ES2567168T3 - Compuestos purina y pirazolopirimidina N7-sustituidos, composiciones y métodos de utilización - Google Patents

Abstract

Compuesto de fórmula I-A:**Fórmula** en la que R1 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2- hidroxiprop-2-ilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, dimetilaminometilo y hexilo, R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo y metoxietilo, R3 es un anillo heterocicloalquilo monocíclico o puenteado de 5 a 12 elementos, en el que el grupo R3 se sustituye con 0 a 3 sustituyentes RR3 seleccionados de entre el grupo que consiste de -C(O)ORg,-C(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, - SRg, -S(O)2Ri, -S(O)Ri, -Ri, halógeno, F, Cl, Br, I, -NO2, -CN y -N3, en el que Rg y Rh se seleccionan, cada uno independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y cicloalquilo C3-6, en el que opcionalmente Rg y Rh, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentra unido cada uno, se combinan formando un anillo heterocíclico de 3 a 6 elementos que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, y R1 se selecciona de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, y en el caso de que R3 sea un anillo heterocicloalquilo monocíclico, cualesquiera dos grupos RR3 unidos al mismo átomo de R3 se combinan opcionalmente formando un anillo carbocíclico de 3 a 7 elementos o heterocíclico de 3 a 7 elementos que comprende 1 a 2 átomos seleccionados de entre N, O y S como vértices de anillo, y D es -NR4C(O)NR5R6 o -NR5R6, en el que R4 es hidrógeno, R5 y R6 son, cada uno independientemente, un grupo sustituido opcionalmente que se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C2-7, arilo C6-10, y heteroarilo C1-9, y R5 y R6, en caso de encontrarse unidos al mismo átomo de nitrógeno, se combinan opcionalmente formando un anillo heterocíclico de 5 a 7 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 9 elementos que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S como vértices de anillo y se sustituyen con 0 a 3 sustituyentes RD, en el que RD se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste de halógeno, F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -NRjRk, -ORj, -SRj, - C(O)ORj, -C(O)NRj, -NRjC(O)Rk, -NRjC(O)ORm, -X3-NRjRk, -X3-ORj, -X3-SRj, -X3-C(O)ORj, -X3-C(O)NRjRk, -X3- NRjC(O)Rk, -X3-NRjC(O)ORk, -X3-CN, -X3-NO2, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, >=O, y -Rm; en el que Rj y Rk se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo C1-9; y Rm, en cada aparición, se selecciona independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9; X3 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquileno C1-4, alquenileno C2-4 y alquinileno C2-4.

Description

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DESCRIPCION

Compuestos purina y pirazolopirimidina N7-sustituidos, composiciones y metodos de utilizacion

La diana de mairnfero de la rapamicina (mTOR) es una serina/treonina quinasa de 289 kDa que se considera un miembro de la familia de las quinasas de tipo fosfoinositida-3-quinasa (PlKK) debido a que contiene un dominio de quinasa carboxilo-terminal que presenta una homologfa de secuencia significativa con el dominio catalttico de las lfpido quinasas fosfoinositida 3-quinasa (PI3K). Ademas del dominio catalftico en el extremo C-terminal, la mTOR quinasa contiene ademas un dominio de union a FKBP12-rapamicina (FRB), un dominio represor putativo proximo al extremo C-terminal y hasta 20 motivos HEAT repetidos en tandem en el extremo N-terminal asf como un dominio C- terminal FRAP-ATM-TRRAP (FAT) y FAT. (ver Huang y Houghton, Current Opinion in Pharmacology 3:371-377, 2003). En la literatura, la mTOR quinasa tambien se denomina FRAP (FKBP12 y protema asociada a rapamicina), RAFTl (rapamicina y FKBP12 diana 1) y RAPT1 (diana 1 de rapamicina).

El documento n° WO2008/116129 da a conocer analogos de imidazolopirimidina para el tratamiento o la prevencion de trastornos relacionados con la PI3K. El documento n° WO 2009/070524 da a conocer compuestos pirrolo[3,2- d]pirimidina que resultan utiles para tratar las enfermedades relacionadas con PI3K.

La mTOR quinasa puede ser activada por factores de crecimiento mediante la ruta de PI3K-Akt o por estres celular, tal como la privacion de nutrientes o la hipoxia. La activacion de la mTOR quinasa se cree que desempena un papel crucial en la regulacion del crecimiento celular y la supervivencia celular a traves de un amplio abanico de funciones celulares, incluyendo la traduccion, la transcripcion, la renovacion del ARNm, la estabilidad de las protemas, la reorganizacion del citoesqueleto de actina y la autofagia. Para una revision detallada de la biologfa de la senalizacion celular de mTOR y los potenciales efectos terapeuticos de modulacion de las interacciones de senalizacion de mTOR, ver Sabatini D.M. y Guertin D.A., An Expanding Role for mTOR in Cancer TRENDS in Molecular Medicine 11:353-361; Chiang G.C. y Abraham R.T., Targeting the mTOR signaling network in cancer TRENDS 13:433-442, 2007; Jacinto y Hall, Tor signaling in bugs, brain and brawn Nature Reviews Molecular and Cell Biology 4:117-126, 2005, y Sabatini D.M. y Guertin D.A., Defining the Role of mTOR in Cancer Cancer Cell 12:922, 2007.

Los investigadores, estudiando la biologfa de la mTOR quinasa, han descubierto una conexion patologica entre la desregulacion de la senalizacion celular de mTOR y varias enfermedades, entre ellas trastornos inmunologicos, cancer, enfermedades metabolicas, enfermedades cardiovasculares y trastornos neurologicos.

Por ejemplo, existe evidencia que demuestra que la ruta de senalizacion de PI3K-AKT, que se encuentra antes de la quinasa mTOR, se encuentra con frecuencia sobreactivada en las celulas de cancer, resultando en consecuencia en la hiperactivacion de dianas posteriores como la quinasa mTOR. Mas concretamente, entre los componentes de la ruta de PI3K-AKT que se encuentran mutados en diferentes tumores humanos se incluyen mutaciones de activacion de receptores de factor de crecimiento y la amplificacion y sobreexpresion de PI3K y AKT. Ademas, hay evidencia que demuestra que muchos tipos tumorales, incluyendo el glioblastoma, el carcinoma hepatocelular, el carcinoma pulmonar, el melanoma, los carcinomas endometriales y el cancer de prostata, contienen mutaciones de perdida de funcion de reguladores negativos de las rutas de PI3K-AKT, tales como fosfatasas y homologo de tensina, de delecion en el cromosoma 10 (PTEN) y en el complejo de la esclerosis tuberosa (CET1/CET2), que tambien resulta en una senalizacion hiperactiva de la mTOR quinasa. Lo anterior sugiere que los inhibidores de la mTOR quinasa pueden ser terapeuticos eficaces para el tratamiento de enfermedades causadas por lo menos en parte por la hiperactividad de la senalizacion de la mTOR quinasa.

La mTOR quinasa existe en forma de dos complejos de senalizacion ffsica y funcionalmente diferentes (es decir, mTORC1 y mTORC2). mTORC1, tambien conocido como el "complejo mTOR-Raptor" o el "complejo sensible a rapamicina" debido a que se une y resulta inhibido por el inhibidor de molecula pequena rapamicina. mTORC1 esta definido por la presencia de las protemas mTOR, Raptor y mLST8. La rapamicina misma es un macrolido y fue descubierta como el primer inhibidor de molecula pequena de la mTOR quinasa. Para que sea biologicamente activa, la rapamicina forma un complejo ternario con mTOR y FKBP12, que es una protema de union citosolica denominada colectivamente inmunofilina. La rapamicina actua induciendo la dimerizacion de mTOR y FKBP12. La formacion del complejo rapamicina-FKBP12 resulta en una ganancia de funcion debido a que el complejo se une directamente a mTOR e inhibe la funcion de mTOR.

Un segundo complejo mTORC descubierto mas recientemente, mTORC2, se caracteriza por la presencia de las protemas mTOR, Rictor, Protor-1, mLST8 y mSIN1. mTORC2 tambien se denomina "complejo mTOR-Rictor" o complejo "insensible a la rapamicina" debido a que no se une a la rapamicina.

Ambos complejos de mTOR desempenan papeles importantes en las rutas de senalizacion intracelular que afectan al crecimiento, proliferacion y supervivencia celulares. Por ejemplo, entre las protemas diana posteriores de mTORC1 se incluyen las quinasas S6 ribosomicas (por ejemplo S6K1 y S6K2) y la protema de union al factor de inicio eucariotico 4e (4E-BP1), que son reguladores clave de la traduccion en protemas en las celulas. Ademas,

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mTORC2 es responsable de la fosforilacion de AKT (S473) y algunos estudios han demostrado que la proliferacion celular incontrolada debida a la hiperactivacion de AKT es caracteristica de varios tipos de cancer.

Actualmente se encuentran en desarrollo clmico para el cancer varios analogos de la rapamicina (por ejemplo CCI- 779 de Wyeth, RAD001 de Novartis y AP23573 de Ariad Pharmaceuticals). Resulta interesante que los datos clmicos demuestran que los analogos de la rapamicina aparentemente resultan eficaces para determinados tipos de cancer, tales como el linfoma de celulas del manto, el cancer de endometrio y el carcinoma de celulas renales.

El descubrimiento de un segundo complejo de protema mTOR (mTORC2) que no resulta inhibido por la rapamicina o los analogos de la misma sugiere que la inhibicion de mTOR por la rapamicina es incompleta y que un inhibidor directo de la mTOR quinasa que pueda inhibir tanto mTORCI como mTORC2 en el sitio catalftico de union a ATP puede resultar mas eficaz y presentar una actividad antitumoral mas amplia que la rapamicina y los analogos de la misma.

Recientemente se han dado a conocer inhibidores de mTOR de molecula pequena, incluyendo en las solicitudes de patente US n° 11/599.663 y n° 11/657.156, de OSI Pharmaceuticals Inc., en las solicitudes de patente internacional n° WO/2008/023161 y n° WO/2006/090169, de Kudos Pharmaceuticals; en las solicitudes de patente internacional n° WO/2008/032060, n° WO/2008/032086, n° WO/2008/032033, n° WO/2008/032028, n° WO/2008/032036, n° WO/2008/032089, n° WO/2008/032072, n° WO/2008/031091, de AstraZeneca, en la publicacion de patente internacional n° WO/2008/116129 y en la solicitud de patente US n° 12/276.459, de Wyeth.

La solicitud provisional de patente US n° 61/085.309 da a conocer una clase de compuestos pirimidina fusionados con anillo N-heterodclico que presentan actividad de mTOR.

En vista de los mayores conocimientos de los que se dispone sobre la funcion de la senalizacion de mTOR en las enfermedades (por ejemplo en el cancer), resulta deseable disponer de inhibidores de molecula pequena de mTOR (incluyendo mTORC1 y mTORC2) que puedan utilizarse para tratar enfermedades en las que se observa actividad aberrante de mTOR, tales como, por ejemplo, el cancer. Ademas, puede resultar deseable disponer de inhibidores de molecula pequena de enzimas relacionados (por ejemplo PI3K, AKT) que funcionen antes o despues de la ruta de senalizacion de mTOR.

En un aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de formula I-A:

imagen1

En la formula I, R1 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrogeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2- hidroxiprop-2-ilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, dimetilaminometilo y hexilo.

En la formula I-A, R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrogeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo y metoxietilo. R3 es un anillo monociclico o heterocicloalquilo punteado de 5 a 12 elementos, en el que el grupo R3 se sustituye con 0 a 3 sustituyentes RR3 seleccionados de entre el grupo que consiste de -C(O)ORg,- C(O)NRgRh, iii -NRgRh, -ORg, -SRg, -S(O)2R, -S(O)Ri, -Ri, halogeno, F, Cl, Br, I, -NO2, -CN y -N3, en el que Rg y Rh se seleccionan, cada uno independientemente, de entre hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y cicloalquilo C3-6, en el que opcionalmente Rg y Rh, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que se une cada uno, se combinan formando un anillo heterociclico de 3 a 6 elementos que comprende 1 a 2 heteroatomos seleccionados de entre N, O y S, y Ri se selecciona de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2- 6, cicloalquilo C3-6, y en el caso de que R3 sea un anillo heterocicloalquilo monociclico, cualesquiera dos grupos RR3 unidos al mismo atomo de R3 se combinan opcionalmente para formar un anillo carbodclico de 3 a 7 elementos o un anillo heterociclico de 3 a 7 elementos que comprende 1 a 2 atomos seleccionados de entre N, O y S como vertices del anillo. D es -NR4C(O)NR5R6 o -NR5R6, en el que R4 es hidrogeno, R5 y R6, cada uno independientemente, es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrogeno, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C2-7, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9, y R5 y R6, en el caso de que se encuentren unidos al mismo atomo de nitrogeno, se combinan opcionalmente formando un anillo heterociclico de 5 a 7 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 9 elementos, que comprende 1 a 3 heteroatomos seleccionados de entre N, O y S como vertices del anillo y se sustituyen con 0 a 3 sustituyentes RD, en los que RD se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste de halogeno, F Cl, Br, I, -NO2, -CN, -NRjRk, -ORj, - SRj, -C(O)ORj, -C(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, -NRjC(O)ORm, -X3-NRjRk, -X3-OR, -X3-SRj, -X3-C(O)ORj, -X3-C(O)NRjRk, - X3-NRjC(O)Rk, -X3-NRJC(O)ORk, -X3-CN, -X3-NO2, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, =O y -Rm, en los que RJ y Rk se seleccionan de entre hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7,

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heterocicloalquilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo C1.9, y Rm en cada aparicion se selecciona independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, arilo Ca-io y heteroarilo C1-9; X3 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquileno C1-4, alquenileno C2-4 y alquinileno C2-4.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden por lo menos un diluyente, portador o excipiente farmaceuticamente aceptable y un compuesto de formula I.

La presente solicitud da a conocer metodos de utilizacion de compuestos de formula I, para el tratamiento de enfermedades o trastornos que pueden tratarse mediante la inhibicion de la mTOR quinasa.

Definiciones:

Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "alquilo", por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere, a menos que se indique lo contrario, a un radical hidrocarburo lineal o ramificado, que presenta el numero de atomos de carbono indicado (es decir, C1-8 indica uno a ocho carbonos). Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. El termino "alquenilo" se refiere a un radical alquilo insaturado que presenta uno o mas dobles enlaces. De manera similar, el termino "alquinilo" se refiere a un radical alquilo insaturado que presenta uno o mas triples enlaces. Entre los ejemplos de dichos grupos alquilo insaturados se incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2- isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y los homologos e isomeros superiores. El termino "cicloalquilo", "carbodclico" o "carbociclo" se refiere a anillos de hidrocarburo que presentan el numero indicado de atomos anulares (por ejemplo cicloalquilo C3-6) y que es totalmente saturado o no presenta mas de un doble enlace entre los vertices del anillo. Tal como se utiliza en la presente memoria, "cicloalquilo", "carbodclico" o "carbociclo" tambien pretende referirse a anillos de hidrocarburo bidclicos, polidclicos y espirodclicos, tales como, por ejemplo, biciclo[2.2.1]heptano, pinano, biciclo[2.2.2]octano, adamantano, norboreno, alcano C5-12 espirodclico, etc. Tal como se utiliza en la presente memoria, los terminos "alquenilo", "alquinilo", "cicloalquilo", "carbociclo" y "carbodclico" pretenden incluir las variantes mono- y poli-halogenadas de los mismos.

El termino "heteroalquilo", por si mismo o en combinacion con otro termino, se refiere, a menos que se indique lo contrario, a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada estable, que consiste del numero indicado de atomos de carbono y uno a tres heteroatomos seleccionados de entre el grupo que consiste de O, N, Si y S, y en el que los atomos de nitrogeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y el heteroatomo de nitrogeno opcionalmente puede cuaternizarse. El heteroatomo o heteroatomos O, N y S pueden encontrarse en cualquier posicion interior del grupo heteroalquilo. El heteroatomo Si puede encontrarse en cualquier posicion del grupo heteroalquilo, incluyendo la posicion en la que el grupo alquilo se encuentra unido al resto de la molecula. Un "heteroalquilo" puede contener hasta tres unidades de insaturacion y tambien puede incluir variantes mono- y poli-halogenadas, o combinaciones de las mismas. Entre los ejemplos se incluyen -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CF3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2- N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 y - CH=CH=N(CH3)-CH3. Hasta dos heteroatomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-O-Si(CH3)3.

El termino "heterocicloalquilo", "heterodclico" o "heterociclo" se refiere a un grupo cicloalcano que contiene entre uno y cinco heteroatomos seleccionados de entre N, O y S, en el que los atomos de nitrogeno y de azufre se encuentran opcionalmente oxidados y el atomo o atomos de nitrogeno se encuentran opcionalmente cuaternizados. A menos que se indique lo contrario, un "heterocicloalquilo, o anillo "heterodclico" o "heterociclo" puede ser un sistema de anillos monodclico, bidclico, espirodclico o polidclico. Entre los ejemplos no limitativos de anillos "heterocicloalquilo", "heterodclicos" o "heterociclo" se incluyen pirrolidina, piperidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactamo, valerolactamo, imidazolidinona, hidantorna, dioxolano, ftalimida, piperidina, pirimidrn-2,4(1H,3H)- diona, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolm-S-oxido, tiomorfolm-S,S-oxido, piperazina, pirano, piridona, 3- pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, quinuclidina, tropano y similares. Puede unirse un grupo "heterocicloalquilo", "heterodclico" o "heterociclo" al resto de la molecula mediante uno o mas carbonos anulares o heteroatomos. Un "heterocicloalquilo", "heterodclico" o "heterociclo" puede incluir variantes mono- y poli- halogenadas de los mismos.

El termino "alquileno" por si mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical divalente derivado de un alcano, tal como esta ejemplificado por -CH2CH2CH2CH2-. Tfpicamente un grupo alquilo (o alquileno) presentara entre 1 y 24 atomos de carbono, resultando preferentes en la presente invencion los grupos que presentan 10 o menos atomos de carbono. El termino "haloalquileno" se refiere a una variante mono- o poli-halogenada de alquileno. Los terminos "alquenileno" y "alquinileno" se refieren a las formas insaturadas de "alquileno" que presentan dobles o triples enlaces, respectivamente, y tambien pretenden incluir las variantes mono- y poli- halogenadas.

El termino "heteroalquileno" por si mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical divalente, saturado o insaturado o poliinsaturado, derivado de heteroarilo, tal como se ejemplifica mediante -CH2-CH2-S- CH2CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -O-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(H)CH2-O-CH2- y -S-CH2-CEC-. Para los grupos

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heteroalquileno, los heteroatomos tambien pueden ocupar cualquiera de los extremos de la cadena o ambos extremos (por ejemplo alquilenoxi, alquilendioxi, alquilenamino, alquilendiamino y similares).

Los terminos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se utilizan en su sentido convencional y se refieren a aquellos grupos alquilo unidos al resto de la molecula mediante un atomo de ox^geno, un grupo amino o un atomo de azufre, respectivamente. Ademas, para los grupos dialquilamino, las partes alquilo pueden ser iguales o diferentes y tambien pueden combinarse para formar un anillo de 3 a 7 elementos con el atomo de nitrogeno al que se une cada uno. De acuerdo con lo anterior, un grupo representado por -NRaRb pretende incluir piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo y similares.

Los terminos "halo" o "halogeno", por sf mismo o como parte de otro sustituyente, se refieren, a menos que se indique lo contrario, a un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo. Ademas, algunos terminos tales como "haloalquilo" pretenden incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el termino "haloalquilo CW pretende incluir trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, difluorometilo y similares.

El termino "arilo" se refiere, a menos que se indique lo contrario, a un grupo hidrocarburo poliinsaturado, tfpicamente aromatico, que puede ser un unico anillo o multiples anillos (hasta tres anillos) que se fusionan entre sr El termino "heteroarilo" se refiere a grupos (o anillos) arilo que contienen entre uno y cinco heteroatomos seleccionados de entre N, O y S, en los que los atomos de nitrogeno y de azufre se encuentran opcionalmente oxidados y el atomo o atomos de nitrogeno se encuentran opcionalmente cuaternizados. Puede unirse un grupo heteroarilo al resto de la molecula mediante un heteroatomo. Entre los ejemplos no limitativos de grupos arilo se incluyen fenilo, naftilo y bifenilo, mientras que entre los ejemplos no limitativos de grupos heteroarilo se incluyen piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, benzotriazinilo, purinilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiaxolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y similares. Los sustituyentes opcionales para cada uno de los sistemas de anillos arilo y heteroarilo anteriormente indicados pueden seleccionarse de entre el grupo de sustituyentes aceptables indicados en mayor detalle posteriormente.

Los terminos anteriormente indicados (por ejemplo "alquilo", "arilo" y "heteroarilo"), en algunas realizaciones, incluiran tanto las formas sustituidas como no sustituidas del radical indicado. Se proporcionan posteriormente los sustituyentes preferentes de cada tipo de radical.

Los sustituyentes para los radicales alquilo (incluyendo aquellos grupos denominados con frecuencia alquileno, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo y cicloalquilo) pueden ser una diversidad de grupos, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, -halogeno, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R, -CONR'R", -OC(O)NR'R", - NR"C(O)R', -NR"'C(O)NR'R", -NR"C(O)2R', -NHC(NH2)=NH, -NRC(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -NR"'C(NR'R")=N- CN, -NR"'C(NR'R")=NOR', -NHC(NH2)=NR',-S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -NR'"S(O)2NR'R", -CN, - NO2, -(CH2)i-4-OR', -(CH2)i-4-NR'R", -(CH2)i-4-SR', -(CH2)i-4-SiR'R"R"', -(CH2)i-4-OC(O)R', -(CH2)i-4-C(O)R', -(CH2K4- CO2R', -(CH2)i-4CONR'R", en un numero comprendido entre cero y (2m'+1), en donde m' es el numero total de atomos de carbono en dicho radical. R', R'' y R''' se refieren, cada uno independientemente, a grupos que incluyen, por ejemplo, hidrogeno, alquilo C1-6 no sustituido, heteroalquilo no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1 a 3 halogenos, alquilo C1-6 no sustituido, grupos alcoxi C1-6 o tioalcoxi C1-6, o grupos de aril-alquilo C1-4 no sustituido, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustituido, entre otros. En el caso de que R' y R'' se unan al mismo atomo de nitrogeno, pueden combinarse con el atomo de nitrogeno formando un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 anillos. Por ejemplo, - NR'R'' pretende incluir 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. Entre otros sustituyentes para los radicales alquilo, incluyendo heteroalquilo y alquileno, se incluyen, por ejemplo, =O, =NR', =N-OR', =N-CN y =NH, en los que R' incluye los sustituyentes indicados anteriormente. En el caso de un sustituyente de los radicales alquilo (incluyendo los grupos con frecuencia denominados alquileno, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo y cicloalquilo) contenga un conector alquileno (por ejemplo -(CH2)1-4-NR'R"), el conector alquileno incluye tambien variantes halo. Por ejemplo, el conector "-(CH2)1-4" utilizado como parte de un sustituyente pretende incluir difluorometileno, 1,2-difluoroetileno, etc.

De manera similar, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo son variados y generalmente se seleccionan de entre el grupo que incluye, aunque sin limitacion, -halogeno, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, - CO2R, -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'C(O)NR"R"', -NHC(NH2)=NH, - NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -S(O)Ri, -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -Ns, perfluoro-alcoxi C1.4 y perfluoro- alquilo C1.4, -(CH2)1-4-OR', -(CH2)1-4-NR'R", -(CH2)1-4-SR', -(CH2)1-4-SiR'R"R"', -(CH2)1-4-OC(O)R', -(CH2)1-4-C(O)R', - (CH2)1-4-CO2R', -(CH2)1-4CONR'R", en un numero comprendido entre cero y el numero total de valencias abiertas en el sistema de anillos aromaticos, y en el que R', R" y R'" se seleccionan independientemente de entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo y heteroarilo no sustituidos, (arilo no sustituido)-alquilo C1-4 y ariloxi no sustituido-alquilo C1.4. Entre otros sustituyentes adecuados se incluyen cada uno de los sustituyentes arilo anteriormente indicados, unidos a un atomo anular mediante un ancla alquileno de entre 1 y 4 atomos de carbono. En el caso de un sustituyente del grupo arilo o heteroarilo contenga un conector alquileno (por ejemplo - (CH2)1-4-NR'R"), el conector alquileno incluye tambien variantes halo. Por ejemplo, el conector "-(CH2)1-4" utilizado

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como parte de un sustituyente pretende incluir difluorometileno, 1,2-difluoroetileno, etc.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "heteroatomo" pretende incluir oxfgeno (O), nitrogeno (N), azufre (S) y silicio (Si).

Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "quiral" se refiere a moleculas que presentan la propiedad de no-superponibilidad de la pareja imagen especular, mientras que el termino "aquiral" se refiere a moleculas que son superponibles sobre su pareja imagen especular.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "estereoisomeros" se refiere a compuestos que presentan una constitucion qmmica identica, pero que difieren con respecto a la disposicion de los atomos o grupos en el espacio.

Tal como se utiliza en la presente memoria, una linea ondulada ",AA"" que intersecta un enlace en una estructura qmmica indica el punto de union del atomo al que se encuentra conectado el enlace en la estructura qmmica al resto de la molecula, o al resto de un fragmento de una molecula.

El termino "diastereomero" se refiere a un estereoisomero con dos o mas centros de quiralidad y cuyas moleculas no son imagenes especulares unas de otras. Los diastereomeros presentan diferentes propiedades ffsicas, por ejemplo puntos de fusion, puntos de ebullicion, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereomeros pueden separarse bajo procedimientos analfticos de alta resolucion, tales como la electroforesis y la cromatograffa.

El termino "enantiomeros" se refieren a dos estereoisomeros de un compuesto que son imagenes especulares no superponibles uno de otro.

Las definiciones estereoqmmicas y convenciones utilizadas en la presente memoria generalmente siguen S.P. Parker, editor, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, McGraw-Hill Book Company, New York, 1984; y Eliel E. y Wilen S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Los compuestos de la invencion pueden contener centros asimetricos o quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas estereoisomericas. Se pretende que todas las formas estereoisomericas de los compuestos de la invencion, incluyendo, aunque sin limitacion, diastereomeros, enantiomeros y atropisomeros, asf como mezclas de los mismos, tales como mezclas racemicas, forman parte de la presente invencion. Muchos compuestos organicos existen en formas opticamente activas, es decir, presentan la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada en un plano. En la descripcion de un compuesto opticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, se utilizan para referirse a la configuracion absoluta de la molecula en torno a su centro o centros quirales. Los prefijos d y l, o (+) y (-), se utilizan para referirse al signo de rotacion de la luz polarizada en un plano por el compuesto, en donde (-) o l se refiere a que el compuesto es levorrotatorio. Un compuesto con prefijo (+) o d es dextrorrotatorio. Para una estructura qmmica dada, estos estereoisomeros son identicos, excepto en que son imagenes especulares uno de otro. Un estereoisomero espedfico tambien puede denominarse enantiomero, y una mezcla de dichos isomeros con frecuencia se denomina mezcla enantiomerica. Una mezcla 50:50 de enantiomeros se denomina mezcla racemica o racemato, lo que puede ocurrir en el caso de que no se haya producido estereoseleccion o estereoespecificidad en una reaccion o procedimiento qmmico. Las expresiones "mezcla racemica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantiomericas, sin actividad optica.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "tautomero" o la expresion "forma tautomerica" se refieren a isomeros estructurales de diferentes energfas que son interconvertibles a traves de una barrera de baja energfa. Por ejemplo, los tautomeros de protones (tambien conocidos como tautomeros prototropicos) incluyen interconversiones mediante la migracion de un proton, tal como isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina. Entre los tautomeros de valencia se incluyen las interconversiones por reorganizacion de algunos de los electrones de enlace. Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "solvato" se refiere a una asociacion o complejo de una o mas moleculas de solvente y un compuesto de la invencion. Entre los ejemplos de solventes que forman solvatos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, acido acetico y etanolamina. El termino "hidrato" se refiere al complejo en el que la molecula de solvente es de agua.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresion "grupo protector" se refiere a un sustituyente que se utiliza comunmente para bloquear o proteger un grupo funcional particular en un compuesto. Por ejemplo, un "grupo protector de amino" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Entre los grupos protectores de amino adecuados se incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De manera similar, un "grupo protector de hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Entre los grupos protectores adecuados se incluyen acetilo y sililo. Un "grupo protector de hidroxi" se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Entre los grupos protectores de carboxi comunes se incluyen fenilsulfoniletilo, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(p- nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, nitroetilo y similares. Para una descripcion general de grupos protectores y su utilizacion, ver P.G.M. Wuts y T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edicion, Wiley- interscience, New York, 2006.

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Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "mairnfero" incluye, aunque sin limitacion, seres humanos, ratones, ratas, cobayas, monos, perros, gatos, caballos, vacas, cerdos y ovejas.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresion "sales farmaceuticamente aceptables" pretende incluir sales de los compuestos activos que se preparan con acidos o bases relativamente no toxicos, segun los sustituyentes particulares que se encuentran en los compuestos indicados en la presente memoria. En el caso de que los compuestos de la presente invencion contengan funcionalidades relativamente acidas, pueden obtenerse sales de adicion de base mediante la puesta en contacto de la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, sola o en un solvente inerte adecuado. Entre los ejemplos de sales derivadas de bases inorganicas farmaceuticamente aceptables se incluyen aluminio, amino, calcio, cobre, ferrica, ferrosa, litio, magnesio, manganico, manganoso, potasio, sodio, cinc y similares. Entre las sales derivadas de bases organicas farmaceuticamente aceptables se incluyen las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas dclicas, aminas de origen natural y similares, tales como arginina, betama, cafema, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetil-aminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, poliamina, resinas, procamas, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. En el caso de que los compuestos de la presente invencion contengan funcionalidades relativamente basicas, pueden obtenerse sales de adicion de acido mediante la puesta en contacto de la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del acido deseado, solo o en un solvente inerte adecuado. Entre los ejemplos de sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables se incluyen los derivados de acidos inorganicos como los acidos clorlddrico, bromlddrico, mtrico, carbonico, monohidrogenocarbonico, fosforico, monohidrogenofosforico, dihidrogenofosforico, sulfurico, monohidrogenosulfurico, hidroyodico o fosforoso, y similares, asf como las sales derivadas de acidos organicos relativamente no toxicos como los acidos acetico, propionico, isobutrnco, malonico, benzoico, sucdnico, suberico, fumarico, mandelico, ftalico, bencenosulfonico, p-tolilsulfonico, dtrico, tartarico, metanosulfonico y similares. Tambien se encuentran incluidas sales de aminoacidos tales como arginato y similares, y sales de acidos organicos como los acidos glucuronico y galacturonico, y similares (ver, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19, 1977). Determinados compuestos espedficos de la presente invencion contienen funcionalidades tanto basicas como acidas que permiten convertir los compuestos en sales de adicion de base o acido.

Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse mediante la puesta en contacto de la sal con una base o un acido y aislando el compuesto parental de la manera convencional. La forma parental del compuesto difiere de las diversas formas salinas en determinadas propiedades ffsicas, tales como la solubilidad en solventes polares, aunque de otro modo las sales son equivalentes a la forma parental del compuesto para los fines de la presente invencion.

Ademas de las formas salinas, la presente invencion proporciona compuestos que se encuentran en forma de profarmaco. Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "profarmaco" se refiere a aquellos compuestos que experimentan facilmente cambios qmmicos bajo condiciones fisiologicas, proporcionando los compuestos de la presente invencion. Ademas, los profarmacos pueden convertirse en compuestos de la presente invencion mediante metodos qmmicos o bioqmmicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, pueden convertirse lentamente los profarmacos en compuestos de la presente invencion al introducirse en un parche reservorio transdermico con un enzima o reactivo qmmico adecuado. Entre los profarmacos de la invencion se incluyen compuestos en los que un residuo aminoacido o una cadena polipeptfdica de dos o mas (por ejemplo dos, tres o cuatro) residuos aminoacidos, se une covalentemente mediante un enlace amida o ester a un grupo amino, hidroxi o acido carboxflico libre de un compuesto de la presente invencion. Entre los residuos aminoacidos se incluyen, aunque sin limitacion, los 20 aminoacidos naturales denominados comunmente con sfmbolos de tres letras e incluye ademas fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, gamma-carboxiglutamato, acido hipurico, acido octahidroindol-2-carboxflico, estatina, acido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolm-3-carboxflico, penicilamina, ornitina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, acido gamma-aminobutmco, citrulina, homocistema, homoserina, metil-alanina, para-benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, metiornn-sulfona y terc-butilglicina.

Tambien se encuentran comprendidos tipos adicionales de profarmacos. Por ejemplo, un grupo carboxilo libre de un compuesto de la invencion puede derivatizarse en forma de una amida o ester de alquilo. Como otro ejemplo, pueden derivatizarse como profarmacos los compuestos de la presente invencion que comprenden grupos hidroxi libres mediante la conversion del grupo hidroxi en un grupo tal como, aunque sin limitacion, un grupo ester de fosfato, hemisuccinato, dimetilaminoacetato o fosforiloximetiloxicarbonilo, tal como se indica de manera general en Fleisher D. et al., Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115, 1996. Los profarmacos carbamato de grupos hidroxi y amino tambien se encuentran incluidos, al igual que los profarmacos carbonato, esteres de sulfonato y esteres de sulfato de grupos hidroxi. La derivatizacion de grupos hidroxi como eteres de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo, en los que el grupo acilo puede ser un ester de alquilo sustituido opcionalmente con grupos entre los que se incluyen, aunque sin limitacion, funcionalidades eter, amina y acido carboxflico, o en los que el grupo acilo es un ester de aminoacido tal como se ha indicado anteriormente, tambien se encuentra comprendida. Los profarmacos de este tipo se describen en J. Med. Chem. 39:10, 1996. Entre los ejemplos mas espedficos se incluyen la sustitucion del atomo de hidrogeno del grupo

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alcohol con un grupo tal como alcanoil Ci-6-oximetilo, 1-((alcanoil Ci-6-oxi)etilo, 1-metil-1-(alcanoil Ci-6-oxi)etilo, alcoxi Ci-6-carboniloximetilo, N-alcoxi Ci-6-carbonilaminometilo, succinoilo, alcanoilo C1-6, alfa-amino-alcanoilo C1.4, arilacilo y alfa-aminoacilo o alfa-amino-acil-alfa-aminoacilo, en los que cada grupo alfa-aminoacilo se selecciona independientemente de entre los L-aminoacidos naturales, P(O)(OH)2, -P(O)(O-alquilo C1-6)2 o glucosilo (resultando el radical de la eliminacion de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato).

Para ejemplos adicionales de derivados profarmaco ver, por ejemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard (Elsevier, 1985), y Methods in Enzymology 42:309-396, editado por K. Widder et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, capftulo 5, "Design and Application of Prodrugs", de H. Bundgaard, paginas 113 a 191, 1991; c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews 8:1-38, 1992; d) H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285, 1988; y e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692, 1984, cada uno de los cuales se incorpora espedficamente en la presente memoria como referencia. Ademas, la presente invencion proporciona metabolitos de compuestos de la invencion. Tal como se utiliza en la presente memoria, un "metabolito" se refiere a un producto producido mediante el metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado o sal del mismo. Dichos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidacion, reduccion, hidrolisis, amidacion, desamidacion, esterificacion, desesterificacion, corte enzimatico y similares, del compuesto administrado.

Los productos metabolitos tfpicamente se identifican mediante la preparacion de un compuesto de la invencion marcado con un isotopo radioactivo (por ejemplo 14C o 3H), administrado por via parenteral en una dosis detectable (por ejemplo superior a aproximadamente 0,5 mg/kg) en un animal, tal como una rata, un raton, un cobaya, un mono o en el ser humano, permitiendo suficiente tiempo para que se produzca el metabolismo (tfpicamente entre aproximadamente 30 segundos y 30 horas) y aislando sus productos de conversion a partir de muestras de orina, sangre u otras muestras biologicas. Estos productos son faciles de aislar ya que se encuentran marcados (otros se afslan mediante la utilizacion de anticuerpos capaces de unirse a epttopos que sobreviven en el metabolito). Las estructuras de los metabolitos se determinan de manera convencional, por ejemplo mediante analisis de EM, CL/EM o RMN. En general, el analisis de los metabolitos se lleva a cabo de la misma manera que los estudios convencionales de metabolismo de farmacos bien conocidos por el experto en la materia. Los productos metabolitos, con la condicion de que no se observen de otro modo in vivo, pueden resultar utiles en ensayos diagnosticos para la administracion terapeutica de los compuestos de la invencion.

Determinados compuestos de la presente invencion pueden existir en formas no solvatadas, asf como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y pretenden encontrarse comprendidas dentro del alcance de la presente invencion. Determinados compuestos de la presente invencion pueden existir en multiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas ffsicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invencion y se pretende que se encuentren comprendidas dentro del alcance de la presente invencion. Determinados compuestos de la presente invencion presentan atomos de carbono asimetrico (centros opticos) o dobles enlaces: los racematos, diastereomeros, isomeros geometricos, regioisomeros e isomeros individuales (por ejemplo enantiomeros separados) se encuentran todos comprendidos dentro del alcance de la presente invencion.

Los compuestos de la presente invencion pueden contener ademas proporciones no naturales de isotopos atomicos en uno o mas de los atomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, la presente invencion comprende ademas variantes marcadas isotopicamente de la presente invencion que son identicos a los indicados en la presente memoria excepto por el hecho de que uno o mas atomos han sido sustituidos por un atomo que presenta una masa atomica o un numero atomico diferente de la masa atomica o numero atomico predominante habitualmente observado en la naturaleza. Todos los isotopos de cualquier atomo o elemento particular tal como se especifica se encuentran contemplados dentro del alcance de los compuestos de la invencion y sus usos. Entre los isotopos ejemplares que pueden incorporarse en compuestos de la invencion se incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, O, P, P, S, F, Cl, I y I. Determinados compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion (por ejemplo los marcados con 3H y 14C) resultan utiles en ensayos de distribucion en los tejidos del compuesto y/o el sustrato. Los isotopos de tritio (3H) y de carbono 14 (14C) resultan utiles por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados tales como el deuterio (2H) puede proporcionar determinadas ventajas terapeuticas resultantes de la mayor estabilidad metabolica (por ejemplo una semivida in vivo incrementada o necesidades de dosis menores) y por lo tanto puede resultar preferente bajo algunas circunstancias. Los isotopos emisores de positrones, tales como 15O, 13N, 11C y 18F resultan utiles para estudios de tomograffa de emision de positrones (tEp) para examinar el nivel de ocupacion de receptores del sustrato. Los compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion pueden prepararse generalmente mediante los procedimientos analogos dados a conocer en los esquemas o en los ejemplos descritos posteriormente en la presente memoria, mediante la sustitucion de un reactivo marcado isotopicamente por un reactivo no marcado isotopicamente.

Los terminos "tratar" y "tratamiento" se refieren a tanto al tratamiento terapeutico como a medidas profilacticas o preventivas, en los que el objetivo es prevenir o enlentecer (reducir) un cambio o trastorno fisiologico no deseado, tal como el desarrollo o extension del cancer. Para los fines de la presente invencion, entre los resultados clmicos beneficiosos o deseados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, el alivio de los smtomas, la reduccion de la

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extension de la enfermedad, un estado estabilizado (es dedr, que no empeora), el retraso o enlentecimiento de la progresion de la enfermedad, la mejora o paliacion del estado de la enfermedad y la remision (parcial o total), sea detectable o indetectable. El "tratamiento" tambien puede referirse a prolongar la supervivencia en comparacion con la supervivencia esperada en caso de no recibir tratamiento. Entre los que requieren tratamiento se incluyen los que ya presentan la condicion o trastorno, asf como aquellos con tendencia a presentar la condicion o trastorno o aquellos en los que debe prevenirse la condicion o el trastorno.

La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invencion que (i) trata o previene la enfermedad, condicion o trastorno particular, (ii) atenua, mejora o elimina uno o mas smtomas de la enfermedad, condicion o trastorno particular, o (iii) evita o retrasa la aparicion de uno o mas smtomas de la enfermedad, condicion o trastorno particular indicado en la presente memoria. En el caso del cancer, la cantidad terapeuticamente eficaz del farmaco puede reducir el numero de celulas de cancer, reducir el tamano del tumor, inhibir (es decir, enlentecer en cierto grado y preferentemente detener) la infiltracion de las celulas de cancer en organos perifericos, inhibir (es decir, enlentecer en cierto grado y preferentemente detener) la metastasis de un tumor; inhibir, en cierto grado, el crecimiento del tumor, y/o aliviar en cierto grado uno o mas de los smtomas asociados al cancer. En la medida en la que el farmaco puede evitar el crecimiento de las celulas de cancer existentes y/o eliminarlas, puede ser citostatico y/o citotoxico. Para la terapia del cancer, la eficacia puede medirse, por ejemplo, mediante la evaluacion del tiempo hasta la progresion de la enfermedad (TPE) y/o la determinacion de la tasa de respuesta (TR).

Los terminos “cancer” y “canceroso” se refieren o describen la condicion fisiologica en mairnferos que se caracteriza tfpicamente por el crecimiento celular no regulado. Un "tumor" comprende una o mas celulas cancerosas. Entre los ejemplos de cancer se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma y leucemia o neoplasias malignas linfoides. Entre los ejemplos mas particulares de dichos canceres se incluyen el cancer de celulas escamosas (por ejemplo el cancer de celulas escamosas epitelial), el cancer de pulmon, incluyendo el cancer de pulmon de celulas pequenas, el cancer de pulmon de celulas no pequenas ("CPCNP"), el adenocarcinoma pulmonar y el carcinoma escamoso de pulmon, el cancer de peritoneo, el cancer hepatocelular, el cancer gastrico o de estomago, incluyendo el cancer gastrointestinal, el cancer pancreatico, el glioblastoma, el cancer cervical, el cancer ovarico, el cancer hepatico, el cancer de vejiga, el hepatoma, el cancer de mama, el cancer de colon, el cancer rectal, el cancer colorrectal, el carcinoma endometrial o uterino, el carcinoma de glandulas salivares, el cancer de rinon o renal, el cancer de prostata, el cancer vulvar, el cancer de tiroides, el carcinoma hepatico, el carcinoma anal, el carcinoma peneano, asf como el cancer de cabeza y cuello.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "complemento" se refiere a la utilizacion de compuestos activos conjuntamente con medios terapeuticos conocidos. Entre dichos medios se incluyen regfmenes citotoxicos de farmacos y/o radiacion ionizante tal como se utiliza en el tratamiento de diferentes tipos de cancer. Entre los ejemplos de agentes quimioterapeuticos que pueden combinarse con compuestos de la invencion se incluyen Erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), Bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), Fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), Sutent (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), Letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de Imatinib (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), oxaliplatino (Eloxatin®, Sanofi), 5-FU (5- fluorouracilo), leucovorina, rapamicina (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), Lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), Lonafarnib (SCH 66336), Sorafenib (BAY43-9006, Bayer LabS) y Gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271, Sugen), agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclofosfamida CYTOXAN®, sulfonatos de alquilo tales como busulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas, incluyendo altretamina, treitilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina y bulatacinona); una camptotecina (incluyendo el analogo sintetico topotecan); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo los analogos sinteticos adozelesina, carzelesina y bizelesina de los mismos); criptoficinas (particularmente criptoficina-1 y criptoficina-8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los analogos sinteticos KW- 2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictiina; espongistatina; mostazas nitrogenadas tales como clorambucilo, clomafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, hidrocloruro de oxido de mecloretamina, melfalan, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibioticos tales como los antibioticos de enediina (por ejemplo caliqueamicina, especialmente la caliqueamicina gammall y caliqueamicina omegall (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 33:183-186, 1994); dinemicina, incluyendo la dinemicina A; bisfosfonatos, tales como clodronato; una esperamicina; asf como el cromoforo neocarzinostatina y cromoforos antibioticos de cromoprotema enediina), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomycin, carabicin, caminomycin, carzinophilin, chromomycinis, dactinomycin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-oxo-L- norleucina, ADRIAMYCIN® (doxorrubicina), morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino- doxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, acido micofenolico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); analogos de acido folico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; analogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; analogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgenos tales como calusterona, dromostanolona propionato, epitiostanol,

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mepitiostano, testolactona; anti-adrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; recaptador de acido folico tales como acido froifnico; aceglatona; glucosido aldofosfamida; acido aminolevulmico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elformitina; acetato de eliptinio; un epotilon; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; acido podofilfnico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo de polisacaridos PSK® (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; acido tenuazonico; triazicuona; 2,2’,2"- triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente la toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vinde- sina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosido ("Ara-C"); ciclofos- famida; tiotepa; taxoides, por ejemplo TAXOL® (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ (sin Cremophor), formulaciones de nanoparticulas preparadas con albumina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, III.) y TAXOTERE® (docetaxel; Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia); cloranmbucilo; GEMZAR® (gemcitabina); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; analogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etoposido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE® (vinorelbina); novantrona; teniposido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®); ibandronato; CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tales como el acido retinoico y sales y acidos farmaceuticamente aceptables y derivados de cualquiera de los indicados anteriormente.

Tambien se encuentran incluidos en la definicion de "agente quimioterapeutico": (i) agentes antihormonales que actuan regulando o inhibiendo la accion hormonal sobre tumores, tales como antiestrogenos y moduladores selectivos de receptores de estrogenos (MSRE), incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo NOLVADEX® y citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, queoxifeno, LY117018, onapristona y FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inhibidores de aromatasa que inhiben el enzima aromatasa, que regula la produccion de estrogenos en las glandulas adrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano, Pfizer), formestanie, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol, Novartis) y ArIMIDEX® (anastrozol, AstraZeneca); (iii) antiandrogenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolido y goserelina, asi como troxacitabina (un analogo de citosina nucleosido 1,3- dioxolano); (iv) inhibidores de protema quinasa, por ejemplo un inhibidor de PI3K, un inhibidor de MEK, etc.; (v) inhibidores de lipido quinasa, (vi) oligonucleotidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresion de genes en rutas de senalizacion que participan en la proliferacion celular aberrante, tales como, por ejemplo PKC- alfa, Raf y H-Ras, (vii) ribozimas, tales como inhibidores de la expresion de VEGF (p.ej. AnGIOzYmE®) e inhibidores de la expresion de HER2, (viii) vacunas tales como vacunas de terapia genica, por ejemplo ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® y VAXID®; rIL-2 PROLEUKIN®, un inhibidor de la topoisomerasa-1 tal como LURTOTECAN® y rmRH ABaReLIX®, (ix) agentes antiangiogenicos tales como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech) y (x) sales farmaceuticamente aceptables, acidos y derivados de cualquiera de los anteriormente indicados. Tambien pueden utilizarse compuestos activos como aditivos de cultivo celular para inhibir mTOR, por ejemplo con el fin de sensibilizar las celulas frente a agentes quimioterapeuticos conocidos o tratamiento de radiacion ionizante in vitro.

I.A. Compuestos

En un aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de formula I-A:

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en la que R1 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrogeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2- hidroxiprop-2-ilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, dimetilaminometilo y hexilo.

En la formula I-A, R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrogeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo y metoxietilo. R3 es un anillo heterocicloalquilo monodclico o puenteado de 5 a 12 elementos, en el que el grupo R3 se sustituye con 0 a 3 sustituyentes RR3 seleccionados de entre el grupo que consiste de -C(O)ORg,- C(O)NRgRh, iii -NRgRh, -ORg, -SRg, -S(O)2R -S(O)Ri, -Ri, halogeno, F, Cl, Br, I, -NO2, -CN y -N3, en el que Rg y Rh se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y cicloalquilo C3-6, en el que opcionalmente Rg y Rh, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que se une cada uno, se combinan formando un anillo heterodclico de 3 a 6 elementos que comprende 1 a 2 heteroatomos seleccionados de entre N, O y S, y Ri se selecciona de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2- 6, cicloalquilo C3-6; y en el caso de que R3 es un anillo heterocicloalquilo monodclico, dos grupos Rr3 cualesquiera unidos al mismo atomo de R3 se combina opcionalmente formando un anillo carbodclico de 3 a 7 elementos o heterodclico de 3 a 7 elementos que comprende 1 a 2 atomos seleccionados de entre N, O y S como vertices del

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anillo. -NR4C(O)NR5R6 o -NR5R6, en el que R4 es hidrogeno, R5 y R6 son, cada uno independientemente, un grupo sustituido opcionalmente que se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrogeno, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C2-7, ariloC6-10 y heteroarilo C1-9, y R5 y R6, en el caso de que se unan al mismo atomo de nitrogeno se combinan opcionalmente formando un anillo heterodclico de 5 a 7elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 9 elementos que comprende 1 a 3 heteroatomos seleccionados de entre N, O y S como vertices de anillo y se sustituye con 0 a 3 sustituyentes RD, en los que RD se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste de halogeno, F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -NRjRk, -ORj, -SRj, - C(O)ORj, -C(O)NRjRk, -NRjC(O)R, -NRjC(O)ORm, -X3-NRjRk, -X3-ORj, -X3-SRj, -X3-C(O)ORj, -X3-C(O)NRjRk, -X3- NRjC(O)Rk, -X3-NRjC(O)ORk, -X3-CN, -X3-NO2, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, =O y -Rm, en el que Rj y Rk se selecciona de entre hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo C1-9, y Rm, en cada aparicion se selecciona independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9, y X3 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquileno C1-4, alquenileno C2-4 y alquinileno C2-4.

En una realizacion, los compuestos de formula I presenta la formula I-A:

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En otra realizacion, en los compuestos de formula I, I-A e I-B, R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de mrfolm-4-ilo, 3,4-dihidro-2H-piran-4-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, 2- oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, piperidm-1-ilo y 8-oxa-3-

azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo, en el que el grupo R3 se sustituye con 0 a 3 sustituyentes RR3 seleccionados de entre el grupo que consiste de -C(O)ORg,-C(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, -SRg, -SJOkR -S(O)R -R', halogeno, F, Cl, Br, I, - NO2, -CN y -N3, en el que Rg y Rh se seleccionan, cada uno independientemente, de entre hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y cicloalquilo C3-6, en el que opcionalmente Rg y Rh, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que se une cada uno, se combinan formando un anillo heterodclico de 3 a 6 elementos que comprende 1 a 2 heteroatomos seleccionados de entre N, O y S, y R1 se selecciona de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6; y en el caso de que R3 sea un anillo heterocicloalquilo monodclico, cualesquiera dos grupos RR3 unidos al mismo atomo de R3 se combinan opcionalmente formando un anillo carbodclico de 3 a 7 elementos o un anillo heterodclico de 3 a 7 elementos que comprende 1 a 2 atomos seleccionados de entre N, O y S como vertices de anillo. En determinados aspectos de la presente realizacion, R3 se sustituye con 0 a 2 sustituyentes RR3 seleccionados de entre -NRgRh, -ORg, y R1, y en el caso de que R3 sea un anillo heterocicloalquilo monodclico, cualesquiera dos grupos RR3 unidos al mismo atomo de R3 se combinan opcionalmente formando un anillo carbodclico de 3 a 7 elementos o un anillo heterodclico de 3 a 7 elementos que comprende 1 a 2 atomos seleccionados de entre N, O y S como vertices de anillo. En determinados aspectos de la presente realizacion R3 se sustituye opcionalmente con metilo o etilo. En determinados aspectos de la presente realizacion R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de morfolm-4-ilo, 3(R)-metil-morfolm-4-ilo, 3(S)-metil- morfolm-4-ilo, 3(R)-etil-morfolm-4-ilo, 3(S)-etil-morfolm-4-ilo, 3(R)-isopropil-morfolm-4-ilo, 3(S)-isopropil-morfolm-4- ilo, 3,3-dimetil-morfolm-4-ilo, 3,4-dihidro-2H-piran-4-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1,4- oxazepan-4-ilo, piperidm-1-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, 4- metoxipiperidm-1-ilo y 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo.

En otra realizacion, los compuestos de formula I se seleccionan de entre el grupo que consiste de:

En otra realizacion, en los compuestos de formula I-A, D es -NR4C(O)NR5R6 o -NR5R6, en el que R4 es hidrogeno, R5 y R6 son, cada uno independientemente, un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrogeno, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C2-7, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9, y R5 y R6, en el caso de que se encuentren unidos al mismo atomo de nitrogeno, se combinan opcionalmente formando un anillo heterodclico de 5 a 7 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 9 elementos, que comprende 1 a 3 heteroatomos seleccionados de entre N, O y S como vertices del anillo y se sustituyen con 0 a 3 sustituyentes RD En determinados aspectos de la presente realizacion, D es -NR5R6, en el que R5 es hidrogeno o alquilo C1-3, y R6 es un arilo C6-10, heteroarilo C1-9 o heterocicloalquilo C3-7 sustituido opcionalmente. En determinados aspectos de la presente realizacion, D es -NR5R6, en el que R5 es hidrogeno o alquilo C1-3, y R6 es un heterocicloalquilo C3-7 sustituido opcionalmente seleccionado de entre el grupo que consiste de:

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en el que un atomo de hidrogeno unido a uno o mas vertices de anillo de nitrogeno o carbono en el anillo heterocicloalquilo C3-7 se sustituye opcionalmente con un sustituyente RD seleccionado de entre el grupo que consiste de F, Cl, Br, I, -NRjRk, -ORj y Rs. En determinados aspectos de la presente realizacion D se selecciona de entre el grupo que consiste de:

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En otra realizacion, en compuestos de formula I, D es -NR5R6, en el que R5 y R6 se combinan formando un anillo heteroarilo de 5 elementos sustituido opcionalmente, que se selecciona de entre el grupo que consiste de pirrolilo, 15 pirazolilo, imidazolilo y triazolilo.

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En otra realizacion, en compuestos de formula I, D es -NR4C(O)NR5R6, en el que R4 es hidrogeno; R5 y R6 son, cada uno independientemente, un grupo sustituido opcionalmente que se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo Ci-6, cicloalquilo C3.7, heterocicloalquilo C3.7, un heteroarilo de 5 a 6 elementos y fenilo sustituido opcionalmente. En determinadas aspectos de la presente realizacion, uno de entre R5 y R6 es hidrogeno. En determinados aspectos de la presente realizacion, R4 y R5 son, cada uno, hidrogeno y R6 es un grupo sustituido opcionalmente que se selecciona de entre alquilo C1-6 y haloalquilo Ci-6. En determinados aspectos de la realizacion R6 se selecciona de entre el grupo que consiste de:

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10 En determinados aspectos de la presente realizacion, R6 es etilo.

En otra realizacion en compuestos de formula I, D es -NR4C(O)NR5R6, en el que R4 es hidrogeno y R5 es hidrogeno o alquilo C1-3 y R6 es un grupo sustituido opcionalmente que se selecciona de entre el grupo que consiste de isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo isoxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5- 15 ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4- piridilo, 5-piridilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-oxepanilo, 3-oxepanilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3- tetrahidrofuranilo y fenilo sustituidos opcionalmente. En determinados aspectos de la presente realizacion, R6 se sustituye independientemente con 0 a 3 sustituyentes seleccionados de entre F, Cl, Br, I, -CN, -NRjRky -ORj. En determinados aspectos de la presente realizacion R6 se selecciona de entre el grupo que consiste de:

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En otra realizacion, en compuestos de formula I, D es -NR4C(O)NR5R6, en el que R4 es hidrogeno, R5 es hidrogeno o alquilo C1-3 y R6 se selecciona de entre el grupo que consiste de:

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En otra realizacion, en compuestos de formula I, D y un sustistuyente RA unido a un atomo que es contiguo al atomo 5 al que se encuentra unido D se combinan opcionalmente, formando un anillo heterodclico o heteroarilo sustituido opcionalmente de 5 a 6 elementos sustituido con 0 a 4 sustituyentes RD En determinados aspectos de la presente realizacion, el anillo heterodclico o heteroarilo de 5 a 6 elementos se selecciona de entre el grupo que consiste de imidazolidinona, pirazol, imidazol, pirrolidinona y pirimidina sustituidos opcionalmente.

10 En determinados aspectos de la presente realizacion, R1 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrogeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-hidroxiprop-2-ilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, dimetilaminometilo y hexilo.

En determinados aspectos de la presente realizacion, R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrogeno, 15 metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo y metoxietilo, en particular R2 es metilo o etilo.

En otra realizacion, los compuestos de formula I se seleccionan de la Tabla 1.

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I.B. Smtesis de compuestos

Tal como se muestra en la seccion de Ejemplos, posteriormente, existe una diversidad de rutas sinteticas mediante 5 las que un experto en la materia puede preparar compuestos de la presente invencion y los intermediarios relacionados que se utilizan para preparar dichos compuestos. Los esquemas posteriores ilustran algunos metodos generales para la preparacion de compuestos de la invencion y los intermediarios clave. A menos que se indique lo contrario, las abreviaturas utilizadas en los Esquemas, posteriormente, presentan los significados siguientes: R, R', R", R"' = en cada aparicion, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o 10 heteroarilo independientemente no sustituido o sustituido, protegido segun resulte necesario para ser un grupo no interfiriente, GS = grupo saliente (por ejemplo haluro o tosilato), Cic = carbociclo o heterociclo, H(Ar) = anillo arilo o heteroarilo, DAL = diisopropilamida de litio, THF = tetrahidrofurano, X = O, NP, CH2, CHR, CRR, P = grupo protector (por ejemplo BOC), y n=1 a 6.

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El Esquema 1 ilustra un metodo sintetico general para la smtesis de intermediarios 2-cloropurina utiles para preparar compuestos de formula I. La sustitucion del atomo de nitrogeno N-7 en la dicloropurina (i), mediante por ejemplo alquilacion utilizando R-LG, seguido del desplazamiento del grupo cloro en C-6 con un grupo morfolino u otro grupo amino, produce un compuesto iii con sustitucion de amino en C-6. La sustitucion en la posicion C8 del compuesto iii, mediante, por ejemplo, en primer lugar la halogenacion del compuesto iii, rinde el compuesto intermediario iv. El posterior acoplamiento cruzado mediado por paladio (por ejemplo un acoplamiento de Suzuki) del compuesto iv con arilo, heteroarilo, cicloalquilo o boronato de heterocicloalquilo proporciona los intermediarios de producto de sustitucion en C-8 (es decir, el compuesto v-a o v-b). Alternativamente, la desprotonacion del compuesto iii utilizando una base fuerte seguido de la desactivacion del anion resultante con un electrofilo, tal como una cetona dclica, produce otros intermediarios de producto de sustitucion en C-8, por ejemplo el compuesto vi. La conversion del grupo funcional hidroxi del compuestos vi en un grupo fluoro (tal como en el compuesto vii) puede llevarse a cabo utilizando un reactivo fluorante, tal como trifluoruro de dietilaminoazufre (TDAA).

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El Esquema 2 ilustra un metodo de preparacion de compuestos intermediarios de la invencion en el que el orden de sustitucion de la posicion N-7 y la posicion C-8 de la purina esta invertido. En primer lugar el atomo de nitrogeno N-7 de la dicloropurina (i) se protege con un grupo protector para-metoxibencilo (PMB) para formar el compuesto viii. Esta posicion N-7 tambien puede protegerse con otro grupo protector, tal como los que se eliminan bajo condiciones basicas o reductoras, tal como el tosilato. Se describen otros grupos protectores adecuados para proteger la posicion N-7 en P.G.M. Wuts y T.W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley- Interscience, New York, 2006. El desplazamiento del grupo cloro C-6 con un grupo morfolino, u otro grupo amino, proporciona un producto ix con sustitucion de amino en C-6 (por ejemplo con sustitucion de morfolino). La alquilacion de la posicion C-8 mediante desprotonacion del compuesto ix seguido de la desactivacion con un electrofilo (por ejemplo una cetona dclica) proporciona el compuesto x. El acoplamiento cruzado mediado por paladio (por ejemplo el acoplamiento de Suzuki) del compuesto x con un reactivo boronato de arilo proporciona el producto arilado xi. La elimiancion del grupo protector de N-7 para-metoxi-bencilo bajo condiciones oxidantes seguido de la sustitucion (por

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ejemplo la alquilacion utilizando R-GS) del producto xii desprotegido en N-7 resultante produce el compuesto xiii. La hidrogenacion del grupo nitro en el compuesto xiii proporciona el intermediario amino xiv, que puede prepararse adicionalmente generando otros compuestos de formula I mediante metodos descritos en mayor detalle en la seccion de Ejemplos de la presente memoria.

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Esquema 2

C j—*<:

PMB

PMB-GI

i><y

-MB

DAL, THF, -78°C

PHB

NJ-

no

adicibn inversa

acoplamiento cruzado *

mediado por Pd

condiciones bcidas HO N

Bass t R-lg

HO M

NO,

XI

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El Esquema 3 ilustra determinados metodos de manipulacion de la posicion C-2 de los intermediarios purina para proporcionar compuestos de la invencion. Tal como se muestra en el Esquema 3-A, la reaccion de acoplamiento 10 cruzado con paladio utilizando el compuesto de cloro xv y el compuesto de fenilurea-boronato rinde el compuesto de urea xvi. Tal como se muestra en el Esquema 3-B, la hidrogenacion del compuesto xvii seguido de la acilacion del compuesto amino xviii con trifosgeno y la reaccion del compuesto carbamoilo resultante con una amina proporciona un metodo alternativo de preparacion de compuestos de urea de formula I con un grupo fenilurea. El Esquema 3-C ilustra la utilizacion de un reactivo de acoplamiento cruzado de cloruro de arilo en la reaccion de acoplamiento 15 cruzado mediada por paladio (acoplamiento de Buchwald-Hartwig) para preparar otros compuestos de formula I.

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El Esquema 4 ilustra la smtesis general de pirazolo[4,3-d]pirimidinas de formula I. En la seccion de Ejemplos se proporciona informacion adicional sobre dicho metodo sintetico para preparar los compuestos xxiii a xxx.

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El Esquema 5 ilustra un metodo sintetico para preparar compuestos 1H-pirazolo[4,3-d]pirimidinas de formula I. La desproteccion del atomo de nitrogeno del pirazolo del compuesto xxxi con un grupo tetrahidropiranilo (THP)

proporciona el compuesto xxxii. La manipulacion adicional del compuesto xxxii de una manera similar a la indicada en los esquemas anteriores (por ejemplo la sustitucion de morfolina o la reaccion de acoplamiento cruzado mediada por paladio) proporciona el compuesto xxxiv. La elimination del grupo protector THF proporciona el compuesto xxxv, que puede sustituirse adicionalmente en el atomo de nitrogeno de pirazolo, proporcionando el compuesto adicional 5 de formula I. Ver el Esquema 6, posteriormente.

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El Esquema 6 ilustra algunos metodos sinteticos generales para la sustitucion del atomo de nitrogeno de pirazolo en 10 los compuestos de formula I, por ejemplo mediante alquilacion (Esquema 6A), acilacion (Esquema 6B) y alquilacion reductora (Esquema 6C).

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El Esquema 7 ilustra metodos sinteticos generales para preparar compuestos pirazolo[4,3-d]pirimidina de formula I o intermediary de los mismos que resultan utiles para preparar compuestos de formula I. El Esquema 7A ilustra un metodo de bromacion del compuesto xxxvii que utiliza N-bromosuccinimida. El Esquema 7B ilustra la reduction del ester xxxviii utilizando un reactivo hidruro (LiBH4) seguido de tosilacion del producto de reduccion para producir el 5 tosilato xxxviii-a. El Esquema 7C ilustra la reduccion del ester xxxviii utilizando hidruro de diisobutil-aluminio para producir el aldehido xxxviii-b. El Esquema 7D ilustra la condition de acoplamiento de aminoacido utilizando N,N'- diciclohexilcarbodiimida e hidroxibenzotriazol y una amina para formar el compuesto amida xxxix-a.

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10 II. Composiciones farmaceuticas

Ademas de uno o mas de los compuestos proporcionados anteriormente (o estereoisomeros, isomeros geometricos, tautomeros, solvatos, metabolitos o sales farmaceuticamente aceptables o profarmacos de los mismos), las composiciones para modular la actividad de mTOR en seres humanos y animales tipicamente contienen un portador, 15 diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable.

El termino "composition", tal como se utiliza en la presente memoria, pretende comprender un producto que comprende los ingredientes indicados en las cantidades especificadas, asi como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combination de los ingredientes indicados en las cantidades especificadas. La

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expresion "farmaceuticamente aceptable" se refiere a que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los demas ingredientes de la formulacion y no resultar perjudicial para el receptor del mismo.

Con el fin de utilizar un compuesto de la presente invencion para el tratamiento terapeutico (incluyendo el tratamiento profilactico) de mamnferos, incluyendo seres humanos, se formula normalmente segun la practica farmaceutica estandar en forma de una composicion farmaceutica. Segun dicho aspecto de la invencion se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la presente invencion asociado a un diluyente, portador o excipiente farmaceuticamente aceptable.

Una formulacion tfpica se prepara mediante la mezcla de un compuesto de la presente invencion y un portador, diluyente o excipiente. Los portadores, diluyentes o excipientes adecuados son bien conocidos por el experto en la materia y entre ellos se incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polfmeros solubles en agua y/o hinchables, materiales hidrofflicos o hidrofobicos, gelatina, aceites, solventes, agua y similares. El portador, diluyente o excipiente particular utilizado dependera de los medios y proposito para el que se esta aplicando el compuesto de la presente invencion. Los solventes se seleccionan generalmente basandose en solventes reconocidos por el experto en la materia como seguros (GRAS) para la administracion en un mairnfero. En general, los solventes seguros son solventes acuosos no toxicos, tales como agua y otros solventes no toxicos que son solubles o miscibles en agua. Entre los solventes acuosos adecuados se incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo PEG 400, PEG 300), etc., y mezclas de los mismos. Las formulaciones tambien pueden incluir uno o mas tampones, agentes estabilizadores, surfactantes, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspension, conservantes, antioxidantes, agentes opacificadores, glidantes, adyuvantes de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes y otros aditivos conocidos, proporcionando una presentacion elegante del farmaco (es decir, un compuesto de la presente invencion o composicion farmaceutica del mismo) o adyuvante en la preparacion del producto farmaceutico (es decir, el medicamento).

Las formulaciones pueden prepararse utilizando procedimientos convencionales de disolucion y mezcla. Por ejemplo, la sustancia farmacologica en masa (es decir, el compuesto de la presente invencion o forma estabilizada del compuesto (por ejemplo un complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de acomplejamiento conocido) se disuelve en un solvente adecuado en presencia de uno o mas excipientes indicados anteriormente. El compuesto de la presente invencion tfpicamente se formula en formas de dosificacion farmaceutica para proporcionar un dosis facilmente controlable del farmaco y para permitir el cumplimiento del paciente del regimen prescrito.

La composicion (o formulacion) farmaceutica para la aplicacion puede envasarse de una diversidad de maneras dependiendo del metodo utilizado para administrar el farmaco. Generalmente, un artfculo para la distribucion incluye un recipiente en el que se ha depositado la formulacion farmaceutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son bien conocidos por el experto en la materia y entre ellos se incluyen materiales tales como botellas (de plastico y de vidrio), sobres, ampollas, bolsas de plastico, cilindros metalicos y similares. El recipiente puede incluir ademas un conjunto con precinto de seguridad para evitar un acceso no deseado al contenido del paquete. Ademas, en el recipiente se ha adherido una etiqueta que describe el contenido del recipiente. La etiqueta puede incluir ademas las pertinentes advertencias.

Las formulaciones farmaceuticas de un compuesto de la presente invencion pueden prepararse para diversas vfas y tipos de administracion. Por ejemplo, un compuesto de la invencion (por ejemplo un compuesto de formula I) que presenta el grado de pureza deseado opcionalmente puede mezclarse con diluyentes, portadores, excipientes o estabilizadores farmaceuticamente aceptables (ver Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy, 2005, 21a edicion, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA), en eforma de formulacion liofilizada, polvos molidos o una solucion acuosa. La formulacion puede prepararse mediante la mezcla a temperatura ambiente al pH apropiado y en el grado deseado de pureza, con portadores fisiologicamente aceptables, es decir, portadores que no son toxicos para los receptores a las dosis y concentraciones utilizadas. El pH de la formulacion depende principalmente del uso particular y de la concentracion de compuesto, pero puede encontrarse comprendida entre aproximadamente 3 y aproximadamente 8. La formulacion en un tampon acetato a pH 5 es una realizacion adecuada.

Un compuesto de la presente invencion (por ejemplo un compuesto de formula I) para la utilizacion en la presente memoria preferentemente es esteril. En particular, las formulaciones que deben utilizarse para la administracion in vivo deben ser esteriles. Dicha esterilizacion se consigue facilmente mediante filtracion a traves de membranas de filtracion esteriles.

El compuesto de la invencion habitualmente puede almacenarse en forma de una composicion solida, como formulacion liofilizada o como una solucion acuosa.

Una composicion farmaceutica de la invencion se formula, se dosifica y se administra de una manera, es decir, en cantidades, concentraciones, programas, curso, vehfculos y via de administracion, consistentes con las buenas practicas medicas. Entre los factores a considerar en el presente contexto se incluyen el trastorno particular bajo

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tratamiento, el mairnfero particular bajo tratamiento, la condicion clmica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de administracion del agente, el metodo de administracion, el programa de administracion y otros factores conocidos por el profesional medico. La "cantidad terapeuticamente eficaz" del compuesto que debe administrarse estara determinada por dichas consideraciones, y es la cantidad minima necesaria para prevenir, mejorar o tratar el trastorno mediado por factor de coagulacion. Dicha cantidad preferentemente es inferior a la cantidad que resulta toxica para el huesped o que provoca que el huesped sea significativamente mas susceptible a hemorragias.

En terminos generales, la cantidad farmaceuticamente eficaz inicial de un compuesto inhibidor de la invencion administrado por via parenteral por cada dosis se encontrara comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg, es decir entre aproximadamente 0,1 y 20 mg/kg de peso corporal del paciente al dfa, siendo el intervalo inicial tfpico de compuesto utilizado de entre 0,3 y 15 mg/kgMa.

Los diluyentes, portadores, excipientes o estabilizadores aceptables resultan no toxicos para el receptor a las dosis y concentraciones utilizadas, e incluyen tampones, tales como fosfato, citrato y otros acidos organicos; antioxidantes, incluyendo acido ascorbico y metionina; conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencil-amonio, cloruro de hexametonio, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, fenol, alcohol butflico o bendlico; alquilparabenos, tales como metilparabeno o propilparabeno, catecol, resorcinol, ciclohexanol, 3-pentanol y m-cresol); polipeptidos de bajo peso molecular (inferior a aproximadamente 10 residuos); protemas, tales como albumina serica, gelatina, o inmunoglobulinas; polfmeros hidrofflicos, tales como polivinilpirrolidona; aminoacidos, tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, o lisina; monosacaridos, disacaridos, y otros carbohidratos, incluyendo glucosa, manosa, o dextrinas; agentes quelantes, tales como EDTA; azucares, tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sales, tales como sodio; complejos metalicos (por ejemplo complejos de Zn- protema) y/o surfactantes no ionicos, tales como TWEEN™, PLURONICS™ o polietilenglicol (PEG). Un ingrediente farmaceutico activo de la invencion (por ejemplo un compuesto de formula I) tambien pueden encapsularse en microcapsulas preparadas mediante, por ejemplo, tecnicas de coacervado o mediante polimerizacion interracial, por ejemplo hidroximetilcelulosa o microcapsulas de gelatina y microcapsulas de poli(metilmetacrilato), respectivamente, en sistemas de administracion de farmaco coloidal (por ejemplo liposomas, microesferas de albumina, microemulsiones, nanopartfculas y nanocapsulas) o en macroemulsiones. Dichos compuestos se dan a conocer en Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy, 2005, 21a edicion, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, Pa.

Pueden prepararse preparaciones de liberacion sostenida de un compuesto de la invencion (por ejemplo un compuesto de formula I). Entre los ejemplos adecuados de preparaciones de liberacion sostenida se incluyen matrices semipermeables de polfmeros hidrofobicos solidos que contienen un compuesto de formula I, encontrandose las matrices en forma de artfculos conformados, por ejemplo pelfculas o microcapsulas. Entre los ejemplos de matrices de liberacion sostenida se incluyen poliesteres, hidrogeles (por ejemplo poli(2-hidroxietil- metacrilato), o poli(alcohol vimlico), polilactidos (patente US n° 3.773.919), copolfmeros de acido L-glutamico y gamma-etil-L-glutamato, etileno-acetato de vinilo no degradable, copolfmeros degradables de acido lactico-acido glicolico tales como LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas de copolfmero de acido lactico-acido glicolico y acetato de leuprolido) y acido poli-D-(-)-3-hidroxibutmco.

Entre las formulaciones se incluyen aquellas adecuadas para las vfas de administracion detalladas en la presente memoria. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse mediante cualesquiera metodos bien conocidos de la tecnica farmaceutica. Las tecnicas y las formulaciones se describen de manera general en Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy, 2005, 21a edicion, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. Entre dichos metodos se incluye la etapa de asociar el ingrediente activo al portador que constituye uno o mas ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e mtima el ingrediente activo con portadores lfquidos o portadores solidos finamente divididos, o ambos, y despues, en caso necesario, conformando el producto.

Las formulaciones de un compuesto de la invencion (por ejemplo un compuesto de formula I) adecuadas para la administracion oral pueden prepararse en forma de unidades discretas, tales como pfldoras, capsulas, obleas o tabletas, conteniendo cada una, una cantidad predeterminada de un compuesto de la invencion.

Pueden prepararse tabletas comprimidas comprimiendo en una maquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre, tal como polvos o granulos, mezclados opcionalmente con un agente ligante, lubricante, diluyente inerte, conservante, activo en superficie o dispersante. Pueden prepararse tabletas moldeadas mediante el moldeo en un aparato adecuado de una mezcla del ingrediente activo en polvo humectado con un diluyente lfquido inerte. Las tabletas pueden recubrirse o ranurarse opcionalmente y se formulan opcionalmente de manera que proporcionen una liberacion lenta o controlada del ingrediente activo a partir de las mismas.

Pueden prepararse para la utilizacion oral tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas, por ejemplo capsulas de gelatina, jarabes o elixires. Pueden prepararse formulaciones de un compuesto de la invencion (por ejemplo un compuesto de formula I) destinadas a la utilizacion oral segun cualquier metodo conocido de la tecnica para la preparacion de composiciones

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farmaceuticas y dichas composiciones pueden contener uno o mas agentes, incluyendo agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparacion comestible. Las tabletas que contienen el ingrediente activo mezclado con excipiente farmaceuticamente aceptable no toxico que resultan adecuadas para la preparacion de tabletas resultan aceptables. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o sodio, lactosa, fosfato de calcio o sodio; agentes de granulacion y desintegrantes, tales como almidon de mafz o acido algmico; agentes ligantes, tales como almidon, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, acido estearico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o pueden recubrirse mediante tecnicas conocidas, incluyendo el microencapsulado para retardar la desintegracion y la absorcion en el tracto gastrointestinal y proporcionan de esta manera una accion sostenida durante un periodo mas prolongado. Por ejemplo, puede utilizarse un material de retardo temporal, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.

Para el tratamiento del ojo o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones preferentemente se aplican en forma de una pomada topica o crema que contiene el ingrediente o ingredientes activos en una cantidad de, por ejemplo, 0,075% a 20% p/p. En el caso de que se formule en una pomada, el ingrediente activo puede utilizarse con una base de pomada parafrnica o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite-en-agua.

Si se desea, la fase acuosa de la crema base puede incluir un alcohol politndrico, es decir, un alcohol con dos o mas grupos hidroxilo, tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400) y mezclas de los mismos. Entre las formulaciones topicas puede incluirse deseablemente un compuesto que incrementa la absorcion o la penetracion del ingrediente activo a traves de la piel u otras areas afectadas. Entre los ejemplos de dichos intensificadores de penetracion dermica se incluyen dimetilsulfoxido y analogos relacionados.

La fase aceitosa de las emulsiones de la presente invencion puede constituirse a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender meramente un emulsionante, deseablemente comprende una mezcla de por lo menos un emulsionante con una grasa o aceite, o con tanto una grasa como un aceite. Preferentemente se incluye un emulsionante hidrofflico con un emulsionante lipofflico que actua como estabilizador. Tambien resulta preferente incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente, el emulsionante o emulsionantes con o sin uno o mas estabilizadores constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera conjuntamente con el aceite y la grasa constituyen la denominada base de pomada emulsionante, que forma la fase dispersa aceitosa de las formulaciones de crema. Entre los emulsionantes y estabilizadores de emulsion adecuados para la utilizacion en la formulacion de la invencion se incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoesteanlico, alcohol bendlico, alcohol miristflico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato sodico.

Las suspensiones acuosas de compuestos de la invencion (por ejemplo un compuesto de formula I) contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la preparacion de suspensiones acuosas. Entre dichos excipientes se incluyen un agente de suspension, tal como carboximetilcelulosa sodica, croscarmelosa, povidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sodico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia, y agentes dispersantes o humectantes, tal como un fosfatido natural (por ejemplo lecitina), un producto de condensacion de un oxido de alquileno con un acido graso (por ejemplo estearato de polioxietileno), un producto de condensacion de oxido de etileno con un alcohol alifatico de cadena larga (por ejemplo heptadecaetilen-oxicetanol), un producto de condensacion de oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y un anhfdrido de hexitol (por ejemplo monooleato de polioxietilen-sorbitan). La suspension acuosa puede contener ademas uno o mas conservantes, tales como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes saborizantes y uno o mas agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.

Una composicion farmaceutica de un compuesto de la invencion (por ejemplo un compuesto de formula I) puede encontrarse en forma de una preparacion inyectable esteril, tal como una suspension acuosa u oleaginosa inyectable esteril. Dicha suspension puede formularse segun la tecnica conocida, utilizando los agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspension que se han indicado anteriormente. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no toxico, tal como una solucion en 1,3-butanodiol o prepararse en forma de unos polvos liofilizados. Entre los vehfculos y solventes aceptables que pueden utilizarse se encuentran el agua, la solucion de Ringer y la solucion isotonica de cloruro sodico. Ademas, pueden utilizarse convencionalmente aceites fijos esteriles como solvente o medio de suspension. Con este fin puede utilizarse cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono- o di-gliceridos sinteticos. Ademas, de manera similar pueden utilizare acidos grasos tales como acido oleico en la preparacion de inyectables.

La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para producir una forma de administracion individual variara segun el huesped bajo tratamiento y el modo de administracion particular. Por ejemplo, una formulacion de liberacion retardada destinada a la administracion oral en el ser humano puede contener aproximadamente 1 a 1.000 mg de material activo en un compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de material portador que puede variar entre aproximadamente 5% y aproximadamente 95% de las composiciones totales (peso:peso). La composicion farmaceutica puede prepararse para proporcionar cantidades facilmente medibles para la administracion. Por ejemplo, una solucion acuosa destinada a la infusion intravenosa

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puede contener entre aproximadamente 3 y 500 |jg de ingrediente activo por cada mililitro de solucion con el fin de que pueda producirse la infusion de un volumen adecuado a un caudal de aproximadamente 30 ml/h.

Entre las formulaciones adecuadas para la administracion parenteral se incluyen soluciones para inyeccion esteriles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que convierten la formulacion en isotonica con la sangre del receptor pretendido, y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes.

Entre las formulaciones adecuadas para la administracion topica en el ojo se incluyen ademas gotas oftalmologicas en las que se disuelve o se suspende el ingrediente activo en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo preferentemente se encuentra presente en dichas formulaciones a una concentracion de entre aproximadamente 0,5% y 20% p/p, por ejemplo de entre aproximadamente 0,5% y 10% p/p, por ejemplo de aproximadamente 1,5% p/p.

Entre las formulaciones adecuadas para la administracion topica en la boca se incluyen pastillas que comprenden el agente activo en una base saborizada, habitualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia, y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador lfquido adecuado. Las formulaciones para la administracion rectal pueden presentarse en forma de supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.

Las formulaciones adecuadas para la administracion intrapulmonar o nasal presentan un tamano de partfcula comprendido en el intervalo de, por ejemplo, 0,1 a 500 micrometros (incluyendo tamanos de partfcula en el intervalo de 0,1 a 500 micrometros en incrementos de micrometros tales como 0,5, 1, 30 micrometros, 35 micrometros, etc.), que se administran mediante inhalacion rapida por el conducto nasal o mediante inhalacion por la boca de manera que alcance los sacos alveolares. Entre las formulaciones adecuadas se incluyen soluciones acuosas o aceitosas del ingrediente activo. Pueden prepararse formulaciones adecuadas para la administracion de aerosol o polvos secos segun metodos convencionales y pueden administrarse con otros agentes terapeuticos, tales como los compuestos utilizados anteriormente en la presente memoria, en el tratamiento o profilaxis de los trastornos indicados posteriormente.

Las formulaciones adecuadas para la administracion vaginal pueden presentarse en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o sprays que contengan ademas del ingrediente activo, portadores que es conocido de la tecnica que resultan apropiados.

Las formulaciones pueden empaquetarse en recipientes unidosis o multidosis, por ejemplo ampollas y viales selladas, y pueden almacenarse en condicion seca mediante congelacion (liofilizada) que requiera unicamente la adicion del portador lfquido esteril, por ejemplo agua, para la inyeccion inmediatamente antes de la utilizacion. Se preparan soluciones y suspensiones para inyeccion extemporaneas a partir de polvos, granulos y tabletas esteriles del tipo anteriormente indicado. Las formulaciones de dosis unitaria preferentes son las que contienen una dosis diaria o subdosis diaria unitaria, tal como se ha indicado anteriormente en la presente memoria, o una fraccion apropiada de las mismas, del ingrediente activo. La invencion proporciona ademas composiciones veterinarias que comprenden por lo menos un ingrediente activo (por ejemplo un compuesto de formula I) tal como se ha definido anteriormente, conjuntamente con un portador veterinario para el mismo. Los portadores veterinarios son materiales utiles para el proposito de administrar la composicion y pueden ser materiales solidos, lfquidos o gaseosos que de otra manera son inertes o aceptables en la tecnica veterinaria y que son compatibles con el ingrediente activo. Dichas composiciones veterinarias pueden administrarse por via parenteral, oral o por cualquier otra via deseada.

III. Metodos

En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de la invencion (por ejemplo un compuesto de formula I), o un estereoisomero, isomero geometrico, tautomero, solvato, metabolito o sal farmaceuticamente aceptable, profarmaco del mismo, que inhibe la actividad de la mTOR quinasa. En una realizacion, un compuesto de la invencion (por ejemplo un compuesto de formula I), o un estereoisomero, isomero geometrico, tautomero, solvato, metabolito o sal farmaceuticamente aceptable, profarmaco del mismo, que inhibe la actividad de mTORC1 y mTORC2. En otra realizacion, un compuesto de la invencion (por ejemplo un compuesto de formula I), o un estereoisomero, isomero geometrico, tautomero, solvato, metabolito o sal farmaceuticamente aceptable, profarmaco del mismo, que inhibe la actividad de mTORC1. En otra realizacion, un compuesto de la invencion (por ejemplo un compuesto de formula I), o un estereoisomero, isomero geometrico, tautomero, solvato, metabolito o sal farmaceuticamente aceptable, profarmaco del mismo, que inhibe la actividad de mTORC2. En determinadas realizaciones, un compuesto de formula I es 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 10x, 11x, 12x, 13x, 14x, 15x, 16x, 17x, 18x, 19x, 20x, 25x, 30x, 40x, 50x, 60x, 70x, 80x, 90x, 100x, 200x, 300x, 400x, 500x, 600x, 700x, 800x, 900x o 1000x mas selectivo en la inhibicion de la actividad de mTORC1 que de mTORC2. En determinadas otras realizaciones, un compuesto de formula I es 11x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 10x, 11x, 12x, 13x, 14x, 15x, 16x, 17x, 18x, 19x, 20x, 25x, 30x, 40x, 50x, 60x, 70x, 80x, 90x, 100x, 200x, 300x, 400x, 500x, 600x, 700x, 800x, 900x o 1000x mas selectivo en la inhibicion de la actividad de mTORC2 que de mTORC1. En una realizacion determinada, los compuestos de la

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invencion son mas selectivos en la inhibicion de la actividad de mTORCI y/o mTORC2 que de las Kpido quinasas PI3 relacionadas. En determinadas realizaciones, un compuesto de formula I es 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 10x, 11x, 12x, 13x, 14x, 15x, 16x, 17x, 18x, 19x, 20x, 25x, 30x, 40x, 50x, 60x, 70x, 80x, 90x, 100x, 200x, 300x, 400x, 00x, 600x, 700x, 800x, 900x o 1000x mas selectivo en la inhibicion de la actividad de la mTOR quinasa (por ejemplo mTORCI y mTORC2) que de una lfpido quinasa PI3K. En un aspecto, los compuestos de la invencion demuestran una selectividad inesperadamente superior para la inhibicion de la mTOR quinasa respecto a las lfpido quinasas PI3 relacionadas, por ejemplo PI3K-alfa. Por ejemplo, un compuesto purina sustituido en N-7, la (S)-1-etil-3-(4-(7-metil-6- (3-metilmorfolino)-7H-purm-2-il)fenil)urea, es 357x mas selectivo para la mTOR quinasa que para una PI3 quinasa relacionada (PI3K-alfa); el compuesto pirazolo-pirimidina sustituido en N-1, la (S)-1-etil-3-(4-(1-metil-7-(3- metilmorfolino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)fenil)urea es 1.250x mas selectivo para la mTOR quinasa que para la PI3 quinasa relacionada (PI3K-alfa), mientras que el compuesto isomerico (S)-1-etil-3-(4-(9-metil-6-(3- metilmorfolino)-9H-purm-2-il)fenil)urea es 29x mas selectivo para la mTOR quinasa que para una PI3 quinasa relacionada (PI3Kalfa). El compuesto purina con sustitucion en N-7, la (S)-1-etil-3-(4-(7-etil-6-(3-metilmorfolino)-7H- purm-2-il)fenil)urea es 250x mas selectivo para la mTOR quinasa que para una PI3 quinasa relacionada (PI3K-alfa), mientras que el compuesto isomerico (S)-1-etil-3-(4-(9-etil-6-(3-metilmorfolino)-9H-purm-2-il)fenil)urea es 45x mas selectivo para la mTOR quinasa que para una PI3 quinasa relacionada (PI3K-alfa).

En cada una de las realizaciones anteriormente indicadas, en un aspecto particular se formula un compuesto de la invencion (por ejemplo un compuesto de formula I) o un estereoisomero, isomero geometrico, tautomero, solvato, metabolito o sal farmaceuticamente aceptable, o profarmaco del mismo, en forma de composicion farmaceutica.

La presente invencion proporciona ademas un metodo de inhibicion de la actividad de la mTOR quinasa en una celula, que comprende la puesta en contacto de dicha celula con una cantidad eficaz de un compuesto activo de la invencion (por ejemplo un compuesto de formula I), o un estereoisomero, isomero geometrico, tautomero, solvato, metabolito o sal farmaceuticamente aceptable o profarmaco de los mismos. La presente invencion proporciona ademas un metodo de inhibicion de la proliferacion celular que comprende poner en contacto la celula con un compuesto de formula I o un subgenero del mismo. Dichos metodos pueden ponerse en practica in vitro o in vivo.

Un compuesto de la presente invencion, o estereoisomero, isomero geometrico, tautomero, solvato, metabolito o sal farmaceuticamente aceptable, o profarmaco del mismo, resulta util para tratar enfermedades, condiciones y/o trastornos entre los que se incluyen, aunque sin limitacion, los caracterizados por la sobreexpresion de las quinasas PIKK, por ejemplo la mTOR quinasa. En una realizacion, el metodo comprende administrar en un mamffero que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion (por ejemplo un compuesto de formula I), o un estereoisomero, isomero geometrico, tautomero, solvato, metabolito o sal farmaceuticamente aceptable o profarmaco de los mismos. En la realizacion anteriormente proporcionada, en un aspecto particular, se formula un compuesto de la invencion (por ejemplo un compuesto de formula I) o un estereoisomero, isomero geometrico, tautomero, solvato, metabolito o sal farmaceuticamente aceptable, o profarmaco del mismo, en forma de composicion farmaceutica.

Los compuestos de la invencion pueden administrarse mediante cualquier via apropiada a la condicion que debe tratarse. Entre las vfas adecuadas se incluyen la oral, parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intradermica, intratecal y epidural), transdermica, rectal, nasal, topica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. Para el tratamiento inmunosupresor local, los compuestos pueden administrarse mediante la administracion intralesional, incluyendo la perfusion o, de otra manera, mediante el contacto del injerto con el inhibidor antes del trasplante. Se apreciara que la via preferente puede variar con, por ejemplo, la condicion del receptor. En el caso de que el compuesto se administre por via oral, puede formularse en forma de pfldora, capsula, tableta, etc., con un portador o excipiente farmaceuticamente aceptable. En el caso de que el compuesto se administre por via parenteral, puede formularse con un vetuculo parenteral farmaceuticamente aceptable y en una forma inyectable de dosificacion unitaria, tal como se detalla posteriormente.

Una dosis para tratar un marnffero (por ejemplo un ser humano) puede encontrarse comprendida entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1.000 mg de compuesto de formula I. Una dosis tfpica puede ser de entre aproximadamente 1O0 mg y aproximadamente 300 mg del compuesto. Puede administrarse una dosis una vez al dfa (QID), dos veces al dfa (BID), o mas frecuentemente, segun las propiedades farmacocineticas y farmacodinamicas, incluyendo la absorcion, la distribucion, el metabolismo y la excrecion del compuesto particular. Ademas, pueden influir factores de toxicidad sobre la dosificacion y el regimen de administracion. En el caso de que se administre por via oral, la pfldora, capsula o tableta puede ingerirse diariamente o con menor frecuencia durante un periodo de tiempo especificado. El regimen puede repetirse durante varios ciclos de terapia.

Entre las enfermedades y condiciones tratables segun los metodos de la presente invencion se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, cancer, ictus, diabetes, hepatomegalia, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer, fibrosis qrnstica, enfermedad vmca, enfermedades autoinmunologicas, ateroesclerosis, restenosis, soriasis, trastornos alergicos, inflamacion, trastornos neurologicos, una enfermedad de tipo hormonal, condiciones asociadas al trasplante de organos, trastornos de inmunodeficiencia, trastornos oseos destructivos, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, condiciones asociadas a muerte celular, agregacion plaquetaria inducida por trombina, leucemia mielogena cronica (LMC), enfermedad hepatica, smdrome de Peutz-Jegher, esclerosis tuberosa,

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condiciones inmunologicas patologicas que implican la activacion de las celulas T, trastornos del SNC en un paciente, y el envejecimiento. En una realizacion, se trata un paciente humano con un compuesto de de la invencion (por ejemplo un compuesto de formula I) y un portador, adyuvante o vehuculo farmaceuticamente aceptable, en el que dicho compuesto de la invencion se encuentra presente en una cantidad para inhibir detectablemente la actividad de la mTOR quinasa.

Entre los canceres que pueden tratarse segun los metodos de la presente invencion se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, el cancer de mama, ovario, cervix, prostata, testfculo, tracto genitourinario, esofago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estomago, piel, queratoacantoma, pulmon, carcinoma epidermoide, carcinoma de celulas grandes, carcinoma pulmonar de celulas no pequenas (CPCNP), carcinoma de celulas pequenas, adenocarcinoma pulmonar, cancer de hueso, colon, adenoma, pancreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma hepatico y conductos biliares, carcinoma de rinon, trastornos mieloides, trastornos linfoides, celulas pilosas, cavidad bucal y faringe (oral), labio, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, de Hodgkin y leucemia. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invencion resultan utiles en el tratamiento de un cancer seleccionado de entre el grupo que consiste de cancer de mama, CPCNP, carcinoma de celulas pequenas, carcinoma hepatico, trastornos linfoides, sarcoma, de colon-recto, de recto y leucemia.

Entre las enfermedades cardiovasculares que pueden tratarse segun los metodos de la presente invencion se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, restenosis, cardiomegalia, ateroesclerosis, infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca congestiva.

Entre las enfermedades neurodegenerativas que pueden tratarse segun los metodos de la presente invencion se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrofica, la enfermedad de Huntington y la isquemia cerebral, y las enfermedades neurodegenerativas causadas por danos traumaticos, la neurotoxicidad por glutamato y la hipoxia.

Entre las enfermedades inflamatorias que pueden tratarse segun los metodos de la presente invencion se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, la artritis reumatoide, la soriasis, la dermatitis por contacto y las reacciones de hipersensibilidad retardada.

Otro aspecto de la presente invencion proporciona un compuesto de la invencion, o estereoisomero, isomero geometrico, tautomero, solvato, metabolito o sal farmaceuticamente aceptable, o profarmaco del mismo, en el tratamiento de las enfermedades o condiciones indicadas en la presente memoria en un mairnfero, por ejemplo, en un ser humano, que sufre dicha enfermedad o condicion. Se proporciona ademas la utilizacion de un compuesto de la presente invencion, o estereoisomero, isomero geometrico, tautomero, solvato, metabolito o sal farmaceuticamente aceptable, o profarmaco del mismo, en la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades y condiciones indicadas en la presente memoria en un mamffero, por ejemplo, en un ser humano, que sufre dicho trastorno.

En una realizacion, se utiliza un compuesto de la invencion (por ejemplo un compuesto de formula I), o un estereoisomero, isomero geometrico, tautomero, solvato, metabolito o sal farmaceuticamente aceptable, o profarmaco del mismo, como agente anticancer o como agente complementario para el tratamiento del cancer en una terapia de combinacion. El experto ordinario en la materia podra determinar facilmente si un compuesto candidato trata o no una condicion cancerosa de algun tipo celular particular, sea solo o en combinacion. En determinados aspectos de la presente realizacion, se utilizan los compuestos de la invencion conjuntamente con otras terapias, incluyendo la cirugfa convencional, la radioterapia y la quimioterapia, en el tratamiento del cancer. Dicha quimioterapia puede incluir, aunque sin limitarse a ellos, uno o mas agentes quimioterapeuticos indicados en la presente memoria.

La terapia de combinacion puede administrarse como regimen simultaneo o secuencial. En caso de administrarse secuencialmente, la combinacion puede administrarse en dos o mas administraciones. La administracion combinada incluye la coadministracion, utilizando formulaciones separadas o una unica formulacion farmaceutica, y la administracion consecutiva en cualquier orden, en la que preferentemente se deja un periodo de tiempo durante el que ambos (o todos) los agentes activos ejercen simultaneamente sus actividades biologicas.

Las dosis adecuadas para cualquiera de los agentes anteriormente coadministrados son las actualmente utilizadas y pueden reducirse gracias a la accion combinada (sinergia) del agente nuevamente identificado y otros agentes o tratamientos quimioterapeuticos.

La terapia de combinacion puede proporcionar "sinergia" y demostrar ser "sinergico", es decir, el efecto alcanzado al utilizar los ingredientes activos juntos es mayor que la suma de los efectos que resultan de utilizar los compuestos por separado. Puede conseguirse un efecto sinergico en el caso de que los ingredientes activos: (1) se coformulen y administren simultaneamente en una formulacion de dosificacion unitaria combinada, (2) se administren mediante alternado o en paralelo como formulaciones separadas, o (3) mediante algun otro regimen. En el caso de que se

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administren en terapia alternada, puede conseguirse un efecto sinergico al administrar los compuestos secuencialmente, por ejemplo mediante inyecciones diferentes en jeringas separadas, pffdoras o capsulas separadas, o infusiones separadas. En general, durante la terapia alternada, se administra una dosis eficaz de cada ingrediente activo secuencialmente, es decir, en serie, mientras que en la terapia de combinacion, se administran juntas dosis eficaces de dos o mas ingredientes activos.

EJEMPLOS

Los presentes ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente invencion sino, por el contrario, proporcionar una grna para el experto en la materia de preparacion y utilizacion de los compuestos, composiciones y metodos de la presente invencion. Aunque se describen realizaciones particulares de la presente invencion, el experto en la materia apreciara que pueden llevarse a cabo diversos cambios y modificaciones sin apartarse del espmtu y alcance de la invencion.

Las reacciones qmmicas en los Ejemplos descritos pueden adaptarse facilmente para preparar algunos otros inhibidores de mTOR de la invencion, y se considera que algunos metodos alternativos para preparar los compuestos de la presente invencion se encuentran comprendidos dentro del alcance de la presente invencion. Por ejemplo, la smtesis de los compuestos no ejemplificados segun la invencion pueden llevarse a cabo con exito mediante modificaciones evidentes para el experto en la materia, por ejemplo protegiendo apropiadamente los grupos interfirientes, mediante la utilizacion de otros reactivos conocidos de la tecnica diferentes de los indicados, y/o realizando modificaciones rutinarias de las condiciones de reaccion. Alternativamente otras reacciones dadas a conocer en la presente memoria o conocidas de la tecnica se reconoceran como aplicables para preparar otros compuestos de la invencion.

De acuerdo con lo anterior, los ejemplos siguientes se proporcionan a tftulo ilustrativo, aunque no limitativo, de la invencion. En los Ejemplos descritos posteriormente, a menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se indican en grados cenffgrados. Se obtuvieron los reactivos disponibles comercialmente de proveedores tales como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI o Maybridge, y se utilizaron sin purificacion adicional, a menos que se indique lo contrario. Las reacciones indicadas posteriormente se llevaron a cabo generalmente bajo una presion positiva de nitrogeno o argon o con un tubo de secado (a menos que se indique lo contrario) en solventes anhidros, y los matraces de reaccion ffpicamente se dotaron de septos de goma para la introduccion de los sustratos y los reactivos mediante jeringa. El material de vidrio se seco en un horno y/o termicamente. La cromatograffa de columna se llevo a cabo en un sistema Biotage (fabricante: Dyax Corporation) con una columna de gel de sffice o en un cartucho de sffice SEP PAK® (Waters), o alternativamente, se llevo a cabo la cromatograffa de columna utilizando un sistema cromatografico ISCO (fabricante: Teledyne ISCO) con una columna de gel de sffice. Los espectros de RMN-1H se registraron en un instrumento Varian que operaba a 400 MHz. Los espectros de RMN-1H se obtuvieron en soluciones de CDCh deuterado, d6-DMSO, CH3OD o d6-acetona (expresados en ppm) utilizando cloroformo como el estandar de referencia (7,25 ppm). Al informar de multiplicidades de pico, se utilizaron las abreviaturas siguientes: s (singulete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), br (ancho), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento, en donde se indican, se expresan en hercios (Hz).

En caso posible, se llevo a cabo un seguimiento del producto formado en las mezclas de reaccion, mediante CL/EM, experimentos de cromatograffa ffquida de alto rendimiento - espectrometna de masas (CL-EM) para determinar los tiempos de retencion (Tr) y masas ionicas asociadas utilizando alguno de los metodos siguientes: metodo A: se llevaron a cabo los experimentos en un espectrometro de masas cuadrupolo PE Sciex API 150 EX acoplado a un sistema de CL Shimadzu LC-10AD con detector de matriz de diodos y automuestreador de 225 posiciones utilizando una columna Kromasil C18 de 50x4,6 mm y un caudal de 3 ml/minuto. El sistema de solventes eran un gradiente que parffa de 100% agua con 0,05% de TFA (solvente A) y 0% de acetonitrilo con 0,0375% de TFA (solvente B), incrementandose gradualmente hasta 10% de solvente A y 90% de solvente B en 4 minutos. Se mantuvo constante el sistema de solventes final durante 0,50 minutos mas. Metodo B: los experimentos se llevaron a cabo en cromatograffa ffquida-espectrometro de masas de Agilent Technologies acoplado a un sistema de CL Agilent Technologies Series 1200 con detector de matriz de diodos utilizando una columna Zorbax 1,8 micrometros SB-C18 de 30x2,1 mm con un caudal de 1,5 ml/minuto. Metodo B1: el sistema de solventes inicial era de 95% de agua que contema 0,05% de acido trifluoroacetico (solvente A) y 5% de acetonitrilo que contema 0,05% de acido trifluoroacetico (solvente B), seguido de un gradiente hasta 5% de solvente A y 95% de solvente B durante 1,5 minutos. Se mantuvo constante el sistema de solventes final durante 1 minuto mas. Metodo B2: el sistema de solventes inicial era de 95% de agua que contema 0,05% de acido trifluoroacetico (solvente A) y 5% de acetonitrilo que contema 0,05% de acido trifluoroacetico (solvente B), seguido de un gradiente hasta 5% de solvente A y 95% de solvente B durante 3,0 minutos. Se mantuvo constante el sistema de solventes final durante 1 minuto mas. Metodo C: los experimentos se llevaron a cabo en cromatograffa ffquida-espectrometro de masas de Agilent Technologies acoplado a un sistema de CL Agilent Technologies Series 1200 con detector de matriz de diodos utilizando una columna Zorbax 1,8 micrometros SB-C18 de 30x2,1 mm con un caudal de 0,6 ml/minuto. el sistema de solventes inicial era de 95% de agua que contema 0,05% de acido trifluoroacetico (solvente A) y 5% de acetonitrilo que contema 0,05% de acido trifluoroacetico (solvente B), seguido de un gradiente hasta 5% de solvente A y 95% de solvente B durante 9,0 minutos. Se mantuvo constante el sistema de solventes final durante 1 minuto mas. Los productos formados en las mezclas de reaccion pueden purificarse mediante cromatograffa ffquida de alta presion

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de fase inversa (RP-HPLC) utilizando las condiciones siguientes: Se llevo a cabo una HPLC de fase inversa en una columna Gemini-NX (100x30 mm, 10 micrometros); gradiente de 5-85% de ACN durante 10 minutos, 0,1% de FA o 0,1% de NH4OH a 60 ml/min, 254 nm, o en una columna Zymor Pegasus (150x21,2 mm, 5 micrometros); 5-60% de metanol a 70 ml/min, 254 nm.

Todas las abreviaturas utilizadas para describir reactivos, condiciones de reaccion o equipos utilizados son consistentes con las definiciones proporcionadas en la "Lista de abreviaturas y acronimos estandares" publicada anualmente por el Journal of Organic Chemistry (una revista de la American Chemical Society). Los nombres qmmicos de compuestos discretos de la invention se obtuvieron utilizando la caracteristica de denomination de estructuras ChemBioDraw version 11.0 o del programa de denominacion de compuestos IUPAC Accelrys' Pipeline Pilot.

Ejemplo 1

Smtesis de 2,6-dicloro-7-metil-7H-purina a partir de 3,7-dimetil-1H-purina-2,6(3H,7H)diona (teobromina) (a-2):

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teobromina

(a-1) (a-2)

Se preparo 2,6-dicloro-7-metil-7H-purina a partir de teobromina (a-1) con un rendimiento de 10% siguiendo el procedimiento de Uretskaya, G.Ya., Rybinka, E.I. y Men'shikov, G.P. Zh. Obshch. Ki. 30:327, 1960, con la modification de N,N-dietilanilina dada a conocer por Stanovik B. et al. en el Australian Journal of Chemistry 34:1729, 1981. La RMN-1H era identica en todos los aspectos al material preparado mediante alquilacion de la 2,6- dicloropurina disponible comercialmente con base y yodometano. Por ejemplo, el procedimiento informado por Feng et al. (documento n° WO2004/087053) utiliza NaH al 60% como base, dimetilformamida (DMF) como solvente y yodometano, rindiendo una mezcla 1:1 de los productos metilados en N-7/N-9, que se separaron mediante cromatografia en sflice. El procedimiento informado por Lewi et al. (documento n° WO2005/028479 A2) utiliza carbonato de potasio como base, acetonitrilo como solvente (ta durante 70 h) y yodometano, proporcionando un rendimiento aislado 2:1 de purinas metiladas tras la cromatografia en sflice (60% del rendimiento N9Me/30% metilado en N-7). De manera similar, la acetona puede sustituir al acetonitrilo como solvente y tras el reflujo con carbonato de potasio y yodometano durante 24 h, se obtiene una mezcla 3:1 de N9/N7. Se aislo el producto metilado en N-7 con un rendimiento purificado de 16,3% tras la cromatografia en sflice. Un informe de Chi-Huey Wong et al. (ver Bioorg. & Med. Chem. 13:4622-4626, 2005) utiliza fluoruro de tetrabutilamonio como base (solution 1 M de THF) y yodometano, proporcionando de manera similar una proportion 3:1 de las purinas metiladas en N-9/N-7 que pudo separarse mediante cromatografia en sflice. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,79 (s, 1H, H8), 4,06 (s, 3h, N7Me).

Ejemplo 2

Smtesis de 1-etil-3-(4-(7-metil-6-morfolino-7H-purm-2-il)fenil)urea (b-2):

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Preparation de 4-(2-cloro-7-metil-7H-purm-6-il)morfolina (b-1): Un tubo de presion de 15 ml seco al horno y dotado de una barra de agitation y septos se enfrio bajo nitrogeno y se cargo con 123,1 mg (0,61 mmoles) de 2,6-dicloro-7- metil-7H-purina, que se disolvieron en etanol anhidro/DMF (0,5 ml/0,3 ml, 0,76 M). Se anadio N,N- diisopropiletilamina (0,130 ml, 0,73 mmoles) mediante una jeringa, seguido de morfolina (0,064 ml, 0,73 mmoles). El tubo de presion se enjuago con nitrogeno y los septos se sustituyeron con una tapa enroscable de Teflon. La mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La CL-EM (metodo A) indico que se habia completado el consumo de a y un producto UV activo principal (tiempo de ret.: 1,17 min.) que mostro el M+H+

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correcto para (b). El analisis de cromatografia en capa fina (CCF) en MeOH al 20%/AE confirmo un producto UV- activo principal. Se vertio la mezcla de reaction en un matraz que contetia 30 ml de Et2O/EA 50/50 y el tubo de presion se enjuago con 2x10 ml de Et2O/AE 50/50, seguido de 10 ml de AE. Se transfirio a un embudo de separation y se lavo 1x con solution hipersalina al 50% y 1x con solution hipersalina. Se reextrajeron las capas acuosas agrupadas adicionalmente con Et2O/AE 50/50 (eter dietflico:acetato de etilo) (2x20 ml), se agruparon los extractos organicos, se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se secaron bajo alto vado, rindiendo 119,3 mg de producto en bruto (77,6%), que se llevaron directamente a la etapa siguiente. RMN 1H (400MHz, DMSO d6) 8,44 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,80-3,71 (m, 4H), 3,53 -3,44 (m, 4H). CL/EM (m/z) +254,5 (M+H)+.

Preparation del compuesto del trtulo (b-2): se burbujeo nitrogeno por el agua y acetonitrilo para la desgasificacion durante la noche. Se cargo un tubo conico para microondas de 2-5 ml con 84 mg (0,29 mmoles) del acido [(4- etilureido)fenil]boronico, ester de pinacol, 17 mg (0,015 mmoles) de tetracis(trifenilfosfina)paladio (0), 39 mg (0,37 mmoles) de carbonato sodico y 40 mg (0,4 mmoles) de acetato potasico. Se anadieron 56,8 mg (0,224 mmoles) de 4-(2-cloro-7-metil-7H-purin-6-il)morfolina, seguido de una barra de agitation, y la mezcla se disolvio en ACN (3,0 ml)/agua (0,9 ml). Se tapo el vial para microondas y se sometio a microondas (300 vatios, 130°C durante 15 min.). Tras enfriar, el analisis de CL-EM (metodo A) indico que se hatia completado el consumo de b, proporcionando un producto UV-activo principal (tiempo de ret.: 1,30 min.), que mostraba el M+H+ correcto para la urea conjuntamente con trifenilfosfina como producto secundario (tiempo de ret.: 2,24 min.). La mezcla de reaccion se diluyo en 30 ml de AE y el tubo se enjuago con AE adicional. Se transfirio el AE a un embudo de separacion de 125 ml, se lavo 1x con agua, 1x con solucion hipersalina, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro, proporcionando 96,4 mg de producto en bruto, que se purifico mediante RP-HPLC, proporcionando 32,5 mg (38%), que analizo para la identidad y la pureza mediante CL-EM (metodo C). RMN 1H (500 MHz, DMSO d6) 8,64 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,18 (t, J=5,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,87-3,77 (m, 4H), 3,53-3,45 (m, 4H), 3,19-3,06 (m, 2H), 1,06 (t, J=7,2 Hz, 3H). CL/EM (m/z) +382,1 (M+H)+.

Ejemplo 3

Smtesis de (S)-1-etil-3-(4-(7-metil-6-(3-metilmorfolino)-7H-purin-2-il)fenil)urea (c-2):

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(a-2) (c-1) (c-2)

Preparacion de (S)-4-(2-cloro-7-metil-7H-purin-6-il)-3-metilmorfolina (c-1): El compuesto (c-1) se preparo tal como se indica para el Ejemplo 2, con la modification de que se utilizo (S)-3-metilmorfolina en lugar de morfolina y se requirieron 1,0 ml/0,6 ml de etanol/DMF mas calentamiento suave para llevar a cabo la disolucion de (a-2).Tras solubilizarla, la mezcla de reaccion permanecio homogenea tras enfriarla hasta la temperatura ambiente. Se anadio diisopropiletilamina (DIPEA) y (S)-3-metilmorfolina a temperatura ambiente. El compuesto intermediario (c-1) se obtuvo en forma de una espuma blanca con un rendimiento de 85% tras el tratamiento final y se llevo directamente a la etapa siguiente. RMN 1H (400MHz, DMSO d6) 8,44 (s, 1H), 4,04 (dd, J=6,7, 3,3 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,84 (dt, J=10,8, 2,8 Hz, 1H), 3,76 (dd, J=11,3, 2,8 Hz, 1H), 3,68 -3,49 (m, 3H), 3,40 -3,37 (m, 1H), 1,20 (d, J=6,6 Hz, 3H). CL/EM (m/z) +268,1 (M+H)+.

Preparacion del compuesto del titulo (c-2): se preparo (S)-1-etil-3-(4-(7-metil-6-(3-metilmorfolino)-7H-purm-2- il)fenil)urea tal como se ha indicado para el Ejemplo 2 y se purifico mediante RP-HPLC, proporcionando 37,2 mg (48%) que se analizaron para la identidad y la pureza mediante CL-EM (metodo C). RMN 1H (500MHz, DMSO d6) 8,67 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,21 (t, J=5,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 4H), 3,943,81 (m, 2H), 3,75(t, J=8,4 Hz, 1H), 3,62-3,47 (m, 3H), 3,20-3,0 (m, 2H), 1,19 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,06 (t, J=7,2Hz, 3H). CL/EM (m/z) +396,2 (M+H)+.

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El compuesto (R)-4-(2-cloro-7-metil-7H-purin-6-il)-3-metilmorfolina (d-1) se preparo tal como se ha indicado en el Ejemplo 2, con la modification de que se utilizo (R)-3-metilmorfolina en lugar de morfolina y se requirieron 2,0 ml/0,75 ml de etanol/DMF mas calentamiento suave para llevar a cabo la disolucion de (a-1). Tras solubilizarla, la mezcla de reaction permanecio homogenea tras enfriarla hasta la temperatura ambiente. Se anadio diisopropilamina y (R)-3-metilmorfolina a temperatura ambiente y la reaccion se calento a 50°C durante 36 h. El compuesto intermediario (d-1) se obtuvo en forma de un solido pardo ceroso con un rendimiento de 68% tras el tratamiento final y se llevo directamente a la etapa siguiente. RMN 1H (400MHz, DMSO d6) 8,44 (s, 1H), 4,04 (dd, J=6,7, 3,3 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,84 (dt, J=10,8, 2,8 Hz, 1H), 3,76 (dd, J=11,3, 2,8 Hz, 1H), 3,68 -3,49 (m, 3H), 3,40 -3,37 (m, 1H), 1,20 (d, J=6,6 Hz, 3H). CL/EM (m/z) +268,1 (M+H)+.

Preparation del compuesto del trtulo (d-2): Se preparo (R)-1-etil-3-(4-(7-metil-6-(3-metilmorfolino)-7H-purin-2- il)fenil)urea (d-2) tal como se ha indicado para el Ejemplo 2 y se purifico mediante RP-HPLC, proporcionando 23,5 mg (32%) que se analizaron para la identidad y la pureza mediante CL-EM (metodo C). RMN 1H (500MHz, DMSO d6) 8,67 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,21 (t, J=5,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 4H), 3,94-3,81 (m, 2H), 3,75(t, J=8,4 Hz, 1H), 3,62-3,47 (m, 3H), 3,20-3,0 (m, 2H), 1,19 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,06 (t, J=7,2Hz, 3H). CL/EM (m/z) +396,2 (M+H)+.

Ejemplo 5

Smtesis de (S)-1-etil-3-(4-(6-(3-etilmorfolino)-7-metil-7H-purin-2-il)fenil)urea (e-2):

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(a-2) (e-1) (e-2)

El compuesto (S)-4-(2-cloro-7-metil-7H-purin-6-il)-3-etilmorfolina (e-1) se preparo tal como se ha indicado en el Ejemplo 2, con la modificacion de que se utilizo la sal HCl de (S)-3-metilmorfolina en lugar de morfolina y se requirio una mezcla 3,5/1 de etanol/DMF mas calentamiento suave para llevar a cabo la disolucion de (a-2). Tras solubilizarla, la mezcla de reaccion permanecio homogenea tras enfriarla hasta la temperatura ambiente.

Se anadio diisopropiletilamina y HCl de (S)-3-etilmorfolina a temperatura ambiente y la reaccion se agito durante 20 h. Se requirio el calentamiento adicional a 60°C durante 24 h para la conversion completa en (e-1). El compuesto intermediario (e-1) se obtuvo en forma de un solido pardo con un rendimiento de 87% tras el tratamiento final y se llevo directamente a la etapa siguiente. RMN 1H (400MHz, DMSO d6) 8,43 (s, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,78 (m, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,52 (dd, J=7,3, 18,4 Hz, 2H), 1,79 (m, 2H), 0,79 (t, J= 7.4 Hz, 3H). CL/EM (m/z) +282,5 (M+H)+.

Preparacion del compuesto del trtulo (e-2): Se preparo (S)-1-etil-3-(4-(7-metil-6-(3-metilmorfolino)-7H-purin-2- il)fenil)urea (e-2) tal como se ha indicado para el Ejemplo 2 y se purifico mediante RP-HPLC, proporcionando 136,5 mg (56%) que se analizaron para la identidad y la pureza mediante CL-EM (metodo C). RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) 8,61 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,17 (t, J=5,4 Hz, 1H), 3,97 (s + m, 4H), 3,83 (dtd, J=14,1, 11,4, 2,8 Hz, 4H), 3,63 (d, J= 9Hz, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,14 (dd, J= 14,1, 7,1 Hz, 2H), 1,79 (p, J =7,4 Hz, 2H), 1,07 (t, J=7,2Hz, 3H), 0,83 (t, J=7,4 Hz, 3H). CL/EM (m/z) +410,2 (M+H)+.

Ejemplo 6

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(a-2) (f-1) (f-2)

Preparacion de 4-(2-cloro-7-metil-7H-purin-6-il)-1,4-oxazepano: Se preparo el compuesto (f-1) tal como se ha indicado en el Ejemplo 2, con la modificacion de que se utilizo 1,4-oxazepano en lugar de morfolina y se requirio una mezcla 3/1 de etanol/DMF mas calentamiento suave para llevar a cabo la disolucion de a. La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 72 horas y se sometio al tratamiento final tal como se ha indicado en el Ejemplo 2. El producto en bruto se purifico adicionalmente mediante cromatografia en sflice (ISCO, 0-30% MeOH/AE), proporcionando (f-1) con un rendimiento de 40% purificado. RMN 1H (400MHz, CDCl3) 5 7,86 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,86-3,78 (m, 6H), 2,15 -2,05 (m, 2H). CL/EM (m/z) +268,3 (M+H)+. Production de compuesto del trtulo (f2): se preparo el compuesto del tUulo tal como se ha indicado para el Ejemplo 2 y se purifico mediante RP-HPLC, proporcionando 7,5 mg (13%), que se analizo para la identidad y la pureza mediante CL-EM (metodo C). RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) 8,58 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,15 (t, J=5,5 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,87 (m, 6H), 3,74 (t, J= 5,5 Hz, 2H), 3,19-3,06 (m, 2H), 2,25-1,97 (m, 2H), 1,07 (t, J=7,2 Hz, 3H). CL/EM (m/z) +396,2 (M+H)+.

Ejemplo 7

Preparacion de (S)-1-etil-3-(4-(7-etil-6-(3-metilmorfolino)-7H-purrn-2-il)fenil)urea (g-3):

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(g-D (g-2) (g-3)

Preparacion de 2,6-dicloro-7-etil-7H-purina (g-1): Se preparo el compuesto (g-1) utilizando el procedimiento descrito por Chi-Huey Wong et al., Bioorg. & Med. Chem. 13:4622-4626, 2005, utilizando fluoruro de tetrabutil-amonio como la base (solution 1 M en THF) y yodoetano, proporcionando 2,6-dicloro-7-etil-7H-purina con un rendimiento de 6,5% tras el tratamiento final y la separation de los regioisomeros en sflice (ISCO, 10-100% AE/hexano). RMN 1H (500 MHz, DMSO d6) 8,91 (s, 1H), 4,49 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,46 (t, J=7,2 Hz, 3H). CL/EM (m/z) +217,2 (M+H)+.

Preparacion de (S)-4-(2-cloro-7-etil-7H-purin-6-il)-3-metilmorfolina (g-2): Se preparo el compuesto (g-2) tal como se ha indicado para el Ejemplo 2, con la modificacion de que se utilizo (S)-3-metilmorfolina en lugar de morfolina. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 72 h y el tratamiento final tal como se ha indicado en el Ejemplo 2, proporcionando (g-2) con un rendimiento de 74%. El material en bruto se utilizo sin purification adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) 8,60 (s, 1H), 4,31(m, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,65 (t, J=9,0 Hz, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 1,39 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,17 (d, J=6,5 Hz, 3H). CL/EM (m/z) +282,3 (M+H)+.

Preparacion de (S)-1-etil-3-(4-(7-etil-6-(3-metilmorfolino)-7H-purin-2-il)fenil)urea (g-3): Se preparo (S)-1-etil-3-(4-(7- etil-6-(3-metilmorfolino)-7H-purrn-2-il)fenil)urea tal como se ha indicado para el Ejemplo 2 y se purifico mediante RP- HPLC proporcionando 61,6 mg (77,4%) que se analizo para la identidad y la pureza mediante CL-EM (metodo C). RMN 1H (500 MHz, DMSO d6) 8,65 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,27 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,20 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,36(m, 2H), 4,02-3,71 (m, 4H), 3,60-3,44 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 1,44 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,15 (d, J=6,3 Hz, 3H), 1,07(t, J=7,2 Hz, 3H). CL/EM (m/z) +410,2 (M+H)+.

Ejemplo 8

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Preparation de (S)-4-(8-butil-2-cloro-7-metil-7H-purm-6-il)-3-metilmorfolina (h-1): Se preparo el compuesto (h-1) mediante disolucion de (S)-4-(2-cloro-7-metil-7H-purm-6-il)-3-metilmorfolina (c-1, 52,3 mg, 0,195 mmoles) en THF anhidro (1,6 ml) bajo nitrogeno, enfriando a -78°C en un bano de enfriamiento con hielo seco-acetona y a -78°C anadiendo nBuLi (0,23 ml de una solution 2,5 M de n-butil-litio en hexano, 0,58 mmoles) gota a gota lentamente. Tras una agitation vigorosa a -78°C durante 2 h, se desactivo la reaction con un exceso de acetona, obteniendo el alcohol terciario deseado. La reaccion se calento hasta la temperatura ambiente y se elimino el solvente, proporcionando un solido ceroso. La CL-EM indico que el producto UV-activo principal, con un tiempo de ret. de 2,30 min. (metodo C) presente mostraba un M+H+ de 324,1, consistente con el producto de adicion butilo C-8. El producto en bruto se purifico mediante RP-HPLC, proporcionando 24 mg (20%) de (b) de >95% de pureza. RMN 1H (500MHz, DMSO da) 3,93-3,80 (m+s, 5H), 3,66 (m, 1H), 3,54 (dd, J =11,4, 3,8 Hz, 1H), 3,52-4,42 ( m, 1H), 3,21 (m, 1H) , 2,86 (dd, J= 8,2, 6,6 Hz, 2H), 1,81-1,69 ( m, 2H), 1,42 (dq, J =14,7, 7,4 Hz, 2H), 1,13 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,94 (t, J =7,4 Hz, 3H). CL/EM (m/z) +324,1 (M+H)+.

Preparacion de (S)-1-(4-(8-butil-7-metil-6-(3-metilmorfolino)-7H-purm-2-il)fenil)-3-etilurea (h-2): Se preparo (S)-1-(4- (8-butil-7-metil-6-(3-metilmorfolino)-7H-purm-2-il)fenil)-3-etilurea tal como se ha indicado para el Ejemplo 2 a partir de 24 mg de (h-1) y se purifico mediante RP-HPLC, proporcionando 11,9 mg (35%) que se analizaron para la identidad y la pureza mediante CL-EM (metodo C). RMN 1H (500M Hz, DMSO d6) 8,80 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,36 (t, J=5,3 Hz, 1H), 3,99 -3,82 (m + s 5H), 3,75 (m, 2H), 3,21-3,02 (m, 5H), 2,96 -2,75 (m, 2H), 1,92-1,69 (m, 2H), 1,44 (dd, J=15, 7,4 Hz, 2H), 1,12 (d, J= 6,2 Hz, 3H), 1,05 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,95 (t, J=7,4 Hz, 3H) LC/MS-m/z +452,3 (M+H)+.

Ejemplo 9

Preparacion de (S)-1 -etil-3-(4-(8-(2-hidroxipropan-2-il)-7-metil-6-(3-metilmorfolino)-7H-purm-2-il)fenil)urea (i-2):

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Preparacion de DAL 0,52 M en THF: un matraz de fondo redondo de 100 ml seco al horno y dotado de una barra de agitacion y bajo una atmosfera de nitrogeno se cargo con diisopropilamina (2,0 ml, 1,43 g, 14,1 mmoles), THF DriSolv anhidro (26,4 ml, estabilizado con ~25 ppm de BHT) y enfriado a 0°C. Se anadio gota a gota a 0° nBuLi 2,5 M en THF (6,0 ml, 15 mmoles, 1,06 equiv.). Se retiro del bano de hielo y se calento hasta la temperatura ambiente y se agito bajo nitrogeno a temperatura ambiente durante 2,5 h. El DAL tfpicamente se utilizo inmediatamente despues de la preparacion, aunque puede almacenarse en la nevera durante un periodo de una semana.

Preparacion de (S)-2-(2-cloro-7-metil-6-(3-metilmorfolino)-7H-purm-8-il)propan-2-ol (i-1): Un matraz de fondo redondo de 25 ml seco al horno y dotado de una barra de agitacion y enfriado bajo nitrogeno se cargo con 5,3 ml de DAL 0,52 M (2,8 mmoles, 5,0 equiv.), se enfrio a -78°C y se agito a -78°C durante 10 minutos. Se disolvio (S)-4-(2- cloro-7-metil-7H-purm-6-il)-3-metilmorfolina (c-1, 148 mg, 0,553 mmoles) en THF anhidro (6,0 ml, 0,092 m) y se anadio gota a gota lentamente durante 12 minutos. Se advirtio un cambio de color de amarillo palido a naranja con la adicion. Tras completar la adicion de (a), la mezcla de reaccion se agito a -78°C durante 55 min., momento en el que se desactivo con un exceso de acetona (1,0 ml, 13,6 mmoles, 25 equiv.) y se calento hasta la temperatura ambiente. El analisis de CL-ME indico que el producto UV-activo principal mostraba un M=H+ para (i-1). La reaccion se trato mediante evaporation a sequedad. El residuo se disolvio en acetato de etilo, se transfirio a un embudo de separation, se trato 1X con agua y 1X con solucion hipersalina. El extracto acuoso se extrajo adicionalmente con acetato de etilo, se agruparon los extractos de acetato de etilo, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron, rindiendo 152,5 mg de un solido naranja/amarillo en bruto. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia en sflice (ISCO heptano/acetato de etilo 15-100%), proporcionando 109 mg (60%) de (b) en forma de una espuma

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blanca. RMN 1H (400MHz, CDCI3) 5,28 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,88 (dd, J =8,2, 3,7 Hz, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,59 (dd, J=12, 5,0 Hz, 1H), 3,50 (ddd, J=11,7, 8,4, 3,1Hz, 1H), , 3,28 ( m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,22 (d, J =6,7 Hz, 3H). CL/EM (m/z) +326,4 (M+H)+.

Preparacion de (S)-1-etil-3-(4-(8-(2-hidroxipropan-2-il)-7-metil-6-(3-metilmorfolino)-7H-purm-2-il)fenil)urea (i-2): se preparo el compuesto (i-2) tal como se ha indicado para el Ejemplo 2 a partir de 44 mg de (i-1) y se purifico mediante RP-HPLC, proporcionando 26,7 mg (45%), que se analizaron para la identidad y la pureza mediante CL-EM (metodo C). RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) 8,60 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,17 (t, J=5,5 Hz, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,18 (s, 3H), 4,02 -3,67 (m 4H), 3,68 -3,39 (m, 2H), 3,24-3,0 (m, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,13 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,07 (t, J=7,2 Hz, 3H) LC/MS-m/z +454,2 (M+H)+.

Ejemplo 10

Smtesis de hidrobromuro de (S)-3-etilmorfoina (j-1):

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G'-D

Etapa 1: preparacion de (S)-N-(1-hidroxibutan-2-il)-4-metilbenceno-sulfonamida (j-2):

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Se disolvio (2S)-2-aminobutan-1-ol (2,1 ml, 22 mmoles) y trietilamina (3,8 ml, 27 mmoles) en cloruro de metileno (30 ml, 500 mmoles) y la solucion se agito a 0°C durante 5 minutos. A continuacion, se anadio cloruro de p- toluenosulfonilo (4,3 g, 22 mmoles) y la mezcla se agito, dejandola calentarse hasta la temperatura ambiente. Se desactivo la reaccion con agua y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con 1x50 ml de DCM. Las fases organicas agrupadas se lavaron con HCl 1N (50 ml), NaHCO3 sat. (50 ml) y solucion hipersalina (50 ml), se seco con MgSO4, se filtro y se concentro, proporcionando un solido blanco. El material en bruto se cristalizo en eter/hexano, proporcionando (S)-N-(1-hidroxibutan-2-il)-4-etilbencenosulfonamida (j-2) en forma de un solido blanco: RMN 1H (400 MHz, DMSO) 6 7,69 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,38 (t, J=9,0 Hz, 3H), 4,62 (t, J=5,6 Hz, 1H), 3,24 (dd, J=10,3, 5,2 Hz, 1H), 3,18-3,02 (m, 1H), 2,92 (dd, J=7,9, 4,2 Hz, 1H), 1,61-1,39 (m, 1H), 1,19 (dd, J=14,5, 7,1 Hz, 1H), 0,63 (t, J=7,4 Hz, 3H); CL-EM: m/z = 244 (M +H).

Etapa 2: preparacion de (s)-3-etil-4-tosilmorfolina (j-3):

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Se disolvio (S)-N-(1-hidroxibutan-2-il)-4-metilbenceno-sulfonamida (800 mg, 3 mmoles) en diclorometano (20 ml) y se anadio trietilamina (0,92 ml, 6,6 mmoles). La mezcla se agito a 0°C durante 10 minutos. Se anadio gota a gota durante 5 minutos trifluorometanosulfonato de difenil(vinil)sulfonio (1,25 g, 3,45 mmoles), disuelto en diclorometano (10 ml). La mezcla se agito, dejandola simultaneamente que se calentase hasta la temperatura ambiente durante la noche. Se anadio NH4Cl acuoso saturado y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con 2x30 ml de DCM. Las fases organicas agrupadas se secaron con MgSO4 y se filtraron. El filtrado se concentro en gel de silice y se purifico mediante cromatograffa flash (100% Hex hasta 60% EtOAc/Hex), proporcionando (S)-3-etil-4-tosilmorfolina (j-3) en forma de un solido blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 7,71 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,30 (t, J=8,3 Hz, 2H), 3,7734

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3,60 (m, 3H), 3,60-3,44 (m, 2H), 3,44 -3,19 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,67 (dtd, J=28,6, 14,0, 7,4 Hz, 2H), 1,31-1,12 (m, 2H), 0,97 -0,84 (m, 3H); CL-EM: m/z=270 (M+H).

Etapa 3: preparacion de hidrobromuro de (S)-3-etilmorfolina (j-1): Se disolvio (S)-3-etil-4-tosilmorfolina (220 mg, 0,82 mmoles) y fenol (150 mg, 1,6 mmoles) en 4,1 M de acido bromddrico en acido acetico (2,4 ml) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se vertio en eter y se recogio el solido mediante filtracion y se lavo con eter, proporcionando hidrobromuro de (S)-3-etilmorfolina (j-1) en forma de un solido blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5 3,77-3,60 (m, 3H), 3,60-3,44 (m, 2H), 3,44-3,19 (m, 3H), 1,67 (dtd, J=28,6, 14,0, 7,4 Hz, 2H), 1,31 - 1,12 (m, 2H), 0,97-0,84 (m, 3H).

Ejemplo 11

Smtesis de (S)-4-(5-cloro-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-7-il)-3-metilmorfolina (k-1):

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Etapa 1: preparacion de 1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5,7(4H,6H)-diona (k-2):

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El presente compuesto se preparo siguiendo el metodo descrito en el documento n° WO2008/071650. A una solucion bajo agitacion de 1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxamida (1,27 g, 9,06 mmoles) en acetonitrilo (35,6 ml) sometido a reflujo a 100°C se anadio N,N-carbonildiimidazol (1,91 g, 11,78 mmoles, 1,3 eq.) proporcionalmente, durante 1 hora. La mezcla de reaccion se agito a 100°C bajo N2 durante 18 horas. Se filtro el precipitado resultante, se enjuago bien con acetonitrilo frio y se bombeo hasta la sequedad bajo alto vado, rindiendo 1,38 g (91,5%) de un solido blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz) 5 ppm 11,04 (d ancho, 2H), 7,34 (s, 1H), 4,04 (s, 3H).

Etapa 2: preparacion de 5,7-dicloro-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina (k-3):

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A una mezcla heterogenea de 1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5,7(4H,6H)-diona (k-2, 500,0 mg, 2,97 mmoles) en N,N-dietilanilina (14 ml) se anadio cloruro de fosforilo (20 ml) y la mezcla de reaccion se agito a 130°C bajo N2 durante 18 horas. La reaccion se enfrio a 0°C y se desactivo con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3X) y la fase organica agrupada se lavo con agua y solucion hipersalina, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vado. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia de columna (Si-PPC, gradiente de 0% a 60% de DCM en heptano). La cristalizacion a partir de eter- heptano proporciono el producto deseado en forma de un solido (435,8 mg, 72,2%). RMN 1H (CDCl3, 500MHz) 5 ppm 8,17 (s, 1H), 4,41 (s, 3H); CL-EM m/z (metodo B2)=203/205 [M+H]+, Rt=1,55 min.

Etapa 3: preparacion de (S)-4-(5-cloro-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-7-il)-3-metilmorfolina (k-1): a una solucion bajo agitacion de 5,7-dicloro-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina (200,0 mg, 0,98 mmoles) en DMF anhidro (2 ml) se anadio N,N-diisopropiletilamina (0,21 ml, 1,18 mmoles, 1,2 eq.) seguido de (S)-3-metilmorfolina (199,3 mg, 1,9 mmoles, 2,0 eq.). Se agito la mezcla de reaccion a TA bajo N2 durante 4 h y se diluyo con eter (50 ml). La capa organica se lavo con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, agua y solucion hipersalina, se secaron sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vado. El residuo resultante se purifico mediante cromatografia de columna (Si- PPC, gradiente de 0% a 100% de acetato de etilo en heptano), proporcionando el producto deseado (k-1) en forma

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de una espuma (245,4 mg, 93,0%). RMN 1H (CDCI3, 500 MHz) 5 ppm 8,03 (s, 1H), 4,21 (d ancho, J=6,2 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,97 (d, J=10,7 Hz, 1H), 3,90 (d, J=9,8 Hz, 1H), 3,81 to 3,65 (m, 3H), 3,56 (d, J=12,4 Hz, 1H), 1,38 (d, J=6,6 Hz, 3H); CL-EM m/z (metodo A) = 268 [M+H]+, Rt=1,71 min.

Ejemplo 12

Smtesis de (S)-4-(5-cIoro-1-metiI-1H-pirazoIo[4,3-d]pirimidm-7-iI)-3-etiImorfoIina (l-1):

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El presente compuesto se prepare de manera analoga a (S)-4-(5-cIoro-1-metiI-1H-pirazoIo[4,3-d]pirimidm-7-iI)-3- metilmorfolina, utilizando hidrobromuro de (S)-etilmorfolina como el material de partida. RMN 1H (CdCi3, 500 MHz) 5 ppm 8,00 (s, 1H), 4,15 a 4,07 (m, 4H), 3,92 (dd, J=11,8 Hz, 3,8 Hz, 1H), 3,88 (d, J=1,9 Hz, 2H), 3,82 a 3,71 (m, 35 1H), 3,67 to 3,56 (m, 2H), 2,03 a 1,82 (m, 2H), 0,90 (t, J=7,4 Hz, 3H); CL-EM m/z (metodo A)=282 [M+H]+, Rt=1,95 min.

Ejemplo 13

preparacion de (1S,4S)-5-(5-cIoro-1-metiI-1H-pirazoIo[4,3-d]pirimidh-7-iI)-2-oxa-5-azabicicIo[2.2.1]heptano (m-1):

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(m-1)

El presente compuesto se prepare de manera analoga a (S)-4-(5-cIoro-1-metiI-1H-pirazoIo[4,3-d]pirimidm-7-iI)-3- metilmorfolina, utilizando la sal hidrocloruro de (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano como el material de partida. RMN 1H (CDCI3, 500 MHz) 5 ppm 7,96 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,20 (s, 3H), 4,13 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,97 (ddd, J=7,0 Hz, 4,7 Hz, 1,5 Hz, 2H), 3,69 (d, J=9,5 Hz, 1H), 2,09 to 1,94 (m, 2H); CL-EM m/z (metodo A)=266,1 [M+H]+, Rt=1,37 min.

Ejemplo 14Preparacion de (S)-4-(5-doro-1,3-dimetiI-1H-pirazoIo[4,3-d]pirimidm-7-iI)-3-etiImorfoIina (n-1):

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Etapa 1: preparacion de acido 1,3-dimetiI-4-nitro-1H-pirazoI-5-carboxflico (n-2):

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(n-2)

A acido mtrico fumante (1,26 ml, 29,97 mmoles, 2,0 eq.) a 0°C se anadio lentamente acido sulfurico fumante (9,76 ml, 104,90 mmoles, 7,0 eq.) gota a gota durante 30 minutos. A continuacion, se anadio acido 1,3-dimetiI-1H-pirazoI- 5-carboxflico (2,10 g, 14,98 mmoles) en partes, manteniendo una temperatura interna inferior a 60°C. La mezcla de

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reaccion se agito a 60°C bajo N2 durante 4 h y despues se enfrio hasta la temperatura ambiente (TA). La mezcla de reaccion se vertio sobre hielo. Tras fundirse el hielo, la mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc (3x500 ml). Se agruparon las capas organicas y se lavaron con agua y solucion hipersalina, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron al vado, proporcionando el compuesto deseado en forma de un solido blanco (2,67 g, 96,1%). RMN 1H (DMSO-cfe, 500 MHz) 5 ppm 3,87 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); CCF (15% de MeOH/DCM): R=0,12.

Etapa 2: preparacion de 1,3-dimetil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxamida (n-3):

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A acido 1,3-dimetil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxflico (1,08 g, 5,84 mmoles) en diclorometano anhidro (DCM) (25 ml) y DMF (0,5 ml) se anadio gota a gota cloruro de oxalilo (0,74 ml, 8,77 mmoles, 1,5 eq.) durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se agito a TA bajo N2 durante 17 horas. Se evaporo el solvente volatil al vado y el material en bruto se disolvio en THF anhidro (20 ml) y acetona (10 ml). Se anadio lentamente hidroxido amonico acuoso concentrado (5,0 ml, 128,4 mmoles, 22 eq.) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 16 horas. La mezcla de reaccion se concentro al vado y el residuo se diluyo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, agua y solucion hipersalina, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado. La trituracion a partir de eter-heptano proporciono el producto deseado en forma de un solido blanco (550,0 mg, 51,5%). RMN 1H (DMSO-cf6, 500 MHz) 5 ppm 8,39 (s ancho, 1H), 8.21 (s ancho, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,42 (s, 3H). Etapa 3: preparacion de 4-amino-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida (n-4):

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(n-4)

A una solucion de 1,3-dimetil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxamida (730 mg, 3,96 mmoles) en etanol anhidro (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) se anadio Pd al 10% en peso sobre carbono (100,0 mg). La mezcla de reaccion se evacuo con vado y se purgo con H2 (3x), y despues se agito bajo H2 a 50 psi durante 5 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se filtro a traves de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentro al vado y el producto en bruto se purifico mediante cromatografia de columna (Si-PPC, gradiente 0% a 30% de metanol en diclorometano), obteniendo el producto deseado (597,0 mg, 97,7%) en forma de un solido. RMN 1H (DMSO-cf6, 400 MHz) 5 ppm 7,26 (br s, 2H), 4,03 (br s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); CL-EM m/z (metodo A)=155,2 [M+H]+, Rt=0,35 min.

Etapa 4: preparacion de 1,3-dimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5,7(4H,6H)-diona (n-5):

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Dicho compuesto se preparo de manera analoga a 1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5,7(4H,6H)-diona, utilizando 4- amino-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida como el material de partida. RMN 1H (DMSO-cf6, 400 MHz) 5 ppm 11,02 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).

Etapa 5: preparacion de 5,7-dicloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina (n-6):

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(n-6)

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Dicho compuesto se prepare de manera analoga a 5,7-dicloro-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina, utilizando 1,3- dimetil-1H-pirazolo[4,3-d]-pirimidm-5,7(4H,6H)-diona como el material de partida. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 ppm 4,32 (s, 3H), 2,60 (s, 3H); CL-EM m/z (metodo B2)=217,2/219,2 [M+H]+, Rt=1,688 min. Etapa 6: Preparacion de (S)- 4-(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-7-il)-3-etilmorfolina (n-1): El presente compuesto se prepare de manera analoga a (S)-4-(5-cloro-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-7-il)-3-metilmorfolina, utilizando 5,7-dicloro-1,3- dimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina como el material de partida. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 5 ppm 4,08 (t, J=7,3 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,96 to 3,84 (m, 3H), 3,79 to 3,67 (m, 1H), 3,67 to 3,56 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,05 to 1,78 (m, 2H), 0,89 (t, J=7,5 Hz, 3H); CL-EM m/z (metodo A)=296,3 [M+H]+, Rt=2,16 min.

Ejemplo 15

Smtesis de (S)-1-etil-3-(4-(1-metil-7-(3-metilmorfolino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)fenil)urea (o-1):

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En un recipiente de microondas de 5 ml dotado de una barra de agitacion se introdujo (S)-4-(5-cloro-1-metil-1H- pirazolo[4,3-d]pirimidm-7-il)-3-metilmorfolina (91,5 mg, 0,34 mmoles), acido [(4-etilureido)fenil]boronico, ester de pinacol (121,0 mg, 0,42 mmoles, 1,22 eq.), tetracis(trifenilfosfina)paladio (0) (24,5 mg, 0,022 mmoles, 0,062 eq.), carbonato sodico (55,4 mg, 0,52 mmoles, 1,53 eq.) y acetato potasico (54,7 mg, 0,56 mmoles, 1,63 eq.). Se anadio acetonitrilo desgasificado (3,5 ml) y agua (1,2 ml). Se tapo el vial para microondas y la mezcla de reaccion se calento bajo radiacion de microondas (300 vatios, 120°C) durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (10 ml) y se filtro a traves de una almohadilla de Celite®. La capa organica se lavo con agua y solucion hipersalina, y despues se seco (Na3SO4), se filtro y se evaporo al vado. El residuo resultante se purifico mediante HPLC de fase inversa, proporcionando el compuesto del trtulo en forma de un solido blanco (102,6 mg, 75,9%). RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz) 5 ppm 8,62 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,16 (t, J=5,5 Hz, 1H), 4,25 to 4,11 (m, 4H), 3,96 a 3,83 (m, 2H), 3,73 (t, J=11,2 Hz, 1H), 3,69 a 3,59 (m, 2H), 3,50 (d, J=13,3 Hz, 1H), 3,19 a 3,06 (m, 2H), 1,27 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,07 (t, J=7,2 Hz, 3H); CL-EM m/z (metodo C1)=396,2 [M+H]+, RT=3,31 min.

Ejemplo 16

Smtesis de (S)-1-etil-3-(4-(7-(3-etilmorfolino)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)fenil)urea (p-1):

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Se prepare el compuesto del trtulo siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 15. Utilizando (S)-4-(5-cloro- 1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-7-il)-3-etilmorfolina, se obtuvo el compuesto del trtulo. RMN 1H (DMSOd6, 400 MHz) 5 ppm 8,60 (s, 1H), 8,23 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,16 (t, J=5,5 Hz, 1H), 4,19 a 4,07 (m, 4H), 3,92 a 3,80 (m, 3H), 3,75 a 3,54 (m, 3H), 3,19 a 3,07 (m, 2H), 1,91 a 1,79 (m, 2H), 1,07 (t, J =7,2 Hz, 3H), 0,83 (t, J=7,4 Hz, 3H); CL-EM m/z (metodo C2)=410,2 [M+H]+, Rt=9,11 min.

Ejemplo 17

smtesis de 1-(4-(7-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)fenil)-3-

etilurea (q-1):

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El compuesto del trtulo se preparo de manera analoga al procedimiento descrito para el Ejemplo 15. Utilizando (1S,4S)-5-(5-doro-1-metiMH-pirazolo[4,3-d]pirimidm-7-il)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano, se obtuvo el compuesto del tftulo. RMN 1H (DMSO-c/6, 400 MHz) 5 ppm 8,62 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,16 (t, J=5,5 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,19 (s, 3H), 4,09 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,02 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,91 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,63 (d, J=9,8 Hz, 1H), 3,15 a 3,07 (m, 2H), 1,94 (dd, J=25,8 Hz, 9,8 Hz, 2H), 1,07 (t J=7,1 Hz, 3H); CL-EM m/z (metodo C)=394,2 [M+H]+, Rt = 3,07 min.

Ejemplo 18

Smtesis de (S)-1 -etil-3-(4-(7-(3-etilmorfolino)-1,3-dimetM-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidfn-5-M)fenM)urea (r-1):

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El compuesto del trtulo se preparo de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 15. Utilizando (S)-4-(5- doro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-7-il)-3-etilmorfolina, se obtuvo el compuesto del trtulo. RMN 1H (DMSO- d6, 400 MHz) 5 ppm 8,60 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,14 (t, J=5,5 Hz, 1H), 4,09 (s ancho, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,92 a 3,79 (m, 3H), 3,73 a 3,54 (m, 3H), 3,20 a 3,05 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,90 a 1,76 (m, 2H), 1,07 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,82 (t, J=7,4 Hz, 3H); CL-EM m/z (metodo C)=424,2 [M+H]+, Rt=3,65 min.

Ejemplo 19

Smtesis de (S)-1-(4-(1-metil-7-(3-metilmorfolino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)fenil)-3-(oxetan-3-il)urea (s-1):

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Etapa 1: preparacion de (S)-3-metil-4-(1-metil-5-(4-nitrofenil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-7-il)morfolina (s-2):

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El presente compuesto se prepare de manera analoga a (S)-1-etil-3-(4-(1-metil-7-(3-metilmorfolino)-1H-pirazolo[4,3- d]pirimid^n-5-il)fenil)urea, utilizando pinacol-ester de acido 4-nitrofenilboronico como el material de partida. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5 ppm 8,62 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,32 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 4,27 a 4,17 (m, 4H), 4,08 a 3,95 (m, 2H), 3,93 a 3,82 (m, 1H), 3,79 a 3,67 (m, 2H), 3,60 to 3,50 (m, 1H), 1,38 (d, J=6,6 Hz, 3H).

Etapa 2: preparacion de (S)-4-(1-metil-7-(3-metilmorfolino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)anilina (s-3):

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Una solucion de (S)-3-metil-4-(1-metil-5-(4-nitrofenil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-7-il)morfolina (122,4 mg, 0,345 mmoles) disuelta en THF anhidro (15 ml) se sometio a un aparato de hidrogenacion de flujo continuo (H-Cube: cartucho de Pd/C al 10%, caudal de 1,0 ml/min.). El producto en bruto se concentre al vado y se purifico mediante cromatografia de columna (Si-PPC, gradiente de 0% a 100% de EtOAc en heptano), proporcionando el producto deseado en forma de una espuma amarilla (92,0 mg, 82,1%). CL/EM m/z (metodo A)=325,4 [M+H]+, Rt=1,34 min.

Etapa 3: preparacion de (S)-1-(4-(1-metil-7-(3-metilmorfolino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)fenil)-3-(oxetan-3-il)urea (s-1): a una solucion bajo agitacion de (S)-3-metil-4-(1-metil-5-(4-nitrofenil)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-7-il)morfolina (50,0 mg, 0,154 mmoles) en 1,2-dicloroetano anhidro (5,0 ml) se anadio trietilamina (0,071 ml, 0,51 mmoles, 3,3 eq.). La reaccion se enfrio a 0°C y se anadio trifosgeno (45,7 mg, 0,154 mmoles, 1,0 eq.) en una porcion. Tras agitar a 0°C bajo N2 durante 5 minutos, la mezcla de reaccion se agito a 70°C durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta la TA y a continuacion se anadio hidrocloruro de 3-oxetanamina (84,4 mg, 0,77 mmoles, 5,0 eq.). Se agito la mezcla de reaccion a TA bajo N2 durante 16 h y despues se diluyo con EtOAc (25 ml). La capa organica se lavo con agua y solucion hipersalina, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentre al vado. El producto en bruto se purifico mediante cromatografia de columna (Si-PPC, gradiente de 50% a 100% de EtOAc en heptano, seguido de 0% a 30% de metanol en diclorometano). La trituracion a partir de metanol proporciono el compuesto del fitulo (49,3 mg, 75,5%) en forma de solido. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 ppm 8,76 (s, 1H), 8,25 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,97 (d, J=6,7 Hz, 1H), 4,85 a 4,69 (m, 3H), 4,44 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,23 a 4,12 (m, 4H), 3,96 a 3,81 (m, 2H), 3,72 (dd, J=14,7 Hz, 5,8 Hz, 1H), 3,69 a 3,58 (m, 2H), 3,50 (d, J =13,3 Hz, 1H), 1,26 (d, J=6,5 Hz, 3H); CL-EM m/z (metodo C1)=424,2 [M+H]+, Rt=3,12 min.

Ejemplo 20

Smtesis de (S)-1-(4-(1-metil-7-(3-metilmorfolino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidm-5-il)fenil)-3-(2-(metilsulfonil)etil)urea (t-1):

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El presente compuesto se preparo de manera analoga a (S)-1-(4-(1-metil-7-(3-metilmorfolino)-1H-pirazolo[4,3- d]pirimidm-5-il)fenil)-3-(oxetan-3-il)urea, utilizando hidrocloruro de 2-(metilsulfonil)etanamina como el material de partida. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz) 6 ppm 8,96 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,42 (t, J=5,9 Hz, 1H), 4,25 a 4,13 (m, 4H), 3,96 a 3,83 (m, 2H), 3,78 a 3,79 (m, 1H), 3,79 a 3,60 (m, 2H), 3,60 a 3,47 (m, 3H), 3,37 a 3,30 (m, 5H), 1,27 (d, J=6,5 Hz, 3H); CL-EM m/z (metodo C1)=474,2 [M+H]+, Rt=3,13 min

Ejemplo 21

Evaluacion biologica de compuestos:

a. Ensayo in vitro de mTOR quinasa

Se evaluo la actividad de quinasa del enzima mTOR mediante la incubacion de enzima recombinante purificado (mTOR(1360-2549)+GBL, preparado por los propios laboratorios) en una mezcla de reaccion que contema ATP, MnCl2 y un sustrato mTOR marcado fluorescentemente, por ejemplo GFP-4E-BP1 (Invitrogen, producto n° PR8808A). La reaccion se detuvo mediante la adicion de un anticuerpo fosfoespedfico marcado con terbio, por ejemplo anti-p4E-BP1 T37/T46 marcado con Tb (Invitrogen, producto n° PR8835A), EDTA y solucion tampon de TR- FRET (Invitrogen, producto n° PR3756B). Se detecto la formacion de producto mediante transferencia de energfa por resonancia fluorescente resuelta en el tiempo (TR-FRET), que se produce en el caso de que el sustrato fosforilado y el anticuerpo marcado se encuentren en estrecha proximidad, debido al enlace fosfoespedfico. Se midio la actividad enzimatica como un incremento de la senal de TR-FRET utilizando un lector de placas Envision de Perkin Elmer. El ensayo se llevo a cabo en una placa Proxiplate Plus de 384 pocillos (Perkin Elmer, producto n° 6008269) aplicando el protocolo siguiente:

se sometio a ensayo la actividad del compuesto en curvas de dosis de 10 puntos partiendo de la concentracion final mas alta de 10 pM. Se diluyeron en serie en DMSO al 100% antes de una dilucion adicional con tampon de ensayo. La mezcla de reaccion (8 pl) que contema mTOR 0,25 nM+enzima GBL, GFP-4E-BP1 400 nM, ATP 8 pM, Hepes 50 mM, pH 7,5, Tween-20 al 0,01%, MnCh 10 mM, EGTA 1 mM, DTT 1 mM, DMSO al 1% (+/- compuesto) se incubo a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuacion, se anadieron 8 ml de solucion que contema Tb- anticuerpo anti-p4E-BP1 2 nM y tampon de TR-FRET diluido en EDTA 10 mM y se incubo durante 30 minutos para detener la reaccion. Se escaneo la placa con el lector de placas Envision. Se calcularon los valores de Ki en el programa Assay Explorer utilizando la ecuacion de union estrecha competitiva con ATP de Morrison para la determinacion de la Ki aparente. Los compuestos de la invencion (por ejemplo los compuestos de formula I) presentaban un nivel de actividad (Ki) en el ensayo de la mTOR quinasa de entre aproximadamente 0,0001 nM y aproximadamente 5 pM, y en determinadas realizaciones, de entre aproximadamente 0,0001 nM y aproximadamente 1 pM, y en determinadas otras realizaciones, entre menos de aproximadamente 0,0001 nM y aproximadamente 0,5 pM. Los compuestos 101 a 114 de la invencion que aparecen en la Tabla 1 presentaban el nivel de actividad siguiente (en pM): 0,143, 0,028, 0,069, 0,004, 0,121, 0,040, 0,053, 0,030, 0,008, 0,001, 0,028, 0,002, 0,039 y 0,145, respectivamente.

b. Ensayo celular in vitro de fosfo-AKT serina 473

El ensayo mide la inhibicion por parte de un compuesto de ensayo de la fosforilacion de la serina-473 por AKT en el adenocarcinoma prostatico humano derivado de celulas PC-3 (ATCC n° CRL-1435) que han sido estimuladas con factor de crecimiento epidermico (FCE).

La lmea celular PC-3 se mantiene en medio RPMI1640 complementado con SFB al 10%, glutamina 2 mM y HEPES 10 mM, pH 7,4, a 37°C en un incubador-humidificador con 5% de CO2.

Se sembraron celulas en placas de 384 pocillos a razon de 7.000 celulas/pocillo en 50 ml de medio de crecimiento. Tras 24 horas, se elimino el medio de crecimiento y se sustituyo por RPMI1640 que no contema SFB. Se trataron las celulas con 10 concentraciones de compuesto de ensayo o DMSO solo para los controles (concentracion final de DMSO: 0,5%) y se incubaron a 37°C durante 30 minutos. A continuacion, las celulas se estimularon durante 10 minutos con 100 ng/ml de FCE (concentracion final). Una columna de controles no se estimulo con FCE para observar la proporcion de senales entre celulas estimuladas y no estimuladas. Tras 10 minutos, se eliminaron los compuestos y los medios de estimulacion y se sustituyeron por 25 pl de tampon de lisis que contema inhibidores de proteasa e inhibidores de fosfatasa. Este tampon contiene detergente para provocar la rotura celular. Tras la rotura celular completa, se transfirieron 20 ml de lisado a una placa de 4 puntos de 384 pocillos MesoScale Discovery recubierta con un anticuerpo de AKT (producto MesoScale Discovery (MSD) n° K211CAD-2) que habfa sido bloqueado previamente con albumina de suero bovino al 3% en solucion salina tamponada con Tris. Tras la transferencia de lisado a la placa MSD, se capturo AKT en el lisado sobre el anticuerpo recubierto mediante incubacion en un agitador a 4°C durante 16 horas. Tras la etapa de captura, la placa se lavo y despues se incubo durante dos horas con un anticuerpo de AKT fosforilado en s473 que se habfa conjugado con una etiqueta Sulfo. Esta etiqueta proporciona una senal en proximidad al electrodo sobre la base de la placa MSD. La union del anticuerpo etiquetado a la protema capturada permitio la deteccion en el lector MSD.

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Se definio la EC50 como la concentracion a la que un compuesto dado alcanza una reduccion de 50% de los niveles medidos de fosforilacion de AKT en S473. Se calcularon los valores de EC50 utilizando el programa Assay Explorer 3.0.1.8 de MDL ajustando una curva sigmoidal con una pendiente variable.

Los compuestos 101 a 108 indicados en la Tabla 1 presentaban un nivel de actividad EC50 (en jM) de: N/A, 0,632, N/A, 0,069, N/A, 0,511, N/A y 3,5, respectivamente.

c. Ensayo in vitro de proliferacion celular

Se midio la eficacia de los compuestos de formula I mediante un ensayo de proliferacion celular utilizando el protocolo siguiente:

1. Una almuota de 20 jl de cultivo celular que contema aproximadamente 10 3 celulas (PC3 o MDAMB361.1) en medio se deposito en cada pocillo de una placa de 384 pocillos de paredes opacas.

2. Se prepararon pocillos de control que conteman medio pero no celulas; se dejo que las celulas sedimentasen durante la noche.

3. Se anadio compuesto a los pocillos experimentales y se incubaron durante 3 dfas.

4. Se equilibraron las placas a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos.

5. Se anadio un volumen de reactivo CellTiter-Glo igual al volumen de medio de cultivo celular presente en cada pocillo.

6. Se mezclo el contenido durante 2 minutos en un agitador orbital para inducir la lisis celular.

7. Se incubo la placa a temperatura ambiente durante 20 minutos para estabilizar la senal de luminiscencia.

8. Se registro la luminiscencia y se informo en los graficos como URL=unidades relativas de luminiscencia.

Alternativamente, se sembraron las celulas a densidad optima en una placa de 96 pocillos y se incubaron durante 4 dfas en presencia de compuesto de ensayo. A continuacion se anadio Alamar Blue™ al medio de ensayo y se incubaron las celulas durante 6 h antes de leer la excitacion a 544 nm y la emision a 590 nm. Se calcularon los valores de IC50 utilizando un ajuste a la curva sigmoidal de dosis-respuesta. Los compuestos 101 a 114 de la invencion que aparecen en la Tabla 1 presentaban un valor de IC50 (en jM, con celulas pC3): N/A, 0,294, 10, 0,737, N/A, 4,2, 2,4, 8, 0,399, 0,131,2,9, 0,086, 5,9 y N/A, respectivamente.

d. Ensayo de union PI3K p110a(alfa)

Ensayos de union: los experimentos iniciales de polarizacion se llevaron a cabo en un Analyst HT 96-384 (Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA). Las muestras para las mediciones de afinidad de polarizacion de fluorescencia se prepararon mediante la adicion de diluciones en serie 1:3 de PI3K p110 alfa (Upstate Cell Signaling Solutions, Charlottesville, VA) partiendo desde una concentracion final de 20 jg/ml en tampon de polarizacion (Tris 10 mM, pH 7,5, NaCl 50 mM, MgCh 4 mM, Chaps al 0,05% y DTT 1 mM) a PIP2 10 mM (Echelon-Inc., Salt Lake City, UT), concentracion final. Tras un tiempo de incubacion de 30 minutos a temperatura ambiente, se detuvieron las reacciones mediante la adicion de GRP-1 y sonda PIP3-TAMRA (Echelon-Inc., Salt Lake City, UT), a concentraciones finales de 100 nM y 5 nM, respectivamente. Se leyeron con filtros de valor de corte estandares para el fluoroforo rodamina (Aex=530 nm, Aem=590 nm) en placas Proxiplate de volumen reducido negras de 384 pocillos (Perkin Elmer, Wellesley, MA). Los valores de polarizacion de fluorescencia se representaron como una funcion de la concentracion de protema y los valores de EC50 se obtuvieron mediante el ajuste de los datos a una ecuacion de 4 parametros utilizando el software KaleidaGraph (software Synergy, Reading, PA). El presente experimento establece ademas la concentracion de protema apropiada a utilizar en experimentos de competicion posteriores con inhibidores.

Se determinaron los valores de IC50 de los inhibidores mediante la adicion de la PI3K p110alfa 0,04 mg/ml (concentracion final) en combinacion con PIP2 (concentracion final: 10 mM) a pocillos que conteman diluciones en serie 1:3 de los antagonistas a una concentracion final de ATP de 25 mM (Cell Signaling Technology, Inc., Danvers, MA) en el tampon de polarizacion. Tras un tiempo de incubacion de 30 minutos a temperatura ambiente, se detuvieron las reacciones mediante la adicion de GRP-1 y sonda PIP3-TAMRA (Echelon-Inc., Salt Lake City, UT), a concentraciones finales de 100 nM y 5 nM, respectivamente. Se leyeron con filtros de valor de corte estandares para el fluoroforo rodamina (Aex=530 nm, Aem=590 nm) en placas Proxiplate de volumen reducido negras de 384 pocillos (Perkin Elmer, Wellesley, MA). Los valores de polarizacion de fluorescencia se representaron como una funcion de la concentracion de antagonista y los valores de EC50 se obtuvieron mediante el ajuste de los datos a una ecuacion de 4 parametros utilizando el software Assay Explorer (MDL, San Ramon, CA). La descripcion anteriormente proporcionada se considera ilustrativa unicamente de los principios de la invencion. Ademas, debido a que numerosas modificaciones y cambios resultaran facilmente evidentes al experto en la materia, no se desea limitar la invencion a la construccion y procedimiento exactos mostrados anteriormente. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, todas las modificaciones y equivalentes adecuados pueden considerarse comprendidos dentro del alcance de la invencion segun se define en las reivindicaciones a continuacion.

Claims (9)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   REIVINDICACIONES

   1.

   Compuesto de formula I-A:

   imagen1

   1

   en la que R se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrogeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2- hidroxiprop-2-ilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, dimetilaminometilo y hexilo,

   R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrogeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo y metoxietilo,

   R es un anillo heterocicloalquilo monociclico o puenteado de 5 a 12 elementos, en el que el grupo R se sustituye con 0 a 3 sustituyentes RR3 seleccionados de entre el grupo que consiste de -C(O)ORg,-C(O)NRgRh, -NRgRh, -ORg, - SRg, -S(O)2Ri, -S(O)Ri, -Ri, halogeno, F, Cl, Br, I, -NO2, -CN y -N3, en el que Rg y Rh se seleccionan, cada uno independientemente

   de entre hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y cicloalquilo C3-6, en el que opcionalmente Rg y Rh, conjuntamente con el atomo de nitrogeno al que se encuentra unido cada uno, se combinan formando un anillo heterocfclico de 3 a 6 elementos que comprende 1 a 2 heteroatomos seleccionados de entre N, O y S, y R1 se selecciona de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, y en el caso de que R3 sea un anillo heterocicloalquilo monociclico, cualesquiera dos grupos RR3 unidos al mismo atomo de R3 se combinan opcionalmente formando un anillo carbocfclico de 3 a 7 elementos o heterocfclico de 3 a 7 elementos que comprende 1 a 2 atomos seleccionados de entre N, O y S como vertices de anillo, y

   D es -NR4C(O)NR5R6 o -NR5R6, en el que R4 es hidrogeno, R5 y R6 son, cada uno independientemente, un grupo sustituido opcionalmente que se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrogeno, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C2-7, arilo C6-10, y heteroarilo C1-9, y R5 y R6, en caso de

   encontrarse unidos al mismo atomo de nitrogeno, se combinan opcionalmente formando un anillo heterocfclico de 5 a 7 elementos o un anillo heteroarilo de 5 a 9 elementos que comprende 1 a 3 heteroatomos seleccionados de entre N, O y S como vertices de anillo y se sustituyen con 0 a 3 sustituyentes RD, en el que RD se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste de halogeno, F, Cl Br, I, -NO2, -CN, -NRiRk, -ORj, -SRj, - C(O)ORj, -C(O)NRj, -NRjC(O)Rk, -NRjC(O)ORm, -X3-NRjRk, -X3-ORj, -X3-SRj, -X3-C(O)ORj, -X3-C(O)NRjRk, -X3-

   NRjC(O)Rk, -X3-NRjC(O)ORk, -X3-CN, -X-NO2, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, =O, y -Rm; en el que Rj y Rk se selecciona de entre hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7,

   heterocicloalquilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo C1-9; y Rm, en cada aparicion, se selecciona independientemente de entre alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, arilo C6-10 y heteroarilo C1-9; X3 se

   selecciona de entre el grupo que consiste de alquileno C1-4, alquenileno C2-4 y alquinileno C2-4.
2. 2. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R se selecciona de entre el grupo que consiste de morfolfn-4-ilo, 3(R)-metil-morfolfn-4-ilo, 3(S)-metil-morfolfn-4-ilo, 3(R)-etil-morfolfn-4-ilo, 3(S)-etil-morfolfn-4-ilo, 3(R)- isopropil-morfolfn-4-ilo, 3(S)-isopropil-morfolfn-4-ilo, 3,3-dimetil-morfolfn-4-ilo, 3,4-dihidro-2H-piran-4-ilo, 3,6-dihidro- 2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, piperidfn-1-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 3- oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, 4-metoxipiperidfn-1-ilo y 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo.
3. 3. Compuesto segUn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que D es -NR4C(O)NR5R6, en el que R4 es hidrogeno; R5 y R6 son, cada uno independientemente, un grupo sustituido opcionalmente que se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrogeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, un heteroarilo de 5 a 6 elementos y fenilo sustituido opcionalmente.
4. 4. Compuesto segUn la reivindicacion 3, en el que R4 y R5 son, cada uno, hidrogeno y R6 es un grupo sustituido opcionalmente que se selecciona de entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.
5. 5. Compuesto segun las reivindicaciones 3 a 4, en el que R6 se selecciona de entre el grupo que consiste de:

   ch3

   V^CH2F

   V^chf2 V^n'ch3

   V^°'CH3

   w O X •y X

   Oh

   V^S"CH3 y

6. 6. Compuesto segun la reivindicacion 3, en el que R4 es hidrogeno y R5 es hidrogeno o alquilo C1-3 y R6 es un grupo sustituido opcionalmente que se selecciona de entre el grupo que consiste de isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo isoxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, ciclobutilo,

   5 ciclopentilo, ciclohexilo, 2-oxepanilo, 3-oxepanilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo y fenilo sustituidos

   opcionalmente.
7. 7. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste

   de: 1-etil-3-(4-(7-metil-6-morfolino-7H-purm-2-il)fenil)urea; (S)-1-etil-3-(4-(7-metil-6-(3-metilmorfolino)-7H-purm-2-

   10 il)fenil)urea; (R)-1-etil-3-(4-(7-metil-6-(3-metilmorfolino)-7H-purm-2-il)fenil)urea; (S)-1-etil-3-(4-(6-(3-etilmorfolino)-7-

   metil-7H-purm-2-il)fenil)urea; 1-etil-3-(4-(7-metil-6-(1,4-oxazepan-4-il)-7H-purm-2-il)fenil)urea; (S)-1-etil-3-(4-(7-etil-6- (3-metilmorfolino)-7H-purm-2-il)fenil)urea; (S)-1-(4-(8-butil-7-metil-6-(3-metilmorfolino)-7H-purm-2-il)fenil)-3-etilurea y (s)-1-etil-3-(4-(8-(2-hidroxipropan-2-il)-7-metil-6-(3-metilmorfolino)-7H-purm-2-il)fenil)urea.

   15 8. Composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y

   un diluyente, portador o excipiente farmaceuticamente aceptable.
8. 9. Utilizacion de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento del cancer.

   20
9. 10. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la utilizacion en el tratamiento del cancer.