[go: up one dir, main page]

KR101982461B1 - 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물 - Google Patents

조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR101982461B1
KR101982461B1 KR1020187025623A KR20187025623A KR101982461B1 KR 101982461 B1 KR101982461 B1 KR 101982461B1 KR 1020187025623 A KR1020187025623 A KR 1020187025623A KR 20187025623 A KR20187025623 A KR 20187025623A KR 101982461 B1 KR101982461 B1 KR 101982461B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
quinolin
hydrogen atom
formula
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
KR1020187025623A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20180100735A (ko
Inventor
자말 타지
플로랑스 마위토
로망 나즈맹
디디에흐 셰레흐
줄리앙 썅토
Original Assignee
아비박스
상뜨로 나쇼날 드 라 러쉐르쉐 샹띠피크
엥스띠뛰 퀴리
유니베르시테 드 몽펠리에
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP20090305540 external-priority patent/EP2266972A1/en
Priority claimed from EP09162630A external-priority patent/EP2261214A1/en
Application filed by 아비박스, 상뜨로 나쇼날 드 라 러쉐르쉐 샹띠피크, 엥스띠뛰 퀴리, 유니베르시테 드 몽펠리에 filed Critical 아비박스
Publication of KR20180100735A publication Critical patent/KR20180100735A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101982461B1 publication Critical patent/KR101982461B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 I(이는 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 기를 의미하며, 여기에서, R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C4)알콕시 기, 펜옥시 기 및 (C1-C3)알킬 기로부터 선택된 기이고, 상기 알킬은 선택적으로 하이드록실 기에 의해 단일치환될 수 있고, n은 1, 2 또는 3이고, n'는 1 또는 2이고, R'는 수소원자 또는 할로겐원자, (C1-C3)알킬 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, 모르폴리닐 또는 모르폴리노 기, N-메틸피페라지닐 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C4)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고, Z는 N 또는 C이고, Y는 N 또는 C이고, X는 N 또는 C이고, W는 N 또는 C이고, T는 N 또는 C이고, U는 N 또는 C이다)의 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물 중 일부 화합물은 본 발명을 새롭게 형성한다.

Description

조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물{Compounds useful for treating premature aging in particular progeria}
본 발명은 일반적으로 조기 노화와 관련된 질병을 치료하는데 유용한 조성물을 제조하기 위한 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 화합물 및 이를 함유하는 조성물, 및 본 발명에 따른 조성물은 특히 조로증을 저해하고, 예방하고/거나 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 조기 노화에 중점을 둔다. 상기 조기 노화는 다양한 질병, 구체적으로 허친슨-길포드조로증후군(Hutchinson-Gilford progeria syndrome, HGPS) 및 HIV 감염을 앓는 환자에게서 나타난다.
HGPS는 조기 노화의 많은 특성에 의해 형질적으로 특징화되는 드문 유전 질환이다. 생후 성장 지체, 중간얼굴 혈성저하증(Midface hypoplasiamidface), 하악단소증(micrognathia), 조기 죽상 경화증, 피하 지방의 부재, 탈모증 및 일반화 골이형성증(osteodysplasia)에 의해 임상학적으로 특정화된다 (문헌[Khalifa, 1989 - Hutchinson-Gilford progeria syndrome: report of a Libyan family and evidence of autosomal recessive inheritance. Clin. Genet. 35, 125-132]). 출생에서 환자의 형상은 일반적으로 정상이지만, 1세 환자는 심각한 성장 지체, 대머리 및 경피증성 피부 변화를 나타낸다. 이들은 평균 키가 약 1m이고 대개 심지어 청소년임에도 15kg의 무게를 갖는다. 사망 연령은 13.4 년 평균으로 7 내지 28년 범위이다. 사망자의 80 % 이상이 심장 발작 또는 울혈 심장 마비로 인한다.
조기 노화 증후군은 HIV 감염을 앓고 있는 환자에서 관찰된다. 상기 조기 노화가 가지는 하나의 작용적인 경로는 HGPS와 관련되며 핵산 라민 A 유전자의 비정상적인 스플라이싱(splicing)을 갖는 노출된 하위 수준까지 연관된다. 사실상 최근에는 HIV에 대한 프로테아제 억제제가 라민 A로 프리라민 A를 전환시켜 HGPG를 차단한다고 가설된 바 있다.
조기 노화를 앓는 대부분 환자는 LMNA pre-mRNA의 엑손 11에서 암호(cryptic) 5 '스플라이스(splice) 부위의 사용을 활성화하는 이성접합 침묵 돌연변이를 갖는다. 이러한 비정상적 스플라이싱은 관찰된 표현형에서 보듯이, 지배적인 부정적인 효과를 갖는 감소된 단백질 (프로게린, progerin)의 생성을 유도한다(문헌[De Sandre-Giovannoli et al., 2003 - Lamin A truncation in Hutchinson-Gilford progeria. Science 300, 2055 / Pendas et al., 2002a - Defective prelamin A processing and muscular and adipocyte alterations in Zmpste24 metalloproteinase-deficient mice. Nat. Genet.31, 94-99]).
특히 허친슨-길포드조로증후군 및 HIV 감염과 관련된 조기 노화 증후군의 대부분은 재발, LMNA 엑손 11:c.1824C> T에서 드 노보 포인트 돌연변이(de nove point mutation)에 기인한다. 이러한 돌연변이는 특별히 라민을 코딩하는 유전자의 일부에 위치되어 있다(문헌[De Sandre-Giovannoli et al., 2003 / De Sandre-Giovannoli and Levy, 2006 - Altered splicing in prelamin A-associated premature aging phenotypes. Prog. Mol. Subcell. Biol. 44, 199-232]). 그 예측 효과는 코돈 608 (p.G608G)에 침묵 아미노산 변화이다. 사실상, 이러한 서열 변형은 침묵하지 않으며, 가능한 엑손 스플라이싱 확장기에서 발생한다. 그 결과, 비정상적인 스플라이스 부위는 돌연변이 상단 5 뉴클레오타이드에 위치하는 변이된 알레레로부터 발생된 전사를 활성화한다.
지금까지 치료 방법은 주로 지질 앵커 (anchor)(파네실 지질 앵커)에 부착되는 프로게린에 주로 촛점이 맞춰져 있었다. 이러한 지질 앵커는 특이적 세포 효소, 단백질, 파네실전이효소에 부착된다. 마우스 모델에서의 실험은 파네실전이효소(FTI)가 조로증을 갖는 인간에서 유익한 효과가 있다는 것을 제안하였다(문헌(Fong et al., 2006 - A protein farnesyltransferase inhibitor ameliorates disease in a mouse model of progeria. Science 311, 1621-1623]). 또한, 최근에는, 니콜라스 레비(Nicolas Levi) 팀은 프로게린에 지방산을 고정화되는 것을 방지하기 위해 균주와 아미노비스포스포네이트의 조합을 사용하였으며 이에 따라 이의 독성을 감소시켰다(문헌(Varela et al.,
2008 - Combined treatment with statins and aminobisphosphonates extends longevity in a mouse model of human premature aging. Nat. Med. 14, 767-772.]).
WO2006/081444에서는 파네실전이효소 억제제의 치료적으로 효과적인 양을 세포에 투여하는 것을 포함하는, 라민의 비정상적인 파네실화 형성에서 파네실화에 의해 특징지워지는 질병 또는 상태를 앓는 개체로부터 세포에 하나 이상의 세포 결함을 감소시키는 방법을 보고하였다.
최근 WO2008/003864에서는 세포에서 프리닐레이트화(prenylated) 단백질의 축적 및 지속과 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태, 예컨대 조로증, 제한적인 피부병증 또는 생리학적 노화를 갖는 인간 또는 동물의 치료에 사용하기 위한 조성물에 제조에 있어서 하이드록시메틸글루타릴-조효소 A (HMG - COA) 환원 효소 억제제 및 파네실-피로포스페이트 합성 억제제 또는 이들의 생리학적으로 적합한 하나의 조합의 사용을 보고하였다.
WO 2008/115870은 암 치료에 유용한 치환된 퀴놀린을 개시하엿다.
US 2008/0161353은 신경 질환을 치료하기 위한 약제로서 치환된 퀴놀린을 개시하였다.
본 발명에서는 하기 화학식 I로서 정의되는 바와 같은 화학식 I의 유도체가 이하 본원에 개시된 실험적인 데이타에 개시된 바와 같이 이들의 활성을 기반으로 하여 비정상적인 스플라이스의 사용을 방지할 수 있으며 프로게린 산물을 조로증 산물을 유도하는 비정상적인 스플라이싱을 효과적으로 억제하고, 이들 화합물이 조기 노화, 구체적으로 조로증의 치료에 유용하다는 것을 증명한다.
따라서, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태를 앓는 환자에게 하기 화학식 I로서 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염을 효과적인 양으로 투여하는 것으로 이루어진 하나 이상의 단계를 포함하는, 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태를 예방, 저해 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 몇몇의 특정한 유도체, 예컨대 하기 정의된 바와 같은 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 특정한 화합물 하나 이상을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 조로증 산물을 유도하는 비정상적인 스플라이싱의 저해를 근거로 하는 새로운 접근은 기본으로 한다.
지배적인 부정적인 돌연변이로서 작용하는 "조로증"이라고도 명명되는 엑손 11의 최종 150 염기쌍이 결손된 감소된 라민 A 단백질은 HGPS 환자에게 나타나는 특징적인 징후의 원인이 되는 것으로 예견된다. 라민 A/C 스플라이싱의 유사한 변형이 노령 개체에서 관찰되는 것은 암호 스플라이싱 부위의 사용이 생리학적 연령동안 조로증의 축적과 관련된 부작용을 예방하는 것과 연관되는 치료적 분자라는 것을 제안한다. 달리 말하자면, 본 발명에 따른 화합물은 LMNA의 엑손 11의 모호한 5' 스플라이스 부위의 사용을 방지하여 조로증과 관련된 유해한 효과를 극복한다.
첫 번째 양태에 따르면, 본 발명의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 임의의 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112018087947750-pat00001
상기 식에서,
Figure 112018087947750-pat00002
는 방향족 고리이고,
V는 C 또는 N이고,
V가 N일 경우 V는 Z의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 즉 각각 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 기이고,
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C4)알콕시 기, 펜옥시 기 및 (C1-C3)알킬 기로부터 선택된 기이고, 상기 알킬은 선택적으로 하이드록실 기에 의해 단일치환될 수 있고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
n은 1, 2 또는 3이고,
n'는 1 또는 2이고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, 모르폴리닐 또는 모르폴리노 기, N-메틸피페라지닐 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C4)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고,
R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고,
Z는 N 또는 C이고,
Y는 N 또는 C이고,
X는 N 또는 C이고,
W는 N 또는 C이고,
T는 N 또는 C이고,
U는 N 또는 C이고,
상기 V, T, U, Z, Y, X 및 W 중 4개 이하의 기는 N이고,
상기 T, U, Y, X 및 W 중 1개 이상의 기는 N이다.
구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 임의의 염에 관한 것이다:
화학식 I'
Figure 112018087947750-pat00003
상기 식에서,
Figure 112018087947750-pat00004
는 방향족 고리이고,
V는 C 또는 N이고,
V는 N일 경우 V는 Z의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 즉 각각 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 기이고,
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, -COOH 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
n은 1 또는 2이고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOH 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고,
R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고,
Z는 N 또는 C이고,
Y는 N 또는 C이고,
X는 N 또는 C이고,
W는 N 또는 C이고,
상기 V, Z, Y, X 및 W 중 2개 이하의 기는 N이다.
본 발명의 구체적인 하나의 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I'(여기에서, V는 N이다)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 하나의 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I'(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 N이고, X는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 하나의 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I'(여기에서, Z는 C이고, V는 C이고, Y는 N이고, X는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 하나의 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I'(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 N이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 하나의 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I'(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 하나의 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 N이고, X는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 하나의 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I(여기에서, Z는 C이고, V는 C이고, Y는 N이고, X는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 하나의 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 N이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 하나의 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 C이고, W는 N이다)의 화합물에 관한 것이다.
하나의 구체적인 변형에서, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 I(여기에서, Z는 N 또는 C이고, Y는 N 또는 C이고, X는 N 또는 C이고, W는 C이고, n은 1과 같고, R은 수소원자, -COOH 기, (C1-C3)알킬 기 또는 (C1-C3)플루오로알콕시 기이고, R'는 수소원자이고, R"는 수소원자이고, 상기 Z, Y 및 X 중 2개 이하의 기는 N이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 임의의 염에 관한 것이다.
또한, 또다른 구체적인 변형에서, 화학식 I의 화합물은 하기 나타낸 바와 같은 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 임의의 염으로서 정의될 수 있다:
화학식 IIa
Figure 112018087947750-pat00005
상기 식에서,
Z는 N 또는 C이고,
Y는 N 또는 C이고,
X는 N 또는 C이고,
R3 및 R4 중 하나 이상은 수소원자이고, 다른 하나는 -COOH 기, (C1-C3)알킬 기 또는 (C1-C3)플루오로알콕시 기이다.
따라서, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 IIa의 화합물을 포함한다.
본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 임의의 염에 관한 것이다:
화학식 IIb
Figure 112018087947750-pat00006
상기 식에서,
Y는 N 또는 C이고,
X는 N 또는 C이고,
R5는 수소원자, 할로겐원자 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, (C1-C3)알콕시 기, -NO2 기 및 (C1-C3)플루오로알킬 기로부터 선택된 기이고,
R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 IIc의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 임의의 염에 관한 것이다:
화학식 IIc
Figure 112018087947750-pat00007
상기 식에서,
Y는 N 또는 C이고,
X는 N 또는 C이고,
R5는 수소원자, 할로겐원자 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, (C1-C3)알콕시 기, -NO2 기 및 (C1-C3)플루오로알킬 기로부터 선택된 기이고,
R' 및 R"는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 첫 번째 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ia-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ia-1
Figure 112018087947750-pat00008
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, -COOH 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 1 또는 2이고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록시 기, -COOH 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia-1(여기에서, R, R" 및 n은 상기에서 정의된 바와 같고, R'는 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, -COOH 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고, R 및 R'는 동시에 수소원자 또는 메틸 기가 아니고, R은 브롬원자가 아니다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ia'-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ia'-1
Figure 112018087947750-pat00009
상기 식에서,
R3 및 R4 중 하나 이상은 수소원자이고, 다른 하나는 수소원자, -COOH 기 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이다.
본 발명의 두 번째 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ib-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ib-1
Figure 112018087947750-pat00010
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, -COOH 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
n은 1 또는 2이고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록시 기, -COOH 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이다.
R"는 상기 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ib-1(여기에서, R' 및 R"는 상기에서 정의된 바와 같고, n은 1이고, R은 (C1-C3)플루오로알콕시 기이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 하나에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 또한 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ib'-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점을 둔다:
화학식 Ib'-1
Figure 112018087947750-pat00011
상기 식에서,
R3 및 R4 중 하나 이상은 수소원자이고, 다른 하나는 (C1-C3)플루오로알콕시 기 또는 (C1-C4)알콕시 기이다.
본 발명의 세 번째 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ic-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ic-1
Figure 112018087947750-pat00012
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, -COOH 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, -NO2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
n은 1 또는 2이고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기, 구체적으로는 수소원자이고,
R"는 상기 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ic-1(여기에서, R, R', R" 및 n은 상기에서 정의된 바와 같고, R 및 R'는 동시에 수소원자가 아니다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ic'-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ic'-1
Figure 112018087947750-pat00013
상기 식에서,
R3 및 R4 중 하나 이상은 수소원자이고, 다른 하나는 (C1-C3)알킬 기이다.
본 발명의 네 번째 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Id-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Id-1
Figure 112018087947750-pat00014
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, -COOH 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, 및 -NO2 기로부터 선택된 기이고,
n은 1 또는 2이고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기, 구체적으로는 수소원자이고,
R"는 상기 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이다.
또한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Id-1(여기에서, R'은 수소원자이고, R은 -NO2와 상이하다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 (I'), (IIa), (IIb), (IIc), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1) 및 (Id-1)은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물은 본 발명의 범주내에 포함된다.
하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 N이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 C이고, V는 C이고, Y는 N이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 N고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 N이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 N이고 Z의 파라 위치에 존재하고, Y는 N이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 C이고, V는 N이고 Z의 파라 위치에 존재하고, Y는 C이고, X는 N이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 C이고, V는 N이고 Z의 메타 위치에 존재하고 NR"에 연결된 결합의 파라 위치에 존재하고, Y는 N이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 C이고, V는 N이고 Z의 메타 위치에 존재하고 NR"에 연결된 결합의 파라 위치에 존재하고, Y는 C이고, X는 N이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 C이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 N이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 C이고, V는 C이고, Y는 N이고, X는 N이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 N이고 Z의 메타 위치에 존재하고 NR"에 연결된 결합의 오르토 위치에 존재하고, Y는 N이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 N이고 Z의 파라 위치에 존재하고, Y는 C이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 N이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 N이고 Z의 파라 위치에 존재하고, Y는 C이고, X는 N이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 N이고, X는 N이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 N이고 Z의 메타 위치에 존재하고 NR"에 연결된 결합의 오르토 위치에 존재하고, Y는 N이고, X는 N이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 C이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 C이고, T는 N이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 C이고, T는 N이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 N이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 산을 갖는 부가 염의 형태일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 적합한 생리학적으로 허용가능한 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 트리플루오로아세테이트, 아스코르베이트, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 포르메이트, 아세테이트 및 말레이트를 포함한다.
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 염은 용매화물(예를 들어 하이드레이트)을 형성할 수 있고, 본 발명은 이러한 모든 용매화물을 포함한다.
본원에서 용어:
-"할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 아이오딘을 의미하는 것으로 간주되며, 구체적으로 염소, 불소 또는 브롬을 의미한다.
-본원에서 사용된 "(C1-C3)알킬"은 각각 C1-C3 노말(normal), 2차 또는 3차 포화 탄화수소를 언급하는 것이다. 예를 들어, 이에 한정되지는 않으나, 메틸, 에틸, 1-프로필 또는 2-프로필을 들 수 있다.
-본원에서 사용된 "(C1-C3)알콕시"는 각각 O-(C1-C3)알킬 잔기를 의미하며, 이 때 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 예를 들어, 이에 한정되지는 않으나, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시 또는 2-프로폭시를 들 수 있다.
-"플루오로알킬 기" 및 "플루오로알콕시 기"는 각각 상기 정의된 바와 같은 알킬 기 및 알콕시 기로서, 이러한 기가 하나 이상의 불소원자로 치횐된 것을 의미한다. 예를 들어 퍼플루오로알킬 기, 예컨대 트리플루오로메틸 또는 퍼플루오로프로필이 있다.
-"환자"는 인간 또는 포유동물, 예컨대 고양이 또는 개로 확장될 수 있다.
하나의 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, T는 C이고, Z, V, Y, X, U 및 W는 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물에 관한 것이다.
하나의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, W는 C이고, Z, V, Y, X, U 및 T는 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, U는 C이고, T는 C이고, W, Y 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 N이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 C이고, V는 C이고, Y는 N이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 N이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 N이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 N이고 Z의 파라 위치에 존재하고, Y는 N이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 C이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 N이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 C이고, V는 C이고, Y는 N이고, X는 N이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 N이고 Z의 메타 형태 및 NR"에 연결된 결합의 오르토 위치에 존재하고, Y는 N이고, X는 C이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 N이고, X는 N이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 N이고 Z의 메타 형태 및 NR"에 연결된 결합의 오르토 위치에 존재하고, Y는 N이고, X는 N이고, T는 C이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 하나의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I(여기에서, Z는 N이고, V는 C이고, Y는 C이고, X는 C이고, T는 N이고, U는 C이고, W는 C이다)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ia
Figure 112018087947750-pat00015
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -NO2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -NR1R2 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ib
Figure 112018087947750-pat00016
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -NR1R2 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기 및 펜옥시 기 및 (C1-C4)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 1 또는 2이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 1이고,
R'는 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기 및 (C1-C4)알콕시 기로부터 선택된 기이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ic
Figure 112018087947750-pat00017
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, -NR1R2 기, -COOR1 기, -NO2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Id
Figure 112018087947750-pat00018
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ie의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ie
Figure 112018087947750-pat00019
상기 식에서,
R은 수소원자이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 If의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 If
Figure 112018087947750-pat00020
상기 식에서,
R은 수소원자이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ig의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ig
Figure 112018087947750-pat00021
상기 식에서,
R은 수소원자이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자 또는 할로겐원자이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ih의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ih
Figure 112018087947750-pat00022
상기 식에서,
R은 수소원자이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ii의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ii
Figure 112018087947750-pat00023
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, 또는 (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ij의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ij
Figure 112018087947750-pat00024
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, 또는 (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 (C1-C3)알킬 기로부터 선택된 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ik의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ik
Figure 112018087947750-pat00025
상기 식에서,
R은 수소원자이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자, 할로겐원자 또는 (C1-C3)알킬 기이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Il의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Il
Figure 112018087947750-pat00026
상기 식에서,
R은 수소원자이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Im의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Im
Figure 112018087947750-pat00027
상기 식에서,
R은 수소원자이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Io의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Io
Figure 112018087947750-pat00028
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 -NO2 기, -CN 기 및 (C1-C3)알킬 기로부터 선택된 기이고, 이 때 알킬은 하이드록실 기로 선택적으로 단일치환될 수 있고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자, 할로겐원자 또는 (C1-C3)플루오로알킬 기이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ip의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ip
Figure 112018087947750-pat00029
상기 식에서,
R은 수소원자이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Iq의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Iq
Figure 112018087947750-pat00030
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, (C1-C3)알콕시 기 또는 (C1-C3)플루오로알콕시 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자, 또는 -NR1R2 기, N-메틸피페라진일 기, (C1-C3)알콕시 및 모르폴리노 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Ir의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Ir
Figure 112018087947750-pat00031
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
R'는 수소원자, 또는 -NR1R2 기, 모르폴리노 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이다.
본 발명의 또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명의 추가의 주제는 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 하기 화학식 Iee의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다:
화학식 Iee
Figure 112018087947750-pat00032
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, (C1-C3)알킬 기 또는 (C1-C3)플루오로알킬 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 2이고,
R'는 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이다.
상기 정의된 화학식 Ia 내지 Iee 화합물 군 중 일부 화합물은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기에 보다 특히 바람직하다. 이들 바람직한 화합물은 특히 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, Ii, Ij, Ik, Io, Ip 및 Ir 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 속한다.
따라서, 본 발명은 또한 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, Ii, Ij, Ik, Io, Ip, Ir 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
또한, 상기 기재된 바와 같은 이들의 용도에 있어서 특히 바람직한 상기 화합물 중 일부의 화합물, 즉 화학식 Ia, Ib, Ic, Ie, Ii, Ij, Ik 및 Io은 하기 기재된 바와 같이 이들의 용도에 있어서 보다 특히 바람직하다.
따라서, 보다 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 Ia(여기에서, R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, -NO2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고; R1은 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고; R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 수소원자이고; n은 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 1이고; n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 1이고; R'는 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점되어 있다.
또한, 본 발명의 보다 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 Ia'(여기에서, R은 독립적으로 수소원자, -COOR1 기 또는 (C1-C3)알킬 기이고; R1은 상기에서 정의된 바와 같고; R"는 수소원자이고; n은 1 또는 2이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점되어 있다.
화학식 Ia'
Figure 112018087947750-pat00033
보다 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 Ib(여기에서, R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 펜옥시 기로부터 선택된 기이고; R1은 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고; R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 수소원자이고; n은 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 1이고; n'은 상기에서 정의된 바와 같고; R'는 수소원자이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점되어 있다.
보다 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 Ic(여기에서, R은 독립적으로 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -NO2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고; R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 수소원자이고; n은 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 1이고; n'은 상기에서 정의된 바와 같고; R'는 수소원자이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점되어 있다.
보다 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 Ie(여기에서, R은 수소원자이고; R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 수소원자이고; n은 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 1이고; n'은 상기에서 정의된 바와 같고; R'는 수소원자 또는 할로겐원자이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점되어 있다.
보다 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 Ii(여기에서, R은 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알콕시 기이고; R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고; n은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고; n'은 상기에서 정의된 바와 같고; R'는 수소원자이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점되어 있다.
보다 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 Ij(여기에서, R은 독립적으로 수소원자, 또는 (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 (C1-C3)알킬 기로부터 선택된 기이고; R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 수소원자이고; n은 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 2이고; n'은 상기에서 정의된 바와 같고; R'는 수소원자이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점되어 있다.
보다 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 Ik(여기에서, R은 수소원자이고; R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 수소원자이고; n은 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 1이고; n'은 상기에서 정의된 바와 같고; R'는 수소원자이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점되어 있다.
보다 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 Io(여기에서, R은 독립적으로 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고; R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 수소원자이고; n은 상기에서 정의된 바와 같고, 보다 바람직하게는 1이고; n'은 상기에서 정의된 바와 같고; R'는 수소원자이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점되어 있다.
구체적인 실시양태에서, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 Ib, Ic 또는 Ij 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화합물은 하기 화합물들로부터 선택된다:
- (1) (8-클로로-퀴놀린-2-일)-피리딘-2-일-아민
- (2) 2-(퀴놀린-2-일아미노)-이소니코틴산
- (3) (4-메틸-피리딘-2-일)-퀴놀린-2-일-아민
- (4) 피리딘-2-일-퀴놀린-2-일-아민
- (5) 2-(8-클로로-퀴놀린-2-일아미노)-이소니코틴산
- (6) (8-클로로-퀴놀린-2-일)-(4-메틸-피리딘-2-일)-아민
- (7) 6-(퀴놀린-2-일아미노)-니코티노니트릴
- (8) 퀴놀린-2-일-(4-트리플루오로메톡시-펜일)-아민
- (9) 피리딘-2-일-퀴놀린-3-일-아민
- (10) (3-메톡시-피리딘-2-일)-퀴놀린-3-일-아민
- (11) 퀴놀린-3-일-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
- (12) (5-니트로-피리딘-2-일)-퀴놀린-3-일-아민,
- (13) (5-메틸-피리딘-2-일)-퀴놀린-3-일-아민
- (14) 2-(퀴놀린-3-일아미노)-이소니코틴산
- (15) 퀴놀린-6-일-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
- (16) (6-메틸-피리딘-2-일)-퀴놀린-6-일-아민
- (17) N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (18) 8-클로로-N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (19) 4-메틸-N-(피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (20) 4-메틸-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (21) 3-메틸-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (22) 3-메틸-N-(피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (23) 6-((4-메틸퀴놀린-2-일)아미노)니코티노니트릴
- (24) 6-((3-메틸퀴놀린-2-일)아미노)니코티노니트릴
- (25) 6-클로로-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (26) 6-클로로-N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (27) 4-메틸-N-(5-니트로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (28) N-(3-니트로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (29) 8-클로로-N-(3-니트로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (30) 2-((4-메틸퀴놀린-2-일)아미노)니코티노니트릴
- (31) N-(3-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (32) N-(5-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (33) 2-(퀴놀린-2-일아미노)이소니코티노니트릴
- (34) N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (35) 8-클로로-N-(3-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (36) 8-클로로-N-(5-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (37) 8-클로로-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (38) N-(3-메톡시피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (39) N-(5-니트로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (40) 6-((8-클로로퀴놀린-2-일)아미노)니코티노니트릴
- (41) N-(5-플루오로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (42) N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (43) 8-클로로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (44) 2-((8-클로로퀴놀린-2-일)아미노)니코틴산
- (45) 4-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (46) 3-메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (47) 5-시아노-2-(퀴놀린-2-일아미노)피리딘-l-이움 클로라이드
- (48) 2-((8-클로로퀴놀린-2-일)아미노)-4-메틸피리딘-l-이움 클로라이드
- (49) 8-클로로-N-(4-에틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (50) 8-클로로-N-(6-에틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (51) 8-클로로-N-(4,6-다이메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (52) 6-((8-클로로퀴놀린-2-일)아미노)-2-메틸니코티노니트릴
- (53) 8-클로로-N-(4-클로로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (54) 8-메틸-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (55) N-(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-8-클로로퀴놀린-2-아민
- (56) 8-클로로-N-(3-에틸-6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (57) 8-플루오로-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (58) 8-브로모-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (59) 메틸 6-(퀴놀린-2-일아미노)니코티네이트
- (60) 메틸 6-[(8-클로로퀴놀린-2-일)아미노]피리딘-3-카복실레이트
- (61) 메틸 6-[(3-메틸퀴놀린-2-일)아미노]피리딘-3-카복실레이트
- (62) 메틸 2-[(8-클로로퀴놀린-2-일)아미노]피리딘-3-카복실레이트
- (63) 8-메톡시-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (64) N-(4-메틸피리딘-2-일)-5-니트로퀴놀린-2-아민
- (65) 2-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2,8-다이아민
- (66) N-(4-메틸피리딘-2-일)-5-아미노퀴놀린-2-아민
- (67) 메틸 6-[(4-메틸퀴놀린-2-일)아미노]피리딘-3-카복실레이트
- (68) 8-클로로-N-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]퀴놀린-2-아민
- (69) 2-[(8-클로로퀴놀린-2-일)아미노]피리딘-3-올
- (70) 8-클로로-N-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]퀴놀린-2-아민
- (71) 6-클로로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (72) N-(6-에틸피리딘-2-일)-3-메틸퀴놀린-2-아민
- (73) N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸퀴놀린-2-아민
- (74) 3 -메틸-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]퀴놀린-2-아민
- (75) 4-N-(8-클로로퀴놀린-2-일)-1-N,1-N-다이메틸벤젠-1,4-다이아민
- (76) N-(4-메톡시펜일)퀴놀린-2-아민
- (77) 8-클로로-N-(4-메톡시펜일)퀴놀린-2-아민
- (78) 4-메틸-N-[4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (79) N-(4-메톡시펜일)-3-메틸퀴놀린-2-아민
- (80) 3-메틸-N-[4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (81) 1-N,1-N-다이메틸-4-N-(3-메틸퀴놀린-2-일)벤젠-1,4-다이아민
- (82) N-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (83) N-[3-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (84) N-[2-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (85) N-(4-니트로펜일)퀴놀린-2-아민
- (86) N-(3-플루오로펜일)퀴놀린-2-아민
- (87) 8-클로로-N-[3-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (88) 8-클로로-N-(3-플루오로펜일)퀴놀린-2-아민
- (89) 2-{[4-(트리플루오로메톡시)펜일]아미노}퀴놀린-l-이움 클로라이드
- (90) 8-클로로-N-[4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (91) 3-메틸-N-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (92) 3-메틸-N-[3-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (93) 3 -메틸-N-[2-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (94) 8-클로로-N-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (95) 3-메틸-2-{[4-(트리플루오로메톡시)펜일]아미노} 퀴놀린-1-이움 클로라이드
- (96) 6-클로로-N-(4-(트리플루오로메톡시)펜일)퀴놀린-2-아민
- (97) 4-메틸-2-{[4-(트리플루오로메톡시)펜일]아미노}퀴놀린-1-이움 클로라이드
- (98) 8-브로모-N-[4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (99) 8-플루오로-N-[4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (100) 8-메틸-N-[4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (101) N-(4-부톡시펜일)-8-클로로퀴놀린-2-아민
- (102) N-(4-펜옥시펜일)퀴놀린-2-아민
- (103) 8-메톡시-N-[4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (104) 8-클로로-N-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-2-아민
- (105) N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-3-아민
- (106) N-(3-니트로피리딘-2-일)퀴놀린-3-아민
- (107) N-(5-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-6-아민
- (108) N-(3-메톡시피리딘-2-일)퀴놀린-6-아민
- (109) 6-클로로-N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (110) 8-브로모-N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (111) 8-메틸-N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (112) 8-클로로-N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (113) N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (114) 4-메틸-N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (115) 3-메틸-N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (116) 8-플루오로-N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (117) 8-메톡시-N-(피라진-2-일)퀴놀린-2-아민
- (118) N-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-아민
- (119) 8-클로로-N-(피리딘-4-일)퀴놀린-2-아민
- (120) N-(피리딘-4-일)퀴놀린-2-아민
- (121) N-(피리딘-4-일)퀴놀린-3-아민
- (122) N-[4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-3-아민
- (123) N-(4-메톡시펜일)퀴놀린-3-아민
- (124) N-[4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴녹살린-2-아민
- (125) N-[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴녹살린-2-아민
- (126) N-[3-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴녹살린-2-아민
- (127) N-[2-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴녹살린-2-아민
- (128) N-(피리미딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (129) 8-클로로-N-(피리미딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (130) 4-메틸-N-(피리미딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (131) N-(피라진-2-일)퀴놀린-6-아민
- (132) N-(피라진-2-일)퀴놀린-3-아민
- (133) 6-메틸-N-(나프탈렌-2-일)피리딘-2-아민
- (134) N-(나프탈렌-2-일)피리딘-2-아민
- (135) N-(피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (136) N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (137) 6-(퀴녹살린-2-일아미노)피리딘-3-카보니트릴
- (138) N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (139) N-(4-메틸피리딘-2-일)-3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-아민
- (140) N-(3,5-다이클로로-4-메틸피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (141) N-(4-메틸-3-니트로피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (142) N-(피리미딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (143) 4-N,4-N-다이메틸-7-N-[4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-4,7-다이아민
- (144) 4-(모르폴린-4-일)-N-[4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-7-아민
- (145) 4-메톡시-N-(피리딘-2-일)퀴놀린-7-아민
- (146) 4-메톡시-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-7-아민
- (147) 4-N,4-N-다이메틸-7-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-4,7-다이아민
- (148) 5,8-다이메틸-N-(5-메틸피리딘-2-일)이소퀴놀린-6-아민
- (149) 5,8-다이메틸-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)이소퀴놀린-6-아민
- (150) N-(4-메틸피리딘-2-일)-8-니트로퀴놀린-2-아민
- (151) 6-클로로-N-(6-에틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (152) 6-클로로-N-(5-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-2-아민
- (153) 6-클로로-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]퀴놀린-2-아민
- (154) N2-(8-클로로퀴놀린-2-일)-4-메틸피리딘-2,3-다이아민
- (155) N-(4-부톡시펜일)-3-메틸퀴놀린-2-아민
- (156) 4-N-(6-클로로퀴놀린-2-일)-1-N,1-N-다이메틸벤젠-1,4-다이아민
- (157) 8-클로로-N-(3-클로로-4-메톡시펜일)퀴놀린-2-아민
- (158) Nl-(8-클로로퀴놀린-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠-l,2-다이아민
- (159) N-(3-아미노피리딘-2-일)퀴놀린-3-아민
- (160) 6-클로로-N-(4-메틸피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (161) N-(4-에틸피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (162) N-(5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (163) N-(4,6-다이메틸피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (164) [2-(퀴녹살린-2-일아미노)피리딘-4-일]메탄올
- (165) N-(4-메틸-5-니트로피리딘-2-일)퀴녹살린-2-아민
- (166) N-(4-메톡시펜일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-7-아민
- (167) 4-메톡시-N-[4-(트리플루오로메톡시)펜일]퀴놀린-7-아민
- (168) N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(모르폴린-4-일)퀴놀린-7-아민
- 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
상기 화합물들 중 화합물 (2), (3), (4), (5), (7), (8), (9), (10), (13), (15), (16), (17), (18), (25), (26), (28), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (38), (39), (41), (42), (45), (59), (61), (82), (83), (86), (102), (105), (106), (107), (108), (109), (113), (120), (123), (125), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (145), (146) 및 (147)은 특히 중요하다.
따라서, 본 발명은 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 화합물 (2), (3), (4), (5), (7), (8), (9), (10), (13), (15), (16), (17), (18), (25), (26), (28), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (38), (39), (41), (42), (45), (59), (61), (82), (83), (86), (102), (105), (106), (107), (108), (109), (113), (120), (123), (125), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (145), (146) 및 (147) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염으로 확장된다.
전술된 화합물의 일부 화합물 (2), (5), (7), (8), (10), (13), (15), (16), (18), (25), (26), (28), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (38), (39), (41), (42), (59), (61), (82), (83), (86), (102), (105), (106), (107), (108), (109), (113), (125), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (145), (146) 및 (147) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 트리플루오로아세테이트, 아스코르베이트, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 포르메이트, 아세테이트 및 말레이트는 본 발명의 일부를 새롭게 형성한다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, Il, Im, Io, Ip, Iq, Ir 및 lee의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물은 본 발명의 범주내에 포함된다.
화학식 I의 화합물 중 일부 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 트리플루오로아세테이트, 아스코르베이트, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 포르메이트, 아세테이트 및 말레이트는 본 발명의 일부를 새롭게 형성한다.
구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Ig(여기에서, R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고; n은 1 또는 2이고; n'은 1 또는 2이고; R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고; R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고; R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고; 단, R 및 R'는 동시에 수소원자가 아니며, n 및 n'가 1이고 R이 수소원자일 경우 R'는 -COOH 기가 아니다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 임의의 염을 포함한다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 If(여기에서, R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고; n은 1 또는 2이고; n'은 1 또는 2이고; R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고; R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고; R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 임의의 염을 포함한다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Ih(여기에서, R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고; n은 1 또는 2이고; n'은 1 또는 2이고; R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고; R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고; R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 임의의 염을 포함한다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Il(여기에서, R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고; n은 1 또는 2이고; n'은 1 또는 2이고; R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고; R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고; R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고; 단, R 및 R'는 동시에 수소원자가 아니다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 임의의 염을 포함한다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Im(여기에서, R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고; n은 1 또는 2이고; n'은 1 또는 2이고; R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고; R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고; R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고; 단, n 및 n'가 1이고 R이 수소원자일 경우 R'는 염소원자가 아니다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 임의의 염을 포함한다.
간소화를 위하여, 하기 화합물 및 이들의 상응하는 정의를 "신규 화합물"이라 명명한다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염을 포함한다:
화학식 Ia
Figure 112018087947750-pat00034
상기 식에서,
R" 및 n은 상기 화학식 Ia의 화합물에서 정의된 바와 같고,
n'는 1이고,
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, -NO2 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R'는 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -COOR1 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고,
R1은 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
단, R 및 R'는 동시에 수소원자가 아니고,
n이 1일 경우, R은 Z에 대하여 오르토 또는 파라 위치가 메틸 기가 아니고, 이 때 Z는 N이며,
R'가 수소원자일 경우, R은 브롬원자 또는 염소원자가 이니고,
R이 수소원자일 경우, R'는 메틸 또는 에틸 기, -COOH 기, COOC2H5 기 또는 브롬원자가 아니며, 이 때 브롬원자는 NR"에 연결된 결합의 오르토 위치에 존재한다.
또한, 본 발명의 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Ia(여기에서, R은 독립적으로 수소원자, -NO2 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)알콕시 기, -CN 기, (C1-C3)알킬 기, -COOR1 기 또는 할로겐원자이고; R"는 상기 화학식 Ia의 화합물에서 정의한 바와 같고; R1은 상기에서 정의된 바와 같고; R'는 수소원자, 할로겐원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고; n'는 1이고, n은 1 또는 2이고; 단, n이 1일 경우, R은 Z에 대하여 오르토 또는 파라 위치가 메틸 기가 아니고, 이 때 Z는 N이며; R'가 수소원자일 경우, R은 브롬원자 또는 염소원자가 아니다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 보다 특히 중점을 둔다.
또한, 본 발명의 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ia'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 보다 특히 중점을 둔다:
화학식 Ia'
Figure 112018087947750-pat00035
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, -COOR1 기, (C1-C3)알킬 기, -NO2 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, -CN 기, 할로겐원자 또는 하이드록실 기이고,
R1은 상기에서 정의된 바와 같고,
R"는 상기 화학식 Ia의 화합물에서 정의한 바와 같고,
n은 1 또는 2이다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
화학식 Ib
Figure 112018087947750-pat00036
상기 식에서,
R' 및 R"는 상기 화학식 Ib의 화합물에서 정의한 바와 같고,
n은 1이고,
R은 수소원자 또는 (C1-C3)플루오로알콕시 기이다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
화학식 Ic
Figure 112018087947750-pat00037
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
n은 1 또는 2, 유리하게는 1이고,
n'은 1 또는 2이고,
R"는 상기 화학식 Ic의 화합물에서 정의된 바와 같고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
단, R 및 R'는 동시에 수소원자가 아니고,
R'가 수소원자일 경우, R은 브롬원자가 아니다.
또한, 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ic(여기에서, R은 수소원자, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)알콕시 기, -NO2 기 또는 -COOR1 기이고; n, R", n' 및 R1은 상기 화학식 Ic의 화합물에서 정의된 바와 같고; R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기, 바람직하게는 수소원자이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 보다 특히 중점을 둔다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염을 포함한다:
화학식 Id
Figure 112018087947750-pat00038
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기 및 -NR1R2 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
n은 1 또는 2, 유리하게는 1이고,
n'은 1 또는 2이고,
R"는 상기 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
단, R'가 수소원자일 경우, R은 -NO2 기, -NH2 기 또는 COOH 기와 다르다.
또한, 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Id(여기에서, R은 수소원자, (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)알콕시 기 또는 (C1-C3)플루오로알킬 기이고; R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고, 유리하게는 수소원자이고; R"는 상기 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고; n은 1 또는 2, 유리하게는 1이고, n'는 1 또는 2이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 보다 특히 중점을 둔다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ie의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염을 포함한다:
화학식 Ie
Figure 112018087947750-pat00039
상기 식에서,
R, R' 및 R"는 상기 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고,
단, R이 수소원자일 경우, R'는 브롬원자가 아니다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ii'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염을 포함한다:
화학식 Ii'
Figure 112018087947750-pat00040
상기 식에서,
R3은 (C1-C3)플루오로알킬 기 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
단, R'가 수소원자일 경우, R3은 메틸 기 또는 트리플루오로메틸 기가 아니다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ij'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염을 포함한다:
화학식 Ij'
Figure 112018087947750-pat00041
상기 식에서
R4는 (C1-C3)플루오로알킬 기 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
단, R'가 수소원자일 경우, R4는 메틸 기가 아니다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ij"의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염을 포함한다:
화학식 Ij"
Figure 112018087947750-pat00042
상기 식에서
R4는 (C1-C3)플루오로알킬 기 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ij"'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염을 포함한다:
화학식 Ij"'
Figure 112018087947750-pat00043
상기 식에서
R4는 (C1-C3)플루오로알킬 기 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
R"는 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 수소원자이고,
n'은 상기에서 정의된 바와 같고, 유리하게는 1이고,
단, R'가 염소원자 또는 수소원자일 경우, R4는 에틸 기 또는 메틸 기가 아니고,
R'가 메틸 기 또는 테르티오-부틸 기일 경우, R4는 메틸 기가 아니다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ik의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염을 포함한다:
화학식 Ik
Figure 112018087947750-pat00044
상기 식에서
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
n은 1 또는 2, 유리하게는 1이고,
n'은 1 또는 2이고,
R"는 상기 화학식 Ik의 화합물에서 정의된 바와 같고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이다.
또한, 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ik(여기에서, R은 수소원자이고; R"는 상기 화학식 Ik의 화합물에서 정의된 바와 같고; R'는 수소원자, 할로겐원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고; n은 1 또는 2, 유리하게는 1이고; n'은 1 또는 2이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점을 둔다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Io의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염을 포함한다:
화학식 Io
Figure 112018087947750-pat00045
상기 식에서
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
n은 1, 2 또는 3이고,
n'은 1 또는 2이고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고,
R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고,
단, R이 수소원자이고 n'가 1일 경우, R'는 하이드록실 기가 아니다.
또한, 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Io(여기에서, R은 수소원자, (C1-C3)알킬 기 또는 -CN 기이고; n은 1, 2 또는 3이고; n'은 1 또는 2이고; R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고, 바람직하게는 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고; R1은 상기 화학식 Io의 화합물에서 정의된 바와 같고; R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점을 둔다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ip의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염을 포함한다:
화학식 Ip
Figure 112018087947750-pat00046
상기 식에서
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
n은 1 또는 2, 유리하게는 1이고,
n'은 1 또는 2이고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고,
R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고,
단, R 및 R'는 동시에 수소원자가 아니고,
n 및 n'가 2일 경우 R 및 R'는 동시에 메틸 기가 아니다.
또다른 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ir의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염을 포함한다:
화학식 Ir
Figure 112018087947750-pat00047
상기 식에서
R은 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -CN 기, 하이드록실 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고,
n은 1 또는 2, 유리하게는 1이고,
n'은 1 또는 2이고,
R'는 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, 할로겐원자, 하이드록실 기, -COOR1 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -CN 기로부터 선택된 기이고,
R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이다.
또한, 구체적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 Ir(여기에서, R은 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이고; R'는 (C1-C3)알콕시 기 또는 -NR1R2 기이고; R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고; n 및 n'은 1이고; R1 및 R2는 독립적으로 수소원자 또는 (C1-C3)알킬 기이다)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 하나의 염에 특히 중점을 둔다.
상기 화합물 중 화합물 (1), (2), (5)-(8), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(75), (77)-(84), (86)-(119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (143)-(147), (149)-(168) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 특히 중요하다.
따라서, 본 발명은 화합물 (1), (2), (5)-(8), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(75), (77)-(84), (86)-(119), (121), (124)-(130), (132), (135)-(141), (143)-(147), (149)-(168) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 확대된다.
보다 바람직하게, 화합물 (1), (2), (S)-(T), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)- (74), (105)-(108), (124)-(130), (135)-(141), (145)-(147), (150)-(154), (159), (160)-(165), (168) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 특히 중요하다.
따라서, 본 발명은 화합물 (1), (2), (5)-(7), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(74), (105)-(108), (124)-(130), (135)-(141), (145)-(147), (150)-(154), (159), (160)-(165), (168) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 트리플루오로아세테이트, 아스코르베이트, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 포르메이트, 아세테이트 및 말레이트로 확대된다.
또한, 보다 바람직하게, 본 발명은 화합물 (2), (5), (7), (10), (13), (15), (16), (18), (25), (26), (28), (31)-(36), (38), (39), (41), (42), (59), (61), (105)-(108), (125), (128), (135)-(138), (145)-(147) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 트리플루오로아세테이트, 아스코르베이트, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 포르메이트, 아세테이트 및 말레이트로 확대된다.
본 발명의 신규 화합물, 즉 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (Ik), (Ii'), (Ij'), (Ij"), (Ij'"), (Io), (Ip) 및 (Ir)의 화합물 및 전술된 특정한 화합물은 조기 노화의 예방, 저해 또는 치료용 약제로서 유용할 뿐만 아니라 AIDS 또는 암, 보다 구체적으로는 대장암, 췌장암, 비-작은 세포 폐암을 비롯한 폐암, 유방암, 방광암, 담즙 방광암, 간암, 갑상선암, 흑색증, 자궁/자궁경부암, 식도암, 신장암, 난소암, 전립선암, 두경부암, 위암 등의 저해, 예방 또는 치료용 약제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 당분야의 숙련가에 의해 실시되는 통상의 유기 합성방법에 따라 제조될 수 있다. 하기에 도시한 일반적인 반응 순서는 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 일반적인 방법을 나타내었으며, 범주 및 유용성을 제한하는 것으로 해석되면 안된다.
일반적인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure 112018087947750-pat00048
상기 반응식에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는데 있어서 2가지 경로가 적용될 수 있다.
이러한 합성은 택일적으로 화학식 III(여기에서, X, Y, W, T, U, n', R' 및 R"는 상기에서 정의된 바와 같고, X'는 염소원자 또는 브롬원자이다)의 할로게노-바이사이클 또는 화학식 V(여기에서, Z, V, n 및 R은 상기에서 정의된 바와 같고, X'는 염소원자 또는 브롬원자이다)의 클로로-모노사이클로부터 개시하는 결합 반응을 기본으로 한다.
경로 A에 따르면, 화학식 III의 화합물을 프로톤 용매(protic solvent), 예컨대 4급-부탄올에 넣는다. 이어서, 화학식 III의 화합물의 총량에 대하여 2 mol% 내지 10 mol%의 양의 다이포스핀, 예컨대 잔트포스(Xantphos) (4,5-비스(다이펜일포스피노)-9,9-다이메틸잔텐) 또는 X-포스(X-phos) (2-다이사이클로헥실포시피노-2',4',6'-트리이소프로필바이펜일) 및 화학식 III의 화합물의 총량에 대하여 2 mol% 내지 10 mol%의 양의 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2 또는 Pd2dba3의 존재하에서, 1 내지 2 몰비의 무기염기, 예컨대 Cs2CO3 또는 K2CO3의 존재하에 화학식 III의 화합물에 대하여 화학식 IV의 화합물을 1 내지 1.5 몰비로 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 80 내지 120 ℃의 온도, 예를 들어 90 ℃의 온도에서 가열하고, 비활성 기체, 예를 들어 아르곤 하에서 15 내지 25 시간, 예를 들어 20 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킬 수 있다.
경로 B에 따르면, 화학식 V의 화합물을 프로톤 용매, 예컨대 4급-부탄올에 넣는다. 이어서, 화학식 V의 화합물의 총량에 대하여 2 mol% 내지 10 mol%의 양의 다이포스핀, 예컨대 잔트포스 (4,5-비스(다이펜일포스피노)-9,9-다이메틸잔텐) 또는 X-포스 (2-다이사이클로헥실포시피노-2',4',6'-트리이소프로필바이펜일) 및 화학식 V의 화합물의 총량에 대하여 2 mol% 내지 10 mol%의 양의 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2 또는 Pd2dba3의 존재하에서, 1 내지 2 몰비의 무기염기, 예컨대 Cs2CO3 또는 K2CO3의 존재하에 화학식 V의 화합물에 대하여 화학식 VI의 화합물을 1 내지 1.5 몰비로 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 80 내지 120 ℃의 온도, 예를 들어 90 ℃의 온도에서 가열하고, 비활성 기체, 예를 들어 아르곤 하에서 15 내지 25 시간, 예를 들어 20 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킬 수 있다.
화학식 III, IV, V 및 VI의 개시 화합물은 상업적으로 구입가능하며, 당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 일부 화합물의 화학 구조식 및 분광학적 데이타는 하기 표 1 및 2에 각각 나타내었다.
표 1
Figure 112018087947750-pat00049
Figure 112018087947750-pat00050
Figure 112018087947750-pat00051
Figure 112018087947750-pat00052
Figure 112018087947750-pat00053
Figure 112018087947750-pat00054
Figure 112018087947750-pat00055
Figure 112018087947750-pat00056
Figure 112018087947750-pat00057
Figure 112018087947750-pat00058
Figure 112018087947750-pat00059
Figure 112018087947750-pat00060
Figure 112018087947750-pat00061
Figure 112018087947750-pat00062
Figure 112018087947750-pat00063
Figure 112018087947750-pat00064
Figure 112018087947750-pat00065
Figure 112018087947750-pat00066
Figure 112018087947750-pat00067
Figure 112018087947750-pat00068
Figure 112018087947750-pat00069
Figure 112018087947750-pat00070
Figure 112018087947750-pat00071
Figure 112018087947750-pat00072
Figure 112018087947750-pat00073
Figure 112018087947750-pat00074
Figure 112018087947750-pat00075
Figure 112018087947750-pat00076
Figure 112018087947750-pat00077
Figure 112018087947750-pat00078
Figure 112018087947750-pat00079
Figure 112018087947750-pat00080
Figure 112018087947750-pat00081
Figure 112018087947750-pat00082
Figure 112018087947750-pat00083
Figure 112018087947750-pat00084
Figure 112018087947750-pat00085
Figure 112018087947750-pat00086
Figure 112018087947750-pat00087
Figure 112018087947750-pat00088
Figure 112018087947750-pat00089
Figure 112018087947750-pat00090
Figure 112018087947750-pat00091
Figure 112018087947750-pat00092
Figure 112018087947750-pat00093
Figure 112018087947750-pat00094
Figure 112018087947750-pat00095
Figure 112018087947750-pat00096
Figure 112018087947750-pat00097
Figure 112018087947750-pat00098
Figure 112018087947750-pat00099
Figure 112018087947750-pat00100
Figure 112018087947750-pat00101
Figure 112018087947750-pat00102
Figure 112018087947750-pat00103
Figure 112018087947750-pat00104
Figure 112018087947750-pat00105
Figure 112018087947750-pat00106
Figure 112018087947750-pat00107
본 발명의 화학식 I의 화합물은 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용하다.
도 1a는 돌연변이 및 야생형 구조체의 클로닝을 도식적으로 나타낸 것이다.
도 1b는 LMNA의 엑손 11에서 GGC > GGT 돌연변이에 의해 활성화된 스플라이싱 작업을 배양된 HeLa 세포에서의 감염을 나타낸 것이다.
도 1c는 돌연변이는 이러한 암호 스플라이스 부위의 선택의 효율을 단순하게 증가시킨 것을 나타낸 것이다.
도 2a는 LMNA 유전자의 엑손 11, 인트론 11 및 엑손 12 부분이 루시퍼라제 cDNA와 함께 융합되어있는 플라스미드를 나타내었다.
도 2b는 HaLa 세포에서의 감염 후 루시퍼라제 분석결과를 나타낸 것이다.
도 2c는 RT-PCR 분석결과를 나타낸 것이다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 화합물 (2), (3), (4), (7), (8), (26), (31), (82), (105), (113), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (146), (13), (108), (16), (123), 및 (38)을 상세하게 예시한다. 수득된 산물의 구조는 NMR 스펙트럼에 의해 확인하였다.
실시예
Pd-촉매화 아미노화 반응의 전형적인 과정
4급-부탄올 (2mL) 중 2-클로로 퀴놀린 (82mg, 0.5mmol, 1 당량) 용액에 아미노 피리딘 유도체/아닐린 (0.55mmol, 1.1 당량), Cs2CO3 (456mg, 1.4mmol, 2.8 당량), 잔트포스 (5.8mg, 0.01mmol, 2mol%), Pd(OAc)2 (2.2mg, 0.01mmol, 2mol%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 가열하고 아르곤 하에서 20 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (2), (3), (4) 및 (8)을 수득하였다.
실시예 1 :
표 1의 2-(퀴놀린-2-일아미노)-이소니코틴산-(2)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.16 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.2, 1H), 8.63
(d, J = 9.0, 1H), 8.28 - 8.13 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.0, 1H), 7.90 (t, J = 7.5, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.59 (m, 2H).
MS (전기분무) m/z (%) 266.1 (100) [M+H]+.
실시예 2 :
표 1의 (4-메틸-피리딘-2-일)-퀴놀린-2-일-아민-(3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.3, 2H), 7.95
(d, J = 8.9, 1H), 7.89 (d, J = 8.4, 1H), 7.67 (d, J = 8.0, 1H), 7.62 (t, J = 7.7, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 6.78 (d, J = 5.1, 1H), 2.41 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.3, 153.3, 149.5, 147.3, 137.7, 129.8, 127.6, 127.1, 124.6, 123.7, 118.7, 114.1, 113.4, 21.7.
MS (전기분무) m/z (%) 236.2 (100) [M+H]+.
실시예 3 :
표 1의 피리딘-2-일-퀴놀린-2-일-아민-(4)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 8.4, 1H), 8.31 (dd, J = 1.0, 4.9, 1H), 8.01 (d, J = 8.9, 1H), 7.87 (d, J = 8.4, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 3H), 7.64 (t, J = 7.7, 1H), 7.36 (t, J = 7.5, 1H), 7.31 (d, J = 8.9, 1H), 6.94 (dd, J = 5.0, 7.2, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 154.1, 153.1, 147.8, 147.3, 138.3, 137.8, 129.9, 127.6, 127.2, 124.6, 123.8, 117.4, 114.0, 113.0.
MS (전기분무) m/z (%) 222.2 (100) [M+H]+.
실시예 4 :
표 1의 퀴놀린-2-일-(4-트리플루오로메톡시-펜일)-아민-(8)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.8, 1H), 7.82 (d, J = 8.4, 1H), 7.69 (t, J = 9.4, 3H), 7.62 (t, J = 7.7, 1H), 7.34 (t, J = 7.5, 1H), 7.23 (d, J = 8.7, 2H), 6.92 (d, J = 8.9, 1H), 6.74 (s, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153.9, 147.6, 144.4, 139.3, 138.1, 130.1, 127.7, 127.1, 124.4, 123.7, 122.5, 122.2, 121.0, 119.1, 112.2.
MS (전기분무) m/z (%) 305.0 (100) [M+H]+.
경로 A에 따르면, 화학식 III의 화합물을 프로톤 용매, 예컨대 4급-부탄올에 넣는다. 이어서, 화학식 III의 화합물의 총량에 대하여 2 mol%의 양의 다이포스핀, 예컨대 잔트포스 (4,5-비스(다이펜일포스피노)-9,9-다이메틸잔텐) 또는 X-포스 (2-다이사이클로헥실포시피노-2',4',6'-트리이소프로필바이펜일) 및 화학식 III의 화합물의 총량에 대하여 2 mol%의 양의 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2 또는 Pd2dba3의 존재하에서, 2.8 몰비의 무기염기, 예컨대 Cs2CO3 또는 K2CO3의 존재하에 화학식 III의 화합물에 대하여 화학식 IV의 화합물을 1.1 몰비로 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 90 ℃의 온도에서 가열하고, 아르곤 하에서 20 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이어서, 유기 상을 물로 2회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 순수 화합물 (7), (26), (31), (8), (82), (105), (113), (128), (135), (136), (137), (138), (142), (146)을 수득하였다.
경로 B에 따르면, 화학식 V의 화합물을 프로톤 용매, 예컨대 4급-부탄올에 넣는다. 이어서, 화학식 V의 화합물의 총량에 대하여 2 mol%의 양의 잔트포스 (4,5-비스(다이펜일포스피노)-9,9-다이메틸잔텐) 및 화학식 V의 화합물의 총량에 대하여 2 mol%의 양의 Pd(OAc)2의 존재하에서, 2.8 몰비의 Cs2CO3의 존재하에 화학식 V의 화합물에 대하여 화학식 VI의 화합물을 1.1 몰비로 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 90 ℃의 온도에서 가열하고, 아르곤 하에서 20 시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이어서, 유기 상을 물로 2회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 순수 화합물 (13), (108), (16), (123), (38)을 수득하였다.
실시예 5 : 표 1의 화합물 (7)
경로 A에 따라, 32 mL의 t-BuOH 중 2-클로로퀴놀린 (1.3 g), 2-아미노-5-시아노피리딘 (1.1 g), Pd(OAc)2 (36.5 mg), 잔트포스 (94 mg) 및 Cs2CO3 (7.4 g)의 혼합물로부터 화합물 (7) (1.6 g)을 수득하였다.
실시예 6 : 표 1의 화합물 (26)
경로 A에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 2,6-다이클로로퀴놀린 (98.5mg), 6-아미노-3-피콜린 (59.4mg), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (26) (92.3mg)을 수득하였다.
실시예 7 : 표 1의 화합물 (38)
경로 B에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 2-아미노퀴놀린 (79.2mg), 3-브로모-2-메톡시피리딘 (71.5mg), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (38) (73.5mg)을 수득하였다.
실시예 8 : 표 1의 화합물 (31)
경로 A에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 2-클로로퀴놀린 (81.5mg), 2-아미노-3-피콜린 (55㎕), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (31) (87.1mg)을 수득하였다.
실시예 9 : 표 1의 화합물 (8)
경로 A에 따라, 28 mL의 t-BuOH 중 2-클로로퀴놀린 (1.1g), 4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (1.0mL), Pd(OAc)2 (31.4mg), 잔트포스 (80.9 mg) 및 Cs2CO3 (6.4g)의 혼합물로부터 화합물 (8) (1.3g)을 수득하였다.
실시예 10 : 표 1의 화합물 (82)
경로 A에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 2-클로로퀴놀린 (81.5mg), 2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (81㎕), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (82) (64mg)을 수득하였다.
실시예 11 : 표 1의 화합물 (13)
경로 B에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 3-아미노퀴놀린 (79mg), 2-브로모-5-메틸피리딘 (101mg), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (13) (84.4mg)을 수득하였다.
실시예 12 : 표 1의 화합물 (105)
경로 A에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 3-브로모퀴놀린 (103.5mg), 6-아미노-3-피콜린 (59.4mg), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (105) (66.5mg)을 수득하였다.
실시예 13 : 표 1의 화합물 (108)
경로 B에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 6-아미노퀴놀린 (79.0mg), 2-브로모-3메톡시피리딘 (94.0mg), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg) 의 혼합물로부터 화합물 (108) (75.9mg)을 수득하였다.
실시예 14 : 표 1의 화합물 (16)
경로 B에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 6-아미노퀴놀린 (79.3mg), 2-브로모-6메틸피리딘, Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (16) (81.2mg )을 수득하였다.
실시예 15 : 표 1의 화합물 (113)
경로 A에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 2-클로로퀴놀린 (81.5mg), 아미노피라진 (52.3mg), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (113) (60.7mg)을 수득하였다.
실시예 16 : 표 1의 화합물 (123)
경로 B에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 3-브로모퀴놀린 (103.5mg), p-아니시딘 (67.7mg), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (386) (65mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 2.8, 1H), 7.98 (d, J = 7.4, 1H), 7.61 -7.54 (m, 1H), 7.45 (ddd, J = 1.9, 4.9, 7.1, 3H), 7.18 (d, J = 8.9, 2H), 6.94 (d, J = 8.9, 2H), 5.86 (s, 1H), 3.84 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 156.26, 144.27, 143.25, 139.18, 134.42, 129.25, 129.18, 127.24, 126.40, 126.04, 123.03, 115.13, 114.26, 55.79.
실시예 17 : 표 1의 화합물 (128)
경로 A에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 2-클로로퀴놀린 (81.5mg), 2-아미노피리미딘 (52.3mg), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (128) (53.3mg)을 수득하였다.
실시예 18 : 표 1의 화합물 (135)
경로 A에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 2-클로로퀴녹살린 (82.0mg), 2-아미노피리딘 (51.7mg), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg) in 2 mL of t-BuOH의 혼합물로부터 화합물 (135) (47.7mg)을 수득하였다.
실시예 19 : 표 1의 화합물 (136)
경로 A에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 2-클로로퀴녹살린 (82.0mg), 2-아미노-3메틸피리딘 (59.4mg), Pd(OAc)2 (2.2 mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (136) (35.4mg)을 수득하였다.
실시예 20 : 표 1의 화합물 (137)
경로 A에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 2-클로로퀴녹살린 (82.0mg), 2-아미노-5-시아노피리딘 (65.4mg), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (137) (79.6mg)을 수득하였다.
실시예 21 : 표 1의 화합물 (138)
경로 A에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 2-클로로퀴녹살린 (82.0mg), 6-아미노-2-피콜린 (59.4mg), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456mg)의 혼합물로부터 화합물 (138) (89.4mg)을 수득하였다.
실시예 22 : 표 1의 화합물 (142)
경로 A에 따라, 2 mL의 t-BuOH 중 2-클로로퀴녹살린 (82.0mg), 2-아미노피리미딘 (52.3mg), Pd(OAc)2 (2.2mg), 잔트포스 (5.8mg) 및 Cs2CO3 (456 mg)의 혼합물로부터 화합물 (142) (47.0mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ10.07 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.7, 2H), 8.04 (d, J = 7.8, 1H), 7.83 (d, J = 7.9, 1H), 7.68 (t, J = 8.6, 1H), 7.58 (t, J = 7.4, 1H), 6.92 (t, J = 4.6, 1H).
MS (ESI) [M+H]+= 224
실시예 23 : 표 1의 화합물 (146)
경로 A에 따라, 14 mL의 t-BuOH 중 4-메톡시-7-클로로-퀴놀린* (500.0mg), 2-아미노-4-메틸피리딘 (0.310g) XPhos (123.0mg), K2CO3 (1.41g) 및 Pd2dba3 (118.0mg)의 혼합물로부터 화합물 146 (500mg)을 수득하였다.
* 4-메톡시-7-클로로-퀴놀린의 제조:
1목 둥근 바닥 플라스크에서, 메탄올 (16mL) 중 1.25 M의 염화수소 중에 4,7-다이클로로- 퀴놀린 (5.0g, 0.025mol)을 용해시킨다. 혼합물을 밤새 환류 가열한다. 16 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 실온에서 식힌다. 혼합물을 감압하에서 농축한다. 이탄산 나트륨 (50mL, 0.6mol) (포화 수용액)에 고체를 용해시키고 용액을 에틸 아세테이트(100mL, 1mol) (4x25ml)로 추출한다. 유기층을 염화나트륨(50mL, 0.8mol) (포화 수용액) (2x25ml)으로 세척하고 Na2SO4를 통해 건조하고 감압하에서 농축하여 4-메톡시-7-클로로-퀴놀린 (4,5g 엷은 황색 분말)을 수득한다.
MS (ESI) [M+H]+= 194
실시예 24 :
약물동력학적 데이타
본 발명의 화합물에 대해 약물동력학적 시험을 수행하여 치료, 구체적으로 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태를 예방, 저해 또는 치료하는데 있어서 활성 성분으로서 이들의 관련성을 증명하였다.
하기 물질 및 방법을 사용하였다.
물질 및 방법
HGPS를 유도하는 LMNA mRNA의 미니진(Minigene) 구조 재생산 비정상적인 스플라이싱
LMNA 엑손 11에서 암호(cryptic) 5' 스플라이스 부위의 용도와 관련된 인자(들)을 동정하고 특정화하기 위하여, 이러한 스플라이싱 작업을 개괄하는 생체외(ex vivo) 시스템을 진행시켰다. 돌연변이 및 야생형 구조체의 클로닝 (도식적으로 표현하기 위해 도 1a에 나타냄)을 야생형 또는 돌연변이에서 β-글로빈 첫 번째 엑손의 142 nts, β-글로빈 첫 번째 인트론의 130 nts, LMNA 엑손 11의 270 nts, 인트론 11의 322 nts 및 엑손 12의 46 nts를 함유하는 미니진 (minigene)이 삽입된 TOPO-TA 클로닝 벡터를 사용하여 수행하였다. 이러한 시스템을 사용하여 LMNA의 엑손 11에서 GGC > GGT 돌연변이에 의해 활성화된 스플라이싱 작업을 배양된 HeLa 세포에서의 감염(도 1b, 레인 WT 및 Mut) 및 시험관내 합성 방사표지된 기질(패널 C)을 사용하는 시험관내 스플라이싱 실험에 의해 확인하였다. 포인트 돌연변이를 함유하거나 또는 함유하지 않는 미니진 구조체의 감염 실험은 조로증 환자에서와 유사하게 돌연변이가 정상적인 스플라이스 부위(인트론 11 위치 1)의 사용으로부터 돌연변이의 상단 암호 스플라이스 부위(엑손 11 위치 1819)의 사용을 유도한다는 것을 증명하였다(도 1, 레인 WT 및 Mut와 비교되는 패널 C). 150 분 동안의 시험관내 스플라이싱 활동에 이어지는 비정상적인 스플라이싱은 야생형 기질로 관찰되며(도 1c, 레인 1-7), 돌연변이는 암호 스플라이스 부위 사용에 대한 특권이 없음을 암시한다. 돌연변이는 이러한 암호 스플라이스 부위의 선택의 효율을 단순하게 증가시킨다(도 1c, 레인 8-15).
이러한 루시퍼라제 시스템의 장점을 취하였다. 루시퍼라제 분석은 극도로 민감하며 신속한 분석이다. 선형 결과는 8 자릿수 이상의 효소 농도를 통해 볼 수 있다. 또한, 루시퍼라제 분석은 고-처리량 적용에 매우 적합하다. LMNA 비정상적인 스플라이싱을 억제하는 화합물에 대한 중간 처리 스크리닝 (mid throughput screening)을 구축하기 위하여, LMNA 유전자의 엑손 11, 인트론 11 및 엑손 12 부분이 루시퍼라제 cDNA와 함께 융합되어있는 플라스미드를 구축하였다 (도 2). 야생형 (WtLMNA luc) 및 엑손 11 변이를 갖는 돌연변이 (MutLMNA-luc) 모두를 제작하였다. 이러한 제작에서, 엑손 11에 단일 초기 코돈이 생성되어, 예컨대 정확한 스플라이싱이 루시퍼라제 발현을 유도하는 반면, 비정상적인 스플라이싱은 초기 코돈을 건너뛰어 루시퍼라제 발현을 억제한다. HaLa 세포에서의 감염 후 루시퍼라제 분석 (도 2b) 및 RT-PCR (도 2c)는 WtLMNA-luc가 야생형 스플라이싱 및 대량의 루시퍼라제 활성을 우세하게 생성하지만, WtLMNA-luc은 감소된 루시퍼라제 발현을 갖는 비정상적인 스플라이싱 프로파일을 재설한다 (도 2b 및 C, Wt과 Mut을 비교). MTS에서 이러한 시스템을 사용하기 위해서 INVITROGEN으로부터 flp 시스템을 사용하여 LMNA 변이 (MutLMNA-luc 세포주)를 포함하는 루시퍼라제 수용체의 단일 통합 복제를 함유하는 안정적인 293 세포주를 생성하였다. 이러한 시스템은 루시퍼라제 활성을 향상시킬 수 있는 화합물에 대한 MTS를 수행할 수 있도록 한다.
플라스미드 구조. LMNA 시퀀스 (엑손 11, 인트론 11의 1278 bp 및 엑손 11의 46 bP)를 특이적 프라이머를 사용하여 대조군 또는 환자의 세포 게놈 DNA로부터 PCR-증포하였다. PCR 단편을 콘서트 래피드 PCR 정제 시스템 (Concert Rapid PCR purification system)으로 정제하고 βGlobin 카세트 (문헌[Labourier et al., 1999 - Recognition of exonic splicing enhancer sequences by the Drosophila splicing repressor RSF1. Nucleic Acids Res. 27, 2377-2386])를 함유하는 pSpβm3S1 플라스미드의 BamHI 및 EcoRI 제한효소 부위에 서브클로닝하여 βGlo3S1LMNAwt 및 βGlo3S1LMNAmut 구조체를 수득하였다. 이어서, 키메라 βGlo-LMNA 시퀀스를 감염 및 시험관내 스플라이싱 실험에 사용되는 pcDNA3.1D/V5-His-TOPO 벡터 (Invitrogen)에 삽입하였다. 인트론 11의 제거가 루시퍼라제 활성을 갖는 융합 단백질을 코딩하는 전사체를 생성하도록 하기 위해 단일 개시 코돈 ATG를 LMNA의 엑손 11에 유지시키고, 상기 개시된 LMNA 시퀀스를 Fyrefly 루시퍼라제 cDNA (LMNAlucWT) 3' 말단에 융합하였지만, 변이된 엑손 11 (LMNAlucMut)의 암호 스플라이스 부위의 사용은 루시퍼라제의 발현을 방지하는 개시 코돈을 제거한다. 모든 시컨스를 pcDNA3 Flp-In 벡터 (Invitrogen)에 클로닝하였다.
감염 및 RT-PCR. 스플라이싱 수용체 구조체를 사용하는 HeLa 세포의 감염을 제조자의 지침에 따라 lipofectAMINE 2000 시약 (Invitrogen)을 사용하여 수행하였다. 감염 후 24시간 후에 총 RNA를 RNA-PLUSTM (Quantum Bioprobe)를 사용하여 정제하였다. 암머삼-파마시아(Amersham - Pharmacia) 제1 가닥 cDNA 합성 키트를 사용하여 2 μg의 RNA로부터 제1 가닥 DNA를 합성하였다. PCR 분석을 위하여 반응액의 1/15를 Tap 중합효소 (Invitrogen)를 사용하여 증폭하였다. 사이클 회수는 선형을 유지하기 위해 최소로 유지하였다. PCR 산물을 에티디움 브로마이드를 함유하는 1.5 % 아가로오즈 겔 상에서 분리하고 UV 광하에서 가시화하였다.
LMNAlucMut 미니진의 단일 복제를 함유하는 안정적인 293 세포주를 제조자의 지침에 따라 Flp-In 시스템(Invitrogen)을 사용하여 수득하였다. 몇개의 클론을 수득하고, 단지 하나의 클론을 전체 화학 라이브러리 (293FLP LMNA LUC cells # 8)를 스크리닝하는데 사용하였다.
핵 추출물 제조, 스플라이싱 및 보완 분석. 문헌[Dignam et al., 1983 - Eukaryotic gene transcription with purified components. Methods Enzymol. 101, 582-598]에 따라 HaLa 세포 핵 추출물을 제조하였다. 20 단위의 T7 RNA 중합효소의 존재하에서 pre-mRNA를 시험관내 전사에 의해 합성하였다.
제조자의 조건에 따라 25 μl 반응액 중에 적절한 선형 플라스미드 1μg 및 5 μM [α-32P] UTP (3000 Ci/mmol)을 방치하였다. 시험관내 전사를 Cerenkov 계산에 의해 정량하였다. 스플라이싱 반응을 전술된 바와 같은 표준 조건 하에서 실시하였다(문헌 [Tazi et al., 1986 - A protein that specifically recognizes the 3' splice site of mammalian pre-mRNA introns is associated with a small nuclear ribonucleoprotein. Cell 47, 755-766]). 스플라이싱 산물을 7% 변성 폴리아크릴아마이드 겔 상에서 전기영동에 의해 분석하고 방사능 사진 촬영에 의해 나타내었다.
물질
293FLP LMNA LUC 세포 #8
50mg/mL에서 히그로마이신(Hygromycin) B (invitrogen 10687-010)
Dulbecco의 개질화 이글 배지 (D-MEM (1X) + GlutaMAX, 액체 (invitrogen 31966-021)
Dulbecco의 인산완충용액 (D-PBS) (1X), 액체 (invitrogen 14190-169)
트립신 2.5 %
소 태아 (FCS)
페니실린 (P)
스트렙토마이신 (S)
수동적 용균 완충액 (PLB) (5 배) (Promega)
브래드포드 시약 (B6916)
루시퍼라제 분석 완충액
96웰 플레이트 살균액, V - 모양 (greiner bio-one 651,180)
96웰 마이크로플레이트 멸균액, 평면 바닥 (greiner bio-one 655,180)
96웰 마이크로플레이트, 평면 바닥, Cimney Well (greiner bio-one 655,075)
CellTiter 96® AQueous One Solution (Promega G3581)
방법
첫 번째 날
500 μM의 플레이트
96웰 플레이트 멸균액에 V-형 하나인 50mM의 약물 화합물의 0.5μl를 넣은 다음 10 % DMSO의 49.5 ㎕를 첨가하였다.
복제 플레이트
500μM의 약물의 47 ㎕를 파이펫(pipet)한 다음, 200 ㎕의 DMEM + 히그로마이신 B를 첨가하였다. 이 단계에서 약물 화합물의 농도는 10μM 이다. 96웰 마이크로플레이트 멸균 평면 바닥에 100 ㎕를 분리하고(추가로 루시퍼라제 플레이트이라고도 함), 다른 하나에 50 ㎕를 분리하였다(추가로 독성 판이라고도 함).
D-PBS로 한번 293FLP LMNA LUC 세포를 세척한 다음 1 ml 트립신 EDTA를첨가하였다. 37℃에서 2~3분 동안 배양을 진행하였다. 이어서, 9 ml DMEM (10 % FCS를 포함함, P/S)를 첨가하였다.
7 ㎕의 세포 현탁액을 취하고 14 ㎕의 블루 트립판을 첨가하여 세포를 세었다. 한편 세포 현탁액을 실온 (RT)에서 5 분 동안 1,200 rpm으로 원심분리하였다.
세포 농도는 DMEM + 히그로마이신 B로 ml 당 105 세포를 야기하여 100 ㎕ 당 104 세포를 가졌다.
루시퍼라제 플레이트
100 ㎕의 현탁액 세포를 첨가하여 (100 ㎕ 당 104 세포), 화합물의 최종 농도는 5μM 이었다.
독성 플레이트
50 ㎕의 현탁액 세포를 첨가하였다. 화합물의 최종 농도는 5 μM이었다.
48 시간 후
독성 플레이트
20 ㎕의 CellTiter 96® AQueous One Solution을 웰 당 첨가하였다. 37℃에서 2 시간 동안 배양을 진행하였다. 흡광도는 490nm에서 빨간색이었다.
루시퍼라제 플레이트
웰의 배지를 천천히 제거한 다음 150 ㎕의 D-PBS 1X를 천천히 첨가하여 1회 세척하였다. D-PBS를 제거하였다. 40 ㎕의 PLB 1X를 첨가하고 실온에서 30 분 동안 배양하였다.
20 ㎕의 세포 용균액을 96웰 마이크로플레이트 평판 바닥 Cimney Well에 넣었다. 70 ㎕의 루시페린 분석 기질을 첨가하였다. 하나는 1초 동안 발광을 나타내었다.
200 ㎕의 브래드포드 시약을 남아있는 세포 용균액 (20 ㎕)에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 배양한 다음 595nm에서 흡광도를 기록할 수 있다. 범위는 만들 수 있다. 대개 5 가지 상이한 농도를 시험하였다: 0.25, 0.5, 0.75, 1 및 1.25 mg/ml.
결과
본 발명에 따른 화합물은 MutLMNA-luc 세포주가 비처리된 대조군과 비교하여 3 내지 7 배 범위의 루시퍼라제 활성의 증가를 나타내었다.
구체적으로, 이러한 결과를 본 발명에 따른 일부 화합물에 대해 다음과 같이 나타내었다.
Figure 112018087947750-pat00108
Figure 112018087947750-pat00109
Figure 112018087947750-pat00110
Figure 112018087947750-pat00111
Figure 112018087947750-pat00112
Figure 112018087947750-pat00113
Figure 112018087947750-pat00114
이와 같이, 본 발명에 개시된 화합물에 대해 수행한 시험 결과로부터 상기 화합물이 조기 노화와 관련된 질병을 억제, 예방 및/치료하는데 유용하다는 것을 알 수 있으며, 핵산 라민 A 유전자의 비정상적인 스플라이싱과 연관된 것을 짐작할 수 있다. 보통 상기 질병은 허친슨 길포드(Hutchinson Guilford) 조로증 증후군 (HGPS), 조로증, HIV 감염과 관련된 조기 노화, 근육 퇴행 위축, 샤르코-마리-투스 질환(Charcot-Marie-Tooth disease), 베르너(Werner) 증후군 뿐만 아니라 죽상 경화증, 인슐린 내성 타입 II 당뇨병, 백내장, 골다공증 및 피부 노화, 예컨대 제한 피부병증을 포함할 수 있다.
이러한 목적을 위하여 상기 화합물의 효과적인 양을 조기 노화, 구체적으로 조로증을 앓고 있는 환자 및 이전에 상기 질환을 경험한 환자에게 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) 또는 (Iee)의 화합물 중 선택된 하나 이상의 화합물, 상기 정의된 바와 같은 화합물 I 내지 168 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염들 중 하나의 조기 노화, 구체적으로 조로증과 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태를 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ia), (Ia'), (Ic), (Id), (Ii'), (Ij'), (Ij"), (Ij"'), (Ik), (Io), (Ip) 및 (Ir) 및 상기 정의된 바와 같은 화합물 (1), (2), (5)-(7), (10)-(16), (18), (21)-(44), (46)-(74), (105)-(108), (124)-(130), (135)-(141), (145)-(147), (150)-(154), (159), (160)-(165), (168) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 임의의 염 하나 이상을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
따라서, 이러한 약학 조성물은 효과적인 양의 상기 화합물 및 하나 이상의 약학적 부형제를 포함한다.
전술된 부형제는 투약 형태 및 목적하는 투여 모드에 따라 선택된다.
본원에서, 이들은 임의의 약학적 형태일 수 있으며, 이는 예를 들어 일반 또는 코팅 정제, 경질 젤라틴, 연질 캡슐 및 기타 캡슐, 좌약 또는 마실 수 있는, 예컨대 현탁액, 시럽, 또는 주사용 용액 또는 현탁액의 형태로, 활성 물질 0.1 내지 1000 mg의 1일 투여량으로 적합한 부형제와 함께 장내 또는 비경구 투여에 적합하다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) 또는 (Iee)의 화합물 중 선택된 하나 이상의 화합물, 상기 정의된 바와 같은 화합물 I 내지 168 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염들 중 하나의 조기 노화, 구체적으로 조로증과 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태 뿐만 아니라 전술된 모든 질병을 억제, 예방 및/또는 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I), (I'), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (Io), (Ip), (Iq), (Ir) 또는 (Iee)의 화합물 중 선택된 하나 이상의 화합물, 상기 정의된 바와 같은 화합물 I 내지 168 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염들 중 하나를 효과적인 양으로 조기 노화 또는 전술된 모든 질병을 앓는 환자에게 투여하는 단계를 적어도 포함하는 조기 노화 또는 전술된 모든 질병을 앓는 환자의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019016274701-pat00115
    (Ic)
    상기 식에서,
    R은 독립적으로 수소원자, 또는 (C1-C3)알킬 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C4)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
    n은 1이고,
    n'은 1이고,
    R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고,
    R'는 수소원자이고,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소원자이고,
    단, R 및 R'는 동시에 수소원자가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R은 독립적으로 (C1-C3)알킬 기, -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, -NO2 기, -NR1R2 기 및 (C1-C4)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
    n은 1이고,
    n'은 1이고,
    R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고,
    R'는 수소원자이고,
    R1 및 R2는 수소원자인, 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R은 독립적으로 (C1-C3)알킬 기, -NO2 기 및 (C1-C4)알콕시 기로부터 선택된 기이고,
    n은 1이고,
    n'은 1이고,
    R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고,
    R'는 수소원자인, 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 하기 중에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    - (10) (3-메톡시-피리딘-2-일)-퀴놀린-3-일-아민
    - (11) 퀴놀린-3-일-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
    - (12) (5-니트로-피리딘-2-일)-퀴놀린-3-일-아민
    - (13) (5-메틸-피리딘-2-일)-퀴놀린-3-일-아민
    - (14) 2-(퀴놀린-3-일아미노)-이소니코틴산
    - (105) N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-3-아민
    - (106) N-(3-니트로피리딘-2-일)퀴놀린-3-아민
    - (159) N-(3-아미노피리딘-2-일)퀴놀린-3-아민
    - (118) N-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-아민
    - (121) N-(피리딘-4-일)퀴놀린-3-아민
    - (132) N-(피라진-2-일)퀴놀린-3-아민
    - (149) 5,8-다이메틸-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)이소퀴놀린-6-아민.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 화학식 (Ic)의 화합물의 상기 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 트리플루오로아세테이트, 아스코르베이트, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 포르메이트, 아세테이트 및 말레이트로부터 선택된 것인 화합물.
  6. 하기 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 임의의 하나를 포함하는, 허친슨 길포드(Hutchinson Guilford) 조로증 증후군 (HGPS), 조로증, HIV 감염과 관련된 조기 노화, 근육 퇴행 위축, 샤르코-마리-투스 질환(Charcot-Marie-Tooth disease), 베르너(Werner) 증후군, 인슐린 내성 타입 II 당뇨병, 골다공증 및 피부 노화, 제한 피부병증(restrictive dermopathy)으로부터 선택된 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태를 예방, 억제 또는 치료하기 위한 약학적 조성물:
    Figure 112019016274701-pat00119
    (Ic)
    상기 식에서
    R은 독립적으로 수소원자, 또는 -COOR1 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, -NO2 기, -NR1R2 기, (C1-C4)알콕시 기, 및 (C1-C3)알킬 기로부터 선택된 기이고,
    n은 1이고,
    n'은 1이고,
    R'는 수소원자이고,
    R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬 기이고,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소원자이다.
  7. 하기 중에서 선택된 화합물을 포함하는, 허친슨 길포드(Hutchinson Guilford) 조로증 증후군 (HGPS), 조로증, HIV 감염과 관련된 조기 노화, 근육 퇴행 위축, 샤르코-마리-투스 질환(Charcot-Marie-Tooth disease), 베르너(Werner) 증후군, 인슐린 내성 타입 II 당뇨병, 골다공증 및 피부 노화, 제한 피부병증(restrictive dermopathy)으로부터 선택된 조기 노화와 관련된 병리학적 또는 비병리학적 상태를 예방, 억제 또는 치료하기 위한 약학적 조성물:
    - (9) 피리딘-2-일-퀴놀린-3-일-아민
    - (10) (3-메톡시-피리딘-2-일)-퀴놀린-3-일-아민
    - (11) 퀴놀린-3-일-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
    - (12) (5-니트로-피리딘-2-일)-퀴놀린-3-일-아민,
    - (13) (5-메틸-피리딘-2-일)-퀴놀린-3-일-아민
    - (14) 2-(퀴놀린-3-일아미노)-이소니코틴산
    - (105) N-(6-메틸피리딘-2-일)퀴놀린-3-아민
    - (106) N-(3-니트로피리딘-2-일)퀴놀린-3-아민
    - (159) N-(3-아미노피리딘-2-일)퀴놀린-3-아민
    - (118) N-(피리딘-3-일)퀴놀린-3-아민
    - (121) N-(피리딘-4-일)퀴놀린-3-아민
    - (132) N-(피라진-2-일)퀴놀린-3-아민
    - (149) 5,8-다이메틸-N-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)이소퀴놀린-6-아민
    - 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 트리플루오로아세테이트, 아스코르베이트, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 포르메이트, 아세테이트 및 말레이트로부터 선택된 것인 약학적 조성물.
  9. 삭제
KR1020187025623A 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물 Active KR101982461B1 (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18655209P 2009-06-12 2009-06-12
US18654409P 2009-06-12 2009-06-12
EP20090305540 EP2266972A1 (en) 2009-06-12 2009-06-12 New chemical molecules that inhibit the splicing mechanism for treating diseases resulting from splicing anomalies
US61/186,552 2009-06-12
EP09305540.8 2009-06-12
EP09162630A EP2261214A1 (en) 2009-06-12 2009-06-12 Compounds useful to treat premature aging and in particular progeria
EP09162630.9 2009-06-12
US61/186,544 2009-06-12
PCT/IB2010/052652 WO2010143170A2 (en) 2009-06-12 2010-06-14 Compounds useful for treating premature aging and in particular progeria

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177031675A Division KR101897221B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물

Related Child Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197004604A Division KR102016889B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
KR1020197004606A Division KR102016891B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
KR1020197004605A Division KR102016890B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180100735A KR20180100735A (ko) 2018-09-11
KR101982461B1 true KR101982461B1 (ko) 2019-05-24

Family

ID=43309298

Family Applications (14)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197004608A Active KR102016893B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
KR1020187025624A Active KR101973348B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
KR1020197004604A Active KR102016889B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
KR1020187025625A Active KR101982462B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
KR1020127000914A Ceased KR20120051643A (ko) 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
KR1020187025626A Active KR101982463B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
KR1020177031675A Active KR101897221B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
KR1020127000916A Active KR101769616B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 암 치료에 유용한 화합물
KR1020177021820A Active KR101863021B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 암 치료에 유용한 화합물
KR1020197004606A Active KR102016891B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
KR1020197004605A Active KR102016890B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
KR1020197004607A Active KR102016892B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
KR1020187025623A Active KR101982461B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
KR1020127000915A Active KR101789275B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 에이즈 치료에 유용한 화합물

Family Applications Before (12)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197004608A Active KR102016893B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
KR1020187025624A Active KR101973348B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
KR1020197004604A Active KR102016889B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
KR1020187025625A Active KR101982462B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
KR1020127000914A Ceased KR20120051643A (ko) 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
KR1020187025626A Active KR101982463B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
KR1020177031675A Active KR101897221B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
KR1020127000916A Active KR101769616B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 암 치료에 유용한 화합물
KR1020177021820A Active KR101863021B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 암 치료에 유용한 화합물
KR1020197004606A Active KR102016891B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
KR1020197004605A Active KR102016890B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
KR1020197004607A Active KR102016892B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127000915A Active KR101789275B1 (ko) 2009-06-12 2010-06-14 에이즈 치료에 유용한 화합물

Country Status (23)

Country Link
US (7) US9145367B2 (ko)
EP (6) EP4198022A1 (ko)
JP (8) JP5826745B2 (ko)
KR (14) KR102016893B1 (ko)
CN (13) CN106928205B (ko)
AU (3) AU2010258295B2 (ko)
BR (5) BRPI1010772B8 (ko)
CA (5) CA2764026C (ko)
CU (4) CU24461B1 (ko)
DK (4) DK2440547T3 (ko)
ES (4) ES2938532T3 (ko)
FI (3) FI2440547T3 (ko)
HR (3) HRP20230143T1 (ko)
HU (2) HUE045548T2 (ko)
LT (1) LT2440547T (ko)
MX (10) MX364280B (ko)
PL (4) PL2440546T3 (ko)
PT (4) PT2440546T (ko)
RU (1) RU2567752C2 (ko)
SI (1) SI2440547T1 (ko)
TR (1) TR201910781T4 (ko)
WO (3) WO2010143170A2 (ko)
ZA (2) ZA201109032B (ko)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4198022A1 (en) 2009-06-12 2023-06-21 Abivax Preparation of compounds useful for treating aids
HRP20191460T1 (hr) * 2009-06-12 2019-11-15 Abivax Spojevi korisni za liječenje raka
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
CN102656163B (zh) 2009-09-03 2016-01-13 拜奥埃内杰尼克斯公司 抑制pask的杂环化合物
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2465502A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-20 Société Splicos Compounds useful for treating AIDS
US9073902B2 (en) 2011-01-05 2015-07-07 Bioenergenix, Llc Substituted quinoxaline carboxylic acid compounds for the inhibition of PASK
CA2828349C (en) 2011-03-02 2019-05-21 John M. Mccall Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
US8916561B2 (en) 2011-03-02 2014-12-23 Bioenergenix, Llc Substituted quinoxaline compounds for the inhibition of PASK
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
FR2987627B1 (fr) 2012-03-05 2016-03-18 Splicos Utilisation de rbm39 comme biomarqueur
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US20150150869A1 (en) 2012-06-20 2015-06-04 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for treating diseases involving bcl-2 family proteins with quinoline derivatives
US9145411B2 (en) 2012-08-02 2015-09-29 Asana Biosciences, Llc Substituted amino-pyrimidine derivatives
WO2014028479A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 Envoy Therapeutics, Inc. Quinoxaline derivatives as gpr6 modulators
WO2014065209A1 (ja) * 2012-10-23 2014-05-01 日本曹達株式会社 ピリジン化合物またはその塩、有害生物防除剤、殺虫剤または殺ダニ剤、および外部寄生虫防除剤
EP2922544B1 (en) 2012-11-21 2018-08-01 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for treating diseases involving bcl-2 family proteins with quinoline derivatives
GB201301571D0 (en) * 2012-11-27 2013-03-13 Fundanci N Pedro Barri De La Maza Product and use
US20140194465A1 (en) * 2013-01-04 2014-07-10 Novarx Corporation Compositions for treatment of cancer
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2015001518A1 (en) * 2013-07-05 2015-01-08 Splicos Bicyclic compounds useful for treating diseases caused by retroviruses
US9879014B2 (en) 2013-07-12 2018-01-30 Kyoto University Method for screening substance capable of inhibiting abnormal splicing causative of onset or progress of disease
US10732182B2 (en) 2013-08-01 2020-08-04 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Method for predicting cancer sensitivity
JP6538044B2 (ja) 2013-10-30 2019-07-03 ユートロピクス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 化学療法感受性および化学毒性を判定する方法
JO3466B1 (ar) 2013-12-20 2020-07-05 Takeda Pharmaceuticals Co مواد ضابطة لتترا هيدرو بيريدوبيرازينات من gpr6
US10179783B2 (en) 2014-02-14 2019-01-15 Taketa Pharmaceutical Company Limited Tetrahydropyridopyrazines as modulators of GPR6
US10736900B2 (en) 2014-03-26 2020-08-11 Astex Therapeutics Ltd Combinations of an FGFR inhibitor and an IGF1R inhibitor
WO2015144804A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Astex Therapeutics Ltd Combinations
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
EP2975034A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax A quinoline derivative for the treatment of inflammatory diseases and AIDS
EP2974729A1 (en) * 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
JP6990586B2 (ja) 2015-01-30 2022-01-12 サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィック デルタ１３３ｐ５３ベータおよびデルタ１３３ｐ５３ガンマアイソフォームはがん幹細胞のバイオマーカーである
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
EP3059236A1 (en) * 2015-02-23 2016-08-24 Abivax A new quinoline derivative for use in the treatment and prevention of viral infections
EP3058940A1 (en) 2015-02-23 2016-08-24 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment or prevention of viral infection
EP3059591A1 (en) 2015-02-23 2016-08-24 Abivax Methods for screening compounds for treating or preventing a viral infection or a virus-related condition
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
US11155555B2 (en) 2015-09-23 2021-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds
AU2016328693B2 (en) 2015-09-23 2021-03-11 Janssen Pharmaceutica Nv Bi-heteroaryl substituted 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer
US10646465B2 (en) 2015-12-17 2020-05-12 Biokine Therapeutics Ltd. Small molecules against cancer
EP3741432B1 (en) 2015-12-17 2023-05-10 AlonBio Ltd. Quinolin-2,4-one derivatives for inhibiting chemokine activity
CA3010690A1 (en) * 2016-02-03 2017-08-10 Janssen Pharmaceutica Nv Tau pet imaging ligands
WO2017158201A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Ratiopharm Gmbh Process for preparing quinolin-2-yl-phenylamine derivatives and their salts
JP6946412B2 (ja) 2016-07-18 2021-10-06 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． タウｐｅｔ画像化リガンド
AR112027A1 (es) * 2017-06-15 2019-09-11 Biocryst Pharm Inc Inhibidores de alk 2 quinasa que contienen imidazol
EP3645029B1 (en) 2017-06-26 2023-01-18 Institut Pasteur Treatments to eliminate hiv reservoirs and reduce viral load
EP3676252B1 (en) * 2017-08-29 2023-11-29 Chulabhorn Foundation Derivatives and composition of quinoline and naphthyridine
US20200039989A1 (en) * 2018-03-01 2020-02-06 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of dyrk/clk and uses thereof
WO2019186277A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Institut Pasteur Ultrasensitive hiv-1 p24 detection assay
EP3594205A1 (en) * 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-aryl derivatives for treating a rna virus infection
EP3594206A1 (en) 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-quinoline derivatives for treating a rna virus infection
EP3669873A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases
WO2020128033A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Institut Pasteur Cellular metabolism of hiv-1 reservoir seeding in cd4+ t cells
EP3669874A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment or prevention of cancer
KR20220009442A (ko) 2019-05-15 2022-01-24 아론바이오 리미티드 암 치료, 케모카인 활성 억제 및/또는 세포사 유도를 위한 소분자
KR20220134569A (ko) 2020-01-31 2022-10-05 아비박스 8-클로로-n-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)퀴놀린-2-아민의 비정질 고체 분산체
EP3858815A1 (en) 2020-01-31 2021-08-04 Abivax Co-crystals and salts of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine
EP3858336A1 (en) 2020-01-31 2021-08-04 Abivax Amorphous solid dispersion of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine
CA3172179A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Jamal Tazi Compounds for treating or preventing a coronaviridae infection & methods and uses for assessing the occurrence of a coronaviridae infection
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
FI4175719T3 (fi) 2020-07-02 2025-07-11 Incyte Corp Trisyklisiä ureayhdisteitä jak2 v617f:n estäjinä
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
CA3211748A1 (en) 2021-02-25 2022-09-01 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors
EP4063351A1 (en) 2021-03-26 2022-09-28 Abivax Preparation method of quinoline derivative compounds
CA3219657A1 (en) 2021-05-27 2022-12-01 Fanglong Yang Quinolinamine compound, preparation method therefor and application thereof in pharmaceuticals
KR20230072900A (ko) 2021-11-18 2023-05-25 동우 화인켐 주식회사 마이크로 led 구조체 및 이의 제조방법
EP4212156A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator
EP4215196A1 (en) 2022-01-24 2023-07-26 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a jak inhibitor
CN118591528A (zh) * 2022-01-24 2024-09-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 喹啉胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20240163688A (ko) 2022-03-17 2024-11-19 인사이트 코포레이션 Jak2 v617f 억제제로서의 삼환계 우레아 화합물
WO2024109936A1 (zh) 2022-11-25 2024-05-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种喹啉胺类化合物晶型及其制备方法
WO2025027388A1 (en) 2023-08-01 2025-02-06 Abivax Obefazimod for treatment of ulcerative colitis
WO2025045123A1 (zh) * 2023-08-30 2025-03-06 江苏正大丰海制药有限公司 用于调节微小rna-124活性的化合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008101935A2 (fr) 2007-02-19 2008-08-28 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nouveaux composés dérivés d'indole et compositions pharmaceutiques les contenant

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR400973A (fr) 1909-03-19 1909-08-13 Jean Victor Massillon Nouveau sertisseur à main pour la fabrication des cartouches
GB585362A (en) 1944-08-31 1947-02-05 Francis Henry Swinden Curd New heterocyclic compounds
BE486034A (ko) 1947-11-28
DE958647C (de) 1952-12-28 1957-02-21 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von 7-Amino-2-oxy-4-methyl-chinolinen
FR2387229A1 (fr) 1977-04-13 1978-11-10 Anvar Dipyrido (4,3-b) (3,4-f) indoles, procede d'obtention, application therapeutique et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2436786A1 (fr) 1978-09-21 1980-04-18 Anvar Nouveaux derives des pyrido (4,3-b) carbazoles (ellipticines), substitues en position 1 par une chaine polyaminee, leur obtention et leur application a titre de medicaments
FR2627493B1 (fr) 1988-02-23 1991-10-31 Sanofi Sa Procede de preparation de derives d'isoquinoleine
FR2645861A1 (fr) 1989-04-17 1990-10-19 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de dipyrido (4,3-b) (3,4-f) indoles pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement du sida
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
CA2368688C (en) 1999-04-05 2009-08-11 City Of Hope Novel inhibitors of formation of advanced glycation endproducts (age's)
UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
DE10013318A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Merck Patent Gmbh Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate
MXPA03006519A (es) 2001-01-22 2004-10-15 Memory Pharm Corp Inhibidores de 4 fosfodiesterasa.
DE60335635D1 (de) 2002-05-22 2011-02-17 Amgen Inc Aminopyrimidin-derivate zur verwendung als vanilloid-rezeptor-liganden zur behandlung von schmerzen
AU2002950217A0 (en) * 2002-07-16 2002-09-12 Prana Biotechnology Limited 8- Hydroxy Quinoline Derivatives
BR0312999A (pt) * 2002-07-19 2005-06-07 Memory Pharm Corp Compostos, composições farmacêticas, método para aumentar a cognição, de tratamento, de inibição da atividade de enzima pde4 em um paciente
FR2849474B3 (fr) 2002-12-27 2004-12-03 Olivier Jean Noel Juin Installation de transformation de l'energie cinetique d'un fluide en energie electrique
WO2004078731A1 (fr) 2003-03-06 2004-09-16 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Acides quinoline-carboxyliques et leurs derives et bibliotheque focalisee
EP1601357A4 (en) 2003-03-10 2007-10-03 Schering Corp HETEROCYCLIC KINASE INHIBITORS: METHOD OF USE AND SYNTHESIS
FR2859475A1 (fr) 2003-09-04 2005-03-11 Centre Nat Rech Scient Utilisation de composes derives d'ellipticine et d'aza-ellipticine pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage
FR2859474B1 (fr) 2003-09-04 2006-01-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de composes derives d'indole pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage
CA2542329A1 (en) * 2003-10-16 2005-04-28 Chiron Corporation 2,6-disubstituted quinazolines, quinoxalines, quinolines and isoquinolines as inhibitors of raf kinase for treatment of cancer
JP4768628B2 (ja) * 2003-11-19 2011-09-07 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｍｅｋの二環系阻害剤及びその使用方法
JP2008519814A (ja) 2004-11-12 2008-06-12 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ プロテインキナーゼ酵素の活性部位と結合する窒素複素環式芳香族化合物
EP1853265B1 (en) 2005-01-28 2016-01-27 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Farnesyltransferase inhibitors for use in the treatment of laminopathies, cellular aging and atherosclerosis
WO2007000876A1 (ja) 2005-06-29 2007-01-04 Adeka Corporation 樹脂添加剤組成物及びその樹脂組成物
US7820664B2 (en) * 2007-01-19 2010-10-26 Bayer Schering Pharma Ag Inhibitors of MEK
FR2903312B1 (fr) 2006-07-05 2008-09-26 Univ Aix Marseille Ii Utilisation d'inhibiteurs d'hmg-coa reductase et de farnesyl-pyrophosphate synthase dans la preparation d'un medicament
US8030487B2 (en) 2006-07-07 2011-10-04 Targegen, Inc. 2-amino—5-substituted pyrimidine inhibitors
WO2008115870A2 (en) * 2007-03-16 2008-09-25 Mount Sinai School Of Medicine Induction and/or maintenance of tumor dormancy by disruption of urokinase plasminogen activator receptor-integrin interaction
DE112008001206B4 (de) * 2007-05-17 2019-01-31 Lg Chem. Ltd. Neue Anthrazen-Derivate und organische elektronische Vorrichtung, die diese verwendet
UY31272A1 (es) * 2007-08-10 2009-01-30 Almirall Lab Nuevos derivados de ácido azabifenilaminobenzoico
WO2009023844A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Memory Pharmaceuticals Corporation 3' substituted compounds having 5-ht6 receptor affinity
WO2009029617A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. Diarylamine-substituted quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
KR100974562B1 (ko) * 2007-12-31 2010-08-06 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 발광재료로서 채용하고있는 유기 발광 소자
FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
CA2747790A1 (en) * 2009-01-05 2010-07-08 Fraunhofer-Gesellschaft Zur Foerderung Der Angewandten Forschung E.V. Means and method for the treatment of antibody deficiency diseases based on il-21 and il-21 variants
CN102271710A (zh) * 2009-01-06 2011-12-07 国家健康与医学研究院 用于治疗动脉粥样硬化的b细胞耗竭剂
CN102272090A (zh) * 2009-01-06 2011-12-07 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 制备白藜芦醇中间体的方法
HRP20191460T1 (hr) 2009-06-12 2019-11-15 Abivax Spojevi korisni za liječenje raka
EP4198022A1 (en) 2009-06-12 2023-06-21 Abivax Preparation of compounds useful for treating aids
EP2266972A1 (en) 2009-06-12 2010-12-29 Splicos New chemical molecules that inhibit the splicing mechanism for treating diseases resulting from splicing anomalies
US8962583B2 (en) 2009-06-25 2015-02-24 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of inflammatory diseases using miR-124
EP2465502A1 (en) 2010-12-15 2012-06-20 Société Splicos Compounds useful for treating AIDS
JP2016504268A (ja) 2012-10-04 2016-02-12 オヤジェン インコーポレイテッドＯｙａＧｅｎ， Ｉｎｃ． Ｖｉｆの自己会合を撹乱する抗ｈｉｖ剤としての小分子及びその使用方法
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
JP2015120566A (ja) * 2013-12-20 2015-07-02 ニチユ三菱フォークリフト株式会社 荷役車両

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008101935A2 (fr) 2007-02-19 2008-08-28 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nouveaux composés dérivés d'indole et compositions pharmaceutiques les contenant

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. AM. CHEM. SOC. 2009, 131, 5766-5768

Also Published As

Publication number Publication date
RU2567752C2 (ru) 2015-11-10
HK1213247A1 (zh) 2016-06-30
CA2764027C (en) 2020-11-03
KR102016890B1 (ko) 2019-08-30
ES2985082T3 (es) 2024-11-04
JP2012529495A (ja) 2012-11-22
JP5826745B2 (ja) 2015-12-02
CN104844510A (zh) 2015-08-19
BR122019013686B1 (pt) 2020-03-17
KR102016889B1 (ko) 2019-08-30
ES2736198T3 (es) 2019-12-26
JP6158250B2 (ja) 2017-07-05
US20120283265A1 (en) 2012-11-08
HRP20230143T1 (hr) 2023-03-31
HK1212990A1 (zh) 2016-06-24
EP2440545A2 (en) 2012-04-18
CN103948594B (zh) 2016-10-26
CN104945378A (zh) 2015-09-30
BRPI1010768B1 (pt) 2019-10-22
MX2011013120A (es) 2012-07-23
CA2764024A1 (en) 2010-12-16
MX2011013119A (es) 2012-07-04
US20120277230A1 (en) 2012-11-01
DK2440545T3 (da) 2019-07-22
HK1200363A1 (en) 2015-08-07
CU20110229A7 (es) 2012-06-21
WO2010143169A2 (en) 2010-12-16
CN104844570B (zh) 2018-11-02
CU20110230A7 (es) 2012-04-15
CA2764026A1 (en) 2010-12-16
CN102596935B (zh) 2015-02-18
WO2010143169A3 (en) 2011-11-10
HK1173153A1 (en) 2013-05-10
EP3517534A1 (en) 2019-07-31
JP2015187151A (ja) 2015-10-29
EP2440547B1 (en) 2022-11-30
US20150307478A1 (en) 2015-10-29
KR20190018571A (ko) 2019-02-22
ZA201109032B (en) 2013-02-27
CN106928205A (zh) 2017-07-07
FI2440547T3 (fi) 2023-03-14
KR101973348B1 (ko) 2019-04-26
BRPI1012892B8 (pt) 2021-05-25
DK2440547T3 (da) 2023-02-20
PL3517534T3 (pl) 2024-06-24
HK1173726A1 (zh) 2013-05-24
MX340095B (es) 2016-06-27
CN103948594A (zh) 2014-07-30
MX364989B (es) 2019-05-17
HUE045548T2 (hu) 2019-12-30
ZA201109031B (en) 2013-02-27
CN109776496B (zh) 2021-09-28
CN102574835A (zh) 2012-07-11
BRPI1010768A2 (pt) 2016-11-01
CN104945379A (zh) 2015-09-30
JP6158251B2 (ja) 2017-07-05
CN102596935A (zh) 2012-07-18
KR20180100737A (ko) 2018-09-11
CU24093B1 (es) 2015-04-29
AU2010258295A1 (en) 2012-01-19
KR20180101727A (ko) 2018-09-13
EP3521283B1 (en) 2024-02-28
KR20190018567A (ko) 2019-02-22
PT2440546T (pt) 2023-03-27
AU2010258214B2 (en) 2015-08-20
KR102016893B1 (ko) 2019-08-30
CN104844510B (zh) 2019-04-23
KR20180100736A (ko) 2018-09-11
MX338823B (es) 2016-05-03
KR20190018570A (ko) 2019-02-22
CU24461B1 (es) 2020-01-03
PL2440547T3 (pl) 2023-09-11
AU2010258294B2 (en) 2015-07-30
BRPI1010768C8 (pt) 2020-04-07
KR20170124646A (ko) 2017-11-10
KR101769616B1 (ko) 2017-08-18
MX364279B (es) 2019-04-22
CN102625804A (zh) 2012-08-01
CU20150024A7 (es) 2015-09-29
JP2015187150A (ja) 2015-10-29
JP7042245B2 (ja) 2022-03-25
HK1173447A1 (zh) 2013-05-16
CN104844570A (zh) 2015-08-19
EP3517534B1 (en) 2024-02-28
EP2440546A2 (en) 2012-04-18
MX364280B (es) 2019-04-22
MX359575B (es) 2018-10-03
CN102625804B (zh) 2015-04-08
AU2010258214A1 (en) 2012-01-19
BRPI1010772B1 (pt) 2020-10-27
KR101982463B1 (ko) 2019-05-24
AU2010258294A1 (en) 2012-01-19
HK1212702A1 (zh) 2016-06-17
KR101982462B1 (ko) 2019-05-24
CN113004249A (zh) 2021-06-22
JP5905385B2 (ja) 2016-04-20
CA3070823A1 (en) 2010-12-16
CN106928194B (zh) 2019-11-12
KR20170092720A (ko) 2017-08-11
EP2440545B1 (en) 2019-04-24
CA2764027A1 (en) 2010-12-16
WO2010143170A3 (en) 2011-08-11
CN106905232B (zh) 2019-09-27
WO2010143168A2 (en) 2010-12-16
BR122019013687B1 (pt) 2020-04-14
LT2440547T (lt) 2023-03-10
HUE061262T2 (hu) 2023-05-28
AU2010258295B2 (en) 2015-09-03
SI2440547T1 (sl) 2023-05-31
CA2764026C (en) 2019-10-29
BRPI1012892B1 (pt) 2020-10-27
RU2011149572A (ru) 2013-07-20
PT2440547T (pt) 2023-02-17
HRP20230248T1 (hr) 2023-04-14
FI3517534T3 (fi) 2024-05-16
CN104945379B (zh) 2018-11-30
BRPI1010772B8 (pt) 2021-05-25
KR102016891B1 (ko) 2019-08-30
DK2440546T3 (da) 2023-03-27
CU20110228A7 (es) 2012-04-15
CU24124B1 (es) 2015-08-27
KR101789275B1 (ko) 2017-11-20
US9637475B2 (en) 2017-05-02
US20120329796A1 (en) 2012-12-27
KR20120054585A (ko) 2012-05-30
KR102016892B1 (ko) 2019-08-30
JP2015155453A (ja) 2015-08-27
US20140080831A1 (en) 2014-03-20
EP2440546B1 (en) 2022-12-28
CN102574835B (zh) 2014-04-16
CN106928205B (zh) 2019-09-24
BRPI1010768A8 (pt) 2019-07-30
BRPI1010768B8 (pt) 2020-03-10
JP6041671B2 (ja) 2016-12-14
KR20190018569A (ko) 2019-02-22
PT2440545T (pt) 2019-07-19
JP2015187152A (ja) 2015-10-29
JP2020045342A (ja) 2020-03-26
EP2440547A2 (en) 2012-04-18
KR20120049860A (ko) 2012-05-17
KR101863021B1 (ko) 2018-05-30
WO2010143170A2 (en) 2010-12-16
US20140288120A1 (en) 2014-09-25
PL2440546T3 (pl) 2023-07-10
RU2011149571A (ru) 2013-07-20
BRPI1012892A2 (pt) 2018-03-13
PL2440545T3 (pl) 2019-11-29
TR201910781T4 (tr) 2019-08-21
MX364282B (es) 2019-04-22
CN104945378B (zh) 2018-11-20
KR20190018568A (ko) 2019-02-22
CN109776496A (zh) 2019-05-21
CA3070823C (en) 2021-09-21
US9908869B2 (en) 2018-03-06
KR20120051643A (ko) 2012-05-22
HK1213246A1 (zh) 2016-06-30
EP4198022A1 (en) 2023-06-21
EP3521283A1 (en) 2019-08-07
US20150299129A1 (en) 2015-10-22
MX367601B (es) 2019-08-28
HRP20240582T1 (hr) 2024-07-19
JP2012529493A (ja) 2012-11-22
KR20180100735A (ko) 2018-09-11
PT3517534T (pt) 2024-05-17
FI2440546T3 (fi) 2023-03-30
US9145367B2 (en) 2015-09-29
KR101897221B1 (ko) 2018-09-10
CN106928194A (zh) 2017-07-07
MX353776B (es) 2018-01-29
MX2011013122A (es) 2012-07-23
MX373120B (es) 2020-04-30
CA2965791C (en) 2020-06-09
ES2940885T3 (es) 2023-05-12
CA2965791A1 (en) 2010-12-16
DK3517534T3 (da) 2024-05-27
US9108919B2 (en) 2015-08-18
JP2012529494A (ja) 2012-11-22
BRPI1010772A2 (pt) 2016-11-01
CU24245B1 (es) 2017-02-02
US10017498B2 (en) 2018-07-10
CA2764024C (en) 2017-12-05
WO2010143168A3 (en) 2011-06-09
CN106905232A (zh) 2017-06-30
ES2938532T3 (es) 2023-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101982461B1 (ko) 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
JP6378802B2 (ja) 早期老化、特には早老症を治療する為に有用な化合物
HK40053564A (en) Compounds useful for treating premature aging and in particular progeria
HK40009312A (en) Compounds useful for treating premature aging and in particular progeria
HK1239660A1 (en) Compounds useful for treating premature aging and in particular progeria
HK1239661A1 (en) Compounds useful for treating premature aging and in particular progeria
HK1239659A1 (en) Compounds useful for treating premature aging and in particular progeria
HK1173447B (en) Compounds useful for treating premature aging and in particular progeria

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20180904

Application number text: 1020177031675

Filing date: 20171031

PA0201 Request for examination
PG1501 Laying open of application
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20181116

Patent event code: PE09021S01D

PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20190215

Application number text: 1020177031675

Filing date: 20171031

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20190315

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20190520

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20190520

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20220422

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20240516

Start annual number: 6

End annual number: 6