HUT76521A - Avermectin and milbemycin derivatives, use and preparation thereof, pharmaceutical or veterinary compositions containing these compounds as active ingredients - Google Patents

Description

A találmány parazitaellenes szerekre, közelebbről avermektin- és milbemicinszármazékokra vonatkozik, amelyek a 3-as helyzetben helyettesítőt tartalmaznak. A találmány továbbá e vegyületek előállítására, valamint a vegyületek alkalmazására vonatkozik.

Az avemektinek széles hatásspektrumú parazitaellenes szerek, amelyeket korábban C-076 vegyületekként jelöltek. Ezeket a vegyületeket egy bizonyos Streptomyces avermitilis mikroorganizmus törzs vizes tápközegben lefolytatott fermentálása útján állították elő. A fermentálással kapott vegyületek előállítását és szerkezetét a szakirodalom ismerteti (GB A 1 573 955). A milbemicinek szerkezetileg rokon makrolid antibiotikumok, amelyeknek a 13-as helyzetű szénatomjához nem kapcsolódik cukrokból származtatott csoport. Ez utóbbi vegyületek előállíthatók fermentációval (GB A 1 390 336 és EP B1 0 170 006).

Ezeken a fermentációval előállított termékeken kívül számos publikációból ismeretesek félszintetikus úton előállított származékaik, amelyek közül sok vegyület hasznos parazitaellenes tulajdonságot mutat [Omura S. (szerkesztő): Macrolide Antibiotics, Academic Press, New York (1984); Davies, H. G. és Green, R. H.: Natural Product Reports 3, 87-121 (1986); Chem. Soc. Rév. 20, 211-269 és 271-239 (1991)].

Az eredeti C-076 avermektinekhez hasonló vegyületeket avemektint termelő mikroorganizmusok fermentációjával is előállítottak. Az EP B1 0 214 731 és EP B1 0 317 148 a C-076 avermektinekkel rokon vegyületek előállítását ismerteti, amelyek azonban a 25-ös helyzetben eltérő szubsztituenst tartal84003-4231/VO/LZs

P 96 02273

- 3 maznak akkor, ha a fermentálást bizonyos savakat tartalmazó tápközegben folytatják le.

Az avermektin- vagy milbemicinmag különböző helyzeteiben lévő szubsztituensek eltérő kombinációit több közlemény tárgyalja (EP A 317 148, EP A 340 932, EP A 355 541, EP A 350 187, EP A 410 165, EP A 259 779, EP A 254 583, DE A 2 329 486 és GB A 2 166 436).

A WO 93/18041 olyan 3-as helyzetben helyettesített avermektin- és milbemicinszármazékokat ismertet, amelyek a

3-as és 4-es helyzetű szénatomok között kettős kötést tartalmaznak, és az 5-ös helyzetű szénatomnak nincs helyettesítője.

Az avermektinek és milbemicinek, valamint származékaik az (IA) általános képlettel szemléltethetők, amely képletben a szaggatott vonalak egymástól függetlenül adott esetben kémiai kötést jelentenek azzal a megkötéssel, hogy ha a 22-es és 23-as helyzetű szénatomok között kettős kötés van, akkor R¹ és R² jelentése hidrogénatom, R¹, R², R⁶ és R¹² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxicsoport, halogénatom, oxocsoport, oximinocsoport vagy szerves csoport, R⁴ és R⁵ jelentése szerves csoport, és R³ jelentése hidrogénatom vagy szerves csoport.

Ezek a vegyületek magukban foglalják az avermektineket és azok helyettesített származékait, amelyekben R⁶ jelentése 4’-(a-L-oleandrozil)-a-L-oleandrozil-oxi-csoport, amelyek adott esetben a 4”-es helyzetben helyettesítettek; az avermektin monoszacharidjait és azok származékait, amelyekben R⁶ jelentése α-L-oleandrozil-oxi-csoport, amelyek adott esetben a 4'-es helyzetben helyettesítettek; az avermektin-aglikonokat és

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • · ···· · · · • · · · · · • ··· · ··· ······· · * · származékaikat, amelyekben R⁶ jelentése hidroxicsoport, vagy amelyekben ezt a csoportot oleandrozilcsoporttól eltérő szubsztituens helyettesíti, valamint a milbemicinek és azok származékai, amelyekben R^s jelentése hidrogénatom.

Az összes eddig ismertetett avermektin és az azokkal szerkezetileg rokon milbemicin és azok származékai helyettesítetlenek a 3-as helyzetben, ha a 3-as és 4-es szénatom között kettős kötés van, és az 5-ös helyzetben helyettesítőt tartalmaznak. Ilyen vegyületek előállítására eljárást sem ismertettek.

Felismertük, hogy a 3-as helyzetben különféle helyettesítőket tartalmazó avemektin- és milbemicinszármazékok állíthatók elő, és e vegyületek egy része kitűnő parazitaellenes tulajdonságot mutat.

A fentiek alapján a találmány (I) általános képletű vegyületek, amely képletben a szaggatott vonalak egymástól függetlenül további vegyértékkötést jelentenek azzal a megkötéssel, hogy ha a 22-es és 23-as helyzetű szénatomok között kettős kötés van, akkor R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

A jelentése hidroxicsoport, halogénatom, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 1-9 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, oxocsoport vagy oximinocsoport, amely adott esetben helyettesített lehet 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, alkenilcsoporttal, alkinilcsoporttal, arilcsoporttal, trialkil-szilil-csoporttal, aralkilcsoporttak 1-9 szénatomos alkanoilcsoporttal vagy egyéb, irt vivő oximmá hidrolizálni képes csoport vagy hidrazonocsoport, amely adott esetben helyettesített

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 lehet legalább egy 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, alkenilcsoporttal, alkinilcsoporttal, arilcsoporttal, trialkil-szilil-csoporttal, aralkilcsoporttal, 2-9 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttav karbamoilcsoporttal, tiokarbamoilcsoporttal, aroilcsoporttal vagy 1-9 szénatomos alkanoilcsoporttal,

B jelentése halogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, arilcsoport, heteroarilcsoport, 1-8 szénatomos alkanoilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 1-9 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 2-9 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karboxicsoport, aril-karbonil-csoport, heteroaril-karbonil-csoport, merkaptocsoport, alkil-tio-csoport, alkenil-tio-csoport, aril-tio-csoport, alkanoil-tio-csoport, heteroaril-tio-csoport, nitrocsoport, halogénatommal helyettesített alkilcsoport, így trifluor-metil-csoport, hidroxi-alkil-csoport, alkoxi-alkil-csoport, merkapto-alkil-csoport, aIkil-tio-alkil-csoport, amino-alkil-csoport, amely adott esetben a nitrogénatomon egy- vagy kétszeresen helyettesített lehet, ahol a helyettesítő(k) 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkenilcsoport, 1-8 szénatomos alkinilcsoport, 1-8 szénatomos alkanoilcsoport, arilcsoport, heteroarilcsoport,

2-9 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karboxicsoport, aril-karbonil-csoport vagy heteroaril-karbonil-csoport lehet(nek), vagy

B jelentése hidroszelenocsoport, alkil-szeleno-csoport, aril-szeleno-csoport, heteroaril-szeleno-csoport vagy azidocsoport, vagy

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273

B jelentése legfeljebb 8 szénatomos ciklusos éterből származtatott csoport, amely adott esetben legalább egyszeresen helyettesített lehet cianocsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal, 1>8 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, 1-9 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, amino-karbonil-csoporttal, 1-9 szénatomos alkanoilcsoporttal, aril-karbonil-csoporttal, heteroaril-karbonil-csoporttal, halogénatommal, halogénatommal helyettesített alkilcsoporttal és/vagy trialkil-szilil-oxi-alkil-csoporttal,

R¹ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, halogénatom, oxocsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 1-9 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, =CH₂ képletü csoport vagy oximinocsoport, amely adott esetben az oxigénatomon helyettesített lehet 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, alkenilcsoporttal, alkinilcsoporttal, trialkil-szilil-csoporttal, arilcsoporttal vagy aralkilcsoporttal,

R² jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, halogénatom, oxocsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben helyettesített lehet halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-5 szénatomos alkanoilcsoporttal, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, karboxicsoporttal, merkaptocsoporttal vagy arilcsoporttal, vagy

R² jelentése 3-8 szénatomos alkenil-oxi-csoport, 2-9 szénatomos alkll-karbonil-oxi-csoport, 3-9 szénatomos alkenil-karbonil-oxi-csoport, aril-karboníl-csoport, karbamoilcsoport, amely adott esetben helyettesített lehet 1-9 szénatomos alkilcsoporttal, vagy oximinocsoport, amely adott esetben az oxigénatomon helyettesített lehet 1-8 szénato84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • · · • · · · • , • · · · · ··· mos alkilcsoporttal, alkenilcsoporttal, alkinilcsoporttal, trialkil-szilil-csoporttal, arilcsoporttal vagy aralkilcsoporttal, vagy metiléncsoport, amely adott esetben helyettesített lehet cianocsoporttal vagy 1-9 szénatomos alkilcsoporttal,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R⁴ jelentése

a) α-helyzetben elágazó láncú 3-8 szénatomos alkilcsoport, alkenilcsoport (így but-2-enil-, pent-2-enil- vagy 4-metil-pent-2-enil-csoport), alkoxi-alkil-csoport vagy alkil-tio-alkil-csoport, α-helyzetben elágazó láncú 4-8 szénatomos alkinilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport α-helyzetben elágazó láncú 2-5 szénatomos alkilcsoport; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, amelyek adott esetben helyettesítettek lehetnek metiléncsoporttal vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal; vagy 3-6 tagú, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely lehet telített vagy teljesen vagy részlegesen telítetlen, és amely adott esetben helyettesített lehet egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal, vagy

b) -CH₂R⁸ általános képletű csoport, ahol R⁸ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, alkoxi-alkil-csoport vagy alkil-tio-alkil-csoport, amelyek az egyes alkil- vagy alkoxicsoportokban 1-6 szénatomot tartalmaznak, ahol az alkil-, alkoxi-, alkenil- vagy alkilcsoportok helyettesítettek lehetnek egy vagy több halogénatommal; vagy 384003-4231/VO/LZs

P 96 02273

-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 5*8 szénatomos cikloalkenilcsoport, amelyek adott esetben helyettesítettek lehetnek metiléncsoporttal vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal; vagy oxigénvagy kénatomot tartalmazó 3-6 tagú heterociklusos gyűrű, amely lehet telített vagy részlegesen telítetlen, és amely adott esetben helyettesített lehet egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal; vagy SR⁹ általános képletű csoport, ahol R⁹ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 3-8 szénatomos alkinilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítő 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom; vagy oxigén- vagy kénatomot tartalmazó 3-6 tagú heterociklusos gyűrű, amely lehet telített vagy teljesen vagy részlegesen telítetlen, és amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített lehet, vagy

c) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely oxocsoporttal vagy egy vagy több hidroxicsoporttal vagy két szomszédos szénatomhoz kapcsolódva oxirángyűrűt alkotó egyetlen oxigénatommal helyettesített, vagy R⁴ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített, ahol R⁴ helyettesítői az egyik vagy mindkét láncvégi szénatomhoz és R⁴ láncvégi szénatomjával szomszédos szénatomhoz kapcsolódnak, vagy

d) =CH₂ képletű csoport vagy (a) általános képletű csoport,

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 ρ10 ¹ 11 ^(a)

-(X)-CHR¹¹ amely képletben R¹⁰ é.s R¹¹ jelentése hidrogénatom, vagy

R¹⁰ jelentése hidrogénatom és R¹¹ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy

R¹⁰ és R¹¹ közül az egyik helyettesítő jelentése hidrogénatom, és a másik helyettesítő jelentése fenilcsoport, heteroarilcsoport, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy helyettesített fenilcsoport vagy heteroarilcsoport, ahol a helyettesítő fluoratom, klóratom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, hidroxi-(1-4 szénatomos)alkil-csoport, cianocsoport, amino-szulfonil-csoport, 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metoxi-csoport, aminocsoport vagy mono- vagy di(1-4 szénatomos)alkil-amino-csoport, és

X jelentése vegyértékkötés vagy 2-6 szénatomos alkiléncsoport, amely lehet egyenes vagy elágazó láncú, vagy

e) fenilcsoport, amely adott esetben legalább egyszeresen helyettesített lehet, ahol a helyettesítő(k) 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport és/vagy cianocsoport lehet(nek), vagy

R⁴ jelentése lehet (b) általános képletű csoport, amely képletben

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273

Z jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -CH₂- képletű csoport, a, b, c és d értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2, ahol a, b, c és d értékének összege legfeljebb 5,

R⁵ jelentése metilcsoport, hidroxi-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-metil-csoport, (2-5 szénatomos alkanoil-)oxi-metil-csoport, (2-5 szénatomos alkenoil-)oxi-metil-csoport, aroil-oxi-metil-csoport, aralkanoil-oxi-metil-csoport, formilcsoport, adott esetben helyettesített oximino-, halometil-, azido-metil- vagy ciano-metil-csoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport vagy alkén-oxi-csoport, 1-9 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy alkenoil-oxi-csoport, aril-oxi-csoport, oxi-metilén-oxi-(1-5 szénatomos)alkil-oxi-(1-5 szénatomos)alkil-csoport, 2-9 szénatomos alkoxi-alkoxi-csoport, halogénatom, oxocsoport vagy adott esetben helyettesített oximino-, hidrazono-, karbazido- vagy szemikarbazidocsoport, N-(1-4 szénatomos)alkil-szemikarbazido-csoport, N,N-di(1-4 szénatomos)alkil-szemikarbazido-csoport, 1-5 szénatomos alkanoil-hidrazido-csoport, benzoil-hidrazido-csoport vagy 1-4 szénatomos alkil-benzoil-hidrazido-csoport, vagy

R⁶ jelentése in vivő hidroxicsoporttá hidrolizálni képes csoport, vagy

R⁶ jelentése (c) vagy (d) általános képletű csoport, amely képletekben R⁷ egyszeres kötéssel kapcsolódik a 4” vagy 4’ helyzetű szénatomhoz, és jelentése hidroxicsoport, 1-9 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy alkenoil-oxi-csoport,

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 aroil-oxi-csoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, N-(1-8 szénatomos)alkil-amino-csoport, N,N-di(1-9 szénatomos)alkil-amino-csoport, N-(1-5 szénatomos)alkanoil-amino-csoport vagy N,N-di(1-9 szénatomos)alkanoil-amino-csoport, vagy

R⁷ a 4” vagy 4’ helyzetű szénatomhoz kettős kötéssel kapcsolódik, és jelentése oxocsoport, adott esetben helyettesített oximinocsoort, szemikarbazidocsoport, N-(1-4 szénatomos)alkil-szemikarbazido-csoport, N,N-di(1-4 szénatomos)alkil-szemikarbazido-csoport, 1-5 szénatomos alkanoil-hidrazido-csoport, benzoil-hidrazido-csoport vagy 1-4 szénatomos alkil-benzoil-hidrazido-csoport, vagy

R⁷ jelentése in vivő hidroxicsoporttá hidrolizálni képes csoport.

A találmány magában foglalja azokat a vegyületeket, amelyek képletében a 22-es és 23-as helyzetű szénatomok között egyszeres vagy kétszeres kötés van, és

R² jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, O-(1-4 szénatomos)alkil-csoport, 0-(1-5 szénatomos)alkanoil-csoport, oxocsoport vagy oximinocsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy aril-(1-4 szénatomos)alkil-csoporttal helyettesített,

R⁴ jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, alkenilcsoport, cikloalkilcsoport vagy cikloalkenilcsoport (így metil-, etil-, 2-propil-, 2-butil-, 2-buten-2-il-, 2-penten-2-il-, 4-metil-2-penten-2-il- vagy ciklohexilcsoport),

R¹ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, oxo- vagy oximinocsoport, és

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy (c) vagy (d) általános képletű csoport, amely képletekben

R⁷ jelentése hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, aminocsoport, N-(1-4 szénatomos)alkil-amino-csoport, N-(1-5 szénatomos)alkanoil-amino-csoport, oxocsoport vagy oximinocsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített.

A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, ahol B jelentése halogénatom (így klór-, bróm- vagy jódatom), alkilcsoport, alkoxi-alkil-csoport, acil-alkenil-csoport vagy acilcsoport;

A jelentése hidroxicsoport vagy oximinocsoport,

R⁶ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, a-L-oleandroxil-oxi-csoport vagy 4¹-(a-L-oleandrozil)-a-L-oleandrozil-oxi-csoport,

R¹ jelentése hidrogénatom, és

R² jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy metoxicsoport, vagy

R¹ és R² jelentése hidrogénatom, és a 22-es és 23-as helyzetű szénatom között egyszeres vagy kettős kötés van.

Sajátos vegyületeket a leírásban közölt példákban adunk meg.

A fenti meghatározásokban - egyéb utalás hiányában - a legalább 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak; a „haló” vagy „halogénatom” kifejezésen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk; a legalább

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • · · * • · · »· ···

- 13 »« · • « · • · * · • · · * · · • · szénatomot tartalmazó alkenilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, amelyeket adott esetben egy vagy több funkcionális csoport helyettesíthet, ahol a helyettesítő(k) lehelnek) cianocsoport, alkoxi-karbonii-csoport, amino-karbonil-csoport, alkanoilcsoport, aril-karbonil-csoport, heteroaril-karbonil-csoport, halogénatom, haloalkilcsoport, így trifluor-metil-csoport; a legalább 3 szénatomot tartalmazó alkinilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, amelyeket adott esetben egy vagy több funkcionális csoport helyettesíthet, ahol a helyettesítő(k) lehet(nek) cianocsoport, alkoxi-karbonil-csoport, amino-karbonil-csoport, alkanoilcsoport, aril-karbonil-csoport, heteroaril-karbonil-csoport, halogénatom, haloalkilcsoport, így trifluor-metil-csoport; az arilcsoport adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot jelent; és a heteroarilcsoport aromás heterociklusos csoportot jelent, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített.

A találmány szerinti vegyületek avermektineket és megfelelő monoszacharidokat és aglikonokat, valamint milbemicineket foglalnak magukban.

Magától értetődően a találmány szerinti vegyületek több aszimmetriacentrumot foglalnak magukban, és ennek megfelelően előfordulhatnak sztereoizomer-párokként. A találmány valamennyi ilyen sztereoizomert magában foglalja, függetlenül attól, hogy azok el vannak-e választva egymástól vagy nem.

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 * ♦

- 14 A találmány továbbá eljárás a fenti vegyületek előállítására. Az eljárás során

a) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében A jelentése adott esetben helyettesített hidrazonocsoport, egy (I) általános képletű vegyületet - amely képletben B jelentése hidrogénatom, és A jelentése oxocsoport - hidrazinnal reagáltatunk, amely adott esetben 1-8 szénatomos alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, trialkil-szilil-csoport, aralkilcsoport, 1-9 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, tiokarbamoilcsoport, aroilcsoport és 1-9 szénatomos alkanoilcsoport közül választott legalább egy helyettesítővei helyettesített, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében B jelentése klóratom, brómatom, jódatom, NO₂ képletű csoport vagy ArS vagy ArSe általános képletű csoport - amely képletekben Ar jelentése arilcsoport - vagy adott esetben helyettesített amino-alkil-csoport, az a) lépésben kapott hidrazont E® elektrofil ágenst tartalmazó közeggel reagáltatjuk, ahol E® jelentése Cl®, Br®, I® vagy NO₂® képletű csoport vagy ArS® vagy ArSe® általános képletű csoport, amely képletekben Ar jelentése a fenti,

c) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében B jelentése adott esetben helyettesített alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, arilcsoport vagy heterociklusos csoport, a b) lépésben kapott vegyületet - amelynek képletében B jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom - katalizátor, így trifenil-foszfin-palládium jelenlétében ón-hidriddel reagáltatjuk, amely adott esetben helyet84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 ···· ·*·

- 15 tesített alkilcsoportot, alkenilcsoportot, alkinilcsoportot, árucsoportot vagy heterociklusos csoportot tartalmaz,

d) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében B jelentése N₃ képletű csoport, a b) lépésben kapott vegyületet, amelynek képletében B jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, aziddal reagáltatjuk,

e) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében B jelentése ciklusos étercsoport, a c) lépésben kapott vegyületet oxidáljuk,

f) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében B jelentése merkaptocsoport vagy hidroszelenidcsoport, a b) lépésben kapott vegyületet, amelynek képletében B jelentése ArS vagy ArSe általános képletű csoport - ahol Ar jelentése a fenti - ArSH vagy ArSeH általános képletűtől eltérő tiollal vagy hidroszeleniddel reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott terméket alkil-, alkenil-, aril-, alkanoil- vagy heteroaril-halogeniddel reagáltatjuk.

Ha E® jelentése Cl®, akkor az elektrofil ágenst tartalmazó közegként N-klór-szukcinimidet vagy N-klór-benzo-triazolt, ha E® jelentése I®, akkor az elektrofil ágenst tartalmazó közegként N-jód-szukcinimidet, ha E® jelentése Br®, akkor az elektrofil ágenst tartalmazó közegként N-bróm-szukcinimidet, ha E® jelentése NO₂®, akkor az elektrofil ágenst tartalmazó közegként tetranitro-metánt, ha E® jelentése ArS®, akkor az elektrofil ágenst tartalmazó közegként dinitro-fenil-szulfenil-kloridot, ha E® jelentése ArSe®, akkor az elektrofil ágenst tartalmazó kö84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 zegként N-fenil-szeleno-ftálimidet használunk. Az amino-alkil-csoport származtatható Eschenmoser-sóból (Me₂N-CH®₂CI®).

A találmány szerinti vegyületek előállítási eljárásait az 1. és 2. reakcióvázlaton szemléltetjük, ahol „E*” jelentése elektrofil ágens, „N” jelentése nukleofil ágens, és Y szerves csoportot jelent. A bemutatott eljárásváltozatok útján így nagy számú vegyület előállítható.

A bonyolult szerkezetű avermektin és milbemicin terén ilyen eljárásváltozatokat nem ismertettek a szakirodalomban.

Az 1. reakcióvázlat szerint az 5-ketont (III) képletű hidrazonná alakítjuk, ehhez 1,1-dimetil-hidrazint használunk savanyú kémhatású közegben, ahol közegként használható diklór-metán. Az egyéb helyettesített hidrazonok előállítására 1,1-dimetil-hidrazin helyett használhatunk egyéb, a láncvégén helyettesítőt nem tartalmazó hidrazinokat. A (III) képletű vegyületet ezután (IV) általános képletű vegyület előállítására reagáltathatjuk E* elektrofil ágenssel, így (N-klór-szukcinimidből származó) Cl* ágenssel (a reakciót többek között lefolytathatjuk acetonitrilben).

A hidrazoncsoportot tovább módosíthatjuk többek között vagy ketonná (egyebek mellett savval katalizált hidrolízis útján), oximmá (többek között oldószerelegyben hidroxil-ammónium-kloriddal lefolytatott reakcióban) vagy alkohollá (ami lehetséges vizes ecetsavoldatban réz(ll)-acetáttal kapott ketonon keresztül metanolban lévő nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-tal lefolytatott reakció útján. A 2. reakcióvázlatban feltüntetett reakcióutak körülményei a következők:

i) hidroxil-ammónium-klorid, dioxán, metanol és víz,

84003-4231/VQ/LZs

P 96 02273 • · · ·

- 17 ii) ecetsav, tetrahidrofurán, víz és nátrium-acetát, iii) a) réz(ll)-acetát, ecetsav, víz,

b) nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)], metanol.

Az 1. reakcióvázlaton az (V) általános képletű vegyület „E” csoportját (VI) képletű vegyület vagy (VII) általános képletű vegyület előállítása céljából kicserélhetjük nukleofil „N ” csoportra vagy szerves Y csoportra [többek között (V) általános képletű, a 3-as helyzetben jódatommal helyettesített vegyület vinil-ón-hidriddel lefolytatott, palládium(O)-ágensekkel katalizált Stille-féle kapcsolása útján oldószerben, igy dimetil-formamidban].

Az R’-R⁶ és R¹² helyettesítők különböző kombinációit tartalmazó (I) általános képletű kiindulási vegyületeket általában előállíthatjuk a technika állásából ismert és a fenti közleményekben tárgyalt eljárásokkal. 5-ketonokat közelebbről előállíthatunk a megfelelő avermektinekből és milbemicinekből mangán-dioxiddal lefolytatott oxidációval [J. Agric. Food Chem. 29, 884-886 (1981)]. A fent ismertetett találmány szerinti eljárás nézetünk szerint alkalmazható valamennyi olyan (I) általános képletű kiindulási vegyülethez, amelyben az R¹-R⁶ helyettesítők összeegyeztethetők a használt reagensekkel. Bizonyos esetekben azonban szükségessé vagy kívánatossá válhat az R¹-R⁶ helyettesítők némelyikének cseréje más helyettesítőre, miután az (I) általános képletű kiindulási anyagot a 3-as helyzetben helyettesített vegyületté alakítottuk. Igy ha egy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R⁶ jelentése 4¹-(a-L-oleandrozil)-a-L-oleandrozil-oxi-csoport (azaz diszacharid), azt monoszachariddá (amelyben R⁶ jelentése a-L-oleand84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 ·· ·· · · ·· · rozil-oxi-csoport) vagy aglikonná (amelyben R⁶ jelentése hidroxicsoport) redukálhatjuk hidrolízis útján savat, így kénsavat használva. Ha R¹ és R² jelentése hidrogénatom, a 22-es és 23-as helyzetű szénatomok között lévő kettős kötést hidrogénezhetjük 22,23-dihidroszármazékká, amelyben tehát R¹ és R² egyaránt hidrogénatomot jelent. A fentiekben ismertetett (I) általános képletű vegyületek R¹-R⁶ helyettesítőinek az avermektin és milbemicin kémiájából ismert eljárásokkal egyéb átalakításait is lefolytathatjuk.

A találmány szerinti vegyületek nagy aktivitású parazitaellenes szerek. így ezek a vegyületek nagyon hatásosak különböző külső és belső paraziták, közöttük a bolhák által okozott különféle állapotok kezelésében. E vegyületek nagyon hasznosak egyéb külső paraziták által okozott fertőzések kezelésében, amelyek között különösen emberek, állatok és szárnyasok ízeltlábú külső parazitái, így kullancsok, atkák, tetvek, húslegyek, szúró rovarok és szarvasmarhát, valamint lovat károsító migráló lárvák említhetők. A találmány szerinti vegyületek bélférgesség kezelésére is használhatók, amit leggyakrabban orsóférgeknek nevezett parazita férgek csoportja okoz, és ami komoly gazdasági veszteséget okozhat sertések, juhok, lovak és szarvasmarhák esetében, valamint a háziállatokat és szárnyasokat is károsítja. E vegyületek egyéb nematodák ellen is hatásosak, amelyek különböző állatfajokat károsítanak, ezek között említhetők a Dirofilaria kutyákban, továbbá különböző paraziták, amelyek állatokat és embereket fertőzhetnek meg, beleértve a gyomor/bélcsatorna parazitáit, ezek az Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella,

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273

Toxocara, Capillaria, Trichuris és Enterobius, valamint a vérben vagy egyéb szövetekben és szervekben található paraziták, így a fonálférgek* és a Strongyloides, Trichinella és Toxocara bélrendszeren kívüli állapotai.

Az (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk olyan formálás alakjában, amely a tervezett használatnak és a kezelendő állatok fajtájának, valamint az érintett parazitáknak vagy rovaroknak megfelel. Inszekticidként való használatra és mezőgazdasági kártevők kezelésére a vegyületeket permet, por öntözésre szolgáló formálás, emulzió és hasonló alakban használjuk a szokásos mezőgazdasági gyakorlatnak megfelelően.

Humán alkalmazás esetében a találmány szerinti vegyületeket a szokásos gyógyászati gyakorlatnak megfelelően gyógyászatilag elfogadható formálás alakjában adjuk be.

A találmány szerinti vegyületek hasznosak továbbá tárolt termény rovarélősködői, így Tribolium sp., Tenebrio sp., valamint haszonnövények rovarélősködői, így pókatkák (Tetranychus sp.), levéltetvek (Acyrthiosiphon sp.) vándorló egyenesszárnyúak, így sáskák és növényi szöveten élő rovarok kifejletlen szakaszokban lévő egyedei ellen. A találmány szerinti vegyületek nematocidként hasznosak talajban lévő nematodák és növényi paraziták, így Meloidogyne sp. ellen, ami fontos a mezőgazdaság szempontjából. A fenti vegyületek hatásosak egyéb növényi kártevők, így amerikai sereghernyók és mexikói babzsizsik lárvái ellen.

Inszekticidként való használat esetén a találmány szerinti vegyületek permet, por, emulzió, ráöntésre szolgáló formálás

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • · ·

- 20 és hasonlók alakjában használatosak a szokásos állatgyógyászati gyakorlatnak megfelelően.

Féreghajtó hatású szerként használva a találmány szerinti vegyületek beadhatók - szubkután vagy intramuszkuláris - injekció útján, egy másik lehetőségként pedig orálisan kapszula, tabletta, pirula, rágható tabletta alakjában, továbbá áztatószerként vagy helyi alkalmazású formálás vagy implantátum alakjában. Helyi alkalmazás esetében bemártószer, permet, por, ráöntésre, csepegtetésre vagy permetezésre szolgáló folyadék, sampon, nyakörv, füljelző vagy hám alakjában használhatók. Az ilyen formálásokat hagyományos módon állítjuk elő a szokásos állatgyógyászati gyakorlatnak megfelelően.

Kapszulákat, tablettákat vagy pirulákat előállíthatunk a hatóanyagot alkalmas, finom eloszlású hígítóval vagy hordozóval keverve, amely ezenkívül tartalmazhat szétesést fokozó szert és/vagy kötőanyagot, így keményítőt, laktózt, talkumot vagy magnézium-sztearátot. Áztatószert formálhatunk úgy, hogy a hatóanyagot vizes oldatban diszpergáló- vagy nedvesítőszerekkel együtt diszpergáljuk. Injektálható készítmények előállíthatók steril oldat vagy emulzió alakjában. Ráöntésre vagy csepegtetésre szolgáló készítményeket előállíthatunk a hatóanyagot elfogadható folyékony hordozóban, így butil-diolban, folyékony paraffinban vagy nem illékony észterben oldva illékony komponens, így izopropanol hozzáadásával vagy ilyen komponens nélkül. További lehetőségként ráöntésre, rácsepegtetésre vagy permetezésre szolgáló formálásokat előállíthatunk zárt tokozásban, amelyből azt kijuttatva a hatóanyag maradéka az állat testfelületén marad. Ezek a formálások a hatóanyag

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 tömegét tekintve változnak, az a fertőzés súlyosságától és típusától, valamint a gazdaállat testtömegétől függ. A találmány szerinti vegyületeket - különösen megelőzés céljából - beadhatjuk ismert módszerekkel folyamatosan. Orális vagy parenterális beadásra és ráöntéses használat esetén általában kielégítő 0,001-10 mg/kg testtömeg nagyságú dózis egyetlen adagként vagy 1-5 napra elosztott dózisokban. Természetesen lehetnek olyan esetek, amikor nagyobb vagy alacsonyabb tartományba eső dózis javasolt, amelyek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Egy további lehetőségként a találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk állati takarmánnyal együtt, és e célból a szokásos állati takarmánnyal keverendő takarmányadalékot vagy premixet készíthetünk.

A következőkben a találmányt példákkal szemléltetjük, amelyekben „avermektin-B2” az 5-ös és a 23-as helyzetben hidroxicsoportot és a 22-es és 23-as helyzetű szénatomok között egyszeres kötést tartalmazó avermektinszármazékot, az „avermektin-B1 ” a 22-es és 23-as helyzetű szénatomok között kettős kötést és az 5-ös helyzetben hidroxicsoportot tartalmazó avermektinszármazékot, míg az „avermektin-A1 ” az avermektin-B1-hez hasonló, azonban az 5-ös helyzetben metoxicsoportot tartalmazó avermektinszármazékot jelöl.

Az 5-keton kiindulási vegyületeket a WO 94/15944 dokumentumban ismertetett eljárással állítjuk elő.

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273

- 22 • · ···· ·· · • · · · ·

A előállítási példa

22,23-Dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid-5-N,N-dimetil-hidrazon előállítása g 5-keto-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharidot 100 ml diklór-metánban oldunk, majd 2 g N,N-dimetil-hidrazint és 10 ml ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően alaposan mossuk vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal, majd (MgSO₄-tal) szárítjuk. Bepárlás során barna színű gyantát kapunk, amit 100 g szilikagélen kromatografálunk, ehhez eluálószerként dietil-éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtve és bepárolva 660 mg cím szerinti terméket kapunk.

1. példa

3-Klór-22_l23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid-5-N,N-dimetil-hidrazon előállítása

200 mg A előállítási példa szerinti hidrazont 40 ml 0 °C hőmérsékleten tartott acetonitrilben oldunk. 200 mg N-klór-szukcinimidet adunk hozzá, és az elegyet 18 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) eljárás szerint a reakció közelítőleg teljesen lejátszódott, így az elegyet 150 ml 0,5 g nátrium-diszulfitot tartalmazó vízhez öntjük. A kapott elegyet (2 x 100 ml) dietil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumokat vízzel és sóoldattal mossuk, ezt követően (MgSO₄-tal) szárítjuk. Bepárlást követően gyantát kapunk, amit 80 g szilikagélen kromatografálunk, ehhez eluálószerként diklór-metán és dietil-éter 1:2 térfogatarányú elegyét használ84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • · · ···· ···

- 23 juk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és egyesítjük. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

2. példa

3-Klór-5-keto-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid előállítása

Az 1. példa szerinti 3-klór-hidrazont ecetsav, tetrahidrofurán, víz és nátrium-acetát 100 ml 5:2:2:1 tömegarányú elegyében oldjuk, és 1 héten át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután 200 ml vízzel hígítjuk és 2 x 75 ml dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres extraktumokat 2 x 100 ml vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával és sóoldattal mossuk. A mosott extraktumot ezután (MgSO₄-tal) szárítjuk, és a dietil-étert elpárologtatva gyantát kapunk. A gyantát szilikagélen kromatografáljuk, ennek során eluálószerként dietil-éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva először a kívánt keton eluál. A terméket NMR, infravörös és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

3. példa

3-Klór-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid előállítása mg 2. példa szerinti ketont 2 ml metanolban oldunk, és 10 mg nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-ot adunk hozzá. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 30 ml félig telített sóoldathoz öntjük és 2 x 20 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat sóoldattal mossuk és (MgSO₄-tal) szárítjuk. A maradékot 25,4 mm-es Dynamax ODS oszlopon tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 90:10 térfogatarányú elegyét

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • · ·

- 24 használjuk 20 ml/min sebességgel. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

4. példa

3-Klór-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid-5-oxim előállítása mg 2. példa szerinti ketont 4 ml metanol és 1 ml dioxán elegyében oldunk, majd 50 mg hidroxil-ammónium-kloridot adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 50 mg hidroxil-amin-sót adunk hozzá. 4 óra múlva további 100 mg hidroxil-amin-sót adunk az elegyhez, és a keverést 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 50 ml félig telített sóoldathoz öntjük és 2 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat (MgSO₄-tal) szárítjuk, és betöményítve gyantát kapunk. A maradékot 25,4 mm-es Dynamax ODS oszlopon tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk 20 ml/min sebességgel. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

5. példa

3-(2,4-Dinitro-fenil-tio)-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1 -monoszacharid-5-N,N-dimetil-h idrazon előállítása

200 mg A előállítási példa szerinti hidrazont 20 ml acetonitrilben oldunk, 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 200 mg kalcium-karbonátot adunk hozzá. Ezt követően egyszerre 200 mg 2,4-dinitro-benzol-szulfenil-kloridot adunk az elegyhez, és éjszakán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet 100 ml vízhez öntjük és 2 x 75 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldat84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • · · ·

- 25 tál mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd betöményítve narancszszínű habot kapunk. Ezt a habot 90 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és dietil-éter 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Az eluáló világos narancssárga színű anyagot összegyűjtjük. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

6. példa

3-(2_l4-Dinitro-fenil-tio)-22,23-dihidro-25-ciklohexil· -avermektin-B1-monoszacharid-5-oxim előállítása

1,2 g 5. példa szerinti vegyületet dioxán és metanol 240 ml 1:1 térfogatarányú elegyében oldunk, és 10 g hidroxil-ammónium-klorid 60 ml vízben készített oldatát adjuk hozzá. Az oldatot 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük, amikorra a kiindulási anyagok teljesen elreagálnak. A reakcióelegyet víz és dietil-éter között megosztjuk, a szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd betöményítve sárga színű gyantát kapunk. A gyantát szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként dietil-éter és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtve és betöményítve 800 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

7. példa

3-(2,4-Dinitro-fenil-tio)-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid előállítása

100 mg 5. példa szerinti vegyületet 10 ml ecetsavban oldunk, és 400 mg réz(ll)-acetát 5 ml vízben készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 héten át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml etil-acetát és 50 ml víz között megosztjuk.

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • ·

A szerves fázist vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, és betöményítve az 5-ketont tartalmazó sárga színű habot kapunk. A kapott habot 50 ml metanolban oldjuk és 20 mg nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)j-ot adunk hozzá. 5 perc múlva a reakciót citromsav vizes oldatával befagyasztjuk, és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, szárítjuk, majd betöményítve narancsszínű üveget kapunk. Ezt a maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként dietil-éter és diklór-metán 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Először narancssárga színű sáv távozik, amelyet elöntünk, ezt követően 20 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

8. példa

3-Merkapto-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid-5-N,N-dimetil-h idrazon előállítása

300 mg 5. példa szerinti szulfidot 40 ml diklór-metánban oldunk, 5 ml etán-tiolt, majd 3 ml trietil-amint adunk hozzá, és a kapott elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor további 1 ml trietil-amint és 5 ml etán-tiolt adunk az elegyhez, és a keverést további 8 órán át folytatjuk. Az illékony komponenseket eltávolítjuk, és a kapott sötét színű olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metánt használunk. Először sötét narancsszínű sáv távozik, ezt követi a cím szerinti vegyület, amelyet betöményítés után 200 mg narancsszínű kristályok alakjában kapunk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • · · ·

- 27 9. példa

3-Metil-tio-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid-5-N,h?-dimetil-hidrazon előállítása mg 8. példa szerinti tiolt 2 ml dietil-éterben oldunk, majd 1 ml metil-jodidot és 0,5 ml Hunig-bázist adunk hozzá. 6 óra múlva a kiindulási anyagok teljesen elreagálnak. Az illékony komponenseket eltávolítjuk, és a maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és dietil-éter 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kevésbé poláris anyagként a cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

10. példa

3-Metil-tio-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid-5-oxim előállítása mg 9. példa szerinti metíl-tio-vegyületet metanol és dioxán 10 ml 1:1 térfogatarányú elegyében oldunk, majd 2 ml vízben 0,5 g hidroxil-ammónium-kloridot adunk hozzá. 6 óra múlva a reakció még nem játszódik le teljesen, 2 ml vízben további 2 g hidroxil-amin-sót adunk a reakcióelegyhez. 12 óra múlva az elegyet 50 ml vízhez öntjük és 2 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat sóoldattal mossuk és (MgSO₄-tal) szárítjuk. A maradékot 25,4 mm-es Dynamax ODS oszlopon tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk 20 ml/min sebességgel. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

11. példa

3-Metil-tio-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B184003-4231/VO/LZs

P 96 02273

- 28 -monoszacharid előállítása mg 9. példa szerinti metil-tio-vegyületet 6 ml ecetsavban oldunk, és réz(ll)-acetát 3 ml telített vizes oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyet 24 órán át 35 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és 2 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd betöményítve az 5-ketont tartalmazó gyantát kapunk. A kapott gyantát 3 ml metanolban oldjuk, és 20 mg nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-ot adunk hozzá. 30 perc múlva a reakciót citromsav 5 ml 10 tömeg%-os vizes oldatával befagyasztjuk, a reakcióelegyet 2 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk, a dietil-éteres fázist (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd gyantává betöményítjük. A maradékot 25,4 mm-es Dynamax ODS oszlopon tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk 20 ml/min sebességgel. A termék 22-24 perc múlva hagyja el az oszlopot. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

12. példa

3-Dimetil-amino-metil-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1 -monoszacharid-5-Ν, N-dimetil-h idrazon előállítása mg A előállítási példa szerinti hidrazont 10 ml acetonitrilben oldunk. Az oldathoz 70 mg kalcium-karbonátot, majd 100 mg Eschenmoser-sót (Me₂N-CH₂ ⁺CI) adunk. Az elegyet 24 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz öntjük és 2 x 75 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, majd

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • · • · · · · « • ··· · ··· • · ·· «···· *········* · ·

- 29 (MgSO₄-tal) szárítjuk és betöményítve gyantát kapunk. A terméket ezután 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és diklór-metán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Először a kiindulási anyag maradéka hagyja el az oszlopot, ezt követi a cím szerinti vegyület. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

13. példa

3-Dimetil-amino-metil-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1 -monoszacharid-5-oxim előállítása

200 mg 12. példa szerinti terméket metanol és dioxán 40 ml 1:1 térfogatarányú elegyében oldunk, majd 10 ml vízben oldott 2 g hidroxil-ammónium-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten, majd éjszakán át mélyhűtőben tartjuk. A reakcióelegyet a metanol eltávolítására részlegesen betöményítjük, feleslegben adagolt nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A terméket 2 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd sóoldattal mossuk és (MgSO₄-tal) szárítjuk. Betöményítéssel a terméket kapjuk, amelyet 60 g szilikagélen lefolytatott kromatográfiás eljárással tisztítunk, eluálószerként diklór-metán és dietil-éter 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítve 96 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

14. példa

3-Fenil-szeleno-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid-5-N,N-dimetil-hidrazon előállítása

100 mg A előállítási példa szerinti hidrazont 40 ml aceto84003-4231/VO/LZs

P 96 02273

- 30 ·· · • · · • · · · • · · · · β nitrilben oldunk, majd 100 mg N-fenil-szeleno-ftálimidet adunk hozzá. Az elegyet teljes oldódásig rázzuk, majd 48 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ekkor 100 ml vízhez öntjük és 2 x 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk és betöményítve gyantát kapunk. A gyantát 80 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és dietil-éter 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Először a ftálimid maradéka távozik, majd a cím szerinti vegyület. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

15. példa

3-Fenil-szeleno-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid-5-oxim előállítása

480 mg 14. példa szerinti terméket metanol és dioxán 150 ml 1:1 térfogatarányú elegyében oldunk. Az oldathoz 30 ml vízben 5 g hidroxil-ammónium-kloridot adunk, és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ekkor 500 ml vízhez öntjük és 2 x 250 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel és sóoldattal mossuk, majd (MgSO₄-tal) szárítjuk. Bepárlással gyantát kapunk, amit 100 g szilikagélen kromatográfiás eljárásai kezelünk, eluálószerként diklór-metán és dietil-éter 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és egyesítjük. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

példa

3-Feni!-szeleno-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 ··« · 9 ·

-B1-monoszacharid előállítása mg 14. példa szerinti terméket 20 ml ecetsavban oldunk, és 7 ml telített réz(ll)-acetát-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 napon át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a 7. példában ismertetett módon feldolgozzuk. A nyers terméket (az

5-ketont) 5 ml metanolban oldjuk, és 20 mg nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-ot adunk hozzá. 20 perc múlva a reakcióelegyet a

7. példában ismertetett módon feldolgozzuk, és a terméket 25,4 mm-es Dynamax ODS oszlopon tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk 20 ml/min sebességgel. A termék 17 perc múlva hagyja el az oszlopot. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

17. példa

3-Nitro-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid-5-Ν,N-dimetil-hidrazon előállítása

150 mg A előállítási példa szerinti hidrazont 30 ml acetonitrilben oldunk, és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 0,25 ml tetranitro-metánt adunk, és az elegyet 12 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk. Az acetonitrilt elpárologtatjuk, és a maradékot 90 g szilikagélen kromatografáljuk, ennek során eluálószerként diklór-metán és dietil-éter 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kromatográfiás oszlopot gyorsan elhagyó sárga színű egykomponenssávot eldobjuk, majd 20, egyenként 20 ml térfogatú frakciót veszünk. A cím szerinti vegyületet az 5. és 6. frakció tartalmazza. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 « ·* ··« • · · · « » · · *« ·

• · · • · · ··

18. példa

3-Jód-22,23-dihid ro-25-ciklohexi l-avermektin-B 1-monoszacharid-5-Ν,N-dimetil-hidrazon előállítása mg A előállítási példa szerinti hidrazont 20 ml acetonitrilben oldunk, és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. 3 nap alatt N-jód-szukcinimid 3, egyenként 10 mg-os részletét adjuk az oldathoz. A reakcióelegyet 50 ml vízhez öntjük, majd 2 x 75 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat sóoldattal mossuk és (MgSO₄-tal) szárítjuk. Betöményítés útján sárga színű gyantát kapunk, amit 50 g szilikagélen kromatografálunk, ennek során eluálószerként diklór-metán és dietil-éter 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

19. példa

3-Jód-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid előállítása mg 18. példa szerinti jódvegyületet 5 ml ecetsavban oldunk, és réz(ll)-acetát 2 ml telített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük, majd a

10. példában ismertetett módon feldolgozva a nyers 5-ketont kapjuk. Ezt a 7. példa szerinti eljárással a cím szerinti vegyületté redukáljuk, amit 25,4 mm-es Dynamax ODS oszlopon tisztítunk, eluálószerként metanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk 9 ml/min sebességgel. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

20. példa

3-Klór-25-ci klohexi l-avermektin-B 1-5-N, N-dimet il-hidra84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 * ·

- 33 zon előállítása

A megfelelő ketonból az A előállítási példa szerint előállított 4 g 25-ciklohexil-avermektin-B1-5-N,N-dimetil-hidrazont 800 ml acetonitrilben oldjuk, 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 4 g N-klór-szukcinimidet és 20 g 4A molekulaszűrőt adunk hozzá. A reakcióegyet 24 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk. A molekulaszűrőt ezután szűréssel eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk. A nyers terméket 200 g szilikagélen lefolytatott kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és dietil-éter 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

21. példa

3-Klór-25-ciklohexil-avermektin-B1 előállítása

1,1 g 20. példa szerinti hidrazont 70 ml ecetsavban oldunk, majd réz(ll)-acetát 35 ml telített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 72 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a 7. példában ismertetett módon feldolgozva a nyers 5-ketont kapjuk. A nyers ketont a 7. példában ismertetett módon nátrium-[tetrahidrido-borát(lIl)]-tal redukáljuk, és a cím szerinti vegyületet 50,8 mm-es Dynamax ODS oszlopon tisztítjuk 2 adagban, eluálószerként metanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk 45 ml/min sebességgel. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

22. példa

3-Klór-25-ciklohexil-avermektin-B1-5-oxim előállítása

0,3 g 20. példa szerinti hidrazont metanol és dioxán 90 ml 1:1 térfogatarányú elegyében oldunk. Az oldathoz 20 ml vízben

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • ·

- 34 3 g hidroxil-ammónium-kloridot adunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet a 4. példában ismertetett módon dolgozzuk fel, és a nyers terméket 25,4 mm-es Dynamax ODS oszlopon tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk 9 ml/min sebességgel. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

23. példa

3-Klór-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid előállítása mg 21. példa szerinti 3-klór-avermektint kénsav izopropanolban készített 1,5 ml 1 tömeg%-os oldatában oldunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően dietil-éter és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist (MgSO₄-tal) szárítjuk és betöményítjük. A nyers terméket 25,4 mm-es Dynamax ODS oszlopon tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk 9 ml/min sebességgel. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

24. példa

3-Klór-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1 előállítása

0,1 g 21. példa szerinti 3-klór-avermektint 5 ml toluolban oldunk. Az oldaton nitrogént buburékoltatunk át, és ultrahangos berendezéssel gáztalanítjuk. Az oldathoz 20 mg Wilkinson-féle katalizátort adunk, és az elegyet éjszakán át 0,345 MPa nyomáson hidrogénezzük. További 20 mg katalizátort adunk az elegyhez, és a hidrogénezést 24 órán át folytatjuk. A reakció84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • · ··· · ·«· • · ·· ·····

- 35 elegyet szűrjük, majd betöményítve barna színű szilárd anyagot kapunk. A maradékot metanolban oldjuk, szűrjük és 25,4 mm-es Dynamax ODS oszlopon tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk 9 ml/min sebességgel. A cím szerinti terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

25. példa

3-Klór-25-ciklohexil-avermektin-B2 előállítása

Ezt a vegyületet (az A előállítási példában ismertetett eljárásnak megfelelően 5-keto-25-cíklohexil-avermektin-B2 kiindulási anyagból szintetizált) 25-ciklohexil-avermektin-B2-5-N,N-dimetil-hidrazonból állítjuk elő az 1. példában ismertetett eljárás szerint 3-klór-25-ciklohexil-avermektin-B2-N,N-dimetil-hidrazonná való konverzió útján. A kapott vegyületet a 7. példában ismertetett módon az 5-ketonná hidrolizáljuk, majd a cím szerinti vegyületté redukáljuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

26. példa

3-Klór-25-ciklohexil-avermektin-B2-monoszacharid előállítása

Ezt a vegyületet a 25. példában kapott vegyületből állítjuk elő a 23. példában ismertetett hidrolízist használva. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

27. példa

3-Klór-25-ciklohexil-avermektin-B2-5-oxim előállítása

Ezt a vegyületet (az A előállítási példában ismertetett eljárásnak megfelelően 5-keto-25-ciklohexil-avermektin-B2 kiindulási anyagból szintetizált) 25-ciklohexil-avermektin-B2-5-N,N84003-4231/VO/LZs

P 96 02273

-dimetil-hidrazonból állítjuk elő az 1. példában ismertetett eljárás szerint 3-klór-25-ciklohexil-avermektin-B2-N,N-dimetil-hidrazonná való konverzió útján. A kapott vegyületet a 4. példában ismertetett módon oximmá alakítjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

28. példa

3-Klór-23-O-metil-25-ciklohexil-avermektin-B2 előállítása

Ezt a vegyületet (az A előállítási példában ismertetett eljárásnak megfelelően 5-keto-23-O-metil-25-ciklohexil-avermektin-B2 kiindulási anyagból szintetizált) 23-O-metil-25-ciklohexil-avermektin-B2-5-N,N-dimetil-hidrazonból állítjuk elő az 1. példában ismertetett eljárás szerint 3-klór-23-O-metil-25-ciklohexil-avermektin-B2-N,N-dimetil-hidrazonná való konverzió útján. A kapott vegyületet a 7. példában ismertetett módon az 5-ketonná hidrolizáljuk, majd a cím szerinti vegyületté redukáljuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

29. példa

3-Klór-23-O-metil-25-ciklohexil-avermektin-B2-monoszacharid előállítása

Ezt a vegyületet a 28. példában kapott vegyületből állítjuk elő a hidrolizálást a 23. példában ismertetett módon lefolytatva. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

30. példa

3-Klór-23-0-metil-25-ciklohexil-avermektin-B2-5-oxim

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • «

- 37 előállítása

Ezt a vegyületet (az 1. példában ismertetett eljárásnak megfelelően 5-keto-23-O-metii-25-ciklohexil-avermektin-B2 kiindulási anyagból szintetizált) 23-O-metil-25-ciklohexil-avermektin-B2-5-N,N-dimetil-hidrazonból állítjuk elő az 1. példában ismertetett eljárás szerint 3-kIór-23-O-metil-25-ciklohexil-avermektin-B2-N,N-dimetil-hidrazonná való konverzió útján. A kapott vegyületet a 4. példában ismertetett módon oximmá alakítjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

31. példa

3-Bróm-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid-5-Ν,N-dimetil-hidrazon előállítása

200 mg A előállítási példa szerinti hidrazont 50 ml acetonitrilben oldunk, és 1 órán át 1 g 4A molekulaszűrővel keverjük. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 1 órán át több részletben 45 mg N-bróm-szukcinimidet (NBS) adunk hozzá. Ekkor 10 mg további NMS-t adunk az elegyhez, és a keverést további 30 percen át folytatjuk. Az elegyet hígított vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldathoz öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel és sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk és betöményítjük. A terméket 75 g szilikagélen lefolytatott kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként hexán és dietil-éter 3:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat öszszegyűjtve a cím szerinti vegyületet kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

32. példa

3-Bróm-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B184003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • ·

- 38 • · ·

-monoszacharid előállítása

Ezt a vegyületet a 31. példa szerinti vegyületből a 7. példában ismertetett módon a 3-bróm-5-ketonná történő átalakítás és nátnum-[tetrahidrido-borát(lll)]-tal végzett redukálás útján állítjuk elő. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

33. példa

3-Bróm-22,23-dlhidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid-5-oxim előállítása

Ezt a vegyületet a 31. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 4. példában ismertetett módon oximmá alakítva azt. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

34. példa

3-Vinil-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid-5-Ν,N-dimetil-hidrazon előállítása

150 mg 18. példa szerinti 3-jód-avermektint 7,5 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldathoz 0,81 g tri-N-butil-vinil-ón-hidridet és 10 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-ot adunk. Az elegyet 4 órán át nitrogénatmoszféra alatt 100 °C hőmérsékletre hevítjük. Ezt követően az oldószert szobahőmérsékleten vákuumban eltávolítjuk, és a kapott olajat 50 g szilikagélen lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük, eluálószerként dietil-éter és hexán 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítve 100 mg cím szerinti terméket kapunk A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

35. példa

3-Vinil-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-mo84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • ·· ···· «· · ··· ·· · ·· • · ··· · · · · • · · · ····· ·········· * ·

- 39 noszacharid-5-oxim előállítása

Ezt a vegyületet a 34. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 4. példában ismertetett módon oximmá alakítva azt. A terméket 25,4 mm-es Dynamax ODS oszlopon tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk 18 ml/min sebességgel. A termék 26 perc múlva hagyja el az oszlopot. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

36. példa

3-Vinil-5-keto-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid előállítása mg 34. példa szerinti hidrazont 7 ml vízmentes ecetsavban oldunk, majd réz(ll)-acetát 1,4 ml telített vizes oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 2 napon át 35 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet betöményítjük, és a terméket dietil-észterrel lefolytatott extrahálással izoláljuk. Az így kapott ketont közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben.

37. példa

3-Vi ni I-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid előállítása mg előző példa szerinti ketont 40 ml metanolban oldunk és 20 mg nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-tal kezelünk. Az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a reakciót citromsav 1 ml 10%-os vizes oldatának hozzáadásával befagyasztjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumból az illékony komponenseket kihajtjuk, és a maradékot 10 g szilikagélen kromatográfiás eljárással kezeljük, eluálószerként diklór-metán és dietil-éter 2:1 térfogatarányú elegyét használ84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • · · · ··· ·· · ·· • · ··· · ··· • « · · ·····

- 40 juk. Az avermektint tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, betöményítjük és fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

38. példa

3-Etin il-22,2 3-dihidro-2 5-ciklohexi l-a vermektin-B1-móri oszacharid-5-Ν, N-d i meti l-hidrazon előállítása

150 mg 18. példa szerinti 3-jód-avermektint 7,5 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldathoz 0,75 ml etinil-tri-N-butil-ón-hidridet és 10 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-ot adunk. Az elegyet 3 órán át nitrogénatmoszféra alatt 50 °C hőmérsékletre hevítjük. Ezt követően az oldószert szobahőmérsékleten vákuumban eltávolítjuk, és a kapott olajat 50 g szilikagélen lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük, eluálószerként dietil-éter és hexán 75:25 térfogatarányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítve a cím szerinti terméket kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

39. példa

3-Etinil-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid-5-oxim előállítása

Ezt a vegyületet a 38. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a 4. példában ismertetett módon oximmá alakítva azt. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

40. példa

3-Étin il-5-keto-22,23-dihidro-25-ci klohexi l-a vermektin-B1-monoszacharid előállítása mg 38. példa szerinti 3-etinil-hidrazont 5 ml dimetil-formamidban (DMF) oldunk, majd az oldatot -42 °C hőmérsék84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 letre hűtjük. Az oldathoz 22 mg m-klór-perbenzoesavat adunk, és a reakcióelegyet 1 óra alatt -10 °C hőmérsékletre melegítjük, 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 20 perc alatt 0 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatához öntve a reakciót befagyasztjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, és betöményítve a cím szerinti ketont sárga színű szilárd anyagként kapjuk.

41. példa

3-Etinil-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid előállítása mg előző példa szerinti ketont 10 ml metanolban oldunk és 20 mg nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-tal kezelünk. Az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a 37. példában ismertetett módon feldolgozzuk. A nyers terméket 25,4 mm-es Microsorb ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 87:13 térfogatarányú elegyét használjuk 20 ml/min sebességgel. A megfelelő frakciókat összegyűjtve és betöményítve a cím szerinti vegyületet kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

42. példa

3-Azido-5-keto-23-O-metil-25-ciklohex il-a verme ktin-B2 előállítása

100 mg 28. példa szerinti 3-klór-ketont 10 ml acetonitrilben szobahőmérsékleten keverünk, majd egy adagban 100 mg finomra őrölt lítium-azidot adunk hozzá. Az elegyet rövid ideig ultrahanggal kezeljük, majd 6 órán át szobahőmérsékleten ke84003-4231/VO/LZs

P 96 02273

verjük. A reakció még nem játszódik le teljes mértékben, ezért az elegyet 72 órán át -70 °C hőmérsékleten tartjuk, további 3 órán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, ekkorra a kiindulási anyag elreagál. A reakcióelegyet 100 ml vízhez öntjük és 2 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd betöményítve a cím szerinti azodot hab alakjában kapjuk. A terméket NMR, infravörös és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

43. példa

3-Azido-23-O-metil·25-ciklohexil·avermektin-B2 előállítása mg előző példa szerinti azido-ketont 2 ml metanolban oldunk, és 8 mg nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-ot adunk hozzá. 10 perc múlva a nyers terméket 25,4 mm-es Microsorb ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 86.Ί4 térfogatarányú elegyét használjuk 18 ml/min sebességgel. A cím szerinti azidot a 40 perc és 48 perc között eluált anyagként gyűjtjük össze. A terméket NMR, infravörös és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

44. példa

5-Keto-milbemicin-UK-86,956 előállítása g (az US A 5 073 567 dokumentumban ismertetett és az ott leírt eljárás szerint kapott) milbemicin UK-86,956 kiindulási anyagot dietil-éter és tetrahidrofurán 400 ml 3:1 térfogatarányú elegyében oldunk. Az oldathoz keverés közben 10 g mangán-dioxidot adunk. 3 óra múlva további 10 g mangán-dioxidot

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • · · · · ·

- 43 adunk az elegyhez, és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután további 10 g mangán-dioxidot adunk az elegyhez, és a keverést 4 órán át folytatjuk. Az oldatot Hyflo kereskedelmi nevű gyártmányon keresztül szűrjük, a maradékot dietil-éterrel alaposan mossuk, majd a szűrletet betöményitve a terméket sárga színű szilárd anyagként kapjuk.

45. példa

Milbemicin-UK-86,956-5-N,N-dimetil-hidrazon előállítása

Ezt a vegyületet az előző példa szerinti ketonból állítjuk elő az A előállítási példa szerinti eljárást használva.

46. példa

3-Klór-5-milbemicin-UK-86,956-5-N,N-dimetil-hidrazon előállítása

0,5 g előző példa szerinti milbemicin-5-N,N-dimetil-hidrazont 100 ml acetonitrilben oldunk, és 10 percen át szobahőmérsékleten 1 g 4A molekulaszűrővel keverjük. Az elegyet ezután jég/só hűtőközegben 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 2,8 g N-klór-szukcinimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, amikor TLC teljes konverziót jelez. A reakcióelegyet nátrium-diszulfit vizes oldatához öntjük, dietil-éterrel alaposan extraháljuk, majd vízzel és sóoldattal mossuk. Az extraktumot (MgSO₄-tal) szárítva és az illékony komponenseket kihajtva sárga színű szilárd anyagot kapunk. A nyers terméket 50,8 mm-es Dynamax ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk 40 ml/min sebességgel. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • « · · · «

- 44 47. példa

3-Klór-5-keto-milbemicin-UK-86,956 előállítása

0,88 g előző példa szerinti 3-klór-hidrazont 50 ml vízmentes ecetsavban oldunk, és réz(ll)-acetát 25 ml telített vizes oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet éjszakán át 35 °C hőmérsékleten tartjuk, ekkorra a reakció teljesen végbemegy. A reakcióelegyet víz és dietil-éter között megosztjuk, az extraktumot vízzel mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd az illékony komponenseket elpárologtatva a cím szerinti vegyületet sárga színű szilárd anyagként kapjuk, amit tömegspektroszkópiai adatokkal jellemzünk.

48. példa

3-Klór-milbemicin-UK-86,956 előállítása

900 mg előző példa szerinti ketont 30 ml metanolban oldunk, és 1 részletben 200 mg nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-ot adunk hozzá. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd víz és 50 ml dietil-éter között megosztjuk. Az extraktumot vízzel mossuk, (Na₂SO₄-tal) szárítjuk, majd az illékony komponenseket eltávolítva a nyers terméket kapjuk. A nyers terméket 50,8 mm-es Dynamax ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk 40 ml/min sebességgel. A megfelelő frakciókat összegyűjtve a cím szerinti vegyületet kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

49. példa

3-Bróm-5-milbemicin-UK-86,956-N,N-dimetil-hidrazon előállítása g 45. példa szerinti milbemicin-5-N,N-dimetíl-hidrazont

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 » «s » · · • · * «Μ • 9 · ·· • · • β » ·»*· ··« «5 · • * 9 « · « « • * * · ·» »

125 ml acetonitrilben oldunk és 2 g 4A molekulaszűrőt adunk hozzá. Az elegyet jég/só hűtőelegyben 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 25 ml acetonitrilben 0,17 g N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá 30 perc alatt, majd az elegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, ekkor HPLC a reakció teljes lefolyását jelzi. A reakcióelegyet nátrium-diszulfit vizes oldatához öntjük, dietil-éterrel alaposan extraháljuk, majd az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk. Az extraktum (MgSO₄-tal végzett) szárítása és az illékony komponensek kihajtása után sárga színű szilárd anyagot kapunk. A nyers terméket 50,8 mm-es Dynamax ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk 40 ml/min sebességgel, ennek során a cím szerinti vegyületet kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

50. példa

3-Bróm-5-keto-milbemicin-UK-86,956 előállítása

0,2 g előző példa szerinti 3-bróm-hidrazont 12 ml vízmentes ecetsavban oldunk, réz(ll)-acetát 6 ml telített vizes oldatát adjuk hozzá, és az elegyet éjszakán át 35 °C hőmérsékleten tartjuk, amikorra a reakció teljesen lejátszódik. A reakcióelegyet víz és dietil-éter között megosztjuk, az extraktumot vízzel mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd az illékony komponenseket kihajtva a cím szerinti vegyületet sárga színű szilárd anyagként kapjuk.

51. példa

3-Brőm-milbemicin-UK-86,956 előállítása

180 mg előző példa szerinti ketont 6 mi metanolban ol84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 dunk, és 1 adagban 40 mg nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-ot adunk hozzá. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd víz és 50 ml dietil-éter között megosztjuk. Az extraktumot vízzel mossuk, (Na₂SO₄-tal) szárítjuk, majd az illékony komponenseket kihajtva a nyers terméket kapjuk. A nyers terméket 25,4 mm-es Dynamax ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk 40 ml/min sebességgel. A megfelelő frakciókat egyesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

52. példa

3-Klór-22,23-d ihid ro-avermektin-B1a-5-N,N-dimetil-h idrazon előállítása

2,8 g (az A előállítási példa szerint az 5-ketonból készített) 22,23-dihidro-avermektin-B1 a-5-N,N-dimetil-hidrazont 340 ml acetonitrilben oldunk, és 10 percen át szobahőmérsékleten 8 g 4A molekulaszűrővel keverjük. Az elegyet ezután jég/só hűtőelegyben 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 15 percen keresztül részletekben 2,8 g N-klór-szukcinimidet adunk hozzá. Az elegyet 24 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, ekkor TLC a reakció teljes lefolyását jelzi. A reakcióelegyet nátrium-diszulfit vizes oldatához öntjük, dietil-éterrel alaposan extraháljuk, majd vízzel és sóoldattal mossuk. Az extraktumot (MgSO₄-tal) szárítjuk, és az illékony komponenseket kihajtva sárga színű szilárd anyagot kapunk. A nyers terméket két adagban 50,8 mm-es Dynamax ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 95:5 térfogatarányú

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273

- 47 elegyét használjuk 45 ml/min sebességgel. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

53. példa

3-Klór-5-keto-22,23-dihidro-avermektin-B1a előállítása

2,8 g előző példa szerinti 3-klór-hidrazont 100 ml vízmentes ecetsavban oldunk, réz(ll)-acetát 50 ml telített vizes oldatát adjuk hozzá, és az elegyet éjszakán át 35 °C hőmérsékleten tartjuk, ekkorra a reakció teljesen végbemegy. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, majd víz és dietil-éter között megosztjuk. Az extraktumot vízzel mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd az illékony alkotórészek kihajtása útján száraz állapot eléréséig szárítjuk. A maradékot szilikagélen dietil-éter eluálószerrel kromatografálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.

54. példa

3-Klór-22,23-dihidro-avermektin-B1a előállítása

500 mg előző példa szerinti ketont 35 ml metanolban oldunk, és 1 részletben 260 mg nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)j-ot adunk hozzá. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd víz és 50 ml dietil-éter között megosztjuk. Az extraktumot vízzel mossuk, (Na₂SO₄-tal) szárítjuk, majd az illékony alkotórészeket kihajtva nyers terméket kapunk. A nyers terméket 50,8 mm-es Dynamax ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk 45 ml/min sebességgel. A megfelelő frakciókat egyesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

55. példa

3-Klór-22,23-dihidro-avermektin-B1a-monoszacharid

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273

- 48 előállítása

300 mg előző példa szerinti terméket tömény kénsav 2 ml izopropanolban készített 1 tömeg%-os oldatában oldunk, és éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet vízzel hígítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, (Na₂SO₄-tal) szárítjuk, és az illékony alkotórészeket kihajtva szilárd anyagot kapunk. A nyers terméket 25,4 mm-es Dynamax ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk 9 ml/min sebességgel. A megfelelő frakciókat egyesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

56. példa

3-Klór-22,23-dihidro-avermektin-B1a-5-oxim előállítása g 52. példa szerinti hidrazont metanol és dioxán 400 ml 1:1 térfogatarányú elegyében oldunk. Az oldathoz 20 g hidroxil-ammónium-klorid 100 ml vízben készített oldatát adjuk. 24 óra múlva az elegyet a 22. példában Ismertetett módon feldolgozzuk. A nyers terméket két adagban 50,8 mm-es Dynamax ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk 40 ml/min sebességgel. A 10,8 perc retenciós idejű frakciókat egyesítve a cím szerinti oximot kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

57. példa

3-Klór-22,23-dihidro-avermektin-B1a-monoszacharid-5-oxim előállítása

300 mg előző példa szerinti terméket az 54. példában is84003-4231/VO/LZs

P 96 02273

mertetett kénsav/izopropanol eljárást használva monoszachariddá hidrolizálunk. A nyers terméket 25,4 mm-es Dynamax ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk 9 ml/min sebességgel. A cím szerinti vegyületet NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

58. példa

3-Klór-22,23-dihidro-avermektin-B1a-aglikon előállítása

300 mg 54. példa szerinti nyers diszacharidot hidrolizáltatunk, ehhez 1 I metanolban lévő koncentrált kénsav 1 tömeg%-os oldatában oldjuk és éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet az 54. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. A nyers terméket 50,8 mm-es Dynamax ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

59. példa

3-Bróm-avermektin-B1a-5-N,N-dimetil-hidrazon előállítása

0,5 g (5-ketonból az A előállítási példa szerint készített) avermektin-B1a-5-N,N-dimetil-hidrazont 100 ml acetonitrilben oldunk, és 10 percen át szobahőmérsékleten 1 g 4A molekulaszűrővel keverünk. Az elegyet ezután jég/só hűtőközegben -20 °C hőmérsékletre hűtjük, és 1 óra alatt részletekben 0,11 g N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. TLC a reakció teljes lejátszódását jelzi. A reakcióelegyet nátrium-diszulfit vizes oldatához öntjük, dietil-éterrel alaposan extraháljuk, majd vízzel és sóoldattal mossuk. Az extraktumot (MgSO₄-tal) szárítva és az

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • ·

- 50 illékony alkotórészeket kihajtva sárga színű szilárd anyagot kapunk. A nyers terméket 50,8 mm-es Dynamax ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk 40 ml/min sebességgel. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

60. példa

3-Bróm-5-keto-avermektin-B1a előállítása

0,99 g előző példa szerinti 3-bróm-hídrazont 50 mf vízmentes ecetsavban oldunk, réz(ll)-acetát 25 ml telített vizes oldatát adjuk hozzá, és az elegyet éjszakán át 35 °C hőmérsékleten tartjuk, amikorra a reakció teljesen végbemegy. A reakcióelegyet víz és dietil-éter között megosztjuk, az extraktumot vízzel mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd az illékony alkotórészeket száraz állapot eléréséig kihajtva a cím szerinti vegyületet sárga színű szilárd anyagként kapjuk.

61. példa

3-Bróm-avermektin-B1a előállítása

800 mg előző példa szerinti ketont 30 ml metanolban oldunk és részletenként 200 mg nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-ot adunk hozzá. Az elegyet 20 percen át keverjük, majd víz és 50 ml dietil-éter között megosztjuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, majd az illékony alkotórészeket kihajtva nyers terméket kapunk. A nyers terméket két adagban

50,8 mm-es Dynamax ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk 40 ml/min sebességgel. A megfelelő frakciókat egyesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk.

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • · ·

- 51 A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

62. példa

3-Bróm-avermektin*B1a-monoszacharid előállítása

400 mg előző példa szerinti terméket tömény kénsav 400 ml izopropanolban lévő 1 tömeg%-os oldatában oldunk, és éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet vízzel hígítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával és vízzel mossuk, (Na₂SO₄-tal) szárítjuk, és az illékony alkotórészeket kihajtva szilárd anyagot kapunk. A nyers terméket 50,8 mm-es Dynamax ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk 40 ml/min sebességgel. A megfelelő frakciókat összegyűjtve a cím szerinti vegyületet kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

63. példa

S-Bróm-ZZ^S-dihidro-avermektin-Bla-S-N, N-dimetil-h idrazon előállítása

6,66 g (az 5-ketonból az A előállítási példa szerint készített) 22,23-dihidro-avermektin-B1a-5-N,N-dimetil-hidrazont 900 ml acetonitrilben oldunk, és 10 percen át szobahőmérsékleten 24 g 4A molekulaszűrővel keverjük. Az elegyet jég/só hűtőközegben 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 15 perc alatt cseppenként 100 ml acetonitrilben lévő 1,42 g N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. A kapott vörös színű oldatot további 15 percen át keverjük, amikor TLC a reakció teljes lejátszódását jelzi. A reakcióelegyet ekkor 100 ml névleges térfogatra betöményítjük,

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • ·· · · · · ·· · ··· · * · · · • · ··· · ··· • · ·· ·····

- 52 200 ml dietil-acetáttal hígítjuk, majd 100 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-diszulfid-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. (MgSO₄-tal végzett) szárítást és betöményítést követően narancsszínű habot kapunk. Ezt a habot 250 g szilikagélen eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve a cim szerinti vegyületet kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

64. példa

3-Bróm-5-keto-22,23-dihidro-avermektin-B1a előállítása

4,5 g előző példa szerinti bróm-hidrazont 500 ml vízmentes ecetsavban oldunk, réz(ll)-acetát 250 ml telített vizes oldatát adjuk hozzá, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 4 órán keresztül 45 °C hőmérsékleten tartjuk, amikorra a reakció teljesen lejátszódik. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és száraz állapot eléréséig betöményítjük. A maradékot 150 ml víz és 150 ml dietil-éter között megosztjuk. A vizes fázist 100 ml dietil-éterrel reextraháljuk, és az egyesített extraktumokat 50 ml vízzel, 50 ml vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, 50 ml vízzel és 20 ml sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd száraz állapot eléréséig betöményitjük. A maradékot 250 g szilikagélen eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve a cím szerinti vegyületet sárga színű hab alakjában kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 ·* ···· ·· · • · · · · • ··· · · · · • ·· ····

65. példa

3-Bróm-22_l23-dihidro-avermektin-B1a előállítása

500 mg előző példa szerinti ketont 50 ml metanolban oldunk, majd 1 részletben 50 mg nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-ot adunk hozzá. Az elegyet 15 percen át keverjük, kis térfogatra betöményitjük, majd 50 ml víz és 50 ml dietil-éter között megosztjuk. A vizes fázist 50 ml dietil-éterrel reextraháljuk, az egyesített extraktumokat 2 x 20 ml vízzel mossuk, (Na₂SO₄-tal) szárítjuk, betöményitjük, majd 80 g szilikagélen eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve nyers terméket kapunk. A nyers termék 30 mg-os részletét 25,4 mm-es Ultrasphere ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk 5 ml/min sebességgel. A megfelelő frakciókat egyesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

66. példa

3-Bróm-22,23-dihidro-avermektin-B1a-monoszacharid előállítása

300 mg előző példa szerinti nyers terméket tömény kénsav 20 ml izopropanolban lévő 1 tömeg%-os oldatában oldunk, és az oldatot éjszakán át állni hagyjuk. Az oldatot 25 ml vízzel hígítjuk, és kálium-hidrogén-karbonát 15 ml telített vizes oldatával meglúgosítjuk. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist dietil-éterrel reextraháljuk, az egyesített extraktumokat 2 x 10 ml vízzel és 10 ml sóoldattal mossuk, (Na₂SO₄-tal) szárítjuk, majd betöményítve gyantát kapunk. Ezt a gyantát

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • · ···· · · · • · · · · · • ·«· · · · · • ·· ····· szilikagélen eluálószerként dietil-éter és hexán 4:1 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelve nyers terméket kapunk. A nyers terméket 25,4 mm-es Phenomenex Primesphere ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk 10 ml/min sebességgel. A megfelelő frakciókat egyesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

67. példa

3-Bróm-22,23-dihidro-avermektin-B1a-aglikon előállítása

100 mg 65. példa szerinti nyers diszacharidot hidrolizáltatunk. Ehhez azt tömény kénsav 20 ml metanolban lévő 1 tömeg%-os oldatában oldjuk, majd éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet az előző példában ismertetett módon dolgozzuk fel, szilikagélen lefolytatott kromatográfiás eljárással a cím szerinti aglikont kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

68. példa

22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-5-N_lN-dimetil-hidrazon előállítása

Ezt a vegyületet az A előállítási példában ismertetett módon az 5-ketonból állítjuk elő.

69. példa

3-Bróm-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-5-Ν,Ν-dimetil-hidrazon előállítása

1,4 g 68. példa szerinti hidrazont 240 ml acetonitrilben ol84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • · ···· ·· · dunk, 10 percen át 5 g 4A molekulaszűrővel keverjük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 30 perc alatt 10 ml acetonitrilben lévő 0,26 g N-bróm-szukcinimidet adunk. Az elegyhez 10 perc alatt 2 ml acetonitrilben N-bróm-szukcinimid további 50 mg-os részletét adjuk. Az oldatot szűrjük, 50 ml térfogatra betöményítjük, 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd vizes nátrium-diszulfit-oldattal és sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, ezt követően száraz állapot eléréséig betöményítjük. A szilárd anyagot 100 g szilikagélen lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük, ennek során eluálószerként dietil-éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét, öblítéshez azok 3:2 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

70. példa

3-(4-Ciano-fenil)-22,23-dihidro-25-cik!ohexil-avermektin-B1 -5-N,N-dimetil-hidrazon előállítása

150 mg 69. példa szerinti 3-Bróm-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-5-N,N-dimetil-hidrazont 80 °C hőmérsékleten 8 ml dimetil-formamidban lévő 0,5 ml tri-N-butil-(4-ciano-fenil)-ón-hidriddel 2 órán át hevítünk 10 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) jelenlétében. A reakcióelegyet ezután száraz állapot eléréséig betöményítjük, és a nyers olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként dietil-éter és hexán 7:3 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és betöményítjük. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • ·· ·«·· ·· · ··· ·· · ·· • * · · · · · · · • · ·· ····

71. példa

3-(4-0 iano-fen il)-5-keto-22,23-d ih id ro-25-ciklohexil-avermektin-B1 és monoszacharidszármazékának előállítása mg előző példa szerinti hidrazont 8 ml vízmentes ecetsavban oldunk, és réz(ll)-acetát 2 ml telített vizes oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 20 órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet az 54. példában ismertetett módon dolgozzuk fel, és a terméket - a cím szerinti vegyületek elegyét - közvetlenül a következő lépésben használjuk fel.

72. példa

3-(4-0 iano-fen il)-22,23-dihid ro-25-ciklohexi l-avermektin-B1 és monoszacharidszármazékának előállítása

A 71. példa szerinti ketonok elegyét 10 ml metanolban oldjuk, majd 10 mg nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-tal kezeljük. Az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a reakciót citromsav vizes oldatával befagyasztjuk. A reakcióelegyet a 48. példában ismertetett módon feldolgozva nyers terméket kapunk, amelyet fordított fázisú HPLC útján tisztítunk, eluálószerként metanol és víz 85:15 térfogatarányú elegyét használva. Az oszlopról először a cím szerinti monoszacharid, ezt követően a diszacharid távozik. A termékeket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

73. példa

3-(2-Piridil)-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-5-N, N-di meti l-hidrazon előállítása

300 mg 69. példa szerinti 3-bróm-hidrazont 15 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 1,5 ml 2-tri-n-butil-ón(IV)-piridint és 60 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-ot adunk hoz84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 * · 4 ·««· »« · ··· · · · · · • · · · · · · · · • · «· · « · · · ·········· · ·

- 57 zá. Az elegyet 2,5 órán át 100 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt keverjük, majd vízhez öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd betöményitve olajat kapunk. Ezt az olajat 100 g szilikagélen dietil-éter eluálószerrel kromatografáljuk. Az összegyűjtött R_f=0,2 jellemzőjű anyag az NMR és tömegspektroszkópiás adatok szerint a cím szerinti vegyület.

74. példa

3-(2-Piridil)-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-5-oxim előállítása mg 73. példa szerinti hidrazont metanol és dioxán 16 ml 1:1 térfogatarányú elegyében oldunk. Az oldathoz 4 ml vízben oldott 750 mg hidroxil-ammónium-kloridot adunk. 3 óra múlva a kezdeti sárga szín elhalványul, és az elegyet a 22. példában ismertetett módon feldolgozzuk. 70 g szilikagélen dietil-éter eluálószerrel lefolytatott kromatográfiás eljárással a cím szerinti oximot kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

75. példa

3-(2-Piridil)-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid-5-oxim előállítása mg előző példa szerinti terméket monoszachariddá hidrolizáltatunk az 55. példában ismertetett kénsav/izopropanol eljárást használva. A nyers terméket 25,4 mm-es Microsorb ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 86:14 térfogatarányú elegyét használjuk 20 ml/min sebességgel. A cím szerinti vegyület 2184003-4231/VO/LZs

P 96 02273 « · 1 « « ·** * ·* * 9 · • · · « · · · • 4 · · · « • · · 9 ·

-25 perc múlva hagyja el az oszlopot. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

76. példa

3-Metil-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-5-Ν,Ν-dimetil-hidrazon előállítása

250 mg 69. példa szerinti bróm-hidrazont 12,5 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 1 ml tetrametil-ónt és 20 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-ot adunk hozzá. Az elegyet 10 órán át 85 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt keverjük, majd az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel extaháljuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd betöményítve gyantát kapunk. Ez a gyanta az NMR és tömegspektroszkópiás adatok szerint a cím szerinti vegyület.

77. példa

3-Metil-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-5-oxim előállítása mg előző példa szerinti 3-metil-hidrazont a 22. példában ismertetett eljárással az 5-oxim-származékká reagáltatunk. A tisztítást 70 g szilikagélen lefolytatott kromatográfiás eljárással végezzük, eluálószerként dietil-éter és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használva. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

78. példa

3-Metil-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid-5-oxim előállítása mg előző példa szerinti terméket monoszachariddá hidrolizáltatunk az 55. példában ismertetett kénsav/izopropanol

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 » ···· ·* · • * · ·« · » * « * ··· · · * » « · ·«»»··· eljárást használva. A nyers terméket 25,4 mm-es Microsorb ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 96:4 térfogatarányú elegyét használjuk 20 ml/min sebességgel. A termék 11-14 perc múlva hagyja el az oszlopot. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

79. példa

3-M éti l-5-keto-22,23-d ihid ro-25-ciklohexil-avermektin-B1 -monoszacharid előállítása

156 mg 76. példa szerinti 3-metil-hidrazont 25 ml vízmentes ecetsavban oldunk, és réz(ll)-acetát 10 ml telített vizes oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 4 órán át 45 °C, további 24 órán át 30 °C hőmérsékleten tartjuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával semlegesítjük, majd a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd betöményítve a nyers ketont kapjuk.

80. példa

3-Metil-22,23-d ihid ro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid előállítása

Az előző példa szerinti nyers ketont 15 ml metanolban oldjuk, és 100 mg nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet a 48. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. A nyers terméket 50 g szilikagélen dietil-éter eluálószerrel lefolytatott kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az R_f=0,15-0,25 jellemzőjű anyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és 25,4 mm-es Microsorb ODS oszlopon lefolytatott

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273

- 60 fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk 20 ml/min sebességgel. Az oszlopot 22-25 perc múlva elhagyó terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

81. példa

3-Bróm-25-ciklohexil-avermektin-B2-5-N,N-dimetil-hidrazon előállítása

25-ciklohexil-avermektin-B2-5-N,N-dimetil-hidrazont készítünk az A előállítási példa szerinti eljárással a megfelelő ketonból. 2 g hidrazont 250 ml acetonitrilben oldunk, és 10 percen át 3 g 4A molekulaszűrővel keverjük. Az elegyet ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 30 perc alatt 50 ml acetonitrilben lévő 372 mg N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. Az elegyet további 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a

69. példában ismertetett módon feldolgozzuk, és a kapott nyers gyantát 100 g szilikagélen eluálószerként dietil-éter és hexán 3:1 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük. Az R_f=0,35 jellemzőjű anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és betöményítés után a cím szerinti brómvegyületet halványsárga színű szilárd anyagként kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

82. példa

3-Bróm-25-ciklohexil-avermektin-B2-5-oxim előállítása

300 mg előző példa szerinti 3-bróm-hidrazont a 22. példában ismertetett eljárással az 5-oxim-származékká alakítunk. A terméket 100 g szilikagélen dietil-éter eluálószerrel lefolytatott kromatográfiás eljárással tisztítjuk, majd TLC eljárást követően

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273

- 61 összegyűjtjük az R_f=0,25 jellemzőjű anyagot. Az oximot NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

83. példa

3-Bróm-25-ciklohexil-avermektin-B2-monoszacharid-5-oxim és a megfelelő ágiikon előállítása

160 mg előző példa szerinti terméket az 55. példa szerinti kénsav/izopropanol eljárást használva monoszachariddá hidrolizáltatunk. A nyers terméket 50,8 mm-es Microsorb ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk 40 ml/min sebességgel. A cím szerinti ágiikon 18,5 perc múlva, a monoszacharid pedig 26-29 perc múlva hagyja el az oszlopot. Mindkét terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

84. példa

3-Bróm-5-keto-25-ciklohexil-avermektin-B2 előállítása

300 mg 81. példa szerinti 3-bróm-hidrazont 50 ml vízmentes ecetsavban oldunk, és réz(ll)-acetát 20 ml telített vizes oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószereket vákuumban eltávolítva a visszamaradó oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával semlegesítjük, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd betöményítve a nyers ketont kapjuk.

85. példa

3-Bróm-25-ciklohexil-avermektin-B2 előállítása

Az előző példa szerinti nyers ketont 25 ml metanolban oldjuk, és 100 mg nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-ot adunk

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • · · • ·

- 62 hozzá. TLC 10 perc múlva a reakció befejeződését mutatja. 2 ml aceton hozzáadása után a reakcióelegyet a 48. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. A nyers terméket 25,4 mm-es Microsorb ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk 19 ml/min sebességgel. Az oszlopot 22-30 perc múlva elhagyó terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

86. példa

3-Bróm-25-ciklohexil-avermektin-B2-monoszacharid előállítása

150 mg előző példa szerinti terméket az 55. példa szerinti kénsav/izopropanol eljárást használva monoszachariddá hidrolizáltatunk. A nyers terméket 50,8 mm-es Microsorb ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk 38 ml/min sebességgel. A cím szerinti vegyület 25-28 perc múlva hagyja el az oszlopot, a terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

87. példa

3-Etil-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-5-N,N-dimetil-hidrazon előállítása

300 mg 69. példa szerinti 3-bróm-hidrazont 14 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 1,25 ml tetraetil-ónt és 25 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-ot adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át 100 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt keverjük, majd az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist víz84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • · ·

- 63 zel és sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd betöményítve gyantát kapunk. Ezt a gyantát 50 g szilikagélen eluálószerként dietil-éter és hexán 2:1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és betöményítve a cím szerinti vegyületet halványsárga színű szilárd anyagként kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

88. példa

3-Etil-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-5-oxim előállítása mg előző példa szerinti 3-etil-hidrazont a 22. példában ismertetett eljárással az 5-oxim-származékká alakítunk. A nyers terméket 25,4 mm-es Microsorb ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk 20 ml/min sebességgel. Az oszlopot 18-22 perc múlva elhagyó terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

89. példa

3-Etil-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid-5-oxim előállítása mg előző példa szerinti terméket monoszachariddá hidrolizáltatunk az 55. példában ismertetett kénsav/izopropanol eljárást használva. A nyers terméket 25,4 mm-es Microsorb ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként 10 percen át metanol és víz 90:10 térfogatarányú elegyét, majd metanol és víz 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk 18 ml/min sebességgel. A termék 28-32 perc múlva

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 hagyja el az oszlopot. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

90. példa

3-Etil-5-keto-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1a és monoszacharidjának előállítása

130 mg 87. példa szerinti 3-etil-hidrazont 20 mi vízmentes ecetsavban oldunk, majd réz(li)-acetát 10 ml telített vizes oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 24 órán át 40 °C hőmérsékleten, majd 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet további 24 óra időtartamig 40 °C hőmérsékletre melegítjük. Az oldószereket ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot dietil-éter és víz között megosztjuk, majd a dietil-éteres oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával semlegesítjük. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd betöményítve a nyers ketonok elegyét kapjuk.

91. példa

3-Etil-22_l23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1 és monoszacharidjának előállítása

Az előző példa szerinti nyers ketonokat 15 ml metanolban oldjuk, és feleslegben nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet a 48. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. A nyers terméket 25,4 mm-es Microsorb ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk 20 ml/min sebességgel. A monoszacharid 27-29 perc, a diszacharid pedig 43-48 perc múlva hagyja el az oszlopot. Mindkét terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273

92. példa

3-Bróm-25-ciklohexil-avermektin-B1-5-N, N-d imetil-hidrazon előállítása

Az A előállítási példa szerint a megfelelő ketonból 25-ciklohexil-avermektin-B1-5-N,N-dimetil-hidrazont készítünk. 29,9 g hidrazont 1 I acetonitrilben oldunk, és 30 percen át 10 g 4A molekulaszűrővel keverjük. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 60 perc alatt 100 ml acetonitrilben 5,95 g N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. Amikor az oldat színe állandóan vörös marad, az adagolást megszüntetjük. A reakcióelegyet a 69. példában ismertetett módon dolgozzuk fel, és a kapott nyers habot 500 g szilikagélen eluálószerként dietil-éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és betöményítve a cím szerinti brómvegyületet halványsárga színű szilárd anyagként kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

93. példa

3-Bróm-5-keto-25-ciklohexil-avermektin-B1 előállítása

500 mg 92. példa szerinti 3-bróm-hidrazont 50 ml vízmentes ecetsavban oldunk, és réz(ll)-acetát 25 ml telített vizes oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 6 órán keresztül 45 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éter és víz között megosztjuk. A dietil-éteres oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával semlegesítjük. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd betöményítve a nyers ketont kapjuk.

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273

94. példa

3-Bróm-25-ciklohexil-avermektin-B1 előállítása

Az előző példa szerinti nyers ketont 15 ml metanolban oldjuk, és 50 mg nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-ot adunk hozzá. 10 perc múlva HPLC a reakció befejeződését jelzi. Citromsav vizes oldatának hozzáadása után a reakcióelegyet a 48. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. A nyers terméket 25,4 mm-es Microsorb ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk 20 ml/min sebességgel. Az oszlopot 18-24 perc múlva elhagyó terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

95. példa

3-Bróm-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid előállítása

150 mg előző példa szerinti terméket az 55. példa szerinti kénsav/izopropanol eljárást használva monoszachariddá hidrolizá,tatunk. A nyers terméket 50,8 mm-es Microsorb ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 88:12 térfogatarányú elegyét használjuk 40 ml/min sebességgel. Az oszlopot 24-27 perc múlva elhagyó terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

96. példa

3-M éti Ι-25-ciklohexil-avermektin-B 1-5-N, N-dimetil-h idrazon előállítása

500 mg 92. példa szerinti bróm-hidrazont 25 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 2 ml tetraetil-ónt és 50 mg tetra84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • ·

- 67 kisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-ot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át 85 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt keverjük, majd a reakcióelegyet vízhez öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd betöményítve gyantát kapunk. Ezt a nyers terméket 80 g szilikagélen eluálószerként dietil-éter és hexán 2:1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. Az R_f=0,5 jellemzőjű anyagot tartalmazó frakciókat egyesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

97. példa

3-Metil-5-keto-25-ciklohexil-avermektin-B1 és monoszacharidjának előállítása

300 mg előző példa szerinti 3-metil-hidrazont 35 ml vízmentes ecetsavban oldunk, majd réz(ll)-acetát 17,5 ml telített vizes oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten, majd 12 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldószereket ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot dietil-éter és víz között megosztjuk, majd a dietil-éteres oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával semlegesítjük. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd betöményítve a nyers ketonok elegyét kapjuk.

98. példa

3-Metil-25-ciklohexil-avermektin-B1 és monoszacharidjának előállítása

Az előző példa szerinti nyers ketonokat 20 ml metanolban oldjuk, és feleslegben nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet a 48. példában ismertetett módon dol84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 gozzuk fel. A nyers terméket 50,8 mm-es Microsorb ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 87:13 térfogatarányú elegyét, 30 perc múlva öblítésre metanol és viz 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk 42 ml/min sebességgel. A monoszacharid 27 perc, a diszacharid pedig 43 perc múlva hagyja el az oszlopot. Mindkét terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

99. példa

3-Bróm-23-O-metil-25-ciklohexil-avermektin-B2-5-N,N-dimetil-hidrazon előállítása

Az A előállítási példa szerint a megfelelő ketonból 23-0-metil-25-ciklohexil-avermektin-B1-5-N,N-dimetil-hidrazont készítünk. 6 g hidrazont 500 ml acetonitrilben oldunk, és 30 percen át 10 g 4A molekulaszűrővel keverjük. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 60 perc alatt 250 ml acetonitrilben 1,2 g N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet a 69. példában ismertetett módon dolgozzuk fel, és a kapott nyers, narancsszínű szilárd anyagot szilikagélen eluálószerként dietil-éter és hexán 3:2 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárással kezeljük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és betöményítve a cím szerinti brómvegyületet halványsárga színű szilárd anyagként kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

100. példa

3-Bróm-23-O-metil-5-keto-25-ciklohexil-avermektin-B2 és monoszacharidjának előállítása

500 mg előző példa szerinti 3-bróm-hidrazont 25 ml víz84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 mentes ecetsavban oldunk, majd réz(ll)-acetát 5 ml telített vizes oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 20 órán át 40 °C hőmérsékleten tartjuk. Az oldószereket ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot dietil-éter és víz között megosztjuk, majd a dietil-éteres oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával semlegesítjük. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd betöményítve a nyers ketonokat kapjuk.

101. példa

3-Bróm-23-O-metil-25-ciklohexil-avermektin-B2 és monoszacharidjának előállítása

Az előző példa szerinti nyers ketont 50 ml metanolban oldjuk, és 50 mg nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-ot adunk hozzá. 10 perc múlva a reakció befejeződik. Vizes citromsavoldat hozzáadása után a reakcióelegyet a 48. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. A nyers terméket fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 88:12 térfogatarányú elegyét használjuk. Az oszlopot először a monoszacharid, majd a diszacharid hagyja el. Mindkét terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

102. példa

3-Metil-23-O-metil-25-ciklohexil-avermektin-B2-5-N,N-dimetil-hidrazon előállítása

300 mg 99. példa szerinti bróm-hidrazont 25 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 2 ml tetraetil-ónt és 20 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-ot adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át 80 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt keverjük, majd az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a ma84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 ·:..:.....· ^: .: -:.

- 70 radékot dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd betöményítve sárga színű anyagot kapunk. Ezt a cím szerinti vegyületet NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

103. példa

3-Metil-5-keto-23-O-metil-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1 és monoszacharidjának előállítása

100 mg előző példa szerinti 3-metil-hidrazont 10 ml vízmentes ecetsavban oldunk, majd réz(ll)-acetát 2 ml telített vizes oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 20 órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet további 20 óra időtartamig 40 °C hőmérsékletre melegítjük. Az oldószereket ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot dietil-éter és víz között megosztjuk, majd a dietil-éteres oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával semlegesítjük. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd betöményítve a nyers ketonok elegyét kapjuk.

104. példa

3-Metil-23-O-metil-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1 és monoszacharidjának előállítása

Az előző példa szerinti nyers ketonokat 20 ml metanolban oldjuk, és feleslegben nátrium-jtetrahidrido-borát(lll)]-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet a 48. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. A nyers terméket fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 85.Ί5 térfogatarányú elegyét használjuk. Előbb a monoszacharid, majd a diszacharid hagyja el az oszlopot. Mindkét terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • ···· ·I a

105. példa

3-ΑΙΙίΙ-22,23-άίΙιϊάΓθ-25-οίΙ(ΙοΙιθχΐΙ-3νθητΐ6ΐ(1ίη-Β1-5-Ν,Ν-dimetil-hidrazon előállítása

300 mg 99. példa szerinti bróm-hidrazont 14 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 1,25 ml allil-tri-n-butil-ónt és 25 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládíum(0)-ot adunk hozzá. Az elegyet 4 órán át 100 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt keverjük, majd az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd betöményítve olajat kapunk. Ezt az olajat 50 g szilikagélen eluálószerként dietil-éter és hexán 2:1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és betöményítve a cím szerinti vegyületet halványsárga színű szilárd anyagként kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

106. példa

3-ΑΙΙίΙ-22,23-0ίΙιίάΓθ-25-οίΚΙοΚβχίΙ-3νβΓΐηβΚ1ίη-Β1-5-oxim előállítása mg előző példa szerinti 3-allil-hidrazont a 22. példában ismertetett eljárással 5-oxim-származékká alakítunk. A nyers terméket 25,4 mm-es Microsorb ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk 20 ml/min sebességgel. Az oszlopot 18-20 perc múlva elhagyó terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

107. példa

3-Allil-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B184003-4231/VO/LZs

P 96 02273

-monoszacharid-5-oxim előállítása mg előző példa szerinti terméket az 55. példa szerinti kénsav/izopropanol eljárást használva monoszachariddá hidrolizáltatunk. A nyers terméket 25,4 mm-es Microsorb ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként 10 percig metanol és víz 90:10 térfogatarányú elegyét, majd metanol és víz 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk 18 ml/min sebességgel. A cím szerinti vegyület 27-31 perc múlva hagyja el az oszlopot, a terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

108. példa

3-Allil-5-keto-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1 és monoszacharidjának előállítása

130 mg 105. példa szerinti 3-allil-hidrazont 20 ml vízmentes ecetsavban oldunk, majd réz(ll)-acetát 10 ml telített vizes oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 24 órán át 40 °C hőmérsékleten, majd 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet további 24 óra időtartamig 40 °C hőmérsékletre melegítjük. Az oldószereket ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot dietil-éter és víz között megosztjuk, majd a dietil-éteres oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával semlegesítjük. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd betöményítve a nyers ketonok elegyét kapjuk.

109. példa

3-Allil-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektín-B1 és monoszacharidjának előállítása

Az előző példa szerinti nyers ketont 15 ml metanolban

84003-4231Λ/Ο/LZs

P 96 02273

oldjuk, és feleslegben nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet a 48. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. A nyers terméket 25,4 mm-es Microsorb ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk 20 ml/min sebességgel. A monoszacharid 25-28 perc, a diszacharid pedig 38-43 perc múlva hagyja el az oszlopot. Mindkét terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

110. példa

3-Metoxi-metil-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-5-N,N-dimetil-hidrazon előállítása

150 mg 69. példa szerinti 3-bróm-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-N,N-dimetil-hidrazont 5 ml dimetil-formamidban 1 ml tri-n-butil-metoxi-metil-ón-hidriddel 80 °C hőmérsékletre melegítünk, majd 4 órán át és 10 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) jelenlétében ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet betöményitve fekete színű olajat kapunk. Ezt az olajat szilikagélen eluálószerként dietil-éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. A terméket fordított fázisú HPLC útján tovább tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és betöményitve a cím szerinti vegyületet kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273

111. példa

3-Metoxi-metil-5-keto-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1 és monoszacharidjának előállítása mg előző példa szerinti hidrazont 7 ml vízmentes ecetsavban oldunk, majd réz(ll)-acetát 1,4 mi telített vizes oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 20 órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldószereket ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot dietil-éter és víz között megosztjuk, majd a dietil-éteres oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával semlegesítjük. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd betöményítve sárga színű szilárd anyagként a nyers ketonok elegyét kapjuk.

112. példa

3-M etoxi-metil-22,23-d ihid ro-25-ciklohexi l-avermektin-B1 és monoszacharidjának előállítása

Az előző példa szerinti nyers ketont 10 ml metanolban oldjuk, és feleslegben nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet a 48. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. A nyers terméket fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 85:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Először a 3-metoxi-metil-monoszacharid, majd a 3-metoxi-metil-diszacharid hagyja el az oszlopot. Mindkét terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

113. példa

3-Etinil-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-5-N, N-di meti l-h idrazon előállítása

Ezt a vegyületet a 69. példa szerinti 3-bróm-hidrazonból és

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 tri-n-butil-etinil-ón-hidridből állítjuk elő a 38. példában ismertetett eljárással.

114. példa

3-(1-Acetoxi-vinil)-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-5-N, N-dimetil-h idrazon előállítása mg előző példa szerinti 3-etinil-hidrazont 5 ml vízmentes ecetsav, 2 ml víz, 2 ml tetrahidrofurán és 1 g nátrium-acetát elegyében oldunk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 200 ml vízhez öntjük, és a terméket etil-acetáttal lefolytatott extrahálással izoláljuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd betöményítve sárga színű szilárd anyagot kapunk. Az így kapott cím szerinti terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük, és közvetlenül a következő lépésben használjuk fel.

115. példa

3-(1*Acetoxi-vinil)-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1 -5-oxim előállítása mg előző példa szerinti hidrazont 12 ml metanol és 12 ml dioxán elegyében oldunk, majd 500 mg hidroxil-ammónium-klorid 6 ml vízben lévő oldatával kezelünk. 20 óra múlva az elegyet a 22. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. A nyers terméket 25,4 mm-es Dynamax ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk 20 ml/min sebességgel. A megfelelő frakciókat egyesítve és betöményítve a cím szerinti oximot kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273

- 76 * · · · · • · « • · · « • · ··»· ···

116. példa

3-(1-Etoxi-vinil)-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1 -5-N,N-d imetil-hidrazon előállítása

200 mg 69. példa szerinti 3-bróm-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-5-N,N-dimetil-hidrazont 8 ml dimetil-formamidban 1 ml tri-n-butil-( 1 -etoxi-vinil)-ón-hidriddel 20 mg tetrakisz(trifenil-foszfín)-palládium(0) jelenlétében 4 órán át 80 °C hőmérsékleten tartunk. A reakcióelegyet betöményítve fekete olajat kapunk. Ezt az olajat szilikagélen eluálószerként dietil-éter és hexán 3:2 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és betöményítve a cím szerinti olefint sárga színű szilárd anyagként kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

117. példa

3-Acetil-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-5-oxim előállítása mg előző példa szerinti hidrazont a 22. példában ismertetett eljárással az 5-oxim-származékká alakítunk. A nyers terméket fordított fázisú HPLC eljárással tisztítjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

118. példa

3-Acetil-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid-5-oxim előállítása

150 mg előző példa szerinti terméket az 55. példa szerinti kénsav/izopropanol eljárást használva monoszachariddá hidrolizáltatunk. A nyers terméket fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 95:5 térfogatarányú elegyét

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273

I ··« · »· » • · · · · * *·· · · · · használjuk. A cím szerinti vegyületet NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

119. példa

3-(1-Etoxi-vinil)-5-keto-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1 előállítása mg 116. példa szerinti 3-etoxi-vinil-hidrazont 5 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot -42 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 30 mg m-klór-perbenzoesavat adunk, és az elegyet 1 óra alatt -5 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakciót nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatához öntve befagyasztjuk, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd betöményítve narancsszínű olaj alakjában a cím szerinti ketont kapjuk.

120. példa

3-(1-Etoxi-vinil)-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1 előállítása

Az előző példa szerinti nyers ketont 10 ml metanolban oldjuk, és feleslegben nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet a 48. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. A nyers terméket 25,4 mm-es Microsorb ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol, víz és acetonitril 13:10:77 térfogatarányú elegyét használjuk 20 ml/min sebességgel. A megfelelő frakciókat egyesítve és betöményítve a cím szerinti vegyületet kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

121. példa

3-(1-Etoxi-vinil)-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin84003-4231/VO/LZs

P 96 02273

- 78 -B1-monoszacharid-5-N,N-dimetil-hidrazon előállítása

200 mg 19. példa szerinti 3-jód-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid-5-N,N-dimetil-hidrazont 10 ml dimetil-formamidban lévő 1 ml tri-n-butil-( 1 -etoxi-vinil)-ón-hidriddel 80 °C hőmérsékleten 4 órán át 20 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) jelenlétében hevítünk. A reakcióelegyet betöményítve fekete színű olajat kapunk. Ezt az olajat szilikagélen eluálószerként dietil-éter és hexán 3:2 elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és betöményítve a cím szerinti olefint sárga színű szilárd anyagként kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

122. példa

3-(1-Etoxi-vinil)-5-keto-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid előállítása mg 121. példa szerinti 3-etoxi-vinil-hidrazont 5 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot -42 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 30 mg m-klór-perbenzoesavat adunk, és az elegyet 3 óra alatt -10 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet nátrium-diszulfit vizes oldatához és nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatához öntve befagyasztjuk, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd betöményítve sárga színű olaj alakjában a cím szerinti ketont kapjuk.

123. példa

3-Aceti 1-22,2 3-dihid ro-25-cikloh ex i l-a vermekt in-B1 -monoszacharid előállítása

Az előző példa szerinti nyers ketont 10 ml metanolban

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • t* oldjuk, és feleslegben nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet a 48. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. A nyers terméket 25,4 mm-es Microsorb ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol, víz és acetonitril 13:10:77 térfogatarányú elegyét használjuk 20 ml/min sebességgel. A terméket tartalmazó megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, a terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

124. példa

3-(1-Metoxi-karbonil-vinil)-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-5-N,N-dimetil-hidrazon előállítása

150 mg 69. példa szerinti 3-bróm-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-5-N,N-dimetil-hidrazont 5 ml dimetil-formamidban lévő 1 ml tri-n-butil-(1-metoxi-karbonil-vinil)-ón-hidriddel 20 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-pailádium(0) jelenlétében 2 órán át 80 °C hőmérsékleten tartunk. A reakcióelegyet betöményítve fekete olajat kapunk. Ezt az olajat szilikagélen eluálószerként dietil-éter és hexán 7:3 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és betöményítve a cím szerinti vegyületet sárga színű szilárd anyagként kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

125. példa

3-(1-Metoxi-karbonil-vinil)-5-keto-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1 és monoszacharidjának előállítása mg előző példa szerinti 3-vinil-hidrazont 7 ml vízmentes ecetsavban oldunk, majd réz(ll)-acetát 1,4 ml telített vizes oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 20 órán át 40 °C hőmérsékleten

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • · • · · · · · · • · · ·· · ·· • · ··· · ··· • · · · · · · · ··»······· · ·

- 80 keverjük. Az oldószereket ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot dietil-éter és víz között megosztjuk, majd a dietii-éteres oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával semlegesítjük. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd betöményítve sárga olajként a nyers ketont kapjuk.

126. példa

3-(1-Metox-karbonil-vinil)-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1 és monoszacharidja, valamint 3-(1-metoxi-karbonil-etil)-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1 és monoszacharidja előállítása

Az előző példa szerinti nyers ketonokat 10 ml metanolban oldjuk, és feleslegben nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet a 48. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. A nyers terméket 25,4 mm-es Microsorb ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk. Az oszlopról először a 3-(1-metoxi-karbonil-vinil)-monoszacharid távozik, majd a 3-(1-metoxi-karbonil-etil)-monoszacharid, ezt követi a 3-(1-metoxi-karbonil-vinil)-diszacharid és a 3-(1-metoxi-karbonil-etil)-diszacharid. Mind a négy terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

127. példa

3-(Metoxi-karbonil-vinil)-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-5-N,N-dimetil-hidrazon előállítása

150 mg 69. példa szerinti 3-bróm-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-5-N,N-dimeti,-hidrazont 5 ml dimetil-formamidban 80 °C hőmérsékleten 1,5 ml tri-n-butil-(1-metoxi-kar84003-4231/VO/LZs

P 96 02273

• · · · · • · bonil-vinil)-ón-hidriddel 2 órán át 20 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) jelenlétében hevítünk. A reakcióelegyet betöményítve fekete színű olajat kapunk. Ezt az olajat szilikagélen eluálószerként dietil-éter és hexán 7:3 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és betöményítve sárga színű szilárd anyag alakjában a cím szerinti olefint kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

128. példa

3-(2-Metoxi-karboníl-vinil)-5-keto-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1 és monoszacharidjának előállítása mg 127. példa szerinti 3-vinil-hidrazont 7 ml vízmentes ecetsavban oldunk, majd réz(ll)-acetát 1,4 ml telített vizes oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 20 órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldószereket ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot dietil-éter és víz között megosztjuk, majd a dietil-éteres oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával semlegesítjük. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd betöményítve sárga olajként a nyers ketonok elegyét kapjuk.

129. példa

3-(2-Metoxi-karbonil-vinil)-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermekt»n-B1 -monoszacharid előállítása

Az előző példa szerinti nyers ketont 10 ml metanolban oldjuk, és feleslegben nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet a 48. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. A hidrolízis teljessé tételére az 55. példában ismertetett kénsav/izopropanol eljárást használjuk. A nyers terméket

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 ··· ·· · ·· • ····« ♦ · ·

- 82 fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

130. példa

3-[1-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-vinil]-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1 -5-N, N-dimetil-hidrazon előállítása

150 mg 69. példa szerinti 3-bróm-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-5-N,N-dimetil-hidrazont 5 ml dimetil-formamidban 80 °C hőmérsékleten 1 ml tri-n-butil-[1-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-vinil]-ón-hidriddel 2 órán át 20 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) jelenlétében hevítünk. A reakcióelegyet betöményítve fekete színű olajat kapunk. Ezt az olajat szilikagélen eluálószerként dietil-éter és hexán 7:3 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és betöményítve sárga színű szilárd anyag alakjában a cím szerinti olefint kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

131. példa

3-[1-(Hidroxi-metil)-oxiranil]-5-keto-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1 előállítása mg előző példa szerinti 3-vinil-hidrazont 5 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot -42 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz 40 mg m-klór-perbenzoesavat adunk, és az elegyet 1,5 óra alatt -5 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakciót nátrium-diszulfit vizes oldatához és nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatához öntve befagyasztjuk, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal)

84003-4231/VO/LZs

P 96 02273

szárítjuk, majd betöményítve sárga színű olaj alakjában a cím szerinti ketont kapjuk.

132. példa

3-[1-(Hidroxi-metil)-oxiranil]-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1 előállítása

Az előző példa szerinti nyers ketont 10 ml metanolban oldjuk, és feleslegben nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet a 48. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. A nyers terméket fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

133. példa

3-(1-Ciano-vinil)-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1 -5-N,N-dimetil-hidrazon előállítása

200 mg 69. példa szerinti 3-bróm-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-5-N,N-dimetil-hidrazont 10 ml dimetil-formamidban 80 °C hőmérsékleten 1 ml tri-n-butil-( 1 -ciano-vinil)-ón-hidriddel 4 órán át 20 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) jelenlétében hevítünk. A reakcióelegyet betöményítve fekete színű olajat kapunk. Ezt az olajat szilikagélen eluálószerként dietil-éter és hexán 7:3 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és betöményítve a cím szerinti olefint kapjuk. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

134. példa

3-( 1 -Cián o-vinil)-5-keto-22,23-dihidro-25-ci klohexi I84003-4231/VO/LZs

P 96 02273

-avermektin-B1 és monoszacharidjának előállítása mg előző példa szerinti 3-vinil-hidrazont 8 ml vízmentes ecetsavban oldunk, majd réz(ll)-acetát 2 ml telített vizes oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten, majd 12 órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet további 48 óra időtartamig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószereket ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot dietil-éter és víz között megosztjuk, majd a dietil-éteres oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával semlegesítjük. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, majd betöményítve sárga színű szilárd anyagként a nyers ketont kapjuk.

135. példa

3-(1-0ίβηο-νίηίΙ)-22,23^ίί^Γθ-25-οίΜοΚ6χίΙ-3ν6πτιβ^ tin-B1 és monoszacharidjának előállítása

Az előző példa szerinti nyers ketont 10 ml metanolban oldjuk, és feleslegben nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet a 48. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. A nyers terméket 25,4 mm-es Microsorb ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk. Először a 3-(1-ciano-vinil)-monoszacharid, majd a 3( 1 -ciano-vinil)-diszacharid hagyja el az oszlopot. Mindkét terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

136. példa

3-Fenil-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-5-Ν,Ν-dimetil-hidrazon előállítása

300 mg 69. példa szerinti 3-bróm-22,23-dihidro-25-ciklo84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 • « « « ·

- 85 hexil-avermektin-B1-5-N,N-dimetil-hidrazont 7 ml dimetil-formamidban 100 °C hőmérsékleten 0,5 ml tri-n-butil-fenil-ón-hidriddel 3 órán át 60 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) jelenlétében hevítünk. A reakcióelegyet vízhez öntjük és 2 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, szárítjuk, majd betöményítve gyantát kapunk. Ezt a gyantát 90 g szilikagélen eluálószerként diklór-metán és dietil-éter 3:1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és betöményítjük. A terméket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

137. példa

3-Fenil-5-keto-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1 és monoszacharidjának előállítása mg előző példa szerinti hidrazont 5 ml vízmentes ecetsavban oldunk, majd réz(ll)-acetát 2 ml telített vizes oldatát adjuk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten, majd 24 órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet az 55. példában ismertetett módon dolgozzuk fel, és a terméket a cím szerinti vegyületek elegyét - közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben.

138. példa

3-Fenil-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1 és monoszacharidszármazékának előállítása

A 137. példa szerinti ketonok elegyét 5 ml metanolban oldjuk és 20 mg nátrium-[tetrahidrido-borát(lll)]-tal kezeljük. Az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet a 48. példában ismertetett módon feldolgozva nyers termékeket kapunk, amelyeket 10 g szilikagélen eluá84003-4231/VO/LZs

P 96 02273 « · · · ·

- 86 lőszerként diklór-metán és dietil-éter 2:1 térfogatarányú elegyét használva kromatografálunk. Az avermektineket tartalmazó frakciókat 25,4 mm-es Microsorb ODS oszlopon lefolytatott fordított fázisú HPLC útján tovább tisztítjuk, eluálószerként metanol és víz 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk 20 ml/min sebességgel. Az oszlopot először a cím szerinti monoszacharid hagyja el 23,1 perc múlva, ezt a cim szerinti diszacharid követi 37 perc múlva. A termékeket NMR és tömegspektroszkópiás adatokkal jellemezzük.

139. példa

3-Klór-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid-5-Ν,N-dimetil-hidrazon előállítása

2,8 g A előállítási példa szerinti eljárással készített 22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin-B1-monoszacharid-5-N,N-dimetil-hidrazont 70 ml -150 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten tartott acetonitrilben oldunk. Ehhez az oldathoz 20 perc alatt keverés közben cseppenként 600 mg N-klór-benzo-triazol 10 ml acetonitrilben lévő oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át -10 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 150 ml dietil-éterrel hígítjuk, 50 ml 2 vegyes% koncentrációjú nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, majd (MgSO₄-tal) szárítjuk. Bepárlás után habot kapunk, amit 125 g szilikagélen eluálószerként dietil-éter és hexán 1:2 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárással kezelünk. A megfelelő frakciókat össszegyűjtve és egyesítve, majd bepárolva 1,4 g cím szerinti terméket kapunk.

140. példa

3-Klór-5-keto-22,23-dihidro-25-ciklohexil-avermektin84003-4231/VO/LZs

P 96 02273

-B1-monoszacharid előállítása

2,75 g előző példa szerint előállított 3-klór-hidrazont 150 ml vízmentes ecetsavban oldunk, és réz(il)-acetát 60 ml telített vizes oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 24 órán át 40 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószereket forgó rendszerű bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot 150 ml vízben szuszpendáltatjuk, majd 2 x 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres extraktumokat nátrium-hidrogén-karbonát 2 x 100 ml telített vizes oldatával, majd 100 ml sóoldattal mossuk, (MgSO₄-tal) szárítjuk, ezt követő betöményítés útján a terméket hab alakjában kapjuk.

Claims (19)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. (I) általános képletű vegyületek, amely képletben a szaggatott vonalak egymástól függetlenül további vegyértékkötést jelentenek azzal a megkötéssel, hogy ha a 22-es és 23-as helyzetű szénatomok között kettős kötés van, akkor R¹ és R² jelentése hidrogénatom,

   A jelentése hidroxicsoport, halogénatom, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 1-9 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, oxocsoport vagy oximinocsoport, amely adott esetben helyettesített lehet 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, alkenilcsoporttal, alkinilcsoporttal, arilcsoporttal, trial kil-szi lil-csoporttal, aralkilcsoporttal, 1-9 szénatomos alkanoilcsoporttal vagy egyéb, in vivő oximmá hidrolizálni képes csoport vagy hidrazonocsoport, amely adott esetben helyettesített lehet legalább egy 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, alkenilcsoporttal, alkinilcsoporttal, arilcsoporttal, trialkil-szilil-csoporttal, aralkilcsoporttal, 2-9 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, karbamoilcsoporttal, tiokarbamoilcsoporttal, aroilcsoporttal vagy 1-9 szénatomos alkanoilcsoporttal,

   B jelentése halogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, arilcsoport, heteroarilcsoport, 1-8 szénatomos alkanoilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 1-9 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 2-9 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karboxicsoport, aril-karbonil-csoport, heteroaril-karbonil-csoport, merkaptocsoport, alkil-tio-csoport, alkenil-tio84003-4231/VO/LZs

   P 96 02273 • · · · · « • ····* ··· • · · · ··«··

   - 89 -csoport, aril-tio-csoport, alkanoil-tio-csoport, heteroaril-tio-csoport, nitrocsoport, halogénatommal helyettesített alkilcsoport, így trifluor-metil-csoport, hidroxi-alkil-csoport, alkoxi-alkil-csoport, merkapto-alkil-csoport, alkil-tio-alkil-csoport, amino-alkil-csoport, amely adott esetben a nitrogénatomon egy- vagy kétszeresen helyettesített lehet, ahol a helyettesítő(k) 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkenilcsoport, 1-8 szénatomos alkinilcsoport, 1-8 szénatomos alkanoilcsoport, arilcsoport, heteroarilcsoport,
2. 2-9 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karboxicsoport, aril-karbonil-csoport vagy heteroaril-karbonil-csoport lehelnek), vagy

   B jelentése hidroszelenocsoport, alkil-szeleno-csoport, aril-szeleno-csoport, heteroaril-szeleno-csoport vagy azidocsoport, vagy

   B jelentése legfeljebb 8 szénatomos ciklusos éterből származtatott csoport, amely adott esetben legalább egyszeresen helyettesített lehet cianocsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-8 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, 1-9 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, amino-karbonil-csoporttal, 1-9 szénatomos alkanoilcsoporttal, aril-karbonil-csoporttal, heteroaril-karbonil-csoporttal, halogénatommal, halogénatommal helyettesített alkilcsoporttal és/vagy tríalkil-szilil-oxi-alkil-csoporttal,

   R¹ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, halogénatom, oxocsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 1-9 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, =CH₂ képletű csoport vagy oximinocsoport, amely adott esetben az oxigénatomon helyettesí84003-4231/VO/LZs

   P 96 02273 tett lehet 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, alkenilcsoporttal, alkinilcsoporttal, trialkil-szilil-csoporttal, arilcsoporttal vagy aralkilcsoporttal,

   R² jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, halogénatom, oxocsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben helyettesített lehet halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-5 szénatomos alkanoilcsoporttal, 2-5 szénatomos alkoxi-karboni,-csoporttal, karboxicsoporttal, merkaptocsoporttal vagy arilcsoporttal, vagy

   R² jelentése 3-8 szénatomos alkenil-oxi-csoport, 2-9 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport, 3-9 szénatomos alkenil-karbonil-oxi-csoport, aril-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, amely adott esetben helyettesített lehet 1-9 szénatomos alkilcsoporttal, vagy oximinocsoport, amely adott esetben az oxigénatomon helyettesített lehet 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, alkenilcsoporttal, alkinilcsoporttal, trialkil-szilil-csoporttal, arilcsoporttal vagy aralkilcsoporttal, vagy metiléncsoport, amely adott esetben helyettesített lehet cianocsoporttal vagy 1-9 szénatomos alkilcsoporttal,

   R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R⁴ jelentése

   a) α-helyzetben elágazó láncú 3-8 szénatomos alkilcsoport, alkenilcsoport (így but-2-enil-, pent-2-enil- vagy 4-metil-pent-2-enil-csoport), alkoxi-alkil-csoport vagy alkil-tio-alkil-csoport, α-helyzetben elágazó láncú 4-8 szénatomos alkinilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport α-helyzetben elágazó láncú 2-5 szénatomos alkilcsoport; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 5-8

   84003-4231/VO/LZs

   P 96 02273

   - 91 szénatomos cikloalkenilcsoport, amelyek adott esetben helyettesítettek lehetnek metiléncsoporttal vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal; vagy 3-6 tagú, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely lehet telített vagy teljesen vagy részlegesen telítetlen, és amely adott esetben helyettesített lehet egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal, vagy

   b) -CH₂R⁸ általános képletű csoport, ahol R⁸ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, alkoxi-alkil-csoport vagy alkil-tio-alkil-csoport, amelyek az egyes alkil- vagy alkoxicsoportokban 1-6 szénatomot tartalmaznak, ahol az alkil-, alkoxi-, alkenil- vagy alkilcsoportok helyettesítettek lehetnek egy vagy több halogénatommal; vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, amelyek adott esetben helyettesítettek lehetnek metiléncsoporttal vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal; vagy oxigénvagy kénatomot tartalmazó 3-6 tagú heterociklusos gyűrű, amely lehet telített vagy részlegesen telítetlen, és amely adott esetben helyettesített lehet egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal; vagy SR⁹ általános képletű csoport, ahol R⁹ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 3-8 szénatomos alkinilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítő 1-4 szénatomos

   84003-4231/VO/LZs

   P 96 02273 *···· ··« • · ·«· · ··« • · · · ···«·

   - 92 alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom; vagy oxigén- vagy kénatomot tartalmazó 3-6 tagú heterociklusos gyűrű, amely lehet telített vagy teljesen vagy részlegesen telítetlen, és amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített lehet, vagy

   c) 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely oxocsoporttal vagy egy vagy több hidroxicsoporttal vagy két szomszédos szénatomhoz kapcsolódva oxirángyűrűt alkotó egyetlen oxigénatommal helyettesített, vagy R⁴ jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített, ahol R⁴ helyettesítői az egyik vagy mindkét láncvégi szénatomhoz és R⁴ láncvégi szénatomjával szomszédos szénatomhoz kapcsolódnak, vagy

   d) =CH₂ képletű csoport vagy (a) általános képletű csoport,

   R¹⁰

   I (a)

   -(X)-CHR¹¹ amely képletben R¹⁰ és R¹¹ jelentése hidrogénatom, vagy

   R¹⁰ jelentése hidrogénatom és R¹¹ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy

   R¹⁰ és R¹¹ közül az egyik helyettesítő jelentése hidrogénatom, és a másik helyettesítő jelentése fenilcsoport, heteroarilcsoport, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy helyettesített fenilcsoport vagy heteroarilcsoport, ahol a helyettesítő fluoratom, klóratom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, hidroxi-(1-4 szénatomos)alkil-csoport, ciano84003-4231/VO/LZs

   P 96 02273 csoport, amino-szulfonil-csoport, 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metoxi-csoport, aminocsoport vagy mono- vagy di(1-4 szénatomos)alkil-amino-csoport, és

   X jelentése vegyértékkötés vagy 2-6 szénatomos alkiléncsoport, amely lehet egyenes vagy elágazó láncú, vagy

   e) fenilcsoport, amely adott esetben legalább egyszeresen helyettesített lehet, ahol a helyettesítő(k) 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport és/vagy cianocsoport lehet(nek), vagy

   R⁴ jelentése lehet (b) általános képletű csoport, amely képletben

   Z jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -CH₂- képletű csoport, a, b, c és d értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2, ahol a, b, c és d értékének összege legfeljebb 5,

   R⁵ jelentése metilcsoport, hidroxi-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-metil-csoport, (2-5 szénatomos alkanoil-)oxi-metil-csoport, (2-5 szénatomos alkenoil-)oxi-metil-csoport, aroil-oxi-metil-csoport, aralkanoil-oxi-metil-csoport, formilcsoport, adott esetben helyettesített oximino-, halometil-, azido-metil- vagy ciano-metil-csoport,

   R⁶ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport vagy alkén-oxi-csoport, 1-9 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy alkenoil-oxi-csoport, aril-oxi-csoport, oxi-metilén-oxi-(1-5 szénatomos)alkil-oxi-(1 -5 szén84003-4231/VO/LZs

   P 96 02273 atomos)alkil-csoport, 2-9 szénatomos alkoxi-alkoxi-csoport, halogénatom, oxocsoport vagy adott esetben helyettesített oximino-, hidrazono-, karbazido- vagy szemikarbazidocsoport, N-(1-4 szénatomos)alkil-szemikarbazido-csoport, N,N-di(1-4 szénatomos)alkil-szemikarbazido-csoport, 1-5 szénatomos alkanoil-hidrazido-csoport, benzoil-hidrazido-csoport vagy 1-4 szénatomos alkil-benzoil-hidrazido-csoport, vagy

   R⁶ jelentése in vivő hidroxicsoporttá hidrolizálni képes csoport, vagy

   R⁶ jelentése (c) vagy (d) általános képletű csoport, amely képletekben R⁷ egyszeres kötéssel kapcsolódik a 4” vagy 4’ helyzetű szénatomhoz, és jelentése hidroxicsoport, 1-9 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy alkenoil-oxi-csoport, aroil-oxi-csoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, N-(1-8 szénatomos)alkil-amino-csoport, N,N-di(1-9 szénatomos)alkil-amino-csoport, N-(1-5 szénatomos)alkanoil-amino-csoport vagy N,N-di(1-9 szénatomos)alkanoil-amino-csoport, vagy

   R⁷ a 4” vagy 4’ helyzetű szénatomhoz kettős kötéssel kapcsolódik, és jelentése oxocsoport, adott esetben helyettesített oximinocsoort, szemikarbazidocsoport, N-(1-4 szénatomos)alkil-szemikarbazido-csoport, N,N-di(1-4 szénatomos)alkil-szemikarbazido-csoport, 1-5 szénatomos alkanoil-hidrazido-csoport, benzoil-hidrazido-csoport vagy 1-4 szénatomos alkil-benzoil-hidrazido-csoport, vagy

   R⁷ jelentése in vivő hidroxicsoporttá hidrolizálni képes csoport.

   84003-4231/VO/LZs

   P 96 02273 • · · · · ·

   2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében a 22-es és 23-as helyzetű szénatomok között egyszeres vagy kétszeres kötés van, és

   R² jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, 0-(1-4 szénatomos)alkil-csoport, O-(1-5 szénatomos)alkanoil-csoport, oxocsoport vagy oximinocsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy aril-(1-4 szénatomos)alkil-csoporttal helyettesített,

   R⁴ jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, alkenilcsoport, cikloalkilcsoport vagy cikloalkenilcsoport (így metil-, etil-, 2-propil-, 2-butil-, 2-buten-2-il-, 2-penten-2-il-, 4-metil-2-penten-2-il- vagy ciklohexilcsoport),

   R¹ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, oxo- vagy oximinocsoport, és

   R⁶ jelentése hidrogénatom vagy (c) vagy (d) általános képletű csoport, amely képletekben

   R⁷ jelentése hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, aminocsoport, N-(1-4 szénatomos)alkil-amino-csoport, N-(1-5 szénatomos)alkanoil-amino-csoport, oxocsoport vagy oximinocsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében B jelentése halogénatom, alkilcsoport, alkoxi-alkil-csoport, acil-oxi-alkenil-csoport vagy acilcsoport.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R¹ jelentése hidrogénatom,

   84003-4231/VO/LZs

   P 96 02273 • « • · · · ·

   - 96 ► R² jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy metoxicsoport, és a 22-es és 23-as helyzetű szénatomok között egyszeres kötés van, vagy a 22-es és 23-as helyzetű szénatomok között kettős kötés van, és

   R³ és R⁵ jelentése metilcsoport.
5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében

   A jelentése hidroxicsoport vagy oximinocsoport.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében

   R⁶ jelentése hidrogénatom, fluoratom, oleandrozil- vagy oleandrozil-oleandrozil-oxi-csoport vagy metoxi-metoxi-csoport.
7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében

   B jelentése klór-, bróm- vagy jódatom.
8. 8. A 7. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében

   B jelentése klór- vagy brómatom, és

   R⁴ jelentése elágazó láncú alkilcsoport, alkenilcsoport, cikloalkilcsoport vagy cikloalkenilcsoport (így 2-propil-csoport, 2-butil-csoport, 2-butenil-csoport, 2-pentenil-csoport, 4-metil-2-penten-2-il-csoport vagy ciklohexilcsoport).
9. 9. Az 1. igénypont szerinti, a leírás példáiban meghatározott vegyületek.
10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek gyógyászati vagy állatgyógyászati alkalmazásra.
11. 11. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek parazitaellenes szerként való alkalmazásra.

    84003-4231/VO/LZs

    P 96 02273 • ►· · « » • · · · • · * · · • · ·
12. 12. Gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmény, amely az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozó vagy kötőanyag mellett.
13. 13. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása bolhafertőzés kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására.
14. 14. Eljárás az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy

    a) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében A jelentése adott esetben helyettesített hidrazonocsoport, egy (I) általános képletű vegyületet - amely képletben B jelentése hidrogénatom, és A jelentése oxocsoport - hidrazinnal reagáltatunk, amely adott esetben 1-8 szénatomos alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, trialkil-szilil-csoport, aralkilcsoport, 1-9 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, tiokarbamoilcsoport, aroilcsoport és 1-9 szénatomos alkanoilcsoport közül választott legalább egy helyettesítővei helyettesített, vagy

    b) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében B jelentése klóratom, brómatom, jódatom, NO₂ képletű csoport vagy ArS vagy ArSe általános képletű csoport - amely képletekben Ar jelentése arilcsoport - vagy adott esetben helyettesített amino-alkil-csoport, az a) lépésben kapott hidrazont E® elektrofil ágenst tartalmazó közeggel reagáltatjuk, ahol E® jelentése Cl®, Br®, I® vagy NO₂® képletű csoport vagy ArS® vagy ArSe® általános képletű csoport, amely képletekben Ar jelentése a fenti,

    84003-4231/VO/LZs

    P 96 02273 ·*·· «· •·· ·· « »· * ····· · · · • · ·· ·····

    - 98 - .......

    c) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében B jelentése adott esetben helyettesített alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, arilcsoport vagy heterociklusos csoport, a b) lépésben kapott vegyületet - amelynek képletében B jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom - katalizátor, így trifenil-foszfin-palládium jelenlétében ón-hidriddel reagáltatjuk, amely adott esetben helyettesített alkilcsoportot, alkenilcsoportot, alkinilcsoportot, árucsoportot vagy heterociklusos csoportot tartalmaz,

    d) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében B jelentése N₃ képletű csoport, a b) lépésben kapott vegyületet, amelynek képletében B jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, aziddal reagáltatjuk,

    e) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében B jelentése ciklusos étercsoport, a c) lépésben kapott vegyületet oxidáljuk,

    f) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében B jelentése merkaptocsoport vagy hidroszelenidcsoport, a b) lépésben kapott vegyületet, amelynek képletében B jelentése ArS vagy ArSe általános képletű csoport - ahol Ar jelentése a fenti - ArSH vagy ArSeH általános képletűtől eltérő tiollal vagy hidroszeleniddel reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott terméket alkil-, alkenil-, aril-, alkanoil- vagy heteroaril-halogeniddel reagáltatjuk.
15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ha E® jelentése Cl®, akkor az elektrofil ágenst tartalmazó közegként N-klór-szukcinimidet vagy N-klór-benzo-triazolt, ha

    84003-4231/VO/LZs

    P 96 02273 ··* «.··· • · • · a • ····

    E® jelentése I®, akkor az elektrofil ágenst tartalmazó közegként N-jód-szukcinimidet, ha E® jelentése Br®, akkor az elektrofil ágenst tartalmazó közegként N-bróm-szukcinimidet, ha E® jelentése NO₂®, akkor az elektrofil ágenst tartalmazó közegként tetranitro-metánt, ha E® jelentése ArS®, akkor az elektrofil ágenst tartalmazó közegként dinitro-fenil-szulfenil-kloridot, ha E® jelentése ArSe®, akkor az elektrofil ágenst tartalmazó közegként N-fenil-szeleno-ftálimidet, ha E® jelentése iminiumion, akkor az elektrofil ágenst tartalmazó közegként Me₂NCH₂CI-ot használunk.
16. 16. A 14. vagy 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott (I) általános képletű hidrazont olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében A jelentése adott esetben az O-atomon helyettesített oxim, adott esetben az O-atomon helyettesített hidroxil-aminnal reagáltatjuk.
17. 17. A 14. vagy 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében A jelentése oxocsoport, a kapott (I) általános képletű hidrazont hidrolizáltatjuk, és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében A jelentése hidroxicsoport, a kapott vegyületet redukáljuk.
18. 18. A 14-17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R⁶ jelentése hidroxicsoport vagy α-L-oleandrozil-oxi-csoport, a kapott (I) általános képletű

    84003-4231/VO/LZs

    P 96 02273

    100 vegyületet, amelynek képletében R⁶ jelentése 4’-(a-L-oleand·· ···· • · · rozil)-a-L-oleandrozil-oxi-csoport, hidrolizáltatjuk.
19. 19. A 14-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R⁶ és R² jelentése hidrogénatom, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében a 22-es és 23-as helyzetű szénatomok között kettős kötés van, redukálunk.