RU2211221C2 - Способ получения соединения авермектина - Google Patents
Способ получения соединения авермектина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2211221C2 RU2211221C2 RU2000101832/04A RU2000101832A RU2211221C2 RU 2211221 C2 RU2211221 C2 RU 2211221C2 RU 2000101832/04 A RU2000101832/04 A RU 2000101832/04A RU 2000101832 A RU2000101832 A RU 2000101832A RU 2211221 C2 RU2211221 C2 RU 2211221C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- palladium
- carried out
- agent
- Prior art date
Links
- -1 avermectin compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical class C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical group [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003635 deoxygenating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AKQNYQDSIDKVJZ-UHFFFAOYSA-N triphenylsilane Chemical compound C1=CC=CC=C1[SiH](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AKQNYQDSIDKVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH2]C1=CC=CC=C1 VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N phenylsilane Chemical compound [SiH3]C1=CC=CC=C1 PARWUHTVGZSQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHOVAWFVVBWEGQ-UHFFFAOYSA-N tripropylsilane Chemical compound CCC[SiH](CCC)CCC ZHOVAWFVVBWEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical group N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 4
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWGATOJEFAKFBK-UHFFFAOYSA-N Ac-(E)-8-Tridecen-1-ol Natural products C1C(O)C(C)C(C(C)CC)OC11OC(CC=C(C)C(OC2OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C2)C(C)C=CC=C2C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC2)O)CC4C1 CWGATOJEFAKFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC1=CC=CC=C1 KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl)silicon Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001468227 Streptomyces avermitilis Species 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OREMDKVSTHGUST-UHFFFAOYSA-N 5-oxoavermectin B1a Natural products CCC(C)C1OC2(CC3CC(CC=C(/C)C(OC4CC(OC)C(OC5CC(OC)C(O)C(C)O5)C(C)O4)C(C)C=CC=C6/COC7C(=O)C(=CC(C(=O)O3)C67O)C)O2)C=CC1C OREMDKVSTHGUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTEKSHMTSRFZPC-UHFFFAOYSA-N 5-oxoavermectin B2a Natural products CCC(C)C1OC2(CC3CC(CC=C(/C)C(OC4CC(OC)C(OC5CC(OC)C(O)C(C)O5)C(C)O4)C(C)C=CC=C6/COC7C(=O)C(=CC(C(=O)O3)C67O)C)O2)CC(O)C1C KTEKSHMTSRFZPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZPAKHHSWIYDSBJ-QDXJZMFISA-N avermectin b2 Chemical compound O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(OC)CC(O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)C(O)C4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)OC1C ZPAKHHSWIYDSBJ-QDXJZMFISA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- MNKYQPOFRKPUAE-UHFFFAOYSA-N chloro(triphenyl)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 MNKYQPOFRKPUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 229940124452 immunizing agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- KPTCZURLWZSRKB-UHFFFAOYSA-N o-prop-2-enylhydroxylamine Chemical compound NOCC=C KPTCZURLWZSRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical group 0.000 description 1
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IWOKCMBOJXYDEE-UHFFFAOYSA-N sulfinylmethane Chemical compound C=S=O IWOKCMBOJXYDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение описывает способ получения соединения авермектина формулы (I), где R1 - Н, аллил, метилаллил, кротил, хлораллил, циннамил; R2 - Н, С1-4-алкил или С1-4-алкоксигруппа; R3 - С1-8- алкил, С2-8- алкенил или С3-8-циклоалкил; и R4 - H, галоген, С1-4-алкил или С1-4-алкоксигруппа. Способ включает стадии (а) взаимодействия производного авермектина В2 с агентом окисления с образованием 5-оксосоединения; (б) взаимодействия 5-оксосоединения с соединением формулы R1-O-NH2, где R1 представляет собой Н или гидроксииминозащитную группу, с образованием 5-аминосоединения; (в) взаимодействия 5-аминосоединения с агентом введения тионкарбонильной группы с образованием 4'', 23-бистионокарбонильного сложного эфира; (г) взаимодействия 4'', 23-бистионокарбонильного сложного эфира с дезоксигенирующим агентом с образованием 4'',23-дидеоксисоединения; (д) взаимодействия 4'', 23-дидеоксисоединения с кислотой с образованием соединения формулы (I), и когда R1 - аллил, стадию (д) проводят в присутствии палладиевого катализатора. Способ дает высокий выход I. 10 з.п. ф-лы.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к новому и улучшенному способу получения соединения авермектина, формулы (I) из соединения авермектина В2 формулы (II), авермектинового продукта, получаемого ферментацией. Соединение авермектина формулы (I), как известно, является ценным антипаразитическим агентом. Предлагаемый способ дает значительное улучшение общего выхода.
Настоящее изобретение относится к новому и улучшенному способу получения соединения авермектина, формулы (I) из соединения авермектина В2 формулы (II), авермектинового продукта, получаемого ферментацией. Соединение авермектина формулы (I), как известно, является ценным антипаразитическим агентом. Предлагаемый способ дает значительное улучшение общего выхода.
Уровень техники
В соответствии с известным уровнем техники описаны некоторые соединения, которые представляют ценность в качестве антипаразитических агентов. Среди них есть такие авермектиновые соединения, которые описаны и заявлены Bishop Bernard Frank и др. в международной публикации WO 94/15944, а также Ficher, Michael H. и др. в европейской публикации ЕР 0379341 А2. Однако в описанных обычных способах выход конечного продукта реакции не всегда удовлетворителен. Целью настоящего изобретения является превращение авермектинового соединения формулы (II) в авермектиновое соединение формулы (I) с высоким выходом.
В соответствии с известным уровнем техники описаны некоторые соединения, которые представляют ценность в качестве антипаразитических агентов. Среди них есть такие авермектиновые соединения, которые описаны и заявлены Bishop Bernard Frank и др. в международной публикации WO 94/15944, а также Ficher, Michael H. и др. в европейской публикации ЕР 0379341 А2. Однако в описанных обычных способах выход конечного продукта реакции не всегда удовлетворителен. Целью настоящего изобретения является превращение авермектинового соединения формулы (II) в авермектиновое соединение формулы (I) с высоким выходом.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы (I):
где
R1 представляет собой Н или гидроксииминозащитную группу; R2 представляет собой Н, С1-4-алкил или C1-4-алкоксигруппу; R3 представляет собой C1-8-алкил (предпочтительно C1-4-алкил), С2-8-алкенил (предпочтительно С2-5-алкенил) или С3-8-циклоалкил (предпочтительно циклогексил); и R4 представляет собой Н, атом галогена, C1-4-алкил или C1-4-алкоксигруппу, и этот способ включает стадии:
(а) взаимодействия соединения формулы (II):
с окисляющим агентом с образованием 5-оксосоединения;
(б) взаимодействия 5-оксосоединения с соединением формулы r1-О-NH2, где R1 представляет собой Н или гидроксиимино-защитную группу, с образованием 5-иминосоединения;
(в) взаимодействия. 5-имино-соединения с агентом тионкарбонизации с образованием 4",23-бистионокарбонильного сложного эфира;
(г) взаимодействия 4", 23-бистионокарбонильного сложного эфира с деоксигенирующим агентом с образованием 4",23-дидеоксисоединения;
и
(д) взаимодействия 4", 23-дидеоксисоединения с кислотой с образованием соединения формулы (I).
Настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы (I):
где
R1 представляет собой Н или гидроксииминозащитную группу; R2 представляет собой Н, С1-4-алкил или C1-4-алкоксигруппу; R3 представляет собой C1-8-алкил (предпочтительно C1-4-алкил), С2-8-алкенил (предпочтительно С2-5-алкенил) или С3-8-циклоалкил (предпочтительно циклогексил); и R4 представляет собой Н, атом галогена, C1-4-алкил или C1-4-алкоксигруппу, и этот способ включает стадии:
(а) взаимодействия соединения формулы (II):
с окисляющим агентом с образованием 5-оксосоединения;
(б) взаимодействия 5-оксосоединения с соединением формулы r1-О-NH2, где R1 представляет собой Н или гидроксиимино-защитную группу, с образованием 5-иминосоединения;
(в) взаимодействия. 5-имино-соединения с агентом тионкарбонизации с образованием 4",23-бистионокарбонильного сложного эфира;
(г) взаимодействия 4", 23-бистионокарбонильного сложного эфира с деоксигенирующим агентом с образованием 4",23-дидеоксисоединения;
и
(д) взаимодействия 4", 23-дидеоксисоединения с кислотой с образованием соединения формулы (I).
Когда R1 представляет собой Н, этот способ дополнительно включает добавление галогентрифенилсилана, трет-бутилдиметилсилана, галогентриметилсилана, галоген(галогенметил)силана, галогеналлилдиметилсилана, галогентриэтилсилана, галогентриизопропилсилана, галоген(3-цианопропил)диметилсилана, галогендиметилоктилсилана, галогентрибензилсилана, галогентригексилсилана или других подобных соединений (предпочтительно галогентрифенилсилана) и триэтиламина, три-н-пропиламина, диизопропилэтиламина, имидазола, пиридина или 4-диметиламинопиридина после стадии (б) для защиты гидроксииминогруппы. Также реакция на стадии (д) (за которой необязательно следует реакция снятия защитной группы) может быть проведена в присутствии палладиевого катализатора, когда R1 представляет собой аллильную группу. Как указывалось выше, конечные продукты, получаемые способом настоящего изобретения, могут быть использованы в качестве антипаразитарных агентов.
Подробное описание изобретения.
В данном описании понятие "C1-8-алкил" означает линейный или разветвленный радикал из 1-8 атомов углерода, включая, но, не ограничиваясь только ими: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.п.
Понятие "С2-8-алкенил" в данном описании означает линейный или разветвленный ненасыщенный радикал, содержащий 2-8 атома углерода, включая, но, не ограничиваясь только ими, 1-этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 2-метил-1-пропенил и т.п.
Понятие "С3-8-циклоалкил" в данном описании означает карбоциклический радикал, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, в том числе, но, не ограничиваясь только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и др.
Понятие "галоген" означает атомы фтора, хлора, брома или йода.
Используемое в данном описании понятие "аллильная группа" означает алкильную или замещенную алкильную группу, содержащую углерод-углеродную двойную связь в 2,3-положении, включая, но, не ограничиваясь только ими, аллил, метилаллил, кротил, хлораллил, циннамил и т.п.
Способ настоящего изобретения более подробно описан ниже.
В реакции на стадии (а) соединение формулы (II):
взаимодействует с окислительным агентом с образованием соответствующего 5-оксосоединения. Более конкретно, в этой реакции гидроксильная группа в 5-м положении соединения (II) превращается путем окисления в оксогруппу. Соединение формулы (11) является авермектином В2, который представляет собой полученный путем ферментации авермектиновый продукт. Соединение формулы (II) может быть выделено посредством ферментации авермектин-продуцирующих штаммов Streptomyces avermitilis, таких как АТСС 31267, 31271 или 31272, как это описано в патенте США 5089480. Другим способом получения соединения формулы (II) является выделение из ферментационного бульона Streptomyces avermitilis ATCC 53568, как это описано Dutton и др. в Journal of Antibiotics, 44, 357-65 (1991).
взаимодействует с окислительным агентом с образованием соответствующего 5-оксосоединения. Более конкретно, в этой реакции гидроксильная группа в 5-м положении соединения (II) превращается путем окисления в оксогруппу. Соединение формулы (11) является авермектином В2, который представляет собой полученный путем ферментации авермектиновый продукт. Соединение формулы (II) может быть выделено посредством ферментации авермектин-продуцирующих штаммов Streptomyces avermitilis, таких как АТСС 31267, 31271 или 31272, как это описано в патенте США 5089480. Другим способом получения соединения формулы (II) является выделение из ферментационного бульона Streptomyces avermitilis ATCC 53568, как это описано Dutton и др. в Journal of Antibiotics, 44, 357-65 (1991).
Приемлемыми агентами окисления являются, например, диоксид марганца, пероксид никеля или дихромат пиридиния. Предпочтительным является диоксид марганца с точки зрения селективности окисления α-положения двойной связи. Окислительный агент, используемый на стадии (а), может быть введен в реакцию в количестве от 1 до 200 эквивалентов, предпочтительно в количестве от 10 до 70 эквивалентов, в расчете на соединение формулы (II), которое должно быть обработано. Реакция на стадии (а) может быть проведена при температуре от 0 до 80oС в течение от 10 минут до 10 часов. Реакция может быть проведена в инертном растворителе, выбираемом, но без ограничения ими, из хлороформа, дихлорметана, бензола, толуола, ксилола, тетрагидрофурана, диоксана, диметилформамида, ацетона, ацетонитрила, трет-бутилметилового эфира и их смесей. Предпочтительным является дихлорметан.
В реакции на стадии (б) полученное 5-оксосоединение взаимодействует с соединением формулы R1-О-NН2, где R1 представляет собой Н или гидроксииминозащитную группу, с образованием 5-иминосоединения. Подходящими гидроксииминозащитными группами являются, например, трифенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, тетрагидропиранил, метилтиометил, аллил, метилаллил, кротил, хлораллил, циннамил или аллилоксикарбонил (предпочтительно триметилсилил или аллил [СН2= СНСН2-]). Иминирующий агент (агент для введения иминогруппы) на стадии (б) (R1-O-NH2) может быть использован в количестве от 0,5 до 50 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 10 эквивалентов, в расчете на 5-оксосоединение, которое необходимо обработать. Реакцию на стадии (б) проводят при температуре от -10 до 80oС в течение от 5 минут до 20 часов. Эта реакция может быть проведете в инертном растворителе, выбираемом, но не ограничиваемом только ими, из хлороформа, дихлорметана, бензола, толуола, ксилола, тетрагидрофурана, диоксана, диметилформамида, метанола, трет-бутилметилового эфира, ацетонитрила, изопропанола, воды и их смесей. Предпочтительна смесь метанола, диоксана и воды.
В реакции на стадии (в) 5-иминосоединение взаимодействует с агентом тиококарбонизации (агентом для введения тиокарбонильной группы) с образованием 4", 23-бистионкарбонильного сложного эфира. Подходящими агентами тионокарбонизации являются, например, R5O-C(S)-галоген или R5S-C(S)-галоген (галоген предпочтительно представляет собой атом хлора), где R5 представляет собой C1-4-алкил, фенил или нафтил, причем фенил или нафтил могут необязательно быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из C1-4-алкила, С1-4-алкоксигруппы, галогензамещенного C1-4-алкила, галогензамещенной C1-4-алкоксигруппы, нитрогруппы, гидроксигруппы, аминогруппы и атома галогена. Предпочтительно используется фенилхлортионоформиат. Агент тионкарбонизации, используемый на стадии (в), может быть введен в реакцию в количестве от 1 до 20 эквивалентов, предпочтительно от 2 до 5 эквивалентов, в расчете на 5-иминосоединение, которое должно быть обработано. Реакцию проводят при температуре от 0 до 130oС в течение от 5 минут до 10 часов в инертном растворителе, выбираемом, но не ограничиваемом только ими, из хлороформа, дихлорметана, бензола, толуола, ксилола, тетрагидрофурана, диоксана, диметилформамида, ацетонитрила, этилацетата и их смесей. Предпочтительным является толуол.
В реакции на стадии (г) 4",23-бистионокарбонильный сложный эфир реагирует с радикальным агентом дезоксигенации с образованием 4",23-дидеоксисоединения. Приемлемыми дезоксигенирующими агентами являются, например, гидрид трибутилолова, трис(триметилсилил)силан, триэтилсилан, трипропилсилан, фенилсилан, дифенилсилан, трифенилсилан, диалкилфосфит или гипофосфористая кислота. Предпочтительным агентом является трис(триметилсилил)силан с инициатором радикалов. Подходящим радикальным инициатором является азобисизобутиронитрил. Радикальный дезоксигенирующий агент, используемый на стадии (г), может быть введен, в реакцию в количестве от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 2 до 4 эквивалентов, из расчета на обрабатываемый 4",23-бистионкарбонильный эфир. Реакцию проводят при температуре от 0 до 140oС в течение от 5 минут до 15 часов в инертном растворителе, выбираемом, но не ограничиваемом только ими, из хлороформа, дихлорметана, бензола, толуола, ксилола, тетрагидрофурана, диоксана, диметилформамида и их смеси. Предпочтительным растворителем является толуол.
В реакции на стадии (д) 4",23-дидеоксисоединение взаимодействует с кислотой с образованием соединения формулы (I). Подходящими кислотами являются, например, п-толуолсульфокислота, бензолсульфокислота, HF, HCl, H2SO4, Н3РО4 и НСlО4. Предпочтительной является п-толуолсульфокислота. Кислота, используемая на стадии (д), используется в количестве от 0,01 до 20 эквивалентов, предпочтительно от 0,5 до 5 эквивалентов, в расчете на 4",23-дидеоксисоединение, которое должно быть обработано. Реакцию проводят при температуре от 0 до 100oС в течение от 5 минут до 15 часов, в инертном растворителе, выбираемом, но не ограничиваемом только ими, из хлороформа, дихлорметана, бензола, толуола, ксилола, тетрагидрофурана, диоксана, диметилформамида, метанола, этанола, изопропанола, бутанола, ацетона, этилацетата, воды и их смеси. Предпочтительным растворителем является метанол.
Кроме того, на стадии (д), когда с целью снятия защиты с аллильной группы, реакцию снятия защиты проводят в присутствии палладиевого катализатора, палладиевый катализатор представляет собой палладиевое соединение, способное легко образовывать π-аллильный комплекс при взаимодействии с аллильным соединением. Более приемлемым палладиевым катализатором является, например, катализатор, который имеет лиганд, такой как тетракис (трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), дихлорбис(ацетонитрил) палладий(II) и дихлорбис(триизо-пропоксифосфин)палладий(II) или диацетат палладия(II) в сочетании с трифенилфосфином или триэтилфосфитом (см. Jiro Tsuji, "Transition metals in organic synthesis", Kagakudojin, 1991). В обычных способах с использованием муравьиной кислоты в качестве снимающего защиту агента реакцию проводят в кипящем диоксане (Yamada Т., et. al. Tetrahedron Lett., 27, 2368 (1986). Однако в способе настоящего изобретения снятие защиты протекает при комнатной температуре, благодаря высокой скорости реакции в присутствии данной реакционной системы.
Катализатор на основе комплекса палладия может быть использован в количестве, достаточном для катализа реакции снятия защиты, обычно в количестве от 0,1 до 50 мольных процентов, предпочтительно от 1 до 10 мольных процентов, в расчете на 4",23-дидеоксисоединение, которое должно быть обработано на стадии (д).
Реакцию снятия защиты проводят в подходящем инертном растворителе. Подходящими растворителями являются растворители, содержащие гидроксильную группу, такие как спирты, например, метанол, этанол и вода; а также растворители, не содержащие гидроксильную группу, например, галогеналкильные соединения, такие как дихлорметан и хлороформ; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; и ароматические углеводороды, такие как бензол и толуол; а также их смесь.
Реакция снятия защиты может быть проведена, по существу, при нейтральных условиях. Таким образом, способ настоящего изобретения может быть полезен при синтезе с использованием исходных материалов и конечных соединений, которые чувствительны к кислым и щелочным условиям.
Условия проведения реакции снятия защиты могут быть определены в зависимости от типа соединения, которое подвергается обработке, агентов для снятия защиты, катализаторов, используемых растворителей и др. В общем случае реакцию снятия защиты проводят при температуре от -20 до 100oС, предпочтительно от 10 до 40oС, в течение от 1 минуты до 18 часов, предпочтительно от 5 минут до 6 часов.
Соединения формулы (I) могут быть использованы в качестве антипаразитарных агентов и, следовательно, при лечении заражения блохами и глистами у собак и кошек, круглые червями у кошек, или др.
Следующие типичные примеры иллюстрируют изобретение и не предназначены для ограничения его объема.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Однако следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными деталями настоящих примеров. Масс-спектр на отрицательных ионах при бомбардировке быстрыми атомами (FABMS) записывают на приборе JEOL JMS-700. Спектры поглощения инфракрасных лучей (ИК) записывают на инфракрасном спектрометре Shimadzu (FTIR-8200PC). Спектры ЯМР 1Н и 13С записывают при рабочей частоте 270 МГц и 67,5 МГц соответственно на ЯМР-спектрометре JEOL (JNM-LA270). Химические сдвиги выражены в миллионных долях (δ) относительно тетраметилсилана для 1Н-ЯМР и относительно СНСl3(δ) для 13С-ЯМР.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Однако следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными деталями настоящих примеров. Масс-спектр на отрицательных ионах при бомбардировке быстрыми атомами (FABMS) записывают на приборе JEOL JMS-700. Спектры поглощения инфракрасных лучей (ИК) записывают на инфракрасном спектрометре Shimadzu (FTIR-8200PC). Спектры ЯМР 1Н и 13С записывают при рабочей частоте 270 МГц и 67,5 МГц соответственно на ЯМР-спектрометре JEOL (JNM-LA270). Химические сдвиги выражены в миллионных долях (δ) относительно тетраметилсилана для 1Н-ЯМР и относительно СНСl3(δ) для 13С-ЯМР.
Пример 1
1-А. 5-Оксо-25-циклогексилавермектин В2
5-Оксо-25-циклогексилавермектин В2 (2,00 г, 2,18 ммоля) растворяют в метиленхлориде (20 мл) и добавляют активированный диоксид марганца (8,0 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем фильтруют с вспомогательным фильтрующим агентом (3 г). Осадок на фильтре промывают метиленхлоридом (20 мл). Растворы в метиленхлориде объединяют и концентрируют в вакууме, получают названное соединение с количественным выходом в виде смолоподобных желтых кристаллов (1,99 г). Спектр ЯМР (ядерный магнитный резонанс) названного соединения согласуется с характеристическими сигналами 5-оксоавермектина В1а и 5-оксоавермектина В2а, приведенными в J. Agric. Food. Chem., 29, 881 (1981).
1-А. 5-Оксо-25-циклогексилавермектин В2
5-Оксо-25-циклогексилавермектин В2 (2,00 г, 2,18 ммоля) растворяют в метиленхлориде (20 мл) и добавляют активированный диоксид марганца (8,0 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем фильтруют с вспомогательным фильтрующим агентом (3 г). Осадок на фильтре промывают метиленхлоридом (20 мл). Растворы в метиленхлориде объединяют и концентрируют в вакууме, получают названное соединение с количественным выходом в виде смолоподобных желтых кристаллов (1,99 г). Спектр ЯМР (ядерный магнитный резонанс) названного соединения согласуется с характеристическими сигналами 5-оксоавермектина В1а и 5-оксоавермектина В2а, приведенными в J. Agric. Food. Chem., 29, 881 (1981).
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д: 6,60 (с, 1Н, 3Н), 3,42 (с, 2 • 3Н, 4'-ОСН3. 4"-ОСН3).
ИК-спектр (КВr, см-1): 1720, 1680, 1455. 1-Б. 5-(О-Трифенилсилилоксиимино)-25-циклдгексилавермектин
В смеси метанола (9,6 мл) и диоксана (9,6 мл) растворяют 5-оксо-25-циклогексилавермектин В2 (1,92 г, 2,10 ммоля) и добавляют водный раствор (2 мл) гидрохлорида гидроксиламина (451 мг, 6,49 ммоля). Через 2,5 часа добавляют водный раствор (2 мл) гидрохлорида гидроксиламина (500 мг), затем через 3,5 часа добавляют водный раствор (3 мл) гидрохлорида гидроксиламина (1,0 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и после добавления воды экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают насыщенным водным раствором соли (NaCl), сушат сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, остаток растворяют в метиленхлориде. При добавлении гексана выпадает осадок белого твердого вещества, который отфильтровывают. После сушки в вакууме получают 5-гидроксиимино-25-циклогексилавермектин В2 (1,90 г, выход 97%).
В смеси метанола (9,6 мл) и диоксана (9,6 мл) растворяют 5-оксо-25-циклогексилавермектин В2 (1,92 г, 2,10 ммоля) и добавляют водный раствор (2 мл) гидрохлорида гидроксиламина (451 мг, 6,49 ммоля). Через 2,5 часа добавляют водный раствор (2 мл) гидрохлорида гидроксиламина (500 мг), затем через 3,5 часа добавляют водный раствор (3 мл) гидрохлорида гидроксиламина (1,0 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и после добавления воды экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают насыщенным водным раствором соли (NaCl), сушат сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, остаток растворяют в метиленхлориде. При добавлении гексана выпадает осадок белого твердого вещества, который отфильтровывают. После сушки в вакууме получают 5-гидроксиимино-25-циклогексилавермектин В2 (1,90 г, выход 97%).
Полученный 5-гидроксиимино-25-циклогексилавермектин В2 (1,00 г, 1,08 ммоля) растворяют в тетрагидрофуране (5,0 мл)
и охлаждают до 3-5oС. Добавляют хлортрифенилсилан (951 мг, 3,23 ммоля) и триэтиламин (0,60 мл, 4,30 ммоля). После нагревания реакционного раствора до комнатной температуры и перемешивания в течение 30 минут реакционную массу экстрагируют этилацетатом, добавляя воду. Фильтрат концентрируют в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат, 1:1 - 2:3), получают названное соединение в виде белых смолоподобных кристаллов (1,09 г, выход 85%).
и охлаждают до 3-5oС. Добавляют хлортрифенилсилан (951 мг, 3,23 ммоля) и триэтиламин (0,60 мл, 4,30 ммоля). После нагревания реакционного раствора до комнатной температуры и перемешивания в течение 30 минут реакционную массу экстрагируют этилацетатом, добавляя воду. Фильтрат концентрируют в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гексан-этилацетат, 1:1 - 2:3), получают названное соединение в виде белых смолоподобных кристаллов (1,09 г, выход 85%).
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д: 7,75-7,60 (м, 6Н, аром.), 7,48-7,32 (м, 9Н, аром), 3,44 (с, 2•3Н, 4'-ОСН3. 4"-ОСН3).
Масс-спектр (отрицательные ионы, бомбардировка быстрыми атомами): m/е 1187 (М)-.
1-В. 4",23-Бис(фенокситионокарбонил)-5-(О-трифенилсилилоксиимино)-25-циклогексилавермектин В2
В толуоле (11 мл) растворяют 5-(О-трифенилсилилоксиимино)-25-циклогексилавермектин В2 (1,09 г, 0,918 ммоля) и добавляют пиридин (3,3 мл, 40,8 ммоля). Раствор нагревают до 80oС и по каплям добавляют фенилхлортионоформиат (0,635 мл, 4,59 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при температуре 80oС в течение 50 минут и охлаждают до 3-5oС. После добавления 0,5 н. водного раствора соляной кислоты (20 мл) смесь экстрагируют толуолом (10 мл). Водный слой экстрагируют толуолом (10 мл). Толуольные экстракты объединяют и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и насыщенным водным раствором соли (NaCl, 20 мл). После сушки сульфатом натрия и фильтрования фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат, 7:2), получают названное соединение в виде белых смолоподобных кристаллов (1,26 г, выход 94%).
В толуоле (11 мл) растворяют 5-(О-трифенилсилилоксиимино)-25-циклогексилавермектин В2 (1,09 г, 0,918 ммоля) и добавляют пиридин (3,3 мл, 40,8 ммоля). Раствор нагревают до 80oС и по каплям добавляют фенилхлортионоформиат (0,635 мл, 4,59 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при температуре 80oС в течение 50 минут и охлаждают до 3-5oС. После добавления 0,5 н. водного раствора соляной кислоты (20 мл) смесь экстрагируют толуолом (10 мл). Водный слой экстрагируют толуолом (10 мл). Толуольные экстракты объединяют и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и насыщенным водным раствором соли (NaCl, 20 мл). После сушки сульфатом натрия и фильтрования фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат, 7:2), получают названное соединение в виде белых смолоподобных кристаллов (1,26 г, выход 94%).
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д: 7,70-7,61 (м, 6Н, аром.), 7,48-7,24 (м, 15Н, аром), 7,15-7,07 (м, 4Н, аром), 3,46 (с, 3Н, -ОСН3), 3,43 (с, 3Н, -ОСН3).
ИК-спектр (КВr, см-1): 3480, 2931, 1716.
Масс-спектр (отрицательные ионы, бомбардировка быстрыми атомами): m/е 1459 (М)-, 1201 (М-Рh3SiН)-.
1-Г. 4"-Дeoкcи-22,23-дигидро-5-(O-трифенилсилилоксиимино-25-циклогексилавермектин В1
В толуоле (12,6 мл) растворяют 4",23-бис(фенокситионокарбонил)-5-(O-трифенилсилилоксиимино)-25-циклогексилавермектин В2 (1,26 г, 0,862 ммоля). Затем добавляют гидрид трибутилолова (0,93 мл, 3,46 ммоля) и азобисизобутиронитрил (142 мг, 0,865 ммоля). Раствор нагревают до 100oС, перемешивают в течение 55 минут и концентрируют в вакууме (3 мл). Полученный таким образом остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат, 4:1 - 5:2), получают названное соединение в виде белых смолоподобных кристаллов (748 мг, выход 75%).
В толуоле (12,6 мл) растворяют 4",23-бис(фенокситионокарбонил)-5-(O-трифенилсилилоксиимино)-25-циклогексилавермектин В2 (1,26 г, 0,862 ммоля). Затем добавляют гидрид трибутилолова (0,93 мл, 3,46 ммоля) и азобисизобутиронитрил (142 мг, 0,865 ммоля). Раствор нагревают до 100oС, перемешивают в течение 55 минут и концентрируют в вакууме (3 мл). Полученный таким образом остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат, 4:1 - 5:2), получают названное соединение в виде белых смолоподобных кристаллов (748 мг, выход 75%).
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д: 7,70-7,60 (м, 6Н), 7,48-7,30 (м, 9Н), 5,99-5,91 (м, 1Н), 5,85-5,69 (М, 2Н), 5,50-5,33 (м, 2Н), 5,00 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,88 (с, 1Н), 4,81-4,62 (м, 2Н), 4,00-3,52 (м, 6Н), 3,50-3,42 (м, 1Н), 3,42 (с, 3Н), 3,36 (с, 3Н), 3,25 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 3,11-3,00 (м, 1Н), 2,58-2,46 (м, 1Н), 2,38-2,12 (м, 3Н), 2,08-1,90 (м, 4Н), 1,85-1,05 (м, 38Н), 0,90-0,70 (м, 4Н).
Спектр ЯМР 13С, δ, м.д: 173,2; 157,8; 155,6; 138,6; 138,2; 135,8; 135,0; 133,3; 132,7; 130,0; 127,6; 125,3; 124,8; 121,2; 118,4; 99,2; 97,4; 94,9; 81,9; 80,2; 79,3; 78,9; 78,5; 72,9, 72,3; 68,7; 68,6; 67,3; 67,1; 64,4; 56,6; 55,2; 46,4; 41,1; 39,9; 39,1; 38,5; 36,9; 36,2; 35,6; 34,6; 34,1; 33,9; 31,2; 30,6; 28,0; 26,9; 26,5; 25,1; 24,7, 23,4; 21,3; 20,1; 18,3; 17,5; 17,4; 15,1.
ИК-спектр (КВr, см-1): 3481, 2929, 2854, 1716.
Масс-спектр (отрицательные ионы, бомбардировка быстрыми атомами): m/е 1155 (М)-, 896 (М-Рh3SiН)-.
1-Д. Моносахарид 22,23-дигидро-5-гидроксиоксиимино-25-циклогексилавермектина В1
В метаноле (22,5 мл) растворяют 4"-деокси-22,23-дигидро-5-(O-трифенилсилилоксиимино)-25-циклогексилавермектин В1 (748 мг, 0,647 ммоля) и добавляют п-толуолсульфокислоту (246 мг, 1,29 ммоля). После перемешивания при комнатной температуре в течение 60 минут добавляют триэтиламин (0,2 мл) и концентрируют в вакууме. Концентрированный остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат, 1:1), получают названное соединение в виде бесцветных смолоподобных кристаллов (290 мг, выход 58%). Спектр ЯМР (ядерный магнитный резонанс) названного соединения согласуется с характеристическими сигналами моносахарида 22,23-дигидро-5-гидроксиимино-25-циклогексилавермектина В1, синтезированного способом, описанным в международной публикации WO 94/15944
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д: 8,10 (с, 1Н, =N-OH), 3,47 (с, 3Н, 4'-ОСН3), 3,18 (т, J=9,1 Гц, 1Н, 4'-Н).
В метаноле (22,5 мл) растворяют 4"-деокси-22,23-дигидро-5-(O-трифенилсилилоксиимино)-25-циклогексилавермектин В1 (748 мг, 0,647 ммоля) и добавляют п-толуолсульфокислоту (246 мг, 1,29 ммоля). После перемешивания при комнатной температуре в течение 60 минут добавляют триэтиламин (0,2 мл) и концентрируют в вакууме. Концентрированный остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат, 1:1), получают названное соединение в виде бесцветных смолоподобных кристаллов (290 мг, выход 58%). Спектр ЯМР (ядерный магнитный резонанс) названного соединения согласуется с характеристическими сигналами моносахарида 22,23-дигидро-5-гидроксиимино-25-циклогексилавермектина В1, синтезированного способом, описанным в международной публикации WO 94/15944
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д: 8,10 (с, 1Н, =N-OH), 3,47 (с, 3Н, 4'-ОСН3), 3,18 (т, J=9,1 Гц, 1Н, 4'-Н).
ИК-спектр (КВr, см-1): 3450, 2920, 1715.
Пример 2
2-А. 5-(O-Аллилоксиимино)-25-циклогексилавермектин В2
В смеси метанола (7,0 мл) и диоксана (7,0 мл) растворяют 5-оксо-25-циклогексилавермектин В2 (993 мг, 1,09 ммоля), который получен согласно Примеру 1-А, и затем добавляют водный раствор гидрохлорида O-аллилгидроксиламина (597 мг, 5,44 ммоля). После перемешивания при комнатной температуре в течение 17 часов добавляют воду (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Фазу этилацетата промывают насыщенным водным раствором соли (NaCl), сушат сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, получают названное соединение в виде светло-желтых смолоподобных кристаллов (992 мг, выход 94%).
2-А. 5-(O-Аллилоксиимино)-25-циклогексилавермектин В2
В смеси метанола (7,0 мл) и диоксана (7,0 мл) растворяют 5-оксо-25-циклогексилавермектин В2 (993 мг, 1,09 ммоля), который получен согласно Примеру 1-А, и затем добавляют водный раствор гидрохлорида O-аллилгидроксиламина (597 мг, 5,44 ммоля). После перемешивания при комнатной температуре в течение 17 часов добавляют воду (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Фазу этилацетата промывают насыщенным водным раствором соли (NaCl), сушат сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, получают названное соединение в виде светло-желтых смолоподобных кристаллов (992 мг, выход 94%).
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д: 6,10-5,70 (м, 5Н), 5,45-5,20 (м, 4Н), 5,04-4,95 (м, 1Н), 4,80-4,65 (м, 4Н), 4,60 (с, 1Н), 3,95 (с, 1Н), 3,90-3,37 (м, 17Н), 3,25 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 3,15 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 2,60-2,20 (м, 6Н), 2,03-1,40 (м, 22Н), 1,34-1,15 (м, 12Н), 0,96-0,80 (м, 4Н).
ИК-спектр (КВr, см-1): 3527, 2931, 1735, 1718.
Масс-спектр (отрицательные ионы, бомбардировка быстрыми атомами): m/e 968 (М-Н)-.
2-Б. 5-(O-Аллилоксиимино)-4",23-бис(фенокситионокарбонил)-25-циклогексилавермектин В2
В толуоле (10,7 мл) растворяют 5-(O-аллклоксиимино)-25-циклогексилавермектин В2 (992 мг, 1,02 ммоля) и добавляют пиридин (3,7 мл, 45,7 ммоля). Раствор нагревают до 70oС и по каплям добавляют фенилхлортионоформиат (0,64 мл, 4,62 ммоля). После перемешивания при температуре 80-85oС в течение 90 минут смесь охлаждают до комнатной температуры и осажденное черное масло промывают толуолом (10 мл). Толуольные фракции объединяют и разбавляют этилацетатом (60 мл).
В толуоле (10,7 мл) растворяют 5-(O-аллклоксиимино)-25-циклогексилавермектин В2 (992 мг, 1,02 ммоля) и добавляют пиридин (3,7 мл, 45,7 ммоля). Раствор нагревают до 70oС и по каплям добавляют фенилхлортионоформиат (0,64 мл, 4,62 ммоля). После перемешивания при температуре 80-85oС в течение 90 минут смесь охлаждают до комнатной температуры и осажденное черное масло промывают толуолом (10 мл). Толуольные фракции объединяют и разбавляют этилацетатом (60 мл).
Раствор в этилацетате промывают водой (20 мл), 1 н., водным раствором соляной кислоты (10 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл). После сушки сульфатом натрия и фильтрования полученный фильтрат концентрируют в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат 60:16), получают названное соединение в виде светло-красных смолоподобных кристаллов (949 г, выход 75%).
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д: 7,50-7,05 (м, 10Н, аром.), 4,62 (с, 1Н, 6Н), 3,48 (с, 3Н, -ОСН3) 3,43 (с, 3Н, -ОСН3).
Масс-спектр (отрицательные ионы, бомбардировка быстрыми атомами): m/е 1241 (М)-.
2-В. 5-(О-Аллилокси)-4"-деокси-22,23 дигидро-25-циклогексилавермектин В1
В толуоле (25 мл) растворяют 5-(О-аллилокси)-4",23-бис(фенокситионкарбонил)-25-иклогексилавермектин В2 (949 мг, 0,764 ммоля). Затем добавляют трис(триметилсилил)силан (0,71 мл, 2,36 ммоля) и азобисизобутиронитрил (125 мг, 0,761 ммоля). Раствор перемешивают при температуре 80~ 100oС в течение 50 минут и концентрируют в вакууме. Полученный таким образом остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат/ 4: 1), получают названное соединение в виде светло-желтых смолоподобных кристаллов (356 мг, выход 50%).
В толуоле (25 мл) растворяют 5-(О-аллилокси)-4",23-бис(фенокситионкарбонил)-25-иклогексилавермектин В2 (949 мг, 0,764 ммоля). Затем добавляют трис(триметилсилил)силан (0,71 мл, 2,36 ммоля) и азобисизобутиронитрил (125 мг, 0,761 ммоля). Раствор перемешивают при температуре 80~ 100oС в течение 50 минут и концентрируют в вакууме. Полученный таким образом остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат/ 4: 1), получают названное соединение в виде светло-желтых смолоподобных кристаллов (356 мг, выход 50%).
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д: 3,42 (с, 3Н, 4'-ОСН3), 3,37 (с, 3Н, 4'-ОСH3).
Все сигналы ароматических протонов исчезают.
ИК-спектр (КВr, см-1): 3481, 2929, 2854, 1716, 1450.
Спектр ЯМР 13С, δ, м. д: 173,3; 150,3; 138,3; 135,0; 134,0; 132,4; 124,8; 124,5; 121,3; 118,4; 117,7; 99,2; 97,5; 94,9; 81,9; 80,3; 79,4; 78,6; 78,5; 75,9; 73,2; 72,4; 68,7; 67,3; 67,1; 64,5; 56,6; 55,2; 46,4; 41,0; 39,9; 39,2; 38,6; 36,9; 36,3; 35,7; 34,6; 34,1; 31,2; 30,6; 28,1; 26,8; 26,6; 24,7; 21,4; 20,1; 18,3; 17,4; 15,2.
Масс-спектр (отрицательные ионы, бомбардировка быстрыми атомами): m/е 937 (М)-.
2-Г. Моносахарид 5-(O-Аллилоксиимино)-22,23-дигидро-25-циклогексилавермектина В1
В метаноле (12 мл) растворяют 5-(O-аллилоксиимино)-4"-деокси-22,23-дигидро-25-циклогексилавермектин В1 (356 мг, 0,379 ммоля) и добавляют п-толуолсульфокислоту (108 мг, 0,568 ммоля). После перемешивания при комнатной температуре в течение 90 минут добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (12 мл). Таким образом получают белое твердое вещество, которое отфильтровывают, промывают водой, затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат, 3:1), получают названное соединение в виде бесцветных смолоподобных кристаллов (218 мг, выход 73%).
В метаноле (12 мл) растворяют 5-(O-аллилоксиимино)-4"-деокси-22,23-дигидро-25-циклогексилавермектин В1 (356 мг, 0,379 ммоля) и добавляют п-толуолсульфокислоту (108 мг, 0,568 ммоля). После перемешивания при комнатной температуре в течение 90 минут добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (12 мл). Таким образом получают белое твердое вещество, которое отфильтровывают, промывают водой, затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:гексан/этилацетат, 3:1), получают названное соединение в виде бесцветных смолоподобных кристаллов (218 мг, выход 73%).
Спектр ЯМР 1H, δ, м. д: 6,10-5,90 (м, 2Н), 5,82-5,68 (м, 2Н), 5,50-5,40 (м, 1Н), 5,35-5,18 (м, 2Н), 4,98 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 4,82 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 4,80-4,62 (м, 4Н), 4,60 (с, 1Н), 4,00-3,80 (м, 4Н), 3,72-3,50 (м, 3Н), 3,47 (с, 3Н, 4'-ОСН3), 3,39 (т, J=2,2 Гц, 1Н), 3,16 (т, J=9, 1 Гц, 1Н), 3,06 (д, J-8,1 Гц, 1Н), 2,62-2,45 (м, 2Н), 2,40-2,18 (м, 3Н), 2,03-1,09 (м, 31Н), 0,91-0,72 (м, 4Н).
Масс-спектр (отрицательные ионы, бомбардировка быстрыми атомами): m/е 809 (М)-.
2-Д. Моносахарид 22,23-дигидро-5-гидроксиимино-25-циклогексилавермектина В1
К хлороформу (2,5 мл) добавляют моносахарид 5-(O-аллилоксиимино)-22,23-дигидро-25-циклогексилавермектина В1 (218 мг, 0,269 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладий (32 мг, 0,028 ммоля) и бензолсульфиновую кислоту (69 мг, 0,485 ммоля). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1,5 часов добавляют трифенилфосфин (72 мг, 0,274 ммоля) и через 2 часа добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (52 мг, 0,045 ммоля). После перемешивания в течение 5,5 часов реакционный раствор очищают хроматографией на силикагеле (элюент:гексан-этилацетат, 2:1-1:1), получают названное соединение в виде бесцветных смолоподобных кристаллов (175 мг, выход 85%). Спектр ЯМР (ядерный магнитный резонанс) названного соединения согласуется с характеристическими сигналами моносахарида 22,23-дигидро-5-гидроксиимино-25- циклогексилавермектина В1, синтезированного способом, описанным в международной публикации WO 94/15944.
К хлороформу (2,5 мл) добавляют моносахарид 5-(O-аллилоксиимино)-22,23-дигидро-25-циклогексилавермектина В1 (218 мг, 0,269 ммоля), тетракис(трифенилфосфин)палладий (32 мг, 0,028 ммоля) и бензолсульфиновую кислоту (69 мг, 0,485 ммоля). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1,5 часов добавляют трифенилфосфин (72 мг, 0,274 ммоля) и через 2 часа добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (52 мг, 0,045 ммоля). После перемешивания в течение 5,5 часов реакционный раствор очищают хроматографией на силикагеле (элюент:гексан-этилацетат, 2:1-1:1), получают названное соединение в виде бесцветных смолоподобных кристаллов (175 мг, выход 85%). Спектр ЯМР (ядерный магнитный резонанс) названного соединения согласуется с характеристическими сигналами моносахарида 22,23-дигидро-5-гидроксиимино-25- циклогексилавермектина В1, синтезированного способом, описанным в международной публикации WO 94/15944.
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д: 8,10 (с, 1Н, =N-OH), 3,47 (с, 3Н, 4'-OCH3), 3,18 (т, J=9,1 Гц, 4'-H).
ИК-спектр (КВr, см-1): 3450, 2920, 1,715.
Claims (11)
1. Способ получения соединения авермектина формулы (I)
где R1 представляет собой Н или аллил, метилаллил, кротил, хлораллил, циннамил;
R2 представляет собой Н, C1-4-алкил или C1-4-алкокси группу;
R3 представляет собой C1-8-алкил, С2-8-алкенил или С3-8 циклоалкил;
R4 представляет собой Н, атом галогена, C1-4-алкил или C1-4-алкоксигруппу, включающий стадии
(а) взаимодействия соединения формулы (II)
с окислительным агентом с образованием 5-оксосоединения;
(б) взаимодействия полученного 5-оксосоединения с соединением формулы R1'-O-NH2, с образованием 5-имино-соединения, где R1' представляет собой гидроксииминозащитную группу, такую, как трифенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, тетрагидропиранил, метилтиометил, аллил, метилаллил, кротил, хлораллил, циннамил или алкоксикарбонил;
(в) взаимодействия полученного 5-иминосоединения с агентом введения тионкарбонильной группы с образованием 4'', 23-бистионокарбонильного сложного эфира;
(г) взаимодействия полученного 4'', 23-бистионокарбонильного сложного эфира с дезоксигенирующим агентом с образованием 4'', 23-дидеоксисоединения,
(д) взаимодействия полученного 4'', 23-дидеоксисоединения с кислотой, и при необходимости получения соединения (I), где R1 представляет собой Н, из соединения (I), где R1 представляет собой аллил, стадию (д) проводят в присутствии палладиевого катализатора.
где R1 представляет собой Н или аллил, метилаллил, кротил, хлораллил, циннамил;
R2 представляет собой Н, C1-4-алкил или C1-4-алкокси группу;
R3 представляет собой C1-8-алкил, С2-8-алкенил или С3-8 циклоалкил;
R4 представляет собой Н, атом галогена, C1-4-алкил или C1-4-алкоксигруппу, включающий стадии
(а) взаимодействия соединения формулы (II)
с окислительным агентом с образованием 5-оксосоединения;
(б) взаимодействия полученного 5-оксосоединения с соединением формулы R1'-O-NH2, с образованием 5-имино-соединения, где R1' представляет собой гидроксииминозащитную группу, такую, как трифенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, тетрагидропиранил, метилтиометил, аллил, метилаллил, кротил, хлораллил, циннамил или алкоксикарбонил;
(в) взаимодействия полученного 5-иминосоединения с агентом введения тионкарбонильной группы с образованием 4'', 23-бистионокарбонильного сложного эфира;
(г) взаимодействия полученного 4'', 23-бистионокарбонильного сложного эфира с дезоксигенирующим агентом с образованием 4'', 23-дидеоксисоединения,
(д) взаимодействия полученного 4'', 23-дидеоксисоединения с кислотой, и при необходимости получения соединения (I), где R1 представляет собой Н, из соединения (I), где R1 представляет собой аллил, стадию (д) проводят в присутствии палладиевого катализатора.
2. Способ по п. 1, в котором окислительный агент на стадии (а) представляет собой диоксид марганца, пероксид никеля или дихромат пиридиния.
3. Способ по п. 1, в котором реакционную стадию (а) проводят при температуре 0 - 80oС в течение 10 мин - 10 ч.
4. Способ по п. 1, в котором реакционную стадию (б) проводят при температуре 5 - 80oС в течение 5 мин - 20 ч.
5. Способ по п. 1, в котором агент введения тионкарбонильной группы на стадии (в) представляет собой R5O-C(S)-галоген или R5S-C(S)-галоген, где заместитель R5 представляет собой C1-4-алкил, фенил или нафтил, причем фенил или нафтил могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми из C1-4-алкила, C1-4-алкоксигруппы, галогензамещенного C1-4-алкила, галогензамещенной C1-4-алкоксигруппы, нитрогруппы, гидроксигруппы, аминогруппы и атома галогена.
6. Способ по п. 1, в котором реакционную стадию (в) проводят при температуре 0 - 130oС в течение 5 мин - 10 ч.
7. Способ по п. 1, в котором радикальный дезоксигенирующий агент на стадии (г) представляет собой гидрид трибутилолова, трис(гриметилсилил)силан, триэтилсилан, трипропилсилан, фенилсилан, дифенилсилан, трифенилсилан, диалкилфосфит или гипофосфористую кислоту.
8. Способ по п. 1, в котором реакционную стадию (г) проводят при температуре 0 - 140oС в течение 5 мин - 15 ч.
9. Способ по п. 1, в котором кислота на стадии (д) представляет собой п-толуолсульфокислоту, бензолсульфокислоту, HF, HCl, H2SO4, Н3РO4 или НСlO4.
10. Способ по п. 1, в котором реакционную стадию (д) проводят при температуре 0 - 100oС в течение от 5 мин - 15 ч.
11. Способ по п. 1, в котором палладиевый катализатор представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий (О), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II), дихлорбис(ацетонитрил) палладий (II), дихлорбис(триизопропоксифосфин)палладий (II) или диацетат палладия (II).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| WOPCT/IB97/00916 | 1997-07-23 | ||
| IB9700916 | 1997-07-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000101832A RU2000101832A (ru) | 2001-10-27 |
| RU2211221C2 true RU2211221C2 (ru) | 2003-08-27 |
Family
ID=11004591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000101832/04A RU2211221C2 (ru) | 1997-07-23 | 1998-06-25 | Способ получения соединения авермектина |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1001962B8 (ru) |
| JP (1) | JP3267634B2 (ru) |
| KR (1) | KR100339191B1 (ru) |
| CN (1) | CN1184227C (ru) |
| AR (1) | AR016522A1 (ru) |
| AT (1) | ATE227733T1 (ru) |
| AU (1) | AU725506B2 (ru) |
| CA (1) | CA2294928C (ru) |
| CZ (1) | CZ296326B6 (ru) |
| DE (1) | DE69809433T2 (ru) |
| DK (1) | DK1001962T3 (ru) |
| ES (1) | ES2182317T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0004631A3 (ru) |
| ID (1) | ID24327A (ru) |
| IL (1) | IL133558A0 (ru) |
| PL (1) | PL188159B1 (ru) |
| PT (1) | PT1001962E (ru) |
| RU (1) | RU2211221C2 (ru) |
| TR (1) | TR200000196T2 (ru) |
| WO (1) | WO1999005156A1 (ru) |
| YU (1) | YU71699A (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009126310A2 (en) | 2008-04-10 | 2009-10-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for identification and use of agents targeting cancer stem cells |
| US10106778B2 (en) | 2012-11-08 | 2018-10-23 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Selective targeting of cancer stem cells |
| US10398672B2 (en) | 2014-04-29 | 2019-09-03 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Methods and compositions for targeting cancer stem cells |
| CN104430397B (zh) * | 2014-11-06 | 2016-08-24 | 山东永泰化工有限公司 | 一种用于防治红蜘蛛的水分散粒剂 |
| CN107021990B (zh) * | 2017-06-14 | 2019-07-12 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 高纯度塞拉菌素的制备方法 |
| CN107118247B (zh) * | 2017-06-14 | 2019-07-26 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 塞拉菌素的制备方法 |
| CN107188915B (zh) * | 2017-07-19 | 2019-08-02 | 苏州正永生物医药有限公司 | 一种塞拉菌素中间体的制备方法 |
| CN107723325B (zh) * | 2017-11-28 | 2021-03-30 | 山东齐发药业有限公司 | 基于pH控制的多拉菌素发酵生产方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0379341A2 (en) * | 1989-01-19 | 1990-07-25 | Merck & Co. Inc. | Avermectin derivatives |
| RU94040915A (ru) * | 1992-03-07 | 1996-07-20 | Пфайзер Инк. (US) | Антипаразитарные производные авермектина и мильбимицина, способ их получения и применение |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4328335A (en) | 1979-08-13 | 1982-05-04 | Merck & Co., Inc. | Process for the interconversion of C-076 compounds |
| GB9402916D0 (en) * | 1994-02-16 | 1994-04-06 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| EP0676236A1 (en) * | 1994-04-05 | 1995-10-11 | Pfizer Inc. | Process for removal of allyl group or allyloxycarbonyl group |
-
1998
- 1998-06-25 AT AT98924534T patent/ATE227733T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-25 WO PCT/IB1998/000988 patent/WO1999005156A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-25 ID IDW20000094A patent/ID24327A/id unknown
- 1998-06-25 RU RU2000101832/04A patent/RU2211221C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-25 ES ES98924534T patent/ES2182317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-25 IL IL13355898A patent/IL133558A0/xx unknown
- 1998-06-25 TR TR2000/00196T patent/TR200000196T2/xx unknown
- 1998-06-25 HU HU0004631A patent/HUP0004631A3/hu unknown
- 1998-06-25 CZ CZ20000097A patent/CZ296326B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-25 DE DE69809433T patent/DE69809433T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-25 YU YU71699A patent/YU71699A/sh unknown
- 1998-06-25 JP JP50956999A patent/JP3267634B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-25 AU AU76714/98A patent/AU725506B2/en not_active Ceased
- 1998-06-25 PT PT98924534T patent/PT1001962E/pt unknown
- 1998-06-25 PL PL98338354A patent/PL188159B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-25 DK DK98924534T patent/DK1001962T3/da active
- 1998-06-25 KR KR1019997012102A patent/KR100339191B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-25 EP EP98924534A patent/EP1001962B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-25 CA CA002294928A patent/CA2294928C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-25 CN CNB988074524A patent/CN1184227C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-21 AR ARP980103569A patent/AR016522A1/es unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0379341A2 (en) * | 1989-01-19 | 1990-07-25 | Merck & Co. Inc. | Avermectin derivatives |
| RU94040915A (ru) * | 1992-03-07 | 1996-07-20 | Пфайзер Инк. (US) | Антипаразитарные производные авермектина и мильбимицина, способ их получения и применение |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2000513385A (ja) | 2000-10-10 |
| CZ200097A3 (cs) | 2000-05-17 |
| EP1001962B8 (en) | 2003-03-05 |
| CA2294928A1 (en) | 1999-02-04 |
| WO1999005156A1 (en) | 1999-02-04 |
| HUP0004631A3 (en) | 2002-11-28 |
| IL133558A0 (en) | 2001-04-30 |
| PL188159B1 (pl) | 2004-12-31 |
| AR016522A1 (es) | 2001-07-25 |
| TR200000196T2 (tr) | 2000-07-21 |
| AU725506B2 (en) | 2000-10-12 |
| CN1265113A (zh) | 2000-08-30 |
| PT1001962E (pt) | 2003-01-31 |
| HUP0004631A2 (hu) | 2001-05-28 |
| CN1184227C (zh) | 2005-01-12 |
| DE69809433T2 (de) | 2003-05-08 |
| DE69809433D1 (de) | 2002-12-19 |
| EP1001962B1 (en) | 2002-11-13 |
| CA2294928C (en) | 2003-01-14 |
| CZ296326B6 (cs) | 2006-02-15 |
| KR100339191B1 (ko) | 2002-06-01 |
| DK1001962T3 (da) | 2002-12-16 |
| EP1001962A1 (en) | 2000-05-24 |
| ATE227733T1 (de) | 2002-11-15 |
| KR20010014066A (ko) | 2001-02-26 |
| ID24327A (id) | 2000-07-13 |
| PL338354A1 (en) | 2000-10-23 |
| JP3267634B2 (ja) | 2002-03-18 |
| YU71699A (sh) | 2002-06-19 |
| AU7671498A (en) | 1999-02-16 |
| HK1027110A1 (en) | 2001-01-05 |
| ES2182317T3 (es) | 2003-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0594291B1 (en) | Processes for the production of 13-ether derivatives of milbemycins, and intermediates therefor | |
| RU2211221C2 (ru) | Способ получения соединения авермектина | |
| CA2147423C (en) | Preparation process of ginkgolide b from ginkgolide c | |
| JP2000510142A (ja) | エリスロマイシン誘導体の１０位のメチル基の新規な異性化方法 | |
| CN117105996B (zh) | 一种脱氧核糖衍生物的制备的方法 | |
| US6255463B1 (en) | Production of avermectin compounds | |
| DE69619230T2 (de) | Oxidatives verfahren zur herstellung von narwedin-derivaten | |
| RU2044738C1 (ru) | Производные цефема или карба(детиа)цефема | |
| WO2004074303A2 (en) | Reagents and methods for preparing lps antagonist b1287 and stereoisomers thereof | |
| MXPA00000792A (en) | Production of avermectin compounds | |
| US5621084A (en) | Process for removal of allyl group or allyloxycarbonyl group | |
| CA1213278A (en) | 3-azinomethyl rifamycins | |
| HK1027110B (en) | Production of avermectin compounds | |
| TW390882B (en) | Production of avermectin compounds | |
| KR860001369B1 (ko) | 페니실란산 에스테르류의 제조 방법 | |
| WO1999032500A2 (en) | Intermediates in macrolide production | |
| SU379088A1 (ru) | ТМ. Кл. С 07с 169/08УДК 547.689.6.07(088.8) | |
| CN113527231A (zh) | 杂环取代腔肠素类化合物的合成方法 | |
| JPH07622B2 (ja) | ランカシジン誘導体およびその製造法 | |
| Patton | Carbenoid Insertion Chemistry on Furanose Platforms as a Route to Natural Product Frameworks | |
| JP2000309554A (ja) | ヒドロキシ置換２−テトラロール類の製造方法 | |
| JPH0248596A (ja) | タイロシン誘導体及びその製法 | |
| GB2063863A (en) | Nitrogen-containing prostaglandin/prostacyclin synthones and processes for their preparation | |
| JPH0142276B2 (ru) | ||
| AU2008201157A1 (en) | Improved oxidation process with enhanced safety and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070626 |