарбонил)-4-этилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 421, получено 421
3-20
Figure 00000198
 N-[(3R,4S или 3S,4R)-1-(циклопропил-карбонил)-4-этил-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 421, получено 421
3-21
Figure 00000199
 N-[(3R,4R или 3S,4S)-1-(циклопропил-карбонил)-4-фтор-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 411, получено 411
3-22
Figure 00000200
 N-[(3R,4S и 3S,4R)-1-(циклопропилкарбонил)-4-(трифторметил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 461, получено 461
3-23
Figure 00000201
 N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-метил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 379, получено 379
3-24
Figure 00000202
 N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(1H-пирроло-[2,3-b]пиридин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 417, получено 417
3-25
Figure 00000203
 8-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-9H-пурин-6-амин Рассчитано 442, получено 442
3-26
Figure 00000204
 N-[(3R,4S и 3S,4R)-1-(циклопропилкарбонил)-4-фторпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 411, получено 411
3-27
Figure 00000205
 9-метил-8-[4-(метил-сульфонил)фенил]-N-[(3S)-1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 429, получено 429
3-28
Figure 00000206
 N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-N,9-диэтил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 421, получено 421
3-29
Figure 00000207
 N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-N-метил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 407, получено 407
3-30
Figure 00000208
 N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[4-(трифтор-метил)фенил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 445, получено 445
3-31
Figure 00000209
 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-метил-N-[(3S)-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 382, получено 382
3-32
Figure 00000210
 8-(4-метокси-3-метилфенил)-9-метил-N-[(3S)-1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 395, получено 395
3-33
Figure 00000211
 2-метокси-5-(9-метил-6-{[(3S)-1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-амино}-9H-пурин-8-ил)пиридин-3-карбонитрил Рассчитано 407, получено 407
3-34
Figure 00000212
 2-[5-(9-метил-6-{[(3S)-1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-амино}-9H-пурин-8-ил)пиридин-3-ил]-пропан-2-ол Рассчитано 410, получено 410
3-35
Figure 00000213
 N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(1-метил-1H-пиразолo[3,4-b]-пиридин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 432, получено 432
3-36
Figure 00000214
 N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 449, получено 449
3-37
Figure 00000215
 N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(5-фенил-пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 454, получено 454
3-38
Figure 00000216
 8-(5-хлорпиридин-3-ил)-N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-9H-пурин-6-амин Рассчитано 412, получено 412
3-39
Figure 00000217
 [5-(6-{[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-амино}-9-этил-9H-пурин-8-ил)пиримидин-2-ил]метанол Рассчитано 409, получено 409
Примеры синтезов соединений, приведенных в таблице 3A
Пример 5. Получение соединения 3A-1
Figure 00000218
Стадия 1. Получение (S)-третбутил 3-(9-этил-8-йод-9H-пурин-6-иламино)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточного соединения VII).
К раствору промежуточного соединения V (30 г, 0,097 моль) в 2-метилпропан-2-оле (200 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (37,4 г, 0,292 моль) и (S)-третбутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилат (18 г, 0,097 моль). Смесь перемешивали в течение 12 часов при 85°C. Реакционную смесь затем охлаждали и гасили путем добавления воды (300 мл), экстрагировали этилацетатом (3×200 мл), и органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. Твердые вещества фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 3% метанола в дихлорметане, с получением (S)-третбутил 3-(9-этил-8-йод-9H-пурин-6-иламино)пирролидин-1-карбоксилата (промежуточного соединения VII). MS (ESI), рассчитанная для (C16H24IN6O2) [M+H]+, 459; получено, 459.
Стадия 2. Получение (S)-9-этил-8-йод-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина, TFA (промежуточного соединения VIII).
В круглодонную колбу добавляли (S)-третбутил 3-((9-этил-8-йод-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение VII) (1,0 г, 2,2 ммоль), растворенный в DCM (35 мл). К реакционной смеси добавляли по каплям TFA (3,4 мл, 44 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом с получением (S)-9-этил-8-йод-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина (промежуточного соединения VIII) в виде TFA соли. MS ESI рассчитано для C11H16IN6 [M + H]+ 359, получено 359.
Стадия 3. Получение (S)-(3-((9-этил-8-йод-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)(оксазол-4-ил)метанона.
В реакционный сосуд загружали промежуточное соединение VIII (в виде TFA соли) (0,052 г, 0,11 ммоль) и оксазол-4-карбоновую кислоту (0,024 г, 0,21 ммоль). Затем добавляли DCM (1,1 мл) и DIEA (0,060 мл, 0,32 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем добавляли раствор пропилфосфонового ангидрида (0,10 мл, 50% по массе в DMF). Реакционный сосуд закрывали крышкой и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (2,0 мл) и экстрагировали с помощью DCM (5,0 мл), используя для разделения фаз картридж для твердофазной экстракции. Собранные органические фазы концентрировали под вакуумом с получением (S)-(3-((9-этил-8-йод-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)(оксазол-4-ил)метанона в виде неочищенного остатка. MS ESI рассчитано для C15H17IN7O2 [M + H]+ 454, получено 454.
Стадия 4. Синтез 3A-1.
В пробирку для проведения реакций при микроволновом излучении добавляли (S)-(3-((9-этил-8-йод-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)(оксазол-4-ил)метанон (0,050 г, 0,11 ммоль), 3-фтор-2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-пиридин (0,090 г, 0,35 ммоль), трехосновной фосфат калия (0,075 г, 0,35 ммоль), SiliaCat® DPP-Pd (0,090 г, 0,023 ммоль, 0,26 ммоль/г) (фирмы Silicycle), диоксан (1,0 мл), и воду (0,30 мл). Реакционную пробирку герметизировали и подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 20 минут при 150°C. Реакционную смесь затем разбавляли водой (2,0 мл) и экстрагировали с помощью DCM (5,0 мл), используя для разделения фаз картридж для твердофазной экстракции. Собранный элюент концентрировали под вакуумом, остаток растворяли в DMSO (1,0 мл), пропускали через шприцевой фильтр, и фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (от 0:100 до 95:5 ацетонитрил:вода 0,1% по объему TFA модификатор) с получением 3A-1. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 8,62-8,60 (м, 1H), 8,48-8,43 (м, 1H), 8,41-8,39 (м, 1H), 8,33-8,28 (м, 1H), 8,12-8,08 (м, 1H), 4,81-4,71 (м, 1H), 4,28-4,23 (м, 2H), 4,19-4,13 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,97-3,82 (м, 2H), 3,73-3,67 (м, 1H), 3,62-3,52 (м, 1H), 2,28-2,07 (м, 2H), 1,28-1,24 (м, 3H). MS ESI рассчитанная для C21H22FN8O3 [M + H]+ 453, получено 453.
Соединения от 3A-2 до 3A-8 получали так же, как в примере 5.
Таблица 3А
Соед. Структура Название соединения MS [M+H] +
3A-1
Figure 00000219
 9-этил-8-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-N-[(3S)-1-(1,3-оксазол-4-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 453, получено 453
3A-2
Figure 00000220
 9-этил-8-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-N-{(3S)-1-[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин Рассчитано 466, получено 466
3A-3
Figure 00000221
 9-этил-8-(6-метокси-пиридин-3-ил)-N-[(3S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 452, получено 452
3A-4
Figure 00000222
 9-этил-8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-N-[(3S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 466, получено 466
3A-5
Figure 00000223
 N-{(3S)-1-[(3,3-дифторциклобутил)-карбонил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(6-метокси-5-метил-пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 472, получено 472
3A-6
Figure 00000224
 9-этил-8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-N-{(3S)-1-[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин Рассчитано 462, получено 462
3A-7
Figure 00000225
 N-{(3S)-1-[(3,3-дифторциклобутил)-карбонил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(5-фтор-6-метокси-пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 476, получено 476
3A-8
Figure 00000226
 N-{(3S)-1-[(3,3-дифторциклобутил)-карбонил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 458, получено 458
Примеры синтезов соединений, приведенных в таблице 4
Пример 6. Получение соединения 4-1
Figure 00000227
К раствору (S)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина промежуточного соединения IIA (в его нейтральной форме) (60 мг, 0,185 ммоль) в DIEA ( 2 мл) добавляли 2-бромпиридин (292 мг, 1,85 ммоль). После добавления, реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 10 часов. Реакционную смесь затем охлаждали и гасили водой (30 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл), и органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением масла, которое очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (подвижная фаза; A: вода (10 мМ NH4HCO3), B: MeCN) с получением 4-1. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 9,12 (с, 2H), 8,37 (с, 1H), 8,04-8,00 (м, 1H), 7,59-7,51 (м, 1H), 6,63 -6,54 (м, 2H), 5,05-4,95 (м, 1H), 4,41 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 3,95-3,54 (м, 4H), 2,83 (с, 3H), 2,54-2,22 (м, 2H), 1,45 (т, J=7,4 Гц, 3H). MS (ESI), рассчитанная для (C21H24N9) [M+H]+, 402; получено, 402.
Пример 7. Получение соединения 4-3
Figure 00000228
Реакционную смесь промежуточного соединения IIA (100 мг, 0,31 ммоль), 2-бром-5-метилпиридина (58,0 мг, 0,34 ммоль, фирмы Beijing Wisdom Chemicals Co. Ltd.) и карбоната калия (85,2 мг, 0,62 ммоль) в N-метилпирролидоне (3 мл) подвергали воздействию микроволнового излучения (200 ватт) в течение 30 минут при 150°C. Смесь охлаждали и добавляли воду (8 мл), и смесь экстрагировали дихлорметаном (3×8 мл). Объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой при следующих условиях: [(Waters-2767-Prep): колонка: Xbridge C 18, 19×150 мм; подвижная фаза: 10-55% ацетонитрил в воде с 0,05% бикарбоната аммония], с получением (S)-9-этил-N-(1-(5-метил-пиридин-2-ил)пирролидин-3-ил)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амина (4-3). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,08 (с, 2H), 8,29 (с, 1H), 8,22 (шир., 1H), 7,84 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 6,33 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,88-4,84 (м, 1H), 4,30 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,81-3,76 (м, 1H), 3,60-3,51 (м, 1H), 3,40-3,36 (м, 2H), 2,70 (с, 3H), 2,28-2,21 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3H). MS (ESI), рассчитанная для (C22H26N9) [M+H] +, 416; получено, 416.
Пример 8. Получение соединения 4-12.
Figure 00000229
Стадия 1. Получение (2R,4S)-метил-4-((9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-2-карбоксилата, TFA (промежуточного соединения IID).
В пробирку загружали (2R,4S)-1-третбутил 2-метил 4-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1,2-дикарбоксилат (соединение 1-18) (500 мг, 1,036 ммоль) в DCM (5 мл). К этому раствору добавляли TFA (1,597 мл, 20,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом с получением (2R,4S)-метил-4-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-2-карбоксилата в виде TFA соли (промежуточного соединения IID), которую использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. MS (ESI), рассчитанная для (C18H23N8O2) [M+H]+, 383; получено, 383.
Стадия 2. Получение соединения 4-12.
К раствору (2R,4S)-метил 4-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-2-карбоксилата (промежуточного соединения IID) (850 мг, 1,77 ммоль) и DIEA (1,941 мл, 11,11 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 2-фторпиридин (1,913 мл, 22,23 ммоль) и фторид цезия (338 мг, 2,223 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 130°C в течение 48 часов. Реакционную смесь затем фильтровали, и фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (MECN/вода с 0,1% TFA модификатором) с получением соединения 4-12 в виде TFA соли. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : δ 9,08 (с, 2H), 8,57-8,44 (м, 1H), 8,34 (шир.с, 1H), 8,05-7,98 (м, 1H), 7,77 (шир.с, 1H), 6,80 (шир.с, 2H), 5,02-4,81 (м, 2H), 4,33-4,21 (м, 2H), 4,02-3,92 (м, 1H), 3,70-3,51 (м, 4H), 2,74-2,66 (м, 3H), 2,64-2,38 (м, 2H), 1,33-1,22 (м, 3H). MS (EI) рассчитанная для C23H26N9O2 [M+H]+, 460; получено 460.
Соединение 4-2 получали так же, как в примере 6.
Соединения от 4-4 до 4-11 получали так же, как в примере 7.
Соединение 4-13 получали так же, как в примере 7, за исключением того, что использовали карбонат цезия вместо карбоната калия и реакционную смесь перемешивали при 100°C без использования микроволнового облучения в течение 24 часов. Соединение очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (от 0:100 до 95:5 ацетонитрил:вода:0,1% по объему TFA модификатор).
Таблица 4
Соед. Структура Название соединения MS [M+H] +
4-1
Figure 00000230
 9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-N-[(3S)-1-пиридин-2-ил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 402, получено 402
4-2
Figure 00000231
 9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-N-[(3S)-1-пиримидин-2-илпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 403, получено 403
4-3
Figure 00000232
 9-этил-N-[(3S)-1-(5-метилпиридин-2-ил)-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 416, получено 416
4-4
Figure 00000233
 9-этил-N-[(3S)-1-пиридин-2-илпирролидин-3-ил]-8-[6-(трифтор-метил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 455, получено 455
4-5
Figure 00000234
 9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-N-[(3S)-1-пиридин-2-ил-пиперидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 416, получено 416
4-6
Figure 00000235
 9-этил-N-[(3S)-1-(4-этилпиридин-2-ил)-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 430, получено 430
4-7
Figure 00000236
 9-этил-N-[(3S)-1-(6-метоксипиридин-2-ил)-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 432, получено 432
4-8
Figure 00000237
 9-этил-N-{(3S)-1-[6-(метиламино)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 431, получено 431
4-9
Figure 00000238
 9-этил-N-[(3S)-1-изохинолин-1-ил-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 452, получено 452
4-10
Figure 00000239
 9-этил-N-[(3S)-1-(3-метилпиридин-2-ил)-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 416, получено 416
4-11
Figure 00000240
 6-[(3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]-пиридин-3-карбонитрил Рассчитано 427, получено 427
4-12
Figure 00000241
 метил (4S)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}-1-пиридин-2-ил-D-пролинат Рассчитано 460, получено 460
4-13
Figure 00000242
 9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-N-[(3S)-1-тиено[3,2-c]-пиридин-4-илпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 458, получено 458
Примеры синтезов соединений, приведенных в таблице 5
Пример 8A. Получение соединения 5-1.
Figure 00000243
Стадия 1. Получение (1S,3S)-метил 3-((9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)циклопентанкарбоксилата.
В реакционную пробирку загружали (1S,3S)-метил 3-аминоциклопентанкарбоксилат (250 мг, 1,75 ммоль) (фирмы Chemstep), 6-хлор-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин (промежуточное соединение IA) (576 мг, 2,10 ммоль), DMF (7 мл) и DIEA (1,53 мл, 8,73 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 24 часов. Реакционную смесь затем охлаждали и концентрировали под вакуумом, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюируя с помощью 0-8% MeOH в DCM) с получением (1S,3S)-метил-3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)циклопентанкарбоксилата. MS (ESI), рассчитанная для (C19H24N7O2) [M+H]+, 382; получено, 382.
Стадия 2. Получение пурина (1S,3S)-3-((9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)циклопентанкарбоновой кислоты.
К раствору (1S,3S)-метил-3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)циклопентанкарбоксилата (203 мг, 0,603 ммоль) в THF (4 мл) и метаноле (0,8 мл) добавляли водный раствор LiOH (1,544 мл 1M раствора, 1,544 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь затем нейтрализовывали водным раствором HCl (0,772 мл 2M раствора, 1,54 ммоль). Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и затем дважды отгоняли в виде азеотропа с толуолом. Неочищенный продукт, который содержал хлорид лития, использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. MS (ESI), рассчитанная для (C18H22N7O2) [M+H]+, 368,4; получено, 368,3.
Стадия 3. Получение соединения 5-1.
В реакционную пробирку добавляли (1S,3S)-3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)-амино)циклопентанкарбоновую кислоту (65 мг, 0,18 ммоль) (фирмы Enамин LLC), N-метил-циклопропанамин (15,1 мг, 0,212 ммоль), HATU (81 мг, 0,21 ммоль) в DMF (1 мл) и затем добавляли DIEA (0,278 мл, 1,592 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 часов при 25°C. Смесь затем фильтровали, и фильтрат очищали контролируемой по массе ВЭЖХ с обращенной фазой (MeCN/вода с 0,1% TFA модификатором) с получением (S)-циклопропил(3-((9-этил-8-(4-(трифторметокси)-фенил)-9H-пурин-6-ил)окси)пирролидин-1-ил)метанона (5-1) в виде TFA соли. MS (ESI), рассчитанная для (C22H29N8O) [M+H]+, 421; получено, 421.
Пример 8B. Получение соединения 5-8.
Figure 00000244
Стадия 1. Синтез (1(S и R), 3(S и R))-N 1 -(9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)циклогексан-1,3-диамина.
К перемешиваемому раствору циклогексан-1,3-диамина (1,05 мл, 8,74 ммоль) в t-BuOH (25 мл) добавляли DIEA (0,381 мл, 2,18 ммоль) при комнатной температуре, после чего добавляли промежуточное соединение IA (300 мг, 1,09 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 85°C в течение 15 часов. Реакционную смесь затем охлаждали, и растворитель испаряли при пониженном давлении, после чего добавляли воду (5 мл), и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические фракции промывали водой (2×20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель испаряли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (C-18, элюируя с помощью ацетонитрил/вода + 0,05% NH3) с получением (1(S и R), 3(S и R))-N1-(9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)цикло-гексан-1,3-диамина в виде рацемической смеси диастереомеров. MS (ESI), рассчитанная для (C18H25N8) [M+H]+, 353; получено, 353.
Стадия 2. Получение соединения 5-8.
(1(S и R),3(S и R))-N1-(9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)циклогексан-1,3-диамин (230 мг, 0,653 ммоль) растворяли в DCM (10 мл) и добавляли TEA (0,364 мл, 2,61 ммоль), затем оксазол-4-карбоновую кислоту (81 мг, 0,72 ммоль) и HATU (273 мг, 0,718 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь затем концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% метанол в DCM) с получением N-(1(S и R),(3(S и R))-3-(3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-циклогексил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида в виде рацемической смеси диастереомеров. Смесь затем разделяли хиральной сверхкритической флюидной хроматографией (Chiralpak AD-H, 21×250 (мм), 70 мл/мин, 20% (этанол + 0,25% диметилэтиламин) в CO2) с получением N-((1S,3S) или (1R,3R))-3-(3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}циклогексил)-1,3-оксазол-4-карбоксамида (5-8) (время удержания 3,3 мин). 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6, 95°C) δ 9,04 (с, 2H), 8,45 (с, 1H), 8,31 (шир.с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,51 (д, J=7,5, 1H), 7,27 (д, J=7,2, 1H), 4,69-4,60 (м, 1H), 4,27 (кв., J=7,2, 2H), 4,27-4,23 (м, 1H), 2,71 (с, 3H), 2,04-1,94 (м, 1H), 1,94-1,86 (м, 1H), 1,86-1,77 (м, 1H), 1,77-1,69 (м, 1H), 1,69-1,56 (м, 4H), 1,29 (т, J=7,2, 3H). MS (EI) рассчитанная для C22H26N9O2 [M+H]+, 448; получено 448.
Соединение 5-2 получали так же, как в примере 8A, используя азетидин вместо N-метилциклопропанамина.
Соединение 5-3 получали так же, как в примере 8A, на стадии 1, используя (1R,3S)-метил 3-аминоциклопентанкарбоксилат (получение описано в патентном документе US2011/224225 A1, 2011).
Соединения от 5-4 до 5-7 получали из соединения 5-3 таким же образом, как в примере 8A, на стадиях 2 и 3.
Таблица 5
Соед. Структура Название соединения MS [M+H] +
5-1
Figure 00000245
 (1S,3S)-N-циклопропил-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-метилциклопентан-карбоксамид Рассчитано 421, получено 421
5-2
Figure 00000246
 N-[(1S,3S)-3-(азетидин-1-ил-карбонил)цикло-пентил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 407, получено 407
5-3
Figure 00000247
 метил (1R,3S)-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-циклопентан-карбоксилат Рассчитано 382, получено 382
5-4
Figure 00000248
 (1R,3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}-N,N-диметил-циклопентан-карбоксамид Рассчитано 395, получено 395
5-5
Figure 00000249
 (1R,3S)-N-циклопропил-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-метилциклопентан-карбоксамид Рассчитано 421, получено 421
5-6
Figure 00000250
 N-[(1S,3R)-3-(азетидин-1-ил-карбонил)цикло-пентил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 407, получено 407
5-7
Figure 00000251
 (1R,3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}-N-метилциклопентан-карбоксамид Рассчитано 381, получено 381
5-8
Figure 00000252
 N-(1S,3S или 1R,3R)-(3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-циклогексил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид Рассчитано 448, получено 448
Примеры синтезов соединений, приведенных в таблице 6
Пример 9. Получение соединения 6-1.
Figure 00000253
Стадия 1. Синтез 6,8-дихлор-9-этил-9H-пурина.
К раствору N-изопропилциклогексанамина (3,48 г, 24,64 ммоль) в сухом THF (30 мл) добавляли раствор бутиллития (10 мл, 25 ммоль, 2,5 M раствор в гексане) при -70°C, и полученную смесь перемешивали в течение 15 минут. Добавляли раствор промежуточного соединения VA (3,0 г, 16,4 ммоль) в сухом THF (10 мл), и поддерживали температуру ниже -65°C. После добавления, смесь перемешивали в течение 40 минут при -70°C в атмосфере азота, после чего ее обрабатывали раствором перхлорэтана (5,83 г, 24,6 ммоль) в сухом THF (10 мл) при -70°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -70°C. После этого реакционную смесь подогревали до температуры окружающей среды и гасили водным раствором хлорида аммония (50 мл) и разбавляли с помощью DCM (50 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью DCM (3×50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя с помощью 20% EtOAc в PE) с получением 6,8-дихлор-9-этил-9H-пурина. MS (ESI), рассчитанная для (C7H7Cl2N4) [M+H]+, 217; получено, 217.
Стадия 2. Получение (S)-(3-((8-хлор-9-этил-9H-пурин-6-ил)-амино)пирролидин-1-ил)(циклопропил) метанона.
6,8-дихлор-9-этил-9H-пурин (900 мг, 4,15 ммоль) и (S)-(3-аминопирролидин-1-ил)(циклопропил)метанон (промежуточное соединение IIIA) (в его нейтральной форме) (767 мг, 4,5 ммоль) добавляли к t-BuOH (10 мл) и DIEA (10 мл), и реакционную смесь перемешивали и нагревали при 85°C в течение 24 часов. После этого, растворитель удаляли под вакуумом, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя с помощью DCM/MeOH=60/1(по объему)) с получением (S)-(3-((8-хлор-9-этил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)(циклопропил)метанона. MS (ESI), рассчитанная для (C15H20ClN6O) [M+H], 335; получено, 335.
Стадия 3. Получение (S)-этил 6-((1-(циклопропанкарбонил)-пирролидин-3-ил)амино)-9-этил-9H-пурин-8-карбоксилата (промежуточного соединения IX).
(S)-(3-((8-хлор-9-этил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)-(циклопропил)метанон (900 мг, 2,69 ммоль), бис(бензонитрил)-палладий(II)хлорид (103 мг, 0,269 ммоль), 1,1’-бис(дифенил-фосфино)ферроцен (149 мг, 0,269 ммоль) и триэтиламин (5 мл, 35,9 ммоль) смешивали в EtOH (100 мл) в сосуде для проведения реакций при повышенном давлении. Подавали CO до установления давления 10 атм, и смесь нагревали до 120°C в течение 8 часов. После этого, смесь охлаждали до 25°C и фильтровали. Фильтрат испаряли под вакуумом, и полученный остаток растворяли в EtOAc (50 мл), промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации, растворитель испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя с помощью EtOAc/PE=10/1) с получением (S)-этил 6-((1-(циклопропанкарбонил)пирролидин-3-ил)амино)-9-этил-9H-пурин-8-карбоксилата (промежуточного соединения IX). MS (ESI), рассчитанная для (C18H24N6O3), [M+H], 373; получено, 373.
Стадия 4. Получение (S)-6-((1-(циклопропанкарбонил)-пирролидин-3-ил)амино)-N-(циклопропилметил)-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамида (6-1).
(S)-этил 6-((1-(циклопропанкарбонил)пирролидин-3-ил)амино)-9-этил-9H-пурин-8-карбоксилат (10 мг, 0,027 ммоль) добавляли к циклопропилметанамину (0,5 мл, 5,84 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 70°C в герметизированной пробирке в течение 30 часов. После этого, растворитель удаляли под вакуумом, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ [колонка: Xbridge Prep C18 10 мкм OBD, 19 × 250 мм; подвижная фаза: A: вода (10 ммоль NH4HCO3), B: MeCN; расход 30 мл/мин; УФ-детектирование: 214/254 нм] с получением соединения 6-1. 1H ЯМР (400МГц, MeOD-d4) δ 8,36 (м, 1H), 4,90-4,80 (м, 1H), 4,71-4,68 (м, 2H), 4,30-3,56 (м, 4H), 3,32-3,29 (м, 2H), 2,52-2,13 (м, 2H), 1,87-1,78 (м, 1H), 1,46-1,43 (м, 3H), 1,20-1,08 (м, 1H), 0,95-0,80 (м, 4H), 0,70-0,50 (2H, m), 0,40-0,30 (м, 2H). MS (ESI), рассчитанная для (C20H28N7O2), [M+H], 398; получено, 398.
Пример 10. Получение соединения 6-9.
Figure 00000254
Стадия 1. Получение этил 6-хлор-9-этил-9H-пурин-8-карбоксилата.
К раствору LDA (13 мл, 13,0 ммоль) в THF (10 мл) при -78°C добавляли по каплям при перемешивании промежуточное соединение VA (2 г, 11,0 ммоль) в THF (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь затем добавляли к раствору этилхлорформиата (2,4 г, 20,0 ммоль) в THF (20 мл) при -78°C и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь затем гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (50 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 6% этилацетата в петролейном эфире, с получением этил 6-хлор-9-этил-9H-пурин-8-карбоксилата. MS (ESI), рассчитанная для (C 10 H 12 ClN 4 O 2 ) [M+H] + , 255; получено, 255.
Стадия 2. Получение (S)-этил 6-(1-(третбутоксикарбонил)-пирролидин-3-иламино)-9-этил-9H-пурин-8-карбоксилата.
К раствору этил 6-хлор-9-этил-9H-пурин-8-карбоксилата (1,4 г, 5,5 ммоль) и (S)-третбутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилата (1,07 г, 5,8 ммоль, фирмы Chengdu Firster Pharmaceutical Technology) в t-BuOH (30 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,12 г, 16 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 85°C. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом, разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (2×100 мл) и солевым раствором (100 мл), затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 33-50% этилацетата в петролейном эфире, с получением (S)-этил 6-(1-(третбутокси-карбонил)пирролидин-3-иламино)-9-этил-9H-пурин-8-карбоксилата. MS (ESI), рассчитанная для (C19H29N6O4) [M+H]+, 405; получено, 405.
Стадия 3. Получение (S)-третбутил 3-(9-этил-8-(2,2,2-три-фторэтилкарбамоил)-9H-пурин-6-иламино)пирролидин-1-карбоксилата.
В герметизированную пробирку объемом 50 мл загружали (S)-этил 6-(1-(третбутоксикарбонил)пирролидин-3-иламино)-9-этил-9H-пурин-8-карбоксилат (1,8 г, 4,5 ммоль), 1,8-диазабицикло-[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) (1,35 г, 8,9 ммоль), и 2,2,2-трифтор-пентанамин (20 мл). Смесь перемешивали в течение 24 часов при 100°C. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом, разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (2×100 мл) и солевым раствором (100 мл), затем сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 33% этилацетата в петролейном эфире, с получением (S)-третбутил 3-(9-этил-8-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-9H-пурин-6-иламино)пирролидин-1-карбоксилата. MS (ESI), рассчитанная для (C19H27F3N7O3) [M+H]+, 458; получено, 458.
Стадия 4. Получение (S)-9-этил-6-(пирролидин-3-иламино)-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамида (промежуточного соединения X).
К раствору (S)-третбутил 3-(9-этил-8-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-9H-пурин-6-иламино)пирролидин-1-карбоксилата (900 мг, 1,97 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли TFA (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа, после чего ее концентрировали под вакуумом. Затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (10×100 мл). Органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом с получением (S)-9-этил-6-(пирролидин-3-иламино)-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамида (промежуточного соединения X). MS (ESI), рассчитанная для (C 1 4 H 1 9 F 3 N 7 O) [M+H] + , 358; получено, 358.
Стадия 5. Получение соединения 6-9.
К раствору (S)-9-этил-6-(пирролидин-3-иламино)-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамида (40 мг, 0,11 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли циклобутанкарбоновую кислоту (11 мг, 0,11 ммоль) (фирмы Liaoyang Jiulong Pharmaceutical Chemical), EDC⋅HCl (32 мг, 0,17 ммоль), HOBT (23 мг, 0,17 ммоль) и триэтиламин (34 мг, 0,34 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающей среды, после чего ее разбавляли дихлорметаном (50 мл). Смесь промывали водой (2×20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной тонкослойной хроматографией, элюируя этилацетатом, с получением соединения 6-9. 1H ЯМР: (300 МГц, CDCl3) δ 8,50-8,40 (м, 1H), 7,90-7,75 (м, 1H), 6,00-5,759m, 1H), 5,05-4,80(м, 1H), 4,75 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 4,20-4,00 (м, 2H), 3,95-3,30 (м, 4H), 3,30-3,10 (м, 1H), 2,50-1,75 (м, 8H), 1,48 (т, J=7,0 Гц, 3H). MS (ESI), рассчитанная для (C19H25F3N7O2) [M+H]+, 440; получено, 440.
Пример 10B. Получение соединения 6-10.
Figure 00000255
К раствору промежуточного соединения X (200 мг, 0,56 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 2-бромпиридин (177 мг, 1,12 ммоль) и карбонат калия (155 мг, 1,12 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 24 часов при 120°C. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной тонкослойной хроматографией, элюируя этилацетатом, с получением соединения 6-10. 1H ЯМР: (300 МГц, CDCl3) δ 8,48 (с, 1H), 8,20 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,52 (м, 1H), 6,63-6,59 (м, 1H), 6,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,88 (д, J=6,9 Гц, 1H), 5,08 (с, 1H), 4,78 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 4,15-4,04 (м, 2H), 3,96-3,90 (м, 1H), 3,78-3,63 (м, 3H), 2,55-2,43 (м, 1H), 2,29-2,19 (м, 1H), 1,49 (т, J=7,0 Гц, 3H). MS (ESI), рассчитанная для (C19H22F3N8O) [M+H]+, 435; получено, 435.
Пример 10C. Получение соединения 6-11.
Figure 00000256
Стадия 1. Получение метил 6-хлор-9-этил-9H-пурин-8-карбоксилата.
К раствору диизопропиламида лития (LDA) (32,5 мл, 32,5 ммоль) в THF (30 мл) добавляли по каплям при перемешивании промежуточное соединение VA (5,0 г, 27,5 ммоль) в THF (50 мл) при -78°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов при -78°C. Реакционную смесь затем добавляли к раствору метилхлорформиата (5,2 г, 55 ммоль) в THF (50 мл) при -78°C и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 6% этилацетата в петролейном эфире, с получением метил 6-хлор-9-этил-9H-пурин-8-карбоксилата. MS (ESI), рассчитанная для (C9H10ClN4O2) [M+H]+, 241; получено, 241.
Стадия 2. Получение (S)-метил 6-(1-(третбутоксикарбонил)-пирролидин-3-иламино)-9-этил-9H-пурин-8-карбоксилата (промежуточного соединения XI).
К раствору метил 6-хлор-9-этил-9H-пурин-8-карбоксилата (2,0 г, 8,3 ммоль) и (S)-третбутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилата (1,58 г, 8,5 ммоль) в третбутаноле (60 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3,23 г, 25 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 7 часов при 85°C. Реакционную смесь затем охлаждали и концентрировали под вакуумом, разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали водой (2×100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 33%-50% этилацетата в петролейном эфире, с получением промежуточного соединения XI. MS (ESI), рассчитанная для (C 1 8 H 27 N 6 O 4 ) [M+H] + , 391; получено, 391.
Стадия 3. Получение (S)-третбутил 3-(8-карбамоил-9-этил-9H-пурин-6-иламино)пирролидин-1-карбоксилата.
К раствору промежуточного соединения XI (100 мг, 0,256 ммоль) в THF (5 мл) добавляли аммиак (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Полученный раствор концентрировали под вакуумом, после чего продукт осаждали из воды, собирали фильтрацией и промывали водой (10 мл) с получением (S)-третбутил 3-(8-карбамоил-9-этил-9H-пурин-6-иламино)пирролидин-1-карбоксилатa. MS (ESI), рассчитанная для (C17H26N7O3) [M+H]+, 376; получено, 376.
Стадия 4. Получение (S)-9-этил-6-(пирролидин-3-иламино)-9H-пурин-8-карбоксамида.
К раствору (S)-третбутил 3-(8-карбамоил-9-этил-9H-пурин-6-иламино)пирролидин-1-карбоксилата (60 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Полученный раствор затем концентрировали под вакуумом с получением (S)-9-этил-6-(пирролидин-3-иламино)-9H-пурин-8-карбоксамида, TFA. MS (ESI), рассчитанная для (C12H18N7O) [M+H]+, 276; получено, 276.
Стадия 5. Получение соединения 6-11.
К раствору (S)-9-этил-6-(пирролидин-3-иламино)-9H-пурин-8-карбоксамида, TFA (200 мг, 0,54) и триэтиламина (161,6 мг, 1,6 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли по каплям циклопропанкарбонилхлорид (16,6 мг, 0,16 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды, после чего ее гасили путем добавления воды (30 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл), и органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией, элюируя 33% этилацетата в дихлорметане, с получением соединения 6-11. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,49-8,46 (м, 1H), 7,33 (с, 1H), 6,28-5,62 (м, 2H), 5,25-4,85 (м, 1H), 4,81 (м, 2H), 4,19-3,89 (м, 2H), 3,79-3,69 (м, 2H), 2,51-2,07 (м, 2H), 1,73-1,60 (м, 1H), 1,51 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,10-1,04 (м, 2H), 0,85-0,78 (м, 2H). MS (ESI), рассчитанная для (C16H22N7O2) [M+H]+, 344; получено, 344.
Пример 11. Получение соединения 6-12.
Figure 00000257
Стадия 1. Получение (S)-метил 9-этил-6-(пирролидин-3-ил-амино)-9H-пурин-8-карбоксилата.
К раствору промежуточного соединения XI (1 г, 2,56 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом с получением (S)-метил 9-этил-6-(пирролидин-3-иламино)-9H-пурин-8-карбоксилата. MS (ESI), рассчитанная для (C13H19N6O2) [M+H]+, 291; получено, 291.
Стадия 2. Получение (S)-метил 6-(1-(циклопропанкарбонил)-пирролидин-3-иламино)-9-этил-9H-пурин-8-карбоксилата (промежуточного соединения XII).
К раствору (S)-метил 9-этил-6-(пирролидин-3-иламино)-9H-пурин-8-карбоксилата (2,3 г, неочищенного) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (2,56 г, 25 ммоль) и циклопропан-карбонилхлорид (293 мг, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, после чего ее гасили водой (500 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×500 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, с получением промежуточного соединения XII. MS (ESI), рассчитанная для (C 17 H 23 N 6 O 3 ) [M+H] + , 359; получено, 359.
Стадия 3. Получение соединения 6-12.
К раствору (S)-1-циклопропилэтанамина (237 мг, 2,8 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли раствор триметилалюминия (1,4 мл, 2,0 M раствор в толуоле, 2,8 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли промежуточное соединение XII (100 мг, 0,28 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Реакционную смесь затем гасили путем добавления насыщенного водного раствора тартрата калия-натрия (100 мл) при 0°C, и смесь экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом, и остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией, элюируя этилацетатом, с получением 6-12. 1H ЯМР: (300 МГц, CD3OD) δ 8,30 (м, 1H), 5,00-4,80 (м, 1H), 4,66-4,61 (м, 2H), 4,15-3,77 (м, 2H), 3,77-3,40 (м, 3H), 2,50-2,07 (м, 2H), 1,90-1,72 (м, 1H), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,33 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,10-0,95 (м, 1H), 0,90-0,80 (м, 4H), 0,60-0,42 (м, 2H), 0,42-0,27 (м, 2H). MS (ESI), рассчитанная для (C21H30N7O2) [M+H]+, 412; получено, 412.
Пример 12. Получение соединения 6-16.
Figure 00000258
Стадия 1. Получение N-третбутил-6-хлор-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамида.
К раствору диизопропиламида лития (550 мг, 5,27 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли по каплям промежуточное соединение VA (0,8 г, 4,4 ммоль) при -78°C. После перемешивания в течение 1,5 часов при -78°C, добавляли 2-изоцианато-2-метилпропан (870 мг, 8,79 ммоль, фирмы Accela ChemBio). После перемешивания в течение 1,5 часов при температуре окружающей среды, реакцию останавливали водой (30 мл), экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10%-30% этилацетата в петролейном эфире, с получением N-третбутил-6-хлор-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамида. MS (ESI), рассчитанная для (C12H17ClN5O) [M+H]+, 282; получено, 282.
Стадия 2. Получение (S)-третбутил 3-(8-(третбутилкарбамоил)-9-этил-9H-пурин-6-иламино)пирролидин-1-карбоксилата.
К раствору N-третбутил-6-хлор-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамида (400 мг, 1,42 ммоль) и (S)-третбутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилата (265 мг, 1,42 ммоль, фирмы Chengdu Firster Pharmaceutical Technology) в третбутаноле (10 мл) добавляли DIEA (550 мг, 4,26 ммоль). После перемешивания в течение 12 часов при 85°C, полученную смесь концентрировали под вакуумом, разбавляли водой (50 мл), экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 4% метанола в дихлорметане, с получением (S)-третбутил 3-(8-(третбутилкарбамоил)-9-этил-9H-пурин-6-иламино)пирролидин-1-карбоксилата. MS (ESI), рассчитанная для (C21H34N7O3) [M+H]+, 432; получено, 432.
Стадия 3. Получение (S)-N-третбутил-9-этил-6-(пирролидин-3-иламино)-9H-пурин-8-карбоксамида.
К раствору (S)-третбутил 3-(8-(третбутилкарбамоил)-9-этил-9H-пурин-6-иламино)пирролидин-1-карбоксилата (400 мг, 1,42 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). После перемешивания в течение 2 часов при температуре окружающей среды, полученную смесь концентрировали под вакуумом и разбавляли водой (5 мл). Доводили значение pH до 12 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и смесь затем экстрагировали 10% метанола в дихлорметане (5×50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением (S)-N-третбутил-9-этил-6-(пирролидин-3-иламино)-9H-пурин-8-карбоксамида. MS (ESI), рассчитанная для (C16H26N7O) [M+H]+, 332; получено, 332.
Стадия-4. Получение соединения 6-16.
К раствору (S)-N-третбутил-9-этил-6-(пирролидин-3-иламино)-9H-пурин-8-карбоксамида (50 мг, 0,15 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли триэтиламин (48 мг, 0,45 ммоль) и циклопропан-карбонилхлорид (20 мг, 0,19 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при температуре окружающей среды, полученную смесь разбавляли водой (20 мл), экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка: Xbridge Prep C18 5 мкм OBD, 19×150 мм; подвижная фаза: A: вода (10 ммоль/л NH4HCO3), B: ацетонитрил (22%-37%); расход 30 мл/мин; УФ-детектирование: 220/254 нм] с получением 6-16. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,34-8,33 (м, 2H), 7,91 (с, 1H), 4,85-4,65 (м, 1H), 4,53 (кв., J=6,9 Гц, 2H), 3,99-3,85 (м, 1H), 3,73-3,30 (м, 3H), 2,40-2,00 (м, 2H), 1,80-1,69 (м, 1H), 1,42 (с, 9H), 1,33 (т, J=6,6 Гц, 3H), 0,74-0,67 (м, 4H). MS (ESI), рассчитанная для (C20H30N7O2) [M+H]+, 400; получено, 400.
Пример 12B. Получение соединения 6-20.
Figure 00000259
Смесь соединения 6-11 (50 мг, 0,14 ммоль), 2-бромпиридина (28 мг, 0,16 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (15,0 мг, 0,01 ммоль), 9,9-диметил-9H-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин) (XantPhos) (17 мг, 0,02 ммоль) и карбоната цезия (142 мг, 0,42 ммоль) в диоксане (5 мл) перемешивали при 110°C в течение 12 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды и гасили путем добавления воды (2 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×5 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка: Xbridge Prep C18 5 мкм OBD, 19×150 мм; подвижная фаза: A: вода (10 мМ NH4HCO3), B: ацетонитрил; расход 20 мл/мин; УФ-детектирование: 220/254 нм] с получением соединения 6-20. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 10,32 (с, 1H), 8,69-8,62 (м, 1H), 8,43-8,41 (м, 2H), 8,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,94-7,88 (м, 1H), 7,24-7,20 (м, 1H), 4,86-4,70 (м, 1H), 4,63 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,10-3,38 (м, 4H), 2,40-2,00 (м, 2H), 1,81-1,70 (м, 1H), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,74-0,63 (м, 4H). MS (ESI), рассчитанная для (C21H25N8O2) [M+H]+, 421; получено, 421.
Соединения от 6-2 до h 6-6 получали так же, как в примере 9.
Соединения 6-13, 6-15 и 6-17 получали так же, как в примере 11, используя соответствующий амин.
Соединение 6-14 получали из промежуточного соединения XII, используя реакцию образования амида, описанную в примере 10, на стадии 3, и используя циклогексиламин вместо трифторэтиламина.
Соединение 6-18 получали так же, как в примере 12, используя изоцианатобензол вместо 2-изоцианато-2-метилпропана.
Соединение 6-19 получали так же, как в примере 9, на стадии 4, из промежуточного соединения IX и этиламина.
Соединение 6-21 получали так же, как в примере 12B, за исключением того, что использовали 3-бромпиридин вместо 2-бромпиридина.
Таблица 6
Соед. Структура Название соединения MS [M+H] +
6-1
Figure 00000260
 6-{[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-амино}-N-(циклопропилметил)-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамид Рассчитано 398, получено 398
6-2
Figure 00000261
 6-{[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-амино}-9-этил-N-(2-метоксиэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид Рассчитано 402, получено 402
6-3
Figure 00000262
 6-{[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-амино}-9-этил-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид Рассчитано 426, получено 426
6-4
Figure 00000263
 N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(морфолин-4-илкарбонил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 414, получено 414
6-5
Figure 00000264
 6-{[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-амино}-9-этил-N,N-диметил-9H-пурин-8-карбоксамид Рассчитано 372, получено 372
6-6
Figure 00000265
 6-{[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-амино}-9-этил-N-оксетан-3-ил-9H-пурин-8-карбоксамид Рассчитано 400, получено 400.0
6-7
Figure 00000266
 6-{[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-амино}-9-этил-N-(транс-4-гидрокси-циклогексил)-9H-пурин-8-карбоксамид Рассчитано 442, получено 442
6-8
Figure 00000267
 N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(пирролидин-1-илкарбонил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 398, получено 398
6-9
Figure 00000268
 6-{[(3S)-1-(циклобутилкарбонил)пирролидин-3-ил]-амино}-9-этил-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид Рассчитано 440, получено 440
6-10
Figure 00000269
 9-этил-6-{[(3S)-1-пиридин-2-ил-пирролидин-3-ил]-амино}-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид Рассчитано 435, получено 435
6-11
Figure 00000270
 6-{[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-амино}-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамид Рассчитано 344, получено 344
6-12
Figure 00000271
 6-{[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-амино}-N-[(1S)-1-циклопропилэтил]-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамид Рассчитано 412, получено 412
6-13
Figure 00000272
 6-{[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-амино}-N-[(1R)-1-циклопропилэтил]-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамид Рассчитано 412, получено 412
6-14
Figure 00000273
 N-циклогексил-6-{[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-амино}-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамид Рассчитано 426, получено 426
6-15
Figure 00000274
 6-{[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-амино}-9-этил-N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид Рассчитано 440, получено 440
6-16
Figure 00000275
 N-третбутил-6-{[(3S)-1-(циклопропил-карбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамид Рассчитано 400, получено 400
6-17
Figure 00000276
 6-{[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-(3,3,3-трифтор-пропил)-9H-пурин-8-карбоксамид Рассчитано 440, получено 440
6-18
Figure 00000277
 6-{[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-амино}-9-этил-N-фенил-9H-пурин-8-карбоксамид Рассчитано 420, получено 420
6-19
Figure 00000278
 6-{[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-амино}-N,9-диэтил-9H-пурин-8-карбоксамид Рассчитано 372, получено 372
6-20
Figure 00000279
 6-{[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-амино}-9-этил-N-пиридин-2-ил-9H-пурин-8-карбоксамид Рассчитано 421, получено 421
6-21
Figure 00000280
 6-{[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-амино}-9-этил-N-пиридин-3-ил-9H-пурин-8-карбоксамид Рассчитано 421, получено 421
Примеры синтезов соединений, приведенных в таблице 7
Пример 13. Получение соединения 7-1.
Figure 00000281
Стадия 1. Получение 6-хлор-8-(циклопропилметил)-9-этил-9H-пурина.
FeCl 3 ⋅6H 2 O (121 мг, 0,446 ммоль) добавляли к раствору 2-циклопропилацетальдегида (150 мг, 1,8 ммоль) и промежуточного соединения IAA (308 мг, 1,78 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре, и смесь энергично перемешивали на открытом воздухе при 80°C в течение 12 часов. Смесь затем гасили водным раствором хлорида аммония (насыщенным, 10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюируя с помощью PE:EA=2:1) с получением 6-хлор-8-(циклопропилметил)-9-этил-9H-пурина. MS (ESI), рассчитанная для (C 11 H 14 ClN 4 ) [M+H] + , 237; получено, 237.
Стадия 2. Получение соединения 7-1.
DIEA (0,369 мл, 2.112 ммоль) добавляли к раствору 6-хлор-8-(циклопропилметил)-9-этил-9H-пурина (100 мг, 0,42 ммоль) и промежуточного соединения IIIA (в его нейтральной форме) (85 мг, 0,55 ммоль) в t-BuOH (6 мл) при комнатной температуре, и смесь затем перемешивали при 80°C в течение 12 часов. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (C-18), элюируя с помощью ацетонитрил/вода + 0,05% NH3, с получением 7-1. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,28 (м, 1H), 4,90-4,78 (м, 1H), 4,29-4,23 (м, 2H), 4,28-3,62 (м, 4H), 2,88-2,86 (м, 2H), 2,50-2,11 (м, 2H), 1,86-1,75 (м, 1H), 1,43-1,41 (м, 3H), 1,38-1,25 (м, 1H), 0,95-0,73
(м, 6H), 0,35-0,30 (м, 2H). MS (ESI), рассчитанная для (C19H27N6O) [M+H]+, 355; получено, 355.
Пример 14. Получение соединения 7-11.
Figure 00000282
Стадия 1. Получение 6-хлор-9-этил-8-(трифторметил)-9H-пурина.
Промежуточное соединение IAA (1,5 г, 8,7 ммоль) растворяли в сухом DCM (20 мл) вместе с пиридином (14 мл, 17 ммоль), затем добавляли трифторуксусный ангидрид (3,65 г, 17,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Затем добавляли еще одну порцию трифторуксусного ангидрида (3,65 г, 17,4 ммоль), и смесь перемешивали в течение еще 4 часов при комнатной температуре. Затем добавляли воду (20 мл), и смесь экстрагировали с помощью DCM (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя с помощью PE/EA=70/30) с получением 6-хлор-9-этил-8-(трифторметил)-9H-пурина. MS (ESI), рассчитанная для (C8H7ClF3N4) [M+H]+,251; получено, 251.
Стадия 2. Получение соединения 7-11.
6-хлор-9-этил-8-метил-9H-пурин (50 мг, 0,2 ммоль) и промежуточное соединение III (34 мг, 0,24 ммоль) добавляли к раствору t-BuOH (1 мл) в DIEA (1 мл) в реакционную пробирку объемом 25 мл. Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 48 часов в атмосфере N2. После этого, смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка: Xbridge Prep C18 10 мкм OBD, 19 × 250 мм; подвижная фаза: A: вода (10 ммоль NH4HCO3), B: MeCN; расход 30 мл/мин; УФ-детектирование: 214/254 нм] с получением соединения 7-11. 1H ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 8,52-8,41 (м, 1H), 6,23-6,12 (м, 1H), 5,05-4,75 (1H, m), 4,43-4,38 (м, 2H), 3,97-3,86 (м, 1H), 3,75-3,41 (м, 3H), 2,50-2,26 (м, 3H), 2,26-1,90 (м, 1H), 1,51-1,47 (м, 3H), 1,18-1,12 (м, 3H). MS (ESI), рассчитанная для (C15H20 F3N6O) [M+H]+, 357; получено, 357.
Пример 15. Получение соединения 7-12.
Figure 00000283
Стадия 1. Получение 6-хлор-8-(дифторметил)-9-этил-9H-пурина (промежуточного соединения XIII)
Промежуточное соединение IAA (5 г, 30 ммоль) растворяли в сухом DCM (120 мл) вместе с пиридином (47 мл, 58 ммоль), затем добавляли 2,2-дифторуксусный ангидрид (10 г, 58 ммоль), и смесь перемешивали в течение 16 часов при 25°C в атмосфере азота. После этого, добавляли еще одну порцию 2,2-дифторуксусного ангидрида (10 г, 58 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 4 часов при 25°C, после чего растворитель удаляли под вакуумом. Остаток затем повторно растворяли в DCM (50 мл) и воде (40 мл), слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью DCM (2×40 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя с помощью EA/PE=1/5) с получением промежуточного соединения XIII. MS (ESI), рассчитанная для (C8H8ClF2N4) [M+H]+, 233; получено, 233.
Стадия 2. Получение (S)-третбутил 3-((8-(дифторметил)-9-этил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата.
6-хлор-8-(дифторметил)-9-этил-9H-пурин (1,0 г, 4,3 ммоль) и (S)-третбутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилат (0,96 г, 5,1 ммоль) добавляли к смеси t-BuOH (2 мл) и DIPEA (1 мл). Реакционную смесь подогревали до 85°C в течение 30 часов. После этого, реакционную смесь охлаждали до 25°C, и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток повторно растворяли в DCM (30 мл), промывали солевым раствором (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток затем очищали хроматографией на силикагеле (элюируя с помощью DCM/CH3OH=100/5 (по объему)) с получением (S)-третбутил 3-((8-(дифторметил)-9-этил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата. MS (ESI), рассчитанная для (C17H25F2N6O2) [M+H]+, 383; получено, 383.
Стадия 3. Синтез (S)-8-(дифторметил)-9-этил-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина (промежуточного соединения XIV).
К раствору (S)-третбутил 3-((8-(дифторметил)-9-этил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (1 г, 3 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли HCl в диоксане (2 мл, 4M в диоксане), и смесь перемешивали при 20°C в течение 2 часов. Смесь затем охлаждали на ледяной бане и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл). Органический слой отделяли, и растворитель удаляли под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка: Xbridge Prep C18 10 мкм OBD, 19x250 мм; подвижная фаза A: вода (10 мМ NH4HCO3), B: MeCN; расход 30 мл/мин; УФ-детектирование: 214/254 нм] с получением промежуточного соединения XIV. MS (ESI), рассчитанная для (C12H17F2N6) [M+H]+, 283; получено, 283.
Стадия 4. Получение соединения 7-12.
К раствору 1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (30 мг, 0,23 ммоль, фирмы Chembridge) в DMF (2 мл) добавляли HATU (100 мг, 0,26 ммоль) и 4-метилморфолин (0,04 мл, 0,4 ммоль). Смешанный раствор перемешивали при 30°C в течение 15 минут, затем добавляли промежуточное соединение XIV (50 мг, 0,17 ммоль), раствор перемешивали при 30°C в течение 15 часов. Смесь охлаждали и добавляли воду (10 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические экстракты испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка: Xbridge Prep C18, 10 мкм OBD, 19×250 мм; подвижная фаза A: вода (0,05% TFA), B: MeCN; расход 30 мл/мин; УФ-детектирование: 214/254 нм) с получением соединения 7-12. H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,45 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,15 (т, J=52,2 Гц, 1H), 6,84-6,70 (м, 1H), 5,00-4,70 (м, 1H), 4,70-4,39 (м, 2H), 4,32-3,72 (м, 7H), 2,60-2,15 (м, 2H), 1,60-1,42 (м, 3H). MS (ESI), рассчитанная для (C17H21F2N8O) [M+H]+, 391; получено, 391.
Пример 16. Получение соединений 7-22 и 7-23.
Figure 00000284
Стадия 1. Получение (S)-третбутил 3-((9-этил-8-винил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата.
В пробирку для проведения реакций при микроволновом облучении загружали промежуточное соединение VII (100 мг, 0,22 ммоль), PdCl2(dppf)⋅CH2Cl2 (18 мг, 0,022 ммоль) и фосфат калия (140 мг, 0,66 ммоль). Пробирку вакуумировали и заполняли аргоном (×3). Затем добавляли полностью дегазированный диоксан (1 мл), затем 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолан (44,4 мкл, 0,262 ммоль) и дегазированную воду (100 мкл). Пробирку закрывали и нагревали при 50°C в течение ночи. Пробирку затем охлаждали до комнатной температуры и ее содержимое распределяли между водой и этилацетатом. Органические слои отделяли и промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0 - 60% [10:1:1:1 EtOAc:MeOH:ацетон:вода] в EtOAc, с получением (S)-третбутил 3-((9-этил-8-винил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата. MS (ESI), рассчитанная для (C18H27N6O2) [M+H]+, 359; получено, 359.
Стадия 2. Получение (S)-третбутил 3-((9-этил-8-(2-метоксиэтил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата и (S)-третбутил 3-((8,9-диэтил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата.
(S)-третбутил 3-((9-этил-8-винил-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-карбоксилат (85 мг, 0.24 ммоль) растворяли в MeOH (1 мл) при комнатной температуре и добавляли метоксид натрия (25% масс. в метаноле) (1,4 мл, 5,9 ммоль). Смесь герметизировали и нагревали до 75°C в течение 60 часов. Реакционную смесь затем разбавляли с помощью EtOAc и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0 - 30% [10:1:1:1 EtOAc:MeOH:ацетон:вода] в EtOAc, с получением смеси (S)-третбутил 3-((9-этил-8-(2-метоксиэтил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-карбоксилата и (S)-третбутил 3-((8,9-диэтил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение (S)-9-этил-8-(2-метоксиэтил)-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина, TFA и (S)-8,9-диэтил-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина, TFA.
В колбу добавляли неочищенную смесь (S)-третбутил 3-((9-этил-8-(2-метоксиэтил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата и (S)-третбутил 3-((8,9-диэтил-9H-пурин-6-ил)-амино)пирролидин-1-карбоксилата (полученную на стадии 2), которую растворяли в дихлорметане (400 мкл). Добавляли TFA (100 мкл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель затем удаляли под вакуумом с получением неочищенной смеси TFA солей, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение соединений 7-22 и 7-23.
В пробирку добавляли смесь (S)-9-этил-8-(2-метоксиэтил)-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина, TFA и (S)-8,9-диэтил-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина, TFA (полученную на стадии 3), циклопропанкарбоновую кислоту (9,25 мкл, 0,116 ммоль), DMF (800 мкл) и DIEA (150 мкл, 0,86 ммоль). Затем добавляли HATU (47 мг, 0,12 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем добавляли DMSO (1 мл), и неочищенную смесь очищали сверхкритической флюидной хроматографией [Viridis, Fluoro-Phenyl, 21×250 (мм), расход 70 мл/мин, 15% MeOH и 0,25% диметилэтиламина в CO2] с получением 7-22 (время удержания 3,8 мин) и 7-23 (время удержания 4,4 мин). Для 7-22: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,24-8,12 (м, 1H), 7,91-7,73 (м, 1H), 4,94-4,53 (м, 1H), 4,23-4,09 (м, 2H), 4,02-3,80 (м, 1H), 3,79-3,72 (м, 2H), 3,71-3,43 (м, 2H), 3,38-3,28 (м, 1H), 3,28-3,21 (м, 3H), 3,14-3,03 (м, 2H), 2,29-1,93 (м, 2H), 1,80-1,61 (м, 1H), 1,33-1,24 (м, 3H), 0,75-0,60 (м, 4H). MS (ESI), рассчитанная для (C18H27N6O2) [M+H]+, 359; получено, 359, Для 7-23: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,30-8,08 (м, 1H), 7,88-7,67 (м, 1H), 4,93-4,54 (м, 1H), 4,19-4,07 (м, 2H), 4,01-3,80 (м, 1H), 3,70-3,45 (м, 2H), 3,40-3,27 (м, 1H), 2,90-2,77 (м, 2H), 2,30-1,93 (м, 2H), 1,79-1,62 (м, 1H), 1,36-1,21 (м, 6H), 0,75-0,60 (м, 4H). MS (ESI), рассчитанная для (C17H25N6O) [M+H]+, 329; получено, 329.
Пример 17. Получение соединения 7-24.
Figure 00000285
Стадия 1. Получение N-(4-хлор-6-(этиламино)пиримидин-5-ил)пиваламида.
Пивалоилхлорид (220 мг, 1,8 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения IAA (300 мг, 1,7 ммоль) и триэтиламина (352 мг, 3,48 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при 40°C в течение 16 часов. Смесь затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель испаряли при пониженном давлении с получением N-(4-хлор-6-(этиламино)пиримидин-5-ил)пиваламида. MS (ESI), рассчитанная для (C11H18ClN4O) [M+H]+, 257; получено, 257.
Стадия 2. Получение 8-третбутил-6-хлор-9-этил-9H-пурина.
4-метилбензолсульфоновую кислоту (33,5 мг, 0,195 ммоль) добавляли к раствору N-(4-хлор-6-(этиламино)пиримидин-5-ил)-пиваламида (200 мг, 0,78 ммоль) в толуоле (5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 105°C в течение 18 часов. Реакционную смесь затем охлаждали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюируя с помощью PE:EA=4:1) с получением 8-третбутил-6-хлор-9-этил-9H-пурина. MS (ESI), рассчитанная для (C11H16ClN4) [M+H]+, 239; получено, 239.
Стадия 3. Получение соединения 7-24.
DIPEA (0,366 мл, 2,095 ммоль) добавляли к раствору 8-(третбутил)-6-хлор-9-этил-9H-пурина (100 мг, 0,42 ммоль) и (S)-(3-аминопирролидин-1-ил)(циклопропил)метанона промежуточного соединения IIIA (в его нейтральной форме) (129 мг, 0,838 ммоль) в t-BuOH (6 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 85°C в течение 18 часов. Реакционную смесь затем концентрировали, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (C-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода + 0,05% NH3, с получением 7-24. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,27 (м, 1H), 5,00-4,70 (м, 1H), 4,49-4,44 (м, 2H), 4,20-3,57 (м, 4H), 2,50-2,10 (м, 2H), 1,86-1,70 (м, 1H), 1,55 (с, 9H), 1,50-1,45 (м, 3H), 1,00-0,75 (м, 4H). MS (ESI), рассчитанная для (C19H29N6O) [M+H]+, 357; получено, 357.
Пример 18. Получение соединения 7-25.
Figure 00000286
Стадия 1. Получение третбутил 3-((6-хлор-9-этил-9H-пурин-8-ил)метил)азетидин-1-карбоксилата.
Промежуточное соединение IAA (200 мг, 1,2 ммоль) и гексагидрат хлорида железа(III) (81 мг, 0,30 ммоль) растворяли в DMF (1,2 мл). Затем добавляли третбутил 3-(2-оксоэтил)азетидин-1-карбоксилат (300 мг, 1,5 ммоль, фирмы Synnovator, Inc.). Смесь нагревали до 75°C и энергично перемешивали в открытой пробирке в течение 18 часов. Реакционную смесь затем охлаждали и распределяли между водой и EtOAc. Органический слой отделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на силикагеле, элюируя с помощью 0 - 80% EtOAc в гексанах, с получением третбутил 3-((6-хлор-9-этил-9H-пурин-8-ил)метил)азетидин-1-карбоксилата. MS (ESI), рассчитанная для (C16H23ClN5O2) [M+H]+, 352; получено, 352.
Стадия 2. Получение (S)-третбутил 3-((6-((1-(циклопропанкарбонил)пирролидин-3-ил)амино)-9-этил-9H-пурин-8-ил)метил)азетидин-1-карбоксилата.
Третбутил 3-((6-хлор-9-этил-9H-пурин-8-ил)метил)азетидин-1-карбоксилат (235 мг, 0,668 ммоль) и (S)-(3-аминопирролидин-1-ил)(циклопропил)метанон, HCl (промежуточное соединение IIIA) (134 мг, 0,701 ммоль) суспендировали в t-BuOH (3340 мкл) и добавляли DIEA (760 мкл, 4,4 ммоль). Суспензию нагревали до 85°C в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали, и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток повторно растворяли в EtOAc и промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали непосредственно на силикагеле. Остаток затем очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 10 - 100% EtOAc в гексанах, с получением (S)-третбутил 3-((6-((1-(циклопропанкарбонил)пирролидин-3-ил)-амино)-9-этил-9H-пурин-8-ил)метил)азетидин-1-карбоксилата. MS (ESI), рассчитанная для (C24H36N7O3) [M+H]+, 470; получено, 470.
Стадия 3. Получение (S)-(3-((8-(азетидин-3-илметил)-9-этил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)(циклопропил)метанона, TFA.
(S)-третбутил 3-((6-((1-(циклопропанкарбонил)пирролидин-3-ил)амино)-9-этил-9H-пурин-8-ил)метил)азетидин-1-карбоксилат (73 мг, 0,16 ммоль) растворяли в DCM (500 мкл) и добавляли TFA (125 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре, после чего добавляли еще одну порцию TFA (100 мкл), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 часа, после чего растворитель удаляли под вакуумом с получением (S)-(3-((8-(азетидин-3-илметил)-9-этил-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)(циклопропил)метанона, TFA, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI), рассчитанная для (C19H28N7O) [M+H]+, 370; получено, 370.
Стадия 4. Получение соединения 7-25.
(S)-(3-((8-(азетидин-3-илметил)-9-этил-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)(циклопропил)метанон, TFA (47 мг, 0,078 ммоль) растворяли в DCM (0,750 мл) и добавляли TEA (0,087 мл, 0,624 ммоль), затем метансульфонилхлорид (6,7 мкл, 0,086 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, после чего смесь концентрировали под вакуумом и повторно растворяли в DMSO и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (от 0:100 до 95:5 ацетонитрил:вода:0,1% по объему TFA модификатор) с получением (S)циклопропил(3-(9-этил-8-((1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)метил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)метанона в виде TFA соли. Соль затем растворяли в MeOH и элюировали через картридж с 1 г кремнийорганического карбоната марки SiliaPrepTM, после чего проводили лиофилизацию из смеси MeOH и воды с получением 7-25. 1H ЯМР (499 МГц, DMSO-d6) δ 8,29-8,05 (м, 1H), 7,82-7,65 (м, 1H), 4,93-4,58 (м, 1H), 4,19-4,11 (м, 2H), 4,09-3,48 (м, 8H), 3,23-3,09 (м, 3H), 3,03-2,96 (м, 3H), 2,33-1,88 (м, 2H), 1,82-1,60 (м, 1H), 1,31-1,25 (м, 3H), 0,76-0,61 (м, 4H). MS (ESI), рассчитанная для (C20H30N7O3S) [M+H]+, 448; получено, 448.
Пример 19. Получение соединения 7-27.
Figure 00000287
К раствору азетидина (10 мкл, 0,2 ммоль) в 1 мл DCM добавляли TEA (50 мкл, 0,35 ммоль) на ледяной бане. Затем в раствор добавляли трифосген (21 мг, 0,071 ммоль), растворенный в 200 мкл DCM. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, после чего ее подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Раствор затем охлаждали до 0°C и затем добавляли TEA (50 мкл, 0,35 ммоль) и промежуточное соединение XIV (50 мг, 0,18 ммоль) в виде раствора в DCM. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, после чего ее подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь затем гасили путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и органический слой отделяли и концентрировали под вакуумом. Остаток затем очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% метанола в DCM, с получением соединения 7-27. 1H ЯМР (499 МГц, CDCl3) δ 8,46 (шир.с, 1H); 6,81 (т, J=52,5 Гц, 1H); 5,90 (шир.с, 1H); 4,86 (шир.с, 1H); 4,45(кв., J=7,3 Гц, 2H); 4,10-3,94 (м, 4H); 3,79 (дд, J=10,5, 5,8 Гц, 1H); 3,63-3,46 (м, 2H); 3,40 (дд, J=11,2, 4,1 Гц, 1H); 2,35-2,19 (м, 3H); 2,15-1,93 (м, 1H); 1,51 (т, J=7,3 Гц, 3H); MS (EI) рассчитанная для C16H22F2N7O [M+H]+, 366; получено 366.
Соединения от 7-2 до 7-7 получали так же, как в примере 13, используя соответствующие альдегиды и либо промежуточное соединение III, либо промежуточное соединение IIIA.
Соединение 7-8 получали так же, как в примере 13, за исключением того, что альдегид получали in situ на первой стадии путем добавления 1,1,2-триметоксиэтана (4 эквивалентов) и каталитического количества 4-метилбензолсульфоновой кислоты в реакционный сосуд и проведения первой стадии в 4:1 смеси DMF:этанол.
Соединение 7-9 получали так же, как в примере 4D (в таблице 3), используя циклопропилбороновую кислоту вместо 4-метокси-3-метилфенилбороновой кислоты.
Соединение 7-10 получали так же, как в примере 4E, на стадии 3 (в таблице 3), используя циклопропилбороновую кислоту вместо 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(2,2,2-три-фторэтил)-1H-пиразола.
Соединения 7-13 и 7-14 получали так же, как в примере 15, на стадии 2, используя промежуточные соединения III и IIIA, соответственно.
Соединения 7-15, 7-16 и 7-19 получали так же, как в примере 15, используя соответствующие кислоты.
Соединения 7-17 и 7-18 получали так же, как в примере 15, используя смесь транс и цис 3-метоксициклобутанкарбоновую кислоту. Полученную таким образом смесь разделяли хиральной сверхкритической флюидной хроматографией [Chiralpak, IA, 21×250 (мм), расход 70 мл/мин, 25% MeOH в CO2] с получением соединения 7-17 (время удержания 3,2 мин) и 7-18 (время удержания 4,6 мин).
Соединения 7-20 и 7-21 получали так же, как в примере 15, используя рацемическую спиро[2.4]гептан-1-карбоновую кислоту. Полученную таким образом смесь разделяли хиральной сверхкритической флюидной хроматографией [Chiralpak AD-H, 21×250 (мм), 70 мл/мин, 20% MeOH в CO2] с получением 7-20 (время удержания 3,6 мин) и 7-21 (время удержания 4,8 мин).
Соединение 7-26 получали из промежуточного соединения VIX и 2-бромпиридина таким же образом, как в примере 7, используя карбонат цезия вместо карбоната калия и DMF вместо N-метилпирролидона.
Соединение 7-28 получали так же, как в примере 19, используя 3-метоксиазетидина гидрохлорид вместо азетидина.
Таблица 7
Соед. Структура Название соединения MS [M+H] +
7-1
Figure 00000288
 N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-8-(циклопропилметил)-9-этил-9H-пурин-6-амин Рассчитано 355, получено 355
7-2
Figure 00000289
 9-этил-8-(2-метил-пропил)-N-[(3S)-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 345, получено 345
7-3
Figure 00000290
 9-метил-8-(2-метил-пропил)-N-[(3S)-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 331, получено 331
7-4
Figure 00000291
 9-этил-8-метил-N-[(3S)-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 303, получено 303
7-5
Figure 00000292
 N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(1-метилэтил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 343, получено 343
7-6
Figure 00000293
 3-(6-{[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-9H-пурин-8-ил)-пропан-1-ол Рассчитано 359, получено 359
7-7
Figure 00000294
 N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2,2,2-трифтор-этил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 383, получено 383
7-8
Figure 00000295
 N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(метоксиметил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 345, получено 345
7-9
Figure 00000296
 8-циклопропил-9-метил-N-[(3S)-1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 315, получено 315
7-10
Figure 00000297
 8-циклопропил-N-[(3S)-1-(циклопропил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-9H-пурин-6-амин Рассчитано 341, получено 341
7-11
Figure 00000298
 9-этил-N-[(3S)-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-8-(трифторметил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 357, получено 357
7-12
Figure 00000299
 8-(дифторметил)-9-этил-N-{(3S)-1-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин Рассчитано 391, получено 391
7-13
Figure 00000300
 8-(дифторметил)-9-этил-N-[(3S)-1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 339, получено 339
7-14
Figure 00000301
 N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-8-(дифторметил)-9-этил-9H-пурин-6-амин Рассчитано 351, получено 351
7-15
Figure 00000302
 N-[(3S)-1-(циклобутилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-8-(дифторметил)-9-этил-9H-пурин-6-амин Рассчитано 365, получено 365
7-16
Figure 00000303
 8-(дифторметил)-9-этил-N-[(3S)-1-(1,3-оксазол-4-илкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 378, получено 378
7-17
Figure 00000304
 8-(дифторметил)-9-этил-N-{(3S)-1-[(транс-3-метоксициклобутил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин Рассчитано 395, получено 395
7-18
Figure 00000305
 8-(дифторметил)-9-этил-N-{(3S)-1-[(цис-3-метоксициклобутил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин Рассчитано 395, получено 395
7-19
Figure 00000306
 8-(дифторметил)-9-этил-N-[(3S)-1-(1-метил-D-пролил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 394, получено 394
7-20
Figure 00000307
 (S или R)-8-(дифтор-метил)-9-этил-N-[(3S)-1-(спиро[2.4]гепт-1-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 405, получено 405
7-21
Figure 00000308
 (S или R)-8-(дифтор-метил)-9-этил-N-[(3S)-1-(спиро[2.4]гепт-1-ил-карбонил)-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 405, получено 405
7-22
Figure 00000309
 N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метоксиэтил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 359, получено 359
7-23
Figure 00000308
 N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-8,9-диэтил-9H-пурин-6-амин Рассчитано 329, получено 329
7-24
Figure 00000310
 8-третбутил-N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-9H-пурин-6-амин Рассчитано 357, получено 357
7-25
Figure 00000311
 N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-{[1-(метил-сульфонил)азетидин-3-ил]метил}-9H-пурин-6-амин Рассчитано 448, получено
448
7-26
Figure 00000312
 8-(дифторметил)-9-этил-N-[(3S)-1-пиридин-2-ил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 360, получено 360
7-27
Figure 00000313
 N-[(3S)-1-(азетидин-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-8-(дифторметил)-9-этил-9H-пурин-6-амин Рассчитано 366, получено 366
7-28
Figure 00000314
 8-(дифторметил)-9-этил-N-{(3S)-1-[(3-метокси-азетидин-1-ил)-карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин Рассчитано 396, получено 396
Примеры синтезов соединений, приведенных в таблице 8.
Пример 19A. Получение соединения 8-1.
Figure 00000315
Смесь (S)-циклопропил(3-((9-этил-8-йод-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)метанона (промежуточного соединения VI) (0,050 г, 0,12 ммоль), (R)-пирролидин-3-ола (0,013 г, 0,15 ммоль), триэтиламина (1,0 мл, 7,1 ммоль) и t-BuOH (2,0 мл) нагревали до 100°C в герметизированной пробирке в течение 15 часов. Реакционную смесь затем охлаждали, концентрировали под вакуумом, и остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (силикагель, DCM:MeOH=5:1) с получением соединения 8-1. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,15-8,14 (м, 1H), 4,84-4,58 (м, 2H), 4,37-3,55 (м, 10H), 2,47-1,74 (м, 5H), 1,41-1,37 (м, 3H), 0,95-0,79 (м, 4H). MS (ESI), рассчитанная для C19H28N7O2 [M+H]+, 386; получено, 386.
Пример 19B. Получение соединения 8-4.
Figure 00000316
В пробирку для проведения реакций при микроволновом излучении добавляли (S)-циклопропил(3-((9-этил-8-йод-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)метанон (промежуточное соединение VI) (0,023 г, 0,054 ммоль), N,2-диметилпропан-1-амин (0,019 мг, 0,22 ммоль), фторид калия (0,032 г, 0,54 ммоль) и DMSO (0,36 мл). Реакционную пробирку герметизировали и нагревали при 100°C в течение 10 часов. Реакционную смесь затем охлаждали и пропускали через шприцевой фильтр, после чего ее непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (от 0:100 до 95:5 ацетонитрил:вода:0,1% по объему TFA модификатор) с получением соединения 8-4 в виде TFA соли. 1H ЯМР (499 МГц, DMSO-d6) δ 8,26 (с, 1H), 8,21-7,85 (м, 1H), 4,88-4,53 (м, 2H), 4,21-4,09 (м, 2H), 4,04-3,30 (м, 6H), 3,23-3,12 (м, 2H), 3,08-2,98 (м, 3H), 2,32-1,61 (м, 4H), 1,38-1,28 (м, 3H), 0,93-0,82 (м, 6H), 0,81-0,57 (м, 4H). MS (ESI) рассчитанная для C20H32N7O [M + H]+ 386, получено 386.
Пример 19C. Получение соединения 8-5.
Figure 00000317
К раствору промежуточного соединения VI (50 мг, 0,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли фенол (17 мг, 0,18 ммоль) и карбонат цезия (76 мг, 0,23 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при 100°C. Реакционную смесь затем охлаждали и гасили водой (50 мл), после чего реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×25 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка: Xbridge Prep C18 5 мкм OBD, 19×150 мм; подвижная фаза: A: вода (10 мМ NH4HCO3), B: ацетонитрил (22% - 40%); расход 20 мл/мин; УФ-детектирование: 220/254 нм] с получением соединения 8-5. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,22 (м, J=3,9 Гц, 1H), 7,64-7,56 (м, 1H), 7,49-7,39 (м, 4H), 7,29-7,25 (м, 1H), 4,82-4,61 (м, 1H), 4,14 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,97-3,75 (м, 1H), 3,63-3,20 (м, 3H), 2,22-1,90 (м, 2H), 1,79-1,65 (м, 1H), 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,70-0,66 (м, 4H). MS (ESI), рассчитанная для (C21H25N6O2) [M+H]+, 393; получено, 393.
Пример 19D. Получение соединения 8-7.
Figure 00000318
Смесь пропан-2-ола (2 мл) и натрия (27 мг, 1,20 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа, затем добавляли промежуточное соединение VI (100 мг, 0,24 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 5 часов при 40°C. Полученную смесь охлаждали и гасили водой (50 мл), после чего реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка: Xbridge Prep C18 5 мкм OBD, 19×150 мм; подвижная фаза: A: вода (10 мМ NH4HCO3), B: ацетонитрил (22% - 40%); расход 20 мл/мин; УФ-детектирование: 220/254 нм] с получением соединения 8-7. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,11 (м, 1H), 7,38 (м, 1H), 5,27 (м, 1H), 4,90-4,60 (м, 1H), 3,99-3,82 (м, 3H), 3,67-3,50 (м, 2H), 3,40-3,25 (м, 1H), 2,31-1,90 (м, 2H), 1,77-1,67 (м, 1H), 1,39 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,71-0,67 (м, 4H). MS (ESI), рассчитанная для (C18H27N6O2) [M +H ]+, 359,2; получено, 359.
Соединения 8-2 и 8-3 получали так же, как в примере 19A, используя соответствующие амины.
Соединение 8-6 получали так же, как в примере 19C, используя 3-фтор-4-метоксифенол вместо фенола.
Соединение 8-8 получали так же, как в примере 19C, используя 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензо[d]имидазол вместо фенола.
Таблица 8
Соед. Структура Название соединения MS [M+H] +
8-1
Figure 00000319
 (3R)-1-(6-{[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-9H-пурин-8-ил)-пирролидин-3-ол Рассчитано 386, получено 386
8-2
Figure 00000320
 8-(1H-бензимидазол-1-ил)-N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-9H-пурин-6-амин Рассчитано 417, получено 417
8-3
Figure 00000321
 N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[4-(трифтор-метил)-1H-имидазол-1-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 435, получено 435
8-4
Figure 00000322
 циклопропил[(3S)-3-({9-этил-8-[метил(2-метил-пропил)амино]-9H-пурин-6-ил}амино)пирролидин-1-ил]метанон Рассчитано 386, получено 386
8-5
Figure 00000323
 N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-фенокси-9H-пурин-6-амин Рассчитано 393, получено 393
8-6
Figure 00000324
 N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(3-фтор-4-метоксифенокси)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 441, получено 441
8-7
Figure 00000325
 N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(1-метилэтокси)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 359, получено 359
8-8
Figure 00000326
 N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензимидазол-1-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 421, получено 421
Примеры синтезов соединений, приведенных в таблице 9
Пример 20. Получение соединения 9-1.
Figure 00000327
Стадия 1. Получение 6-хлор-N4-пропилпиримидин-4,5-диамина.
Смесь 4,6-дихлорпиримидин-5-амина (3,0 г, 18,3 ммоль) и пропан-1-амина (2,7 г, 45,7 ммоль) в смеси IPA (20 мл) и воды (10 мл) нагревали при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя 5% MeOH в DCM) с получением 6-хлор-N4-пропилпиримидин-4,5-диамин. MS (ESI), рассчитанная для (C7H12ClN4) [M+H]+, 187; получено, 187.
Стадия 2. Получение 6-хлор-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-пропил-9H-пурина.
К раствору 6-хлор-N4-пропилпиримидин-4,5-диамина (600 мг, 3,2 ммоль) и 6-метилникотинового альдегида (1,3 г, 9,6 ммоль) в DMF (10 мл) медленно добавляли FeCl3⋅6H2O (216 мг, 0,8 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали при 80°C на воздухе в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждали и гасили путем добавления воды (10 мл), и полученную смесь экстрагировали с помощью DCM (10 мл × 3). Органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюируя 10% MeOH в DCM) с получением 6-хлор-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-пропил-9H-пурина. MS (ESI), рассчитанная для (C14H18N6) [M+H]+, 305; получено, 305.
Стадия 3. Получение соединения 9-1.
6-хлор-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-пропил-9H-пурин (200 мг, 0,65 ммоль) и промежуточное соединение III (373 мг, 2,62 ммоль) добавляли к смеси t-BuOH:DIPEA (1:1, 4 мл). Реакционную смесь нагревали до 80ºC в течение 36 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (подвижная фаза; A: вода (10 мМ NH4HCO3), B: MeCN) с получением 9-1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,25 (с, 1H), 7,81-7,90 (м, 2H), 5,00-4,60 (с, 1H), 4,25-4,10 (м, 4H), 3,85-3,30 (м, 5H), 2,50 (с, 3H), 2,30-1,95 (м, 4H), 1,15-1,25 (м, 2H), 1,36 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,95 (кв., J=7,2 Гц, 3H), 0,75 (т, J=8,0 Гц, 3H). MS (ESI), рассчитанная для (C21H31N8O) [M+H]+, 411; получено, 411.
Пример 21. Получение соединения 9-5.
Figure 00000328
Стадия 1. Получение 6-хлор-5-нитро-N-(2,2,2-трифторэтил)-пиримидин-4-амина.
К смеси 4,6-дихлор-5-нитропиримидина 1 (2,0 г, 10,3 ммоль), TEA (2.87 мл, 20,6 ммоль) и THF (40 мл) при 0°C добавляли по каплям 2,2,2-трифтопентанамин (0,92 г, 9,3 ммоль) в THF (4 мл). Полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа. Смесь затем испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью 10-25% EtOAc в петролейном эфире, с получением 6-хлор-5-нитро-N-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4-амина. MS (ESI), рассчитанная для (C6H5ClF3N4O2) [M+H]+, 257; получено, 257.
Стадия 2. Получение 6-хлор-N 4 -(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4,5-диамина.
Смесь 6-хлор-5-нитро-N-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4-амина (1,3 г, 5,1 ммоль), дигидрата хлорида олова(II) (5,72 г, 25,3 ммоль) и этанола (40 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь охлаждали, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (300 мл). Смесь затем экстрагировали с помощью EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (1×100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с помощью 10-17% EtOAc в петролейном эфире, с получением 6-хлор-N4-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4,5-диамина. MS (ESI), рассчитанная для (C6H7ClF3N4) [M+H]+, 227; получено, 227
Стадия 3. Получение 6-хлор-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурина.
6-хлор-N4-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4,5-диамин 3 (220 мг, 0,97 ммоль) растворяли в DMF (5 мл) и обрабатывали гексагидратом хлорида железа(III) (79 мг, 0,29 ммоль), затем 2-метилпиримидин-5-карбальдегидом (166 мг, 1,36 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C при интенсивном перемешивании в течение 18 часов при барботировании воздуха через реакционную смесь. Смесь затем охлаждали, разбавляли с помощью DCM (30 мл), промывали солевым раствором (1×20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с помощью 50% EtOAc в петролейном эфире, с получением 6-хлор-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурина. MS (ESI), рассчитанная для (C12H9ClF3N6) [M+H]+, 329; получено, 329.
Стадия 4. Получение соединения 9-5.
Смесь (S)-(3-аминопирролидин-1-ил)(циклопропил)метанона (промежуточного соединения IIIA) (в его нейтральной форме) (80 мг, 0,52 ммоль), 6-хлор-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурина (48 мг, 0,146 ммоль), DIEA (0,10 мл, 0,57 ммоль) и t-BuOH (8 мл) нагревали при 85°C в течение 12 часов. Смесь затем охлаждали, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (подвижная фаза; A: вода (10 мM NH4HCO3), B: MeCN) с получением соединение 9-5. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,98 (с, 2H), 8,48 (м, 1H), 6,10-5,95 (м, 1H), 5,04-4,88 (м, 3H), 4,18-3,62 (м, 4H), 2,87 (с, 3H), 2,46-2,38 (м, 1H), 2,35-2,07 (м, 1H), 1,66-1,58 (м, 1H), 1,04-1,02 (м, 2H), 0,85-0,70 (м, 2H). MS (ESI), рассчитанная для (C20H22F3N8O) [M+H]+, 447; получено, 447.
Соединения от 9-2 до 9-4 получали так же, как в примере 20, используя соответствующие амины.
Таблица 9
Соед. Структура Название соединения MS [M+H] +
9-1
Figure 00000329
 8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-[(3S)-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9-пропил-9H-пурин-6-амин Рассчитано 411, получено 411
9-2
Figure 00000330
 8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[(3S)-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9-пропил-9H-пурин-6-амин Рассчитано 395, получено 395
9-3
Figure 00000331
 9-(циклопропилметил)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-[(3S)-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 423, получено 423
9-4
Figure 00000332
 9-(2,2-дифторэтил)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-[(3S)-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 433, получено 433
9-5
Figure 00000333
 N-[(3S)-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 447, получено 447
Примеры синтезов соединений, приведенных в таблице 10
Пример 22. Получение соединения 10-1.
Figure 00000334
К раствору (S)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина (промежуточного соединения II) (в его нейтральной форме) (100 мг, 0,3 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли пропионовый альдегид (35 мг, 0,6 ммоль) и уксусную кислоту (0,2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (127 мг, 0,6 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (подвижная фаза; A: вода (10 мМ NH4HCO3), B: MeCN) с получением 10-1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,14 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 4,14 (кв., J=7,6 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,20-3,21 (м, 1H), 2,95-3,05 (м, 1H), 2,80-2,85 (м, 1H), 2,57-2,67 (м, 2H), 2,50-2,25 (м, 6H), 1,78-1,81 (м, 1H), 1,40-1,52 (м, 2H), 1,34 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,85 (т, J=7,6 Гц, 3H). MS (ESI), рассчитанная для (C19H29N8) [M+H]+, 369; получено, 369.
Пример 23. Получение соединения 10-2.
Figure 00000335
Стадия 1. Получение третбутил (5-изопропил-5-азаспиро-[2.4]гептан-7-ил)карбамата.
К раствору рац-третбутил 5-азаспиро[2.4]гептан-7-илкарбамата (150 мг, 0,7 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли уксусную кислоту (1 каплю) и пропан-2-он (0,25 мл, 3,4 ммоль). Смешанный раствор перемешивали в течение 15 минут, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (450 мг, 2,1 ммоль), и раствор перемешивали в течение 15 часов. Смесь затем охлаждали, добавляли воду (10 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические фракции испаряли при пониженном давлении с получением рац-третбутил (5-изопропил-5-азаспиро[2.4]гептан-7-ил)карбамата, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI), рассчитанная для (C14H27N2O2) [M+H]+, 255; получено, 255.
Стадия 2. Получение 5-изопропил-5-азаспиро[2.4]гептан-7-аминметанон.
К раствору рац-третбутил (5-изопропил-5-азаспиро[2.4]гептан-7-ил)карбамата (150 мг, 0,59 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TFA (1 мл). Смешанный раствор перемешивали при 20°C в течение 2 часов. Смесь затем охлаждали, добавляли воду (10 мл), и смесь экстрагировали дихлорметаном (2×10 мл). Объединенные органические фракции испаряли при пониженном давлении с получением 5-изопропил-5-азаспиро[2.4]гептан-7-аминметанона, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI), рассчитанная для (C9H19N2) [M+H]+, 155; получено, 155.
Стадия 3. Получение соединения 10-3.
К раствору промежуточного соединения II в t-BuOH (1 мл) и DIEA (3 мл) добавляли 5-изопропил-5-азаспиро[2.4]гептан-7-амин (130 мг, 0,84 ммоль). Смешанный раствор перемешивали при 100°C в течение 15 часов. Смесь затем охлаждали, добавляли воду (10 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические фракции испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка: Xbridge Prep C18 10 мкм OBD, 19×250 мм; подвижная фаза A: вода (10 мМ NH4HCO3), B: MeCN; расход 30 мл/мин; УФ-детектирование: 214/254 нм] с получением соединения 10-3. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,14 (с, 2H), 8,27 (с, 1H), 4,73 (шир.с, 1H), 4,40 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,43-3,36 (м, 1H), 2,95-2,90 (м, 1H), 2,86-2,79 (м, 4H), 2,73-2,68 (м, 1H), 2,57-2,48 (м, 1H), 1,44 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,20-1,14 (м, 6H), 0,97-0,57 (м, 4H). MS (ESI), рассчитанная для (C21H29N8) [M+H]+, 393; получено, 393.
Соединение 10-2 получали таким же образом, как в примере 23, используя соответствующий кетон.
Таблица 1
Соед. Структура Название соединения MS [M+H] +
10-1
Figure 00000336
 8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[(3S)-1-пропилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 369, получено 369
10-2
Figure 00000337
 N(S и R)-[5-(1-(S и R)-циклопропилэтил)-5-азаспиро[2.4]гепт-7-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 419, получено 419
10-3
Figure 00000338
 (R и S)-9-этил-N-[5-(1-метилэтил)-5-азаспиро[2.4]гепт-7-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 393, получено 393
Примеры синтезов соединений, приведенных в таблице 11
Пример 24. Получение соединения 11-1.
Figure 00000339
Стадия 1. Получение 8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-((S)-пиперидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина.
К раствору соединение 1-17 (300 мг, 0,68 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TFA (1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь затем промывали водой (10 мл) и экстрагировали с помощью EA (10 мл). Органические слои отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-((S)-пиперидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI), рассчитанная для (C17H25N8) [M+H]+, 341; получено, 341.
Стадия 2. Получение соединения 11-1.
К раствору 8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-((S)-пиперидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина (50 мг, 0,15 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли этансульфонилхлорид (38 мг, 0,3 ммоль) и TEA (46 мг, 0,45 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь затем промывали водой (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл). Органические слои отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (подвижная фаза; A: вода (10 мМ NH4HCO3), B: MeCN) с получением соединения 11-1. 1H ЯМР (400МГц, CDCl3) δ 8,28 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 4,29-4,24 (м, 3H), 3,82-3,78 (м, 4H), 3,52-3,48 (м, 1H), 3,18-3,00 (м, 4H), 2,56 (с, 3H), 2,10-1,95 (м, 2H), 1,80-1,70 (м, 2H), 1,50-1,45 (м, 3H), 1,35-1,30 (м, 3H). MS (ESI), рассчитанная для (C19H29N8O2S) [M+H]+, 433; получено, 433.
Таблица 11
Соед. Структура Название соединения MS [M+H] +
11-1
Figure 00000340
 8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-[(3S)-1-(этилсульфонил)-пиперидин-3-ил]-9-метил-9H-пурин-6-амин Рассчитано 433, получено 433
Примеры синтезов соединений, приведенных в таблице 12.
Пример 24A. Получение соединения 12-1.
Figure 00000341
Стадия 1. Получение (3S)-третбутил3-(8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-иламино)пиперидин-1-карбоксилата.
Раствор промежуточного соединения I (0,77 г, 2,8 ммоль) и (S)-третбутил 3-аминопиперидин-1-карбоксилата (0,50 г, 2,5 ммоль) в t-BuOH (5,0 мл) и TEA (10 мл) перемешивали в герметизированной пробирке в течение 72 часов при 110°C. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли воду (10 мл), и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл). Органические слои затем отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток затем очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат:DCM=1:1) с получением (S)-третбутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата. MS (ESI), рассчитанная для C22H33N8O2 [M+H]+, 441; получено, 441.
Стадия 2. Получение 8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-((S)-пиперидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина.
К раствору (S)-третбутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (0,30 г, 0,68 ммоль) в DCM (4,0 мл) добавляли TFA (1,0 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем промывали водой (10 мл), и водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические слои отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-((S)-пиперидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина. MS (ESI), рассчитанная для C17H25N8 [M+H]+, 341; получено, 341
Стадия 3. Получение соединения 12-1.
К раствору 8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-((S)-пиперидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина (0,050 г, 0,15 ммоль) в DCM (3,0 мл) добавляли изоцианатоэтан (0,022 мг, 0,30 ммоль) и TEA (0,046 г, 0,45 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 часов. Реакционную смесь затем промывали водой (10 мл), и водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органические слои отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (от 0:100 до 95:5 ацетонитрил:вода:10 мМ NH4HCO3 модификатор) с получением соединения 12-1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 4,40-4,24 (м, 3H), 4,07-3,95 (м, 1H), 3,90-3,75 (м, 4H), 3,25-3,00 (м, 4H), 2,55 (с, 3H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,90-1,82 (м, 1H), 1,80-1,57 (м, 2H), 1,47 (м, 3H), 1,07 (с, 3H). MS (ESI), рассчитанная для C20H30N9O [M+H]+, 412; получено, 412.
Пример 24B. Получение соединения 12-2.
Figure 00000342
К раствору (S)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина (промежуточного соединения IIA) (в его нейтральной форме) (0,050 г, 0,15 ммоль) и 1-изоцианато-2-метоксиэтана (0,016 мг, 0,15 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TEA (0,060 мл, 0,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакцию затем останавливали с помощью H2O (10 мл). Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (от 0:100 до 95:5 ацетонитрил:вода:10 мМ NH4HCO3 модификатор) с получением соединения 12-2. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 9,13 (с, 2H), 8,35 (с, 1H), 5,05-4,85 (м, 1H), 4,41 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,81-3,77 (м, 1H), 3,66-3,32 (м, 10H), 2,82 (с, 3H), 2,40-2,15 (м, 2H), 1,45 (т, J=7,2 Гц, 3H). MS (ESI), рассчитанная для C20H28N9O2 [M+H]+, 426; получено, 426.
Пример 24C. Получение соединения 12-6.
Figure 00000343
К раствору циклопропанамина (0,018 г, 0,31 ммоль) в DCM (5,0 мл) и TEA (0,070 мл, 0,50 ммоль) добавляли бис(трихлорметил)-карбонат (0,90 г, 0,10 ммоль). Смешанный раствор перемешивали при 20°C в течение 0,5 часа, затем добавляли (S)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амин (промежуточное соединение IIA, в его нейтральной форме) (0,049 г, 0,15 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Раствор затем испаряли при пониженном давлении, и неочищенный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (от 0:100 до 95:5 ацетонитрил:вода:10 мМ NH4HCO3 модификатор) с получением (S)-N-циклопропил-3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)-амино)пирролидин-1-карбоксамида (соединение 12-6). 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 9,13 (с, 2H), 8,35 (с, 1H), 4,94-4,91 (м, 1H), 4,41 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,79-3,74 (м, 1H), 3,60 -3,40 (м, 3H), 2,83 (с, 3H), 2,59-2,52 (м, 1H), 2,40-2,31 (м, 1H), 2,17-2,09 (м, 1H), 1,45 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,70-0,64 (м, 2H), 0,52-0,47 (м, 2H). MS (ESI), рассчитанная для C20H26N9O [M+H]+, 408; получено, 408.
Пример 24D. Получение соединения 12-11.
Figure 00000344
Стадия 1. Получение (S)-(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)(1H-имидазол-1-ил)-метанона.
(S)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амин, 2HCl, (промежуточное соединение IIA) (0,25 г, 0,63 ммоль) добавляли в пробирку для проведения реакций при воздействии микроволнового излучения объемом 20 мл вместе с 1,1′-карбонилдиимидазолом (0,23 г, 1,4 ммоль) и THF (3,0 мл). Затем добавляли DIEA (0,36 мл, 2,1 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 75°C в течение 12 часов. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом и непосредственно загружали в колонку с 50 г силикагеля, элюируя с помощью 0 - 10% MeOH в DCM, с получением (S)-(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)(1H-имидазол-1-ил)метанона. MS (ESI), рассчитанная для C20H23N10O [M+H]+, 419; получено, 419.
Стадия 2. Получение (S)-1-(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ия (промежуточного соединения XV).
В круглодонную колбу загружали (S)-(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)(1H-имидазол-1-ил)метанон (0,21 г, 0,50 ммоль) и ацетонитрил (2,0 мл), затем йодметан (0,13 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении с получением (S)-1-(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ия (промежуточного соединения XV). MS (ESI), рассчитанная для C21H25N10O+ [M]+, 433; получено, 433.
Стадия 3. Получение соединения 12-11.
В реакционный сосуд добавляли (S)-1-(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ий (промежуточное соединение XV) (0,030 г, 0,069 ммоль) и 3,3-диметилпирролидин, HCl (0,0094 мг, 0,069 ммоль), DMA (0,50 мл) и DIEA (0,024 мл, 0,14 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 55°C в течение 12 часов. Реакционную смесь затем разбавляли с помощью DMSO (0,50 мл) и непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (от 0:100 до 95:5 ацетонитрил:вода:0,1% по объему TFA модификатор) с получением N-{(3S)-1-[(3,3-диметилпирролидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амина в виде TFA соли. 1H ЯМР (499 МГц, DMSO-d6) δ 9,12 (с, 2H), 8,61-8,43 (шир.с, 1H), 8,39-8,32 (шир.с, 1H), 4,71-4,57 (м, 1H), 4,31 (м, 2H), 3,67-3,60 (м, 1H), 3,53-3,41 (м, 1H), 3,35 (м, 4H), 3,02 (кв., J=9,9, 2H), 2,74 (с, 3H), 2,19-2,07 (м, 1H), 2,07-1,96 (м, 1H), 1,57 (т, J=7,1, 2H), 1,30 (т, J=7,2, 3H), 1,00 (с, 6H). MS (ESI), рассчитанная для C23H32N9O [M+H]+, 450; получено 450.
Пример 24E. Получение соединения 12-19.
Figure 00000345
Связанный с полистиролом DMAP (0,19 г, 0,30 ммоль) добавляли в пробирку объемом 2 драхмы (около 7,4 мл) вместе с изопропил- изоцианатом (0,0090 г, 0,10 ммоль). Добавляли раствор (S)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина, 2HCl (промежуточного соединения IIA) (0,032 г, 0,08 ммоль) в DMF (1,5 мл), и пробирку герметизировали и ее содержимое подвергали реагированию в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем фильтровали, промывая с помощью DMSO (1,5 мл). Собранный фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (от 0:100 до 95:5 ацетонитрил:вода:0,1% по объему TFA модификатор) с получением (R)-3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-N-изопропилпирролидин-1-карбоксамида (соединения 12-19) в виде TFA соли. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 9,09 (с, 2H), 8,44 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 4,72-4,57 (м, 1H), 4,27 (кв., J=6,8, 2H), 3,76-3,18 (м, 5H), 2,95 (с, 1H), 2,71 (с, 3H), 2,18-1,96 (м, 2H), 1,27 (т, J=7,2, 3H), 1,01 (дд, J=3,8, 6,5, 6H). MS (ESI), рассчитанная для C20H28N9O [M+H]+, 410; получено 410.
Пример 24F. Получение соединения 12-26.
Figure 00000346
К раствору (S)-9-этил-N-(пирролидин-3-ил)-8-(6-(трифтор-метил)пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-амина (промежуточного соединения IIC) (0,20 г, 0,53 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли триэтиламин (0,080 г, 0,80 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (0,11 г, 0,58 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь переносили в герметизированную пробирку и добавляли триэтиламин (0,43 г, 4,2 ммоль) и азетидин гидрохлорид (246 г, 2,7 ммоль) и перемешивали в течение 16 часов при 50°C. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (100 мл), экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан:метанол=30:1) с получением соединения 12-26. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,21 (м, J=1,5 Гц, 1H), 8,52 (дд, J=8,0 и 1,5 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,24 (шир., 1H), 8,15 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,71 (м, 1H), 4,34 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,91-3,83 (м, 4H), 3,63-3,57 (м, 1H), 3,52-3,49 (м, 1H), 3,32-3,27 (м, 2H), 2,17-2,08 (м, 4H), 1,41(т, J=7,2 Гц, 3H). MS (ESI), рассчитанная для C21H24F3N8O [M+H]+, 461; получено, 461.
Соединения от 12-3 до 12-5 и от 12-7 до 12-9 получали таким же образом, как в примере 24C, используя промежуточное соединение IIA и соответствующий амин.
Соединения 12-10 и от 12-12 до 12-15 получали таким же образом, как в примере 24D, используя промежуточное соединение XV и соответствующий амин.
Соединения от 12-16 до 12-18 и от 12-20 до 12-25 получали таким же образом, как в примере 24E, используя промежуточное соединение IIA и соответствующий изоцианат.
Соединение 12-27 получали таким же образом, как в примере 24F, используя промежуточное соединение X и 3-метоксиазетидина гидрохлорид.
Таблица 12
Соед. Структура Название соединения MS [M+H] +
12-1
Figure 00000347
 (3S)-N-этил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]амино}пиперидин-1-карбоксамид Рассчитано 412, получено 412
12-2
Figure 00000348
 (3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}-N-(2-метокси-этил)пирролидин-1-карбоксамид Рассчитано 426, получено 426
12-3
Figure 00000349
 9-этил-N-{(3S)-1-[((S и R)-2-метил-азетидин-1-ил)-карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 422, получено 422
12-4
Figure 00000350
 9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[(3S)-1-(морфолин-4-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 438, получено 438
12-5
Figure 00000351
 9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[(3S)-1-(пиперидин-1-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 436, получено 436
12-6
Figure 00000352
 (3S)-N-циклопропил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-карбоксамид Рассчитано 408, получено 408
12-7
Figure 00000353
 (3S)-N-(циклопропилметил)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-карбоксамид Рассчитано 422, получено 422
12-8
Figure 00000354
 (3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}-N-(2,2,2-трифторэтил)-пирролидин-1-карбоксамид Рассчитано 450, получено 450
12-9
Figure 00000355
 N-[(3S)-1-(азетидин-1-илкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 408, получено 408
12-10
Figure 00000356
 9-этил-N-{(3S)-1-[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 438, получено 438
12-11
Figure 00000357
 N-{(3S)-1-[(3,3-диметилпирролидин-1-ил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 450, получено 450
12-12
Figure 00000358
 9-этил-N-[(3S)-1-{[(3R)-3-фтор-пирролидин-1-ил]-карбонил}пирролидин-3-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 440, получено 440
12-13
Figure 00000359
 9-этил-N-[(3S)-1-{[(3S)-3-фтор-пирролидин-1-ил]-карбонил}пирролидин-3-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 440, получено 440
12-14
Figure 00000360
 9-этил-N-[(3S)-1-{[(3S)-3-метокси-пирролидин-1-ил]-карбонил}пирролидин-3-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 452, получено 452
12-15
Figure 00000361
 9-этил-N-[(3S)-1-{[(3R)-3-метокси-пирролидин-1-ил]-карбонил}пирролидин-3-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 452, получено 452
12-16
Figure 00000362
 (3S)-N-циклогексил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-карбоксамид Рассчитано 450, получено 450
12-17
Figure 00000363
 этил N-{[(3S)-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-пирролидин-1-ил]-карбонил}-бета-аланинат Рассчитано 468, получено 468
12-18
Figure 00000364
 этил N-{[(3S)-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-пирролидин-1-ил]-карбонил}(D и L)-аланинат Рассчитано 468, получено 468
12-19
Figure 00000365
 (3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}-N-(1-метил-этил)пирролидин-1-карбоксамид Рассчитано 410, получено 410
12-20
Figure 00000366
 (3S)-N-[((S и R)-1,1-диоксидо-тетрагидротиофен-3-ил)метил]-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-пирролидин-1-карбоксамид Рассчитано 500, получено 500
12-21
Figure 00000367
 (3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}-N-(фуран-2-илметил)пирролидин-1-карбоксамид Рассчитано 448, получено 448
12-22
Figure 00000368
 (3S)-N-циклобутил-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-пирролидин-1-карбоксамид Рассчитано 422, получено 422
12-23
Figure 00000369
 (3S)-N-бутил-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-пирролидин-1-карбоксамид Рассчитано 424, получено 424
12-24
Figure 00000370
 метил N-{[(3S)-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-пирролидин-1-ил]-карбонил}-2-метилаланинат Рассчитано 468, получено 468
12-25
Figure 00000371
 (3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}-N-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-пирролидин-1-карбоксамид Рассчитано 480, получено 480
12-26
Figure 00000372
 N-[(3S)-1-(азетидин-1-илкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[6-(трифторметил)-пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин Рассчитано 461, получено 461
12-27
Figure 00000373
 9-этил-6-({(3S)-1-[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-амино)-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид Рассчитано 471, получено 471
Примеры синтезов соединений, приведенных в таблице 13
Пример 24G. Получение соединения 13-2.
Figure 00000374
В реакционную пробирку непосредственно загружали взвешенное количество метилхлорформиата (0,0090 г, 0,10 ммоль). Затем в реакционную пробирку добавляли раствор (S)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амина, 2HCl (промежуточного соединения IIA) (0,029 г, 0,073 ммоль) в DMF (1,0 мл) вместе с триэтиламином (0,025 мл, 0,18 ммоль). Пробирку герметизировали, и ее содержимое перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем фильтровали, промывая с помощью DMSO (1,0 мл). Фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (от 0:100 до 95:5 ацетонитрил:вода:0,1% по объему TFA модификатор) с получением соединения 13-2 в виде TFA соли. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO) δ 9,08 (с, 2H), 8,45 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 4,66 (с, 1H), 4,27 (кв., J=7,1, 2H), 3,70-2,93 (м, 7H), 2,71 (с, 3H), 2,21-1,93 (м, J=40,9, 46,2, 2H), 1,27 (т, J=7,2, 3H). MS (EI) рассчитанная для C18H23N8O2 [M+H]+, 383; получено 383.
Пример 24H. Получение соединения 13-11.
Figure 00000375
К смеси 3-(диметиламино)пропан-1-ола (0,038 г, 0,37 ммоль) и триэтиламина (0,062 г, 0,62 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (0,075 г, 0,37 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа, затем к реакционной смеси добавляли (S)-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-(пирролидин-3-ил)-9H-пурин-6-амин (промежуточное соединение IIA) (в его нейтральной форме) (0,10 г, 0,31 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при 70°C. Реакционную смесь затем охлаждали и концентрировали под вакуумом. Полученный таким образом остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (от 30:70 до 70:30 ацетонитрил:вода:10 мМ NH4HCO3 модификатор) с получением соединения 13-11. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 9,13 (с, 2H), 8,36 (с, 1H), 5,00-4,60 (м, 1H), 4,41 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,16-4,12 (м, 2H), 3,85-3,48 (м, 4H), 2,83 (с, 3H), 2,50-2,30 (м, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,17-2,14 (м, 1H), 1,95-1,80 (м, 2H), 1,45 (м, 3H). MS (ESI), рассчитанная для C22H32N9O2 [M+H]+, 454; получено, 454.
Соединения 13-1 и от 13-3 до 13-10 получали таким же образом, как в примере 24G, используя соответствующий хлорформиат.
Таблица 13
Соед. Структура Название соединения MS [M+H] +
13-1
Figure 00000376
 2,2,2-трифторэтил (3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 451, получено 451
13-2
Figure 00000377
 метил (3S)-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 383, получено 383
13-3
Figure 00000378
 2-фторэтил (3S)-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 415, получено 415
13-4
Figure 00000379
 2,2-диметилпропил (3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 439, получено 439
13-5
Figure 00000380
 1-метилэтил (3S)-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 411, получено 411
13-6
Figure 00000381
 (S и R)-1,1-диоксидотетрагидро-тиофен-3-ил (3S)-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 487, получено 487
13-7
Figure 00000382
 2-метоксиэтил (3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 427, получено 427
13-8
Figure 00000383
 циклогексил (3S)-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 451, получено 451
13-9
Figure 00000384
 (S и R)-1-метилпропил (3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 425, получено 425
13-10
Figure 00000385
 бензил (3S)-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 459, получено 459
13-11
Figure 00000386
 3-(диметиламино)-пропил (3S)-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-пирролидин-1-карбоксилат Рассчитано 454, получено 454
Примеры синтезов соединений, приведенных в таблице 14
Пример 25. Получение соединения 14-1.
Figure 00000387
Стадия 1. Получение 4-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-2-она.
Смесь промежуточного соединения I (100 мг, 0,36 ммоль), 4-аминопирролидин-2-она гидрохлорида (60 мг, 0,43 ммоль), TEA (1,0 мл) и t-BuOH (1,0 мл) нагревали до 100°C в течение 48 часов, после чего реакционный раствор концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией, (силикагель, элюируя с помощью DCM:MeOH=10:1) с получением 4-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-2-она. MS (ESI), рассчитанная для (C16H21N8O) [M+H]+, 341; получено, 341.
Стадия 2. Получение соединения 14-1.
К смеси 4-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-2-она (30 мг, 0,088 ммоль) и THF (2 мл) добавляли третбутоксид калия (20 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре, после чего добавляли 1-йодпропан (30 мг, 0,18 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Затем добавляли воду (5 мл), и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×5 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный таким образом остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (силикагель, элюируя смесью DCM:MeOH=10:1) с получением 14-1. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,19 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 4,95-4,80 (м, 1H) 4,19-4,13 (м, 2H), 3,88-3,83 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,22-3,19 (м, 2H), 2,88-2,84 (м, 1H), 2,48-2,46 (м, 4H), 1,52-1,47 (м, 2H), 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,82 (т, J=7,2 Гц, 3H). MS (ESI), рассчитанная для (C19H27N8O) [M+H]+, 383; получено, 383.
Пример 26. Получение соединения 14-3.
Figure 00000388
Смесь соединения 14-2 (5 мг, 0,01 ммоль), 10% Pd/C (2 мг) и MeOH (5 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 15 часов при комнатной температуре, после чего ее фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением соединения 14-3. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,30 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 5,12-4,98 (м, 1H) 4,29-4,23 (м, 2H), 3,95-3,90 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,53-3,48 (м, 1H), 3,16-3,12 (м, 2H), 3,00-2,90 (м, 1H), 2,65-2,45 (м, 4H), 1,99-1,89 (м, 1H), 1,46 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,94-0,90 (м, 6H). MS (ESI), рассчитанная для (C20H29N8O) [M+H]+, 397; получено, 397.
Пример 27. Получение соединения 14-6
Figure 00000389
Стадия 1. Получение (1-(циклопропилметил)-5-нитропиридин-2(1H)-она.
К раствору 5-нитропиридин-2-ола (2 г, 14 ммоль, фирмы Beijing Wisdom Chemical. Co. Ltd.) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли порциями гидрид натрия (571 мг, 60% в минеральном масле, 14,3 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут при 0°C, добавляли (бромметил)циклопропан (1,9 г, 14 ммоль, фирмы Sichuan Weibo Science и Technology Co. Ltd.). Смесь перемешивали в течение 15 часов при 60°C. Реакционную смесь затем гасили водой (100 мл), экстрагировали этилацетатом (3×80 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 2% этилацетата в петролейном эфире, с получением 1-(циклопропилметил)-5-нитропиридин-2(1H)-она. MS (ESI), рассчитанная для (C9H11N2O3) [M+H]+, 195; получено, 195.
Стадия 2. Получение 5-амино-1-(циклопропилметил)пиперидин-2-она.
К раствору 1-(циклопропилметил)-5-нитропиридин-2(1H)-она (1,5 г, 7,7 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли Pd/C (300 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 50 часов при температуре окружающей среды в атмосфере водорода, после чего раствор фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 5-амино-1-(циклопропилметил)пиперидин-2-она. MS (ESI), рассчитанная для (C9H16N2O) [M+H]+, 169; получено, 169.
Стадия 3. Получение соединения 14-6.
К смеси 5-амино-1-(циклопропилметил)пиперидин-2-она (600 мг, 3,6 ммоль) и промежуточного соединения IA (500 мг, 1,8 ммоль) в третбутаноле (10 мл) добавляли DIEA (706 мг, 5,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при 85°C, после чего ее концентрировали при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в воде (100 мл), экстрагировали дихлорметаном (3×80 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 3% метанола в дихлорметане, с получением смеси продуктов, которую разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ, используя следующие условия: колонка: Chiralpak AD-H (SFC1), 4,6×150 см; подвижная фаза: 0,1% диэтиламин в метаноле, с получением соединения 14-6 (время удержания 2,27 мин). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,12 (с, 2H), 8,32 (с, 1H), 8,09 (м, 1H), 4,63 (м, 1H), 4,30 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,58-3,47 (м, 1H), 3,44-3,32 (м, 1H), 3,26-3,24 (м, 1H), 3,10-3,03 (м, 1H), 2,74 (с, 3H), 2,43-2,38 (м, 2H), 2,10-1,90 (м, 2H), 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,00-0,85 (м, 1H), 0,41-0,37 (м, 2H), 0,20-0,15 (м, 2H). MS (ESI), рассчитанная для (C21H27N8O) [M+H]+, 407; получено, 407.
Пример 28. Получение соединения 14-7.
Figure 00000390
Стадия 1. Получение 3-(дибензиламино)циклогексанона.
К раствору циклегекс-2-енона (25 г, 0,26 моль) в дибензил-амине (51 г, 0,26 моль) добавляли трис(нитроокси)висмутин (15 г, 0,04 моль). Полученную смесь перемешивали в течение 15 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем гасили путем добавления воды (500 мл), и смесь экстрагировали дихлорметаном (3×500 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 3% этилацетата в петролейном эфире, с получением 3-(дибензиламино)циклогексанона. MS (ESI), рассчитанная для (C 20 H 24 NO) [M+H] + , 294; получено, 294.
Стадия 2. Получение 3-(дибензиламино)циклогексанона оксима.
К раствору 3-(дибензиламино)циклогексанона (7 г, 0,02 моль) в этаноле (100 мл) добавляли гидроксиламина гидрохлорид (3,0 г, 0,043 моль) и ацетат натрия (4 г, 0,05 моль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем гасили путем добавления воды (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 3% этилацетата в петролейном эфире, с получением 3-(дибензил-амино)циклогексанона оксима. MS (ESI), рассчитанная для (C 20 H 25 N 2 O) [M+H] + , 309; получено, 309.
Стадия 3. Получение 6-(дибензиламино)азепан-2-она.
Раствор 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина (2,08 г, 11,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды, затем добавляли при 0°C 3-(ди-бензиламино)циклогексанона оксим (3,5 г, 11 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл). После перемешивания в течение 12 часов при температуре окружающей среды, реакцию останавливали путем добавления воды (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 2% дихлорметана в метаноле, с получением 6-(дибензиламино)азепан-2-она, вместе с изомером 4-(дибензил-амино)азепан-2-оном в виде смеси, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI), рассчитанная для (C20H25N2O) [M+H]+, 309; получено, 309.
Стадия 4. Синтез 1-(циклопропилметил)-6-(дибензиламино)-азепан-2-она.
К раствору смеси 6-(дибензиламино)азепан-2-она и 4-(ди-бензиламино)азепан-2-она (300 мг, 0,97 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли гидрид натрия (60 мг, 1,5 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут, добавляли (бромметил)циклопропан (260 мг, 1,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Смесь затем гасили путем добавления воды (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10%-20% этилацетата в петролейном эфире, с получением 1-(циклопропилметил)-6-(дибензиламино)азепан-2-она. MS (ESI), рассчитанная для (C24H31N2O) [M+H]+, 363; получено, 363.
Стадия 5. Синтез 6-амино-1-(циклопропилметил)азепан-2-она.
К раствору 1-(циклопропилметил)-6-(дибензиламино)азепан-2-она (100 мг, 0,28 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли палладий на угле (10% масс., 20 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при температуре окружающей среды в атмосфере водорода (1 атм), после чего ее фильтровали и промывали метанолом (20 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 6-амино-1-(циклопропилметил)азепан-2-она, который использовали без дополнительной очистки. MS (ESI), рассчитанная для (C10H19N2O) [M+H]+, 183; получено, 183.
Стадия 6. Получение соединения 14-7.
К раствору промежуточного соединения IA (60 мг, 0,22 ммоль) в 2-метилпропан-2-оле (20 мл) добавляли 6-амино-1-(циклопропил-метил)азепан-2-он (60 мг, неочищенный) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (85 мг, 0,66 ммоль). Смесь перемешивали в течение 12 часов при 85°C. Реакционную смесь затем гасили путем добавления воды (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюируя 3% метанола в дихлорметане) с получением (R и S)-1-(циклопропилметил)-6-(9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-иламино)азепан-2-она в виде рацемической смеси. Смесь разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK IA 2×25 см, 20 мкм, подвижная фаза: A: гексан, B: IPA; расход 20 мл/мин; УФ-детектирование: 254/220 нм) с получением (S или R)-1-(циклопропилметил)-6-(9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-иламино)азепан-2-она (14-7) (время удержания 8,8 мин). 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ 9,11 (с, 2H), 8,30 (с, 1H), 7,92 (м, 1H), 4,36-4,20 (м, 3H), 3,72-3,64 (м, 1H), 3,51-3,27 (м, 1H), 3,26-3,16 (м, 2H), 2,75 (с, 3H), 2,57-2,50 (м, 1H), 2,36-2,25 (м, 1H), 2,10-1,80 (м, 3H), 1,56-1,48 (м, 1H), 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,21-1,03 (м, 1H), 0,50-0,35 (м, 2H), 0,30-0,10 (м, 2H). MS (ESI), рассчитанная для (C 22 H 29 N 8 O) [M+H] + , 421; получено, 421.
Соединение 14-2 получали так же, как в примере 25, используя соответствующий аллилйодид.
Соединение 14-4 получали так же, как в примере 25, используя промежуточное соединение IA.
Соединение 14-5 получали так же, как в примере 25, из промежуточного соединения IA; энантиообогащенное соединение 14-5 получали из рацемического продукта хиральной колоночной хроматографией, используя следующие условия: [колонка AD-H 4,6×250 мм 5 мкм, расход 2,55 мл/мин, сорастворитель MeOH:MECN=1:1(0,1%DEA), расход сорастворителя = 0,45 мл/мин, температура колонки = 40°C] с получением 14-5 (время удержания 6,0 мин).
Таблица 14
Соед. Структура Название соединения MS [M+H] +
14-1
Figure 00000391
 4(S и R)-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]амино}-1-пропил-пирролидин-2-он Рассчитано 383, получено 383
14-2
Figure 00000392
 4(S и R)-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]амино}-1-(2-метилпроп-2-ен-1-ил)-пирролидин-2-он Рассчитано 395, получено 395
14-3
Figure 00000393
 4(S и R)-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]амино}-1-(2-метилпропил)-пирролидин-2-он Рассчитано 397, получено 397
14-4
Figure 00000394
 4(S и R)-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}-1-пропил-пирролидин-2-он Рассчитано 381, получено 381
14-5
Figure 00000395
 5(S и R)-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}-1-пропил-пиперидин-2-он Рассчитано 395, получено 395
14-6
Figure 00000396
 5(S или R)-1-(циклопропилметил)-5-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-пиперидин-2-он Рассчитано 407, получено 407
14-7
Figure 00000397
 (R или S)-1-(циклопропилметил)-6-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-азепан-2-он Рассчитано 421, получено 421
Примеры синтезов соединений, приведенных в таблице 15:
Пример 29. Получение соединений 15-1 и 15-2.
Figure 00000398
Стадия 1. Получение (2R,4S)-1-третбутил-2-метил-4-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (1-17)
В пробирку загружали (2R,4S)-1-третбутил 2-метил-4-аминопирролидин-1,2-дикарбоксилат (фирмы D-L Chiral Chemicals LLC) (600 мг, 2,456 ммоль), 6-хлор-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин (промежуточное соединение IA) (810 мг, 2,95 ммоль), DMF (20 мл) и DIEA (2,145 мл, 12,28 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток очищали ВЭЖХ с обратимой фазой с регулированием массы (MECN/вода с 0,1% TFA модификатором) с получением соединения 1-17 в виде TFA соли. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) : δ 9,08 (с, 2H), 8,39 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 4,80 (м, 1H), 4,41-4,38 (м, 1H), 4,26 (м, 2H), 3,70-3,62 (м, 5H), 2,70 (с, 3H), 2,19 (м, 1H), 1,33-1,25 (м, 14H). MS (ESI), рассчитанная для (C23H31N8O4) [M+H]+, 482,4; получено, 482,9.
Стадия 2. Получение (2R,4S)-метил-4-((9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-2-карбоксилата
В пробирку загружали (2R,4S)-1-третбутил 2-метил 4-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1,2-дикарбоксилат в виде его TFA соли (1-17) (500 мг, 0,84 ммоль) в DCM (5 мл). Добавляли TFA (1,6 мл, 20,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Реакционную смесь испаряли под вакуумом с получением продукта (2R,4S)-метил-4-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-2-карбоксилата в виде его трифторацетатной соли, который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. MS (ESI), рассчитанная для (C18H23N8O2) [M+H]+, 383; получено, 383.
Стадия 3. Получение (2R,4S)-метил 1-(циклопропанкарбонил)-4-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-2-карбоксилата
В пробирку добавляли (2R,4S)-метил 4-((9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-2-карбоксилат, TFA соль (400 мг, 0,81 ммоль), циклопропанкарбоновую кислоту (0,082 мл, 1,046 ммоль), HATU (477 мг, 1,255 ммоль), DMF (5 мл) и DIEA (1,096 мл, 6,28 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 часов при 25°C. Смесь фильтровали, и фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (MECN/вода с 0,1% TFA модификатором) с получением (2R,4S)-метил 1-(циклопропан-карбонил)-4-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)-амино)пирролидин-2-карбоксилата в виде его трифторацетатной соли. MS (ESI), рассчитанная для (C22H27N8O3) [M+H]+, 451; получено, 451.
Стадия 4. Получение соединения 15-1.
К раствору (2R,4S)-метил-1-(циклопропанкарбонил)-4-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-2-карбоксилата в виде его TFA соли (160 мг, 0,29 ммоль) в THF (4 мл) и метаноле (0,8 мл) добавляли водный раствор гидроксида лития (1,21 мл, 1M раствора, 1,21 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли водный раствор HCl (0,605 мл 2M раствора, 1,21 ммоль) для нейтрализации реакционной смеси. Затем добавляли толуол, и реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток дважды отгоняли в виде азеотропа с толуолом. Неочищенный продукт, смешанный с хлоридом лития, использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. Для проведения анализа, небольшое количество продукта очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (MECN/вода с 0,1% TFA модификатором) с получением 15-1 в виде TFA соли. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ) 9,10 (с, 2H), 8,47 (с, 1H), 5,00-4,80 (м, 1H), 4,60-3,40 (м, 3H), 2,74 (с, 3H), 2,65-2,10 (с, 2H), 1,80-1,40 (м, 1H), 1,28 (м, 3H), 0,81-0,66 (м, 4H). MS (ESI), рассчитанная для (C21H25N8O3) [M+H]+, 437; получено, 437.
Стадия 5. Получение соединения 15-2.
В пробирку добавляли (2R,4S)-1-(циклопропанкарбонил)-4-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-2-карбоновую кислоту (60 мг, 0,137 ммоль), диметиламин (8,75 мкл, 0,165 ммоль), DMF (1 мл) и HATU (62,7 мг, 0,165 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 часов при 25°C. Смесь фильтровали, и фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (MECN/вода с 0,1% TFA модификатором) с получением 15-2 в виде TFA соли. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,08 (с, 2H), 8,57 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 5,31 (с, 1H), 4,97-4,92 (м, 2H), 4,27 (м, 2H), 4,04 (м, 1H) , 3,71 (с, 3H), 2,78 (с, 3H), 2, 71 (с, 3H), 2,01 (с, 2H), 1,68 (м, 1H), 1,27 (м, 4H), 0,66-059 (м, 4H). MS (ESI), рассчитанная для (C23H30N9O2) [M+H]+, 464; получено, 464.
Пример 30. Получение соединения 15-14.
Figure 00000399
Стадия 1. Получение (2R,4S)-третбутил 4-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-2-(гидразинкарбонил)-пирролидин-1-карбоксилата.
К раствору (2R,4S)-1-(третбутоксикарбонил)-4-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-2-карбоновой кислоты (500 мг, 1,07 ммоль) в THF (11 мл) при -10°C добавляли Et 3 N (0,171 мл, 1,23 ммоль), затем медленно добавляли этилхлорформиат (0,122 мл, 1,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -10°C в течение 20 минут. Твердое вещество затем удаляли фильтрацией и промывали с помощью THF. Объединенный фильтрат добавляли к раствору гидрата гидразина (91 мг, 1,81 ммоль) в THF (11 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, после чего растворитель испаряли под вакуумом, и остаток распределяли между 2-MeTHF и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который использовали не следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI), рассчитанная для (C 22 H 31 N 10 O 3 ) [M+H] + 483; получено 483.
Стадия 2. Получение 9-этил-N-((3S,5R)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-3-ил)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амина, TFA.
(2R,4S)-третбутил-4-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-2-(гидразинкарбонил)пирролидин-1-карбоксилат (120 мг, 0,249 ммоль) растворяли в 1,1,1-триметоксиэтане (1 мл, 0,25 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (от 0:100 до 95:5 ацетонитрил:вода:0,1% по объему TFA модификатор) с получением смеси Boc-защищенного амина и соответствующего амина с удаленной защитой. Эту смесь растворяли в DCM (1 мл) и добавляли TFA (0,192 мл, 2,49 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель испаряли под вакуумом, и неочищенный продукт в виде его TFA соли использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI), рассчитанная для (C19H23N10O) [M+H]+ 407; получено 407.
Стадия 3. Получение соединения 15-14.
В пробирку добавляли 9-этил-N-((3S,5R)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-3-ил)-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин, TFA (20 мг, 0,037 ммоль), циклопропанкарбоновую кислоту (5,9 мкл, 0,074 ммоль), HATU (28 мг, 0,074 ммоль), DMF (1 мл) и DIEA (0,043 мл, 0,25 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель испаряли под вакуумом, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (от 0:100 до 95:5 ацетонитрил:вода:0,1% по объему TFA модификатор) с получением соединения 15-14 в виде TFA соли. 1H ЯМР(400 МГц, DMSO-d6): δ 9,09 (с, 2H), 8,60-8,40 (м, 1H), 8,32-8,30 (м, 1H), 5,45-5,48 (м, 1H), 5,07-5,05 (м, 1H), 4,40-4,10 (м, 3H), 3,85-3,70 (м, 1H), 2,71(с, 3H), 2,70-2,20 (м, 4H), 1,92-1,70 (м, 2H), 1,28-1,27(м, 3H), 0,77-0,69 (м, 4H). MS (ESI), рассчитанная для (C23H27N10O2) [M+H]+, 475; получено, 475.
Соединения от 15-3 до 15-8 получали так же, как в примере 29, используя соответствующие амины.
Соединения 15-9 и 15-10 получали так же, как в примере 29, используя (2S,4S)-1-третбутил 2-метил-4-аминопирролидин-1,2-ди-карбоксилат (фирмы D-L Chiral Chemicals LLC).
Соединения 15-11 и 15-12 получали так же, как в примере 29, на стадиях 4 и 5, исходя из соединения 4-12.
Таблица 15
Соед. Структура Название соединения MS [M+H] +
15-1
Figure 00000400
 (4S)-1-(циклопропил-карбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-D-пролин Рассчитано 437, получено 437
15-2
Figure 00000401
 (4S)-1-(циклопропил-карбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N,N-диметил-D-пролинамид Рассчитано 464, получено 464
15-3
Figure 00000402
 (4S)-1-(циклопропил-карбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-метил-D-пролинамид Рассчитано 450, получено 450
15-4
Figure 00000403
 (4S)-1-(циклопропил-карбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(1-метилэтил)-D-пролинамид Рассчитано 478, получено 478
15-5
Figure 00000404
 (4S)-1-(циклопропил-карбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-D-пролинамид Рассчитано 436, получено 436
15-6
Figure 00000405
 (4S)-1-(циклопропил-карбонил)-N-[(1S)-1,2-диметилпропил]-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}-D-пролинамид Рассчитано 506, получено 506
15-7
Figure 00000406
 (4S)-1-(циклопропил-карбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-D-пролинамид Рассчитано 480, получено 480
15-8
Figure 00000407
 (4S)-1-(циклопропил-карбонил)-N-[2-(диметиламино)этил]-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}-D-пролинамид Рассчитано 507, получено 507
15-9
Figure 00000408
 (4S)-1-(циклопропил-карбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-метил-L-пролинамид Рассчитано 450, получено 450
15-10
Figure 00000409
 (4S)-1-(циклопропил-карбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-L-пролинамид Рассчитано 436, получено 436
15-11
Figure 00000410
 (4S)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}-1-пиридин-2-ил-D-пролинамид Рассчитано 445, получено 445
15-12
Figure 00000411
 (4S)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}-N-(2-гидроксиэтил)-1-пиридин-2-ил-D-пролинамид Рассчитано 489, получено 489
15-13
Figure 00000412
 (4R)-N-циклопропил-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}-N-метил-D-пролинамид Рассчитано 422, получено 422
15-14
Figure 00000413
 N-[(3S,5R)-1-(цикло-пропилкарбонил)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 475, получено 475
Примеры синтезов соединений, приведенных в таблице 16
Пример 31. Получение соединения 16-1.
Figure 00000414
Смесь промежуточного соединения VI (50 мг, 0,12 ммоль), этинилбензола (24 мг, 0,24 ммоль, фирмы Zibo Hanwang Trade Co. Ltd.), йодида меди(I) (4,5 мг, 0,02 ммоль), триэтиламина (23,7 мг, 0,24 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-палладий(II) хлорида (PdCl2(dppf)-CH2Cl2) (8,6 мг, 0,01 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) перемешивали в течение 1 часа при 40°C. Смесь затем охлаждали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ [колонка: Xbridge RP18, 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза: вода (0,05% бикарбоната аммония + диоксид углерода) и ацетонитрил (от 10% ацетонитрил до 40% через 10 минут, выдержка 100% в течение 2 минут, снижение до 10% через 2 минуты)] с получением соединения 16-1. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,25-8,20 (м, 1H), 7,59 (дд, J=7,5 и 1,5 Гц, 2H), 7,42-7,30 (м, 3H), 5,00-4,75 (м, 1H), 4,36 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,15-3,72 (м, 2H), 3,71-3,44 (м, 2H), 2,40-1,95 (м, 2H), 1,76-1,69 (м, 1H) 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,83-0,72 (м, 4H). MS (ESI), рассчитанная для (C23H25N6O) [M+H] +: 401; получено, 401.
Пример 32. Получение соединения 16-2.
Figure 00000415
Стадия 1. Получение 5-((триметилсилил)этинил)пиримидина
К раствору 5-бром-2-метилпиримидина (2,0 г, 12,7 ммоль, фирмы Shanghai Bide Pharmatech Ltd) в триэтиламине (50 мл) добавляли этинилтриметилсилан (2,0 г, 20,4 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (Pd(PPh3)4) (2,2 г, 1,9 ммоль) и йодид меди(I) (0,1 мг, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 12 часов. Раствор затем охлаждали и фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 1%-2% этилацетата в петролейном эфире, с получением 5-((триметилсилил)этинил)пиримидина. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,13 (с, 1H), 8,79 (с, 2H), 0,28 (с, 9H). MS (ESI), рассчитанная для (C9H12N2Si) [M+H]+, 177,0; получено, 177,0.
Стадия 2. Получение соединения 16-2.
К раствору 5-((триметилсилил)этинил)пиримидина (124 мг, 0,69 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли промежуточное соединение VI (100 мг, 0,23 ммоль), бис(трифенилфосфин)-палладия(II) хлорид (Pd(PPh3)2Cl2) (16,5 мг, 0,023 ммоль), йодид меди(I) (13,4 мг, 0,07 ммоль), триэтиламин (71 мг, 0,39 ммоль) и тетрабутиламмония фторид (61,3 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 15 минут. Смесь затем охлаждали и гасили водой (2 мл). Раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка: Sunfire C18 5 мкм OBD, 19×150 мм; подвижная фаза: A: вода (10 мМ NH4HCO3), B: ацетонитрил; расход 20 мл/мин; УФ-детектирование: 220/254 нм] с получением соединения 16-2. 1H ЯМР (300 МГц, MeOD-d4) δ 9,25 (с, 1H), 9,11 (с, 2H), 8,36 (м, 1H), 5,10-4,80 (м, 1H), 4,46 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 4,25-3,55 (м, 4H), 2,51-2,08 (м, 2H), 1,87-1,80 (м, 1H), 1,52 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,00-0,82 (м, 4H). MS (ESI), рассчитанная для (C21H23N8O) [M+H]+, 403; получено, 403.
Соединения 16-3 и 16-4 получали так же, как в примере 31, используя соответствующие ацетилены.
Таблица 16
Соед. Структура Название соединения MS [M+H] +
16-1
Figure 00000416
 N-[(3S)-1-(цикло-пропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(фенилэтинил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 401, получено 401
16-2
Figure 00000417
 N-[(3S)-1-(цикло-пропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(пиримидин-5-илэтинил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 403, получено 403
16-3
Figure 00000418
 N-[(3S)-1-(цикло-пропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(3-метокси-проп-1-ин-1-ил)-9H-пурин-6-амин Рассчитано 369, получено 369
16-4
Figure 00000419
 3-(6-{[(3S)-1-(цикло-пропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-амино}-9-этил-9H-пурин-8-ил)проп-2-ин-1-ол Рассчитано 355, получено 355
Биохимическое исследование фосфоинозитол-3-киназы (PI3K) методом разрешенной во времени гомогенной флуоресценции (HTRF) для определения активности соединений изобретения в качестве ингибиторов
Были разработаны биохимические методы анализа PI3-киназы для определения активности соединений изобретения в качестве ингибиторов изоформ альфа, бета, дельта и гамма PI3K ферментов. Этот метод был разработан и дополнительно оптимизирован на базе набора, производимого фирмой Upstate (Millipore каталог # 33-047), и он предназначен для высокопроизводительного скрининга зависимости активности лекарственного средства от его структуры. В нескольких словах, в этой методике используется исключительная специфичность и высокая аффинность связывания ферментной реакции субстрата фосфатидил(3,4,5)трифосфата (PIP3) с GRP1 плекстрин-гомологичным (PH) доменом, в результате которой генерируется сигнал. В отсутствии PIP3, образуется комплекс HTRF (переноса энергии разрешенной во времени гомогенной флуоресценции), состоящий из меченого европием (Eu) анти-GST (глутатион-S-трансферазы), GST-меченого GRP1-PH домена, биотин-PIP3 и стрептавидина, конъюгированного с аллофикоцианином (APC). Активность PI3-киназы, продуцируемая нативным PIP3, разрушает в конкурирующей манере биотин-PIP3 в PH домене, что в результате приводит к потери переноса энергии (HTRF комплекса) и ослаблению сигнала. Формат этого анализа является одинаковым для всех 4 изоформ PI3K; различия заключаются только в концентрации фермента, используемой для достижения надежного диапазона анализа. Анализы изоформ альфа, бета и дельта проводят при содержании 0,5, 1 и 0,3 нМ ферментов, а анализ изоформы гамма проводят при содержании 5 нМ фермента. Концентрация АТФ составляет 100 мкM при анализе изоформ альфа, бета и дельта и 50 мкM АТФ при анализе изоформы гамма. Все реакции проводят при 5 мкM PIP2.
Протокол анализа
Соединения последовательно разбавляют (в 3 раза в 100% ДМСО) в 384-луночном планшете с полипропиленовым покрытием от столбца 3 до столбца 12 и от столбца 13 до столбца 22 с целью получения значений "доза-ответ" при 10 концентраций для каждого испытуемого соединения. Столбцы 1, 2, 23 и 24 содержат либо только ДМСО, либо фармакологический известный ингибитор в качестве контроля. После того, как титрования проведены, 2,5 нанолитра соединений на 384-луночных планшетах преобразуют по формату и переносят в четырех экземплярах путем акустического дозирования в 1536-луночный планшет (Greiner) для проведения анализа всех четырех изоформ PI3K ферментов.
Биохимический анализ PI3-киназы был оптимизирован с помощью набора HTRF фирмы Upstate (Millipore). Набор для анализа содержит шесть реактивов: 1) 4X реакционный буфер; 2) нативный PIP2 (субстрат); 3) останавливающий реакцию реагент (ЭДТА); 4) смесь для детектирования А (стрептавидин-аллофикоцианин); 5) смесь для детектирования B (Eu-меченый анти-GST плюс GST-меченый РН-домен); 6) смесь для детектирования С. Кроме того, были получены или приобретены следующие материалы: PI3киназа (альфа 14-602, бета 14-603, гамма 14-558 и дельта 14-604 у фирмы Upstate (Millipore), дитиотреитол (фирмы Sigma, D-5545), аденозин-5'трифосфат (фирмы InVitrogen, Cat # AS001A), нативный PIP3 (PI (3,4,5) P3, diC8, Н +, фирмы CELLSIGNALS, INC. Cat # 907) ДМСО (фирмы Sigma, 472301).
Реакционный буфер для PI3киназы приготавливают путем разбавления исходного раствора 1:4 деионизированной водой. ДТТ, PIP2 и биотин-PIP3 добавляли в 1536-луночный планшет для проведения анализа до конечной концентрации 5 мМ, 5 мМ и 25 нМ в день использования. Добавления фермента и предварительную инкубацию соединения начинают путем добавления 1,25 мкл PI3K (с концентрацией в два раза больше его конечной концентрации) в 1X реакционный буфер во все лунки, используя BioRaptor. Планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакции инициируют путем добавления 1,25 мкл 2X раствора субстрата (PIP2 и АТФ в 1X реакционном буфере), используя BioRaptor. Планшеты инкубируют в увлажненной камере при комнатной температуре в течение одного часа. Реакции останавливают путем добавления 0,625 мкл стоп-раствора во все лунки, используя BioRaptor. Реакционные смеси после остановки реакций затем подвергают обработке с целью детектирования образования продукта путем добавления 0,625 мкл раствора для детектирования во все лунки, используя BioRaptor (смесь для детектирования C, смесь для детектирования А и смесь для детектирования B, объединенные вместе при соотношении 18:1:1, приготовленные за 2 часа до использования). После инкубации в темноте в течение одного часа, измеряют сигнал HTRF на планшет-ридере Envision при длине волны возбуждения 330 нм и длине волны детектирования двойного излучения 620 нм (Eu) и 665 нм (АРС).
Анализ данных
Потеря сигнала HTRF обусловлена вытеснением биотинилированного-PIP3 из РН домена в результате PI3K-зависимого превращения PIP2 в PIP3. Эта потеря сигнала является нелинейной по отношению, как к росту количества продукта, так и к увеличению времени. Эта нелинейность детектирования будет влиять на точность вычисления значений IC50, и поэтому для получения более точных значений IC50 необходимо использовать поправочный коэффициент. Эту поправку определяют из стандартной кривой PIP3, полученной на отдельном планшете для проведения анализа. Все данные были рассчитаны с использованием отношения флуоресценции акцептора (APC) к флуоресценции донора (европия) в каждой лунке планшета для проведения анализа. Процент ингибирования для каждой концентрации соединения рассчитывали следующим образом: % ингибирования = 100 × (коэффициент флуоресценции-CtrlB)/(CtrlA-CtrlB), где CtrlA = реакция PI3киназы + известный ингибитор для сравнения, и CtrlB = PI3K + ДМСО. Затем вычисляли значение IC50 путем апроксимации данных по % ингибирования уравнением: % ингибирования = min + (max-min)/1 + ([ингибитор]/IC50)^n), где min представляет собой % ингибирования при использовании ингибитора, max представляет собой сигнал в ДМСО в качестве контроля, и n представляет собой угол наклона прямой Хилла.
ДАННЫЕ ПО БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
В следующей таблице приводятся данные по биологической активности, раскрытые в настоящем изобретении. Данные по биологической активности были получены с использованием описанной выше методики. Для каждого соединение, приведены значения PI3K-delta IC50 вместе с относительной селективностью по отношению к PI3K-alpha, а также указана физическая форма соединения, дозируемого при проведении этого анализа.
Определение относительной селективности для данного соединения определяется как относительный показатель (значение IC50 PI3K-альфа /значение IC50 PI3K-дельта).
Соединение номер Исследуемая форма PI3K-delta IC50 (нМ) Селективность в сравнении с PI3K-alpha
1-1 Нейтральная 15 >10
1-2 Нейтральная 1,8 >10
1-3 соль TFA 98 >10
1-4 соль TFA 1,7 >10
1-5 соль TFA <1,0 >10
1-6 соль TFA <1,0 8
1-7 соль TFA 6,7 >10
1-8 соль TFA 1,7 >10
1-9 соль TFA <1,0 >10
1-10 Нейтральная 15 >10
1-11 Нейтральная 250 >10
1-12 Нейтральная 19 >10
1-13 Нейтральная <1,0 >10
1-14 соль TFA 1,1 >10
1-15 Нейтральная 10 >10
1-16 Нейтральная 49 >10
1-17 соль TFA 8,8 >10
1-18 соль TFA 2,0 >10
1-19 соль TFA 69 >10
1-20 соль TFA 12 >10
1-21 Нейтральная 9,4 >10
1-22 соль TFA <1,0 >10
1-23 соль TFA <1,0 >10
1-24 соль TFA 1,5 >10
2-1 соль TFA 32 >10
2-2 соль TFA 52
2-3 соль TFA <1,0 >10
2-4 соль TFA <1,0 >10
2-5 соль TFA 1,5 >10
2-6 соль TFA 1,6 >10
2-7 соль TFA 1,2 >10
2-8 соль TFA 2,2 >10
2-9 соль TFA <1,0 >10
2-10 соль TFA <1,0 >10
2-11 соль TFA 3,6 >10
2-12 соль TFA 3,5 >10
2-13 соль TFA 17 >10
2-14 соль TFA 1,2 >10
2-15 соль TFA <1,0 >10
2-16 соль TFA 53 >10
2-17 соль TFA 2,7 >10
2-18 соль TFA 2,4 >10
2-19 соль TFA 2,1 >10
2-20 соль TFA 1,4 >10
2-21 соль TFA <1,0 >10
2-22 соль TFA 1,7 >10
2-23 соль TFA 8,0 >10
2-24 соль TFA 6,8 >10
2-25 Нейтральная 3,7 >10
2-26 Нейтральная 10 >10
2-27 Нейтральная 28 >10
2-28 Нейтральная 15 >10
2-29 Нейтральная 11 >10
2-30 соль TFA 15 >10
2-31 соль TFA 10 >10
2-32 Нейтральная 3,1 >10
2-33 Нейтральная 3,1 >10
2-34 соль TFA 11 >10
2-35 соль TFA <1,0 >10
2-36 Нейтральная 17 >10
2-37 Нейтральная <1,0 >10
2-38 Нейтральная 1,7 >10
2-39 Нейтральная <1,0 >10
2-40 Нейтральная 1,6 >10
2-41 Нейтральная 4,3 >10
2-42 соль TFA 29 >10
2-43 соль TFA 16 >10
2-44 Нейтральная 9,0 >10
2-45 Нейтральная 57 >10
2-46 Нейтральная 9,2 >10
2-47 соль TFA 17 >10
2-48 Нейтральная 16 >10
2-49 соль TFA 1,0 >10
2-50 соль TFA <1,0 >10
2-51 соль TFA <1,0 >10
2-52 соль TFA 4,9 >10
2-53 соль TFA 4,7 >10
2-54 соль TFA 63 >10
2-55 соль TFA 1,5 >10
2-56 соль TFA 1,0 >10
2-57 соль TFA 7,1 >10
2-58 соль TFA 22 >10
2-59 соль TFA <1,0 >10
2-60 соль TFA 1,6 >10
2-61 соль TFA 23 >10
2-62 соль TFA 6,0 >10
2-63 соль TFA <1,0 >10
2-64 соль TFA 6,7 >10
2-65 соль TFA 11 >10
2-66 соль TFA 10 >10
2-67 соль TFA 1,5 >10
2-68 соль TFA 26 >10
2-69 соль TFA 3,8 >10
2-70 соль TFA 7,4 >10
2-71 соль TFA 4,2 >10
2-72 соль TFA 2,8 >10
2-73 соль TFA 4,2 >10
2-74 соль TFA 3,1 >10
2-75 соль TFA 4,7 >10
2-76 соль TFA 3,1 >10
2-77 соль TFA 2,1 >10
2-78 соль TFA 4,6 >10
2-79 соль TFA 17 >10
2-80 соль TFA 61 >10
2-81 соль TFA 13 >10
2-82 соль TFA 21 >10
2-83 соль TFA 19 >10
2-84 соль TFA 20 >10
2-85 соль TFA 7,3 >10
2-86 соль TFA 46 >10
2-87 соль TFA 1,7 >10
2-88 соль TFA <1,0 >10
2-89 соль TFA 3,9 >10
2-90 Нейтральная 1,3 >10
2-91 Нейтральная 12 >10
2-92 Нейтральная <1,0 >10
2-93 Нейтральная 11,2 >10
2-94 Нейтральная <1,0 >10
2-95 Нейтральная 4,5 >10
2-96 Нейтральная 6,0 >10
2-97 Нейтральная 2,9 >10
2-98 Нейтральная 2,8 >10
2-99 Нейтральная 2,8 >10
2-100 Нейтральная 6,3 >10
2-101 Нейтральная <1,0 >10
2-102 Нейтральная <1,0 >10
2-103 Нейтральная 1,8 >10
2-104 Нейтральная 3,4 >10
2-105 Нейтральная <1,0 >10
2-106 Нейтральная 1,2 >10
3-1 Нейтральная 11 >10
3-2 Нейтральная <1,0 >10
3-3 Нейтральная 4,3 >10
3-4 Нейтральная 7,7 >10
3-5 Нейтральная 4,5 >10
3-6 Нейтральная 1,6 >10
3-7 Нейтральная 2,2 >10
3-8 Нейтральная 14 >10
3-9 Нейтральная 1,3 >10
3-10 Нейтральная 1,8 >10
3-11 Нейтральная <1,0 >10
3-12 Нейтральная 690 >10
3-13 Нейтральная 2,4 >10
3-14 Нейтральная 2,1 >10
3-15 Нейтральная 4,3 >10
3-16 Нейтральная 3,4 >10
3-17 Нейтральная <1,0 >10
3-18 Нейтральная 2,6 >10
3-19 Нейтральная 3,8 >10
3-20 Нейтральная 3,5 >10
3-21 Нейтральная 3,4 >10
3-22 Нейтральная 2,9 >10
3-23 Нейтральная 5,4 >10
3-24 Нейтральная <1,0 >10
3-25 Нейтральная <1,0 >10
3-26 Нейтральная 34 >10
3-27 Нейтральная 39 >10
3-28 Нейтральная 6,7 >10
3-29 Нейтральная 40 >10
3-30 соль TFA 1,2 >10
3-31 Нейтральная 4,0 >10
3-32 Нейтральная 1,9 >10
3-33 соль TFA 2,3 >10
3-34 соль TFA 2,0 >10
3-35 Нейтральная <1,0 >10
3-36 Нейтральная 1,2 >10
3-37 Нейтральная 5,4 >10
3-38 Нейтральная 1,8 >10
3-39 Нейтральная 3,4 >10
3A-1 соль TFA 1,0 >10
3A-2 соль TFA <1,0 >10
3A-3 соль TFA <1,0 >10
3A-4 соль TFA <1,0 >10
3A-5 соль TFA <1,0 >10
3A-6 соль TFA <1,0 >10
3A-7 соль TFA <1,0 >10
3A-8 соль TFA <1,0 >10
4-1 Нейтральная <1,0 >10
4-2 Нейтральная 6,9 >10
4-3 Нейтральная 3,7 >10
4-4 Нейтральная <1,0 >10
4-5 Нейтральная 9,6 >10
4-6 Нейтральная 4,7 >10
4-7 Нейтральная 1,4 >10
4-8 Нейтральная 2,3 >10
4-9 Нейтральная 6,6 >10
4-10 Нейтральная 13 >10
4-11 Нейтральная 12 >10
4-12 соль TFA 8,2 >10
4-13 соль TFA 14 >10
5-1 соль TFA 13 >10
5-2 Нейтральная 35 >10
5-3 соль TFA 32 >10
5-4 соль TFA 5,3 >10
5-5 соль TFA 3,7 >10
5-6 соль TFA 11 >10
5-7 соль TFA 120 >10
5-8 Нейтральная 12 >10
6-1 Нейтральная 20 >10
6-2 Нейтральная 85 >10
6-3 Нейтральная 6,7 >10
6-4 Нейтральная 140 >10
6-5 Нейтральная 800 >10
6-6 Нейтральная 62 >10
6-7 Нейтральная 19 >10
6-8 Нейтральная 72 >10
6-9 Нейтральная 3,3 >10
6-10 Нейтральная 16 >10
6-11 Нейтральная 73 >10
6-12 Нейтральная 25 >10
6-13 Нейтральная 12 >10
6-14 соль TFA 17 >10
6-15 Нейтральная 230 >10
6-16 Нейтральная 20 >10
6-17 Нейтральная 14 >10
6-18 Нейтральная 15 >10
6-19 Нейтральная 31 >10
6-20 Нейтральная 23 >10
6-21 Нейтральная 17 >10
7-1 Нейтральная 47 >10
7-2 Нейтральная 51 >10
7-3 соль TFA 140 >10
7-4 соль TFA 500 >10
7-5 Нейтральная 130 >10
7-6 соль TFA 110 >10
7-7 Нейтральная 770 >10
7-8 Нейтральная 190 >10
7-9 соль TFA 98 >10
7-10 Нейтральная 120 >10
7-11 Нейтральная 14 >10
7-12 соль TFA 39 >10
7-13 Нейтральная 32 >10
7-14 Нейтральная 22 >10
7-15 соль TFA 7,6 >10
7-16 соль TFA 120 >10
7-17 Нейтральная 74 >10
7-18 Нейтральная 11 >10
7-19 Нейтральная 380 >10
7-20 Нейтральная 710 >10
7-21 Нейтральная 2,4 >10
7-22 Нейтральная 230 >10
7-23 Нейтральная 120 >10
7-24 Нейтральная 150 >10
7-25 Нейтральная 100 >10
7-26 Нейтральная 28 >10
7-27 Нейтральная 5,2 >10
7-28 Нейтральная 3,2 >10
8-1 Нейтральная 510 >10
8-2 Нейтральная <1,0 >10
8-3 Нейтральная 11 >10
8-4 соль TFA 100 >10
8-5 Нейтральная 23 >10
8-6 Нейтральная 8,2 >10
8-7 Нейтральная 35 >10
8-8 Нейтральная <1,0 >10
9-1 Нейтральная 20 >10
9-2 Нейтральная 36 >10
9-3 Нейтральная 67 >10
9-4 Нейтральная <1,0 >10
9-5 Нейтральная 580 >10
10-1 Нейтральная 42 >10
10-2 Нейтральная 41 >10
10-3 Нейтральная 96 >10
11-1 Нейтральная 7,4 >10
12-1 Нейтральная 30 >10
12-2 Нейтральная 8,9 >10
12-3 Нейтральная 1,6 >10
12-4 Нейтральная 4,5 >10
12-5 Нейтральная 1,2 >10
12-6 Нейтральная 1,7 >10
12-7 соль TFA 6,4 >10
12-8 Нейтральная 9,7 >10
12-9 Нейтральная 1,4 >10
12-10 соль TFA <1,0 >10
12-11 соль TFA <1,0 >10
12-12 соль TFA 2,9 >10
12-13 соль TFA 1,7 >10
12-14 соль TFA 1,6 >10
12-15 соль TFA 8,2 >10
12-16 соль TFA 16 >10
12-17 соль TFA 13 >10
12-18 соль TFA 13 >10
12-19 соль TFA 13 >10
12-20 соль TFA 9,4 >10
12-21 соль TFA 7,0 >10
12-22 соль TFA 5,3 >10
12-23 соль TFA 3,5 >10
12-24 соль TFA 1,9 >10
12-25 соль TFA 1,4 >10
12-26 Нейтральная <1,0 >10
12-27 Нейтральная 5,1 >10
13-1 соль TFA 21 >10
13-2 соль TFA 9,2 >10
13-3 соль TFA 8,7 >10
13-4 соль TFA 8,2 >10
13-5 соль TFA 6,2 >10
13-6 соль TFA 4,6 >10
13-7 соль TFA 4,1 >10
13-8 соль TFA 3,9 >10
13-9 соль TFA 3,5 >10
13-10 соль TFA 2,0 >10
13-11 Нейтральная 4,3 >10
14-1 Нейтральная 11 >10
14-2 Нейтральная 10 >10
14-3 Нейтральная 5,4 >10
14-4 Нейтральная 24 >10
14-5 Нейтральная 21 >10
14-6 Нейтральная 4,3 >10
14-7 Нейтральная 13 >10
15-1 Нейтральная 2,5 >10
15-2 соль TFA 14 >10
15-3 соль TFA 12 >10
15-4 соль TFA 15 >10
15-5 соль TFA 3,0 >10
15-6 соль TFA 20 >10
15-7 соль TFA 5,8 >10
15-8 соль TFA 8,8 >10
15-9 соль TFA 46 >10
15-10 соль TFA 60 >10
15-11 соль TFA 7,7 >10
15-12 соль TFA 4,6 >10
15-13 соль TFA 29 >10
15-14 соль TFA 39 >10
16-1 Нейтральная 1,9 >10
16-2 Нейтральная 20 >10
16-3 Нейтральная 63 >10
16-4 Нейтральная 48 >10

Claims (375)

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:
Figure 00000420
R1 выбирают из метила, этила, пропила, циклопропила, циклопропилметила, дифторэтила и 2,2,2-трифторэтила;
R2 выбирают из водорода, C1-6алкила, С1-6алкилокси, С1-6алкиламиноС1-6алкила, C3-6циклоалкила, насыщенного 4-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или азота и кислорода, фенила и моно- или бициклического С5-10гетероарила, содержащего в цикле 1-2 атома азота или атом азота и атом серы, где R2 замещен 0, 1, 2 или 3 R3 заместителями;
n представляет собой 1, 2, 3;
A выбирают из пирролидинила, пиперидинила, азетидинила, азаспиро[2.4]гепт-7-ила и азепанила;
L выбирают из NH и N(C1-10алкил);
K выбирают из химической связи, C(O), CH2, -C(O)N(Rb)-(CH2)m- и C2-4алкинилена;
Rb представляет собой H или C1-10алкил,
m представляет собой 0, 1, 2 или 3;
R3 независимо выбирают из:
галогена,
C1-6алкила,
C2-6алкенила,
C1-6алкил(окси),
C1-6алкил(окси)(карбонил),
C1-6алкил(карбонил),
фенил(окси),
фенил(окси)(карбонил),
фенилC1-4алкил(окси)(карбонил),
фенилC1-4алкил(карбонил),
C3-12циклоалкил(карбонил),
C3-12циклоалкилC1-4алкила,
C5-12бициклоалкил(карбонил),
C7-8спироциклоалкил(карбонил),
5-10-членного моно- или бициклического гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома в цикле, выбранных из азота или азота и серы,
5-10-членного моно- или бициклического гетероарил(карбонил), где гетероарил содержит 1-3 гетероатома в цикле, выбранных из азота или азота и/или серы,
(C3-7)гетероциклоалкила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода,
(C3-7)гетероциклоалкил(карбонил), где гетероциклоалкил содержит 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода,
C1-6алкиламино(карбонил),
C3-6циклоалкиламино(карбонил),
-C(O)2(C1-10алкил),
-(C0-6алкил)CO2H,
оксо(=O);
C1-10алкилS(O)2,
амино,
(C0-10алкил)1-2амино,
C1-4ациламино,
гидроксила,
(C1-6алкил)OH,
циано;
где R3 каждый замещен 0, 1, 2 R4 заместителями, и каждый R4 независимо выбирают из:
галогена,
C1-10алкила,
C1-10алкил(окси),
фенила,
5-6-членного гетероарила, содержащего атом кислорода или азота в цикле,
(C4)гетероциклоалкила, содержащего атом азота, кислорода или серы, или S(O)2 группу в цикле,
(C4)гетероциклоалкил(карбонил), где гетероциклоалкил содержит атом азота, кислорода или серы, или S(O)2 группу в цикле,
оксо(=O),
амино,
(C1-6алкил)1-2амино,
(C1-6алкил)OH,
C1-10алкокси,
циано и
C1-6галогеналкила.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где соединение выбирают из следующих соединений:
трет.бутил 3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;
трет.бутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилат;
трет.бутил 3-((9-этил-8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилат;
трет.бутил 3-((9-этил-8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат;
трет.бутил 3-((8-(2-(третбутил)тиазол-5-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат;
трет.бутил 3-((8-(2-(трет.бутил)тиазол-5-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилат;
трет.бутил 3-((8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат;
трет.бутил 3-((8-(2-(трет.бутил)тиазол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат;
трет.бутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)азетидин-1-карбоксилат;
трет.бутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат;
трет.бутил 3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-{1-[(2,5-диметил-1,3-оксазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-амин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-{1-[(2,5-диметил-1,3-оксазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-амин;
N-{1-[(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-амин;
N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-амин;
1-(3-((9-этил-8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)(метил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((9-этил-8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(2-(трет.бутил)тиазол-5-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил)-амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(2-(третбутил)тиазол-5-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил)-(метил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)(метил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(2-(трет.бутил)тиазол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((9-этил-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((9-циклопропил-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)-амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)-амино)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанон;
(2,5-диметилоксазол-4-ил)(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)метанон;
(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)(3-((9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)метанон;
циклопропил(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)метанон;
циклобутил(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)метанон;
циклопентил(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)метанон;
(3,3-дифторциклобутил)(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)метанон;
1-(3-((9-метил-8-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((9-метил-8-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(1H-индазол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(1H-индол-6-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((9-метил-8-(6-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)-амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(1H-индазол-6-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
1-(3-((8-(1H-индол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)пропан-1-он;
трет.бутил-3-{[9-этил-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;
трет.бутил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат;
трет.бутил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пиперидин-1-карбоксилат;
1-трет.бутил 2-метил-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1,2-дикарбоксилат;
1-(трет.бутоксикарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-D-пролин;
1-трет.бутил 2-метил-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1,2-дикарбоксилат;
трет.бутил-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат;
трет.бутил4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилат;
третбутил-3-({9-этил-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-ил}амино)пирролидин-1-карбоксилат;
трет.бутил-3-{[9-этил-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;
трет.бутил-3-({9-этил-8-[4-(трифторметил)фенил]-9H-пурин-6-ил}амино)пирролидин-1-карбоксилат;
N-[1-(циклопропилкарбонил)-4,4-дифторпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)-4,4-дифторпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-пропаноилпиперидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пиперидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
4-[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]-2-метил-4-оксобутан-2-ол;
N-{-1-[(диметиламино)ацетил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[(1-(спиро[2.4]гепт-1-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-(фенилацетил)-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)((-2-(фторметил)циклопропил)метанон;
9-этил-N-{-1-[(транс-3-метоксициклобутил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-{(-1-[-тетрагидрофуран-3-илкарбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-(1-метил-D-пролил)пирролидин-3-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-(2-метилпропаноил)пиперидин-3-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-(1-пропаноил-азетидин-3-ил)-9H-пурин-6-амин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[-1-пропаноил-пиперидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-{-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)азетидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[1-{[-2,2-диметилциклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
[1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-2-ил]метанол;
метил-1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-D-пролинат;
N-{-1-[(-2,2-дифторциклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-{-1-[(-2,2-диметилциклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-{[1-(метоксиметил)циклобутил]карбонил}-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
1-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}циклопентанол;
N-{-1-[(3,3-диметилциклобутил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-{-1-[(2,2,3,3-тетраметил-циклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-{[1-(метоксиметил)циклопропил]карбонил}-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
1-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}циклопентанкарбонитрил;
3-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}циклобутанол;
5-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}пирролидин-2-он;
1-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}циклопропанкарбонитрил;
1-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}циклопропанол;
4-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}-3,3-диметилазетидин-2-он;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-{-1-[(-2-метилтетра-гидрофуран-2-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;
[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил](1-метил-1H-имидазол-5-ил)метанон;
9-этил-N-{-1-[(5-метилизоксазол-3-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-{-1-[(5-метил-1,2,3-тиадиазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-(1,3-оксазол-4-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-{-1-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-{-1-[(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-{-1-[(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-(1,3-оксазол-5-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(бицикло[1.1.1]пент-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-(пиперидин-4-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-{[1-(1-метилэтил)азетидин-3-ил]карбонил}-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(2-амино-2-метилпропаноил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
4-{[(3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-ил]карбонил}-1-(1-метилэтил)пирролидин-2-он;
9-этил-N-[-1-{[1-(метиламино)циклопропил]карбонил}-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-(пиперидин-2-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-{-1-[(1-аминоциклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[(-1-2-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-{-1-[3-(метиламино)пропаноил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)-4-метилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-4-метил-1-(-спиро[2.5]-окт-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-{-4-метил-1-(1,3-оксазол-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-{[-2-метилциклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)-2-метилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[1-(циклопропилкарбонил)-4,4-диметилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-3-ол;
4-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}циклогексанол;
4-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-(метил)амино}пирролидин-1-ил]карбонил}циклогексанол;
9-этил-N-{-1-[-тетрагидрофуран-3-илкарбонил]пирролидин-3-ил}-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-{-1-[(3-метоксициклобутил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
3-фтор-5-(9-метил-6-{[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]амино}-9H-пурин-8-ил)фенол;
8-(3-фтор-4-метоксифенил)-9-метил-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-метил-8-(5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-N-[-1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
8-(1-этил-5-метил-1H-имидазол-4-ил)-9-метил-N-[-1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
8-(5-аминопиридин-3-ил)-9-метил-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
8-(6-хлорпиридин-3-ил)-9-метил-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-метил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)-4-метилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[5-(циклопропилкарбонил)-5-азаспиро[2.4]гепт-7-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)-3-метилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)-4-этилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-
(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)-4-фторпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)-4-(трифторметил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-метил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
8-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)-4-фторпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-метил-8-[4-(метилсульфонил)фенил]-N-[-1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-N,9-диэтил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-N-метил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[4-(трифторметил)фенил]-9H-пурин-6-амин;
8-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-метил-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
8-(4-метокси-3-метилфенил)-9-метил-N-[-1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
2-метокси-5-(9-метил-6-{[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]амино}-9H-пурин-8-ил)пиридин-3-карбонитрил;
2-[5-(9-метил-6-{[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]амино}-9H-пурин-8-ил)пиридин-3-ил]пропан-2-ол;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(1-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(5-фенилпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-амин;
8-(5-хлорпиридин-3-ил)-N-[-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-9H-пурин-6-амин;
[5-(6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-9H-пурин-8-ил)пиримидин-2-ил]метанол;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-пиридин-2-ил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-пиримидин-2-ил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-(5-метилпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-пиридин-2-илпирролидин-3-ил]-8-[6-(трифтор-метил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-пиридин-2-ил-пиперидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-(4-этилпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-(6-метоксипиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-{-1-[6-(метиламино)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-изохинолин-1-илпирролидин-3-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-(3-метилпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
6-[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбонитрил;
метил 4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}-1-пиридин-2-ил-D-пролинат;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-тиено[3,2-c]пиридин-4-илпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-N-(циклопропилметил)-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-(2-метоксиэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;
N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(морфолин-4-илкарбонил)-9H-пурин-6-амин;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N,N-диметил-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-оксетан-3-ил-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-9H-пурин-8-карбоксамид;
N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(пирролидин-1-илкарбонил)-9H-пурин-6-амин;
6-{[-1-(циклобутилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;
9-этил-6-{[-1-пиридин-2-илпирролидин-3-ил]амино}-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-N-[(1S)-1-циклопропилэтил]-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамид;
N-циклогексил-6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-амино}-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;
N-третбутил-6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-амино}-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-(3,3,3-трифторпропил)-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-фенил-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-N,9-диэтил-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-пиридин-2-ил-9H-пурин-8-карбоксамид;
6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-пиридин-3-ил-9H-пурин-8-карбоксамид;
N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-8-(циклопропилметил)-9-этил-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпропил)-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-метил-8-(2-метилпропил)-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-метил-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(1-метилэтил)-9H-пурин-6-амин;
3-(6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-9H-пурин-8-ил)пропан-1-ол;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(метоксиметил)-9H-пурин-6-амин;
8-циклопропил-9-метил-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
8-циклопропил-N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-8-(трифторметил)-9H-пурин-6-амин;
8-(дифторметил)-9-этил-N-{-1-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;
8-(дифторметил)-9-этил-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-8-(дифторметил)-9-этил-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклобутилкарбонил)пирролидин-3-ил]-8-(дифторметил)-9-этил-9H-пурин-6-амин;
8-(дифторметил)-9-этил-N-[-1-(1,3-оксазол-4-илкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
8-(дифторметил)-9-этил-N-{-1-[(транс-3-метоксициклобутил)-карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;
8-(дифторметил)-9-этил-N-[-1-(1-метил-D-пролил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
8-(дифторметил)-9-этил-N-[-1-(спиро[2.4]гепт-1-илкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метоксиэтил)-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-8,9-диэтил-9H-пурин-6-амин;
8-третбутил-N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-{[1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил]метил}-9H-пурин-6-амин;
8-(дифторметил)-9-этил-N-[-1-пиридин-2-илпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(азетидин-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-8-(дифторметил)-9-этил-9H-пурин-6-амин;
8-(дифторметил)-9-этил-N-{-1-[(3-метоксиазетидин-1-ил)-карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;
1-(6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-9H-пурин-8-ил)пирролидин-3-ол;
8-(1H-бензимидазол-1-ил)-N-[-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-9H-пурин-6-амин;
N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]-9H-пурин-6-амин;
циклопропил[-3-({9-этил-8-[метил(2-метилпропил)амино]-9H-пурин-6-ил}амино)пирролидин-1-ил]метанон;
N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-фенокси-9H-пурин-6-амин;
N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(3-фтор-4-метоксифенокси)-9H-пурин-6-амин;
N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(1-метилэтокси)-9H-пурин-6-амин;
N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензимидазол-1-ил)-9H-пурин-6-амин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-[-1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9-пропил-9H-пурин-6-амин;
8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9-пропил-9H-пурин-6-амин;
9-(циклопропилметил)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-[1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-(2,2-дифторэтил)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-[1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-6-амин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[1-пропил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-[5-(1-циклопропилэтил)-5-азаспиро[2.4]гепт-7-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[5-(1-метилэтил)-5-азаспиро[2.4]гепт-7-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-[-1-(этилсульфонил)-пиперидин-3-ил]-9-метил-9H-пурин-6-амин;
N-этил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]амино}пиперидин-1-карбоксамид;
3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(2-метоксиэтил)пирролидин-1-карбоксамид;
9-этил-N-{-1-[(2-метилазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-(морфолин-4-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-(пиперидин-1-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
N-циклопропил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксамид;
N-(циклопропилметил)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксамид;
3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамид;
N-[-1-(азетидин-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-{1-[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-{-1-[(3,3-диметилпирролидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[1-{[-3-фторпирролидин-1-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
9-этил-N-[1-{[-3-метоксипирролидин-1-ил]карбонил}-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-циклогексил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксамид;
этил N-{[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-ил]карбонил}-бета-аланинат;
этил N-{[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-ил]карбонил}(D и L)-аланинат;
3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(1-метилэтил)пирролидин-1-карбоксамид;
N-[(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)метил]-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксамид;
3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(фуран-2-илметил)пирролидин-1-карбоксамид;
N-циклобутил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксамид;
N-бутил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-карбоксамид;
метил N-{[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-ил]карбонил}-2-метилаланинат;
3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(1,1,3,3-тетраметилбутил)пирролидин-1-карбоксамид;
N-[-1-(азетидин-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;
9-этил-6-({-1-[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}амино)-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;
2,2,2-трифторэтил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;
метил 3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;
2-фторэтил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;
2,2-диметилпропил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;
1-метилэтил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;
1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;
2-метоксиэтил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;
циклогексил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;
1-метилпропил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;
бензил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-карбоксилат;
3-(диметиламино)пропил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;
4-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]амино}-1-пропилпирролидин-2-он;
4-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]амино}-1-(2-метилпроп-2-ен-1-ил)пирролидин-2-он;
4-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]амино}-1-(2-метилпропил)пирролидин-2-он;
4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-1-пропилпирролидин-2-он;
5-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-1-пропилпиперидин-2-он;
5-1-(циклопропилметил)-5-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пиперидин-2-он;
1-(циклопропилметил)-6-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}азепан-2-он;
1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-D-пролин;
1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N,N-диметил-D-пролинамид;
1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-метил-D-пролинамид;
1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(1-метилэтил)-D-пролинамид;
1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-D-пролинамид;
1-(циклопропилкарбонил)-N-[-1,2-диметилпропил]-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-D-пролинамид;
1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-D-пролинамид;
1-(циклопропилкарбонил)-N-[2-(диметиламино)этил]-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-D-пролинамид;
1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-метил-L-пролинамид;
1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-L-пролинамид;
4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-1-пиридин-2-ил-D-пролинамид;
4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-1-пиридин-2-ил-D-пролинамид;
N-циклопропил-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-метил-D-пролинамид;
N-[-1-(циклопропилкарбонил)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;
N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(фенилэтинил)-9H-пурин-6-амин;
N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(пиримидин-5-илэтинил)-9H-пурин-6-амин;
N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(3-метоксипроп-1-ин-1-ил)-9H-пурин-6-амин и
3-(6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-9H-пурин-8-ил)проп-2-ин-1-ол.
3. Соединение по п.1, где K представляет собой химическую связь, -C(O)-NH-, -C(O)-, -C(O)-N(CH3)-, -C(O)-N(CH3)-CH2-, -CH2- и -C(O)-NH-CH2-.
4. Соединение по п.1, где K представляет собой химическую связь.
5. Соединение по п.3, где L выбирают из -NH- и -N(C1-6)алкила.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора PI3K-альфа и относительной селективностью в отношении PI3K дельта, содержащая соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер и фармацевтически приемлемый носитель.
7. Способ лечения PI3K-delta-опосредованного заболевания, включающий введение пациенту, если это ему необходимо, терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера.
8. Способ лечения болезненного состояния у млекопитающего, которое может быть облегчено путем ингибирования PI3K-delta, где болезненное состояние выбирают из артрита, астмы и обструктивных заболеваний верхних дыхательных путей, аутоиммунных заболеваний или нарушений и онкологического заболевания, включающий введение пациенту, если это ему необходимо, терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера.
9. Способ по п. 8, где указанное болезненное состояние представляет собой артрит.
10. Способ по п. 9, где указанное болезненное состояние выбирают из ревматоидного артрита, артрита у детей и псориатического артрита.
11. Способ по п. 8, где указанное болезненное состояние представляет собой астму или обструктивные заболевания верхних дыхательных путей.
12. Способ по п. 11, где указанное болезненное состояние выбирают из хронической астмы, поздней астмы, гиперчувствительности дыхательных путей, бронхита, бронхиальной астмы, аллергической астмы, эндогенной бронхиальной астмы, экзогенной бронхиальной астмы, пылевой бронхиальной астмы, рецидивирующей обструкции дыхательных путей и хронического обструктивного заболевания легких (COPD) и эмфиземы.
13. Способ лечения астмы, опосредованной активностью PI3K дельта, у млекопитающего, если это ему необходимо, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемой соли.
14. Способ лечения артрита, опосредованного активностью PI3K дельта, у млекопитающего, если это ему необходимо, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемой соли.
15. Способ лечения онкологического заболевания, опосредованного активностью PI3K дельта, у млекопитающего, если это ему необходимо, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемой соли.
16. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбирают из:
Figure 00000421
Figure 00000422
Figure 00000423
Figure 00000424
Figure 00000425
Figure 00000426
Figure 00000427
Figure 00000428
Figure 00000429
Figure 00000430
Figure 00000431
Figure 00000432
Figure 00000433
Figure 00000434
Figure 00000435
Figure 00000436
Figure 00000437
Figure 00000438
 и
Figure 00000439
.
17. Соединение по п. 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбирают из:
Figure 00000421
Figure 00000423
Figure 00000424
Figure 00000431
Figure 00000432
Figure 00000434
 и
Figure 00000435
18. Соединение по п. 17 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбирают из:
Figure 00000421
 и
Figure 00000434
.
19. Соединение по п. 18 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой:
Figure 00000421
20. Соединение по п. 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбирают из:
Figure 00000422
Figure 00000425
Figure 00000426
Figure 00000427
Figure 00000428
Figure 00000429
Figure 00000430
Figure 00000433
 и
Figure 00000436
21. Соединение по п. 20 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбирают из:
Figure 00000425
 и
Figure 00000430
.
22. Соединение по п. 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбирают из:
Figure 00000437
Figure 00000438
 и
Figure 00000439
.
23. Соединение по п. 22 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой:
Figure 00000437
RU2015122894A 2012-11-16 2013-11-15 Пуриновые ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы дельта человека RU2661896C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261727392P 2012-11-16 2012-11-16
US61/727,392 2012-11-16
PCT/CN2013/001395 WO2014075393A1 (en) 2012-11-16 2013-11-15 Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015122894A RU2015122894A (ru) 2017-01-10
RU2661896C2 true RU2661896C2 (ru) 2018-07-23

Family

ID=50730542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015122894A RU2661896C2 (ru) 2012-11-16 2013-11-15 Пуриновые ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы дельта человека

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9938281B2 (ru)
EP (1) EP2920172B1 (ru)
JP (1) JP6322200B2 (ru)
KR (1) KR20150084992A (ru)
CN (1) CN104918940B (ru)
AU (1) AU2013347539B2 (ru)
BR (1) BR112015011147A8 (ru)
CA (1) CA2891013A1 (ru)
MX (1) MX2015006192A (ru)
RU (1) RU2661896C2 (ru)
WO (1) WO2014075393A1 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
AU2009204487C1 (en) 2008-01-04 2014-10-16 Intellikine, Llc Certain chemical entities, compositions and methods
CA2824197C (en) 2011-01-10 2020-02-25 Michael Martin Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
RU2702908C2 (ru) 2012-11-01 2019-10-14 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US10144737B2 (en) * 2014-05-19 2018-12-04 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Substituted ethynyl heterobicyclic compounds as tyrosine kinase inhibitors
WO2015188369A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
KR101710127B1 (ko) 2014-08-29 2017-02-27 한화제약주식회사 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
WO2017000125A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
WO2017166104A1 (en) * 2016-03-30 2017-10-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
AU2017281797A1 (en) 2016-06-24 2019-01-24 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2018075937A1 (en) * 2016-10-21 2018-04-26 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN108892635A (zh) * 2018-09-07 2018-11-27 江苏工程职业技术学院 一种西沙必利关键中间体的制备方法
AU2020207051A1 (en) * 2019-01-08 2021-08-05 Corxel Pharmaceuticals Hong Kong Limited Metalloenzyme inhibitor compounds
EP4506001A2 (en) 2019-12-06 2025-02-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
UY39800A (es) 2021-06-04 2023-01-31 Vertex Pharma N–(hidroxialquil (hetero)aril) tetrahidrofuran carboxamidas como moduladores de canales de sodio
WO2024083237A1 (en) * 2022-10-20 2024-04-25 Impact Therapeutics (Shanghai) , Inc Substituted heteroaryl bicyclic compounds as usp1 inhibitors and the use thereof

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2112765C1 (ru) * 1993-02-09 1998-06-10 Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОТИВ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ И β D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ-2-АМИНО-6-МЕТОКСИ-9Н-ПУРИНЫ
WO2011075643A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
WO2011076302A1 (de) * 2009-12-23 2011-06-30 Wabco Gmbh & Co. Ohg Ventileinrichtung für eine luftfederungsanlage
WO2012003264A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Amgen Inc. Nitrogen containing heterocyclic compounds as pik3 -delta inhibitors
WO2012037226A1 (en) * 2010-09-14 2012-03-22 Exelixis, Inc. Inhibitors of pi3k-delta and methods of their use and manufacture
WO2012058645A1 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 Biogen Idec Ma Inc. Heterocyclic tyrosine kinase inhibitors
CN102838600A (zh) * 2011-06-24 2012-12-26 山东亨利医药科技有限责任公司 苯基喹唑啉类PI3Kδ抑制剂

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US5117830A (en) * 1990-11-08 1992-06-02 Whitby Research, Inc. Method of determining viability of tissue
US5877179A (en) * 1992-09-29 1999-03-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Xanthines for identifying CFTR--binding compounds useful for activating chloride conductance in animal cells
US5670501A (en) * 1994-09-01 1997-09-23 Discovery Therapeutics, Inc. N-substituted 9-alkyladenines
AU4157500A (en) 1999-03-26 2000-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004112793A1 (en) 2003-05-23 2004-12-29 Chiron Corporation Guanidino-substituted quinazolinone compounds as mc4-r agonists
US7517888B2 (en) * 2004-04-28 2009-04-14 Cv Therapeutics, Inc. A1 adenosine receptor antagonists
PT3153514T (pt) * 2004-05-13 2021-06-25 Icos Corp Quinazolinonas como inibidoras da fosfatidilinositol 3-quinase delta humana
JP4820290B2 (ja) 2004-05-13 2011-11-24 第一三共株式会社 置換ピロリジン誘導体
MX2007010984A (es) 2005-03-11 2008-03-18 Aderis Pharmaceuticals Inc 9-alquiladeninas sustituidas y uso de las mismas.
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
US7795427B2 (en) * 2006-02-14 2010-09-14 New York University Methods for inhibiting osteoclast differentiation, formation, or function and for increasing bone mass
TW201130842A (en) * 2009-12-18 2011-09-16 Incyte Corp Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
NZ601924A (en) 2010-03-10 2014-10-31 Astrazeneca Ab 4-phenyl pyridine analogues as protein kinase inhibitors
CN102869359A (zh) * 2010-03-17 2013-01-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 咪唑并吡啶和嘌呤化合物、组合物和使用方法
UA112517C2 (uk) * 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
EP2518070A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2112765C1 (ru) * 1993-02-09 1998-06-10 Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОТИВ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ И β D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ-2-АМИНО-6-МЕТОКСИ-9Н-ПУРИНЫ
WO2011075643A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
WO2011076302A1 (de) * 2009-12-23 2011-06-30 Wabco Gmbh & Co. Ohg Ventileinrichtung für eine luftfederungsanlage
WO2012003264A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Amgen Inc. Nitrogen containing heterocyclic compounds as pik3 -delta inhibitors
WO2012037226A1 (en) * 2010-09-14 2012-03-22 Exelixis, Inc. Inhibitors of pi3k-delta and methods of their use and manufacture
WO2012058645A1 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 Biogen Idec Ma Inc. Heterocyclic tyrosine kinase inhibitors
CN102838600A (zh) * 2011-06-24 2012-12-26 山东亨利医药科技有限责任公司 苯基喹唑啉类PI3Kδ抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
KR20150084992A (ko) 2015-07-22
US9938281B2 (en) 2018-04-10
BR112015011147A2 (pt) 2017-07-11
WO2014075393A1 (en) 2014-05-22
MX2015006192A (es) 2015-08-10
JP6322200B2 (ja) 2018-05-09
RU2015122894A (ru) 2017-01-10
AU2013347539B2 (en) 2017-06-15
CA2891013A1 (en) 2014-05-22
AU2013347539A1 (en) 2015-05-07
BR112015011147A8 (pt) 2019-10-01
JP2016502522A (ja) 2016-01-28
EP2920172A4 (en) 2016-05-25
EP2920172A1 (en) 2015-09-23
CN104918940B (zh) 2017-03-08
US20160207926A1 (en) 2016-07-21
EP2920172B1 (en) 2019-12-25
CN104918940A (zh) 2015-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2661896C2 (ru) Пуриновые ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы дельта человека
JP6297582B2 (ja) ヒトホスファチジルイノシトール３−キナーゼデルタのプリン阻害剤
US10336762B2 (en) Pyrrolo[1,2-b]pyridazine derivatives
EP3154976B1 (en) Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
IL300289A (en) Compounds, preparations and methods
CA3202544A1 (en) Compounds, compositions, and methods
WO2024118960A1 (en) Glutarimide-containing kras-mutant degrader compounds and uses thereof
WO2022165530A1 (en) Small molecule inhibitors of salt inducible kinases
AU2014234908A1 (en) N-(2-cyano heterocyclyl)pyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
EP3546458B1 (en) ((pyridin-2-yl)-amino)pyrido[3,4-d]pyrimidine and ((pyridazin-3-yl)-amino)pyrido[3,4-d]pyrimidine derivatives as cdk4/6 inhibitors for treating e.g. rheumatoid arthritis, arteriosclerosis, pulmonary fibrosis, cerebral infarction or cancer
CN116507608A (zh) 化合物、组合物和方法
EP3313397B1 (en) Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20201116