JPH0248596A - タイロシン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、１６員環マクロライド系抗生物質に含まれる
タイロシン誘導体の合成中間体として有用な２′−０−
アシルタイロシンの３．４′″′−ジー０−トリアルキ
ルシリル誘導体及びタイロシンの３．２’　、　４”ト
リーロートリアルキルシリル誘導体並びにそれらの製造
法に関するものである。

〔従来の技術〕

１６員環マクロライド系抗生物質は、優れた抗菌活性を
存しており、医薬、動物薬、飼料添加剤等として広く使
用されている。特に、タイロシンは工業的に大量に生産
されている。

しかしながら、マクロライド系抗生物質は一般に生体内
の吸排泄能が小さく、また一般的に抗生物質の宿命とい
える耐性菌の出現のため、これらの抗生物質を化学的、
生物学的変換法によって吸排泄能に優れ、かつ耐性菌に
対する抗菌力が付与されたタイロシン誘導体についての
研究が多（行われている。

タイロシンは次式 を有する化合物である。

特に、タイロシンの５位の二糖類残基の４″位水酸基が
アシル化された誘導体、たとえば、４′″−〇−（４−
メトキシフェニルアセチル）タイロシン、４”−〇−（
４−アセチルフェニルアセチル）タイ口、シン。

４”−０−（４−メチルチオフェニルアセチル）タイロ
シン　４″’−０−（３−ピリジルアセチル）タイロシ
ン、４”−０−（４−メチルスルホニルフェニルアセチ
ル）タイロシン等は、マクロライドの耐性菌に対する抗
菌力に優れ、しかも生体内での吸排泄能が向上すること
が見出されている（特開昭６０−１１９８号公報、同６
１−３０５９６号公報、同６１−１３７８９５公報）。

これらのタイロシンの４”−０−アシル誘導体をタイロ
シンを原料として化学的に合成する場合、タイロシン中
の２°位、４”位、４”′位の水酸基がアシル化される
ため、予め２°位及び４′″位の水酸基を保護しておい
て４″位に所望のアシル基を導入し、後２′位、４”′
位の保護基を脱離する方法が採用されていた。

上記合成法において４″位に所望のアシル基を導入する
際、３位がアシル化された化合物が副成し、目的物の収
率を低下させていた。

たとえば、タイロシンを無水酢酸と反応させ２゛０−ア
セチルタイロシンとした後、この２°−〇−アセチルタ
イロシンを塩化メチレン中でピリジンの存在下にハロ低
級アルカノイルハライド、低級アルコキシカルボニルハ
ライド、フェノキシアセチルハライド等によっアシル化
して、２”、４”’−ジー〇−アシル化タイロシンを分
離し、これに所望のアシル基を４′″位に導入した後、
４′″位及び／又は２°位アシル基を脱離して製造して
いた（特開昭５３−１３７９８２号公報）。しかし、こ
の方法による４″′−ジー０アシル誘導体の収率は１０
〜３０％であり、単離にはクロマトグラフィーが必須で
あった。

〔発明が解決しようとする課題〕

上記従来技術において、タイロシン誘導体、特に４”−
〇−アシルタイロシン誘導体を化学的に合成する場合に
、４”、４”′位の水酸基の反応性に差がないため４”
′　位のみのアシル保護体を得るには、タイロシンの４
”位と４′″′位の水酸基がアシル化されたジアシル体
と４′°位の水酸基のみがアシル化されたじ゛−０〜ア
シル保護体をクロマトグラフィー等の分離手段により分
離する必要があり、しかも低収率であった。

更に、その４”位保護体の４”−〇−アシル化反応の際
、３位もアシル化された３、４”−ジ−ローアシル−４
″°−保護体が副成し、所望の４”−〇−アシルー４”
−保護体の収率を低下させていた。また、それらの分離
にはクロマトグラフィーが必須である等の難点があった
。

本発明は、２′−０−アシルタイロシンの３位及び４″
“位の水酸基を選択的に保護する方法とタイロシンの３
，２°及び４゛゛位を選択的に保護する方法並びに３．
４”’位が保護された有用な２’−０−アシルタイロシ
ンの新規誘導体及び３．２′及び４′°。

位が保護されたタイロシンの新規誘導体を提供すること
を目的とするものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者等は、上記従来の技術の欠点を解決すべく研究
を重ね、２’−０−アシルタイロシンの３位及び４゛′
°位の水酸基が選択的に保護された化合物及びタイロシ
ンの３，２“位及び４”位の水酸基が保護された化合物
更にそれらの保護条件について種々検討した結果、２”
−０−アシルタイロシン又はタイロシンの溶液にホウ酸
類化合物を加えた後、トリアルキルシリル化することに
より選択的に２゛−０−アシルタイロシンの３．じ位の
水酸基又はタイロシンの３．２′及び４′°位の水酸基
が選択的にシリル化されることを見出し、また、その生
成物は新規なタイロシン誘導体で４゛位誘導体製造の中
間体として有用な物質であることを見出し、本発明を完
成した。

本発明は、式（Ｈ 〔式中Ｒはアセチル基、プロピオニルｉ　又ハ５ｉ（Ｒ
“）３基を表し、Ｒｏはメチル基、エチル基又はプロピ
ル基を表す〕で示されるタイロシン誘導体、並びに、式
（ｎ） 〔式中、Ｒ”は水累原子、アセチル基又はプロピオニル
基を表す〕で示されるタイロシン又は２°−〇−アシル
タイロシンをホウ酸類化合物で処理した後、トリアルキ
ルシリル化することによって、式（Ｉ）で示されるタイ
ロシン誘導体を製造する方法である。

本発明の式（１）で示されるタイロシン誘導体の代表的
な物質は、下記のものが挙げられる。

２°−０−アセチル−３，４”°−ジー０−トリメチル
シリルタイロシン、　２’−０−プロピオニル−３，４
”−ジー０−トリメチルシリルタイロシン、２’−０−
アセチル−３゜４″′°−ジ−ロートリエチルシリルタ
イロシン、２’−０−アセチル−３，４”−ジー０−ト
リプロピルシリルタイロシン、　２’−０−プロピオニ
ル−３，４”′−ジー０−）リエチルシリルタイロシン
、３，２°、４”−）リ−０−）リンチルシリルクィロ
シン、３．２”、４”″−トリー０−トリエチルシリル
タイロシン、３，２′、４”’−）リ−０−）リフロピ
ルシリルタイロシン等でアル。

本発明の式（Ｉ）で示されるタイロシン誘導体は、スト
レプトミセス　フラジエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　
ｆｒａｄｉａｅ）　ＮＲＲＬ　２７０２の培養液から得
られるタイロシン〔式（ｎ）　　においてＲ１＋が水素
原子を表す化合物〕及び特公昭５４−２２６４９号公報
、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　ａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅ
ｒａｐｙ　１１．３’２８−５５４（１９６１）に記載
の２°−０−アセチルタイロシン、２°−０−プロピオ
ニルタイロシン〔式（ＩＩ）　　においてＲがアセチル
基又はプロピオニル基を表す化合物〕を出発原料として
、溶媒に溶解し、ホウ酸類化合物を加えた後、塩化トリ
メチルシラン、臭化トリメチルシラン、塩化トリエチル
シラン、塩化トリプロピルシラン等のシリル化試薬と反
応して得ることができる。

ここで、前記溶媒としては、芳香属炭化水素系。

ハロゲン炭化水素系、エーテル系、エステル系。

ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ４ド。

アセトニトリル等の単独溶媒だけでなく、トルエン−ジ
メチルスルホキシド、酢酸エチル−ジメチルホルムアミ
ド等の混合溶媒も使用できる。

ホウ酸類化合物としては、ホウ酸、ホウ酸無水物、フェ
ニルホウ酸、ホウ酸トリエステル等が挙げられる。通常
、ホウ酸類化合物は前記溶媒に溶解した状態又は固体状
態で添加してもよい。添加量はタイロシン又は２′−ア
セチルタイロシン１モルに対してホウ酸化合物は０．５
〜１．２　モル好ましくは０８〜１．０モル使用するの
が良い。添加温度、反応温度は０〜５０℃、好ましくは
室温で攪拌しながら添加し、０．５〜３時間、好ましく
は１時間反応させ、４”位、３”位の水酸基を保護した
後、直接又は場合によってはトルエンを加えて生じた水
を除いてからシリル化試薬及び有機塩基を加えて３．４
”’位又は３．２’　、４”’位をシリル化する。

使用するシリル化試薬は、２−０−アシルタイロシンの
場合２′−０−アシルタイロシン１モルに対して３〜８
モル、好ましくは４〜５モル用いるのがよい。また、タ
イロシンの場合はタイロシン１モルに対して４〜１０モ
ル好ましくは５〜７モル用いるのが良い。これらは何回
かに分けて加えても良い。また、反応助剤としての有機
塩基としてはトリエチルアミン、イソプロピルジエチル
アミン等が使用できるが、これらは、使用するシリル試
薬の１．０〜２．０倍、好ましくは１．１〜１．２倍加
えると良好である。

反応液から生成物を単離するには、反応液をトルエン、
酢酸エチル、クロロホルム等の有機溶媒で希釈後、飽和
重炭酸水素す）　ＩＪウム溶液、食塩水で洗浄、芒硝乾
燥し、溶媒を留去すれば式（Ｉ）で示される目的化合物
を得ることができる。

〔作用〕

本発明の式（１）で示されるタイロシン誘導体は、３．
２’、４”位の二級水酸基は４°位の水酸基を除き全て
保護された化合物である。しかも、それらの保護基は既
知の反応により容易に離脱できる。従って、４°位の水
酸基に各種の有機酸の反応性誘導体を反応せしめること
により、各種の有用な４′″位の所望のアシル基を有す
るクイロジン誘導体を選択的に！！造することができる
。

また、３位にアンル基が入った副生成物もないことから
クロマトグラフィーを用いずに目的物を得ることができ
る。

〔実施例〕

以下に、実施例を示し本発明を更に詳細に説明する。し
かし、本発明はこれらに限定されるものではない。

ＣａＣｌ２２　管を装着した１００ｍ１のナスフラスコ
に２′−〇−アセチルタイロシン１０．００　　ｇ（１
０，４４ｍｍｏｆ）を取り、ジメチルホルムアミド３０
ｍ１を加えて溶かし、遮光下に室温で撹拌した。これに
オルトホウ酸［Ｂ（叶）、コ５１６　ｍｇ（８，３５ｍ
ｍｏｆ）　　ノ’；メ＋ルホルムアミド１０ｒｄ溶液を
少しずつ加え、室温で２時間攪拌した。次いで、これに
トリエチルアミン９．４６ｍ１’　（６７，８４ｍｍｏ
ｆ）を滴下し、更に５後日塩化トリンチルンラン７．９
５　ｍｌ　（６２，６２ｍｍｏｆ）を滴下し、室温で２
６時間攪拌した。反応終了後、過剰のトルエンを反応液
に加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗
（争した。この水層をトルエンで１回逆抽出し、これを
先のトルエン層と併せて、飽和塩化ナトリウム水溶液で
１回洗浄した。これを無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し
た後、減圧下で溶媒を溜去して、標記化合物１０．９２
　ｇを得た。

理化学的性状 〔α］”　　ニー６４．７°（Ｃ１，０、［：ＨＣＪ、
）Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＪ２−）：　２９２５，１？４０，１
６７０．１５９０　ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　（１
’＋）　　　　　　　δ［ｐｐｍコニ０、０７　（９Ｈ
，ｓ、　−３ｉ　（Ｃ１１３）　３）、　０．１６　（
９）Ｉ、　ｓ、−３ｉ　（ＣＨ３）　ｑ）。

１、７５　（３Ｈ，ｓ、　１２−ＣＪ）　、　２．０２
　（３８，ｓ、　２°−０ＣＯＣ８３）　。

２、３５　（６Ｈ，ｓ、　３’　−Ｎ　（ＣＨ３）　２
）、　３．４５　（３Ｈ，ｓ、　２”’−０ＣＲ，）。

３、５６（３Ｌ　ｓ、　３”’−ＧＣＨ３）、　４．５
６　（１１（、ｄ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ、　Ｈｌ”　）。

５、８５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０．０Ｈｚ、　Ｈ，３
）、　６．２０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１’６．０Ｈｚ、
　Ｈ，ｏ）。

７．２５（ＬＨ，ｄ、、Ｊ’１６．ＯＨｚ、　　Ｈ＋＋
）、９．７０（ＬＨ，ｓ、−Ｃ）１０）０　、９７２　
ｇ　（０，８８２ｍｍｏ　ｌ　）　　の２−０−アセチ
ル−３，４”−ジー０−トリメチルシリルタイロシンを
酢酸エチル３．０ｍｌ１に溶解し、ジメチルアミノピリ
ジン７．９ｍｇ（６，５Ｘｌ０−”　ｍｍｏ　ｊり　　
及びトリエチルアミン０．２５−（ｌ、７９　　ｍｍｏ
Ａ）を加え、水冷、窒素雰囲気下、ｐ−メトキシフェニ
ル酢酸ピバリン酸無水物３５９ｍｇ（１，４３ｍｍｏ　
４２　）　　を酢酸エチル３．０ｍｌに溶解したものを
４分間かけて滴下し、３時間攪拌した後、水冷下メタノ
ール０．２９ｍ１！（７，１５ｍｍｏｊり　を加えて３
０分間攪拌した。反応液に氷塊１０ｍ１！を加えた後、
酢酸エチル１０−で抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸
水素ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、濾過し、次いで濃縮して２′−０
−アセチル−３，じ°−ジー０−トリメチルシリルー４
”−〇−ｐ−メトキシフェニルアセチル−タイロシン１
．０５ｇを収率９５％で得た。

更に、１．０５ｇ（０，８４ｍｍｏｊり　　の２゛−ロ
ーアセチル３、４”−ジー０−トリメチルシリル−４”
−〇−ｐ−メトキシフェニルアセチル−タイロシンをメ
タノール／水（１０：１）１５．４ｒｎ１に溶解し、１
４゜５時間加熱還流した。

反応液のメタノールのみを留去し、残留液にアセトン４
−を加え溶解し、０．１５Ｎの塩酸にてｐｉ（２，２に
調整した後、室温で２時間攪拌した。反応液をトルエン
で洗浄し、ｐＨを７．６　に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液で調整した後、酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチル層をｐＨ４，３緩衝液、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、自適し更に濃縮して４”−０−ｐ−メ
トキシフェニルアセチル−タイロシン４８７ｍｇを収率
５４．５％で得た。

融点：２３８〜２４０　℃ 〔α〕に４°−４３，６°　（Ｃ１，Ｏ，Ｃ）１３０１
１）ＵＶ　：λ：Ｗ％”２８４　ｎｍ　（ε１９０００
）２２７　ｎｍ（Ｅ　、　８７００） Ｉ　Ｒ：　ｖ塁２’、　１７２５　ｃｍ　−’　　（ｘ
ステル、アルデヒド） １６７５　Ｃ（ｎ　　−’　　　（共ｆＱケ）ン）１５
９０　Ｃｆｆ１−’　　（二重Ｍ合）ＮＭＲ（ＣＤＣｆ
、）δ（ｐｐｍ）　：９、５９　（１８，ｓ、　−ＣＩ
Ｏ）　、　７．２５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ、　
Ｈ，、）。

６、７７　（２）１．　ｄ、　Ｊ・９Ｈｚ。

６、１８（ＩＮ、　ｄ、　Ｊ＝１６）１ｚ、　Ｌｏ　　
）。

２、４６　（６Ｈ，ｓ、　３°−Ｎ　（ＣＩ（３）　２
）、　１．７７　（３Ｈ，９，１２−Ｃ１１３）タイロ
シン１　ｇ　（１，０９ｍｍｏＡ）　を酢酸二チル６−
に溶解し、トリエチルアミン０．３７　ｍａｌ　（２，
６２ｍｍｏβ）を加え、氷冷し、トリメチルクロロシラ
ン０．１４ｍｊ！（２，２９ｍｍｏＡ）を滴下し、室温
に戻し、そのまま１６時間攪拌した。

反応液にホウ酸６７、５　ｍｇ　（１，０９ｍｍｏＡ）
を溶解したジメチルホルムアミド溶液２ｍｌをゆっくり
加え、３０分間室温で攪拌した後、トリエチルアミン０
．９９ｍ１　（７，０１ｍｍｏ　ｆｌ）　　とトリメチ
ルクロロシラン０．８３ｉｆｆ（６，５４ｍｍｏｊり　
　を滴下し、同温度で１６時間攪拌した。反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧濃縮した。

残渣をシリカゲル３０ｇのカラムクロマトに付し、トル
エン−アセトン（２０：１）、　（１０：１）、　（５
：１）、　（３：１）でそれぞれ溶出し、標記化合物を
６２０　ｍｇ　（収率５０％）で得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ口Ｃ１ｓ＞　　　　δ（ｐｐｍ）：０
．０７（９Ｈ，ｓ、−５ｉ（五ａ）　、０．１６（９８
，ｓ、−３ｉ（旦Ｌ）　３）。

０、２４（９Ｈ，ｓ、−３ｉ（Ｃ１１，）　３）、　１
．７８　（３）１．　ｓ、　１２−Ｃｆ１３）。

２、　ｂＯ（６）１．　ｓ、　−Ｎ　（ＣＨｚ）　２）
、　３．４５　（３１１，ｓ、　−０Ｃｆｌっ）３．６
０（３Ｈ，ｓ、　−ＯＣＨ，）、　４．５８（ＬＨ，ｄ
、　Ｊ＝８．　ＯＨｚ、　Ｈ，”’　）。

５、９０　（Ｌ）ｌ、　ｄ、　Ｊ＝１０．０Ｈｚ、　Ｈ
１３）。

６、１９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６．　ＯＨｚ、　Ｈ，ｏ
）。

７、３０　（Ｉｔｌ、　ｄ、　Ｊ＝１６．０Ｈｚ、　Ｈ
１１）、　９．７３　（Ｅ、　ｓ、　−Ｃ）１０）ロジ
ンの３及び４゛°位をシリル化し、４゛位の水酸基はシ
リル化されないので、反応体より極めて容易に同シリル
体を単離することができる有用な製造法である。

実施例３で得られた３、２″、４”’−）ツー０−トリ
メチルシリルタイロシンを実施例２と同様に（ｐ−メト
キシ）フェルアセチル化後、希塩酸処理し、４”−０−
（ｐ−メトキシ）フェニルアセチルタイロシンを得た。

その理化学的性状は実施例２で得られたものと一致した
。

〔発明の効果〕

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはアセチル基、プロピオニル基又はＳｉ（Ｒ
   ′）＿３基を表し、Ｒ′はメチル基、エチル基又はプロ
   ピル基を表す〕で示されるタイロシン誘導体。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ″は水素原子、アセチル基又はプロピオニル
   基を表す〕で示されるタイロシン又は２′−０−アシル
   タイロジンをホウ酸類化合物と反応させた後、トリアル
   キルシリル化することを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはアセチル基、プロピオル基又はＳｉ（Ｒ′
   ）＿３基を表し、Ｒ′はメチル基、エチル基又はプロピ
   ル基を表す〕で示されるタイロシン誘導体の製法。