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ES2979256T3 - Compuestos heterocíclicos como inhibidores de prmt5 - Google Patents

Compuestos heterocíclicos como inhibidores de prmt5 Download PDF

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ES2979256T3
ES2979256T3 ES18816264T ES18816264T ES2979256T3 ES 2979256 T3 ES2979256 T3 ES 2979256T3 ES 18816264 T ES18816264 T ES 18816264T ES 18816264 T ES18816264 T ES 18816264T ES 2979256 T3 ES2979256 T3 ES 2979256T3
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dihydroisoquinolin
carboxamide
hydroxypropyl
imidazo
pyridine
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ES18816264T
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English (en)
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Saravanan Vadivelu
Sridharan Rajagopal
Raghunadha Reddy Burri
Shivani Garapaty
Dhanalakshmi Sivanandhan
Manish Kumar Thakur
Tamizharasan Natarajan
Indu N Swamy
Nagendra Nagaraju
Subramaniam Kanagaraj
Zainuddin Mohd
Sayantani Sarkar
Swapan Kumar Samanta
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Jubilant Episcribe LLC
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Abstract

Los compuestos de Fórmula I, Fórmula Ia y Fórmula Ib se describen en el presente documento junto con sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos. Estos compuestos inhiben la PRMT5 y son útiles como agente terapéutico o mejorador para enfermedades que están implicadas en el crecimiento celular, como tumores malignos, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y similares. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos como inhibidores de PRMT5
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de la química farmacéutica en general. En particular, la presente invención se refiere al desarrollo de compuestos inhibidores de PRMT5 y sus formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas de los mismos, activos contra la proteína PRMT5.
Los compuestos descritos en la presente son compuestos heterocíclicos sustituidos que inhiben la enzima PRMT5 y pueden usarse en el tratamiento de una afección mediada por PRMT5 o un trastorno proliferativo o cáncer.
Antecedentes de la invención
La metilación de la arginina, llevada a cabo por las argininas metiltransferasas (PRMT), es una modificación que es tan común como la fosforilación y la ubiquitinación (Larsen SC et al., Science Signaling, 2016, 9(443): RS9). La familia de PRMT es un grupo de nueve proteínas, que son responsables de la transferencia catalítica de un grupo metilo de S-adenosilmetionina (SAM) a los átomos de nitrógeno de guanidina de arginina (Bedford M.T. et al., Molecular Cell, 2009, 33:1-13; Yang Y et al., Nature Review Cancer, 2013, 13:37-50).
Hay tres categorías principales según la actividad catalítica de las PRMT Tipo I (PRMT1, PRMT2, PRMT3, PRMT4, PRMT6 y PRMT8), Tipo II (PRMT5 y PRMT9) y Tipo III (PRMT7). Entre estas enzimas, PRMT5 es la principal enzima responsable de la mono y dimetilación simétrica de la arginina. Esta proteína es la proteína reguladora que posee una función biológica crítica en una amplia gama de procesos celulares. Se sabe que la metilación por PRMT5 regula la organización del genoma, la transcripción, las células madre, las células germinales primordiales, la diferenciación, el ciclo celular y el ensamblaje de los espliceosomas. Forma un complejo activo con MEP50 y transfiere grupos metilo de S-adenosilmetoinina (SAM) a proteínas histonas y factores de transcripción. Estas metilaciones forman residuos de arginina mono y simétricamente dimetilados.
La PRMT5 humana se identificó por primera vez como proteína de unión a Jak 1 (JBP1) (Pollack B.P et al., J. Biological Chemistry, 1999, 274(44):31531-42; Branscombe T.L. et al., J. Biological Chemistry, 2001, 276(35): 32971-6) y se demostró que metilan las histonas H2A, H4 en Arg3 (H2AR3, H4R3) y H3 en Arg8 (H3R8) junto con una serie de proteínas no histonas que incluyen P53 (Jansson et al., Nature Cell Biology, 2008, 10(12): 1431-9), y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (Hsu J.M. et al., Nature Cell Biology, 2011, 13(2): 174-81), n F-kB (Wei H. et al., Proc. Natl. ACAD. Sci, 2013, 110(13):13516-21).
La actividad de PRMT5 tiene un papel importante en la señalización celular, la remodelación de la cromatina y el control de la expresión génica y, por lo tanto, en enfermedades como el cáncer, las enfermedades renales y cardíacas y los trastornos neurológicos. Funciona principalmente como un correpresor (represor transcripcional), en donde el anticuerpo H4R3me2s es reconocido por la ADN metiltransferasa DNMT3a. Una vez reclutado, DNMT3a metila el ADN vecino para fortalecer aún más la represión génica asociada por PMRT5 (Fabbrizo E. et al., EMBO Reports, 2002, 3(7):641-5; Zhao Q. et al., Nature Structural and Molecular Biology, 2009, 16:304-11). Además de ser un represor transcripcional, PRMT5, junto con PRMT7, desempeña un papel importante en el empalme de ARNm a través de proteínas metilantes espliceosómicas (proteínas Sm D1, D3, BIB', etc.), que luego se ensamblan en pequeñas ribonucleoproteínas nucleares (snRNP). Debido a esta razón, las células deficientes en PRMTS albergan numerosos defectos en el empalme (Brahms H et al., RNA, 2001,7(11):1531-42; Meister G et al., EMBO J, 2002, 21(21):5853-63; Stopa N. et al., Cellular and Molecular Life Sciences, 2015, 72(11):2014-59).
PRMT5 está emergiendo como una enzima importante involucrada en la tumorigénesis y el mantenimiento de células madre, ya que se expresa altamente en varios tipos de cáncer, incluyendo cáncer de ovario, pulmón, linfoide, glioblastoma, colon, melanoma, gástrico, de vejiga y tumores de células germinales (Eckert D. et al., BMC Developmental Biology, 2008, 8(106): 1-11; Gu Z. et al., Biochemistry J, 2012, 446(2):235-41; Bao X. et al., J.Histochem Cytochem, 2013, 61(3):206-17; Nicholas C. et al., PLoS ONE, 2013, 8(9):e74710; Stopa N. et al., Cellular and Molecular Life Sciences, 2015, 72(11):2014-59).
Por lo tanto, se considera que PRMT5 es un objetivo y potencial clínicamente relevante. Los inhibidores de PRMT5 están en desarrollo como se especifica en las solicitudes, tales como, WO 2017153518A1, WO2017153186A1, WO2016034671A1, WO216034673A1, WO2016034675A1, WO2016022605A1 y WO2015200677A2. WO2014/100719 y US2017/334861 describen inhibidores adicionales de PRMT5. Sin embargo, todavía existe la necesidad de inhibidores de PRMT5 novedosos y potentes como terapias contra el cáncer.
Breve descripción de la invención
La invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjuntas.
Las características, aspectos y ventajas de la presente materia objeto se entenderán mejor con referencia a la siguiente descripción.
Descripción detallada de la invención
Los expertos en la técnica sabrán que la presente descripción está sujeta a variaciones y modificaciones distintas de las descritas específicamente. Debe entenderse que la presente descripción incluye todas estas variaciones y modificaciones. La descripción también incluye todos los pasos, características, composiciones y compuestos mencionados o indicados en esta memoria descriptiva, individual o colectivamente, y todas y cada una de las combinaciones de cualquiera o más de dichos pasos o características.
Definiciones
Por conveniencia, antes de una descripción adicional de la presente descripción, se recopilan aquí determinados términos empleados en la memoria descriptiva y ejemplos. Estas definiciones deben leerse a la luz del resto de la descripción y ser entendidas por un experto en la técnica. Los términos utilizados en la presente tienen los significados reconocidos y conocidos por los expertos en la técnica, sin embargo, por conveniencia e integridad, los términos particulares y sus significados se exponen a continuación.
Los artículos "un" y "uno/una" se utilizan para referirse a uno o más de uno (es decir, al menos a uno) del objeto gramatical del artículo.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera lo contrario, se entenderá que la palabra "comprender", y variaciones tales como "comprende" y "que comprende", implican la inclusión de un número entero o paso o grupo de números enteros indicado, pero no la exclusión de cualquier otro número entero o paso 0 grupo de números enteros o pasos.
El término "incluyendo" se usa para significar "incluyendo, pero no limitado a". "Incluyendo" y "incluyendo, pero no limitado a" se utilizan indistintamente.
En las fórmulas estructurales proporcionadas en la presente y a lo largo de la presente descripción, se ha indicado el significado de los siguientes términos, a menos que se indique específicamente lo contrario.
El término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad o concentración del compuesto de Fórmula Ib, Fórmula Ia y Fórmula 1 que produce una respuesta biológica ya sea individualmente o cuando está presente en una composición farmacéutica. El término cantidad efectiva o dosis efectiva se puede usar indistintamente cuando las mediciones se tomanin vivooin vitro.
El término "agentes citotóxicos" o "inhibidores" se usa para identificar cualquier agente o fármaco que sea capaz de destruir células, incluidas las células cancerosas. Estos agentes o inhibidores pueden impedir que las células cancerosas crezcan y se dividan y pueden hacer que los tumores se reduzcan de tamaño.
El término "agentes no citotóxicos" o "inhibidores" se utiliza para identificar cualquier agente o inhibidor que no destruya directamente las células, sino que afecte el transporte celular y las funciones metabólicas para producir finalmente la muerte celular.
El término "agentes inhibidores del punto de control inmunitario" o "agentes moduladores inmunitarios" se usa para identificar cualquier agente o inhibidor que bloquee ciertas proteínas producidas por algunos tipos de células del sistema inmunitario, como las células T y algunas células cancerosas. Estas proteínas ayudan a mantener las respuestas inmunitarias bajo control y pueden evitar que las células T maten a las células cancerosas. Cuando estas proteínas se bloquean, se liberan los "frenos" del sistema inmunitario y las células T pueden matar mejor las células cancerosas. Los inhibidores de puntos de control inmunitarios incluyen inhibidores contra moléculas de puntos de control inmunitarios tales como CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, 0X40, GITR, CSF 1R, JAK, PI3K delta, PI3K gamma, TAM, arginasa, CD137 (también conocido como 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 y PD-L2. Los términos "agentes inmunomoduladores" e "inhibidores de puntos de control inmunitario" se usan indistintamente a lo largo de la presente descripción.
El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos lineales o ramificados que tienen el número especificado de átomos de carbono, que están unidos al resto de la molécula por un solo átomo, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se describe más adelante en la descripción. Por ejemplo, de modo no limitativo, alquilo C<1-6>se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 - 6 átomos de carbono, o 1 - 5, o 1 - 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser grupos de cadena lineal o ramificada. Los grupos alquilo ramificados representativos tienen una, dos o tres ramificaciones. Los grupos alquilo preferidos incluyen, sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares.
El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser de cadena lineal o ramificada que tiene alrededor de 2 - 6 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe más adelante en la descripción. Los grupos alquenilo preferidos incluyen, de modo no limitativo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo y similares.
El término "alquinilo" se refiere a radicales hidrocarbilo lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbonocarbono y que tienen en el intervalo de 2 - 6 átomos de carbono, que pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes como se describe más adelante en la descripción. Los grupos alquinilo preferidos incluyen, sin limitación, etinilo, propinilo, butinilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente unido a través de un enlace de oxígeno al resto de la molécula, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe más adelante en la descripción. Por ejemplo, alcoxi C<1-6>se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 - 6 átomos de carbono, o 1 - 4, o 1 - 3 átomos de carbono unidos a través de un enlace de oxígeno al resto de la molécula. Los grupos alcoxi preferidos incluyen, de modo no limitativo, -OCH<3>(metoxi), -OC<2>H<5>(etoxi) y similares.
El término "alquilamino" se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente unido a través de un enlace amino al resto de la molécula, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe más adelante en la descripción. Por ejemplo, alquilamino C<1-6>se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono unidos a través de un enlace amino al resto de la molécula. Los grupos alquilamino preferidos incluyen, de modo no limitativo, -NHCH<3>, -N(CH<3>)<2>y similares.
El término "haloalquilo" se refiere a un halógeno en un grupo alquilo como se definió anteriormente unido a través de un enlace alquilo al resto de la molécula. Por ejemplo, haloalquilo C<1-6>se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono unidosa travésde un enlace halo al resto de la molécula. Los grupos haloalquilo preferidos incluyen, de modo no limitativo, -CH<2>Cl, -CHCh, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y similares.
El término "haloalcoxi" se refiere a un halógeno en un grupo alcoxi como se definió anteriormente unido a través de un enlace de oxígeno al resto de la molécula. Por ejemplo, haloalcoxi C<1-6>se refiere a un grupo alcoxi que tiene de 1 - 6 átomos de carbono, o 1 - 4 átomos de carbono unidos a través del enlace de oxígeno del grupo alcoxi al resto de la molécula. Los grupos haloalcoxi preferidos incluyen, de modo no limitativo, -OCH<2>C -OCHCl 2 y similares.
El término "halógeno" se refiere a un radical halógeno, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo mono o policíclico no aromático de alrededor de 3 a 6 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe más adelante en la descripción. El anillo policíclico denota sistemas de hidrocarburos que contienen dos o más sistemas de anillos con uno o más átomos de carbono en el anillo en común, es decir, estructuras espiro, fusionadas o puenteadas. Por ejemplo, de modo no limitativo, cicloalquilo C<3-6>se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de miembros. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen, de modo no limitativo, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctanilo, perhidronaftilo, adamantilo, noradamantilo y norbornilo, grupos cíclicos puenteados o grupos espirobicíclicos, por ejemplo, espiro [4,4] non-2-ilo, y similares.
El término "arilo" se refiere a un anillo aromático que tiene un número especificado (5 a 6) de átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe más adelante en la descripción. Por ejemplo, arilo C<5-6>se refiere a un grupo arilo que tiene 5 o 6 átomos de miembros, o 6 átomos de miembros. Los grupos arilo preferidos incluyen, sin limitación, fenilo, naftilo, indanilo, bifenilo y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical de anillo heterocíclico aromático como se definió anteriormente que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe más adelante en la descripción. El radical del anillo heteroarilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable. El "heteroarilo" incluye piridinilo, tetrazolilo y pirazolilo.
El término "heterociclilo" se refiere a un radical de anillo heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe más adelante en la descripción. El radical de anillo heterociclilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable. Además, el término "heterociclilo" se refiere a un radical de anillos estables de 3 a 15 miembros, que consiste en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados de nitrógeno, fósforo, oxígeno y azufre. Para los fines de la presente descripción, el radical de anillo heterocíclico puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, y los átomos de nitrógeno, fósforo, carbono, oxígeno o azufre en el radical de anillo heterocíclico pueden estar opcionalmente oxidados a diversos estados de oxidación. Además, el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical del anillo puede estar parcial o totalmente saturado. Los grupos heterociclilo preferidos incluyen, sin limitación, azetidinilo, acridinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, carbazolilo, cinolinilo, dioxolanilo, indolizinilo, naftiridinilo, perhidroazepinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piridilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, qunioxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, imidazolilo, tetrahidroisoquinolinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolinilo, triazolilo, indanilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, decahidroisoquinolilo, bencimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, tienilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, cromanilo e isocromanilo.
Las formas isoméricas incluyen diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros e isómeros geométricos en el isómero configuracional "E" o "Z" o una mezcla de isómeros E y Z. También se entiende que algunas formas isoméricas tales como diastereómeros, enantiómeros e isómeros geométricos pueden ser separadas por métodos físicos y/o químicos por los expertos en la técnica.
Los compuestos descritos en la presente pueden existir como estereoisómeros individuales, racematos y/o mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Se pretende que todos estos estereoisómeros individuales, racematos y mezclas de los mismos estén dentro del alcance de la materia descrita.
Los compuestos descritos en la presente incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, oxígeno, flúor, cloro, yodo y azufre que se pueden incorporar en los compuestos, tales como, de modo no limitativo, 2H (D), 3H (T), 11C 13C, 14C, 15N, 18F, 35S, 36Cl y 125I. Los compuestos de la presente descripción en los que los átomos se marcaron isotópicamente, por ejemplo, radioisótopos tales como 3H, 13C, 14C y similares, se pueden utilizar en estudios metabólicos, estudios cinéticos y técnicas de formación de imágenes tales como tomografía por emisión de positrones utilizada para comprender la distribución tisular de los fármacos. Los compuestos de la descripción donde el hidrógeno se reemplaza con deuterio pueden mejorar la estabilidad metabólica y las propiedades farmacocinéticas del fármaco, tal como la vida media in vivo. Los compuestos de la descripción donde 18F marcado isotópicamente puede ser útil como estudios de formación de imágenes PET.
El término "polimorfos" se refiere a formas cristalinas de la misma molécula, y diferentes polimorfos pueden tener diferentes propiedades físicas tales como, por ejemplo, temperaturas de fusión, calores de fusión, solubilidades, tasas de disolución y/o espectros vibracionales como resultado de la disposición o conformación de las moléculas en la red cristalina. Los compuestos descritos en la presente también pueden exhibir polimorfismo. Esta descripción incluye además diferentes polimorfos de los compuestos de la presente descripción. El término polimorfo se refiere a un estado cristalino particular de una sustancia, que tiene propiedades físicas particulares tales como difracción de rayos X, espectros IR, punto de fusión y similares.
El término "sustituido" en referencia a un grupo indica que se reemplaza un átomo de hidrógeno unido a un átomo miembro dentro de un grupo. Debe entenderse que el término "sustituido" incluye la disposición implícita de que dicha sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable (es decir, uno que no experimente espontáneamente una transformación tal como reordenamiento, ciclación o eliminación). En determinadas realizaciones, un solo átomo puede estar sustituido con más de un sustituyente siempre que dicha sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo. Los sustituyentes adecuados se definen en la presente para cada grupo sustituido u opcionalmente sustituido.
El término "profármacos" se refiere al precursor del compuesto de Fórmula I que en la administración experimenta conversión química por procesos metabólicos antes de convertirse en sustancias farmacológicas activas. En la presente se describen profármacos del compuesto de Fórmula I, Fórmula Ia o Fórmula Ib, que al administrarse experimentan conversión química mediante procesos metabólicos antes de convertirse en sustancias farmacológicas activas. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de un compuesto de la descripción, que se pueden convertir fácilmente in vivo en un compuesto de la descripción.
Los compuestos descritos en la presente también se pueden preparar en cualquier forma física sólida o líquida, por ejemplo, el compuesto puede estar en una forma cristalina, en forma amorfa y tener cualquier tamaño de partícula. Además, las partículas compuestas pueden ser micronizadas o nanoizadas, o pueden ser aglomeradas, gránulos particulados, polvos, aceites, suspensiones oleosas o cualquier otra forma de formas físicas sólidas o líquidas.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a compuestos o composiciones que son fisiológicamente tolerables y típicamente no producen reacciones alérgicas o reacciones adversas similares, que incluyen, de modo no limitativo, malestar gástrico o mareos cuando se administran a mamíferos.
Tal como se usa en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la actividad biológica deseada del compuesto de la presente y exhiben efectos toxicológicos no deseados mínimos. Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de esta descripción incluyen sales derivadas de bases inorgánicas tales como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn, amonio, sales de amonio sustituido, sales de aluminio y similares; sales de bases orgánicas tales como N, N'-diacetiletilendiamina, glucamina, trietilamina, colina, diciclohexilamina, bencilamina, trialquilamina, tiamina, guanidina, dietanolamina, a-feniletilamina, piperidina, morfolina, piridina, hidroxietilpirrolidina, hidroxietilpiperidina y similares. Las sales también incluyen sales de aminoácidos tales como glicina, alanina, cistina, cisteína, lisina, arginina, fenilalanina, guanidina, etc. Las sales pueden incluir sales de adición de ácido cuando sea apropiado, que son sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaluros, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, succinatos, palmoatos, metanosulfonatos, tosilatos, benzoatos, salicilatos, hidroxinaftoatos, bencenosulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos y similares.
Los términos "proteína arginina metil transferasa" y "PRMT" pretenden hacer referencia a cualquiera de una familia de enzimas que transfieren el grupo metilo a las argininas de histona o proteínas.
El término "inhibidor de la proteína arginina metil transferasa" o "inhibidor de la proteína arginina metil transferasa" se utiliza para identificar un compuesto, que es capaz de interactuar con una proteína arginina metil transferasa e inhibir su actividad, más particularmente su actividad enzimática. Inhibir la actividad enzimática de la proteína arginina metil transferasa significa reducir la capacidad de una proteína arginina metil transferasa para la metilación del residuo de arginina de la histona u otras proteínas.
El término "inhibidor de proteína arginina metil transferasa-5" o "inhibidor de proteína arginina metil transferasa-5 o inhibidores de PRMT5" se utiliza para identificar un compuesto, que es capaz de interactuar con una proteína arginina metil transferasa e inhibir su actividad, más particularmente su actividad enzimática. Inhibir la actividad enzimática de la proteína arginina metil transferasa-5 significa reducir la capacidad de una proteína arginina metil transferasa-5 para la dimetilación simétrica del residuo de arginina de la histona u otras proteínas.
Realizaciones y aspectos relacionados con los compuestos de la Fórmula general I, Fórmula Ia o Fórmula Ib, las fórmulas generales no están dentro del alcance de la presente invención:
Las realizaciones y aspectos relacionados con los compuestos de la Fórmula general I, Fórmula Ia o Fórmula Ib descritos a continuación no están dentro del alcance de la presente invención.
La presente descripción también proporciona un método para el tratamiento y/o prevención de diversas enfermedades, que incluyen cáncer y enfermedades infecciosas, que comprende administrar a un sujeto que padece el trastorno proliferativo o cáncer una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula I, Fórmula Ia o Fórmula Ib o la composición farmacéutica, con otros agentes citotóxicos o agentes no citotóxicos clínicamente relevantes a un sujeto que lo necesite.
La descripción también proporciona un método de tratamiento del cáncer en pacientes que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, Fórmula Ia o Fórmula Ib. La descripción también proporciona un método para el tratamiento de afecciones proliferativas o cáncer, que comprende administrar a un sujeto que padece afecciones proliferativas o cáncer, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, Fórmula Ia o Fórmula Ib, en presencia o ausencia de otros agentes citotóxicos clínicamente relevantes o agentes no citotóxicos que lo necesiten.
La presente descripción proporciona un método de tratamiento de un trastorno causado por, asociado con o acompañado por interrupciones de la proliferación celular y/o angiogénesis y la metástasis posterior que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, Fórmula Ia o Fórmula Ib.
La descripción proporciona un método de tratamiento del cáncer en un paciente que incluye la administración de una cantidad eficaz de compuestos de la Fórmula I, Fórmula Ia o Fórmula Ib. El cáncer puede ser una neoplasia maligna hematológica o un tumor sólido. La neoplasia hematológica se selecciona del grupo que consiste en linfoma de células B, linfoma de células T y leucemia. En el caso de tumores sólidos, los tumores se seleccionan del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer pancreático y cáncer cerebral.
Como se discutió anteriormente, los compuestos de la presente descripción son útiles para tratar enfermedades proliferativas. Las enfermedades proliferativas incluyen, por ejemplo, una enfermedad tumoral y/o metástasis. Los compuestos de la presente descripción son útiles para tratar una enfermedad proliferativa que es resistente al tratamiento con otros agentes quimioterapéuticos; o un tumor que es resistente al tratamiento con otros agentes terapéuticos debido a la resistencia a múltiples fármacos.
Los compuestos de la presente descripción son capaces de ralentizar el crecimiento tumoral, detener el crecimiento tumoral o provocar la regresión de tumores y prevenir la formación de metástasis tumorales (incluyendo micrometastatos) y el crecimiento de metástasis (incluyendo micrometastatos). Además, se pueden utilizar en la hiperproliferación epidérmica.
El compuesto de la Fórmula I de la presente descripción se puede utilizar como un agente profiláctico o terapéutico para el cáncer. Los ejemplos del cáncer incluyen, entre otros, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de esófago, cáncer duodenal, cáncer de lengua, cáncer de faringe, tumor cerebral, neurinoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de conductos biliares, cáncer de cuerpo uterino, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de piel, hemangioma, linfoma maligno, melanoma maligno, cáncer de tiroides, tumor óseo, fibroma vascular, retinoblastoma, cáncer de pene, cáncer sólido pediátrico, linfoma, mieloma y leucemia (incluyendo, por ejemplo, leucemia mielógena aguda (<l>M<a>), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia neutrofílica crónica, leucemia eosinofílica crónica, leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia linfoblástica aguda (LLA) o leucemia de células pilosas).
"Terapia de combinación" incluye la administración de los compuestos de la invención en combinación adicional con otros ingredientes biológicamente activos (tales como, de modo no limitativo, diferentes agentes antineoplásicos) y terapias no farmacológicas (tales como, de modo no limitativo, cirugía o tratamiento de radiación). Los compuestos descritos en la presente se pueden usar en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, preferentemente, que mejorarán el efecto de los compuestos de la descripción. Los compuestos se pueden administrar de forma simultánea o secuencial a la otra terapia farmacológica.
En una realización, la descripción proporciona un método para inhibir la actividad de PRMT5 que comprende administrar, a un paciente que necesita tratamiento, una cantidad de una composición que comprende un compuesto de Fórmula I, Fórmula Ia o Fórmula Ib y un portador farmacéuticamente aceptable suficiente para inhibir la actividad de PRMT5.
En un aspecto de esta realización, la descripción proporciona un compuesto de Fórmula I para su uso en la inhibición de PRMT5. En un aspecto relacionado, la descripción proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula Ia o Fórmula Ib para la fabricación de un medicamento para inhibir PRMT5.
En una realización, la descripción proporciona un método para tratar y/o prevenir una enfermedad o trastorno neurodegenerativo que comprende administrar, a un paciente que necesita tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I, Fórmula Ia o Fórmula Ib y un portador farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto de esta realización, la descripción proporciona un compuesto de la Fórmula I para su uso en el tratamiento y/o prevención de un trastorno o afección neurodegenerativa. En un aspecto relacionado, la descripción proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, Fórmula Ia o Fórmula Ib para la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir un trastorno o afección neurodegenerativa.
En otro aspecto, el compuesto puede administrarse en terapia de combinación combinando el compuesto de la Fórmula I, Fórmula Ia o Fórmula Ib con uno o más agentes separados, sin limitarse a objetivos tales como ADN metiltransferasa, proteínas de choque térmico (por ejemplo, Hsp90), cinasa, epigenética y otras metaloproteinasas de matriz.
En otro aspecto, los compuestos de la invención se pueden combinar con los agentes antineoplásicos (por ejemplo, moléculas pequeñas, reactivos citotóxicos, reactivos no citotóxicos, anticuerpos monoclonales, ARN antisentido y proteínas de fusión) que inhiben una o más objetivos biológicos. Dicha combinación puede mejorar la eficacia terapéutica sobre la eficacia lograda por cualquiera de los agentes solos y puede prevenir o retrasar la aparición de variantes resistentes.
En aun otro aspecto, los compuestos de la presente se pueden combinar con fármacos inmunológicos que no se restringen a PDL-1, ido, TDO, CTLA4 o cualquier otro fármaco que esté involucrado en la modulación inmunitaria.
Como se discutió en la sección de antecedentes, las enzimas PRMT5 desempeñan un papel importante en el cáncer y otras enfermedades relacionadas. Por lo tanto, existe un requisito para los inhibidores de PRMT5 para tratar el cáncer y otras enfermedades o afecciones asociadas con la sobreexpresión de PRMT5.
En una realización de la presente descripción, se proporcionan compuestos de la Fórmula I, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde
en donde A se selecciona de
representa un enlace simple o doble opcional; n es 0 o 1; m es 0 - 2; p es 1 o 2; o es 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y R<6>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -6>, en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo o halógeno; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C<1 -6>, en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con arilo C<5-6>, y donde el arilo C<5-6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C<1 -6>, alcoxi C 1-6, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>, R<11d>, R<13 a>, R<13b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1-6>o alcoxi C 1-6; X, Y y Z se seleccionan independientemente de CR<10>, NR<10>, O o S; W y B se seleccionan independientemente de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3 -15>o heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>, haloalcoxi C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, alquilamino C<1.6>, coor a, C(O)R<b>, C(S)R a, C(O)NR a R<b>, C(S)NR a R<b>, NR a C(O)NR<b>R<c>, N(R a)Sor<b>, N(R a)SO<2>R<b>, NR a C(O)OR<b>, NR a R<b>, NR a C(S)NR<b>R<c>, NR a C(O)R<b>, NR a C(S)R<b>, SF<5>, SONR a R<b>, SO<2>NR a R<b>, OC(O)NR a R<b>, OR a C(O)OR<b>, OC(O)NR a R<b>, OC(O)R a, OR a, R a NR<b>R<c>, R a OR<b>, SR a, Sor a, SO<2>R a, o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1-6>, alcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R a, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3.6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3 -15>o C<3 -15>heteroarilo, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R a y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado de 5-10 miembros con 1 3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporcionan compuestos de la Fórmula I, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A es
representa un enlace simple o doble opcional; n es 0 o 1; m es 0 - 2; p es 1 o 2; o es 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y R<6>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -6>, en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo o halógeno; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C<1 -6>, en donde alquilo C<1-6>es opcionalmente sustituido con arilo C<5-6>, y en donde arilo C<5-6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C<1-6>, alcoxi C 1-6, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11c>y R<11d>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1-6>o alcoxi C 1-6; X, Y y Z se seleccionan independientemente de CR<10>, NR<10>, O o S; W y B se seleccionan independientemente de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3 -15>o heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, haloalcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, alquilamino C<1 -6>, coor a, C(O)R<b>, C(S)R a, C(O)NR a R<b>, C(S)NR a R<b>, NR a C(O)NR<b>R<c>, N(R a)Sor<b>, N(R a)SO<2>R<b>, NR a C(O) OR<b>, NR a R<b>, NR a C(S) NR<b>R<c>, NR a C(O) R<b>, NR a C(S) R<b>, SF<5>, SONR a R<b>, SO<2>NR a R<b>, OC (O)NR a R<b>, OR a C(O) OR<b>, OC(O)NR a R<b>, OC (O)R a, OR a, R a NR<b>R<c>, R a OR<b>, SR a, Sor a, SO<2>R a o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R a, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3 -15>o heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>, arilo C<3-6>cicloalquilo, y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo Ci-a; o R a y Rb pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporcionan compuestos de Fórmula I, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A es
representa un enlace simple o doble opcional; n es 0 o 1; m es 0 - 2; p es 1 o 2; o es 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y R<a>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -a>, en donde alquilo C<1 -a>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo o halógeno; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C<1 -a>, en donde alquilo C<1 -a>es opcionalmente sustituido con arilo C<5 -a>, y en donde arilo C<5-a>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C<1 -a>, alcoxi C 1-a, halógeno, hidroxilo o ciano; R<13 a>, R<13b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -a>, haloalquilo C<1 -a>o alcoxi C 1-a; X, Y y Z se seleccionan independientemente de CR<10>, NR<10>, O o S; W y B se seleccionan independientemente de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -a>, alquenilo C<2 -a>, alquinilo C<2 -a>, haloalquilo C<1 -a>, cicloalquilo C<3-a>, arilo C<5-a>, heteroarilo C<3 -15>o heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -a>, haloalquilo C<1 -a>, alcoxi C<1 -a>, haloalcoxi C<1 -a>, cicloalquilo C<3-a>, arilo C<5-a>, alquilamino C<1 -a>, coor a, C(O)R<b>, C(S)R a, C(O)NR a R<b>, C(S)NR a R<b>, NR a C(O)NR<b>R<c>, N(R a)Sor<b>, N(R a)SO<2>R<b>, NR a C(O) OR<b>, NR a R<b>, NR a C(S) NR<b>R<c>, NR a C(O) R<b>, NR a C(S) R<b>, SF<5>, SONR a R<b>, SO<2>NR a R<b>, OC (O)NR a R<b>, OR a C(O) OR<b>, OC(O)NR a R<b>, OC (O)R a, OR a, R a NR<b>R<c>, R a OR<b>, SR a, Sor a, SO<2>R a o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5 -a>, cicloalquilo C<3-a>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C<1 -a>, haloalquilo C<1 -a>, alcoxi C<1 -a>, cicloalquilo C<3 -a>, C(O)R<b>, o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-a miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-a miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R a, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -a>, cicloalquilo C<3 -a>, arilo C<5 -a>, heterociclilo C<3 -15>o heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<s -a>, arilo C<3-a>cicloalquilo, y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -a>; o R a y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporcionan compuestos de la Fórmula I, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
representa un enlace simple o doble opcional; n es 0 o 1; m es 0 - 2; p es 1; o es 1 o 2; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y R<a>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -a>, en donde alquilo C<1 -a>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo y halógeno; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C<1 -a>, en donde alquilo C<1 -a>está opcionalmente sustituido con arilo C<5 -a>, y en donde arilo C<5-a>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C<1 -a>, alcoxi C 1-a, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>, R<11d>, R<13 a>, R<13 b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -a>, haloalquilo C<1 -a>o alcoxi C 1-a; X, Y y Z se seleccionan independientemente de CR<10>, NR<10>, O o S; W y B se seleccionan independientemente de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -a>, alquenilo C<2 -a>, alquinilo C<2 -a>, haloalquilo C<1 -a>, cicloalquilo C<3-a>, arilo C<5-a>, heteroarilo C<3 -15>o heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -a>, haloalquilo C<1 -a>, alcoxi C<1 -a>, haloalcoxi C<1 -a>, cicloalquilo C<3 -a>, arilo C<5 -a>, alquilamino C<1 -a>,COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SF<5>, SR<a>, SOR<a>, SO<2>R<a>,, o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R a, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<3 -15>o heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R a y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporcionan compuestos de la Fórmula Ia, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde
A se selecciona de
n es 0 o 1; m es 0 - 2; o es 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y R<6>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -6>, en donde el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo o halógeno; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C<1 -6>, en donde el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con arilo C<5-6>, y en donde arilo C<5-6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C<1 -6>, alcoxi C 1-6, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>, R<11d>, R<13 a>, R<13b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>o alcoxi C<1-6>; Y<1>, Y<2>e Y<3>se seleccionan independientemente de N o CH; W se selecciona de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<1 -6>, alquinilo C<1-6>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3-15>o heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>, alcoxi C<1-6>, haloalcoxi C<1.6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, alquilamino C<1-6>, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SF<5>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>, o SO<2>R<a>, en donde arilo C<5-6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, cicloalquilo C<3-6>, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R a, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3 -15>y heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>, y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R a y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporcionan compuestos de la Fórmula Ia, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
n es 0 o 1; m es 0 - 2; o es 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y R<6>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo y alquilo C<1 -5>, en donde el alquilo C<1-5>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo o halógeno; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C<1 -6>, en donde el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con arilo C<5-6>, en donde arilo C<5-6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1 -6>, alcoxi C 1-6, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>,
R<11 c>, R<11d>, R<13 a>, R<13b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C 1-6 o alcoxi C<1 -6>; Y<1>, Y<2>e Y<3>se seleccionan independientemente de N o CH; W se selecciona de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<1 -6>, alquinilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3-15>o heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>, haloalcoxi
C<1.6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, alquilamino C<1 -6>, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SF<5>, SONR<a>R<b>,
SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>y C<5-6>arilo y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, C<1-6>alquilo, C<1-6>haloalquilo, alcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3 -15>y heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>, y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporcionan compuestos de la Fórmula Ia, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
n es 0 o 1; m es 0 - 2; o es 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y R<6>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo y alquilo C<1 -4>, en donde alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo o halógeno; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C<1 -6>, en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con arilo C<5-6>, en donde arilo C<5-6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1-6>, alcoxi C 1-6, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>,
R<11d>, R<13 a>, R<13b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C 1-6 o alcoxi C<1 -6>; Y<1>, Y<2>e Y<3>se seleccionan independientemente de N o CH; W se selecciona de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<1-6>, alquinilo C<1 -6>, haloalquilo
C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3 -15>o heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>, haloalcoxi C<1.6>, cicloalquilo
C<3-6>, arilo C<5-6>, anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, alquilamino C<1-6>, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SF<5>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>y SO<2>R<a>, en donde C<5-6>arilo y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, C<1-6>alquilo, C<1-6>haloalquilo, alcoxi C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3 -15>y heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>, y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
de halógeno, ciano o alquilo Ci-a; o Ra y Rb pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporcionan compuestos de la Fórmula la, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
n es 0 o 1; m es 0 - 2; o es 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>R<4>, R<5>y R<a>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -4>, donde el alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo o halógeno; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C<1 -4>, donde el alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con arilo C<a>, y en donde arilo C<a>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1 -4>, alcoxi C 1-4, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>,
R<i i d>, R<13 a>, R<13b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 - a>, haloalquilo C 1-6 o alcoxi C<1 -a>; Y<1>, Y<2>e Y<3>se seleccionan independientemente de N o CH; W se selecciona de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -a>, alquenilo C<1 -a>, alquinilo C<1 -a>, haloalquilo
C<1 -a>, cicloalquilo C<3 -a>, arilo C<5 -a>, heteroarilo C<3 -15>y heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -a>, haloalquilo C<1 -a>, alcoxi C<1 -a>, haloalcoxi C<1 -a>, cicloalquilo
C<3 -a>, arilo C<5-a>, heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, alquilamino C^<a>, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>,
N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SF<5>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>y SO<2>R<a>, en donde arilo C<5 -a>, anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, C<1 -a>alquilo, haloalquilo C<1 -a>, alcoxi C<1 -a>, cicloalquilo C<3 -a>, C(O)R<b>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-a miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, y en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-a miembros con 1
3 heteroátomos seleccionados de N, S u O está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -a>, cicloalquilo C<3.a>, arilo C<5 -a>, heterociclilo C<3 -15>y C<3 -15>heteroarilo, en donde arilo C<5 -a>, cicloalquilo C<3-a>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -a>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporcionan compuestos de la Fórmula la, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
n es 0 o 1; m es 0 o 1; o es 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>R<4>, R<5>y R<a>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -4>, donde el alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo o halógeno; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C<1 -4>, donde el alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con arilo C<a>, y en donde arilo C<a>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1 -4>, alcoxi C 1-4, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>,
R<11d>, R-<i3a>, R-<i 3b>r -<i3c>y R-<i 3d>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -a>, haloalquilo C 1-a o alcoxi C<1 -a>; Y<1>, Y<2>e Y<3>se seleccionan independientemente de N o CH; W se selecciona de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -a>, alquenilo C<1 -a>, alquinilo C<1 -a>, haloalquilo
C<1 -a>, cicloalquilo C<3 -a>, arilo C<5 -a>, heteroarilo C<3 -15>y heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -a>, haloalquilo C<1 -a>, alcoxi C<1 -a>, haloalcoxi C<1 -a>, cicloalquilo
C<3 -a>, arilo C<5-a>, heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, C<1 -a>alquilamino, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>,
N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SF<5>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>y SO<2>R<a>, en donde arilo C<5 -a>, cicloalquilo C<3-a>y
anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>, alcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, y en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1 3 heteroátomos seleccionados de N, S u O está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3 -15>, y heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporcionan compuestos de la Fórmula Ia, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
n es 0 o 1; m es 0 o 1; o es 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y R<6>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo y alquilo C<1 -4>, en donde alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, fluoro, cloro o bromo; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C<1 -4>, en donde alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con arilo C<6>, y en donde arilo C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1 -4>, alcoxi C 1-4, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>, R<11d>, R<13 a>, R<13 b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 - 6>, haloalquilo C 1-6 o alcoxi C<1 -6>; Y<1>, Y<2>e Y<3>se seleccionan independientemente de N o CH; W se selecciona de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -4>, alquenilo C<1 -4>, alquinilo C<1 -4>, haloalquilo C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3 -15>y heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -4>, haloalquilo C<1 -4>, alcoxi C<1.4>, haloalcoxi C<1.4>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, C^alquilamino, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SF<5>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OR<a>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<b>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>y SO<2>R<a>, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C<1 -4>, haloalquilo C<1 -4>, alcoxi C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<3 -15>y heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporcionan compuestos de la Fórmula Ia, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
n es 0; m es 0; o es 1-3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y R<6>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo y alquilo C<1 -4>, donde el alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, fluoro, cloro o bromo; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C<1 -4>, donde el alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con arilo C<6>, y en donde arilo C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1 - 4>, alcoxi C 1-4, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>, R<11d>, R<13 a>, R<13b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C 1-6 o alcoxi C<1 -6>; Y<1>, Y<2>e Y<3>se seleccionan independientemente de N o CH; W se selecciona de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -4>, alquenilo C<1 -4>, alquinilo C<1 -4>, haloalquilo C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3 -15>y heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -4>, haloalquilo C<1 -4>, alcoxi C<1 -4>, haloalcoxi C<1 -4>, cicloalquilo
C<3-6>, arilo C<5-6>, anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, alquilamino C<1 -4>, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SF<5>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>,
OR<a>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<b>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>y SO<2>R<a>cicloalquilo C<3-6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos
con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C<1 -4>, haloalquilo
C<1 -4>, alcoxi C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R
<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<3 -15>, y heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o
más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N,
S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporcionan compuestos de la Fórmula Ia, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
halógeno, hidroxilo y alquilo C<1 -4>, donde el alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados
de hidroxilo, flúor, cloro o bromo; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C<1 -4>, donde el alquilo
C<1-4>está opcionalmente sustituido con arilo C<6>, y en donde arilo C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1 - 4>, alcoxi C 1-4, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13 a>,
R<13 b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C 1-6 o alcoxi C<1 -6>; Y<1>, Y<2>e Y<3>se seleccionan independientemente de N o CH; W se selecciona de N o C;
R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -4>, alquenilo C<1 -4>, alquinilo C<1 -4>, haloalquilo C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3 -15>y heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -4>, haloalquilo C<1 -4>, alcoxi C<1 -4>, haloalcoxi C<1 -4>, cicloalquilo
C<3-6>, arilo C<5-6>, anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, alquilamino C<1 -4>, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SF<5>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>,
OR<a>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<b>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>y SO<2>R<a>cicloalquilo C<3-6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos
con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C<1 -4>, haloalquilo
C<1 -4>, alcoxi C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R
<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, cicloalq heterociclilo C<3 -15>, y heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o
más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N,
S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporcionan compuestos de la Fórmula Ia, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A es
n es 0; m es 1; o es 1-3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y R<6>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo y alquilo C<1 -4>, donde el alquilo C<1.4>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, fluoro, cloro o bromo; R<7>se selecciona de hidrógeno y alquilo C<1 -4>, donde el alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con arilo C<6>, y en donde arilo C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1 - 4>, alcoxi C 1-4, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>, R<11d>, R<13 a>, R<13b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>o alcoxi C<1 -6>; Y<1>, Y<2>e Y<3>se seleccionan independientemente de N o CH; W se selecciona de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -4>, alquenilo C<1 -4>, alquinilo C<1.4>, haloalquilo C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3 -15>y heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -4>, haloalquilo C<1 -4>, alcoxi C<1.4>, haloalcoxi C<1.4>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heterociclilo saturado o insaturado de 3-15 miembros o anillo heteroarilo con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, alquilamino
C<1.4>, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SF<5>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OR<a>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)N OC(O)NR<a>R<b>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>y SO<2>R<a>, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C<1 -4>, haloalquilo C<1 -4>, alcoxi C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de
N, S u O está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<3 -15>y heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporcionan compuestos de la Fórmula Ia, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A es
n es 0; m es 1; o es 1-3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y R<6>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo y alquilo C<1 -4>, donde el alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, fluoro, cloro o bromo; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C<1 -4>, donde el alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con arilo C<6>, y en donde arilo C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1 - 4>, alcoxi C 1-4, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>,
R<11d>, R<13 a>, R<13b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C 1-6 o alcoxi C<1 -6>; Y<1>, Y<2>e Y<3>se seleccionan independientemente de N o CH; W se selecciona de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -4>, alquenilo C<1 -4>, alquinilo C<1 -4>, haloalquilo
C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3 -15>y heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -4>, haloalquilo C<1 -4>, alcoxi C<1.4>, haloalcoxi C<1.4>, cicloalquilo
C<3-6>, arilo C<5-6>, anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S o O, C<1 -4>alquilamino, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SF<5>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>,
OR<a>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<b>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>y SO<2>R<a>, cicloalquilo C<3-6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C<1 -4>, haloalquilo
C<1 -4>, alcoxi C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<3 -15>, y heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N,
S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporcionan compuestos de la Fórmula Ia, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
n es 0 o 1; m es 0 o 1; o es 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y R<6>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo y alquilo C<1 -4>, en donde alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, fluoro, cloro o bromo; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C<1 -4>, en donde alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con arilo C<6>, y en donde arilo C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1 -4>, alcoxi C 1-4, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>, R<11d>, R<13 a>, R<13b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 - 6>, haloalquilo C<1.6>o alcoxi C 1-6; Y<1>, Y<2>e Y<3>se seleccionan independientemente de N o CH; W es C;<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -4>, alquenilo C<1 -4>, alquinilo C<1 -4>, haloalquilo C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3 -15>y heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -4>, haloalquilo C<1 -4>, alcoxi C<1.4>, haloalcoxi C<1.4>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S o O, C^alkylamino, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SF<5>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OR<a>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<b>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>y SO<2>R<a>, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C<1 -4>, haloalquilo C<1 -4>, alcoxi C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo C<3 -15>, y heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporcionan compuestos de la Fórmula Ia, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
n es 0 o 1; m es 0 o 1; o es 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y R<6>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo y alquilo C<1 -4>, en donde alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo o bromo; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C<1 -4>, en donde alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con arilo C<6>, y en donde arilo C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1.4>, alcoxi C 1-4, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>, R<11d>, R<13 a>, R<13b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C 1-6 o alcoxi C<1 -6>; Y<1>, Y<2>e Y<3>se seleccionan independientemente de N o CH; W se selecciona de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -4>, alquenilo C<1 -4>, alquinilo C<1 -4>, haloalquilo C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3 -15>y heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -4>, haloalquilo C<1 -4>, alcoxi C<1 -4>, haloalcoxi C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S o O, C<1 -4>alkylamino, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SF<5>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OR<a>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<b>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>y SO<2>R<a>, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C<1 -4>, haloalquilo C<1 -4>, alcoxi C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>, C<3 -15>heterociclilo, y heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>, y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo Ci-a; o Ra y Rb pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporcionan compuestos de la Fórmula la, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
n es 0 o 1; m es 0 o 1; o es 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y R<a>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo y alquilo C<1 -4>, donde el alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, fluoro, cloro o bromo; R<7>se selecciona de hidrógeno o alquilo C<1 -4>; R<12>se selecciona de hidrógeno y alquilo C<1 -4>, en donde alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con arilo C<a>, y en donde arilo C<a>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1 - 4>, alcoxi C 1-4, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>, R<11d>, R<13 a>, R<13b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -a>, haloalquilo C 1-6 o alcoxi C<1 -a>; Y<1>, Y<2>e Y<3>se seleccionan independientemente de N o CH; W se selecciona de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -4>, alquenilo C<1 -4>, alquinilo C<1 -4>, haloalquilo C<1 -4>, cicloalquilo C<3 -a>, arilo C<5 -a>, heteroarilo C<3 -15>y heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -4>, haloalquilo C<1 -4>, alcoxi C<1.4>, haloalcoxi C<1.4>, cicloalquilo C<3-a>, arilo C<5-a>, heterociclilo saturado o insaturado de 3-15 miembros o anillo heteroarilo con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, C^alquilamino, COOR<a>, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SF<5>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OR<a>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<b>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>y SO<2>R<a>, en donde arilo C<5 -a>, cicloalquilo C<3-a>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C<1 -4>, haloalquilo C<1 -4>, alcoxi C<1.4>, cicloalquilo C<3-a>, C(O)R<b>, anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-a miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-a miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -4>, cicloalquilo C<3 -a>, arilo C<5 -a>, cicloalquilo C<3-a>, heterociclilo C<3 -15>y heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-a>y heteroarilo C<3-15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -a>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporcionan compuestos de la Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde
n es 0 o 1; m es 0 - 2; p es 1; o es 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -6>, en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno; R<5>y R<6>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-6>o halógeno, en donde alquilo C<1.6>está opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C<1 -6>, en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con arilo C<5-6>, y en donde arilo C<5-6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C<1 - 6>, alcoxi C 1-6, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>, R<11d>, R<13 a>, R<13 b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1.6>o alcoxi C 1-6; X, Y y Z se seleccionan independientemente de CR<10>, NR<10>, O o S; W se selecciona de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3 -15>o heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1-6>, alcoxi C<1.6>, haloalcoxi C<1.6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, alquilamino C<1.6>, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>, SO<2>R<a>, o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3 - 6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3.15>o heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A es
n es 0 o 1; m es 0 - 2; p es 1; o es 1- 3; R<1>, R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -6>, en donde alquilo C<1-6>se sustituye opcionalmente con hidroxilo o halógeno; R<5>y R<6>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-6>o halógeno, en donde alquilo C<1-6>se sustituye opcionalmente con hidroxilo o halógeno; R<7>se selecciona de hidrógeno o alquilo C<1 -6>, en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con arilo C<5-6>, y en donde arilo C<5-6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C<1 - 6>, alcoxi C 1-6, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11c>y R<11d>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1-6>o alcoxi C 1-6; X, Y y Z se seleccionan independientemente de CR<10>, NR<10>, O o S; W se selecciona de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3-15>o heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1-6>, haloalcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, alquilamino C<1.6>, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>, SO<2>R<a>, o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3 - 6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3 -15>o heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A es
n es 0 o 1; m es 0 -2; p es 1; o es 1- 3; R<1>, R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -6>, en donde alquilo C<1-6>se sustituye opcionalmente con hidroxilo o halógeno; R<5>y R<6>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-6>o halógeno, en donde alquilo C<1-6>se sustituye opcionalmente con hidroxilo o halógeno; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno o C<1-6>alquilo, en donde alquilo C<1.6>está opcionalmente sustituido con arilo C<5-6>, y en donde arilo C<5-6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C<1 - 6>, alcoxi C 1-6, halógeno, hidroxilo o ciano; R<13 a>, R<13b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>o alcoxi C 1-6; X, Y y Z se seleccionan independientemente de CR<10>, NR<10>, O o S; W se selecciona de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1.6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3 -15>o heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>, haloalcoxi C<1.6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, alquilamino C<1 -6>, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>, SO<2>R<a>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3 - 6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3.6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3 -15>o heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>y heteroarilo C<3 -15>son opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de de la Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
n es 0; m es 0 -2; p es 1; o es 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -6>, en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno; R<5>y R<6>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-6>o halógeno, en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C<1 -6>, en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con arilo C<5-6>, y en donde arilo C<5-6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C<1 -6>, alcoxi C 1-6, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>, R<11d>, R<13 a>, R<13b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1-6>o alcoxi C 1-6; X, Y y Z se seleccionan independientemente de CR<10>, NR<10>, O o S; W se selecciona de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3-15>o heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1-6>, alcoxi C<1 -6>, haloalcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, alquilamino C<1-6>, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>, SO<2>R<a>, o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3 - 6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1-6>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3 -15>o heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>, C<3-6>cicloalquilo, y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
n es 0 o 1; m es 1; p es 1; o es 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -6>, en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno; R<5>y R<6>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-6>o halógeno, en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C<1 -6>, en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con arilo C<5-6>, y en donde arilo C<5-6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C<1 - 6>, alcoxi C 1-6, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>, R<11d>, R<13 a>, R<13 b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1-6>o alcoxi C 1-6; X, Y y Z se seleccionan independientemente de CR<10>, NR<10>, O o S; W se selecciona de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3-15>o heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, haloalcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, alquilamino C<1-6>, coor a, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>, SO<2>R<a>, o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3 - 6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1-6>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3 -15>o heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>, C<3-6>cicloalquilo y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
n es 0 o 1; m es 0 - 2; p es 1; o es 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y R<6>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -6>; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C<1-6>, en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con arilo C<5-6>, y en donde arilo C<5-6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C<1-6>, alcoxi C<1 -6>, halógeno, hidroxilo, o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>, R<11d>, R<13 a>, R<13b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1-6>o alcoxi C<1 -6>; X, Y y Z se seleccionan independientemente de CR<10>, NR<10>, O o S; W se selecciona de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3-15>o heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1-6>, alcoxi C<1 -6>, haloalcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, alquilamino C<1-6>, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>, SO<2>R<a>, o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3 - 6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1-6>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S o O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde
R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3.6>, arilo C<5 - 6>, heterociclilo C<3-15>o heteroarilo C 3-15, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
n es 0 o 1; m es 0 - 2; p es 1; o es 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -6>, en donde alquilo C<1-6>se sustituye opcionalmente con hidroxilo o halógeno; R<5>y R<6>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-6>o halógeno, en donde alquilo C<1-6>se sustituye opcionalmente con hidroxilo o halógeno; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno o C<1-6>alquilo, en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con arilo C<5-6>, y en donde arilo C<5-6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C<1 - 6>, alcoxi C 1-6, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>, R<11d>, R<13 a>, R<13 b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C 1-6 o alcoxi C<1-6>; X es CH<2>, Y y Z se seleccionan independientemente de CR<10>, NR<10>, o O; W se selecciona de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, C<3 -15>o heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1-6>, alcoxi C<1 -6>, haloalcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, alquilamino C<1-6>, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>, SO<2>R<a>, o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con
1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3 - 6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1-6>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde
R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3 -15>o heteroarilo C<3 -15>, en donde C<5-6>arilo, cicloalquilo C<3-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de de la Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
n es 0 o 1; m es 0 - 2; p es 1; o es 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -6>, en donde alquilo C<1-6>se sustituye opcionalmente con hidroxilo o halógeno; R<5>y R<6>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-6>o halógeno, en donde alquilo C<1-6>se sustituye opcionalmente con hidroxilo o halógeno; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C<1 -6>; R<11 a>, R<11b>, R<11c>, R<11d>, R<13 a>, y R<13d>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1-6>o alcoxi C<1 -6>; X, Y y Z se seleccionan independientemente de CR<10>, NR<10>, O o S; W se selecciona de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo
C<3 -15>o heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1-6>, alcoxi C<1 -6>, haloalcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, alquilamino C<1-6>, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>, SO<2>R<a>, o 3-15 anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 1-5 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>, alcoxi C<1.6>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3.6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3 -15>o heteroarilo C 3-15, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>se pueden tomar juntos para formar un Anillo heterocíclico saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
n es 0 o 1; m es 0 o 1; p es 1; o es 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -5>, donde el alquilo C<1 -5>está opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno; R<5>y R<6>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -5>o halógeno, donde el alquilo C<1-5>está opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno o C<1-6>alquilo, en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con arilo C<5-6>, y en donde arilo C<5-6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C<1 - 6>, alcoxi C 1-6, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>, R<11d>, R<13 a>, R<13 b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C 1-6 o alcoxi C<1 -6>; X, Y y Z se seleccionan independientemente de CR<9>, NR<10>, O, o S; W se selecciona de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3-15>o heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1-6>, alcoxi C<1 -6>, haloalcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, alquilamino C<1-6>, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>, SO<2>R<a>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3 - 6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1-6>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3 -15>o heteroarilo C<3 -15>, en donde C<5-6>arilo, cicloalquilo C<3-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
n es 0 o 1; m es 0 o 1; p es 1; o es 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -5>, donde el alquilo C<1 -5>está opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno; R<5>y R<6>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -5>o halógeno, donde el alquilo C<1-5>está opcionalmente sustituido con hidroxilo o halógeno; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno o C<1-6>alquilo, en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con arilo C<5-6>, y en donde arilo C<5-6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C<1 - 6>, alcoxi C 1-6, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>, R<11d>, R<13 a>, R<13 b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C 1-6 o alcoxi C<1 -6>; X, Y y Z se seleccionan independientemente de CR<9>, NR<10>, O, o S; W se selecciona de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3-15>o heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, haloalcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, alquilamino C<1-6>, coor a, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>, SO<2>R<a>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3 - 6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1-6>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3 -15>o heteroarilo C<3 -15>, en donde C<5-6>arilo, cicloalquilo C<3-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
n es 0 o 1; m es 0 o 1; p es 1; o es 1-3; R<1>, R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -4>, donde el alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, cloro, bromo, flúor o yodo; R<5>y R<6>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-4>o halógeno, donde el alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, cloro, bromo, fluoro o yodo; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C<1 -4>, en donde alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con arilo C<6>, y en donde arilo C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C<1 -4>, alcoxi C 1-4, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>, R<11d>, R<13 a>, R<13b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, C<1-6>haloalquilo o alcoxi C<1 -6>; X, Y y Z se seleccionan independientemente de CR<10>, NR<10>, O o S; W se selecciona de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3 -15>o heterociclilo C<3 -15>; R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, haloalcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, alquilamino C<1 -6>, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>, SO<2>R<a>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>, y el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1-6>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, C<1-6>alquilo, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3 -15>o heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1-6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
n es 0 o 1; m es 0 o 1; p es 1; o es 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y R<6>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -4>; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C<1 -4>, en donde alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con arilo C<6>y en donde arilo C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C<1 -4>, alcoxi C<1 -4>, halógeno, hidroxilo, o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>, R<11d>, R<13 a>, R<13b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>o alcoxi C<1.6>; X, Y y Z se seleccionan independientemente de CR<10>, NR<10>, O o S; W se selecciona de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1 -6>, C<3-6>cicloalquilo, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3-15>o heterociclilo C<3 -15>; R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1-6>, alcoxi C<1 -6>, haloalcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, alquilamino C<1-6>, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>, SO<2>R<a>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3 - 6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1-6>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S o O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3 -15>o heteroarilo C 3-15, en donde arilo C<5-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1-6>; o R<a>y R<b>se pueden tomar juntos para formar un Anillo heterocíclico saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
n es 0 o 1; m es 0 o 1; p es 1; o es 1-3; R<1>, R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -4>, donde el alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, cloro, bromo, flúor o yodo; R<5>y R<6>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-4>o halógeno, donde el alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, cloro, bromo, fluoro o yodo; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C<1 -4>, en donde alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con arilo C<6>, y en donde arilo C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C<1 -4>, alcoxi C<1 -4>, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>, R<11d>, R<13 a>, R<13b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, C<1-6>haloalquilo o alcoxi C<1 -6>; X, Y y Z se seleccionan independientemente de CR<10>, NR<10>, O o S; W es C; R<8>se selecciona de hidrógeno, halógeno o alquilo C<1 -6>; R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, haloalcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, alquilamino C<1 -6>, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>, SO<2>R<a>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, ciano, C<1-6>alquilo, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1-6>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3 -15>o heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
n es 0 o 1; m es 0 o 1; p es 1; o es 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -4>, en donde alquilo C<1.4>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, fluoro o cloro; R<5>y R<6>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-4>o halógeno, en donde alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, cloro, bromo, fluoro o yodo; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C<1 -4>, en donde alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con arilo C<6>, y en donde arilo C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C<1 -4>, alcoxi C<1.4>, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>, R<11d>, R<13 a>, R<13b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>o alcoxi C<1 -6>; X, Y y Z se seleccionan independientemente de CR<10>, NR<10>, O o S; W se selecciona de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -4>, alquenilo C<2-4>, alquinilo C<2-4>, haloalquilo C<1.4>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3 -15>o heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -4>, haloalquilo C<1 -4>, alcoxi C<1 -4>, haloalcoxi C<1 -4>, C<3-6>cicloalquilo, C<5-6>arilo, C<1-4>alquilamino, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OR<a>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<b>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>, SO<2>R<a>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>, y el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alquilo C<1 -4>, haloalquilo C<1 -4>, alcoxi C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3 -15>o heteroarilo C<3-15>, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3.6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1-6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
n es 0 o 1; m es 0 o 1; p es 1; o es 1-3; R<1>, R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan independientemente de hidrógeno o hidroxilo; R<5>y R<6>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-4>o halógeno, donde el alquilo C<1-4>se sustituye opcionalmente con hidroxilo, cloro, bromo, flúor o yodo; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C<1 -4>, en donde el alquilo C<1-4>se sustituye opcionalmente con C<6>arilo, y en donde arilo C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C<1 -4>, alcoxi C 1-4, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>,<r -i-id>,<r>-<i 3a>,<r 13b>,<r>-<i 3c>y R<13d>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1-6>o alcoxi C 1-6; X, Y y Z se seleccionan independientemente de CR<10>, NR<10>, O o S; W se selecciona de N o C; R<8>es ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -4>, alquenilo C<2-4>, alquinilo C<2-4>, haloalquilo C<1 -4>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3 -15>o heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1-6>, haloalcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, alquilamino C<1 -6>, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>, SO<2>R<a>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3 -15>o heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
n es 0 o 1; m es 0 o 1; p es 1; o es 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -4>, en donde alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, fluoro o cloro; R<5>y R<6>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-4>o halógeno, en donde alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, cloro, bromo, fluoro, o yodo; R<7>, y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno, o alquilo C<1 -4>, en donde alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con arilo C<6>, y en donde arilo C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C<1 -4>, alcoxi C 1-4, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>, R<11d>, R<13 a>, R<13b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1-6>, o alcoxi C<1 -6>; X, Y y Z se seleccionan independientemente de CR<10>, NR<10>u O o S; W es C; R<8>se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -4>, alquenilo C<2-4>, alquinilo C<2-4>, haloalquilo C<1.4>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3 -15>o heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>, haloalcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, C<1.6>alquilamino, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>, SO<2>R<a>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>y heterociclilo saturado o insaturado de 3-15 miembros o el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1-6>o heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3 -15>o heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
n es 0 o 1; m es 0 o 1; p es 1; o es 1-3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y R<6>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -4>; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C<1 -4>, en donde alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con arilo C<6>y en donde arilo C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C<1 -4>, alcoxi C<1 -4>, halógeno o hidroxilo; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>, R<11d>, R<13 a>, R<13 b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente de hidrógeno; X e Y se seleccionan independientemente de CR<10>, NR<10>u O; Z es O; W es C; R<8>es hidrógeno; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, haloalcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, C<5-6>arilo, C<1-6>alquilamino, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SONRaR<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, ORaC(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>, SO<2>R<a>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3 - 6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5 - 6>, heterociclilo C<3-15>o heteroarilo C 3-15, en donde arilo C<5-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1-6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, saturado o insaturado con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A es
nis0 o 1; m es 1; p es 1; o es 1-3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y R<6>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -4>; R<7>es de hidrógeno o alquilo C<1 -4>; R<11 a>, R<11b>, R<11c>y R<11d>se seleccionan independientemente de hidrógeno; X es CR<10>; Y se selecciona de CR<10>u O; Z se selecciona de CR<10>, NR<10>u O; W es C;
R<8>es hidrógeno; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, haloalcoxi C<1.6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, alquilam C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, ORaC(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>,
OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>, SO<2>R<a>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con
1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3 - 6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1-6>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde heterociclilo saturado o insaturado de 3-6 miembros o el anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5 - 6>, heterociclilo
C<3 -15>o heteroarilo C 3-15, en donde arilo C<5-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N,
S u O.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un compuesto de la Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A es
Ru
' c V u<R1'>
V-R136
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n es 0 o 1; m es 1; p es 1; o es 1-3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y R<6>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -4>; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C<1 -4>, donde el alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con arilo C<6>y donde el arilo C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C<1 -4>, alcoxi C<1.4>, halógeno o hidroxilo; R<13 a>, R<13b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente de hidrógeno; X es CR<10>; Y se selecciona de CR<10>u O; Z se selecciona de CR<10>, NR<10>u O; W es C;
R<8>es hidrógeno; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, haloalcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, alquilamino C<1.6>, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>,
OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>, SO<2>R<a>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con
1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3 - 6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, oxo, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1-6>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde
R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5 - 6>, heterociclilo C<3-15>o heteroarilo C 3-15, en donde arilo C<5-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1-6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros, saturado o insaturado con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización, la presente descripción se refiere a un proceso de preparación de compuestos de la Fórmula I o sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos como se describe
en la presente, en donde el proceso comprende hacer reaccionar compuestos de Fórmula II con Fórmula III en presencia de un reactivo de acoplamiento y un disolvente para obtener los compuestos de Fórmula I
En una realización, la presente descripción se refiere a un proceso de preparación de compuestos de la Fórmula I o sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos como se describe en la presente, en donde el proceso comprende hacer reaccionar compuestos de la Fórmula II con la Fórmula III en presencia de un reactivo de acoplamiento y un solvente para obtener los compuestos de la Fórmula I, en donde X, Y y Z de la Fórmula III se seleccionan independientemente de Cr 10, NR<10>, O o S; W y B se seleccionan independientemente de N o C, p es 1 o 2; o es 1 - 3; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3 -15>o heterociclilo C<3 -15>, y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1-6>, haloalcoxi C<1 -6>, C<3-6>cicloalquilo, C<5-6>arilo, C<1-6>alquilamino, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>, SO<2>Ra o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3 - 6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1-6>o heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3 -15>o heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con alquilo C<1 -6>; n es 0-1; A de la Fórmula II se selecciona de
n es 0 - 1; m es 0 - 2; R<1>, R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -6>, en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno y combinaciones de estos; R<5>y R<6>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-6>o halógeno, en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno y combinaciones de estos; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C<1-6>, en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con arilo C<5-6>, y en donde arilo C<5-6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C<1-6>, alcoxi C 1-6, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>, R11d, R13a, R13b, R13c y R13d se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C-ue, haloalquilo
Ci-e o alcoxi Ci-e; A de Fórmula I se selecciona de ' representa un enlace simple o doble opcional; n es 0 o 1; m es 0 - 2; p es 1 o 2; o es 1 - 3; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y R<6>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -6>, en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo o halógeno; R<7>y R<12>se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C<1-6>, en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con arilo C<5-6>, y en donde arilo C<5-6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>, halógeno, hidroxilo o ciano; R<11 a>, R<11b>, R<11 c>, R<11d>, R<13 a>, R<13b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>o alcoxi C<1 -6>; X, Y y Z se seleccionan independientemente de CR<10>, NR<10>, O o S; W y B se seleccionan independientemente de N o C; R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, haloalquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3 -15>o heterociclilo C<3 -15>; y R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>, haloalcoxi C<1.6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, alquilamino C<1.6>, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SONR<a>R<b>, SO<2>NRaRb, OC(O)NRaRb, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a,>RaNRbRc, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>, SC<2>R<a>o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1 3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3.6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3 -15>o heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>y heteroarilo C<3 -15>son opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización, la presente descripción se refiere a un proceso de preparación de compuestos de la Fórmula I como se describe en la presente, en donde el reactivo de acoplamiento se selecciona del grupo que consiste en clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil) - W-etilcarbodiimida, hidroxibenzotriazol, anhídrido de ácido propanofosfónico y combinaciones de los mismos.
En una realización, la presente descripción se refiere a un proceso de preparación de compuestos de la Fórmula I como se describe en la presente, en donde el disolvente es un disolvente aprótico polar seleccionado del grupo que consiste en DMF, dioxano, acetonitrilo, THF y combinaciones de los mismos.
En una realización, la presente descripción se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, Fórmula la o Fórmula Ib como se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación con una o más composiciones farmacéuticas diferentes.
En otra realización, la presente descripción se refiere a la composición farmacéutica como se describe en la presente, en donde la composición se encuentra en la forma seleccionada del grupo que consiste en un comprimido, cápsula, polvo, jarabe, solución, aerosol y suspensión.
En una realización, la presente descripción se refiere a un método para el tratamiento y/o prevención de diversas enfermedades, que incluyen cáncer y enfermedades infecciosas, que comprende administrar a un sujeto que padece el trastorno proliferativo o cáncer una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la Fórmula I, Fórmula Ia o Fórmula Ib o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o junto con un portador farmacéuticamente aceptable, con otros agentes citotóxicos o agentes no citotóxicos clínicamente relevantes a un sujeto que lo necesite.
En una realización, la presente descripción se refiere al uso de compuestos de la Fórmula I, Fórmula Ia o Fórmula Ib o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos junto con un portador farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento y/o prevención de diversas enfermedades que incluyen trastorno proliferativo o cáncer; o tratamiento del cáncer junto con otros agentes citotóxicos o agentes no citotóxicos clínicamente relevantes.
En una realización, la presente descripción se refiere al uso de compuestos de la Fórmula Ib, Fórmula Ia, Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos junto con un portador farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades, incluido el trastorno proliferativo o el cáncer; o el tratamiento del cáncer junto con otros agentes citotóxicos o agentes no citotóxicos clínicamente relevantes, como el carboplatino, bortezomib, carfilzomib, lenalidomida, pomalidomida, doxorrubicina, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox,, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona ciclofosfamida, 5-fluroruracilo, imatinib, metotrexato, irinotecán, toptecan, vinblastina, etopósido, vincristina, carmustina, paclitaxel, vorinostat, belinostat, panbinostat, romidepsina, quiadamida, entinostat, mocetinostat, afatinib, bosutinib, cetuximab, enterctinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, ruxlotinib, sorafeenib, sunitinib, vermurafenib, axitinib, gefitinib, cobimetinib, carbozantinib, temozolomida, idarrubicina, abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, alopurinol, altretamina, anastrozol, asparaginasa, bexaroteno, baricitinib, bleomicina, busulfano, capecitabina, cladribina, clofarabina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, sodio, dasatinib, letrozol, tamoxifeno, oxaliplatino, procarbazina y zoleronato.
En una realización, la presente descripción se refiere a un método para el tratamiento del cáncer como se describe en la presente, en donde dicho método comprende administrar una combinación de los compuestos de la Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con un portador farmacéuticamente aceptable, con otros agentes citotóxicos o agentes no citotóxicos clínicamente relevantes a un sujeto que lo necesite.
En una realización, la presente descripción se refiere a un método de tratamiento del cáncer como se describe en la presente, en donde dicho método comprende administrar una combinación de los compuestos de la Fórmula I o la composición farmacéutica con otros agentes inmunomoduladores clínicamente relevantes a un sujeto que lo necesite.
En una realización, la presente descripción se refiere a un método de tratamiento del cáncer como se describe en la presente, en donde dicho método comprende administrar una combinación de los compuestos de la Fórmula I, Fórmula Ia o Fórmula Ib o la composición farmacéutica con otros inhibidores de puntos de control inmunitario clínicamente relevantes. En otra realización de la presente descripción, los inhibidores de puntos de control inmunitarios se seleccionan del grupo que consiste en CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, 0X40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gamma, tAm , arginasa, CD137 (también conocido como 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1, PD-l2 y combinaciones de los mismos.
En una realización, la presente descripción se refiere a un método de tratamiento del cáncer como se describe en la presente, en donde dicho método comprende administrar una combinación de los compuestos de la Fórmula I, Fórmula Ia o Fórmula Ib o la composición farmacéutica con otros inhibidores de puntos de control inmunitario clínicamente relevantes tales como nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab, bms-986016, epacadostat, tremelimumab, inhibidores de CD73 e inhibidores de arginasa a un sujeto que lo necesite.
En una realización, la presente descripción se refiere al uso de compuestos de la Fórmula I o la composición farmacéutica para el tratamiento de una afección mediada por PRMT5; tratamiento y/o prevención de un trastorno proliferativo o cáncer; o tratamiento del cáncer junto con otros agentes citotóxicos o agentes no citotóxicos clínicamente relevantes.
En una realización, la presente descripción se refiere a un método para el tratamiento y/o prevención de una afección mediada por PRMT5 o un trastorno proliferativo o cáncer como se describe en la presente, en donde dicho método comprende administrar a un sujeto que padece la afección mediada por PRMT5 o el trastorno proliferativo o cáncer, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la Fórmula I o la composición farmacéutica.
En una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de la Fórmula I, Fórmula Ia o Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde A se selecciona de
En una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de la Fórmula I, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde n es 0 o 1; m es 0-2; p es 1 o 2; y o es 1-3.
En una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de la Fórmula Ia, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde n es 0 o 1; y m es 0-2.
En una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de la Fórmula I, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde n es 0 o 1; m es 0-2; y p es 1.
En una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de la Fórmula I, o Fórmula Ia, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de estos, en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -6>, en donde el alquilo C<1-6>se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo o halógeno.
En una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de la Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde R1, R 2, R 3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo o alquilo C<1 -6>, en donde el alquilo C<1-6>se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo o halógeno; y R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1-6>o halógeno, en donde el alquilo C<1-6>se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo o halógeno.
En una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de la Fórmula I, Fórmula Ia o Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde R7 se selecciona de hidrógeno o alquilo C<1 -4>.
En una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de la Fórmula I, Fórmula la o Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de estos, en donde R<12>está ausente o se selecciona de hidrógeno, o alquilo C<1 -4>, en donde alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con arilo C<e>, y en donde arilo C<6>está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo
C<1 -4>, alcoxi C 1-4, halógeno, hidroxilo o ciano.
En una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de la Fórmula I, Fórmula la o Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde R<11 a>,
R<11b>, R<11 c>, R<11d>, R<13 a>, R<13b>, R<13c>y R<13d>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C<1-6>, haloalquilo C<1-6>o alcoxi C<1 -6>.
En una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de la Fórmula I, Fórmula Ia o Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde X, Y y Z se seleccionan independientemente de CR<10>, NR<10>, O o S.
En una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de la Fórmula I, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1-6>, haloalcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, alquilamino C<1 -6>, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SF<5>, SONR<a>R<b>,
SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>, SO<2>R<a>, o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3 - 6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo
C<1 -6>, alcoxi C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1
3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3 -15>o heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N,
S u O.
En una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de la Fórmula Ia, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de estos, en donde R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, haloalcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, alquilamino C<1 - 6>, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>, N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SF<5>, SONRaR<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, ORaC(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>, o SO<2>R<a>, anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, cicloalquilo C<3-6>, alquilo C<1 -6>, haloalquilo
C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, C(O)R<b>, anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3 - 15>y heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>, y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N,
S u O.
En una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de la Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de estos, en donde R<10>se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, oxo, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazino, formilo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, haloalcoxi C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, alquilamino C<1-6>, COOR<a>, C(O)R<b>, C(S)R<a>, C(O)NR<a>R<b>, C(S)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)NR<b>R<c>,
N(R<a>)SOR<b>, N(R<a>)SO<2>R<b>, NR<a>C(O)OR<b>, NR<a>R<b>, NR<a>C(S)NR<b>R<c>, NR<a>C(O)R<b>, NR<a>C(S)R<b>, SONR<a>R<b>, SO<2>NR<a>R<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OR<a>C(O)OR<b>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<a>, OR<a>, R<a>NR<b>R<c>, R<a>OR<b>, SR<a>, SOR<a>, SO<2>R<a>, o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3 - 6>y anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-15 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alcoxi
C<1 -6>, C<3-6>cicloalquilo, C(O)R<b>, o anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde el anillo heterociclilo o heteroarilo saturado o insaturado de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con C(O)R<b>, y en donde R<a>, R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heterociclilo C<3 -15>o heteroarilo C<3 -15>, en donde arilo C<5-6>, cicloalquilo C<3-6>y heteroarilo C<3 -15>están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano o alquilo C<1 -6>; o R<a>y R<b>pueden tomarse juntos para formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S u O.
En una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de la Fórmula I, Fórmula Ia o Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde W se selecciona de N o C.
En una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de la Fórmula I, Fórmula Ia o Fórmula Ib, sus análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde R<8>está ausente o se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1 -4>, alquenilo C<2-4>, alquinilo C 2-4, haloalquilo C<1.4>, cicloalquilo C<3-6>, arilo C<5-6>, heteroarilo C<3 - 15>y heterociclilo C<3 -15>.
Realizaciones y aspectos de acuerdo con la invención reivindicada:
En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto, sus formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas, que se selecciona de un grupo que consiste en:
N (3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 1),N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 2),
N (2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-1-hidroxietil)-7-(4-fluorofenil) imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 3), (s)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)imidazo [1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 4),
(s)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(5-propil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 5),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 6)
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 7),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-2-hidroxipropil)-6(trifluorometil) imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 8), N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-metoxiimidazo [1,2a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 9),
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 10),
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(4-fluorofenil) imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 11), (S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-isopropilimidazo [1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 12), (s)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 13),
(S)-6-(4-cianofenil)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil) imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 14),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(3,5-dimetil isoxazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 15),
(S)-6-(3,5-difluorofenil)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 16),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(4fluorofenil) imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 17),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 18),
(s)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 19),
N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 20),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 21),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 22),
(S)-6-(1-(1-acetilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 23),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 24),
(S)-6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 25),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo-26),
(S)-6-(l-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 27),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(2-metilpirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 28),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 29),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(6-metilpiridazin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 30),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(2-metiltiazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 31),
(s)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(4,5-dimetiltiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 32),
(S)-6-(5-doropiridin-2-il)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 33),
(s)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 34),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 35),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 36),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 37),
(S)-N2-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2,6-dicarboxamida (Ejemplo 38), (S)-6-acetamido-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 39), (S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-sulfamoilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 40), (S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(metilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 41),
((S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxamida (Ejemplo 42),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxamida (Ejemplo 43),
(s)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxamida (Ejemplo 44),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 45),
(s)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Ejemplo 47),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 51),
(S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 52),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 53),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 57), (S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxamida (Ejemplo 62),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxamida (Ejemplo 63),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 64),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-3-metil-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 65),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-3-metil-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 66),
(S)-6-(azetidin-1-il)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 69),
N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(3-fluoropirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 70),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 71),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-morfolinoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 72), N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(3-fluoropirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 73),
(S)-6-(4-cianofenil)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 74<) ,>
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 75,
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 76),
N-((2R,3R)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pindin-2-carboxamida (Ejemplo 77),
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo-78),
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 79),
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 80),
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 81),
(S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 82),
(S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Ejemplo 85),
(S)-6-(difluorometil)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 86),
(R)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 88),
(R)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 89),
(R)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 92),
(R)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N-metil-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Ejemplo 93),
(R)-6-(4-cianofenil)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 95),N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroxipropil)-6-trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 96),
N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroxipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 97),
6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 98),
N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 99),
N-(4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-1-hidroxibutan-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 100),
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 102),
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 103),
6-ciclopropil-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 104),
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-7-propil-5,6,7,8 tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 105),
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-propil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 106),
(R)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-metoxi -5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 107a) y (S)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoqumolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 107b) (Ejemplos 107a y 7b),
N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-isopropil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 108),
N-(2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-1-hidroxietil)-7-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 109),
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 110),
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 111),
N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-fenil-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida (Ejemplo 112),
N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 114),
N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2carboxamida (Ejemplo 115),
N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida (Ejemplo 116),
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 117),
(R)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (-Ejemplo 118A),
N-((R)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo-119),
(R) -N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 120A),
(S) -N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (-(Ejemplo 120B),
(S)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 121A),
(R) -N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 121B),
(S) -6-bromo-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 122), (S)-6-ciano-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 123), (R) -N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 125), (S) -N6-(3,3-difluorociclobutil)-N2-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2,6-dicarboxamida (Ejemplo 128),
(S)-N6-ciclohexil-N2-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2,6-dicarboxamida (Ejemplo 130),
N6-(3,3-difluorociclobutil)-N2-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2,6-dicarboxamida (Ejemplo 134),
(S)-6-benzamido-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 138), (S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(2-fluorobenzamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 139),
(S)-6-(ciclohexanocarboxamido)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 140),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-carboxamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 141),
(S)-6-(ciclopropanocarboxamido)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 142),
(S)-6-(4-cianobenzamido)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 144),
6-(4-cianobenzamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 145),
6-benzamido-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 146),
6-(ciclopentanocarboxamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 150),
(S)-6-(azetidin-1-carbonil)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 156),
(S)-N-(2-((3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)isoxazol-3-carboxamida (Ejemplo 157),
6-(biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 158),
(S)-N-(2-((3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)tiazol-5-carboxamida (Ejemplo 160),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-etilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 165) y (S)-6-(1,1-difluoroetil)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 166).
Los compuestos de acuerdo con la invención enumerados anteriormente son compuestos específicos de la Fórmula general I, Fórmula la o Fórmula Ib.
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describió anteriormente, junto con un portador farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación con una o más composiciones farmacéuticas diferentes.
En una realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención se encuentra en la forma seleccionada del grupo que consiste en un comprimido, cápsula, polvo, jarabe, solución, aerosol y suspensión.
Otro aspecto de la invención es un compuesto como se describió anteriormente, o la composición farmacéutica como se describió anteriormente para su uso en el tratamiento de una afección mediada por PRMT5 seleccionada de cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de esófago, cáncer duodenal, cáncer de lengua, cáncer faríngeo, tumor cerebral, neurinoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de conductos biliares, cáncer de cuerpo uterino, cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de piel, hemangioma, linfoma maligno, melanoma maligno, cáncer de tiroides, tumor óseo, fibroma vascular, retinoblastoma, cáncer de pene, cáncer sólido pediátrico, linfoma, mieloma y leucemia (incluyendo, por ejemplo, leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia neutrofílica crónica, leucemia eosinofílica crónica, leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia linfoblástica aguda (LLA) o leucemia de células pilosas.
En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto como se describió anteriormente o la composición farmacéutica como se describió anteriormente para su uso en el tratamiento y/o prevención de diversas enfermedades que incluyen trastorno proliferativo o cáncer; o tratamiento del cáncer y para el tratamiento de una afección mediada por PRMT5 junto con otros agentes citotóxicos clínicamente relevantes o agentes no citotóxicos, en donde la enfermedad se selecciona de cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de esófago, cáncer duodenal, cáncer de lengua, cáncer de faringe, tumor cerebral, neurinoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de conducto biliar, cáncer de cuerpo uterino, cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de piel, hemangioma, linfoma maligno, melanoma maligno, cáncer de tiroides, tumor óseo, fibroma vascular, retinoblastoma, cáncer de pene, cáncer sólido pediátrico, linfoma, mieloma y leucemia (incluyendo, por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia neutrofílica crónica, leucemia eosinofílica crónica, leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia linfoblástica aguda (ALL) o leucemia capilar.
EJEMPLOS
Como se usa en la presente, los símbolos y convenciones utilizados en estos procesos, esquemas y ejemplos son consistentes con los utilizados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, elJournal of the American Chemical Societyo elJournal of Biological Chemistry.Las abreviaturas estándar de una o tres letras se utilizan generalmente para designar residuos de aminoácidos, que se supone que están en la configuración L a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional. Específicamente, se pueden usar las siguientes abreviaturas en los ejemplos y en toda la memoria descriptiva:
Abreviaturas:
BSA Albúmina de suero bovino;
DCE 1,2-dicloroetano;
DCM Diclorometano;
DME 1,2-dimetoxietano;
DMF Dimetilformamida;
Base de Hünig W-etil-W-(1-metiletil)-2-propanamina;
Dioxano 1,4-Dioxano;
DMSO Dimetilsulfóxido;
DTT Ditiotreitol;
Clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida;
HPLC Cromatografía líquida de alta presión;
HOBT Hidroxibenzotriazol;
LiOH.H<2>O Hidróxido de litio monohidrato;
RMN Resonancia magnética nuclear;
DCMComplejo[1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N). complejo de diclorometano; tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0); (hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio);
RT Temperatura ambiente;
TCEP (Tris(2-carboxietil)fosfina);
TLC Cromatografía en capa fina;
TMS Tetrametil silano;
T<3>P Anhídrido de ácido propanofosfónico;
TFA Ácido trifluoroacético; y
THF Tetrahidrofurano.
Los siguientes ejemplos proporcionan los detalles sobre la síntesis, actividades y aplicaciones de los compuestos de la presente descripción. Debe entenderse que lo siguiente es solo representativo, y que la descripción no está limitada por los detalles establecidos en estos ejemplos.
Los compuestos de la descripción pueden prepararse mediante una variedad de métodos, incluida la química estándar. Cualquier variable previamente definida continuará teniendo el significado previamente definido a menos que se indique lo contrario. Los métodos sintéticos generales ilustrativos se establecen en los siguientes esquemas, y se pueden adaptar fácilmente para preparar otros compuestos de la descripción.
También se proporciona un proceso como se muestra en el siguiente Esquema-1, para la preparación de compuestos de la Fórmula I, en donde todos los grupos son como se definieron anteriormente.
Ejemplo 1
Procedimiento general para la síntesis de compuestos de la Fórmula I
El dicho proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I comprende: (a) La reacción de compuestos de la Fórmula II con compuestos de la Fórmula III en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como EDCI.HCl, HOBT, T<3>P y similares en disolventes como disolventes apróticos polares tales como DMF, dioxano y similares proporciona el compuesto de la Fórmula I.
Los compuestos de la Fórmula I cuando están marcados isotópicamente se pueden sintetizar usando el protocolo general proporcionado en el Esquema 1 usando los materiales de partida marcados isotópicamente correspondientes.
Consideraciones generales y métodos analíticos:
Los compuestos utilizados en los procesos de reacción, si no se menciona lo contrario, estaban disponibles comercialmente y se compraron a Aldrich. Los datos de RMN se obtuvieron en un espectrómetro Varian 400 MHz. Todos los compuestos se caracterizaron p o r1H NMR, HPLC y espectrometría de masas (LCMS (ES)), cromatografía líquidaespectrometría de masas). Todos los desplazamientos químicos de 1H se informaron en partes por millón (ppm) y se midieron en relación con TMS o DMSO deuterado residual como disolvente. Las mediciones de LCMS (ES) se realizaron en espectrómetros de masas Agilent y Waters. Los rendimientos de los compuestos proporcionados se refieren a compuestos aislados.
Los ejemplos que se proporcionan a continuación se proporcionan solo a modo de ilustración y, por lo tanto, no deben interpretarse como limitantes del alcance de la descripción.
Procedimiento General para la síntesis de Intermedios
Síntesis de 1-amino-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (I-1)
Paso - 1: Preparación de 2-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)isoindolina-1,3-diona (A3)
A una suspensión agitada del compuesto 2-(oxiran-2-il-metil) isoindolina-1,3-diona (A2, 20,0 g, 98,0 mmol) en etanol (200 mL) se le agregó 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (A1, 13,1 g, 98,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h y se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó para proporcionar el producto brutoA3(32,8 g) que se tomó para el siguiente paso como tal. MS (ESI) m/z = 337,2 [M+H]+.
Paso - 2: Preparación de 1-amino-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (I-1)
A una solución agitada del compuesto bruto 2-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-M) -2 hidroxipropil)isoindolina-1,3-diona (A3, 32,8 g,97 mmol)en etanol 200 mL se le añadió hidrato de hidrazina (24 mL, 488 mmol). Se agregaron 800 mL adicionales de etanol. La mezcla de reacción se agitó a 23-25 °C hasta la desaparición del material de partida. El disolvente se filtró y el residuo se lavó con diclorometano (DCM). El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se tomó en DCM y se agregó una cantidad mínima de agua (~50 mL). Las capas orgánica y acuosa se separaron. La capa de DCM se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad para obtener el compuesto 1-amino-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-olI-1como un líquido jarabe amarillo. Rendimiento: 24,4 g (90 %).MS (ESI) m/z = 207,1 [M+H]+.Síntesis de (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (I-2)
Paso-1: Preparación de (R)-2-(oxiran-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (A4)
A una solución de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (A1,1 g, 7,5 mmol) en THF (10 mL) a 0 °C se le agregó KF (0,87 g, 15 mmol). Después de 1 h, se agregó (S) -oxiran-2-il-metil-3-nitro bencenosulfonato (A3,2,2 g, 8,49 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El sólido se retiró por filtración y se lavó con THF. La solución se concentró para proporcionar el compuestoA4(1 g) se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI) m/z = 190,2 [M+H]+.
Paso-2: Preparación de(S)-1-amino-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (I-2)
A una solución de (R)-2-(Oxiran-2-il metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina bruta (A4,1 g, 4,85 mmol) en etanol (20 mL) a -78 °C se burbujeó lentamente amoníaco durante 30 min. La mezcla de reacción se selló y se calentó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto brutoI-2(1 g, pureza 80 %) se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI) m/z = 207,2 [M+H]+.
Síntesis de 1-amino-3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoxibencil)amino) propan-2-ol (I-3)
Paso 1: Preparación de 2-(3-((2,3-dimdro-1H-mden-2-M)(4-metoxibencM)ammo)-2-mdroxipropM)isomdohna-1,3-diona (B3)
A una solución agitada de N-(4-metoxibencil)-2,3-dihidrobenzofuran-2-amina (A4,7,1 g, 28,4 mmol) en EtOH (60 mL) se le agregó 2-(oxiran-2-ilmetil)-1H-indeno-1,3(2H)-diona (A2,5,7 g, 28,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 80 °C. El disolvente se evaporó para obtener el productoB3como un líquido marrón (10,1 g, 78 %). MS (ESI) m/z= 457,2 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de 1-amino-3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoxibencil)amino)propan-2-ol (I-3)
A una solución agitada de 2-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoxibencil)amino)-2-hidroxipropil)isoindolina-1,3-diona (B3,11 g, 2,41 mmol) en EtOH se le agregó hidrato de hidrazina (50 mL, 6,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo/H2O. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se concentró para proporcionar el producto aceitoso amarilloI-3(5,6 g, 65 %). MS (ESI) m/z= 327,1 [M+H]+.
Síntesis de (4- (3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il) -1-hidroxibutan-2-il)carbamato de terc-butilo (I-4)
A una solución de DL-homoserina (A7,12,12 g, 101,89 mmol) en NaOH 1N (111 mL) y EtOH (97 mL) se le agregó una solución de anhídrido Boc (24,43 g, 112 mmol) en THF (97 mL) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, la mezcla se lavó con éter (3x200 mL), se acidificó con HCl 1N a pH 2 y se extrajo con acetato de etilo (6x250 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (250 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Para proporcionar 5,9 gde A8como un líquido incoloro. MS (ESI) m/z= 218,9 [M+H]+.
Paso 2: Preparación del complejo de (terc-butoxicarbonil) homoserindiciclohexilamina (A10)
A una solución de (terc-butoxicarbonil)homoserina (A8,5,9 g, 26,9 mmol) en EtOH (41 mL) se agregó diciclohexilamina gota a gota (A9,5,82 mL, 29,3 mmol). La mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida. El sólido blanco se secó a alto vacío y luego se trituró con éter (1000 mL). El polvo blanco fino se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a alto vacío. (6,37 g, 59 % de rendimiento). El material brutoA10se tomó como tal para el siguiente paso.
Paso 3: Preparación de (terc-butoxicarbonil) homoserinato de metilo (A11)
A una suspensión del complejo de (terc-butoxicarbonil) homoserindiciclohexil amina (A10,6,37 g, 15,9 mmol) en DMF (52 mL) se le añadió yodometano (1,18 mL, 19,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución transparente se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) y se agitó durante 2 h antes de separar las capas. Los extractos combinados se lavaron con salmuera (250 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano para proporcionar (terc-butoxicarbonil) homoserinatode metiloA11como un aceite incoloro (2 g, 54 % de rendimiento). El material bruto se tomó como tal para el siguiente paso.
Paso 4: Preparación de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)butanoato de metilo (A12)
A una solución de (terc-butoxicarbonil) homoserinato de metilo (A11,0,2 g, 0,86 mmol) en diclorometano seco (5 mL), se agregó diisopropiletilamina (0,75 mL, 4,2 mmol) y se enfrió a -60 °C, se agregó anhídrido tríflico (0,21 mL, 1,28 mmol) a la mezcla de reacción lentamente y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano para proporcionar 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)butanoato de metiloA11como un líquido incoloro (0,18 g, 60 %). MS (ESI) m/z= 349,2 [M+H]+.
Paso 5: Preparación de (4- (3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il) -1-hidroxibutan-2-il)carbamato de terc-butilo (A13)
Una solución de éster metílico de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)butanoato de metilo (A12,0,18 g, 0,51 mmol) en 7 mL de t Hf se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. (1,29 mL, 1,29 mmol) de una solución 1M de LiBH<4>en THF se agregó de inmediato. El baño de hielo se retiró 2 minutos después. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 22 h. La mezcla de reacción se inactivó con sal. Luego se agregó cuidadosamente una solución de NH4Cl debido al desprendimiento resultante de hidrógeno. Una vez que cesó la efervescencia, la mezcla resultante se extrajo con diclorometano y luego con una cantidad adicional (3 * 20 mL) de diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y luego se filtraron y concentraron. Se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo/ hexano para proporcionarA13como un líquido incoloro (0,14 g, 84,8 %). MS (ESI) m/z = 321,2 [M+H]+.
Paso 6: Preparación de sal de TFA de 2-amino-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)butan-1-ol (I-4)
A una solución de (4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-1-hidroxibutan-2-il)carbamato de terc-butilo (A13,0,14 g, 0,43 mmol) en DCM (5 mL), enfriada a 0 °C, ácido trifluoroacético (1 mL) y agitada a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró. El material brutoI-4se tomó como tal para el siguiente paso. MS (ESI) m/z =221,1 [M+H]+.
Síntesis de (S)-1-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-(metilamino)propan-2-ol (I-5)
Paso - 1: (S)-1-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-(metilamino)propan-2-ol (I5)
A una solución agitada de (S)-2-(oxiran-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (B2,1,0 g, 5,28 mmol) en EtOH (10 mL) y metilamina (solución 2,0 M THF) (3,96 mL, 7,92 mmol) se agregó gota a gota a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar (S)-1-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-(metilamino)propan-2-olI-5como un líquido amarillo claro. Rendimiento: 1,0 g (crudo) LC-MS (ES) m/z : 221,16 [M+H]+
Síntesis de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-6)
A una solución agitada de 5-bromopiridin-2-amina (A14,10 g, 57,8 mmol) en 1,4-dioxano (120 mL) se le agregó 3-bromo piruvato de etilo (A15,10,83 mL, 86,71 mmol), seguido de NaHCOs (9,71 g, 115,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 12 h a 100 °C y luego se concentró a presión reducida. El producto bruto se lavó con una mezcla 2:1 de acetato de etilo/agua (3 x 75 mL) y la capa orgánica combinada se concentró. Se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo/hexano para proporcionarI6como un sólido marrón negruzco (15,3 g, 98 %). MS (ESI) m/z =271 [M+H]+.
Además, los siguientes intermedios se sintetizaron usando el protocolo ejemplificado paraI-6.
Síntesis de 6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-17)
A una solución de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-6,2 g, 7,43 mmol) en 1,2- DME (50 mL) se le agregó ácido (4-fluorofenil)borónico (A16,1,56 g, 11,15 mmol), seguido de la adición de Na2CO3 (2,34 g, 22,29 mmol) disuelto en H2O (12 mL). La mezcla de reacción se purgó con gas N2 durante 20 min seguido de la adición de Pd(dppf)Cl2.DCM (0,54 g, 0,743 mmol). Se purgó adicionalmente con gas N2 durante 10 minutos más y se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se extrajo con una mezcla de acetato de etilo/agua. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó usando cromatografía en columna usando acetato de etilo/hexano para proporcionarI-17como un producto sólido marrón negruzco (2,0 g, 95 %). MS (ESI) m/z = 285,1 [M+H]+.
Los si uientes intermedios se sintetizaron usando el protocolo eemplificado paraI-17.
Síntesis de 6-(2-metilpirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo I-28
Paso 1: 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-27)
Una solución agitada de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-6, 4,0 g, 14,86 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (A17,6,42 g, 25,27 mmol) y KOAc (2,47 gm, 25,27 mmol) en dioxano (100 mL) se desgasificó con argón durante 30 minutos. Luego se agregó dicloruro de [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,761 g, 1,04 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. Este crudo se lavó con éter dietílico al 30 % en hexano y se concentró el filtrado para proporcionar 6-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etiloI-27como un líquido gomoso marrón. Rendimiento: 7,8 g LC-MS(ES) m/z = 235,09 [M+H]+.
Paso 2: 6-(2-metilpirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-28)
Una solución agitada de 5-bromo-2-metilpirimidina (A18,0,5 g 2,8 mmol), 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-26,1,55 g, 4,9 mmol) y carbonato de sodio (0,612 g, 5,7 mmol) en dioxano : agua (4:1) 15 mL se desgasificó con argón durante 20 minutos. Luego se agregó dicloruro de [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,126 g, 0,17 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con MeOH al 20 % en DCM (3 veces). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. Este crudo se purificó por combiflash usando MeOH al 3 % en DCM como eluyente. Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida para proporcionar 6-(2-metilpirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etiloI-28como un sólido oscuro. Rendimiento: 0,64 g (78 %) LC-MS (ES) m/z = 283,3 [M+H]+.
Los si uientes intermedios se sintetizaron usando el protocolo eemplificado paraI28.
Síntesis de (S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (I-37)
Paso 1: Preparación de 6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-36)
Una solución de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-6, 3 g, 11,15 mmol), carbonato de cesio (7,3 g, 25,09 mmol) y compuesto de ácido borónicoA19(4,92 g, 16,72 mmol) en DMF (60 mL) se purgó con gas argón durante 30 minutos a temperatura ambiente, se agregó tetrakis (0,427 g, 0,55 mmol) a la mezcla de reacción y se purgó con argón durante otros 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se diluyó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. Luego, la capa orgánica se lavó con agua helada (2x50 mL) y solución de salmuera. Finalmente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó luego mediante cromatografía en columna con acetato de etilo al 70 %/hexano como eluyente para proporcionar el compuestoI-36como un sólido blanco (0,9 g, 32 %). MS (ESI) m/z = 256,9 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de 6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-37)
A una solución de 6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I28,0,75 g, 2,9 mmol) en DMF (6 mL) a 0°C se le agregó hidruro de sodio (0,13 g, 3,4 mmol) bajo atmósfera inerte. A la mezcla de reacción se le agregó yoduro de etilo (A20,0,28 mL, 3,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h, luego se inactivó con hielo y se extrajo con acetato de etilo/agua helada, seguido de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a presión reducida. El compuesto se purificó usando cromatografía en columna usando acetato de etilo/hexano para proporcionar el producto sólido marrónI-37(0,35 g, 95 %). MS (ESI) m/z = 285,3 [M+H]+.
Los siguientes intermedios se sintetizaron usando el protocolo ejemplificado paraI-37.Para los intermediosI-39 a I-41se utilizaron tosilatos de cicloalquilo en lugar de bromuro de cicloalquilo.
Síntesis de 7-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-42)
Paso 1: Preparación de 4-(4-fluorofenil)piridin-2-amina (A23)
A una solución agitada de 4-bromopiridin-2-amina (A21,3 g, 17,4 mmol) en 1, 2- DME (80 mL) y ácido (4-fluorofenil)borónico (A22,3,0 g, 20,9 mmol) se agregó Na<2>CO<3>(3,7 g, 34,90 mmol) disuelto en H<2>O (30 mL). La mezcla de reacción se purgó con gas N<2>durante 20 min. A la mezcla de reacción anterior se le añadió Pd(PPh<3)4>y la solución resultante se purgó adicionalmente con gas N<2>durante 10 min y luego se agitó durante 1 h a 80-85 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celita y se lavó con una mezcla de acetato de etilo/agua. El filtrado se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo al 30 %/hexano como eluyente para proporcionar el producto del títuloA23como un sólido amarillo (2,5 g, 76 %). MS (ESI) m/z= 189,1 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de 7-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-42)
A una solución agitada de 4-(4-fluorofenil)piridin-2-amina (B9,2,5 g, 13,2 mmol) en 1, 2-DME (30 mL) se le agregó 3-bromo piruvato de etilo (A8,3,4 mL, 26,5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se observó un precipitado blanco y se filtró. El precipitado se lavó con éter dietílico (10 mL * 2). El sólido se recogió en EtOH y se calentó durante 4 h a 70-75 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para eliminar el etanol. ElI-42bruto era un aceite marrón y se usó para el siguiente paso sin purificación adicional (2,0 g). MS (ESI) m/z =285,1 [M+H]+.
Síntesis de 6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-43)
Paso 1: (Z)-6-(N'-hidroxicarbamimidoil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (A24)
A una suspensión de 6-cianoimidazo [1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I9, 0,3 g, 1,39 mmol) en isopropanol (25 mL) se le agregaron trietilamina (1,35 mL, 9,76 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0,579 g, 8,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. El disolvente se evaporó y el residuo bruto se diluyó con solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del títuloB10como un sólido amarillo claro (0,13 g, 37,5 %). MS (ESI) m/z =249 (M+H)+.
Paso 2: 6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo [1,2-a] piridin-2-carboxilato de etilo (I-43)
Una suspensión de (Z)-6-(N'-hidroxicarbamimidoil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etiloB10(0,1 g, 0,402 mmol) en anhídrido acético (A16,3 mL) se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo bruto y se purificó mediante cromatografía en columna utilizando una mezcla de metanol/diclorometano al 3 % como eluyente para proporcionar el compuesto del títuloI-43como una masa oleosa (0,091 g, 83 %). 1H NMR (CDCla, 400 MHz,ppm) 88,91 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,89 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,78 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 4,50-4,45 (q, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,45 (t,J= 7,2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 273,1 (M+H)+.
Los si uientes intermedios se sintetizaron usando el protocolo eemplificado paraI-43.
Síntesis de 6-isopropilimidazo [1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-48)
A una solución de 6-(prop-1-en-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-22,1,0 g, 4,35 mmol), PtO<2>en metanol (30 mL) en un autoclave, El recipiente de reacción se presurizó con H<2>y luego se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y se filtró sobre una almohadilla de celita. El filtrado se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró para proporcionarI-48como un líquido gomoso marrón (0,065 g, 6,5 %). MS (ESI) m/z = 233,1 [M+H]+.
6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-49)
A una solución agitada de 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I14,0,40 g, 1,46 mmol) en metanol (10 mL) se le agregó Pd/C (0,08 g, 0,471 mmol) bajo atmósfera de N<2>y la mezcla de reacción se agitó bajo presión de globo de H<2>a temperatura ambiente durante 4 h. Después de completar la mezcla de reacción, se filtró a través de un lecho de celita y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se lavó con n-pentano y se secó para obtener 6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etiloI-49como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 0,30g (75 %) LC-MS (ES) m/z : 274,74 [M+H]+.
6-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-50)
Paso 1: 6-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (A26)
A una solución agitada de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-6, 0,50 g, 1,85 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 mL) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -3,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo (A25,0,86 g, 2,78 mmol) se agregó Na<2>CO<3>(0,59 g, 5,57 mmol) disuelto en H<2>O (2 mL). La mezcla de reacción se purgó con gas N<2>durante 20 min. A la mezcla de reacción anterior se le agregó [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano PdCh(dppf).DCM (0,15 g, 0,185 mmol), y la solución resultante se purgó adicionalmente con gas N<2>durante 10 min y luego se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celita y se lavó con una mezcla de acetato de etilo/agua. El filtrado se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol/diclorometano al 0-10 % como eluyente para proporcionar 6-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etiloA26como un sólido blanco. Rendimiento: 0,50g (72 %) LC-MS (ES) m/z : 372,06 [M+H]+.
Paso- 2: 6-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (A27)
A una solución agitada de 6-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (A26,0,35 g, 0,942 mmol) en metanol (10 mL) se le agregó Pd/C (0,05 g, 0,471 mmol) bajo atmósfera de N<2>y la mezcla de reacción se agitó bajo presión de globo de H<2>a temperatura ambiente durante 4 h. Después de completar la mezcla de reacción, se filtró a través de un lecho de celita y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se lavó con n-pentano y se secó para obtener 6-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etiloB12como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 0,27g (77 %)<l C - M s>(ES) m/z : 374,74 [M+H]+.
Paso 3: 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (A27)
A una solución de 6-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (A26, 0,25 g, 0,669 mmol) en DCM (5 mL) a 0 °C se le agregó TFA (2,5 mL) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completar la mezcla de reacción, se concentró a presión reducida y se lavó con éter y se secó para proporcionar el compuesto 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo A27 como un sólido marrón. Rendimiento: 0,25 g (crudo) LC-MS (ES) m/z : 274,03 [M+H]+.
Paso- 4: 6-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-50)
A una solución de 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (A27, 0,250 g, 0,914 mmol) en DCM (10 mL) a 0 °C se le añadió TEA (0,31 mL, 2,28 mmol) y cloruro de acetilo (0,10 mL, 1,37 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de completar la reacción diluida con<d C m>y lavada con agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 6-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo I-50 como un sólido marrón. Rendimiento: 0,21g (98 %) LC-MS (ES) m/z : 316,12 [M+H]+.
6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo (I-51)
Paso- 1: 6-((trimetilsilil)etinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (A29)
A una solución agitada de 6-yodoimidazo [1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (A28, 3,0 g, 9,49 mmol) en 1,4-dioxano (60 mL) se agregó etiniltrimetilsilano (2,02 mL, 14,23 mmol), trietilamina (6,31 mL, 47,45 mmol), seguido de CuI (9,03 g, 64,74 mmol) y PdCh(PPh<3)2>(0,66 g, 0,949 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de completar la reacción, la mezcla se filtró a través de un lecho de celita y se lavó con EtOAc. El filtrado se diluyó con agua, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo al 30 % en hexano como eluyente para proporcionar 6-((trimetilsilil)etinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo A29 el producto deseado como un sólido amarillo (2,2 g, 81 %) LC-MS m/z : 286,99 [M+H]+.
Paso- 2: 6-etinilimidazo [1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (A30)
A una solución agitada de 6-((trimetilsilil)etinil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (A29,2,20 g, 7,68 mmol) en THF (20 mL) se le agregó fluoruro de tetra butil amonio (4,44 mL, 15,36 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completar la mezcla de reacción, se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo al 40 % en hexano como eluyente para obtener el compuesto 6-etinilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etiloA30como un sólido marrón. Rendimiento: 1,2g (83 %) LC-MS (ES) m/z : 214,99 [M+H]+.
Paso 3: 6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-51)
A una solución de 6-etinilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato (A30,1 g, 4,66 mmol) en EtOH:H2O(1:1) (15 mL) se le agregó NaN<3>(0,36, 5,60 mmol), CuI (0,08, 0,466 mmol) y yodometano (0,46 mL, 4,67 mmol). La solución resultante se agitó en microondas durante 1 h. Después de completar la reacción, diluir con DCM y lavar con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con MeOH al 5,0 % en DCM como eluyente para proporcionar 6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etiloI-51como un sólido blanco. Rendimiento: 0,30g (18 %) LC-MS (ES) m/z : 271,22 [M+H]+.
Síntesis de 6-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-52)
A una solución de 6-etinilimidazo [1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (A30, 1,0 g, 4,66 mmol) en EtOH:H<2>O (1:1) (15 mL) se le agregó NaN<3>(0,36 g, 5,60 mmol), CuI (0,08 g, 0,466 mmol) y 2-idopropano (0,46 mL, 4,67 mmol) y la solución resultante se agitó en microondas durante 1 h. Después de completar la reacción diluida con DCM y lavada con agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo al 0-60 % en hexanos para proporcionar el compuesto 6-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etiloI-52como un sólido blanco. Rendimiento: 0,30g (18 %) LC-MS (ES) m/z : 271,22 [M+H]+.
Síntesis de 6-(metilcarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-53)
Paso- 1; 6-amino-N-metilnicotinamida (A32)
A una solución de ácido 6-aminonicotínico (A31,1,0 g, 7,24 mmol) en DMF (10 mL) se agregó DIPEA (3,89 mL, 21,73 mmol) seguido de HATU (4,1 g, 10,86 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min seguido de la adición de metilamina (2,0 M en THF) (5,43 mL, 10,86 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se monitoreó hasta la finalización de los materiales de partida (LC/MS) y luego se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol al 10 % en diclorometano como eluyente para proporcionar 6-1-amino-N-metilnicotinamidaB18como un sólido blanco. Rendimiento: 0,12g (13 %) LC-MS (ES) m/z : 150,12 [M+H]+.
Paso- 2: 6-(metilcarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-53)
A una solución agitada de 6-amino-N-metilnicotinamida (A31, 0,9 g, 5,96 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se le agregó 3-bromo piruvato de etilo (A15, 1,12 mL, 8,94 mmol), seguido de NaHCOs (1,0 g, 11,92 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 12 h a 100 °C y luego se concentró a presión reducida. El producto bruto se trituró con agua y se lavó con n-pentano y se secó para proporcionar 6-(metilcarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo I-53 como un sólido blanco. Rendimiento: 0,7 g, (50 %).LC-MS m/z : 246,12 [M-H]-.
Síntesis de 6-acetamidoimidazo [1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-54)
Paso- 1: 6-nitroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (A34)
A una solución agitada de 5-nitropiridin-2-amina (A33,4,50 g, 32,37 mmol) en 1,4-dioxano (100 mL) se le agregó 3-bromo piruvato de etilo (A15,6,31 mL, 48,56 mmol), seguido de NaHCOs (5,43 g, 64,74 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 12 h a 100 °C y luego se concentró a presión reducida. El producto bruto se trituró con agua y se lavó con npentano y se secó para proporcionar 6-nitroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etiloA34como un sólido blancuzco. Rendimiento: 7,30 g, (96 %).LC-MS m/z : 236,23 [M+H]+.
Paso- 2: 6-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (A35)
A una solución agitada de 6-nitroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (A34,7,30 g, 31,73 mmol) en metanol (100 mL) se le agregó Pd/C (1,6 g, 15,86 mmol) bajo atmósfera de N<2>y la mezcla de reacción se agitó bajo presión de balón de H<2>a temperatura ambiente durante 4 h. Después de completar la mezcla de reacción, se filtró a través de un lecho de celita y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se lavó con n-pentano y se secó para obtener el compuesto 6-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etiloA35como un sólido verde. Rendimiento: 4,50g (70 %) LC-MS (ES) m/z : 205,99 [M+H]+.
Paso 3: 6-acetamidoimidazo [1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-54)
A una solución de 6-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (A35,0,50 g, 2,43 mmol) en DCM (10 mL) a 0 °C se agregó TEA (1,01 mL, 7,31 mmol) y cloruro de acetilo (0,26 mL, 3,65 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. después de completar la reacción diluida con DCM y lavada con agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 6-acetamidoimidazo [1,2-a]piridin-2-carboxilato de etiloI-55como un sólido marrón. Rendimiento: 0,40g (66 %) LC-MS (ES) m/z : 248,11 [M+H]+.
Síntesis de 6-sulfamoilimidazo [1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-55)
A una solución agitada de 6-aminopiridin-3-sulfonamida (A36,0,80 g, 4,62 mmol) y NaHCO<3>(0,776 g, 9,24 mmol) en 1,4-dioxano, se agregó 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (2, 0,87 mL, 6,93 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar<6>-sulfamoilimidazo [1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-55) como un sólido marrón. Rendimiento: 0,61 g (49 %) LC-MS (ES) m/z = 270,08 [M+H]+.
Síntesis de 6-(metilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-56)
Síntesis de 6-(metilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-56)
A una solución de 6-aminoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (A35,1,0 g, 4,87 mmol) en piridina (10 mL) se agregó cloruro de metanosulfonilo (0,37 mL, 4,87 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completar la reacción, se concentró a presión reducida para obtener crudo. El producto bruto se disolvió en DCM y se lavó con agua y se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar<6>-(metilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo I-56 como un sólido verde claro. Rendimiento: 0,70 g (crudo) LC-MS (ES) m/z : 284,08 [M+H]+.
Síntesis de 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo (I-57eI-58)
Paso - 1: Ácido 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxílico (A37 y A38)
A una solución agitada de 5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina (A36,4,5 g, 27,60 mmol) en 1,4-dioxano (80 mL) se le agregó ácido 3-bromo-2-oxopropanoico (A15, 6,87 g , 41,4 mmol. La mezcla de reacción se calentó a<100>°C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida. El producto bruto se trituró con acetato de etilo y se secó para proporcionar el ácido 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxílicoA37yA38como una mezcla de color marrón oscuro. Rendimiento: 7,0 g, (crudo). LC-MS m/z : 229,96 [M-H]-.
Paso- 2: 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo (I-57 e I-58)
A una solución agitada de la mezclaA37yA38(3, 4,5 g, 19,4 mmol) en metanol (100 mL) se agregó gota a gota H<2>SO<4>(10 mL) y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 80 °C durante 16 h. Después de completar la reacción, el disolvente orgánico se evaporó y la capa acuosa se basificó con sal NaHCO3 hasta pH<8>a 9 y la capa acuosa se extrajo con MeOH al 10 % en DCM y luego se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol al<10>% en diclorometano como eluyente para proporcionar<6>-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxilato de metiloI-57eI-58como un sólido rosa. Rendimiento: 0,5 g, (10%).LC-MS m/z : 245,97 [M+H]+.
Síntesis de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo (I-59)
Paso- 1: 6-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo (A40)
A una solución agitada de 5-bromopirimidin-2-amina (A39, 1,0 g, 5,74 mmol) en DMF (20 mL) se le agregó 3-bromo piruvato de etilo (A15, 0,86 mL, 6,89 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida. El producto bruto se trituró con agua y se lavó con n-pentano y se secó para proporcionar 6-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo A40 como un sólido marrón claro. Rendimiento: 1,50 g, (87 %). LC-MS m/z : 268,20 [M-H]-.
Paso- 2: 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo (I-59)
A una solución agitada de 6-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo (A40,0,5 g, 1,85 mmol) en 1,4-dioxano (300 mL) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (A41,0,57 g, 2,78 mmol) se le agregó Na<2>CO<3>(0,58 g, 5,57 mmol) disuelto en H<2>O (2 mL). La mezcla de reacción se purgó con gas N<2>durante 20 min. A la mezcla de reacción anterior se le añadió Pd(PPh<3)4>(0,21 g, 0,185 mmol), y la solución resultante se purgó adicionalmente con gas N<2>durante 10 min y luego se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celita y se lavó con una mezcla de acetato de etilo/agua. El filtrado se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol/diclorometano al 0-10 % como eluyente para proporcionar 6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etiloI-59como un sólido marrón. Rendimiento: 0,4g (86 %) LC-MS (ES) m/z : 272,31 [M+<h>]+.
Síntesis de ácido (6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a] pirimidin-2-carboxílico (I61)
Paso - 1: 1-metil-4-(tributilestannil)piridin-2(1H)-ona (A43)
A una solución agitada de 4-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (A-42,7,0 g, 37,23 mmol) en 1,4-dioxano (140 mL) y Bis(tributilditina) (28,72 mL, 55,85 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas N<2>durante 20 min. A la mezcla de reacción anterior se le añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) PdCh(dppf) (2,71 g, 3,72 mmol), y la solución resultante se purgó adicionalmente con gas N<2>durante 10 min y luego se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celita y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol/diclorometano al 0-10 % como eluyente para proporcionar 1-metil-4-(tributilestannil)piridin-2(1H)-onaA43como un líquido negro. Rendimiento: 8,0g (53 %) LC-M<s>(ES) m/z : 400,17 [M+H]<+>.
Paso- 2: 6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo (I-60)
A una solución agitada de 6-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo (A40,1,0 g, 3,70 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) y 1-metil-4-(tributilestannil)piridin-2(1H)-ona (A43,2,20 g, 5,55 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas N<2>durante 20 min. A la mezcla de reacción anterior se le añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) PdCl2(PPh3)2 (0,25 g, 0,372 mmol), y la solución resultante se purgó adicionalmente con gas N<2>durante 10 min y luego se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celita y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol/diclorometano al 0-10 % como eluyente para proporcionar 6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxilato de etiloI-141como un sólido marrón. Rendimiento: 0,45g (63 %) LC-MS (ES) m/z : 299,20 [M+H]<+>.
Paso - 3: Ácido(6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxílico (I61)
A una solución agitada de 6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxilato de etilo (I-60,0,45 g, 1,51 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 mL) se le agregó hidróxido de trimetilestaño Me<3>SnOH (0,81 g, 4,53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. Después de completar la reacción, se lavó con solución saturada de KF y el disolvente orgánico se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó y el producto bruto se acidificó con HCl 1N hasta pH 3 a 4 y se concentró para obtener el producto deseado como ácido 6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxílicoI-61como un sólido blanco. Rendimiento: 0,45 g (crudo) LC-MS (ES) m/z : 271,09 [M+H]<+>.
Síntesis de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (I-62)
Paso 1: 6-bromoimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (A45)
A una solución agitada de 5-bromopirazin-2-amina (A44, 2,0 g, 11,49 mmol) en 1,4-dioxano (40 mL) se agregó 3-bromo piruvato de etilo (A15, 2,16 mL, 17,24 mmol), seguido de NaHCO<3>(1,93 g, 22,98 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 12 h a 100 °C. Después de completar la mezcla de reacción, se concentró a presión reducida. El producto bruto se trituró con agua y se lavó con n-pentano y se secó para proporcionar 6-bromoimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo A45 como un sólido blancuzco Rendimiento: 2,20 g, (71 %).LC-MS m/z : 270,05 [M+H]+.
Paso- 2: 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (I-62)
A una solución agitada de 6-bromoimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (A45,1 g, 3,70 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) y DMF (1 mL) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (A41,1,15 g, 5,55 mmol) se le agregó Na<2>CO<3>(1,17 g, 11,10 mmol) disuelto en H<2>O (2 mL). La mezcla de reacción se purgó con gas N<2>durante 20 min. A la mezcla de reacción anterior se le agregó [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) PdCh(dppf) (0,27 g, 0,37 mmol), y la solución resultante se purgó adicionalmente con gas N<2>durante 10 min y luego se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celita y se lavó con una mezcla de acetato de etilo/agua. El filtrado se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol/diclorometano al 0-10 % como eluyente para proporcionar 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxilato de etiloI-62como un sólido marrón. Rendimiento: 0,70g (70 %) LC-MS (ES) m/z : 272,26 [M+H]+.
Síntesis de 6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (I-63)
Paso - 1: 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (B27)
A una solución agitada de 4-boraneil-1-metilpiridin-2(1H)-ona (A42,5,0 g, 41,33 mmol) en 1,4-dioxano (100 mL) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (15,74 g, 62,00 mmol) se le agregó KOAc (8,10 g, 82,66 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas N<2>durante 20 min. A la mezcla de reacción anterior se le añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) PdCl2(dppf) (3,02 g, 4,13 mmol), y la solución resultante se purgó adicionalmente con gas N<2>durante 10 min y luego se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celita y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-onaA46como un sólido marrón. Rendimiento: 8,0 g (crudo)<l C - M S>(ES) m/z : 154,18 [M+H]<+>(ácido borónico correspondiente).
Paso- 2: 6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (I-63)
A una solución agitada de 6-bromoimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (A45,0,60 g, 2,22 mmol) en 1,4-dioxano (12 mL) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (A46,1,04 g, 4,44 mmol) se le agregó Na<2>CO<3>(0,705 g, 6,66 mmol) disuelto en H<2>O (2 mL). La mezcla de reacción se purgó con gas N<2>durante 20 min. A la mezcla de reacción anterior se le añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) PdCl2(dppf) (0,16 g, 0,22 mmol), y la solución resultante se purgó adicionalmente con gas N<2>durante 10 min y luego se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celita y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol/diclorometano al 0-10 % como eluyente para proporcionar 6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxilato de etiloI-63como un sólido blancuzco. Rendimiento: 0,50g (45 %) LC-MS (ES) m/z : 299,16 [M+H]<+>.
Síntesis de 6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (I-64)
Paso - 1: 1-metil-5-(tributilestannil)piridin-2(1H)-ona (A48)
A una solución agitada de 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (A47,1,0 g, 5,37 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y tributilditina (2,4,0 mL, 8,06 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas N<2>durante 20 min. A la mezcla de reacción anterior se le añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) PdCh(dppf) (0,39 g, 0,537 mmol), y la solución resultante se purgó adicionalmente con gas N<2>durante 10 min y luego se agitó durante 16 h a 100 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celita y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol/diclorometano al 0-5 % como eluyente para proporcionar 1 -metil-5-(tributilestannil)piridin-2(1H)-onaA48como un líquido incoloro. Rendimiento: 0,90g (42 %) LC-MS (ES) m/z : 400,16 [M+H]+.
Paso 2: 6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (I64)
A una solución agitada de 6-bromoimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (A45,1,0 g, 3,70 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) y 1 -metil-5-(tributilestannil)piridin-2(1H)-ona (A48,2,21 g, 5,55 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas N<2>durante 20 min. A la mezcla de reacción anterior se le añadió bis(trifenilfosfina)dicloropaladio(II) PdCl<2>(PPha<)2>(0,23 g, 0,37 mmol), y la solución resultante se purgó adicionalmente con gas N<2>durante 10 min y luego se agitó durante 6 h a 100 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celita y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol/diclorometano al 0-5 % como eluyente para proporcionar 6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxilato de etiloI-64como un sólido marrón, Rendimiento: 0,19g (18 %) LC-MS (ES) m/z : 299,16 [M+H]+.
Síntesis de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b] piridazina-2-carboxilato de etilo (I-67)
Paso 1: 6-cloroimidazo[1,2-b] piridazina-2-carboxilato de etilo (A50)
A una solución agitada de 6-cloropiridazin-3-amina (A49,2,0 g, 15,43 mmol) en 1,4-dioxano (40 mL) se le agregó 3-bromo piruvato de etilo (A15,2,32 mL, 18,51 mmol), seguido de NaHCO<3>(1,94 g, 23,14 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 12 h a 100 °C. Después de completar la mezcla de reacción, se concentró a presión reducida. El producto bruto se trituró con agua y se lavó con n-pentano y se secó para proporcionar 6-cloroimidazo[1,2-b] piridazina-2-carboxilatode etilo 3 como un sólido blancuzco Rendimiento: 2,20 g, (64 %).LC-MS m/z : 226,05 [M+H]+.
Paso- 2: 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b] piridazina-2-carboxilato de etilo (I-67)
A una solución agitada de 6-cloroimidazo[1,2-b] piridazina-2-carboxilato de etilo (A50, 1 g, 4,43 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) y DMF (1 mL) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (A41,1,38 g, 6,64 mmol) se le agregó Na<2>CO<3>(1,40 g, 13,29 mmol) disuelto en H<2>O (2 mL). La mezcla de reacción se purgó con gas N<2>durante 20 min. A la mezcla de reacción anterior se le agregó [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) PdCh(dppf) (0,32 g, 0,44 mmol), y la solución resultante se purgó adicionalmente con gas N<2>durante 10 min y luego se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celita y se lavó con una mezcla de acetato de etilo/agua. El filtrado se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol/diclorometano al 0-10 % como eluyente para proporcionar 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b] piridazina-2-carboxilatode etiloI-67como un sólido marrón. Rendimiento: 0,70g (59 %) LC-MS (ES) m/z : 272,26 [M+H]+.
Síntesis de 6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-b] piridazina-2-carboxilato de etilo (I-68)
Paso 2: 6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-b] piridazina-2-carboxilato de etilo (I-68)
A una solución de 6-cloroimidazo[1,2-b] piridazina-2-carboxilato de etilo (A50,1 g, 4,43 mmol) en 1,4-Dioxano (8 mL) se agregó 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (A48,2,08 g, 8,86 mmol), Na<2>CO<3>(<1 , 16>g, 13,29 mmol) disuelto en H<2>O (2 mL). La mezcla de reacción se purgó con gas N<2>durante 20 min. A la mezcla de reacción anterior se le agregó [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano PdCh(dppf).DCM (0,15 g, 0,185 mmol), y la solución resultante se purgó adicionalmente con gas N<2>durante 10 min y luego se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celita y se lavó con una mezcla de acetato de etilo/agua. El filtrado se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna usando MeOH-DCM al 0-10 % como eluyente para proporcionar 6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-b] piridazina-2-carboxilato de etilo 5 como un sólido blanco Rendimiento: 0,32 g, (18 %). LC-MS (ES) m/z : 299,16 [M+H]+.
Síntesis de 6-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-b] piridazina-2-carboxilato de etilo (I-69)
Paso 1: 6-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-b] piridazina-2-carboxilato de etilo (A51)
A una solución agitada de 6-cloroimidazo[1,2-b] piridazina-2-carboxilato de etilo (A50,1,5 g, 6,64 mmol) en 1,2-dimetoxietano (30 mL) y H<2>O (6 mL) se le agregó 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (1, 3,08 g, 9,97 mmol) y Na<2>CO<3>(2,11 g, 19,94 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas N<2>durante 20 min. A la mezcla de reacción anterior se le agregó [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano PdCl<2>(dppf).DCM (0,54 g, 0,664 mmol), y la solución resultante se purgó adicionalmente con gas N<2>durante 10 min y luego se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celita y se lavó con una mezcla de acetato de etilo/agua. El filtrado se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna usando MeOH al 0-10 % en DCM como eluyente para proporcionar 6-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-b] piridazina-2-carboxilato de etiloA51como un sólido marrón. Rendimiento: 2,0 g (81 %).LC-MS m/z: 370,98 [M-H]<'>.
Paso 2: 6-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-b] piridazina-2-carboxilato de etilo (A52)
A una solución agitada de 6-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-b] piridazina-2-carboxilato de etilo (A51,1,0 g, 2,68 mmol) en MeOH se le agregó Pd/C al 10 % (0,20 g) y la solución resultante se agitó en atmósfera de gas H<2>durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celita y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se trituró con éter dietílico, se decantó y se secó para proporcionar 6-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-b] piridazina-2-carboxilato de etiloA52como un líquido amarillo. Rendimiento: 1,0 g (95 %) LC-MS (ES) m/z: 375,27 [M+H]<+>.
Paso 3: 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-b] piridazina-2-carboxilato de etilo (A53)
A una solución de 6-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-b] piridazina-2-carboxilato de etilo (A 52 ,1,0 g,2,67 mmol) en DCM:TFA (1:1 10 mL), la solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se basificó con solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se lavó con éter dietílico y se secó para proporcionar 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-b] piridazina-2-carboxilato de etilo A53 como un sólido blanco Rendimiento: 0,8 g,(bruto). LC-<m S ( E S )>m/z : 275,22 [M+H]<+.>
Paso-46-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-b] piridazina-2-carboxilato de etilo (I-69)
A una solución agitada de 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-b] piridazina-2-carboxilato de etilo (A53,0,8 g, 2,91 mmol) en (10 mL) se le agregó TEA (2,03 mL, 14,58 mmol) y cloruro de acetilo (0,312 mL, 4,37 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, diluir con H<2>O y extraer con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. Que se trituró con n-pentano y se secó para proporcionar 6-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-b] piridazina-2-carboxilato de etiloI-69como un sólido blancuzco. Rendimiento: 0,65 g (crudo) LC-MS (ES) m/z: 317,23 [M+H]<+>.
Síntesis de 6-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (I-70)
Paso 1: 6-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (A54)
A una solución agitada de 6-bromoimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (A45,0,50 g, 1,85 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 mL) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,86 g, 2,78 mmol) se le agregó Na<2>CO<3>(0,59 g, 5,57 mmol) disuelto en H<2>O (2 mL). La mezcla de reacción se purgó con gas N<2>durante 20 min. A la mezcla de reacción anterior se le agregó [1,1'-Bis(difeniifosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) con diclorometano PdCh(dppf).DCM (0,15 g, 0,185 mmol), y la solución resultante se purgó adicionalmente con gas N<2>durante 10 min y luego se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celita y se lavó con una mezcla de acetato de etilo/agua. El filtrado se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol/diclorometano al 0-10 % como eluyente para proporcionar 6-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxilato de etiloA54como un sólido blanco. Rendimiento: 0,50g (72 %) LC-MS (ES) m/z : 373,06 [M+H]+.
Paso- 2: 6-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (A55)
A una solución agitada de 6-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxilato de etilo (A54,0,35 g, 0,942 mmol) en metanol (10 mL) se le agregó Pd/C (0,05 g, 0,471 mmol) bajo atmósfera de N<2>y la mezcla de reacción se agitó bajo presión de globo de H<2>a temperatura ambiente durante 4 h. Después de completar la mezcla de reacción, se filtró a través de un lecho de celita y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se lavó con n-pentano y se secó para obtener 6-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxilato de etiloA55como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 0,27g (77 %)<L c - M S>(ES) m/z : 375,74 [M+H]+.
Paso 3: 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (A56)
A una solución de 6-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (A55,0,25 g, 0,669 mmol) en DCM (5 mL) a 0 °C se le agregó TFA (2,5 mL) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completar la mezcla de reacción, se concentró a presión reducida y se lavó con éter y se secó para proporcionar el compuesto 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxilato de etiloB36como un sólido marrón. Rendimiento: 0,25 g (crudo) LC-MS (ES) m/z : 275,03 [M+H]+.
Paso- 4: 6-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (I-70)
A una solución de 6-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (A56,0,250 g, 0,914 mmol) en DCM (10 mL) a 0 °C se le añadió TEA (0,31 mL, 2,28 mmol) y cloruro de acetilo (0,10 mL, 1,37 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después de completar la reacción diluida con DCM y lavada con agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 6-(1-acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etiloI-70como un sólido marrón. Rendimiento: 0,21g (98 %) LC-MS (ES) m/z : 317,12 [M+H]+.
Síntesis de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (I-71)
A una solución agitada de 6-bromoimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (A45,1 g, 3,70 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) y clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (A56,0,95 g, 7,40 mmol) se le agregó Cs<2>CO<3>(3,60 g, 11,10 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas N<2>durante 20 min. A la mezcla de reacción anterior se le agregaron Tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) Pd<2>(dba<)3>(0,16 g, 0,18 mmol) y 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (xantphos) (0,10 g, 0,018 mmol) y la solución resultante se purgó adicionalmente con gas N<2>durante 10 min y luego se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celita y se lavó con una mezcla de acetato de etilo/agua. El filtrado se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol/diclorometano al 0-10 % como eluyente para proporcionar 6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxilato de etiloI-71como un sólido marrón. Rendimiento: 0,60g (59 %) LC-MS (ES) m/z : 283,26 [M+H]+
Los si uientes intermedios se sintetizaron usando el protocolo eemplificado paraI-71.
Síntesis de 5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo (I-78)
Paso- 1: 3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (A59)
A una solución agitada de ácido 3-nitro-1H-pirazol-5-carboxílico (A58,25,0 g, 159,14 mmol) en metanol (250 mL) se agregó gota a gota SOCh (23,09 mL, 318,28 mmol) mL). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 80 °C. Después de completarse, la adición de n-hexano (500 mL) sólido precipitó, se filtró y se secó a presión reducida para proporcionar 3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metiloA59como un sólido blanco. Rendimiento: 26,0g (95 %) LC-MS (ES) m/z : 170,14 [M+H]+.
Paso- 2: 3-amino-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (A60)
A una solución agitada de 3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (A59,25,0 g, 146,19 mmol) en metanol (500 mL) se le agregó Pd/C (3,80 g, 36,54 mmol) bajo atmósfera de N<2>y la mezcla de reacción se agitó bajo presión de globo de H<2>a temperatura ambiente durante 4 h. Después de completar la mezcla de reacción, se filtró a través de un lecho de celita y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se lavó con n-pentano y se secó para obtener 3-amino-1H-pirazol-5-carboxilato de metiloA60como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 18,0g (87 %) LC-MS (ES) m/z : 142,16 [M+H]+.
Paso 3: 5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo (A61)
A una solución agitada de 3-amino-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (A60,22,0 g, 124,92 mmol) en 1,4-dioxano (440 mL) se le añadió propiolato de metilo (13,30 mL, 149,90 mmol) en atmósfera de N<2>y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. Después de completar la mezcla de reacción, el solvente se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice (malla 100-200) EtOAc al 0-50 %/n-Hexanos como el eluyente para proporcionar 5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metiloA61como un sólido amarillo. Rendimiento: 7,0g (29 %) LC-MS (ES) m/z : 194,13 [M+H]+.
Paso-4: 5-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo (A62)
A una solución agitada de 5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo (A61,7,0 g, 36,25 mmol) en 1,4-dioxano (140 mL) se le añadió oxibromuro de fósforo (51,90 g, 181,26 mmol) en atmósfera de N<2>y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 4 h. Después de completar la mezcla de reacción, el disolvente se concentró a sequedad y se basificó con una solución de Na<2>CO<3>1 M hasta Ph-8, luego se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol/diclorometano al 0-10 % como eluyente para proporcionar 5-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metiloA62como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 3,0g (32 %) LC-MS (ES) m/z : 255,97 [M+H]+.
Paso-5: 5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo (I-78)
A una solución agitada de 5-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo (A62,1,0 g, 3,92 mmol) en N, N-dimetil formamida (20 mL) se agregó 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (7, 1,10 mL, 7,84 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,074 g, 0,39 mmol), bajo atmósfera de N<2>y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. Después de completar la mezcla de reacción, se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc al 0-50 %/n-Hexnes como el eluyente para proporcionar 5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metiloI-78como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 0,25g (26 %) LC-MS (ES) m/z : Sin ionización.1H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz, ppm) 89,55 (d, J = 7,08 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 3,93 (s, 3H).
Síntesis de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de 1metilo (I-79)
A una solución agitada de 5-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo (A62,1 g, 3,90 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) y DMF (1 mL) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (A41,1,21 g, 5,85 mmol) se agregó Na<2>CO<3>(1,24 g, 11,70 mmol) disuelto en H<2>O (2 mL). La mezcla de reacción se purgó con gas N<2>durante 20 min. A la mezcla de reacción anterior se le agregó [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) PdCh(dppf) (0,28 g, 0,39 mmol), y la solución resultante se purgó adicionalmente con gas N<2>durante 10 min y luego se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celita y se lavó con una mezcla de acetato de etilo/agua. El filtrado se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol/diclorometano al 0-10 % como eluyente para proporcionar 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metiloI-79como un sólido marrón. Rendimiento: 0,51g (51 %) LC-MS (ES) m/z : 258,26 [M+H]+.
Síntesis de 5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo (I-80)
A una solución agitada de 5-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo (A62,1,0 g, 3,90 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) y 1 -metil-4-(tributilestannil)piridin-2(1H)-ona (A43,2,33 g, 5,85 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas N<2>durante 20 min. A la mezcla de reacción anterior se le añadió dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) PdCh(PPha<)2>(0,28 g, 0,392 mmol), y la solución resultante se purgó adicionalmente con gas N<2>durante 10 min y luego se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celita y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol/diclorometano al 0-10 % como eluyente para proporcionar 5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metiloI-80como un sólido marrón. Rendimiento: 0,35g (32 %) LC-MS (ES) m/z : 285,20 [M+H]+.
Síntesis de 3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metilo (I-81)
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Paso 1: 3-bromo-2-oxobutanoato de metilo (A64)
A una solución agitada de CuBr2 (57,67 g, 258,6 mmol) en acetato de etilo, se agregó 2-oxobutanoato de metilo (A63,15,0 g, 9,17 mmol) disolviendo en cloroformo y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1,5 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celita y lecho de sílice. Luego se concentró el filtrado para obtener el crudo. Este crudo se diluyó con diclorometano y se filtró a través de un lecho de celita y se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar 3-bromo-2-oxobutanoato de metilo (2) como un líquido marrón. Rendimiento: 23,0 g (85 %) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 85,31-5,26 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,69 (d,J= 6,4 Hz, 1H).
Paso 2: 6-bromo-3-metilimidazo [1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metilo (65)
A una solución agitada de 5-bromopirazin-2-amina (3, 4,0 g, 22,98 mmol) y NaHCOs (5,79 g, 68,96 mmol) en 1,4-dioxano, se agregó 3-bromo-2-oxobutanoato de metilo (A44,26,89 g, 137,93 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el producto bruto. Este crudo se purificó por combiflash usando acetato de etilo al 25 % en hexano como eluyente. Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida para proporcionar 6-bromo-3-metilimidazo [1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metiloA65como un sólido marrón. Rendimiento: 1,3 g (20%) LC-MS (ES) m/z = 269,96 [M+<h>]+.
Paso 3: 3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metilo (I-81)
Una solución agitada de 6-bromo-3-metilimidazo [1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metilo (4, 0,7 g 2,59 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (5, 0,808 g, 3,88 mmol) y carbonato de sodio (0,824 g, 7,77 mmol) en dioxano : agua (3:1) 17 mL se desgasificó con argón durante 20 minutos. Luego se agregó dicloruro de [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,189 g, 0,25 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 6 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (3 veces). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. Este crudo se purificó por combiflash usando MeOH al 3,5 % en DCM como eluyente. Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida para proporcionar 3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxilato de metiloI-81como un sólido marrón. Rendimiento: 0,36 g (50 %) LC-MS (ES) m/z = 272,19 [M+H]+.
Síntesis de 3-metil-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo [1,2-a] pirazina-2-carboxilato de metilo(I-82)
Síntesis de 3-metil-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metilo (I-82)
Una solución agitada de 6-bromo-3-metilimidazo [1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metilo (4, 0,7 g 2,59 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (3, 3,04 g, 12,96 mmol) y fosfato tripotásico (1,64 g, 7,7 mmol) en DMF: agua (3:1) 12 mL se desgasificó con argón durante 20 minutos. Luego se agregó dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,145 g, 0,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. Después de completarse, evaporar el disolvente de la mezcla de reacción para obtener el residuo. Este residuo se inactivó con agua y se extrajo con IPA al 10 % en CHCl3 (3 veces). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. Este crudo se purificó por combiflash usando MeOH al 4.3 % en DCM como eluyente. Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida para proporcionar 3-metil-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxilato de metiloI-82como un sólido marrón. Rendimiento: 0,61 g (79 %) LC-MS (ES) m/z = 299,15 [M+H]+.
Síntesis de 3-metil-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metilo (I-83)
Paso 1: 3-metil-6-(tributilestannil)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metilo (2)
Una solución agitada de 6-bromo-3-metilimidazo [1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metilo (A65,1,0 g, 3,7 mmol), hexabutilditina (2,83 mL, 5,5 mmol) en dioxano (10 mL), se desgasificó con argón durante 30 minutos. Luego se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,429 g, 0,37 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. Este crudo se purificó por combiflash usando MeOH al 2,3 % en DCM como eluyente. Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida para proporcionar 3-metil-6-(tributilestannil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxilato de metiloA66como un líquido gomoso marrón claro. Rendimiento: 0,3 g (16,6 %) LC-MS (ES) m/z = 482,25 [M+H]+.
Paso 2: 3-metil-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metilo (I-83)
Una solución agitada de 3-metil-6-(tributilestannil)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metilo (2, 0,3 g, 0,62 mmol) y 5-bromo-1-metilpiridin-2 (1H)-ona (3, 0,141 g, 0,75 mmol) en dioxano 15 mL se desgasificó con argón durante 20 minutos. Luego se agregó dicloruro de [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,045 g, 0,062 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. Después de completarse, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-metil-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de metiloI-83como un sólido marrón. Rendimiento: 0,2 g (71 %) LC-MS (ES) m/z = 299,01 [M+H]+.
Síntesis de 6-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (I-84)
Paso 1: 6-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (3)
A una solución agitada de 6-bromoimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etilo (3,1 g, 3,70 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) y DMF (1 mL) y ácido (4-cianofenil)borónico (2,0,816 g, 5,55 mmol) se agregó K<3>PO<4>(2,35 g, 11,10 mmol) disuelto en H<2>O (2 mL). La mezcla de reacción se purgó con gas N<2>durante 20 min. A la mezcla de reacción anterior se le agregó [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) PdCh(dppf) (0,27 g, 0,37 mmol), y la solución resultante se purgó adicionalmente con gas N<2>durante 10 min y luego se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celita y se lavó con una mezcla de acetato de etilo/agua. El filtrado se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol/diclorometano al 0-10 % como eluyente para proporcionar 6-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxilato de etilo3como un sólido marrón. Rendimiento: 0,50g (50 %) LC-MS (ES) m/z : 293,26 [M+H]<+>.
Síntesis de 6-(3-hidroxioxetan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-84)
Paso - 1: 5-bromo-N,N-bis(4-metoxibencN)pmdm-2-amma (A67)
A una solución agitada de 5-bromopiridin-2-amina (A14,2,0 g, 11,56 mmol) en N, N-dimetilformamida (40 mL) se le agregó NaH (aceite de parafina al 60 %) (1,38 g, 34,68 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó cloruro de 4-metoxibencilo (3,10 mL, 23,12 mmol) a °C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, se inactivó con agua helada extraída con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc al 0-30 %/n-hexanos como eluyente para proporcionar 5-bromo-N, N-bis(4-metoxibencil)piridin-2-aminaA67como un sólido blanco. Rendimiento: 4,0g (85 %) LC-MS (ES) m/z : 413,08 [M+H]<+>.
Paso - 2: 3-(6-(bis(4-metoxibencil)amino)piridin-3-il)oxetan-3-ol (A-68)
A una solución agitada de 5-bromo-N, N-bis(4-metoxibencil)piridin-2-amina (A-67,3,0 g, 7,28 mmol) en THF seco (60 mL) se agregó gota a gota n-BuLi (solución 1,6 M) (5,46 mL, 8,736 mmol) a -78 °C en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. Se agregó una solución de en THF oxetan-3-ona gota a gota (0,65 g, 8,736 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h y se elevó lentamente a temperatura ambiente, luego se agitó durante 3 h. Después de completar la mezcla de reacción, se inactivó con agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc al 0-30 %/n-hexanos como eluyente para proporcionar 3-(6- (bis(4-metoxibencil)amino)piridin-3-il)oxetan-3-olA-68como un sólido pegajoso amarillo. Rendimiento: 1,40g (48 %) LC-MS (ES) m/z : 407,16 [M+H]<+>.
Paso - 3: 3-(6-aminopiridin-3-il)oxetan-3-ol (A69)
A una solución de 3-(6-(bis(4-metoxibencil)amino)piridin-3-il)oxetan-3-ol (A68, 5,30 g, 13,05 mmol) en DCM (20 mL) a 0 °C se le agregó TFA (20 mL) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de completar la mezcla de reacción, se concentró a presión reducida y se lavó con éter y se secó para proporcionar 3-(6-aminopiridin-3-il)oxetan-3-olA69como un sólido blancuzco. Rendimiento: 2,10g (92 %) LC-MS (ES) m/z : 167,18 [M+H]<+>.
Paso- 4: 6-(3-hidroxioxetan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-85)
A una solución agitada de 3-(6-aminopiridin-3-il)oxetan-3-ol (B45,2,1 g, 12,64 mmol) en 1,4-dioxano (40 mL) se le agregó 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (2, 3,31 mL, 18,96 mmol), seguido de NaHCOs (1,59 g, 18,96 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h después de completar la mezcla de reacción, el solvente se concentró a presión reducida. El producto bruto se trituró con agua y se lavó con n-pentano y se secó para proporcionar 6-(3-hidroxioxetan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo 1-85 como un sólido marrón. Rendimiento: 3,10 g, (67 %).LC-MS m/z : 263,07 [M+H]<+>.
Síntesis de 3-fluoro-5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo (I-87)
A una solución agitada de 5-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo (I-86, 1,0 g, 5,23 mmol) en acetonitrilo (25 mL), se agregó 1-dorometN-4-fluoro-1,4-diazoniabicido[2.2.2] octano bis (4,63 g, 13,07 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 36 h. Después de completar la reacción, diluir con agua y extraer con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna usando 0-30% de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar 3-fluoro-5-metilpirazolo[1,5-a] pirimidin-2-carboxilato de metilo I-87 sólido amarillo Rendimiento: 0,3 g, (27 %). LC-MS m/z : 210,07 [M+H]+.
Síntesis de 3-fluoro-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo (I-88)
A una solución agitada de 5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metilo (I-78,0,60 g, 2,44 mmol) en acetonitrilo (15 mL), se agregó 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis (2,59 g, 7,32 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 36 h. Después de completar la reacción, diluir con agua y extraer con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando 0-60 % de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar 3-fluoro-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxilato de metiloI-88sólido amarillo Rendimiento:0,2 g, (31 %). LC-MS m/z : 262,04 [M-H]'.
Síntesis de 6-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-89)
A una solución purgada con argón de 6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-170,1 g, 0,35mmol) en metanol (30 mL) se le añadió PtO<2>(10 % en peso, 10 mg). La mezcla resultante se agitó durante 16 h en una autoclave a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. Luego, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y se concentró. El producto bruto se purificó mediante un purificador combi-flash con MeOH al 5 % en DCM como eluyente para proporcionar el intermedioI-89como un líquido oleoso marrón (50 %). MS (ESI) m/z = 289,1 [M+H]+.
Los si uientes intermedios de éster se sintetizaron usando el protocolo eemplificado paraI-89.
Síntesis de ácido 6-(4-fluorofenM)imidazo[1,2-a]piridm-2-carboxíMco (I-100)
A una solución agitada de 6-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-56,0,5 g, 1,76 mmol) en 10 mL de THF:H2O (1:1) se le agregó LiOH.HzO (0,15 g, 3,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Luego, el pH de la mezcla de reacción se llevó en el intervalo de 3 a 4 con HCl 2N y se extrajo con una mezcla de DCM/metanol. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionarI-100como un sólido blanco (0,42 g, 93 %). MS (ESI) m/z = 257,1 [M+H]+.
Los si uientes intermedios ácidos se sintetizaron usando el rotocolo eem lificado araI-98.
Síntesis de ácido 6-propil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,2-a]piridin-2-carboxílico (I-189)
A una solución de ácido<6>-cidopropilimidazo [1,2-a]piridin-2-carboxílico (I-187,0,05 g, 0,24 mmol) en etanol<( 8>mL) se le agregó Pd-C al 10 % (0,03 g) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de completar la reacción [monitoreada por LCMS], la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseadoI-189como un semisólido amarillo (0,055 g) que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI) m/z = 209,2 (M+H)+.
Síntesis de ácido 7-propil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,2-a]piridin-2-carboxílico (I-190)
A una solución de ácido 7-ciclopropilimidazo [1,2-a]piridin-2-carboxílico(1188,0,1 g, 0,49 mmol) en etanol (10 mL) se le agregó Pd-C al 10 % (0,03 g) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de completar la reacción [monitoreada por LCMS], la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto deseadoI-191en forma de semisólido amarillo que se usó para el siguiente paso sin purificación adicional (0,09 g). MS (ESI) m/z = 209,1 (M+H)+.
Síntesis de ácido 7-isopropil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,2-a]pirazina-2-carboxílico (1-192)
Paso 1: Imidazo [1,2-a] pirazina-2-carboxilato de etilo (A71)
A una solución de pirazin-2-amina (A70,2,0 g, 2,10 mmol) y 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo (A15,3,0 mL, 2,30 mmol) en etanol (15,0 mL) se le agregó, HCl (1,0 mL) a 0 °C y se agitó durante 12 h a 95 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida seguido de la adición de agua (10 mL), la mezcla luego se extrajo con DCM y la capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCOs y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó mediante un purificador combi-flash con metanol al 3 % en diclorometano como eluyente para proporcionar el producto deseadoA71en forma de un sólido amarillo (0,4 g, 10 %).<1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz)<8>1,31 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 4,33 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 7,96 (d,J=4,4 Hz, 1H), 8,57 (d,J= 4,0 Hz, 1H),<8 , 6 6>(s, 1H), 9,15 (s, 1H); MS (ESI) m/z = 192,1 (M+H)<+>.
Paso 2: 5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo [1, 2-a] pirazina-2-carboxilato de etilo (A-72)
A una solución de imidazo [1, 2-a] pirazina-2-carboxilato de etilo (A71,0,25 g, 1,30 mmol) en metanol (15,0 mL) se le agregó PtO<2>(0,1 g). Luego, la mezcla de reacción se agitó 12 horas en atmósfera de H<2>. Después de completar la reacción (monitoreada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y la capa orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseadoA-72como un aceite viscoso (0,22 g,<88>%).1H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz)<8>1,22 (t,J= 7,2 Hz, 3H), 2,71 (bs, 1H), 3,00 (t,J=6,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,90 (t,J= 6,0 Hz, 2H), 4,16 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 9,15 (s, 1H); MS (ESI) m/z = 196,2 (M+H)+.
Síntesis de 7-isopropil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo [1, 2-a] pirazina-2-carboxilato de etilo (A73)
A una solución de 5,<6>, 7,<8>-tetrahidroimidazo [1, 2-a] pirazina-2-carboxilato de etilo (A72,0,2 g, 1,02 mmol) en metanol (10,0 mL) se le agregó acetona (0,11 mL, 1,55 mmol) seguido de una cantidad catalítica de ácido acético (0,1 mL) a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Se añadió lentamente ciano borohidruro de sodio (0,13 g, 2,05 mmol) y se agitó adicionalmente durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida seguido de la adición de agua (10 mL) y luego se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCOs y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó mediante purificador combi-flash con metanol al 3 % en diclorometano como eluyente para proporcionar el producto deseadoA73como un aceite amarillo (0,21 g,<86>%).<1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz)<8>1,03 (d,J= 7,6 Hz,<6>H), 1,22 (t,J= 4,0 Hz, 3H), 2,81-2,87 (m, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,95 (t,J= 6,0 Hz, 2H), 4,17 (q,J=7,2 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H); MS (ESI) m/z = 238,2 (M+H)<+>.
Síntesis de ácido 6-fenil-5,6-dihidro-8H-imidazo [2,1-c][1,4] oxazina-2-carboxílico (I-193)
A una solución agitada de 6-fenilmorfolin-3-ona (A11,3,5 g, 20,0 mmol) en 100 mL de THF seco se le agregó reactivo de Lawsson (4,86 g, 12,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente, luego se agregó HCl<6>N (22,0 mL) y se agitó adicionalmente durante otros 10 min. La mezcla de reacción se concentró y el concentrado se agitó con una mezcla de DCM /sat. NaHCOs. La capa orgánica separada se secó con Na<2>SO<4>anhidro y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante combiflash usando acetato de etilo al 25 %/hexano para proporcionar el productoB51como un sólido blancuzco (2,5 g, 65,7 %). MS (ESI) m/z = 194,0[M+H] .
Paso 2: 5-(metiltio)-2-fenil-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazina (A76)
A una solución agitada de 6-fenilmorfolin-3-tiona (B51,1,0 g, 5,0 mmol) en 50 mL de DCM seco se le agregó tetrafluoroborato de trimetil oxonio (1,3 g,<8 , 6>mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se inactivó con solución saturada de K<2>CO<3>(22,0 mL) a -10 °C y se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se secó con Na<2>SO<4>anhidro y se evaporó a presión reducida para proporcionar el productoB52como un sólido amarillo (0,950 g, 88,78 %). MS (ESI) m/z = 208,1[M+H] .
Paso 3: Clorhidrato de 6-fenil-5,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3-amina (B53)
A una solución agitada de 5-(metiltio)-2-fenil-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazina (B52,0,950 g, 0,45 mmol) en 20 mL de MeOH (1,3 g,<8 , 6>mmol) se le agregó cloruro de amonio (0,294 g, 0,55 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Después de completar la reacción, se concentró para proporcionarA77como un producto sólido blancuzco (1,05 g) que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso. Ms (ESI) m/z = 177,1[M+H] .
Paso 4: 6-fenil-5,6-dihidro-8H-imidazo [2,1-c][1,4]oxazina-2-carboxilato de etilo (A78)
A una solución agitada de clorhidrato de 6-fenil-5,6-dihidro-2H-1,4-oxazin-3-amina (A77,0,65 g 0,30 mmol) en EtOH : dioxano (10:10 mL) se le agregó bromopiruvato de etiloA15(0,5 mL, 0,36 mmol), seguido de NaHCOs (0,772 g, 10,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 16 h a<100>°C y luego se concentró. El concentrado se lavó tres veces con 30 mL de acetato de etilo/agua (8:2). La capa orgánica separada se secó con Na<2>SO<4>anhidro y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante combiflash usando acetato de etilo al 25 %/hexano para proporcionarA78como un sólido pegajoso marrón (0,2 g). MS (ESI) m/z = 273,1[M+H] .
Paso 5: Ácido 6-fenil-5,6-dihidro-8H-imidazo [2,1-c][1,4] oxazina-2-carboxílico (I-193)
A una solución agitada de 6-fenil-5,6-dihidro-8H-imidazo [2,1-c][1,4]oxazina-2-carboxilato de etilo (A78,0,2 g, 0,08 mmol) en 30 mL de MeOH:THF:H<2>O (1:1:1) se le añadió LiOH.HzO (0,041 g, 10,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y luego se evaporó a sequedad. El pH de la solución acuosa se ajustó a 4 usando HCl diluido y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado1-192como un sólido amarillo pálido (0,2 g). MS (ESI): m/z = 245,0 [M+H]+.
Síntesis de ácido 6-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c] [1,4] oxazina-2-carboxílico (I-193)
Usando el procedimiento para la síntesis deI193,se sintetizó el compuesto I194
Síntesis de (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol(I-195)
Preparado de acuerdo con los protocolos seguidos para el compuestoI-2
Además, los compuestos de la Fórmula I se prepararon utilizando los intermedios anteriores.
N (3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 1)
A una solución de ácido carboxílico (1-102,0,2 g, 0,86 mmol) en DMF<( 8>mL) se agregó DIPEA (0,45 mL, 2,60 mmol) seguido de EDC.HCl (0,333 g, 1,73 mmol) y HOBt (0,266 g, 1,73 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h seguido de la adición de 1-amino-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (I1,0,179 g, 0,86 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La reacción se monitoreó hasta la finalización de los materiales de partida (LC/MS) y luego se concentró a presión reducida. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol al 10 % en diclorometano como eluyente para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (27 mg,<8>%). 1H NMR (DMSO-cfe 400 MHz, ppm)-<8>9,23 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,68 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,54 (d,J= 10 Hz, 1H,), 7,12-7,04 (m, 3H), 6,99 (d,J= 5,6Hz, 1H,), 4,92 (d,J= 4,4 Hz, 1H,), 3,90 (d,J= 5,2 Hz, 1H,), 3,61 (s, 2H), 3,47 - 3,43 (m, , 2H), (2 protones se fusionan con el pico de agua-DMSO), 2,81 (d,J=4,8 Hz, 2H,), 2,77 - 2,73 (m, 1<h>), 2,69 - 2,65 (m, 1H); MS (ESI) m/z =419,2 [M+H]+.
W-(3-(3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-M)-2-hidroxipropM)-6-metilimidazo[1,2-a]piridm-2-carboxamida (Ejemplo 2)
<1>H NMR (DMSO-da, 400 MHz, ppm)- (sal de TFA): 58,33 (bs,1H), 8,16-8,23 (m, 1H,excluido el protón de TFA), 7,40 (d,J= 9,2Hz, 1H), 7,17 (d,J= 8,4Hz, 1H), 7,01-7,09 (m, 3H), 6,96-7,04 (m, 1H), 6,42-6,46 (m, 1H), 4,89-4,91 (m, 1H), 3,83-3,89 (m, 1H), 3,55-3,61 (m, 2H), 3,41-3,47 (m, 1H), 2,78-2,84 (m, 2H), 2,65-2,73 (m, 2H), 2,25 (s, 3H) y 3 de los protones alifáticos fusionados debajo del pico DMSO/H<2>O; MS (ESI) m/z =<3 6 5 , 3>[M+H] .
W-(2-(3,4-dih¡dro¡soqumolm-2(1H)-M)-1-h¡droxietM)-7-(4-fluorofeml) imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 3)
Rendimiento 5,8 %.<1>H NMR (D M S O d 400 MHz, ppm): 58,60 (d,J= 6,8Hz, 1H), 8,28-8,37 (m, 2H), 7,82-7,85 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,32-7,36 (m, 3H), 7,04-7,12 (m, 3H), 7,00-7,02 (m, 1H), 4,94 (bs, 1H), 3,86-3,91 (m, 1H), 3,55-3,62 (m, 2H), 3,43-3,49 (m, 1H), 3,27-3,35 (m, 1H), 2,74-2,84 (m, 2H), 2,69-2,74 (m, 2H) y 2 de los protones alifáticos fusionados con el pico DMSO/H<2>O; MS (ESI) m/z =445,2 [M+H] .
(S)-N (3-(3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-2-h¡drox¡prop¡l)-6-(1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)¡m¡dazo [1,2-a]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da (Ejemplo 4)
Rendimiento 6 %.<1>H NMR (DMSO-d<6 ,>400 MHz, ppm):58,80 (s, 1H), 8,22 (d, 2H,J= 6,4 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J= 9,2 Hz), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 3H), 7,06-6,98 (m, 2H), 4,20-4,10 (m, 2H), 3,70-3,64 (m, 1H), 3,48-3,40 (m, 1H), 2,82-2,75 (m, 2H), 2,91-2,87 (m, 1H), 1,42-1,38 (m, 3H), 1,30-1,20 (m, 3H), 1,15-1,10 (m, 1H), 0,90-0,80 (m, 3H); MS (ESI) m/z =445,2 [M+H]<+>.
(S)-N-(3-(3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-2-h¡drox¡prop¡l)-6-(5-prop¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da (Ejemplo 5)
Rendimiento 13,75 %.<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz, ppm):5 9,34 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,80 (d,J=9,2 Hz, 1H), 7,64 (d,J=9,2 Hz, 1H), 7,08 (bs, 3H), 7,00 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 3,90-3,89 (m, 1H), 3,61(s, 2H), 3,47-3,43 (m, 1H), (2 H, protón fusionado con el pico de DMSO/H<2>O), 2,99 (t,J=6,8 Hz, 2H), 2,82 (s, 2H), 2,73-2,64 (m, 3H), 1,84-1,78 (q, 2H), 0,98 (t,J= 7,2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z =461,1 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-2-h¡drox¡prop¡l)-6-(5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da (Ejemplo 6)
Rendimiento 25 %. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz, ppm<) : 6>9,34 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,33 (bs, 1H), 7,79 (d,J=9.6 Hz, 1H), 7,64 (d,J=9,6 Hz, 1H), 7,08-7,06 (m, 3H), 7,01 (d,J=<6 , 8>Hz, 1H), 4,93 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 3,91-3,90 (m, 1H), 3,61(s, 2H),<3>,<4 7>-<3 , 4 4>(m, 1H) (4H, protón fusionado con el pico de DMSO), 2,83 (s, 2H), 2,77-2,74 (m, 1H), 2,67 (s, 3H); MS (ESI) m/z =433,0 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo [1,2-a] piridin-2-carboxamida (Ejemplo 7)
Rendimiento 3,2 %.<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz, ppm<) : 6>9,50 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,36 (t,J=7,6 Hz, 1H), 7,84 (d,J=9,2 Hz, 1H), 7,69 (d,J=9,2 Hz, 1H), 7,08-7,06 (m, 3H), 7,00 (d,J=<6 , 8>Hz, 1H), 4,92 (d,J=4,4 Hz, 1H), 3,91-3,90 (m, 1H), 3,61(s, 2H), 3,47-3,44 (m, 1H), 3,4 (m, 3H, protón fusionado con el pico DMSO/H<2>O), 2,82-2,77 (m, 2H), 2,73-2,64 (m, 2H); MS (ESI) m/z =487,1 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoqumoMn-2(1W)-M)-2-hidroxipropN)-6(trifluorometN) imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 8)
Rendimiento 10 %.<1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz, ppm)-<6>9,24 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,38 (bs, 1H), 7,68 (d,J =9,6 Hz, 1H), 7,54 (d,J =9,2 Hz, 1H), 7,12-7,04 (m, 3H),7,02-6,97 (m, 1H), 4,94 (bs, 1H), 3,96-3,87 (m,1H), 3,66-3,55 (m, 2H), 3,50 - 3,42 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 2H), 2,78 - 2,72 (m, 2H), 2,70 - 2,64 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 419,2.
N-(3-(3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-M)-2-hidroxipropM)-6-metoxNmidazo [1,2a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 9)
Rendimiento 25 %.<1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz, ppm<) : 6>8,246 - 8,241 (m, 1H), 8,21 (s, 1H),8,19 - 8,16 (m, 1H), 7,40 (d,J=<8>Hz, 1H), 7,10 - 7,04 (m, 4H), 7,00 - 6,99 (m, 1H), 4,91 (d,J=<8>Hz, 1H), 3,90 - 3,86 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,58 3,60 (m, 2H), 3,48 - 3,41 (m, 1H), 3,30 - 3,24 (m, 1H) (1 protón se fusiona con el pico de agua/DMSO), 2,88 - 2,82 (m, 2H), 2,76 - 2,71 (m, 1H), 2,69 - 2,63 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H); MS (ESI) m/z =381,2 [M+H]<+>.
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-fenilimidazo [1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 10)
A una solución agitada de ácido 6-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (I31,0,1 g, 0,42 mmol) en DMF se le agregó el compuesto (I1,0,095 g, 0,46 mmol) seguido de DIPEA (0,3 mL, 1,72 mmol), HATU (0,18 g, 0,46 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La purificación se realizó mediante HPLC preparativa para proporcionar elEjemplo 10como un sólido blanco (0,02 g, 11 %). 1H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz, ppm<) : 6>8,94 (s, 1H), 8,54 (br, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,76 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,69 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H), 7,50(t,J= 7,6 Hz, 2H), 7,44 -7,38 (m, 1H), 7,29-7,20 (m, 3H), 7,18-7,14 (m, 1H), 4,92 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 4,58-4,47 (m, 21H), 4,40-4,30 (m, 1H), 4,27 4,17 (m, 1H), 3,45-3,38 (m, 3H), 3,36-3,28 (m, 1H), 3,24-3,12 (m, 2H), 3,11-2,94 (m, 2H); MS (ESI) m/z=427,2 [M+H]+.
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(4-fluorofenil) imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 11)
Rendimiento 15 %. 1H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz, ppm<) : 6>8,90 (br, 1H), 8,33-8,26 (m, 2H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,66 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,57 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,34 (t,J=<8 , 6>Hz, 2H), 7,11-7,05 (m, 3H), 7,04-6,99 (m, 1H), 4,93 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 3,94-3,87 (m, 1H), 3,58-3,62 (m, 2H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,51-3,44 (m, 1H), 3,36-3,23 (m, 1H), 2,87-2,81 (m, 3H), 2,79-2,73 (m, 2H), 2,72-2,64 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 445,2 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-isopropilimidazo [1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 12)
Rendimiento 7 %. 1H NMR (DMSO-cfe 400 MHz, ppm<) : 6>8,38 (s, 1H), 8,24 (bs, 2H), 7,43 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,30 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,11-7,04 (m, 3H), 7,03-6,98 (m, 1H), 4,92 (s, 1H), 3,89 (bs, 1H), 3,68-3,57 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 3H), 2,96 2,88 (m, 1H), 2,87-2,80 (m, 2H), 2,79-2,72 (m, 2H), 2,70-2,62 (m, 1H), 1,23 (d,J= 5,6 Hz,<6>H);MS (ESI) m/z = 393,1[M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 13)
Rendimiento 22 %. 1H NMR (DMSO-d6,400 MHz, ppm<) : 6>8,21 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,85 (bs, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,20-7,10 (m, 3H), 7,02 (d,J=<6 , 8>Hz, 1H), 4,23 (bs, 1H), 4,03 (d,J= 14,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,87 (d,J= 15,2 Hz, 1H), 3,78-3,69 (m, 1H), 3,58-3,50 (m, 1H), 3,18-3,09 (m, 1H), 3,06 2,96 (m, 3H), 2,88-2,78 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 431,2 [M+H]+.
(S)-6-(4-cianofenil)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil) imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 14)
Rendimiento 10 %.<1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz, ppm<) : 6>8,90 (s, 1H), 8,33-8,26 (m, 2H), 7,78-7,71 (m, 2H), 7,66 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,57 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,34 (t,J=<8 , 8>Hz, 2H), 7,13-7,05 (m, 3H), 7,03-6,98 (m, 1H), 4,94 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 3,98-3,86 (m, 1H), 3,68-3,58 (m, 2H), 3,50-3,42 (m, 2H), 3,36-3,24 (m, 1H), 2,84 (s, 2H), 2,80-2,72 (m, 1H), 2,70-2,62 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 445,2 [M+H]<+>.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 18)
A una solución agitada de ácido 6-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (I39,0,10 g, 0,35 mmol) en DCM (10 mL) se le agregó el compuestoI2(0,093 g, 0,45 mmol) y trietilamina (0,16 g, 1,65 mmol). Luego, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agregó T<3>P (0,28 g, 0,881 mmol) a la misma temperatura. Después, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna con columna de gel de sílice usando metanol en DCM como eluyente para proporcionar elEjemplo 18como un sólido blancuzco. Rendimiento: 15,5 mg (9 %). 1H NMR (DMSO-cfe, 400 M<hz>, ppm<) : 8>8,80 (s, 1H), 8,27 (bs, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,18(s,1H), 7,87 (s, 1H), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,09 (s, 3H), 7,02(s, 1H), 4,94 (bs, 1H), 3,93 (d,J=<6 , 8>Hz, 3H), 3,63 (s,2H), 3,49-3,43 (m,1H), 2,84 (s, 4H), 2,16-2,09 (m, 2H), 0,85 (d,J=<6>Hz,<6>H) (3 protones se fusionan con el pico de DMSO/H<2>O); MS (ESI) m/z =473,3 [M+H]+.
(S)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 19)
Rendimiento 3,2 %. 1H NMR (CD<3>O D C 400 MHz, ppm<) : 8>8,44 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,44 (d, 1H,J= 9,6 Hz), 7,10-7,07 (m, 3H), 7,01 (d, 1H,J=<6 , 8>Hz), 4,32 (s, 2H), 4,13-4,10 (m, 1H), 3,94 (t, 2H,J= 10,4 Hz), 3,78 (s, 2H), 3,62-3,58 (m, 1H), 3,52-3,47 (m, 1H), 2,93-2,91 (m, 3H), 2,72-2,71 (m, 2H), 1,44-1,40 (m, 1H), 1,34-1,28 (m, 1H), 0,94 0,89 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 433,2 [M+H]+.
N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 20)
Rendimiento 3,2 %. 1H NMR (CD3OD,400 MHz<) 8 8 , 6 8>(s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,08-7,06 (m, 3H), 7,01-7,00 (m, 1H), 5,09-05,06 (m, 1H), 4,17-4,11 (m, 2H), 4,09-4,06 (m, 2H), 3,95-3,90 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,63-3,58 (m, 1H), 3,52-3,47 (m, 1H), 2,93-2,91 (m, 2H), 2,88-2,87 (m, 2H), 2,68-2,64 (m, 2H), 2,53- 2,47 (m, 1H), 2,40-2,36 (m, 1H); MS (ESI) m/z =487,2 [M, 2H] .
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 21)
1H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz, ppm)-<8>13,05 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,29-8,23 (m, 3H), 7,94 (bs, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 9,96 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 9,36 Hz), 7,11-7,04 (m, 4H), 4,97 (bs, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,48-3,45 (m, 2H), 3,40-3,30 (m, 2H), 2,86-2,77 (m, 5H). MS (ES) m/z : 417,12 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 22)
1H NMR (DMSO-da, 400 MHz, ppm)-<6 8 , 86>(s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,3 (bs, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,53 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 7,1 (bs, 3H), 7,03 (bs, 1H), 5,61 (t,J= 6,7 Hz, 1H), 4,97-4,9 (m, 5H), 3,92 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 3,63 (bs, 2H), 3,5-3,44 (m, 1H), 3,29 (s, 1H), 2,85 (bs, 2H), 2,75-2,66 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z : 473,19 [M+H]+.
(S)-6-(1-(1-acetilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-
1H NMR (DMSO-cfe 400 MHz, ppm)<6>9,82 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,57-8,52 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,26-7,19 (m, 4H), 5,92 (bs, 1H), 5,31-5,25 (m, 1H), 4,62-4,52 (m, 2H), 4,43-4,30 (m, 3H), 4,23-4,11 (m, 2H), 3,55-3,43 (m, 3H), 3,32-2,94 (m, 5H), 1,83 (s, 3H). LC-MS (ES) m/z: 514,26 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 24)
1H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz, ppm)-<6>9,79 (bs, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,60 (bs, 2H), 7,85 (dd,J= 9,4, 1,2 Hz, 1H), 7,76 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 7,28-7,17 (m, 4H), 5,9 (bs, 1H), 4,6-4,52 (m, 2H), 4,43-4,33 (m, 2H), 4,25 (bs, 2H), 3,75-3,69 (m, 1H), 3,43 3,36 (m, 2H), 3,23-3,19 (m, 1H), 3,06-3,02 (m, 1H), 1,4 (d,J=6,9 Hz,<6>H). LC-MS (ES) m/z : 461,16 [M+H]+.
(S)-6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 25) 1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>9,31 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,36 (t,J= 5,4 Hz, 1H), 7,77 (dd,J= 9,4, 1,3 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 7,1-7,01 (m, 4H), 4,95 (d,J= 3,8 Hz, 1H), 3,91 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 3,62 (bs, 2H), 3,49-3,43 (m, 1H), 3,35-3,31 (m, 1H), 2,84 (s, 2H), 2,85-2,66 (m, 3H), 2,41-2,35 (m, 2H), 1,35-1,3 (m, 2H), 1,23-1,19 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z = 459,14 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo-26)
1H NMR (DMSO-da, 400 MHz, ppm)<6>8,42 (s, 1H), 8,26 (s, 2H), 7,46 (d, J = 8,96 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,12 7,05 (m, 4H), 4,99 (bs, 1H), 3,99-3,96 (dd, J = 7,28 Hz, 3,32 Hz, 3H), 3,78 (bs, 2H), 3,53-3,39 (m, 4H), 3,05-2,66 (m, 7H), 1,80 (d, J = 11,40 Hz, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z : 435,19 [M+H]+.
(S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 27)
<1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz, ppm)<6>8,40 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (bs, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 9,44 Hz), 7,31 (d, 1H, 9,36 Hz), 7,18-7,04 (m, 4H), 5,16 (bs, 1H), 4,54 (m, 4H), 3,52-3,41 (m, 1H), 3,40-3,38 (m, 1H), 3,05-3,00 (m, 3H), 3,00-2,87 (m, 3H), 2,86-2,76 (m, 3H), 2,73-2,66 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,69-1,49 (m, 2H). LC-MS (ES) m/z : 476,18 [M+H]<+>.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(2-metilpirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 28)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>9,07 (m, 2H), 8,34 (m, 2H), 7,77 (dd, J<1.3>= 9,4 Hz, J<1.2>= 1,4 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 7,09 (m, 3H), 7,03 (bs, 1H), 4,96 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,85 (bs, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,68 (bs, 5H), 2,54 (m, 1H). LC-MS (ES) m/z = 443,14 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 29)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>8,99 (s, 1H),<8 , 8>(d,J= 1,9 Hz, 1H), 8,32 (bs, 2H), 8,01 (dd, J<1.3>= 8,0 Hz, J<1.2>= 2,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J<1.3>= 9,4 Hz, J<1.2>= 1,4 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 7,39 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,09 (m, 3H), 7,02 (bs, 1H), 5,0 (bs, 1H), 3,92 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,35 a 3,25 (m, 3H), 2,85 (bs, 1H), 2,75-2,68 (m, 2H), 2,53 (s, 3H). LC-MS (ES) m/z = 442,16 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(6-metilpiridazin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 30)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 59,46 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,16 (d,J =8,7 Hz, 1H), 8,1 (d,J =9,6 Hz, 1H), 7,73 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,68 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,1 (m, 4H), 5,0 (bs, 1H), 3,98 (bs, 1H), 3,66 (bs, 2H), 3,5-3,3 (m, 4H), 2,89 (bs, 4H), 2,69 (s, 3H). LC-MS (ES) m/z = 443,23 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(2-metiltiazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 31)
Rendimiento: 0,05 g (8,2 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 58,89 (s, 1H), 8,32 (bs, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,67 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 7,1 (bs, 3H), 7,02 (bs, 1H), 4,98 (bs, 1H), 3,92 (bs, 1H), 3,64 (bs, 2H), 3,49 3,43 (m, 1H), 3,32 (bs, 2H), 2,85 (bs, 2H), 2,79-2,77 (m, 2H), 2,7-2,66 (m, 4H). LC-MS (ES) m/z = 448 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(4,5-dimetiltiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 32)
LC-MS (ES) m/z : 462,16 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz, ppm)-59,19 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,32 (dd, 1H, J = 11,0 Hz, J = 5,64), 7,74 (d, 1H, J = 9,44 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 9,48 Hz), 7,10-7,01 (m, 4H), 4,95 (bs, 1H), 3,92 (bs, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,44-3,50 (m, 1H), 3,44-3,30 (m, 1H), 2,84-2,79 (m, 2H), 2,71-2,68 (m, 1H), 2,67-2,71 (m, 1H), 2,50-2,41 (m, 2H), 2,41 (s, 3H) 2,33 (s, 3H).
(S)-6-(5-cloropiridin-2-il)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 33)
LC-MS (ES) m/z : 462,10 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz, ppm) 59,41 (s, 1H), 8,74 (d, 1H, J = 2,0<8>Hz), 8,58 (bs, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,12-8,05 (m, 3H), 7,71 (d, 1H, J = 9,48 Hz), 7,28-7,17 (m, 4H), 5,93 (bs, 1H), 4,61-4,52 (m, 1H), 4,43 4,34 (m, 1H), 4,33-4,24 (m, 1H), 3,75-3,69 (m, 1H), 3,44-3,33 (m, 3H), 3,24-3,21 (m, 2H), 3,07-2,98 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 34)
LC-MS (ES) m/z = 458,17 [M+H]+. H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,81 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,19 (d,J = 2,4 Hz,1H), 7,81 (dd J<1.3>= 9,4 H z J = 2,6 Hz, 1H), 7,6 (s, 2H), 7,12 (bs, 4H), 6,53 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 4,02 (bs, 4H), 3,51 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 2,92 (bs, 5H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 35)
LC-MS (ES) m/z : 458,16 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz, ppm)<8>9,10 (s, 1H), 8,34-8,31 (m, 2H), 7,83 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 7,10-7,09 (m, 3H), 7,03 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,61 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 4,96 (bs, 1H), 3,93 (d, J = 4,84 HZ, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,49-3,46 (m,<6>H), 2,84-2,76 (m, 5H).(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 36)
LC-MS (ES) m/z : 432,11 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz, ppm<) - 8>9,12 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,31 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 7,74 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 7,6 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 7,09 (bs, 3H), 7,02 (bs, 1H), 4,96 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,92-3,91 (m, 1H), 3,62 (bs, 2H), 3,49-3,46 (m, 1H), 3,32 (bs, 1H), 2,84 (bs, 2H), 2,77-2,72 (m, 1H), 2,71-2,66 (m, 1H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 37)
LC-MS (ES) m/z : 432,39 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz, ppm<) - 8>9,12 (s, 1H), 8,718 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,312 (t, J=5,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,44 Hz, 1H), 7.,60 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,10-7,01 (m, 4H), 4,95 (d, J=4,6 Hz, 1H), 4,91-4,84 (m, 1H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,49-3,44 (m, 2H), 2,84-2,70 (m, 5H), 2,18-2,15 (m, 1H), 1,55 (d, J =<6 , 6 8>Hz,<6>H).
(S)-N2-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2,6-dicarboxamida (Ejemplo 38)
LC-MS (ES) m/z : 408,01 [M+H]+.1H NMR (D M S O d 400 MHz, ppm) 59,11 (s, 1H), 8,59 (dd, J = 4,08 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,35 (d, J = 4,92 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,44 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 9,44 Hz, 1H), 7,09-7,01 (m, 4H), 4,95 (d, J = 4,0Hz, 1H), 3,91 (d, J = 4,96 Hz, 1H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,49-3,45 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,84-2,80 (m, 1H), 2,77-2,73 (m, 3H), 2,69-2,50 (m, 3H).
(S)-6-acetamido-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 39)
LC-MS (ES) m/z : 406,14 [M+H]+ 1H NMR (D M S O d 400 MHz, ppm)-5 10,11 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,27 (bs, 1H), 7,50 (d, J = 9,56 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,64 Hz, 1H), 7,13-7,07 (m, 4H), 5,01 (bs, 1H), 3,97-3,42 (m, 5H), 2,89-2,66 (m, 5H), 2,08 (s, 3H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-sulfamoilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 40)
LC-MS (ES) m/z = 430,17 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 59,18 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,37 (bs, 1H), 7,68-7,59 (m, 4H), 7,09 (bs, 3H), 7,02 (bs, 1H), 4,96 (bs, 1H), 3,92 (bs, 1H), 3,62 (bs, 2H), 3,48-3,45 (m, 1H), 2,84 (bs, 2H), 2,78-2,69 (m, 4H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(metilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 4 l)
LC-MS (ES) m/z : 444,15 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz, ppm) 59,77 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,28 (bs, 1H), 7,51 (d, J = 9,64 Hz, 1H), 7,22 (d, J =<8 , 68>Hz, 1H), 7,11-7,04 (m, 4H), 4,99 (bs, 1H), 3,92 (bs, 1H), 3,65 (bs, 2H), 3,47-3,42 (m, 1H), 3,32-3,30 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,85-2,58 (m,<6>H).
((S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxamida (Ejemplo 42)
LC-MS (ES) m/z : 420,21 [M+H]+. 1H NMR (D M S O d 400 MHz, ppm) 59,66 (s, 1H), 8,97 (d, J = 2,36Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 12,04 Hz, 6,04Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,08-7,02 (m, 4H), 4,97 (bs, 1H), 3,94 (bs, 1H), 3,63 (bs, 2H), 3,53-3,47 (m, 1H), 3,32-3,25 (m, 1H), 2,82-2,66 (m,<6>H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxamida (Ejemplo 43)
LC-MS (ES) m/z : 433,25 [M+H]+. 1H NMR (D M S O d 400 MHz, ppm) 59,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 2,24 Hz, 1H),<8 , 6 8>(bs, 1H), 8,26 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,28-7,09 (m, 4H), 5,92 (bs, 1H), 4,61-4,56 (m, 1H), 4,52-4,39 (m, 1H), 4,25 (bs, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,24-3,21 (m, 1H), 3,07-2,98 (m, 4H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxamida (Ejemplo 44)
LC-MS (ES) m/z : 459,26 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz, ppm) 59,46 (s, 1H), 9,03 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 8,39 (bs, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,08 Hz, 1H), 7,08-7,02 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 6,65 (d, J = 6,96 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 4,56 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 5,92 HZ, 1H), 3,62 (d, J = 3,16 Hz, 2H), 3,57-3,47 (m, 5H), 3,31-3,26 (m, 2H), 2,82-2,68 (m, 4H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Ejemplo 45)
LC-MS (ES) m/z : 432,17 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz, ppm) 58,98 (s, 1H), 8,85 (s, 1 H), 8,48 (dd, J = 12,24 Hz, J = 5,24 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,10-7,00 (m, 4H), 4,97 (d, J = 3,72Hz, 1H), 3,94-3,91 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,58-3,43 (m, 1H), 3,37-3,31 (m, 1H), 2,88-2,83 (m, 2H), 2,79-2,67 (m, 2H), 2,57-2,49 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 46)
LC-MS (ES) m/z : 432,16 [M+H]+. 1H NMR (D M S O d 400 MHz, ppm) 58,47(d, J = 6,60 Hz, 2H), 8,35 (dd, J = 10,24 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,56 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,56 Hz, 1H), 7,10-7,01 (m, 4H), 4,97 (d, J = 3,32 Hz, 1H), 3,92 (s, 4H), 3,66-3,59 (m, 2H), 3,51-3,45 (m, 1H), 3,34-3,29 (m, 1H), 2,84-2,79 (m, 2H), 2,75-2,67 (m, 2H), 2,56-2,49 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Ejemplo 47)
LC-MS (ES) m/z : 459,24 [M+H]+ 1H NMR (D M S O d 400 MHz, ppm) 59,33 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 11,72 Hz, 5.52 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 4H), 7,01 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 7,12 Hz, 1.52 Hz, 1H), 4,96 (bs, 1H), 3,96-3,91 (m, 1H), 3,67-3,58 (m, 2H), 3,46 (s, 4H), 3,39-3,31 (m, 1H), 2,84 (d, J = 4,84 Hz, 2H), 2,76-2,70 (m, 2H), 2,57-2,50 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 48)
LC-MS (ES) m/z : 459,19 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz, ppm)-58,69 (s, 1H), 8,43 (dd, J = 10,20 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,68 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,64 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,04 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,09 (s, 3H), 7,02 (d, J = 5,80 Hz, 1H),<6 , 8 8>(d, J =<6 , 8 8>Hz, 1H), 4,97 (d, J = 4,44 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 5,52 Hz, 1H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,49 (s, 4H), 3,36-3,28 (m, 1H), 2,84 (d, J = 4,88 Hz, 2H), 2,79-2,69 (m, 2H), 2,54-2,5 (m, 2H).
(S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 49)
LC-MS (ES) m/z : 477,26 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz, ppm)-58,50 (s, 1H), 8,34 (t, J = 5,56 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,56 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 7,09-7,01 (m, 4H), 4,96 (bs, 1H), 4,52 (d, J = 12,88 Hz, 1H), 3,95-3,92 (m, 2H), 3,62-3,57 (m, 2H), 3,49-3,44 (m, 1H), 3,31-3,07 m, 3H), 2,83-2,61 (m,<6>H), 2,01 (s, 3H), 1,92 (t, J = 11,56 Hz, 2H), 1,70 1,64 (m, 1H), 1,52-1,47 (m, 1H), 1,07-1,02 (m, 1H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 50)
LC-MS (ES) m/z = 420,14 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,83 (bs, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,74 (d,J =4,2 Hz, 1H), 8,5 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 7,8 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 7,28-7,19 (m, 4H), 5,93 (bs, 1H), 4,6-4,52 (m, 1H), 4,41-4,35 (m, 1H), 4,25 (bs, 1H), 3,75-3,69 (m, 1H), 3,33 (bs, 2H), 3,24-3,21 (m, 2H), 3,06-2,98 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Ejemplo 51)
LC-MS (ES) m/z : 459,23 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz, ppm)<8>8,99 (s, 1H), 8,51 (bs, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,01-7,98 (dd, J = 9,48 Hz, 2,04 Hz, 1H), 7,10-7,07 (m, 3H), 7,01 (d, J = 6,76 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 9,48 Hz, 1H), 4,98 (bs, 1H), 3,93 (bs, 1H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,48-3,44 (m, 1H), 3,37-3,32 (m, 1H), 2,85-2,67 (m, 4H), 2,55-2,49 (m, 2H).
(S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Ejemplo 52)
LC-MS (ES) m/z : 477,32 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz, ppm)<8>9,11 (s, 1H),<8 , 6 6>(bs, 1H), 8,47 (d, J = 4,64 Hz, 2H), 7,26-7,18 (m, 4H), 5,90 (bs, 1H), 4,59-4,38 (m, 2H), 4,23 (bs, 1H), 3,95-3,92 (m, 1H), 3,75-3,68 (m, 1H), 3,34-2,92 (m,<8>H), 2,66-2,62 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,96-1,89 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 1H), 1,61-1,49 (m, 1H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Ejemplo 53)
LC-MS (ES) m/z = 420,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,32 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 8,61 (bs, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,1-7,0 (m, 4H), 4,97 (bs, 1H), 3,94 (bs, 1H), 3,63 (bs, 2H), 3,5-3,35 (m, 2H), 2,84 (bs, 2H), 2,76-2,63 (m, 2H), 2,54 (bs, 1H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-3-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 54)
LC-MS (ES) m/z: 434,21 [M-H]+ 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz, ppm)- 58,48 (t, J=5,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 7,08-6,99 (m, 4H), 4,97 (d, J=4,64 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 5,48 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 2,32 Hz, 2H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,36 (t, J = 5,96 Hz, 1H), 2,84-2,67 (m, 7H), 2,58-2,49 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-3,6-dimetilimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 55)
LC-MS (ES) m/z : 380,25 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz, ppm)-58,83 (s, 1H), 8,43 (dd, J = 5,44 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,05-7,01 (m, 3H), 7,01 (d, J =<6 , 68>Hz, 1H), 4,96 (d, J = 4,68 Hz, 1H), 3,93-3,89 (m, 1H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,48 3,42 (m, 1H), 3,35-3,21 (m, 1H), 52,83 (d, J = 5,04 Hz, 2H), 2,78-2,66 (m, 5H), 2,61-2,45 (m, 5H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-metilimidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 56)
LC-MS (ES) m/z = 366,22 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 58,49 (s, 1H), 8,34 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 7,94 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 7,23 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 7,1 (bs, 3H), 7,03 (bs, 1H), 4,97 (bs, 1H), 3,93 (bs, 1H), 3,64 (bs, 2H), 3,49-3,45 (m, 1H), 2,84 (bs, 4H), 2,72 (bs, 2H), 2,53 (s, 3H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-metilimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Ejemplo 57)
LC-MS (ES) m/z = 366,19 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 58,91 (s, 1H), 8,47 (bs, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,11-7,01 (m, 4H), 5,0 (bs, 1H), 3,94 (bs, 1H), 3,67 (bs, 2H), 3,48-3,42 (m, 1H), 3,37-3,34 (m, 1H), 2,85 (bs, 4H), 2,56 (bs, 2H), 2,42 (s, 3H).
(S)-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 58)
LC-M S (ES) m/z : 443,16 [M+H]+. 1H NMR (D M S O C 400 MHz, ppm) 58,78 (s,1H), 8,41 (s, 1 H), 8,32 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,10-7,00 (m, 5H), 4,96 (d, J = 4,16 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 24,6 Hz, 12,32 Hz, 4H), 3,91 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 3,66-3,62 (m, 2H), 3,48-3,28 (m, 2H), 2 ,84-2,49 (m, 6H).
(S)-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 59)
LC-MS (ES) m/z : 442,23 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz, ppm) 58,20 (dd, J = 10,96 Hz, 5,56 Hz,1H), 8,15 (s, 1 H), 7,85 (s, 1H), 7,43 (d, J = 9,64 Hz, 1H), 7,10-7,08 (m, 4H), 7,02 (d, J = 4,56 Hz, 1H), 6,97-6,95 (dd, J = 9,72 Hz, 1,96 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 4,12 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 24,28 Hz, 12,16 Hz, 4H), 3,90 (d, J = 5,64 Hz, 1H), 3,66-3,62 (m, 2H), 3,48 3,44 (m, 1H), 3,31-3,26 (m, 1H), 2,83-2,69 (m, 4H), 2,49-2,43 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5-(trifluorometil)pirazolor1.5-a1pirimidin-2-carboxamida ( Ejemplo de referencia 60)
LC-MS (ES) m/z : 420,20 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz, ppm) 59,24 (d, J = 7,36 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 10,76 Hz, 5,48 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,08-6,99 (m, 4H), 4,95 (d, J = 4,68 Hz, 1H), 3,97-3,93 (m, 1H), 3,62 (d, J = 6,16 HZ, 2H), 3,57-3,48 (m, 1H), 3,39-3,34 (m, 1H), 2,82-2,78 (m, 2H), 2,77-2,67 (m, 2H), 2,59-2,32 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(3-hidroxioxetan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 61)
LC-MS (ES) m/z : 423,24 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-cfe 400 MHz, ppm) 58,70 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,26 (bs, 1H), 7,57 (d, J = 3,56 Hz, 2H), 7,10-7,01 (m, 4H), 4,96 (bs, 1H), 4,79 (d, J = 6,84 Hz, 2H), 4,72 (d, J = 6,56 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 4,20 Hz, 1H), 3,62 (bs, 2H), 3,49-3,45 (m, 1H), 2,84 (bs, 2H), 2,79-2,66 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxamida (Ejemplo 62)
LC-M S (ES) m/z : 432,25 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz, ppm) 58,82(d, J = 7,28 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,38 (bs, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,36 Hz, 1H), 7,10-7,01 (m, 4H), 6,85 (s, 1H), 4,94 (bs, 1H), 3,91 (s, 4H), 3,63 (bs, 2H), 3,48 3,43 (m, 1H), 3,37-3,28 (m, 1H), 2,83-2.,(m , 4H), 2,54-2,50 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5-(1-metil-2-oxo-1.2-dihidropiridin-4-il)pirazolo[1.5-alpirimidin-2-carboxamida (Ejemplo 63)
LC-MS (ES) m/z : 459,29 [M+H]<+ 1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz, ppm) 59,01 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 9,76 Hz, 1H), 7,87-7,78 (dd, J =<6 , 8 8>Hz, 7,28 Hz, 2H), 7,24-7,00 (m, 7H), 4,95 (s, 1H), 3,95 (d, J = 5,20 HZ, 1H), 3,62-3,59 (m, 2H), 3,49-3,31 (m, 5H), 2,76-2,72 (m, 2H), 2,67-2,58 (m, 2H), 2,58-2,50 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a] pirazina-2-carboxamida (Ejemplo 64)
LC-MS (ES) m/z = 446,34 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 58,91 (s, 1H),<8 , 6 6>(s, 1H), 8,45 (t,J=<8 , 6>Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,1 (bs, 3H), 7,01 (d,J=<8 , 6>Hz, 1H), 4,98 (bs, 1H), 3,95-3,93 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,63 (bs, 2H),<3>,<4 7>-<3 , 44>(m, 1H), 3,35-3,31 (m, 1H), 2,85 (bs, 2H), 2,79 (bs, 4H), 2,71 (bs, 1H), 2,56 (bs, 1H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-3-metil-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a] pirazina-2-carboxamida (Ejemplo 65)
LC-MS (ES) m/z = 473,38 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 59,03 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,49 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 7,83 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,22 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 4H), 7,01 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 4,98 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 3,95-3,91 (m, 1H), 3,67-3,58 (m, 2H), 3,5-3,44 (m, 4H), 3,37-3,35 (m, 1H), 2,84 (bs, 5H), 2,79-2,67 (m, 2H), 2,57-2,53 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-3-metil-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Ejemplo 66)
LC-MS (ES) m/z = 473,35 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 8,93 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,49-8,45 (m, 2H), 8,2 (dd,J= 9,4, 2,4 Hz, 1H), 7,1-7,0 (m, 4H), 6,55 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 4,98 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 3,93-3,91 (m, 1H), 3,63 (bs, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,49-3,43 (m, 2H), 2,85 (bs, 2H), 2,83 (s, 3H), 2 ,78-2,67 (m, 2H), 2,55-2,53 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-3-fluoro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 67)
LC-MS (ES) m/z : 384,26 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz, ppm<) - 6 8 , 6 6>(d, J = 7,16 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,52 Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 4H), 7,01-7,00 (d, J = 6,20 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 4,08 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 11,12 Hz, 5,48 Hz, 1H), 3,67 3,62 (m, 2H), 3,47-3,41 (m, 1H), 3,38-3,31 (m, 1H), 2,82 (d, J = 5,16 Hz, 1H), 2,76-2,71 (m, 3H), 2,62 (m, 4H).
(S)-N-(3-(3.4-d¡hvdro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-2-h¡drox¡prop¡l)-3-fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)v¡razoloH.5-a]p¡r¡m¡d¡n-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 68)
LC-MS (ES) m/z : 438,30 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz, ppm)<6>9,13 (d, J = 7,36 Hz, 1H), 8,53 (bs, 1H), 7,60 (d, J = 7,44 Hz, 1H), 7,07-6,98 (m, 4H), 4,95 (d, J = 4,72 Hz, 1H), 3,97-3,93 (m, 1H), 3,62 (d, J = 6,36 HZ, 2H), 3,57-3,43 (m, 1H), 3,40-3,34 (m, 1H), 2,82-2,69 (m, 2H), 2,77-2,67 (m, 4H), 2,59-2,49 (m, 2H).
(S)-6-(azet¡d¡n-1-¡l)-N-(3-(3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-2-h¡drox¡prop¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da (Ejemplo 69)
LC-MS (ES) m/z : 406,31 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz, ppm)<6>8,16 (dd, J = 11,24 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,36 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,09-7,01 (m, 4H), 6,86-6,83 (dd, J = 9,68 Hz, 1,88 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 4,60 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 10,80 Hz, 5,20 Hz, 1H), 3,81-3,77 (m, 4H), 3,65-3,61 (m, 2H), 3,48-3,42 (m, 1H), 3,31-3,23 (m, 1H), 2,83-2,65 (m, 4H), 2,56-2,49 (m, 2H), 2,34-2,26 (m, 2H).
N-((S)-3-(3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-2-h¡drox¡prop¡l)-6-(3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da (Ejemplo 70)
LC-MS (ES) m/z : 438,40 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz, ppm)<6>8,15 (dd, J = 10,36 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,39 (d, J = 9,76 Hz, 1H), 7,15-7,01 (m, 5H), 5,53-5,39 (m, 1H), 4,95 (d, J = 4,56 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 5,32 Hz, 1H), 3,62-3,55 (m, 3H), 3,49-3,23 (m, 5H), 2,83-2,64 (m,<6>H), 2,282,17 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 71)
LC-MS (ES) m/z : 449,45 [M+H]+. 1H NMR (D M S O d 400 MHz, ppm)<6>8,17 (dd, J = 12,52 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,38 7,32 (m, 2H), 7,09-7,01 (m, 4H), 4,95 (d, J = 4,56 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 5,68 Hz, 1H), 3,65-3,57 (m, 2H), 3,49-3,43 (m, 1H), 3,31-3,23 (m, 1H), 3,04 (s, 4H), 2,83-2,79 (m, 3H), 2,76-2,64 (m, 3H), 2,49-2,45 (m, 4H), 2,23 (s, 3H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-morfolinoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 72)
LC-MS (ES) m/z : 436,35 [M+H]+. 1H NMR (D M S O d 400 MHz, ppm)<6>8,19 (dd, J = 8,96 Hz, 2H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,14-7.,01 (m, 5H), 4,95 (d, J = 4,60 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 11,0 Hz, 5,40 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 4,56 Hz, 4H), 3,65-3,57 (m, 2H), 3,49-3,43 (m, 1H), 3,31-3,24 (m, 1H), 3,03 (d, J = 4,12 Hz, 4H), 2,83-2,79 (m, 2H), 2,78-2,66 (m, 2H), 2,54-2,44 (m, 2H).
N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(3-fluoropirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Ejemplo 73)
LC-MS (ES) m/z : 439,39 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz, ppm)<6>8,76 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 10,76 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,10-7,00 (m, 4H), 5,52-5,39 (m, 1H), 4,96 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 3,90 (t, J = 10,60 Hz, 3,89 Hz, 2H), 3,69 3,59 (m, 3H), 3,58-3,35 (m, 4H), 2,83 (d, J = 5,28 Hz, 2H), 2,78- 2,66 (m, 3H), 2,56-2,49 (m, 1H), 2,28-2,23 (m, 2H).
(S)-6-(4-cianofenil)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Ejemplo 74)
LC-MS (ES) m/z : 453,30 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz, ppm)<6>9,37 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 10,80 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 7,10-7,00 (m, 4H), 4,98 (d, J = 4,68 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 5,80 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 4,20 Hz, 2H), 3,50-3,48 (m, 1H), 3,46-3,38 (m, 1H), 2,84-2,78 (m, 2H), 2,76-2,66 (m, 2H), 2,55-2,50 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Ejemplo 75)
LC-MS (ES) m/z : 459,23 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz, ppm)<6>8,99 (s, 1H), 8,51 (bs, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,01-7,98 (dd, J = 9,48 Hz, 2,04 Hz, 1H), 7,10-7,07 (m, 3H), 7,01 (d, J = 6,76 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 9,48 Hz, 1H), 4,98 (bs, 1H), 3,93 (bs, 1H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,48-3,44 (m, 1H), 3,37-3,32 (m, 1H), 2,85-2,67 (m, 4H), 2,55-2,49 (m, 2H).
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 76)
Paso 1: (4S,SS)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5-dicarboxilato de dietilo (A82)
A la solución agitada de (2S, 3S)-2,3-dihidroxisuccinato de dietilo(A81,10,0 g, 48,50 mmol) en tolueno se añadió PTSA (1,84 g, 4,80 mmol), y 2,2-dimetoxipropano(2,15,4 ml, 63,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con sal. Solución de NaHCO<3>seguida de agua y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se filtró. La capa orgánica se concentró para obtener (4S,5S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5-dicarboxilato de dietiloA82como aceite marrón pálido. Rendimiento: 9,0 g, (75 %). LC-MS (ES) m/z : 247,26 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>4,87-4,82 (m, 2H), 4,11-4,08 (q, 2H), 1,38 (s,<6>H), 1,1 (t, 3H).
Segundo paso: ácido (4S,SS)-5-(etoxicarbonil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxílico (A83)
A la solución agitada de (4S,SS)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5-dicarboxilato de dietilo(A82,9,0 g, 36,50 mmol), en 1,4-dioxano (60 mL) y agua (60mL) se añadió gota a gota aq. solución de NaOH 1N (55,0 mL, 54,80 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se lavó con DCM. La capa acuosa se acidificó con HCl conc. hasta pH 2-3. La capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró para obtener el ácido (4S,5S)-5-(etoxicarbonil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxílicoA83como un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 6,0 g, (75 %). LC-MS (ES) m/z : 217,10 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>13,31 (bs, 1H), 4,71-4,69 (m 2H), 4,19-4,14 (q, 2H), 1,22 (s,<6>H), 1,21 (t, 3H).
Paso 3: (4S,5S)-2,2-dimetil-5-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1,3-dioxolano-4-carboxilato de etilo (A84)
A la solución agitada de ácido (4S, 5S)-5-(etoxicarbonil)-2, 2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxílico(A83,6,0g, 27,40 mmol) en DCM (60 mL) a temperatura ambiente se añadió d Ma P (0,33g, 2,70 mmol), y T<3>P (24,70mL, 82,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. se añadió 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina(A1,4,4 g, 32,90mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada la reacción, se diluyó con DCM y se lavó con agua y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El crudo se purificó por combiflash con 0-30 % EA/hexanos como eluyente. Las fracciones se concentraron para obtener (4S,5S)-2,2-dimetil-5-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1,3-dioxolano-4-carboxilato de etiloA84como aceite amarillo pálido. Rendimiento: 2,40 g, (26 %).<l>C<m>S (ESI): m/z: 334.16 [M+H] .
Paso 4: ((4S,SS)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (A85)
A la solución agitada de (4S,5S)-2,2-dimetil-5-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1,3-dioxolano-4-carboxilato de etilo(A84,2,30g, 6,80 mmol) en THF seco a 0°C se añadió LAH gota a gota (5,10 ml, 10,30 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 h. Una vez completada la reacción, se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con solución acuosa helada. Solución salina Rochelle. La mezcla enfriada se filtró sobre lecho de celita y se lavó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, seguida de. solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró para obtener el ((4S,SS)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanolA85como aceite amarillo pálido. Rendimiento: 1,3 g, (72 %). L<c>MS (<e>S<i>): m/z, 278,19 [M+H]+.
Paso 5: ((4S, SS)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)4-metilbencenosulfonato de metilo (A86)
A la solución agitada de ((4S, SS)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol(A85,1,3 g, 4,60 mmol) en THF y piridina a 0 °C se añadió TsCl (1,30 g, 7,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada la reacción, se evaporó para obtener el crudo. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó posteriormente con solución acuosa fría de HCl 1M, saturada aq. Solución de NaHCO<3>y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró para obtener el crudo. El crudo se purificó por combiflash sobre gel de sílice con gradiente usando 20-30 % EA/hexanos para obtener el ((4S,5<s>)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanolA86como un aceite amarillo pálido que cambia a sólido a bajas temperaturas. Rendimiento: 0,9 g, (45 %). LCMS (ESI): m/z 432,08 [M+H] .
Paso 6: 2-(((4S,SS)-5-(azidometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (A87)
A la solución agitada de 2-(((4S,SS)-5-(azidometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina(A86,0,9 g, 2,0 mmol) en DMF se añadió NaN<3>(0,20 g 3,10 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 70°C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó posteriormente con agua y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener el crudo. El crudo se purificó por combiflash sobre gel de sílice con elución gradiente 20-30 % EA/hexanos para obtener 2-(((4S,5S)-5-(azidometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A87como aceite amarillo pálido. Rendimiento: 0,40 g,<( 66>%). LCMS (ESI): m/z, 304,0[M+H]+.
Paso 7: ((4S, SS)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina (A88)
A una disolución de ((4S,SS)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)4-metilbencenosulfonato de metilo(A87,0,50 g,1,60 mmol) en metanol se añadió Pd/C (50 % de humedad), y la mezcla de reacción se mantuvo bajo atmósfera de hidrógeno (30 psi) durante 1 h. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se filtró a través de celita y se lavó con metanol. El filtrado se concentró para obtener ((4S,5S)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanaminaA88como aceite amarillo pálido. Rendimiento: 0,40 g, (90 %). LCMS (ESI): m/z 277,06 [M+H]+.
Paso 8: N-(((4S,SS)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a] piridina-2-carboxamida (A89)
A una disolución agitada de ácido 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico(I-102, 0,10 g, 0,46 mmol) en DMF (2,0 mL) se añadió ((4S, 5S)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina(A88,0,13 g, 0,46 mmol) a 0°C se añadió Ha TU (0,26 g, 0,70 mmol), y DIPEA (0,25 mL, 1,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada la reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró para obtener la N-(((4S,5S)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamidaA89como un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 0,2 g, (90 %). LCMS (ESI): m/z 489,18 [M+H]+.
Paso-9: N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 76)
A la solución agitada de N-(((4S,5S)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida(12, 0,2 g, 0,40 mmol) en MeOH (3 mL) y 1,4-dioxano (2,0 mL)se añadió gota a gota HCl 4N a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada la reacción, se concentró para eliminar el disolvente, se basificó con solución de amoniaco al acuoso y se extrajo con MeOH/DCM al 5 %. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró, se concentró y se saturó con éter y pentano y se secó para obtener N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida como sólido beige Rendimiento: 0,120 g (65 %). LCMS (ESI): m/z 449,2, [M+H] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,27 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,79 (d, J = 9,36 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,32 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 4H), 4,87 (bs 1H), 4,60 (bs, 1H), 3,72-3,65 (m , 4H), 3,52 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 2,79-2,49 (m, 7H).
N-((2R,3R)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 77)
Paso 1: (4R,SR)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5-dicarboxilato de dietilo (A91)
A la disolución agitada de (2R, 3R)-2,3-dihidroxisuccinato de dietilo(A90,20,0 g, 97,0 mmol) en tolueno se añadió PTSA (1,84 g, 9,70 mol), y 2,2-dimetoxipropano(2,15,4 mL, 126,10 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con sal. Solución de NaHCO<3>seguida de agua y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se filtró. La capa orgánica se concentró para obtener (4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5-dicarboxilato de dietiloA91como aceite marrón pálido. Rendimiento: 18,0 g, (75 %). MS (ESI): masa m/z 247,2 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>4,87-4,82 (m, 2H), 4,11-4,08 (q, 2H), 1,38 (s,<6>H), 1,1 (t, 3H).
Paso 2: ácido (4R,SR)-5-(etoxicarbonil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxílico (A92)
A la solución agitada de (4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5-dicarboxilato de dietilo(A91,18,0 g, 73,40 mmol), en 1,4-dioxano (130 mL) y agua (130 mL) se añadió gota a gota aq. solución de NaOH 1N (110,0 mL, 110,0 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se lavó con DCM. La capa acuosa se acidificó con HCl conc. hasta pH 2-3. La capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró para obtener el ácido (4R,5R)-5-(etoxicarbonil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxílicoA92como un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 8,0 g, (50 %). LC-MS (ES) m/z : 217,10 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>13,31 (bs, 1H), 4,71-4,69 (m, 2H), 4,19-4,14 (q, 2H), 1,22 (s,<6>H), 1,21 (t, 3H).
Paso 3: (4R,5R)-2,2-dimetil-5-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1,3-dioxolano-4-carboxilato de etilo (A93)
A la disolución agitada de ácido (4R, 5R)-5-(etoxicarbonil)-2, 2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxílico(A92,5,0 g, 22,9 mmol) en DCM (50 mL) a temperatura ambiente se añadió DMAP (0,27 g, 2,2 mmol), y T<3>P (20 mL, 34,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. se añadió 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina(5,3,60 g, 27,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada la reacción, se diluyó con DCM y se lavó con agua y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El crudo se purificó por combiflash con 0-30 % EA/hexanos como eluyente. Las fracciones se concentraron para obtener (4R,5R)-2,2-dimetil-5-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1,3-dioxolano-4-carboxilato de etiloA93como aceite amarillo pálido. Rendimiento: 3,0 g, (39 %). LCMS (ESI): masa m/z: 334,30 [M+H]+.
Paso 4: ((4R,5R)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (A94)
A la solución agitada de (4R, 5R)-2,2-dimetil-5-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil)-1,3-dioxolano-4-carboxilato de etilo(A93,3,8 g, 11,30 mmol) en THF seco a 0°C se añadió LAH (8,5 mL, 17,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 h. Una vez completada la reacción, se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con solución acuosa helada. Solución salina Rochelle. La mezcla enfriada se filtró sobre lecho de celita y se lavó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, seguida de solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró para obtener el ((4R,5R)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanolA94como aceite amarillo pálido. Rendimiento: 2,10 g, (67 %). LCMS (ESI): masa m/z 278,30 [M+H<]+>.
Paso 5: ((4R, SR)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)4-metilbencenosulfonato de metilo (A95)
A la solución agitada de ((4R, SR)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol(A94,2,0 g, 7,20 mmol) en piridina a 0°C se añadió TsCl (2,0 g, 10,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada la reacción, se evaporó para obtener el crudo. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó posteriormente con solución acuosa fría de HCl 1M, saturada aq. Solución de NaHCO<3>y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró para obtener el crudo. El crudo se purificó por combiflash sobre gel de sílice con gradiente usando 20-30 % EA/hexanos para obtener el ((4R,SR)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)4-metilbencenosulfonato de metiloA95como un aceite amarillo pálido que cambia a sólido a bajas temperaturas. Rendimiento: 0,7 g, (22 %). LCMS (ESI): m/z 432,1 [M+H]<+>.
Paso 5: 2-(((4R,SR)-5-(azidometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (A96)
A la solución agitada de 2-(((4R,5R)-5-(azidometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina(A95,0,7 g, 1,62 mmol) en DMF se añadióNaN<3>(0,15g , 2,40 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 70°C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la masa de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó posteriormente con agua y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener el crudo. El crudo se purificó por combiflash sobre gel de sílice con elución gradiente 20-30 % EA/hexanos para obtener 2-(((4R,5R)-5-(azidometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinaA96como un aceite amarillo pálido. (0,25g, 52 %). LCMS (ESI): masa; m/z , 304,17 [M+H<]+>.
Paso 6: ((4R, SR)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina (A97)
A una disolución de ((4R, SR)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)4-metilbencenosulfonato de metilo(A96,0,25 g, 0,8 mmol) en metanol se añadió Pd/C (50 % de humedad), y la mezcla de reacción se mantuvo bajo atmósfera de hidrógeno (30psi) durante 1 h tras la finalización de la reacción, la masa de reacción se filtró a través de celita y se lavó con metanol. La capa orgánica de metanol se concentró para obtener ((4R,SR)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina(A97)como aceite amarillo pálido. Rendimiento: 0,2 g, (90 %). LCMS (ESI): masa; m/z 277,2[M+H]<+>.
Paso 7: N-(((4R,SR)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a] piridina-2-carboxamida (A98)
A una solución agitada de ácido 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico(I-102, 0,16 g, 0,70 mmol) en DMF (3,0mL) se añadió ((4R, 5R)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina(A97,0,2 mg, 0,70 mmol).a<0>°C se añadió H<a>TU (0,41 g, 1,0 mmol), y DIPEA (0,3 mL,<2 , 1 0>mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada la reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró para obtener N-(((4R,5R)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamidaA98como un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 0,30 g<( 88>%). LCMS (ESI): masa, 488,2; m/z 489,2, [M+H]<+>.
Paso-8: N-((2R,3R)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 77)
A la solución agitada de N-(((4R,5R)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida(A98,0,3g, 0,60mmol), en MeOH (5mL) se añadió gota a gota HCl 4N a 0 °C. Tras la finalización de la reacción se concentró para eliminar el disolvente y se basificó usando solución de amoniaco. y se extrajo con MeOH al 5 %/DCM. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada la reacción, se concentró para eliminar el disolvente, se basificó con solución de amoníaco acuosa y se extrajo con MeOH/DCM al 5 %. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró, se concentró y se saturó con éter y pentano y se secó para obtener N-((2R,3R)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida como sólido blanco. Rendimiento: 0,10 g (95 % LCMS (ESI): m/z 449,13 [M+H] . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)<8>9,27 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 10,64 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 7,08-7,00 (m, 4H), 4,87 (d, J = 5,16 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,52 Hz, 1H), 3,70-3,61 (m, 5H), 3,55 3,49 (m, 1H), 2,79-2,49 (m,<6>H).
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 78)
Paso-1: N-(((4S,SS)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (A99)
A una disolución de ácido 6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico(I-113, 0,12 g, 0,49 mmol) en DMF (10 mL) se añadió DIPEA (0,25 mL, 1,47 mmol) seguido de HATU (o,28 g, 0,73 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min seguida de la adición de ((4S,5S)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-d-carboxilato. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y a continuación se añadió ((4S,5S)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina(A89,0,13 g, 0,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se monitoreó hasta la finalización de los materiales de partida (LC/MS) y luego se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó mediante columna combi-flash utilizando MeOH/DCM al 0-10 % como eluyente para obtener N-(((4S,5S)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridol,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamidaA99como sólido blanco. Rendimiento: 0,20 g, (83 %). LC-MS (ES) m/z : 503,23 [M+H]+.
Paso-2: N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a] piridina-2-carboxamida
A una solución agitada de N-(((4S,SS)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida(A99,0,20 g 0,39 mmol) en MeOH (3 mL) a 0°C, se añadió HCl 4N en dioxano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4h. Una vez completado, se evaporó el disolvente de la mezcla de reacción para obtener el residuo. Este residuo se apagó con solución de NaHCO<3>y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. Este crudo se lavó con éter dietílico y se secó para obtener N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida como sólido blanco. Rendimiento: 0,011 g<( 6>%) LC-MS (ES) m/z = 463,18 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz, ppm)-<6>9,38 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 4H), 4,87 (s, 1H), 4,58 9s, 1H), 3,72-3,50 (m, 5H), 2,80 (s, 2H), 2,68 (d, J = 2,72 Hz, 2H), 2,50-2,32 (m, 5H).
N-((2S.,3S)-4-(3.,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-2,3-d¡h¡drox¡butil)-6-(1-((R)-tetrah¡drofurano-3-¡l)-1H-p¡razol-4-vI)imidazoH.2-a1piridina-2-carboxamida (Ejemplo 79)
Paso-1: N-(((4S,SS)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(1-((R)-tetrah¡drofurano-3-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]pir¡d¡n-2-carboxam¡da(3)
A una solución de ácido (R)-6-(1-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (I-141, 0,13 g, 0,471 mmol) en DMF (3 mL) se añadió DIPEA (0,25 mL, 1,41 mmol) seguido de HA<t>U (0,268 g, 0,706 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y a continuación se añadió ((4S,5S)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina
(A89, 0,140 g, 0,471 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se monitoreó hasta la finalización de los materiales de partida (LC/MS) y luego se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna utilizando<0 - 1 0>% de metanol en diclorometano como eluyente para obtener N-(((4S,5S)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2.(2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(1-((R)-tetrahidrofurano-3-il)-1H-pirazol-4-il)imida,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(1-((R)-tetrahidrofurano-3-il)-1H-pirazol-4il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamidaA100como sólido blanco. Rendimiento: 0,22g (83 %) LC-MS (ES) m/z : 557,53 [ M+H]+.
Paso-2: N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(1-((R)-tetrahidrofurano-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a] piridina-2-carboxamida
A una solución de N-(((4S,SS)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(1-((R)-tetrahidrofurano-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (A100, 0,22 g, 39,49 mmol) en metanol (4 mL) se añadió HCL 4M en dioxano (2 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una vez completada la reacción, se evaporó el disolvente orgánico y la capa acuosa se basificó con sal NaHCO<3>hasta pH-10. La capa acuosa se extrajo con DCM y se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna utilizando 0-10 % de metanol en diclorometano como eluyente para obtener N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(1-((R)-tetrahidrofurano-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida como sólido blanco. Rendimiento: 0,10 g (49 %). LC-MS (e S) m/z : 517,11 [M+H]+ 1H Nm R (DMSO-cfe,400 MHz, ppm)<8>8,85 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 11,40 Hz, 5,32Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,64-7,59 (m, 2H), 7,08-7,01 (m, 4H), 5,07-5,03 (m, 1H), 4,88 (bs, 1H), 4,59 (bs, 1H), 4,03-3,99 (m, 2H), 3,98-3,92 (m, 1H), 3,87-3,81 (m, 1H), 3,72-3,50 (m, 5H), 3,32-3,28 (m, 1H), 2,79-2,66 (m, 5H), 2,49-2,32 (m,3H).
-dihidroisoguinolin-2(1H)-il)-2.3-dihidroxibutil)-6-(1-metil-2-oxo-1.2-dihidropiridin-4- piridin-2-carboxamida (Ejemplo 80)
Paso-1: N -^ S .S S ^-^^-d ih id ro isoquino lin^ lH H ^m etil^^-d im etil-l^ -d ioxo lan^ -i^m etil^^ l-m etil^ -oxo -1.2- dihidropiridin-4-il)imidazo[1J2-a]piridin-2-carboxamida (3)
A una disolución de ácido 6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico(I-131.0,15 g, 0,55 mmol) en DMF (3 mL) se añadió DIPEA (0,27 mL, 1,67 mmol) seguido de H<a>T<u>(0,250 g, 0,66 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y a continuación se añadió ((4S,5S)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1.3- dioxolan-4-il)metanamina
(A89.0,15 g, 0,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se monitoreó hasta la finalización de los materiales de partida (LC/MS) y luego se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna utilizando<0 - 1 0>% de metanol en diclorometano como eluyente para obtener N-(((4S,5S)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2.(2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,22-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamidaA101como sólido blanco. Rendimiento: 0,22g (75 %) LC-MS (ES) m/z : 528,53 [ M+H]+.
Paso-2: N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1.2-a] piridina-2-carboxamida
A una solución de N-(((4S,SS)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida(A101.0,22 g, 0,41 mmol) en metanol (4 mL) se añadió HCL 4M en dioxano (2 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una vez completada la reacción, se evaporó el disolvente orgánico y la capa acuosa se basificó con sal NaHCO<3>hasta pH-10. La capa acuosa se extrajo con DCM y se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna utilizando<0 - 1 0>% de metanol en diclorometano como eluyente para obtener N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(1-((R)-tetrahidrofurano-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida como sólido blanco. Rendimiento: 0,032 g (18 %). LC-MS (ES) m/z : 488,0 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz, ppm)<8>9,11 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,25-8,22 (dd, J = 11,07 Hz, 5,68 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,64 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 7,08-6,99 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 6,61 (d, J = 7,04 Hz,1H), 4,87 (s, 1H), 4,58 (d, J = 4,28 Hz, 1H), 3,71-3,50 (m, 5H), 3,49 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 2,79 (d, J = 4,72 Hz, 2H), 2,73 (d, J = 4,48 Hz, 2H), 2,63-2,50 (m, 1H).
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 81)
Paso-3:N-(((4S,SS)-5-((3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(1-met¡l-1H-pirazol-4-M)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (A102)
A una disolución de ácido 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico(I-109, 0,20 g, 0,82 mmol) en DMF (3 mL) se añadió DIPEA (0,43 mL, 2,47 mmol) seguido de HATU (0,47 g, 1,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y a continuación se añadió ((4S,SS)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina (A89, 0,27 g, 0,99 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se monitoreó hasta la finalización de los materiales de partida (LC/MS) y luego se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna utilizando<0 - 1 0>% de metanol en diclorometano como eluyente para obtener N-(((4S,5S)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida A102 como sólido blanco. Rendimiento: 0,30g (72 %) LC-MS (ES) m/z : 501,24 [M+H]+.
Paso-4: N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroisoquinoMn-2(1H)-M)-2,3-dihidroxibutM)-6-(1-metM-1H-pirazol-4-M)imidazo [1,2-a] piridina-2-carboxamida
A una solución de N-(((4S,SS)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida(A102,0,30 g, 0,60 mmol) en metanol (4 mL) se añadió HCL 4M en dioxano<( 2>mL) a<0>°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Una vez completada la reacción, se evaporó el disolvente orgánico y la capa acuosa se basificó con sal NaHCO<3>hasta pH-10 y la capa acuosa se extrajo con DCM y después se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna utilizando 0-10 % de metanol en diclorometano como eluyente para obtener N-((25,3 S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida como sólido blanco. Rendimiento: 0,06 g (21 %). LC-MS (ES) m/z : 461,0 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-cfe,400 MHz, ppm)<8>8,82 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,08-7,01 (m, 4H), 4,87 (d, J = 5,68 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 4,96 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,56-3,50 (m, 2H), 3,32-3,28 (m, 1H), 2,89 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,73 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,66-2,61 (m, 1H).
(S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-dihidroisoqumoNn-2(1H)-M)-2-hidroxipropN)-6-(1-metiMH-pirazol-4-N)imidazo[1,2-a]piridm-2-carboxamida (Ejemplo 82)
LC-MS (ES) m/z : 449,24 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz, ppm)<8>8,85 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 5,24 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,26 (d, J = 5,64 Hz, 1H), 7,13-7,09 (m, 2H), 5,92 (bs, 1H), 4,55-4,51 (m, 1H), 4,34-4,21 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,88-3,77 (m, 2H), 3,23-3,08 (m, 4H).
(S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-dihidroisoquinoMn-2(1H)-M)-2-hidroxipropM)-6-(trifluorometM)imidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 83)
LC-MS (ES) m/z = 438,18 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,89 (s, 1H), 8,49 (bs, 1H), 8,39 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 7,0 (t,J= 6,3 Hz, 1H), 6,93-6,87 (m, 2H), 4,98 (bs, 1H), 3,93 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 3,58 (bs, 2H), 3,51-3,46 (m, 1H), 3,36 (bs, 1H), 2,84 (bs, 2H), 2,72-2,67 (m, 2H), 2,54 (bs, 2H).
(S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-dihidroisoqumoNn-2(1H)-M)-2-hidroxipropN)-6-(trifluorometM)imidazo[1,2-a]pirazma-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 84)
LC-MS (ES) m/z = 438,18 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,32 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,56 (bs, 2H), 7,03 (t,J = 6,3Hz, 1H), 6,94-6,87 (m, 2H), 4,97 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 3,92 (t,J= 5,4 Hz, 1H), 3,59 (bs, 2H), 3,49-3,43 (m, 1H), 3,38 3,35 (m, 1H), 2,84 (bs, 2H), 2,74-2,67 (m, 2H), 2,55 (bs, 2H).
(S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Ejemplo 85)
LC-MS (ES) m/z : 477,32 [M+H]+
(S)-6-(difluorometil)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 86)
LC-MS (ES) m/z : 401,43 [M+H]+
6-(difluorometil)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 87)
(R)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 88)
LC-MS (ES) m/z : 433,27 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz, ppm)<8>9,14 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,69 (bs, 1H), 7,45 (d, J = 9,44 Hz, 1H), 7,06-6,97 (m, 4H), 4,70 (d, J = 15,76 Hz, 1H), 4,06-3,86 (m, 3H), 3,72-3.,57 (m, 3H), 2,69-2,32 (m,<6>H), 1,89-1,77 (m, 2H).
(R)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Ejemplo 89)
LC-MS (ES) m/z = 434,21 [M+H]+. Nota : el compuesto es rotamérico, aparecieron dos conjuntos de picos. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,33 y 9,26 (s, 1H), 9,17 y 9,11 (s, 1H), 8,53 y 8,43 (s, 1H), 7,08 y 7,03 (bs, 3H), 6,94 y 6,91 (bs, 1H), 4,93 y 4,85 (bs, 1H), 4,13 (s, 1H), 4,02-3,99 (m, 2H), 3,83-3,77 (m, 2H), 3,64 (bs, 1H), 3,45-3,42 (m, 4H), 3,26 (bs, 1H), 3,1 (s, 1H), 2,81-2,74 (m, 2H), 2,56 (bs, 3H), 2,37 (bs, 2H). A mayor temperatura: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>9,2 (bs, 2H), 8,46 (s, 1H), 7,05 (bs, 4H), 4,63 (bs, 1H), 4,06 (bs, 2H), 3,82-3,35 (m,<6>H), 3,19-3,15 (m, 2H), 2,65 (bs, 3H).
(R)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N-metil-5-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 90)
LC-MS (ES) m/z : 434,24 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz, ppm)<8>9,38 (bs, 1H), 7,52 (d, J = 7,16 Hz, 1H), 7,7-7,21 (m, 5H), 5,72 (bs, 1H), 4,40 (bs, 3H), 3,72-3,60 (m, 2H), 3,44-3,15 (m, 9H).
(R)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 91)
LC-MS (ES) m/z = 434,24 [M+H]+. Nota: el compuesto es rotamérico, aparecieron dos conjuntos de picos. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,83 y 8,73 (s, 1H), 8,51 y 8,33 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 7,74 y 7,62 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 7,08-6,86 (m, 4H), 4,96 y 4,84 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 4,12-3,86 (m, 2H), 3,82-3,68 (m, 1H), 3,65-3,41 (m, 4H), 3,23 (bs, 1H), 3,1 (s, 2H), 2,81 2,72 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,36-2,34 (m, 1H). A mayor temperatura: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,67 (s, 1H), 8,35 (bs, 1H), 7,61 (bs, 1H), 7,05-6,9 (bs, 4H), 4,64 (bs, 1H), 4,05 (bs, 2H), 3,75-3,39 (m, 4H), 3,31-3,14 (m, 4H), 2,67 (bs, 3H).
(R)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Ejemplo 92)
LC-MS (ES) m/z : 446,28 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz, ppm)<8>9,00 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,20 (d, J = 4,96 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 6,80 Hz, 1H), 7,08-,93 (m, 4H), 5,01 (bs, 1H), 4,11-4,0 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80-3,63 (m, 2H), 3,48 (d, J = 7,32 Hz, 3H), 3,37-3,26 (m, 1H), 3,09 (s, 2H), 2,81-2,57 (m, 4H), 2,40-2,32 (m, 2H).
(R)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N-metil-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a] pirazina-2-carboxamida (Ejemplo 93)
Paso 1: Preparación de N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoxibencil)amino)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a] piridina-2-carboxamida (A106)
A una solución de ácido 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico(I-102, 0,1 g, 0,43 mmol) en DMF (5 ml), se añadieron 1-amino-3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoxibencil)amino)propan-2-ol(I3, 0,17 g, 0,52 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,124 g, 0,651 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,17 g, 13,03 mmol) e hidroxibenzotriazol (0,088 g, 0,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se basificó con una solución de bicarbonato sódico y, a continuación, se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro, disolvente concentrado a presión reducida para dar el producto bruto. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/hexano al 50 % como eluyente para darA106como una masa pegajosa amarilla (0,08 g, 34,33 %). MS (ESI) m/z = 539,2 [M+H]+.
Paso 2: Preparación de N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroxipropil)-6-trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 96)
Una solución de N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoxibencil)amino)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida(A102,0,08 g, 0,148 mmol) en ácido trifluoroacético (1 mL) se calentó a 120 °C durante 2 h en un microondas. La mezcla de reacción se concentró, se basificó con solución de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando metanol/diclorometano al 7 % como eluyente para dar el títulodel Ejemplo 96como sólido blanco (0,0085 g, 13,7 %). 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz, ppm<) : 6>9,26 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,38 (bs, 1H), 7,78 (s,J= 9,2 Hz1H), 7,58 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,08-7,07 (m, 2H), 4,94 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 3,65-3,64 (m, 1H), 3,47-3,35 (m, 2H), 3,05-3,00 (m, 3H), 2,65 (s, 2H), 2,58-2,54 (m, 2H); MS (ESI)m/z419,2 [M+H]+.
N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroxipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Ejemplo 97)
Paso-4: N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoxibencil)amino)-2-hidroxipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a] piridina-2-carboxamida (7)
A una disolución de ácido 6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (I-123, 0,30 g, 1,21 mmol) en DMF (15 mL) se añadió DIPEA (0,60 mL, 3,63 mmol) seguido de HATU (0,55 g, 1,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y a continuación se añadió 1-amino-3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoxibencil)amino)propan-2-ol (I-3, 0,59 g, 1,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se monitoreó hasta la finalización de los materiales de partida (LC/MS) y luego se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna utilizando 0-10 % de metanol/diclorometano como eluyente para obtener N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoxibencil)amino)-2-hidroxipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (A107) Sólido blanco Rendimiento: 0,35 g, 53 %). LC-MS (ES) m/z : 555,19 [M+H]+
Paso-5: N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroxipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo [1,2-a] piridina-2-carboxamida
A una solución de N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoxibencil)amino)-2-hidroxipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida(A107,0,20 g, 0,36 mmol) en TFA (4 mL). La mezcla de reacción se agitó en un microondas a 120 °C. Una vez completada la reacción, se evaporó el disolvente orgánico. El crudo obtenido se purificó por prep-HPLC para obtener la N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroxipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida Ejemplo 97 como sólido blanquecino Rendimiento: 0,045g (30 %) LC-MS (ES) m/z : 435,20 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz, ppm)<6>8,43 (s, 1H), 8,32 (bs, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,53 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 3,08 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 2,92 Hz, 2H), 5,43 (bs, 1H), 3,96 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 3,80 (bs, 1H), 3,67 (bs, 1H), 3,44-3,32 (m, 5H), 3,15-3,10 (m, 2H), 2,81-2,67 (m, 5H), 1,77 (d, J = 11,36 Hz, 2H), 1,68-1,62 (m, 2H).
6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-((23-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroxipropil)imidazoH.2-a1piridin-2-carboxamida (Ejemplo 98)
Paso 1: 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoxibencil)amino)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (A108)
A una solución de ácido 6-(1 -acetilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (I-124, 0,75 g, 2,61 mmol) en DMF (15 mL) se añadió DIPEA (1,4mL, 7,83 mmol) seguido de HATU (1,48 g, 3,91 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y a continuación se añadió 1-amino-3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoxibencil)amino)propan-2-ol (I-3, 1,28 g, 3,91 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se monitoreó hasta la finalización de los materiales de partida (LC/MS) y luego se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna utilizando<0 - 1 0>% de metanol/diclorometano como eluyente para obtener<6>-(<1>-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoxibencil)amino)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida A<10 8>como sólido amarillo (0,80 g, 53 %). LC-MS (<e>S) m/z : 496,24 [M+H]+
Paso-2: 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
A una solución de 6-(1-acetilpipendin-4-il)-N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoxibencil)amino)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida(A108,0,140 g, 0,235 mmol) en TFA (2 mL). La mezcla de reacción se agitó en un microondas a 120 °C. Una vez completada la reacción, se evaporó el disolvente orgánico. El crudo obtenido se purificó por prep-HPLC para obtener 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida Ejemplo 98 como sólido blanquecino Rendimiento: 0,035g (30 %) LC-MS (ES) m/z : 476,25 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz, ppm)<8>8,44 (s, 1H), 8,39 (dd, J = 9,02 Hz, 5,04Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,53 (d, J = 9,40 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9,24 Hz, 1H), 7,20-7,13 (m, 4H), 5,43 (bs, 1H), 4,53 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 4,84 HZ, 1H), 3,92-3,86 (m, 2H), 3,38-3,11 (m, 5H), 2,89-2,60 (m, 7H), 2,03 (s, 3H), 1,86 (t, J = 13,32 Hz, 2H), 1,62-1,49 (m, 2H).
N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 99)
Paso-3: N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoxibencil)amino)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (A109)
A una disolución de ácido 6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico(I-132,0,28 g, 1,03 mmol) en DMF<( 6>mL) se añadió DIPEA (0,51 mL, 3,11 mmol) seguido de<h>A<t>U (0,46 g, 1,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y a continuación se añadió 1-amino-3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoxibencil)amino)propan-2-ol (5, 0,50 g, 1,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se monitoreó hasta la finalización de los materiales de partida (LC/MS) y luego se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna usando 0-10 % de metanol/diclorometano como eluyente para obtener N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoxibencil)amino)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (A109) como sólido blanquecino (0,15 g, 25 %),15 g, 25 %).
Paso-4: N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
A una solución de N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)(4-metoxibencil)amino)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida(A109,0,150 g, 0,235 mmol) en TFA (4 mL). La mezcla de reacción se agitó en un microondas a 120 °C. Una vez completada la reacción, se evaporó el disolvente orgánico. El crudo obtenido se purificó por prep-HPLC para obtener N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida Ejemplo 99 como sólido blanquecino Rendimiento: 0,025g (21 %) LC-MS (ES) m/z : 458,0 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz, ppm)<8>9,14 (s, 1H), 8,56 (bs, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,48 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,56 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,12 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 8,44 Hz, 5,36Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,62-6,60 (dd, J = 7,04 Hz, 1,72 Hz,1H), 5,76 (bs, 1H), 4,01 (bs, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,42-3,40 (m, 2H), 3,27-3,21 (m, 2H), 3,13-3,03 (m, 3H), 2,89 (t, J = 11,80 Hz, 1H).
Síntesis de N-(4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-1-hidroxibutan-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 100)
A una solución de ácido 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico(I-102, 0,043 g, 0,18 mmol) en diclorometano (5 mL) se añadió N, N-diisopropiletilamina (0,19 g, 0,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 15 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción el 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (0,07 g, 0,2 mmol) y se agitó durante 10 minutos a 0 °C. Se añadió a la mezcla de reacción sal TFA de 2-amino-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)butan-1 -ol(I4, 0,299 g, 2,475 mmol). La mezcla resultante se agitó a RT o 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua enfriada con hielo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para obtener el residuo bruto. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo/nhexano como eluyente para obtener N-(4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-1-hidroxibutan-2-il)-6-(trifluorometil) imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida como sólido blanquecino (0,01 g, 11 %). 1H N<m>R (DMSO-cfe, 400 MHz, ppm<) : 8>9,26 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,20 - 8,09 (m, 1H), 7,76 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,13 - 6,99 (m, 4H), 4,86 (s, 1H), 4,12 - 3,97 (m, 2H), 3,87 (s, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,05 - 1,99 (m, 2H), 1,33 (s, 1H), 0,86 (d, 1H, J =<6>Hz); MS (ESI) m/z = 433,2 [M+H]+.
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 101)
Ejemplo 101como sólido blanquecino (0,025 g, 14,5 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>7,76 (t,J= 5,2Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,04-7,07 (m, 3H), 6,98-7,00 (m, 1H), 4,84 (d,J= 4,4Hz, 1H), 3,94 (t,J= 5,6Hz, 2H), 3,79-3,83 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,33-3,39 (m, 1H), 3,16-3,22(m, 1H), 2,80-2,81 (m, 2H), 2,71-2,76 (m, 1H), 2,64-2,70 (m, 3H), 2,40-2,45 (m, 2H), 1,79-1,85 (m, 4H). LC-MS (ES) m/z = 355,5 [M+H] .
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 102)
ElEjemplo 102se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 1a partir del ácido(I-177, 0,15 g, 0,83 mmol) y(I1, 0,15 g, 0,7 mmol) como sólido blanquecino. (0,015g, 5,8 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>7,75 (t,J= 5,2Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,06-7,07 (m, 3H), 7,00-7,04 (m, 1H), 4,86 (bs, 1H), 4,03-4,06 (m, 1H), 3,81-3,82 (m, 1H), 3,54-3,59 (m, 2H), 3,44-3,49 (m, 1H), 3,33-3,39 (m, 1H), 3,16-3,22 (m, 1H), 2,77-2,80 (m, 2H), 2,59-2,75 (m, 4H), 2,02-2,05 (m, 1H), 1,87-1,91 (m, 1H), 1,44-1,54 (m, 1H), 1,00 (d,J= 6,4Hz, 3H)- 2 de protones alifáticos fusionados. MS (ESI) m/z = 369,3 [M+H] .
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 103)
ElEjemplo 103se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 1a partir del ácido(I-178, 0,15 g, 0,83 mmol) y(I1, 0,15 g, 0,7 mmol) como sólido blanquecino (0,02 g,<6 , 6>%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da):<8>7,76 (bs, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,02-7,09 (m, 3H), 7,02-7,09 (m, 1H), 4,83 (bs, 1H), 4,02-4,06 (m, 1H), 3,82 (bs, 2H), 3,59 (bs, 1H), 3,44-3,49 (m, 1H), 3,32-3,37 (m, 1H), 31,8-3,21 (m, 1H), 2,76-2,87 (m, 2H), 2,59-2,72 (m, 5H), 2,02-2,05 (m, 2H), 1,89-1,90 (m, 1H),<1>,<4 4>-<1 , 54>(m, 1H), 1,00 (d,J= 6,4Hz, 3H). MS (ESI) m/z = 369,2 [M+H] .
6-ciclopropil-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-M)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridm-2-carboxamida (Ejemplo 104)
ElEjemplo 104se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 1a partir del ácido(I-185, 0,29 g, 1,4 mmol) y(I2,<0>,4 mmol) como sólido blanquecino (0,01 g, 8,7 %). El compuesto se aisló como sal TFA, ya que se utilizó TFA como uno de los eluyentes. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>9,79 (br, 1H), 8,2 (br, 1H), 7,75 (br, 1H), 7,27-7,18 (m, 4 H), 5,80 (br, 1H), 4,52 (br, 1H), 4,36 (br, 1H), 4,17 (br, 2H), 3,78 - 3,73 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,25 - 3,32 (m, 1H), 3,14 -2,89 (m, 4H), 2,75 (br, 1H), 2,01 (br, 1H), 1,69 (d, 1H,J=<6 , 8>Hz), 1,22 (br, 1H), 0,68 (br, 1H), 0,46 (d, 2H,J= 7,2 Hz), 0,21 (t, 2H,J= 9,6 Hz). MS (ESI)m/z = 395,2 (M+H)+.
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-7-propil-5,6,7,8 tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 105)
A una disolución agitada de ácido 7-propil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico(I-191,0,09 g, 0,43 mmol) en DMF<( 6>mL) se añadió el compuesto(I1, 0,095 g, 0,46 mmol) seguido de DIPEA (0,22 mL, 1,29 mmol), HATU (0,24 g, 0,64 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. La purificación se realizó mediante HPL<c>preparativa para obtener un sólido blanco (0,05 g, 29 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe):<8>7,42 (s, 1H), 7,02-7,08 (m, 4H), 6,98-7,02 (m, 1H), 4,85 (bs, 1H), 4,06-4,09 (m, 1H), 3,75-3,85 (m, 2H), 3,55 3,60 (m, 2H), 3,32-3,33 (m, 1H), 3,20 (m, 1H fusionado con DMSO-H<2>O pico), 2,65-2,82 (m, 5H), 1,95-2,05 (m, 1H), 1,65 1,75 (m, 1H), 1,50-1,65 (m, 2H), 1,25-1,35 (m, 1H), 1,10-1,20 (m, 1H), 0,90-0,92 (m, 3H), 0,65-0,75 (m,1H), 0,41-0,43 (m, 1H), 0,16-0,17 (m, 1H); MS (ESI)m/z= 397,2 (M+H)+.
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-propil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 106)
ElEjemplo 106se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 105a partir del ácido(I-189, 0,05 g, 0,24 mmol) y(I-1, 0,74 g, 0,36 mmol) como un sólido blanquecino (0,007 g, 7 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe):<8>7,91 (bs, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,14-7,24 (m, 3H), 5,40-5,82 (bs, 1H), 3,90-4,30 (m, 3H), 3,52-3,72 (m, 2H), 3,20-3,49 (m, 2H debajo del DMSO-H<2>O pico), 2,65-2,83 (m, 5H), 1,81-2,06 (m, 2H), 1,58-1,67 (m, 1H), 1,45-1,55 (m, 1H), 1,30-1,40 (m, 2H), 0,83-0,94 (m, 3H), 0,65-0,75 (m,1H), 0,41-0,45 (m, 1H), 0,20-0,21 (m, 1H): MS (ESI) m/z = 397,3 (M+H)+.
(R)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-metoxi - 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 107a) y (S)-N-((S)-3-(3 ,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 107b)
El Ejemplo107ay107bse preparó según el método ejemplificado parael Ejemplo 105a partir del ácido(I-186, 0,4 g, 2,0 mmol) y(I2,0,516 g, 2,0 mmol) como sólidos blancos tras purificación mediante HPLC preperativa usando una columna quiralEjemplo 107a(0,020 g, 5,1 %) yEjemplo 107b(0,045 g, 12,5 %).
Ejemplo 107a
1H NMR (400 MHz, DMSO-da)<8>7,77 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,08 - 7,06 (m, 3H), 7,00 - 6,99 (m, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 2H), 3,83 - 3,82 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,39 - 3,18 (m, 4H), 2,86 - 2,80 (m, 2H), 2,76 - 2,61 (m, 4H), 2,48 - 2,41 (m, 2H)2,11 - 2,05 (m, 1H), 1,94 - 1,90 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 385,2[M+H]+.
Ejemplo 107b
1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,77 (bs, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,07 (bs, 3H), 7,00 (bs, 1H), 4,89 (bs, 1H), 4,04 (bs, 2H), 3,82 (bs, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,45 - 3,18 (m,<6>H), 2,84 -2,67 (m,<6>H), 2,11 - 2,10 (m, 1H), 1,94 - 1,87 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 385,2[M+H]+.
N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-isopropil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 108)
ElEjemplo 108se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 105a partir del ácido(I-178, 0,44 g, 2,12 mmol) y(I2,0,52 g, 2,54 mmol) como sólido blanquecino (0,125 g, 15 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>8,64 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,32-7,22 (m, 3H), 7,18 (d,J=<6 , 8>Hz, 1H), 4,94 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 4,60-4,46 (m, 1H), 4,42-4,28 (m, 2H), 4,26-4,14 (m, 1H), 3,78-3,62 (m, 3H), 3,42-3,24 (m, 4H), 3,22-3,10 (m, 2H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,86-2,75 (m, 1H), 2,06 1,98 (m, 1H), 1,82-1,72 (m, 1H), 1,69-1,50 (m, 2H), 0,94 (d,J=<6 , 8>Hz,<6>H). MS (ESI) m/z = 397,3 [M+H]+.
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-7-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 109)
ElEjemplo 109se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 105a partir del ácido(I-180, 0,1 g, 0,41 mmol) y(I1,<0>,13 g, 0,61 mmol) como un sólido blanquecino (0,016 g, 9,5 %). El compuesto se aisló como sal TFA, ya que se utilizó TFA como uno de los eluyentes. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): (sal TFA)<8>9,76 (bs, 1H), 8,31 (bs, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,33-7,35 (m, 4H), 7,23-7,25 (m, 4H), 7,15-7,19 (m, 1H), 5,83(bs, 1H), 4,32-4,36 (m, 1H), 4,13-4,18(m, 2H), 4,03 4,074 (m, 2H), 3,26-3,45 (m,<6>H), 3,07-3,11 (m, 4H), 2,92-2,95(m, 2H). MS (ESI) m/z = 431,3 [M+H]+.
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 110)
ElEjemplo 110se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 105a partir del ácido(I-181, 0,26 g, 1,074 mmol) y(I1, 0,243 g, 1,182 mmol) como sólido blanco (0,225 g, 49 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe):<8>8,60 (bs, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,40-7,33 (m, 4H), 7,31-7,21 (m, 4H), 7,20-7,16 (m, 1H), 4,60-4,48 (m, 1H), 4,42-4,34 (m, 2H), 4,24-4,15 (m, 1H), 4,06 (t,J= 12 Hz, 1H), 3,80-3,62 (m, 1H), 3,50-3,42 (m, 1H), 3,38-3,34 (m, 2H), 3,32-3,26 (m, 2H), 3,22-3,12 (m, 2H), 3,06-2,96 (m, 3H), 2,20-2,10 (m, 2H). MS (ESI) m/z =431,2 [M+H]+.
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 111)
ElEjemplo 112se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 105a partir del ácido(I-193, 0,2 g, 0,8 mmol) y(I2,0,329 g, 1,6 mmol) como sólido blanco (0,033 g, 9,3 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe):<8>7,86 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46 -7,42 (m, 2H), 7,39 - 7,35 (m, 3H), 7,07 (bs, 3H), 7,00 (bs, 1H), 5,01 - 4,99 (m, 1H), 4,91 - 4,82 (m, 3H), 4,37 - 4,34 (m, 1H), 3,98 (t,J= 12 Hz, 1H), 3,82 (bs, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,36 - 3,22 (m, 2H), 2,86 - 2,81 (m, 3H), 2,77 - 2,64 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 433,4[M+H]+.
N-(3-(3, 4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-7-isopropil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo [1, 2-a] pirazina-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 113)
ElEjemplo 113se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 105a partir del ácido(I-192, 0,1 g, 0,47 mmol) y(I1, 0,12 g, 0,574 mmol) como sólido blanco (0,02 g, 10 %). 1H NMR (, 400 MHz, CDCla):<8>7,41-7,42 (m, 2H), 7,10-7,12 (m, 3H), 6,99 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 3,79-3,82 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,59-3,67 (m, 3H), 3,40-3,47 (m,1H), 2,89-2,96 (m,<6>H), 2,73 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 2,58 (d,J= 6,4 Hz, 2H),1,13 (d,J= 7,2 Hz,<6>H); MS (ESI) m/z = 398,0 (M+H)+.
N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 114)
A una disolución agitada de ácido 6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico(I-178, 0,64 g, 2,74 mmol) en DCM (10 mL) se añadió (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol(I2,0,68 g, 3,28 mmol) y trietilamina (1,14 mL, 8,21 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió T<3>P (2,78 mL, 4,38 mmol) a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a continuación a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez completada la reacción, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación se realizó por Pre-HPLC para obtenerel Ejemplo 114como un sólido blanco (0,032 g, 3 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-da):<8>7,8 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,10-6,98 (m, 4H), 4,85 (bs, 1H), 4,35-4,28 (m, 1H), 3,97 (t,J= 10,4 Hz, 1H), 3,86-3,78 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,42-3,32 (m, 1H), 3,24-3,12 (m, 3H), 2,88 2,78 (m, 4H), 2,69-2,61 (m, 3H), 2,2-2,12 (m, 1H), 1,95-1,82 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 423,2 [M+H]+.
N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 115)
ElEjemplo 15se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 114a partir del ácido(I-89, 0,1 g, 0,39 mmol) y(I2,0,1 g, 0,46 mmol) como sólido blanco (0,017 g, 10 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>):<8>7,80 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,17 (t,J=<8 , 8>Hz, 2H), 7,10-7,04 (m, 3H), 7,02-6,98 (m, 1H), 4,87 (d,J= 3,6 Hz, 1H), 4,28 4,18 (m,1H), 3,94 (t,J= 12 Hz, 1H), 3,88-3,80 (m,1H), 3,60 (s, 2H), 3,42-3,16 (m, 5H), 2,90-2,80 (m, 4H), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,14-2,02 (m, 2H). MS (ESI) m/z =449,2 [M+H]+.
N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazine-2-carboxamida (Ejemplo 116)
A una disolución agitada de ácido 6-(4-fluorofenil)-5,6-dimdro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazina-2-carboxmco (11, 0,3 g 1,14 mmol) en DMF (4 mL), se añadieron HATU (0,652 g, 1,71 mmol) y DIP<e>A (0,99 mL, 5,72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación, se añadió (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (12, 0,353 g, 1,71 mmol) disuelto en DMF (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada, se evaporó el disolvente de la mezcla de reacción para obtener el residuo. Este residuo se diluyó con agua y se extrajo con 10 % MeOH en DCM (3 veces). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. Este crudo se purificó por combiflash usando MeOH al 5,0 % en DCM como eluyente. Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida y se purificaron de nuevo por HPLC preparativa para ofrecer N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazina-2-carboxamida como sólido blanquecino. Rendimiento: 0,062 g (12 %) LC-MS (ES) m/z = 451,16 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>8,14 (bs, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,53 (dd,J= 8,0, 5,6 Hz, 2H), 7,29-7,17 (m,<6>H), 5,87 (bs, 1H), 5,06-4,92 (m, 3H), 4,59-4,51 (m, 1H), 4,42-4,32 (m, 3H), 4,17 (bs, 2H), 4,03 (t,J= 11,6 Hz, 1H), 3,68 (bs, 1H), 3,32 (bs, 3H), 3,21-3,08 (m, 2H).
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 117)
Paso-1: N-(((4S,SS)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (A110)
A una disolución agitada de ácido 6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (I-183A, 0,4 g 1,69 mmol) en DMF (3 mL), se añadieron HATU (0,966 g, 2,54 mmol) y DIPEA (0,88 mL, 5,08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación, se añadió ((4S,5S)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina(A89,0,467 g, 1,69 mmol) disuelta en D<m>F (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. Este crudo se purificó por combiflash usando MeOH al 4,5 % en DCM como eluyente. Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida para ofrecer N-(((4S,5S)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida(A110)como sólido gomoso marrón. Rendimiento: 0,42 g (48 %) LC-MS (ES) m/z = 493,28 [M+H]+.
Paso-2: N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroisoqumoMn-2(1H)-M)-2,3-dihidroxibutM)-6-(trifluorometM)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a] piridina-2-carboxamida
A una solución agitada de N-(((4S,SS)-5-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (3, 0,4 g 0,81 mmol) en MeOH (3 mL) a 0°C, se añadió HCl 4N en dioxano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4h. Una vez completado, se evaporó el disolvente de la mezcla de reacción para obtener el residuo. Este residuo se apagó con solución de NaHCO<3>y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. Este crudo se lavó con éter dietílico y en bomba de alto vacío para ofrecer N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida como sólido blanco. Rendimiento: 0,124 g (32 %) LC-MS (ES) m/z = 453,18 [M+H]+. 1H Nm R (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,76 (t,J= 2,5 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,09-7,0 (m, 4H), 4,8 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,53 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 4,33 (dd,J= 12,0, 4,7 Hz, 1H), 3,99 (t,J= 11,8 Hz, 1H), 3,64-3,56 (m, 4H), 3,43-3,4 (m, 1H), 3,21-3,19 (m, 2H), 2,91 2,84 (m, 2H), 2,78 (bs, 2H), 2,72-2,66 (m, 2H), 2,62-2,6 (m, 2H), 2,19-2,16 (m, 1H), 1,93-1,9 (m, 1H).
6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida- lsómero-1 (Ejemplo de referencia 118B)
Paso-1: 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de metilo (I-196A y I-196B)
A una solución de 6-(piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de metilo (I-196A, 1,20 g, 4,55 mmol) en DCM (25 mL) a 0 °C se añadió TEA (1,90 mL, 13,67 mmol) y cloruro de acetilo (0,48 mL, 6,82 mmol) y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Tras completar la reacción, se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el crudo, que se purificó por prep-HPLC para obtener 6-(1 -acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de metilo<6>como sólido blanco. Rendimiento: 0,25g (15 %) LC-MS (ES) m/z : 306,12 [M+H]+ que se purificó por HPLC quiral para obtener 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de metiloI-196:I196A y 1196B y 2como un sólido blanco. (Pico-1) Rendimiento: 0,090 g y (Pico-2) Rendimiento: 0,12 g.
Paso-2: ácido 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a] piridin-2-carboxílico (I-197A)
A una solución agitada de 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de metilo(I-196A,0,09 g, 0,29 mmol) en<( 6>mL) de THF:MeOH:HzO (2:1:1) se añadió<L íO h>(0,022 g, 0,92 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se evaporó el disolvente orgánico y la capa acuosa se acidificó con HCl 1N hasta pH 3-4. La capa acuosa se concentró para obtener ácido 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílicoI-197Aen bruto como un sólido blanco. Rendimiento: 0,09 g (crudo) LC-MS (ES) m/z : 292,16 [M+H]+.
Paso-3: 6-(1-acetNpiperidm-4-M)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoqumoMn-2(1H)-M)-2-hidroxipropM)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 118A)
A una disolución de ácido 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico(I-197A,0,09 g, 0,30 mmol) en DMF<( 6>mL) se añadió DlPEA (0,15 mL, 0,90 mmol) seguido de HATU (0,12 g, 0,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y a continuación se añadió (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol(8,0,092 g, 0,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se monitoreó hasta la finalización de los materiales de partida (LC/MS) y luego se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna usando<0 - 1 0>% de metanol/diclorometano como eluyente para obtener<6>-(<1>acetilpiperidin-4-il)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida118Acomo sólido blanco (0,015 g,<8>%). LC-MS (ES) m/z : 480,37 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz, ppm)<6>7,79 (bs, 1H), 7,44 (d, J = 2,16 Hz, 1H), 7,08-7,02 (m, 4H), 4,89 (bs, 1H), 4,42 (d, J = Hz, 1H), 4,11-4,07 (dd, J = 7,84 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 11,64 Hz, 2H), 3,71-3,65 (m, 1H), 3,59 (bs, 2H), 3,38-3,19 (m, 2H), 3,00-2,93 (m, 1H), 2,82-2,61 (m, 5H), 2,46-2,32 (m,4H), 1,98 (s, 4H), 1,78-1,51 (m, 5H), 1,23-1,02 (m, 3H).
Paso-4: ácido 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (I-197B)
A una solución agitada de 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de metilo(I-196B0,12 g, 0,393 mmol) en<( 6>mL) de THF:MeOH:H<2>O (2:1:1) se añadió LOH (0,028 g, 1,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se evaporó el disolvente orgánico y la capa acuosa se acidificó con HCl 1N hasta pH 3-4. La capa acuosa se concentró para obtener ácido 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílicoI-197Ben bruto como un sólido blanco. Rendimiento: 0,12 g (crudo) LC-MS (ES) m/z : 292,16 [M+H]+.
Paso-5: 6-(1-acetNpiperidm-4-M)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoqumoMn-2(1H)-M)-2-hidroxipropM)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 118B)
A una disolución de ácido 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico(I-197B0,12 g, 0,41 mmol) en DMF<( 6>mL) se añadió DlPEA (0,20 mL, 1,23 mmol) seguido de hAt U (0,17 g, 0,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y a continuación se añadió (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (<8>, 0,120 g, 0,61 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se monitoreó hasta la finalización de los materiales de partida (LC/MS) y luego se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna usando<0 - 1 0>% de metanol/diclorometano como eluyente para obtener<6>-(<1>-acetilpiperidin-4-il)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida Ejemplo118Bcomo sólido blanco (0,025 g, 13 %).LC-MS (ES) m/z : 480,34 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz, ppm)<6>7,82 (bs, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,11-7,04 (m, 4H), 4,91 (bs, 1H), 4,42 (d, J = 12,20 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 7,84 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 12,72 Hz, 2H), 3,71-3,61 (m, 2H), 3,38-3,28 (m, 2H), 3,07-2,77 (m, 5H), 2,66-2,59 (m, 5H), 1,98 (m,4H), 1,78-1,52 (m, 5H), 1,23-1,10 (m, 3H).
N-((R)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo-119)
A una solución agitada de ácido 6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (I-183A, 0,2 g 0,85 mmol) en DMF (3 mL), se añadieron HATU (0,487 g, 1,28 mmol) y DIPEA (0,74 mL, 4,27 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación, se añadió (S)-1-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-(metilamino)propan-2-ol(I-5, 0,225 g, 1,02 mmol) disuelto en DMF (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. Este crudo se purificó por combiflash usando MeOH al 3,0 % en DCM como eluyente. Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida para ofrecer N-((R)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida como sólido blanco. Rendimiento: 0,20 g (53 %) LC-Ms (ES) m/z = 437,28 [M+H]+. Nota: el compuesto es rotamérico, aparecieron dos conjuntos de picos. 1H n Mr (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>7,52 (s, 1H), 7,09-7,01 (m, 4H), 5,56 (bs, 1H), 4,75 (bs, 1H), 4,29 (bs, 1H), 4,03 (bs, 1H), 3,93 (bs, 2H), 3,73 (bs, 1H), 3,57 (bs, 2H), 3,47 (bs, 1H), 3,13 (bs, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,76 (bs, 4H), 2,69 (d,J= 4,8 Hz, 2H), 2,44 (d,J= 5,7 Hz, 3H), 2,15 (bs, 1H), 1,87 (bs, 1H). A mayor temperatura: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<6>7,48 (s, 1H), 7,08 (d,J= 4,1 Hz, 3H), 7,01 (d,J= 4,3 Hz, 1H), 4,93 (bs, 1H), 4,33-4,28 (m, 1H), 4,03-3,94 (m, 2H), 3,84 (bs, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,53 (bs, 1H), 3,12 (bs, 2H), 2,89-2,85 (m, 1H), 2,79-2,74 (m, 5H), 2,5 (s, 3H), 2,19-2,16 (m, 1H), 1,93-1,89 (m, 1H).
(R)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 120A y 120B)
Paso-:1 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (2)
A una solución agitada de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (0,7 g, 2,58 mmol) en MeOH (25 mL) se añadió formiato de amonio (0,48 g, 7,76 mmol), seguido de Pd/C al 10 % (0,21 g). La mezcla de reacción se calentó durante 16 h a 100 °C. Una vez completada la mezcla de reacción, se filtró sobre lecho de celita y se lavó con EtOAC. El filtrado se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó por prep-HPLC quiral para obtener etil 6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilatoI-97AeI-97Bcomo sólido blanco Rendimiento:I-97A0,12g, (17 %) yI-97B0,08g, (11 %). LC-MS m/z: 275,17 [M+H]+.
Paso-2: ácido 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,2-a] piridina-2-carboxílico (I-184A)
A una solución agitada de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo(I-97A,0,12 g, 0,43 mmol) en<( 6>mL) de THF:MeOH:H<2>O (2:1:1) se añadió LiOH (0,05 g, 1,31 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se evaporó el disolvente orgánico y la capa acuosa se acidificó con HCl 1N hasta pH 3-4. La capa acuosa se concentró para obtener el ácido 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílicoI-184Aen bruto como sólido blanquecino. Rendimiento: 0,12 g (crudo) (91 %) LC-MS (ES) m/z : 247,08 [M+H]+.
Paso-3: (R)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 120 A)
A una disolución de ácido 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico(I-184A,0,12 g, 0,48 mmol) en DMF (10 mL) se añadió DIPEA (0,25 mL, 1,46 mmol) seguido de HATU (0,27 g, 0,73 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y a continuación se añadió (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol(I2,0,12 g, 0,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se controló hasta la terminación de los materiales de partida y después se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó mediante HPLC de preparación para obtener (R)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamidaEjemplo 120Acomo sólido blanquecino Rendimiento: 0,009 g, (4 %). LC-MS (ES) m/z : 435,35 [M+H]<+>.<1>H NMR (DMSO-d<6>,400 MHz, ppm)-<6>7,80 (dd, J = 11,16 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,09 (d, J = 3,68 Hz, 3H), 7,02 (bs, 1H), 4,90 (d, J = 4,60 Hz, 1H), 4,27-4,22 (dd, J = 12,36 Hz, 5,12 Hz, 1H), 3,89-3,83 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,39-3,17 (m, 5H), 2,82-2,62 (m,<6>H), 2,13 (d, J = 11,56 Hz, 1H), 1,95-1,89 (m, 1H).
Paso-2: ácido 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico I-184B
A una solución agitada de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo(5,0,08 g, 0,32 mmol) en<( 6>mL) de THF:MeOH:H<2>O (2:1:1) se añadió LiOH (0,04 g, 0,97 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se evaporó el disolvente orgánico y la capa acuosa se acidificó con HCl 1N hasta pH 3-4. La capa acuosa se concentró para obtener el ácido 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílicoI-184Ben bruto como sólido blanquecino. Rendimiento: 0,08 g de crudo (93 %) LC-MS (ES) m/z : 247,08 [M+H]<+>.
Paso 3: (S)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a] piridina-2-carboxamida (Ejemplo 120B)
A una disolución de ácido 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico(I-184B,0,18 g, 0,32 mmol) en DMF (10 mL) se añadió DIPEA (0,17 mL, 0,97 mmol) seguido de HATU (0,27 g, 0,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y a continuación se añadió (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (12, 0,08 g, 0,38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se controló hasta la terminación de los materiales de partida y después se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó por HPLC de preparación (S)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamidaEjemplo 120Bcomo sólido blanquecino Rendimiento: 0,019 g, (13 %). LC-MS (ES) m/z : 435,40 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz, ppm)- 67,81 (dd, J = 11,20 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,09 (d, J = 4,60 Hz, 3H), 7,02 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 4,27-4,22 (dd, J = 12,36 Hz, 5,12 Hz, 1H), 3,88-3,80 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,39-3,18 (m, 3H), 2,82-2,64 (m, 6H), 2,49-2,42 (m, 2H), 2,14-2,12 (m, 1H), 1,95-1,89 (m, 1H).
(R)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a] piridin-2-carboxamida (Ejemplo 121A y 121B)
Paso-1: (R)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-96B) (pico 1) y (S)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (I-96A) (pico 2)
A una solución agitada de 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (10,0 g, 38,75 mmol) en THF 200 mL, se añadió PtO<2>(1,4 g, 6,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de<H2>durante 48 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y se evaporó el filtrado para obtener el crudo. Este crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo al 30 % en hexano como eluyente. Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto. Este compuesto se purificó por HPLC quiral para ofrecer (R)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo(I-96A)como sólido negro. Rendimiento: 3,2 g (31 %) LC-MS (ES) m/z = 263,24 [M+H]<+>y (S)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo(I-96B)como sólido negro. Rendimiento: 3,4 g (33,4 %) LC-MS (ES) m/z = 263,24 [M+H]<+>.
Paso-2: ácido (R)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (I-183A)
A una solución agitada de (R)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (4, 3,0 g 11,45 mmol) en MeOH : THF : H<2>O (1:1:1) 30 mL, se añadió LOH.H<2>O (0,961 g, 22,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Una vez completada, se evaporó el disolvente de la mezcla de reacción para obtener el residuo. Este residuo se diluyó con agua y se lavó con éter dietílico dos veces. Después se acidificó la capa acuosa con HCl 1N y se concentró a sequedad a presión reducida para ofrecer ácido (R)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico(I-183A)como sólido blanco gomoso. Rendimiento: 2,3 g (79 %) LC-MS (ES) m/z = 235,22 [M+H]<+>.
I-183Bse preparó utilizando un proceso similar para sintetizarI-183A.
Paso-3: (R)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a] piridin-2-carboxamida (Ejemplo 121A)
A una disolución agitada de ácido (R)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (<6>, 2,1 g 8,97 mmol) en DMF 15 mL, se añadieron HATU (5,1 g, 13,46 mmol) y DIPEA (4,69 mL, 26,92 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación, se añadió (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (5, 2,77 g, 13,46 mmol) disuelto en DMF 5 mL y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada, se evaporó el disolvente de la mezcla de reacción para obtener el residuo. Este residuo se diluyó con agua y se extrajo con 10 % MeOH en DCM (3 veces). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. Este crudo se purificó por combiflash usando MeOH al 5,0 % en DCM como eluyente. Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida para ofrecer (R) -N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamidaejemplo121Acomo sólido blanco. Rendimiento: 1,4 g (37 %) LC-MS (ES) m/z = 423,17 [M+H]<+>. H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>7,82 (t,J= 5,5 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,09-7,01 (m, 4H), 4,89 (bs, 1H), 4,32 (dd, J<1.3>= 12,4 Hz, J<1 2>= 5,2 Hz 1H), 3,98 (t,J= 10,7 Hz, 1H), 3,83 (bs, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,82-2,62 (m, 7H), 2,45 (bs, 1H), 2,16 (bs, 1H), 1,9 (m, 1H).
Del mismo modo, se preparó (S)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamidaEjemplo121Bsiguiendo el protocolo anterior.
(S) -6-bromo-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 122)
Paso - 1: ácido 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (2)
A una solución agitada de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo(I-6, 10,0 g 37,17 mmol) en (200 mL) de THF:MeOH:H<2>O (2:1:1) se añadió LiOH (2,67 g, 111,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se evaporó el disolvente orgánico y la capa acuosa se acidificó con HCl 1N hasta pH 3 a 4 y la capa acuosa se concentró para obtener ácido 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico2como un sólido blanco. Rendimiento: 8,0 g (crudo)<L C - m S>(ES) m/z : 241,05 [M+H]+.
Paso - 2: (S)-6-bromo-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[l,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 122)
A una solución de ácido 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (2, 8,0 g, 33,33 mmol) en DMF (160 mL) se añadió DIPEA (16,49 mL, 99,99 mmol) seguido de<H a T u>(13,93 g, 36,66 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y a continuación se añadió (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol(I-1,<6 , 8 6>g, 33,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante<16>h. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna utilizando 0-10 % de metanol/diclorometano como eluyente para obtener (S)-6-bromo-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida como sólido amarillo. Rendimiento: 8,0g (56 %) LC-MS (ES) m/z : 430,32 [M+H]+;<8>8,92 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,10-7,03 (m, 5H), 4,97 (s, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,66 (d, J=12,24 Hz, 2H), 3,48-3,42 (m, 1H), 2,93 (s, 1H), 2,84-2,72 (m, 5H).
(S)-6-c¡ano-N-(3-(3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)-2-h¡drox¡prop¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da (Ejemplo 123)
A una disolución de (S)-6-bromo-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (0,30 g, 0,692 mmol) en N,N-dimetilformamida<( 10>mL), se añadieron cianuro de cinc (0,24 g, 2,09 mmol) y polvo de zinc (0,0041 g, 0,034 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 15 min. se añadieron a la reacción 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno (0,019 g, 0,034 mmol) y tris(dibencilideneacetona)dipaladio (0,031 g, 0,034 mmol), se desgasificó durante 5 min más y la mezcla se calentó a 140 °C durante 6 h. Una vez completada, la masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua fría. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar crudo. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 3-5 % de metanol en diclorometano como eluyente. Las fracciones deseadas se concentraron y se purificaron por prep-HPLC para obtener (S)-6-ciano-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida; sólido blanquecino. Rendimiento: 0,04 g (20 %).<L c - M S>(ES) m/z : 376,24 [M+H]+, 1H<N m R>(DMSO-da, 400 MHz, ppm) 69,38 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 5,28 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,77 (d, J = 9,44 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,48 Hz, 1H), 7,29-7,17 (m, 4H), 5,90 (bs, 1H), 4,59-4,51 (m, 1H), 4,42-4,32 (m, 1H), 4,22 (bs, 1H), 3,74-3,67 (m, 2H), 3,47-3,42 (m, 2H), 3,31-3,20 (m,2H), 3,05-2,97 (m, 2H).
(R)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 124)
ElEjemplo 124se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 122.LC-MS (ES) m/z : 350,42 [M+H]+.
(R)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 125)
El intermedio 3 se preparó como I-6 , y el Ejemplo 125se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 122
ácido (R)-2-((3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (Ejemplo 1 2 6 )
Paso-1: metil(S)-2-((3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato (1 )
A una disolución agitada de (S)-6-bromo-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (3,0 g, 6,98 mmol) en metanol (60 mL) se añadió trietilamina (2,12 mL, 20,96 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas N<2>durante 20 min. A la mezcla de reacción anterior se añadió [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,51 g, 0,698 mmol) y la solución resultante se llenó con monóxido de carbono (CO) a 100 psi en un recipiente parr y la reacción se agitó durante 16 h a 80°C. La mezcla de reacción se filtró sobre lecho de celita y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando 0-10 % de metanol/diclorometano como eluyente para obtener metil(S)-2-((3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)carbamoil) imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilato1como sólido blanquecino. Rendimiento: 1,51g (53 %)<L c - M S ( e S )>m/z : 409,36 [M+H]+.
Paso-2: ácido (S)-2-((3-(3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridm-6-carboxílico (Ejemplo de referencia 126)
A una disolución agitada de (S)-2-((3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6carboxilato de metilo(1,1,50 g, 3,33 mmol) en (30 mL) de THF:MeOH:H<2>O (2:1:1) se añadió LiOH (0,24 g, 9,99 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, los disolventes orgánicos se evaporaron y la capa acuosa se acidificó con HCl 1N hasta pH 3 a 4 y la capa acuosa se concentró para obtener ácido (S)-2-((3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílicoEjemplo 126como un sólido blanco. Rendimiento: 1,40 g (crudo) LC-MS (ES) m/z : 395,07 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(piperidina-1-carbonil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 127)
Paso-1:A una disolución de ácido (S)-2-((3-(3,4-dimdroisoquinolin-2(1H)-il)-2-mdroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico ( 0,25 g, 0,634 mmol) en DMF (6 mL) se añadió DIPEA (0,31 mL, 1,90 mmol) seguido de HATU (0,24 g, 0,634 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y a continuación se añadió piperidina(2,0,080 g 0,95 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó por prep-HPLC para obtener (S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(piperidina-1-carbonil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0,18g (62 %) LC-MS (ES) m/z : 395,07 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) 8 8,74 (s, 1H), 8,38 (s, 2H), 7,56 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,28 Hz, 1H), 7,13-7,07 (m, 4H), 5,02 (bs, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,75-3,44 (m, 6H), 3,15-2,89 (m, 4H), 2,66-2,07 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 6H). 1,23-1,21 (m, 2H).
(S)-N6-(3,3-difluorodclobutM)-N2-(3-(3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-M)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridm-2,6-dicarboxamida (Ejemplo 128)
ElEjemplo 128se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 127.LC-MS (ES) m/z : 484,37 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) 89,13 (s, 1H), 9,01 (d, J = 4,96 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 11,04 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,28 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,52 Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 3H), 7,01 (d, J = 6,16 Hz, 1H), 4,98 (bs, 1H), 4,28 (bs, 1H), 3,93-3,90 (m, 1H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,49-3,43 (m, 1H), 3,33-3,27 (m, 1H), 3,00-2,96 (m,2H), 2,84 (d, J = 5,16 Hz, 2H), 2,78-2,49 (m, 6H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(piperazin-1-carbonil)imidazo[1,2-a]piridin-2-
ElEjemplo 129se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 127.LC-MS (ES) m/z : 463,46[M+H]+.
(S)-N6-ciclohexil-N2-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2,6-dicarboxamida (Ejemplo 130)
ElEjemplo 130se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 127.LC-MS (ES) m/z : 476,40 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) 89,08 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,37-8,33 (m, 2H), 7,74-7,71 (dd, J = 9,56 Hz, 1,40 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9,48 Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 3H), 7,02 (d, J = 5,96 Hz, 1H), 4,95 (bs, 1H), 3,91 (bs, 1H), 3,78 (bs, 1H), 3,66 3,62 (m, 2H), 3,49-3,45 (m, 1H), 2,84-2,68 (m, 7H), 1,84-1,75 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,62-1,60 (m, 1H), 1,33-1,29 (m, 4H), 1,18-1,15 (m, 1H).
(R)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(2,6-diazaspiro[3,3]heptano-2-carbonil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 131)
ElEjemplo 131se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 127.LC-MS (ES) m/z : 475,24 [M+H]+.
N-((R)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(octahidropirrol[3,4-c] pirrol-2-carbonil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 132)
ElEjemplo 132se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 127.LC-MS (ES) m/z : 489,25 [M+H]+.
N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(piperidina-1-carbonil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 133)
Paso - 1:A una solución agitada de (S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(piperidin-1-carbonil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (0,10 g, 0,21 mmol) en etanol (3 mL) se añadió formiato de amonio (0,068 g, 1,08 mmol) y Pd/C (0,011 g, 0,10 mmol) bajo atmósfera de N2,068 g, 1,08 mmol) y Pd/C (0,011 g, 0,10 mmol) bajo atmósfera de N<2>y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 48 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a sequedad. El crudo obtenido se sometió a prep-HPLC para purificación, obteniéndose N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(piperidina-1 -carbonil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida como sólido blanquecino; LC-MS (ES) m/z : 466,26 [M+H]+.
N6-(3,3-difluorociclobutM)-N2-((S)-3-(3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2,6-dicarboxamida (Ejemplo 134)
ElEjemplo 134se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 133.LC-MS (ES) m/z : 488,24 [M+H]+.N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(piperazina-1-carbonil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 135)
ElEjemplo 135se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 133.LC-MS (ES) m/z : 467,27 [M+H]+.N-((R)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(2,6-diazaspiro[3,3]heptano-2-carbonil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 136)
ElEjemplo 136 se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 133.LC-MS (ES) m/z : 479,27 [M+H]+.N-((R)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(octahidropirrol[3,4-c]pirrol-2-carbonil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 137)
El Ejemplo137se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 133. LC-MS (ES) m/z : 493,62 [M+H]+.(S)-6-benzamido-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 138)
Paso-1: 6-benzamidoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo (2)
A una disolución de ácido benzoico (1, 0,35 g, 2,92 mmol) en DMF (10 mL) se añadió DIPEA (1,27 mL, 7,31 mmol) seguido de HATU (1,01 g, 2,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y a continuación se añadió 6-aminoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo(A35, 0,50 g, 2,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna utilizando metanol al 10 % en diclorometano como eluyente para obtener el producto deseado 6-benzamidoimidazo[1, 2-a]piridina-2-carboxilato de etilo2como sólido blanco. Rendimiento: 0,44 g, (58 %). LC-MS (ES) m/z : 310,10 [M+H]+.
Paso - 2: ácido 6-benzamidoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (3)
A una solución agitada de 6-benzamidoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo (2, 0,44 g, 1,42 mmol) en (8 mL) de THF:MeOH:H<2>O (2:1:1) se añadió LiOH (0,179 g, 4,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Una vez completada, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se acidificó con HCl 1N hasta pH 3 a 4 y se concentró para obtener ácido 6-acetamidoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico 3 como sólido blanquecino. Rendimiento: 0,40 g, (crudo). LC-MS (ES) m/z : 282,05 [M+H]+.
Paso-3: (S)-6-benzamido-N-(3-(3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-M)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridm-2-carboxamida (Ejemplo 138)
A una disolución de ácido 6-benzamidoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (7, 0,40 g, 1,42 mmol) en DMF (10 mL) se añadió DIPEA (0,74 mL, 4,27 mmol) seguido de HATU (0,59 g, 1,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y a continuación se añadió (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol(I-1, 0,35 g, 1,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se monitoreó hasta la finalización de los materiales de partida (LC/MS) y luego se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó por HPLC de preparación para obtener el producto deseado (S)-6-benzamido-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida como sólido blanco. Rendimiento: 0,25 g, (37 %). LC-MS (ES) m/z : 470,34 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) 810,41 (s, 1H). 9,40 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,25-8,22 (dd, J=5,72 Hz, 1H), 7,98 (d, H=7,2 Hz, 2H), 7,64-7,54 (m, 5H), 7,10-7,01 (m, 4H), 4,95 (d, J=4,68 Hz, 1H), 3,3-3,89 (m, 1H), 3,66-3,31 (m, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,78-2,67 (m, 2H), 2,57-2,40 (m, 2H).
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(2-fluorobenzamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 139)
El Ejemplo140se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 138. LC-MS (ES) m/z : 476,34 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-carboxamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 141)
ElEjemplo 141se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 138.LC-MS (ES) m/z : 478,36 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) 8 10,11 (s, 1H). 9,28 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,22-8,19 (dd, J=11,24 Hz, 1H), 7,48 (d, H=9,64 Hz, 1H), 7,27-7,24 (dd, J=9,71, 1,6 Hz, 1H), 7,09-6,90 (m, 4H), 4,97 (bs, 1H), 3,91 (d, J=11,2 Hz, 3H), 3,65-3,24 (m, 7H), 2,83 (s, 2H), 2,77-2,59 (m, 4H), 1,71-1,62 (m, 4H).
(S)-6-(ciclopropanocarboxamido)-N-(3-(3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridm-2-carboxamida (Ejemplo 142)
ElEjemplo 142se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 138.LC-MS (ES) m/z : 434,30 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) 810,39 (s, 1H). 9,22 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,22-8,19 (dd, J=5,68 Hz, 1H), 7,48 (d, H=9,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J=9,64 Hz, 1H), 7,09-7,01 (m, 4H), 4,98 (bs, 1H), 3,89 (t, J=5,68 Hz, 1H), 3,65-3,26 (m, 5H), 2,83 (s, 2H), 2,77-2,66 (m, 3H), 1,80 (t, J=5,92 Hz, 1H), 0,84-0,82 (m, 4H).
(S)-6-(ciclobutanocarboxamido)-N-(3-(3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridm-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 143)
ElEjemplo 143se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 138.LC-MS (ES) m/z : 448,54 [M+H]+.
(S)-6-(4-cianobenzamido)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 144)
ElEjemplo 144se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 138.LC-MS (ES) m/z : 495,21 [M+H]+.
6-aminoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de metilo (2)
Paso - 1: 6-aminoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de metilo (2)
A una solución agitada de 6-nitroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de metilo(1, 10,0 g, 42,55 mmol) en etanol (150mL) se añadió formiato de amonio (13,4 g, 212,76 mmol) y Pd/C (2,25 g, 21,27 mmol) bajo atmósfera de N<2>y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 48 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se lavó con n-pentano seco para obtener el compuesto 6-amino-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de metilo2como sólido negro. Rendimiento: 7,50g (84 %) LC-MS (ES) m/z : 196,06 [M+H]+.
6-(4-cianobenzamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a] piridin-2-carboxamida (Ejemplo 145)
Paso-1: 6-(4-cianobenzamido)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo (5)
A una solución de ácido 4-cianobenzoico(4, 0,42 g, 2,87 mmol) en DMF (10 mL) se añadió DIPEA (1,27 mL, 7,31 mmol) seguido de HATU (1,01 g, 2,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y a continuación se añadió 6-amino-5.6.7.8- tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo(2, 0,50 g, 2,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna utilizando metanol al 10 % en diclorometano como eluyente para obtener el producto deseado 6-(4-cianobenzamido)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo5como sólido blanco. Rendimiento: 0,28 g, (35 %). LC-MS (ES) m/z : 310,10 [M+H]+.
Paso - 2: ácido 6-(4-cianobenzamido)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (6)
A una solución agitada de 6-(4-cianobenzamido)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (5, 0,28 g, 0,82 mmol) en (8 mL) de THF:MeOH:H<2>O (2:1:1) se añadió LiOH (0,10 g, 2,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, los disolventes orgánicos se evaporaron y la capa acuosa se acidificó con HCl 1N hasta pH 3-4. La capa acuosa se concentró para obtener el ácido 6-(4-cianobenzamido)-5.6.7.8- tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico 6 como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0,28 g, (crudo). LC-MS (ES) m/z : 282,05 [M+H]+.
Paso-3:6-(4-cianobenzamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-M)-2-hidroxipropM)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a] piridin-2-carboxamida (Ejemplo 145)
A una solución de ácido 6-(4-cianobenzamido)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico(6, 0,28 g, 0,90 mmol) en DMF (10 mL) se añadió DIPEA (0,47 mL, 2,70 mmol) seguido de HATU (0,37 g, 0,99 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y a continuación se añadió (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol(7, 0,22 g, 1,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se monitoreó hasta la finalización de los materiales de partida (LC/MS) y luego se concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó por HPLC de preparación para obtener 6-(4-cianobenzamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida como sólido blanco. Rendimiento: 0,10 g, (22 %). LC-MS (ES) m/z: 499,71 [M+H]+,1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) 88,85 (d, J = 5,64 Hz, 1H), 8,01-7,95 (m, 4H), 8,83 (d, J = 3,96 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,09-7,08 (m, 3H), 7,01 (d, J = 5,16 Hz, 1H), 4,89 (bs, 1H), 4,43-4,31 (m, 1H), 4,30-4,27 (m, 1H), 3,92-3,82 (m, 2H), 3,24-3,21 (m, 2H), 2,90-2,64 (m, 7H), 2,47-2,44 (m, 3H), 2,08-2,02 (m, 2H).
6-benzamido-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 146)
ElEjemplo 146se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 145.LC-MS (ES) m/z : 474,38 [M+H]+, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm) 88,59 (d, J=5,44 Hz, 1H), 7,85-7,82 (m, 3H), 7,56-7,45 (m, 4H), 7,09-7,01 (m, 4H), 4,89 (t, J=4,28 Hz, 1H), 4,42 (bs, 1H), 4,30-4,26 (dd, J=12,52, 5,16 Hz, 1H), 3,90-3,81 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,41-3,33 (m, 1H), 3,27-3,25 (m, 1H), 2,92-2,63 (m, 6H), 2,47-2,42 (m, 2H), 2,07-2,01 (m, 2H).
N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(isonicotinamido)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 147)
ElEjemplo 147se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 145.LC-MS (ES) m/z : 475,24[M+H]+.
N-(2-(((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)carbamoil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxazol-4-carboxamida (Ejemplo de referencia 148)
ElEjemplo 148se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 145.LC-MS (ES) m/z : 465,24[M+H]+.
N-((R)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-carboxamido)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 149)
Paso - 1: N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-carboxamido)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 149)
A una solución agitada de (S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-carboxamido)imidazo[1,2-a]pilidin-2-carboxamida (0,20 g, 0,41 mmol) en etanol (5 mL) se añadió formiato de amonio (0,13 g, 2,09 mmol) y Pd/C (0,021 g, 0,20 mmol) bajo atmósfera de N2,13 g, 2,09 mmol) y Pd/C (0,021 g, 0,20 mmol) bajo atmósfera de N<2>y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 48 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a sequedad. El crudo obtenido se purificó por prep-HPLC para obtener N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-carboxamido)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida como sólido marrón. Rendimiento: 0,050g (25 %) LC-MS (ES) m/z : 482,26 [M+H]+.
6-(ddopentanocarboxamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a] piridina-2-carboxamida (Ejemplo 150)
ElEjemplo 150se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 149.LC-MS (ES) m/z : 482,26[M+H]+.
6-(ddopropanocarboxamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 151)
ElEjemplo 151se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 149.LC-MS (ES) m/z : 438,26[M+H]+.6-(ciclohexanocarboxamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 152)
ElEjemplo 152se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 149.LC-MS (ES) m/z : 480,30[M+H]+.6-(cidobutanocarboxamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 153)
ElEjemplo 153se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 149.LC-MS (ES) m/z : 452,57 [M+H]+.(R)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(fenilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 154)
Paso- 1: 6-(fenilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo (3)
A una solución de 6-aminoimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo (A35, 1,0 g, 4,87 mmol) en piridina (10 mL), se añadió cloruro de benceno sulfonilo (2, 0,75 mL, 5,84 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el crudo. El crudo se disolvió en DCM y se lavó con agua y se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice (malla 100-200) 0-80 % EtOAc/n-hexanos como eluyente para obtener 6-(fenilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etilo 3 como sólido verde claro. Rendimiento: 1,20g (71 %) LC-MS (ES) m/z : 346,08 [M+H]<+>.
Paso-2: ácido 6-(fenilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (4)
A una solución agitada de 6-(fenilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (3, 0,8 g, 2,31 mmol) en (16 mL) de THF:MeOH:H2O(2:1:1) se añadió LiOH (0,29 g, 6,95 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Una vez completado, los disolventes orgánicos se evaporaron y la capa acuosa se acidificó con 1N HCl hasta pH 3 a 4 y la capa acuosa se concentró para obtener crudo como ácido 6-(fenilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico 4 como sólido blanco. Rendimiento: 0,80 g (crudo); LC-MS (ES) m/z : 318,02 [M+H]<+>.
Paso-3: (S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(fenilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 154)
A una solución de ácido 6-(fenilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (4, 0,80 g, 2,52 mmol) en DMF (16 mL) se añadió DIPEA (1,24 mL, 7,57 mmol) seguido de HATU (0,95 g, 2,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y a continuación se añadió (S)-1-amino-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol (I-1, 0,62 g, 3,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó con Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna combiflash utilizando MeOH/DCM al 0-10 % como eluyente. Las fracciones deseadas se concentraron y se sometieron a prep HPLC para purificación adicional para obtener el Ejemplo 154 como un sólido blanco. LC-MS (ES) m/z : 506,19 [M+H]+.
N-((R)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(fenilsulfonamido)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 155)
ElEjemplo 156se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 127.LC-MS (ES) m/z : 434,51 [M+H]+.
(S)-N-(2-((3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)isoxazol-3-carboxamida (Ejemplo 157)
ElEjemplo 157se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 138.LC-MS (ES) m/z : 461,49 [M+H]+.
6-(biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 158)
El Ejemplo158se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 138. LC-MS (ES) m/z : 488,60 [M+H]+.
(S)-N-(2-((3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxazol-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 159)
ElEjemplo 159se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 138.LC-MS (ES) m/z : 461,49 [M+H]+.(S)-N-(2-((3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)tiazol-5-carboxamida (Ejemplo 160)
El Ejemplo160se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 138. LC-MS (ES) m/z : 477,56 [M+H]+.N-(2-(((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)carbamoil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)isoxazol-3-carboxamida (Ejemplo de referencia 161)
El Ejemplo161se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 149. LC-MS (ES) m/z : 465,53 [M+H]+.
6-(biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 162)
ElEjemplo 162se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 149.LC-MS (ES) m/z : 492,64 [M+H]+.N-(2-(((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)carbamoil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxazol-2-carboxamida (Ejemplo de referencia 163)
El Ejemplo163se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 149. LC-MS (ES) m/z : 465,53 [M+H]+.N-(2-(((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)carbamoil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)tiazol-5-carboxamida (Ejemplo de referencia 164)
El Ejemplo164se preparó según el método ejemplificado para elEjemplo 149. LC-MS (ES) m/z : 481,59 [M+H]+.
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-etilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 165)
LC-MS (ES) m/z : 477,47 [M+H]+.
Evaluación biológica
Expresión y purificación del complejo PRMT5:MEP50
La PRMT5 humana de longitud completa (NP_006100) y la MEP50 humana de longitud completa (NP_077007) fueron sintetizadas en GenScript. PRMT5 se subclonó en pFastBac1 con una etiqueta aminoterminal FLAG (MDYKDDDDK) y MEP50 se subclonó en el vector pFastBac HT A introduciendo una etiqueta aminoterminal His escindible del virus del grabado del tabaco (MSYYHHHHHHDYDIPTTENLYFQGA).
Expresión de proteínas:
Los baculovirus recombinantes y las células de insecto infectadas por baculovirus (BIIC) se generaron según el protocolo Bac-to-Bac® (Life Technologies) y la proteína se expresó en células de insecto Sf9 (Spodopterafrugiperda) infectadas por baculovirus y cultivadas en medio SF-900 II sin suero (Invitrogen) en un matraz giratorio. La sobreexpresión de la proteína se llevó a cabo infectando cultivos celulares Sf9 de crecimiento exponencial a 1 * 106 células/ml con una dilución 5,000 veces mayor del caldo BIIC de PRMT5 y MEP50 (en proporción 1:1). Las infecciones se llevaron a cabo a 27 °C durante 72 h, y las células se recogieron por centrifugación y se almacenaron a -80 °C para su purificación.
Purificación de proteínas:
El complejo proteico FLAG-PRMT5-6*His-MEP50 humano sobreexpresado en Sf9 se purificó a partir de pasta celular en 2 pasos: Cromatografía de afinidad con níquel seguida de cromatografía de exclusión por tamaño. Los peletizados congelados se resuspendieron en 50 mMTris, pH 8,0, 250 mM NaCl, 5 %(v/v) glicerol, 0,1%(p/v) Triton X-100, 5mM imidazol, 1mM TCEP y la lisis celular se realizó por sonicación. El homogeneizado se clarificó mediante centrifugación a 39,000*g durante 120 min y el sobrenadante se filtró a través de una membrana filtrante de 0,8 gm (Millipore). El sobrenadante clarificado se cargó en perlas de flujo rápido Ni-sepharoseTM 6 de 6 ml de (GE Healthcare). La columna se lavó a fondo con 12 CV de solución amortigadora de lavado (50 mM Tris pH 8,0, 250 mM NaCl, 50mM Imidazol, 1mM TCEP,clorhidrato de Tris(2-carboxietil)fosfina y 5 % (v/v) Glicerol) a un caudal de 1 mL/min hasta que la absorbancia UV eluida fue aproximadamente cero. A continuación, el complejo PRMT5:MEP50 se eluyó con un gradiente lineal de 50 mM a 500 mM de Imidazol en solución amortiguadora (50 mMTris-HCl pH 8,0, 250 mM NaCl, 1 mM TCEP, 500 mM Imidazol y 5 % (v/v) Glicerol). La pureza de las fracciones eluidas se examinó en un gel SDS-PAGE al 12 %. Las fracciones que contenían la proteína de interés, para su posterior purificación, se recogieron del pico de elución de la proteína, se concentraron a 5 mL y se inyectaron en una columna Superdex 20026/60 (GE) equilibrada con 50 mM Tris-HCl pH 8,0, 250mMNaCl, 3 mM T<c>EP y 20 % (v/v) de glicerol. El pico principal que contiene el complejo PRMT5:MEP50 eluyó alrededor de la posición 450 kDa. Las fracciones que contenían PRMT5:MEP50 se concentraron a 2mg/mL para el ensayo. Todos los pasos cromatográficos se realizaron a 4°C.
Procedimiento general de evaluación biológica
Ensayo bioquímico PRMT5
Los materiales generales como la S-adenocilmetionina (SAM), la S-adenosilhomocisteína (SAH), el Tris-HCl, el DTT, la albúmina de piel bovina (BSA) y el Tween-20 se adquirieron en Sigma-Aldrich. Las placas Flash de 3H-SAM y 384 pocillos de estreptavidina se adquirieron a Perkin Elmer. Los sustratos que se utilizaron fueron Péptido representativo de la Histona 4 humana residuos 1-15 que se compró a Rockland anticuerpos y ensayos. El péptido se purificó con una pureza superior al 95 % y la secuencia fue Ac-SGRGKGGKGLGKGGA[K-Biot]-amida.
Ensayo enzimático PRMT5/MEP50 en sustratos peptídicos.
Todos los ensayos se realizaron en una solución amortiguadora compuesta por 50mMTris-HCl, pH 8, 1mM DTT, 0,01 % BSA, 0,01 % Tween-20, preparada el día de su utilización. Los compuestos de ensayo se diluyeron 3 veces en solución amortiguadora de ensayo (concentración final de DMSO del 1 %) y se añadieron a una OptiPlate de 384 pocillos (PerkinElmer, # 6007290). Se añadió a los pocillos un cóctel (10pL) de enzima PRMT5/MEP50 y el péptido. Los compuestos se dejaron incubar con PRMT5/MEP50 durante 30 min a temperatura ambiente, después se añadieron 5gL de 3H-SAM para iniciar la reacción. Las concentraciones finales de los componentes fueron las siguientes: PRMT5/MEP50 - 10nM, péptido H4, 1-15aa - 100nM, 3H-SAM - 1gM. Los ensayos se detuvieron mediante la adición de 1mM de SAH. a continuación, se transfirieron 25gL de la reacción de la OptiPlate de 384 pocillos a una Flashplate de 384 pocillos y se dejó que los péptidos biotinilados se unieran a la superficie de estreptavidina durante al menos 1h, antes de lavarlos dos veces con 50mMTris-HCl, pH 8, 0,1 % Tween-20. A continuación, las placas se leyeron en un lector de placas Topcount de PerkinElmer para medir la cantidad de péptido marcado con 3H unido a la superficie de la Flashplate, medida como desintegraciones por minuto (dpm), también denominadas recuentos por minuto (cpm).
cpm cm pd — cpm m in
% inh = 100 -100
cpmm ax — cpm m in
Los valores IC<5o>se calcularon utilizando un algoritmo de ajuste de pendiente variable de 4 parámetros (cpm - recuentos por minuto, cmpd - señal en el pocillo del ensayo, y cpmmax y cpmmin mare los respectivos controles de señal mínima y máxima).
Ensayo de metilación Z-138
Reactivos generales. Las células en suspensión Z-138 (Cat# CRL-3001) se adquirieron a ATCC. El medio de Dulbecco modificado por Iscove (IMDM), el suero de caballo, la penicilina-estreptomicina, el PBS y la solución de sustrato TMB-ELISA se adquirieron a ThermoFisher Scientific. El anticuerpo di-metil arginina simétrica se adquirió a Cell Signaling Technologies y el anticuerpo anti-SNRPD3/SmD3 a Sigma-Aldrich.
ELISA para la detección de di-metil arginina simétrica. Se sembraron células Z-138 de crecimiento exponencial en placas de 96 pocillos (Costar 3596) a una densidad de 150,000 células/mL, en un volumen de 80pL. Se preparó una placa fuente del compuesto realizando una dilución triple de diez puntos en DMSO, de forma que la concentración final máxima del compuesto fuera de 10pM, y la de DMSO del 0,3 %. El volumen total de compuestos añadidos fue de 20pL. Las células se incubaron durante 96h a 37°C, 5 % CO2. Las células Z-138 se lisaron directamente en medios con solución amortiguadora de lisis 3X (1X: 10mM HEPES pH7,9, 5mM MgCl2, 1M NaCl, 0,25M Sacarosa, 1 % Triton X-100, 1mM PMSF, Inhibidores de proteasas y fosfatasas). Los lisados se diluyeron con solución amortiguadora Tris hasta una concentración salina final de 100mM NaCI y se añadieron las cantidades apropiadas a cada pocilio de una placa de titulación de 96 pocillos (ThermoFisher, n° 3855). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante un mínimo de 3 h y después se lavaron con PBS-Tween 20 (0,05 %). Las placas se bloquearon con BSA al 5 % a temperatura ambiente durante 1h, se lavaron con PBS-Tween 20 y se incubaron con el anticuerpo primario a 4C durante toda la noche. Al día siguiente, las placas se lavaron con PBST, seguido de anticuerpo secundario (conjugado de peroxidasa de rábano picante IgG anti-conejo (CST, #7074) durante 1h a temperatura ambiente. Tras un último lavado, se añadió solución de TMB a los pocillos y se dejó que el color se desarrollara en la oscuridad a temperatura ambiente. La reacción se detuvo con H<2>SO<4>1N, y las placas se leyeron en un lector PerkinElmer EnVision escaneando a 450nM.
Z-138 Ensayos de proliferación a largo plazo
Las células Z-138 (ATCC, Cat# CRL-3001) se cultivaron en medio de Dulbecco modificado por Iscove (IMDM), suplementado con suero de caballo a una concentración final del 10 %. Para evaluar el efecto de los compuestos sobre la proliferación de las células Z-138, se sembraron células en crecimiento exponencial en placas de 96 pocillos (Costar 3596) a una densidad de 150,000 células/mL en un volumen final de 80<|j>L de medio. Se preparó una placa fuente del compuesto realizando una dilución triple de diez puntos en DMSO, de forma que la concentración final máxima del compuesto fuera de 10<j>M, y la de DMSO del 0,3 %. El volumen total de compuestos añadidos fue de 20<j>L. Las células se incubaron durante 96h a 37°C, 5 % CO<2>. En este punto, se contaron las células tratadas con DMSO (Max) y se volvieron a sembrar con una densidad de siembra similar. Las células se volvieron a tratar con los compuestos y se incubaron durante cuatro días más. La viabilidad celular se midió tanto el día 4 como el día 8, añadiendo 25 j l de reactivo Cell Titer Glo a un volumen igual de suspensión celular. La luminiscencia se leyó en un lector multiplaca Victor3 de PerkinElmer. La concentración del compuesto que inhibe la viabilidad celular en un 50 % se determinó mediante un ajuste de 4 parámetros de pendiente variable de las curvas dosis-respuesta normalizadas.
Evaluación de la actividad biológica:
La Tabla 1 muestra los datos bioquímicos para la inhibición de la PRMT5 de los compuestos de Fórmula I. Los compuestos con una actividad designada como "A" proporcionaron IC<50>0,01-1 jM ; los compuestos con una actividad designada como"B"proporcionaron IC<50>=1-5 jM ; y los compuestos con una actividad designada como"C" proporcionaron IC<50>=>5 jM .
Tabla 1: Datos bioquímicos de inhibición de PRMT5
En la Tabla 1 se sintetiza la actividad biológica de los compuestos. Se observó que los Ejemplos 1, 2, 4-8, 10-12, 14-20, 23, 36, 45, 47, 48, 96, 115, 116, 121A mostraron un valor IC<50>en el intervalo de 0,01-1 pM para los tres ensayos y resultaron ser potentes para inhibir las enzimas PRMT5.
Se obtuvo una actividad biológica óptima para los Ejemplos 124-167.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto, sus formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, polimorfos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas, que se selecciona del grupo que consiste en:
N (3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 1), W-(3-(3,4-dihidroisoqumolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 2),
W-(2-(3,4-dihidroisoqumolin-2(1H)-il)-1-hidroxietil)-7-(4-fluorofeml) imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 3), (S)-W-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)imidazo [1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 4),
(s)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(5-propil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 5),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 6),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 7),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-2-hidroxipropil)-6(trifluorometil) imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 8), N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-metoxiimidazo [1,2a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 9),
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 10),
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(4-fluorofenil) imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 11), (S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-isopropilimidazo [1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 12), (s)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 13),
(S)-6-(4-cianofenil)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil) imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 14),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(3,5-dimetil isoxazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 15),
(S)-6-(3,5-difluorofenil)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 16),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(4fluorofenil) imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 17),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 18),
(s)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 19),
N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 20),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 21),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 22),
(S)-6-(1-(1-acetilazetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 23),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 24),
(S)-6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 25),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo-26),
(S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 27),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(2-metilpirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 28),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 29),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(6-metilpiridazin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 30),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(2-metiltiazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 31),
(s)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(4,5-dimetiltiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 32),
(S)-6-(5-cloropiridin-2-il)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 33),
(s)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 34),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2carboxamida (Ejemplo 35),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]pindin-2-carboxamida (Ejemplo 36),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 37),
(S)-N2-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N6-metilimidazo[1,2-a]piridin-2,6-dicarboxamida(Ejemplo 38), (S)-6-acetamido-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 39), (S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-sulfamoilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 40), (S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(metilsulfonamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 41),
((S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxamida (Ejemplo 42),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxamida (Ejemplo 43),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxamida (Ejemplo 44),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 45),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Ejemplo 47),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 51),
(S)-6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 52),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 53),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 57), (S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxamida (Ejemplo 62),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-carboxamida (Ejemplo 63),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-3-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 64),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-3-metil-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 65),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-3-metil-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Ejemplo 66)
(S)-6-(azetidin-1-il)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 69),
N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(3-fluoropirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 70),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 71),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-morfolinoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 72), N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(3-fluoropirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 73),
(S)-6-(4-cianofenil)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 74),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 75),
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 76),
N-((2R,3R)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 77),
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 78),
N-((25,3 S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(1-((R)-tetrahidrofurano-3-il)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 79),
N-((2S,3 S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 80),
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 81),
(S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 82),
(S)-N-(3-(6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Ejemplo 85),
(S )-6-(d ifluorom etil)-N -(3-(3 ,4-d ih idro isoquino lin-2(1H)-il)-2-h idroxiprop il)im idazo[1,2-a]p irid in-2-carboxam ida (E jem plo 86),
(R)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 88),
(R)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 89),
(R)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 92),
(R)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N-metil-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida (Ejemplo 93),
(R)-6-(4-cianofenil)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N-metilimidazo[1,2-a]pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 95),
N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroxipropil)-6-trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 96), N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroxipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 97),
6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 98),
N-(3-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 99),
N-(4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-1-hidroxibutan-2-il)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 100),
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 102),
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 103),
6-ciclopropil-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 104),
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-7-propil-5,6,7,8 tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 105),
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-propil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 106),
(R) -N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-metoxi -5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 107a) y (S)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoqumolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-metoxi-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 107b) (Ejemplos 107a y 107b),
N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-isopropil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 108),
N-(2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-1-hidroxietil)-7-fenil-5 ,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 109),
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 110),
N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 111),
N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-fenil-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida (Ejemplo 112),
N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 114),
N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 115),
N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(4-fluorofenil)-5,6-dihidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida (Ejemplo 116),
N-((2S,3S)-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,3-dihidroxibutil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 117),
6-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida- Isómero-1 (Ejemplo 118A),
N((R)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-N-metil-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo-119),
R)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 120A),
(S) -N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 120B),
(S)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 121A),
(R) -N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 121B),
(S) -6-bromo-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 122), (S)-6-ciano-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 123), (R) -N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 125), (s)-N6-(3,3-difluorocidobutil)-N2-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2,6-dicarboxamida (Ejemplo 128),
(S) -N6-cidohexil-N2-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2,6-dicarboxamida (Ejemplo 130),
N6-(3,3-difluoroddobutN)-N2-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinoNn-2(1H)-N)-2-hidroxipropN)-5,6,7,8-tetrahidroiiriidazo[1,2-a]piridin-2,6-dicarboxamida (Ejemplo 134),
(S)-6-benzamido-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 138), (S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(2-fluorobenzamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 139),
(S)-6-(ciclohexanocarboxamido)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 140),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-carboxamido)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 141),
(S)-6-(ciclopropanocarboxamido)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 142),
(S)-6-(4-cianobenzamido)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 144),
6-(4-cianobenzamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 145),
6-benzamido-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 146),
6-(ciclopentanocarboxamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 150),
(S)-6-(azetidin-1-carbonil)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 156),
(S)-N-(2-((3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)isoxazol-3-carboxamida (Ejemplo 157),
6-(biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamido)-N-((S)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 158),
(S)-N-(2-((3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)carbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)tiazol-5-carboxamida (Ejemplo 160),
(S)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)-6-etilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 165), y (S)-6-(1,1-difluoroetil)-N-(3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-hidroxipropil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Ejemplo 166)
2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en la reivindicación 1, junto con un portador farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación con otra u otras composiciones farmacéuticas.
3. La composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 2, en donde la composición está en una forma seleccionada del grupo que consiste en un comprimido, cápsula, polvo, jarabe, solución, aerosol y suspensión.
4. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, o la composición farmacéutica como se reivindica en las reivindicaciones 2 o 3 para su uso en el tratamiento de una afección mediada por PRMT5 seleccionada entre cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de esófago, cáncer de duodeno, cáncer de lengua, cáncer de faringe, tumor cerebral, neurinoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de vías biliares, cáncer de cuerpo uterino, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de piel, hemangioma, linfoma maligno, melanoma maligno, cáncer de tiroides, tumor óseo, fibroma vascular, retinoblastoma, cáncer de pene, cáncer sólido pediátrico, linfoma, mieloma y leucemia (incluyendo, por ejemplo, leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia neutrofílica crónica, leucemia eosinofílica crónica, leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia linfoblástica aguda (LLA) o leucemia de células pilosas.
5. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 o la composición farmacéutica como se reivindica en las reivindicaciones 2 o 3 para su uso en el tratamiento y/o prevención de diversas enfermedades, incluyendo el trastorno proliferativo o el cáncer; o tratamiento del cáncer y para el tratamiento de una enfermedad mediada por PRMT5 junto con otros agentes citotóxicos o agentes no citotóxicos clínicamente relevantes, en donde la enfermedad se selecciona entre cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de esófago, cáncer de duodeno, cáncer de lengua, cáncer de faringe, tumor cerebral, neurinoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de vías biliares, cáncer de cuerpo uterino, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de piel, hemangioma, linfoma maligno, melanoma maligno, cáncer de tiroides, tumor óseo, fibroma vascular, retinoblastoma, cáncer de pene, cáncer sólido pediátrico, linfoma, mieloma y leucemia (incluyendo, por ejemplo, leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia neutrofílica crónica, leucemia eosinofílica crónica, leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia linfoblástica aguda (LLA) o leucemia de células pilosas.
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