FR2859475A1 - Utilisation de composes derives d'ellipticine et d'aza-ellipticine pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage - Google Patents
Utilisation de composes derives d'ellipticine et d'aza-ellipticine pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage Download PDFInfo
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Abstract
Utilisation de composés dérivés d'ellipticine et d'aza-ellipticine pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement de maladies génétiques résultant de l'altération des processus d'épissage tel que notamment le syndrome de frasier, la démence fronto-temporale, le parkinson lié au chromosome 17, l'encéphalopathie, la mucoviscidose atypique, des neuropathologies, et certains cancers dans lesquelles le processus global de l'épissage est affecté.
Description
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L'invention se rapporte à une nouvelle utilisation de composés dérivés d'ellipticine et d'aza-ellipticine pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement de maladies génétiques résultant de l'altération des processus d'épissage.
Les composés dérivés d'ellipticine et d'aza-ellipticine sont déjà connus en tant que molécules intercalantes pour corriger le disfonctionnement de l'expression génétique, notamment la réplication. Elles ont été plus spécifiquement décrites pour le traitement de maladies telles que le cancer, la leucémie et le SIDA (FR 2 627 493, FR 2 645 861, FR 2 436 786).
Le processus d'épissage intracellulaire consiste à éliminer les introns des ARN pré-messagers de façon à produire un ARN messagers mature exploitable par la machinerie de traduction de la cellule (Sharp, P.A. (1994). Split genes and RNA splicing. Cell 77,805-815). Dans le cas d'épissages alternatifs, un même précurseur peut être à l'origine d'ARN messagers codant pour des protéines ayant des fonctions distinctes (Black, D. L. Mechanisms of Alternative Pre-Messenger RNA Splicing.
Annu.Rev.Biochem.2003.In press). La sélection précise des sites d'épissage 5' et 3' est donc un mécanisme générateur de diversité et peut conduire à une régulation de l'expression des gènes en fonction du type de tissu ou au cours du développement d'un organisme. Parmi les facteurs impliqués dans cette sélection, on trouve une famille de protéines appelées SR, caractérisées par la présence d'un ou deux domaine (s) de liaison à l'ARN de type-RRM et un domaine riche en résidus arginine et sérine appelé domaine RS (Manley, J. L. and Tacke, R. (1996). SR proteins and splicing control. Genes Dev. 10, 1569-1579). En se fixant sur de courtes séquences exoniques ou introniques du pre-mRNA, appelées ESE (Exonic Splicing Enhancer) ou ISE (Intronic Splicing Enhancer), les protéines SR sont capables d'activer, de façon dose-dépendante, des sites d'épissages suboptimaux et de permettre l'inclusion d'exons (Graveley, B. R. Sorting out the complexity of SR protein functions. RNA.2000. 6, 1197-1211). L'activité d'une protéine SR dans l'épissage alternatif est spécifique dans la mesure où l'inactivation du gène correspondant est létal (Wang, H. Y. et al., SC35 plays a role in T cell development and alternative splicing of CD45. Mol.Cell 2001. 7, 331-342).
Le séquençage du génome humain et l'analyse des banques d'EST (Expressed Sequence Tag) ont révélé que 35 à 65% des gènes s'expriment sous la
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forme de variants d'épissage alternatif (Ewing, B. and Green, P. Analysis of expressed séquence tags indicates 35,000 human genes. Nat.Genet.2000. 25, 232- 234). Ce mécanisme est donc une cible privilégiée d'altérations qui peuvent affecter les facteurs impliqués dans la régulation de l'épissage et de mutations qui touchent les séquences nécessaires à cette régulation. A l'heure actuelle, on estime qu'environ 50 % des mutations ponctuelles responsables de maladies génétiques induisent un épissage aberrant. Ces mutations peuvent interférer avec l'épissage en inactivant ou en créant des sites d'épissage, mais aussi en modifiant ou en générant des éléments régulateurs de type Splicing Enhancer ou Splicing Silencer dans un gène particulier (Cartegni, L. et al., Listening to silence and understanding nonsense : exonic mutations that affect splicing. Nat.Rev.Genet.2002. 3, 285-298).
Les stratégies actuellement développées pour corriger ces défauts d'épissage reposent sur l'utilisation de différents types de molécules.
Une stratégie visant au développement de nouvelles molécules permettant de corriger ou d'éliminer les épissages anormaux reposent par exemple sur la surexpression de protéines qui interfèrent avec ce type d'épissage (Nissim-Rafinia, M. et al., Cellular and viral splicing factors can modify the splicing pattern of CFTR transcripts carrying splicing mutations. Hum.Mol.Genet.2000. 9, 1771-1778 ; Hofmann, Y. et al., Htra2-beta 1 stimulates an exonic splicing enhancer and can restore full-length SMN expression to survival motor neuron 2 (SMN2).
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2000. 97, 9618-9623).
Une autre stratégie repose sur l'utilisation d'oligonucléotides antisens (Sazani, P. et al., Systemically delivered antisense oligomers upregulate gene expression in mouse tissues. Nat.Biotechnol.2002. 20, 1228-1233 ; Sazani, P. and Kole, R. Modulation of alternative splicing by antisense oligonucleotides.
Prog.Mol.Subcell.Biol.2003. 31, 217-239) ou de PNA (Cartegni, L. et al., Correction of disease-associated exon skipping by synthetic exon-specific activators. Nat.Struct.Biol.2003. 10, 120-125) permettant respectivement d'inhiber ou d'activer un événement d'épissage.
Une autre stratégie encore repose sur l'identification de composés qui influencent l'efficacité d'épissage du pré-mRNA d'intérêt (Andreassi, C. et al., Aclarubicin treatment restores SMN levels to cells derived from type 1 spinal
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muscular atrophy patients. Hum.Mol.Genet.2001. 10, 2841-2849).
Enfin, une stratégie basée sur l'utilisation de l'épissage en trans pour remplacer des exons mutés a été décrite (Liu, X. et al., Partial correction of endogenous DeltaF508 CFTR in human cystic fibrosis airway epithelia by spliceosome-mediated RNA trans-splicing. Nat.Biotechnol. 2002. 20, 47-52).
Un des inconvénient des stratégies développées et citées ci-avant pour corriger ou éliminer les épissages anormaux est leur coût de production. En effet, le coût de production des oligonucléotides antisens qui doivent être modifiés pour améliorer leur stabilité ou encore celui des molécules de type PNA est élevé.
Un autre inconvénient des stratégies développées et citées ci-avant est qu'elles requièrent l'utilisation de vecteurs d'expression, comme par exemple pour la stratégie basée sur l'utilisation de l'épissage en trans.
Les inventeurs se sont donnés pour but de trouver d'autres molécules ayant la capacité d'inhiber les processus d'épissage des ARN pré-messagers, et ne présentant pas les inconvénients des molécules de l'art antérieur.
Ainsi la présente invention concerne l'utilisation de composés dérivés d'ellipticine et/ou d'aza-ellipticine correspondant à la formule 1 suivante :
Formule 1 dans laquelle : X représente N, CR4 ou NR4, ------- représente une double liaison lorsque X représente CR4 ou N, et représente une simple liaison lorsque X représente NR4, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle de C1à C6, un groupement hydroxyle ou un atome d'oxygène substitué par un groupement alkyle
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de CIà C3 lui-même éventuellement substitué par un groupement phényle, RI représente : # un atome d'hydrogène ou d'halogène sélectionné dans le groupe F, Cl, Br et I, ou # un groupement -N-R6R7, où R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle de CI à C3, et
R7 représente : # un cycle en C6, saturé ou insaturé, comportant éventuellement un atome d'azote, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles en Cl à C3, ou # un groupement alkyle de CI à C6 linéaire éventuellement substitué par un groupement tel que :
ledit groupement étant éventuellement substitué par un groupement alkyle en CIà C3 lui-même éventuellement substitué par un groupement amine, # un groupement -NH-R8 où R8 représente un groupement alkyle-Y-R9R10 où le groupement alkyle représente un groupement de CIà C4 éventuellement insaturé et Y représente un atome de carbone ou d'azote et R9 et RIO représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en CIà C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle et/ou oxo, ou # un groupement -C=N-OH ou -O-C(=O)(CH3),
R7 représente : # un cycle en C6, saturé ou insaturé, comportant éventuellement un atome d'azote, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles en Cl à C3, ou # un groupement alkyle de CI à C6 linéaire éventuellement substitué par un groupement tel que :
ledit groupement étant éventuellement substitué par un groupement alkyle en CIà C3 lui-même éventuellement substitué par un groupement amine, # un groupement -NH-R8 où R8 représente un groupement alkyle-Y-R9R10 où le groupement alkyle représente un groupement de CIà C4 éventuellement insaturé et Y représente un atome de carbone ou d'azote et R9 et RIO représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en CIà C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle et/ou oxo, ou # un groupement -C=N-OH ou -O-C(=O)(CH3),
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R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle ou un groupement - NH-(CH2)3-N(CH3)2, R3 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou méthoxyméthyle, et les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés, leurs isomères et/ou mélanges de ceux-ci, pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement de maladies génétiques résultant de l'altération des processus d'épissage.
Le premier avantage lié à l'utilisation de dérivés ,d'ellipticine selon l'invention pour corriger les défauts d'épissage est d'ordre financier. En effet, le coût de production de ces molécules est bien inférieur à celui des oligonucléotides antisens ou encore à celui des molécules hybrides de type PNA.
Le second avantage des dérivés d'ellipticine selon l'invention tient à leur facilité d'administration et au fait que cette stratégie de traitement ne requiert pas l'utilisation de vecteurs d'expression.
La pénétration des molécules selon l'invention à l'intérieur des cellules et leur ciblage vers des tissus particuliers peuvent être effectués soit en utilisant des polymères (Uekama, K. et al., Cyclodextrins in drug carrier systems.
Crit.Rev.Ther.Drug Carrier.Syst. 1987.3, 1-40) soit des vecteurs tels que peptides ou lipides (Prochiantz, A. Getting hydrophilic compounds into cells : from homeopeptides. Curr.Opin.Neurobiol. 1996. 6, 629-634 et Vives, E. et al., A truncated HIV-1 Tat protein basic domain rapidly translocates through the plasma membrane and accumulâtes in the cell nucleus. J. Biol.Chem. 1997.272, 16010-
16017) ou soit encore des particules telles que les nanoparticules et les lipsomes (Douglas, S. J. et al., Nanoparticles in drug delivery. Crit.Rev.Ther.Drug Carrier.Syst. 1987. 3, 233-261 et Gregoriadis, G. et al., Liposomes in drug delivery.
16017) ou soit encore des particules telles que les nanoparticules et les lipsomes (Douglas, S. J. et al., Nanoparticles in drug delivery. Crit.Rev.Ther.Drug Carrier.Syst. 1987. 3, 233-261 et Gregoriadis, G. et al., Liposomes in drug delivery.
Clinical, diagnostic and ophthalmic potential. Drugs 1993. 45 , 15-28).
Dans un mode de réalisation préférentiel, les composés selon l'invention ont la capacité d'inhiber les processus d'épissage des ARN pré-messagers qui sont soit constitutifs, soit, de manière plus spécifique, dépendants de séquences régulatrices appelées ESE (Exonic Splicing Enhancer), ISE (Intronic Splicing Enhancer), ESS (Exonic Splicing Silencer) et ISS (Intronic Splicing Silencer).
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Dans un mode de réalisation encore plus préférentiel, les processus d'épissage sont soit constitutifs et/ou soit dépendants de séquences régulatrices ESE.
Dans un mode de réalisation préférentiel de l'utilisation des composés selon l'invention, lorsque X représente CR4, RI représente un groupement -N-HR7 où R7 représente une pipéridine, ou un groupement -N-R8 où R8 représente un groupement propyl-N-R9R10, ou un groupement-C=N-OH ou -O-C(=O)(CH3), R2 représente un groupement méthyle, R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un groupement hydroxyle ou un atome d'oxygène substitué par un groupement méthyle lui-même éventuellement substitué par un groupement phényle, et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle.
Dans un autre mode de réalisation préférentiel de l'utilisation des composés selon l'invention, lorsque X représente N, RI représente un atome de chlore ou un groupement -N-R8 où R8 représente un groupement propyl-N-R9R10, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, et R3 et R5 représentent un atome d'hydrogène, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle.
Dans un mode de réalisation très préférentiel selon l'invention, le composé est choisi dans le groupe constitué par :
#la N'-(9-méthoxy-5,6,lI-triméthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-l-yl)-N,N- diméthyl-propane-1,3-diamine, # la N'-(2-méthoxy-6,l l-diméthyl-5H-benzo[b]carbazol-10-yl)-N,N-diméthyl- propane-1,3-diamine, # l'ester de l'acide 9-hydroxy-5-méthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-l-yl acétique, # le 1 -(3-diméthylamino-propylamino)5-méthyl-6H-pyrido[4,6-b]carbazol-9-ol, # la 9-méthoxy-5-méthyl-6H-pyrido[4,3-b] carbazole-1-carbaldéhyde oxime,
#la N' (9-méthoxy-5-méthyl-6H-pyrido[ 4,3-b ]carbazol-ll-yl)-N,N-diméthyl- propane-1,3-diamine.
#la N'-(9-méthoxy-5,6,lI-triméthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-l-yl)-N,N- diméthyl-propane-1,3-diamine, # la N'-(2-méthoxy-6,l l-diméthyl-5H-benzo[b]carbazol-10-yl)-N,N-diméthyl- propane-1,3-diamine, # l'ester de l'acide 9-hydroxy-5-méthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-l-yl acétique, # le 1 -(3-diméthylamino-propylamino)5-méthyl-6H-pyrido[4,6-b]carbazol-9-ol, # la 9-méthoxy-5-méthyl-6H-pyrido[4,3-b] carbazole-1-carbaldéhyde oxime,
#la N' (9-méthoxy-5-méthyl-6H-pyrido[ 4,3-b ]carbazol-ll-yl)-N,N-diméthyl- propane-1,3-diamine.
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#la N,N-diéthyl-N'-(9-méthoxy-5-méthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazoI-l -yl)propane-1,3-diamine, #l'allyl-(9-méthoxy-5,11-diméthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-yl)-amine, #la N* 1 *,N* 1 *-Diéthyl-N*4*-(9-méthoxy-5-mëthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1- yl)-pentane-1,4-diamine, # l'iodure de 9-méthoxy-l-[6-(9-méthoxy-5-méthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1- ylamino)-hexylamino]-2,5-diméthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium,
#la {3-[4(3-amino-propyl}-pipérazin-1-yl]-propyl}-9-méthoxy-5-méthyl-6H- pyrido[4,3-b]carbazol-1-yl)-amine.
#la {3-[4(3-amino-propyl}-pipérazin-1-yl]-propyl}-9-méthoxy-5-méthyl-6H- pyrido[4,3-b]carbazol-1-yl)-amine.
# la (3-imidazol-1-yl-propyl)-9-méthoxy-5-méthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-yl)- amine, . la (9-méthoxy-5,6-diméthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-yl)-(2,2,6,6-tétraméthyl- pipéridin-4-yl)-amine, # l'acide N-éthyl-N-[3-(9-méthoxy-5,l l-diméthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-l- ylamino)-propyl]-succinamique,
* le 5,1 l-diméthyl-l-(3-méthyl-butylamino)-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-9-ol, * la N' -(9-benzyloxy-6-méthoxyméthyl-5-méthyl-6H-pyrido[ 4,3-b ]carbazol-l-yl)-
N,N-diéthyl-propane-1,3-diamine, * le 1-(3-diéthylamino-propylamino)-6-méthoxyméthyl-5-méthyl-6H-pyrido[4,3b]carbazol-9-ol, . le 9-méthoxy-5-méthyl-4,6-dihydro-3H-pyrido[4,3-b]carbazole, . le 1-(3-diéthylamino-propylamino)-5,6,11-triméthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-9- ol, * la N*1*-(9-méthoxy-5,11-diméthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-yl)-propane-1,3- diamine ou dans le groupe constitué par : # la 10-chloro-2,6-diméthyl-2H-pyrido[3',4':4,5]pyrolo[2,3-g]isoquinoline,
#la N'-(6,11-diméthyl-SH-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-10-yl)-N,Ndiméthyl-propane-1,3-diamine, #la N,N-diéméthyl-N' -( 6-méthyl-5H-pyrido[3',4' :4,5]pyrrolo[2,3-g]isoquinolin- 10-yl)-propane-1 ,3-diamine,
* le 5,1 l-diméthyl-l-(3-méthyl-butylamino)-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-9-ol, * la N' -(9-benzyloxy-6-méthoxyméthyl-5-méthyl-6H-pyrido[ 4,3-b ]carbazol-l-yl)-
N,N-diéthyl-propane-1,3-diamine, * le 1-(3-diéthylamino-propylamino)-6-méthoxyméthyl-5-méthyl-6H-pyrido[4,3b]carbazol-9-ol, . le 9-méthoxy-5-méthyl-4,6-dihydro-3H-pyrido[4,3-b]carbazole, . le 1-(3-diéthylamino-propylamino)-5,6,11-triméthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-9- ol, * la N*1*-(9-méthoxy-5,11-diméthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-yl)-propane-1,3- diamine ou dans le groupe constitué par : # la 10-chloro-2,6-diméthyl-2H-pyrido[3',4':4,5]pyrolo[2,3-g]isoquinoline,
#la N'-(6,11-diméthyl-SH-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-10-yl)-N,Ndiméthyl-propane-1,3-diamine, #la N,N-diéméthyl-N' -( 6-méthyl-5H-pyrido[3',4' :4,5]pyrrolo[2,3-g]isoquinolin- 10-yl)-propane-1 ,3-diamine,
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#l'acide N-éthyl-N-[3-(6-méthyl-SH-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-
10-ylamino)-propyl]-succinamique, # le2-{(2-hydroxy-éthyl)-[3-(6-méthyl-5H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-g] isoquinolin-10-ylamino)propyl]-amino}-éthanol,
#la N,N-diéthyl-N'-(6-méthyl-SH-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-10yl)-éthane-1,2-diamine, #laN* 1 *-(6-méthyl-5H-pyrido[3'4' :4,5]pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-10-yl)-propane-
1,3-diamine.
Dans un mode de réalisation encore plus préférentiel selon l'invention, le composé utilisé est choisi dans le groupe constitué par : # la N'-(2-méthoxy-6,l l-diméthyl-5H-benzo[b]carbazol-10-yl)-N,N-diméthyl- propane- 1,3 -diamine, # la 10-chloro-2,6-diméthyl-2H-pyrido[3',4':4,5]pyrolo[2,3-g]isoquinoline,
#la { 3 -[4(3 -amino-propyl)-pipérazin-1 -yl] -propyl} -9-méthoxy-5-méthyl-6H- pyrido [4,3-b]carbazol-1-yl)-amine.
#la { 3 -[4(3 -amino-propyl)-pipérazin-1 -yl] -propyl} -9-méthoxy-5-méthyl-6H- pyrido [4,3-b]carbazol-1-yl)-amine.
Dans un mode de réalisation préférentiel selon l'invention, les maladies génétiques résultant de l'altération des processus d'épissage sont notamment le syndrome de frasier, la démence fronto-temporale, le parkinson lié au chromosome 17, l'encéphalopathie, la mucoviscidose atypique, des neuropathologies, et certains cancers dans lesquelles le processus global de l'épissage est affecté.
Dans un mode de réalisation selon l'invention, ledit médicament comprend également un excipient permettant de formuler les composés selon la formule 1 et ledit médicament se présente sous forme solide ou liquide pour être préparé et administré par voie intraveineuse.
Les composés selon l'invention seront administrés de préférence par voie intraveineuse à une concentration de 80-100 mg/m2 (cf. Paoletti C. et al., Antitumor activity, pharmacology, and toxicity of ellipticine, ellipticinium, and 9-hydroxy derivatives : preliminary clinical trials of 2-methyl-9-hydroxy ellipticinium (NSC 264-137) in recent results in Cancer Research, vol 74, pp108-123, 1980, G. Mathé and F. M. Muggia, Eds (Springer-Verlag Pbl). La concentration sera choisie par l'homme du métier selon l'organe ou tissu à traiter, l'état d'avancement de la maladie, et le mode de ciblage utilisé.
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Description des figures :
Figure 1 : Analyse des produits d'épissage de l'ARN pré-messager Minx obtenus in vitro en présence de différents composés. La structure des différents produits d'épissage est indiquée. Le trait représente l'intron soit sous forme linéaire ou en lasso (*). Les rectangles représentent les deux exons du Minx.
Figure 1 : Analyse des produits d'épissage de l'ARN pré-messager Minx obtenus in vitro en présence de différents composés. La structure des différents produits d'épissage est indiquée. Le trait représente l'intron soit sous forme linéaire ou en lasso (*). Les rectangles représentent les deux exons du Minx.
Figure 2 : Analyse des produits d'épissage de l'ARN pré-messager M3S1 obtenus in vitro en présence de différents composés. La structure des différents produits d'épissage est indiquée. Les rectangles sont les exons. La partie noire du rectangle représente l'ESE. Le trait représente l'intron soit sous forme linéaire ou en lasso (*).
Figure 3 : Analyse de la formation des complexes d'épissage sur l'ARN prémessager M3S1 en présence de différents composés.
Figure 4 : (A) Structure du transgène et les deux types de transcrits produits par épissage alternatif. Les flèches indiquent la position des amorces utilisées pour la PCR.
(B) Analyse en gel d'agarose 2% des produits de PCR. M indique les marqueurs ADN correspondant à des multiples de 100 pairs de bases (pistes 1 et 6). Les PCR sont effectuées sur des ARNs issues de cellules non traitées (pistes 2 et 3), traitées par 1 M du composé C27 (piste 4) ou par 1 M du composé C14 (piste 5).
Exemple 1 : Inhibition in vitro de l'épissage de deux types de pré-ARNm modèles
Les composés présentées dans les Tableaux 1 et 2 ci-après ont été testés dans des gammes de concentration de 1 uM, 10 M et 100 M, et sont sélectionnés dans un premier temps sur la base de leur capacité d'inhiber, in vitro, l'épissage de deux types de pré-ARNm modèles.
Les composés présentées dans les Tableaux 1 et 2 ci-après ont été testés dans des gammes de concentration de 1 uM, 10 M et 100 M, et sont sélectionnés dans un premier temps sur la base de leur capacité d'inhiber, in vitro, l'épissage de deux types de pré-ARNm modèles.
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Tableau 1 : CODE des MOLECULES FORMULE CHIMIQUE NOMENCLATURE / 0 N'-(9*lethoxy-5,6,11-*imethyl-6H-p CI fill ' yrldo[4,3-0]carbazol-1-yIN,N-dime ci KTYl thyl-propane-1,3-diamine M#"' 1 U ~*1 N'-(2-Methoxy-6,11-dinnethyl-5H-benz /"VA/S a[blearbazol-10-ylN,N-dimethyl-pr C2 - \ 8 opane-1,3-dramine CI ~)x / 10-Chloro-2,6-dimethyl-2H-pyrido[3' C3 ">j'ry ,4':4,5]pyrrolo[2,3-gjsoquinoline GxP '" Acetic aad 9-hydroxy-5-methyl-6H-p Q4 - N 1 h h yrido[4,3-b]carbazol-1-yl ester 1 1-(3-Dirmthylamino-propylamino)-5-m C5 ~ I w ethylH-pyrido[4,3-b]carbazol-9-0l C6 ''<1 3Methoxy-5-methyl-6H-pyrido[4.3-b] - 1 h carbazole-1-cbdehyde oxime "-N N'-(9-Methoxy-S-methy)-6H-pyndo[4. rf'Q3=p N'-(9-Methoxy-5-methyl-6H-pyrido[4, ≥\ /W 3b]carbazol-11-y-N,Ndmethyl-pr C7 , # # opane-1,3-diamine H . \ / N N,N-Diethyl-N'-(9-methoxy-5-methylC8 yw*( ) 6H-pyrido[4,3*]caibazoH-ylHjrop \J~X}~ ane-1,3-diamine 1,L N'j6,11-Dimethyl-5H-pyrido(3'4':4 C9 11 fil .5]PY[2,39]ISinolin-l0.ytl V\ '.- -N,N-dimethyl-propane-l,3diamine H ~.# ô Allyl-(9-methoxy-5,11-dimethyl-fiH-p C10 T If 1 T T yrido[4,3-b]carbazoH-yl)-amine H
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Y N*1*,N*1*-Dielhyl-N*4*-(9-niethoxy-S C11 n -methyl-6H-pyrido{4,3-b]carbazol-1C11 - yl)-pentane-1,4-diamine >['~~\' N,N-Dimethyl-N'-(6-methyl-5H-pyrido C12 N)##f,""r [3',4:4,5)pyrrolo[2,3Jisoquinofi C12 "" h h n-10-yl)-propane-1,3-diamine ~"A 9~ 9-Methoxy-1-[6-<9-iT)ethoxy-*methylC13 HW NV~/> 6H-pyrido[4,3-bJcarbazol-1-ylamino) C13 - fi '" '" 1 -tiexylamino}-2,5-dimethyl-6H-pyndo ' YY\4 y [4,3-b]carbazo!-2-ium, iodide \=n {3-{4-(3-Aniino-propyl)-piperazin-1C 14 /. ylropyl}(9-methoxy-5-methyl-BH- #** 1: \. , P1'rido[4,3-blcarbazol-1-yl)-amine N 9< C15 )="\ (3-Imidazol-1-yl-propylr(9-methoxy C15 . r\Jl -5-methylôH-pyrido[4,3-bjcarbazol- 010 1 -" 1-yl)-amine ~ / (9-Methoxy5,6methyl-6H-pyrido[4 10 3-blcarbazcd-1-0)-(2,2,6,6-tetram C16 -" YI-PiPdm-4-ylramine o C17 o 11 k 0 N-Elhyl-N43-(9-methoxy-5,11-dimeth C17 Vt 11 11 YiSH-PYo[4,3-b]carbazol-1-ylami w h h no)-propyt}-succmamic acid H N ' )f''h N-Ethyl-N-[3-(6-methyl-5H-pyrido[3' rio N,,##ffr N-Ethyl-N-[3-(6-methyl-SH-pyrido[3' C18 'AJ'JL 4'.4,5]pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-1 \-~- 0-ylamino)-propyll-sucdnamicacid N 5,11-Dimethyl-1-(3-fflethyl-butylamin C19 x V -N o)-6H-pyridol4,3-b]ca*azol-9-ol C19 r"" H 0 2-((2-Hydroxy-ethyl)-[3-(s-methyi5 H-pyrido[3',4'.4,5]pyrrolo[2,3-g]is C20 f*\-f\~J oquinolin-10-ylamino)-propyl]-amino \-Q/ )-ethanot N H
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N Y N.N-Diethyl-N'-(6-methyl-5H-pyrido[ roi <?\~/{ 3',4':4,5]pyrrolo[2 3-gjsoquinofin C21 , /1 /1 -10-yl)-ethane-1,2-<liamine N o -- N'-(9-Benzy)oxy-6-methoxymethyt-5-fn / N. ( # N'-(9-Benzyloxy-6-methoxymelhyl-5-m o /*> , ethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-t-N C22 :: h --:, /1 )-N,N-diethyl-propane-1,3-diamine 1 o t-(3-Diethylammo-propylaminor&ine C23 - - \ thoxymethyl-5-methyl-6H-pyrido[4,3 V'**' h /1 /1 b)carbazol-9-0/ -o\ /i &Methoxy-Smethyl-4,6-dihydro-3H-p C24 "t>T5 yrido[4,3-b]carbazole H r-A ) N*1'-(6-MeUM-5H-pyddo[3',4':4,51 N - - pyrrolo[2,3-glisoqiiinolin-10-yl)-pr C25 , /1 /1 opane-t,3-diamine fin V=Vaa\N\ 1-(3-Dielhylamino-propylam.no)-5,6, C26 #t /1 /1 11 -tnmethyl-6H-pyicb[4,3-b]carbaz 01-9-<>1 / o C27 kAAi N*1*-(9-Methoxy-5,11-dimethyl-6H-py C27 I 1 rido[4,3-blcarbazo-1-1-yl)-propane-1 N ,3-diamine
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Tableau 2 : CODE des MOLECULES FORMULE CHIMIQUE NOMENCLATURE 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-benz 1 o[c]phenanthridin-3-ol oyj f'iVVh ethy D aphtho[2,3- ] soquinommne-6 B ULJULJ ethyl-naphtho[2,3-g]iso<,uinorine-6, 0 11-dione D 8-Pyrrolidin-1-y4{t,2,41triazolo[4 Ni ,3-alpyi3ene \~/]|N 4-Chloro-2-methyl-5,6,7,8,9,10-hexa #\ hydro-3,10-diaza-benzo[a]azulene (TV\L~y ô Hyd roé 2,3,4.9-tetrahydro-carbaz /# o!-1-one ~ -\-#/ N-(2,4-Dinitro-phenyl'-(2-rneüiyl -furan3ylmethylene]-hydravne 0 5,8-Dimelhyl-9H-carbazol-3-ol X 5-Methoxy-4-methyljta,5-dihydro-2H- 'r isoqunolin-1-one |TT 1-Methyl-benzo[hjquinolm-8-ol F# -/' 6-Methyl-5H-pyndo[4,3-b]indole-7c -"\-~~f arbaldehyde H
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Le Tableau 1 représente les composés selon l'invention et le Tableau 2 les composés testés ayant une structure chimique différente des composés selon l'invention.
Le premier type de pré-messager correspond au Minx dérivé d'un transcrit d'adénovirus et dont l'épissage est constitutif (Zillmann, M. et al. (1988), Gel electrophoretic isolation of splicing complexes containing Ul small nuclear ribonucleoprotein particles. Mol.Cell Biol. 8, 814-821). Ce pré-messager est obtenu sous forme radioactive par transcription in vitro selon un protocole fourni par la société Promega en utilisant 1 g de plasmide linéarisé, 20 unités de la polymérase SP6 et 5 M [a-32P] UTP dans un volume de réaction de 25 l.
50 fmoles de ce transcrit sont utilisées pour des réactions d'épissage standard contenant dans 20 l: 10 mM Triéthanolamine pH 7,9 ; 50 mM KCI, 0,1 mM EDTA ; 10% glycérol ;0,5 mM DTT ; 20 mM créatine phosphate ; 2,5 mM ATP ; 2,5 mM MgCl2 et 6% polyvinylalcool. On laisse incuber les réactions pendant lh à 30 C.
Pour tester l'effet des composés selon l'invention, 1 [il de la dilution adéquate de chaque composé est ajouté au début de la réaction sous forme d'une solution soluble dans du DMSO 10%.
Les ARNs produits au cours de la réaction d'épissage sont extraits, analysés sur un gel dénaturant de polyacrylamide 7% puis révélés par autoradiographie. Un exemple de l'inhibition de l'épissage du transcrit Minx obtenu avec 10 M du composé C2 (piste 4) est présenté sur la Figure 1.
Le second type de pré-messager M3S1 est dérivé du gène de la Béta-Globine humaine (Labourier, E. et al. (1999), Antagonism between RSF1 and SR proteins for both splice-site récognition in vitro and Drosophila development. Genes Dev.
13, 740-753) et son épissage est strictement dépendant d'une séquence auxiliaire ESE reconnue de manière spécifique par la protéine SR ASF/SF2. Les conditions de transcription, d'épissage et d'analyse des produits de ce pré-messager sont identiques à celles utilisées pour le pré-messager Minx.
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Un exemple de l'inhibition de l'épissage de M3S1 obtenu avec 10 M des composés C2, C3 et c14 (pistes 4, 5 et 12) est présenté sur la Figure 2.
L'activité des produits a également été testée dans des réactions de formation de complexes d'épissage in vitro (Figure 3) comme décrit dans Pilch B. et al.
(Specific inhibition of serine- and arginine-rich splicing factors phosphorylation, spliceosome assembly, and splicing by the antitumor drug NB-506. Cancer Res.2001. 61, 6876-6884).
Les réactions d'épissage du transcrit M3S1 en présence des différents composés selon l'invention réalisées dans les mêmes conditions que celles décrites pour la Figure 1 sont arrêtées après 30 minutes d'incubation par addition d'héparine et de glycérol à une concentration finale de 1 mg/ml et 15%, respectivement. Les complexes d'épissage sont séparés sur un gel d'acrylamide 5% non dénaturant et sont révélés par autoradiographie.
La Figure 3 montre un exemple d'inhibition de la formation des complexes d'épissage A et B au détriment de l'apparition de complexes abortifs pour les composés C2, C3 et C14 (pistes 3, 4 et 9), utilisés à une concentration de 50 M.
Tous les composés représentés dans le Tableau 1 sont capables d'inhiber la formation des complexes d'épissage du transcrit M3S1 à une concentration comprise entre 10 M et 50 M.
Exemple 2 : Inhibition in vivo de l'épissage ESE-dépendant de l'ARNm de la GFP (Green Forest Protein)
Afin de tester l'efficacité des dérivés ellipticines ex vivo, des lignées cellulaires HeLa de fibroblastes ont été établies exprimant de façon stable un transgène correspondant à la GFP dont la séquence a été interrompue par une séquence ESE flanquée de deux introns identiques du gène de la Béta-Globine humaine décrit dans l'exemple 1 (voir Fig. 4A).
Afin de tester l'efficacité des dérivés ellipticines ex vivo, des lignées cellulaires HeLa de fibroblastes ont été établies exprimant de façon stable un transgène correspondant à la GFP dont la séquence a été interrompue par une séquence ESE flanquée de deux introns identiques du gène de la Béta-Globine humaine décrit dans l'exemple 1 (voir Fig. 4A).
Pour détecter les ARN messagers issus de l'épissage de ce gène, la technique de RT-PCR a été utilisée avec des amorces dans la séquence GFP de part et d'autre de l'ESE et les produits de PCR ont été analysés sur gel d'agarose.
Dans presque toutes les lignées établies, un seul fragment de 250 paires de
<Desc/Clms Page number 16>
bases (pb) est amplifié par PCR (Fig. 5A, pistes 2 et 3) et il correspond à un ARN messager qui a inclus l'ESE entre les deux séquences GFP.
Le résultat indique que l'ESE a un effet dominant et l'ARN messager produit après épissage contient les deux parties de la GFP interrompues par l'ESE (Fig. 4A, GFP-ESE-GFP).
A l'inverse, le traitement des cellules par des dérivés d'ellipticine C28 (piste 4) et C14(piste 5) fait apparaître un fragment de 194 pb, au détriment du fragment 250 pb, qui ne contient plus de séquence ESE entre les séquences GFP, démontrant ainsi que certains dérivés d'ellipticine selon l'invention peuvent supprimer l'effet des ESE dans les cellules.
Tous les autres composés représentés dans le Tableau 1 ont été testé à une concentration au moins égale à 1 M et se sont avérés inefficaces dans ce test à cette concentration puisqu'ils n'ont pas induit un changement dans le profil d'épissage du transgène GFP-ESE.
Néanmoins, on peut signaler que l'ESE du transgène GFP-ESE utilisé dans les expériences décrites ci-dessus est spécifique de la protéine SR SF2/ASF et il est tout à fait probable que les autres composés selon l'invention représentés dans le Tableau 1 soient capables d'influencer l'épissage contrôlé par d'autres types d'ESE spécifiques des autres protéines SR (SC35,9G8, SRp55, SRp40 ou SRp75). La présente invention englobe donc l'utilisation des composés dérivés d'ellipticine et/ou d'aza-ellipticine pour le traitement des maladies génétiques résultant de l'altération des processus d'épissage, soit consécutifs, soit dépendants de séquences régulatrices ESE, ISE, ESS ou ISS.
Claims (11)
-
REVENDICATIONS 1. Utilisation de composés dérivés d'ellipticine et/ou d'aza-ellipticine correspondant à la formule 1 suivante :R7 représente : * un cycle en C6, saturé ou insaturé, comportant éventuellement un atome d'azote, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles en CIà C3, ou . un groupement alkyle de CIà C6 linéaire éventuellement substitué par un groupement tel que :Formule 1 dans laquelle : X représente N, CR4 ou NR4, ------- représente une double liaison lorsque X représente CR4 ou N, et représente une simple liaison lorsque X représente NR4, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle de CI à C6, un groupement hydroxyle ou un atome d'oxygène substitué par un groupement alkyle de Clà C3 lui-même éventuellement substitué par un groupement phényle, RI représente : # un atome d'hydrogène ou d'halogène sélectionné dans le groupe F, Cl, Br et I, ou # un groupement -N-R6R7, où R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle de CI à C3, et<Desc/Clms Page number 18>ledit groupement étant éventuellement substitué par un groupement alkyle en Cl à C3 lui-même éventuellement substitué par un groupement amine, # un groupement -NH-R8 où R8 représente un groupement alkyle-Y-R9R10 où le groupement alkyle représente un groupement de Cl à C4 éventuellement insaturé et Y représente un atome de carbone ou d'azote et R9 et RIO représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en CI à C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxyle et/ou oxo, ou # un groupement-C=N-OH ou -0-C(=O)(CH3), R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle ou un groupement - NH-(CH2)3-N(CH3)2, R3 et R5 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou méthoxyméthyle, et les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés, leurs isomères et/ou mélanges de ceux-ci, pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement de maladies génétiques résultant de l'altération des processus d'épissage.
- 2. Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que les processus d'épissage sont soit constitutifs, soit dépendants de séquences régulatrices ESE, ISE, ESS ou ISS.<Desc/Clms Page number 19>
- 3. Utilisation selon les revendications 1 et 2 caractérisée en ce que les processus d'épissage sont soit constitutifs, soit dépendants de séquences régulatrices ESE.
- 4. Utilisation selon les revendications précédentes caractérisée en ce que lorsque X représente CR4, RI représente un groupement -N-HR7 où R7 représente une pipéridine, ou un groupement -N-R8 où R8 représente un groupement propyl-N-R9R10, ou un groupement-C=N-OH ou -O-C(=O)(CH3), R2 représente un groupement méthyle, R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un groupement hydroxyle ou un atome d'oxygène substitué par un groupement méthyle lui-même éventuellement substitué par un groupement phényle, et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle.
- 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que lorsque X représente N, RI représente un atome de chlore ou un groupement -N-R8 où R8 représente un groupement propyl-N-R9R10, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, et R3 et R5 représentent un atome d'hydrogène, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle.
- 6. Utilisation selon les revendications 1 et 4 caractérisée en ce que le composé est choisi dans le groupe constitué par :
#la N'-(9-méthoxy-S, 6,11-triméthyl-6H-pyrido [4, 3-b]carbazo l-1-yl)-N,N- diméthyl-propane-1,3-diamine, # laN'-(2-méthoxy-6,ll-diméthyl-5H-benzo[b]carbazol-10-yl)-N,N-diméthyl- propane-1,3-diamine, # l'ester de l'acide 9-hydroxy-5-méthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-yl acétique,
#le 1 -(3-diméthylamino-propylamino)5-méthyl-6H-pyrido[4,6-b]carbazol-9-ol, # la 9-méthoxy-5-méthyl-6H-pyrido[4,3-b] carbazole-1-carbaldéhyde oxime,<Desc/Clms Page number 20>#la {3-[4(3-amino-propyl)-pipérazin-1-yl]-propyl}-9-méthoxy-5-mëthyl-6H- pyrido [4,3-b]carbazol-1-yl)-amine.
#la N'(9-méthoxy-5-méthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-11-yl)-N,N-diméthylpropane-1,3-diamine, #la N,N-diéthyl-N'-(9-méthoxy-5-méthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-yl)- propane-1,3-diamine, # l'allyl-(9-méthoxy-5,11-diméthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-yl)-amine, # la N* 1 *,N* 1 *-Diéthyl-N*4*-(9-méthoxy-5-méthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-l - yl)-pentane-1,4-diamine, # l'iodure de 9-méthoxyl-1-[6-(9-méthoxy-5-méthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1- ylamino)-hexylamino]-2,5-diméthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium,
#la N* 1 *-(9-méthoxy-5,11-diméthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-yl)-propane-1,3- diamine.
N,N-diéthyl-propane-1,3-diamine, # le 1 -(3-diéthylamino-propylamino)-6-méthoxyméthyl-5-méthyl-6H-pyrido[4,3- b]carbazol-9-ol, # le 9-méthoxy-5-méthyl-4,6-dihydro-3H-pyrido[4,3-b]carbazole, # le 1-(3-diéthylamino-propylamino)-5,6,11-triméthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-9- ol,#le 5,11-diméthyl-1-(3-méthyl-butylamino)-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-9-0l, #la N'-(9-benzyloxy-6-méthoxyméthyl-S-méthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-yI)-
#l'acide N-éthyl-N-[3-(9-méthoxy-5,11-diméthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1- ylamino)-propyl]-succinamique,
#la (9-méthoxy-5,6-diméthyl-6H-pyrido[ 4,3-b ]carbazol-l-yl)-(2,2,6,6-tétraméthyl- pipéridin-4-yl)-amine,
# la (3-imidazol-1-yl-propyl)-9-méthoxy-5-méthyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-yl)- amine, - 7. Utilisation selon les revendications 1 et 5 caractérisée en ce que le composé est choisi dans le groupe constitué par : # la 10-chloro-2,6-diméthyl-2H-pyrido[3',4':4,5]pyrolo[2,3-g]isoquinoline,<Desc/Clms Page number 21>1,3-diamine.#la N,N-diéthyl-N'-(6-méthyl-5H-pyrido[3',4' :4,5]pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-10yl)-éthane-1,2-diamine, #laN* 1 *-(6-méthyl-5H-pyrido[3'4':4,5]pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-10-yl)-propane-
10-yl)-propane-1,3-diamine, # l'acide N-éthyl-N-[3-(6-méthyl-5H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-g]isoquinolin- 10-ylamino)-propyl]-succinamique, # le2-{(2-hydroxy-éthyl)-[3-(6-méthyl-5H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-g] isoquinolin-10-ylamino)propyl]-amino}-éthanol,#laN'-(6,ll-diméthyl-5H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-10-yl)-N,Ndiméthyl-propane-1,3-diamine, #la N,N-diéméthyl-N' -(6-méthyl-5H-pyrido[3' ,4' :4,5]pyrrolo[2,3-g]isoquinolin-
- 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé est choisi dans le groupe constitué par :
#laN'-(2-méthoxy-6,11-diméthyl-SH-benzo[b]carbazol-10-yl)-N,N-diméthylpropane-1,3-diamine, #la 10-chloro-2,b-diméthyl-2H-pyrido[3',4':4,5]pyrolo[2,3-g]isoquinoline, # la{3-[4(3-amino-propyl)-pipérazin-l-yl]-propyl}-9-méthoxy-5-méthyl-6H- pyrido [4,3-b]carbazol-1-yl)-amine. - 9. Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que les maladies génétiques résultant de l'altération des processus d'épissage sont notamment le syndrome de frasier, la démence fronto-temporale, le parkinson lié au chromosome 17, l'encéphalopathie, la mucoviscidose atypique, des neuropathologies, et certains cancers dans lesquelles le processus global de l'épissage est affecté.
- 10. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit médicament comprend également un excipient permettant de formuler les composés selon la formule I.<Desc/Clms Page number 22>
- 11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit médicament se présente sous forme solide ou liquide pour être préparé et administré par voie intraveineuse.
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